TW546297B

TW546297B - Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents and their making process, pharmaceutical composition containing the same and their uses

Info

Publication number: TW546297B
Application number: TW089100638A
Authority: TW
Inventors: Pier F Cirillo; Thomas A Gilmore; Eugene R Hickey; John R Regan; Lin-Hua Zhang
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1999-01-19
Filing date: 2000-01-17
Publication date: 2003-08-11
Also published as: HRP20010516A2; IL143394A0; US6319921B1; IL143394A; HUP0201406A3; EP1147104A1; MXPA01005628A; PE20001399A1; ATE549328T1; KR20010094748A; US6329415B1; MY128063A; CA2352524C; SK10192001A3; EE04527B1; AU770581B2; ZA200104656B; SA00210018B1; YU39101A; NZ513525A

Description

546297 A7 B7 五、發明說明（爱1明技術領域本發明是有關新穎的式⑴芳族雜環化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ω 其中Aq，Ah，X，L及Q如下文般定義，其可抑制發炎過程中細胞動素之產生，且因此可用於治療涉及有發炎之疾病及病理狀況’如慢性發炎疾病。本發明也是有關這些化合物之製法及含彼之藥學組合物。發明背景腫瘤壞死因子（TNF)及間白素_i(il_1)爲重要的生物學實體，被總稱爲發炎前:細胞動素。這些再加上其他許多相關的分子，可調介與感染劑免疫學確認有關之發炎反應。在限制及控制致病性感染上，發炎反應扮演重要的角色。發炎前細胞動素（proinflammatory cytokines)提高之水平與許多自體免疫疾病有關，如中毒性休克症狀，類風濕性關節炎，骨關節炎，糖尿病及發炎性腸疾（Dinarello, C. A.， et al·，1984，Rev. Infect. Disease 6:51)。在這些疾病中，長期的發炎高漲會惡化或引起所觀察到之較多之病理狀況。例如’類風濕關節組織可爲發炎細胞侵入，造成軟骨及骨胳的破壞（Koch，A.E·，et al.，1995，J. Invest. Med. 43:28-38)。在這些疾病中可能的藥物介入的一個.重要且可被接受之治 -4 - _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線· 546297 A7 B7 五、發明說明（2 ) 療途徑是減少發炎前細胞動素，如TNF(在其無分泌細胞型式下也稱之爲TNFa)及IL-1/5。目前在臨床嚐試上已有許多的抗-細胞動素治療法。利用直接拮抗TNF α之單株抗體在許多自體免疫疾病中已證明效力（Heath，P.，"CDP571: An Engineered Human IgG4 Anti-TNF Antibody11 IBC Meeting °n Cytokine Antagonists，Philadelphia, PA, April 24-5, 1997)。這些包括類風濕性關節炎，克隆氏病及結腸潰瘍之治療（Rankin，E.C.C.，et al·，1997，British J· Rheum. 35: 334-342 and Stack，W.A·，et al·，1997，Lancet 349: 521-524)° 單株抗體係經由與可溶性TNF α及膜結合型TNF之結合而作用。可溶性TNF α受體已經遗傳操作可與TNF α交互作用。此途徑和直接拮抗TNF α之上述單株抗體類似；此二作用物均可與可溶性TNF α結合，因此減少其濃度。此構體的另一版本稱之爲Enbrel (Immunex，Seattle，WA)近來證明在治療類風濕性關節炎之III期臨床試驗上具有效力（Brower et al·，1997，Nature Biotechnology 15:1240)。TNF 汉受體的另一版本，Ro 45-2081(Hoffman-LaRocheInc.，NutleyNJ)在過敏性肺炎及急性肺傷害的各種動物模式中已證明具有效力。 Ro 45-2081是一種重組體嵌合分子，構築自可溶性55 kDa 人類TNF受體，並稠合至重鏈IgGl基因之樞鈕區域，再於眞核細胞上表現（Renzetti, et al·，1997，Inflamm. Res。 46:S143)。 IL-1已發現爲在許多疾病過程中一種免疫效應物分子。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 --—_______ B7 五、發明說明（3 ) IL-1受體拮抗劑（IL-lra)已在人類臨床試驗中接受檢查。其在類風濕性關節炎上之治療效力已被證明(Antril，Amgen)。在第III期人類臨床試驗中，江“^可減少敗血性休克症候群患者之死亡率（Dinarello, 1995, Nutrution U，492)。胃關節炎是一種缓慢進行的疾病，特徵在於關節軟骨之破壞。 IL-1可在骨關節炎關節之渭液及軟骨基質中被測及。已示出IL-1之拮抗劑，在關節炎的各種實驗模式中可消除軟骨基質組份之降解（Chevalier，1997, Bi〇med Pharmac〇ther 51， 5 8) °氧化氮（no)是心血管體内平衡，神經傳送及免疫功能之介質，近來已示出其在骨骼重塑之調控上具重要的作用。如IL-1及TNF之細胞動素是N〇產製之強力刺激物。 NO是骨路中重要的調控分子，在骨母細胞及破骨細胞學中有作用（Evans，et al·，1996, J· Bone Miner Res· 11，3〇〇)。造成胰島素依賴型之糖尿病之卢細胞加強之破壞，可顯示在IL-1上具有依賴性。此傷害的某些可經由其他效應物來調介，如前列腺素及前列凝素。IL-1經由控制環氧酶〗j及可誘生之氧化氮合成酶表現之水平，可達成此過程 (McDaniel et al·，1996，Proc Soc Exp Biol Med· 211，24)。預期細胞動素產製之抑制劑，可阻斷可謗生之環氧酶 (COX-2)之表現。COX-2表現已示出可因細胞動素而增加’且咸信是環氧酶之同型負貴發炎（MK. 〇，Bani〇n et al。

Proc· Natl· Acad. Sci. U.S.A，1992, 89, 4888)。因此，細胞動素之抑制劑，如IL-1，預期可呈現效力以拮抗目前以 cox抑制劑可治療之失調症，如NSAIDs族。這些失調症 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·1 I —^1 ϋ ϋ 81 ·ϋ aifi n SB a m 1 ·1 n ϋ n 一：口、B n n n ϋ n ϋ n s (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7 B7 五、發明說明（4 ) 包括急性及慢性疼痛，以及發炎症候群及心血管疾病。在急性發炎性膠疾（IBD)中，已證明有許多細胞動素會上昇°在〇〇病人中會出現腸11^1及11/-11^黏膜失衡現象。内源性IL-lra產製不足會導致1]3〇之致病原理（Coniinelli，et al·，1996, Aliment Pharmacol Ther· 10, 49)。阿滋海默氏病之特徵在於有-類澱粉蛋白沈積，神經細纖維糾結及膽驗能障礙出現在整個海馬區。見於阿滋海默氏病之結構及代謝傷害可能是因IL-1持續昇高所致（Holden，et al” i995,

Med Hypootheses 45, 559)。而IL-1在人類免疫缺失病毒 (HIV)之致病原理中之角色已被鑑定。IL_lra對急性發炎事件及HIV感染病理中各不同疾病階段顯示出清楚的相互關係（Kreuzer，et al·，1997，Clin Exp Immunol·· 109，54)。IL-1 及TNF均涉及於牙周疾病中。與牙周疾病有關的破壞過程可能因 IL-1 及TNF 之失衡所致（Howells，1995, Oral Dis，1， 266)。發炎前細胞動素，如TNF α及IL-1 也是敗血性休克及相關的心肺障礙，急性呼吸窘迫症候群（ARDS)及多重器官衰竭之重要介體。TNF α也涉及於惡病質及肌肉降解中，與 HIV感染有關（Lahdiverta et al.，ι988,

Amer· J· Med·，85, 289)。肥胖與感染率之增加，糖尿病及心血管疾病有關。在上述各狀況中均可注意到TNF α表現之失常（Loffreda，et al·，1998, FASEB J· 12, 57)。已有人推測，TNF α提高之水平/步及於其他的飲食相關失調症中如神經性厭食及神經性貪食。在神經性厭食及癌症惡病質間有病理生理學對比本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（5 ) (Holden，et al·，1996，Med Hypotheses, 47，423)。已示出一種TNF泛產製之抑制劑-HU-2 11，在實驗模式中可改善封閉型腦損傷之結果（Shohami，et al·，1997，J Neuroimmunol· 72, 169)。已知動脈粥樣硬化中有一種發炎組份及細胞動素，如IL-1，且TNF據知可促成這些疾病。在動物模式中，已示出IL-1受體拮抗劑可抑制脂質痕之形成（Elhage et al.5 1998, Circulation，97，242) 〇在自發性高血壓大鼠中，可謗生之氧化氮合成酶（iNOS) 之不正常表現與高血壓有關。（Chou et al., 1998, Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS表現上扮演某角色，且因此在高血壓之致病過程中也扮演某角色（Singh et al。， 1996，Amer. J· Hypertension，9，867)。也示出IL-1可在大鼠中謗生葡萄膜炎，其可以IL-1阻斷劑所抑制。（Xuan et al.，1998，JL Ocular Pharmacol, and Ther·，14, 31)。已示出包括IL-1，TNF及GM-CSF之細胞動素可刺激急性骨ft性白血病母細胞之增殖（Bruserud，1996, Leukemia Res. 20, 65)。IL-1已示出在刺激性及過敏性接觸型皮膚炎之發展上是必要的。在過敏原於角質上施用前先投予抗-IL-1單株抗體，可避免角質上之起敏作用（Muller， et al·，1996，Am· J· Contact Dermat. 7，177)。由以 IL-1 擊敗之老鼠中所得之數據顯示，此細胞動素和發燒迫切有關 (Kluger et al.? 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141) 0 包括TNF，IL-1，IL-6及IL-8各種細胞動素可啓動急性期反應，其在發熱，不適，肌痛，頭痛，細胞過度代謝及多重 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） m n n t ϋ ϋ n i n ϋ Βϋ RHS ϋ ig BRK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂----- 線！經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 ------- B7 五、發明說明（6 ) 内分必及酵素反應上均是千篇一律。（Beisel，1995, Am J Clin Nutr· 62，813)。而這些發炎性細胞動素之發生，是在創傷或致病性有機物侵入後立即跟進的。其他的發炎前細胞動素，也與各種疾病狀態互有關係。 IL-8和嗜中性白血球流入發炎或傷口部位有關。阻斷拮抗 IL-8之^^體已證明，IL_8在急性發炎時之組織傷害有關之嗜中性白血球中扮演角色。（Harada et al.，1996, Molecular Medicine Today 2, 482)。因此，IL-8產製之抑制劑可用來治療主要由嗜中性球所調介之疾病，如中風及心肌梗塞，可單獨地或在血栓溶解治療之後，熱傷害，或人呼吸窘迫症候群（ARDS)，創傷後接續之多重器官傷害，急性絲球體腎炎，有急性發炎組份之皮膚病，急性膿性腦膜炎或其他中樞神經系統失調症。血液透析，白血球分離術，顆性細胞轉輸相關之症候群，及壞死性小腸結腸炎。鼻病母可啓動各種發炎前細胞動素之產生，主要是 8，造成有症狀之生病，如急性鼻炎（Winther et al” 1998,

Am J· Rhinol· 12, 17)。可爲IL-8所達成之其他疾病包括心肌絕血及再灌注，發炎性腸疾及其他許多。已知發炎前細胞動素IL-6涉及於急性期反應中。IL-6是許多癌症疾病中之生長因子，包括多發性骨髓瘤及相關的蒙細胞惡液質（Treon，et al·，1998，Cmrent Opinion in Hematology 5:42)。也示出其係中樞神經系統内一種重要的發炎介體。高水平之IL-6可在許多神經性失調症中見到， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------線：----- 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（7) 包括AIDS痴呆症候群，阿滋海默氏症，多發性硬化，全身性紅斑狼瘡，CNS創傷及病毒性及細菌性腦膜炎（Gruol， et al·，1997，Molecular Neurobiology 15:307)。IL-6在骨質疏鬆中也扮演重要角色。在鼠類模式中，已知其可達成骨質之再吸收及可謗生破骨活性(Ershler et al·，1997，Development and Comparative Immunol· 21:487)。明顯的細胞動素差異’如IL - 6水平’存在於活體内正常骨路之破骨細胞及有 Paget’s疾病之患者之骨質之間。（Mills，et al.，1997，Calcif Tissue Int· 61，16)。而許多的細胞動素也知涉及於癌症之惡病質中。以抗-IL-6抗體或以IL-6受體拮抗劑治療，可減少惡病質關鑑變數之嚴重性（Strassmann，et al.，1995, Cytokins Mol Ther. 1，107)。許多感染性疾病，如流感，顯示在症狀形成及宿主防禦上，IL-6及IFN α均扮演關鑑性因素。（Hayden，et al·，1998, J Clin Invest. 1〇1，643)。IL-6過度表現涉及於許多疾病之病理學中，包括多發性骨髓瘤，類風濕性關節炎，卡斯曼病，失皮癖及停經後之骨質疏鬆症（Simpson，et al·，1997, Protein Sci. 6, 929)。可干擾包括 IL-6之細胞動素及TNF產製之化合物，可有效地用來阻斷老鼠中之被動皮膚過敏（Scholz et al.，1998, J. Med· Chem.， 41， 1050)。 GM-CSF是另一種與許多治療疾病有關之發炎前細胞動素。其不僅可影響幹細胞之增殖及分化，也可調控其他涉及於急性及慢性發炎中的許多細胞。在許多疾病狀況中已嚐試以GM-CSF治療，包括灼傷的癒合，皮膚移植物之消 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 546297 A7 B7 五、發明說明（8 ) 散，以及血球鬱滯及放射治療謗生之黏膜炎（Masucci 1996, Medical Oncology 13:149)。GM-CSF在與 AIDS治療相關之巨噬細胞系中，與人類免疫缺失病毒（HIV)之複製中扮演角色（Crowe et al·，1997, Journal of Leukocyte Biology ¢2 41)。支氣管氣喘之特徵在於肺中之發炎過程。其中所牽及涉之細胞動素包括GM-CSF(Lee，1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56) 0 干擾素r (ifn r)也與許多疾病有關。其與膠原蛋白漸增之沈積有關，而其爲移植物對宿主疾病之主要組織病理學特徵（Parkman，1998，Curr Opin Hematol. 5，22)。在腎移植之後，病人被診斷出有急性骨髓性白血病。周邊血液細胞動素之回想分析顯示，GM-CSF及IFNr有較提高之水平。這些鬲水平與周邊白血球數量之增加符合（Burke，et al.， 1995，Leuk Lymphoma· 19，173)。對胰島素依賴之糖尿病（1 型）發展與可產製IFN r之τ細胞累積在胰島之蘭瓦小島中符合。（Ablumunits，et al.，1998，J Autoimmun· 11，73)。IFN r加上TNF，IL-2及IL-6可對疾病如多發性硬化（MS)及AIDS 痴呆症候群，在中樞神經系發展或傷害之前即造成大多數 T 細胞之活化作用（Martino et al·，1998，Ann Neurol· 43, 340)。動脈粥樣硬化之傷害會造成動脈疾病，再造成心及腦部之梗塞。許多經活化之免疫細胞可存在於這些傷害中，大多數是T細胞及巨噬細胞。這些細胞可產生大量的發炎前細胞動素，如TNF，IL-1及IFN r。這些細胞動素被認爲涉及於周圍血管平滑肌細胞之促進細胞預期、死亡或有 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) € 訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 ___ B7 五、發明說明（9 ) 計劃之細胞死亡（Geng，1997, Heart Vessels Suppl 12, 76)。爲Vespula毒挑戰後，過敏個體可產生對IFN厂具特異性之 mRNA (Bonay，et al·，1997，Clin Exp Immunol·，109，342)。許多細胞動素之表現，包括IFNr，已示出可增加下列之延緩型過敏反應’因此知在異位性皮膚炎上IFN ^具有其角色（Szepietowski，et al·，1997, Br J Dermatol·，137, 195)。在致命性腦性瘧疾例中，也進行組織病理及免疫組織學研究。在細胞動素中，IFN r大量之增加觀察顯示其在此疾中之角色（Udomsangpetch et al·，1997, Am J ΤΓορ Med Hyg· 5 7，501)。也確互自由基在各種感染性疾病致病過程中之重要性。經由謗生發炎前細胞動素，如IFN，，而活化氧化氮合成路徑，可用以反應某些病毒之感染（Akaike，et al.， 1998, Proc Soc Exp Biol Med，217, 64)。爲 β 型肝炎病毒 (HBV)長期感染之病人，會發展成肝硬化及肝細胞腫瘤。 HBV導入外來基因老鼠中，病毒基因表現及複製可由ιρΝ广， TNF及IL-2所調介之轉錄後機制所遏止（Chisad，以仏1995,

Springer Semin Immunopathol. 17，261)。IFN 厂可選擇性抑制細胞動素诱生之骨質再吸收。其似乎可經由氧化氮之中介而進行，其則是骨骼重塑中一個重要的調控分子。n〇可能是以下骨骼疾病中之介質，如類風濕性關節炎，與腫瘤有關之骨質溶解及停經後之骨質疏鬆症（Evans，et aL， 1996, J Bone Miner Res. 11，300)。以有基因缺陷之老鼠所進行之研究顯示，依賴IL-12之IFNr之產製，在控制早期寄生性生長上具有關鑑性。雖然此過程和氧化氮無關，但 - 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ----訂-----I--I . 546297 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（1〇) 長期感染之控制似乎是與NO有關的（Alexander et al.，1997,

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352，1355)。N〇是重要的血管擴張劑，且因其在心血管休克中之角色而有令人信服之證據（Kilbourn，et al·，1997, Dis Mon. 43, 277)。在慢性腸發炎之過程中是需要IFN r的，如克隆氏病及發炎性腸疾（IBD) ’大多是經由可能爲TH1表型之CD4+淋巴細胞中介（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther· 10 Suppl 2, 43)。血清IgE提高之水平與各種異位性疾病有關，如支氣管氣喘及異位性皮膚炎。IFN r之水平與血清IgE負面地相關，推測IFN r在異位性皮膚炎上有其角色（丁eram〇t〇 et al.，1998,

Clin Exp Allergy 28, 74)。可凋k上述發炎性細胞動素一種以上釋出之化合物，可用於治療與這些細胞動素之釋出有關之疾病。如w〇 98/52558中揭示雜芳族脲化合物，其可用來治療由細胞動素調介之疾病。匕3’？&11^〇.5，162,360揭示1經取代之芳基_化雜環經取代《脲化合物，其可用於治療血膽固醇過高症及動脈粥樣硬化。 2上述的研究支持以下原理，即抑制細胞動素之產製可有血於也療各種疾病狀況。某些蛋白質療法係在晚期的發展上，或已證明可用於特殊疾病上。蛋白質療法十分花錢，用率及穩定性問題。因此極需有新的細胞動素 =時（小分子抑制劑，其具有最適宜之效力，藥物動力學及安全性概況。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------線· -13 546297 A7 五、發明說明（11 ) 發明摘要上示之研究支持以下原理，、A泰久插左户爿 “ P抑制細胞動素之產製有益於治療各種疾病狀況。因此，本發明的一個主顳早 ^ ; 喊疋&出新穎的化合物，其可抑制發炎性細胞動素之釋出，如門& ± 釋出如間白素及腫瘤壞死因子。本發明進一步目的是提出治療涉及有發炎之疾病及病理狀況（方法，如慢性發炎疾病。又本發明一個進一步目的是提供製備上述新穎化合物之方法。詳細説明本發明是有關式（I)化合物：

Ari、N义 Ν’·2 I I Η Η

•Q (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中： ① • Aq是雜環基，選自下列包括吡咯，毗咯啶，吡唑，咪唑，嘮唑，嘧唑，呋喃及嘧吩；且其中八“可爲一種以上的尺丨，；^2或1^3所取代； Αγ2 是：苯基，莕基，喹啉基，異喹啉，四氫萘基，四氫峻4 ’四氫異Ρ奎淋，苯並咪峻，苯並Τ7夫喃，氫茚基’ 4基或W Ρ木’ 各自可視所需爲一至三個R2基所取代； L是鏈結基團，可爲： 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） ----訂-- ------線一 546297

五、發明說明（η) MO飽和或不飽和之分支或未分支之碳鏈；其中一個以上的亞甲基可視所需獨立地爲〇，N或s所取代；且其中泫鏈結基可視所需爲〇 · 2個酮基所取代，及一個以的C!-4分支或未分支之烷基，其可爲一個以上的齒原子所取代； Q選自下列包括·· a) 苯基，莕基，吡啶，嘧啶，嗒畊，咪唑，苯並咪唑，夫喃，噻吩，吡喃，萘啶，崎唑並[4,5_b]吡啶及咪唑並[4,5-b]吡啶，其可視所需爲一至三個選自下列之基團所取代，包括鹵，Cw烷基，Ci 6烷氧基，羥基，單 -或二-((V3烷基）胺基，Ci 6烷基-s(0)m，及苯胺基，其中苯基環視所需爲一至二個基團所取代，包括卣，烷基及cN6烷氧基； b) 四氫吡喃，四氫呋喃，u-二嘮茂烷酮，丨，3_二，号烷酉同，1，4- 一崎k，嗎福琳，硫嗎福淋，硫嗎福淋亞砜，硫嗎福啉砜，六氫吡啶，六氳吡啶酮，四氫嘧啶酮，環己酮，裱己醇，五亞甲基硫化物，五亞甲基亞砜，五亞甲基砜，四亞甲基硫化物，四亞甲基亞颯及四亞甲基砜，其可視所需爲一至三個選自下列之基團所取代：Cw烷基，Cw烷氧基，羥基，單-或二3烷基) 胺基-Cw烷基，苯基胺基_Ci 3烷基及烷氧基弋η烷基； c) Cw烷氧基，二級或三級胺，其中胺基之氮共價鍵結 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - -----，訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 546297 A7 B7 五、發明說明（13 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 至選自下列之基團，包括cN3烷基及CN5烷氧烷基，且苯基，其中苯基環視所需爲一至二個基團所取代：鹵，Cw烷氧基，羥基或單-或二-(Ch烷基）胺基，cN6 烷基-S(〇)r，苯基-S(0)t，其中苯基環視所需爲一至二個基團所取代’包括卣，c1-6院氧基，經基或單或二-(cv3烷基）胺基； R i選自下列包括： (a) C3_1G分支或未分支之烷基，其可視所需部份或完全地卣化，且視所需爲一至三個苯基，莕基或雜環基所取代，選自下列包括吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，異巧岭基及異屬峻基·，此苯基，莕基或雜環各自選自上述基團’可爲0至5個選自下列之基團所取代，包括：鹵，分支或未分支之烷基，其可視所需部份或完全鹵化，CM環烷基，c：5 8環烯基，羥基，氰基，烷氧基，其可視所需部份或全部鹵化，NH2C(〇)及二 (C1-3)烷基胺羰基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) Cp環烷基選自下列包括環丙基，環丁基，環戊基， %己基，環庚基，二環戊基，二環己基，及二環庚基，其可視所需部份或完全地_化，且可視所需爲一至二個c10烷基所取代，或此環烷基之同系物，其中一至三個環亞甲基可爲獨立選自〇，s，CH〇H， >C=0，>c = s及NH之基團所取代； (c) 。分支烯基，其可視所需部份或完全地商化，且其 -16- 本紙張尺度顧巾關家標準（CNS)久4規格（21〇 X 2听公髮） 546297 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（14) 可視所需爲一至三個Cw分支或未分支之烷基，苯基，萘基或雜環基所取代，此雜環基各自可獨立選自下列包括：吡啶基，嘧啶基，吡啩基，嗒畊基，p比哈基，咪唑基，吡唑基，嘍吩基，呋喃基，異4峻基及異噻唑基，且此苯基，莕基或雜環基各自可爲〇至5個基團所取代’選自卣’ cN6分支或未分支之燒基，其可視所需部份或完全鹵化，環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，二環戊基，二環己基及二環庚基，羥基，氰基，C!_3烷氧基，其可視所需部份或完全的鹵化，NH2C(0)，單-或二（c1-3)烷胺基羰基； (d) CP環烯基選自下列包括環戊晞基，環己烯基，環己二烯基，環庚烯基，環庚二烯基，二環己烯基及二環庚烯基，其中此環烯基可視所需爲一至三個Cl_3烷基所取代； (e) 泉基；及 (f) 甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基； R2選自下列包括： C 1 -6分支或分支的垸基，其可視所需部份或完全地卣化，乙臨基，芳醯基’ CN4分支或未分支之虎氧基，其可視所需部份或完全地_化，_，甲氧羰基及苯基磺醯基；選自下列包括： (a)苯基，莕基或雜環基，選自下列包括吡啶基，嘧啶基，吡畊基，嗒畊基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，嘧吩基，呋喃基，四氫呋喃基，異呤唑基，異嘧唑基， -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546297 A7 B7 五、發明說明（15) 4 #基’異p奎啉基，吲哚基，苯並咪唑基，苯並呋喃基’苯並号嗤基，苯並異哼唑基，苯並吡唑基，苯並硫呋喃基，嗱啉基，哌啶基，酞畊基，莕吡啶基，喳嗔#基’峻嗤琳基，嘌呤基及吲唑基；其中此苯基，菩基或雜環基各自視所需爲一至五個選自下列之基團所取代：cN0分支或未分支之烷基，苯基，莕基，雜壤選自如上文所述，Cl_6分支或未分支烷基，其可視所需邵份或完全自化，環丙基，環丁基，環戊基，環己基’環庚基，二環戊基，二環己基，二環庚基，苯基匕^燒基，莕基Ci5烷基，_，羥基，氰基，C13烷氧基其可視所需部份或完全_化，苯氧基，莕氧基，雜芳氧基其中雜環部份選自上述基團，硝基，胺基，單-或二-(C1_3)烷胺基，苯胺基，莕胺基，雜環胺基其中雜環部份選自上述基團，NH2C(0)，單-或二-(Ci_3) 燒基胺基羧基，烷基-c(o)-cv4烷基，胺基_Cl_5烷基，單-或二-(Cu)烷胺基-cv5烷基，胺基_s(〇)2，二_ (Cu)烷胺基-s(0)2，r4-cv5烷基，R5-CN5烷氧基，r6-CCCO-Cu 烷基及 RfCu 烷基（r8)n ; b)稠合的芳基，選自下列包括苯並環丁基，茚基，氫辟基’ 一鼠奈基’四氮奈基’苯並環庚基及苯並環庚晞基’或稠合的雜環基選自下列包括環戊晞並峨淀，環己並吡啶，環戊並嘧啶，環己並嘧啶，環戊並吡呼，環己並吡畊，環戊並嗒畊，環己並嗒畊，環戊並峻琳，環己並0奎琳，環戊並異P奎琳，環己並異P奎淋，環 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 B7 五、發明說明（16 ) 戊並吲哚，環己並吲哚，環戊並苯並咪唑，環己並苯並咪唑，環戊並苯並嘮唑，環己並苯並哼唑，環戊並咪唑，環己並咪唑，環戊並嘧吩及環己並嘧吩；其中稠合的芳基或稠合的雜環基環可爲〇至3個基團所取代’獨選自丰基’奈基及雜壤基選自下列包括p比淀基，喊咬基，被P井基，塔呼基，峨洛基，咪唆基，p比唑基，4吩基，呋喃基，異噚唑基及異嘧唑基，CN6 分支或未分支的烷基，其可視所需部份或完全的鹵化，齒，氰基，CV3烷氧基其可視所需部份或完全鹵化’苯氧基，莕氧基，雜環氧基其中雜環基部份選自上述基團，硝基，胺基，單-或二烷胺基，苯胺基’凑胺基，雜環胺基，其中雜環基部份選自上述基團’ NH2C(0) ’單-或--(Ci-3)坑基胺羰基，C"垸基 -〇C(0) ’ 基_4分支或未分支燒基，胺基_ cv5：fe基’單-或二-(c w) fe胺基-Cu燒基，燒基 ’ RiG-Ci.5fe 氧基 ’ Ru-C^CO-Cu燒基，及Rn — Cu燒基(R丨3)N ; c) 環虎基選自下列包括環戊基，環己基，環庚基，二環戊基，二環己基，及二環庚基，其中環烷基可視所需部份或完全函化，且其可視所需爲一至三個C i 3燒基所取代； d) C5_7環烯基，選自下列包括環戊晞基，環己烯基，環己二烯基，環庚烯基，環庚二烯基，二環己晞基及二環庚烯基，其中此環烯基可視所需爲一至三個cl 3乾 - 19- ^紙張尺度適用家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I ------訂----- 線一 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____ 五、發明說明（17 ) 基所取代；及 e)乙酿基’芳醯基，烷氧羰烷基或苯基磺醯基；〇分支或未分支烷基，其可視所需部份或完全南化； ' 其中或Rl及1 一起可視所需形成稠合的苯基或吡啶基環，各心’ r13獨立選自下列包括：氫及C1-4分支或未分支之烷基，其可視所需部份或完全鹵化；各R4 ’ R5 ’ r6，R?，r9，RiQ，R"及Ri2可獨立地選自下列包括：嗎福啉，六氫吡啶，六氫吡畊，咪唑及四唑； m=0，1，2 ; r=0，1，2 ; t=0，1，2 ; x=o或s，及其生理上可接受之酸或鹽類。本發明較佳之亞屬包括式⑴化合物，其中是艾奴氫萘基，氫茚基或茚基。 2 本發明又較佳之亞屬包括式（I)化合物，其中Ar是萘基。、r2 又本發明再更佳之亞屬包括式⑴化合物，如上文所述，其中：

Arl是P塞吩或P比峻；

Ar2是1-萘基； -20 - 本紙張尺度適财_家標準（CNS)A4規格（2ig χ撕公^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

546297 五、發明說明（1S) L疋C"飽和或不飽和的分支或未分支之碳鏈，其中一個以上的亞甲某滿挤士、丞視所而獨互地爲〇，N或s户斤取代；且尸々其中該鏈結基視所需爲0_2個嗣基及一個以上的c" 或未分支燒基所取代，其可爲—個以±的“子所取代； h選自下列包括C,及基分支或未分支，環丙基及環己基，其可視所需部份或完全自化，且其可視所需爲—至三個CV3烷基所取代； R3選自下列包括C"烷基分支或未分支，環丙基，苯基，吡啶基，其各自可視所需如上述般取代，烷氧羰烷基·’ 烷基分支或未分支；環丙基或環戊基視所需如上述般取代。又本發明進一步較佳的亞屬包括式⑴化合物，如上述，其中八^是p比唆。又進一步本發明較佳之亞屬包括式⑴化合物，如上述，其中L是Cy飽和的碳鏈，其中一個以上的亞甲基可視所需獨立地爲〇，N或S所取代；且其中該鏈結基視所需爲〇-2個酮基及一個以上的Cl_4分支或未分支之烷基所取代，其可爲一個以上的齒原子所取代； L之特佳具體實例是丙氧基，乙氧基，甲氧基，曱基，丙基，C3·5伸乙醯基或甲胺基，其各自視所需爲上述所取代。 L之特佳具體實例是乙氧基視所需經取代。 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁} ' 訂----------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（19) 以下化合物爲式（I)化合物之代表： 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）奈-1-基]-脈； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(順式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基>3-[4-(2-(反式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲·， 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H·吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基）嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎啉基-4-基）-2-酮乙氧基）萘-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2»(嗎福啉-4-基）-2-曱氧乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-〇第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福琳-4 -基）-1-甲乳乙氧基）奈-1-基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫嗎福啉-4-基-乙氧基）荅-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(l-酮硫嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-〇第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）-3-甲基荅-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-六氫吡啶-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1- -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —:---------- 1-------1T---------$·---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 Α7 Β7 五、發明說明（2〇) 乙醯基六氫吡啶-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嘧唑啶-3-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福啉_4_基-羰基酮基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1_[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氫吡喃-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(N-甲基-2-甲氧乙胺基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-酮基-四氫嘧吩-3-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎福啉_4_基-丙基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3·[4-(嗎福啉-4-基-甲基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嘍唑啶-3-基-丙基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丙基）萘-1-基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶 -4-基-乙基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶 -4-基乙烯基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n n n H ϋ mm— ί a-ϋ _ϋ n eBm a —JJ 1 MHE n n n n n n n ϋ l I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 Α7 Β7 五、發明說明（21 ) 福琳-4-基）丙块-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丙炔-2-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(曱氧基甲氧基）丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎福p林_4_基）-3-甲基丙块-1-基）奈-1-基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基>3-[4-(3-(嗎福啉-4-基）-3,3-二甲基丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4·(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丁块-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(呋喃-2-基羰氧基）丙決-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(六氮ρ比咬-1 -基）丙块-1 -基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-曱乳甲基嗎福琳-4 -基）丙決-1 -基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-吡唑-3-基]-3_[4-(吡啶-4-基-甲氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶 -4-基-乙乳基）奈-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶 -4-基-丙氧基）奈-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------* 1^^^- I ------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7 B7 五、發明說明（22) -1-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-苯並咪唑-1-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3,4-二甲氧苯基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶· 4-基-甲基胺基）茬-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基羰基胺基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎福 p林-4-基-乙酿胺基）奈-1-基]-赚； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶《 3-基甲胺基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-3-基羰胺基）茬-1-基]-脲； 1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-(四氫吡喃-3-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉 -4-基-乙氧基）奈-1-基]-腾；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-[5-環己基-2·苯基-2H-p比π坐-3 -基]-3-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-(2,2,2-三氟乙基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基卜脲； 1-[5-(1-甲基環丙基-1-基）-2-苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 五、發明說明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； U[5-乙氧羰基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-啤- κ 」L 、馬褐啉-4-基_ 乙氧基）莕-1-基]-脲·， ^[5-(1-甲基環己-1_基>2-苯基-2H-吡唑-3-基]、夂「4 一 ,, L 4 ( 2 -嗎福琳-4-基-乙氧基）莕基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉夷乙氧基）莕-1-基]-脲； i _ l-[5-第二-丁基-2-卞基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2、嗎福琳_4-美 -乙氧基）莕-1-基]-脲；土 1一[5-弟二-丁基-2-(4-氯苯基）-211-峨唆-3-基]«3-[4-(2嗎一啉-4-基-乙氧基）莕-1-基卜脲；田 1-[5-第三-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉基 -乙氧基）莕-1-基]-脲； a l-[5-第三-丁基-2-(乙氧羰基曱基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4 (2 嗎福啉-4-基-乙氧基）莕基]-脲； 1·[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-胺甲醯基苯基）_2H_吡唑基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第二-丁基-2-(4 -甲基- 3-(2-乙氧羰基乙晞基）苯基口比吐-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基卜脲； 1-[5-弟二-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎福淋-4-基）甲基苯基）-2Η~ 吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-(4-曱基-3-二甲胺基甲基苯基）-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(3-(2-嗎福啉-4-基-乙基）苯基）-2H-吡唑- -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} £ ---訂----- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 --—-----—__ 五、發明說明（24 ) 3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕基卜脲； 1-[5_第三-丁基-2-(3-(四氫吡喃-4·基胺基）苯基）_2H_吡唑. 3_基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基·乙氧基）莕-^基卜脲； [5第一-丁基-2-(3-一甲胺基甲基苯基）比。坐_3-基]_3. [4-(2-嗎福啉_4_基-乙氧基）莕·丨_基卜脲； 1-[5-第三_ 丁基-2-(4-(四氫吡喃-4-基胺基）苯基）_2H_吡唑_ 3_基]-3-[4_(2·嗎福啉+基_乙氧基）菩小基]-脲； 1-[5·第三-丁基_2_(4-(3-苄基脲基）苯基）-2H-吡唑_3-基]_3-[4_(2-嗎福啉·4_基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-氣吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-基]_脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2Η-吡唑基 (2·嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-；[-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基）-2Η-吡唑„3-基]-3- [4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘_；1_基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-(吡啶·3·基）-2H-吡唑_3_基]_3_[心（2_嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-；[•基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-曱基吡啶-5-基）-2Η-吡唑_3-基]-3-[4- (2-吡啶-4-基-乙氧基）菩_1_基]_脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-211-吡唑-3-基]-3-[4: (2-反式-2,6-二曱基嗎福琳-4-基）乙氧基）萘-1-基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2Η-吡唑基]-3-[4- (3-嗎福啉-4-基-丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]_3-[4-(2-(2_ -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------- I -------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 Α7 Β7 五、發明說明（25) 二甲胺基甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(硫苯-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-環戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-異丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氫吡喃-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(l-酮基-四氫嘧吩-3-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(噻吩-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙乳基）奈-1-基]-赚； 1-[5-第三-丁基-2-環戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-曱氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡淀-4 -基）丙決-1 -基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2» 甲胺基吡啶-4-基）丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(1-酮基-四氫噻吩-3-基）丙炔-1-基）萘-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嘧唑 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.--------1 ° I ------訂—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（26) 淀-3-基）丙块-1-基）奈-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-4-基）丙块-1-基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲胺基嘧啶-4-基-甲氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲胺基嘧啶-4-基）乙氧基）莕-l-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯並咪唑-1-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲胺基苯並咪唑-1-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位·甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8] 口奈淀-4 -基）乙氧基）奈-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-5-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲胺基嘧啶-4-基）甲氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基>3-[4-(2-(2-甲胺基嘧啶-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯並咪唑-1-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-曱基吡啶-5-基）-211-吡唑-3-基]-3-[4- -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- -------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（27) (2-(4-甲胺基苯並咪唑-1-基）乙氧基）莕-1-基]-脲·， 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-[1，8]喑啶-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4« (2-(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-5-基）乙氧基）萘-1-基]· 脲； 1-[5-第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲胺基嘧啶-4-基-甲氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲胺基口密咬-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯並咪唑-1-基）乙氧基）萘-1-基]—脲； 1-[5-第三-丁基-2-環丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[4-甲胺基苯並咪唑-1-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑並 [4,5-b]吡啶-1-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-曱基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]峰啶-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-曱基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3,4-二氫-2H-吡喃並[2,3-b]吡啶-5-基）乙氧基）萘-1-基]-脲；及其生理上可接受之酸或鹽類。較佳之式⑴化合物爲： -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I----訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（28) 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福 p林-4 -基-乙氧基）奈-1-基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(順式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式 -2,6-二曱基嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]脲； 1-[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧基甲基）嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2气嗎啉基_4_基）-2-酮乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基_2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福啉_4_基）-2-甲基乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福琳-4 -基）-1 -甲基乙乳基）奈-1 -基]-尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫嗎福淋-4-基-乙氧基）蕃-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(l-@同硫嗎福1(7林-4 -基）乙氧基）茶-1 -基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福琳_ 4 -基-乙氧基）-3 -甲基奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福琳-4 -基-談基嗣基）乙氧基）奈-1-基]-月尿； 1_[5·第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氫吡喃-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明說明（29 ) 1 -[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(l-酮基-四氯p塞吩-3-基）乙氧基）茶-l-基]-膽； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎福啉-4-基-甲基）萘-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶 -4-基-乙基）萘-1-基]-脲； 1·-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎福啉_4·基）丙炔-1-基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3·基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丙块-2-基）莕-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丁炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(六 .氫吡啶-1-基）丙块-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧基甲基嗎福?林-4-基）丙块-1 -基）萘-1 -基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶 -4-基-乙氧基）奈-1-基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶 -4-基-丙氧基）莕-1-基]-脲； -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --!--------I I * I---------------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（3〇) 1-[5-第三·丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑 -1 -基-乙乳基）奈-1-基]-膽； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3,4-二甲氧苯基）乙氧基）莕-1·基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲胺基）萘-1-基]-脲； 1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-環己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1 -基]-脲； 1-[5-(2,2,2-三氟乙基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-(1-甲基環丙-1-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4 -基-乙氧基）奈-1-基]-月尿； 1_[5-(1-曱基環己-1-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福 p林-4 -基-乙乳基）奈-1-基]-脈； 1-[5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(4-氯苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3_[4-(2-嗎福啉-4-基 -乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-胺甲醯基苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2 -嗎福琳-4-基-乙氧基）奈-1-基]-月尿； -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) * 11 訂---------線一 546297 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（31 ) 1-[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎福啉-4-基）甲基苯基）-2H-t7比。坐-3-基]-3-[4-(2 -嗎福淋-4-基-乙氧基）奈-1 -基]-月尿； 1_[5_第三-丁基-2-(4-甲基-3-二甲胺基甲基苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福琳-4-基-乙乳基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-(3-二甲胺基甲基苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1_[5_ 第三-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基）-21^吡唑-3-基]-3-[4 - (2 -嗎福琳-4 -基-乙氧基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-(吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲·， 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2 -外匕淀-4 -基-乙乳基）奈-1 -基]-月尿； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4· (2-(反式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(3 -嗎福琳-4 -基-丙块基-1 -基）奈-1 -基]-月尿。特佳之式（I)化合物爲： 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1- -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £ 8β ϋ mim i ---訂---------線一 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（32 酮硫嗎福啉-4-基）乙氧基）苯-1·基]-脲； 1-7[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3_基]_弘[4 (2-p比淀-4-基-基-乙氧基）秦-1-基]-脈； 1-[5 -第三-丁基-2-(2 -甲基p比淀-5-基）-2H-p比唾-3-基]3 [4 (2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福啉基 •乙氧基）萘-1-基]-脲。土本發明的任何化合物含有一個以上不對稱的碳原予存在有外消旋物及外消旋混合物，單一對映體，非對映^、、體異構物混合物及個別的非對映立體異構物。這些化人$ 所有的此種異構型式，均明白地包括在本發明之^。i物體性之碳可呈R或S構型，或其組合。土某些式（I)化合物可以一種以上互變異構型式存在。明即包含所有的此種互變異構型。义所謂”芳醯基”如本案中所用的應了解係表示" ”莕醯基”。丁 ^基或本發明包括式⑴化合物藥學上可接受之衍生物風 ΐ:;受ΐ衍生物"指本發明化合物任何藥學上可接受： a或配，或其他任何化合物，其一旦浐^ 又 (直接或間接地）本發明化合物，病中可捉供或藥學上具活性之殘基。、头于上具活性之代謝物所謂"代謝物，，應了解表示本發明被經化或氧化，酵素地或化學地，如：：合物’其可 ⑴代謝物不限制性實例示於下表中：猜4者所了解的。式 μ氏張尺錢财ai^i^^NS)A4規格⑵〇· -35- χ ϋ公釐） -I Ι-— — — — — — — — — · I I I I I I I tlllllll — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} > 546297 A7 B7 五、發明說明（33 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構式 ‘ 名稱卞矿0 1- [5-(2-羥基-1，1-二甲基乙基）- 2- 對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]- 3- [4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-脲 1-[5-第三-丁基-2-(3-羥基-4-甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-萘-1-基]-月尿 •》稼0 HO—i 1-[5-第三-丁基-2-(4-羥基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-莕-1-基]-脲 i^AX)C^0〇 1 -[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基 -2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(3-酮基 -嗎福淋-4-基-乙氧基]-奈-1- 基}-月尿人矿b φ⑶ 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基 -2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2_(4-羥基 -嗎福啉-4-基）-乙氧基]-萘-1- 基丨-脲 1- [5-(2·羥基-1，1-二甲基-乙基）- 2- (6-曱基-吡啶-3-基）-2H-峨唑- 3- 基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基]-莕-1-基]•脲 -36- --*---------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 五、發明說明（34) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製令嘗0 1-[5-第三-丁基）-2-(1-羥基-6-甲基-p比淀-3 -基）-2H-p比峻-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基]-萘-1-基]-脲 1-[5-第三-丁基）-2_(6-甲基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2 - (4 -岁呈基-嗎福？林-4 -基）-乙氧i 基]-莕-1-基卜脲 1- [5_(2-羥基-1，1-二甲基乙基）- 2- (6-甲基吡啶-3-基）-2H-吡唑- 3- 基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基]-莕-1-基]-脲 1-[5-第三-丁基）-2-(6-甲基-吡啶-3-基）_2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-羥基-2-吡啶-4-基-乙氧基]-萘-1-基]-脲 1-[5-第三-丁基）-2-(6-甲基-吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-羥基-吡啶-4-基）-乙氧基]-莕-l-基}-脲 φΗΗ U 1- [5-(2-羥基-1，1-二曱基乙基）- 2- 對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]- 3- {4-(2-(1-酮基-硫嗎福啉-4-基乙氧基]-萘-1-基卜脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------生 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（35 )

I露〇、、。 1-[5-第三-丁基_2-(4-羥甲基-苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-酮基硫嗎福啉-4-基）-乙氧基]_ 莕-1-基]-脲 1-[5-第三-丁基_2·對位-曱苯基一 -2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(l，3-二酮基-硫嗎福琳-4-基）-乙氧基]:夺-1 -基]-月尿 1- [5」(2-羥基-l，i-二甲基乙基）厂 2- 甲基-2Η-ρ 比峻-3-基]-3-[4-(2-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）―萘-卜基]-脲 1-[5-第三-丁基-2-曱基-2Η_Ρ比〜唑-3-基]-3-{4-(2-(4-輕基-嗎福淋-4-基）-乙氧基]-莕-1_基1 本發明化合物藥學上可接受之鹽包括由藥學上可接受之〜無機及有機酸及鹼中所衍生者。適合的酸實例有：氯氣酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，過氯酸，延胡索酸，馬來酸，磷酸，甘醇酸，乳酸，水楊酸，丁二酸，甲苯-對位_硫酸’酒石酸’醋酸，檸樣酸，甲烧確酸，甲酸，苯甲酸，丙^一故’奈-2 -硫酸及苯續酸。其他酸，如草酸，雖炊本身非藥學上可接受的，可用來製成鹽類充作製備本發明化合物及其藥學上可接受酸加成鹽之中間物。由適合的驗衍生之鹽類包括驗金屬（如鈉），驗土金屬（如鎂），铵及N -38- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線·---- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36)

(cvc^烷基）4+鹽類。此外，本發明化合物包括式⑴化合物之前藥。前藥包括一旦經單純的化學轉形，可修飾產生式（I)化合物之化合物。單純的化學轉形包括：水解，氯化及還原。特言之，當本發明之前藥投予至病人，前藥可轉形成式（I)化合物，由是可授予欲求之藥理作用。一般合成方法 , 本發明化合物可以流程I所説明之方法A，B或C製備，較好是方法C。流程I 方法A

Ar

NK

G - NC〇 III

〇a「i、n人 isrG Η H

ΊΙ 方法B

Ar.

II

2. G-NH2 IV

Arr 方法C CICO〇Ph 、NH.

〜N乂 CTPh I H N 39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） G= -Aq-L-Q (I) 或前驅體 A「i、N人 β I \ Η H G = -Ar2~L-Q (I) 或前驅體

G-NH2 IV 〇a「i、n人 n，g Η H G = -Ar2~L-Q (I) 或前軀體 ί ί n Bi ϋ n n n I n Rfi 0 n§ ie BB— n n n n 一：OJ· ·ϋ n ·ϋ ϋ ϋ ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37) 在方法A中，式II之胺基雜環及式爪之芳基異氰酸酯之混合物溶於非質子之無水溶劑中，如THf，乙醚，甲苯，二口可烷或乙酸乙酯。較佳之溶劑是THF。混合物在〇_45。〇間攪拌，較好在25°C下，歷2-24小時，且移去揮發物。殘留物以再結晶自適合的溶劑中純化，如乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯/甲醇，THF/石油醚，乙醇/水，或經由矽膠層析，利用如己烷及乙酸乙酯爲溶離劑，可生成式⑴產物。在方法B中，式11之胺基雜環溶於_化溶劑中，如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。較佳的溶劑是二氣曱烷。混合物以稀驗稀釋，如碳酸氫鈉或碳酸鉀，冷卻在冰冷中並加入光氣。混合物劇烈攪拌5 _ 3 〇分鐘，以1 〇分鐘爲佳。將有機層乾燥，利用作用物如MgS〇44Na2S〇4，再移去揮發物 ^以生成式11相當的異氰酸酯。異氰酸酯及芳基胺IV混合在非質子之無水溶劑中，如THF，乙醚，甲苯，二$ ’二氣曱烷或乙酸乙酯。較佳的溶劑是THF。混合物在〇_45°C下攪拌，較好25°C下，歷2-24小時，再移去揮發物。殘留物以再結晶或矽膠層析純化，如上述，以生成式 I產物。於方法C，式11之胺基雜環溶於函化溶劑中，如二氯甲燒，氯仿或二氯乙烷。較佳之溶劑是二氣甲烷。可加入適合的驗，如三乙胺，繼以加入氯甲酸苯酯。混合物在0-85。〇下擾拌，較好在迴流溫度下，歷2 - 2 4小時，再移去揮發物以生成胺曱酸酯V。胺甲酸酯及芳基胺IV混合於非質子之無水溶劑中，如THF，乙醚，甲苯，二吟烷，二氯曱烷 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） —·----------裝 --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 546297 A7 __—B7 五、發明說明（38) 或乙酸乙酯。較佳的溶劑是THF。混合物在0-11(rc下揽拌，較好在迴流溫度下，歷2-24小時，且移去揮發物質。殘留物如上述般純化以生成式〗產物。用來產生式11胺基雜環之方法，依欲求之雜環本質而定。一般而言，式II中間物以精藝者已知之方法製備。某些一般方法於以下流程中加以說明。在流程J中之化合物 G-NCO或G-NH,可用買的，或可以精藝者熟知之方法製備。若G是AivL-Q4前軀體，式⑴欲求的終產物可以精藝者已知之方法構築。説明實例含於下合成實例中。式XIII欲求的胺基吡唑，可如流程π中所述製備。式 VIII之肼，帶有取代基R3，可以方法D或Ε製備。於方法D 中，式vi之芳基溴溶於非質子之惰性溶劑中，如thf， 1，4-二嘮烷或二乙醚，並冷卻至低溫，於惰性壓力下。用於溶液中之較佳溫度是-77°C。強鹼溶於非質子惰性溶劑中，如己烷，THF或乙醚，再於反應溫度維持在〇下時逐滴加入’且較好是在-60 °C下。較佳的鹼是烷基鋰試劑，且最好的是第二-丁基鋰。於鹼加入後，反應混合物攪拌3 0至9 0分鐘之間，或直到消耗所有起始的芳基溴爲止。加入過量的偶氮二羧酸二烷基酯，同時反應溫度維持在0 C下，較好在-60 C下。較佳的偶氮二羧酸二烷酯是偶氮一务1版一第二·丁酯。反應在低溫下攪拌，而於0.5-2小時後再加溫至室溫。反應加水驟冷，且產物萃取至非質子溶劑中，如乙酸乙酯，二乙醚或氣仿。有機層以作用物乾燥，如MgS〇4或NaJCU，並移去揮發物質。殘留物溶於質 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --.--- ------ί = 1 1 I----. I I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7 ______ B7 五、發明說明（39) 子溶劑中，如甲醇或異丙醇，冷卻，較好至〇_5。〇之間，並以酸處理。較佳的酸爲氫氯酸，氫溴酸，硫酸及三氟醋酉文。取佳疋氣氣酸於氣相型態下。加入過量的酸後，混合物在溶劑之迴流溫度下加熱，直到所有的起始物消耗爲止。於冷卻產物之後，式VIII鹽之芳基耕予以過濾及乾燥。流程11

方法D - Br

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

方法E r3—nhnh2 一 nh2 圃

WT

1方法F ch3cn

訂---------線一

方法G

R 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

ho2c^^cn X

VIII + XII

方法H 方G 42

XII N.

Ir3 xiii nh2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---——_ B7 五、發明說明（4〇 ) 於方，1乂，攜有R3之式VII芳基胺溶於濃的酸水溶液中，如氫氯鉍，氫溴酸或硫酸，並冷卻至冰浴溫度。最佳的酸是氫氯酸，介於3_8N之間，以6N爲最佳。在維持於冷溫度時，逐滴加入於水中之亞硝化試劑。較佳溫度是〇_ 5 C。杈佳試劑是亞硝酸鈉。反應在1〇_9〇分鐘間攪摔，加入還原劑同時溫度維持在冷溫下。較佳溫度是〇 _ 5。還原劑包括鋅，鐵，碘化釤及氯化錫（11)。最佳試劑是氯化錫（II)溶於3-8N濃度間之氫氯酸水溶液中。以6n爲最佳。反應攪拌0.5-3小時，再以鹼驟冷至阳12-14之間。鹼試劑包括氫氧化鋼，氫氧化_，氫氧化鍾及氫氧化躬。最佳的驗試劑是氫氧㈣。水溶液以無質子有機溶劑萃取，士乙醚氯仿，乙酸乙酯及二氯甲淀。有機層以作用物乾燥，如MgS〇4&Na2S〇4，再移去揮發物生成芳基-肼 (VIII)，其可再進行下去勿需再進一步純化。攜有RJXII)之/?-酮基腈，可以F或G之方法製備。在F 方法中將至屬氫化物’如氫化鈉，氫化却或氯化鐘懸浮在無水，惰性，非質子溶劑中，如二乙醚，thf及:呤烷，溫度在35-85 C之間。最佳的金屬氫化物是氫化鈉，且最佳的溶劑是THF，溫度在75。(：下。將烷基醋，較好是甲基醋（IX)及乙腈，溶於無水，惰性，非質子溶劑中，如二乙醚，THF或二号燒，再逐滴加至金屬氯化物懸液中。較佳之溶劑是THF。混合物保持在高溫下3-24小時，冷卻至1：溫再以非質子溶劑及酸水溶液稀釋。有機層以水及鹽水洗滌，乾燥劑採用MgSO^NajO4,且移去揮發物質以 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------------1---------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（41 ) 生成/?-酮腈（XII)，其可使用勿需再純化。另外’在G方法下，將強鹼如烷基鋰試劑及金屬醯胺試 Μ ’如正丁基鐘’第二-丁基鋰，甲基鋰及鋰化二異丙醯胺’於典水’惰性，非質子溶劑，如二乙醚，Thf及二口号烷 < 溶液，冷卻至〇以下。較佳的鹼是正丁基鋰，較佳洛劑是THF，且較佳溫度是_77t。氰基醋酸（χ)於無水惰性’非質子溶劑，如二乙醚，THF及二嘮烷，最好是 THF，（落液逐滴加入，同時反應溫度維持在〇。〇下，且較好在-77°C。反應在1〇-45分鐘間攪拌，同時加溫至〇。〇。氰基醋酸二陰離子之溶液冷卻至，且較好在_7rc 下。fe基驗基氯（XI)溶於無水，惰性非質子溶劑中，如二乙醚，THF及二噚烷，最好是THF，再加入。反應混合物加概至0 C，介於1〇_3〇分鐘，再以酸水溶液驟冷。產物以有機浴劑萃取，如氯仿，乙酸乙酯，乙醚及二氣曱烷。混合的有機萃取物乾燥，利用作用物如MgS〇4&Na2S〇4，且移去揮發物質以生成f酮基腈（ΧΙΙ)，即可使用勿需再純化。欲求的胺基吡唑（ΧΙΙΙ)再以Η*!方法製備。於方法只中，芳基肼VIII及/?_酮基腈ΧΙΙ混合於有機溶劑中，如曱苯，乙醇，異丙醇或第三_丁醇。以乙醇爲較佳溶劑。加入酸，如氳氣酸，對位-曱苯磺酸或硫酸，較佳的酸是濃鹽酸。混合物在5(M〇(TC間加熱，較好在8(rc下，歷1〇_2^ 小時，再冷卻至室溫。混合物以非質子有機溶劑稀釋，如乙故乙酉曰乙醚，氣仿及二氣甲燒，再以驗水溶液洗務，如碳酸氫鈉及碳酸鉀。有機層以作用物MgS〇4及Na2S〇4乾 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 訂---------線赢 44 546297 A7 B7 五、發明說明（42 ) 燥，且移去揮發物以生成殘留物，其再以再結晶或矽膠層析（利用己烷及乙酸乙酯爲溶離劑）純化。富含產物之流份收集，再移去揮發物以生成欲求之胺基吡唑（χιπ)。另外，利用I方法，芳基肼νπι及A _酮基腈χπ混合在有機溶劑中，如甲苯，乙醇，異丙醇或第三-丁醇。以甲苯馬較佳溶劑。混合物迴流加熱3 _ 2 4小時，並共沸移去水，再如上述般處理生成胺基吡唑ΧΠΙ。奴求胺基噻吩之一般合成法説明於流程ΠΙ，方法J中。流程111

方法J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XIV 勞森氏試劑

XV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1. 硝酸鹽 2、還原 1-芳基-5准基-丁垸·；m (说)及硫酸化試劑 2氏試劑或硫化磷（v)，且較好是勞森氏試劑之混办毛非’子典水溶劑中，如甲苯，Thf及二号烷。爲較佳，谷劑。混合物在高溫下加熱，且較好是溶劑溫度歷1-10小時。揮發物移去，且殘留物以矽膠化，利用己烷及乙酸乙酯爲溶離劑。收集富含產，如勞合物，以甲苯之迴流層析純物之流 -45- 546297 A7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製份，移去揮發物質以生成經取代的噻吩χν。 π取代的噻吩X V混合物溶於溶劑中，如醋酐或醋酸。較佳的溶劑是醋酐。混合物冷卻至0-30°C，較好是-l〇°C。加入/辰硝酸於落劑之溶液，如醋酐或醋酸，以醋酐爲較佳溶劑，同時冷卻至〇-3(rC,且較好在_1〇τ。混合物攪拌1〇_ fO分鐘，倒入冰中，再以非質子溶劑萃取，如二乙醚，氯仿，乙酸乙酯或二氣甲烷。有機萃取物以鹼水溶液洗 I以作用物如M§s〇4及NaJO4乾燥，再移去揮發物質。殘留物以矽膠層析純化，利用乙酸乙酯及己烷爲溶離劑。 ^集富含產物之流份，且移去揮發物質以生成2_芳基、土肖基？塞％。2 —芳基坑基-3-硝基p塞吩以金屬還原，如鐵，錫及鋅，或行催化氫化作用。較佳之反應是採二鐵\醋酸，溫度在5(M10t：，且較好是在1〇〇χ：，5_3〇分鐘。於冷卻至室溫後，反應以水稀釋，以驗中和，如氯氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀或碳酸氫鈉，並以非質子溶劑萃取，如二乙醚，乙酸乙醋或二氯甲火完。有機萃取物以如 MgS04及Na2S04之作用物㈣，且移去揮發物後生成欲求的胺基噻吩XVI。、其他欲求的胺基雜環可以技藝中已知的及文獻中所述之方法製備。以下之實例用以説明，且如精藝者所確知的，其中特殊的試驗或條件均可針對個別化合物所需予以變化。用於以下流程中之中間物或可買得到，或可:商品又物質由精藝者容易地製備。 σ 流程IV列出如Stevenson et “所述之欲求胺基呋喃之化 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) £ 訂---------線一 46 - 546297 A7

一 _B7__ 五、發明說明（44 ) 般流程（J· Am. Chem· Soc·，1937, 59, 2525)。將芳酿基乙酸乙酯（XVII)溶於非質子溶劑中，如乙醚或thf，並以強岭處理，如乙氧化鈉，鈉，或氫化鈉，且陰離子在低溫下，如0°C，與溴甲基烷基酮（XVIII)反應。於反應攪拌至無起始物留下後，將之倒入冷水中，再以非質子性溶劑萃取。混合的萃取物以如MgS〇4或Na2S04之作用物乾燥。二酉 —即°』-酉旨 (XIX)可繼續進行勿需進一步純化或以蒸餾或矽膠層析、純化。將二酮-酯於質子溶劑中，如乙醇，在有機酸中力熱，如硫酸或氫氯酸，歷5 - 1 0小時，並以非質子性分、萃取。混合萃取物以MgSCU或NaJO4乾燥。呋喃旨（χχ)^ 再進行勿需再進一步純化或以蒸餾或矽膠層析純化。咬_ -酯於質子性溶劑中，如乙醇，以水合肼處理，且〉、昆人物加熱2 - 5天。肼如上述般分離，再以熱的曱酸處理， ~tL生成的呋喃-胺（XXI)以蒸餾或矽膠層析純化。流程I V R1Y^ 〇鹼經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

XVII 酸熱

Ri XVIII 水合肼、CO,Et 酸

R

Sh2 I------------· -------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XX -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

XXI 546297 A7

_____Β7____ —五、發明說明（45 ) 經取代的4 -胺基17号峻類，其合成可以Lakhan et al之類似方法達成（J· Het Chem·，1988, 25，1413)，並於流程V中説明。芳醯基氰化物（XXII)，醛（XXIII)及無水醋酸銨於醋酸之混合物在100-1 l〇°C下加熱3-6小時，冷卻至室溫，再加水驟冷。以非質子性溶劑萃取，可生成產物XXIV，其可進行勿需再進' 步純化’或以再結晶或碎膠層析純化。流程V 0 r/cn + Λ NH4〇Ac HOAc

I /^N 〇 R

NK

XXII

XXIII

XXIV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經取代的3-胺基吡咯類（XXVIII)可以Aiello et al之類似方法達成合成，J. Chem. Soc· Perkins Trans· I，1981，1。此列列於流程VI。芳基二嘮烷（XXV)及胺（XXVI)於醋酸之混合物在10(M 10°C下加熱3 · 6小時，再如一般方式地處理。於醋酸中之產物（XXVII)以硝化劑處理，如硝酸及硝酸卸於濃硫酸。混合物倒入冰水中，再以非質子性溶劑萃取。混合的萃取物以MgS〇4及NaJO4乾燥。移去揮發物可生成确基-峨哈，其可再進行下去勿需再純化，或以再結晶或石夕膠層析純化。硝基-吡咯還原成胺，利用鐵/醋酸，或以催化氫化作用利用Pd/C進行。胺基吡咯（χΧνιΙΙ)可繼續進行勿需再純化，或以再結晶或矽膠層析純化。 —---------s I-------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -48 - 546297 A7 B7 五、發明說明（46 )

流程VI

XXV HOAc -NH2 熱

XXVI

XXVII 1. HNO, 2.還原 r2-n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

XXVIII 以類似方式’胺XXIX及3-芳基-2,5-二嘮烷（XXX)於醋酸之混合物，在80-110°C間加熱2 - 2 4小時。反應以水稀釋，再以有機溶劑萃取。混合的萃取物以MgS04及Na2S04乾燥’再移去揮發物質。生成之峨P各以硝化劑處理，再如上述般還原成XXXI。產物可再進行下去勿需進一步純化，或以再結晶或碎膠層析純化。此過程以流程VH説明。

流程VII

R—NH2 + R

XXIX 經取代的5 -胺基嘧唑（XXXV)，以類似Gerwald et ai，J Prakt. Chem. 1973, 315, 539之方式製備。如流程νιπ中所 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Nl

546297 A7 B7

五、發明說明（47 ) 説明的，在胺基氰化物XXXII，醛ΧΧΧΠΙ及硫於無水溶劑中之混合物，如乙醇及甲醇，逐滴加入鹼，如三乙胺。混合物在5 0 C下加熱1 - 3小時。混合物冷卻，再移去過重的硫。加入醋酸中和混合物，再收集固體。亞胺XXXIV以酸處理，如氫氯酸及甲苯續酸，於水中，及有機溶劑。一旦消耗起啓物質，反應繼續處理且產物XXXV可繼續進行勿需再純化’或以再結晶或碎膠層析純化。流程VIII

XXXII XXXIII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製酸 1V»s 水 NN|^NH2 r3 XXXV 經取代的2-胺基嘍吩（XXXVII)，其合成類似Gewald et al 所述之步驟（J· Prakt· Chem·，1973，315，539)於流程ιχ中説明。經取代的嘍吩-3-複酸（XXXVI)於質子溶劑（如乙酸）中之混合物’在0-50 C下以硝化劑處理，如硝酸或硝酸辞於濃硫酸中。一旦起始物消耗，反應倒入冰中，產物再以非質子性溶劑萃取。混合的萃取物以MgS〇4及Najh等作用物乾燥，再移去揮發物質。硝基p塞吩以鐵/醋酸還原成 -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I I---i I — — — — —-- 546297 A7 B7 五、發明說明（48 ) 胺，或以催化氫化作用利用Pd/C進行。胺基噻吩可繼續進行勿需再進一步純化’或以再結晶或碎膠層析純化。Siioc,1 酸 R1， hno3

XXXVI 2-還原

1，5-二取代之3 -胺基吡唑（XL)如流程X所示地製備，其方式類似 Ege et al 所述之步驟（J· Het. Chem·，1982，19, 1267)。加鉀至無水第三-丁醇中，混合物再冷卻至5 。加入肼XXXVIII，再加入氰基二溴烷χχΧΙχ。混合物迴流加熱3 - 1 0小時。混合物冷卻至室溫，再倒入冰水中。產物以有機溶劑萃取。混合的萃取物以]^§304及仏2304乾燥，再移去揮發物質：。產物X L可繼續進行勿需再純化，或以再結晶或矽膠層析純化。流程X ·ΝΗΝΗ2 + R1

第三-丁氧化鉀一二~"一 Ν’、X t-BuOH

、N

NK (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂---------, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 XXXVIII XXXIX XL 2 -胺基-3,5·—取代之p塞吩之合成示於流程XI中，其方式類似 Knoll et al·，J· prakt· Chem·，1985，327，463。於取代的 N-(3-胺基硫丙晞醯基）_曱脒（XLI)及經取代的溴化物（XLn) 於質子溶劑（如甲醇或乙醇）之混合物，在迴流溫度下加 -51 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

五、發明說明（49 ) 熱，歷5 - 3 0分鐘，並冷卻至室溫下。產物嘍吩-亞胺予以過濾及乾燥。嘧吩-亞胺XLIII以酸水溶液處理以轉化成遠吩-胺（XLIV)。流程X I

XLIII XLIV 1，4-二取代之2 -胺基吡咯類（XLVIII)之合成，可依 Brodrick et al·，（J. Chem. Soc. Perkin Trans· I，1975，1910)之類似方式完成，且於流程XII中説明。甲醯基腈XLV之鉀鹽於水中，以胺XLVI及醋酸處理，且混合物在50-90°C下加熱5 - 3 0分鐘。於冷卻下過濾以收集胺基腈XLVII，再於室溫下與鹼共攪拌，如乙醇性乙氧化鉀，歷2 - 5小時，再移去揮發物質。殘留物以水稀釋，再以有機溶劑萃取。混合的萃取物以MgS04及Na2S04乾燥，再移去揮發物。產物 (XLVIII)可繼續進行勿需再純化，或以再結晶或矽膠層析純化。 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝訂---------% 546297 A7 B7 五、發明說明（5〇 )

流程XII

R

R3—NH2 XLVI 酸熱、NH I R3 XLVll KOEt

EtOH

以相當的硝基化合物（XLIX)還原而製備1，2-二取代之扣胺基咪唑（L)，如利用鐵/醋酸或行催化氫化作用，可依八1_ Shaar et al (J· Chem· Soc· Perkin Trans. I，1992，2779)所述地完成，並於流程XIII中説明。流程XIII ----------------訂 *-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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還原

XLIX L 2,4- 一取代之5 -胺基p号咬（LV)可以類似p0Upaert el q (Synthesis，I972, 622)所述之步驟製備，並在流程XIV中說明。醯基氯L I加至2 -胺基猜LII及驗，如三乙胺，於非質 -53 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 -—-----gL ___— 五、發明說明（51 ) 子溶劑’如THF ’苯，甲苯或乙鍵之冷混合物中。較佳的溫度是0°C。滬合物攪拌12-24小時，再以水洗。移去揮發物質’產物LIII以乙基硫醇及無水氯化氫/無水二氣甲烷處理，歷5-3 0分鐘。固體5-亞胺基-i，3-崎tr坐鹽酸鹽（LIV)以過濾收集，溶於無水吡啶中，溶液再以硫化氫飽和，〇下歷4小時。混合物以有機溶劑稀釋，再水洗及乾燥。移去揮發物可生成5 -胺基号嗤產物（LV)，其可繼續進行勿需再純化或可以矽膠層析純化。

流程XIV

LIV LV 1，4-二取代之2-胺基吡唑之合成，可如流程χν所述地完成’並如 Lancini et al·，J. Het· Chem·，1966, 3, 152中所述。經取代的胺基酮（LVI)及氰胺於水及醋酸之混合物，加入氫氧化鈉水溶液直到達到pH 4·5爲止。混合物在50-90°C下加熱1 - 5小時，冷卻，再以氫氧化銨鹼化。產物LVII以過濾收集再乾燥。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} £ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297

A7 B7 五、發明說明（52 )

流程XV 水 h rxA^NHR3 + h2n-cn H R1 •熱丨

Rs LVI LVll 如上述之例子，充作中間物使用的其他許多胺基雜環類之合成，可以文獻中所述之類似方法或精藝者已知之方法完成。許多額外的實例説明於流程XVI中。2,5-二取代之3-胺基三唑（LVIII)如pienkiewicz et al所述（Bull. Chem· Soc. Belg。 1987, 96, 675)。1，3-二取代之 4-胺基吡唑（LIX)如 Guarneri et al 所述（Gazz· Chim. Ital· 1968，98，569)。Damany et al· (Tetrahedron，1976, 32, 2421)描述 2-胺基-3-取代的苯並嘧吩（LX)。3-胺基吲哚（LXI)述於 Foresti et al.(Gazz· Chim· Ital·，1975，125，151)。Bristow et al. (J. Chem· Soc·，1954, 616)描述咪唑並[1，24]吡啶-2-基胺（1^11)。

流程XVI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R

,N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NIR

n2 N

2 H N

3 R.IX

NH

Lx

LXI LXII 55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297

五、發明說明（53 ) 查用法 .— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明化合物可有效地阻斷細胞中發炎性細胞動素之產本、、’田i動素產製之抑制是預防及治療各種與過量細胞動素屋製有關之失調症（如疾病）及涉及發炎之病理狀況之吸 ^人的万法。因此，本發明化合物可用來治療此種狀況。 ,二包括L性發炎性疾病，包括下列但不限於此：骨關節 :’多發性硬化’ Guillain-B_症候群，Cr〇hn，s病，結腸旧瘍，牛皮癖，移植物對宿主疾病，全身性紅斑狼瘡及與胰島素有關之糖尿病。本發明化合物也可用來治療與過高水平之發炎前細胞動素活性有關之其他失調症，如對各種 ^劑之反應及許多的自體免疫疾$，如類風濕性關節火，毒性休克症候群，糖尿病及與上述無關之發炎性腸病，均述於本發明背景中。此外，爲細胞動素產製抑制劑之本發明化合物，預期可阻断可诱生之環氧化酶（c〇x_2)之表現。已知c〇x_2之表現可因細胞動素而增加，且咸信其是負責發炎之環氧化酶

之同型（Μ·Κ· 0 Banion et al.，Proc· Natl· Acad· Sci. U.S.A 1992，89，4888)。因此，本新穎的化合物預期可呈現效力以拮抗目前以COX抑制劑（如NSAIDs族）治療之失調症。這經濟部智慧財產局員工消費合作社印製些失調症包括急性及慢性疼痛，以及發炎症狀及心血管疾病0 如本發明背景中所討論的，IL-8在嗜中性球流入發炎或受傷邵位之中扮演角色。因此，本發明又進一步方面是有關化合物可用來治療主要由嗜中性球所調升之疾病，如中 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54 ) 風及心肌梗塞，單獨地或配合血栓溶解治療，熱傷害，成人呼吸窘迫症候群（ARDS)，多重器官繼外傷後之^宝，急性腎絲球腎炎，有急性發炎組份之皮膚病，急性㈣腦膜炎或其他中框神經系統失調症，血液透析，白血球分離術，顆性細胞輸液有關之症候群，及壞死性小腸結腸炎。於治療性應用時，本發明化合物可以任何傳統'劑型以任何傳統方式投藥。投藥路徑包括如靜脈内，肌内，皮下，滑膜内，經輸注，舌下，穿皮，經口，局部或採吸入方式。較佳的投藥模式爲口服及靜脈内。本發明化合物可單獨投予或組合以佐劑投予，其或可加強抑制劑之穩定劑，有助含彼之藥學組成物之投予，提供增加之溶解或分散力，增加抑制活性，提供輔助治療，等’包括其他具活性之組份。有益地，此種組合療法利用較低劑量之傳統治療劑，因此可避免這些作用物當以單一療法應用時會發生之可能的毒性及不利副作用:發明化 =物可物理上組合以傳統的治療劑或其他佐劑成爲單一的藥學組成物。有益地，化合物可一起以單一劑型方式投予。在某些具體實例中，含有此化合物組合之藥學物，含有至少約5%，但較好至少約2〇%之式⑴化合物 (w/w)或其組合。式⑴化合物之最佳百分率（w/w)可予:變，，且是在精藝者理解範圍内的。另外，化合物可分別：予（或連續或平行地）。分別的給藥使給藥療程有更大的^ 性0 如上述，本發明化合物之劑型，包括藥學上可接受之載 57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐 I — — — — — — — — — — I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----訂---------線秦 546297 A7

五、發明說明（56 )

LXV

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖 1 4 -曱基苯基肼鹽酸鹽（10.0克）及4,4-二甲基_3_酮基戊猜 (8.67克）於15毫升乙醇及7毫升濃HC1之混合物，迴流加熱一伙’冷卻至室溫’以驗驗化至pH 12，再以二乙鍵萃取。混合的有機萃取物以鹽水洗再乾燥（MgS〇4)。眞空下移去揮發物留下殘留物，其再以熱石油醚（1 〇〇毫升）研磨，可生成12.5克的LXVII。對4-胺基—1-苯酚（LXIII)(172.1克）於750毫升無水THF之混合物，在-78°C下以60分鐘逐滴加入正-丁基鋰（490毫升的1 · 6 0 Μ於己垸之溶液）。一旦完全加入後，令混合物加溫至室溫，再冷卻至-78°C，再以2 0分鐘加入二碳酸二第 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明說明（57 ) 三-丁酯（(B0C)20，192克），於200毫升THF。令混合物緩緩加溫至室溫，再攪拌3小時，且大多數揮發物可於眞空下移去。殘留物以乙酸乙酯（1升）稀釋，再以水（2 X 2〇〇毫升）及鹽水（200毫升）洗條，經碎石（celite)過濾、再乾燥 (MgS04)。於眞空下移去揮發物可生成lxiV(226 1克）。 LXIV(0.397克），4 -氯甲基吡啶鹽酸鹽（〇·237克）及碳酸鉀（0.996克，粉末）於10毫升乙腈之混合物，在8(rc下加熱 6小時，冷卻至室溫再以水及乙酸乙酯稀釋。有機層以水及鹽水洗，再乾燥（MgS〇4)。眞空下移去揮發物，殘留物以快速層析純化，利用乙酸乙酯爲溶離劑可生成〇克 LXV。LXV(0.26克）及HC1(0.6 毫升的 4M HC1/二吟烷）於 5 毫升二π号烷之混合物，在室溫下擺拌1 8小時。於眞空下移去揮發物質可生成LXVI。如方法B中所示（流程I)，LXVII(〇.〇76克）及光氣（〇·68毫升的1.93 Μ於甲苯之溶液）於1〇毫升二氯甲烷及1〇毫升飽和的碳酸氫鈉之混合物，在〇 - 5 Ό下快速攪拌1 5分鐘，再將有機層乾燥（MgS〇4)。於眞空下移去揮發物質，留下的殘留物加至來自上之二氫鹽酸鹽（〇1〇4克）•，小二異丙基乙胺（0.32毫升）於5毫升無水THF之混合物中。混合物攪拌一夜’再以乙酸乙酯及水稀釋。有機層以水及鹽水洗滌，再乾燥（MgS04)。於眞空下移去揮發物質，殘留物以快速層析純化，利用乙酸乙酯爲溶離劑，固體以水及乙醇再結晶可生成 1，m.p. 132-133X：。實例2 第三-丁基對位-甲苯基_211-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫/比喃_2-基-氧）丙炔小基）審小基]脲： ___ —_ _60_ 本紙張尺度適用準（CNS)a![規格（21G x 297公釐） --1-------- I i -------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7 五、發明說明（58 )

〇 LXVIII

nBuLi OISnBUo

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

LXIX Pd(PP^)4 Tol, BHT

▼裝---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製四氫-2-(2-丙炔氧基）-2H_吡喃（LXVIII)(2.5〇毫升；178毫莫耳）於100毫升無水THF，在-78°C及惰性大氣下 p正笔基鋰（7J毫升的2.5 μ於己烷之溶液）經由注射器加二之。反應加溫至20°C，經1小時攪拌後加入三丁錫化氯（4 S 毫升，17.8亳莫耳）。在-20。(：下攪拌丨小時後，反應混合物以稀NaHC〇3溶液驟冷（〜75毫升），再以二乙酸（3><5〇毫升）萃取。混合的乙醚萃取物以鹽水洗再乾燥（MgS〇4)。經過濾後’所有揮發物質於眞空下移去可生成產物Lxix，呈 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂----------線赢 546297 Α7 ______________Β7 五、發明說明（59 ) 黃色油狀（4·7克，11·0毫莫耳或62%產率）。 1^\^11(貫例1)(1.00克’3.76毫莫耳）及光氣（5.6毫升之2]\1 於甲苯之溶液）及4 -溴萘胺之混合物，依方法β反應（流程 I及實例1 )。產物以熱戊烷研磨純化，可生成LXX， mp.l93-194°C(l，75克，3·67毫莫耳，97%產率）。 LXX(970毫克，2.03毫莫耳rlxix(1.31克，3〇5毫莫耳）及BHT(50毫克）於50毫升甲苯之混合物，在惰性大氣下迴流，以肆（三苯膦）把（〇)處理（35〇毫克，〇3〇5毫莫耳）。反應混合物顏色緩緩轉成黑色。4 〇分鐘後，停止加熱，且當反應混合物冷卻至環境溫度，加入5 M KF水溶液（〜7 5 耄升）。奶合物劇烈攪;拌6小時，產物再以乙酸乙酯萃取（3 X 50¾升）。混合的有機萃取物以鹽水洗再乾燥（MgS〇4)，過濾且揮發物於眞空下移去。行管柱層析，利用25%乙酸乙酯/己熔爲溶離劑丨再自熱乙酸乙酯/己烷中再結晶可生成780毫克的2，mp 159_160Χ：(1·45毫莫耳，72%產率）。實例3 1-[5-第三-丁基-2-對位-曱苯基_2H_吡唑-3-基]_3_[4_(3_吡啶 -4-基-丙氧基）莕·基]脲（3): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I 1 ^---------^>赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

_ -62- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格χ 297公爱） 546297 A7

五、發明說明（60 )

N、n^NH2

LXXII 方法B

LXVII 3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對LXIV(實例1)(0.51克），4-吡啶基+丙醇（〇76毫升）及三苯膦（1.5克）於1〇毫升無水THF之混合物，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯（DEADC’0.90毫升）。於攪拌—夜後，揮發物於眞空下移去。殘留物以快速層析純化，利用25%己燒^ 乙故乙酯爲溶離劑，並將富含產物之流份於眞空下濃縮可生成乙醚性LXXI。LXXI(0.74克）及HC1(5毫升，4·〇 M於二崎燒）於10毫升無水二嘮烷之混合物，攪拌一夜。以吸空過濾收集沈澱物可生成LXXIII。LXXVII(實例1)(0·23克），飽和的NaHC03(15毫升），二氯甲烷（15毫升），光氣（21 毫升，1·93 Μ於曱苯）及LXXII(〇.32克）之混合物，依方法 B反應（流程I及實例1 )。殘留物以快速層析純化，利用 2 5 %己fe /乙自父乙醋爲落離劑，富含產物之流份於眞空下濃縮，再自乙酸乙酯/曱醇中再結晶，可生成脲3，m.p.205-207°C 〇實例4 1-[5_第三-丁基-2-對位-曱苯基-211-叶(：哇-3-基]-3-[4-(2-(嗎福啉-4-基）-2-酮基乙氧基）萘-1-基]脲（4) ·· -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I » I I-----訂·--------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7

五、發明說明（61 )

°Y^ci Ο LXXIII

HCI

o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對嗎福啉（0.55 t升）於5毫升無水乙醚，在o。。之溶液中，加入氯乙醯氯。以吸空過濾收集沈澱物，可生成:胺 LXXnbLXW(實例 1)(0·44克），Lxxm(〇3〇克）及粉末狀碳酸鉀（0.70克）於1 0亳升乙腈之混合物加熱至8〇χ：歷3·5小時，冷卻至室溫，再以乙酸乙酯及水稀釋。有機層以水，飽和的NaHC03，鹽水洗滌，再乾燥（MgS04)，揮發物於眞空下移去。殘留物以快速層析純化，利用20%乙酸乙酯/己烷爲溶離劑，富含產物之流份眞空濃縮，可生成醚 LXXIV。LXXIV(0.26克）及HC1(0.7毫升，4·〇 M於二噚烷）於4毫升無水二崎烷之混合物，攪拌一夜。以吸空過濾收集沈澱物，可生成LXXV°LXVII(實例1)，（0·13克）&LXXV 依方法B反應（流程I及實例1 )。殘留物在熱甲醇/水中研 -64 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

546297 A7 B7 五、發明說明（62 ) 磨，再以吸眞過濾收集固體可生成脲4，m.p. 240-241°C。實例5 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1 噚嘧嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲（5):

Cl

LXIV

Br 八^Cl K2C〇3 〇

NHBOC LXXVI

LXXVII X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝

LXXVII DIPEA DMSO (方法

0 88 8 IK ι_ϋ n·- ·ϋ 訂---------線赢（B〇C)2〇义

NalO.

〇〇 ^ a) TFA g b) HCI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

B〇C LXXXI

K B〇C LXXX1I a

hi *HCI LXXXIII

DIPEA DMF

N

又

65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 — —___B7____ 五、發明說明（63 ) LXIV(實例1)(5.0克），粉末狀碳酸鉀（丨3.3克）及1-溴—2-氯乙：fe ( 5.5克）於100毫升乙腈之懸浮液，在8〇。〇下加熱一夜，冷卻至室溫再分配於乙酸乙酯及水之間。有機層以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)且揮發物於眞空下移去。殘留物以快速層析純化’利用25%乙酸乙酯/己烷爲溶離劑，並濃縮富含產物之流份’於眞空下可生成醚LXXVI。LXVI(2力克）及 1101(15¾升’ 4·0 M/ 一 0亏坑）於10¾升無水二ρ号燒之混合物攪拌一夜。加入乙醚，且以吸空過濾收集沈澱物可生成 LXXVII。如方法C中所列（流程I)，LXXVII溶液（1.6克），胺基甲本酉旨LXXVIII(製備自LXVII)，氯甲酸苯酉旨（105當量），吡啶（3當量）於THF(2.3克）及二異丙基乙胺（31克）於 1 0毫升無水DMSO，攪拌1小時，再以乙酸乙酯及水稀釋。有機層以水’ 50% NaHC〇3，鹽水，洗務，乾燥 (MgS〇4)，且揮發物於眞空下移去。殘留物以快速層析純化，利用33%乙酸乙酯/己烷爲溶離劑，富含產物之流份於眞空下濃縮，再以33%乙酸乙酯/己烷研磨，可生成二又幻乂。 LXXIX(1 ·6克）及破化鈉（5 ·0克）於1 〇毫升丙酮之混合物迴流加熱4天，冷卻至室溫，再以二氯甲烷稀釋。有機物以水洗’乾燥（NaJO4)且於眞空下移去揮發物質可生成[χχχ。對硫嗎福啉（0.50克）於25毫升二氣甲烷之溶液中，加入二碳酸二第三-丁酯。混合物攪掉丨8小時，於室溫下再於眞空下移去揮發物質。殘留物自己烷中再結晶可生成 LXXXI。對LXXXI(0.40克）於8毫升乙醇，在yci溶液中加入過碘酸鈉。混合物以水稀釋再以二氣甲烷萃取。有機層以鹽水洗，乾燥（NaJO4)且於眞空下移去揮發物質。殘留物以己烷研磨可生成亞砜LXXXIII。對Lxxxm(〇 15克） -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------線^^" (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 546297 A7 ----- B7 五、發明說明（64 ) 於5¾升一氣甲之溶液中，加入三敦醋酸（丁μ，〇.52毫升）。混合物揽拌5小時，再於眞空下移去揮發物質。殘留物溶於甲醇中，再加HC1(4,〇 M於二噚烷）。揮發物於眞空下移去可生成亞砜LXXXIII。LXXXIII(〇.〇5 克），LXXX(〇.19 克），DIPEA(0.06毫升）於2·5毫升dMF之混合物授拌一夜。混合物分配於乙酸乙酯及水中，且水層以乙酸乙醋萃取。混合的有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS〇4)且揮發物於眞空下移去。殘留物以快速層析純化，利用9 %甲醇/乙酸乙酉匕爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成月^ 5，m.p· 205-207〇C 〇實例6 1-[5-第二-丁基-2-對位-曱苯基-2H-p比口坐-3-基]-3-[4-(2-p比— -4 -基-乙缔基）奈-1 -基]-月尿（6): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ▼裝

Μ

LXXXV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

NH2 * TFA LXXXVI

-67- 6 546297 A7 B7 五、發明說明（65 ) 4-溴胺基萘（5.0克）及二碳酸二第三-丁酯（5.9克）於100毫升甲苯之混合物，在7〇°C下加熱1 5小時，冷卻至室溫並於眞空下移去揮發物質。殘留物溶於乙酸乙酯，以0.1M HC1 及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)且於眞空下移去揮發物質。自熱石油醚中再結晶可生成LXXXIV。4-乙烯基吡啶（0.86毫升）加至LXXIV(2.0克）於5毫升三乙胺之懸液，再加醋酸鈀 (11)(〇.〇14克）及三鄰位-甲苯基膦（0.03 8克）。混合物在11〇乇下加熱4小時，冷卻至室溫，以水及乙酸乙酯稀釋。有機層以鹽水洗滌，乾燥（MgS04)再於眞空下移去揮發物。殘留物以快速層析純化，以50%乙酸乙酯/己烷爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成莕LXXXV。 LXXXV(0.34克）於10毫升TFA之溶液，攪掉1小時，再於眞空下移去揮發物可生成LXXXVI。LXXXVI及LXVII(實例 1)依方法B反應，可生成6，m.p· 203°C(分解）。實例7 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-p比。坐-3-基]·3-[4-(2-(2-(曱氧曱基）嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲（7): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ----訂---------線康經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Lxicxvil(依Υ· Jinbo et al; J· Med· Chem·，1994，37, 2791)

CT 、Ν

.0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 五、發明說明（66 (0.044 克）’ LXXX(見實例 5 ) (0·15 克）及 DIPEA(0.068 克）之混合物攪拌一夜，以乙醚及水稀釋。有機層以鹽水洗，乾燥（MgS〇4) ’再於眞空下移去揮發物。以快速層析純化殘留物’利用1 - 4 %甲醇/乙酸乙酯之梯度爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成7，m p. 85-90X：。實例8 1-[卜第二-丁基-2-對位-甲苯基·2Η-ρ比吐-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）蓁-基卜脲（8):

LXIV

LXXXVII1

。〜〇 nh2 ★2HC1 LXXXIX (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

LXV1I

LXXXIX 方法B

、〇 —B B8e RflB n n n n n 一：口 V « n I n II ϋ 1 a§t * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 8 LXIV(貫例1 ) (0.464克）’ 4-(2-氯乙基）嗎福琳鹽酸鹽 (0.3435克）及粉末碳酸鉀（〇·93克）之混合物，於乙腈中（15 毫升）中以80°C加熱3小時，冷卻至室溫再以乙酸乙g旨及水稀釋。有機層以水，鹽水洗滌，乾燥（MgSO.4)，且於眞空下移去揮發物質。殘留物以快速層析純化，利用12%己燒/ -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 ----- B7 五、發明說明（67) 乙酸乙醋爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成 LXXXVIII。LXXXVIII(〇.511 克）及 HC1(1 毫升的 4M 二 ’燒溶液）於5毫升二嘮烷之溶液，在室溫下攪拌2 〇小時。於眞空下移去揮發物可生成產物LXXXIX，其與 LXVII(實例1 )依方法B反應以生成8，m.p· 142-143Ό。實例9 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3_基>3-[4-(2-嗎福淋-4-基）乙氧基）茶-1-基]-月尿（9): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

90°C，並在90°C下攪摔2小時及120°C下30分鐘，再冷卻至室溫。甲苯（200毫升）及2-氯-5-硝基吡啶（25·0克）加入，且混合物在1 l〇°C下加熱1.5小時，再於環境溫度下1 7小時。揮發物於眞空下移去，加入6N HC1(200毫升）且混合物加 -70- NO. a)丙二酸 a) NaN〇2 NHNH X ^il 二乙酯鈉 h2〇 T Cl b) HCI τ二哼烷It b) SnCI2 1 xc 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（68 ) 熱迴流4小時，再冷卻至室溫。溶液以固體碳酸鈉中和，以乙酸乙酯萃取（6 X 1〇〇毫升），於固體硫酸鎂上乾燥，再濃縮成暗成固體。此物变以快速層析純化，利用2 0 %乙酸乙酯/石油醚爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可生成2 -甲基-5-硝基吡啶。2 -曱基-5-硝基吡啶（丨3·〇克）及 10% Pd/C(0.1克）於1，4-二吟烷（150毫升）之混合物，在5〇 psi下氫化24小時，再經塞里過濾。於眞空下移去揮發物可生成2 -甲基-5-胺基？比淀。此化合物（9.90克）之溶液溶於 6N HC1(100毫升），冷卻至〇°C，再於整個步驟中劇烈攪掉。加入亞硝酸鋼（6 · 3 2克）於水（5 0毫升）。30分鐘後，加入氯化錫（II)二水合物（52·0克）於6N HCl(l〇〇毫升），且反應淤漿在〇 C下揽掉3小時。p Η値以4 0 %氫氧化鋼却水溶液調至ρ η 14，再以乙酸乙酯萃取。混合的有機萃取物乾燥 (MgS04)，再於眞空下移去揮發物質以生成肼xc。xc(8.0 克）及4,4-二甲基-3-酮基戊腈（10.0克）於乙醇（2 〇〇毫升）及 6N HC1(6毫升）之溶液，迴流1 7小時，再冷卻至室溫。加入固體碳酸氫鋼以中和溶液。於衆過滤並於眞空下移去揮發物以生成殘留物’其再以管柱層析純化，利用乙酸乙酯爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可生成XCI。其與 LXXXIX(實例8 )反應，依據方法B可生成9，m.p.l21-123°C。實例1 0 1-[5-弟二-丁基-2-(2-甲基 p比淀-5-基）-2H-p比。坐-3-基]-3-[4-(2-p比淀-4-基-乙締基）蕃-基卜脲（1〇): | -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 ---- 訂---------線* 546297 A7 B7 五、發明說明（69 )

對LXIV(實例1 )(0.962克），2-(吡啶-4-基）乙醇（1·4克）及三苯膦（2.90克）於THF(25毫升）之溶液中，逐滴加入 DEADC(1.8毫升）。混合物攪拌一夜，且揮發物於眞空下移去。以快速層析純化殘留物，以乙酸乙酯爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成XCII。對4 克）於二噚烷（15毫升）之溶液，加入HC1(10毫升的4M二气烷溶液）。溶液攪拌一夜，產物XCIII再過濾及乾燥。此與 XCI(實例1 )依方法B反應，可生成10，m.p. 189-190。〇。實例1 1 卜[5-(1-甲基環己-1-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙烯基）莕-1-基]-脲（11): -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）卜---------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

546297 A7 B7 五、發明說明（70 ) C〇〇H a)(CD〇MCF〇2 b) NC COOH 正丁基麵 xciv

NHNK

XCV

LXXXIX 方法B

-------11_ 裝· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製對環己烷-1-曱基-1-羧酸（1.31克）於5毫升二氣甲烷之溶液’加入草醯氯溶液(5·5毫升的2.0 Μ二氯甲燒溶液）及1滴的無水DMF。混合物迴流3小時（在惰性大氣下）再冷卻至 Α溫。氰基醋酸（1.57克）於乙酸乙醋乾燥（MgS04)，再於眞 S下移去揮發物。殘留物及2,2-二吡啶（〜1〇毫克）於無水 THF(70毫升）冷卻至-70C，且以正-BuLi(2.5 IV[於己貌）缓緩處理’同時令反應混合物到達〇 °C。當紅色在〇。〇時持續 (即15·0毫升正- BuLi溶液之後），溶液再回冷至_70°c，經由注射器一次加入來自上之醯基氣溶液（9·21毫莫耳）。混合物加溫至室溫，攪拌〇·5小時，倒入in HC1水溶液（200 毫升）’再以氯仿萃取（3 X 100毫升）。混合的有機層以飽和的NaHC〇3水溶液，鹽水洗滌，並乾燥（MgS〇4)。於眞空下 -73 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------訂---------線座 546297

五、發明說明（π ) 移去揮發物可生成殘留物，其可以管柱層析純化，利用己烷/乙酸乙酯爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可 .生成XCIV。χαν(0·80克）及苯基肼（0.48毫升）於甲苯（5毫升）之溶液，共沸移去水歷一夜，再於眞空下移去揮發物。殘留物以快速層析純化，利用乙酸乙酯及己烷爲溶離劑’並眞空濃縮富含產物之流份可生成XCV，其與LXXXIX (實例8)依方法Β反應可生成u，m.p. 147-149°C。實例1 2 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶+ I ㈤甘仏甘、—1 —____ 基-甲基胺基）萘-1-基]-脲（12):

SnCI2 AcOH HCI Μ

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 --------—- — 五、發明說明（72 ) 異菸鹼酸（1.13克）及DCC(2,5克）混合於二氣甲烷中（8〇毫升），於惰性大氣及室溫下。3〇分鐘後，加4_硝基萘胺 (L70克）至此懸浮液中，並加入催化劑量的DMAp(〜5〇毫克）。2天後懸液經Celite過濾，於眞空下移去揮發物，且殘留物以官枉層析純化以生成XCVI。XCVI(〇 299克）於醋 2(6毫升）之混合物，在室溫下以氯化錫（1.55克）於6毫升 = HC1之溶液處理。攪拌15小時後，混合物緩緩倒入2〇〇笔升15% NaOH水溶液中，再以乙酸乙酯（3 χ 1〇〇毫升）萃取。乾燥（MgS〇4)，於眞空下移去揮發物，殘留物以管柱層析純化，利用5%甲醇/乙酸乙酯爲溶離劑可生成 XCVII，其與LXVII(實例1 )依方法B反應可生成xcvm。對 xcviii(〇.i〇i克）於無水THF(7毫升）之懸液，在室溫下逐滴加入Red-Al(65% w/w溶液於甲苯；〇·27毫升），在惰性大氣下進行。混合物再迴流1小時（暗紅色），冷卻並逐滴加入甲醇直到未偵測到更多札之逸出爲止。於眞空下移去大多數溶劑可生成殘留物，其以管柱層析純化，利用己烷， 50%乙酸乙酯/己烷且最後是乙酸乙酯爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可完成固體12，mp. 174_mO。實例1 3 1-[5-第二-丁基-2-(3-(2 -嗎福啉基·乙基）苯基）_2Η_吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕基]-脲（13): -75 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --I-----^ -------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 546297 A7 B7 五、發明說明（73

COOH

H-N

EDC DMF

NO.

Ο

a) Η2 Pd/C

NHNK

o b) NaN02 HCI c) SnCI2

HCI NH2

Cl 〇 Ο

LXXXIX 方法B N、 ---------

LAH

NK

CII o (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 又

0、 Ό N0〇 13

T · ϋ n n I « > I mm— n ·ϋ i·— n n l_i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

3-硝基苯基醋酸（5.02克），嗎福啉（4.83毫升）及EDC (10.62克）於80毫升DMF之混合物，在室溫下攪捽6小時，再以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。混合的有機萃取物以水及鹽水洗務，再乾燥（MgS04)。於眞空下移去揮發物可生成XCIX。XCIX(6.7克）及 1〇〇/0 Pd/C(0.1克）於乙酸乙酯（1〇〇毫升）之混合物，在45 psi下氫化1 5小時，再於ceiite上過濾。於眞2下移去揮發物可生成胺（$.7克），其再溶於6N -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74) HC1(40毫升），冷卻至〇 °C，並劇烈攪拌。以逐滴方式加入亞硝酸納（2.11克）於水（5毫升）。30分鐘後，經由添液漏斗加入氯化錫（II)二水合物（52.0克）於6N HC1(100毫升），且反應淤漿在0 °C下攪拌3小時。p Η値以40%氫氧化鈉水溶液調至1 4，且溶液以乙酸乙酯萃取。有機層乾燥 (MgS〇4)。於眞空下移去揮發物質可生成c。C(2克）及4,4-二甲基-3-酮基戊腈（1.1克）於含有6N HC1(2毫升）乙醇（8〇毫升）之溶液，迴流1 7小時，冷卻至室溫再以40%氫氧化鈉水溶液調p Η値至1 4。混合物以乙酸乙酯萃取，且混合物的有機萃取物乾燥（MgS〇4)。於眞空下移去揮發物可生成CI。對ci(150毫克）於無水THF(10毫升）在〇。(：之溶液中，逐滴加入LAH於乙醚（2.13毫升之1 Μ溶液）之溶液。混合物緩緩加溫至60°C，攪拌5小時，冷卻至室溫並攪掉i 6 小時。反應加10% NaOH水溶液驟冷直到達到中性p H値爲止。混合物以乙酸乙酯萃取，且混合的有機萃取物乾燥之 (MgSCU)。於眞空下移去揮發物可生成殘留物，其以管柱層析純化，利用乙酸乙酯爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可生成CII，其與LXXXIX(實例8)反應，依據方法B，可生成1 3，呈油狀。實例1 4 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福琳-4-基-丙基）萘-1-基]-月尿（14): -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線為 546297 A7 B7 五、發明說明（75)

OSi(t-Bu)Me2 a) N2H4 / Nal04 b) (Bu)4NF CH3COOH c) CBr41 P(Ph)3

、0

Kl

ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cv LXX(實例 2)(3.0克），cm(依J· W. Labadie et al; 1983; J· Org. Chem. 48, 4634的步驟製備）（3.0克）及肆三苯膦化鈀 (0.15克）於18毫升甲苯之混合物，加熱至1〇〇 °c，歷3〇分鐘。加入另0.050克的催化劑。混合物加熱3小時，冷卻至室溫，以乙醚稀釋，再以5% NH4OH，水，鹽水洗務，乾燥（MgS〇4)並於眞空下移去揮發物質。殘留物以快速層析純化’利用1 %甲醇/二氯甲燒爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份以生成CIV。對CIV(2.2克）及肼（4.9克）於 50毫升乙醇及10毫升THF，在0°C下逐滴加入過碘酸鈉（8 j 克）於1 5毫升水之溶液中。混合物加溫至室溫，攪拌6小時，加熱至40°C歷2小時，再以二氯甲烷稀釋，以1 n氫氧化鈉；水，鹽水洗滌，乾燥（MgS04)。於眞空下移去揮發物可生成飽和的鏈烯。此烷（2.1克）及肆丁基銨化氟（14.4 毫升，1M於THF)及醋酸（1.1克）之混合物攪拌一夜，以乙 78 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _裝---- 訂---------線赢 546297 A7 ___—___________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（76) 酸乙酯稀釋，再以水，鹽水洗滌並乾燥（MgS〇4)。於眞空下和去揮發物，殘留物以快速層析純化，利用3 3 %己燒/乙酸乙酯爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份，可生成醇。對此醇（0·60克）於乙腈之溶液，在〇χ：下加入三苯膦 (〇·52克）及四溴化碳（0·65克）。混合物在室溫下攪拌2天，再於眞S下移去揮發物質。殘質物以快速層析純化，利用 33%乙酸乙酯/己烷爲溶離劑，並於眞空下濃縮富含產物之流份可生成CV。CV(0.23克），嗎福啉（0·039克），KI(〇〇73 克）及DIPEA(〇· 1毫升）於DMF(3毫升）之混合物在室溫下攪拌6小時，再以乙醚及水稀釋。有機層以鹽水洗滌再乾燥 (MgS〇4)。於眞空下移去殘留物可生成殘留物，其以快速層析純化，利用乙酸乙酯爲溶離劑。富含產物之流份於眞空下濃縮可生成14，其自己烷及乙酸乙酯中再結曰。、0 日曰。. p . 147-149。。。表1説明本發明額外的化合物，其以類似上述備。万法製表1 〇 Αγι-Ν^Ν/ΑΓ2'λ λ —；----------·裝---------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

An

Ar〇

N I R 3 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

546297 A7 B7 五、發明說明（77) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ex. No Ri Rb Q-L- m.p.°C 15 第三-丁基 2-C1-吡啶-5-基 2-(嗎福琳-4-基)乙氧基 123-125 Τό 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(咪唑-1-基)乙氧基 201-202 17 第三-丁基 2-甲氧p比症-5-基 2-(嗎福17林-4-基)乙氧基 108-110 一 18 第三-丁基 p比^^-3-基 2-(嗎福17林-4-基)乙氧基 191-192 19 第三-丁基 4-C1-苯基 2-(嗎福淋-4-基)乙氧基 116-118 20 第三-丁基 4-甲基-苯基吡啶-3-基甲胺基 137-140 21 第三-丁基 4-甲基-苯基嗎福琳-4-基-甲基 174 22 第三-丁基 4-甲基-苯基 2七比淀-4-基)乙氧基 187-190 23 第三-丁基 ‘甲基-苯基 3-(ptb^-3-基)-正-丙氧基 162-163 24 第三-丁基 4-曱基-苯基嗎福啉-4-羰基氧乙氧基 176-177 25 第三-丁基 4-曱基-苯基 2-(嗎福啉斗基)乙氧基 (Ar2=3-甲基萘-1-基） 176-177 26 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(p比淀-4-基)乙基 117-120 27 第三-丁基甲基 2-(嗎福啉斗基)乙氧基 201-202 28 第三··丁基 4-甲基-苯基 2-(硫嗎福p林-4-基)乙氧基 122-124 29 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(六氫吡畊小基)乙氧基 190 30 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(嗎福啉-4-基)-正丙氧基 110-111 31 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(4-四氫吡喃斗基)乙氧基 174-175 32 第三-丁基 4-曱基-苯基 3-(嗎福淋-4-基)丙块-1-基 120-121 33 第三-丁基 4-曱基·苯基 3»{六氫吡啶小基)丙块冬基 109-112 34 第三-丁基 4-曱基-苯基 4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁小炔基] 180-181 35 第三-丁基 4-曱基-苯基 2-(3,4-二甲氧苯基)乙氧基 183-184 36 第三-丁基 4-甲基-苯基 (吡啶斗羰基)胺基 >250 37 i-Pr 苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 177-178 38 CF3CH2 4-甲基-苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 176-178 -80- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------^---------^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 39 3-四氫吡喃基苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 155-156 40 環己基苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 191-192 41 第三-丁基正-丁基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 81-83 42 第三-丁基苄基 2-(嗎福啉-4-基)乙基 180-181 43 第三-丁基 4-甲基-3-嗎福琳 -4-基曱基苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基油 44 第三-丁基 4-甲基-3-c(o)nh2-苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基油 45 第三-丁基 4-甲基-3-(二曱基)NCH2-苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙基油. 46 第三-丁基 4-曱基-苯基 p比淀-4-基氧基 47 1-甲基環丙 -1-基 4-甲基-苯基 2-(嗎福啉-4-基)乙氧基 146-8 48 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(嗎福淋-4-基)乙氧基心2=5,6,7灰四氧莖^ 99-100 49 第三-丁基 4-曱基-苯基 2-(反式-2,6-二甲基-嗎福啉 -4-基)乙乳基 137-139 50 第三-丁基 4-曱基-苯基 2-(順式-2,6-二甲基-嗎福啉 -4-基)乙氧基 153-154 51 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(2-甲氧甲基-嗎福啉-4-基)乙氧基 85-90 52 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(1-酮基-硫嗎福啉-4-基）乙氧基 205-207 53 第三-丁基 4-甲基-苯基 2-(1-酮基-嘧唑啶-3-基)乙氧基 193-195 54 第三-丁基 4-甲基-苯基 5-甲胺基-5-酮-丁氧基 117-119 55 第三-丁基 4-甲基-苯基 5-甲胺基-5-酮_ 丁氧基泡末 -81 - -----------4^ 裝 -------訂·-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 546297 A7 五、發明說明（79) 56 第三-丁基 4-甲基-苯基 5-(嗎福琳-4-基)-5-酮基-丁泡沐氧基 57 第三-丁基 2-曱基-吡啶-5- 基 _ ------— 口比^^-4-基-硫 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在THP細胞中對TNF產製之抑制作用在以脂多醣刺激之THP細胞中偵測TNF α之抑制作用，可觀祭到細胞動素產製之抑制作用。所有的細胞及試劑均稀釋在有酚紅及L -穀胺醯胺之RPMI 164〇中，其中並添加有額外的L-穀胺醯胺（共：4mM)，青黴素及鏈黴素（5〇單位/ 毫升）及胚牛血清（FBS，3%)(GIBC〇，均爲終濃度）。分析在無菌條件下進行；僅受試化合物製劑非無菌的。最初之貯液均在DMSO中製備，繼而稀釋在RpMI 164〇，較欲求之最終分析濃度高出2倍。呈融合狀iTHP1細胞（2 χ 1〇6 、，田胞 / 笔升’終濃度；American Type Culture Company， R〇Ckville，MD)加至9 6孔洞之聚丙烯圓底培養盤中（Costar 3790 ;無菌的）其中含有125微升受試化合物（2倍濃縮）或經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溫，160 DMS〇落媒（對照組，空白組）。DMSO濃度不超過0.2%終濃度。細胞混合物令其預先培育3 〇分鐘，37。〇，5%再以脂多醣刺激（LPS ; 1微克/毫升終濃度；Siga L-2630，來自E. ⑶11血清型0111 ·Β4 ;以1毫克/毫升貯液型式貯於經内毒素篩選過之蒸餾水中，·8〇。〇下）。空白、纟且（未經刺激的）接受 Η2〇溶媒；終培育體積是250微升。一夜之培育（18-24小時）如上述般進行。分析之中止係將盤離心5分鐘，室 -«9 -

X 297公釐） 546297 A7 --------B7 五、發明說明（80) rpm(400 X g);上清液轉移至清潔的9 6孔洞盤内，並貯於_ 8〇°C下直到以商品化之ELISA套組分析人類tnF泛爲止 (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA)。數據以非線性回歸 (Hill方程式）分析以產生劑量反應曲線，利用SAS軟體系統 (SAS研究lnc··，Cary, NC)。經估算之IC5。値是造成最大TNF α產製有50%減低之受試化合物濃度。來自上合成實例及表1之表性化合物予以評估，在此分析中並均具有小於1〇 "Μ之IC5。値。其他細胞動素之抑制作用針對特定的細胞動素，利用週邊血液單核細胞，適合的刺激物，及商品化之ELISA套組，由合成實例及表1之代表物來證明對IL-ly5，GM-CSF，IL-6及IL-8之抑制作用。 -------------------訂--------_ 線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申請曰期殊〇i、丨7 案號 089100638 類別 ColP^.A^K %IS (以上各欄由本局填註） I ,'，β ⑹i C4 中文說明書修正頁(91年4

月） / 1 * \4 1日月 , *--- ^瀘專利説明書546297 —、發明交德新型名私中‘文作為抗發炎制之雜環化合物及其製造方法，包含其之醫藥組成物及用途 — 英.文 "HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ANTIINFLAMMATORY AGENTS AND THEIR MAKING PROCESS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TRF. SAME AND THEIR USES" -、發明又一創作人； ,S ·、姓 < 名 ® 籍 Λ *1 * t 住、Ο斤 .:.;' .:ί ί ，》 . : i \ί 1.皮爾F.西利羅 -2·湯瑪士 A.吉摩爾 3·伊吉尼R.希凱 4.約翰R.瑞根 5.林-華詹 1·義大利 2·3·4·均美國 5.中國 1 ·美國康乃狄克州沃柏利市華盛頓路180號 2·美國康乃狄克州米德柏利市克利斯頓路160號 3. 美國康乃狄克州旦柏利市沃柏利路5號 4. 美國紐約州拉奇蒙特市洛金石大道287號 5·美國康乃狄克州紐菲爾弗德市吉勒帝路90號三、申請人 ;V,-r u < . 姓…名 (名稱）國籍 < Η • ΐ 住、居所 (事務所）代表人姓名美商百靈佳殷格翰製藥公司美國美國康乃狄克州雷德田市雷德伯瑞路900號羅伯Ρ.雷蒙德 -1 - 線本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公釐）

裝

546297 第89100638號專利申請案中文說明書修正頁(89年4月） Α7 Β7 五發明説明（55 經濟部中央標準局員工消費合作社印製劑及精藝者已知之佐劑。載劑及佐劑包括：離子交換劑，銘土，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白質，缓衝物質，水，里或兒解負及以纖維素為底之物質。較佳的劑型包括艘劑，膠囊劑，丸劑，液劑，溶液劑，懸液劑，乳劑，糖錠，糖漿劑，可重組的散劑，顆粒劑，栓劑及穿皮貼劑。製備此劑型之方法是已知的（見如H c Ansel and N G Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，5th ed·，Lea and Febiger (1990))。劑量水平及要求是精藝者熟知的，且可為精藝者由可運用之方法及適於特足病人之技術中予以選擇。在某些具體實例中，對7 〇公斤之病人而言有由約10-1000毫克/劑量之水平範圍。雖然每天一劑應已足夠，但每天也可給予高達5劑。於口服時，需向達2000愛；克/天。如精藝者已知的，依特定因素而定’需有較低或較鬲之劑量。例如，特定的劑量及療程依以下因素而定，如病人的一般健康狀況，病人失調症或狀況之嚴重度及過程，及醫師的判斷。合成實例實例1 1-[5-第三-丁基-2·對位-甲苯基-2H-吡唑基]_3_[4_(ρ比咬 4-基-甲氧基）酞-1-基]脲： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- 訂 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims

546297

第Ο 8 9 1 Ο Ο 6 3 8號專利申請案中文申請專利範圍修正本(91年11月）申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物 X α「1、ν 人 κ I I Η Η (D 其中 Ar!是經R !與R 3取代之吡嗤基； Ar*2疋本基’奈基或四氫奈基，各自可視所需為1個甲基所取代； [是匚！·4飽和或不飽和的分支或未分支之碳鏈；其中一或二個的亞甲基可視所需獨立地為〇,NH*S 所取代；且其中該鏈結基可視所需為1個酮基所取代； Q選自下列包括： a)苯基，ρ比淀基’與咪吐基，其可視所需為一至二個 Cw烷氧基所取代； b )四氫α比喃，嗎福淋，硫嗎福啦，硫嗎福淋亞>5風’六氫吡啶，六氫吡畊，與1 -酮基·噻唑烷，其可視所需為一至二個選自下列之基團所取代：Cw烷基，Ci-3烷氧基，及Cu烷氧基烷基； R i選自下列包括： a) C3.4分支或未分支之燒基，其可視所需部份或完全地鹵化； -1 - O:\62\62096-9UU9DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

b) Cp環烷基選自下列包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，及環庚基，其可視所需為一個甲燒基或四氫吡喃所取代； I選自下列包括： a) 苯基或吡啶基，其可視所需為一至二個選自下列基團所取代，包括c10分支或未分支之烷基、自、ci 3垸氧基、NH2C(0)、單-或二-(Cl_3)烷胺基-cK3烷基、以及嗎福啉-Cw烷基； b) Cl-4分支或未分支之烷基，且其可視所需經一苯基取代； x=〇，及其生理上可接受之酸或鹽類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中Ar2是莕基。 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：八“是吨σ坐基； Ar2*l-莕基； [疋匚1-6飽和或不飽和之分支或未分支之後鏈，其中一個以上之亞甲基視所需獨立地為Ο，N Η或S所取代；且其中該鏈結基視所需為一個酮基所取代； Ri選自下列包括C3.4烷基分支或未分支，環丙基及環己基’其可視所需為一個Cl_3烷基所取代； I選自下列包括Cl_4烷基分支或未分支，苯基，吡咬基各自視所需如申請專利範圍第1項中所述地取代。 O:\62\62096-91 1119 DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇χ297公釐） 546297 8 8 8 8 A BCD 、申請專利範圍 4 ·根據申請專利範圍第2項之化合物’其中L是丙氧基，乙氧基或甲氧基，各自視所需為一個酮基所取代。 5 ·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中L是乙氧基，視所需為一個i同基所取代。 6 ·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中L是甲基或丙基，各自可視所需為一個酮基所取代。 7·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中L是C：3·5伸乙醯基，視所需為一個酮基所取代。 8·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中L是甲胺基視所需為一個i同基所取代。 9·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自以下所組成之群： 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2· 嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(順式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-l·基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-吡唑·3-基]-3-[4-(2-(反式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-叶1:嗤-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基）嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]•脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2Η-ρ比嗅-3_基]_3_[4-(2-(嗎福啉-4-基）-2-酮乙氧基）莕-1-基]•脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福啉-4·基）-2-甲氧乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2- O:\62\62096-9liii9DOC\ 5 - 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546297 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 (嗎福啉-4-基）-1-甲氧乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2«[-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-嗣硫嗎福淋-4-基）乙氧基）奈-1-基]-脈， ^[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-3-甲基莕-1-基]-脲；第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(嗎福淋-4-基-羰氧基）乙氧基）茶-1 -基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氯p比喃-4 -基）乙氧基）奈-1 -基]-月尿， 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-嗣-四氫嘍吩-3-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； i-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(嗎福啉-4-基-甲基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-對位·甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基）萘-1-基]-脲； ^[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(嗎福啉-4-基）丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1_[5_第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氫吡喃-2-基-氧基）丙炔-2-基）莕-1-基]-脲； 1_[5 -第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3- 0:\62\62096-911119 000 5 " 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546297 A B c D 六、申請專利範圍 (四氮p比喃-2 -基-氧基）丁決-1-基）奈-1-基]-脈， i-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(六氫吡啶-1-基）丙炔-1-基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-21*1-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧甲基嗎福啉-4-基）丙炔-1-基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2士吡唑-3-基]-3-[4-(2-口比症-4 -基-乙氧基）奈-1 -基]-/?尿， 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3,4-二甲氧苯基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲胺基）莕-1-基卜脲； 1-[5-異丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-環己基-2-苯基-211-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-(2,2,2-三氟乙基）-2-苯基-21*1-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-(1-甲基環丙-1-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎 O:\62\62096-9l 1119 DOQ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546297 8 8 8 8 AB c D 々、申請專利範圍福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-(1-甲基環己-1-基）-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4 -基-乙氧基）奈-1 -基]-月尿， 1-[5-第二-丁基-2 -甲基-2 Η -p比峻-3 -基]-3-[4-(2 -嗎福淋-4 -基-乙氧基）莕-1-基]-脲； · 1-[5-第三-丁基-2-(4-氯苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福琳-4 -基-乙氧基）奈-1 -基]-月尿， 1-[5-第二-丁基-2 - 丁基-2 Η -p比咬-3 -基]-3-[4-(2 -嗎福淋-4 _ 基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-胺甲醯基苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2 -嗎福林-4-基-乙氧基）奈-1-基]-赚， 1-[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-(嗎福啉-4-基）甲基苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）萘-1-基]- 脲； i-[5-第三-丁基-2-(4-甲基-3-二甲胺基甲苯基）-2士吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； i-[5-第三-丁基-2-(3-二甲胺基甲苯基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5 -第三-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； O:\62\62096-911119 DOC\ 5 - 6 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 546297 六、申請專利範圍 1-[5-第三-丁基-2-(吡啶-3-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4 -基-乙氧i基）奈-1 -基]-月尿， 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2,6-二甲基嗎福啉-4-基）乙氧基）萘-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-嗎福啉-4-基-丙块-1-基）莕-1-基]-脲；及其生理上可接受之酸或鹽類。 10. 根據t請專利範圍第9項之化合物，其中化合物是： 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福淋-4-基-乙氧基）茶-1 -基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-酮硫嗎福啉-4-基）乙氧基）莕-1-基卜脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-吡啶-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基）-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲； 1-[5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲。 11. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中化合物是： 1-[5-第三-丁基-2-對位-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2- 嗎福啉-4-基-乙氧基）莕-1-基]-脲。 O:\62\62096-911119 DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 546297 A8 B8

12 —". m 、 • e用於發炎性疾病中抑制細胞動素生成之醫藥組成 G έ根據申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之衍生物。 13·根據申請專利範圍第1 2項之醫藥組成物，其中該發炎疾病選自下列疾病組成的群組：類風濕性關節炎，多發性硬化，Guillain-Barre症候群，克隆氏病，結腸潰瘍，牛

皮癖’移植物雙宿主疾病，全身性紅斑狼瘡，及與胰島素有關之糖尿病。 14.種可用於治療自體免疫疾病之醫藥組成物，包含根據申凊專利範圍第1項之化合物或其醫藥上可接受之衍生裝物。訂 15·根據申請專利範圍第1 4項之醫藥組成物，其中該自體免疫疾病係選自下列疾病組成之群組：毒性休克症候群，骨關節炎，糖尿病及發炎性腸疾。 16. 一種製備根據申請專利範圍第1項之式（1)化合物之方法 Aq、

N/Ar2—L—Q l Η

(D 其中X是0且Ar!，Ar2，L及Q如申請專利範圍第1項中所定義，此方法包括： (a)以氯甲酸苯基酯反應式（II)之胺基雜環：Ari-NH2，以形成式（V)之胺基甲酸酯化合物： -8 - O:\62\62096-9II119DOC\ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 546297 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 '、Ν人。刊 I Η (V); (b)將來自步驟（a):之式（V)胺基甲酸酯與式（IV)之芳基胺反應： r2—L一Q (TV) 以形成式（I)之化合物 O:\62\62096-9U119DOC\ -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)