TW553770B - Spray drying apparatus, secondary drying apparatus and methods of making particles - Google Patents

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553770 A7 " ----------B7 _ 五、發明說明（1 ) 發明之背景 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本务明-般性地係有關於喷霧乾制，而更特定的係 由喷霧乾燥製造乾燥顆粒的方法和設備。 喷霧乾燥通吊'來製造顆粒，顆粒有許多用途，包括食 口口」匕粧品、肥料、染料和磨料。能定製喷霧乾燥來創造 廣範圍的顆粒大小，包括微顆粒。喷霧乾燥的顆粒在許多 生物醫學和藥物應用中是有用的，諸如治療的和診斷劑之 釋出’例如Straub等人述於仍專利第5,853,698號、H_ 等述於US專利第5,855,913號，和Takada等人述於US專 利第5,622,657號中的。 用喷務乾燥方法來製造顆造的一典型方法中，將欲形 成大量顆粒的一固體生成原料，諸如一聚合物，溶解在一 適宜的溶劑中來形成一溶液。另法是將原料懸浮成乳化在 非洛劑中形成-懸浮液或乳液。其它成份，諸如藥物、 衫斷劑、或細孔形成劑，具選擇地在此階段加入。然後溶 液被霧化形成水滴的細霧。水滴立即進入一乾燥室，在其 中它們接觸-乾燥氣體。溶劑從水滴上蒸發進入乾燥氣體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中，水滴固化，如此形成了顆粒。然後，顆粒從乾燥氣體 中分離並收集。 在擴大此一噴霧乾燥方法中，例如從實驗室或試驗工 廠至工業工廠規模，會面臨某些缺點。例如，若乾燥效率 不月b σ適地擴大，產品顆粒中的溶劑含量可能不良地增高 。雖然提高乾燥容量或乾燥速度對此不足的乾燥能有所補 償，但提高乾燥速度可能引發其它問題。例如，已觀察 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐） 4 553770 A7 五、發明說明（2 ) 提高^燥速度結糊些產品顆粒造成不適當的顆 ㈣㈣咖界彻殊要求的 广速度之改變，例如，#溶劑蒸發時，改變形成固體 殿的方法，藉以改變顆粒的結構（例如，孔度）會失 去其特定性，使顆粒不能適當地容納和釋放診斷劑或治療 劑。更者，藉降低乾燥氣體的流速(結果是速度）來改變乾 燥速度可能實質上降低速率。 即使在顆粒形態和大小分佈較不具決定性的情況中， 擴大乾燥速率可能需要不良的大幅增加方法設備的大小 諸如乾燥至、乾燥氣體源、和乾燥氣體加熱器。乾燥容 通常是乾燥氣體的溫度、流速、壓力、和溶劑組成物之 數尚有，幸父大容量的設備通常需要更大的工廠空間。 擴大生產方法中，希望能降低資金的投入和空間的需求。 用已知喷霧乾燥方法之不恰當產品乾燥也能產生問題 ’特別疋對某些#品’它們必須在低溫乾燥為保持這些 料的穩定性和/或活性。這些對高溫敏感的材料之進— 乾燥可用-流化床來進行；然而，此法常造成有不良可 的產率。 已知的噴霧乾燥器典型地不適用於減菌處理，例如， f可能在負壓力下操作，它們可能不能遵照規定的要求來 °又°十或構成。特別是’它們不能提供在-消毒的、密閉 和正屋力系統中無菌地將材料完全乾燥的方法。 因此本發明的-個目標是提供藉喷霧乾燥有效地製 乾燥顆粒的一方法和裝置。 量 函 在 步 變 的 造 …用，國家標準 X 297公釐） 553770 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（3 ) 人=發明另—目標是提供嘴霧乾燥的—方法的裝置它 °併—乾燥方法來提供對顆粒的改良乾燥而不會有害地影 響產率。 本發明更有一目標是提供一農置來乾燥已經喷霧乾燥 的顆粒，它是相當緊密的和便宜的。 本發明而有另一目標是提供一方法和裝置，用於低溫 霧乾燥霧乾燥·，為保存不安定原料之穩定性或活性 一提供了改良的喷霧乾燥方法和設備。在本方法的一較 佳實施例中’顆粒的形成是將-原料的溶液（或乳液或固 體在液體中之懸浮液）喷霧人_初級乾燥室内並蒸發至少 。卩伤/合劑（或非溶劑液體）使足以固化顆粒。溶劑（或非 命劑）蒸發入乾燥氣體内，顆粒也隨帶在内。然後，部分 乾燥的顆粒從初級线人-個二級乾縣置㈣_步乾燥 。^級乾燥裝置增加了喷霧乾燥系統的乾燥效率但不增加 乾燥速率，同時能降低產量損失。 二級乾燥裝置包括有足夠長度的管子來增加乾燥氣體 和顆粒之間的接觸時間（即，增加留駐時間），將顆粒乾燥 到預期的程度，若只用初級乾燥室，在其乾燥容量或乾燥 速率和溫度都是太低的情況下不能提供適當的乾燥。管字 長度對初級乾燥室長度之比例至少是2 :丨，而更佳是至少 為3 · 1。管子的橫截面積基本上小於初級乾燥室的橫截面 積，使得顆粒以較高速度移經管子來減少產品損失。初級 乾燥室的橫截面積對管子的橫截面積之比例，較佳地在約 297公釐） I:---T------------r---^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55377〇

五、 發明說明（4) 而最 2 · 1和5 0 0 : 1之間，更佳是在約4 ·】4 • 1和100 : 1之間， 佳是約16 : 1。 在一較佳實施例中，管子是不錄鋼的，並以電拋光至 20RA或更光滑，以提供-光滑表*來增加顆粒產率。管 子較佳地是一緊密圈狀設計，能易於 易於運輸且所需空間最小 。在另-較佳實施例中’管子有一套筒來控制二級乾燥方 法之溫度。初級乾燥室和二級|置能集積人—單一單元中 Ο 噴霧乾燥方法和設備之較佳應用是用來生產直捏在約 1至200微米之間的顆粒，它能用作釋出_診斷劑或治療劑 〇 圖之簡述 第1圖是二級乾燥裝置的一較佳實施例之方法設備圖 ，它集積入製造和收集喷霧乾燥的顆粒之一方法中。 發明之詳述 發展了改良的喷霧乾燥方法和設備。此改良的方法設 計藉增加顆粒接觸乾燥氣體的時間，較佳地不增加乾燥速 度或降低產率，在收集乾燥的顆粒之前來增強喷霧乾燥的 顆粒之乾燥。增加的留駐時間之完成是藉使用一個二級乾 燥裝置。 本文所用對照於水滴或顆粒的術語，，乾燥，，意指從水滴 或顆粒除去溶劑。 “乾燥容量”指能蒸發入乾燥氣體内的液體揮發物之理 論最大量。例如，若符合了乾燥容量，乾燥氣體流被揮發 本紙張尺錢时目目家鮮(CNS)A4規格（2ΐ〇χ297公釐)_ I ^----：-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 553770 五、發明說明（5 ) 物完全飽和。乾燥容量參數決定於乾燥氣體的流速、溫度 、壓力、和揮發組成物。 乾秌效率”指蒸發的液體揮發物之量除以對一給定組 的方法參數之乾燥容量。乾燥效率參數決定於溶劑液的流 速、乾燥氣體的流速、溫度、壓力和揮發組成物、也決定 於乾燥室之幾何和要乾燥的材料之留駐時間。 ^乾燥速率”指從霧化的水滴表面蒸發的液體揮發物之 田、皆夺間的函數。乾燥速率是顆粒大小、組成、和形態； 乾燥氣體的溫度、壓力和流速度；溶液的流速；乾燥氣體 的濕度；和顆粒在沿乾燥途徑長度所處之位置；的函數。 本文所用術語，，溶劑，，指液體，形成大量喷霧乾燥顆粒 t原料在其中溶解、料、或乳化為了能輸送至喷霧乾燥 器^霧化器，而它蒸發入乾燥氣體内，無論這液體對此原 料是否一溶劑或非溶劑。其它可揮發的組分，諸如一揮發 性鹽可包括在此大量的原料/液體中，且也蒸發入乾燥氣 體内。適用作細孔形成劑的揮發性鹽之例，包括碳酸氮錄 、乙酸銨、氣化錢、和苯甲酸錢。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以 I凝 的 細 即 由喷霧乾燥方法製得的顆粒能有任何大小。如本文所 用的術語，，顆粒，，包括微粒、次微粒、和巨粒。通常，顆粒 的直仅或最長的尺寸是在約1〇〇11111和之間。顆粒可 疋球體、膠囊、不規則形狀、晶體、粉末、黏聚物、或 集體。顆粒可以是空心的，即它們能有包圍一氣體核心 一外殼，諸如一診斷劑，或它們能形成透過固體原料有 孔的，產生一蜂房狀或海棉的結構。顆粒通常為固體， 卜紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 553770 A7 B7 五、發明說明（6 ) 它們是完全均勻的或它們能包插診斷劑或治療劑的較小固 體小顆粒分散遍佈在各顆粒之固體原料中。 第1圖所示是二級乾燥裝置10的一較佳實施例，它是 噴霧乾燥器系統之_部分。二級乾燥裝置1G包括一管圈， 匕形成乾燥圈、统，其上有乾燥圈人口 12和乾燥圈出口 13。 乾燥圈11被-乾燥圈套筒16包圍。套筒16包括一套筒入口 14和一套筒排水Π 15。套筒人口 14和套筒排水口 15為熱交 換介質提供-方法’諸如冷卻水可分別流人和流出乾燥圈 套筒16，乾燥圈套筒是基於已知的熱交換器技術中之標準 設計。 如本文所用”初級乾燥室，，是定義為從霧化器喷射的霧 化原料和溶劑劑進入的容器。初級乾燥室有一内部流動空 間，它終止於排放出口處。如本文所用初級乾燥室的，，排 放^ 口”定義為-區域，流動的乾燥氣體/顆粒開始遇到流 動‘刀面積縮減至少25%之處（即，初級乾燥室的橫截面 積對管子橫截面積之比例至少是4 ·· 3處的那一點）。 如本文所用，，，初級乾燥室的長度，，定義為一水滴/顆 粒從霧化II到達排放出口必須經過的近似最小距離。 本文所用術語，，霧化器，，指任何霧化作用的設備。霧化 器的代表包括加遷噴嘴、氣動噴嘴、聲波喷嘴和旋轉喷霧 器。適用的旋轉噴霧器之例包括套筒輪、葉片輪、和無葉 片圓盤。加遷嘴嘴包括旋渦箱和溝槽核心型。氣動喷嘴包 括-流體（内部的和外部混合）和三流體型。聲波喷嘴包括 本紙張尺度適財國國家標準（CNS)A4規格⑽χ撕公爱 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

il·---訂---------線修丨丨， 9 553770 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾 的 曲 燥 五、發明說明（7 ) 號笛和哨子型。 本文所用術語，，管子，，指一管或其它導I，有至少一個 入口和至少一個出口。管 詩社m & 饿微回J以疋任何形狀；圓 純佳。&子也能形成任何形態。例如，它可以是直的、 蛇形的、或圈狀。管子的部分可以疊起成連接層，如通常 在熱交換器應用中的那樣。圈可以是多邊形的、圓形的、 或其組合。在一較佳實施例中’使用圓的圈狀設計r因它 提供緊密的設計’且在流動途徑中通常沒有尖銳的彎曲， 匕月b避免顆粒填裂和累積之不必要點。 管子尺寸 ㊁子的通運長度必須是夠長，當顆粒從初級乾燥室排 放出來移動到產品收集點’管子能提供乾燥氣體和顆粒之 間有充足的接觸時間(即，留駐時間），在所用特定的乾燥 速率、乾燥氣體速度、和溫度，使顆粒能乾燥到預定的程 度。本文所用的對應於管子的術語，，長度，，是指—水滴/顆 粒從入口至到達出口必須經過的近似最小值。在_給定速 度，對-給定組的方法條件和原料，能提供有必須的留駐 時間所需要的最小長度’是經由經驗獲得。為憑經驗測定 最小需要的長度之一較佳方法中，使用一系統長度逐漸增 加的管子，在恆定的流速度和溫度下進行一系列的喷霧 燥乾燥試驗，繼而測定留在產物顆粒中的濕度（即殘留 溶劑）。然後以濕度對管子長度作圖，得一長度〜濕度 線。從此曲線，以外推法可獲得對一組乾燥速率和乾燥 氣體速度，要得到一特定的濕度量所需要的最小長度。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -丨；----；-------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 553770 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（8 ) 雖然上述選擇留駐時間和管長的方法能被採用於廣範 圍的乾燥氣體速度，發現了乾燥氣體速度顆粒的產率是有 决疋性的。例如，過低的速度會導致顆粒在氣體流中沉澱 出來。過低的速度也會增加原料聚集在容器壁上，由於（1) 内聚力，若顆粒未被合宜地乾燥且有一黏性表面，（2)由 於在相當乾燥的顆粒上靜電累積的靜電力，和/或（3)機械 滔入，例如，在管接頭上的裂縫或在未適當拋光的管表面 之微裂縫。改變乾燥氣體的效果決定於數個因素，諸如顆 粒大小、密度 '和空氣動力學性質。典型地，在初級乾燥 燥至中乾燥氣體速度在約〇·4至i〇〇m/s之間。至一較佳實 施例中’在初級乾燥室中乾燥氣體速度在約0.5和5m/s之 間。 在一較佳實施例中，管子長度至少是初級乾燥室長度 之二倍。更佳地，此管長對初級乾燥室之比例大於3 : 1。 在某些噴霧乾燥應用中，二級乾燥裝置之管直徑只稍 小於初級乾燥燥室之直徑，例如，其減低的比例（初級乾 燥室橫截面積：管橫截面積）在4 : 3和2 : i之間。然而， 在一較佳實施例中，管直徑是顯著小於初級乾燥室直徑， 藉以增加在管中的顆粒和氣體速度，相較於它們在初級乾 燥室中的速度，為使產率增至最大。縮減的比例較佳地在 2 : 1和500 : 1之間。更佳是約4 : 1和100 : 1之間，而最佳 約為6 : 1。對一給定產物，在技術中之一技巧是能容易地 將此比例最佳化，它是基於各種方法參數，包括乾燥氣體 和顆粒原料之質量流速度和氣體轉移設備之特性。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 11 I ^ -----^----^---------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙 強 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553770 五、發明說明（9) 管子整個長度的橫截面積可以是一定的，也可以沿管 長有所改1。例如’可以採用_個或數個縮減器（或擴大 為）將管段彼此連接或與初級乾燥連接，在一較佳實施例 中，沿管長之橫截面積基本是均勻的。 其它營特枪 有足夠結構整體性的，且與喷霧乾燥的顆粒相容的任 何材U來製成或襯裏管子。管子應是耐腐和不易裂損 的右有套筒，管子材料必須與所選擇的熱交換介質相容 代表f生的材料包括玻璃、聚合物、金屬、和其組合物適 用金屬之例包括銅、銘、鐵、黃嗣m聚合的材 料通吊應⑥s地以防止靜電累積，靜電能導至顆粒聚集， 也能有害。適用的聚合材料之例包括聚氯乙烯和聚四氟 烯（TEFLONTM)。對要用於生物醫學應用中之顆粒，其 度疋必要的，結構材料就特別重要。在一較佳實施例中， 管子是醫藥級的不銹鋼。 管子内表面的粗糙性通常是設計上的考量。一粗糙表 可月b降低產率並在與產品純度有關的某些應用中創造問 題特別疋藥品級的產品。較佳的管之平均糙度（RA)是5〇 或更光⑺，而較佳是2〇或更光滑。在不銹鋼管上可用例如 ，標準的電拋光技術來獲得這種粗糙程度。 在一較佳實施例中，喷霧乾燥裝置和系統之設計和結 構是要在-消毒的或減菌的狀態中操作，&了製造消毒的 顆粒，特別是用於醫學或藥物產品中的顆粒。較佳地，無 月b用已知技術涊證無菌度和使其合法化。能用技術中已知 目咖f (⑽A4規格⑵f 297公釐） I :----；-------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 553770 A7 " 〜----------- 五、發明說明（10) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 的技術、設備和材料製成裝置，但必須是，例如耐蒸氣、 于,、、、抗游離幸田射、和/或抗消毒的化學蒸氣，諸如環氧 乙烧、揮發性過氧化物和臭氧。裝置的各部分之間的連結 應田選擇肖b維持消毒的條件。例如，包括，，丁 或相當的凸緣和襯墊。 喷務乾燥裳置之設計和安排也應防止，或至少要使粉 末在裝置或系統内之聚集減至最低，除非是要它聚集的地 方(例如，在一收集器中，諸如一旋風分離機)。例如，二 級乾燥器的較佳位置是從初級室至收集設備有一怔定的向 下斜坡T以在喷霧乾燥裝置或系統中的任何點，較佳地 以控制的溫度和消毒提供額外的氣體進料便於顆粒之輸送 機防止在整個裝置至收集點的不必要聚集。 使用的方法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 參照第1圖，敘述使用有二級乾燥裝置之一較佳方法 ，其中二級乾燥裝置1〇是喷霧乾燥方法的一部分，方法包 括一初級乾燥室20，一產品旋風機3〇，和一產品收集容器 31。雖然第1圖所示的一共流垂直向下流動喷霧乾燥機是 有一錐形底，本文所述之方法和設備能採用基本上任何型 的喷霧乾燥機，包括交錯流動的、混合的、或螺旋流動乾 燥機，有水平流動、垂直向上、或垂直向下流動的。初級 乾燥室通常可任何形狀，包括圓柱的、同圓心的、或平行 管的。 一產品溶劑（C )經一噴嘴26喷霧式霧化入初級乾燥室 20内。乾燥氣體（A)經乾燥氣體進料入口 23進入，通過乾 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 553770 A7 --一------- -- 五、發明說明（I2) 諸如受熱易變的藥物（包括但不限於蛋白質、肽、疫 田和核酸）而同時要使乾燥效率極大化。 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 噴霧乾燥方法和設備能適用於連續方法或分批方法。 在一較佳實施例中，能控制入口和出口的溫度來生產 所預期的產品’可依據所用的氣體、溶劑和固體原料作改 變。對聚合的顆粒、聚合物溶液之顆粒大小是用作噴霧聚 合物溶液的霧化器、霧化器壓力、流速、所用的聚合物、 聚合物濃度、溶劑的類別、黏度、喷霧溫度(入口和出口 二者的溫度），和聚合物分子量之函數。假定濃度是相同 的’通常分子量越高，顆粒尺寸越大。 在一典型的喷霧乾燥方法中，用本文所述的裝置和方 法來製造顆粒，顆粒由聚合材料和治療劑來形成，治療劑 是一些藥品，或藥品之組合，使用下列方法參數··進口溫 度=30至40(TC ;出口溫度=6至10(rc ;乳液/溶液/懸浮液 之流速=5至5000ml/min ;和噴嘴直徑=02至411111111)。對聚 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 合的顆粒，在乳液/溶液/懸浮液中的聚合物濃度典型地是 0.001至0.75g/ml，而對藥品顆粒，在乳液/溶液/懸浮液中 藥品濃度也典型地是0.001至0.75g/ml。顆粒形態決定於一 些因素’包括對聚合物和/或治療劑之選擇，和濃度、分 子篁、並原料的流速。在典型的工業喷霧乾燥方法中，對 於對溫度較不敏感的產品，典型的出口溫度在約7〇和4〇〇 C 之間。Masters ,在”Spray Drying Handbook” 第 498-511 頁（5thed，John Wiley & Sons，1991)中敘述 了對許多原料 的典型試驗工廠的設計和噴霧乾燥條件。這些設計和條件 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 553770 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（η) 能適用於本文所述的方法。 對保存許多藥物原料的穩定性和活性，特別是蛋白質 、疫苗、肽、核酸、和化學上不穩定的藥品，低的入口和 出口溫度是重要的。用本文所述的喷霧乾燥裝置來乾燥這 些原料’入口溫度可低於1〇〇。(3，較佳地低於6〇〇c，而更 佳是低於40°c。出口溫度典型地等於或低於入口溫度，因 此要低於100。(：，較佳是低於6〇°C，而更佳是低於4(rc。 在許多實施中，可能且是較佳的，溫度要比4(rc更冷。例 如，出口溫度為25。(：或更低，較佳是12。〇或更低（參以下 例3)，例如對有低熔點或降解點的材料是理想的。 應用 本文所述的二級乾燥裝置和方法能用於，或能適用於 許多噴霧乾燥方法來製造各種工業上的顆粒，包括磨料、 農產品、生化產品、化學物品、化粧品、染料、食物、金 屬（例，磨料）、顏料、和藥物。藥物和生化產品之代表及 產品種類包括蛋白質、肽、和核酸，並有抗生素、酶、維 他命、酵母、血清、疫苗、血漿衍生的產物、荷爾蒙、菌 絲體、和胺基酸。化學物品和金屬的代表包括丙烯腈丁二 烯苯乙烯（ABS)、丙烯酸樹脂、鉛礬土、硫酸鋁、鋅和鎳 觸媒、石墨、氧化鐵、聚醋酸乙烯、聚氯乙烯、矽膠、鋁 酸鈉、二氧化鈦、和硫酸鋅。參考Masters，在”

Handbook” 第 499-511 頁（5thed，John Wiley & Sons，1991) 匕敘述了這些和真空應用。喷霧乾燥的顆粒之大量原料的 選擇決定於意圖的顆粒最終用途。 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 16 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) ----r---訂---------線· 553770 A7 五、發明說明（Η) 在-較佳實施例中’用噴霧乾燥裝置來 顆粒；它具選擇地能包括-個或多個賦形劑。治療劑能是 一小分子樂品或—較大分子的藥品（例，肽或蛋白質），諸 如1島素、生長荷爾蒙、造血素、或干擾素^在另一較 佳實施例中’顆粒由有治療劑分散遍及原料中的大量或基 質原料來形成，用來控制藥品之釋放。 二級乾燥裝置是較佳地用在_方法中來製造直径在約 lOOnm和5mm之間的顆粒，更佳是在約1*2〇〇^m之間。 在-特別佳的實施财，採用噴霧乾燥法和設備來製造微 粒，如Straub等人述於US專利第5,853,698的。 能用於本文所述的方法和設備中的聚合物包括合成的 和天然的聚合物、非生物可降解和生物可降解的聚合物， 和水可溶及水不可溶的聚合物。合成聚合物之代表包括聚 (經基酸）’諸如聚（乳酸）、聚（經乙酸）、和聚（乳酸_共聚_ 羥乙酸）、聚（乙交酯）、聚（乳交酯）、聚乳交酯共聚乙交醋 共聚物和掺合物、聚酸酐、聚鄰酯、聚醯胺、聚碳酸酯、 聚烷撐、諸如聚乙烯和聚丙烯、聚烷撐乙二醇，諸如聚（ 乙二醇）、聚烷撐氧化物，諸如聚（環氧乙烷）、聚烧撐對 酞酸酯、諸如聚（對酞酸乙二酯）、聚乙烯醇 '聚乙稀_、 聚乙烯酯、聚乙烯鹵、諸如聚（氣乙烯）、聚乙烯吼洛咬_ 、聚矽氧烷、聚（乙烯醇）、聚（乙酸乙酯）、聚苯乙烯、聚 胺甲酸酯、和其共聚物、衍生的纖維索，諸如烷基纖維素 、羥烷基纖維素、纖維素醚、纖維素酯、硝基纖維素、甲 基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553770 A7 -------------- 五、發明說明（15) 素、沒丁基甲基纖維素、乙酸纖維素酯、丙酸纖維素酯、 乙I纖維素丁酸酯、乙酸酯、乙酸纖維素酞酸酯、羥乙基 纖維素酉曰—乙酸纖維素酯、和纖維素硫酸醋納鹽（在本 文内統稱為纟成纖維素醋，，），丙烯酸的聚合物、甲基丙 稀S夂或其共1物或其衍生物，包括醋、聚（甲基丙稀酸甲 醋）、聚（甲基丙烯酸乙酯）、聚（甲基丙烯酸丁醋）、聚（甲 基丙烯酸異丁酯)、聚(甲基丙烯酸己酯)、聚(甲基丙烯酸 異癸酯）、聚（甲基丙烯酸月桂醋）、聚（甲基丙稀酸苯醋）、 聚（丙烯S欠甲酯）、聚（丙烯酸異丙酯）、聚（丙烯酸異丁酯） 和聚（丙烯酸十八酯）(在本文内統稱為，，聚丙烯酸”）、聚（丁 酸）、聚（戊酸）、和聚（乳内酯_共聚_己丙酯）、其共聚物和 摻合物。本文所用”衍生物，，包括有化學基取代的、化學基 加成的聚合物，例如，烷基、烷撐、羥化作用的、氧化作 用的、和由熟練技巧人士動作其它按常規改質的。較佳的 非生物可降解的聚合物之例包括乙烯基乙酸乙酯、聚（甲 基）丙烯酸、聚醯胺、其共聚物和混合物。較佳的生物可 降解聚合物之例包括羥基酸的聚合物，諸如乳酸和羥乙酸 、聚乳交酯、聚乙交酯、聚乳交酯共聚乙交酯，和與pEg 的共聚物、聚酸酐、聚（鄰位）酯、聚胺甲酸酯、聚（丁酸） 、聚（戊酸）和聚（乳交酯-共聚-己内酯）。天然聚合物之代 表包括蛋白質和多醣。 溶劑的選擇決定的整體原料和送入霧化器的原料之形 式，即，原料是實在溶劑中溶解、懸浮、或乳化。在用_ 聚合的原料之較佳實施例中，溶劑是一有機溶劑，它是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 18 -1 ^ ^ ^----訂---------線ft (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 553770 A7 __ B7 五、發明說明（l6)

發的或有相當低的沸點或能在真空中被除去，且在人體中 施以痕量的是可被接納的。溶劑之代表包括乙酸、乙醛二 甲基縮醛、丙酮、乙腈、丁醇、氯仿、氣氟化碳、二氯甲 燒、一丙_、二異丙醚、Ν、Ν·二甲基甲醯胺（DMF)、二 甲基亞颯（DMSO)、二噚烧、乙醇、乙酸乙酯、甲酸乙酯 、乙基乙婦基醚、甘油、庚烧、己烧、異丙醇、甲醇、二 氣曱烧、硝基甲燒、辛烧、戊烧、四氫咬喃（THF)、甲苯 l’l’l -二乳乙燒、1，1，2_二氣乙婦、水、二甲苯、和其組 合。通常聚合物溶於溶劑形成一聚合物溶液，其濃度在〇· J 和75%重量對體積（W/V)之間，更佳是在〇.5和30%(w/v) 之間。 本發明將參照以下非限制之例能進一步了解。 例1 :二級乾燥裝置之比較 製備二個完全一樣的聚合物乳液，各由一水相水滴懸 浮於一連續的聚合物/有機溶劑相中組成。聚合物是聚（乳 交酯共聚-乙交酯）(PLGA)(50 : 50，分子數約為35,〇〇〇da) ’而有機溶劑是二氯甲烷。乳液經完全相同的噴嘴，在完 全相同的乳液流速、霧化速度、乾燥氣體速度、乾燥氣體 入口溫度和乾燥氣體出口溫度的方法條件下喷霧。各乳液 喷霧入一 6吋（15.24cm)直徑的初級乾燥室（“PDC”）内。 評估三個和不同的二級乾燥裝置（“SDA”）： 一個是4 忖（10.16cm)直徑的乾燥室，一個是6吋（15.24cm)直徑的乾 燥室’和一個是1·5吋（381()111)直徑的圈，長度為1〇〇呎 (30.5m)。乾燥室總體積和各設計組合和估計留駐時間提 (CI^4 規格咖 χ 297 公爱 19 I ^----：------—-----^----tr---------^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 55377〇 消 五、 發明說明（l8) 乾燥室設計 6，，+1.5” 分批大4 (L) 表3 :乾燥研究之表現結果 產率 (%起初固體） 65Τ9 54.2 大小-數均 (Vm) 1.5 72.0 2.040 溼度含量 (%) Γ7Τ63 TlJ2 、三個評估系統中圈狀系統產生最高率效（72%)和最低 濕度（6·86〇/〇)如表i，戶斤示，三個系統中的留駐時間和乾燥 容量並不相同，它可能解釋了測得的濕度含量中至少某些 變化。然而，產率中的改變是更令人注意，若增加 4”（HU6cm)和6”（15.24cm^級室之長度使它們的體積與 圈的體積相同’ 4”（1〇.16em)#l76”（15 24em)二級系統的產 率，甚至比圈系統的產率低。產率之差異最顯然是因在 16cm)和6”（15.24叫二級室中較低的乾燥氣體速度 例2 :二級乾燥裝置之比較 製備四個是全相同的聚合物乳液’各由—水相懸浮在 由I a物心於一有機溶劑的一連續相中所組成。乳液經完 王相同的噴嘴，在完全相同的浮液流速、霧化速度、乾燥 氧體速度乾蚝氣體入口溫度，和乾燥氣體出口溫度的方 夬條件下來噴務乾燥。各乳液喷霧入相同的初級乾燥室内 ’它的直徑為6，，（15.24cm)、長度為18，，(45 72cm)，其總體 積為 509吋3(8340cm3)。 I: T------------r---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度義規格⑵〇 x 297公爱） 21 553770 A7 B7 ---------------- 五、發明說明（I9) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 一乳液只喷霧入初級乾燥室内，而其它三乳液喷射入 初級乾燥室和一個二級乾燥裝置内。評估有相同體積的三 個不同的二級乾燥裝置：一個6，，（15.24cm)直後管、一 4’’（10.16〇111)直徑管，和一1.5’’(3.81(：111)直徑管。用附加的 適配器和管子（1 ·5，，(3.8lcm)直徑）將初級乾燥室與二級乾 燥裝置連接，並將二級乾燥裝置連接至旋轉機上。對所有 PDC/SDA形態，因連接件的體積幾乎相同，乾燥室總體 積也保持幾近相同。尺寸機體積示於下表4中。 表4 :乾燥室尺寸和體積 PDC體 積(in3) [cm3] SDA直 徑(in) [cm] SDA長 度(in) [cm] SDA體 積(in3) [cm3] 連接的 體積 (in3) [cm3] 總體積 (in3) [cm3] 横戴面積 之比例 (PDC : SDA) 長度之 比例 (PDC ： SDA) 509 [8340] N/A N/A 0 [〇l 10 [164] 519 [8504] N/A N/A 509 [8340] 6.00 [15.241 37.0 [94.0] 1046 [17143] 320 [52441 1875 [30727] 1:1 1 ： 2.1 509 [8340] 4 [10.161 85.0 [215.91 1068 [17504] 260 [42611 1837 [301041 2.25 ： 1 1 : 4.7 509 [8340] 1.50 [3.811 600.0 [1524.0] 1060 [17375] 280 『4588] 1849 [303031 16 : 1 1 ： 33.3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 各產品試樣經凍乾來測定產品的乾重量分率。然後以 喷霧的聚合物總質量之百分率用以下式子來計算乾產率： 產率=[(收集的產品質量）X (乾重量分率）]+ (喷霧的聚 合物總質量） （EQ.1) 用-Coulter Multisizer來測量喷霧乾燥的產品之顆粒 大小。用Karl Fischer滴定來測定喷霧乾燥的產品之濕度 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 功77〇 A7 B7 五、 發明說明（2〇) 含量。這些分析的結果提供於表5中。 表5 :乾燥研究之表現結果 SDA直徑 (in)[cm]

No SDA 6[15·24] 4[10·16] 1.5[3.81] 橫截面積之 比例 (PPC ： DSA)

N/A 2.25 ： 16:1 分批 大小 (L) 6.0 6.0 6.0 6.0 大小- 數均 (βηή 2.201 1.892 1.967 1.956 濕度含量 (%) 28.6 13.0 13.3 12.2 乾燥產率 (%) 92.7 64.8 72.7 75.0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當只使用初級乾燥室，沒有二級乾燥裝置，所得的濕 度含量28.6%是不理想地高。結果顯示使用一個二級乾燥 裝置可使濕度含量降低約55%，也稍降低平均顆粒大小。 用二級乾燥裝置所得的大小和濕度含量對所有形態是幾近 相同’這是意料中的，因為在完全相同的方法條件下喷霧 乳液’也因為各二級乾燥設備基本上有相同的總體積和留 駐時間。 結果表示使用一個二級乾燥裝置降低了乾燥產率，推 測是因一些產品沉積在二級乾燥裝置的壁上，但當初級乾 燥燥室對二級乾燥裝置之橫截面積比例增加時，產率會增 加。產率之差異極可能是由於二級乾燥裝置的6，，和4,，直徑 中相對的較低乾燥氣體速度。藉使用一較小直徑的長的^ 子，可能使乾燥容量極大化。同時使產品損失極小化。& 驗指出藉使用一個二級乾燥裝置喷霧乾燥器的乾燥容量， 得以增加，藉使用本文所述的二級乾燥裝置，產率之減小 可降至最低。 > 實 --^---"5-------------r---訂---------線. C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 553770 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ------------Β7___ 五、發明說明（21 ) 例3 :在低溫製造PLGA微粒 使用述例1的喷霧乾燥裝置，用低溫來製造並乾燥聚（ 乳交酯-共聚-乙交酯）(PLGA)顆粒（50 : 50，分子量約為 35,000Da)，初級乾燥箱長度為194(48.26Cm)，直徑為6吋 (15.24cm)，而二級乾燥裝置之直徑為15吋（3 81(^)，長 度為 100呎（30.5cm)。 PLGA溶於二氣甲烷中形成約29升3%(w/w)的PLGA溶 液。然後將溶液與2升18%碳酸氫銨水溶液在一 75升混合 瓶中乳化，混合瓶配以一 Admix Rotosolver均質器（型號 100RS88SS)，在 3450RPM 中均質化 6·5 分鐘。 乳液在一内部混和的空氣霧化喷嘴，以流速度為u 5 升/分鐘的氮充氣’並以流速度為15〇ml/min喷霧。乾燥氣 體（氮）加熱至入口溫度55°C，以流速105kg/hr引入乾燥室 發現乾燥氣體出口溫度為12 。部分乾燥的顆粒（從初 級乾燥室出來的）通過二級乾燥裝置，它有18^的水套筒 ，然後收集。 收集到的顆粒之全部產率為9丨％。以一 C〇ulter計數器 測定顆粒大小分布的特徵是數均（Χη)直徑為2 〇"m，體均 (Xv)直徑為5_3 # m。濕度含量為5.18(w/w)。用比在氣流喷 霧乾燥系統中的標準顆粒顯著降低的乾燥氣體溫度可獲得 低溫度含量 例4 :在低溫製造pEG微粒 重覆在例3中所述的方法，除了以下參數：（丨）使用聚 乙一醇（PEG)(MW 8000)代替PLGA ; (2)初級乾燥室長度為 本紙張尺度㈣聽鮮(CNS)A4規格⑽x 297公釐） 24 I ^---J-------------^----訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 553770

五、發明說明（22) 5、（63Jem) ’（3)均質化時間為1〇分鐘；⑷乾燥氣體流 速度為150kg/hr，孝口（5)聚合物乳液至喷霧喷嘴之流速為 200ml/min 〇 收集彳于自由流動的顆粒的全部產率為96%。低溫方法 使能製備PEGf貞粒，*然它在處理巾會熔化或融結在一起 ，因PEG(MW 8000)的熔化溫度典型地在約55*65π之間 。如此，例3和例4陳示了與習用噴霧典型所用的溫度比較 述於本文的噴霧乾燥設備和方法在入口和出口的乾燥氣體 溫度·一者都能降低。 對技術熟練人士，顯然能從前述細述對本發明作改進 和變化。這些改進和變化皆意圖包括在以下申請專利的範 _之内。 元件標號對照 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10···乾燥裝置 23…進料入口 Η…乾燥圈 24…過濾器 12…入口 25…氣體 13…出口 26…喷嘴、霧化器 14…套筒入口 27···加熱器 15···排水口 2 8…管線 16…套筒 30…旋風機 20…乾燥室 3卜··容器 22…收集瓶 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1. 553770 i ·

   六、申請專利範圍 第89108409號專利申請案申請專利範圍修正本 修正日期：92年1月29曰 1·一種噴霧乾燥裝置，包括·· 一初級乾燥室，它有一内部流動空間，終止於一排 放出口，和 ，是與初 一個二級乾燥裝置，包括管子，有一入口 級乾燥室的排放出口有流體傳達的， 其中初級乾燥室的橫截面積對管子橫截面積的比 例至少是4 ·· 3，和 其中管子長度對初級乾燥室長度之比例至少是2 ··工 2·如申請專利範圍第！項之裝置，其中管子長度對初級乾燥 室長度之比例至少為3 : 1。 3·如申請專利範圍第1項之裝置，其中初級乾燥室的橫截面 積對管子橫截面積之比例在2 ·· 1和500 ·· 1之間。 4·如申請專利範圍第3項之裝置，其中初級乾燥室的橫截面 積對管子橫截面積之比例在4 : 1和1 〇〇 : 1之間。 5.如申請專利範圍第4項之裝置，其中初級乾燥室的橫截面 積對官子橫截面積之比例為16 : 1。 6·如申請專利範圍第1項之裝置，其中管子成一圈狀。 7·如申請專利範圍第1項之裝置，其中管子有套筒。 8·如申請專利範圍第1項之裝置，其中管子進一步包括一出 口，與顆粒收集裝置有流體傳達。 9·如申請專利範圍第1項之裝置，其中管子包括50RA或更

   -26 - 光滑的不銹鋼。 6種—級乾無裝置’適配至_噴霧乾燥器之—初級乾燥 室的顆粒/氣體排放出口，它包括·· 有入口的官子，它能以流體銜接連接至初級乾燥 室的排放出口， 其中初級乾燥室的橫截面積對管子橫截面積的比 例至少是4 : 3，和 其中管子長度對初級乾燥室長度之比例至少是2:1 U.如申請專利範圍第10項的二級乾燥裝置，其中管子包括 5〇RA或更光滑的不銹鋼。 12·如申請專利範圍第10項的二級乾燥裝置，其中管是_圈 形態。 13 · —種製備顆粒的方法，包括·· ⑻將包括-溶劑和大量原料的—乳液、溶液或懸 淨液經-霧化器噴霧入有一排放出口的一初級乾燥室 中’室内含-乾燥氣體’來形成溶劑和大量原料分散在 乾燥氣體中的水滴； ⑻使-部分溶劑蒸發入乾燥氣體内來固化水滴形 成顆粒； (c)使顆粒和乾燥氣體流經-個二級乾《置，它 包括管子’它有一入口是與初級乾燥室的排放出口有流 體傳達的、，使第二部分的溶劑蒸發入乾燥氣體内， 其中初級乾燥室的橫截面積野管子横截面積的比 M3770

   例至少是4 : 3，和 其中官子長度對初級乾燥室長度之比例至少是2: i 〇 ★申明專利範圍第13項之方法，其中管長度對初級乾燥 至長度之比例至少為3 : 1。 浚申明專利範圍第丨3項之方法，其中初級乾燥室的橫截 面積對管子橫截面積之比例在2 : 1和500 : 1之間。 申明專利範圍第15項之方法，其中初級乾燥室的橫戴 面積對管子橫截面積之比例在4 : 1和1〇〇 :1之間。 •如申睛專利範圍第16項之方法，其中初級乾燥室的橫截 面積對管子橫截面積之比例在為16 : 1。 18·如申請專利範圍第13項之方法，其中管子成一圈狀。 19·如申請專利範圍第叫之方法，其中管子有套筒。 2〇·如申請專利範圍第19項之方法，其中套筒含冷卻水。 21·如申請專利範圍第！3項之方法，其中大量原料是一聚合 物，而顆粒是微粒。 22·如申請專利範圍第21項之方法，其中微粒直徑是在味 10 // m之間。 23·如申凊專利範圍第21項之方法，其中微粒含有一治療劑 或診斷劑。 24·如申凊專利範圍第13項之方法，其中大量原料一治療劑 或診斷劑。 25.如申4專利範圍第13項之方法，其巾溶液或懸浮液進一 v 1括#發的鹽’它在步驟⑻、步驟⑷或在其組成 ^ W 爾家標準（CNsT^Tnr^^--- -28 - 553770 A8 B8

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