UA73492C2 - Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents - Google Patents

Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents Download PDF

Info

Publication number
UA73492C2
UA73492C2 UA2001085812A UA2001085812A UA73492C2 UA 73492 C2 UA73492 C2 UA 73492C2 UA 2001085812 A UA2001085812 A UA 2001085812A UA 2001085812 A UA2001085812 A UA 2001085812A UA 73492 C2 UA73492 C2 UA 73492C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pyrazol
butyl
tert
urea
naphthalen
Prior art date
Application number
UA2001085812A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of UA73492C2 publication Critical patent/UA73492C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується нових ароматичних гетероциклічних сполук формули (І) й х п иле р ! ! 7. н н ( в якій Аг. Аго, Х, Ї ії 0 мають значення, зазначені нижче, які інгібують продукування цитокінів-учасників запальних процесів, і у зв'язку з цим їх можна використати для лікування захворювань і патологічних станів, /5 Викликаних запаленням, таких, як хронічні запалення. Даний винахід стосується також способів приготування цих сполук і фармацевтичних композицій, які містять ці сполуки.
Чинник некрозу пухлини (ТМЕ) і інтерлейкін-1 (1-1) є важливими біологічними речовинами, які належать у сукупності до прозапальних цитокінів. Спільно з іншими відповідними речовинами вони опосередковують запальну реакцію, пов'язану з імунологічним розпізнаванням агентів інфекції. Запальна реакція відіграє гор Важливу роль в обмеженні й контролі патогенних інфекцій.
Підвищений рівень прозапальних цитокінів також пов'язують із рядом аутоїмунних захворювань, таких, як токсичний шок, ревматоїдний артрит, остеоартрит, діабет і запальне захворювання кишечника (Оіпагейо, С.А. та інш., 1984, Кем.Іптесі.Оізеазе 6:51). При цих захворюваннях загострюються хронічні запалення або виникають численні патологічні стани. Наприклад, запальні клітини уражають ревматоїдні синовіальні тканини, що сч дв сПричиняє деструкцію хрящів і кістки (Косий, А.Е. та інш., 1995, У.Іпмеві Мей. 43: 28-38). Важливим і прийнятним терапевтичним прийомом з утручанням у хід таких захворювань за допомогою потенційних ліків є (о) зниження рівня прозапальних цитокінов, таких, як ТМЕ (а також вільна форма, яка належить до нього, яку називають ТМЕо, секретована клітинами) і І--1Д. У клінічних випробуваннях останнім часом тестують ряд антицитокінових терапевтичних засобів. Їхня ефективність підтверджена за допомогою моноклональних антитіл с зр проти ТМЕо в ряді аутоїмунних захворювань. І(Неайй, Р., "СОРБ571: Ап Епдіпеегеа Нитап ІдС4 Апіі-ТМЕ о,
Апіїроду" ІВС Меейпд оп СуйоКіпе Апіадопівів, РНйааде!рпіа, РА, Аргі 24-5, 1997). Ці роботи включають Ме лікування ревматоїдного артриту, хвороби Крона та неспецифічного виразкового коліту (КапкКіп, Е.С.С., та інш. «г 1997, Вийівй 9. Кпешт. 35: 334-342 і -фаск, МУ.А., та інш., 1997, Іапсеї 349: 521-524) Вважають, що моноклональні антитіла зв'язуються як із розчинним ТМЕс, так і з мембранно зв'язаним ТМЕ. ме)
Рецептор розчинного ТМЕо, конструювали таким чином, щоб він взаємодіяв з ТМЕо. Цей спосіб подібний до р. описаного вище способу для моноклональних антитіл проти ТМЕ зд. Обидва агенти зв'язуються з розчинною формою ТМЕо, знижуючи, таким чином, його концентрацію. Недавно в клінічних випробуваннях у фазі І для лікування ревматоїдного артриту було продемонстровано ефективність однієї з версій цієї конструкції, названа «
Енбрел (Іттипех, ЗеашШе, УА). Ефективність іншої версії рецептора ТМЕо, Ко 45-2081 (Нойтанп-і/ аКосне Іпс.,
МишШеу, МІ), було показано на моделях різних тварин із запаленням легенів алергійного типу і з гострою т с травмою легені. Ко 45-2081 являє собою рекомбінантну химерну молекулу, яка сконструйована з розчинного 55 ч КОа рецептора ТМЕ (людини), злитого з ділянкою петлі важкого ланцюга Ідсі, і ген якої експресується в » еукаріотичні клітини (Кепгейії, та інш., 1997, Іпїатт. Кев. 46: 5143).
Як імунологічна молекула-ефектор І/-1 бере участь у великій кількості патологічних процесів. Були проведені клінічні випробування на людині з оцінки антагоніста рецептора 1І-1 (ІІ-Іга). Було показано, що він - ефективний при лікуванні ревматоїдного артриту (Апігії, Атдеп). У клінічних випробуваннях на людині у фазі о ШІ /дІга знижував коефіцієнт смертності пацієнтів із септичним шоком (Оіпагейо, 1995, Миїгшоп 11, 492).
Остеоартрит - хвороба, яка повільно прогресує, вона характеризується руйнуванням суглобових хрящів. ІЇ-1 ї- виявлений у синовіальній рідині і в хрящовій основі остеоартритних суглобів. На різних експериментальних о 50 моделях артриту було показано, що антагоністи Ї/-1 зменшують руйнування компонентів хрящової основи (Спемаїег, 1997, Віотейд РНнаптасоїНег. 51, 58). Оксид азоту (МО) є медіатором серцево-судинного гомеостазу і
ІК) нейромедіатором і бере участь у імунних реакціях. Недавно було показано, що він відіграє важливу роль у модуляції кісткового ремоделювання. Цитокіни, такі, як 1-1 ії ТМЕ, є потенційними стимуляторами продукування
МО. У кістці МО - важлива регуляторна речовина, яка діє на клітини попередника остеобласта й остеокласта (|Емапв, та інш., 1996, дО.Вопе Міпег. Кевз. 11, З00)Ї. Стимуляція руйнування бета-клітин, яка веде до
Ге! інсулін-залежного цукрового діабету, проявляє залежність від І/-1. Деякі з цих порушень можуть опосередковуватися через інші ефектори, такі, як простагландини і тромбоксани. І -1 може впливати на ці де процеси, контролюючи рівень експресії як циклооксигенази ІІ, так і індуковної синтетази оксиду азоту
ІМебапіев! та інш., 1996, Ргос.5ос.Ехр.Віо!.Мед. 211, 24). 60 Передбачають, що інгібітори продукування цитокінів блокують експресію індуковної циклооксигенази (СОХ-2).
Показано, що під дією цитокінів експресія СОХ зростає, і вважають, що вона є ізоформою циклооксигенази, відповідальної за запалення ІМ.К.О'"Вапіоп та інш., Ргос. Май. Асад. Зсі. О.5.А, 1992, 89, 4888). Таким чином, можна чекати, що інгібітори цитокінів, таких як ІІЇ-1, виявляться ефективними стосовно тих захворювань, при лікуванні яких застосовують інгібітори СОХ, такі, як звичайні М5А!ІОзв. Такі захворювання включають гострий 65 і хронічний біль, а також симптоми запалення і серцево-судинні захворювання.
Було показано, що під час активного запального захворювання кишечника (ІВО) рівень деяких цитокінів підвищується. У пацієнтів із ІВО у слизовій спостерігається дисбаланс інтестинального 1-1 і І -Іга.
Недостатнє продукування ендогенного ІІ-Іга може зробити істотний внесок у патогенез ІВО ІСоттеї та інш., 1996, Аїйтепі Рпагтасої. ТНег. 10, 49). Хвороба Альцгеймера характеризується відкладенням бета-амілоїдних білків, нейрофібрилярною плутаниною і холінергічною дисфункцією по всій ділянці гіпокампа. Через постійно підвищений рівень 1-1, можливо, і відбуваються структурні й метаболічні ушкодження, знайдені при хворобі
Альцгеймера (|Ноїдеп та інш., 1995, Мей Нурооїпезез 45, 559). Також встановлено роль 1ІІ-1 у патогенезі вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Показано, що ІІ-Іга має відношення як до гострого запалення, так і до різних стадій захворювання при патофізіології ВІЛ інфекції (Кгеилег та інш., 1997, Сііп.Ехр.Іттипої. 109, 54). Як 7/0 11-1, так ї ТМ беруть участь у періодонтальному захворюванні. Деструктивний процес, пов'язаний з періодонтальним захворюванням, може протікати внаслідок порушення регуляції як 1-1, так і ТМЕ (Номеїв, 1995, Огаї!.Оів. 1, 266).
Прозапальні цитокіни, такі, як ТМЕ о, і П--1Ір, є також важливими медіаторами септичного шоку і пов'язані з кардіопульмональною дисфункцією, гострим респіраторним дистрес-синдромом дорослих (АКО5) і розладом 75 функції багатьох органів. ТМЕо бере участь також у кахексії та м'язовій деградацій, пов'язаній із
ВІЛ-інфекцією (І ападімепа та інш., 1988, Атег.).Мед., 85, 289). Огрядність пов'язують з розширенням сфери діяльності інфекції, діабетом і серцево-судинними захворюваннями. Для кожного з вищезазначених станів була відмічена ненормальність експресії ТМРо, (І ойтгеда та інш., 1998, ЕАЗЕВ 3. 12, 57). Передбачають, що ТМЕо в підвищеній концентрації залучається й до інших розладів, пов'язаних із живленням, такі, як анорексія і булімія. Патофізіологічні паралелі спостерігаються між неврозом анорексії і кахексією раку (Ноїдеп та інш., 1996, Мед. Нуроїнезез 47, 423). На експериментальній моделі було показано, що інгібітор продукування ТМЕ о,
НИ-211, поліпшує наслідки при закритій травмі головного мозку |Зпойаті та інш., 1997, ).Меийгоіїттипої. 72, 169). Відомо, що в розвитку атеросклерозу запальна компонента і цитокіни, такі, як ІЇ-1 і ТМЕ, відіграють істотну роль. На моделі з участю тварин було показано, що антагоністи рецептора 1-1 інгібують утворення Ге жирової смуги (ЕІнаде та інш., 1998, Сігсшайоп, 97, 242). (5)
Для природно гіпертензивних пацюків ненормальна експресія індуковної синтетази оксиду азоту (МОБ) зв'язували з гіпертензією (Спо та інш., 1998, Нурегпепзіоп, 31, 643). /-1 бере участь у експресії ЇМО5, і тому впливає на патогенез гіпертензії |Зіпдй та інш., 1996, Атег.9У. Нурегіепзіоп, 9, 867).
Показано також, що 1-1 викликає у пацюків увеїт, який можна інгібувати блокаторами 1-1 (Хцап та інш., с 1998, 9У.Осціаг Рпагтасої, апа ТНеп, 14,31). Показано, що цитокіни, включаючи 1-1, ТМЕ і ЄМ-С5Е, стимулюють Ф проліферацію бластних клітин гострого мієлогенного лейкозу (Вгизегиа, 1996, ІеКкетіа Кевз.20, 65). Було показано, що при розвитку іритантного і алергійного контактного дерматиту істотну роль відіграє І/-1. «Ж
Надшкірну сенсибілізацію можна відвернути введенням моноклонального антитіла анти-ІЇ-1 перед надшкірною с аплікацією алергену |МиПег та інш., 1996, Ат.). Сопіасі Юегтаї. 7, 177|Ї. Дані з ІЇ/-1, одержані на мишах, засвідчують загрозливе втягнення цих цитокінів у процес, пов'язаний із підвищенням температури |Кіодег та - інш., 1998, СІт.Ехр.РПагтасої. РПувіоії. 25, 141). Багато цитокінів, включаючи ТМЕ, 1-1, 11/-6 і 1-8, ініціює гостру фазу реакції, яка характеризується підвищенням температури, слабістю, міалгією, головним болем, посиленим клітинним обміном і численними ендокринними та ферментними реакціями (Веїзеї, 1995, «
Ат.).Сііп.Мціг. 62, 813). Травму супроводжує швидке продукування цих цитокінів або проникнення патогенних організмів. - с Інші прозапальні цитокіни корелюють з різними стадіями захворювання. І-8 корелює з припливом и нейтрофілів до місць запалення або травми. Роль 1-8 у нейтрофілах, пов'язаних з ушкодженнями тканини в є» період гострого запалення, було продемонстровано за допомогою блокувальних антитіл проти 1-8 (Нагада та інш., 1996, Моїесшціаг Медісіпе Тодау 2, 482). Отже, інгібітори продукування ІЇ/-8 можна використовувати при лікуванні опосередкованих переважно нейтрофілами захворювань, таких, як удар та інфаркт міокарда (коли їх -і застосовують як самостійно, так і в процесі тромболітичної терапії), теплова травма, респіраторний сю дистрес-синдром дорослих (АКОЗ), численні ушкодження органів унаслідок травми, гострий гломерулонефрит, дерматози з компонентами гострого запалення, гострий гнійний менінгіт та інші розлади центральної нервової т» системи, синдроми, пов'язані з гемодіалізом, лейкоферією, трансфузією гранулоцитів і некротизувальний с 50 ентероколіт.
Риновірус включає механізм продукування різних прозапальних цитокінів, переважно ІІ -8, які спричиняють до) симптоматичні захворювання, такі, як гострий риніт (ММіпіпег та інш., 1998, Ат..).Кпіпої. 12, 171.
Інші захворювання, до яких залучаються ІІ -8, включають ішемію міокарда та реперфузію, запалення кишок і багато інших.
Прозапальний цитокін ІЇ-б залучається до реакції-відповіді в гострій фазі. І/-б є чинником росту в ряді о онкологічних захворювань, включаючи множинну мієлому і пов'язану з нею плазмову клітинну дискразію. Пгеоп та інш., 1998, Ситепі Оріпіоп іп Нетайсіоду 5; 42). Було також показано, що він є важливим медіатором їмо) запалення центральної нервової системи. Підвищений рівень І/-б6 знаходили при декількох неврологічних розладах, включаючи комплекс деменції АІЮО5З, хворобу Альцгеймера, множинний склероз, системний червоний бо вовчак, травму ЦНС, вірусний і бактерійний менінгіт (Сгцо! та інш., 1997, МоїІесшаг Меийгобіооду 15: 307).
І/-6 відіграє також важливу роль і при остеопорозі. У моделях на мишах було показано, що він впливає на резорбцію кістки й індукує активність остеокластів (ЕгеПіег та інш., 1997, Юемеюортепі апа Сотрагаїйме
Іттипої. 21: 497). Іп мімо виявлено помітну відмінність цитокінів, таких, як ІЇ/-б, у остеокластів нормальної кістки і кістки пацієнтів з хворобою Педжета |МІіЇїЇз і інш., 1997, Саїсії.Тіззце Іпі. 61, 16). Було показано, б5 що ряд цитокінів бере участь у кахексії, викликаній раком. Серйозність ключових параметрів кахексії може ослаблятися лікуванням антитілами проти І1ІІ/-6 або антагоністами рецептора 1-6 |(Зігаззтапп та інш., 1995,
Суюкіпз Мо! Тпег. 1, 1071). Деякі інфекційні хвороби, такі, як грип, характеризують І/-6 і ІРМ-альфа як ключові чинники і в формуванні симптомів, і в захисті хазяїна (Наудеп та інш., 1998, 9.Сіїп. Іпмеві. 101, 643). Оветекспресія ІІ -6 передбачається при патології великої кількості хвороб, включаючи множинну мієлому, ревматоїдний артрит, хвороба Кастлемана, псоріаз і постменопаузний остеопороз |Зітрзоп, та інш., 1997,
Ргоївіп Зсі. 6, 929). Сполуки, які перешкоджають продукуванню цитокінів, включаючи 1-6 і ТМЕ, проявляли ефективність при блокуванні шкірної пасивної анафілаксії у мишей |Зспоїз та інш., 1998, )У.Меа.Спет., 41, 1050).
С-М-С5Е - інший прозапальний цитокін, який має відношення до ряду терапевтичних захворювань. Він впливає не тільки на проліферацію і диференціацію стовбурових клітин, але також бере участь у регулюванні 7/0 діяльності деяких інших клітин, які залучаються до процесів гострого і хронічного запалення. Були зроблені спроби лікування з допомогою (ЗМ-С5ЗЕ ряду хворобливих станів, включаючи загоєння опікових ран і розсмоктування шкірного імплантанта, а також мукозити, індуковані цитостатичною і радіотерапією (Мазиссі, 1996, Медіса! ОпсоІоду 13: 149). Виявилося, що ЗМ-С5Е бере участь у реплікації вірусу імунодифіциту людини (ВІЛ) у клітинах макрофагового походження, і тому його можна використовувати в терапії АІЮ5З |Стожме та інш,., 751997, доштпаї ої І ейкосуїе Віоіоду 62, 41). Бронхіальна астма характеризується запальним процесом у легенях.
Серед інших цитокінів, залучених до цих процесів, бере участь і ЗМ-С5Е (І ее, 1998, 9У.К. СоїІ.РНузісіапз.І опа 32, 56).
Інтерферон у (ІРМ у) також бере участь у розвитку ряду захворювань. Це пов'язують із збільшенням відкладення колагену, що є основною гістопатологічною особливістю захворювання "трансплантат проти 2о хазяїна" (Ражтап, 1998, Сит.Оріп.НетаїйоІ. 5, 22). Після трансплантації нирок в одного пацієнта діагностували гостру мієлогенну лейкемію. Ретроспективний аналіз периферичних цитокінів крові показав підвищений рівень ЗМ-СЗМ та ІРМ у. Цей підвищений рівень збігався зі зростанням кількості периферичних клітин білої крові |Вигке та інш., 1995, ек Гутрпота. 19, 173). Розвиток інсулін-залежного діабету (Тип 1) може бути пов'язаний з накопиченням у панкреатичних острівкових клітинах Т-клітин, які продукують ІЕМ у Га 25 |Аріштипіїв та інш., 1998, 9У.Аціоіттип. 11, 73). ІЕМ у разом з ТМЕ, 1-2 і І/-6 спричиняє активізацію більшості о периферичних Т-клітин до розвитку ушкоджень центральної нервової системи у випадку таких хвороб, як множинний склероз (М5) і снід-асоційований комплекс деменції (Майіпо та інш., 1998, Апп Меийгої. 43, 340).
Атеросклеротичні ураження спричиняють захворювання артерій, що може викликати інфаркт міокарда та церебральний інфаркт. У цих осередках ураження є багато активованих імунних клітин, в основному це Т-клітини СМ 30 1 макрофаги. Ці клітини продукують багато прозапальних цитокінів, таких, як ТМЕ, 1-1 і ІЕМ у. Вважають, що ці Ф цитокіни включаються в активований апоптоз або програмовану загибель навколосудинних клітин гладкої мускулатури, спричиняючи атеросклеротичні ураження (Сепо, 1997, Неагі Меззеїз Зиррі 12, 76). Алергійні агенти « продукують мРНК, специфічну для ІРМ у, внаслідок реакції на отруту Мезрша |Вопау та інш., 1997, со
Сііп.Ехр.Іттипої. 109, 342). Було показано, що експресія ряду цитокінів, включаючи ІМ у, посилює подальшу 35 Гіперчутливу реакцію уповільненого типу, вказуючи таким чином на роль ІЕМ у У розвитку атопічного дерматиту -
ІЗгерієеїомувзКкі та інш., 1997, Вг.дУ.ОегтаїйоІ. 137, 195)|. Були проведені гістологічні й імунологічні дослідження при фатальній церебральній пропасниці. Очевидність спостережуваного підвищеного вмісту ЕЕМ у в порівнянні з іншими цитокінами, вказала на його роль у розвитку цього захворювання |Одотзапореїй та інш., 1997, «
Ат.).Тгор Меа.Нуд. 57, 501). Було встановлено важливість вільнорадикальних форм у патогенезі різних З7З інфекційних захворювань. У відповідь на інфекцію, викликану певним вірусом, через індукцію прозапальних с цитокінів, таких, як ІЕМ у, активізується синтез оксиду азоту |Агаїке та інш., 1998, Ргос.5ос.Ехс.Віо!.Меа. :з» 217, 64). У пацієнтів, хронічно інфікованих вірусом гепатиту В (НВМ), може розвиватися цироз або гепатоцелюлярна карцинома. Експресію вірусного гена і реплікацію вірусу НВМ у трансгенних мишей можна приглушити за механізмом посттранскрипції, опосередкованим ІБМ у, ТМЕ ії 1-2 |СНівагі та інш., 1995, -1 що Зргіпдег Зетіп.ІттипораїйоІ. 17, 261). ІЕМ у може селективно інгібувати цитокіни, які індукують резорбцію кістки. Виявляється, що це відбувається з участю оксиду азоту (МО), який є важливою регуляторною речовиною (95) в ремодулюванні кістки. МО може включатися як медіатор кісткових хвороб при таких захворюваннях, як їх ревматоїдний артрит, остеолізис, викликаний пухлиною, та постменопаузний остеопороз (Емапз та інш., 1996, у.
Вопе. Міпег. Кев. 11, 300). Дослідження на мишах з дефіцитним геном показало, що продукування ІБМ у, іс) залежне від ІЇ-12, має вирішальне значення для контролю на ранній стадії паразитичного зростання. Хоча
ГЕ процес не залежить від оксиду азоту, боротьба з хронічною інфекцією, очевидно, є залежною від МО |АІехапаег та інш., 1997, Рийовз Тгапв.К.5ос.І опа.ВіоІ.5сі. 352, 1355). МО є важливим вазодилататором, існує також переконливий доказ його ролі в серцево-судинному шоці |(Кіроигп та інш., 1997, Оів. Моп. 43,277|. Для
Прогресування хронічного інтестинального запалення при таких захворюваннях, як хвороба Крона і запальне захворювання кишок (ІВО), приблизно через проміжне СО4 ж лімфоцити, ймовірно, ТНІ1 фенотипу, потрібен ІЕМ у (Ф) Ізапог 1996, Аїїтепі РІПаптасо! Тег. 10 Зиррі 2, 43). Підвищений рівень сироваткового ІДЕ пов'язують з ка різними атонічними хворобами, такими, як бронхіальна астма й атопічний дерматит. Рівень ІЕМ у негативно корелює з сироватковим ІДЕ, підтверджуючи роль ІЕМ у для атопічних пацієнтів |Гегатої та інш., 1998, бо Сііп.Ехр. АПегаду 28, 741.
Сполуки, які модулюють вивільнення одного або декількох вищезгаданих запальних цитокінів, можна використовувати при лікуванні захворювань, пов'язаних з вивільненням цих цитокінів. Так, наприклад, в МО 98/52558 пропоновано гетероарильні сполуки сечовини, які, як сказано, можна застосовувати при лікуванні захворювань, опосередкованих цитокінами. 65 У 5 Мо5162360 пропонуються М-заміщені арил-М'-гетероциклічні заміщені сполуки сечовини, які описано як прийнятні для використання при лікуванні гіперхолестеринемії й атеросклерозу.
Вищезгадана робота потверджує той принцип, що інгібування продукування цитокінів виявиться ефективним при лікуванні різних хворобливих станів. Терапія деякими білками останнім часом активно розвивається й дістала схвалення для застосування при лікуванні ряду захворювань. Однак виробництво білкових препаратів пов'язане з великими витратами і, крім того, є проблеми біодоступності та стабільності. Тому існує потреба в нових малих молекулах-інгібіторах продукування цитокінів з оптимізованими ефективністю, фармакокінетичними та безпечними профілями.
Вищезгадана робота підтверджує той принцип, що інгібування продукування цитокінів виявиться ефективним при лікуванні різних хворобливих станів. 70 Таким чином, згідно з одним з об'єктів винаходу пропоновано нові сполуки, які інгібують виділення запальних цитокінів, таких, як інтерлейкін-1 і чинник некрозу пухлини.
Щодо іншого об'єкта винаходу пропоновано способи лікування захворювань і патологічних станів, включаючи запалення, таке, як хронічне запальне захворювання.
Проте щодо ще одного об'єкта винаходу пропоновано способи одержання вищезгаданих нових сполук.
Об'єктом даного винаходу є сполуки формули (І)
Х
Ат дет -т-а хв
Ф в якій
Агі позначає гетероциклічну групу, вибрану з ряду, до якого входять пірол, піролідин, піразол, імідазол, оксазол, тіазол, фуран і тіофен; і в якій Аг- може заміщатися одним або декількома радикалами К., Ко або Кз;
Аго позначає: с феніл, нафтил, хінолін, ізохінолін, тетрагідронафтил, тетрагідрохінолін, тетрагідроізохінолін, г) бензімідазол, бензофуран, інданіл, інденіл або індол, причому кожний з них необов'язково заміщений одною-трьома групами К»;
Ї (зв'язувальна група) позначає насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений вуглецевий
С1-С3о ланцюг; с в якому одна або декілька метиленових груп необов'язково незалежно заміщені 0, М або 5 і Ге! в якій зв'язувальна група необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами і одним або декількома розгалуженим або нерозгалуженим С.-С. алкілами, кожний з яких може заміщатися одним або декількома атомами галогену; -
О має значення, вибрані з ряду, до якого входять: со а) феніл, нафтил, піридин, піримідин, піридазин, імідазол, бензімідазол, фуран, тіофен, піран, 32 нафтиридин, оксазо |4,5-5| піридин і імідазо |4,5-5| піридин, який необов'язково заміщений однією-трьома ї- групами, вибраними з ряду, до якого входять атоми галогену, С 41-Свалкіл, С--Свалкокси, гідроксил, моно- або ди-(С4-Сзалкіл) аміногрупа, С4-Свалкіл-З(О) т і феніламіногрупа, в якої фенільне кільце необов'язково заміщене однією-двома групами, які включають атоми галогену, С4-Свалкіл і С.-Свалкокси; « б) тетрагідропіран, тетрагідрофуран, 1,3-діоксоланон, 1,3-діоксанон, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, тіоморфолінсульфоксид, тіоморфолінсульфон, піперидин, піперидинон, тетрагідропіримідон, циклогексанон, З с циклогексанол, пентаметиленсульфід, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфід, "» тетраметиленсульфоксид і тетраметиленсульфон, які необов'язково заміщені однією-трьома групами, " вибраними з ряду, до якого входять. С 1-Свалкіл, С.і-Свалкокси, гідроксил, моно- або ди-(С4-Сзалкіл)аміно-С.4-Сзалкіл, феніламіно-С.4-Сзалкіл і С4-Сзалкокси-С.і-Сзалкіл; в) С--Свалкокси, вторинну або третинну аміногрупу, в якій азотний атом аміногрупи ковалентно зв'язаний з ш- групами, вибраними з ряду, до якого входять С 4-Сзалкіл і С--Свалкоксиалкіл і феніл, фенільне кільце якого 2) необов'язково заміщене однією або двома групами, які включають атоми галогену, С і1-Свалкокси, гідроксил, моно- або ди-(С.4-Сзалкіл)аміногрупу, С--Свалкіл-З(О),, феніл-(0);, де фенільне кільце необов'язково заміщене о однією або двома групами, які включають атоми галогену, С ).4-Свалкокси, сгідроксил, моно- або «со 050 ди-(С1-Сз-алкіл)аміногрупу;
Ку має значення, вибрані з ряду, до якого входять: г» (а) розгалужений або нерозгалужений С»з-С-ралкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і необов'язково заміщений одним-трьома фенілами, нафтилами або гетероциклічними групами, вибраними з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, 29 імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоліл; причому кожний такий феніл, нафтил або
Ф! гетероцикл, вибраний з вищеописаного ряду, заміщений 0-5 групами, вибраними з ряду, до якого входять атоми галогену, розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який необов'язково частково або повністю о галоїдований, Сз-Свциклоалкіл, Св5-Свциклоалкеніл, гідроксил, ціано-, С--Сзалкілоксигрупа, яка необов'язково частково або повністю галоїдована, МНгС(О) і ди-(С4-Сз)алкіламінокарбоніл; 6о (6) С3-С,циклоалкіл, вибраний з ряду, до якого входять циклопропіл, циклобутил, циклопентаніл, циклогексаніл, циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл і біциклогептаніл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який може бути (але необов'язково) заміщений однією-трьома С.--Сзалкільними групами, або аналог такої циклоалкільної групи, в якій від однієї до трьох кільцевих метиленових груп замінено групами, незалежно вибраними з 0, 5, СНОН, »С-0, 2-5 і МН; бо (в) розгалужений Сз-Сіралкеніл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який необов'язково заміщений однією-трьома розгалуженими або нерозгалуженими С /4-Сзалкільними, фенільними, нафтильними або гетероциклічними групами, причому кожну з таких гетероциклічних груп незалежно вибирають з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоллл, а кожна така фенільна, нафтильна або гетероциклічна група заміщена 0-5 групами, вибраними з атомів галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С.і-Свалкілу, який необов'язково частково або повністю галоїдований, циклопропілу, циклобутану, циклопентанілу, циклогексанілу, циклогептанілу, біциклопентанілу, біциклогексанілу |і біциклогептанілу, гідроксилу, ціано-, Сі--Сзалкілоксигрупи, яка необов'язково частково або повністю галоїдована, 7/0. МН»С(О), моно- або ди-(С4-Сз)алкіламінокарбонілу; (г) С5-Сциклоалкеніл, вибраний із ряду, до якого входять циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, біциклогексеніл і біциклогептеніл, де така циклоалкенільна група може бути (але необов'язково) заміщена однією-трьома С.і-Сзалкільними групами; (д) ціаногрупу і (е) метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і пропоксикарбоніл;
Е» має значення, вибрані з ряду, до якого входять: розгалужений або нерозгалужений С.--Свалкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим, ацетил, ароїл, розгалужена або нерозгалужена С.-С,.алкоксигрупа, яка може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдована, атоми галогену, метоксикарбоніл і фенілсульфоніл; значення Кз вибирають з ряду, до якого входять: а) фенільна, нафтильна і гетероциклічна групи, вибрані з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, тетрагідрофурил, ізоксазоліл, ізотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензопіразоліл, бензотіофураніл, цинолініл, птеріндиніл, фталазиніл, нафтилпіридиніл, хіноксалініл, сч ов Хіназолініл, пуриніл і індазоліл; де така фенільна, нафтильна або гетероциклічна група необов'язково заміщена однією-п'ятьма групами, вибраними з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений Си 4-Свалкіл, і) феніл, нафтил, гетероцикліл, вибраний з вищеописаного ряду, розгалужений або нерозгалужений С .4-Свалкіл, який необов'язково частково або повністю галоїдований, циклопропіл, циклобутил, циклопентаніл, циклогексаніл, циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл, біциклогептаніл, феніл-С.--Свалкіл, нафтил-С.і-Свалкіл, атом с зо галогену, гідроксил, ціаногрупа, С.--Сзалкілокси, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим, фенілокси, нафтилокси, гетероарилоксигрупу, гетероциклічний залишок якої вибирають з Ме вищеописаного ряду, нітро-, аміногрупу, моно- або ди- (С 4-Сз)алкіламіно-, феніламіно-, нафтиламіно-, «г гетероцикліламіногрупу, гетероциклічний залишок якої вибирають з вищеописаного ряду, МН 5С(0), моно- або ди-(С41-Сз)алкіламінокарбоніл, С.-Свалкіл-С(О)-С.-Салкіл, аміно-С.--Свалкіл, мМоно- або зв ДИ-(С1-Сз)алкіламіно-Сі-Свалкіл, аміно-5(0)», ди-(Сі-Сз)алкіламіно-5(О)», К.-Сі-Свалкіл, К»-Сі.-алкокси, М.
К'-С(0)-С4-Свалкіл і К/-С4-Свалкіл(Ка)М; б) конденсований арил, вибраний з ряду, до якого входять бензоциклобутаніл, інданіл, інденіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил, бензоциклогептаніл і бензоциклогептеніл, або конденсований гетероцикліл, вибраний з ряду, до якого входять циклопентенопіридин, циклогексанопіридин, циклопентанопіримідин, « 470 циклогексанопіримідин, циклопентанопіразин, циклогексанопіразин, циклопентанопіридазин, пт) с циклогексанопіридазин, циклопентанохінолін, циклогексанохінолін, циклопентаноізохінолін, циклогексаноізохінолін, циклопентаноіндол, циклогексаноіндол, циклопентанобензімідазол, ; » циклогексанобензімідазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноімідазол, циклогексаноїмідазол, циклопентанотіофен і циклогексанотіофен; де конденсоване арильне або конденсоване
Гетероциклільне кільце заміщено 0-3 групами, незалежно вибраними з фенілу, нафтилу і гетероциклілу, -І вибраного з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоліл, розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який о необов'язково частково або повністю галоїдований, атом галогену, ціаногрупу, С --Сзалкілоксигрупу, яка їх необов'язково частково або повністю галоїдована, фенілокси, нафтилокси, гетероциклілоксигрупу, в якої 5о Гетероциклільний залишок вибрано з вищеописаного ряду, нітро-д аміногрупу, моно- або ік ди-(С1-Сз)-алкіламіно-, феніламіно-, нафтиламіно-, гетероцикліламіногрупу, гетероциклільний залишок якої
Ге вибирають з вищеописаного ряду, МН 2С(О), моно- або ди-(С.4-Сз)алкіламінокарбоніл, С.-С;алкіл-ОС(О), розгалужений або нерозгалужений С.4-Свалкіл-С(0)-С.-Су,алкіл, аміно-С.-Свалкіл, мМоно- обо ди-(С41-СЗв)-алкіламіно-С-Свбалкіл, Ка-С4-Свалкіл, Кіо-С4-Свалкокси, К44-С(0)-С4-Свалкіл і К42-С4-Свалкіл(К 43) М; 5Б в) циклоалкіл, вибраний з ряду, до якого входять циклопентаніл, циклогексаніл, циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл і біциклогептаніл, причому циклоалкіл може бути (але необов'язково) частково
Ф) або повністю галоїдований і може бути необов'язково заміщений однією-трьома С.і-Сзалкільними групами; ка г) Свь-СУциклоалкеніл, вибраний з ряду, до якого входять циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, біциклогексеніл і біциклогептеніл, причому така циклоалкенільна група може во бути (але необов'язково) заміщена однією-трьома С.-Сзалкільними групами; д) ацетил, ароїл, алкоксикарбонілалкіл або фенілсульфоніл; і е) розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим; або К. і Ко спільно можуть (але необов'язково) утворювати конденсоване фенільне або піридинільне кільце, 65 значення кожного з Ка і Кз незалежно вибирають із ряду, до якого входять: водневий атом і розгалужений або нерозгалужений С.-С,алкіл, який може бути (але необов'язково)
частково або повністю галоїдованим; значення кожного з Ку, Кв, Кв, К7, Ко, Ко, К44 і Кл» незалежно вибирають з ряду, до якого входять морфолін, піперидин, піперазин, імідазол і тетразол; т позначає 0, 1, 2; г позначає 0, 1,2;
Ї позначає 0, 1, 2;
Х позначає О або 5, та їхні фізіологічно прийнятні кислоти і солі.
Бажаний варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І), в якій Аг о позначає нафтил, 70 тетрагідронафтил, інданіл або інденіл.
Бажаніший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І), в якій Аго позначає нафтил.
Ще бажаніший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І), подані в безпосередньо вищенаведеному абзаці, у яких:
Агі позначає тіофен або піразол;
Аго позначає 1-нафтил;
Ї позначає насичений або ненасичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий С.-Свланцюг, в якому одна або декілька метиленових груп необов'язково незалежно замінені О, М або 5; і в якому зв'язувальна група необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами і одним або декількома розгалуженими або нерозгалуженими С.-С,алкілами, кожний з яких може заміщатися одним або декількома атомами галогену;
Кі має значення, вибрані з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений Со /-С;алкіл, циклопропіл і циклогексил, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який може (але необов'язково) заміщатися однією-трьома С.і-Сзалкільними групами;
Яз має значення, вибрані з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений С /4-С;алкіл, циклопропіл, феніл, піридиніл, причому кожний необов'язково заміщений так, як зазначено вище, сч алкоксикарбонілалкіл; розгалужений або нерозгалужений С.--Свалкіл; циклопропіл або циклопентил, необов'язково заміщений так, як зазначено вище. і)
Ще бажаніший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І), подані у вищенаведеному абзаці, у яких Аг позначає піразол.
Проте ще бажаніший варіант здійснення винаходу включає сполуки формули (І), подані у вищенаведеному с зо абзаці, у яких І. позначає насичений вуглецевий Си.-Свланцюг, в якому одна або декілька метиленових груп необов'язково незалежно замінені О, М або 5; і Ме) в якій згадана зв'язувальна група необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами і одним або декількома «г розгалуженим або нерозгалуженим С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену. о
Особливо бажаними варіантами / є опропокси, етокси, метокси, метил, пропіл, Сз-Свацетилен і ї- метиламіногрупа, причому кожний з цих радикалів необов'язково заміщений так, як викладено в даному описі.
Конкретнішим бажаним варіантом значень І! є етоксигрупа, необов'язково заміщена.
Типовими прикладами сполук формули (І) є такі сполуки: 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; « 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечо з с вина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|се з човина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(2-(метоксиметил)морфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|сеч
ВИНА; -І 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; о 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-1-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; їх 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-тіоморфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; ік 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)-3-метилнафталін-1-іл|Ісечовина;
Ге 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піперидин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-тіазолідин-3-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(морфолін-4-ілкарбонілоксо)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(тетрагідропіран-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|ісечовина;
Ф) 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(-2-(М-метил-2-метоксиетиламіно)етокси)нафталін-1-іл)сечови ка на; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(1-оксотетрагідротіофен-З-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; во 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-морфолін-4-іл-пропіл)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--"морфолін-4-іл-метил)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-З3-ілІ|-3-(4-(3-тіазолідин-3-ілпропіл)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропіл)нафталін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-етил)нафталін-1-іл|Ісечовина; 65 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-етеніл)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3-(морфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|Ісечовина;
1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3-(«метоксиметилокси)пропін-1-іл)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(3-(морфолін-4-іл)-З3-метилпропін-1-іл)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(3-(морфолін-4-іл)-3,3-диметилпропін-1-іл)нафталін-1-іл|се човина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутин-1-іл)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-(фуран-2-іл-карбонілокси)пропін-1-іл)унафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(піперидин-1-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|ісечовина; 70 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3--2-метоксиметилморфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-ілі сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(піридин-4-іл-метокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(З-піридин-4-ілпропокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-імідазол-1-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-бензімідазол-1-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(3,4-диметоксифеніл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-4-ілметиламіно)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-4-ілкарбоніламіно)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--"морфолін-4-ілацетамідо)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-3-ілметиламіно)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-3-ілкарбоніламіно)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(І5-ізопропіл-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(5-(«(тетрагідропіран-3-іл)-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; сч 1-(З-циклогексил-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-І5-(2,2,2-трифторетил)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; і) 1-(5-(1-метилциклопроп-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(б-етоксикарбоніл-2-феніл-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(5-(1-метилциклогекс-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; с зо 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-бензил-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(-2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл)сечовина; Ме 1-(б-трет-бутил-2-(4-хлорфеніл)-2Н-піразол-З-іл|-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина; «г 1-(б-трет-бутил-2-бутил-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(етоксикарбонілметил)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; ме) 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-карбамілфеніл)-2Н-піразол-3-іл|-3І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|)сечо ї- вина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-(2-етоксикарбонілвініл)уфеніл)-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)на фталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-(морфолін-4-ілуметилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафта « лін-1-іл)ісечовина; з с 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталі . н-1-іл|Ісечовина; и?» 1-(б-трет-бутил-2-(3-(-2-морфолін-4-ілетил)феніл)-2Н-піразол-З--іл|-3-І(4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталін- 1-і лісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(3-(тетрагідропіран-4-іламіно)феніл)-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафтал -І ін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(З-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|се о човина; їх 1-(б-трет-бутил-2-(4-(тетрагідропіран-4-іламіно)феніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафтал ін-1-іл|Ісечовина; ік 1-(б-трет-бутил-2-(4-(3-бензілуреїдо)феніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сеч
Із овина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-5-іл)-2Н-піразол-З-ілІ-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечов ина;
Ф) 1-(б-трет-бутил-2-(піридин-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; ка 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)на бо /фталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(З3-морфолін-4-ілпропін-1-іл)унафталін-1-іл|се човина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--2-(-2-диметиламінометилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-ілі сечовина; 65 1-(б-трет-бутил-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-3-ш|)-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина;
1-(б-трет-бутил-2-(тіофен-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопентил-2Н-піразол-З-ілІ-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-ізопропіл-2Н-піразол-3-ілІ-3-І(4-(тетрагідропіран-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-З3-ілІ|-3-(4-(1-оксотетрагідротіофен-3-ілетокси)нафталін-1-іл|сечов ина; 1-(б-трет-бутил-2-(тіофен-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридиніл-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопентил-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(піридин-4-ілметокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(піридин-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл)сечовина; 70 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(3-(-2-метиламінопіридин-4-іл)пропін-1-іл)нафталін-1-іл|сеч овина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл1|-3-(4-(3-(1-оксотетрагідротіофен-З3-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-ілі сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл1|-3-(4-(3-(тіазолідин-3-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--2-метиламінопіримідин-4-ілметокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(4-метоксибензімідазол-1-іл)етокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(4-метиламінобензімідазол-1-іл)етокси)нафталін-1-іл|сеч го овина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(2-імідазо|4,5-БІпіридин-1-іллетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1,8|-нафтиридин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(3,4-дигідро2Н-пірано|2,3-в|Іпіридин-5-іл)етокси)нафталі н-1-іл|Ісечовина; сч 1-(б-трет-бутил-2-піридин-3-іл-2Н-піразол-3-ілІ-3-(4--2-метиламінопіримідин-4-ілметокси)нафталін-1-іл|)сечо вина; і) 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2--2метиламінопіримідин-4-іл)етокси)нафталі н-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-(4-метоксибензімідазол-1-іл)етокси)нафтал с зо ін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-(4-метиламінобензімідазол-1-іл)етокси)наф Ме талін-1-іл|ісечовина; «г 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-(2-імідазо|4,5-в|піридин-1-іл)етокси)нафт алін-1-іл)ісечовина; і) 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-1,8|нафтиридин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл ї-
Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І(4-(2-(3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|Іпіридин-5-іл )етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(-2-метиламінопіримідин-4-ілметокси)нафталін-1-іл|сечов «
МнНа; шщ с 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(2-метиламінопіримідин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|се човина; ; » 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-З3-ілІ|-3-(4-(2-(4-метоксибензімідазол-1-іл)етокси)нафталін-1-іл)се човина; 1-(б-трет-бутил-2-циклопропіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(4-метиламінобензімідазол-1-іл)етокси)нафталін-1-іл -І |Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(2-імідазо-І4,5-б|Іпіридин-1-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; о 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-/1,8|Інафтиридин-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; їх 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-ілІ-3-І(4-(2-(3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-5-іл)етокси)нафталін боро 71-іл|ісечовина ік і їхні фізіологічно прийнятні кислоти або їхні солі.
Ге Бажаними сполуками формули (1) є: 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечо
ВИНА; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|се (Ф, човина; ка 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(2-(метоксиметил)морфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|сеч овина; во 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-1-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-тіоморфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 65 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)-3-метилнафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(морфолін-4-ілкарбонілоксо)етокси)нафталін-1-іл)сечовина;
1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(тетрагідропіран-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(1-оксотетрагідротіофен-З-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-морфолін-4-іл-пропіл)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--"морфолін-4-іл-метил)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-етил)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3-(морфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутин-1-іл)нафталін-1-іл)сечовина; 70 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(З(піперидин-1-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3--2-метоксиметилморфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-ілі сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(піридин-4-іл-метокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(З-піридин-4-іл-пропокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-імідазол-1-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(3,4-диметоксифеніл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-4-іл-метиламіно)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(5-3-пропіл-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(-2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(-циклогексил-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-І5-(2,2,2-трифторетил)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(5-(1-метилциклопроп-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(5-(1-метилциклогекс-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл)сечовина; сч 1-(б-трет-бутил-2-(4-хлорфеніл)-2Н-піразол-З-іл|-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-бутил-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; і) 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-карбамілфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сеч овина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-(морфолін-4-ілуметилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафта с зо лін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-З-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталі Ме н-1-іл|Ісечовина; «г 1-(б-трет-бутил-2-(З-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|-с ечовина; о 1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-5-іл)-2Н-піразол-З-ілІ-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; ї- 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечов ина; 1-(б-трет-бутил-2-(піридин-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; « 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; з с 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)на . фталін-1-іл|Ісечовина; и?» 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(З3-морфолін-4-ілпропін-1-іл)унафталін-1-іл|се човина.
Особливо бажаними сполуками формули (І) є: -І 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовина; о 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; їх 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-І(4(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовинаї 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл)сечовина. і, Усі сполуки за даним винаходом, які включають по одному або декілька асиметричних вуглецевих атомів,
Ге можуть існувати в формі рацематів і рацемічних сумішей, єдиних енантіомерів, сумішей діастереоізомерів та індивідуальних діастереоізомерів. Усі такі ізомерні форми цих сполук навмисно включені в обсяг даного винаходу. Кожний зі стереогенних вуглецевих атомів може бути в К- або 5-конфігурації або ж вони можуть бути в в поєднанні конфігурацій.
Деякі із сполук формули (І) можуть існувати в більш ніж одній таутомерній формі. Обсяг винаходу охоплює
Ф) всі такі таутомери. ка Використаний в даному описі термін "ароїл" слід розуміти як такий, що означає "бензоїл" або "нафтоїл".
Обсяг винаходу охоплює фармацевтично прийнятні похідні сполук формули (І). Словосполучення бо "фармацевтично прийнятне похідне" стосується будь-якої фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру сполуки за даним винаходом, або будь-якої іншої сполуки, яка при введенні до організму пацієнта здатна утворювати (прямо або непрямо) сполуку за даним винаходом, її фармацевтично дійовий метаболіт або фармацевтично дійовий залишок.
Термін "метаболіт" слід розуміти як такий, що означає будь-яку зі сполук формули (І), які здатні 65 ферментативно або хімічно гідроксилуватися або окиснюватися, що очевидно для будь-якого фахівця в даній галузі техніки. Необмежувальні приклади метаболітів формули (І) подано в наведеній нижче таблиці.
1- І15-(02- гідрокси-1,І-диметилетил)-2- п- о з що. со толіл-2Н-піразол-3-ілі -3- (4-(2- морфолін- ке о 4-ілетокси)нафталін- 1-іл| сечовина 70 : т І з те 1-(5- трет-бутил-2-(3-гідрокси-4- у о С метилфеніл)-2Н- піразол-3-іл! -3-І4-. (0- нн ю морфолін-4-ілетокси) нафталін- 1-іл) то сечовина ! 1- (5- трет-бутил-2-(4- шо тідроксиметилфеніл)-2Н- піразол-З-ілі| -3- 7 о (4-02- морфолін-4-ілетокси) нафталін- 1 -іл сечовина в. Ї 1- І5- трет-бутия-2-п-толіл-2Н-піразол-3- сч
А що. і1|-3-. 14-12443- оксоморфолін-4-іл)етокси| о
Ф " - нафталін-1 -іл) сечовина - : с в і, Ф 1- 15- трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3- Ф ; ; ЗИ С ілІ-3-14-(2-(4- гідроксиморфолін-4- ч ія іл)етокси| « нафталін- 1-1л) сечовина Го) їм- г о на 1- (5- (2- тідрокси-1, 1-диметилетия) -2-(6- а но метиліпридин-3-іл)-2Н- піразол-3-ілі -3- « к а | Г4-(2- морфолін-4-ілетокси) нафталін-! - - - іл| сечовина ,» пра 2 1-(5- трет-бутил-2-(1-гідрокси-б- 15 що а що метилпіридин-3-іл)-2Н- піразол-З-ілі -3- нн їм і (4-02- морфолін-4-ілетокси) нафталін-! - о 9 іл| сечовина їх : ще с о г 1- 15- трет-бутил-2- (б-метилпіридин-3- ще : й, іп)-2Н- піразол-3-іл) -3- 444 (2-(4- н о гідроксиморфолін-4-іл)етокси| - нафталін-
І -л) сечовина
Ф) ко 60 65
Будова Назва о І - 15- (0- гідрокси-1,1 -диметилетил) -2- " шу (6- метилпіридин-3-іл) -2Н- піразол-З-іл|- ж п . . .
І 3-(4-42- піридин-4-ілетокси) нафталін- 1- іл| сечовина 70 в «Хо 1 -(5- трет-бутил-2- (б-метилпіридин-3-іл) т
Й . - . х. шу зн -2Н-піразол-3-іл|-3- 14- (2- гідрокси-2- нон . . . . в піридин-4-ілетокси) нафталін- 1-ілі й сечовина о 1- Ї5- трет-бутил-2- (б-метилпіридин-3- ? п. іл)-2Н- піразол-З-іл| -3- 414- 12-(- н а гідроксипіридин-4-іл)етокси| нафталін- 1- іл) сечовина шо 1- (5- (2- гідрокси-1, І-диметилетил) -2- п- сч гі п С бо толіл-2Н-піразол-З-іл| 0-3- 0 14-(2-(- о нн , . . . в оксотіоморфолін-4-іл)етокси| нафталін- 1- іл) сечовина сі шо 1- 5- трет-бутил-2- (4-гідроксиметил- Фу у Сл феніл)-2Н- піразол-3-іл)| -3- 14- (2-(1 - « о оксотіоморфолін - 4 -іл) етокси| нафталін- о
І че -7л; сечовина, о 1- 15- трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3- чн й обо іл|-3- 14- (2-(1,3- діоксотіоморфолін -4- « "н н о іл)етокси) нафталін - 1-іл) сечовина в с в! . я ве то І- (5- (2- гідрокси-1,1-диметилетил) -2- 15 7 г метил-2Н -піразол-3-іл| -3- /М-0- їх морфолін-4 -ілетокси) нафталін-! -ілі (95) сечовина ве ГІ со Ії -е Фі 14 Ї5- трет-бутил-2-метил-2Н -піразол-3-
Кз кк ох іла|-3-(4- (2-(4- гідроксиморфолін - 4 -іл) етокси| нафталінв- 1-іл) сечовина
Ф) іме) Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають ті, які дериватизовано з фармацевтично прийнятних мінеральних та органічних кислот і основ. Приклади прийнятних кислот включають 60 соляну, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, п-толуолсульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, нафталін-2-сульфонову й бензолсульфонову кислоти. Підходять також інші кислоти, такі, як щавлева, які хоч самі по собі фармацевтично непридатні, але які можна застосовувати при одержанні солей, прийнятних для використання як проміжних продуктів для одержання сполук за даним винаходом і їхніх фармацевтично 65 прийнятних кислотно-адитивних солей. Солі, дериватизовані з відповідних основ, включають солі лужних металів (наприклад, натрію), лужно-земельних металів (наприклад, магнію), амоній і М-(С.4-Суалкіл)д".
Крім того, сполуки за даним винаходом включають проліки сполук формули (І). До проліків належать ті сполуки, які в результаті простого хімічного перетворення модифікуються з утворенням сполук формули (1).
Прості хімічні перетворення включають гідроліз, окиснення й відновлення. Конкретно, коли проліки за даним Винаходом уводять пацієнтові, ці проліки здатні перетворюватися на сполуки формули (І), забезпечуючи тим самим цільовий фармакологічний ефект.
Загальні методи синтезу
Сполуки за винаходом можна отримати за методом А, Б або В, які проілюстровано на схемі І, бажано за методом В.
Схема І то Метод А е-нСо
Ален Ін о
Ко00оннтнн-яя мене
І бе -АгУ1-О (В або попередник
Метод Б 1. фостен ї
Ас к, п Агем мо 2. 5-МН, нн с
М б х-Аг-1-0 (І) о
Щ або попередник
Метод В о с-МН о) с і ле г. лим, аа Ат отРя ОМ Акне Ф н ун « й М б х Аг О () о або попередник "а « - с У методі А суміш аміногетероциклічної сполуки формули Ії й арилізоціанату формули І розчиняють у "» неполярному безводному розчиннику, такому, як ТГФ, діетиловий ефір, толуол, діоксан і етилацетат. Бажаним " розчинником є ТГФ. Цю суміш перемішують при температурі в межах від 0 до 452С, бажано при 252С, протягом від 2 до 24год і видаляють летючі речовини. У результаті очищення залишку перекристалізацією з відповідного розчинника, такого, як суміш етилацетат/гексани, етилацетат/метанол, ТГФ/петролейний ефір, етанол/вода, або
Ше хроматографією на силікагелі з використанням, наприклад, гексанів і етилацетату як елюентів отримують
Ге) продукт формули |.
У методі Б аміногетероциклічну сполуку формули ІІ розчиняють у галоїдованому розчиннику, такому, як шк метиленхлорид, хлороформ або дихлоретан. Як розчинник бажаний метиленхлорид. Суміш розводять водним
Ге) 20 лугом, таким, як бікарбонат натрію або карбонат калію, охолоджують на крижаній бані і додають фосгену. Суміш інтенсивно перемішують протягом від 5 до ЗО0хв, оптимально протягом 1Охв. Органічний шар сушать такими і» агентами, як МазО,) або Ма»5О,, видаляють летючі речовини з отриманням відповідного ізоціанату формули ІІ.
Ізоціанат і ариламін формули ІМ змішують в апротонному безводному розчиннику, такому, як ТГФ, діетиловий ефір, толуол, діоксан, метиленхлорид або етилацетат. Як розчинник бажаний ТГФ. Суміш перемішують при температурі в межах від 0 до 452С, бажано при 252С, протягом від 2 до 24год і летючі речовини видаляють.
ГФ) Очищенням залишку перекристалізацією або хроматографією на силікагелі, як викладено вище, забезпечують юю одержання продукту формули |.
У методі В аміногетероциклічну сполуку формули ІІ розчиняють у галоїдованному розчиннику, такому, як метиленхлорид, хлороформ або дихлоретан. Як розчинник бажаний метиленхлорид. Можна додавати прийнятну 60 основу, таку, як триетиламін, а потім фенілхлорформіат. Суміш перемішують при температурі в межах від 0 до 859С, бажано при температурі кипіння, із зворотним холодильником протягом 2-24год і видаляють летючі речовини, отримуючи карбамат формули М. Карбамат і ариламін формули ІМ змішують в апротонному безводному розчиннику, такому, як ТГФ, діетиловий ефір, толуол, діоксан, метиленхлорид або етилацетат. Як розчинник бажаний ТГФ. Суміш перемішують при температурі в межах від 0 до 1102С, бажано при температурі бо кипіння, із зворотним холодильником протягом від 2 до 24год і летючі речовини видаляють. Очищенням залишку так, як викладено вище, забезпечують отримання продукту формули І.
Метод, який застосовують для одержання аміногетероциклічної сполуки формули ІІ, звичайно залежить від природи цільової гетероциклічної сполуки. Звичайно проміжні сполуки формули І можна отримувати за методами, фахівцям у даній галузі техніки відомими. Деякі загальні методи проілюстровано на наведених нижче схемах. Сполуки 5З-МСО або С-МН2, наведені на схемі І, можуть бути технічно доступними або їх можна отримувати за методами, фахівцям у даній галузі техніки відомими. Якщо С є попередником Аго-1-0, то цільовий кінцевий продукт формули (І) можна отримати за методами, фахівцям у даній галузі техніки відомими.
Приклади-ілюстрації наведено в поданому нижче розділі "Приклади синтезу". 70 Цільові амінопіразоли формули ХІЇЇ можна отримати так, як подано на схемі ІІ. Гідразин формули МІЇЇ, який несе замісник Кз, можна отримати за методом Г або Д. У методі Г арилбромід формули МІ розчиняють в апротонному інертному розчиннику, такому, як ТГФ, 1,4-діоксан або діетиловий ефір, охолоджують в інертній атмосфері до низької температури. Бажана температура для цього розчину становить -772С Краплями додають сильну основу, розчинену в апротонному інертному розчиннику, такому, як гексани, ТГФ або діетиловий ефір, 75 одночасно підтримуючи реакційну температуру на рівні нижче від 092С, а бажано нижче від -609С. Бажаними основами є літійалкільні реагенти, а найбажаніший втор-бутиллітій. Додавши основу, реакційну суміш перемішують протягом періоду часу в межах від тридцяти до дев'яноста хвилин або доти, доки не буде витрачено всього вихідного арилброміду. Додають надлишкову кількість діалкілазодикарбоксилату, одночасно підтримуючи реакційну температуру на рівні нижче від 09, а бажано на рівні нижче від -609С. Бажаним діалкілазодикарбоксилатом є дитретбутилазодикарбоксилат. Реакційну суміш перемішують при низьких температурах і через від 0,5 до 2год нагрівають до кімнатної температури. Реакцію гасять, додаючи води, і продукт екстрагують апротонним розчинником, таким, як етилацетат, діетиловий ефір або хлороформ. Органічні шари сушать такими агентами, як МаоЗО 5 і Ма»зО,, і видаляють летючі речовини. Залишок розчиняють у протонному розчиннику, такому, як метанол й ізопропанол, охолоджують, бажано до 0-59, і обробляють Ге! кислотою. Бажаними кислотами є соляна, бромистоводнева, сірчана і трифтороцтова. Найбажаніша соляна (5) кислота в газоподібній формі. Після додання надлишкової кількості кислоти суміш кип'ятять із зворотним холодильником при температурі кипіння розчинника доти, доки не витратиться весь вихідний матеріал. Після охолоджування отриманий арилгідразин солі формули МІ! відфільтровують і сушать. » Схема П с 7 Метод Г 1. основа Ме. «
ВУ-Вг 2.1-4вВнО,СММСО Д-ВИ со
М Ши щі вУ-МНМН -
Метод Д ри З 2
МІ ву-МН, 1. мамо? «
МІ , 2. відновлення -о с и є» Метод Е 1. основа снУсМ 2. К.СОо,Ме -І Стле- ЇХ о о Метод Ж УЖ см щ -И-- хи со но, СМ віс(ос! із х хі
В, о Метод З / Х
МОЖ ХІЇ --- У у ко Метод И М 2
Кз хі 60
У методі Д ариламін з групою К-з формули МІІ, розчиняють у концентрованій водній кислоті, такій, як соляна, бромистоводнева і сірчана, і охолоджують до температури крижаної бані. Найбажанішою кислотою є соляна концентрацією в межах від З до 8н., найбажанішою концентрацією бн. Краплями додають нітрозувальний реагент у воді, одночасно підтримуючи низьку температуру. Бажана температура становить від О до 5960. 65 Бажаним реагентом є нітрат натрію. Реакційну суміш перемішують протягом від 10 до 9Охв і додають відновник, одночасно підтримуючи низьку температуру. Бажана температура становить від 0 до 590. Відновники включають цинк, залізо, йодид самарію і хлорид олова«кіЇ).
Найбажанішим відновником є хлорид олова(іЇ), розчинений у водному хлориді водню концентрацією від З до 8н., а найбажаніша концентрація бн. Реакційну суміш перемішують протягом від 0,5 до Згод, реакцію гасять лугом до рН У межах від 12 до 14. Лужні реагенти включають гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію й гідроксид кальцію. Найбажанішим лужним реагентом є гідроксид калію. Водний розчин екстрагують апротонним органічним розчинником, таким, як діетиловий ефір, хлороформ, етилацетат і метиленхлорид.
Органічні шари сушать такими агентами, як Мо5О 5 та Ма»зО,, і летючі речовини видаляють з отриманням арилгідразину (МІ), який надалі можна використовувати без додаткового очищення. 70 р-кетонітрил (ХІЇ), який містить групу Ку, можна отримати за методом Е або Ж. У методі Е гідрид металу, такий, як гідрид натрію, гідрид калію або гідрид літію, суспендують у безводному інертному апротонному розчиннику, такому, як діетиловий ефір, ТГФ і діоксан, при температурі в межах від 35 до 8593 Найбажанішим гідридом металу є гідрид натрію, а найбажанішим розчинником є ТГФ при температурі 7590 Складний аліфатичний ефір, бажано складний метиловий ефір (ІХ), і ацетонітрил розчиняють у безводному інертному 75 апротонному розчиннику, такому, як діетиловий ефір, ТГФ або діоксан, і краплями додають до суспензії гідриду металу. Бажаним розчинником є ТГФ. Суміш витримують при підвищеній температурі в межах від З до 24год, охолоджують до кімнатної температури і розводять апротонним розчинником і водною кислотою. Органічний шар промивають водою й розсолом, сушать такими агентами, як Мо5О у; і Ма»зО),, і летючі речовини видаляють з отриманням р-кетонітрилу (ХІЇ), який можна було б використовувати без подальшого очищення.
За іншим варіантом, відповідно до методу Ж, розчин сильної основи, такої, як літійалкільні реагенти і металамідні реагенти, зокрема н-бутиллітій, втор-бутиллітій, метиллітій і літійдізопропіламід, у безводному інертному апротонному розчиннику, такому, як діетиловий ефір, ТГФ і діоксан, охолоджують до температури, нижчої від 0еС. Бажаною основою є н-бутиллітій, бажаним розчинником є ТГФ, а бажана температура дорівнює -172бб. Краплями додають розчин ціаноцтової кислоти (Х) у безводному інертному апротонному розчиннику, с такому, як діетиловий ефір, ТГФ і діоксан, а найбажанішо ТГФ, одночасно підтримуючи реакційну температуру на Ге) рівні нижче від 02С, а бажано на рівні -772С. Реакційну суміш перемішують протягом від 10 до 45хв, одночасно нагріваючи до 02С. Розчин діаніону ціанооцтової кислоти охолоджують до температури нижче від -259С, а бажано до -772С. Додають хлорангідрид аліфатичної кислоти (ХІ), розчинений у безводному інертному апротонному розчиннику, такому, як діетиловий ефір, ТГФ і діоксан, а найбажанішо ТГФ. Реакційну суміш сч протягом від 10 до ЗОхв нагрівають до 02 і реакцію гасять водною кислотою. Продукт екстрагують органічним Ге) розчинником, таким, як хлороформ, етилацетат, діетиловий ефір і метиленхлорид. Об'єднані органічні екстракти сушать такими агентами, як МазО у і Ма»зО),, і летючі речовини видаляють з отриманням Р-кетонітрилу (ХІЇ), З який можна було б використовувати без подальшого очищення. со
Далі цільовий амінопіразол (ХІЇЇ) можна отримати за методом З або И. В методі З, арилгідразин МІЇ м і д-кетонітрил ХІ!Ї змішують в органічному розчиннику, такому, як толуол, етанол, ізопропанол і трет-бутанол.
Бажаним розчинником є етанол. Додають кислоти, такі, як соляна кислота, п-толуолсульфонова кислота або сірчана кислота. бажаною кислотою є концентрована соляна кислота. Суміш витримують при температурі в межах від 50 до 1002С, бажано при 802С, протягом від 10 до 24год і охолоджують до кімнатної температури. «
Суміш розводять апротонним органічним розчинником, таким, як етилацетат, діетиловий ефір, хлороформ і -о с метиленхлорид, і промивають водним лугом, таким, як бікарбонат натрію й карбонат калію. Органічний шар сушать такими агентами, як МоЗО ; і Ма»зО,, і летючі речовини видаляють з отриманням залишку, який з очищають перекристалізацією або хроматографією на силікагелі, використовуючи гексани й етилацетат як елюенти. Багаті продуктом фракції збирають і летючі речовини видаляють з отриманням цільового амінопіразолу
СІ). -І За ще одним варіантом, застосовуючи метод І, арилгідразин МІ і д-кетонітрил ХІЇ змішують в органічному розчиннику, такому, як толуол, етанол, ізопропанол або трет-бутанол. Бажаним розчинником є толуол. Суміш о кип'ятять із зворотним холодильником протягом від З до 24год з видаленням азеотропу води й обробляють так, ї» як викладено вище, отримуючи амінопіразол ХІПІ. со 50 Загальний синтез цільових амінотіофенів проілюстровано на схемі Ії, метод К.
Схема ПІ
Із Метод К реактив Кк, о Іажеззоп с о ву ри аа їх іме) о й
ХМ ХМ бо Кк, 1. нират - нн нанні 2. відновлення с ві 2 65 хм
Суміш 1-арил-5-алкіл-бутан-1,4-діону (ХІМ) і сульфувального агента, такого, як реактив І аулеззоп або сульфід фосфору (М), а бажано реактив І ау"еззоп, розчиняють в апротонному безводному розчиннику, такому, як толуол, ТГФ і діоксан. Бажаним розчинником є толуол. Суміш витримують при підвищеній температурі, а бажано при температурі кипіння розчинника, протягом від 1 до 1Огод. Летючі речовини видаляють і залишок очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент гексани й етилацетат. Багаті продуктом фракції збирають і летючі речовини видаляють з отриманням заміщеного тіофену ХУ.
Суміш заміщеного тіофену ХМ розчиняють у розчиннику, такому, як оцтовий ангідрид або оцтова кислота.
Бажаним розчинником є оцтовий ангідрид. Суміш охолоджують до температури від О до 302С, а бажано до 701020. Додають розчин концентрованої азотної кислоти в розчиннику, такому, як оцтовий ангідрид або оцтова кислота, причому бажаним розчинником є оцтовий ангідрид, з одночасним охолоджуванням до температури від
О до 302С, а бажано до -109 Суміш перемішують протягом від 10 до 120хв, виливають на лід і екстрагують апротонним розчинником, таким, як діетиловий ефір, хлороформ, етилацетат або метиленхлорид. Органічні екстракти промивають водним лугом, сушать такими агентами, як Мо5О ; і Ма»5О), і летючі речовини 75 видаляють. Залишок очищають хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюенти гексани й етилацетат.
Багаті продуктом фракції збирають і летючі речовини видаляють з отриманням 2-арил-5-алкіл-З-нітротіофену. 2-арил-5-алкіл-З-нітротіофен відновлюють металами, такими, як залізо, олово й цинк, або каталітичною гідрогенізацією. У бажаному варіанті відновлення проводять з використанням заліза в оцтовій кислоті при температурі в межах від 50 до 1102С, а бажано при 1002С, протягом від 5 до ЗОхв. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш розводять водою, нейтралізують лугом, таким, як гідроксид натрію, гідроксид калію, карбонат калію або бікарбонат натрію, і екстрагують апротонним розчинником, таким, як діетиловий ефір, етилацетат або метиленхлорид. Органічні екстракти сушать такими агентами, як Мо5О у і
Ма»зоО,, і летючі речовини видаляють з отриманням цільового амінотіофену ХМІ.
Інші цільові аміногетероциклічні сполуки можна отримати за методами, в даній галузі техніки відомими й С описаними в літературі. (5)
Приклади, які наведено нижче, є ілюстративними, тому, як відомо фахівцеві в даній галузі техніки, в разі потреби одержання інших окремих сполук у тому, що стосується конкретно зазначених реагентів або умов, можна вносити відповідні зміни. Використовувані при здійсненні наведених нижче схем проміжні продукти є або технічно доступними, або фахівці в даній галузі техніки їх можуть легко отримати з технічно доступних СМ матеріалів. Ф
Схема ІМ в основних рисах ілюструє загальну схему одержання цільових амінофуранів так, як викладено в роботі (бЗіемепзоп та інш. (9. Ат. Спет. Зос, 1937, 59, 2525). Етилароїлацетат (ХМІЇ) розчиняють в « апротонному розчиннику, такому, як діетиловий ефір або ТГФ, і обробляють сильною основою, такою, як натрій, с етоксид натрію або гідрид натрію, внаслідок чого при низької температурі, такій, як 029С, аніон взаємодіє з бромметилалкілкетоном (ХМІІЇ). Після перемішування реакційної суміші доти, доки залишається вихідний і - матеріал, її виливають у холодну воду й екстрагують апротонним розчинником. Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як Мо5О, або Ма»5О,. Складний дикетоефір (ХІХ) можна надалі використати без подальшого очищення або його можна очистити перегонкою чи хроматографією на силікагелі. Цей складний дикетоефір у « протонному розчиннику, такому, як етанол, витримують при підвищеній температурі у присутності мінеральної кислоти, такої, як сірчана або соляна, протягом від 5 до 1Огод і екстрагують апротонним розчинником. - с Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як Мо95О 4 або Ма»5О). Фурановий складний ефір (ХХ) можна ч надалі використати без подальшого очищення або очистити перегонкою або хроматографією на силікагелі. » Фурановий складний ефір у протонному розчиннику, такому, як етанол, обробляють гідразингідратом і суміш витримують при підвищеній температурі протягом від 2 до 5 днів. Гідразид виділяють за вищевикладеним і обробляють гарячою мурашиною кислотою, а отриманий фуранамін (ХХІ) очищають перегонкою або - хроматографією на силікагелі. оз Схема І й т» о о с 50 оо в основа ов ДВ --- ов
Ко) З в
Го) 1
ХМ ши ХХ, о (Ф) В, гідразин- В, з кислота й гідрат сх витримування ві СО кислота ві МН, 60 при кімнатній КЕ Вк температурі п хх ХХІ
Синтез заміщених 4-амінооксазолів можна здійснювати аналогічно до методу, описаного в роботі (Гакнап та 65 інш. (9). Неї. Спет., 1988, 25, 1413) і проілюстрованого на схемі М. Суміш ароїлціаніду (ХХІЇ), альдегіду (ХХІ) і безводного амонійацетату в оцтовій кислоті витримують при температурі від 100 до 1102 протягом від
З до бгод, охолоджують до кімнатної температури й реакцію гасять водою. Екстракцією апротонним розчинником отримують продукт ХХІМ, який можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи хроматографією на силікагелі.
Схема У й в й 6) о 1 . МН.ОАс /еМ 4 о --Е ке СМ К,; н НОдс Мн, то Кк,
ХХ ХХІ ХХ
Синтез заміщених З-амінопіролів (ХХМІІЇ) можна здійснювати аналогічно викладеному в роботі (|Аїейо та інш., У. Спет. Зос. РегКіпв Тгапв. І, 1981, 1), Це в загальних рисах наведено на схемі МІ. Суміш 72 арилдіоксоалкану (ХХМ) і аміну (ХХМІ) в оцтовій кислоті витримують при температурі від 100 до 1102С протягом від З до бгод і обробляють звичайним шляхом. Продукт (ХХМІЇ) в оцтовій кислоті обробляють нітрувальним реагентом, таким, як азотна кислота й нітрат калію в концентрованій сірчаній кислоті. Суміш виливають в холодну воду й екстрагують апротонним розчинником. Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як Мао у і Ма»5О,. У результаті видалення летючих речовин отримують нітропірол, який можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи хроматографією на силікагелі. Нітропірол відновлюють до аміну залізом в оцтовій кислоті або каталітичною гідрогенізацією, використовуючи паладій на активованому вугіллі. Аміно пірол (ХХМІІЇ) можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи хроматографією на силікагелі.
Схема УЇ с 25 . о (8) в НОАс
В. 1 ня к-Мн, ------Н
З Витримування (9) при кімнатній с 30 . температурі
ХХ ХХМі б» «
В, в, о
Зо к-М пт - я кА - с 2. відновлення д- МН в 2
В, з
ХХМІЇ ХХМ « , , , , , щ , - с Аналогічним шляхом суміш аміну ХХІХ і З-арил-2,5-діоксоалкану (ХХХ) в оцтовій кислоті витримують при підвищеній температурі, в межах від 80 до 1102С, протягом від 2 до 24год. Реакційну суміш розводять водою та :з» екстрагують органічним розчинником. Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як М950 4 або Ма»зо,, і летючі речовини видаляють. Отриманий пірол обробляють нітрувальним реагентом і надалі відновлюють до сполуки формули ХХХІ так, як викладено вище. Продукт можна надалі використати без подальшого очищення -І або очищеним перекристалізацією або хроматографією на силікагелі. Цей метод проілюстровано на схемі МІ.
Схема МИ 9 іх (0) | 1, ї» 1. НОде МК 5000 В2-МН, в вит -- ви о 2 2. нітрат Мн,
КЗ Ек (8) 3. відновлення КЕ,
КхІх рев ХХХІ оо Заміщені 5-амінотіазоли (ХХХМ) можна отримати аналогічно до викладеного в роботі |(Сепгмаїй та інш., У о Ргакїк Спет. 1973, 315, 539). Як подано на схемі МІ, до суміші аміноціаніду ХХХІЇ, альдегіду ХХХІ ї сірки в безводному розчиннику, такому, як етанол і метанол, додають краплями основу, таку, як триетиламін. Суміш ю витримують при 502С протягом від 1 до Згод. Суміш охолоджують і надлишкову кількість сірки видаляють. Для нейтралізації суміші додають оцтової кислоти і тверду речовину збирають. Імін ХХХІМ обробляють кислотою, 60 такою, як соляна і толуолсульфонова кислота, у воді й органічному розчиннику. Витративши вихідний матеріал, реакційну суміш обробляють; продукт ХХХМ можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи хроматографією на силікагелі. б5
Схема МЦІ
В, см о у 5 Й сне
Ж М. ди--ме '
Кк; Мн, В; Н основа
К,
ХХХІ ХХХ ОО ХХХМ
Кк, Я кислота Уа яти
КИстн, вода о
ХХХМ
Синтез заміщених 2-амінотіофенів (ХХХМІЇ) аналогічно методу, описаному |Семжаїй та інш. () Ргакї Спет., 1973, 315, 539)), проілюстровано на схемі ЇХ. Суміш дизаміщеного тіофен-З-карбонової кислоти (ХХХМІ) у протонному розчиннику, такому, як оцтова кислота, при температурі від 0 до 502С обробляють нітрувальним реагентом, таким, як азотна кислота або нітрат калію, в концентрованій сірчаній кислоті. Витративши вихідний матеріал, реакційну суміш виливають у лід і продукт екстрагують апротонним розчинником. Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як Мао5зО, і Ма»зО),, і летючі речовини видаляють. Нітротіофен відновлюють до аміну залізом в оцтовій кислоті або каталітичною гідрогенізацією, використовуючи паладій на активованому вугіллі. с Амінотіофен можна згодом використати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи ге) хроматографією на силікагелі.
Схема ІХ
Кк, СО,Н (п, кислота В, с зо Шд! нМО, У. о в 5 2. відновлення в 5 Мн, чІ ххх ХХХМІ! со 1,5-дизаміщені З-амінопіразоли (ХІІ) можна отримати так, як показано на схемі Х, таким шляхом, який - аналогічний методу, описаному (Еде та інш. (У. Неї. Спет., 1982, 19, 1267). До безводного трет-бутанолу додають калій і суміш охолоджують до 5920. Додають гідразину ХХХМІЇЇ, а потім ціандибромалкану ХХХІХ. Суміш витримують при температурі кипіння зі зворотним холодильником протягом від З до 10год. Суміш охолоджують « до кімнатної температури і виливають у суміш води з льодом. Продукт екстрагують органічним розчинником. З т0 Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як Мо5О або Ма»зоО),, і летючі речовини видаляють. Продукт Хі. с можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи хроматографією "» на силікагелі. п
Схема Х -1 395 Вг трет-бутоксид Кк, вА-МНМН, ку ем калію А ій в воно вит, щ» со 020 ХХХМЇ ХХХІХ - ХІ
Кз Синтез 2-аміно-3,5-дизаміщених тіофенів, показаний на схемі ХІ, проводять таким шляхом, який аналогічний описаному ІКпоїЇ та інш., у. Ргакс Спет., 1985, 327, 4631. Суміш заміщеного
К-(З-амінотіосакрилоїл)/формамідину (ХІІ!) і заміщеного броміду (ХІІ) в протонному розчиннику, такому, як метанол або етанол, витримують при підвищеній температурі, бажано при температурі кипіння зі зворотним холодильником, протягом від 5 до ЗОхв і охолоджують до температури, нижчої за кімнатну. Одержуваний о тіофенімін відфільтровують і сушать. Тіофенімін ХІІІ перетворюють на тіофенамін (ХІМ), обробляючи водною іме) кислотою. 60 б5
Схема ХІ вн І витримування при кімнатній - темнературі 5000 ВНМСЗИ ТМ ТМ оо дит п-- ж 4 Ве
В, хи хи 10
Кк, В, / р водна / 5
ЧА яння ур й М кислота - МН, 5 т, Ра хи ХМ
Синтез 1,4-дизаміщених 2-амінопіролів (ХІМІЇ) можна здійснювати таким шляхом, який аналогічний описаному |ІВгодгіск та інш. (У. Спет. Зос. Регкіп Тгапев. І, 1975, 1910)), як це проілюстровано на схемі ХІЇ.
Калієву сіль формілнітрилу ХІМ у воді обробляють аміном ХІМІ і оцтовою кислотою й суміш витримують при температурі від 50 до 909С протягом від 5 до ЗОхв. Амінонітрил ХІМІЇ збирають фільтруванням з охолоджуванням, а потім перемішують при кімнатній температурі з основою такою, як етанольний калійетоксид, протягом від 2 до 5год і видаляють летючі речовини. Залишок розводять водою й екстрагують органічним розчинником. Об'єднані екстракти сушать такими агентами, як МаоЗО і Ма»ЗО,, і летючі речовини видаляють. с
Продукт (ХІМІЇ) можна надалі використовувати без подальшого очищення або очищеним перекристалізацією чи (3 хроматографією на силікагелі.
Схема ХІЇ
В, сч е кислота с ФУ тро 4- к--МН, срвиуених ві но при кімнатній МН - температурі хім хім Р, Фо
ХЕМИ рч-
В,
КО ГУ. ч м" МН, 2
ЕЮН ! с в
З
. - . " | хм
Процес одержання 1,2-дизаміщених 4-аміноімідазолів (І) відновленням відповідної нітросполуки (ХІІ ІХ), -і наприклад залізом в оцтовій кислоті або каталітичною гідрогенізацією, можна здійснювати так, як описано
ІАІ-Зпааг та інш. (Спет. 5ос. Регкігі Тгапв. І, 1992, 2779)), проілюстрований на схемі ХІЇЇ. о Схема ХП ть В, в х с. 1 (Се) М х відновлення М х із ву ЖИ ТО, вузи МН, хх - я 2,4-дизаміщені 5-амінооксазоли (ІМ) можна отримати таким шляхом, який аналогічний методу, описаному іФ) ІРошмраєгі та інш. (Зупіпезів, 1972, 622)| і проілюстрованому на схемі ХІМ. У холодну суміш 2-амінонітрилу ІІІ ко й основи, такого, як триетиламін, в апротонному розчиннику, такому, як ТГФ, бензол, толуол або діетиловий ефір, уводять хлорангідрид кислоти формули ІІ. Бажана температура становить 0 2С. Суміш перемішують бо протягом від 12 до 24год і промивають водою. Летючі речовини видаляють і продукт ЦІ обробляють етилмеркаптаном і сухим хлоридом водню в сухому метиленхлориді протягом від 5 до ЗОхв. Твердий 5-іміно-1,3-оксазолгідрохлорид (І ІМ) збирають фільтруванням, розчиняють у сухому піридин і розчин насичують сірководнем протягом 4 год при 02С. Суміш розводять органічним розчинником, промивають водою і сушать. У результаті видалення летючих речовин отримують 5-аміно-1,3-оксазоловий продукт (ІМ), який можна надалі 65 використовувати без подальшого очищення або очищений хроматографією на силікагелі.
Схема ХІУ (8) МН, основа о Кк,
Дю ДО --- АК
Вес Ву Том дек и ЦІ М 10 В, я,
ЕВБН / о піридин / о ---- М мно --- Ми -мн,
Не
В, В
МУ ІМ
Синтез 1,4-дизаміщених 2-амінопіразолов можна здійснювати так, як проілюстровано на схемі ХМ і описано в роботі (І апсіпі та інш., У. Неї. Спет., 1966, 3, 152). У суміш заміщеного амінокетону (МІ) і ціанаміду у воді і оцтовій кислоті водний гідроксид натрію додають доти, доки не досягають рН 4,5. Суміш витримують при температері від 50 до 902С протягом від 1 до 5год, охолоджують і підлужують гідроксидом амонію. Продукт ІМІЇ збирають фільтруванням і сушать.
Схема ХУ вода А, сч о М Го)
ДЛ льояняснооста. 00
В; витримування при М 2 кімнатній температурі Кк. с
ІМІ ІМ о
Як і в описаних вище випадках, синтез багатьох інших аміногетероциклічних сполук, які можна «І використовувати як проміжні продукти, можна здійснювати за методами, аналогічними до описаних у літературі с або відомих фахівцям у даній галузі техніки. На схемі ХМІ проілюстровано деякі додаткові приклади. 2,5-дизаміщені З-амінотріазоли (ІМ) описано в роботі (Ріепкієм/іс» та інш. (ВиїЇ.Спет.Зос.Вед. 1987, 96, ї"- 675)). 1,3-дизаміщені 4-амінопіразоли (1ЇХ) описано в роботі |(Зцагпегі та інш. (Салг7.Спіт.МаІ). 1968, 98, 569)). (Оатапу та інш. (Тейгапедгоп, 1976, 32, 2421) описують 2-аміно-3-заміщений бензотіофен (ІХ).
З-аміноїндол (ЇХІ) описаний в роботі |(Богевії та інш. ((заз2.Спіт.НаЇ.,, 1975, 125, 151)). ІВгівіом/ та інш. « (У.Спет.5ос, 1954, 616)) описують імідазо!|1,2-а|піридин-2-іламін (І ХІЇ).
Схема ХУЇ - с
В, в, п х «» у М Х 5 . МН
Ки Мн, в й - КЕ, в Р, о мій их їх щ» со М З ДЕ М . Мн ще | мн; щ-- Й 2 їх .
ІХІ І!
Ф) іме) Методи терапевтичного застосування
Сполуки за винаходом ефективно блокують продукування запальних цитокінів клітинами. Інгібування 60о продукування цитокінів привабливе для профілактики та лікування різноманітних розладів, викликаних надмірним продукуванням цитокінів, наприклад хвороб і патологічних станів, пов'язаних із запаленням. Отже, сполуки за винаходом можна використовувати при лікуванні таких станів. До них належать хронічні запальні захворювання, включаючи, хоч ними їх список не обмежений, такі, як остеоартрит, розсіяний склероз, синдром
Гійєна-Барре-Штроля, хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, псоріаз, хвороба "трансплантат проти 65 хазяїна", системний червоний вовчак та інсулін-залежний цукровий діабет. Сполуки за винаходом можна також використовувати для лікування інших розладів, викликаних діяльністю підвищеного рівня прозапальних цитокінів в таких випадках, як реакція на різні інфекційні агенти, і ряд аутоїмунних захворювань, таких, як ревматоїдний артрит, токсичний шок, діабет і запальні захворювання кишечника, хвороби, які не належать до перелічених вище.
Крім того, вважають, що сполуки за винаходом, будучи інгібіторами продукування цитокінів, блокують експресію індуковної циклооксигенази (СОХ-2). Було показано, що цитокіни посилюють експресію СОХ-2 і, крім того, як вважають, саме експресію ізоформи циклооксигенази, відповідальної за запалення |М.К. О'Вапіоп та інш., Ргос.Май.Асад.Зсі. О.5.А, 1992, 89, 4888)|. Тому передбачають, що пропоновані нові сполуки, як видно, виявляться ефективними у випадках їхнього застосування при тих розладах, які зараз лікують інгібіторами СОХ, /о такими як наприклад, ліки родини МЗАЕЮО. До таких розладів належать гострий і хронічний біль, а також симптоми запалення і серцево-судинні хвороби.
Як сказано вище, ІІ -8 бере участь у притоці нейтрофілів до місць запалення або ушкодження. Таким чином, згідно з іще одним об'єктом винаходу, пропоновані за винаходом сполуки застосовують при лікуванні таких опосередкованих оптимально нейтрофілами захворювань, як удар та інфаркт міокарда, причому ці сполуки 7/5 Використовують як самостійно, так і після тромболітичної терапії. До таких захворювань належать також теплові ушкодження, респіраторний дистрес-синдром дорослих (АКО5), численні ушкодження органів унаслідок травми, гострий гломерулонефрит, дерматози з компонентами гострого запалення, гострий гнійний менінгіт або інші розлади центральної нервової системи, синдроми, пов'язані з гемодіалізом, з реінфузією очищеної крові донора, з трансфузією гранулоцитів і некротизувальний ентероколіт.
При використанні в терапії сполуки за винаходом можна вводити в будь-якій традиційній дозованій формі за будь-яким звичайним методом. Шляхи введення включають, хоч ними їхній список не обмежений, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, підшкірне, внутрішньосиновіальне введення, інфузію, під'язикове, трансдермальне, пероральне, місцеве або інгаляційне введення. Бажані пероральний або внутрішньовенний шляхи введення. с
Сполуки за винаходом можна вводити самостійно або в поєднанні з ад'ювантами, які підвищують стабільність інгібіторів, у деяких варіантах спрощують введення фармацевтичних композицій, які їх містять, забезпечують і) підвищену розчинність або диспергування, посилюють |інгібувальну активність надають додатковий терапевтичний ефект, або ж у поєднанні з іншими активними компонентами. У такій комбінаційній терапії доцільно використати знижені дози звичайних терапевтичних засобів, уникаючи, таким чином, можливої су
Зо токсичної дії Ї небажаних побічних ефектів, які виникають при використанні цих речовин у вигляді монотерапії.
Сполуки за винаходом можна фізично сумістити з традиційними терапевтичними препаратами або іншими б» адювантами в формі єдиної фармацевтичної композиції. У цьому випадку перевага полягає в тому, що такі «г сполуки вводять спільно, в єдиній дозованій формі. У деяких варіантах фармацевтичні композиції, до яких входять такі поєднання сполук, містять принаймні приблизно 595, але бажаніше принаймні приблизно 2095 (за о масою) сполуки формули (І) або їх поєднання. Оптимальний процентний вміст (за масою) сполуки формули (І) ї- можна варіювати, що є в компетенції фахівців у даній галузі техніки. Як альтернативу сполуки можна вводити роздільно (або послідовно, або паралельно). Роздільне дозування створює можливість для більшої гнучкості режиму дозування.
Як сказано вище, дозовані форми сполук за даним винаходом включають фармацевтично прийнятні носії й « ад'юванти, відомі звичайним фахівцям в даній галузі техніки. Ці носії й ад'юванти включають, наприклад, з с іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитину, сироваткові білки, буферні добавки, воду, солі й електроліти, а також продукти на целюлозній основі. Бажані дозовані форми включають таблетки, капсули, з каплетки, рідини, розчини, суспензії, емульсії, коржики, сиропи, відновлювані порошки, гранули, супозиторії і пов'язки для крізьшкірного введення. Методи приготування таких дозованих форм відомі Ідив., наприклад, Н.С.
Апзеі ії М.б. Роромівп, Рпагтасеціїсаї! Оозаде Рогтз апа Огид Оеїїмегу Зувіетв, 5і(й ей, Геа апа Рерідег -І (1990)). Рівні доз і вимоги в даній галузі техніки відомі добре, і їх можуть добирати звичайні фахівці в даній галузі техніки відповідно до доступних у здійсненні методів і технологій, прийнятних для конкретного і пацієнта. У деяких варіантах значення доз для пацієнта масою 7Окг лежать в інтервалі приблизно від 10 до їх 100Омг/дозу. Незважаючи на те, що однієї дози на день може виявитися досить, можна вводити до 5 доз на день.
У випадку доз для перорального вживання може знадобитися до 2000Омг/день. Як відомо фахівцеві в даній галузі се) техніки, можуть виявитися необхідними як зменшені, так і збільшені дози, що залежить від конкретних чинників.
Із Так, наприклад, конкретні дозування і режим лікування звичайно залежать від таких чинників, як загальний стан здоров'я пацієнта, серйозність і процес розвитку захворювання або схильність до нього пацієнта і думка лікаря-куратора. 5Б Приклади синтезу
Приклад 1
Ф) 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-метокси)нафталін-1-іл|Ісечовина іме) 60 б5
7 Бех
ОН 1 н-бутил- о он - « НС шоу ня Фу 2.(восьО м) її - 252 202-
І) со, - На 1 ХП ХІМ о Ф о с | на і 9) с н
ХМ І І. ХМ
СМ в. в. г жуснн дОМе Об с ще н н з (Метод Б) з
ХМ 1 сч
Суміш 10,0г гідрохлориду 4-метилфенілгідразину і 8,67г 4,4-диметил-З-оксопентаннітрилу в 15О0мл етанолу і о 7мл концентрованої НСІ витримували при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури, підлужували до рН 12 лугом і екстрагували діетиловим ефіром.
Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом і сушили (М9505). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом залишався залишок, який розтирали в порошок в 100мл гарячого петролейного ефіру і отримували Ге 12,5г сполуки формули І ХМІЇ.
До суміші 1721г 4-аміно-1-нафтолгідрохлориду (І ХІІ) в 75О0мл безводного ТГФ при -782С краплями протягом Ф бохв додавали 490мл н-бутиллітію (1,60М розчин у гексанах). Завершивши додавання, суміші давали нагрітися «І до кімнатної температури і потім Її охолоджували до -7892С7 і протягом 20хв додавали 192г с дитрет-бутилдикарбонату МБУК)»ОЇ в 200мл ТГФ. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом Згод, а більшість летючих речовин видаляли під вакуумом. Залишок розводили їл в. етилацетату і промивали 2 порціями по 200мл води і 200мл розсолу, фільтрували через броунмулерит і сушили (М95О,). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували 226,1г сполуки формули ГГ ХІМ.
Суміш 0,397г продукту формули ІХІМ, 0,237г 4-хлорметилпіридингідрохлориду і 0,996г карбонату калію « (порошкоподібного) в їОмл ацетонітрилу витримували при 802 протягом бгод, охолоджували до кімнатної температури і розводили водою й етилацетатом. Органічний шар промивали водою й розсолом і сушили З с (М95О,). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом і очищення залишку експрес-хроматографіею з "» використанням етилацетату як елюенту отримували 0,277г продукту формули ХМ. Суміш 0,26г продукту " формули І ХМ і 0,бмл НСЇІ (4М НС в діоксані) в 5мл діоксану перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували сполуки формули І ХМІ.
Як зазначено в описі методу Б (Схема І), суміш 0,07бг продукту формули ІХМІІ ії 0,68г фосгену (1,93М - розчин у толуолі) в ТОмл метиленхлориду і 1Омл насиченого бікарбонату натрію швидко перемішували протягом оо 15хв при температурі від 0 до 52С і органічний шар сушили (М950,4). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом залишався залишок, який додавали в суміш 0,104г дигідрохлоридної солі, отриманої за т- вищевикладеним, і 0,32мл М, М-діїзопропілетиламіну в 5мл безводного ТГФ. Суміш перемішували протягом ночі і
Ге) 20 розводили етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою і розсолом і сушили (М950,).. У результаті видалення летючих речовин під вакуумом і очищення залишку експрес-хроматографією з їз використанням етилацетату як елюенту і перекристалізацією твердої речовини з води й етанолу отримували сполуку 1, дл: 132-13320.
Приклад 2 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|сечовина
Ф) іме) 60 б5 ди
Сі5ави, Кк а о -6-ОИо М рве 9 Хом и, їхІх к- ТтІФ 1.сОСо т б» " нго
Гу з бо - ,ж0 ВАС н Вг М й НЕ 2. Н. со / їхх
ІХМі АЖ.
Нн н о що я з с в, сі
М І ій їХІХ В « РО(РРВз); ря Толуол, ВНТ сч ; о 2,50мл тетрагідро-2-(2-пропінілокси)-2Н- пірану (ХМ) (17,9ммоля) в 100мл безводного ТГФ при -789С в інертній атмосфері обробляли 7,1мл н-бутиллітію (2,5М розчин у гексанах), доданого за допомогою шприца.
Реакційну суміш нагрівали до -202С і після їгод перемішування додавали 4,8мл трибутилоловохлориду с 30 (17,вммоля). Після перемішування при -20 «С протягом 1год реакцію в реакційній суміші гасили розведеним Ге») розчином МансСоО» (у75мл) й екстрагували З порціями по 5бОмл етилового ефіру. Об'єднані ефірні екстракти « промивали розсолом і сушили (Ма5О)). Після фільтрування всі летючі речовини видаляли під вакуумом з отриманням у вигляді жовтої олії 4,7г (11, Оммолів або 6295-ий вихід) сполуки формули І ХІХ. со
Відповідно до методу Б (схема І і приклад 1) проводили реакцію суміші 1,00г (приклад 1) продукти формули м 35 ГХМІ! (3,7бммоля), 5,бмл фосгену (2М розчин в толуолі) і 4-бромнафтиламіну. Продукт очищали розтиранням у порошок у гарячому гептані з отриманням 1,75г (3,67ммоля, 9795-ий вихід) сполуки формули І ХХ, М/ 193-194,
Суміш 97Омг продукту формули І ХХ (2,0Зммоля), 1,31г продукти формули ГІХІХ (3,05ммоля) і 5Омг ВНТ в 5Омл толуолу при кип'ятінні із зворотним холодильником в інертній атмосфері обробляли З5Омг « тетракіс(трифенілфосфін) паладію (0) (0,305ммоля). Забарвлення реакційної суміші повільно змінювалося до з чорного. Після 40хв нагрівання припиняли і, коли реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, с додавали 5М водного розчину КЕ (у75мл). Суміш інтенсивно перемішували протягом бгод, потім продукт :з» екстрагували З порціями по 5Омл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом і сушили (М95О,), фільтрували і всі летючі речовини видаляли під вакуумом. У результаті хроматографії в колонці з 15 використанням 2595-го етилацетату в гексані як елюенту, а потім перекристалізації в гарячому -1 етилацетаті/гексані отримували 78Омг (1,45ммоля, 72905-ий вихід) сполуки 2, МУ 159-160260.
Приклад З о 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(З-піридин-4-іл- пропокси)нафталін-1-іл|ісечовина (3) щ» 7 о р ї-о он 2 он оо неї шо й ОЗ о - 00 0-05
Ф РР ря мнеос 0 ДЕАДК чнвос мн, їх іххі о
Ф) е "о га! ж
Й ве їххи у ї Ф
М СМН, Метод Б Мк Ф бо іхмі к!
До суміші 0,51г сполуки ГХІМ (приклад 1), 0,7бмл 4-піридиніл-1-пропанолу й 1,5г трифенілфосфіну в 1Омл безводного ТГФ додавали краплями 0,90мл діетилазодикарбоксилату (ДЕАДК). Після перемішування протягом ночі під вакуумом видаляли летючі речовини. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 2590 гексанів в етилацетаті як елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом отримували простий ефір ЇХХІ. Суміш 0,74г продукту ХХІ і бБмл НСІ (4,0М у діоксані) в 1Омл безводного діоксану перемішували протягом ночі. У результаті збору осаду фільтруванням під вакуумом отримували сполуки ІХХІЇ.
Відповідно до методу Б (схема | і приклад 1) проводили реакцію 0,23г сполуки ЇХХМІІ (приклад 1), 15мл насиченого МансСо»з, 15мл дихлорметану, 2,1мл фосгену (1,93М в толуолі) і 0,32г сполуки І ХХІІ. Очищенням 7/0 залишку експрес-хроматографією з використанням 25905 гексанів у етилацетаті як елюенту, концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом, а потім перекристалізацією з етилацетату/метанолу отримували сечовину З, (дл: 205-207260.
Приклад 4 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетокси)нафталін-1-іл|сечовина (4) ке о орі оту 05 са З їх 7 о Ге) неї в; (в) ко, сном Мнвос ; їЇХХІЙ ІХХІМ с (в) о. с о С МУ
СИ Й 8: о
СО в; Метод Б "МВ Фф
МН. - НС в) см 2 Фо іЇХХМ 4 «
До розчину 0,55мл морфоліну в 5мл безводного діетилового ефіру при 09С додавали хлорацетилхлориду. У результаті збору осаду фільтруванням під вакуумом одержували амід І ХХІ. Суміш 0,44г сполуки І ХІМ (приклад о 1), 0О,ЗОг сполуки ХХ ї 0,70г порошкоподібного карбонату калію в 1Омл ацетонітрилу витримували при температурі 802 протягом З,5год, охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом і водою.
Органічний шар промивали водою, насиченим МанНсСоОз, розсолом, сушили (МаЗО)) і під вакуумом видаляли летючі речовини. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 2095 етилацетату в гексанах як « елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом отримували ефір ЇХХІМ. Суміш 0,26г 70 сполуки ЇХХІМ і 0,7мл НСІ (4,0М в діоксані) в 4мл безводного діоксану перемішували протягом ночі. У - с результаті збору осаду фільтруванням під вакуумом одержували сполуки І ХХУ. Відповідно до методу Б (схема а і приклад 1) проводили реакцію 0,13г сполуки І ХМІЇ (приклад 1) і сполуки ЇХХУ. Розтиранням у порошок залишку "» в гарячому метанолі/воді, а потім збором твердої речовини фільтруванням під вакуумом одержували сечовину 4,
Іл: 240-24126.
Приклад 5 -і 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|ісечовина (5) (95) щ» о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 де де вісі неї мо лдЮ ОО СЯ 0-2 С
КСО, ; о Мнвос «МН, «Неї і ХХМІ | І ХХМІ
ОО и
ІА ші ВИ
Мито ГОМ им шаи: (я --Я-33--іх ше ШКО дмсо .
ІХХМІ «Метод В) ЇХХІХ Х г СІ т5 Ма! Г. ацетон
ХХХ хі т а) ТФК І 720 5. (восьо 8 маю, в) На ххх.
М М М М «неї ос вос дмФ
ІХХХІ І ХХХІЇ ЕХХХЦІ . с о (о; вач о ЩІ мкм й,
М. А Свв шив з
Фо 5 « со
Суспензію 5,0г сполуки ГХІМ (приклад 1), 13,3г порошкоподібного карбонату калію і 5,5г 1-бром-2-хлоретану ї- в 10О0мл ацетонітрилу витримували при температурі 8023 протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і розділлли між етилацетатом і водою. Органічний шар промивали розсолом, сушили (Мо5О 4) і летючі речовини видаляли під вакуумом. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 2590 етилацетату в гексанах як елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом отримували ефір «
ЇХХМІ. Суміш 2,0г сполуки ІХМІ і 15мл НСЇ (4,0М в діоксані) у 1Омл безводного діоксану перемішували протягом с ночі. Додавали діетилового ефіру і осад збирали фільтруванням під вакуумом з отриманням сполуки І ХХМІЇ. В й основному відповідно до методу В (схема І) розчин 1,6г сполуки І ХХМІЇ, фенілкарбамату І ХХМІЇ, отриманого із «» сполуки ІГХМІЇ, фенілхлорформіату (1,05екв.), піридин (Зекв.) в 2,3г ТГФ, і З.1г діїізопропілетиламіну в ТОмл безводного ДМСО перемішували протягом однієї години і розводили етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою, 5075-им МанНсСоО»з, розсолом, сушили (М95О)) і під вакуумом видаляли летючі речовини. -І Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 3395 етилацетату в гексанах як елюенту, концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом з подальшим розтиранням у порошок в 3390 о етилацетату в гексанах одержували сполуки ХХІХ. Суміш 1,6бг сполуки ХХІХ і 5,0г йодиду натрію в 1Омл ї» ацетону кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4 днів, охолоджували до кімнатної температури і розводили дихлорметаном. Органічні речовини промивали водою, сушили (Ма»зО)) і летючі речовини видаляли о під вакуумом з отриманням сполуки І ХХХ. з До розчину 0,50г тіоморфоліну в 25мл дихлорметану вводили дитретбутилдикарбонат. Суміш перемішували протягом 18год при кімнатній температурі й летючі речовини видаляли під вакуумом. Перекристалізацією залишку з гексанів отримували сполуку І ХХХІ. До розчину 0,40г сполуки І ХХХІ в вВмл етанолу при 09 вводили періодат натрію. Суміш перемішували при 02 протягом однієї години, нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом п'яти днів. Суміш розводили водою і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар о промивали розсолом, сушили (Ма»зО)) і під вакуумом видаляли летючі речовини. Розтиранням в порошок іме) залишку в гексанах отримували сульфоксид ХХХ. До розчину 0,15г сполуки ХХХІ в 5мл дихлорметану вводили 0,52мл трифтороцтової кислоти (ТФК). Суміш перемішували протягом 5год і летючі речовини видаляли 60 під вакуумом. Залишок розчиняли в метанолі і додавали НС (4,0М у діоксані). Летючі речовини видаляли під вакуумом з отриманням сульфоксиду І ХХХІ. Суміш 0,05г сполуки І ХХХІ, 0,19г сполуки І ХХХ, 0,Обмл ЕДІПА в 2,5мл ДМФ перемішували протягом ночі. Суміш розділяли між етилацетатом і водою і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, сушили (МаЗО)) і летючі речовини видаляли під вакуумом. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 995 метанолу в етилацетаті як 65 елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом отримували сечовину 5, (дл: 205-207.
Приклад 6
1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-піридин-4-іл-етеніл)нафталін-1-іл|сечовина (6)
М
І) ж
Вг ВГ «Ж то. с -4---
СС -
Т0---Н
РАІ) Фо І
МН, " На чнвос чнвОос їХХХІМ їххМ
М ем х о ху ї- й релі У Д Ф
М. - мВ
Метод Б о,
Фо о
Мн, тФК сч 29 ІХХХМІ 6 Го)
Суміш 5,0г 4-бромамінонафталіну і 5,9г дитрет-бутилдикарбонату в 100мл толуолу витримували при 702 протягом 15год, охолоджували до кімнатної температури і під вакуумом видаляли летючі речовини. Залишок розчиняли в етилацетаті, промивали О,1М НСЇ і розсолом, сушили (Мо95О 5) і під вакуумом видаляли летючі с речовини. Перекристалізацією залишку з гарячого петролейного ефіру отримували сполуки І ХХХІМ. У суспензію Фу 2,0г сполуки ЇХХХІМ в 5мл триетиламіну додавали 0,8бмл 4-вінілпіридину, а потім 0,014г ацетату паладію) і 0,038г три-орто-толілфосфіну. Суміш витримували при 110927 протягом чотирьох годин, охолоджували до «І кімнатної температури, розводили водою і етилацетатом. Органічний шар промивали розсолом, сушили со (М95БО)) і під вакуумом видаляли летючі речовини. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 5095 етилацетату в гексанах як елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під в. вакуумом отримували нафталін І ХХХУ. Розчин 0,34г сполуки Ї ХХХМ в 10мл ТГФ перемішували протягом однієї години і під вакуумом видаляли летючі речовини з отриманням сполуки ЇХХХМІ. Відповідно до методу Б проводили реакцію сполук І ХХХМІ і І ХМІЇ (приклад 1) з отриманням сполуки 6, дл: 2032 (з розкладенням). «
Приклад 7 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(2-(метоксиметил)морфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|сеч в) с овина (7)
Із» сут | що оди - НС оч 7 В (Я нк де і Со вапняне (95) ЕДІПА до, дмМмоо щ» і ЇХХХ 7 ще Суміш 0,044г сполуки І! ХХХМІ! (отримано за методом У. діпро та інш.; 9). Мед. Спет., 1994, 37, 2791), 015г сполуки ХХХ (див. приклад 5) і 0,068г ЕДІПА перемішували протягом ночі, розводили діетиловим ефіром і водою. Органічний шар промивали розсолом, сушили (М950О;) і під вакуумом видаляли летючі речовини. 22 Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням градієнту 1-496 метанолу в етилацетаті як
Ф! елюент і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом одержували сполуки 7, пл: 85-9096.
Приклад 8 о 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина (8) 60 б5 то ге ке; вас о- ди бер 0-2. 0
ХМ ко,
Мнвос МН, «знСї
ІХУМІ І ХХХІХ й вен о С о ик ххх У А Ї о:
Метод Б М Ії ї Ф
ХМ сяянн-Я о 8
Суміш 0,464г сполуки ІХІМ (приклад 1), 0,3435г гідрохлориду 4-(2-хлоретил)морфоліну і 0,93г порошкоподібного карбонату калію витримували в 15мл ацетонітрилу при 802 протягом Згод, охолоджували до кімнатної температури і розводили етилацетатом і водою. Органічний шар промивали водою, розсолом, сушили (М95О)) і летючі речовини видаляли під вакуумом. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 1295 гексанів в етилацетаті як елюенту і концентруванням під вакуумом багатих на продукт фракцій отримували сполуку І ХХХМІІ. Розчин 0,511г сполуки І ХХХМІЇ і Тмл НСЇ (4М діоксановий розчин) у 5мл діоксану перемішували при кімнатній температурі протягом 20год. У результаті видалення летючих речовин під с вакуумом отримували продукт ЇХХХІХ, який вводили у взаємодію зі сполукою ІХМІЇ (приклад 1) відповідно до (3 методу Б з отриманням сполуки 8, (дл: 142-14396.
Приклад 9 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовин а (9) с мо, Що Мо, МН, з) мамо МНН, о 9 не нн 5 Но РУС 9 но й а с и М --- БМ нн - Ну ді ь) НС діоксан В) Бас, о хе - 9 см вн їхХХІх Ох «
ЗМК. в З ССО 20 М 2 Метод Б М Та (Че; - с т- А: Ф . нс а З и? -х. рані 9 , , , , , , , , -І Суспензію 42мл діетилмалонату і 4,71г натрію повільно нагрівали до 902С і перемішували при 902 протягом 2год і при 1202 протягом ЗОхв з подальшим охолоджуванням до кімнатної температури. Додавали 200мл о толуолу і 25,0г 2-хлор-5-нітропіридину і суміш витримували при 11092 протягом 1,б5год і при кімнатній «г» температурі протягом 17год. Після видалення летючих речовин під вакуумом додавали 200мл бн. НСІ, суміш Кип'ятили із зворотним холодильником протягом 4год і охолоджували до кімнатної температури. Розчин іш нейтралізували твердим карбонатом натрію, екстрагували б порціями по 100мл етилацетату, сушили над з твердим сульфатом магнію і концентрували до утворення темного твердого продукту. Цей матеріал очищали експрес-хроматографією з використанням 2095 етилацетату в петролейному ефірі як елюенту. Концентруванням під вакуумом багатих на продукт фракцій отримували 2-метил-б5-нітропіридин. Суміш /-13,0г 5Б 2-метил-о-нітропіридину і 0,ї1г 1090-го Ра на активованому вугіллі в 150мл 1,4-діоксану гідрогенізували під тиском 5Офунтів/кв.дюйм протягом 24год і фільтрували через броунмілерит. У результаті видалення летючих
Ф, речовин під вакуумом одержували 2-метил-5-амінопіридин. Розчин 9,90г цієї сполуки розчиняли в 1О0Омл бн. НС, ко охолоджували до 02С, і інтенсивно перемішували в ході всього процесу. Додавали 6,32г нітриту натрію в 5Омл води. Після ЗОхв додавали 52,0г дигідрату хлориду олова (І) в 7ООмл бн. НСІЇ і реакційну суспензію 60 перемішували при 09С протягом Згод. 4096-им водним розчином гідроксиду калію рН доводили до 14 іі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (М95О)) і видаляли під вакуумом летючі речовини з отриманням гідразину ХС. Розчин 8,0г сполуки ХС і 10,0г 4,4-диметил-3-оксопентаннітрилу в 200мл етанолу і бмл бн. НСІ кип'ятили із зворотним холодильником протягом 17год і охолоджували до кімнатної температури. Для нейтралізації цього розчину додавали твердого бікарбонату натрію. Суспензію фільтрували і 65 під вакуумом видаляли летючі речовини з отриманням залишку, який очищали хроматографією в колонці з використанням етилацетату як елюенту. Концентруванням під вакуумом багатих на продукт фракцій отримували сполуку ХСІ, який вводили у взаємодію зі сполукою ІХХХІХ (приклад 8) відповідно до методу Б, одержуючи сполуку 9, дл: 121-123960,
Приклад 10 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина (10) "7М в) 4 АЖ
АЖ 1 но
РІУР От
ДЕАДК чно МН, «НС хе ХСЦІ
ХО о о е
Метод Б М У Х ФІ са -
І; 10
До розчину 0,962г сполуки І ХІМ (приклад 1), 1,4г 2-(піридин-4-іл)етанолу і 2,90г трифенілфосфіну в 2д5мл.. СІ
ТГФ додавали краплями 1,я9мл ОЕАОС. Суміш перемішували протягом ночі й під вакуумом видаляли летючі о речовини. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням етилацетату як елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом отримували сполуку ХСІІ. До розчину 1,4г сполуки
ХСІ в 15мл діоксану додавали 1Омл НСЇІ (4М діоксановий розчин). Розчин перемішували протягом ночі і продукт
ХСІ відфільтровували і сушили. Його вводили у взаємодію зі сполукою ХСІ (приклад 9) відповідно до методуВ, СМ отримуючи сполуку 10, (Гл: 189-19096, Фу
Приклад 11 1-(5-(1-метилциклогекс-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина (11) - со в -
МНН, о ех соон а)(СсОсСІ)2 см С Мом сМн, о ої 5 -- нянні пн ан нн нн пі ь) МетосооНн 8 н- - н-бутиллітій хХсІМ и? ХхСМ 15 Ії ХХХІХ о ра є мето нд з сс 2) тн М М М Фф н щ» о 50 11 й До розчину 1,31г циклогексан-1-метил-1-карбонової кислоти в мл метиленхлориду вводили 5,5мл розчину оксалілхлориду (2,0М метиленхлоридний розчин) і 1 краплю безводного ДМФ. Суміш кип'ятили із зворотним вв /Хоподильником протягом Згод в інертній атмосфері й охолоджували до кімнатної температури. 1,57г ціаноцтової кислоти в етилацетаті сушили (Ма9505) і летючі речовини видаляли під вакуумом. Залишок і -1Омг (Ф; 2,2-дипіридину в 7Омл безводного ТГФ охолоджували до -702С і обробляли повільним додаванням п-Виї і (2,5М у ка гексанах), одночасно дозволяючи реакційній суміші досягнути 02. Якщо при 02С існувало червоне забарвлення (тобто після додання 15,О0мл розчину п-Виї Її), розчин повторно охолоджували до -702С і за допомогою шприца у бор вигляді однієї порції додавали вищезазначений розчин хлорангідриду кислоти (9,21ммоля). Суміш нагрівали до кімнатної температури, перемішували протягом 0О,бгод, виливали в 200мл ін. водної НСІ і екстрагували З порціями по 100мл хлороформу. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним Мансо з, розсолом і сушили (Ма5О,). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували залишок, який очищали хроматографією в колонці з використанням гексанів і етилацетату як елюенту. Концентруванням під вакуумом 65 багатих на продукт фракцій одержували сполуки ХСІМ. Розчин 0,80г сполуки ХСІМ і О0,48мл фенілгідразину в 5мл толуолу витримували при підвищеній температурі з азеотропним видаленням води протягом ночі й під вакуумом видаляли летючі речовини. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням етилацетату і гексанів як елюенту і концентруванням під вакуумом багатих на продукт фракцій одержували сполуку ХСУ, яку приводили до взаємодії зі сполукою І ХХХІХ (приклад 8) відповідно до методу Б з одержанням сполуки 11, (др: 0147-1496.
Приклад 12 1-(Б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-4-ілметиламіно)нафталін-1-іл)ісечовина (12)
М. ї М
Ї . - - ю нн, й ко хм ізокікотинова о о кислота Ніч ної Не Метод Б чле 0000 --- мо, рос їн ко, :
ХСМІ
ХОМ
М ск ва о ще 7. о "І; г зе
М. Кей-АІ М. х й век ен
ХОМ | 12 ре 1,13г ізоникотинової кислоти і 2,5г ОСС змішували між собою в вОмл метиленхлориду в інертній атмосфері та с при кімнатній температурі. Через ЗОхв до цієї суспензії додавали 1,70г 4-нітро-1-нафтиламіну, а також (о) каталітично ефективну кількість ОМАР (-5Омг). Після 2 днів суспензію фільтрували через броунмілерит, летючі речовини видаляли під вакуумом, а залишок очищали хроматографією в колонці з отриманням сполуки ХСМІ.
Суміш 0,299г сполуки ХСМІ з бмл оцтової кислоти при кімнатній температурі обробляли розчином 1,55г хлориду сч олова в бмл концентрованої НСІ. Після перемішування протягом 1,5год суміш повільно виливали в 200мл 1595-го водного розчину Масон і екстрагували З порціями по 100мл етилацетату. Сушінням (МаоЗО)), видаленням (о) летючих речовин під вакуумом і очищенням залишку хроматографією в колонці з використанням 59о метанолу в - етилацетаті як елюенту отримували сполуку ХСМІЇ, яку приводили до взаємодії зі сполукою ІХМІ! (приклад 1) відповідно до методу Б з отриманням сполуки ХСМІІІ. До суспензії 0,101г сполуки ХСМІЇЇ в 7мл безводного ТГФ со з при кімнатній температурі в інертній атмосфері краплями додавали 0,27мл Кеа-АЇ! (6595-ий за масою розчин у М толуолі; 0,27мл). Далі суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1год (темно-червоне забарвлення), охолоджували і краплями метанол додавали доти, доки не виявляли припинення виділення Н 5». У результаті видалення під вакуумом більшої частини розчинника отримували залишок, який очищали хроматографією в колонці з використанням гексанів, 5095 етилацетату в гексанах і, нарешті, етилацетату як елюенту. « 20 Концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом одержували тверду сполуку 12, (пл: 174-17796. -в с Приклад 13 1-(б-трет-бутил-2-(3-(-2-морфолін-4-ілетил)феніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін- 1-і . а лісечовина (13)
Мо Мч. " но. й -1 хи а) Не Ра соон о - - нити чня с ЕЮС ь нако;
СІ дМФ о г с) Бас, оту е Ії С. Со - рові с се) о ще см І х й о М.М, м мн,
ЛАГ ня те о сі Со с Со іме)
ІхххІх те о С оси бо . Метод Б М м т Ф Со
Ї п ння кій
С,
У з б5
Суміш 5,02г З-нітрофенілоцтової кислоти, 4,83мл морфоліну і 10,62г ЕОС в 8Омл ДМФ при кімнатній температурі перемішували протягом бгод, розводили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і розсолом і сушили (М95О)). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували сполуки ХСІХ. Суміш 6,7г сполуки ХСІХ і 0,1г 10906-го Ра на вугіллі в Т0Омл етилацетату гідрогенізували під тиском 45фунтів/кв.дюйм протягом 15год і фільтрували через броунмілерит. У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували 5,7г аміну, який розчиняли в 40мл бн. НСІ, охолоджували до 02С і інтенсивно перемішували. Краплями додавали 2,11г нітриту натрію в 5мл води. Після ЗОхв за допомогою краплинної лійки додавали 52,0г дигідрату хлорида олова() в л7ООмл бн. НСІ і реакційну суспензію перемішували при 02С протягом Згод. 4095-им водним розчином гідроксиду натрію рН доводили до 14 і розчин 70 екстрагували етилацетатом. Органічні шари сушили (Мао5О)). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом отримували сполуку С. Розчин 2г сполуки С і 1,1г 4,4-диметил-З-оксопентаннітрилу в 80 мл етанолу, який містив 2мл бн. НСІ, кип'ятили із зворотним холодильником протягом 17год, охолоджували до кімнатної температури і 4096-им водним розчином гідроксиду натрію рН доводили до 14. Суміш екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти сушили (М95О04). У результаті видалення летючих речовин під 75 вакуумом отримували сполуку СІ. До розчину 150мг сполуки СІ у ТОмл сухого ТГФ при 02С краплями додавали 2,1Змл розчину ЛАГ в діетиловому ефірі (1М розчин). Суміш повільно нагрівали до 602С, перемішували протягом 5год, охолоджували до кімнатної температури і перемішували протягом 16бгод. Реакцію гасили доданням 1095-го водного розчину Маон до досягнення нейтрального значення рН. Суміш екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні екстракти сушили (М950,). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом одержували залишок, який очищали хроматографією в колонці з використанням етилацетату як елюенту. Концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом одержували сполуку СІ, яку приводили до взаємодії зі сполукою
Ї ХХХІХ (приклад 8) відповідно до методу Б, одержуючи у вигляді олії сполуку 13.
Приклад 14 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(З3-морфолін-4-іл-пропіл)нафталін-1-іл|сечовина (14) Ге
Й " о
Вч,бп7 7-77 О5ЦІ-Ви)Ме, в ї ФІ 5-7 ТОБ5ЦВи)Ме, 1хх шу м В Ф гум, маю, 5) (ще снесоон с ! о см с) СВг, / Р(РР)я р
Н « о Вг ( о М вс 20 вла о
СМ Фф -- Кеш: ф М б
СМ 14 ч
Суміш З,0г сполуки І! ХХ (приклад 2), З,Ог сполуки СІ (отримано за методом .). МУ. І арадіе та інш.; 1983, но) с У. Огда. Спет. 48, 4634) і 0,15г тетракістрифенілфосфінпаладію в 18мл толуолу витримували при 1002 протягом з» ЗОхв. Додавали додатково 0,050г каталізатора. Суміш витримували при підвищеній температурі протягом трьох годин, охолоджували до кімнатної температури, розводили діетгиловим ефіром і промивали 596-им МН.-ОН, водою, розсолом, сушили (М950,5) і летючі речовини видаляли під вакуумом. Очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 195 метанолу в дихлорметані як елюенту та концентруванням багатих і на продукт фракцій під вакуумом одержували сполуку СІМ. До 2,2г сполуки СІМ і 4,9г гідразину в 50мл етанолу і оз 10мл ТГФ при 02С додавали краплями розчин періодату натрію (8,1г) в 15мл води. Суміш нагрівали до кімнатної ї» температури, перемішували протягом шести годин, витримували при 402 протягом двох годин, розводили дихлорметаном, промивали ін. гідроксидом натрію, водою, розсолом і сушили (Мо95О)/). У результаті (Се) 20 видалення летючих речовин під вакуумом одержували насичений олефін. Суміш 2,1г цього алкану та 14,4мл
Кз тетрабутиламонійфториду (1М у ТГФ) і 1,1г оцтової кислоти перемішували протягом ночі, розводили етилацетатом і промивали водою, розсолом і сушили (Ма5О)). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом, очищенням залишку експрес-хроматографією з використанням 3390 гексанів в етилацетаті як елюенту та концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом одержували спирт. До розчину 0,60г цього спирту 59 в ацетонітрилі при 09 додавали 0,52г трифенілфосфіну, потім 0,65г тетраброміду. Суміш перемішували при (Ф) кімнатній температурі протягом двох днів і під вакуумом видаляли летючі речовини. Очищенням залишку г експрес-хроматографією з використанням 3395 етилацетату в гексанах як елюенту і концентруванням багатих на продукт фракцій під вакуумом одержували сполуку СМ. Суміш 0,23г сполуки СМ, 0,039г морфоліну, 0,073г КІ і во О,1мл ЕДІПА в Змл ДМФ перемішували при кімнатній температурі протягом бгод і розводили діетиловим ефіром і водою. Органічний шар промивали розсолом і сушили (Ма95О,). У результаті видалення летючих речовин під вакуумом одержували залишок, який очищали експрес-хроматографією з використанням етилацетату як елюенту. Концентруванням під вакуумом багатих на продукт фракцій одержували сполуку 14, яку перекристалізовували з гексанів і етилацетату, (дл: 147-14996, в5 У таблиці 1 проілюстровано додаткові сполуки за винаходом, які готували за методами, аналогічними до описаних вище.
ТАБЛИЦЯ 1 (о)
Аг ХХ Ат.
Шк т пера
І І
Н н
АК, ЩІ щі лот (дя й; Ох - .
МО"
Же
Прикл. 0-- їл, "С м 15 трет-бутил |2- Сі - піридин - 5 - |2- (морфолін-4-іл)етокси| 123-125 іл трет-бутил 4- метилфеніл 2-(імідазол-1-іл)етокси | 201-202 с о 17 трет-бутил |2 - метоксипіридин- 2 - (морфолін-4- 108-110 5.іл іл)етокси
Фо трет-бутил 4- Сі-феніл 2- (морфолін-4-іл)етокси| 116-118 « й й тт Шо « 23 4- метилфеніл 3-(піридин-3-іл)н- 162-153 - с пропокси 24 трет-бутил 4- метилфеніл морфолін-4- 176-177 . "» карбонілоксиетокси -І (95) г» о 50
Ко)
Ф) іме) 60 б5 ші й Ш
Ме 25 трет-бутил 4-метилфеніл |2-(морфолін-4-іл)етокси!| 176-177 (Аг позначає 3- метилнафт-1 -іл) 26 трет-бутил 4- метилфеніл 2-(піридин-4- 117-120 іл)етил 1л)етокси 30 трет-бутил 4 - метилфеніл 2- (морфолін-4-іл) - н- ропокКси 31 трет-бутил 4-метилфеніл | 2-(4- тетрагідропіран-4- | 174-175 іл)етокси 32 трет-бутил 4- метилфеніл 3 - (морфолін - 4 - 120-121 сч іл)пропін- 1 - іл 33 трет-бутил 4- метилфеніл 3 -(піперидин- 1 - 109-112 о іл)пропін- 1 -іл 34 трет-бутил 4- метилфеніл 4- (4- (тетрагідропіран- 180-181 2-ілокси)бут- І-інілі
Фо трет-бутил 4- метилфеніл 2- (3,4- диметоксифе- 183-184 ч ніл)етокси 36 трет-бутил 4 - метилфеніл (піридин-4-карбоніл) 2250 і) 35 аміно ї-
СеСН; 2- (морфолін-4-ілуетил | 176-178 « - --- т с 39 3- тетрагідро- 2- (морфолін-4-іл)єтил | 155-156 "з піраніл -І (65)
ЧК» о 50
І»
Ф) ко 60 б5 чі
Ме 41 трет-бутил н-бутил 2 - (морфолін - 4 -іл) 81-83 етил ри МИ Ш 70 43 трет-бутил 4- З-морфолін-4- 2 - (морфолін - 4 - у вигляді ілметилфеніл іл)стил олії 44 трет-бутил 4- метил-3- 2 - (морфолін - 4 - у вигляді
С(О)МН»:-феніл іл)етил олії 45 трет-бутил 4- 3-(диметил) 2- (морфолін-4-іл)етил | у вигляді
МСН"-феніл олії бони | зеневнй | зеесяяюниої 7 Й пи Шо циклопроп- 1-іл 48 трет-бутил 4-метилфеніл |2- (морфолін-4-іл)етокси! /99-100
Ага позначає 5,6,7,8- : . с ря тетрагідронафталін (8) 49 трет-бутил 4- метилфеніл 2-(транс-2,6-диметил- 137-139 морфолін - 4 -іл)етокси с зо 50 трет-бутил 4- метилфеніл 2-(цис-2,6-диметил- 153-154 о» морфолін - 4 -іл)етокси « 51 трет-бутил 4- метилфеніл 2- (2- метоксиметил- 85-90 со морфолін-4-1іл)етокси ч- 4-метилфеніл | 2 - (1 - оксотоморфолін| 205-207 - 4 -іл) етокси 53 трет-бутил 4- метилфеніл 2- (1- оксотіазолідин-3- | 193-195 « іл)етокси - с 54 трет-бутил 4 - метилфеніл 5 - метиламіно - 5 - 117-119 "» оксобутилокси " 55 трет-бутил 4- метилфеніл 5- аміно-5- у вигляді 15 оксобутилокси піни -І їх М 56 трет-бутил 4- метилфеніл 5- (морфолін-4-іл) -5» у вигляді ісе) оксобутилокси піни кз 57 трет-бутил /|2 - метилпіридин-5- піридин - 4 -ілтіо іл 5Б Оцінка біологічних властивостей
Інгібування продукування ТМЕ в ТНР клітинах
Ф) Інгібування продукування цитокінів можна спостерігати, визначаючи інгібування ТМЕ сов ТНР клітинах, ко стимульованих ліпополісахаридами. Усі клітини та реагенти розводили в КРМІ 1640 з фенольним червоним і
Ї-глутаміном, до якого додатково додавали І-глутаміну (сукупну кількість: 4ММ), пеніциліну і стрептоміцину 6о (5бод./мл кожного) і фетальну телячу сироватку (ЕВ5, 395) (СІВСО, всі концентрації є кінцевими). Випробування проводили в стерильних умовах, і тільки приготування тестованих сполук було нестерильним. Вихідний запасний розчин готували у ДМСО з концентрацією удвічі вищою за потрібну кінцеву концентрацію під час випробування, з подальшим розведенням КРМІ 1640. Злиті ТМР.1 клітини (2 х1Оклітин/мл, кінцева концентрація; Атегісап Туре
Сийиге Сотрапу, КоскмШе, МО) вносили до ямок 96-ямкового поліпропіленового мікропланшету з круглим дном 65 (Совіаг 3790; стерильний), який містив 125мкл тестованої сполуки (2-кратна концентрація) або ДМСО як наповнювача (контрольний, темновий дослід). Концентрація ДМСО в кінцевій суміші не перевищувала 0,295.
Суміш клітин попередньо інкубували при 372С протягом ЗОхв у присутності 596 СО», а потім для стимуляції додавали ліпополісахарид (ГР; 1мкг/мл кінцева концентрація; Зіда І-2630, із серотипу Е-соїї 0111.04; який зберігали при -802С у вигляді Тмг/мл запасного розчину в дистильованій Н.О, перевіреній на ендотоксин). До темнової суміші (нестимульованої) додавали як наповнювач Н.О, кінцевий об'єм інкубованої суміші становив 25Омкл. Інкубування продовжували так, як описано вище, протягом ночі (18-24год). Випробування закінчували, центрифугуючи планшети при кімнатній температурі протягом бхв при 1600 обертів на хвилину. (400Гг), супернатант переносили до чистого 96 ямкового планшету і зберігали при -802С до аналізу на ТМЕо (людини), який проводять за допомогою технічного набору ЕГІЗА (Віозоигсе ЯКНОСЗ3015, Сатагійо, СА). Дані аналізували за 70 методом нелінійної регресії (рівняння Хілла) для одержання кривої доза-реакція, застосовуючи програму ЗА (ЗА5 інститут, Іпс., Сагу, МС). Розрахункове значення ІС5о являє собою концентрацію тестованої сполуки, яка спричиняє 5096-е зменшення максимального продукування ТМЕ с.
Оцінювали типові сполуки з прикладів синтезу і таблиці 1; у ході цього випробування значення ІС во усіх сполук становило «10мкМ.
Інгібування інших цитокінів
За аналогічними методами, використовуючи периферичні моноцити крові та відповідні стимули, а також технічно доступні набори ЕГІЗА для специфічних цитокінів, було продемонстровано інгібування 1 -1Д, ЗМ-С5Е,
І/-6 і 1-8 типовими сполуками з прикладів синтезу і таблиці 1.

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Сполука формули (І) Х (), с А дит. -о о т в якій сч Агі означає гетероциклічну групу, вибрану з ряду, до якого входять пірол, піролідин, піразол, імідазол, Ге») оксазол, тіазол, фуран і тіофен; і в якій Аг- може заміщатися одним або декількома радикалами К., Ко або Кз; Аго означає: феніл, нафтил, хінолін, ізохінолін, тетрагідронафтил, тетрагідрохінолін, З тетрагідроізохінолін, бензімідазол, бензофуран, інданіл, інденіл або індол, причому кожний з них со необов'язково заміщений одною-трьома групами Ко»; Ї (зв'язувальна група) означає насичений або ненасичений, розгалужений або нерозгалужений - вуглецевий С.--С4о) ланцюг, в якому одна або декілька метиленових груп необов'язково незалежно заміщені 0, М або 5; і в якому зв'язувальна група може бути необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами й одним або декількома розгалуженим чи нерозгалуженим С.-С,. алкілами, кожний з яких може заміщатися одним або декількома « атомами галогену; - 70 О має значення, вибрані з ряду, до якого входять: с а) феніл, нафтил, піридин, піримідин, піридазин, імідазол, бензімідазол, фуран, тіофен, піран, "з нафтиридин, оксазо|4,5-б|Іпіридин і імідазо|(4,5-б|Іпіридин, необов'язково заміщений однією-трьома групами, вибраними з ряду, до якого входять атоми галогену, С 4-Свалкіл, Сі-Свалкокси, гідроксил, моно- або ді-(С1-Сзалкіл)аміногрупа, Сі-Свалкіл-5(О) т і феніламіногрупа, в якій фенільне кільце необов'язково заміщене однією-двома групами, які включають атоми галогену, С4-Свалкіл і С.-Свалкокси; 7 б) тетрагідропіран, тетрагідрофуран, 1,3-діоксоланон, 1,3-діоксанон, 1,4-діоксан, морфолін, тіоморфолін, о тіоморфолінсульфоксид, тіоморфолінсульфон, піперидин, піперидинон, тетрагідропіримідон, циклогексанон, циклогексанол, пентаметиленсульфід, пентаметиленсульфоксид, пентаметиленсульфон, тетраметиленсульфід, ве тетраметиленсульфоксид і тетраметиленсульфон, необов'язково заміщені однією-трьома групами, вибраними з (Се) 20 ряду, до якого входять Со 4-Свалкіл, Сі-Свалкокси, гідроксил, моно- або ді-(С4і-Сзалкіл)аміно-С.-Сзалкіл, феніламіно-С-Сзалкіл і С4--Сзалкокси-С.-Сзалкіл; ї» в) С--Свалкокси, вторинну або третинну аміногрупу, в якій азотний атом аміногрупи ковалентно зв'язаний з групами, вибраними з ряду, до якого входять С 4-Сзалкіл і С--Свалкоксіалкіл і феніл, фенільне кільце якого необов'язково заміщене однією або двома групами, що включають атоми галогену, С и.-Свалкокси, гідроксил, 22 Моно- або ді-(Сі-Сзалкіл)аміногрупу, С4і-Свалкіл-З(0),, феніл-5(0);, де фенільне кільце необов'язково заміщене ГФ) однією або двома групами, які включають атоми галогену, С .4-Свалкокси, гідроксил, моно- або юю ді-(С4-Сз-алкіл)аміногрупу; Ку має значення, вибрані з ряду, до якого входять: а) розгалужений або нерозгалужений Сз-С-ралкіл, який може бути (але необов'язково) частково або 60 повністю галоїдованим і необов'язково заміщений одним-трьома фенілами, нафтилами або гетероциклічними групами, вибраними з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоліл;і причому кожний такий феніл, нафтил або гетероцикл, вибраний з вищеописаного ряду, заміщений 0-5 групами, вибраними з ряду, до якого входять атоми галогену, розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, необов'язково частково або повністю галоїдований, бо С3-Свциклоалкіл, С5-Свциклоалкеніл, гідроксил, ціано-, С.і-Сзалкілоксигрупа, необов'язково частково або повністю галоїдована, МНЬС(О) і ді-«С4-Сз)алкіламінокарбоніл; б) С53-С,циклоалкіл, вибраний з раду, до якого входять циклопропіл, циклобутил, циклопентаніл, циклогексаніл, циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл і біциклогептаніл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який може (але необов'язково) заміщатися однією-трьома
    С.-Сзалкільними групами, або аналог такої циклоалкільної групи, в якій від однієї до трьох кільцевих метиленових груп замінено групами, незалежно вибраними з 0, 5, СНОН, 2-0, 2-5 і МН; в) розгалужений Сз-Сралкеніл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який необов'язково заміщений однією-трьома розгалуженими або нерозгалуженими С /4-Свалкільними, 7/0 фенільними, нафтильними або гетероциклічними групами, причому кожну з таких гетероциклічних груп незалежно вибирають з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоллл, а кожна така фенільна, нафтильна або гетероциклічна група заміщена 0-5 групами, вибраними з атомів галогену, розгалуженого або нерозгалуженого С.--Свалкілу, необов'язково частково або повністю галоїдованого, циклопропілу, циклобутилу, /5 Циклопентанілу, циклогексанілу, циклогептанілу, біциклопентанілу, біциклогексанілу і біциклогептанілу, гідроксилу, ціано-, Сі-Сзалкілоксигрупи, яка необов'язково частково або повністю галоїдована, МН 5С(0), моно- або ді-«С41-Сз)алкіламінокарбонілу; г) Свь-СУциклоалкеніл, вибраний із ряду, до якого входять циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, біциклогексеніл і біциклогептеніл, де така циклоалкенільна група може (але необов'язково) заміщатися однією-трьома С.і-Сзалкільними групами; д) ціаногрупу; і е) метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і пропоксикарбоніл; Е» має значення, вибрані з ряду, до якого входять: розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим, ацетил, ароїл, розгалужена або нерозгалужена сч в Сі-Слалкоксигрупа, яка може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдована, атоми галогену, метоксикарбоніл і фенілсульфоніл; і) значення Кз вибирають з ряду, до якого входять: а) фенільна, нафтильна і гетероциклічна групи, вибрані з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, тетрагідрофурил, ізоксазоліл, с зо ізотіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензопіразоліл, бензотіофураніл, цинолініл, птеріндиніл, фталазиніл, нафтилпіридиніл, хіноксалініл, Ме) хіназолініл, пуриніл і індазоліл; де така фенільна, нафтильна або гетероциклічна група необов'язково заміщена «г однією-п'ятьма групами, вибраними з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений Си 4-Свалкіл, феніл, нафтил, гетероцикліл, вибраний з вищеописаного ряду, розгалужений або нерозгалужений С .4-Свалкіл, ме) який необов'язково частково або повністю галоїдований, циклопропіл, циклобутил, циклопентаніл, циклогексаніл, ї- циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл, біциклогептаніл, феніл-С.--Свалкіл, нафтил-С.і-Свалкіл, атом галогену, гідроксил, ціаногрупа, Сі-Сзалкілокси, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим, фенілокси, нафтилокси, гетероарилоксигрупа, гетероциклічний залишок якої вибирають з вищеописаного ряду, нітро-, аміногрупа, моно- або ді-(С 4-Сз)алкіламіно-, феніламіно-, нафтиламіно-, « Гетероцикліламіногрупа, гетероциклічний залишок якої вибирають з вищеописаного ряду, МН 2С(О), моно- або ств) с ді-(С1-Сз)алкіламінокарбоніл, С.-Свалкіл-С(О0)-С.-Суалкіл, аміно-С.--Свалкіл, мМоно- або . ді-(С4-Сз)алкіламіно-С--Свалкіл, аміно-5(0)25, ді-(С4і-Сз)алкіламіно-5(0)5, К./-Сі-Свалкіл, Ке-Сі-Свалкокси, а К'-С(0)-С4-Свалкіл і К/-С4-Свалкіл(Ка)М; б) конденсований арил, вибраний з ряду, до якого входять бензоциклобутаніл, інданіл, інденіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил, бензоциклогептаніл і бензоциклогептеніл, або конденсований гетероцикліл, -І вибраний з ряду, до якого входять циклопентенопіридин, циклогексанопіридин, циклопентанопіримідин, циклогексанопіримідин, циклопентанопіразин, циклогексанопіразин, циклопентанопіридазин, і циклогексанопіридазин, циклопентанохінолін, циклогексанохінолін, циклопентаноізохінолін, їх циклогексаноізохінолін, циклопентаноіндол, циклогексаноіндол, циклопентанобензімідазол, Чциклогексанобензімідазол, циклопентанобензоксазол, циклогексанобензоксазол, циклопентаноімідазол, се) циклогексаноїмідазол, циклопентанотіофен і циклогексанотіофен, де конденсоване арильне або конденсоване Ге гетероциклільне кільце заміщено 0-3 групами, незалежно вибраними з фенілу, нафтилу і гетероциклілу, вибраного з ряду, до якого входять піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, ізоксазоліл і ізотіазоліл, розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який необов'язково частково або повністю галоїдований, атом галогену, ціаногрупа, С 4-Сзалкілоксигрупа, необов'язково частково або повністю галоїдована, фенілокси, нафтилокси, гетероциклілоксигрупа, в якій Ф) гетероциклільний залишок вибрано з вищеописаного ряду, нітро-, аміногрупа, моно- або ді-(С 4-Сз)- ка алкіламіно-, феніламіно-, нафтиламіно-, гетероцикліламіногрупа, гетероциклільний залишок якої вибирають з вищеописаного ряду, МН 2С(0), моно- або ді-(С4і-Сз)алкіламінокарбоніл, С.-С,алкіл- ОС(О), розгалужений або бо нерозгалужений С.-Свалкіл-С(О)-Сі-Слалкіл, аміно-С--Свалкіл, моно- або ді-(С.і-Сз)-алкіламіно-С1-Свалкіл,
    К.-С4-Свалкіл, Кіо-С4-Свалкокси, К.4-С(0)-С.-Свалкіл і К42-С4-Свалкіл(К413)М; в) циклоалкіл, вибраний з ряду, до якого входять циклопентаніл, циклогексаніл, циклогептаніл, біциклопентаніл, біциклогексаніл і біциклогептаніл, причому циклоалкіл може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і може необов'язково заміщатися однією-трьома С.-Сзалкільними групами; 65 г) Свь-СУциклоалкеніл, вибраний з ряду, до якого входять циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептеніл, циклогептадієніл, біциклогексеніл і біциклогептеніл, причому така циклоалкенільна група може
    (але необов'язково) заміщатися однією-трьома С.і-Сзалкільними групами; д) ацетил, ароїл, алкоксикарбонілалкіл або фенілсульфоніл; і е) розгалужений або нерозгалужений С.-Свалкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим; або МК. і Ко спільно можуть (але необов'язково) утворювати конденсоване фенільне або піридинільне кільце, значення кожного з Ка і Кз незалежно вибирають із ряду, до якого входять: водневий атом і розгалужений або нерозгалужений С.-С;алкіл, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим; значення кожного з Ку, Кв, Ре, К7, Ко, Ко, К44 і Кл» незалежно вибирають з ряду, до якого входять морфолін, піперидин, піперазин, імідазол і тетразол; 70 т означає 0, 1, 2; гозначає 0, 1, 2; Ї означає 0, 1, 2; Х означає О або 5, та її фізіологічно прийнятні кислоти і солі.
    2. Сполука за п. 1, у якій Аго означає нафтил, тетрагідронафтил, інданіл або інденіл.
    3. Сполука за п. 2, у якій Аго означає нафтил.
    4. Сполука за п. 3, у якій: Аг означає тіофен або піразол; Аго означає 1-нафтил; Ї означає насичений або ненасичений розгалужений або нерозгалужений вуглецевий С--Ссланцюг, в якому одна або декілька метиленових груп необов'язково незалежно замінені О, М або 5; і в якому зв'язувальна група необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами і одним або декількома розгалуженими або нерозгалуженими С1-Слалкілами, кожний з яких може бути заміщений одним або декількома атомами галогену; Кі має значення, вибрані з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений Со /-С;алкіл, циклопропіл і циклогексил, який може бути (але необов'язково) частково або повністю галоїдованим і який може (але необов'язково) заміщатися однією-трьома С.і-Сзалкільними групами; Кз має значення, вибрані з ряду, до якого входять розгалужений або нерозгалужений Со /-С;алкіл, с об Цциклопропіл, феніл, піридиніл, причому кожний необов'язково заміщений так, як зазначено вище, алкоксикарбонілалкіл; розгалужений або нерозгалужений С.--Свалкіл; циклопропіл або циклопентил, і) необов'язково заміщений так, як зазначено в п. 1.
    5. Сполука за п. 4, у якій Аг/ означає піразол.
    б. Сполука за п. 5, у якій Ї означає насичений вуглецевий С і-Свланцюг, в якому одна або декілька с зр Метиленових груп необов'язково незалежно замінені О, М або 5; і в якій згадана зв'язувальна група необов'язково заміщена 0-2 оксогрупами і одним або декількома розгалуженим чи нерозгалуженим Ме
    С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену, а Х означає 0. «г
    7. Сполука за п. б, у якій Ї означає пропокси, етокси або метокси, причому кожний з цих радикалів необов'язково заміщений 0-2 оксогрупами й одним або декількома розгалуженим або нерозгалуженим о
    С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену. ї-
    8. Сполука за п. 7, у якій Ї означає етокси, необов'язково заміщений 0-2 оксогрупами й одним або декількома розгалуженими чи нерозгалуженими С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену.
    9. Сполука за п. 6, у якій Ї означає метил або пропіл, причому кожний з них необов'язково заміщений 0-2 « оксогрупами і одним або декількома розгалуженими чи нерозгалуженими С.-С.алкілами, які можуть заміщатися з с одним або декількома атомами галогену.
    10. Сполука за п. 6, у якій Ї означає Сз-Свацетилен, необов'язково заміщений 0-2 оксогрупами й одним або ;» декількома розгалуженими чи нерозгалуженими С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену.
    11. Сполука за п. 6, у якій Ї означає метиламіногрупу, необов'язково заміщену 0-2 оксогрупами і одним або -І декількома розгалуженими чи нерозгалуженими С.-С.алкілами, які можуть заміщатися одним або декількома атомами галогену. і 12. Сполука за п. 1, вибрана з ряду, до якого входять такі продукти: їх 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-іл-етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(цис-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечо і, вина; Ге 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|се човина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-(2-(метоксиметил)морфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-ілі сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-оксоетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; Ф) 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-2-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; ка 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-(морфолін-4-іл)-1-метилетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-тіоморфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; во 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)-3-метилнафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(морфолін-4-ілкарбонілоксо)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(тетрагідропіран-4-іл)етокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-(1-оксотетра-гідротіофен-3-іл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 65 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(3-морфолін-4-ілпропіл)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--(морфолін-4-ілметил)нафталін-1-іл)сечовина;
    1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-іл-етил)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3-(морфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)пропін-1-іл)нафталін-1-ілі сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(тетрагідропіран-2-ілокси)бутин-1-іл)унафталін-1-іл| сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(3-(піперидин-1-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(3--2-метоксиметилморфолін-4-іл)пропін-1-іл)унафталін-1-ілі сечовина; 70 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(піридин-4-ілметокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І(4-(З-піридин-4-ілпропокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-імідазол-1-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(3,4-диметоксифеніл)етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(піридин-4-ілметиламіно)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(5-ізопропіл-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(З-циклогексил-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-І5-(2,2,2-трифторетил)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(5-«1-метилциклопроп-1-ил)-2-феніл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовина; 1-(5-(1-метилциклогекс-1-іл)-2-феніл-2Н-піразол-З3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-хлорфеніл)-2Н-піразол-З-іл|-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-бутил-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-карбамілфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сеч сч ов ОвИНа; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-(морфолін-4-ілуметилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафта і) лін-1-іл)ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-метил-3-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(-2-морфолін-4-ілетокси)нафталі н-1-іл|Ісечовина; с зо 1-(б-трет-бутил-2-(З-диметиламінометилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|се човина; б» 1-(б-трет-бутил-2-(2-хлорпіридин-5-іл)-2Н-піразол-З-ілІ-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; «г 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечов ме) Зв МНа; ї- 1-(б-трет-бутил-2-(піридин-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(2-(транс-2,6-диметилморфолін-4-іл) етокси)нафталін-1-іл|Ісечовина; « 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-І4-(З3-морфолін-4-ілпропін-1-іл)унафталін-1-іл|се з с човина; та її фізіологічно прийнятні кислоти або солі.
    . 13. Сполука за п. 12, вибрана з ряду, до якого входять такі продукти: и?» 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси)нафталін-1-іл)сечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(2-метилпіридин-5-іл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4-(2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечовина; -І 1-(б-трет-бутил-2-(2-метоксипіридин-5-іл)-2Н-піразол-З3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл)сечов инаї о 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|Ісечовина. їх 14. Сполука формули (І) за п. 1, яка являє собою її метаболіт.
    15. Сполука за п. 14, вибрана з ряду, до якого входять такі продукти: ік 1-І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-(4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сеч Із овина; 1-(б-трет-бутил-2-(3-гідрокси-4-метилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сеч овина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-гідроксиметилфеніл)-2Н-піразол-3-ілІ-3-І4--2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечови на; Ф) 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-14-(2-(3-оксоморфолін-4-іл)етокси|-нафталін-1-ілусечовина; ка 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-14-(2-(4-гідроксиморфолін-4-іл)етокси|нафталін-1-іл)сечовина; 1-І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(б-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-3-іл|-3-І4-(2-морфолін-4-ілетокси)наф во талін-1-іл|ісечовина; 1-(б-трет-бутил)-2-(1-гідрокси-6-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-З3-ілІ-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін- 1-іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил)-2-(6-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-3-іл|-3-14-І(2-(4-гідроксиморфолін-4-іл)етокси|-нафталі н-1-іл)сечовина; 65 1-І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-(б-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-З-ілІ|-3-(4-(2-піридин-4-ілетокси)нафт алін-1-іл)ісечовина;
    1-(б-трет-бутил)-2-(6-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-3-ілІ|-3-(4-(2-гідрокси-2-піридин-4-ілетокси)нафталін-1 -іл|Ісечовина; 1-(б-трет-бутил)-2-(6-метилпіридин-3-іл)-2Н-піразол-3-іл|-3-14-І(2-(1-гідроксипіридин-4-іл)етокси|-нафталін -1-іл)сечовина; 1-І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-п-толіл-2Н-піразол-З3-іл|-3-14-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси|-нафта лін-1-іл)усечовина; 1-(б-трет-бутил-2-(4-гідроксиметилфеніл)-2Н-піразол-3-іл|-3-14-(2-(1-оксотіоморфолін-4-іл)етокси|-нафталін -1-іл)сечовина; 70 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-ілІ|-3-14-(2-(1,3-діоксотіоморфолін-4-іл)етокси|-нафталін-1-іл)усечовина; 1-І5-(2-гідрокси-1,1-диметилетил)-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечов ина і 1-(б-трет-бутил-2-метил-2Н-піразол-3-іл|-3-4-(2-(4-гідроксиморфолін-4-іл)етокси|нафталін-1-іл)усечовина.
    16. Сполука за п. 1, яка являє собою 1-(б-трет-бутил-2-п-толіл-2Н-піразол-3-іл|-3-І(4-(2-морфолін-4-ілетокси)нафталін-1-іл|сечовину.
    17. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятні похідні як активне начало в ефективній кількості. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2005, М 8, 15.08.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) с Фо « со і - ші с ;» -І (95) щ» о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
UA2001085812A 1999-01-19 1999-09-12 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents UA73492C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11640099P 1999-01-19 1999-01-19
PCT/US1999/029165 WO2000043384A1 (en) 1999-01-19 1999-12-09 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73492C2 true UA73492C2 (en) 2005-08-15

Family

ID=22366966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2001085812A UA73492C2 (en) 1999-01-19 1999-09-12 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6319921B1 (uk)
EP (1) EP1147104B1 (uk)
JP (1) JP3793694B2 (uk)
KR (1) KR100669839B1 (uk)
CN (1) CN1333767A (uk)
AR (1) AR034089A1 (uk)
AT (1) ATE549328T1 (uk)
AU (1) AU770581B2 (uk)
BG (1) BG64971B1 (uk)
BR (1) BR9916930A (uk)
CA (1) CA2352524C (uk)
CO (1) CO5150218A1 (uk)
CZ (1) CZ20012635A3 (uk)
EE (1) EE04527B1 (uk)
HK (1) HK1041484A1 (uk)
HR (1) HRP20010516A2 (uk)
HU (1) HUP0201406A3 (uk)
IL (2) IL143394A0 (uk)
MX (1) MXPA01005628A (uk)
MY (1) MY128063A (uk)
NO (1) NO20013559D0 (uk)
NZ (1) NZ513525A (uk)
PE (1) PE20001399A1 (uk)
PL (1) PL351764A1 (uk)
RU (1) RU2220142C2 (uk)
SA (1) SA00210018B1 (uk)
SK (1) SK10192001A3 (uk)
TR (1) TR200102072T2 (uk)
TW (1) TW546297B (uk)
UA (1) UA73492C2 (uk)
WO (1) WO2000043384A1 (uk)
YU (1) YU39101A (uk)
ZA (1) ZA200104656B (uk)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE69917296T2 (de) 1998-08-20 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte triazolverbindungen
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
US7351834B1 (en) * 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
EP1163236B1 (en) 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2004516238A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
US6565880B2 (en) 2000-07-24 2003-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
WO2002066442A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US6808721B2 (en) * 2001-07-11 2004-10-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods for coating pharmaceutical core tablets
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
JP2004536845A (ja) 2001-07-11 2004-12-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療方法
WO2003015828A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
WO2003020686A2 (de) * 2001-08-31 2003-03-13 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern
EP1427412A1 (en) * 2001-09-13 2004-06-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
JP2005506350A (ja) 2001-10-18 2005-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
US20030118575A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering BIRB 796 BS
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
ES2299689T3 (es) 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
JP2006504667A (ja) 2002-08-08 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP1545514A1 (en) * 2002-08-14 2005-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
EP1567507B1 (en) * 2002-11-27 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,2,3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045706A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7318437B2 (en) * 2003-02-21 2008-01-15 Resmed Limited Nasal assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE489379T1 (de) * 2003-02-28 2010-12-15 Bayer Healthcare Llc 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapinderivate, die sich zur behandlung von hyperproliferativen, angiogenen und entzündlichen erkrankungen eignen
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
EP1633317A4 (en) 2003-05-16 2008-08-20 Intermune Inc Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor
US20070010529A1 (en) * 2003-05-19 2007-01-11 Kanji Takahashi Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
RU2006108864A (ru) * 2003-08-22 2007-09-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Способы лечения хронического обструктивного заболевания легких (хозл) и легочной гипертензии
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
JP2007514791A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼインヒビターであるｂｉｒｂ７９６の多形
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7884112B2 (en) 2004-03-08 2011-02-08 Stuart Edward Bradley Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
ATE517885T1 (de) * 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
ES2308523T3 (es) * 2004-06-23 2008-12-01 Eli Lilly And Company Inhibidores de quinasa.
EP1609789A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
MX2007001759A (es) 2004-08-12 2007-04-20 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20080009519A1 (en) * 2004-11-17 2008-01-10 Lawrence Steinman Method of modulating t cell functioning
KR20070102670A (ko) * 2004-11-17 2007-10-19 앤지오젠 파마슈티칼스 피티와이. 리미티드 Ｂ 세포 기능 조절방법
WO2006059164A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2942349A1 (en) 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
US20090312349A1 (en) * 2004-12-23 2009-12-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
WO2006124283A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Bis-amination of aryl halides
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7714127B2 (en) * 2005-10-06 2010-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
AR058128A1 (es) * 2005-10-28 2008-01-23 Lilly Co Eli Compuesto de pirazolil carbamato y formulacion farmaceutica que lo comprende
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2009518298A (ja) * 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007081690A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
UA94733C2 (uk) 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Інгібітори кінази та способи їх використання
JP2009526039A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008125014A1 (fr) * 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
AU2008242720A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
US8637575B2 (en) 2008-06-05 2014-01-28 Novotyr Therapeutics Ltd. Modulators of protein kinase signaling
GB0818033D0 (en) * 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
NZ591427A (en) 2008-10-02 2012-12-21 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
NZ593104A (en) 2008-12-11 2012-11-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
EP2484661B1 (en) 2009-09-30 2017-04-26 Toray Industries, Inc. 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
RU2606131C2 (ru) 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
ES2583853T3 (es) 2011-10-03 2016-09-22 Respivert Limited 1-Pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureas como inhibidores de p38 MAP cinasa
DK2771320T3 (en) 2011-10-24 2016-10-03 Endo Pharmaceuticals Inc Cyclohexylamines
WO2013083206A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US20150044178A1 (en) 2011-12-28 2015-02-12 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033449A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
RS57001B1 (sr) 2012-11-13 2018-05-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kao inhibitori trka kinaze
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
CN105246884B (zh) 2013-04-02 2018-05-22 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
BR112015029504A2 (pt) * 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores quinase
EP3021944B1 (en) 2013-07-14 2018-12-19 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Igf-1r signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3069732B1 (en) 2013-11-14 2023-07-12 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
MX371353B (es) 2014-02-14 2020-01-27 Respivert Ltd Compuestos heterociclicos aromaticos como compuestos antiinflamatorios.
HUE045340T2 (hu) 2014-05-15 2019-12-30 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamid mint TrkA kináz inhibitor
EP3708156A1 (en) 2014-05-16 2020-09-16 Atriva Therapeutics GmbH Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
MY190027A (en) 2014-08-29 2022-03-22 Torrent Pharmaceuticals Ltd P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
WO2016125169A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Tyrnovo Ltd. Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
KR102387073B1 (ko) 2016-04-06 2022-04-15 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
AU2018221891B2 (en) 2017-02-15 2023-05-25 The University Of Melbourne A method of treatment
JP7148500B2 (ja) 2017-04-27 2022-10-05 持田製薬株式会社 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
SG10202110259QA (en) 2017-10-05 2021-10-28 Fulcrum Therapeutics Inc Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
CN111548313A (zh) * 2019-02-11 2020-08-18 绍兴从零医药科技有限公司 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物
ES2789898B2 (es) 2019-04-25 2021-10-14 Fund Profesor Novoa Santos Composicion para el tratamiento de los efectos secundarios de la radioterapia y/o quimioterapia
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
CN112961120B (zh) * 2021-02-06 2022-02-08 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
CN114702439B (zh) * 2021-12-13 2023-11-10 河南省锐达医药科技有限公司 一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (uk)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
BR9306421A (pt) 1992-05-28 1998-09-15 Pfizer Novos derivados n-aril e n-heteroariluréia como inbidores da acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2159344A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
EP0859771A4 (en) 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
CA2255579A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
CA2267656A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Medical Research Council Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
EP1019040B1 (en) * 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
AU7585598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
AU1367599A (en) * 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
JP4437270B2 (ja) * 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
JP4403482B2 (ja) * 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
ES2155045T3 (es) * 1997-12-22 2007-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
ES2155817T3 (es) * 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
EP1163236B1 (en) * 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1147104B1 (en) 2012-03-14
PL351764A1 (en) 2003-06-16
EE200100376A (et) 2002-10-15
KR20010094748A (ko) 2001-11-01
SK10192001A3 (sk) 2001-12-03
BR9916930A (pt) 2001-10-30
US6506748B2 (en) 2003-01-14
AU770581B2 (en) 2004-02-26
TR200102072T2 (tr) 2004-12-21
EE04527B1 (et) 2005-08-15
SA00210018B1 (ar) 2006-08-12
HRP20010516A2 (en) 2002-08-31
KR100669839B1 (ko) 2007-01-18
CZ20012635A3 (cs) 2001-11-14
MXPA01005628A (es) 2002-04-24
AU1752200A (en) 2000-08-07
US6372773B1 (en) 2002-04-16
BG64971B1 (bg) 2006-11-30
US6319921B1 (en) 2001-11-20
IL143394A (en) 2011-08-31
NO20013559L (no) 2001-07-18
JP2003535023A (ja) 2003-11-25
AR034089A1 (es) 2004-02-04
WO2000043384A1 (en) 2000-07-27
IL143394A0 (en) 2002-04-21
CA2352524C (en) 2010-06-01
CA2352524A1 (en) 2000-07-27
NO20013559D0 (no) 2001-07-18
ZA200104656B (en) 2003-02-10
PE20001399A1 (es) 2000-12-20
JP3793694B2 (ja) 2006-07-05
HK1041484A1 (zh) 2002-07-12
CO5150218A1 (es) 2002-04-29
TW546297B (en) 2003-08-11
HUP0201406A2 (en) 2002-08-28
HUP0201406A3 (en) 2003-11-28
US20020058678A1 (en) 2002-05-16
NZ513525A (en) 2004-05-28
MY128063A (en) 2007-01-31
CN1333767A (zh) 2002-01-30
US6329415B1 (en) 2001-12-11
US6333325B1 (en) 2001-12-25
YU39101A (sh) 2005-06-10
RU2220142C2 (ru) 2003-12-27
ATE549328T1 (de) 2012-03-15
US20020065285A1 (en) 2002-05-30
EP1147104A1 (en) 2001-10-24
BG105653A (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73492C2 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US6525046B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
US6916814B2 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
RU2242474C2 (ru) Соединения, пригодные в качестве противовоспалительных агентов
TW316904B (uk)
ES2292488T3 (es) Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
MX2007004784A (es) Inhibidores de la c-fms cinasa.
JP2002537397A (ja) 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
NO342001B1 (no) C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose.
TW202332436A (zh) 治療用化合物
WO2009015000A1 (en) Pyrazole urea derivatives used as kinase inhibitors
UA71952C2 (en) Urea aromatic derivatives as antiinflammatory agents
EP1709965A2 (en) Methods of treating cytokine mediate diseases