KR0177309B1 - 분무 건조에 의한 서방성 미세입자의 제조방법 - Google Patents

분무 건조에 의한 서방성 미세입자의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분무건조에 의하여 물에서의 분산성이 향상된 활성성분을 포함하는 서방성 미세 입자를 제조하는 방법에 관한 것으로, 수용성 분산제가 용해되어 있는 분산액을, 활성성분을 포함하는 생분해성고분자 용액의 분사 방향 및 건조 공기의 흐름 방향과 반대로 향류 분사하여, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 수용성 분산제의 미세입자와 혼합하거나, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 부분 또는 전체적으로 수용성 분산제로 코팅시키는 것을 특징으로 한다.

Description

분무 건조에 의한 서방성 미세입자의 제조방법
제1도는 본 발명의 서방성 미세입자 제조 방법을 설명하기 위한 분무 건조기의 일례를 나타내는 개략도이고,
제2도 및 제3도는 본 발명의 방법으로 제조된 서방성 미세 입자의 전자 현미경 사진(x 3,000)이고,
제4도는 본 발명의 방법으로 제조된 서방성 미세 입자를 여과지 위에서 수세, 건조시킨 후의 전자 현미경 사진(x 3,000)이다.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 분무건조기 2,3 : 노즐
4 : 건조공기 5 : 생분해성 고분자 용액
6 : 분산제 용액 7 : 건조 용기
8,9 : 분무 가스 10,11,12,13 : 히터
14,15 : 컨트롤러
본 발명은 물 등의 분산매에서의 분산성이 향상된 서방성 미세 입자를 분무건조를 통하여 제조하는 방법에 관한 것이다.
생분해성 고분자는 주사 제형(Esparza, I. and Kissel, T. Parameters affecting the immunogenisity of microencapsulated tetanus toxoid. Vaccine, 10, 714-720(1992); H. Okada, T. Heya, Y. Igari, Y. Ogawa, H. Toguchi, and T. Shimamoto, One-month release injectable microspheres of leuprolide acetate inhibit steroidogenesis and genital organ growth in rats, Int. J. Pharm., 54, 231-239(1989); Robert Langer, Smadar Coheb, Toshio Yoshioka, and Lana H. Hwang, Controlled delivery systems for proteins based on poly(lactic-co-glycolic acid)microspheres, Pharmaceutical Research, vol. 8, No. 6, 713-720(1991)) 및 경구 제형(Moldoveanu, Z., Novak M., Huang, W. Q., Gilley, R. M., Oral immunization with influenza virus in biodegradable microspheres, J. Infect. Dis., 167(1), 84-90(1993); D.T. O Hagan, K. Palin, S. S. Davis, P. Artursson and I. Sjohol, Microparticles as potentially orally active immunological adjuvants, Vaccine 7, 421-423(1989))에 있어서 여러 가지 서방성 제제의 코팅재료로 사용되고 있다.
수용성 약물, 단백질 또는 백신의 서방성 미세입자(micro-sphere)를 제조하기 위하여 생분해성 고분자로 코팅할 때 가장 많이 상용되는 방법은 수용성 약물 또는 단백질이 용해되어 있는 수용액을 생분해성 고분자가 용해되어 있는 유기 용액에 분산시켜 W/O 형태의 에멀젼을 만든 다음, 이 분산액을 물 또는 오일에 재분산시켜 W/O/W 또는 W/O/O 형태의 에멀젼을 만들고, 이어서 생분해성 고분자가 용해되어 있는 유기 용매를 제거하는 것이다. 유기용매를 제거하는 방법으로는 유기용매 증발법(solvent evaporation)(Toyomi Sato, Motoko Kanke, Hans G. Schroeder, and Patrick P. DeLuca, Porous Biodegradable Microspheres for Controlled Drug Delivery, Pharmaceutical Research vol. 5 No. 1, 21-30(1988); Reza Arshady, Proparation of biodegradable microspheres and microcapsules, Journal of Controlled Releasse 17, 1-22(1991); Franca Pavanetto, Bice Conti, Ida Genta and Paolo Giunchedi, Solvent evaporation, solvent extraction and spray drying for polylactide microsphere preparation, International Journal of Pharmaceutics, 84, 151-159(1992))과 유기용매 추출법(solvent extraction)(Toyomi Sato, Motoko Kanke, Hans G. Schroeder, and Patrick P. DeLuca, Porous Biodegradable Microspheres for Controlled Drug Delivery, Pharmaceutical Research vol. 5, No. 1, 21-30(1988); Reza Arshady, Preparation of biodegradable microspheres and microcapsules, Journal of Controlled Release 17, 1-22(1991); Franca Pavanetto, Bice Conti, Ida Genta and Paolo Giunchedi, Sovent evaporation, solvent extraction and spray drying for polylactide microsphere preparation, International Journal of Pharmaceutics, 84, 151-159(1992)) 등이 있다. 그러나 유기용매 증발법은 고함량의 미세입자를 제조하기가 힘들고 다단계의 공정이 요구되며, 온도, 점도, 혼합방법 등을 주의깊게 조절해야 하는 어려움이 있으며, 또한 용매 추출법은 다량의 유기 용매를 필요로 하기 때문에 대량생산이 어렵다는 문제가 있다(Franca pavanetto, Bice Conti, Ida Genta and Paolo Giunchedi, Sovent evaporation, solvent extraction and spray drying for polylactide microsphere preparation, International Journal of Pharmaceutics, 84, 151-159(1992)).
이에 비하여 분무건조기내에서 노즐을 통해 건조입자를 얻을 용액을 분사시키고, 이 분사액적을 노즐의 분사 방향과 같은 방향으로 흐르는 건조공기에 의해 순간적으로 건조시켜 건조입자를 얻는 분무건조법은 단축된 시간 및 완화된 조건에서 간단한 공정으로 활성성분을 포함하는 서방성 미세입자를 제조할 수 있다는 장점이 있다(F. Pavanetto, I. Genta, P. Giunchedi and B. Conti Evaluation of spray drying as a method for polylactide and polylactide-co-glycolide microsphere preparation, J. Microencapsulation, vol. 10, No. 4, 487-497, 1993). 그러나 이 방법에서는 분무시 분무물질이 손실되거나 분무건조기 벽에 입자기 붙어 손실되고, 분무건조된 생분해성 고분자 입자는 분산매에 재분산시 잘 분산되지 않는 문제점이 있다(F. Pavanetto, I. Genta, P. Giunchedi and B. Conti, Evaluation of spray drying as a method for polylactide and polylactide-co-glycolide microsphere preparation, J. Microencapsulation, vol. 10, No. 4, 487-497(1993); B. Gander, E. Wwhrli, R. Alder and H. P. Merkle, Quality improvement of spray-dried, protein-loaded D,L-PLA microspheres by appropriate polymer solvent selection, J. Microencapsulation, vol 12, No. 1, 83-97(1995)).
분무건조하여 얻어진 활성성분을 포함하는 고분자 미세입자의 분산매에 대한 분산성을 높이기 위한 방법으로는, 고분자 미세 입자를 분산제가 녹아 있는 용액에 분산시킨 다음 여과 및 건조시켜 고분자 미세입자에 분산제를 코팅하는 방법이 있다(B. Gander, E. Wwhrli, R. Alder and H.P. Merkle, Quality improvement of spray-dried, protein-loaded D.L-PLA microspheres by appropriate polymer solvent selection, J. Microencapsulation, vol. 12, No. 1, 83-97(1995)). 이 경우 물에 재분산시켜 여과한 후 건조시키는 동안 고분자 물질내에 내포된 수용성 물질이 방출될 우려가 있으며, 고분자 물질이 생분해성 고분자인 경우에는 물에 민감하므로 고분자 미세입자의 표면이 손상될 수 있다.
활성성분을 포함하는 고분자 미세입자의 분산성을 톨이기 위한 다른 방법으로서, 안쪽에서는 코팅될 물질을, 바깥쪽에서는 코팅할 물질을 공급하는 이중 노즐(Solid drug dosage forms microencapsulation Symposium 91, KIST)을 사용하여, 안에서는 고분자 용액이 흐르고 밖에는 분산제 용액이 흐르는 다중 노즐(multi-fluid nozzle, Niro-Mibile Minor Spray Dryer)을 통해 분무건조시켜 고분자 미세 입자에 분산제를 코팅하는 방법이 있다(Shigeyuki Takada, Yoshiaki Uda, Hajime Toguchi and Yasuaki Ogawa, Application of a spray drying technique in the production of TRH-containing injectable sustained-release microparticles of biodegradable polymers, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, vol. 49, No. 4, 180-184(1995)). 그러나 이 방법에서는 분산제 용액의 용매가 물과 같이 증발열이 높은 것일 경우 건조 공기의 온도를 높여 주어야 하므로 고온에서 쉽게 변하는 생분해성 고분자 미세 입자의 표면에 미세한 구멍이 많이 생성되어 표면 특성이 바뀌게 되고, 이로 인하여 생분해서 고분자 미세입자내에 들어 있는 수용성 약물 등 활성성분의 방출 형태가 바뀌게 될 수도 있다(Shigeyuki Takada, Yoshiaki Uda, Hajime Toguchi and Yasuaki Ogawa, Application of a spray drying technique in the production of TRH-containing injectable sustained-release microparticles of biodegradable polymers, Journal of Pharmaceutical Science and Technology, vol. 49, No. 4, 180-184(1995)). 게다가, 분무 건조기 내의 온도가 높을 경우에는 생분해성 고분자 미세입자내에 들어있는 단백질 또는 온도에 민감한 성분이 활성을 잃게 되며, 입자가 모이는 곳의 온도가 고분자의 유리전이온도 이상이 되어 입자가 서로 붙게 된다. 한편, 다중 노즐에 흐르는 분산매와 고분자 용액의 용매가 서로 같을 경우, 각각의 노즐로부터 분사된 두 용액이 총둘하면 고분자 미세입자가 분산제로 코팅되지 못하고 두 물질이 서로 섞일 우려도 있다. 또한 두 용액간의 충돌 경로가 너무 가깝기 때문에 먼저 고화되어야 하는 고분자 미세 입자의 용매가 다 건조되기 전에 분산제로 코딩될 우려가 있는데, 고분자 미세 입자에 잔류된 유기 용매는 의약품의 응용에 매우 중요한 고려 사항이 된다.
본 발명에서는 분무건조로 제조되는 활성성분을 포함하는 서방성 미세 입자의 분산성을 향상시키기 위하여, 분산제로 코팅시 발생하게 되는 상기와 같은 문제점을 해소한 서방성 미세 입자의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 분무건조에 의하여 활성성분을 포함하는 서방성 미세입자를 제조하는 방법에 있어서, 수용성 분산제가 용해되어 있는 분산액을, 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액의 분사 방향 및 건조 공기의 흐름 방향과 반대로 향류 분사하여, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 수용성 분산제의 미세입자와 혼합하거나, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 부분 또는 전체적으로 수용성 분산제로 코팅시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법을 제공한다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 제조 방법은 건조 공기의 흐름 방향 및 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액의 분사 방향과 반대 방향으로 분산제 용액을 분사하는데 그 특징이 있다.
제1도는 본 발명의 제조 방법을 설명하기 위한 분무건조기의 일례를 개략적으로 도시한 것으로, 이를 참고로 하여 본 발명의 방법을 설명하고자 한다.
단백질, 약물 등의 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자의 에멀젼은 분무건조기(1)상부에 위치한 노즐을 통하여 공급되면 질소 등의 분무 가스(8)에 의해 아래로 분사된다. 생분해성 고분자가 용해되어 있는 유기 용매를 제거하는데 사용되는 건조 공기(4)는 생분해성 고분자의 공급 방향과 같은 방향으로 위에서 아래로 공급된다. 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 분산성을 향상시키는데 사용되는 분산제 용액(6)은 분무건조기(1) 하부에 위치한 노즐(3)을 통하여 상방으로 공급되며 질소 등의 분무 가스(8)에 의해 분사된다. 상부에서 공급되는 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액(5)은 건조 공기(4)에 의하여 먼저 건조된 후 분산제 용액(6)과 접촉함으로써, 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자가 분산제 미세입자와 혼합되거나 분산제 미세입자로 부분 또는 전체적으로 코팅되고, 코팅된 고분자 미세입자는 건조공기의 흐름에 따라 분무건조기의 건조 용기(7)로 이송된다.
본 발명의 방법에서는 분산제 용액이 건조공기와 반대 방향에서 분사되므로 건조공기의 흐름과 같은 방향으로 분사되는 경우와 달리 건조공기와의 충돌에 의해 같은 온도에서도 분산제 용액의 용매가 빨리 증발하므로 분산제 용액의 증발열이 높은 경우에도 건조 공기의 온도를 높일 필요가 없어 생분해성 고분자에 악영향을 미치지 않게 된다. 또한 건조 공기가 위에서부터 아래로 흐름에 따라 분무건조기내 온도가 위에서 아래로 낮아지는 온도구배가 이루어지고, 용매의 종류, 조작 온도 및 용액의 농도에 따라 두 노즐간의 간격을 조절할 수 있으므로, 위에서 분무되어 건조되는 고분자 용액의 용매가 분산제 용액의 용매와 동일하더라도 위에서 분무되는 용액이 먼저 건조되어 입자 상태로 분산제 용액과 만나게 되므로 두 물질이 섞이는 문제가 없이 코팅할 수 있다. 더욱이 입구에서부터 아래로 온도구배가 생기기 때문에 입자가 모이는 곳의 온도는 현저하게 떨어지게 되므로 온도에 민감한 입자 또는 유리전이 온도가 낮은 고분자인 경우에도 온도에 의한 영향을 받지 않는다.
본 발명의 방법에서는 각 노즐로 들어가는 용액의 온도와, 분무 공기의 양 및 온도의 조절이 가능하다. 각 노즐로 공급되는 질소 등의 분무 가스의 온도는 5-200℃이며, 각 노즐로 공급되는 용액의 온도는 5-100℃의 범위에서 변화시킬수 있다. 위에서 분사되는 분무가스 유량은 200-1000 1/hr이고 아래서 분사되는 분무가스 유량은 5-50 1/min의 범위에서 변화시킬 수 있다.
한편, 상부 노즐로 다중 노즐을 사용할 경우, 방출 속도　 조절하기 위해 오일이나 다른 고분자 물질을 코팅할 경우라도 하부에서 분산제를 재차 코팅하여 분산성을 높일수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 생분해성 고분자로는 락타이드 중합체, 글리콜라이드의 중합체 및 이들의 공중합체의 적어도 하나가 바람직하며, 이들의 평균 분자량은 1,500 내지 150,000가 바람직하다. 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 직경 0.5 내지 200μm의 범위가 될 수 있다.
생분해성 고분자 미세입자내의 수용성 약물 또는 단백질 등 활성성분은 고화된 단백질, 고화딘 수용성 약물, 수용액 상태의 단백질 또는 수용액 상태의 약물이 0.0001 내지 80%(w/w)범위내에서 존재하는 것이 바람직하다. 여기서 수용성 단백질은 항원, 호르몬, 생물학적 활성 펩티드 등이며, 수용성 약물은 항생제, 알레르기 치료제 등이 될 수 있다.
본 발명에 사용되는 수용성 분산제로는 수용성 무기물, 수용성 단백질, 수용성 고분자, 수용성 아미노산, 소용성 당류 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 수용성 무기물로는 염화나트륨, 인산칼륨, 인산나트륨 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 수용성 단백질로는 젤라틴, 알부민, 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 수용성 고분자로는 하이드 록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소디움메틸셀룰로스, 히알루론산 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 수용성 아미노산으로는 글리신, 알라닌, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 이들의 염 또는 이들의 혼합물이 바람직하다. 수용성 당류로는 글루코스, 크실로스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 말토스, 사카로스, 아르기네이트, 데스트란, 만니톨, 이들의 염 또는 이들의 혼합물이 바람직하다.
분산제로 코팅시 코팅 분산제의 양은 생분해성 미세입자 중량의 0.05 내지 200배이다.
상기와 같은 본 발명에서는 분무건조된 고분자 미세입자의 분산을 증진시키는 분산제를 자유로이 미세입자화하여 할성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자와 혼합하거나, 생분해성 고분자 입자의 표면을 부분 또는 전체적으로 코팅함으로써 미세입자를 물에 분산시 분산성을 높일 수 있다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 단, 본 발명의 범위가 하기 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
BSA(bovine serum albumin) 1g을 물 10 ml에 용해시킨 후, 이 용액을 젖산 글리콜산 공중합체(poly-lactide-co-glycolide) 50/50 5g이 디클로로메탄 20ml에 용해되어 있는 고분자 용액과 혼합한 다음 호모게나이저(Ultra-Tarrax T25, Janke Kunkel)를 사용하여 W/O 형태의 에멀젼을 얻었다. 분무건조기(Buchi 191)에서 이 에멀젼을 3ml/min의 속도로 한쪽 노즐에 공급하고, 만니톨 2%와 염화나트륨 0.9%를 물에 용해시킨 25℃의 용액을 상기 에멀젼이 분무되는 노즐에서 40cm 떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 20 1/min, 27℃의 질소(N2)로 분무하여 건조용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 질소의 온도는 입구쪽은 75℃이고 출구쪽은 38℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 2-20μm이었다.
[실시예 2]
BSA 2g을 물 20ml에 용해시킨 후 이 용액을 분무건조기(Buchi 191)로 분무 건조하였다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 70℃이고 출구쪽은 45℃이었다. 얻어진 BSA입자 1g을 젖산 글리콜산 공중합체 50/50 5g이 디클로로메탄 20ml에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/min의 속도로 공급하고, 만니콜 2%와 염화나트륨 0.9%를 물에 용해시킨 25℃의 용액을 상기고분자 분산액이 분무되는 노즐에서 40cm 떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 20 1/min, 27℃의 공기로 분무하여 건조용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 75℃이고 출구쪽은 38℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 2-20μm이었다.
[실시예 3]
HBsAg(LG Chem. 의약품 사업부) 200mg을 용해시킨 0.9%염화나트륨 수용액 200ml를 분무건조기(Buchi 191) 내에 3ml/min의 유량으로 공급하면서 분무건조하여 입자를 얻었다. 이 입자 400mg을 젖산 글리콜산 공중합체 75/25 2g이 200ml의 에틸아세테이트에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/min의 속도로 공급하고, 염화나트륨 0.9%, 카르복실메틸셀룰로스 0.5% 및 만니톨 0.05%를 물에 용해시킨 25℃용액을 상기 고분자 분산액이 분무되는 노즐에서 25cm 떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 30 1/min, 30℃의 공기로 분무하여 건조 용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 90℃이고 출구쪽은 39℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 3-15μm이었다.
이 때 생성된 입자를 전자 현미경(JEOL-840A)으로 관찰하였으며 그 결과를 제2도에 나타내었다. 제2도는 본 실시예에서 얻은 입자의 전자현미경 사진 (x 3,000)으로 생분해성 고분자 미세입자와 분산제 미세입자가 혼합되어 있음을 알 수 있다.
[실시예 4]
HBsAg 200mg 과 0.9% 염화나트륨 수용액 200ml를 분무건조기(Buchi 191) 내에 3ml/min의 유량으로 공급하면서 분무건조하여 입자를 얻었다. 이 입자 400mg을 젖산 글리콜산 공중합체 75/25 2g 이 200ml의 에틸 아세테이트에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/mim의 속도로 공급하고, 염화나트륨 0.9%, 카르복실메틸셀룰로스 0.5% 및 만니톨 0.05%를 물에 용해시킨 50℃용액을 상기 고분자 분산액이 분무되는 노즐에서 35cm떨어진 거리에서 반대방향으로 5ml/min유속으로 공급하면서 15 1/min, 27℃의 공기로 분무하여 건조용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 90℃이고 출구쪽은 39℃이었다. 얻어진 입자와 크기는 직경 3-15μm이었다.
이때 생성된 입자를 전자현미경(JEOL-840A)으로 관찰하였으며 그 결과를 제3도에 나타내었다. 제3도는 본 실시예에서 얻은 입자의 전자현미경 사진(x3,000)으로 생분해성 고분자 미세입자 표면이 부분적 또는 전체적으로 분산제 미세입자로 코팅되어 있음을 알 수 있다.
본 실시예에서 얻은 미세입자를 여과지에 올려 코팅된 분산제를 물로 세척하고 건조시킨 다음 전자현미경으로 관찰하였으며 그 결과를 제4도에 나타내었다. 제4도에 나타낸 전자현미경 사진 (x3,000)에서 보듯이, 분산제로 코팅하는 과정을 거친 후에도 생분해성 고분자의 표면이 그대로 잘 유지되어 있음을 알 수 있다.
[실시예 5]
HBsAg 200mg과 0.9% 염화나트륨 수용액 200ml를 분무건조기(Buchi 191)내에 3ml/min의 유량으로 공급하면서 분무건조하여 입자를 얻었다. 이 입자 400mg을 젖산 글리콜산 공중합체 75/25 2g이 200ml의 에틸아세테이트에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/min의 속도로 공급하고 만니톨 2% 및 염화나트륨 0.9%를 물에 용해시킨 25℃ 용액을 상기 고분자 분산액이 분무되는 노즐에서 35cm 떨어진 거리에서 반대방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 20l/min, 27℃의 공기로 분무하여 건조 용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 70℃이고 출구쪽은 39℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 3-15μm이었다.
[실시예 6]
HBsAg 200mg과 0.9% 염화나트륨 수용액 200ml를 분무건조기(Buchi 191)내에 3ml/min의 유량으로 공급하면서 분무건조하여 입자를 얻었다. 이 입자 400mg을 젖산 글리콜산 공중합체 75/25 2g이 200ml의 에틸아세테이트에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/min의 속도로 공급하고 5℃의 0.9% 염화나트륨 수용액을 상기 고분자 분산액이 분무되는 노즐에서 40cm떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 30ml/min, 27℃의 공기로 분무하여 건조 용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조공기의 온도는 입구쪽은 100℃이고 출구쪽은 47℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 3-15μm이었다.
[실시예 7]
분무건조기(Buchi 191)의 이중노즐의 안 노즐로는 HBsAg 200mg과 0.9% 염화나트륨 수용액 200ml를 3ml/min의 유량으로 공급하고 밖의 노즐로는 2% 참기름을 용해시킨 클로로포름 용액을 3ml/min의 유량으로 공급하면서 카르복시메틸셀룰로스 1%를 물에 용해시킨 80℃용액을 상기 분산액이 분무되는 노즐에서 40cm 떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 20ml/min, 25℃의 공기로 분무하여 건조 용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조공기의 온도는 입구쪽은 100℃이고 출구쪽은 51℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 2-10μm이었다. 이 입자 400mg을 젖산 글리콜산 공중합체 75/25 2g이 200ml의 에틸아세테이트에 용해되어 있는 고분자 용액에 분산시켰다. 이 분산액을 3ml/min의 속도로 공급하고 염화나트륨 0.5%, 카르목실메틸셀룰로스 0.05% 및 만니톨 0.05%을 물에 용해시킨 30℃ 용액을 상기 분산액이 분무되는 노즐에서 30cm 떨어진 거리에서 반대 방향으로 5ml/min의 유속으로 공급하면서 30 l/min, 20℃의 공기로 분무하여 건조용기에서 입자를 얻었다. 이 때 건조 공기의 온도는 입구쪽은 100℃이고 출구쪽은 48℃이었다. 얻어진 입자의 크기는 직경 3-15μm이었다.

Claims (17)

  1. 분무건조에 의하여 활성성분을 포함하는 서방성 미세 입자를 제조하는 방법에 있어서, 수용성 분산제가 용해되어 있는 분산액을, 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액의 분사 방향 및 건조 공기의 흐름 방향과 반대로 향류 분사하여, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 수용성 분산제의 미세입자와 혼합하거나, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자를 부분 또는 전체적으로 수용성 분산제로 코팅시키는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수용성 분산제가 수용성 무기물, 수용성 단백질, 수용성 고분자, 수용성 아미노산, 수용성 당류 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 수용성 무기물이 염화나트륨 인산칼륨, 인산나트륨, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 수용성 단백질이 젤라틴, 알부민 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 수용성 고분자가 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 소디움 카르복시 메틸셀룰로스, 히알루론산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 수용성 아미노산이 글리신, 알라닌, 글루탐산, 아르기닌, 리신, 이들의 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 수용성 당류가 클루코스, 크실로스, 갈락토스, 프럭토스, 락토스, 말토스, 사카로스, 아르기네이트, 덱스트란, 만니톨, 이들의 염 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 고분자가 락타이드 중합체, 글리콜라이드 중합체 및 이들의 공중합체의 적어도 하나이고, 평균분자량이 1,500 내지 150,000인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 활성성분이 고화된 단백질, 고화된 수용성 약물, 수용액 상태의 단백질 또는 수용성 상태의 약물이고, 0.0001%내지 80%(w/w)의 양인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 단백질이 항원, 호르몬 또는 생물학적 활성 펩타이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제9항에 있어서, 약물이 항생제 또는 알레르기 치료제인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 수용성 분산제를 생분해성 고분자 미세입자 중량의 0.05배내지 200배로 코팅하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 미세입자의 크기는 직경 0.5내지 200μm인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액이 공급되는 노즐과 분산제 용액이 공급되는 노즐간의 간격이 5 내지 50cm인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 각 노즐에 공급되는 분무가스의 온도는 5 내지 200℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 각 노즐에 공급되는 용액의 온도는 5내지 100℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 활성성분을 포함하는 생분해성 고분자 용액을 분사하기 위해 노즐에 공급되는 분무가스의 유량은 200 내지 1000 1/hr이고, 분산제 용액을 분사하기 위해 노즐에 공급되는 분무가스의 유량은 5내지 50 1/min인 것을 특징으로 하는 방법.
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