SA00210018B1 - مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory - Google Patents
مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory Download PDFInfo
- Publication number
- SA00210018B1 SA00210018B1 SA00210018A SA00210018A SA00210018B1 SA 00210018 B1 SA00210018 B1 SA 00210018B1 SA 00210018 A SA00210018 A SA 00210018A SA 00210018 A SA00210018 A SA 00210018A SA 00210018 B1 SA00210018 B1 SA 00210018B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- urea
- pyrazol
- tert
- butyl
- naphthalen
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 198
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 title abstract description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 80
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 209
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 150
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- -1 thiomorpholine sulfone Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 claims description 4
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000005184 naphthylamino group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)N* 0.000 claims description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004599 benzpyrazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- VSIYJQNFMOOGCU-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexen-1-yl)cyclohexene Chemical group C1CCCC(C=2CCCCC=2)=C1 VSIYJQNFMOOGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001580017 Jana Species 0.000 claims 2
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 claims 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 2
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APRDOMOEBUWBDX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 APRDOMOEBUWBDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006453 cyclobutyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N cyclopentylcyclopentane Chemical compound C1CCCC1C1CCCC1 MAWOHFOSAIXURX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 1
- ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N isoquinoline;quinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 ZSVHUITUMSDFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 93
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 50
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 8
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 7
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-amine Chemical compound NC1=CC=CS1 GLQWRXYOTXRDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 5
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 5
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 4
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-3-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CNC2=C1 TXQAZWIBPGKHOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CC#N MXZMACXOMZKYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 3
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYRRBMLFLLRLKB-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 DYRRBMLFLLRLKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-amine Chemical compound NC1=CC=CN1 QLSWIGRIBOSFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 USZINSZJSVMICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-pyrrole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN1 FTBBGQKRYUTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- 229940124638 COX inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 206010018366 Glomerulonephritis acute Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000055008 Matrilin Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N furan-2-amine Chemical class NC1=CC=CO1 UTVVREMVDJTZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- CGNKTCZMBCYFAZ-UHFFFAOYSA-N n-bromonaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(NBr)=CC=CC2=C1 CGNKTCZMBCYFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007302 negative regulation of cytokine production Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000009163 protein therapy Methods 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FDBQTRARWCKEJY-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxynaphthalen-1-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=CC=C(O)C2=C1 FDBQTRARWCKEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical group CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;toluene Chemical compound C1COCCO1.CC1=CC=CC=C1 WKFYEWXSRFQOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSGQTZPQMDWPC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]-3-(2-phenyl-5-propan-2-ylpyrazol-3-yl)urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(C(C)C)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 BLSGQTZPQMDWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZUFFWGHICGAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]-3-[2-phenyl-5-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]urea Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1N=C(CC(F)(F)F)C=C1NC(=O)NC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1OCCN1CCOCC1 XEZUFFWGHICGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNPZGWBZPSMAA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(1-methylcyclohexyl)-2-phenylpyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1(C)CCCCC1 FDNPZGWBZPSMAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPAWJIHSPCJMR-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazol-1-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3C=NC=C3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 FJPAWJIHSPCJMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCOGIBMVENMBNJ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 RCOGIBMVENMBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVJUKFHZHSSCFX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-ylethyl)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(CCC=3C=CN=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 OVJUKFHZHSSCFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLBEANDLWYRTM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiomorpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCSCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 IWLBEANDLWYRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXSOUPTYKCMYLW-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(1,3-thiazolidin-3-yl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CSCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 TXSOUPTYKCMYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCSDBBSAVVCWFT-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCOC(C1=CC=CC=C11)=CC=C1NC(=O)NC1=CC(C(C)(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 NCSDBBSAVVCWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGKKROOOJANGV-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[3-(1,3-thiazolidin-3-yl)prop-1-ynyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C#CCN3CSCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 WNGKKROOOJANGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCDHFOXOOALCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[3-(1-oxothiolan-3-yl)prop-1-ynyl]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C#CCC3CS(=O)CC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 OYCDHFOXOOALCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNEZDXUMYVUWLO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[[2-(methylamino)pyrimidin-4-yl]methoxy]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound CNC1=NC=CC(COC=2C3=CC=CC=C3C(NC(=O)NC=3N(N=C(C=3)C(C)(C)C)C=3C=CC(C)=CC=3)=CC=2)=N1 UNEZDXUMYVUWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZYXNCLJKZQDP-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-3-[4-[methyl(pyridin-4-yl)amino]naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C=1C=C(NC(=O)NC=2N(N=C(C=2)C(C)(C)C)C=2C=CC(C)=CC=2)C2=CC=CC=C2C=1N(C)C1=CC=NC=C1 GDZYXNCLJKZQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWCIXSXYKHZQK-UHFFFAOYSA-N 1-[5-tert-butyl-2-(6-methoxypyridin-3-yl)pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-ylethoxy)naphthalen-1-yl]urea Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 OBWCIXSXYKHZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTCVSKRIJZCRU-UHFFFAOYSA-N 1-iminothiophene Chemical compound N=S1C=CC=C1 GLTCVSKRIJZCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKMCKIAZUYILRN-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=NC=C1 ZKMCKIAZUYILRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-amine Chemical class NC=1C=NNC=1 AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-3-amine Chemical class NC=1C=CNC=1 WAUGGYPDCQZJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CS1 JIZRGGUCOQKGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 2-prop-2-ynoxyoxane Chemical compound C#CCOC1CCCCO1 HQAXHIGPGBPPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFFQSPVQCUXHFK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[[5-tert-butyl-2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]carbamoylamino]naphthalen-1-yl]prop-2-ynyl furan-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(C#CCOC(=O)C=3OC=CC=3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 AFFQSPVQCUXHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 4-aminoimidazole Chemical group NC1=CNC=N1 QRZMXADUXZADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 4-nitronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C([N+]([O-])=O)C2=C1 BVPJPRYNQHAOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(dimethylamino)butan-2-ylamino]quinolin-6-ol Chemical compound C1=CN=C2C(NC(CCN(C)C)C)=CC(O)=CC2=C1 BSFODEXXVBBYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 101100515516 Arabidopsis thaliana XI-H gene Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020674 Hypermetabolism Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000025814 Inflammatory myopathy with abundant macrophages Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241001071861 Lethrinus genivittatus Species 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 206010027202 Meningitis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010027260 Meningitis viral Diseases 0.000 description 1
- JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M Mepenzolate bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JRRNZNSGDSFFIR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Chemical class 0.000 description 1
- 206010028116 Mucosal inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- YVJGAVIHGRNXJO-UHFFFAOYSA-N N[S+]1C=NC=C1 Chemical group N[S+]1C=NC=C1 YVJGAVIHGRNXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 241000256838 Vespula Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- BXMUVWKVQONWPP-UHFFFAOYSA-N acetic acid sulfane Chemical compound S.CC(O)=O.CC(O)=O BXMUVWKVQONWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAZVPWTTWPXJF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;urea Chemical compound CC(O)=O.NC(N)=O MWAZVPWTTWPXJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 231100000851 acute glomerulonephritis Toxicity 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 201000009904 bacterial meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N doramapimod Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC(=O)NC=2C3=CC=CC=C3C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)=CC(C(C)(C)C)=N1 MVCOAUNKQVWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940096118 ella Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003826 endocrine responses Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000003619 fibrillary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- ACWUKNJPKCQZKG-UHFFFAOYSA-N piperidine;piperidin-2-one Chemical compound C1CCNCC1.O=C1CCCCN1 ACWUKNJPKCQZKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001124 posttranscriptional effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- AHYBQDWHRPRCKD-UHFFFAOYSA-N potassium nitric acid nitrate Chemical compound [K+].O[N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O AHYBQDWHRPRCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[K+].OC([O-])=O.OC([O-])=O AKEKKCGPLHMFCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- MEMWNTAFSYIKSU-UHFFFAOYSA-N pyran Chemical compound O1C=CC=C=C1 MEMWNTAFSYIKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N pyrazol-1-amine Chemical compound NN1C=CC=N1 NYIGEYYREVRXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene 1-oxide Chemical compound O=S1CCCC1 ISXOBTBCNRIIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N thiane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCC1 BUGOPWGPQGYYGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N thiane 1-oxide Chemical compound O=S1CCCCC1 NNLBRYQGMOYARS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CSC=1 YNVOMSDITJMNET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N ulipristal acetate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(OC(C)=O)C(C)=O)[C@]2(C)C1 OOLLAFOLCSJHRE-ZHAKMVSLSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 201000010044 viral meningitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الراهن بمركبات عطرية حلقية مخلطة aromatic heterocyclic compounds جديدة بالصيغة (I) حيث Ar2 ،Arl، Xو Q ،L موصوفة في هذا البيان. ويكون استخدام المركبات في تر اكيب صيدلية pharmaceutic compositions مفيدا في معالجة امراض diseases أو حالات مرضية pathological conditions يرافقها التهاب inflammation مثل الأمراض الالتهابية المزمنة chronic inflammatory diseases. ويتعلق الاختراع كذلك بعمليات لتحضير هذه المركبات.
Description
Y aromatic heterocyclic مركبات عطرية حلقية غير متجانسة antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب الوصف الكامل المجال التقني للاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic وجديدة بالصيغة :)١( )0 X Ars 0 Ar Q M2 ١ H H حيث الرموز يتف Qs L ¢X ¢Ar, كما ستعرف coal وتعمل هذه المركبات على lain إنتاج السيتوكينات cytokines التى تؤثر فى عمليات حدوث الالتهابات inflammations ولذلك تكون مفيدة فى معالجة الأمراض والحالات المرضية التي يرافقها التهاب مثل الأمراض الالتهابية المزمنة chronic inflammatory diseases ويتعلق الاختراع La بعمليات لتحضير هذه - المركبات وبتراكيب صيدلية تشتمل عليها. خلفية الاختراع إن عامل النخر الورمي tumor necrosis factor (TNF) و إنشرلوكيسن-١ interleukin-1 (IL-1) هما مادتان حيويتان مهمتان يشار إليهما Las بالسيتوكينات الالتهابية v
الأولية proinflammatory cytokines وهي تسبباء؛ مع جزيئات أخرى عديدة ذات علاقة؛ حدوث الاستجابة الالتهابية inflammatory response المرافقة للتمييز المناعي للعوامل المسببة للخمج infectious agents وتلعب الاستجابة الالتهابية 90 1 Lala في الحد من
الأخماج المرضية pathogenic infections والتحكم بها. : وتكون المستويات المرتفعة من السيتوكينات Auli) cytokines الأولية مرافقة أيضا لعدة أمراض ذاتية المناعة diseases of autimmunity مثل متلازمة الصدمة السمية shock syndrome عن«ه» التهاب المفاصل شبه الروماتزمي rheumatoid arthritis الالتهاب العظمي المفصلي osteoarthritis الداء السكري diabetes ومرض التهاب الأمعاء inflammatory bowl disease (IBD) (انظر ما جاء عن سي . إيه. دينارلو Dinarello, C.
A. ve ومعاونيه» في مجلة Rev.
Infect.
Disease المجلد 1 ص )0 9484 ١م). وفي هذه الأمراضء يسبب تزايد الالتهاب المزمن الكثير من الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية الملاحظة أو يزيد من حدتها. فعلى سبيل المثال؛ تغزو الخلايا الملتهبة النسيج الزلالي شبه الروماتزمي rheumatoid synovial tissue مما يؤدي إلى إتلاف الغضاريف والعظام (انظر ما جاء عن Ad ي. كوتش .8 Koch, A. ومعاونيه في مجلة of Invest.
Med المجلد 47 ص 78ح ©155م). وتتمثل طريقة مهمة ومقبولة لمعالجة هذه الأمراض باستخدام العقاقير في تخفيض مستوى السيتوكينات وم:ا0ن» الالتهابية الأولية TNF he (المشار إليه Lad ب 17170 وهو عبارة عن شكله الحر الذي تفرزه (secreted cell-free form LAN و10-]1. ويخضع العديد من العلاجات المضادة للسيتوكينات cytokines حالياً لتجارب سريرية. وقد ثم توضيح فعاليتها باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة monoclonal antibody موجه ضد TNFa في عدد من Y. الأمراض ذاتية المناعية autoimmune diseases (انظر ما ela عن بي. هيث P. ,11681 في laa 4 بعنوان An Engineered Human IgG4 Anti-TNFo Antiybody' :000571" في ملتقى IBC حول مضادات السيتوكينات cytokine antagonists مدينة فيلادلفيا «Philadelphia ولاية بنسلفانيا (Pennsylvania 4 9-7 7/أبريل» 9951 ١م). وتشمل طرق المعالجة هذه معالجة التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ داء كرون Crohns disease والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis ve (انظر ما ela عن ئي. سي. سي. رانكين .© Rankin, B.C. ومعاونيه في
¢
مجلة British J.
Rheum. المجلد (YO ص 47-774 97 ام وما جاء عن دبليو. إيه. ستاك Stack, W.
A. ومعاونيه في مجلة (Lancer المجلد 44 7 ص 2571-) ٠ م١ 29Y oY ويعتقد أن الجسم المضاد أحادي النسيلة يعمل عن طريق الارتباط مع كل من TNFa القابل
للذوبان TNF المرتبط بالغشاء. وقد تم إنتاج مستقبلة receptor لب TNFa القابل للذوبان بواسطة الهندسة الجينية؛ وتتفاعل هذه المستقبلة مع 17050 بطريقة مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه للأجسام المضادة أحادية النسيلة الموجهة ضد (TNFa حيث يرتبط كلا العاملين مع TNFa القابل للذوبان مما يقلل من تركيزه. وقد ثبت مؤخر أن أحد تراكيب هذه المستقبلة؛ ويسمى إنبريل (pa) Enbrel شركة ايميونكس dImmunex مدينة سياتل (Seattle ولاية واشنطن (Washington » كان فعالا في معالجة © التهاب المفاصل شبه الروماتزمي في تجربة سريرية في الطورالثالث Jad) ما جاء عن بروور Brower ومعاونيه في مجلة «Nature Biotechnology المجلد Vo ص AYE 5 ١م).وثبت أن شكلا آخراً لمستقبلة «TNFa وهو 45-2081 Ro (من شركة هوفمان- لاروش إنك. Hoffman- LaRoche Inc. مدينة نيوتلي (Nutley ولاية نيوجيرسي (New Jersey كان فعالاً في معالجة نماذج حيوانية مختلفة مصابة بالتهاب رئثوي تحسسي allergic lung inflammation Vo وإصابة رئوية .acute lung injury sala و 45-2081 Ro عبارة عن جزيء خيمري مأشوب recombinant chimeric molecule مكون من مستقبلة TNF بشسري القابلة للذوبان طولها 00 كيلو دالتون مرتبطة بمنطقة الرزة hinge region لجين 1 ذي السلسلة الثقيلة ومعبر عنها في الخلايا حقيقية النواة eukaryotic cells (انظر ما جاء عن رنزيتي 1 ومعاونيه في مجلة Res. 00100006 المجلد 47 ص VEY
ا
ويشترك IL-1 في العديد من عمليات الإصابة بالأمراض في صورة جزيء مستفعل مناعي .immunological effector molecule وقد تم اختبار مضادة مستقبلة (IL-1 ra) IL-1 في تجارب سريرية بشرية. وقد أظهرت فعالية في معالجة التهاب المفاصل شبه الروماتزمي (أنتريل cAntril أمجين (Amgen وفي تجربة سريرية بشرية في em sal أدى IL-lra Yo إلى تقليل معدل الوفيات عند المرضى المصابين بمتلازمة الصدمة الإنتاتية
١ المجلد Nutrution (اتظر ما جاء عن دينارلو 160 في مجلة septic shock syndrome ص 4947؛ 290 )2( والالتهاب العظمي المفصلي عبارة عن مرض بطيء التقدم يتميز بتلف synovial fluid في السائل الزلالي IL-1 ويلاحظ وجود articular cartilage الغضروف المفصلي وقد تبين ٠. للمفاصل المصابة بالالتهاب العظمي المفصلي cartilage matrix والقالب الغضروفي أن مضادات 11-1 تثبط تحلل مكونات القالب الغضروفي في نماذج تجريبية مختلفة لالتهماب ٠ «Biomed Pharmacother في مجلة «Chevalier (انظر ما جاء عن شيفالير arthritis المفاصل وسيطاً في الاسستتباب القلبي nitric oxide (NO) ويعتبر .)م١1997 «OA ص 5١ المجلد ووظيفة جهاز المناعة neurotransmission النقل العصبي «cardiovascular homeostasis (Sle ll وقد تبين مؤخراً أن له تاثيرات مهمة في إعادة تشكيل العظام immune function عبارة عن محفزات فعالة لإنتاج TNF IL-1 Jie cytokines عصوط. والسيتوكينات remodeling ve عبارة عن جزيء منظم مهم في العظم ويؤثر على الخلايا من السلالة البانية NO و NO ما جاء عن إيفانز hai) osteoclast lineage والسلالة الناقضة للعظم osteoblast lineage للعظم وتبين ٠ ام 1957 Fer ص VY المجلد oJ Bone Miner Res. ومعاونيه في مجلة 5 الذي يؤدي إلى الداء السكري المعتمد على beta-cell أن تعزيز إتلاف خلايا بيتا a Bl يعتمد على 1-.]1. وقد يحدث بعض هذا insulin dependent diabetes mellitis الإنسولين Vo والثرمبوكسانات prostaglandins من خلال مؤثرات أخرى مثل البروستاجلاندينات ويمكن أن يؤثر 11-1 على هذه العملية بالتحكم بمستوى التعبير عن كل من .000*»065 وسنتثارز أكسيد النتربك المستحث cyclooxygenase 1! 1] الأكسجيناز الحلقي ومعاونيه؛ في مجلة McDaniel Juda (انظر ما جاء عن مك inducible nitric oxide synthetase (PVT YE ص YY المجلد Proc. Soc. Exp. Biol. Med Y.
Ala Sans! ce unl cytokines SS fad fl clade Gt of asi يزداد بفعل COX-2 وقد تبين أن التعبير عن .inducible cyclooxygenase (COX-2) المستحث الحلقي Slaw ويعتقد بأن 0-2 عبارة عن الشكل الإسوي cytokines السيتوكينات عن إم. كيه. أوبانيون ela المسؤول عن حدوث الالتهاب (انظر ما cyclooxygenase ص «AY المجلد «Proc. Nalt. Acad. Sci. ومعاونيه في المجلة الأمريكية MK. O’Banion Yo
Wags (a) 97 (EAAA لذلك؛ من المتوقع ان تكون مثبطات السيتوكينات IL-1 Jie cytokines فعالة في معالجة الاضطرابات التي تعالج Wa باستخدام مثبطات COX مثل NSAIDs (عقاقير غير ستيرويدية مضادة للالتهابات (nonsteroidal anti-inflammatory drugs المعروفة. وتشمل هذه الاضطرابات الألم الحاد والمزمن بالإضافة إلى أعراض الالتهاب والمرض القلبي .cardiovascular disease ste c
وقد تم توضيح ارتفاع مستوى سيتوكينات cytokines عديدة أثناء الإصسابة بمرض التهاب الأمعاء (IBD) الفاعل. وكان هناك عدم توازن في إفراز 11-1 و 11-1:8 في الغشاء المخاطي المعوي عند المرضى المصابين ب 180. والانتاج غير الكافي ل 1-1:8 داخلي المنشأ 5 قد يساهم في تولد مرض التهاب الأمعاء hil) ما جاء عن كومينيلي Ve 01 ومعاونيه في مجلة cdliment Pharmacol Ther. المجلد ٠١ ص 494 37 (pV ويتميز مرض ألزهايمر Alzheimer disease في وجود رواسب بروتينية نشوانية-بيتا cbeta-amyloid protein deposits تشابكات لبيفية عصيية neurofibrillary tangles واختلال وظيفقي كوليني cholinergic dysfunction في جميع المنطقة الحشصينية hippocampal region ومن المحتمل أن يكون التلف البنيوي والتلف الأيضي الذي يحدث في - مرض ألزهايمر ناتجاً عن الارتفاع المستمر في انتاج IL-1 (انظر ماجاء عن هولدن Holden ومعاونيه في مجلة Med Hypootheses المجلد 45 ص 004 190 ١م . وقد Ts أن ل 11-1 دوراً في توليد مرض فيروس نقص المناعة عند البشر human immunodeficiency virus (HIV) كما Cd ارتباط 11.188 بشكل واضح بالحالات الالتهابية الحادة وبالمراحل المرضية المختلفة في الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية Y. للإصابة ب ad HIV (انظر ما جاء من كريزر Kreuzer ومعاونتيه في مجلة «Cling Exp.
Immunol. المجلد ٠4 ص 08 59 ٠١م). ولكل من ١-1و A La TNF بمرض ما حول السن periodontal disease وقد يعزى سبب عملية التلف المرافقة لمرض ما حول السن إلى عدم انتظام إنتاج كل من 11-1 TNF (انظر ما جاء عن
.)م١ 390 (YI ص ١١ المجلد Oral Dis.
Alas في Howells) o
ل كما أن السيتوكينات cytokines الالتهابية الأولية TNFa Jia و 1118 تعتبر من المسببات الهامة للصدمة الإنتانية وما يرافقها من اختلال الوظيفة القلبية الرئثوية ccardiopulmonary dysfunction متلازمة ضيق التنفس الحادة acute respiratory distress syndrome (ARDS) والقصور العضوي المتعدد multiple organ failure 0 كما أن ل TNFa دوراً في حدوث الدنسف cachexia وتحلل العضلات muscle degradation المرافقين للإصابة ب HIV (انظر ما جاء عن لاديفيرتاً Lahdiverta ومعاونيه في مجلة J Med. مي المجلد (AO ص IAA (YA ١م). ويرافق السمنة opesity زيادة نسبة الإصابة بعدوى؛ الداء السكري والمرض القلبي الوعائي. وقد لوحظ وجود شذوذ في التعبير عن TNFa في كل من الحالات المرضية السابقة (انظر ما ela عن لوفريدا ١ 8 ومعاونيه» في مجلة (FASEB المجلد VY ص OV 5948 ١م). وذكر أن لمستويات TNFa المرتفعة صلة باضطرابات أخرى تتعلق بالأكل مثل فقدان الشهية anorexia والنهام العصبي bulimia nervosa وقد وجد تشابه في الاضطرابات الوظيفية الفسيولوجية بين فقدان الشهية العصبي والدنف السرطاني cancer cachexia (انظر ما جاء عن هولدن Holden ومعاونيه في مجلة (Med Hypotheses المجلد 597 ص 7 ١ 19570م). وقد aay أن (HU21L وهو عبارة عن مثبط لإنتاج (TNFa يحسن من عواقب lay) الدماغية المغلقة brain injury 010560 في نموذج تجريبي La) ماجاء عن شوهامي Shohami ومعاونيه في مجلة Newroimmunol ل المجلد VY ص 4+ 997١م). ومن المعروف أن مرض التصلب العصيدي atherosclerosis يرافقه التهابء وقد ذكِر أن السيتوكينات Jie cytokines 11-1 و1105 تزيد من حدة هذا المرض. وفسي نموذج حيواني؛ تبين أن مضادة لمستقبلة 11-1 تبط تكوين الخطوط الدهنية fatty streak formation (انظر ما جاء عن إلهاج Elhage ومعاونيه؛ في مجلة
(pYAAA ص 47ت AY المجلد Circulation وقد كان التعبير الشاذ عن سنتشاز أكسيد النتريك المستحث في hypertension مر افقاً لمرض ارتفاع ضغط الدم inducible nitric oxide synthetase (iNOS) ومعاونيه في مجلة Chou جرذ مصاب بارتفاع ضغط الدم بشكل تلقائي (انظر ما جاء عن شو 70
A
chypersension المجلد YY ص VEY 1554١م). ول IL-1 دور في التعبير عن IONS ولذلك قد يكون له دور في توليد مرض ارتفاع ضغط الدم (انظر ما جاء عن سينج Singh ومعاونيه في مجلة J Hypertension عورف المجلد 9ك ص AVY 1956 )2( . كما تبين أن 11-1 يحث التهاب العنبية uveitis في الجرذان والذي يمكن ٠ تثيطه بمعيقات Lol (انظر ما جاء عن زوان Xuan ومعاونيه في مجلة Ocular Pharmacol. and Ther. ل المجلد VE ص YY 9948 ١م). وقد تبين أن السيتوكينات «cytokines بما في ذلك 1سآاء «GM-CSF 5 TNF تنبه تكاثر أرومات اللوكيميا نخاعية المنشأ الحادة acute myelogenous leukemia blasts (انظر ما جاء عن بروسيرود Bruserud في مجلة Leukemia Res. المجلد «Ye ص 8ت 195 1١م) . وتبين أن 11-1 كان ضرورياً لحدوث التهاب ٠ الجلد التماسي التهيجي والتجحسسي irritant and allergic contact dermatitis ويمكن تفادي التحسس الجلدي السطحي epicutaneous sensitization بإعطاء جسم أحادي النسيلة مضاد ل 11.1 قبل وضع مولد الحساسية allergen فوق الجلد ail) ما جاء عن مولز Muller ومعاونيه في مجلة J Contact Dermat. سم المجلد oY ص (A480 AY والبيانات الناتجة من فئران فقدت الوعي بسبب 11-1 تدل على التأثير الخطير لهذا السيتوكين cytokine Vo في حدوث الحمى fever (انظر ما cla عن كلوجر Kluger ومعاونيه في مجلة «Clin. Exp. Pharmacol Physiol. المجلد Yo ص (239A VE) وتعمل مجموعة من السيتوكينات Lay cytokines في ذلك (IL-8 5 IL-6 IL-1 (TNF على تفعيل الطور الحاد النمطي في الحمى» «malaise dll الألم العضلي منعلداه» الصداع cheadache فرط الأيض الخلوي cellular hypermetabolism والاستجابات المتعددة للغدد الصماء multiple endocrine والإنزيمات enzymes Y. (انظر ما ela عن بيزيل Beisel في مجلة. Cling Nutr ل cam المجلد OY ص ٠ 6 490 (AVY ويتم إنتاج هذه السيتوكينات cytokines الالتهابية بشكل سريع بعد الكلم -pathogenic organism invasion أو غزو الكائنات الحية الممرض trauma وقد تم ربط سيتوكينات cytokines التهابية أولية أخرى بحالات مرضية مختلفة. فيرتبط 11-8 بتدفق الخلايا البيضاء المتعادلة neutrophils إلى مواقع الالتهاب أو الإصابة. ومن ye خلال إعاقة الأجسام المضادة لب IL-8 تم إثبات دور 11-8 في إصابة الأنسجة التي يرافقها
ارتفاع مستوى الخلايا البيضاء المتعادلة في الالتهاب الحاد (انظر ما جاء عن هارادا Harada ومعاونيه في مجلة Molecular Medicine Today المجلد oY ص EAY 995 ١م). ولذلك يمكن أن يكون مركب مثبط لإنتاج 11-4 مفيدا في معالجة الأمراض التي تتسببها على الأغلب الخلايا البيضاء المتعادلة مثل السكتة الدماغية stroke والاحتشاء العضلي القلبي
«myocardial infraction ° عند استخدامه بمفرده أو بعد المعالجة بعقار حال للجلطة thrombolytic therapy الإصابة الحرارية cthermal injury متلازمة ضيق التنفس عند البالغين cadult respiratory distress syndrome (ARDS) الإصابة العضوية المتعددة التالية للكلم OL multiple organ injury secondary to trauma كبيبات الكلى الحاد cacute glomerulonephritis المرض الجلدي dermatoses الذي يرافقه التهابات
ve حادة؛ التهاب السحايا القيحي الحاد acute purulent meningitis أو اضطرابات أخرى في الجهاز العصبي المركزي «central nervous system ديلزة hemodialysis pall استخراج كريات الدم البيضاء cleukopherisis المتلازمات المرتبطة بنقل الخلديا المحببة granulocyte transfusion والالتهاب المعوي القولوني المنكرز enterocolitis 016010112108.
وتحفز الحمة الأنفية rhinovirus إنتاج سيتوكينات cytokines التهابية أولية vo مختفة؛ غالبا IL-8 مما يؤدي إلى حدوث أمراض عرضية مثل التهاب الأنف الحاد acute rhinitis (انطر ما جاء عن وينثر Winther ومعاونيه في مجلة «dm.
J Rhinol. المجلد VY ص AY 548 لم). وتشمل أمراض أخرى يحدثها IL-8 ذوى العضلة القلبية myocardial ischemia وإعادة التروية reperfusion مرض التهاب الأمعاء وأمراض أخرى عديدة.
7 وقد وجد أن للسيتوكين cytokine الالتهابي الأولي 6 علاقة باستجابة الطسور الحاد. ويعتبر IL-6 عامل نمو growth factor في عدد من الأمراض الورمية oncological diseases بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد multiple myeloma وحثل خلايا البلازما plasma cell dyscrasias المرتبط به (انظر ما جاء عن تريون Treon ومعاونيه في مجلة «Current Opinion in Hematology المجلد 0 ص 47 1348 ١م) . وقد تبين كذلك بأنه
IL-6 وسيط مهم للالتهاب في الجهاز العصبي المركزي. وقد 08( وجود مستويات مرتفعة من vo
٠ في العديد من الاضطرابات العصبية بما في ذلك متلازمة الخرف والإيدز AIDS dementia complex مرض أالزهايمر cAlzheimer's disease تصلب الشرايين المتعدد cmultiple sclerosis القرحة الذئبية الحمراء الجهازية «systemic lupus erythematosus وكلم الجهاز العصبي المركزي central nervous system (CNS) trauma والتهاب السحايا ° الفيروسي والبكتيري viral and bacterial meningitis (انظر ماجاء عن جرول Gruol ومعاونيه في مجلة cMolecular Neurobiology المجلد Vo ص dos, (AV 51 FV IL-6 دورآً كبيرا في حدوث مسامية العظم osteoporosis وفي نماذج فأرية؛ تبين بأنه يؤثر على ارتشاف العظم bone resorption ويحث فعالية الخلايا الناقضة للعظم osteoclast activity
Development and Comparative ومعاونيه في مجلة Ershler عن إرشلر ela Ls (انظر Ve 017 المجلد ١7١ ص 8977 11997م). وتوجد اختلافات سيتوكينية مميزة؛ مثلاً في مستويات D6 في الأجسام الحية بين الخلايا الناقضة للعظم الخاصة بعظم سوي والخاصة بعظم مأخوذ من مرضى مصابين بمرض باجث Paget's disease (انظر ما جاء عن ميلز Mills ومعاونيه في Calcif Tissue Int. Asa المجلد WY ص 016 (MY وقد تبين أن عدداً من السسيتوكينات cytokines لها صلة بالدنف السرطاني .cancer cachexia ويمكن ve تقليل sad المتغيرات الرئيسية للدنف بالمعالجة بأجسام مضادة ل 11-6 أو بمضادات مستقبلة IL-6 (انظر ما ela عن ستراسمان Strassmann ومعاونيه في «Cytokins Mol. Ther. Jaa المجلد ٠ ص ٠١7 21990( ومن خلال أمراض خمجية عديدة؛ مثل الإنفلونزا influenza (ay أن IFN alphas IL-6 يمثلان عاملين رئيسيين في تكوين الأعراض ومقاومة العائل (انظر ما ela عن هيدن Hayden ومعاونيه في مجلة Cling vest. المجلد ١٠١١ ص ات © 0 1148١م). ويساهم التعبير المفرط عن 11-6 في عدد من الأمراض بما في ذلك الورم النخاعي المتعدد؛ التهاب المفاصل شبه الروماتزمي»؛ مرض كاستلمان (Castleman's disease الصدفية psoriasis ومسامية العظم التالية لانقطاع الطمث postmenopausal osteoporosis (انظر ما جاء عن سمبسون Simpson ومعاونيه في Sci Alaa نرم المجلند 3 ص 745يى اك ١م . وكانت المركبات المعيقة لإنتاج السيتوكينات cytokines بما في ذلك 11-6 و1808 فعالة في منع
١١ حدوث فرط الحساسية الجلدي المنفعل passive cutaneous anaphylaxis في الفقران (انظر ما ela عن شولز Scholz ومعاونيه في مجلة Med Chem. ى المجلد 5١ ص ٠050 4348 ١م). و GM-CSF عبارة عن سيتوكين cytokine التهابي أولي آخر يرتبط بعدد من الأمراض العلاجية. ولا يؤثر على تكاثر وتمييز الخلايا الجذعية cells 5:00 فقط بل ينظم كذلك خلايا أخرى عديدة لها علاقة بالالتهاب الحاد والمزمن. وقد أجريت محاولات لاستخدام GM-CSF في معالجة عدد من الحالات المرضية تشمل التثام جروح الحروق <burn-wound healing إزالة الطعم الجلدي skin-graft resolution بالإضافة إلى التهاب الغشاء المخاطي المستحث بالركود الخلوي cytostatic والمعالجة بالأشعة radiotherapy (انظر ما جاء عن ماسوكي Masucci في مجلة (Medical Oncology المجلد OF ص 484 58437 ٠١م) sams. أن GM-CSF يلعب دوراً أيضاً في تضاعف فيروس نقص المناعة عند البشر 1117 في خلايا من سلالة الملتهمات الكبيرة macrophage lineage لها علاقة بمعالجة الإيدز (انظر ما جاء عن كرو Crowe ومعاونيه في مجلة Journal of Leukocyte Biology المجلد 717 ص (VAY EY ويتميز الربو الشعبي bronchial asthma بحدوث التهاب في الرئتين. وتشمل السيتوكيتات cytokines المرتبطة به 614-057 وغيره (انظر ما جاء عن لي Slee مجلة JReoll .)م١ 548 ON ص YY المجلد Physicians Lond في عدد من الأمراض. فهو يرتبط بزيادة interferon y (IFNy) 7 ويساهم إنترفيرون العائل Jad الذي يعتبر سمة مرضية نسجية رئيسية في مرض رد collagen ترسب الكولاجين في مجلة Parkman عن باركمان ela (انظر ما graft-versus-host disease للطعم ES م . وبعد عملية غرس ١خخحم YY oo المجلد «Curr Opin Hematol. أحد المرضى بالإصابة بلوكيميا حادة نخاعية المنشأ (235 kidney transplantation 1. وأظهر التحليل الارتجاعي لسيتوكينات دم محيطي acute myelogenous leukemia وتتوافق هذه المستويات IFN y و GM-CSF مستويات مرتفعة من peripheral blood cytokines
Burke عن بورك ela المرتفعة مع إرتفاع في عدد الخلايا البيضاء من الدم المحيطي (انظر ما ويمكن ربط الإصابة (P1990 AVY ص ٠5 المجلد Leuk Lymphoma ومعاونيه في مجلة بالداء السكري المعتمد على الإنسولين (النوع الأول) مع تراكم خلايا -7 المنتجة ل 7 1507 في vo ٠.46
ب
Ablumunits عن أبلومونيس ola (انظر ما pancreatic islet cells جزر البنكرياس WIA ومعاونيه في مجلة oJ duroimmun المجلد OY ص (a) TAN VY . ويؤدي IFNy مع ‘INF 2 و11-6 إلى تنشيط معظم خلايا-7 من الدم المحيطي قبل تطور الإصابات في الجهاز العصبي المركزي لأمراض مثل التصلب المتعدد multiple sclerosis (MS) ومتلازمة الخرف ° والإيدز (انطر ما ela عن مارتينو Martino ومعاونيه في مجلة 17و27 «ann المجلد «EY ص (Tt 494 1م). وتؤدي إصابات التصلب العصيدي إلى مرض شرياني قد يؤدي إلى إحتشاء قَلبي ومخي and cerebral infarction عنل«ه. ويرافق هذه الإصابات وجود العديد من الخلايا المناعية المنشطة وخاصة خلايا- T والملتهمات الكبيرة. وتُنتج هذه الخلايا مقادير كبيرة من السيتوكينات cytokines الالتهابية الأولية «TNF Jie 11-1 و IFNy ويعتقد بأن هذه السيتوكينات cytokines تساهم في تعزيز انحلال خلايا العضلات الملساء الوعائية المحيطية surrounding vascular smooth muscle cells أو موتها المبرمج programmed cell death مما يؤدي إلى الإصابة بالتصلب العصيدي Hh) ما جاء عن جنج Geng في مجلة (Heart Vessels Suppl المجلد OY ص L(V 49Y VY وأنتجت الكائنات الحية المصابة بالتحسس الخاضعة للاختبار RNA) mRNA الرسول (messenger RNA متخصص ب + [FN Ve بعد اتباع اختبار المناعة باستخدام سم فيزبولا Vespula venom (انظر ما جاء عن بوناي Bonay ومعاونيه في مجلة (Clin Exp. Immunol. المجلد ٠08 ص AY VEY )2( وقد تبين أن التعبير عن عدد من السيتوكينات cytokines بما في ذلك IFNy يزداد بعد ظهور رد فعل لفرط التحسس من النوع المتأخر delayed type hypersensitivity مما يدل على دور IFNy في التهاب الجلد الاستشرائني atopic dermatitis (انظر ما جاء عن زيبيتوكسي Szepietowski © - ومعاونيه في مجلة Br J Dermatol, المجلد 777 ص ٠580 9997٠١م). وأجريت دراسات حول أمراض الأنسجة والأنسجة المناعية في حالات الملاريا الدماغية المميتة fatal cerebral malaria ولوحظ ما يدل على ارتفاع مستوى 7 [FN وسيتوكينات cytokines أخرى مما يدل على دوره في هذا المرض (انظر ما ela عن أدومسانجبتش Udomsangpetch ومعاونيه في مجلة dm. J Trop. Med Hyg المجلد 57 ص )00 5949 ١م). وتم التوصل »الى أهمية الجذور الحرة في توليد أمراض خمجية مختلفة. حيث يتم تفعيل تخليق
nitric oxide استجابة للإصابة بعدوى فيروسات معينة بحث سيتوكينات cytokines التهابية أولية
«Proc.
Soc.
Exp.
Bio.
Med. ومعاونيه في مجلة Akaike عن أكايك ela (انظر ما IFN vy fia
المجلد 711 ص CTE 19548م). ويمكن أن يصاب المرضى المصابين بفيروس التهاب الكبد
ب (/1181) hepatitis B virus بشكل مزمن بالتليف cirrhosis والورم السرطاني الكبدي الخلوي
hepatocellular carcinoma ° ويمكن كبت التضاعف والتعبير الجيني الفيروسي في فئثران 0 AN جينياً مصابة ب HBV عن طريق أآلية بعد الانتتساخ post-transcriptional mechanism يتوسطها IL-2 5 TNF IFN y (اتظر ما ela عن شيزاري
. (2 190 751١ ص OV المجلد «Springer Semin Immunopathol ومعاونيه في مجلة 01
ويمكن أن يثبط IFNy ارتشاف العظم المستحث بالسيتوكين cytokine بشكل انثقائي ٠ ويبدو أنه
٠١ يؤدي ذلك عن طريق توسط oxide (NO) »1ه وهو عبارة عن جزيء منظم مهم في إعادة تشكيل العظام. وبصفته وسيط لمرض عظمي؛ قد يساهم 140 في أمراض مثل: التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ انحلال العظم المرتبط بورم ومسامية العظم التالية لانقطاع الطمث
hail) ما جاء عن إيفانز Evans ومعاونيه في مجلة «J Bone.
Miner.
Res. المجلد )3 ص
gene deficient mice ولقد بينت الدراسات باستخدام فثران ناقصة الجينات . م١ 9941 (Yu
Vo أهمية إنتاج IFNy المعتمد على 1-12 في التحكم بالنمو الطفيلي parasitic growth المبكر. ومع أن هذه العملية لا تعتمد على enitric oxide يبدو أن التحكم بخمج مزمن يعتمد على NO (انظر
«Philos Trans R Soc Lond B Bio Sci ومعاونيه في مجلة Alexander ما جاء عن ألكساندر
المجلد (YoY ص 7885 599١م). ويعتبر NO موسع أوعية vasodilator مهم ويوجد دليل
مقنع على دوره في الصدمة الوعائية القلبية cardiovascular shock (انظر ما جاء عن كيلبورن
IFN ربتعيو المجلد 47 ص 7/ا7؛ 15959م). «Dis.
Mon.
Aaa ومعاونيه في Kilbourn - ٠ ضروريا لتطور الالتهاب المعوي المزمن في أمراض مثل داء كرون ومرض التهاب التي )604+( lymphocytes الأمعاء؛ ويكون ذلك على الأرجح من خلال توسط الخلايا الليمفية في مجلة Sartor (انظر ما جاء عن سارتور THI ربما تكون بالنمط الظاهري
IgE ويقترن مستوى ٠. المجلد ١٠؛ الملحق 7 ص 47 956 1م( Aliment Pharmacol Ther.
ve مرتفع في المصل مع أمراض استشرائية مختلفة مثل الربو الشعبي والتهاب الجلد
Vi المصل مما يوحي بدور BIE الاستشرائي. ويرتبط مستوى 17717 بشكل سلبي مع
Teramoto في إصابة المرضى بأمراض استشرائية (انظر ما جاء عن تيراموتو IFN . ا TAA VE ص YA المجلد Clin Exp Allergy ومعاونيه في مجلة التهابي مذكور واحد cytokine ويمكن أن تكون المركبات التي تعدل إطلاق سيتوكين فعلى سبيل cytokines أو أكثر مفيدة في معالجة أمراض يرافقها إنتاج هذه السيتوكينات ٠ يشار heteroaryl urea يصف طلب براءة الاختراع الدولي رقم 58/575574 مركبات (Jl cytokines مفيدة في معالجة أمراض تسببها السيتوكينات Lily تحمل بدائل عند urea عن مركبات 0176777٠0 وتكشف براءة الاختراع الأمريكية رقم حلقي غير متجانس عند الذرة 18 وصفت بأنها مفيدة في معالجة aryl من Say الذرة !8 وتحمل والتصلب العصيدي. hypercholesteroiemia pall فرط كوليسترول ١ cytokines ويدعم الانجاز المذكور أعلاه المبدأ المتمتل في أن تثبيط إنتاج السيتوكينات في معالجة حالات مرضية مختلفة. وبعض العلاجات البروتينئية Take سيكون مازالت قيد التطوير في المراحل الأخيرة أو تمت الموافقة عليها protein therapeutics لاستخدامها في معالجة أمراض معينة. والعلاجات البروتينية مكلفة الإنتاج ويرافقها مشاكل من ثمة حاجة إلى إيجاد مركبات cell stability والثبات bioavailability حيث الوفرة الحيوية وذات درجات مثلى من الفعالية cytokines جديدة صغيرة الجزيئات مثبطة لإنتاج السيتوكينات .safety والسلامة pharmacokinetic الحركيات الدوائية cefficacy الوصف العام للاختراع: cytokines المتمثل في أن تثبيط إنتاج السيتوكينات Tana) يدعم الإنجاز المذكور أعلاه سيكون مفيدا في معالجة حالات مرضية مختلفة. © ولذلك؛ يتمثل هدف للاختراع في تزويد مركبات جديدة تشبط إطلاق السيتوكينات وعامل النخر الورمي. interleukin-1 ١-نيكولرتنإ Jie الالتهابية cytokines ويتمثل هدف آخر للاختراع في تزويد طرق لمعالجة أمراض وحالات مرضية يرافقها التهاب مثل الامراض الالتهابية المزمنة.
Vo في تزويد عمليات لتحضير المركبات الجديدة Lad للاختراع AT ويتمثل هدف المذكورة أعلاه. الوصف التفصيلي للاختراع: :)[( يوجه الاختراع الراهن نحو مركبات بالصيغة 0 تي ل رتم 8 0 تختار من المجموعات التالية: heterocyclic group يمثل مجموعة حلقية غير متجانسة Ar tthiophene و furan «thiazole ¢oxazole ¢imidazole ¢pyrazole ¢pyrrolidine «pyrrole
Ry أو Ry Ry بديلاً واحدآ أو أكثر من Ar حيث يمكن أن يحمل Ve ctetrahydronaphthyl «isoquinoline ¢quinoline «naphthyl «phenyl J—— “a1 Ap, <indanyl <benzofuran <benzimidazole «tetrahydroisoquinoline <tetrahydroquinoline منها اختيارياً بديلاً واحدآً إلى ثلاثة بدائل من مجموعات JS يحمل indole أو indenyl ‘Ry وهو عبارة عن سلسلة كربونية متفرعة أو غير linking group يمثل مجموعة رابطة L 10 tcarbon ذرات كربون ٠١ إلى ١ متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها من أو 5؛ N «0 واحدة أو أكثر على حدة ب methylene حيث يستعاض اختياريا عن مجموعة 0x0 واحدآ أو بديلين من مجموعة Sa وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة اختيارياً متفرعة أو غير متفرعة قد ©, alkyl de sane (أو تخلو منهما) وبديلاً واحداً أو أكثر من thalogen تحمل بديلاً واحدآً أو أكثر من ذرات Y. يختار من المجموعات التالية: Q
V1 «benzimidazole ¢imidazole ¢pyridazine ¢pyrimidine «pyridine ¢naphthyl «phenyl (i imidazo [4,5- و oxazo[4,5-b]pyridine ¢naphthyridine ¢pyran «thiophene «furan يحمل كلا منها اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل تختار من cb]pyridine mono- or مر )نا <¢hydroxy يرف alkoxy مرف alkyl <halogen المجموعات التالية: اختيارياً phenyl تحمل حلقة ال Cus phenylamino م و alkyl-S(0),, <alkyl)amino °
Cis 5 Crs alkyl ¢halogen بديلاً واحدآً أو بديلين يختاران من المجموعات التالية: ‘alkoxy ¢l,4-dioxane ¢1,3-dioxanone ¢1,3-dioxolanone «tetrahydrofuran «tetrahydropyran ب 111010101106 sulfone «thiomorpholine sulfoxide «thiomorpholine «morpholine «cyclohexanol «cyclohexanone stetrahydropyrimidone «piperidinone «piperidine ٠١ «pentamethylene sulfone ¢pentamethylene sulfoxide <¢pentamethylene sulfide يحمل tetramethylene sulfone و tetramethylene sulfoxide stetramethylene sulfide كلا منها اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل تختار من المجموعات التالية: smono- or من-معمتصةزابوللة م)حتة alkyl c¢hydroxy مره alkoxy ين alkyl ¢Cy.3 alkoxy-C,; alkyl 3 phenylamino-C,_; alkyl ٠ في مجموعة nitrogen ثانوي أو ثالثي حيث ترتبط ذرة ال amine ¢Cps alkoxy (— «Ci alkyl إسهاميا مع مجموعات تختار من الفئة التي تتألف من amino ال اختيارياً بديلاً واحداً أو phenyl حيث تحمل حلقة ال phenyl يرن و alkoxyalkyl mono- or و hydroxy «C alkoxy chalogen بديلين يختاران من المجموعات التالية: phenyl حيث تحمل حلقة لل phenyl-S(0), و <Cy alkyl-S(0), ¢di-(Cy alkyDamino Y. chalogen اختيارياً بديلاً واحداآ أو بديلين يختاران من المجموعات التالية: tmono-or di-(Cy; alkyl)amino hydroxy «C4 alkoxy يختار من المجموعات التالية: R, مهلجنا بشكل جزئي أو كلي LOLI متفرع أو غير متفرع؛ قد يكون ©. alkyl (أ) أو naphthyl phenyl الى ثلاثة بدائل تختار من Taal ويحمل اختيارياً بديلاً Yo
١7
مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من ¢pyridinyl 1جستتسنرص isoxazolyl «furyl <thienyl ¢pyrazoly! <imidazolyl ¢pyrrolyl ¢pyridazinyl <pyrazinyl و tisothiazolyl بحيث يخلو كل من naphthyl phenyl أو الحلقة غير المتجانسة المختارة من الفئة المذكورة أعلاه من البدائل أو يحمل بديلاً واحداً الى خمسة بدائل ° تختار من المجموعات التالية: هالوجين alkyl chalogen من متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أر كلي؛ «Cy cycloalkyl cycloalkenyl يي Cy; alkyloxy «cyano shydroxy مهلجن اختيارياً بشكل
جزنئني أو كلي؛ NH,C(O) ي ¢di(Cy.3)alkyl aminocarbonyl (ب) Cy; cycloalkyl يختار من المجموعات التالية: ccyclobutyl «cyclopropyl bicyclohexanyl <bicyclopentanyl <cycloheptanyl ¢cyclohexanyl <cyclopentanyl ٠١ و cbicycloheptanyl وقد يكون اختيارياً مهلجناً JS جزني أو JS ويحمل اختيارياً Tasty Shy الى ثلاثة بدائل من مجموعات «Cry alkyl أو نظير analog من مجموعة Cus cycloalkyl يستعاض عن مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات methylene حلقية بمجموعات تختار على حدة من O 5؛ >C=S >C=0 «CHOH و
¢NH ye
(ج) Cog alkenyl متفرع وقد يكون اختيارياً Gales بشكل جزئي أو كلي؛ ويحمل اختيارياً Sha واحدا الى ثلاثة بدائل من alkyl ,© متفرع او غير متفرع؛ المعطم؛ naphthyl مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من cpyridinyl sthienyl «pyrazolyl «inidazolyl «¢pyrrolyl «pyridazinyl <¢pyrazinyl «pyrimidinyl isoxazolyl «furyl Ye و «isothiazolyl بحيث يخلو كل من naphthyl phenyl أو الحلقة غير المتجانسة من البدائل أو يحمل بديلاً واحدا الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التثالية: Ci alkyl <halogen متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ «cyclohexanyl «cyclopentanyl «cyclobutyl «cyclopropyl <hydroxy «bicycloheptanyl «bicyclohexanyl «bicyclopentanyl «cycloheptanyl
ها alkyloxy «cyano ىن مهلجن اختيارياً بشكل جزني أو mono-or «NH,C(O) «JIS الإصوطاعمبمدصندتةأبوالدر(يى0 )ل ؟ cycloalkenyl (2) بي يختار من المجموعات التثالية: «cyclohexenyl «cyclopenteny! bicyclohexenyl «cycloheptadienyl ccycloheptenyl ccyclohexadienyl و cbicycloheptenyl ° حيث يمكن أن تحمل cycloalkenyl de sane من هذا القبيل اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل من مجموعات (Cp; alkyl (ه) ‘cyano و tpropoxycarbonyl 4 ethoxycarbonyl ¢methoxycarbonyl (3) R, يختار من المجموعات التالية: alkyl ١ ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ لودع aroyl Ci alkoxy متفرع أو غير متفرغ ومهلجن اختيارياً بشكل جزثي أو كلي؛ أ methoxycarbonyl ىق ‘phenylsulfonyl Ry يختار من المجموعات التالية: naphthyl «phenyl (i أو مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من «pyrazolyl <imidazolyl «¢pyrrolyl ¢<pyridazinyl «¢pyrazinyl ¢pyrimidinyl ¢<pyridinyl Veo «thienyl انض cquinolinyl ¢isothiazolyl <isoxazolyl «tetrahydrofuryl <benzoxazolyl «benzofuranyl «benzimidazolyl «indolyl <isoquinolinyl ¢pterindinyl ~~ «cinnolinyl <benzothiofuranyl <benzpyrazolyl <benzisoxazolyl purinyl ¢quinazolinyl ¢<quinoxalinyl ¢naphthylpyridinyl <phthalazinyl و tindazolyl 7 حيث يحمل كل من naphthyl phenyl أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة اختيارياً بديلاً واحدآ الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية: alkyl ,© متفرع أو غير متفرع؛ naphthyl phenyl مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة المذكورة أعلاه؛ انرالة ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛ «cycloheptanyl «cyclohexanyl «cyclopentanyl «cyclobutyl «cyclopropyl alkyl «bicycloheptanyl ¢<bicyclohexanyl <bicyclopentanyl Yo يرن ¢phenyl مر naphthyl va
ابوالق chydroxy <halo مصلا Cy alkloxy مهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ heteroaryloxy <naphthyloxy <phenyloxy حيث يختار الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة or di-(Cis)alkylamino camino «nitro «del -مممسص heterocyclylamino ¢naphthylamino «phenylamino حيث يختار الشق الحلقي غير ° المتجانس من الفئة المذكورة أعلاه؛ «NH,C(O) الوالدريى0)-تكه mono- or mono- or di-(Cy. ¢amino-Cys alkyl «Cs alkyl-C(O)-C,4 alky! <aminocarbonyl alkyl «di-(C,3)alkylamino-S(O), <amino-S(O), «)alkylamino-C,.s alkyl ىرنا-يال
¢R;-C ys alkyl (Rg)N و Rg-C(O)-C,.s alkyl نيال alkoxy <indenyl <indanyl <benzocyclobutanyl مدمج يختار من الفئة التي تتألف من aryl ب ¢benzocyclohepteny! benzocycloheptanyl <tetrahydronaplthyl <dihydronaphthyl yo «cyclopentenopyridine أو حلقة غير متجانسة مدمجة تختار من الفئة التي تتألف من «cyclohexanopyrimidine «cyclopentanopyrimidine «cyclohexanopyridine «cyclopentanopyridazine scyclohexanopyrazine scyclopentanopyrazine «cyclohexanoquinoline «cyclopentanoquinoline scyclohexanopyridazine «cyclopentanoindole «cyclohexanoisoquinoline «cyclopentanoisoquinoline ye «cyclohexanobenzimidazole <cyclopentanobenzimidazole «cyclohexanoindole «cyclopentanoimidazole ~~ ¢«cyclohexanobenzoxazole «cyclopentanobenzoxazole حيث ¢cyclohexanothiophene وى cyclopentanothiophene «cyclohexanoimidazole المدمجة أو الحلقة غير المتجانسة المدمجة من البدائل أو aryl تخلو مجموعة ال phenyl واحدآً الى ثلاثة بدائل تختار على حدة من المجموعات التالية: Shay أ تحمل cpyridinyl وحلقة غير متجانسة تختار من الفثة التي تتألف من naphthyl thienyl «pyrazolyl ابامعقندتد ¢pyrrolyl ¢pyridazinyl ¢pyrazinyl <pyrimidinyl متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً Cig alkyl cisothiazolyl isoxazolyl «<furyl أو o> مهلجن اختيارياً بشكل ©, alkyloxy «cyano chalo بشكل جزني أو كلي؛ يختار الشق الحلقي غير dus heterocyclyloxy «naphthyloxy ¢phenyloxy كلي؛ Yo
المتجانس من الفئة المذكورة أعلداف «amino «nitro مصتصهابوالولي0)-تة «mono- or heterocyclylamino ¢naphthylamino «phenylamino حيث يختار الشق الحلقي غير المتجانس من . الفئة المذكورة أعلاة (ومإعيتلة mono- or di-(Cis)alkyl alky!l-OC(O) aminocarbonyl ير alkyl ب0-(0)0-ابوالة من متفرع أو غير ° متفرع؛ alkyl ¢mono- or di-(C,.3)alkylamino-C,s alkyl ¢amino-C,.s alkyl ينا مال «Ry1-C(O)-C 5 alkyl «R;o-C,.5 alkoxy و tRi-Cius alkyl(Ri3)N ج) cycloalkyl يختار من المجموعة التي تتألف من ccyclohexanyl <cyclopentanyl bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl و cbicycloheptanyl حيث قد يكون ال cycloalkyl مهلجناً اختيارياا بشكل جزئي أو JS أو يحمل اختيارياً بديلاً واحدا ٠١ الى ثلاثة بدائل من مجموعات alkyl م0؛ د «Cy, cycloalkenyl يختار من المجموعات التالية: ccyclohexenyl «cyclopentenyl Dbicyclohexeny! «cycloheptadienyl ccycloheptenyl «cyclohexadienyl و cbicycloheptenyl حيث تحمل 4c sana ال cycloalkenyl هذه اختيارياً بديلاً واحداً الى ثلاثة بدائل من iC alkyl Ole sana و «acetyl (— yo اتومعي alkoxycarbonylalkyl أو ¢phenylsulfonyl و) انوالة .© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ حيث R و يع يمكن أن يشكلان be اختياريا حلقة phenyl أو pyridinyl مدمجة؛ كل من Rg و Ry; يختار على حدة من: hydrogen و Cig alkyl متفرع أو غير متفرع 9 ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو كلي؛ كل من «Rs Ry مل Rips Ry «Rig «Ry «Ry يختار على حدة من المجموعات التالية: imidazole «piperazine ¢piperidine «morpholine و ttetrazole =m صفرء YO) <صفرء ١ ؟؛ VO) a= Yeo
YA
Ss أو 0 - * وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجيا.
An لوجه أقل عمومية ومفضل؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة )1( حيث ly .indenyl sl indanyl «tetrahydronaphthy! ¢naphthyl يمثل ووفقا لوجه أقل عمومية وأكثر تفضيلاً؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة )1( حيث .naphthyl يمثل Ar, (1) لوجه آخر أقل عمومية وأكثر تفضيلاً؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة By كما وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث: ¢ pyrazole أو thiophene رع يمتل ¢ |-naphthyl Jie An ٠١ 6 إلى ١ يمثل سلسلة كربونية متفرعة أو غير متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها من L واحدة أو أكثر على methylene يستعاض اختيارياً عن مجموعة Cus tcarbon ذرات أو 5؛ وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة بديلاً واحداً أو بديلين NO حدة ب بن alkyl أو أكثر من مجموعة Tandy Sony (أو تخلو منهما) oxo من مجموعة thalogen أو أكثر من ذرات Tandy أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً dc die و cyclopropyl م متفرع أو غير متفرع» alkyl يختار من المجموعات التالية: © قد يكون اختياريا مهلجنا بشكل جزئي أو كلي وقد يحمل اختياريا بديلاً واحدا cyclohenyl (C5 alkyl الى ثلاثة بدائل من مجموعات «cyclopropyl متفرع أو غير متقرع؛ 0 alkyl يختار من المجموعات التالبة: Ry كما وصف أعلاى Bla Lod) Lie JS يحمل pyridinyl ادعام Y. cyclopentyl sl cyclopropyl متفرع أو غير متفرع؛ Cig alkyl talkoxycarbonylallyl يحمل اختيارياً بدائل كما وصف أعلاه. ووفقا لوجه آخر أقل عمومية ومفضل؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة (1)؛ كما يمثل 2016لام. Ar; وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث vy (1) لوجه آخر أقل عمومية ومفضل كذلك؛ يتضمن الاختراع مركبات بالصيغة ay, * إلى ١ كما وصف في الفقرة السابقة مباشرة؛ حيث .! يمثل سلسلة كربونية مشبعة بها من واحدة أو أكثر على حدة methylene يستعاض اختيارياً عن مجموعة Cua carbon ذرات ؟؛ J NO ب (أو 0x0 de sana أو بديلين من fasts Sha المذكورة اختيارياً Aad J) م وحيث تحمل المجموعة متفرعة أو غير متفرعة قد ©, oalkyl واحداً أو أكثر من مجموعة Shu تخلو منهما) thalogen واحدآ أو أكثر من ذرات Say تحمل «methyl ¢methoxy «ethoxy <propoxy وفي تجسيدات مفضلة بشكل محدد؛ .1 يمثل اختياريا بدائل كما وصف في هذا Lie يحمل كل methylamino بن أو acetylene «propyl البيان. > ٠ يحمل بدائل اختيارياً. ethoxy وفي تجسيد مفضل بشكل أكثر تحديدا؛ .,آ يمثل (1) وتمثل المركبات التالية المركبات بالصيغة 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-ylj- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- Vo yDethoxy)naphthalen-1-ylj-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(2-(trans-2,6-dimethylmorpholin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-(methoxymethylmorpholin-4- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea "م 1-[5-tert-buty!l-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- I-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl1)-2- methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Ye4¢ vy 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yli]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl1)-1- methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yI}-3-{4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- 8 ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- methylnaphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-piperidin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ا -yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-acety!piperidin-4-yl)ethoxy)naphthalen- ٠١ 1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiazolidin-3-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl- carbonyloxo)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo
L-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(tetrahydropyran-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(N-methyl-2- methoxyethylamino)ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1 -oxo-tetrahydrothiophen-3- ٠.١ yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen- 1-yl]-urea
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-thiazolidin-3-yl-propyl)naphthalen-1-yl}- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydopyran-2-yl- oxy)propyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)naphthalen-1-yl]-urea ° 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethenyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyli-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyn- 1 -yhnaphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)propyn-1- ybnaphthalen-1-yi}-urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(methoxymethyloxy)propyn-1- yhnaphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)-3-methylpropyn-1- yhnaphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)-3,3-dimethylpropyn-1- Vo yDnaphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)butyn-1-yl)- naphthalen-1-yl}j-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-3-(furan-2-ylcarbonyloxy)propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea 2
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(3-(piperdin-1-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- yl}-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-yl)propyn-
I-yDnaphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen- 1-yl]-urea Yo
Yeo 1-[5-tert-buty!-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-cthoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propxy)naphthalen- 1 -yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazol-1-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-benzimidazol-1-yl-ethoxy)naphthalen-1-
yl]-urea ° 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)naphthalen- l-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(pyridin-4-yl-carbonylamino)naphthalen-1-yl]- ٠١ urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-acetamido)naphthalen- 1 -yl]- : urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yi}-3-[4-(pyridin-3-yl-methylamino)naphthalen- -yl]- urea Vo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-3-yl-carbonylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tetrahydropyran-3-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- Y. ethoxy)naphthalen-1-yl]-ureat 1-[S-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Yeo
1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-ethoxycarbonyl-2-phenyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4- ° ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl}-3- [4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-benzyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpho lin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl -ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-(ethoxycarbonylmethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3- [4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-mo rpholin-4-yl- ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(2-ethoxycarbonylvinyl)phenyl)-2H-pyrazo 1-3-yl}-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(morpholin-4-ylymethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- Ye morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea أ
Yv 1-[5-tert-butyl-2-(3-(tetrahydropyran-4-ylamino)pheny!)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin- 4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
I-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethyiphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-(tetrahydropyran-4-ylamino)phenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin- ° 4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-(3-benzylureido)phenyl)-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ١ 1-{S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphtlalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl}-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- yo 1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6- dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-ureat Te 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn-1- yDnaphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-(2-dimethylaminomethylmorpholin-4- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
YA
1-[5-tert-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(thiophen-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ° 1-yl}-urea
L-[5-tert-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-iso-propyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(tetrahyropyran-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl}-urea \ 1-[S-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(thiophen-3-yl)-2-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridinyl-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-cyclopentyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen-1-yl]- Vo urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(pyridin-4-yD)propyn-1-yl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(2-methylaminopyridin-4-yhpropyn-1- yDnaphthalen-1-yl]-urea Te 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3-yl)propyn-1- yl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(thiazolidin-3-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- yl]-urea
Ya 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(3-(tetrahydropyran-4-yl)propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-yl- methoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin-4- ° yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- yDethoxy)naphthalen-1-yl-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methylaminobenzimidazol-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ٠١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo{4,5-b]pyridin-1- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-[ 1,8 ]naphthyridin-4-yl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-5- Vo ylethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-pyridin-3-yl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-methoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin- 4-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Ye 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- yl)ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl1}-3-[4-(2-(4- methylaminobenzimidazol-1-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea v. 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5b]pyridin-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
I-{S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-[ 1,8 Inaphthyridin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H- ° pyrano[2,3-b ]pyridin-5-yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-methylaminopyrimidin-4-yl- methoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(2-methylaminopyrimidin-4- ylhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ٠١ 1-[5-tert-butyl-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yi]-3-[4-(2-(4-methoxybenzimidazol-1- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyi-2-cyclopropyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(4-methylaminobenzimidazol-1- yDethoxy)naphthalen-1-yl}-urea
I-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]pyridin-1- Vo yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-[ |,8]naphthyridin-4-yl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dihydro-2H-pyrano[2,3-b]pyridin-S- yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Y. وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجيا. وتتمثل المركبات بالصيغة )1( المفضلة في: 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea
A
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimethylmorpholin-4- ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4- ° yhethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-y1)-2- methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-1- methylethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiomorpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazoi-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- Ve yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- methylnaphthalen-1-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl- carbonyloxo)ethoxy)naphthalen-1-ylj-urea "م 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(tetrahydropyran-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxo-tetrahydrothiophen-3- yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea
1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl)naphthalen-1-yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(morpholin-4-yl)propyn-1-yl)naphthalen-1- ° yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-oxy)propyn-1- yDnaphthalen-1-ylj-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)butyn-1- yhnaphthalen-1-yl]-urea 3. 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-ylj-3-[4-(3-(piperdin-1-ypropyn-1-yl)naphthalen-1- yl]-urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-| 4-(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-y)propyn- 1-yl)naphthalen-1-yl]-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen- 1-y1]-urea Veo 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)naphthalen-1-ylj-urea
I-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazol- | -yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea Te 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- urea 1-[5-iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea vv 1-[5-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea 1-[5-2,2,2-trifuoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ° ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-(1-methylcyclohex-1-y1)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-y!]- urea Vo 1-[5-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[S-tert-butyl-2-(4-methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Veo 1-[S-tert-butyl-2-(4-methyl-3-(morpholin-4-yl)methyphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethylaminomethylpheny!)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-{4-(2-morpholin-4-yl- Te ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea Yo
Ye 1-[S-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1-yl]-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ° ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(trans-2,6- dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1-y!}-urea 1-[S-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn-1- ylnaphthalen-1-yl]-urea ٠١ : وتتمثل المركبات بالصيغة )1( المفضلة بصفة خاصة في 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- 1 -y1}- urea 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]}-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- ybethoxy)naphthalen-1-yl]-urea Ve 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-y!1]-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea أو 0+ 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- urea ويمكن أن تتواجد أي من مركبات هذا الاختراع المحتوية على ذرة كربون لاتماثلية ومخاليط راسيمية racemates واحدة أو أكثر في صورة مركبات راسيمية asymmetric carbon مخاليط من أصناء فراغية (single enantiomers أبداد أحادية 186601016 mixtures Yo vo ويشمل الاختراع cindividual diastereomers وأصناء فراغية مفردة diastereomeric mixtures من هذه المركبات. وكل ذرة isomeric forms الراهن بشكل خاص كافة هذه الأشكال الزميرية أو 56 أو R يمكن أن تكون بالتشكيلة stereogenic carbon للزمراء الفراغية ALT Cia كربون تكون في صورة توليفة من التشكيلات. ويمكن أن تتواجد بعض المركبات بالصيغة (1) في أكثر من شكل واحد من الزمراء ويشمل الاختراع كل هذه الزمراء التناوبية. tautomeric forms التناوبية naphthoyl’ أى “benzoyl” ويقصد بالمصطلح "ره»ة" عند استخدامه في المواصفة الراهنة الاختراع مشتقات مقبولة صيدلياً من المركبات بالصيغة (1). ويشير مصطلح Jed مقبول صيدلياً من أحد مركبات هذا ester "مشتقة مقبولة صيدليا” إلى أي ملح أو إستر الاختراع؛ أو أي مركب آخر يكون قادرآء؛ عند إعطائه لمريض» على تزويد (بشكل مباشر ٠ فعال عقاقيرياً أو شق فعال metabolite أو غير مباشر) أحد مركبات هذا الاختراع؛ ناتج أيض عقاقيرياً منه. ويقصد بالمصطلح 'ناتج الأيض” أي من المركبات بالصيغة )1( القابلة للهيدروكسلة كما سيدرك أولئك المتمرسون في Likes إنزيمياً أو coxidation أو الأكسدة hydroxylation التقنية. ويبيّن الجدول أدناه نواتج أيض بالصيغة )1( على سبيل المثال لا الحصر: . ١ الاسم Al 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- A I = yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yi- بو اصيرح صرح ©
H H ethoxy)-naphthalen-1-yl}-urea > vi 1-[5-tert-butyl-2-(3-hydroxy-4- methyl-phenyl)-2H-pyrazol-3- ) © اا yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- “Ny \ A N ما ethoxy)-naphthalen-1-yl}-urea 1 ل م
HO
1-[5-tert-butyl-2-(4- o 0 NN hydroxymethyl-phenyl)-2H- J \ J © ©
N 0 pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- ا بر © morpholin-4-yl-ethoxy)- 8 H naphthalen-1-yl]-urea
HO
1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- 0 pyrazol-3-yl]j-3-{4-[2-(3-ox0- ) \ 0 © لخ morpholin-4-yl)-ethoxy]- NS N A 1 ا naphthalen-1-yl}-urea H H
I-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- 9 o ON بحص pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(4- / \
NO 0 hydroxy-morpholin-4-yl)- N 8 N
LI ethoxy]-naphthalen-1-yl}-urea ا vv 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- o
Ce Hd o NTN ethyl)-2-(6-methyl-pyridin-3- / \ J © © ال ا N © yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- N
H H morpholin-4-yl-ethoxy)- | NN naphthalen-1-yl]-urea ZN 1-[5-tert-butyl)-2-(1-hydroxy-6- i. 0 Ny methyl-pyridin-3-yl)-2H- / \ J _
N N 8 pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- N
H H morpholin-4-yl-ethoxy)- | AN naphthalen-1-yl]-urea A No 1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- 9 o ~~ pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- J \ I أ لب
N 0 3-{4-[2-(4-hydroxy-morpholin- Sn N ¥ ل 4-yl)-ethyoxy]-naphthalen-1- , > 8 3 yl}-urea ار [-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- . 0 ethyl)-2-(6-methyl-pyridin-3- HO 1 \ | ~~ . NG, A ZN yD)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- NNT Ow © pyridin-4-yl-ethoxy)- | > i H naphthalen-t-yl]-urea ZN
TA
1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- OH pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]- 0 EN 3-[4-(2-hydroxy-2-pyridin-4-yl- J \ 0 لبح | oN
N N N ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea | | ©
IAN
AN
1-[5-tert-butyl)-2-(6-methyl- pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl}- +5 0 , <<
CL ب CATAL orion o 3-{4-[2-(1-hydroxy-pyridin-4 ب x x yy No 1)-ethoxy]-naphthaien-1-yl}- yh) yl-nap yh FF urea | _N 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3- HO y \ 1 ~~ TY 75 NJ Ls yl]-3-{4-[2-(1-oxo0- N N N 0 : : H H thiomorpholin-4-yl)-ethoxy]- naphthalen-1-yl}-urea 1-[5-tert-butyl-2-(4- hydroxymethyl-phenyl)-2H- oO" N ١ 7 yrazol-3-yl]-3-{4-[2-(1-oxo- N _ 0 -3-[الا 4-12 NS So thiomorpholin-4-yl)-cthoxy]- ! 1 naphthalen-1-yl}-urea
H ve 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H- pyrazol-3 -yl]-3- {4-12 1 ,3- 1 \ 1 TY dioxo-thiomorpholin-4-yl)- Men N PN ethoxy]-napthalen-1-yl}urea > H H 1-[5-(2-hydroxy-1,1-dimethyl- ethyl)-2-methyl-2H-pyrazol-3- o d STN yl]-3-{4-(2-morpholin-4-yl- J I نأ د ٍ 0 ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea 1 Y 1
H H
1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H- - -3-711-3-44-17-)4- 0 pyrazol-3-yl]-3-{4-[2-(4 y ~~ hydroxy-morpholin-4-yl)- N \ A ا
NN N ethoxy]-naphthalen-1-yl}-urea | l ! © Jedi أملاح مركبات هذا الاختراع المقبولة صيدلياً تلك المشتقة من الأحماض والقواعد العضوية وغير العضوية المقبولة صيدلياً. وتشمل أمثلة الأحماض الملائمة ما يلى: fumaric «perchloric acid «nitric acid «sulfuric acid <hydrobromic acid <hydrochloric acid acid «salicylic acid «lactic acid «glycolic acid «phosphoric acid «maleic acid «acid 50601116 formic «methanesulfonic acid «citric actd «acetic acid «tartaric acid <toluene-p-sulfuric acid ° naphthalene-2-sulfuric acid «malonic acid «benzoic acid «acid و -benzenesulfonic acid ويمكن استخدام أحماض أخرى مثل coxalic acid مع أنها غير مقبولة صيدلياً بحد ذاتهاء في تحضير أملاح مفيدة كمركبات وسيطة intermediates تستخدم لتحضير مركبات هذا الاختراع وأملاحها المقبولة Glas الناتجة عن إضافة أحماض. وتشمل الأملاح المشتقة من قواعد
مناسبة أملاح كل مما يلي: الفلزات القلوية (sodium Jie) alkali metals الفقلزات الترابية القلوية alkaline earth metals (مثل ammonium « (magnesium 5 "بلانوالة 0-0)-21. وبالإضافة إلى ذلك تشمل مركبات هذا الاختراع العقاقير الأولية للمركبات بالصيغة (). وتشمل العقاقير الأولية تلك المركبات التي يمكن تعديلها بواسطة تحول كيميائي chemical transformation ° بسيط لإنتاج مركب بالصيغة (1). ويشمل التحول الكيميائي البسيط الحلمأة chydrolysis الأكسدة oxidation والاختزال sean reduction )883% عندما يعطى عقار أولي لهذا الاختراع إلى cpm ye يمكن أن يتحول العقار الأولي إلى مركب بالصيغة )1( مما يعطى التأثير العقاقيري المرغوب . الطرق التخليقية العامة ١ يمكن تحضير مركبات الاختراع بالطريقة أ؛ ب أو ج كما هو موضح في المخطط آ؛ ويفضل بالطريقة ج. المخطط ] الطريقة أ 0 وبين Ary J G ْ رتم Nm, OI ~N 0 yr II H H G=—Arn—L—Q() ١ - الطريقة ب 0 ATI 1 phosgene ATI A ~C NH: e/a; T T Iv ~~ H H 1 G=—"Ar,—L—Q(D أو محسدر ey الطريقة جب
Jw حي Ari NH, يوه ATs x oo Ph Iv 1 H v o
AN BS عي إ
H H
G =—Ar,—L—Q 0 أو مسدر خليط من مركب حلقى أمينى غير متجانس i J وفى الطريقة أ يثم في مذيب لابروتوني IIT بالصيغة arylisocyanate و مركب IT بالصيغة aminoheterocycle
THF والمذيب المفشضل هو ethyl acetate أو dioxane «toluene cether «THF ie لامائي ° a Xo المزيج عند درجة حرارة تقع بين الصفر المئوي و £0 م؛ ويفضل عند TB وينتج عن تنقية volatiles المواد المتطايرة JI lg ساعة؛ YE لمدة تتراوح من ؟ إلى cethyl acetate/hexanes في مذيب مناسب مقثل recrystallization الركاز بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام cethanol/water «THF/petroleum ether «ethyl acetate/methanol كمواد ethyl acetate و hexanes باستخدام على سبيل المثال silica gel chromatography السليكا ٠١ .1 المنتج بالصيغة eluents تصويل aminoheterocycle غير متجانس (al الطريقة ب؛ يتم إذابة مركب حلقي dg أو chloroform ¢methylene chloride مثل ¢halogenated solvent في مذيب مهلجن II بالصيغة ويخفف المزيج باستخدام مركب .0000071606 chloride والمذيب المفضل هو dichloroethane ويضاف ab ويبرد في حمام potassium carbonate sodium bicarbonate Jie قلوي ماني ؛ Ve ٠١ دقيقة؛ ويفضل لمدة Te ويقلسّب المزيج بشدة لمدة تتراوح من © إلى phosgene إليه وتزال «Na,SO, أو MgSO, Jt دقائق . وتجفف الطبقة العضوية؛ باستخدام عوامل تجفيف isocyanate المقابل بالصيغة ]1. ويتم خلط isocyanate المواد المتطايرة فينتج مركب 7.74
1ل arylamine بالصيغة 17 في مذيب لابروتوني لامائي مقثل dioxane toluene sether «THF methylene chloride أو acetate الاا». والمذيب المفضل هو "By THF المزيج عند درجة تقع حرارة بين الصفر المئوي و £0 م؛ ويفضل عند 75م لمدة تتراوح من ١ إلى YE ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة. وينتج عن تنقية الركاز بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام ° السليكا silica كما هو موصوف أعلاه؛ المنتج بالصيغة J وفي الطريقة a يتم إذابة مركب حلقي أميني غير متجانس aminoheterocycle بالصيغة ]1 في مذيب مهلجسنء مقل chloroform «methylene chloride أو -dichloroethane والمذيب المفضل هو methylene chloride ويمكن إضافة قاعدة ملائمة مفشسل triethylamine ثم إضافة .phenyl chloroformate ويقلتب المزيج عند درجة حرارة تقع بين ٠ الصفر المثوي و cp AS ويفضل عند درجة حرارة الترجيع creflu temperature لمدة تتراوح من ؟ إلى YE ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة فينتج carbamate بالصيغة .٠ ويتم خلط carbamate و arylamine بالصيغة (SIV مذيب لابروتوني لاماني مثل «toluene «ether «THF methylene chloride «dioxane أو acetate الإلاء. والمذيب المفضل هو THF ويقلتتب المزيج عند درجة حرارة تقع بين الصفر المئوي و ١١٠٠م؛ ويفضل عند درجة حرارة الترجيع؛ لمدة Vo تتراوح من ؟ إلى YE ساعة؛ وتزال المواد المتطايرة. وينتج عن تنقية LS كما هو موصوف أعلاه. المنتج بالصيغة 1. وتعتمد الطريقة المستخدمة لإنتاج مركب حلقي أميني غير متجانس aminoheterocycle بالصيغة !! على طبيعة الحلقة غير المتجانسة المرغوبة. وبوجه عام يمكن تحضير المركبات الوسيطة بالصيغة !! بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وبعض الطرق العامة x. الموضحة في المخططات أدناه. وقد تكون المركبات G-NCO أو .0-011 aed في المخطط ] متوفرة (Glad أو يمكن تحضيرها بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وإذا كان G يمثل precursor [nas ل (Arp-L-Q فإنه يمكن تشكيل المنتج النهائي المرغوب بالصيغة )1( بطرق معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وتوجد Abd توضيحية في جزء الأمثلة التخليقية أدناه.
ويمكن تحضير مركبات aminopyrazole مرغوبة بالصيغة XII كما هو موصوف في المخطط ]1. ويمكن تحضير hydrazine بالصيغة VIII يحمل Sod من (Ry باستخدام الطريقة د أو ه. وفي الطريقة د؛ يتم إذابة aryl bromide بالصيغة VI في مذيب لابروتوني خامل؛ مثل 14-dioxane (THF أو diethyl ether ويبرد إلى درجة حرارة منخفضة في جو خامل. وتتمثل درجة الحرارة المفضلة للمحلول في -7لم. ويتم إضافة قاعدة قوية مذابة في مذيب لابروتوني خامل؟؛ مثل THF <hexanes أو cether نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل Jd من << م. وتتمثل القواعد المفضلة في مواد مفاعلة من alkyl lithium ويتمثل الأكثر تفضيلاً منها في lithium 566-00/1. وبعد إضافة القاعدة؛ يقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ٠0 إلى 90 دقيقة إلى أن تستهلك المادة الأولية ٠١ من aryl bromide بالكامل. وتضاف كمية فائضة من dialkyl azodicarboxylate مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل أقل من a Tem ويتمثل dialkyl azodicarboxylate المفضل في .di-tert-butyl azodicarboxylate ويقلب مزيج التفاعل عند درجات حرارة متدنية ly إلى درجة حرارة الغرفة بعد فترة زمنية تتراوح من نصف ساعة إلى ساعتين. Thuy التفاعل بإضافة الماء ويستخلص المنتج في مذيب لابروتوني die chloroform diethyl ether cethyl acetate Vo وتحفّف الطبقات العضوية باستخدام عوامل تجفيف MgSO, Jie أو NasSO. وتزال المواد المتطايرة. ويذاب الركاز في مذيبات بروتونية مثل methanol أو hus ciso-propanol إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المئنوي إلى a0 ويعالج باستخدام حمض. وتتمثل الأحماض المفضلة في chydrochloric acid sulfuric acid <hydrobromic acid و trifluoroacetic acid ويتمثل الأكثر تفضيلاً منها في أ hydrochloric acid في الحالة الغازية. وبعد إضافة كمية فائضة من الحمض Chin المزيج عند درجة حرارة ترجيع المذيب إلى أن تستهلك المادة الأولية بالكامل. وبعد التبريد؛ يرشح ملح
aryl-hydrazine الناتج بالصيغة VII ويجفّف. Ye4¢
م المخطط ]1 الطريقة د ٠ قاعدة Ry—Br . تيم بص حمس <- VI R;—NHNH, vil الطريقة هه fos oA 7< اختزال Ry—NH, ب vi الطريقة و ١ قاعدة ¥ ا 4 ومين ING Ja Ry Xa الطريقة ز مرجماوية XI. X Ry الطريقة BN الطريقة ج_ VIII + XII Sy NH: الطريقة ط Ry Xm وفى الطريقة ه؛ يتم إذابة مركب aryl amine يحمل بديلا من Ry بالصيغة VII في حمض مائى مركز مثل <hydrobromic acid <hydrochloric acid أو sulfuric acid ويبرد الى
درجات حرارة oh plea . ويتمثل الحمض الأكثر Shad في hydrochloric acid بتراكيز
تتراوح من ؟ إلى A عياري والتركيز الأكثر تفضيلاً هو + عياري. وتضاف مادة مفاعلة
للنترتة nitrosating reagent مذابة في الماء نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة
منخفضة. وتتراوح درجة الحرارة المفضلة من الصفر المئوي إلى © م. وتتمثل المادة المفاعلة
° المفضلة في sodium nitrite ويقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ٠١ إلى 5٠0 دقيقة
ويضاف 4d عامل اختزال reducing agent مع المحافظة على درجة الحرارة منخفضة.
وتتراوح درجة الحرارة المفضلة من الصفر المئوي إلى © op ومن أمثلة عوامل الاختزال ما
يلي: «zinc مضا samarium iodide و 000100100106. ويتمثل العامل الأكثر تفضيلاًٌ في
0)1061008 مذاباً في Se hydrochloride يتراوح تركيزه من ؟ إلى A عياري ويبلغ
- التركيز الأكثر Suan 7 عياري. ويستمر التفاعل بشدة sad تتراوح من ١,8 إلى ¥ ساعات
Tg باستخدام مركب قلوي إلى درجة حموضة تقع بين VEY وتشمل أمثلة المواد
lithium hydroxide <potassium hydroxide «sodium hydroxide المفاعلة القلورية ما يلي:
.potassium hydroxide صداعاة». وتتمثل المادة المفاعلة القلوية الأكثر تفضيلاً في hydroxide
ويستخلص المحلول Sl باستخدام مذيب عضوي لابروتوني؛ «diethyl ether J— a
methylene chloride s «ethyl acetate «chloroform Vo وتجفتشف الطبقات العضوية باستخدام
عوامل تجفيف Jie ,11850 و NaySO, وتزال المواد المتطايرة لإنتاج aryl-hydrazine (بالصيغة (VIE الذي يمكن استخدامه بدون إجراء تنقية إضافية.
ويمكن تحضير مركب B-ketonitrile يحمل بديسلا من م (بالصيغة (xu
بالطريقة و أو ز. وفي الطريقة op يتم تعليق هيدريد فلز metal hydride مثل
(Jala في مذيب لابروتوني لاماني clithium hydride أو potassium hydride ¢sodium hydride ىع
مثل THF «diethyl ether و «dioxane عند درجات حرارة تقع بين 70و59 م ويتمنل
هيدريد الفلز الأكثر تفضيلاً في sodium hydride والمذيب الأكثر تفضيلاً في THF عند
درجة حرارة تبلغ 0 ١م . ويذاب calkyl ester 5 ويفضل methyl ester (بالسصيغة «(IX و
dioxane si THF «diethyl ether في مذيب لابروتوني لامائي خامل؛ مقل acetonitrile
vo ويضاف نقطة نقطة إلى معلق هيدريد الفلز. ويتمثل المذيب المفضل في THF ويحافظ
على المزيج عند درجات حرارة مرتفعة لمدة تتراوح من © إلى YE ساعة؛ ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة ويخفف باستخدام مذيب لابروتوني وحمض مائي. وتغسل الطبقة العضوية بماء وماء أجاج seal «brine باستخدام عوامل تجفيف مثل MgSO, و ,0كيول؛ وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ع8001011»-8 (بالصيغة (XIT الذي يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية. Yau : من ذلك؛ وباتباع الطريقة زء يتم تبريد محلول من قاعدة قوية؛ مثل مواد مفاعلة من alkyl lithium ومواد مفاعلة من أميدات ly Lal) 5 لقاعسص مقثل en-butyl lithium methyl lithium «sec-butyl! lithium ى (lithium desopropylamide مذيب لابروتوني لامائي THE «diethyl ether Jie Jala و dioxane إلى درجة حرارة تقل عن الصفر المنوي. وتتمثل القاعدة المفضلة في n-butyl lithium والمذيب المفضل في THE وتبلغ درجة الحرارة المفضلة vs الام ٠ ويضاف محلول من cyanoacetic acid (بالصيغة (x في مذيب لابروتوني لامائي «Jala مثل THF «diethyl ether و عصه«هنك» والأفضل «THF نقطة نقطة مع المحافظة على درجة حرارة التفاعل أقل من الصفر المئوي ويفضل عند -/الم. ويقلب مزيج التفاعل لمدة تتراوح من ٠١ إلى © دقيقة مع التدفثئة إلى درجة الصفر المثوي. cyanoacetic acid Jus ثنائي الأنيون إلى درجات حرارة تقل عن -79 م ويفضل عند -/الم. alkyl acid Cilia ys chloride Vo (بالصيغة (x1 مذاب في مذيب لابروتوني لامائي خامل؛ مثل THF «diethyl ether و dioxane والأفضل THF ويدفأ مزيج التفاعل إلى درجة الصفر sal لمدة تتراوح من ٠١ إلى Te دقيقة ويسقى باستخدام حمض مائي. ويستخلص المنتج باستخدام مذيب عضوي مثل ether cethyl acetate «chloroform وى chloride ع(«ءالإطاع. وتجفف الخلاصات العضوية organic extracts بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل MgSO, و,50ية1؛ وتزال المواد Y. المتطايرة لإنتاج B-ketonitrile (بالصيغة 01 الذي يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية. ومن ثم؛ يمكن تحضير aminopyrazole (بالصيغة (XII المرغوب بالطريقة ح أو ط. وفي الطريقة ح يتم (VIII) aryl hydrazine Lala و (XII) Poketonitrile في مذيب عضوي مثل ممعنلمك iso-propancl «ethanol أو امصقادطا. والمذيب المفضل هو ا001ة». ويضاف p-toluene sulfonic acid <hydrochloric acid Jha (Bm أو sulfuric acid والحمض Yo المفضل هو hydrochloric acid المركز. ويسخن المزيج إلى درجات حرارة تقع بين 50
ف RY ويفضل عند 80 م.؛ لمدة تتراوح من ٠١ إلى YE ساعة ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. ويخفف المزيج باستخدام مذيب لابروتوني عضوي مظثل cether «ethyl acetate chloroform و chloride 08071606 ويغسل بمركب قلوي (Sle مثل sodium bicarbonate و potassium carbonate وتجفف الطبقة العضوية؛ باستخدام عوامل تجفيف مثل MgSO, ٠ و,90يه!؛ وتزال المواد المتطايرة لإنتاج ركاز ينقى بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا 1:68 باستخدام hexanes و ethyl acetate كمواد تصويل. وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج (XIN) aminopyrazole المرغوب. وبدلاً من ذلك وباستخدام الطريقة ط؛ يتم خلط aryl hydrazine (7111) و B-ketonitrile (x1) في مذيب عضوي fie عصعناماء iso-propanol «ethanol أو ا1800تا©. والمذيب المفضل ٠١ هو 010606. ويسخن المزيج عند درجات حرارة الترجيع لمدة تتراوح من ؟ إلى Ye ساعة مع إزالة الماء بالتسخين في صورة مزيج ثابت الغليان azeotropic removal والمعالجة كما هو موصوف أعلاه لإنتاج (xin) aminopyrazole ويتم توضيح طريقة عامة لتخليق مركبات aminothiophene المرغوبة في المخطط JI الطريقة ي. Vo المخطط 1 الطريقة ي R, R, Ry a” = aitrate —~ Ar = - = 0 NH; 0 xiv Ry xv Ry oT يثم إذابة خليط من sal ay (X1v) I-aryl-5-alkyl-butane-1,4-dione مفاعلة للكبرتة (Jia csulfating reagent مادة لويسون المفاعلة Lawesson's reagent أو phosphorous (V) sulfide
م ويفضل استخدام مادة لويسون المفاعلة (Lawesson's reagent في مذيب لابروتوني لامائي مثل THF «toluene و ع«ة«هال. والمذيب المفضل هو 010606. ويسخن المزيج عند درجات حرارة مرتفعة ويفضل عند درجة حرارة ترجيع المذيب لمدة تتراوح من ١ إلى ٠١ ساعات. وتزال المواد المتطايرة Td الركاز بالاستشراب على هلام السيلكا silica ° باستخدام hexanes و ethyl acetate كمادة تصويل . وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج thiophene يحمل بدائل (XV)
ويتم إذابة thiophene يحمل بدائل (xv) في مذيب acetic anhydride J— 0 266116. والمذيب المفضل هو anhydride 208016. ويبرد المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر stall إلى 70م ويفضل إلى -١٠م. ويضاف محلول من nitric acid مركز في ٠.١ مذيب مثل acetic acid acetic anhydride مع كون acetic anhydride هو المذيب المفضل مع التبريد إلى درجة حرارة تتراوح من الصفر المئوي إلى a Te ويفضل عند -١٠م. ويقلب المزيج لمدة تتراوح من ٠١ إلى ١8١ دقيقة؛ ويصب على ثلج ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني مل ethyl acetate «chloroform «diethyl ether أو methylene chloride وتغسل الخلاصات العضوية باستخدام مركب قلوي مائي؛ تجفف باستخدام عوامل تجفيف MgSO; Jie ve و ,50يه1 وتزال المواد المتطايرة. وينقى الركاز بالاستشراب على هلام silica alae J باستخدام hexanes و ethyl acetate كمواد تصويل. وتجمع الأجزاء الغنية بالمنتج وتزال المواد المتطايرة لإنتاج .2-aryl-5-alkyl-3-nitrothiophene ويتم اختزال 2-aryl-S-alkyl-3- nitrothiophene بواسطة فنزات»؛ مقثل zine tin cron أو بالهدرجة الحفزية catalytic hydrogenation ويجرى الاختزال المفشضل باستخدام iron في acetic acid عند lav حرارة تقع بين ٠ و ١١٠١م ويفضل عند ٠٠١ م لمدة تتراوح من © إلى 3١ دقيقة. وبعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة يخفف مزيج التفاعل باستخدام الماء؛ ويعادل باستخدام مركب قلوي مثل potassium carbonate «potassium hydroxide ¢sodium hydroxide أو sodium bicarbonate ويستخلص باستخدام مذيب sd مقثل «diethyl ether ethyl acetate أو chloride 06ا/0617. وتجفف الخلاصات العضوية باستخدام عوامل تجفيف
Yo مثل MgSO, و Nay SO, وتزال المواد المتطايرة (xv1) aminothiophene z WY المرغوب.
ويمكن تحضير مركبات حلقية أمينية غير متجانسة aminoheterocycles أخرى مرغوبة بطرق معروفة في التقنية وموصوفة في النشرات العلمية. وتعتبر الأمثلة التالية توضيحية؛ LS يدرك أولئك المتمرسون في التقنية؛ يمكن تغيير المواد المفاعلة أو الظروف المعينة للمكونات المفردة حسب الحاجة. والمركبات الوسيطة المستخدمة في المخططات أدناه متوفرة ذ. تجاريا أو يمكن لأولئك المتمرسين في الثقنية تحضيرها بسهولة من مواد متوفرة تجاريا. ويمثل المخطط 17 مخططاً عاماً لتحضير مركبات aminofuran المرغوبة كما وصف ستيفنسون Stevenson ومعاونوه (في مجلة J.
Am.
Chem.
Soc. المجلد 0%« ص مم 797 ام Cus ٠. يتم إذابة (xvi) ethyl aroylacetate في مذيب لابروتوني مثل ether أو (THF ويعالج باستخدام قاعدة قوية؛ مثل sodium ethoxide ¢sodium أو sodium hydride ٠١ ويثم ale lis الأنيون مع (xvi) bromomethyl alkylketone عند درجات حرارة منخفضة؛ Jie الصفر المئوي. وبعد تقليب مزيج التفاعل إلى أن تستهلك المادة الأولية بالكامل؛ يصب على ماء بارد ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف MgSO, Jie أو NaSO; ويمكن استخدام (XIX) diketo-ester بدون تتقية إضافية أو بعد تنقيته بالتقطير distillation أو بالاستشراب على هلام السليكا silica ويسخن diketo-ester Vo في مذيب بروتوني؛ cethanol Jie في وجود حمض معدني»؛ مثل sulfuric acid أو chydrochloric acid لمدة تتراوح من © إلى ٠١ ساعات؛ ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل MgSO, أو NaS; ويمكن استخدام (XX) furan-ester بدون تتقية إضافية أو بعد تنقيته بالتقطير أو بالاستشراب على هلام السليكا 8. ويعالج furan-ester في مذيب بروتوني» مثل ethanol باستخدام hydrazine hydrate YT. ويسخن المزيج لمدة تتراوح من ؟ إلى © أيام ٠ ويتم فصل hydrazide كما هو موصوف أعلاه ويعالج باستخدام formic acid ساخن وينقى (XXI) furan-amine الناتج
بالتقطير أو بالاستشراب على هلام السليكا silica
المخطط IV Ry Su الال Rj 08 + hi Ee XVI 0 21711 R, R, 0 0 bydrazioe Ry OEL hai == hydrate =x -بلإبسسسسي حيبت — حمض — حص Ry COREL NH; وود 85 وو 83 6 - XX ويمكن تخليق مركبات 4-20100082016 تحمل بدائل بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه لاكان Lakhan ومعاونوه (في مجلة «J Het Chem المجلد Yo ص AAA VEY ام ° والموضح في المخطط WV حيث يتم تسخين مزيج من (xx) aroyl cyanide ؛ aldehyde (xxi) و ammonium acetate لامائي في 10 208116 عند درجة حرارة تتراوح من ٠٠١ إلى لا : لمدة تتراوح من ؟ إلى 7١ ساعات؛ ويبرّد إلى درجة حرارة الغرفة tong باستخدام الماء. وينتج عن الاستخلاص باستخدام مذيب لابروتوني المنتج (XXIV يمكن استخدامه بدون A إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا silica ٠١ المخطط Vv 8 0 0 N ار NH OAc ل ل Rj ON + Ri H “HOA: = XXII XXII NH, و xxv ٠.64
بكيفية مماتلة لما جاء (XXVI) تحمل بدائل 3-aminopyrroles ويمكن تخليق مركبات لم. 1481 OY Ga oI ل المجلد Chem. Soc. Perkins Trans. ومعاونيه فى مجلة Aiello Sl عن في م aryldioxoalkane يتم تسخين مزيج من dus LVI وطريقة التخليق هذه موضحة في المخطط لمدة a ١١١ إلى ٠٠١ عند درجة حرارة تتراوح من acetic acid في (XXXVI) amine 5 (XXV) الموجود في (xxvir) تتراوح من 7 إلى + ساعات ويقلب بالطريقة الاعتيادية. ويعالج المنتج ° في potassium nitrate nitric acid مثل cnitrating agent باستخدام عامل نترجة acetic acid مركز. ويصب المزيج على ماء بارد ويستخلص باستخدام مذيب لابروتوني. sulfuric acid وينتج عن -Na,S0Oy و MgSO, Jia وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف إضافية أو بعد AEE الذي يمكن استخدامه بدون nitro-pyrrole إزالة المواد المتطايرة المركب nitro-pyrrole تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هاام السليكا 511168. ويختزل ٠١ محمول palladium أو بالهدرجة الحفزية باستخدام acetic acid باستخدام 1600 في amine إلى بدون تنقية إضافية أو بعد (XXVIII) aminopyrrole منشسّط. ويمكن استخدام carbon على silica تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا v1 المخطط 0 Ap + Rye—NH, | اعشعك RY حرارة 6 XxxXv XXXVI
Ry Ry > HNO; -١ =
BN Tm RN
NH,
Rs Rs
XX VI XX VII
\o 3-aryl-2,5-dioxoalkane 5 (XXIX) amine وبطريقة مماثلة؛ يتم تسخين مزيج من
YE إلى درجة حرارة تقع بين 88 و ١١٠١م لمدة تتراوح من ؟ إلى acetic acid في (XXX)
ey ساعة. ويخفف مزيج التفاعل باستخدام الماء ويستخلص باستخدام مذيب عضوي. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام عوامل تجفيف مثل MgSO, أو ,1:50 وتزال المواد المتطايرة. ويعالج المركب pyrrole الناتج باستخدام عامل نترجة ومن ثم يختزل إلى المركب (XXX) كما وصف أعلاه. ويمكن استخدام المنتج بدون تنقية إضافية أو بعد تنتقيته بإعادة ٠ التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا silica وهذه العملية موضحة في
VI المخطط المخطط VII 8 0 A! HOA¢ J) =~ R—NH; + Rj i, A Ry 0 JY NH; XXX XXX Rs XXX ويمكن تحضير مركبات S-aminothiazole تحمل بدائل (XXXV) بكيفية مماثلة لما جاء ٠١ عن جيرالد Gerwald ومعاونيه في مجلة Chem ملو ل المجلد 71١ ص 4ف 5977 ام. وكما هو موضح في المخطط 1 يتم إضافة قاعدة triethylamine Jie نقطة نقطة إلى مزيج من sulfur (xx) aldehyde (XXX) aminocyanide في مذيب لامائي؛ مقثل ethanol و methanol ويسخن المزيج عند ٠2م لمدة تتراوح من ١ إلى ¥ ساعات. ويبرد المزيج ويزال sulfur الزائد. ويضاف acetic acid لمعادلة المزيج وتجمع المادة الصلبة. ويعالج المركسب (XXXIV) imine yo باستخدام حمض؛ hydrochloric acid Jie وحمض ctoluenesulfonic acid في ماء ومذيب عضوي. وبعد استهلاك المادة الأولية يكتمل التفاعل ويمكن استخدام المنتج (XXXV) بدون تنقية إضافية أو يمكن تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا .silica ov “7111 المخطط CN 0 لل ل > + ——
R3 NH; Rj H قاعدة ]نر 201
Ry R, r—Ss r—S
J aR, Se J
PP NZ 1 ela FF NH,
Rj; Rj;
XXXIV XXXv (XXXVI) تحمل بدائل 2-aminothiophene ويتم توضيح عملية لتخليق مركبات ومعاونوه )3— مجلة Gerwald با جر اء ممافل تل جراء الذي وصفه جير الهم حيث يتم معالجة مزيج IX في المخطط )م١٠ AVY oT ص Ve هم ل المجلد Chem.
Jie في مذيب بروتوني (XXXVI) يحمل بديلين thiophene-3-carboxylic acid من م باستخدام عامل نترجة مثل ٠ عند درجة حرارة تتراوح من الصفر المثوي الى acetic acid مركز. وبعد استهلاك المادة الأولية؛ يصب sulfuric acid في potassium nitrate أو nitric acid و ,118:50 وتزال المواد المتطايرة. ويتم اختزال 14850, Jie جمعها باستخدام عوامل تجفيف 1. أو بالهدرجة الحفزية باستخدام acetic acid في iron باستخدام amine إلى nitrothiophene بدون تنقية amino-thiophene ويمكن استخدام Ja © ia carbon محمول على palladium silica إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا
IX المخطط R; COH Ry ضمح-١ 3 — PN
Rj 5 "-اختزال Rj 5 NH;
AXKVI XXXVI
Vo ot (XL) © و ١ تحمل بديلين عند الموقعين 3-aminopyrazole ويمكن تحضير مركبات ومعاونوه (في Ege في المخطط *؛ بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه إيج 2h كما هو إلى potassium حيث يضاف L(GYAAY 7717 المجلد 14 ص JL Het. Chem. مجلة ثم (XXXVI) hydrazine ويبرد المزيج إلى 8 . ويضاف Sl t-butanol ويسخن المزيج عند درجة حرارة الترجيع لمدة (XXXIX) cyanodibromoalkane ٠ ساعات. ويبرد المزيج إلى درجة حرارة الغرفة ويصب فوق ماء ٠١ تتراوح من ؟ إلى عضوي. وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخدام ude ويستخلص المنتج باستخدام a TB
XL أو ,1:50 وتزال المواد المتطايرة. ويمكن استخدام المنتج MgSO; عوامل تجفيف مثل silica بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا
X المخطط ye
Br Ry
Potassium
R,—/NHNH, + مب pani 0
Br Ry” NN NH,
Xxx XXXIX XL تحمل بديلين عند الموقعين ؟ و © المبينة 2-amino thiophene ويتم تخليق مركبات «J. Prakt. Chem. ومعاونيه في مجلة Knoll بكيفية مماثلة لما جاء عن نول XT في المخطط
N-(3-aminothioacryloyl)- حيث يتم تسخين مزيج من oY 588 (EY ص (FTV المجلد في مذيب بروتونيء (XLI) يحمل بدائل bromide وبروميد (XLI) يحمل بدائل formamidine Ve دقيقة Ye يفضل عند درجة حرارة الترجيع لمدة تتراوح من © إلى cethanol أو methanol مثل thiophene المنتج x = 5 pg ويبرد إلى درجة حرارة تقل عن درجة حرارة الغرفة. بالمعالجة (XLIV) thiophene-amine إلى (XLII) thiophene-imine ويجفف. ويحول imine باستخدام حمض مائي.
المخطط XI H حرارة x Nir + Re Br —_— Ry Xu XIE Ry Ry 5 3 / : اح لح ١ N NR — P مالي NH, ٍ Rs Rj XLIn XLIv ويمكن تخليق مركبات 2-aminopyrrole تحمل بديلين عند الموقعين ١ و 4 (XLVI) بكيفية مماثلة لما جاء عن برودريك Brodrick ومعاونيه (في مجلة J.
Chem.
Soc.
Perkin «Trans. 5 المجلد ]© ص op) avo 14٠ وكما هو موضتّح في المخطط (x1) . حيث يتم معالجة potassium salt لب (XLV) formylnitrile في الماء باستخدام (XLVI) amine و acetic acid ويسخن المزيج عند درجة حرارة تتراوح من 5٠ إلى To م لمدة تتراوح من © إلى ٠ دقيقة. ويجمع (xLvir) aminonitrile بالترشيح بعد التبريد ثم يقلتب عند درجة حرارة الغرفة مع قاعدة ethanolic potassium ethoxide (fie لمدة تتراوح من ؟ إلى ve © ساعات وتزال المواد المتطايرة. ويخفف الركاز باستخدام الماء ويستخلص باستخدام مذيب عضصوي . وتجفف الخلاصات بعد جمعها باستخد أم عوامل تجفيف MgSO, Jia و Na,SO, وتزال المواد المتطايرة. ويمكن استخدام المنتج (XLVI) بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بإعادة التبلور أو بالاستشراب على هلام السليكا silica
المخطط XII حمض R Ra——NH, + جه حا حرارة CHO xv XLVI R, Ry CN KOE! NH, 1 8 Ry Ry XLVI Xvi ويمكن تحضير مركبات 4-aminoimidazole تحمل بديلين عند الموقعين (L) Yoo) باختزال مركب nitro المقابل «(XLIX) على سبيل المثال باستخدام iron في acid 26806 أو ° بالهدرجة الحفزية كما وصف أل-شاآر Al-Shaar ومعاونوه (في مجلة J.
Chem.
Soc.
Perkin (Trans. المجلد 1 ص (pV 997 (YVVA وكما هو موضّح في المخطط XII المخطط XM R; Ry \ \ New 0) A AW. RY N NO, Ry N NH; XLX L ويمكن تحضير مركبات S-aminooxazole تحمل بديلين عند الموقعين ؟ و 4 (LV) ٠١ بإجراء مماثل للإجراء الذي وصفه بوبيرت Poupaert ومعاونوه (في مجلة «Synthesis ص 177 1597م ) والموضّح في المخطط XIV حيث يتم إضافة (LI) acid chloride إلى مزيج بارد من 2-aminonitrile (11ن1) وقاعدة مثل triethylamine مذيب لابروتونيء مثل «THF عمععمعطا toluene أو .ether وتبلغ درجة الحرارة المفضلة صفر مثوي. ويقلب المزيج لمدة تتراوح من ١١ إلى YE ساعة ويغسل بالماء. وتزال المواد المتطايرة ويعالج av methylene chloride جاف في hydrogen chloride ى ethylmercaptan المنتج (1111) باستخدام (LIV) S-imino-1,3-oxazole hydrochloride دقيقة. ويتم جمع Yo جاف لمدة تتراوح من © إلى خلال hydrogen sulfide جاف ويشبع المحلول باستخدام pyridine الصلب بالترشيح ويذاب في ؛؛ ساعات عند درجة الصفر المثئوي. ويخفف المزيج باستخدام مذيب عضوي ويغسل بالماء الذي (LV) S-amino-1,3-oxazole ويجفف. وينتج عن إزالة المواد المتطايرة المنتج ° sifica يمكن استخدامه بدون تنقية إضافية أو بعد تنقيته بالاستشراب على هلام السليكا
XIV المخطط NH; Mo + PY Sad
Rj A Ry CN
LI 11
Ry 0 EtSH
R CN un اج R;
J Pyridine J
N —————— نب 7 > " وخر Ry
Lv LV و ؛ كما هو ١ تحمل بديلين عند الموقعين 2-aminopyrazole ويمكن تخليق مركبات ومعاونوه في مجلة Lanc 1 n 1 وكما وصف لانسيني XV موضتّح في المخطط Va ماثي إلى sodium hydroxide ل المجلد ؟ + ص 0167 1111م حيث يتم إضافة Het Chem. إلى أن تبلغ «acetic acid في ماء و cyanamide و (LVI) يحمل بدائل aminoketone مزيج من إلى 0 م لمدة ٠٠ درجة الحموضة 6,0 ويسخُّن المزيج إلى درجة حرارة تتراوح من ويجمع .ammonium hydroxide بإبضافة Lac إلى © ساعات؛ يبرد ويجعل ١ تتراوح من oA بالترشيح ويجفف. (LVI) المنتج XV المخطط 0 ماء Mw + H;N—CN 0 درجة الحموضة
RJ حرارة LVI Ry "ع N NH; 1 1170 وكما في الحالات الموصوفة أعلاه؛ يمكن تخليق مركبات حلقية أمينية غير متجانسة أخرى عديدة مفيدة كمركبات وسيطة بطرق مماظلة لتلك الموصسوفة في aminoheterocycles ° النشرات العلمية أو معروفة لأولئك المتمرسين في التقنية. وثمة أمثلة إضافية متعددة تحمل بديلين عند 3-aminotriazole وقد وصفت مركبات XVI في المخطط dal ine
Bull. Chem. ومعاونيه (في مجلة Plenkiewicz من قبل بلينكيويكز (LVI) © الموقعين ؟ و تحمل 4-aminopyrazole ووصيفت مركبات . م١ AAV ص داات AT المجلد (Soc. Belg. ومعاونيه (في مجلة Guarneri من قبل جوارنيري (LIX) و ؟ ١ بديلين عند الموقعين - ٠ يحمل 2-amino-benzothiophene ووصيف ٠ (م١ ص 01 مح AA المجلد «Gazz. Chim. Lal. المجلد (Tetrahedron ومعاونيه (في مجلة Damany من قبل داماني (LX) ¥ بديلاً عند الموقع
Foresti من قبل فوريستي 3-aminoindole (LXI) ووصيف (2) VT 147١ ص FY ووصيف .)م١ 9758 VOY المجلد 178 ص «Gazz Chim. Ital ومعاونيه (في مجلة ومعاونيه (في مجلة Bristow من قبل بريستو (LXE) imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl amine Vo . م١ 04 (NNN ل ص Chem. Soc.
x
XVI المخطط LVIII R; ص SN ض > N NH, ,
LIX
Ry \ / \
N. A NH,
R; 1X )
Ry ير بم LX ZZ NN
NH
> J) ١
طرق الاستخدام العلاجي
إن مركبات الاختراع تمنع إنتاج السيتوكينات cytokines الالتهابية في الخلايا بشكل
فعال. ويعتبر تثبيط إنتاج السيتوكينات cytokines وسيلة مرغوبة للوقاية من ومعالجة اضطرابات مختلفة مرتبطة بإنتاج السيتوكينات cytokines المفرط؛ على سبيل (Jia
٠ الأمراض والحالات المرضية التي يرافقها التهاب. ولذلك؛ تعتبر مركبات الاختراع مفيدة في معالجة هذه الحالات. وتشمل هذه الأمراض والحالات المرضية الأمراض الالتهابية المزمنة
بما في ذلك؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الالتهاب العظمي المفصلي؛ تصلب الشرايين المتعدد؛ متلازمة غيّان باريه؛ داء كرون؛ التهاب القولون التقرحي؛ الصدفية؛ مرض رد فعل العائل للطعم؛ القرحة الذئبية الحمراء الجهازية والداء السكري المعتمد على الإنسولين. ويمكن
٠ > استخدام مركبات الاختراع أيضاً لمعالجة اضطرابات أخرى ترتبط بنشاط السيتوكينات cytokines الالتهابية الأولية الموجودة بمستويات مرتفعة مثل الاستجابات لعوامل متنوعة مسببة للخمج؛ وعدد من الأمراض ذاتية المناعة مثل التهاب المفاصل شبه الروماتزمي؛ متلازمة الصدمة السمية؛ الداء السكري؛ وأمراض التهاب الأمعاء التي ليس لها علاقة بالأمراض المدرجة أعلاه والتي ذكرت في خلفية الاختراع.
م وبالإضافة إلى ذلك؛ يتوقع لمركبات الاختراع؛ كونها مثبطة لإنتاج السيتوكينات cytokines أن تمنع التعبير عن الأكسيجيناز الحلقي cyclooxygenase المستحث (Cox-2) . فقد تبيّن أن التعبير عن 00-2 يزداد بفعل السيتوكينات cytokines ويعتقد بأن الشكل الإسوي من الأكسحيناز الحلقي cyclooxygenase هو المسؤول عن الالتهاب (انظر ما جاء عن إم. كيه. أو بانيون O'Banion .6 .14 ومعاونيه في المجلة الأمريكية Proc.
Natl, Acad.
Sci. المجلد
CEAAA a AR. 97 ١م). ووفقا لذلك؛ يتوقع أن تظهر مركبات الاختراع الجديدة فعالية ضد هذه الاضطرابات المعالجة حالياً باستخدام مثبطات NSAIDs Jie COX المألوفة. وتشمل هذه الاضطرابات الألم الحاد والمزمن بالإضافة إلى أعراض الالتهاب والمرض القلبي الوعائي.
LS ذكر في خلفية الاختراع؛ يلعب 11-8 دور في تدفق الخلايا البيضاء المتعادلة إلى
مواقع الالتهاب أو الإصابة. ولذلك؛ وفي وجه آخر Lad للاختراع؛ يمكن أن تكون مركبات
xo الاختراع مفيدة في معالجة الأمراض التي تسببها على الأغلب خلايا بيضاء متعادلة مثل
0 السكتة الدماغية والاحتشاء العضلي القلبي؛ بشكل مستقل أو بعد المعالجة بعقار حال للجلطة؛ الإصابة الحرارية؛ متلازمة ضيق التنفس عند البالغين (ARDS) الإصابة العضوية المتعددة التالية للكلم» التهاب كبيبات الكلى clad المرض الجلدي الذي يرافقه التهابات حادة؛ Cl السحايا القيحي الحاد أو اضطرابات أخرى في الجهاز العصبي المركزي؛ ديلزة ar ٠ استخراج كريات الدم البيضاء؛ المتلازمات المرتبطة بنقل الخلايا المحببة والالتهاب المعوي القولوني المنكرز.
ومن أجل الاستخدام العلاجي؛ (Say إعطاء مركبات الاختراع في أي شكل جرعة تقليدي بأية طريقة تقليدية. وتشمل طرق الإعطاء؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ الإعطاء Jala الوريد cintravenously داخل العضل intramuscularly تحت الجلد csubcutaneously داخل ٠١ المفصل الزليلي cintrasynovially بالتسريب 085:08 تحت اللسان csublingually عبر الأدمة ctransdermally عن طريق الفم corally موضعياً «topically أو بالاستنشاق .inhalation وطرق
الإعطاء المفضلة هي الإعطاء عن طريق الفم وداخل الوريد. ويمكن إعطاء مركبات الاختراع إما بمفردها أو في توليفة مع مواد مساعدة adjuvants تعمل على تعزيز ثبات المثبطات؛ تسهيل إعطاء التراكيب الصيدلية المحتوية عليها في تجسيدات معينة؛ زيادة الذوبان أو التشتت؛ زيادة الفعالية المثبطة؛ توفير علاج إضافي وما أشبه؛ بالإضافة إلى مقومات فعالة أخرى. وعلى نحو مفيد؛ تكون جرعات هذه العلاجات المؤتلفة أقل من جرعات العلاجات التقليدية؛ وبذلك يتم تفادي السمية المحتملة والتأثيرات الجانبية الضارة التي تحدث عند استخدام هذه العوامل العلاجية بمفردها. ويمكن دمج مركبات الاختراع فيزيائياً مع الأدوية العلاجية التقليدية أو مع مواد مساعدة أخرى في صورة تركيب Ys صيدلي مفرد. وعلى نحو cada يمكن عند ذلك إعطاء المركبات bee في شكل جرعة واحدة. وفي بعض التجسيدات؛ تحتوي التراكيب الصيدلية المشتملة على هذه التوليفات من المركبات على مركب بالصيغة )1( أو توليفة منه بنسبة مئوية وزنية تبلغ حوالي 968 على الأقلء؛ ويفضل حوالي 9670 على الأقل. وقد تتفاوت النسبة A shall الوزئية المتلى لمركب بالصيغة )1( ولكنها تقع في المدى المعروف لأولئك المتمرسين في التقنية. وعلى نحو بديل؛ يمكن Yo إعطاء المركبات بشكل منفصل (إما بالتسلسل أو بشكل متزامن). ويؤدي إعطاء الجرعة بشكل
TY
منفصل إلى زيادة مرونة نظام إعطاء الجرعة. وكما ذكر أعلاه؛ تشتمل أشكال جرعات مركبات الاختراع على مواد حاملة ومواد مساعدة مقبولة صيدلياً معروفة لأولئك الملمين في التقنية. وتشمل هذه المواد الحاملة والمواد caluminum stearate calumina عم exchangers المساعدة على سبيل المثال؛ مبادلات أيونية buffer substances مواد منظمة لدرجة الحموضة serum proteins بروتينات مصلية +0 ° cellulose-based ومواد أساسها سليلوز electrolytes ماء أملاح أو إلكتروليتات أقراص capsules كبسولات tablets وتشمل أشكال الجرعات المفضلة؛ أقراص 5 أقراص دوائية cemulsions محاليل؛ معلقات 5م مستحلبات «JY gan ccaplets كبسولية حبيبات creconstitutable powder أشربة وم«رو؛ مساحيق قابلة لإعادة التركيب +5 01121ل02050. وتعتبر patch ولطخات للإعطاء عبر الأئمة suppositories تحاميل granules ye طرق تحضير أشكال الجرعات هذه معروفة (انظر على سبيل المثال ما جاء وإن. جي. بوبوفيش 0 .6 .11 في كتاب 11. C. Ansel عن إتش. سي. أنسيل 1د02212م/ص_الطبعة الخامسة؛ ليا أند Dosage Forms and Drug Delivery Systems بعنوان 8م( . وتعتبر مستويات ومتطلبات الجرعات معروفة جيدا في ) Lea and Febiger فيبيجرن التقنية ويمكن أن يختارها أولئك الملمين في التقنية من الطرق والتقنيات المتوفرة الملائمسة . ١ ٠٠٠١ إلى ٠١ لمريض معين. وفي بعض التجسيدات؛ تتراوح مستويات الجرعة من حوالي قد تكون كافية؛ Lag كغم. وبالرغم من أن جرعة واحدة Ve ملغم/جرعة لمريض يبلغغ وزنه إلا أنه يمكن إعطاء ما لا يزيد عن © جرعات يوميا. وبالنسبة للجرعات التي تعطى عن ملغم/يوم. وكما سيدرك المتصرس في 7٠0٠١ يلزم إعطاء ما لا يزيد عن cold طريق lial التقنية؛ قد يلزم إعطاء جرعات أقل أو أكثر اعتمادآً على عوامل خاصة. فعلى سبيل ye تعتمد أنظمة جرعات ومعالجة خاصة على عوامل مثل نبذة عن الصحة العامة للمريض؛ حدة ودرجة تقدم الاضطراب عند المريض أو استعداده للإصابة بالمرض وحكم الطبيب المعالج.
1r التخليقية al aay) ١ المثال 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-morpholin-4-yl-5 ethoxy)naphthalen-1-yl}- urea ( ١ (المركب OH © 1. n-Butyl lithium
HN 2. (BOC)0
HCI* 1301 : oH a
SIAL rm 0 N — وميا H Lav * 230 حر CN SI BS HN 0 N
H
LXVI
LXV _ + ra i 0 ا ١١ 7١ 1 م و00 .1 د Sy N N
N My xv (الطريقه ب) H H 3 LX VII ٠ ١ المركب
Tt و 4-methylpheny! hydrazine hydrochloride غم من ٠٠.١ مريج من Sas و 7 مل من ethanol مل من ٠9١ في 4.4-dimethyl-3-oxopentanenitrile غم من AY مركّز عند درجة حرارة الترجيع طوال الليل؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة؛ HCI
VY قاعديا بإضافة مركب قلوي إلى أن أصبحت درجة الحموضة Je وغسلت الخلاصات العضوية بعد جمعها بماء أجاج diethyl ether واستخلص باستخدام وبعد إزالة المواد المتطايرة في خواء تم الحصول على ركاز MgSO, وجففت فوق غم من المركب 1١١,58 ساخن فنتج petroleum ether مل من ٠٠١ سحن باستخدام ا 1 وأضيف 450 مل من محلول من lithium اباط« تركيزه 1,30 جزيئي في Ve 5 إلى مزيج من 977,١ غم من (Lx) 4-amino-1-naphthol hydrochloride في VO مل من SLY THF عند VAS 2 نقطة نقطة خلال 10 دقيقة. وبعد اكتمال عملية الإضافة؛ ترك المزيج Bad إلى درجة حرارة الغرفة ثم برد إلى YAS وأضيف إليه 7 غم من diter-butyl dicarbonte ((BOC),0) في ٠٠١ مل من THF خلال ٠١ دقيقة. ودفّئ المزيج ببطء إلى درجة حرارة الغرفة a TW لمدة ؟ ساعات وأزيلت Vo معظم المواد المتطايرة في الخواء. وخفف الركاز باستخدام ١ لتر من ethyl acetate dw Teg مرتين باستخدام ٠٠١ مل من الماء في كل مرة ومرة واحدة باستخدام ٠٠١0 مل من ماء أجاج ورشضح من خلال سيليت ازا وجفف فوق
LXIV غم من المركب 777,١ ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء MgSO, غم من 77١7 XIV غم من المركب VAY وسخن مزيج من (في صورة potassium carbonate و 1901 » غم من 4-chloromethylpyridine hydrochloride ىل عند 80م لمدة 1 ساعات؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة acetonitrile مل من ٠١ مسحوق) في وغسلت الطبقة العضوية بماء وماء أجاج وجففت ethyl acetate و ele وخفف باستخدام وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب MgSO; فوق كمادة تصويل نتج 7/7 غم ethyl acetate باستخدام flash chromatography الخاطف وقلب مزيج من 0,76 غم من المركب اماو 8,1 مل من LXV المركب eve eo عند درجة حرارة dioxane في © مل من (dioxane mat (تركيزه HCI محلول ساعة. ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب بالصيغة ١8 الغرفة لمدة
LXVI
وكما هو موضح في الطريقة ب (المخطط 1( قلب مزيج من ١0970 غم من المركب LXVII ° و VA ,+ مل من محلول من phosgene تركيزه ؟ 4 جزيثي في toluene في ٠ مل من methylene chloride و١٠ مل من sodium bicarbonate مشبع بسرعة لمدة ٠ دقيقة عند درجة حرارة تتراوح من الصفر المئوي إلى a0 وجففت الطبقة العضوية فوق MgSO, ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز أضيف إلى مزيج من 4 ,+ غم من dihydrochloride salt الناتج أعلاه و ١,77 مل من N N-di-iso- propylethylamine ve في © مل من THE لامائي. وقلب المزيج طوال الليل وخفف باستخدام ethyl acetate وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء clay أجاج وجففت فوق MgSO, وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام ethyl acetate كمادة تصويل وإعادة تبلور المادة الصلبة باستخدام ele و ethanol نتج المركب .١ درجة الانصهار: 77-١7 م.
a! ١ المثال 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)propyn-1- yDnaphthalen-1-ylJ-urea (Y (المركب 9 0 Goody 7 8 zo 0 2 pe LXIX
LXVIIT
R = THP “A 1. دوو N. H a
SN ¥ Snoarzo ض i 2
Xvi بكسن اط :
DT ee
LXIX
AN N Pd(PPhy)¢
N | Tol, BHT
H H
XX
اط Pa + 1
TT
H H
المركب ؟ vy tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran ملي مول) من ١ V,A) عولج 8 مل مل من ١,١ جو خامل باستخدام ba YAS لامائي عند THE مل من ٠٠١ في (LXVIN) أضيف عن طريق محقنة chexanes تركيزه 7,9 جزيني في n-butyllithium محلول من ودفَّئ مزيج التفاعل إلى -<٠0٠7م وبعد ساعة واحدة من التقليب؛ أضيف 4,8 مل syringe "م لمدة ساعة واحدة تمت v= صنائان. وبعد التقليب عند chloride ملي مول) من ١ V,A) ° مرات VV مخفف واستخلص NaHCO; مل من محلول VO تسقية مزيج التفاعل باستخدام كل مرة. وغسلت الخلاصات الإيثرية بعد جمعها بماء أجاج Aethyl ether مل من 5٠ باستخدام ١١,١( وبعد الترشيح؛ أزيلت كل المواد المتطايرة في الخواء فنتج 7,؛ غم MgSO, وجففت فوق .)9677 ملي مول) من المنتج بالصيغة 116 في صورة زيت أصفر اللون (معدل الإنتاج- )١ غم (771, ملي مول) من المركب 172711 (المثال ٠.٠0 وتمت مفاعلة مزيج من Ve 4- و (toluene (تركيزه ؟ جزيني في phosgene مل من محلول من 89,١ و ونقي المنتج بالسحن ٠ )١ وفقاً للطريقة ب (انظر المخطط 1 والمثال bromonaphthylamine درجة (LXX ساخن فنتج 1,75 غم (/711, ملي مول) من المركب heptane باستخدام .)96917 =z EY) الانصهار: 941٠م (معدل غم 1,7١ ملي مول) من المركب 6ر12 و 7,١7( وعولج مزيج من 570 ملغم Ve عند درجة toluene مل من ٠٠ في BHT من pike ٠١و LXIX ملي مول) من المركب V0) ملي مول)من +, Veo) ملغم You حرارة الترجيع في جو خامل باستخدام لون مزيج التفاعل ببطء إلى اللون الأسود. aad 5 -tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) وأوقف التسخين بعد مرور £1 دقيقة؛ وعندما برّد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الجو مائي تركيزه © جزيئي. ولب المزيج KF مل من محلول VO المحيطه أضيف إليه حوالي 1 في كل ethyl acetate مل من © ٠ بشدة لمدة 7 ساعات ثم استخلص المنتج ؟ مرات باستخدام مرة. وغسلت الخلاصات العضوية بعد جمعها بماء أجاج؛ جففت فوق ,01850؛ ورشحت ثم column chromatography أزيلت كل المواد المتطايرة في الخواء. وبعد الاستشراب العمودي التبلور من مزيج sale) ثم chexane تركيزه 96785 في ethyl acetate باستخدام مادة تصويل من من المركب ؟؛ درجة (Js ساخن نتج 80 ملغم (5 4 ملي hexane/ethyl acetate Yeo
TA
(%V Y =z yl الانصهار احا 2 (معدل المثال ؟ 1-{S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)naphthalen-1-yl]-urea )© (المركب on NS oF OH
J بهي PHP DEADC NHBOC Xv CTC 0 ] x 2 2
NHBOC NH, xx 10
PUY
0 2 4 ) NH, 4 ) A © آلا دب ©
LXV 7 المركب 0 نقطة نقطة إلى مزيج من diethyl azodicarboxylate (DEADC) أضيف 8, » مل من غم ٠,9 و 4-pyridinyl-1-propanol ل 1لا مل من ١ (المثال LXIV غم من المركب 51 لامائي. وبعد التقليب طوال الليل؛ أزبلت المواد THF مل من ٠ في triphenylphosphine من اب الخاطف باستخدام مادة تصويل من nay وبعد تنقية الركاز با ec | المتطايرة فى الخو uy) وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج chexanes تركيزه © 967 في ethyl acetate Ve
HCI غم من المركب 1761 و © مل من محلول ١,74 وقلب مزيج من LLXXT بالصيغة ether
(تركيزه £ (dioxane Ro في ٠ مل من dioxane لامائي طوال الليل ٠. ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء المركب 17211]. وتمت مفاعلة 8,77 غم من المركب LXXVII (المثال ٠ ( ١ مل من NaHCO; مشبع»؛ YO مل من 7,١ dichloromethane مل من محلول phosgene (تركيزه 7 جزيئي في (toluene و FY ,+ غم من المركب !11 وفقاً ٠ للطريقة ب (انظر المخطط ! والمثال .)١ وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من YoYo 03S Siethyl acetate في chexanes وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء؛ ثم إعادة التبلور في مزيج methanol/ethyl acetate نتج اليوريا urea (المركب oT درجة الانصهار: ١6 7-لا١7م. المثال ؛ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1}-3-[4-(2-morpholin-4-yl)-2-oxoethoxy)naphthalen- Ve (المركب ¢ ( 1-yl]-urea 0 Ne Ja 8 1 8 تومته o 0 Loan © © ad 6 Xvi © 0 = أنه on NHBOC NH "HO LXxiv LXXV 0 نح ا © AN ب H H المركب 4
ل أضيف chloroacetyl chloride إلى محلول من ٠,55 مل من morpholine في © مل من ether لامائي عند درجة الصفر المثوي. ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء الأميد 58 بالصيغة (XXII وسخن مزيج من ١,454 غم من المركب 117 (المثال ١)؛و VY غم من المركب !3411او ٠ ,٠١ غم من مسحوق potassium carbonate في ٠١ مل من acetonitrile ° الى a A ٠ لمدة 7,5 ساعة؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة وخفف باستخدام ethyl acetate وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء NaHCO; ٠ مشبع؛ وماء أجاج؛ ثم جففت فوق MgSO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من acetate الزلاء تركيزه 967٠0 في 65 وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء ننج مركب الإيثر ether بالصيغة LLXXIV وقلب مزيج من v, 7١ غم من ٠١ المركب LXXIV و ١,7 مل من HCl (تركيزه ؛ جزيئي في (dioxane في ؛ مل من dioxane لامائي طوال الليل ٠ ونتج عن جمع الراسب بالترشيح في الخواء المركب LXXV وتمت مفاعلة ١,17 غم من المركب 170711 (المثال ١)؛ والمركب Gy LXXV للطريقة ب (انظر المخطط 1 والمثال ٠. ( ١ وبعد سحن الركاز في مزيج ساخن من methanol وماء ثم جمع المادة الصلبة بالترشيح في الخو ا نتج اليوريا urea (المركب ¢ ( ¢ درجة lea J : ود AYEV-YE المثال o 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- (المركب © ( yl)ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea AN a 5 2 0 cl Xv 2 Hd NHBOC NH;*HCI LXXVI LVI
إل ا حب 7 I 1 XL ™ 0 ل 7 ز ةا ا " و اص بر 1 DIPEA DMSO 0 (الطريقة ج) s 121 Nal XXX X= en XOX X = 1 0 i i a) TFA 5 5 5 5 و وضن دو دن DIPEA N 1 i.
DMF BOC BOC LXXX1 100 100 0 ON Oo BOC 0 > 0 المركب ه سخن معلق من 5,٠ غم من المركب LXIV (المثال ١)؛ 1,7 غم من مسحوق potassium carbonate و 9,8 غم من 06ة1-01000-2-0010:0601 في ٠٠١ مل من acetonitrile عند + م طوال Jl برد إلى درجة حرارة الغرفة ووز ع بين ethyl acetate ٠ وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج؛ وجففت فوق MgSO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخوا ء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من ethyl acetate تركيزه © 967 في hexanes وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج مركب الإيثر ether بالصيغة ]/707ا. وقلب مزيج من ٠,؟ غم من المركب 171 و9١ مل من HCl (تركيزه (dioxane ms 8 في ٠١ مل من dioxane لامائي طوال الليل. وأضيف الإيثر ether ١ وجمع الراسب بالترشيح في الخواء فنتج المركب LXXVIT وكما هفو موصح في الطريقة ج (المخطط (I قلب محلول من ٠,١ غم من المركب LXXVII ئ phenyl carbamate
ل
بالصيغة (LXXVII محضر من المركب ٠١5 (LXVII مكافئ من «phenyl chloroformate ؟ مكافئات من pyridine في 7,7 غم من 1118و ١ غم من diisopropylethylamine في ٠١ مل من DMSO لامائي sad ساعة واحدة وخفف باستخدام ethyl acetate وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء؛ بمحلول NaHCO; تركيزه ٠ 9069؛ ثم بماء أجاج؛ وجففت فوق MgSO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد AAT الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من acetate الرنااه تركيزه 9677 في hexanes وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء ثم السحن باستخدام ethyl acetate تركيزه 9677 في hexanes نتج المركب (LXXIX وسخن مزيج من ١,١ غم من المركب LXXIX و 5,0 غم من sodium iodide في ٠١ مل من acetone عند درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ أيام؛ برد إللى درجة حرارة الغرفة وخفف باستخدام dichloromethane Ve وغسلت الطبقات العضوية بالماء؛ وجففت فوق ,214,50 ثم أزيلت المواد
المتطايرة في الخواء فنتج المركب LXXX وأضيف di-tert-butyldicarbonate إلى محلول من ١ 0,9 غم من thiomorpholine في YO مل من dichloromethane وقلب المزيج لمدة VA ساعة عند درجة حرارة الغرفة وأزيلت of sal المتطايرة في الخواء. ونتج عن sale] تبلور الركاز من hexanes المركب LXXXT Veo وأضيف sodium periodate إلى محلول من 0,460 غم من المركب LXXXI في A مل من ethanol عند درجة الصفر المثوي. وقلب المزيج عند درجة الصفر المثئوي لمدة ساعة واحدة؛ PERN إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة © أيام. وخفف المزيج بالماء واستخلص باستخدام 806ا©01011000. وغسلت الطبقة العضوية ela أجاج؛ وجففت فوق ,50ره11 ثم أزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد سحن الركاز باستخدام hexanes نتج sulfoxide بالصيغة LXXXII 7 وأضيف +,0Y مل من trifluoroacetic acid (TFA) إلى محلول من 0,19 غم من المركب 1 في © مل من dichloromethane وقلب المزيج لمدة © ساعات وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وأذيب الركاز في methanol وأضيف إليه HCL (تركيزه Ee جزيئي في (dioxane وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء فنتج sulfoxide بالصيغة LLXXXIHT وقلب مزيج من 0,00 غم من المركب VA LXXTT ,+ غم من المركب LXXX و 6,67 مل من DIPEA ٠ في Y,0 مل من DMF طوال الليل. ووزع المزيج بين ethyl acetate وماء واستخلصت
VY
الطبقة المائية باستخدام .ethyl acetate وغسلت الطبقات العضوية بعد جمعها بماء أجاج وجففت فوق MgSO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من methanol تركيزه 9649 في ethyl acetate وتركيز الأجزاء الغتية بالمنتج في الخواء نتج اليوريا urea (المركب #)»؛ درجة الانصهار: 7١7-7١٠6 م. + المثال 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethenyl)naphthalene-1-yl]-urea (1 (المركب 1 UJ من = دن ==
Pa)
NH,*HC NHBOC د N >< ِ _ برج ِ ِِ - >
N_ . > = XQ
NHBOC NH; *TFA
LXXXV LXV + المركب EE مزريج من 85,٠ غم من 4-bromoaminonaphthalene 5 4 ,5 غم من di-tert-butyldicarbonate ٠١ في ٠٠١ مل من toluene عند ٠ لام لمدة Vo ساعة؛ ثم بشرد إلى درجة حرارة الغرفة وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وأذيب الركاز في cethyl acetate وغسل باستخدام HCE تركيزه ١١ جزيئي وماء أجاج» ca Za Ta فوق MESO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. ونتج عن إعادة تبلور الركاز في petroleum ether ساخن المركب /17]. وأضيف AT + مل من dvinylpyridine إلى معلق من 7,٠ غم من المركب LXXXIV في © مل من «triethylamine ثم أضيف 684 غم من palladium (I) acetate
علا ٠ YA غم من ع0م1108م1[ا01-01110-10. وسخلن المزيج عند ١١٠١ 5 لمدة ؛ ساعات؛ ثم SH إلى درجة حر ارة الغرفة؛ Cal di باستخد ام ما و .ethyl acetate وغ cl الطبقة العضوية بماء أجاج Cia a فوق MgSO, وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشر اب الخاطف باستخدام مادة تصويل من 3S yi ethyl acetate 5 .56 % في hexanes 2 وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج naphthalene بالصيغة .LXXXV ولب محلول من ١.74 غم من المركب LXXXV في ٠١ مل من TFA لمدة ساعة واحدة وأزيلت المواد المتطايرة فى الخواء فنتج المركب 061.]. وتمت مفاعلة المركب LXXXVI والمركب ]27/1<] (المثال AG lalla )١ ب فنتج TS pall درجة الانصهار: 7 (تحلل). ٠١ المثال ١7 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4- (المركب ylethoxy)naphthalen-1-yl}-urea (V ص “A A LT ' HA NJ LXV DIPEA Q DMSO XXX ص Ves pal ؤ a T1135 مزيج من 044 غم من المركب LXXVIE (حضر بطريقة واي. جنبو Jinbo .لا ومعاونيه؛ الموصوفة في مجلة J.
Med.
Chem. المجلد لات ص ١4لايى 21998(
Ve (Jl طوال DIPEA غم من «0 VA (0 (انظر المثال LXXX ,؛ غم من المركب وخٌفّف باستخدام :806 وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج وجثشفّفت فوق وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام MgSO, الاطاء وتركيز الأجزاء acetate في Y% إلى ١ يتدرج تركيزه من methanol مادة تصويل من الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 7ء؛ درجة الانصهار: 0788 م. ٠
A المثال 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-ylj- urea (A (المركب 0ن “HCI Py wv ST ><
K2COy مم مم ل“ محص لل“ بخص =
NHBCC NH;"2HCI 1007 LXXXIX 1 © احص LXXXIX MN A _ xvi = الطريقة H H
AS pal } غم من 07470 ((V (المثال LXIV غم من المركب ١,454 سخّن مزيج من ١ في potassium carbonate غم من مسحوق AY 5 4-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride درجة حرارة الغرفة JT ساعات؛ ١ sad p Av عند acetonitrile مل من VO vi الطبقة العضوية بماء ثم بماء أجاج Cle “eg وماء. ethyl acetate باستخدام Gaal ay وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز MgSO, فوق CATA ss ethyl acetate في 9/6١7 تركيزها hexanes بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 1**7111. وقثلتّب محلول من (تركيزه ؛ جزيئي في HCl غم من المركب !1706011 و١ مل من محلول 2,5110005 ساعة. ونتج عن إزالة Yo sad عند درجة حرارة الغرفة dioxane في © مل من (dioxane الذي تمت مفاعلته مع المركب 12711 (المثال LXXXIX المواد المتطايرة في الخواء المنتج درجة الانصهار: 167-167 م. oh للطريقة ب فنتج المركب lg )١ q المثال 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-morpholin-4-yl- ye ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( 3 (المركب NO, NO, 0 0 Diethyl malonate S Hpac x oN b) HCI UN dioxane a
NH; NHNH; SA
CN
“Ym 0) x oN b) SaCly AN I: 0-0-0
XC
ON
7 ككل “Ge LXOXIX MN \ A © @! الطريقة ب H 24 | سح للار<ة x 1 4 المركب Xa
بال دفئت ردغة من ؟؛ مل من diethyl malonate و €,Y) غم من sodium ببطء إلى q. 5 وق لبت عند ٠ م لمدة ساعتين وعند ١٠١١ 5 لمدة Ve دقيقة قبل تبريدها إلى درجة حرارة الغرفة. وأضيف ٠٠١ مل من toluene 8,0 غم من 2-chloro-S-nitropyridine وسخّن المزيج عند ١١٠١ 5 لمدة ساعة ونصف وعند درجة ٠ حرارة الجو المحيط لمدة VY ساعة. وبعد إزالة of gall المتطايرة في الخواء؛ أضيف Yoo مل من !110 تركيزه > عياري das المزيج إلى درجة حرارة الترجيع لمدة ؛ ساعات وبشرد إلى درجة حرارة الغرفة. 5 Jase المحلول باستخدام «alia sodium carbonate واستُخلص ١ مرات باستخدام ethyl acetate بمقدار ٠٠١ مل في كل مرة؛ جثشفُف فوق «alia magnesium sulfate وركّز فنتجت مادة صلبة داكنة اللون. ونقثيت هذه المادة ve بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من acetate لزاه تركيزه 9670 في petroleum ether وبعد تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج .2-methyl-5-nitropyridine وهُسدرج مزيج من ٠.١ غم من 2-methyl-5-nitropyridine و 0,١ غم من Pd محمول على كربون carbon منشط بنسبة 9/01٠ في ١960 مل من 1,4-010806 عند ضغط بلغ 74,7 كيلوباسكال 5٠١( رطل/بوصة) لمدة YE ساعة ورشح فوق سيليت celite وبعد إزالة Ve المواد المتطايرة في الخواء نتج .2-methyl-S-aminopyridine وأذيب 4,9 غم من هذا المركب في de ٠٠١ من HC تركيزه + عياري؛ وبُرد المحلول إلى درجة حرارة الصفر المثوي؛ وقثلتب بشدة خلال الإجراء. وأضيف إليه YY غم من ٠ sodium nitrite 9 مل من الماء. وبعد مرور "٠ دقيقة؛ أضيف إليه 57,٠١ غم من tin )11( chloride dihydrate فسي ٠ مل من 161 تركيزه ١ عياري وقثلّبت ردغة التفاعل عند درجة حرارة الصفر المئنوي لمدة © ساعات. وضبطت درجة الحموضة إلى VE باستخدام محلول مائي من potassium hydroxide تركيزه 46 9/6 واستخلص باستخدام ethyl acetate وجنفئطفت الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق MgSO, وبعد إزالة المواد المتطايرة في الخواء نتج hydrazine بالصيغة XC وسخن محلول من Ar غم من المركب XC و ٠٠١ غم من 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile في ٠٠١ مل من 1g ethanol مل من HCl تركيزه: ١ Yo عياري عند درجة حرارة الترجيع لمدة VY ساعة وبثشرد إلى درجة حرارة الغرفة. وأضيف
YA
صلب لمعادلة المحلول. ورشضّحت الردغة وأزيلت المواد sodium hydrogen carbonate المتطايرة في الخو ا & فنتج ركاز نمت تنقيته با لاستشر اب العمود & بامستخد ام التصويل . ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب ala بصفته ethyl acetate وفقآً للطريقة ب فنتج المركب (A (المثال LXXXIX الذي تمت مفاعلته مع المركب (XC م ١١ ١ درجة الانصهار 3 2 ٠١ المثال 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y!)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-pyridin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( ٠١ (المركب AT J | ”
F wv He at C1 HCO
DEADC
NHBOC xen © ا 0 x الطريقة ب
NH, *HCl xem 4 ° 0 يد DATO د ُّ 0 ٠١ المركب
قلا أضيف 8 مل من DEADC نقطة نقطة إلى محلول من 0,977 غم من المركب LXIV (المثال V,¢ of ١ غم من 2-(pyridin-4-yljethanol و 7,0 غم من triphenylphosphine في YO مل من THF وقثلسّب المزيج طوال الليل وأزيلت of gall المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام ethyl acetate بصفته مادة التصويل وتركيز ° الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب ]701. وأضيف ٠١ مل من محلول HCl (تركيزه ؛ ia في (dioxane إلى محلول من ١,4 غم من المركب ]01 في VO مل من .dioxane وقثلتب المحلول طوال الليل ورشح المنتج 01 Cae ag . وثمت مفاعلة هذا المنتج مع المركب جر (المثال 4( Las للطريقة ب Zens المركب da ٠ الانصهار: ٠ VAL م. ١١ المثال ١ 1-[5-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ( ١١ (المركب NENH, 5 0
CN
2) (COCN2
DMF
> nrc” coo > n-buty! lithium
Xcv 0 ا ZH. “i (0
Sn NH; SN ¥ N C ا 0 0 0 xcv
A
مل © cyclohexane-1-methyl-1 -carboxylic acid غم من ٠,7١ إلى محللول من تركيزه oxalyl chloride أضيف 0,0 مل من محلول «methylene chloride من المزيج Sy ٠. wd DMF ونقطة واحدة من methylene chloride أ جزيني في مع الترجيع لمدة ؟ ساعات في جو خامل وبُرد إللى درجسة حرارة الغرفة. وأزيلت المواد MgSO, فوق ethyl acetate في cyanoacetic acid غم من ٠ ov وجثفف ° فسي 2,2-bipyridine الركاز و١٠ ملغم تقريبا من Syl المتطايرة في الخواء. تركيزه 7,6 جزيئي n-BuLi لامائي إلى -6م وعولج ببطء باستخدام THE مل من ال٠ مع السماح لمزيج التفاعل ببلوغ درجة حرارة الصفر المثوي. وعندما بقي اللون chexanes في أعيد (n-BuLi مل من محلول ١5,٠0 الأحمر عند درجة حرارة الصفر المئوي (أي بعد إضافة المذكور acid chloride ملي مول من محلول 9.7١ تبريد المحلول إلى -. كام وأضيف إليه Ve
TUTE dal المزيج إلى درجة حرارة fT Say أعلاه دفعة واحدة عن طريق محقنة. عياري واستخلص ١ مائي تركيزه HCL مل من محلول 5٠١ في a لمدة نصف ساعة؛ مل في كل مرة. وغسلت الطبقات العضوية بعد ٠٠١ بمقدار chloroform مرات باستخدام " ونتج عن MgSO, فوق ili Tas مائي مشبع؛ ثم بماء أجاج NaHCO; جمعها بمحلول و hexanes إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز نشي بالاستشراب العمودي باستخدام ae ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء ٠ بصفتها مادة التصويل ethyl acetate مل من + EAS XCIV غم من المركب ١,80 وسُخن محلول من XCIV المركب في صورة مزيج ثابت درجة الغليان لإزالة الماء toluene في © مل من phenylhydrazine طوال الليل ثم أزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف بصفتها مواد التصويل وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في hexanes ethyl acetate باستخدام ١ للطريقة Gag (A (المثال LXXXIX الذي تمت مفاعلته مع المركب (XCV الخواء نتج المركب م. ١54-147 ب فنتج المركب ١١؛ درجة الانصهار:
AN
١١ المثال 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- urea ( VY (المركب ® ®
C &
NH; HN 0 0 502 : isonicotinic AcOH Xvi cid +
FOO © -
NO, NO, Ni,
XCvI Xcvil
N
H
0 لل N يب AN 0 0 Red-Al xcvi
ZN
0 8 >
DLC
N
Ny ML N ل H H ١١ المركب مل من “٠٠ في lee DCC غم من Y,0 و isonicotinic acid غم من VY T se ° دقيقة؛ أضيف "١ في جو خامل عند درجة حرارة الغرفة. وبعد مرور methylene chloride ملغم من ٠5٠ إلى هذا المعلق بالإضافة إلى حوالي 4-nitro-1-naphthylamine غم من ٠ وأزيلت المواد ccelite للتحفيز. وبعد مرور يومين؛ رشح المعلق من خلال سيليت DMAP
AY
المتطايرة في الخواء ونة ي الركاز بالاستشراب العمودي فنتج المركب XCVI وعولج مزيج من YAY + غم من المركب XCVE في + مل من acetic acid عند درجة حرارة الغرفة باستخدام محلول من ٠,55 غم من chloride 80 في 76 مل من HCL مركز. وبعد التقليب لمدة ساعة ونصف؛ صب المزيج ببطء في 7٠١ مل من محلول NaOH مائي تركيزه 961١ palit ¥ مرات باستخدام acetate اله بمقدار ٠٠١ مل في كل مرة. وبعد التجفيف فوق «MgSO, إزالة المواد المتطايرة في الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب العمودي باستخدام مادة تصويل من methanol تركيزه 965 في ethyl acetate نتج المركب 760711 الذي تمت مفاعلته مع المركب !16711 (المثال )١ وفقآً للطريقة ب فنتج المركب ]0711. وإلى معلق من )0 )+ غم من المركب !207/11 في ١7 مل من THF لامائي عند درجة حرارة الغرفة؛ أضيف lela نقطة نقطة فى جو (toluene في Us 9+6 (تركيزه Red-Al مل من محلول +, YY ٠١ في في ثم EE المزيج مع الترجيع لمدة ساعة واحدة (لونه أحمر داكن) ‘ Ss وأضيف إليه methanol نقطة نقطة إلى أن توقف انبعاث Hy, ونتج عن إزالة معظم المذيب في الخواء ركاز تمت تنقيته بالاستشراب العمودي باستخدام %o » 3S ethyl acetate chexanes في 65 ثم ethyl acetate بصفتها مواد التصويل ٠ ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في AVY 6 في صورة مادة صلبة؛ درجة الانصهار: ١١ الخواء المركب he ١٠١ المثال 1-[5-tert-butyl-2-(3-(2-morpholin-4-yl-ethyl)phenyl)-2H-pyrazo 1-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ) ٠ (المركب NO, NO; H—N 0
NS 8) HpdrC
COOH od : b) NeNO 0 نك حم $aCl, ا - سه
A 7
NHNH, 0 J \
Ye SN NH, “نت 06 a - 0 N © ©. ‘ a ا 0 ار 0 ا ]م 4خ ٍ 7+ CTT
LXXXIX
0 J
N
0 ا © ١١ المركب قثلتب مزيج من ؟ 8 غم من §,AY 3-onitrophenylacetic acid مل من morpholine و17١٠ غم من EDC في Av مل من DMF عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات وخفف بالماء واستخلص باستخدام ethyl acetate وغسلت الخلاصات العضوية بعد م جمعها بماء ثم بماء أجاج i Td ag فوق MSO, ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب 7012. وتمت هدرجة مزيج من VY غم من المركب XCIX و 0,١ غم من Pd محمول على كربون carbon بنسبة 7/01٠١ في ٠٠١ مل من ethyl acetate عند ضغط بلغ 2٠“ كيلوباسكال )£0 رطل/بوصة') لمدة ١١ ساعة ورشح فوق سيليت 8116». ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء 8,7 غم من amine أذيب في 4٠ مل من 116 تركيزه أ Al (sole Vo إلى درجة الصفر المئوي؛ ca TL TE بشدة. وأضيف ١١,؟ غم من sodium nitrite في © مل من الماء نقطة نقطة. وبعد مرور ٠١ دقيقة؛ أضيف إليه OF, v غم من (I) chloride dihydrate 100 في ٠ مل من Vo 3S SHC عياري عن طريسق قمع إضافة وقثلّبت ردغة التفاعل عند درجة الصفر المئوي لمدة “ ساعات. وضبطت درجة الحموضة إلى VE باستخدام محلول مائي من sodium hydroxide تركيزه 0٠
كم
واستخلص المحلول باستخدام Ci Za” ag .ethyl acetate الطبقات العضوية فوق MgSO, ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب ©. وسخّن محلول من ؟ غم من المركب © و ٠,١ غم من 4,4-dimethyl-3-oxopentanenitrile في 8٠ مل من ethanol به ١ مل من 1!01 تركيزه ١ عياري مع الترجيع لمدة ١١7 ساعة؛ وبُرد إلى درجة حرارة الغرفة ° وضبطت درجة الحموضة إلى ٠4 باستخدام محلول مائي من sodium hydroxide تركيزه Galil Sul 5 0604. المزيج باستخدام ethyl acetate وجُفّفت الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق MgSO. ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء المركب CF وأضيف YT مل من محلول LAH في ether (تركيزه ١ جزيئي) نقطة نقطة إلى محلول من ٠٠١ ملغم من المركب CI في ٠١ مل من THE جاف عند درجة حرارة الصفر otal Td ٠ المزيج ببطء إلى 20م للب لمدة © ساعات؛ برد إلى درجة حرارة الغرفة و73" لب لمدة ١١ ساعة. وسقي التفاعل بإضافة محلول NaOH مائي تركيزه 9691١ إلى أن أصبحت درجة الحموضة متعادلة. واستخلص المزيج باستخدام cs Ta” sg ethyl acetate الخلاصات العضوية بعد جمعها فوق MgSO, ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز تمت تنقيته بالاستشراب العمودي باستخدام ethyl acetate ye بصفته مادة التصويل ٠ ونتج عن تركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب «CII الذي تمت مفاعلته مع المركب LXXXIX (المثال Gd 5 (A للطريقة ب فنتج المركب OY
في صورة زيت.
AC
١ المثال ؛ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(3-morpholi n-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl]- urea ( 6 (المركب Buse” osif-BuMe;
XX an y \ > OSi(t-Bu)Mey
AN PA اليا زايا b) Bu)NF
CH,CO0H
J ©) CBry/P(Ph) ww 8
Br / ١ i 0 ض cv ) 7)
PS لأ NOH ١4 المركب CIT غم من المركب 7,0 oY (المثال LXX غم من المركب ٠,١٠ مزيج من CA ° ومعاونوه؛ في J. W.Labadie دبليو . لابادي Aas وفقاً للإجراء الذي وصفه ——a a)
Gb sae +, V0 (2) AAY ات La ofA .ل المجلد Org. Chem. مجلة دقيقة. Ye لمدة a) er إلى toluene مل من YA في tetrakistriphenylphosphinepalladium
A
وأضيف مقدار آخر من الحفاز بلغ 8066 غم. وسخّن المزيج لمدة ؟ ساعات؛ بنرد 00 تركيزه NHOH وغسل بمحلول ether خفّف بمحلول (Ad pall إلى درجة حرارة بماء ثم بماء أجاج؛ وجُفّف فوق ,1850 وأزيلت المواد المتطايرة في الخواء. وبعد في 96١ تركيزه methanol تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب 017. وأضيف محلول dichloromethane ° غم من المركب 7,١ مل من الماء نقطة نقطة إلى YO ستله: في periodate غم من AY من عند درجة الصفر THE مل من ٠١و ethanol مل من ٠ في hydrazine و ,ةّ غم من «CIV ساعات؛ سنن ١ لمدة (TLE ودفّّئ المزيج إلى درجة حرارة الغرفة؛ ssl شم غسل بمحلول dichloromethane إلى 56 5 لمدة ساعتين وخفف باستخدام ونتج MgSO, فوق SE عياري؛ بماء؛ ثم بماء أجاج ١ تركيزه sodium hydroxide ١ غم ٠,١ مشبع. وقثلتب مزيج من olefin عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء (تركيزه tetrabutylammonium 116106 مل من ١ هذا و4,4 alkane من مركب الألكان ethyl acetate باستخدام ca” aig طوال الليل؛ acetic acid غم من ١١و (THF جزيئي في ١ فوق ,24880. وبعد إزالة المواد المتطابرة في ih ag بماء؛ ثم بماء أجاج؛ du تركيزها hexanes الخواء وتنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من Vo — 5 .alcohol وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج كحول ethyl acetate في Yr (5 sal) عند درجة الصفر acetonitrile في alcohol غم من هذا الكحول ٠ ,٠١ محلول من .carbon tetrabromide ثم 6, ؛ غم من triphenylphosphine أضيف °,+ غم من وقثلسّب المزيج عند درجة حرارة الغرفة لمدة يومين وأزيلت المواد المتطايرة في ethyl acetate الخواء. وبعد تنقية الركاز بالاستشراب الخاطف باستخدام مادة تصويل من 7 وتركيز الأجزاء الغنية بالمنتج في الخواء نتج المركب hexanes تركيزها 9/0677 في cmorpholine غم من 0074 (CV غم من المركب +, YY وقثلتّب مزيج من .CV ساعات عند ١ لمدة DMF مل من 01758 في ؟ مل من +, Y 5 KI "لاد غم من وماء. وغسلت الطبقة العضوية بماء أجاج ether درجة حرارة الغرفة وخ ف ختنفاف باستخدام ونتج عن إزالة المواد المتطايرة في الخواء ركاز تمت تنقيته MSO, فوق ia Tag ve
لام بالاستشراب الخاطف باس ستخدام ethyl acetate بصفته مادة التصويل ٠ ونتج عن تركيز الاجزاء الغنية بالمنتج في الخواء المركب ٠ الذي cael بلورته في hexanes وى ethyl cacetate درجة الانصهار: VERY EY 2 ويوضح الجدول ١ مركبات إضافية للاختر اع ‘ ثم تحضير ها بطرق Sha Blas ° الموصوفة أعلاه. الجدول ١ اسه 0 Ar Arn Q Ar ~7 H H Ry Ary = N. \ i Ry رقم درجة الانصهار المثال Q-L- Rj R, ) 56 ١97 2-(morpholin-4-yljethoxy 2-Cl-pyridin-5-yl tert-butyl Vo ARRAN 2-(imidazol-1-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 1 لا ١٠١١١ 2-(morpholin-4-yl)ethoxy 2-methoxy-pyridin-5-y! tert-buty! 2-(morpholin-4-yl)ethoxy pyridin-3-yl tert-butyl YA 17-31 4-Cl-phenyl tert-butyl va نمطا (ان- 0-4 وطع*010)-2 11-14 VELATY pyridin-3-ylmethylamino 4-methyl-phenyl tert-butyl Yo. ىا morpholin-4-yl-methyl 4-methyl-phenyl tert-butyl ل
AA
١ لاخ 2-(pyridin-4-yl)ethoxy 4-methy!-phenyl tert-butyl vr 1-7 3-(pyridin-3-yl)-n-propoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Yr
YYVAVA morpholine-4-carbonytoxyethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Te ١/1/1 2-(morpholin-4-yi)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl AR (Ar;=3-methylnaphth-1-yl)
YYLY 2-(pyridin-4-ylethyl 4-methyl-phenyl tert-butyl 51 ٠١-١ 2-(morpholin-4-yl)ethoxy methy] tert-butyl 57 1-7 2-(thiomorpholin-4-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-buty! YA
Ve. 2-(piperazin-1-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl Ya 1١-1٠ 2-(morpholin-4-yl)-n-propoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl v ٠١5-14 2-(4-tetrahydropyran-4-yljethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 7 71-8 3-(morpholin-4-yh)propyn-1-yl 4-methyl-phenyl tert-butyl vy 17-84 3-(piperidin-1-y!)propyn-1-yl 4-methyl-phenyl tert-butyl YY
YAYYA 4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)but-1- 4-methyl-phenyl tert-butyl ve ynyl] ادها 2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl yo
Yo. < (pyridine-4-carbonyl)amino 4-methyl-phenyl tert-butyl 71 اليل 2-(morpholin-4-yl)ethyl phenyl! i-Pr vy لم7 2-(morpholin-4-yl)ethyl 4-methyl-phenyl CI;CH, TA ٠1-08 2-(morpholin-4-ylethyl phenyl tetrahydropyranyl 713 ٠17-151 2-(morpholin-4-yl)ethyl phenyl cyclohexyl 5
AYA 2-(morpholin-4-ylethyl n-butyl tert-butyl £)
YAY A 2-(morpholin-4-yl)ethyl benzyl tert-butyl 0" زيت 2-(morpholin-4-ylethyl 4-methyl-3-morpholin-4- tert-butyl 12) yl-methylphenyl زيت 2-(morpholin-4-ylethyl 4-methyl-3-C(O)NH,- tert-butyl it phenyl زيت 2-(morpholin-4-yDethyl 4-methyl-3- tert-butyl to (dimethy )NCH;-phenyl pyridin-4-yl-oxy 4-methyl-phenyl tert-butyl i
حم ٠1 2-(morpholin-4-ylethoxy 4-methyl-phenyl I-methyl- Ey cycloprop-1-yl ٠٠١-84 2-(morpholin-4-yhethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl EA Ar,=5,6,7,8-tetrahydronaphthalene ٠١-177 2-(trans-2,6-dimethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl £4 ylethoxy ٠4-7 2-(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl 8 ylethoxy 2-(2-methoxymethyl-morpholin-4- 4-methyl-phenyl tert-butyl 5١ د١٠ yDethoxy 2-(1-oxo-thiomorpholin-4-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ov 8 -لا 7 ٠1-7 2-(1-oxo-thiazolidin-3-yl)ethoxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ov ١١2 5-methylamino-S-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl ot 5-amino-5-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl 00 رغوة 5-(morpholin-4-yl)-oxo-butyloxy 4-methyl-phenyl tert-butyl en رغوة pyridin-4-yl-thio 2-methyl-pyridin-5-yl tert-butyl ov pal sal ans الحيوية تتبيط إنتاج TNF في خلايا THP (Say مراقبة تثبيط إنتاج السيتوكينات cytokines عن طريق قياس تثبيط TNFa في THP WA منبهة بمتعدد سكريد شحمي 7586008:10ا1:0080. وخفّفت كل الخلايا والكواشف ٠ في وسط 1640 RPMI باستخدام أحمر فنول red phenol ,1-غلوتامين «L-glutamine cad بمقادير إضافية من .1-غلوتامين Loglutamine (التركيز الكلي: ؛ ملي جزيني)؛ بنسلين penicillin وستربتومايسين streptomyein ) 8 وحدة/مل لكل منهما) ومصسل بقري جنيني fetal bovine serum (FBS) (بتركيز (Yor (تم الحصول عليها من شركة جيبكو (GIBCO بتراكيزها النهائية). وأجريت المعايرة في ظروف معقمة؛ ولكن تحضير ٠ مركب الاختبار فقط كان في ظروف غير معقمة. وحضيّرت المحاليل الأم stock solutions الأولية في DMSO ثم خففت في 1640 RPMI بحيث كان التركيز أعلى بضعفين من تركيز
المعايرة النهائي المرغوب. وأضيفت خلايا THR! مندمجة (يبلغ تركيزها النهائي XY خلية/مل ؛ تم الحصول عليها من شركة أميريكان تايب كلتشر كومباني American Type Culture 0807 ؛ _مدينة روكفيل (Rockville ولاية ماريلائد (Maryland إلى الواح زراعة دائرية القاعدة مصنوعة من polypropylene وبها Lue AT (من نوع كوستر 3740 3790 (Costar © معتمة) تحتوي على NYO ميكرولتر من مركب الاختبار (مركز بضعفين) أو من سواخ من DMSO (يعمل كضابط؛ أو كمحلول غفل (blanks ولم يتجاوز تركيز ال DMSO النهائي 7 0. وترك مزيج الخلايا ليُحضن بشكل تمهيدي لمدة Te دقيقة؛ عند ca TY مع وجود CO, بنسبة Yoo قبل التنبيه بمتعدد السكريد الشحمي lipopolysaccharide (LPS) (يبلغ التركيز النهائي ١ ميكروغم/مل؛ تم الحصول عليه من شركة سيجا إل- + Sign 1-2630 YT مأخوذ ٠ .من نمط مصلي من أشريكية قولونية 068 8.0011 من نوع t0111.B4 مخزن في صورة محلول خام يبلغ تركيزه ١ ملغم/مل في ماء مقطر ومغربل بتكسين داخلي ١ عند -. م( ٠. وتلقت المحاليل الغفل (غير المنبهة) سواغ من (HO حيث يبلغ حجم الحضن النهائي YOu ميكرولتر. واستمر الحضن طوال الليل (لمدة تراوحت من ١٠8 إلى (dela YE كما هو موصوف أعلاه. وأنهيت المعايرة عن طريق فرز الألواح ٠ بالطرد المركزي 8 لمدة © دقائق؛ عند درجة حرارة الغرفة؛ بمعدل ٠3٠١ دورة لكل دقيقة XE ev) تسارع الجاذبية الأرضية) ؛ ونقلت المواد الطافية supernatants إلى ألواح نظيفة بها lee AT وخزنت عند aA إلى أن تم تحليلها للكف عن TNFa بشري عن طريق طقم معايرة إشرابية مناعية مرتبطة بالإنزيم enzyme-linked (ELISA) immunosorbent assay متوفر تجارياً (تم الحصول عليه من شركة بيوسورس Biosource Ye رقم 161103015 مديئة كاماريلو «Camarillo ولاية كاليفورنيا (California . وتم تحليل البيانات بتطبيق انكفاء لاخطي non-linear regression (معادلة هيل Hill (equation لتكوين منحنى استجابة جرعة dose response curve باستخدام نظام برمجيات ساس SAS Software System (تم الحصول عليه من ماس إنستتوت؛ إنك. SAS institute, Inc. مدينة كاري «Cary ولاية شمال كارولينا ٠ (North Carolina وتمثل قيمة 0 المحسوبة ve تركيز مركب الاختبار الذي أدى إلى تخفيض إنتاج TNFa الأقصى بنسبة oo a
وتم تقييم مركبات تمثيلية من الأمثلة التخليقية أعلاه ومن الجدول ١ وكان Ll
منها في هذه المعايرة قيمة 0 ٠١< ميكرو جزيئي.
تثبيط سيتوكينات أخرى تم توضيح تثبيط 11-18 IL-8 5 11-6 «GM-CSF بواسطة طرق مشابهة باستخدام خلايا ° أحادية النواة من دم محيطي peripheral blood monocytic cells منبهات Lal) (a sie ELISA متوفرة تجارياً لسيتوكين cytokine محدد ومركبات تمثيلية من الأمثظلة التخليقية والجدول .١
Claims (1)
- عناصر الحماية 0 مركب بالصيغة — ١ ١ 0 X Arn J _An—L—Q v H HCus 3Ry أو أكثر من بع يع أو Tasty بديلاً Glos) يحمل pyrazole يمثل An ctetrahydronaphthyl ¢isoquinoline «quinoline ¢naphthyl <phenyl a An 2<benzofuran «benzimidazole stetrahydroisoquinoline ctetrahydroquinoline 1 الإمقملن indenyl 7 أو indole يحمل كل منها اختيارياً بديلاً واحداً إلى ثلاثة بدائل من مجموعات R, A ¢L 9 يمثل سلسلة كربونية carbon chain متفرعة أو غير متفرعة ومشبعة أو غير مشبعة بها ٠١ من ١ إلى ٠١ ذرات كربون ccarbon5 أو N «QO واحدة أو أكثر على حدة ب methylene حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة vy 0x0 بديلاً واحدا أو بديلين من مجموعة Glial وحيث تحمل المجموعة الرابطة المذكورة VY متفرعة أو غير متفرعة ©, alkyl (أو تخلو منهما) وبديلاً واحداً أو أكثر من مجموعة 1 thalogen أو أكثر من ذرات Tash Shay قد تحمل يختار من المجموعات التالية: 0 \e oxazo[4,5-b]pyridine ¢benzimidazole cimidazole «pyridazine «pyrimidine ¢pyridine (i ١ واحداً الى ثلاثة بدائل تختار Soa يحمل كلا منها اختيارياً 0110820 [4,5-b]pyridine و 7 mono- or مرج)لك ¢hydroxy مف alkoxy «Ci alkyl <halogen من المجموعات التالية: VA اختيارياً phenyl تحمل حلقة ال Cus phenylamino من و alkyl-S(0),, <alkyl)amino ١ qvTaal Sa Y. أو بديلين يختاران من المجموعات التالية: Cre alkyl chalogen و$C alkoxy 7«thiomorpholine sulfone cthiomorpholine sulfoxide «thiomorpholine «morpholine ب YYpiperidinone «piperidine YY ى tetrahydropyrimidone يحمل كل منها اختيارياً Sa واحداًchydroxy «Cy. alkoxy من alkyl الى ثلاثة بدائل تختار من المجموعات التالية: viCy; atkoxy-Ci3 و phenylamino-C; alkyl «mono- or di-(Ci3 alkyl)amino-Cy_3 alkyl Yoalkyl YiJERR, YV من المجموعات التالية:TA (أ) alkyl ...© متفرع أو غير متفرع؛ قد يكون اختياريا مهلجنا بشكل جزئي أو كلي va ويحمل اختيارياً Sas واحداً الى ثشلاشة بدائل تختار من الإصعتام» naphthyl أو 7 مجموعة حلقية غير متجانسة WAS heterocyclic group من الفئة التي تتألف من «pyrazolyl «imidazolyl «pyrrolyl ¢pyridazinyl cpyrazinyl «¢pyrimidinyl cpyridinyl 79١ YY اليصقتطك isoxazolyl «furyl و tisothiazolyl بحيث يخلو كل من naphthyl «phenyl أو Yr الحلقة غير المتجانسة heterocycle المختارة من الفئة المذكورة أعلاه من البدائل أو Yt يحمل بديلاً واحداً الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية: هالوجين chalogen Cis alkyl re متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختياريا بشكل جزئي أو 73 كلي؛ Cy; alkyloxy ¢cyano chydroxy «Cs. cycloalkenyl «Cig cycloalkyl مهلجن rv اختيارياً بشكل — أو كلي ؛ ¢di(C,.5)alkyl aminocarbonyl s NHC(O) Gag cycloalkyl (<=) YA يختار ge المجموعات التالية: «cyclobutyl «cyclopropyl bicyclohexany! «bicyclopentany! ¢cycloheptanyl «cyclohexanyl <cyclopentanyl Ya و «bicycloheptanyl ts وقد يكون اختيارياً مهلجناً بشكل جزئي أو JS ويحمل اختيارياً بديلا Taal ١ الى ثلاثة بدائل من مجموعات SCs alkyl نظير analog من مجموعة cycloalkyl 7 حيث يستعاض عن مجموعة واحدة إلى ثلاث مجموعات methylene حلقية 9 بمجموعات تختار على حدة من >C=S «>C=0 «CHOH ¢S «O و {NH 3 (ج) ose Cro alkenyl وقد يكون Gas) مهلجنا بشكل جزئي أو كلي؛ ويحمل8 اختيارياً Shy واحدا الى ثلاثة بدائل من Cus alkyl متفرع او غير متقترع؛ «phenyl naphthyl 1 أو مجموعة حلقية غير متجانسة heterocyclic group تختار من الفئة التي 7 تتألف من «pyrrolyl «¢pyridazinyl cpyrazinyl «pyrimidinyl cpyridinyl ارامعفلتون ¢pyrazolyl 8 اتإضعتطك isoxazolyl «furyl و disothiazolyl بحيث يخلو كل من «phenyl naphthyl £4 أو الحلقة غير المتجانسة من البدائل أو يحمل Shy واحدا الى خمسة .> بدائل تختار من المجموعات التالية: Cy alkyl chalogen متفرع أو غير متفرع )2 ومهلجن اختيارياً بشكل جزني أو كلي؛ «cyclopentanyl ¢cyclobutyl «cyclopropyl «bicycloheptanyl «bicyclohexanyl «bicyclopentanyl <¢cycloheptanyl «cyclohexanyl oy Cp alkyloxy «cyano hydroxy ov مهلجن اختيارياً بشكل > أو (NH,C(0) «AS ¢mono- or di(C,.;)alkylaminocarbonyl ot cycloalkenyl (2) co دي يختار Ge المجموعات «cyclohexenyl «cyclopentenyl AE bicyclohexenyl «cycloheptadieny! «cycloheptenyl «cyclohexadienyl 55 و Cus cbicycloheptenyt ov يمكن أن تحمل مجموعة cycloalkenyl من هذا القبيل اختيارياً Son 2 واحداً الى ثلاثة بدائل من مجموعات (Cos alkyl ‘cyano (—2) a4 و 1 (و ethoxycarbony! ¢methoxycarbony! و ¢propoxycarbonyl 1 با يختار من المجموعات التالية: alkyl “7 مر g Jie أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل > أو كلي؛ caroyl «acetyl Cig alkoxy “7 متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل PES أو كلي»؛ halogen methoxycarbonyl Tt ى ¢phenylsuifonyl Te بآ يختار من المجموعات التالية: naphthyl «phenyl { 11 مجموعة حلقية غير متجانسة تختار من الفئة التي تتألف من «pyrazolyl «imidazolyl ¢pyrrolyl «pyridazinyl ¢pyrazinyl <¢pyrimidinyl cpyridinyl Tv ¢isoquinolinyl ¢quinolinyl cisothiazolyl c¢isoxazolyl stetrahydrofuryl furyl cthienyl TA «benzisoxazolyl «benzoxazolyl «benzofuranyl «benzimidazolyl <indolyl 19 a0¢«phthalazinyl ¢pterindinyl «cinnolinyl ¢<benzothiofuranyl «benzpyrazolyl ل حيث يحمل كل ¢indazolyl و purinyl ¢quinazolinyl ¢quinoxalinyl ¢naphthylpyridinyl ال١ La) heterocyclic group أو المجموعة الحلقية غير المتجانسة naphthyl «phenyl ل من ى© متفرع أو غير alkyl واحداً الى خمسة بدائل تختار من المجموعات التالية: Sn ve تختار من heterocyclic group مجموعة حلقية غير متجانسة naphthyl «phenyl متفرع؛ Vi متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً Cig alkyl الفئة المذكورة أعلاه» ve «cyclohexanyl «cyclopentanyl ¢cyclobutyl <cyclopropy! 1ل بشكل > أو كلي؛ «phenyl ير alkyl ¢bicycloheptany! <bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl vv ى© مهلجن اختيارياً بشكل alkloxy «cyano chydroxy halo ¢naphthyl Cys alkyl YA حيث يختار الشق الحلقي heteroaryloxy ¢naphthyloxy «phenyloxy جزثي أو كلي؛ va mono- or «amino «nitro من الفئة المذكورة أعادف heterocyclyl moiety غير المتجانس A حيث heterocyclylamino ¢naphthylamino ¢phenylamino «di-(C,;3)alkylamino AY من الفئة المذكورة heterocyclyl moiety يختار الشق الحلقي غير المتجانس AY Cys alkyl-C(0)-Cyq «¢mono- or di-(C,s)alkyl aminocarbonyl ¢NH,C(O) cl AY di- «amino-S(0), ¢mono- or di-(C,3)alkylamino-C,s alkyl ¢amino-C,s alkyl calkyl At R;-Ciis و Re-C(0)-C.s alkyl «Rs-Cs alkoxy مايال alkyl ¢«(C;.3)alkylamino-S(O), Ae talkyl (Rg)N AY cindenyl ¢indanyl <benzocyclobutanyl مدمج يختار من الفئة التي تتألف من aryl ب AY أو <benzocycloheptenyl ى benzocycloheptanyl «tetrahydronaplthyl «dihydronaphthyl AA تختار من الفئة التي تتألف من Asede heterocyclyl ring كم حلقة غير متجانسة. ccyclopentanopyrimidine ccyclohexanopyridine ccyclopentenopyridine 4. «cyclohexanopyrazine «cyclopentanopyrazine «cyclohexanopyrimidine 51 «cyclopentanoquinoline «cyclohexanopyridazine ccyclopentanopyridazine ay «cyclohexanoisoquinoline ccyclopentanoisoquinoline «cyclohexanoquinoline 97 «cyclopentanobenzimidazole «cyclohexanoindole «cyclopentanoindole 9 an«cyclohexanobenzoxazole «cyclopentanobenzoxazole ¢cyclohexanobenzimidazole ge و cyclopentanothiophene «cyclohexanoimidazole «cyclopentanoimidazole 47 المدمجة أو الحلقة غير aryl حيث تخلو مجموعة ال teyclohexanothiophene av واحداآً الى ثلاثة بدائل Shay المدمجة من البدائل أو تحمل heterocyclyl ring المتجانسة AA وحلقة غير متجانسة تختار naphthyl phenyl تختار على حدة من المجموعات التالية: 4 cpyrrolyl ¢pyridazinyl ¢pyrazinyl ¢pyrimidinyl «¢pyridinyl من الفئة التي تتألف من ٠ مه متفرع أو alkyl «isothiazolyl isoxazolyl ¢furyl اتيضعتطك ¢pyrazolyl ¢<imidazolyl ٠١١ مهلجن Cs alkyloxy غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛ ملقراء مصد Voy حيث يختار heterocyclyloxy ¢naphthyloxy ¢phenyloxy » م اختيارياً بشكل جزني أو كلي mono- or di- «amino «nitro الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة أعلاف Vet حيث يختار heterocyclylamino ¢naphthylamino ¢phenylamino ¢(C,.;)alkylamino ٠ mono- or di- «NH,C(0) الشق الحلقي غير المتجانس من الفئة المذكورة أعلاة Vol ين متفرع أو alkyl-C(0)-C,.4 alkyl بر alkyl-OC(O) «(C,s)alkyl aminocarbonyl Vay «Ry-C_5 alkyl ¢mono- or di-(C,.3)alkylamino-C,.s alkyl <amino-C,_s alkyl غير متفرع؛ ٠8 tR15-Cys alkyl(Ri3)N 5 ى0-(0)- ال alkyl مرا-ميكل alkoxy ٠١8«cyclohexanyl «cyclopentanyl يختار من المجموعة التي تتألف من cycloalkyl (— ٠ قد يكون dus cbicycloheptanyl و bicyclohexanyl ¢bicyclopentanyl «cycloheptanyl YA مهلجناً اختيارياً بشكل جزئي أو كلي أو يحمل اختيارياً بديلاً واحداً الى cycloalkyl ال "١7 tC; alkyl ثلاثة بدائل من مجموعات VAY(pe HBA Cs; cycloalkenyl (> 6 المجموعات التالية: ccyclohexenyl «cyclopentenyl bicyclohexenyl <cycloheptadienyl «cycloheptenyl «cyclohexadienyl Vie و cbicycloheptenyl 1 حيث تحمل مجموعة — cycloalkenyl هذه اختيارياً بديلاً واحداً الى VAY ثلاثة بدائل من مجموعات «C3 alkyl غلا ه) المع اتوضق alkoxycarbonylalkyl أو ¢phenylsulfonyl وىا و) الأالة ,© متفرع أو غير متفرع ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛av مدمجة pyridinyl أو phenyl و يع يمكن أن يشكلان معاً اختيارياً حلقة R, ٠١٠ و انال ,© متفرع أو غير متفرع hydrogen و .8 يختار على حدة من Ry كل من 71 ومهلجن اختيارياً بشكل جزئي أو كلي؛ VY يختار على حدة من المجموعات التالية: Rips Rip «Rig «Ry Ry Rg «Rs Ry كل من ١7 ttetrazole imidazole «piperazine ¢piperidine ¢morpholine VY ¢ ¢Y أو ١ صفرء =m ١ S أو 0=X VY وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجياً. 7 .١ لعنصر الحماية Wy صيدلياً من مركب Jad ؟- تركيب صيدلي يشتمل على مقدار ٠١ مركب يختار من المجموعة التي تتألف من: -* ١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- Y urea 3 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimethylmorpholin-4- ¢ yDethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ° 1-{5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-trans-2,6-dimethylmorpholin-4- 1 ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 7 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(2-(methoxymethyl)morpholin-4- A ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 9 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-oxoethoxy)naphthalen-1- ٠.١ yl]-urea ١١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyazrol-3-yl]}-3-[4-(2-(morpholin-4-y1)-2- VY methylethoy)naphthalen-1-yij-urea Vy I-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl)-1- ViAA methylethoxy)naphthalen-1-yl]-urea yo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-thiomorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalen-1- ٠١ yl}-urea VV 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- VA yhethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ١ 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-3- YT. methylnaphthalen-1-yl]-urea 71 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yt]-3-[4-(2-(morpholin-4-yl-carbonyloxo)ethoxy) YY naphthalen-1-yl]-urea TY 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyl)naphthalen-1-yl}- 7 urea Yo 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(morpholin-4-yl-methyl)naphthalen-1-yl]-urea 71 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-pyridin-4-yl-ethyl) naphthalen-1-yl}-urea 79 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(3-(morpholin-4-ypropyn-1-yl)naphthalen-1- TA yl]-urea va 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-(piperdin- 1 -yl-ethoxy)propyn- 1 - v. yhnaphthalen-1-yl]-urea 79١ 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(3-(2-methoxymethylmorpholin-4-yl)propyn-1- TY yDnaphthalen-1-ylj-urea vr 1-[5-tert-buty!-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methoxy)naphthalen-1-yl]-urea ve 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-{4-(2-pyridin-4-yl-ethoxy)naphthalen-t-yl}-urea vo 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-pyridin-4-yl-propxy)naphthalen-1-yl]-urea vi 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-imidazole- 1-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- vv urea YA 1-[S-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(pyridin-4-yl-methylamino)naphthalen-1-yl]- ve a9 urea 0 1-[iso-propyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 3 urea £Y 1-[S-cyclohexyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yi-ethoxy) naphthalen-1-yl]- 7 urea tt 1-[5-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-y!]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- to ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea £9 1-[5-(1-methylcycloprop-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yI- gy ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea EA 1-[S-(1-methylcyclohex-1-yl)-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- £9 ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 8 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 5١ urea oy 1-[S-tert-butyl-2-(4-chlorophenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ev ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea ot 1-[5-tert-butyl-2-butyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea se I-[S-tert-butyl-2-(methyl-3-carbamylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- 55 ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea ov I-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-morpholin-4-yl)methylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- oA morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 09 I-[5-tert-butyl-2-(4-methyl-3-dimethytaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2- Te morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 0 I-[5-tert-butyl-2-(3-dimethylaminomethylphenyl)-2H-pyrazol-3-y1]-3-[4-(2- 17 morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1-yl]-urea 17 1-[5-tert-butyl-2-(2-chloropyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3 -[4-(2-morpholin-4-yl- 1¢Va ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 11 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- TA ethoxy)naphtlalen-1-yl]-urea ولا 1-5 _tert-butyl-2-(2-methoxypyrid in-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- ل ethoxy) naphthalen-1-yl}-urea Ve 1-[5-tert-butyl-2-(pyridin-3-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen- ve l-yl]-urea 71 1 عبرم -2)-4] - 3-[1ب3-7-| وعم نوم -211-(1بر- 5-دصنا ارما ليطا 2-10)-1-2لإ5-1611-0101]- -4-ب٠- vy ethoxy)naphthalen-1-yl}-urea YA I-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-S-y1)-2H-pyrazol-3-yl}-3-[4-(2-(trans-2,6-~ va dimethylmorpholin-4-yl)ethoxy)naphthalten-1-yl]-urea As I-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-y1)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(3-morpholin-4-yl-propyn- AN l-yD)naphthalen-1-yl]-urea AY وأحماض أو أملاح منها مقبولة فسيولوجياً. AY0١ ؟- المركب lay لعنصر الحماية ؟؛ حيث يكون عبارة عن1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[(2-(morpholin-4-yl-ethoxy) naphthalen-1 -yl}- 7 urea v ¢indanyl «tetrahydronaphthyl ¢naphthyl يمثل Ar, حيث ١ لعنصر الحماية Gy المركب =o \ -indeny! ¥naphthyl يمثل Ar, لعنصر الحماية ¥ حيث Gg المركب -١ ١١ مشبعة بها من carbon chain لعنصر الحماية " حيث .1 يمثل سلسلة كربونية Wy مركب —V ١٠١١Y إلى © ذرات كربون carbon حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة methylene واحدة أو v أكثر على حدة ب INO 5؛ حيث تحمل المجموعة الرابطة linking group المذكورة اختياريا بديلاً واحداً أو بديلين من مجموعة oxo (أو تخلو منهما) وبديلاآً واحدا أو أكثر من Cia alkyl ic gana 2 متفرعة أو غير متفر عة قد تحمل Sha واحدا أو أكثر من <a ‘halogen 1 و =X 7 0 =A ١ المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث L يمثل ethoxy ¢propoxy أو methoxy يحمل كل منها اختيارياً بديلاً Taal أو بديلين من مجموعة oxo (أو يخلو منهما) Shy واحدآ أو أكثر من Cia alkyl dc jana v متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلا واحداآً أو أكثر من در ات halogen ¢ ٠ 4- المركب ly لعنصر الحماية A حيث L يمثل ethoxy يحمل اختيارياً Sa واحداآً أو بديلين Y من مجموعة 0x0 (أو يخلو منهما) وبديلاً واحداً أو JS من مجموعة Cry alkyl متفرعة أو v غير متفرعة قد تحمل Shay واحدا أو أكثر من ذرات ‘halogen -٠١ ٠١ المركب Gay لعنصر الحماية ١ حيث L يمثل methyl أو propyl يحمل JS منهما اختيارياً Y بديلاً واحداً أو بديلين من مجموعة oxo (أو يخلو منهما) Tasty Shas أو أكثر من Cia alkyl dc jana 7 متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلا واحداً أو أكثر مسن ذر ات ¢ 0 -١١ ١ المركب (ad لعنصر الحماية ١/ حيث L يمثل acetylene وي يحمل اختيارياً بديلآً fa aly Y أو بديلين من مجموعة 0x0 (أو يخلو منهما) Tasty Sons أو أكثر من مجموعة alkyl 1 ,© متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحداً أو أكثر من ذرات ‘halogenدا-٠ ١ المركب وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث L يمثل 0617180100 يحمل اختيارياً بديلاً Tasty أو 1 بديلين من de sane ه»ه (أو يخلو منهما) Tans Shas أو أكثر من مجموعة alkyl © 3 متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحداً أو أكثر من ذرات ‘halogen VY المركب Gy لعنصر الحماية VY حيث يختار المركب من المجموعة التي تتألف من: 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- 7 urea 3 1-[5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-(1-oxothiomorpholin-4- § ylethoxy)naphthalen-1-yl]-urca ° 1-[5-tert-butyl-2-(2-methylpyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2pyridin-4-yl- 1 ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 7 1-[5-tert-butyl-2-(2-methoxypyridin-5-yl)-2H-pyrazol-3-yl1]-3-[4-(2-morpholin-4-yl- A ethoxy)naphthalen-1-yl]-urea 9 1-[5-tert-butyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)naphthalen-1-yl]- ٠١ urea ١ ١ 4- طريقة لمعالجة مرض التهابي inflammatory disease تتضمن إعطاء مريض في حاجة 7 لهذه المعالجة مقداراً Yad علاجياً من مركب Gs عنصر الحماية .١ -١ ١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية Cua VE يختار المرض الالتهابي inflammatory disease Y من المجموعة التي تتألف من التهاب المفاصل شبه الروماتزمي rheumatoid arthritis v تصلب الشرايين المتعدد «multiple sclerosis متلازمة ole ع باريه «Guillain-Barre syndrome داء كرون disease 10'59اه0©» التهاب القولون التقرحي culcerative colitis ° الصدفية psoriasis مرض رد فعل العائل للطعم coraft versus host disease 1 والقرحة الذئبية الحمراء الجهازية systemic lupusا 7 5 والداء السكري المعتمد على الإنسولين insulin-dependent -diabetes mellitus A ١ - طريقة لمعالجة مرض ذاتي المناعة autoimmune disease تتضمن إعطاء مريض في حاجة لهذه المعالجة مقداراً Ladle Ya من مركب Gy لعنصر الحماية .١ VY ١ الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١١ حيث يختار المسرض ذاتي المناعة autoimmune disease Y من مجموعة الأمراض التي تتألف من: متلازمة الصدمة السمية toxic shock syndrome v والالتهاب العظمي المفصلي costeoarthritis الداء السكري diabetes ¢ وأمراض التهاب الأمعاء .inflammatory bowel diseases ١ ١ - عملية لتحضير مركب بالصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية \ )1( X Ary BE _An—L—Q Y 3 H H X Cua v يمثل )10 وتكون الرموز قلف Qs L ¢An, كما عرفت في عنصر الحماية oy ¢ وتتضمن العملية: ° 1( مفاعلة مركب حلقي أميني غير متجانس amino heterocycle بالصيغة )11( نت Ar- NH; 1 مع phenyt chloroformate لتشكيل مركب كاربامات carbamate بالصيغة (V) : (V) Ar Ph; ١ ّ ا محم H٠ بالصيغة (7) الناتج من الخطوة (أ) مع carbamate (ب) مفاعلة مركب الكاربامات A : (Iv) بالصيغة arylamine 9 ov) fre ١ 31(1) لتشكيل مركب بالصيغة ١ لعنصر الحماية © حيث: Gay المركب SYA ¢I-naphthyl يمثل Ar, 1 متفرعة أو غير متفرعة مشبعة أو غير مشبعة بها من carbon chain يمثل سلسلة كربونية L v واحدة أو methylene حيث يستعاض اختيارياً عن مجموعة fearbon ذرات ١ إلى ١ المذكورة linking group 5؛ وحيث تحمل المجموعة الرابطة JN أكثر على حدة ب ©؛ ° (أو تخلو منها) وبديلاً واحداً أو أكثر من oxo بديلاً واحدا أو بديلين من مجموعة 1 متفرعة أو غير متفرعة قد تحمل بديلاً واحدآً أو أكثر من ذرات Cl-4 alkyl مجموعة v thalogen A و cyclopropyl متفرع أو غير متفرع» Cup alkyl يختار من المجموعات التالية: R, 8 بشكل جزئي أو كلي ويحمل اختيارياً بديلاً واحدا lala Gola) قد يكون cyclohexyl ١ م؛ alkyl الى ثلاثة بدائل من مجموعات 1١ يحمل كل منها pyridinyl انودعدام؛ «cyclopropyl يختار من المجموعة التي تتألف من R3 VY متفرع Cig alkyl calkoxycarbonylalkyl ١ اختيارياً بدائل كما وصف في عنصر الحماية ١ يحمل اختيارياً بدائل كما وصف في عنصر cyclopentyl و cyclopropyl أو غير متفرع Ve .١ الحماية Vo
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11640099P | 1999-01-19 | 1999-01-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA00210018B1 true SA00210018B1 (ar) | 2006-08-12 |
Family
ID=22366966
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA00210018A SA00210018B1 (ar) | 1999-01-19 | 2000-04-18 | مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US6319921B1 (ar) |
EP (1) | EP1147104B1 (ar) |
JP (1) | JP3793694B2 (ar) |
KR (1) | KR100669839B1 (ar) |
CN (1) | CN1333767A (ar) |
AR (1) | AR034089A1 (ar) |
AT (1) | ATE549328T1 (ar) |
AU (1) | AU770581B2 (ar) |
BG (1) | BG64971B1 (ar) |
BR (1) | BR9916930A (ar) |
CA (1) | CA2352524C (ar) |
CO (1) | CO5150218A1 (ar) |
CZ (1) | CZ20012635A3 (ar) |
EE (1) | EE04527B1 (ar) |
HK (1) | HK1041484A1 (ar) |
HR (1) | HRP20010516A2 (ar) |
HU (1) | HUP0201406A3 (ar) |
IL (2) | IL143394A0 (ar) |
MX (1) | MXPA01005628A (ar) |
MY (1) | MY128063A (ar) |
NO (1) | NO20013559L (ar) |
NZ (1) | NZ513525A (ar) |
PE (1) | PE20001399A1 (ar) |
PL (1) | PL351764A1 (ar) |
RU (1) | RU2220142C2 (ar) |
SA (1) | SA00210018B1 (ar) |
SK (1) | SK10192001A3 (ar) |
TR (1) | TR200102072T2 (ar) |
TW (1) | TW546297B (ar) |
UA (1) | UA73492C2 (ar) |
WO (1) | WO2000043384A1 (ar) |
YU (1) | YU39101A (ar) |
ZA (1) | ZA200104656B (ar) |
Families Citing this family (197)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7301021B2 (en) | 1997-07-02 | 2007-11-27 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
US7329670B1 (en) * | 1997-12-22 | 2008-02-12 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas |
EP1112070B1 (en) | 1998-08-20 | 2004-05-12 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted triazole compounds |
US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US7351834B1 (en) * | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
JP2002534468A (ja) | 1999-01-13 | 2002-10-15 | バイエル コーポレイション | p38キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素 |
EP1157026A1 (en) | 1999-02-22 | 2001-11-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents |
DE60023853T2 (de) * | 1999-03-12 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe |
DE60014603T2 (de) | 1999-03-12 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel |
DE60024830T2 (de) | 1999-07-09 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
US6759410B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
US6608052B2 (en) | 2000-02-16 | 2003-08-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as anti-inflammatory agents |
WO2001098270A2 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
JP2004504360A (ja) * | 2000-07-24 | 2004-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 1−(5−tert−ブチル−2−P−トリル−2H−ピラゾール−3−イル)−3−[4−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−ナフタレン−1−イル]−ウレアの改良された経口製剤 |
EP1415987B1 (en) | 2000-10-20 | 2007-02-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogenous aromatic ring compounds as anti cancer agents |
WO2002066442A1 (en) * | 2001-02-15 | 2002-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
EP1392661A1 (en) | 2001-05-16 | 2004-03-03 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents |
JP2004531571A (ja) | 2001-05-25 | 2004-10-14 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン生産のインヒビターとしてのカルバメート及びオキサミド化合物 |
CA2446193C (en) | 2001-06-05 | 2011-11-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds |
US6808721B2 (en) * | 2001-07-11 | 2004-10-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods for coating pharmaceutical core tablets |
EP1709965A3 (en) | 2001-07-11 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediate diseases |
DE60219793T2 (de) | 2001-07-11 | 2008-01-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Verfahren zur Behandlung von Cytokin-Vermittelten Erkrankungen |
CA2454913A1 (en) * | 2001-08-20 | 2003-02-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-¬4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl|-urea and a cyclodextrin |
WO2003020686A2 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-13 | Bayer Chemicals Ag | Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern |
WO2003022273A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
EP1438048A1 (en) | 2001-10-18 | 2004-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors |
WO2003049742A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for administering birb 796 bs |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
PT1580188E (pt) | 2002-02-11 | 2012-01-25 | Bayer Healthcare Llc | Aril-ureias como inibidores de cinases |
EP2324825A1 (en) | 2002-02-11 | 2011-05-25 | Bayer Healthcare LLC | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
US20040023961A1 (en) * | 2002-02-11 | 2004-02-05 | Bayer Corporation | Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity |
ATE386030T1 (de) | 2002-02-25 | 2008-03-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl- harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
WO2004004725A2 (en) | 2002-07-09 | 2004-01-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions of anticholinergics and p38 kinase inhibitors in the treatment of respiratory diseases |
US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
JP2006504667A (ja) * | 2002-08-08 | 2006-02-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物 |
US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
US20040110755A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2004016267A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors |
DE60306193T2 (de) * | 2002-11-27 | 2006-10-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren |
US20040138216A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea |
US20080045706A1 (en) * | 2002-12-31 | 2008-02-21 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7279576B2 (en) | 2002-12-31 | 2007-10-09 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-cancer medicaments |
NZ626589A (en) * | 2003-02-21 | 2016-01-29 | Resmed Ltd | Nasal assembly |
WO2004078746A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapine derivatives useful in the treatment of hyper-proliferative, angiogenesis, and inflammatrory disorders |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
GB0320244D0 (en) | 2003-05-06 | 2003-10-01 | Aventis Pharma Inc | Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor |
US20070172446A1 (en) | 2003-05-16 | 2007-07-26 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
JPWO2004101529A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2006-07-13 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
ATE366108T1 (de) | 2003-05-20 | 2007-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Diaryl-harnstoffe für durch pdgfr vermittelte krankheiten |
US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
WO2004113352A1 (en) * | 2003-06-19 | 2004-12-29 | Amedis Pharmaceuticals Ltd. | Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors |
TWI372050B (en) | 2003-07-03 | 2012-09-11 | Astex Therapeutics Ltd | (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles |
NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
CN1838958A (zh) * | 2003-08-22 | 2006-09-27 | 贝林格尔·英格海姆药物公司 | 治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压的方法 |
AU2004270733B2 (en) | 2003-09-11 | 2011-05-19 | Itherx Pharma, Inc. | Cytokine inhibitors |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
US7767670B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Ambit Biosciences Corporation | Substituted 3-carboxamido isoxazoles as kinase modulators |
WO2005063715A1 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Polymorph of birb 796, a p38map kinase inhibitor |
US20070191336A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-16 | Flynn Daniel L | Anti-inflammatory medicaments |
DE602005023965D1 (de) | 2004-03-08 | 2010-11-18 | Prosidion Ltd | Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase |
JP2007535565A (ja) | 2004-04-30 | 2007-12-06 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体 |
EP1609789A1 (en) * | 2004-06-23 | 2005-12-28 | Eli Lilly And Company | Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors |
DK1761520T3 (da) | 2004-06-23 | 2008-10-27 | Lilly Co Eli | Kinaseinhibitorer |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
AP2326A (en) | 2004-08-12 | 2011-11-24 | Pfizer | Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors. |
EP1797881B1 (en) | 2004-09-17 | 2009-04-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Medicinal composition with improved stability and reduced gelation properties |
DE102004055633A1 (de) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schering Ag | 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer |
WO2006053390A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Angiogen Pharmaceuticals Pty. Ltd. | A method of modulating b cell functioning |
US20080009519A1 (en) * | 2004-11-17 | 2008-01-10 | Lawrence Steinman | Method of modulating t cell functioning |
EP1819332B1 (en) | 2004-12-02 | 2009-03-11 | Prosidion Limited | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides |
JP2008523072A (ja) | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ルーカス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | タンパク質キナーゼの阻害剤 |
JP2008523071A (ja) | 2004-12-07 | 2008-07-03 | ルーカス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Mapキナーゼの尿素インヒビター |
AU2005325676A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-03 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
EP1835934A4 (en) | 2004-12-23 | 2010-07-28 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | ENZYME MODULATORS AND TREATMENTS |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
US8110573B2 (en) | 2004-12-30 | 2012-02-07 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases |
US20060258888A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Boehringer Ingelheim International, Gmbh | Bis-Amination of Aryl Halides |
EP2281901B1 (en) | 2005-08-02 | 2013-11-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors |
WO2007044490A2 (en) * | 2005-10-06 | 2007-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for making heteroaryl amine intermediate compounds |
DOP2006000233A (es) * | 2005-10-28 | 2007-06-15 | Lilly Co Eli | Inhibidores de cinasa |
US7977359B2 (en) | 2005-11-04 | 2011-07-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
GB2431927B (en) | 2005-11-04 | 2010-03-17 | Amira Pharmaceuticals Inc | 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
US8399666B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-03-19 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors |
WO2007064872A2 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Urea compounds useful in the treatment of cancer |
EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
CA2635888A1 (en) * | 2006-01-04 | 2007-07-19 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP5131990B2 (ja) | 2006-01-31 | 2013-01-30 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
JP2009526039A (ja) * | 2006-02-10 | 2009-07-16 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体 |
KR101441365B1 (ko) | 2006-05-08 | 2014-09-18 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 모노시클릭 헤테로아릴 화합물 |
BRPI0710328A2 (pt) | 2006-05-08 | 2011-08-09 | Ariad Pharma Inc | composto da fórmula i, um tautomer da mesma, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou outro solvato do mesmo e método para o tratamento de cáncer em um mamìfero necessitado do mesmo e composição |
EP2036557B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-10-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antitumor agent for thyroid cancer |
WO2008001115A2 (en) | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
US8188113B2 (en) | 2006-09-14 | 2012-05-29 | Deciphera Pharmaceuticals, Inc. | Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US7790756B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
JP5319306B2 (ja) | 2007-01-29 | 2013-10-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 未分化型胃癌治療用組成物 |
CN101636397B (zh) * | 2007-04-13 | 2012-06-13 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 脲类化合物、其制备方法及其医药用途 |
AU2008242767A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
US20110189167A1 (en) * | 2007-04-20 | 2011-08-04 | Flynn Daniel L | Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
US7868001B2 (en) * | 2007-11-02 | 2011-01-11 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Cytokine inhibitors |
US8952035B2 (en) | 2007-11-09 | 2015-02-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
EP2111861A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-10-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors |
JP5791500B2 (ja) | 2008-05-23 | 2015-10-07 | パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. | 5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質阻害剤 |
CA2758016A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Novotyr Therapeutics Ltd. | Novel modulators of protein kinase signaling |
GB0818033D0 (en) | 2008-10-02 | 2008-11-05 | Respivert Ltd | Novel compound |
PE20110598A1 (es) | 2008-10-02 | 2011-08-31 | Respivert Ltd | Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38 |
BRPI0920765A2 (pt) * | 2008-10-29 | 2015-08-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amidas de cilopropano e análogos que exibem atividades anticâncer e antiproliferativas |
FR2937973B1 (fr) * | 2008-11-04 | 2010-11-05 | Galderma Res & Dev | Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
EP2365809B8 (en) | 2008-11-12 | 2018-10-10 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors |
US8299073B2 (en) | 2008-12-11 | 2012-10-30 | Respivert Ltd. | P38 MAP kinase inhibitors |
CA2756067A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Pathway Therapeutics, Inc. | Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
AU2010301449B2 (en) | 2009-09-30 | 2013-03-14 | Toray Industries, Inc. | 2,3-dihydro-1H-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same |
GB0921731D0 (en) | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Theraputic uses |
GB0921730D0 (en) | 2009-12-11 | 2010-01-27 | Respivert Ltd | Method of treatment |
GB201005589D0 (en) | 2010-04-01 | 2010-05-19 | Respivert Ltd | Novel compounds |
FR2993780B1 (fr) * | 2012-07-26 | 2015-02-13 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Methode de traitement de la sclerose en plaque |
JP5787976B2 (ja) | 2010-04-08 | 2015-09-30 | レスピバート・リミテツド | P38mapキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア |
WO2011124930A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
US9296722B2 (en) | 2010-05-27 | 2016-03-29 | Ambit Biosciences Corporation | Azolyl urea compounds and methods of use thereof |
GB201009731D0 (en) * | 2010-06-10 | 2010-07-21 | Pulmagen Therapeutics Inflamma | Kinase inhibitors |
US8933228B2 (en) | 2010-06-17 | 2015-01-13 | Respivert, Ltd. | Respiratory formulations and compounds for use therein |
CN102958523B (zh) | 2010-06-25 | 2014-11-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂 |
US9090592B2 (en) * | 2010-12-30 | 2015-07-28 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
WO2012144463A1 (ja) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 腫瘍治療剤 |
KR101960555B1 (ko) | 2011-05-13 | 2019-03-20 | 어레이 바이오파마 인크. | Trka 키나제 저해제로서의 피롤리디닐 유레아 및 피롤리디닐 티오유레아 화합물 |
US9945862B2 (en) | 2011-06-03 | 2018-04-17 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
EP2578582A1 (en) | 2011-10-03 | 2013-04-10 | Respivert Limited | 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors |
BR112014007694B1 (pt) | 2011-10-03 | 2022-09-27 | Respivert Limited | Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos |
DK2771320T3 (en) | 2011-10-24 | 2016-10-03 | Endo Pharmaceuticals Inc | Cyclohexylamines |
BR112014013178A2 (pt) * | 2011-12-09 | 2017-06-13 | Chiesi Farm Spa | composto, composição farmacêutica e uso de um composto |
EP2799537B1 (en) | 2011-12-28 | 2021-09-22 | Kyoto Prefectural Public University Corporation | Normalization of culture of corneal endothelial cells |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
GB201214750D0 (en) | 2012-08-17 | 2012-10-03 | Respivert Ltd | Compounds |
US20150210722A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-30 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
GB201215357D0 (en) | 2012-08-29 | 2012-10-10 | Respivert Ltd | Compounds |
US9783556B2 (en) | 2012-08-29 | 2017-10-10 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2890695A2 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
DK2922844T3 (en) | 2012-11-13 | 2018-03-05 | Array Biopharma Inc | N-PYRROLIDINYL, N'-PYRAZOLYL-URINE, THIOURINE, GUANIDINE AND CYANOGUANIDE COMPOUNDS AS TRKA-KINASE INHIBITORS |
US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
MX366761B (es) | 2012-11-13 | 2019-07-23 | Array Biopharma Inc | Compuestos bíciclicos de urea, tiourea, guanidina y cianoguanidina útiles para el tratamiento del dolor. |
US9809578B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-07 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors |
US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
WO2014076484A1 (en) | 2012-11-16 | 2014-05-22 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
BR112015009004A8 (pt) | 2012-12-21 | 2021-07-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | forma amorfa de derivado de quinolina e método de produção da mesma |
WO2014140582A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2981535B8 (en) | 2013-04-02 | 2021-03-10 | Oxular Acquisitions Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
US9771353B2 (en) | 2013-04-02 | 2017-09-26 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
US9573949B2 (en) * | 2013-06-06 | 2017-02-21 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Derivatives of [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine as P38—MAP kinase inhibitors |
EP3021944B1 (en) | 2013-07-14 | 2018-12-19 | Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. | Igf-1r signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases |
US10813920B2 (en) | 2013-11-14 | 2020-10-27 | The Doshisha | Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage |
CN106029651A (zh) | 2013-12-20 | 2016-10-12 | 瑞斯比维特有限公司 | 用作激酶抑制剂的脲衍生物 |
EA034927B1 (ru) | 2014-02-14 | 2020-04-07 | Респайверт Лимитед | Ароматические гетероциклические соединения как противовоспалительные соединения |
MA40434B1 (fr) | 2014-05-15 | 2019-09-30 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophényl)-1-(2-méthoxyéthyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-méthyl-3-(2-méthylpyrimidin-5-yl)-1-phényl-1h-pyrazol-5-yl)urée comme inhibiteur de la kinase trka |
EP3708156A1 (en) | 2014-05-16 | 2020-09-16 | Atriva Therapeutics GmbH | Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections |
HRP20221047T1 (hr) | 2014-08-28 | 2022-11-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivat kinolina visoke čistoće i postupak za njegovu proizvodnju |
US9963463B2 (en) | 2014-08-29 | 2018-05-08 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Urea-substituted indanes as P38 map kinase inhibitors |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
EP3750530A1 (en) | 2015-02-05 | 2020-12-16 | TyrNovo Ltd. | Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer |
CN107427505A (zh) | 2015-02-25 | 2017-12-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于抑制喹啉衍生物的苦味的方法 |
WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
US20190060286A1 (en) | 2016-02-29 | 2019-02-28 | University Of Florida Research Foundation, Incorpo | Chemotherapeutic Methods |
AU2017245888B2 (en) | 2016-04-06 | 2021-05-13 | Oxular Acquisitions Limited | Kinase inhibitors |
US11123349B2 (en) | 2017-02-15 | 2021-09-21 | The University Of Melbourne | Method of treatment |
MX2019012827A (es) | 2017-04-27 | 2020-02-12 | Mochida Pharm Co Ltd | Derivados de tetrahidronaftilo urea novedosos. |
US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
CA3128468A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce dux4 and downstream gene expression for the treatment of fshd |
CN111548313A (zh) * | 2019-02-11 | 2020-08-18 | 绍兴从零医药科技有限公司 | 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物 |
ES2789898B2 (es) | 2019-04-25 | 2021-10-14 | Fund Profesor Novoa Santos | Composicion para el tratamiento de los efectos secundarios de la radioterapia y/o quimioterapia |
TW202112368A (zh) | 2019-06-13 | 2021-04-01 | 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 | 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合 |
WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
MX2022001863A (es) | 2019-08-12 | 2022-05-30 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Metodos para tratar los tumores del estroma gastrointestinal. |
RS65058B1 (sr) | 2019-12-30 | 2024-02-29 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primene |
BR112022013169A2 (pt) | 2019-12-30 | 2022-09-13 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Composições de 1-(4-bromo-5-(1-etil-7-(metilamino)-2-oxo-1,2-diidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-fluorofeil)-3-fenilurea |
CN112961120B (zh) * | 2021-02-06 | 2022-02-08 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用 |
WO2023280911A1 (en) | 2021-07-06 | 2023-01-12 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm |
CN114702439B (zh) * | 2021-12-13 | 2023-11-10 | 河南省锐达医药科技有限公司 | 一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用 |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE293352C (ar) | ||||
US4105766A (en) | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
HU185294B (en) | 1980-12-29 | 1984-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted urea derivatives |
JPS61228444A (ja) | 1985-04-02 | 1986-10-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
EP0272866A1 (en) | 1986-12-23 | 1988-06-29 | Merck & Co. Inc. | 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings |
GB8908869D0 (en) | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Shell Int Research | A process for the preparation of aromatic ureas |
MX22406A (es) | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
DD293352A5 (de) | 1990-04-06 | 1991-08-29 | Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De | Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen |
US5162360A (en) * | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
IL104369A0 (en) | 1992-01-13 | 1993-05-13 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds and compositions |
CA2134359C (en) | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
US5342942A (en) | 1992-06-09 | 1994-08-30 | Warner-Lambert Company | Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents |
GB9302275D0 (en) | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
EP0692483A1 (en) * | 1993-03-30 | 1996-01-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
US5783664A (en) | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
DE69421624T2 (de) | 1993-09-17 | 2000-07-20 | Smithkline Beecham Corp | Medikamente bindendes protein |
US5869043A (en) | 1993-09-17 | 1999-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
EP0809492A4 (en) | 1995-02-17 | 2007-01-24 | Smithkline Beecham Corp | IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
WO1997016442A1 (en) | 1995-10-31 | 1997-05-09 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyridyl pyrroles, compositions containing such compounds and methods of use |
US6074862A (en) | 1995-12-20 | 2000-06-13 | Signal Pharmaceuticals Inc. | Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof |
US6096748A (en) | 1996-03-13 | 2000-08-01 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
US6235760B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment for CNS injuries |
JP2000507558A (ja) | 1996-03-25 | 2000-06-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Cns損傷についての新規な治療 |
AU736316B2 (en) | 1996-05-20 | 2001-07-26 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
US5948885A (en) | 1996-05-20 | 1999-09-07 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
WO1997047618A1 (en) | 1996-06-10 | 1997-12-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity |
CA2258728C (en) | 1996-06-19 | 2011-09-27 | Rhone Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
WO1998007425A1 (en) | 1996-08-21 | 1998-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
ATE284955T1 (de) | 1996-10-09 | 2005-01-15 | Medical Res Council | Map-kinase: polypeptide, polynukleotide und ihre verwendung |
EP0955293B1 (en) | 1996-12-03 | 2003-03-19 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6376214B1 (en) | 1997-02-18 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase |
ATE399007T1 (de) | 1997-05-23 | 2008-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Raf kinase hemmer |
WO1998052558A1 (en) * | 1997-05-23 | 1998-11-26 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY BY ARYL UREAS |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
US5851812A (en) | 1997-07-01 | 1998-12-22 | Tularik Inc. | IKK-β proteins, nucleic acids and methods |
WO1999023091A1 (en) * | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
CA2223075A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
ATE297383T1 (de) | 1997-12-22 | 2005-06-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Hemmung der p38 kinase unter verwendung von symmetrischen und asymmetrischen diphenylharnstoffen |
ES2155817T3 (es) * | 1997-12-22 | 2007-06-16 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo. |
WO1999032111A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Bayer Corporation | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
CZ299156B6 (cs) * | 1997-12-22 | 2008-05-07 | Bayer Corporation | Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití |
KR100622138B1 (ko) * | 1997-12-22 | 2006-09-13 | 바이엘 코포레이션 | 아릴 및 헤테로아릴 치환 헤테로고리형 우레아를 사용한라프 키나제의 저해 |
AU2713799A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
EP1157026A1 (en) | 1999-02-22 | 2001-11-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents |
DE60023853T2 (de) * | 1999-03-12 | 2006-05-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | Aromatische heterozyklische verbindungen als antientzündungwirkstoffe |
-
1999
- 1999-09-12 UA UA2001085812A patent/UA73492C2/uk unknown
- 1999-12-09 KR KR1020017009100A patent/KR100669839B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 RU RU2001122111/04A patent/RU2220142C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 JP JP2000594800A patent/JP3793694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-12-09 WO PCT/US1999/029165 patent/WO2000043384A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-12-09 TR TR2001/02072T patent/TR200102072T2/xx unknown
- 1999-12-09 IL IL14339499A patent/IL143394A0/xx unknown
- 1999-12-09 HU HU0201406A patent/HUP0201406A3/hu unknown
- 1999-12-09 AT AT99960668T patent/ATE549328T1/de active
- 1999-12-09 NZ NZ513525A patent/NZ513525A/en unknown
- 1999-12-09 SK SK1019-2001A patent/SK10192001A3/sk unknown
- 1999-12-09 BR BR9916930-4A patent/BR9916930A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 PL PL99351764A patent/PL351764A1/xx unknown
- 1999-12-09 MX MXPA01005628A patent/MXPA01005628A/es unknown
- 1999-12-09 EP EP99960668A patent/EP1147104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-09 YU YU39101A patent/YU39101A/sh unknown
- 1999-12-09 AU AU17522/00A patent/AU770581B2/en not_active Ceased
- 1999-12-09 EE EEP200100376A patent/EE04527B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-09 CN CN99815702A patent/CN1333767A/zh active Pending
- 1999-12-09 CZ CZ20012635A patent/CZ20012635A3/cs unknown
- 1999-12-09 CA CA2352524A patent/CA2352524C/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-17 MY MYPI20000134A patent/MY128063A/en unknown
- 2000-01-17 TW TW089100638A patent/TW546297B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-01-18 PE PE2000000034A patent/PE20001399A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-01-18 CO CO00002439A patent/CO5150218A1/es unknown
- 2000-01-18 US US09/484,638 patent/US6319921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-19 AR ARP000100242A patent/AR034089A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2000-04-18 SA SA00210018A patent/SA00210018B1/ar unknown
-
2001
- 2001-05-24 IL IL143394A patent/IL143394A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 US US09/871,559 patent/US6333325B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-07 ZA ZA200104656A patent/ZA200104656B/en unknown
- 2001-06-12 US US09/879,776 patent/US20020058678A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-26 US US09/891,579 patent/US6329415B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-26 US US09/891,820 patent/US6506748B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-27 BG BG105653A patent/BG64971B1/bg active Active
- 2001-07-10 HR HR20010516A patent/HRP20010516A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-07-18 NO NO20013559A patent/NO20013559L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-08-02 US US09/920,899 patent/US6372773B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103087.6A patent/HK1041484A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA00210018B1 (ar) | مركبات عطرية حلقية غير متجانسة aromatic heterocyclic antiinflammatory كعوامل مضادة للالتهاب antiinflammtory | |
US6492529B1 (en) | Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis | |
US6916814B2 (en) | Methods of treating cytokine mediated diseases | |
US6525046B1 (en) | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
US7241758B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
US6297381B1 (en) | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents | |
US6660732B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
JP4865702B2 (ja) | サイトカイン阻害剤 | |
US7485657B2 (en) | Anti-cytokine heterocyclic compounds | |
US7470692B2 (en) | Cytokine inhibitors | |
EP1709965A2 (en) | Methods of treating cytokine mediate diseases |