CN1333767A - 作为消炎剂的芳香族杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(Ⅰ)的新颖的芳香族杂环化合物,其中Ar1Ar2,L,Q及X如文中所定义。化合物可用于药物组合物以治疗其中涉及有炎症的疾病或病理状况,如慢性炎症。本发明也公开制备这种化合物的方法。

Description

作为消炎剂的芳香族杂环化合物
发明技术领域
本发明是有关新颖的式(I)芳族杂环化合物：其中Ar1，Ar2，X，L及Q如下文所定义，它可抑制发炎过程中细胞因子的产生，且因此可用于治疗涉及有炎症疾病及病理状况，如慢性炎症疾病。本发明也有关这些化合物的制备方法及含该化合物的药物组合物。
发明背景
肿瘤坏死因子(TNF)及白介素-1(IL-1)为重要的生物学实体，被总称为发炎前细胞因子。这些再加上其他许多相关的分子，可调介与感染剂的免疫学识别有关的发炎反应。在限制及控制致病性感染中，发炎反应起重要的作用。
发炎前细胞因子(proinflammatory cytokines)提高量与许多自体免疫疾病有关，如中毒性休克症状，类风湿性关节炎，骨关节炎，糖尿病及炎性肠疾(Dinarello，C.A.，et al.，1984，Rev.Infect.Disease 6：51)。在这些疾病中，长期性的发炎高涨会恶化或引起所观察到的较多的病理状况。例如，类风湿关节组织可被发炎细胞侵入，造成软骨及骨骼的破坏(Koch，A.E.，等人，1995，J.Invest.Med.43：28-38)。在这些疾病中可能的药物介入的一个重要且可以接受的治疗途径是减少发炎前细胞因子，如TNF(在其无分泌细胞形式下也称为TNFα)及IL-1β。目前在临床尝试上已有许多的抗-细胞因子治疗法。利用直接对抗TNFα的单克隆抗体在许多自体免疫疾病中已证明有效(Heath，P.，“CDP571：An Engineered Human IgG4 Anti-TNFαAntibody”IBC Meetingon Cytokine Antagonists，Philadelphia，PA，April 24-5，1997)。这些包括类风湿性关节炎，节段性回肠炎及溃疡性结肠炎的治疗(Rankin，E.C.C.，等人，1997，British J.Rheum.35：334-342和Stack，W.A.，等人，1997，Lancet349：521-524)。单克隆抗体是通过与可溶性TNFα及膜结合型TNF的结合而起作用。
可溶性TNFα受体已经过基因工程而可与TNFα相互作用。这方法和直接对抗TNFα的上述单克隆抗体类似；此二种作用物都可与可溶性TNFα相结合，因此减少其浓度。这种构体的另一模型称为Enbrel(Immunex，Seattle，WA)近来证明在治疗类风湿性关节炎的III期临床试验上具有效力(Brower et al.，1997，Nature Biotechnology 15：1240)。TNFα受体的另一模型，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche Inc.，Nutley NJ)在过敏性肺炎及急性肺损伤的各种动物模式中已证明具有效力。Ro 45-2081是一种重组体嵌合分子，由可溶性55kDa人类TNF受体构建，该受体稠合到重链IgG1基因的接点区域，并在真核细胞中表达(Renzetti，et al.，1997，Inflamm.Res.46：S143)。
IL-1是涉及在许多疾病过程中一种免疫效应子分子。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)已在人类临床试验中进行检验。其在类风湿性关节炎中的治疗效力已被证明(Antril，Amgen)。在第III期人类临床试验中，IL-1ra可减少败血性休克症的患者的死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。骨关节炎是一种缓慢进行的疾病，特征在于关节软骨的破坏。IL-1可在骨关节炎关节的滑液及软骨基质中被检测。已表明IL-1的拮抗剂，在关节炎的各种实验模式中可消除软骨基质组份的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。氧化氮(NO)是心血管体内平衡，神经传送及免疫功能的介质，近来已表明其在骨骼重塑的调节中具有重要的作用。如IL-1及TNF的细胞因子是NO产生的强力刺激物。NO是骨骼中重要的调节分子，在成骨细胞及破骨细胞系的细胞中有作用(Evans，et al.，1996，J.Bone Miner Res.11，300)。促进造成胰岛素依赖型糖尿病的β细胞的破坏，表示在IL-1上具有依赖性。这种伤害的某些可经过其他效应子来调介，如前列腺素及血栓烷。IL-1通过控制环氧酶II及可诱生的氧化氮合成酶表达的量，而实施这过程(McDaniel et al.，1996，Proc SocExp Biol Med.211，24)。
预期细胞因子产生的抑制剂，可阻断可诱生的环氧酶(COX-2)的表达。COX-2表达已表明可因细胞因子而增加，并认为是环氧酶的同种型造成发炎(M.K.O′Banion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，细胞因子的抑制剂，如IL-1，预期对目前以COX抑制剂治疗的失调症可呈现效力，如NSAIDs族。这些失调症包括急性及慢性疼痛，以及发炎症状及心血管疾病。
在活性发炎性肠病(IBD)中，已证明有几种细胞因子会上升。在IBD病人中会出现肠IL-1及IL-1ra的粘膜失衡现象。内源性IL-1ra产生不足会导致IBD的致病原理(Cominelli，等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿尔滋海默氏病的特征在于有β-类淀粉蛋白沉积，神经原纤维的缠结及胆碱能的机能障碍出现在整个海马区。阿尔滋海默氏病中发现的结构及代谢伤害有可能是因IL-1持续升高所致(Holden，et al.，1995，Med Hypootheses 45，559)。而IL-1在人类免疫缺失病毒(HIV)的致病原理中的角色已被鉴定。IL-1ra对急性炎症事件及HIV感染病理中的各不同疾病阶段表明有清楚的相互关系(Kreuzer，等人，1997，Clin Exp Immunol..109，54)。IL-1及TNF都涉及牙周疾病。与牙周疾病有关的破坏过程可能是由于IL-1及TNF的失衡所致(Howells，1995，Oral Dis，1，266)。
发炎前细胞因子，如TNFα及IL-1β也是败血性休克及相关的心肺机能障碍，急性呼吸窘迫症状(ARDS)及多重器官衰竭的重要介体。TNFα也涉及恶病质及肌肉降解，与HIV感染有关(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85,289)。肥胖与感染率的增加，糖尿病及心血管疾病有关。在上述各状况中都可注意到TNFα表达的失常(Loffreda，et al.，1998，FASEB J.12，57)。有人建议，TNFα的提高量涉及其他与饮食相关失调症中如神经性厌食及神经性贪食。在神经性厌食及癌症恶病质之间有病理生理学的对比(Holden，et al.，1996，Med Hypotheses，47，423)。已表明一种TNFα产生的抑制剂-HU-211，在实验模式中可改善封闭型脑损伤的结果(Shohami，et al.，1997，J Neuroimmunol.72，169)。已知动脉粥样硬化有一种发炎组份及细胞因子，如IL-1，且TNF据知可促成这些疾病。在动物模式中，已表明IL-1受体拮抗剂可抑制脂质划痕的形成(Elhage et al.，1998，Circulation，97，242)。
在自发性高血压大鼠中，可诱导的氧化氮合成酶(iNOS)的不正常表达与高血压有关。(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS表达中有作用，且因此在高血压的致病过程中也有作用(Singh et al.，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。
也已表明IL-1在大鼠中可诱导葡萄膜炎，它可被IL-1阻断剂所抑制。(Xuan等人，1998，J.Ocular Pharmacol.and Ther.，14，31)。已表明，包括IL-1，TNF及GM-CSF的细胞因子可刺激急性骨髓性白血病母细胞的增殖(Bruserud，1996，Leukemia Res.20，65)。IL-1已表明在刺激性及过敏性接触性皮炎的发展中是必要的。在角质施用过敏原前先给药以抗-IL-1单克隆抗体，则可避免角质的致敏作用(Muller，et al.，1996，Am.，J.Contact Dermat.7,177)。由以IL-1击败的老鼠中所得的数据表示，这细胞因子和发烧迫切有关(Kluger et al.，1998，Clin Exp Pharmacol Physiol.25，141)。包括TNF，IL-1，IL-6及IL-8各种细胞因子可启动急性期反应，其在发热，不适，肌痛，头痛，细胞过度代谢及多重内分泌及酶应答中都是一样的。(Beisel，1995，Am J ClinNutr.62，813)。而这些发炎性细胞因子的产生，是在创伤或致病性有机物侵入后立即进行的。
其他的发炎前细胞因子，也与各种疾病状态有关系。IL-8和嗜中性白细胞流入发炎或伤口部位有关。对IL-8的阻断抗体已证明，IL-8在急性发炎时的与组织伤害有关的嗜中性白细胞中有作用。(Harada et al.，1996，Molecular Medicine Today 2，482)。因此，IL-8产生的抑制剂可用于治疗主要由嗜中性白细胞所调介的疾病，如中风及心肌梗塞，可单独地或在血栓溶解治疗之后的，热伤害，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，创伤后接续的多重器官伤害，肾小球性肾炎，有急性发炎组份的皮肤病，急性脓性脑膜炎或其他中枢神经系统失调症。血液透析，白血球分离术，粒细胞转输相关的综合症，及坏死性小肠结肠炎。
鼻病毒可启动各种发炎前细胞因子的产生，主要是IL-8，它导致有症状的疾病，如急性鼻炎(Winther et al.，1998，Am J.Rhinol.12，17)。
可为IL-8所影响的其他疾病包括心肌缺血及再灌注，发炎性肠病及许多其他疾病。
已知发炎前细胞因子IL-6涉及急性期应答。IL-6是许多癌症疾病中的生长因子，包括多发性骨髓瘤及相关的血浆细胞恶液质(Treon，et al.，1998，Current Opinion in Hematology 5：42)。也表明它是中枢神经系统内的一种重要的发炎介体。在许多神经性失调症中可见到高量的IL-6，包括AIDS痴呆综合症，阿尔滋海默氏症，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，CNS创伤及病毒性及细菌性脑膜炎(Gruol，et al.，1997，Molecular Neurobiology 15：307)。IL-6在骨质疏松中也起重要作用。在鼠类模式中，已表明可进行骨质再吸收并诱导破骨活性(Ershler等人，1997，Development and Comparative Immunol.21：487)。明显的细胞因子差异，如IL-6水平，存在于活体内的正常骨骼的破骨细胞及有Paget′s疾病患者的骨质之间。(Mills，et al.，1997，Calcif TissueInt.61，16)。而许多细胞因子也表明涉及癌症的恶病质。以抗-IL-6抗体或以IL-6受体拮抗剂治疗，可减少恶病质的关键参数的严重性(Strassmann，et al.，1995，Cytokins Mol Ther.1，107)。许多感染性疾病，如流感，表示在症状形成及宿主防御上，IL-6及IFNα都作为关键性因素。(Hayden，et al.，1998，J Clin Invest.101，643)。IL-6的过表达涉及许多疾病的病理学，包括多发性骨髓瘤，类风湿性关节炎，卡斯曼病，牛皮癣及绝经后的骨质疏松症(Simpson，et al.，1997，Protein Sci.6，929)。可干扰包括IL-6的细胞因子及TNF产生的化合物，可有效地用于阻断老鼠中的被动皮肤过敏(Scholz et al.，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。
GM-CSF是另一种与许多治疗疾病有关的发炎前细胞因子。它不仅可影响干细胞的增殖和分化，也可调节涉及急性及慢性发炎中的其它细胞。在许多疾病状况中已尝试以GM-CSF治疗，包括灼伤的愈合，皮肤移植的消退，以及细胞抑制的及放射治疗诱导的粘膜炎(Masucci，1996，Medical Oncology13：149)。GM-CSF在与AIDS治疗相关的巨噬细胞系中的人类免疫缺失病毒(HIV)的复制中起作用(Crowe et al.，1997，Journal of Leukocyte Biology 62，41)。支气管气喘的特征在于肺中的发炎过程。其中所涉及的细胞因子包括GM-CSF(Lee，1998，J R Coll Physicians Lond 32，56)。
干扰素γ(IFNγ)也与许多疾病有关。它与增加的胶原蛋白的沉积有关，而胶原蛋白沉积是移植物对宿主疾病的主要组织病理学特征(Parkman，1998，Curr Opin Hematol.5，22)。在肾移植后，病人被诊断出有急性骨髓性白血病。周边血液细胞因子的追溯分析表示，GM-CSF及IFNγ有提高的水平。这些高水平与周边白血球数量的增加相符(Burke，等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰岛素依赖性糖尿病(1型)发展与可产生IFNγ的T细胞在胰岛中的积累相关。(Ablumunits，等人，1998，J Autoimmun.11，73)。IFN γ和TNF，IL-2及IL-6一起对疾病如多发性硬化(MS)及AIDS痴呆综合症，在中枢神经系伤害的发展前导致大多数周围T细胞的活化作用(Martinoet al.，1998，Ann Neurol.43，340)。动脉粥样硬化的伤害会导致动脉疾病，造成心及脑部的梗塞。许多经活化的免疫细胞可存在于这些伤害中，大多数是T细胞及巨噬细胞。这些细胞可产生大量的发炎前细胞因子，如TNF，IL-1及IFNγ。这些细胞因子被认为涉及促进在血管周围平滑肌细胞的细胞预期死亡或有计划的细胞死亡(Geng，1997，Heart Vessels Suppl 12，76)。为与Vespula毒液挑战后，过敏主体可产生对IFNγ具特异性的mRNA(Bonay，等人，1997，Clin Exp Immunol.，109，342)。许多细胞因子的表达，包括IFNγ，已表示可增加下列延缓型过敏反应，因此指出在异位性皮肤炎中IFNγ具有其作用(Szepietowski，等人，1997，Br J Dermatol.，137，195)。在致命性脑性虐疾例中，也进行组织病理及免疫组织学研究。在其它细胞因子中，观察到IFNγ的显著增加表示其在这疾病中的作用(Udomsangpetch等人，1997，Am J Trop Med Hyg.57，501)。也确立自由基在各种感染性疾病的致病过程中的重要性。通过诱导发炎前细胞因子，如IFNγ，用某些病毒反应感染而活化氧化氮合成路径，(Akaike，等人，1998，Proc Soc Exp BiolMed，217，64)。为B型肝炎病毒(HBV)长期感染的病人，会发展成肝硬化及肝细胞癌。在HBV转基因老鼠中，病毒基因表达及复制可通过IFNγ，TNF及IL-2所调介的转录后机制所抑止(Chisari，et al，1995，Springer SeminImmunopathol.17，261)。IFNγ可选择性抑制细胞因子诱导的骨质再吸收。其似乎可通过氧化氮的中间性而进行，它在骨骼重塑中是一个重要的调控分子。NO可能是以下骨骼疾病的中介体，如类风湿性关节炎，与肿瘤有关的骨质溶解及绝经后的骨质疏松症(Evans，et al.，1996，J Bone Miner Res.11，300)。以有基因缺陷的老鼠所进行的研究表明，依赖IL-12的IFNγ的产生，在控制早期寄生性生长中具有关键性。虽然此过程和氧化氮无关，但长期感染的控制似乎是与NO有关的(Alexander等人，1997，Philos Trans R SocLond B Biol Sci 352，1355)。NO是重要的血管舒张剂，其在心血管休克中的作用是令人信服的(Kilboum，et al.，1997，Dis Mon.43，277)。在慢性肠炎的过程中是需要IFNγ的，如节段性回肠炎及发炎性肠病(IBD)，大概是通过可能是TH1表型的CD4+淋巴细胞中介(Sartor 1996，Aliment PharmacolTher.10 Suppl 2，43)。血清IgE提高的水平与各种异位性疾病有关，如支气管气喘及异位性皮肤炎。IFNγ的水平和血清IgE负面地相关，提出IFNγ在异位性患者中有作用(Teramoto等人，1998，Clin Exp Allergy 28，74)。
可调控上述发炎性细胞因子的一种或以上释出的化合物，可用于治疗与这些细胞因子的释放有关的疾病。如WO98/52558中公开了杂芳基脲化合物，它可用于治疗由细胞因子调介的疾病。
U.S.Pat.No.5,162,360揭示N-取代的芳基-N′-杂环取代的脲化合物，它可用于治疗血胆固醇过高症及动脉粥样硬化。
上述的研究支持以下原理，即抑制细胞因子的产生有利于治疗各种疾病状况。某些蛋白质疗法是在近期发展的，或已证明可用于特定的疾病中。蛋白质疗法十分昂贵，且有生物利用率及稳定性问题。因此需要一种新的细胞因子产生的小分子抑制剂，它具有最适宜的效力，药物动力学及安全性。
发明概要
上述研究支持以下原理，即抑制细胞因子的产生有利于治疗各种疾病状况。
因此，本发明的一个主题是提供新颖的化合物，它可抑制发炎性细胞因子的释放，如白介素-1及肿瘤坏死因子。
本发明另一个目的是提供治疗涉及有发炎的疾病及病理状况的方法，如慢性发炎疾病。
本发明又一个目的是提供制备上述新颖化合物的方法。详细说明
本发明是有关式(I)化合物：
Figure A9981570200191
其中：
Ar1是杂环基，它选自吡咯，吡咯烷，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，呋喃及噻吩；
且其中Ar1可为一个或以上的R1，R2或R3所取代；
Ar2是：
苯基，萘基，喹啉，异喹啉，四氢萘基，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并咪唑，苯并呋喃，二氢茚基，茚基或吲哚，各自按需要为一至三个R2基所取代；
L是连结基，可为：
C1-10饱和或不饱和的支链或直链的碳链；
其中一个或以上的亚甲基可按需要独立地为O，N或S所取代；且
其中所述连结基可按需要为0-2个桥氧基所取代，及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基，它可为一个或以上的卤原子所取代；
Q选自下列包括：
a)苯基，萘基，吡啶，嘧啶，哒嗪，咪唑，苯并咪唑，呋喃，噻吩，吡喃，二氮杂萘，噁唑并[4，5-b]吡啶及咪唑并[4，5-b]吡啶，它们可按需要为一至三个选自下列的基团所取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，单-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)m，及苯氨基，其中苯基环按需要为一至二个选自卤，C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团所取代；
b)四氢吡喃，四氢呋喃，1，3-二氧戊环，1，3-二噁烷酮，1，4-二噁烷，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜，哌啶，哌啶酮，四氢嘧啶酮，环已酮，环己醇，五甲撑硫，亚戊基亚砜，亚戊基砜，四氢噻吩，四亚甲基亚砜及四亚甲基砜，它们都可按需要为一至三个选自下的基团所取代；C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基，苯氨基-C1-3烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；
c)C1-6烷氧基，仲或叔胺，其中氨基的氮共价键结到选自下列的基团：C1-3烷基和C1-5烷氧烷基，以及苯基，其中苯基环按需要为一至二个下列基团所取代：卤素，C1-6烷氧基，羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)r，苯基-S(O)t，其中苯基环按需要为一至二个下列基团所取代：卤素，C1-6烷氧基，羟基或单或二-(C1-3烷基)氨基；
R1选自下列：
(a)C3-10支链或直链的烷基，它可按需要部分地或完全地卤化，且按需要为一至三个苯基，萘基或杂环基所取代，杂环基选自下列：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁唑基及异噻唑基；此苯基，萘基或选自上述的杂环基可各自为0至5个选自下列的基团所取代，包括：卤素，C1-6支链或直链的烷基，它可按需要部分地或完全地卤化，C3-8环烷基，C5-8环烯基，羟基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或全部地卤化，NH2C(O)及二(C1-3)烷基氨羰基；
(b)C3-7环烷基，它选自下列：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基，及二环庚基，它可按需要部分地或完全地卤化，且可按需要为一至三个C1-3烷基所取代，或这环烷基的同系物，其中一至三个环亚甲基可被独立地为选自O，S，CHOH，＞C＝O，＞C＝S及NH的基团所取代；
(c)C3-10支链烯基，它可按需要部分地或完全地卤化，且其可按需要为一至三个C1-5支链或直链的烷基，苯基，萘基或杂环基所取代，该杂环基各自可独立地选自下列基团：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁唑基及异噻唑基，且这苯基，萘基或杂环基各自可为0至5个选自以下的基团所取代：卤素，C1-6支链或直链的烷基，其可按需要部分地或完全地卤化，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基及二环庚基，羟基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或完全地卤化，NH2C(O)，单-或二(C1-3)烷氨基羰基；
(d)C5-7环烯基，它选自下列基团：环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环庚二烯基，二环己烯基及二环庚烯基，其中这环烯基可按需要为一至三个C1-3烷基所取代；
(e)氰基；及
(f)甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基；
R2选自下列基团：
C1-6支链或直链的烷基，它可按需要部分地或完全地卤化，乙酰基，芳酰基，C1-4支链或直链的烷氧基，它可按需要部分地或完全地卤化，卤素，甲氧羰基及苯基磺酰基；
R3选自下列基团：
(a)苯基，萘基或杂环基，杂环基选自吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，异噁唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并吡唑基，苯并硫代呋喃基，噌啉基，蝶呤烷基、二氮杂萘基，萘吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘌呤基及吲唑基；其中这种苯基，萘基或杂环基各自按需要为一至五个选自下列的基团所取代：C1-6支链或直链的烷基，苯基，萘基，选自上述的杂环，C1-6支链或直链烷基，其可按需要部分地或完全地卤化，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基，二环庚基，苯基C1-5烷基，萘基C1-5烷基，卤素，羟基，氰基，C1-3烷氧基，它可按需要部分地或完全地卤化，苯氧基，萘氧基，杂芳氧基，其中杂环部分选自上述基团，硝基，氨基，单-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，杂环氨基其中杂环部分选自上述基团，NH2C(O)，单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基，C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基，氨基-C1-5烷基，单-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，氨基-S(O)2，二-(C1-3)烷氨基-S(O)2，R4-C1-5烷基，R5-C1-5烷氧基，R6-C(O)-C1-5烷基及R7-C1-5烷基(R8)N；
b)稠合的芳基，选自下列基团：苯并环丁基，二氢茚基，茚基，二氢萘基，四氢萘基，苯并环庚基及苯并环庚烯基，或选自下列的稠合的杂环基：环戊烯并吡啶，环己并吡啶，环戊并嘧啶，环己并嘧啶，环戊并吡嗪，环己并吡嗪，环戊并哒嗪，环己并哒嗪，环戊并喹啉，环己并喹啉，环戊并异喹啉，环己并异喹啉，环戊并吲哚，环已并吲哚，环戊并苯并咪唑，环己并苯并咪唑，环戊并苯并噁唑，环己并苯并噁唑，环戊并咪唑，环己并咪唑，环戊并噻吩及环己并噻吩；其中稠合的芳基或稠合的杂环基环可为0至3个独立选自下列基团所取代：苯基，萘基及选自下列的杂环基：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁基及异噻唑基，C1-6支链或直链的烷基，其可按需要部分地或完全地卤化，卤素，氰基，可按需要部分或完全卤化的C1-3烷氧基，苯氧基，萘氧基，其中杂环基部分选自上述基团的杂环氧基，硝基，氨基，单-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，其中杂环基部分选自上述基团的杂环氨基，NH2C(O)，单-或二-(C1-3)烷基氨羰基，C1-4烷基-OC(O)，C1-5烷基-C(O)-C1-4支链或直链烷基，氨基-C1-5烷基，单-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，R9-C1-5烷基，R10-C1-5烷氧基，R11-C(O)-C1-5烷基，及R12-C1-5烷基(R13)N；
c)选自下列基团的环烷基：环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基，及二环庚基，其中环烷基可按需要部分地或完全卤化，且其可按需要为一至三个C1-3烷基所取代；
d)选自下列基团的C5-7环烯基：环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环庚二烯基，二环己烯基及二环庚烯基，其中该环烯基可按需要为一至三个C1-3烷基所取代；及
e)乙酰基，芳酰基，烷氧羰烷基或苯基磺酰基；
f)C1-6支链或直链烷基，其可按需要部分地或完全地卤化；其中或R1及R2一起可按需要形成稠合的苯基或吡啶基环，
各R8，R13独立选自下列基团：氢及C1-4支链或直链的烷基，其可按需要部分或完全地卤化；
各R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12可独立地选自下列基团：吗啉，哌啶，哌嗪，咪唑及四唑；m＝0，1，2；r＝0，1，2；t＝0，1，2；X＝O或S，及其生理上可接受的酸或盐类。
本发明优选的是其中Ar2是萘基，四氢萘基，二氢茚基或茚基的式(I)化合物。
本发明更优选的是其中Ar2是萘基的式(I)化合物。
又本发明特优选的包括如上文所述的式(I)化合物，其中：
Ar1是噻吩或吡唑；
Ar2是1-萘基；
L是C1-6饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其中
一个或以上的亚甲基按需要独立地为O，N或S所取代；且其中所述连结基按需要为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链烷基所取代，该烷基可为一个或以上的卤原子所取代；
R1选自下列基团：支链或直链的C1-4烷基，环丙基及环己基，其可按需要部分或完全地卤化，且其可按需要为一至三个C1-3烷基所取代；
R3选自下列基团：支链或直链的C1-4烷基，环丙基，苯基，吡啶基，其各自可按需要如上述取代，烷氧羰烷基；支链或直链的C1-6烷基；环丙基或环戊基，其可按需要如上述进行取代。
又本发明更优选的包括式(I)化合物，如上一段所述，其中Ar1是吡唑。
又本发明更优选的包括如上一段所述的式(I)化合物，其中L是C1-5饱和的碳链，其中一个或以上的亚甲基可按需要独立地为O，N或S所取代；且其中所述连结基按需要为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，烷基可为一个或以上的卤原子所取代；
L的特佳的具体实例是丙氧基，乙氧基，甲氧基，甲基，丙基，C3-5亚乙酰基或甲氨基，其各自按需要为上述所取代。
L的特佳具体实例是按需要经乙氧基取代的。
以下化合物为式(I)化合物的代表：1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉基-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉基-4-基)-2-甲氧乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉基-4-基)-1-甲乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-哌啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-乙酰基哌啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-噻唑烷-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基-羰基氧代)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(N-甲基-2-甲氧乙氨基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氢噻吩-3-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吗啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-噻唑烷-3-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(甲氧基甲氧基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吗啉-4-基)-3-甲基丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吗啉-4-基)-3，3-二甲基丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(呋喃-2-基羰氧基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧甲基吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-苯并咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲基氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基羰基氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吗啉-4-基-乙酰氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-3-基甲氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-3-基-羰氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-异丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(四氢吡喃-3-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-环己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基环丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-乙氧羰基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基环己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-苄基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(乙氧羰基甲基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲酰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(2-乙氧羰基乙烯基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-(2-吗啉-4-基-乙基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-(3-苄基脲基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-二甲氨基甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-异丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(噻吩-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-异丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(四氢吡喃-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(1-氧代-四氢噻吩-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(噻吩-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环戊基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氨基吡啶-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(1-氧代-四氢噻吩-3-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-噻唑烷-3-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲氨基嘧啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]-二氮杂萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-吡啶-3-基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-甲氨基嘧啶-4-基)甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并-[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]二氮杂萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-甲氨基嘧啶-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(4-甲氧基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[4-甲氨基苯并咪唑-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-[1，8]二氮杂萘-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二氢-2H-吡喃并[2，3-b]吡啶-5-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；及其生理上可接受的酸或盐类。
优选的式(I)化合物为：1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉基-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-1-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-羰基氧代)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(四氢吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氢噻吩-3-基)-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吗啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧基甲基吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氨基)萘-1-基]-脲；1-[5-异丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-环己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基环丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-(1-甲基环己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲酰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲。
特优的式(I)化合物为：1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲。
本发明的任何化合物含有一个或以上的不对称的碳原子，可存在有外消旋物及外消旋混合物，单一对映体，非对映体的混合物及个别的非对映体。这些化合物所有的这种异构型式，均明白地包括在本发明内。各立体性的碳可呈R或S构型，或其组合构型。
某些式(I)化合物可以一种以上的互变异构体存在。本发明包含所有的这种互变异构体。
本申请中所用的所谓“芳酰基”是指“苄酰基”或“萘酰基”。
本发明包括式(I)化合物的药物上可接受的衍生物。“药物上可接受的衍生物”指本发明化合物任何药物上可接受的盐或酯，或其他任何化合物，它在对患者给药时可提供(直接或间接地)本发明化合物，其药物上有活性的代谢物或药物上有活性的残基。
所谓“代谢物”应理解为本发明任何式(I)化合物，其可酶催地或化学地进行羟化或氧化，如本技术工作人员所了解的。式(I)代谢物不限制性实例示于下表中：
Figure A9981570200341
Figure A9981570200361
本发明化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机及有机的酸及碱中所衍生的。适合酸的实例有：盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，过氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，丁二酸，甲苯-对-硫酸，酒石酸，醋酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，萘-2-硫酸及苯磺酸。其他酸，如草酸，虽然本身非药学上可接受的，可用于制成盐类作为制备本发明化合物及其药学上可接受酸加成盐的中间物。由适合的碱衍生的盐类包括碱金属(如钠)，碱土金属(如镁)，铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐类。
此外，本发明化合物包括式(I)化合物的前药。前药包括那些一旦经简单的化学转变，可修饰产生式(I)化合物的化合物。简单的化学转变包括：水解，氯化及还原。具体地，当本发明的前药投药病人，前药可转化成式(I)化合物，由是可授予所要的药理作用。一般合成方法本发明化合物可通过流程I所说明的方法A，B或C而制备，优选是方法C。流程I
Figure A9981570200371
在方法A中，式II的氨基杂环及式III的芳基异氰酸酯的混合物溶于非质子的无水溶剂中，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷或乙酸乙酯。优选的溶剂是THF。混合物在0-45℃间优选在25℃下，搅拌2-24小时，且移去挥发物。残留物以再结晶自适合的溶剂中纯化，如乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯/甲醇，THF/石油醚，乙醇/水，或通过硅胶色层，利用如己烷及乙酸乙酯为洗脱剂，可生成式(I)产物。
在方法B中，式II的氨基杂环溶于卤化溶剂中，如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。优选的溶剂是二氯甲烷。混合物以碱的水溶液稀释，如碳酸氢钠或碳酸钾，在冰浴中冷却并加入光气。混合物剧烈搅拌5-30分钟，以10分钟为佳。将有机层干燥，利用制剂如MgSO4或Na2SO4，再移去挥发物质以生成式II的相应异氰酸酯。异氰酸酯及芳基胺IV在非质子的无水溶剂中混合，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷，二氯甲烷或乙酸乙酯。优选的溶剂是THF。混合物在0-45℃下，优选25℃下，搅拌2-24小时，再除去挥发物。残留物以再结晶或硅胶色层纯化，如上述，以生成式I产物。
在方法C，式II的氨基杂环溶于卤化溶剂中，如二氯甲烷，氯仿或二氯乙烷。优选的溶剂是二氯甲烷。可加入适合的碱，如三乙胺，接着加入氯甲酸苯酯。混合物在0-85℃下，优选在回流温度下，搅拌2-24小时，再除去挥发物以生成氨甲酸酯V。氨甲酸酯及芳基胺IV在非质子的无水溶剂中混合，如THF，乙醚，甲苯，二噁烷，二氯甲烷或乙酸乙酯。优选的溶剂是THF。混合物在0-110℃下优选在回流温度下，搅拌2-24小时，且移去挥发物质。残留物如上述进行纯化以生成式I产物。
用于产生式II氨基杂环的方法，取决于所要求的杂环本质。一般而言，式II中间物以本领域技术人员已知的方法制备。某些一般方法于以下流程中加以说明。在流程I中的化合物G-NCO或G-NH2可商购，或可按本领域技术人员熟知的方法制备。若G是Ar2-L-Q的前体，所要求的式(I)终产物可以按本领域技术人员已知的方法构建。说明实施例含于以下合成的实例中。
式XIII的所要求的氨基吡唑，可按流程II中所述制备。式VIII的肼，带有取代基R3，可按方法D或E制备。于方法D中，式VI的芳基溴溶于非质子的惰性溶剂中，如THF，1，4-二噁烷或二乙醚，并于惰性气氛下冷却至低温。用于溶液中的优选温度是-77℃。将强碱溶于非质子惰性溶剂中，如己烷，THF或乙醚，再在维持低于0℃的反应温度下逐滴加入，优选是在-60℃下。优选的碱是烷基锂试剂，且最好的是仲-丁基锂。在碱加入后，反应混合物搅拌30至90分钟之间，或直到消耗所有起始的芳基溴为止。加入过量的偶氮二羧酸二烷基酯，同时维持反应温度在0℃以下，优选在-60℃以下。优选的偶氮二羧酸二烷酯是偶氮二羧酸二叔-丁酯。反应物在低温下搅拌，而于0.5-2小时后再加温至室温。反应物加水骤冷，且将产物萃取到非质子溶剂中，如乙酸乙酯，二乙醚或氯仿。有机层以制剂干燥，如MgSO4或Na2SO4，并移去挥发物质。残留物溶于质子溶剂中，如甲醇或异丙醇，冷却，优选至0-5℃之间，并以酸处理。优选的酸为盐酸，氢溴酸，硫酸及三氟醋酸。最佳的是气态下的氢氯酸。加入过量的酸后，混合物在溶剂的回流温度下加热，直到所有的起始物消耗为止。冷却产物后，使式VIII盐的芳基肼过滤并干燥。流程II
于方法E中，式VII的带有R3的芳基胺溶于浓的酸水溶液中，如氢氯酸，氢溴酸或硫酸，并冷却至冰浴温度。最佳的酸是氢氯酸，浓度为3-8N之间，以6N为最佳。在维持于冷温度时，在水中逐滴加入亚硝基化试剂。优选温度是0-5℃。优选试剂是亚硝酸钠。反应物搅拌10-90分钟，加入还原剂同时温度维持在冷温下。优选温度是0-5℃。还原剂包括锌，铁，碘化钐及氯化锡(II)。最佳试剂是溶于3-8N浓度的盐酸水溶液中的氯化锡(II)，以6N为最佳。反应搅拌0.5-3小时，再以碱骤冷至pH12-14之间。碱试剂包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂及氢氧化钙。最佳的碱试剂是氢氧化钾。水溶液以无质子有机溶剂萃取，如二乙醚，氯仿，乙酸乙酯及二氯甲烷。有机层以制剂干燥，如MgSO4及Na2SO4，再移去挥发物生成芳基-肼(VIII)，它可再进行下一步而无需再进一步纯化。
带有R1的β-酮基腈(XII)，可以F或G的方法制备。在F方法中，将金属氢化物，如氢化钠，氢化钾或氢化锂悬浮在无水，惰性，非质子溶剂中，如二乙醚，THF及二噁烷，温度在35-85℃之间。最佳的金属氢化物是氢化钠，且最佳的溶剂是THF，温度在75℃下。将烷基酯，优选是甲基酯(IX)及乙腈，溶于无水，惰性，非质子溶剂中，如二乙醚，THF或二噁烷，再逐滴加至金属氢化物悬液中。优选的溶剂是THF。将混合物保持在高温下3-24小时，冷却至室温再以非质子溶剂及酸水溶液稀释。有机层以水及盐水洗涤，采用MgSO4及Na2SO4干燥剂进行干燥，且除去挥发物质以生成β-酮腈(XII)，它可使用而无需再纯化。
另外，在G方法下，将强碱如烷基锂试剂及金属酰胺试剂，如正丁基锂，仲-丁基锂，甲基锂及二异丙酰胺锂，于无水，惰性，非质子溶剂，如二乙醚，THF及二噁烷的溶液，冷却至0℃以下。优选的碱是正丁基锂，优选的溶剂是THF，且优选温度是-77℃。将氰基醋酸(X)在无水惰性，非质子溶剂，如二乙醚，THF及二噁烷，最好是THF中的溶液逐滴加入，同时反应温度维持在0℃下，且优选在-77℃。反应物在加温至0℃搅拌10-45分钟。氰基醋酸二阴离子的溶液冷却至-25℃下，优选在-77℃下。加入溶于无水，惰性非质子溶剂中，如二乙醚，THF及二噁烷，最好是THF中的烷基酰基氯(XI)。反应混合物加温至0℃10-30分钟，再以酸水溶液骤冷。产物以有机溶剂萃取，如氯仿，乙酸乙酯，乙醚及二氯甲烷。合并的有机萃取物用制剂如MgSO4及Na2SO4干燥，且移去挥发物质以生成β-酮基腈(XII)，它即可使用而无需再纯化。
所要求的氨基吡唑(XIII)再以H或I方法制备。在方法H中，芳基肼VIII及β-酮基腈XII混合于有机溶剂中，如甲苯，乙醇，异丙醇或叔-丁醇。以乙醇为优选溶剂。加入酸，如盐酸，对-甲苯磺酸或硫酸，优选的酸是浓盐酸。混合物在50-100℃间优选在80℃下加热10-24小时，再冷却至室温。混合物以非质子有机溶剂稀释，如乙酸乙酯，乙醚，氯仿及二氯甲烷，再以碱水溶液洗涤，如碳酸氢钠及碳酸钾。有机层以制剂MgSO4及Na2SO4干燥，并移去挥发物以生成残留物，它以再结晶或硅胶色层(用己烷及乙酸乙酯为洗脱剂)纯化。收集富含产物的馏份，再移去挥发物以生成所要求的氨基吡唑(XIII)。
另外，利用I方法，芳基肼VIII及β-酮基腈XII混合在有机溶剂中，如甲苯，乙醇，异丙醇或叔-丁醇。以甲苯为较佳溶剂。混合物回流加热3-24小时，并共沸移去水，再如上述处理以生成氨基吡唑XIII。
所要求的氨基噻吩的一般合成说明于流程III，方法J中。流程III
方法J
Figure A9981570200411
1-芳基-5-烷基-丁烷-1，4-二酮(XIV)及硫酸化试剂，如劳森氏试剂或硫化磷(V)，且优选是劳森氏试剂的混合物，溶于非质子无水溶剂中，如甲苯，THF及二噁烷。以甲苯为优选溶剂。混合物在高温下，且优选是在溶剂的回流温度下加热1-10小时。除去挥发物，且残留物以硅胶色层纯化，用己烷及乙酸乙酯为洗脱剂。收集富含产物的馏份，除去挥发物质以生成经取代的噻吩XV。
经取代的噻吩XV混合物溶于溶剂中，如醋酐或醋酸。优选的溶剂是醋酐。混合物冷却至0-30℃，优选是-10℃。加入浓硝酸在溶剂中的溶液，如醋酐或醋酸，以醋酐为优选溶剂，同时冷却至0-30℃，且优选在-10℃。混合物搅拌10-120分钟，倒入冰中，再以非质子溶剂萃取，如二乙醚，氯仿，乙酸乙酯或二氯甲烷。有机萃取物以碱水溶液洗涤，以制剂如MgSO4及Na2SO4干燥，再除去挥发物质。残留物以硅胶色层纯化，用乙酸乙酯及己烷为洗脱剂。收集富含产物的流份，且除去挥发物质以生成2-芳基-5-烷基-3-硝基噻吩。2-芳基-5-烷基-3-硝基噻吩以金属还原，如铁，锡及锌，或进行催化氢化作用。优选的还原反应是采用铁/醋酸，其温度在50-110℃，且优选是在100℃，进行5-30分钟。在冷却至室温后，反应物以水稀释，以碱中和，如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾或碳酸氢钠，并以非质子溶剂萃取，如二乙醚，乙酸乙酯或二氯甲烷。有机萃取物以如MgSO4及Na2SO4的制剂干燥，且除去挥发物后生成所要的氨基噻吩XVI。
其他所要求的氨基杂环可以用本技术领域中已知的及文献中所述的方法制备。以下的实例用以说明，且正如本领域技术人员所确知的，其中特殊的试剂或条件都可按个别化合物所需而予以变化。用于以下流程中的中间物或可买到，或可由商购物质由本领域技术人员容易地制备。
流程IV列出如Stevenson等人所述要求的氨基呋喃的一般流程(J.Am.Chem.Soc.，1937，59，2525)。将芳酰基乙酸乙酯(XVII)溶于非质子溶剂中，如乙醚或THF，并以强碱处理，如钠，乙氧化钠，或氢化钠，且阴离子在低温下，如0℃，与溴甲基烷基酮(XVIII)反应。在反应物搅拌至无起始物留下后，将其倒入冷水中，再以非质子性溶剂萃取。合并的萃取物以如MgSO4或Na2SO4的制剂干燥。二酮-酯(XIX)可继续进行而无需进一步纯化或以蒸馏或硅胶色层纯化。将二酮-酯在质子溶剂中，如乙醇，在有无机酸时如硫酸或氢氯酸，加热5-10小时，并以非质子性溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4或Na2SO4干燥。呋喃-酯(XX)可再进行下一步而无需再进一步纯化或以蒸馏或以硅胶色层纯化。呋喃-酯在质子性溶剂中，如乙醇，以水合肼处理，且混合物加热2-5天。酰肼如上述分离，再以热的甲酸处理，并生成的呋喃-胺(XXI)以蒸馏或硅胶色层纯化。流程IV
Figure A9981570200421
经取代的4-氨基噁唑类的合成可按Lakhan等人的类似方法进行(J.HetChem.，1988，25，1413)，并于流程V中说明。芳酰基氰化物(XXII)，醛(XXIII)及无水醋酸铵于醋酸中的混合物在100-110℃下加热3-6小时，冷却至室温，再加水骤冷。以非质子性溶剂萃取，可生成产物XXIV，它可进行下一步而无需再进一步纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程V
经取代的3-氨基吡咯类(XXVIII)可以Aiello等人的类似方法进行合成，J.Chem.Soc.Perkins Trans.I，1981，1。这列于流程VI。芳基二氧代烷(XXV)及胺(XXVI)于醋酸的混合物在100-110℃下加热3-6小时，再如一般方式进行处理。于醋酸中的产物(XXVII)以硝化剂处理，如硝酸及硝酸钾在浓硫酸中。混合物倒入冷水中，再以非质子性溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥。除去挥发物得到硝基-吡咯，它可再进行下一步而无需再纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。硝基-吡咯还原成胺，利用铁/醋酸，或用Pd/C进行催化氢化作用。氨基吡咯(XXVIII)可继续进行反应而无需再纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程VI
以类似方式，胺XXIX及3-芳基-2，5-二氧代烷(XXX)在醋酸中的混合物，在80-110℃间加热2-24小时。反应以水稀释，再以有机溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去挥发物质。生成的吡咯以硝化剂处理，再按上述进行还原成XXXI。产物可再进行下一步而无需进一步纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。这过程以流程VII说明。流程VII
取代的5-氨基噻唑(XXXV)，可按类似Gerwald等人，J.Prakt.Chem.1973，315，539的方式制备。如流程VIII中所说明的，在氨基氰化物XXXII，醛XXXIII及硫在无水溶剂中的混合物，如乙醇及甲醇，滴加入碱，如三乙胺。混合物在50℃下加热1-3小时。混合物冷却，再移去过量的硫。加入醋酸以中和混合物，再收集固体。亚胺XXXIV于水及有机溶剂中以酸处理，如氢氯酸及甲苯磺酸，一旦起始物质消耗，反应完成且产物XXXV可继续进行而无需再纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程VIII
Figure A9981570200451
经取代的2-氨基噻吩(XXXVII)的合成类似Gewald等人所述的步骤(J.Prakt.Chem.，1973，315，539)在流程IX中说明。经双取代的噻吩-3-羧酸(XXXVI)于质子溶剂(如乙酸)中的混合物，在0-50℃下以硝化剂处理，如硝酸或硝酸钾于浓硫酸中。一旦起始物消耗，反应倒入冰中，产物再以非质子性溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4等制剂物干燥，再移去挥发物质。硝基噻吩以铁/醋酸还原，或用Pd/C进行催化氢化作用而还原到胺。氨基噻吩可继续进行而无需再进一步纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程IX
1，5-二取代的3-氨基吡唑(XL)可按流程X所示进行制备，其方式类似于Ege等人所述的步骤(J.Het.Chem.，1982，19，1267)。加钾至无水叔-丁醇中，混合物再冷却至5℃。加入肼XXXVIII，再加入氰基二溴烷XXXIX。混合物回流加热3-10小时。混合物冷却至室温，再倒入冰水中。产物以有机溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去挥发物质。产物XL可继续进行而无需再纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程X
2-氨基-3，5-二取代的噻吩的合成示于流程XI中，其方式类似于Knoll等人，J.Prakt.Chem.，1985，327，463所述。将取代的N-(3-氨基硫丙烯酰基)-甲脒(XLI)和经取代的溴化物(XLII)在质子溶剂(如甲醇或乙醇)中的混合物，在回流温度下加热5-30分钟，并冷却至低于室温。过滤及干燥产物噻吩-亚胺。噻吩-亚胺XLIII以酸的水溶液处理而转化成噻吩-胺(XLIV)。流程XI
Figure A9981570200462
1，4-双取代的2-氨基吡咯类(XLVIII)的合成，可依Brodrick等人，(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1975，1910)的类似方式完成，且于流程XII中说明。甲酰基腈XLV的钾盐在水中，以胺XLVI及醋酸处理，且混合物在50-90℃下加热5-30分钟。于冷却下过滤以收集氨基腈XLVII，再于室温下与碱如乙醇性乙醇钾共搅拌2-5小时，再移去挥发物质。残留物以水稀释，再以有机溶剂萃取。合并的萃取物以MgSO4及Na2SO4干燥，再移去挥发物。产物(XLVIII)可继续进行而无需再纯化，或以再结晶或硅胶色层纯化。流程XII
将相当的的硝基化合物(XLIX)如用铁/醋酸或以催化氢化作用还原而制备1，2-双取代的4-氨基咪唑(L)，可按Al-Shaar等人(J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1992，2779)所述进行，并于流程XIII中说明。流程XIII
Figure A9981570200472
2，4-双取代的5-氨基噁唑(LV)可以类似于Poupaert等人(Synthesis，1972，622)所述的方法制备，并在流程XIV中说明。酰基氯LI加至2-氨基腈LII及碱，如三乙胺，于非质子溶剂，如THF，苯，甲苯或乙醚中的冷混合物中。优选的温度是0℃。混合物搅拌12-24小时，再以水洗。移去挥发物质，产物LIII以乙基硫醇及无水氯化氢/无水二氯甲烷处理5-30分钟。固体5-亚胺基-1，3-噁唑盐酸盐(LIV)以过滤收集，溶于无水吡啶中，溶液再在0℃下以硫化氢饱和4小时。混合物以有机溶剂稀释，再水洗并干燥。移去挥发物可得到5-氨基-1，3-噁唑产物(LV)，它可继续进行而无需再纯化或可以硅胶色层纯化。流程XIV
1，4-双取代的2-氨基吡唑的合成可按流程XV所述进行，并可按Lancini等人，J.Het.Chem.，1966，3，152中所述进行。经取代的氨基酮(LVI)及氨腈于水及醋酸的混合物，加入氢氧化钠水溶液中直到pH达到4.5为止。混合物在50-90℃下加热1-5小时，冷却，再以氢氧化铵碱化。产物LVII以过滤收集再干燥。流程XV
如上述的例子，用作中间物的其他许多氨基杂环类的合成，可按文献中所述的类似方法或本领域技术人员已知的方法进行。许多另外的实例说明于流程XVI中。2，5-双取代的3-氨基三唑(LVIII)如Plenkiewicz等人所述(Bull.Chem.Soc.Belg.1987，96，675)。1，3-双取代的4-氨基吡唑(KIX)如Guameri等人所述(Gazz.Chim.Ital.1968，98，569)。Damany等人(Tetrahedron，1976，32，2421)描述2-氨基-3-取代的苯并噻吩(LX)。3-氨基吲哚(LXI)描述于Foresti等人(Gazz.Chim.Ital.，1975，125，151)。Bristow等人(J.Chem.Soc.，1954，616)描述咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基胺(LXII)。流程XVI治疗用法
本发明化合物可有效地阻断细胞中的炎性细胞因子的产生。对细胞因子产生的抑制是预防及治疗各种与过量细胞因子产生有关的失调症(如疾病)及涉及发炎的病理状况的诱人的方法。因此，本发明化合物可用于治疗这种状况。这些包括慢性发炎性疾病，包括下列但不限于：骨关节炎，多发性硬化症，Guillain-Barre综合症，Crohn′s病，结肠溃疡，牛皮癣，移植物对宿主的疾病，全身性红斑狼疮及与胰岛素有关的糖尿病。本发明化合物也可用于治疗与过高量的发炎前细胞因子活性有关的其他失调症，如对各种感染剂的反应及许多的自体免疫疾病，如类风湿性关节炎，毒性休克综合症，糖尿病及与上述无关的发炎性肠病，这些都在本发明背景中讨论过。
此外，是细胞因子产生的抑制剂的本发明化合物，预期可阻断可诱生的环加氧酶(COX-2)的表达。已知COX-2的表达可因细胞因子而增加，且认为其是负责发炎的环加氧酶的同种型(M.K.O′Banion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，本新颖的化合物预期可呈现效力以拮抗目前以COX抑制剂(如NSAIDs族)治疗的失调症。这些失调症包括急性及慢性疼痛，以及发炎症状及心血管疾病。
如本发明背景中所讨论的，IL-8在中性白细胞流入发炎或受伤部位中起作用。因此，本发明又一方面是本发明化合物可用于治疗主要由中性白细胞所引起的疾病，如中风及心肌梗塞，单独地或配合血栓溶解治疗，热伤害，成人呼吸窘迫综合症(ARDS)，继外伤后的多重器官伤害，急性肾小球性肾炎，有急性发炎组份的皮肤病，急性脓性脑膜炎或其他中枢神经系统失调症，血液透析，白血球分离术，颗性细胞输液有关的综合症，及坏死性小肠结肠炎。
对治疗性应用时，本发明化合物可以按任何传统剂型以任何传统方式投药。投药途径包括但不限于静脉内，肌内，皮下，滑膜内，经输注，舌下，透皮，口服，局部或吸入方式。优选的投药模式为口服及静脉内给药。
本发明化合物可单独给药或与助剂组合给药，其或可加强抑制剂的稳定剂，在某些具体情况下有助于含该药物的药物组合物的给药，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供辅助治疗，等，包括其他的活性组份。有利地，这种组合治疗利用较低剂量的传统治疗剂，因此可避免这些制剂在以单一治疗应用时会发生的可能的毒性及不利的副作用。本发明化合物可物理上与传统的治疗剂或其他助剂组合成为单一的药物组合物。有利地，化合物可以单一剂型方式给药。在某些具体实例中，含有这种化合物组合的药物组合物，含有至少约5％，但优选至少约20％的式(I)化合物(w/w)或其组合物。式(I)化合物的最佳百分率(w/w)可予以变化，并在本领域技术人员理解范围内。另外，化合物可分别给药(或连续或平行地给药)。分别的给药使给药疗程有更大的弹性。
如上所述，本发明化合物的剂型，包括药学上可接受的载体及本领域技术人员已知的助剂。这些载体及助剂包括：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白质，缓冲物质，水，盐或电解质及以纤维素基的物质。优选的剂型包括片剂，胶囊剂，丸剂，液剂，溶液剂，悬液剂，乳剂，糖丸，糖浆剂，可重组的散剂，颗粒剂，栓剂及透皮贴剂。制备这种剂型的方法是已知的(见如H.C.Ansel and N.G.Popovish，Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems.5th ed.，Lea and Febiger(1990))。剂量及要求是本领域技术人员熟知的，且可为本领域技术人员由可运用的方法及适于特定病人的技术中进行选择。在某些具体实例中，对70公斤的病人而言有约10-1000毫克/剂量的范围。虽然每天一剂应已足够，但每天也可给予高达5剂。口服时，需高达2000毫克/天。本领域技术人员已知的，按照特定因素的需要，可以有较低或较高的剂量。例如，特定的剂量及疗程可按以下因素而定，如病人的一般健康状况，病人失调症或状况的严重程度及过程，及医师的判断。
合成实例
实施例11-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]脲；4-甲基苯基肼盐酸盐(10.0克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(8.67克)于150毫升乙醇及7毫升浓HCl的混合物，回流加热过夜，冷却至室温，以碱碱化至pH12，再以二乙醚萃取。合并的有机萃取物以盐水洗再干燥(MgSO4)。真空下移去挥发物并留下残留物，它再以热石油醚(100毫升)研制，可得到12.5克的LXVII。
在4-氨基-1-萘酚盐酸盐(LXIII)(172.1克)在750毫升无水THF中的混合物中，在-78℃下以60分钟滴加正-丁基锂(490毫升的1.60M在己烷中的溶液)。一旦完全加入后，使混合物加温至室温，再冷却至-78℃，再以20分钟加入二碳酸二叔-丁酯((BOC)2O，192克)，在200毫升THF中的溶液。使混合物缓缓加温至室温，再搅拌3小时，使大多数挥发物在真空下除去。残留物以乙酸乙酯(1升)稀释，再以水(2×200毫升)及盐水(200毫升)洗涤，经C-盐(celite)过滤再干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得LXIV(226.1克)。
将LXIV(0.397克)，4-氯甲基吡啶盐酸盐(0.237克)及碳酸钾(0.996克，粉末)在10毫升乙腈中的混合物，在80℃下加热6小时，冷却至室温再以水及乙酸乙酯稀释。有机层以水及盐水洗，再干燥(MgSO4)。真空下除去挥发物，残留物以急骤色层纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂可得0.277克LXV。将LXV(0.26克)及HCl(0.6毫升的4M HCl/二噁烷)在5毫升二噁烷中的混合物，在室温下搅拌18小时。于真空下除去挥发物质可得LXVI。
如方法B中所示(流程I)，将LXVII(0.076克)及光气(0.68毫升的1.93M在甲苯中的溶液)在10毫升二氯甲烷及10毫升的饱和碳酸氢钠的混合物，在0-5℃下快速搅拌15分钟，再将有机层干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物质，留下的残留物加到来自上述的二盐酸盐(0.104克)及N，N-二异丙基乙胺(0.32毫升)在5毫升的无水THF中的混合物中。混合物搅拌过夜，再以乙酸乙酯及水稀释。有机层以水及盐水洗涤，再干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物质，残留物以急骤色层纯化，利用乙酸乙酯为洗脱剂，固体以水及乙醇再结晶可得1，m.p.132-133℃。
实施例21-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-四氢吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]脲；
Figure A9981570200531
将在100毫升无水THF中的四氢-2-(2-丙炔氧基)-2H-吡喃(LXVIII)(2.50毫升；17.8毫摩尔)，在-78℃及惰性气氛下，以正丁基锂(7.1毫升的2.5M在己烷中的溶液)通过注射器加入进行处理。反应物加温至20℃，经1小时搅拌后加入三丁基锡氯化物(4.8毫升，17.8毫摩尔)。在-20℃下搅拌1小时后，反应混合物以稀NaHCO3溶液骤冷(～75毫升)，再以二乙醚(3×50毫升)萃取。合并的乙醚萃取物以盐水洗再干燥(MgSO4)。经过滤后，所有挥发物质在真空下除去可得产物LXIX，呈黄色油状(4.7克，11.0毫摩尔或62％产率)。
将LXVII(实施例1)(1.00克，3.76亳摩尔)及光气(5.6毫升的2M在甲苯中的溶液)及4-溴萘胺的混合物，依方法B反应(流程I及实施例1)。产物以热庚烷研制纯化，可得LXX，mp.193-194℃(1.75克，3.67毫摩尔，97％产率)。
LXX(970毫克，2.03毫摩尔)和LXIX(1.31克，3.05毫摩尔)及BHT(50毫克)在50毫升甲苯的混合物，在惰性气氛下回流，以肆(三苯基膦)钯(O)处理(350毫克，0.305毫摩尔)。反应混合物颜色缓缓转成黑色。40分钟后，停止加热，且当反应混合物冷却至环境温度时，加入5MKF水溶液(～75毫升)。混合物剧烈搅拌6小时，产物再以乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并的有机萃取物以盐水洗再干燥(MgSO4)，过滤且将全部挥发物于真空下除去。进行柱色层，用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，接着从热乙酸乙酯/己烷中再结晶可得780毫克的2，mp 159-160℃(1.45毫摩尔，72％产率)。
实施例31-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]脲(3)：
对LXIV(实施例1)(0.51克)，4-吡啶基-1-丙醇(0.76毫升)及三苯基膦(1.5克)在10毫升无水THF中的混合物，逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(DEADC，0.90毫升)。搅拌过夜后，挥发物于真空下除去。残留物以急骤色层纯化，用25％己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，并将富含产物的馏份在真空下浓缩可得乙醚性LXXI。LXXI(0.74克)及HCl(5毫升，4.0M于二噁烷中)在10毫升无水二噁烷中的混合物，搅拌过夜。以真空过滤收集沉淀物可得LXXIII。LXXVII(实施例1)(0.23克)，饱和的NaHCO3(15毫升)，二氯甲烷(15毫升)，光气(2.1毫升，1.93M在甲苯中)及LXXII(0.32克)的混合物，依方法B进行反应(流程I及实施例1)。残留物以急骤色层纯化，利用25％己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，富含产物的馏份在真空下浓缩，再从乙酸乙酯/甲醇中再结晶，可生成脲3，m.p.205-207℃。
实施例41-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]脲(4)：
Figure A9981570200551
对吗啉(0.55毫升)在5毫升无水乙醚中的溶液中，在0℃下加入氯乙酰氯。以真空过滤收集沉淀，可得酰胺LXXIII。LXIV(实施例1)(0.44克)，LXXIII(0.30克)及粉末状碳酸钾(0.70克)于10毫升乙腈中的混合物加热至80℃3.5小时，冷却至室温，再以乙酸乙酯及水稀释。有机层以水，饱和的NaHCO3，盐水洗涤，再干燥(MgSO4)，挥发物在真空下除去。残留物以急骤色层纯化，用20％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，富含产物的馏份真空浓缩，可得醚LXXIV。LXXIV(0.26克)及HCl(0.7毫升，4.0M于二噁烷)在4毫升无水二噁烷中的混合物，搅拌过夜。以真空过滤收集沉淀，可得LXXV。LXVII(实施例1)，(0.13克)及LXXV依方法B进行反应(流程I及实施例1)。残留物在热甲醇/水中研制，再以真空过滤收集固体可得脲4，m.p.240-241℃。
实施例51-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代-吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(5)：
将LXIV(实施例1)(5.0克)，粉末状碳酸钾(13.3克)及1-溴-2-氯乙烷(5.5克)在100毫升乙腈中的悬浮液，在80℃下加热过夜，冷却至室温再分配于乙酸乙酯及水之间。有机层以盐水洗，干燥(MgSO4)且将挥发物在真空下除去。残留物以急骤色层纯化，用25％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得醚LXXVI。LXVI(2.0克)及HCl(15毫升，4.0M/二噁烷)在10毫升无水二噁烷中的混合物搅拌过夜。加入乙醚，且以真空过滤收集沉淀物可得LXXVII。如方法C中所列(流程I)，将LXXVII(1.6克)，氨基甲酸苯基酯LXXVIII(由LXVII制备)，氯甲酸苯酯(1.05当量)，在THF(2.3克)的吡啶(3当量)及二异丙基乙胺(3.1克)在10毫升无水DMSO中的溶液，搅拌1小时，再以乙酸乙酯及水稀释。有机层以水，50％NaHCO3，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且挥发物在真空下除去。残留物以急骤色层纯化，用33％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，富含产物的馏份在真空下浓缩，再以33％乙酸乙酯/己烷研磨，可得LXXIX。将LXXIX(1.6克)及碘化钠(5.0克)在10毫升丙酮中的混合物回流加热4天，冷却至室温，再以二氯甲烷稀释。有机相以水洗，干燥(Na2SO4)且于真空下除去挥发物质可得LXXX。
向硫代吗啉(0.50克)在25毫升二氯甲烷中的溶液中，加入二碳酸二叔-丁酯。混合物在室温下搅拌18小时，并在真空下除去挥发物质。残留物从己烷中再结晶可得LXXXI。向LXXXI(0.40克)在8毫升乙醇中的溶液，在0℃下加入过碘酸钠。混合物在0℃搅拌1小时，加热至室温并搅拌5天。混合物以水稀释再以二氯甲烷萃取。有机层以盐水洗，干燥(Na2SO4)并于真空下除去挥发物质。残留物以己烷研制可得亚砜LXXXIII。向LXXXIII(0.15克)在5毫升二氯甲烷中的溶液，加入三氟醋酸(TFA，0.52毫升)。混合物搅拌5小时，再于真空下除去挥发物质。残留物溶于甲醇中，再加HCl(4.0M于二噁烷)。挥发物于真空下除去可得亚砜LXXXIII。将LXXXIII(0.05克)，LXXX(0.19克)，DIPEA(0.06毫升)在2.5毫升DMF的混合物搅拌过夜。混合物分配在乙酸乙酯及水中，水层以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)且挥发物在真空下除去。残留物以急骤色层纯化，用9％甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得脲5，m.p.205-207℃。
实施例61-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙烯基)萘-1-基]-脲(6)：
Figure A9981570200571
4-溴氨基萘(5.0克)及二碳酸二叔-丁酯(5.9克)在100毫升甲苯中的混合物，在70℃下加热15小时，冷却至室温并于真空下除去挥发物质。残留物溶于乙酸乙酯，以0.1M HCl及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且于真空下除去挥发物质。从热石油醚中再结晶可得LXXXIV。4-乙烯基吡啶(0.86毫升)加至LXXIV(2.0克)在5毫升三乙胺中的悬浮液中，接着加入醋酸钯(II)(0.014克)及三邻-甲苯基膦(0.038克)。混合物在110℃下加热4小时，冷却至室温，以水及乙酸乙酯稀释。有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)再于真空下除去挥发物。残留物以急骤色层纯化，以50％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得萘LXXXV。LXXXV(0.34克)在10毫升TFA中的溶液，搅拌1小时，再于真空下除去挥发物可得LXXXVI。LXXXVI和LXVII(实施例1)依方法B反应，可得6，m.p.203℃(分解)。
实施例71-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)-吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(7)：
Figure A9981570200582
LXXXVII(依Y.Jinbo等人，J.Med.Chem.，1994，37，2791制备)(0.044克)，LXXX(见实施例5)(0.15克)及DIPEA(0.068克)的混合物搅拌过夜，以乙醚及水稀释。有机层以盐水洗，干燥(MgSO4)，再于真空下除去挥发物。以急骤色层纯化残留物，用1-4％甲醇/乙酸乙酯的梯度液作为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得7，m.p.85-90℃。
实施例81-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(8)：
Figure A9981570200591
LXIV(实施例1)(0.464克)，4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.3435克)及粉末碳酸钾(0.93克)的混合物，在乙腈中(15毫升)中以80℃加热3小时，冷却至室温再以乙酸乙酯及水稀释。有机层以水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)，且于真空下除去挥发物质。残留物以急骤色层纯化，用12％己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得LXXXVIII。LXXXVIII(0.511克)及HCl(1毫升的4M二噁烷溶液)在5毫升二噁烷中的溶液，在室温下搅拌20小时。于真空下除去挥发物可得产物LXXXIX，它与LXVII(实施例1)依方法B反应以生成8，m.p.142-143℃。
实施例91-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲(9)：
丙二酸二乙酯(42毫升)及钠(4.71克)的浆液缓缓加温至90℃，并在90℃下搅拌2小时及120℃下搅拌30分钟，再冷却至室温。加入甲苯(200毫升)及2-氯-5-硝基吡啶(25.0克)，且混合物在110℃下加热1.5小时，再于环境温度下放置17小时。挥发物在真空下除去，加入6NHCl(200毫升)并使混合物加热回流4小时，再冷却至室温。溶液以固体碳酸钠中和，以乙酸乙酯萃取(6×100毫升)，于固体硫酸镁上干燥，再浓缩成暗色固体。这物质以急骤色层纯化，用20％乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂。富含产物的馏份于真空下浓缩可得2-甲基-5-硝基吡啶。2-甲基-5-硝基吡啶(13.0克)及10％Pd/C(0.1克)于1，4-二噁烷(150毫升)中的混合物，在50psi下氢化24小时，再经C-盐过滤。于真空下除去挥发物可得2-甲基-5-氨基吡啶。这化合物(9.90克)的溶液溶于6N HCl(100毫升)，冷却至0℃，再于整个步骤中剧烈搅拌。加入亚硝酸钠(6.32克)在水(50毫升)中的溶液。30分钟后，加入氯化锡(II)二水合物(52.0克)在6N HCl(100毫升)的溶液，且反应浆液在0℃下搅拌3小时。pH值以40％氢氧化钠钾水溶液调至pH14，再以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，再于真空下除去挥发物质得到肼XC。XC(8.0克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(10.0克)在乙醇(200毫升)及6NHCl(6毫升)中的溶液，回流17小时，再冷却至室温。加入固体碳酸氢钠以中和溶液。浆液过滤并于真空下除去挥发物以生成残留物，其再以柱色层纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂。富含产物的馏份于真空下浓缩可得XCI。其与LXXXIX(实例8)依据方法B反应可生成9，m.p.121-123℃。
实施例101-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(10)：
Figure A9981570200611
向LXIV(实施例1)(0.962克)，2-(吡啶-4-基)乙醇(1.4克)及三苯基膦(2.90克)于THF(25毫升)中的溶液中，逐滴加入DEADC(1.8毫升)。混合物搅拌过夜，且挥发物于真空下除去。以急骤色层纯化残留物，以乙酸乙酯为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可得XCII。对XCII(1.4克)在二噁烷(15毫升)中的溶液，加入HCl(10毫升的4M二噁烷溶液)。溶液搅拌过夜，产物XCIII过滤并干燥。这与XCI(实施例1)依方法B反应，可得10，m.p.189-190℃。
实施例111-[5-(1-甲基环己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(11)：
Figure A9981570200621
对环己烷-1-甲基-1-羧酸(1.31克)在5毫升二氯甲烷的溶液中，加入草酰氯溶液(5.5毫升的2.0M二氯甲烷溶液)及1滴的无水DMF。混合物回流3小时(在惰性气氛下)再冷却至室温。氰基醋酸(1.57克)于乙酸乙酯中干燥(MgO4)，再于真空下除去挥发物。残留物及2，2-二吡啶(～10毫克)在无水THF(70毫升)中冷却至-70℃，且以正-BuLi(2.5M在己烷中)缓缓处理，同时使反应混合物到达0℃。当红色在0℃时持续时，(即15.0毫升正-BuLi溶液之后)，溶液再回冷至-70℃，经由注射器一次加入来自上述的酰基氯溶液(9.21毫摩尔)。混合物加温至室温，搅拌0.5小时，倒入1NHCl水溶液(200毫升)中，再以氯仿萃取(3×100毫升)。合并的有机层以饱和的NaHCO3水溶液，盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得残留物，它可以柱色层纯化，用己烷/乙酸乙酯为洗脱剂。富含产物的馏份在真空下浓缩可得XCIV。XCIV(0.80克)及苯基肼(0.48毫升)在甲苯(5毫升)中的溶液，加热共沸除水过夜，再于真空下除去挥发物。残留物以急骤色层纯化，利用乙酸乙酯及己烷为洗脱剂，并真空浓缩富含产物的流份可得XCV，它与LXXXIX(实施例8)依方法B反应可生成11，m.p.147-149℃。
实施例121-[5-叔-丁基-2-对-甲苯-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲基氨基)萘-1-基]-脲(12)：
Figure A9981570200631
异烟酸(1.13克)及DCC(2.5克)，在惰性气氛及室温下混合于二氯甲烷中(80毫升)。30分钟后，加入4-硝基-1-萘胺(1.70克)至该悬浮液中，并加入催化剂量的DMAP(～50毫升)。2天后悬浮液经C盐过滤，于真空下除去挥发物，且残留物以柱色层纯化以生成XCVI。XCVI(0.299克)于醋酸(6毫升)中的混合物，在室温下以氯化锡(1.55克)于6毫升的浓HCl中的溶液处理。搅拌1.5小时后，混合物缓缓倒入200毫升15％NaOH水溶液中，再以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。干燥(MgSO4)，于真空下除去挥发物，残留物以柱色层纯化，利用5％甲醇/乙酸乙酯为洗脱剂可得XCVII，它与LXVII(实施例1)依方法B反应可生成XCVIII。对XCVIII(0.101克)在无水THF(7毫升)中的悬浮液，在室温下在惰性气氛下逐滴加入Red-Al(65％w/w溶液在甲苯；0.27毫升)。混合物回流1小时(暗红色)，冷却并逐滴加入甲醇直到未检测到H2放出为止。于真空下除去大多数溶剂可得残留物，它以柱色层纯化，用己烷，50％乙酸乙酯/己烷且最后是乙酸乙酯为洗脱剂。富含产物的馏份在真空下浓缩可完成固体12，m.p.174-177℃。
实施例131-[5-叔-丁基-2-(3-(2-吗啉-4-基-乙基)苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲(13)：
Figure A9981570200641
3-硝基苯基醋酸(5.02克)，吗啉(4.83毫升)及EDC(10.62克)于80毫升DMF中的混合物，在室温下搅拌6小时，再以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物以水及盐水洗涤，再干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得XCIX。XCIX(6.7克)及10％Pd/C(0.1克)于乙酸乙酯(100毫升)中的混合物，在45psi下氢化15小时，再于C-盐上过滤。于真空下除去挥发物可得胺(5.7克)，将其再溶于6N HCl(40毫升)，冷却至0℃，并剧烈搅拌。逐滴加入亚硝酸钠(2.11克)在水中(5毫升)的溶液。30分钟后，通过加液漏斗加入氯化锡(II)二水合物(52.0克)在6N HCl(100毫升)中的溶液，且反应浆液在0℃下搅拌3小时。pH值以40％氢氧化钠水溶液调至14，且溶液以乙酸乙酯萃取。有机层干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物质可得C。C(2克)及4，4-二甲基-3-氧代戊腈(1.1克)在含有6N HCl(2毫升)的乙醇(80毫升)中的溶液，回流17小时，冷却至室温再以40％氢氧化钠水溶液调pH值至14。混合物以乙酸乙酯萃取，且合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得CI。对CI(150毫升)在无水THF(10毫升)中的溶液在0℃下，逐滴加入LAH在乙醚(2.13毫升的1M溶液)的溶液。混合物缓缓加温至60℃，搅拌5小时，冷却至室温并搅拌16小时。反应物中加入10％NaOH水溶液骤冷直到达到中性pH值为止。混合物以乙酸乙酯萃取，且合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得残留物，它以柱色层纯化，用乙酸乙酯为洗脱剂。富含产物的馏份于真空下浓缩可得CII，依据方法B，它与LXXXIX(实施例8)反应，可得13，呈油状。
实施例141-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲(14)：
LXX(实施例2)(3.0克)，CIII(依J.W.Labadie等人；1983；J.Org.Chem.48，4634的步骤制备)(3.0克)及四重三苯基膦钯(0.15克)在18毫升甲苯中的混合物，加热至100℃30分钟。加入另外的0.050克的催化剂。混合物加热3小时，冷却至室温，以乙醚稀释，再以5％NH4OH，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并于真空下除去挥发物质。残留物以急骤色层纯化，用1％甲醇/二氯甲烷为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份以生成CIV。对CIV(2.2克)及肼(4.9克)于50毫升乙醇及10毫升THF中的溶液，在0℃下逐滴加入过碘酸钠(8.1克)于15毫升水中的溶液。混合物加温至室温，搅拌6小时，加热至40℃2小时，再以二氯甲烷稀释，以1N氢氧化钠；水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可得饱和的烯烃。此烷烃(2.1克)和氟化四丁基铵(14.4毫升，1M于THF)及醋酸(1.1克)的混合物搅拌过夜，以乙酸乙酯稀释，再以水，盐水洗涤并干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物，残留物以急骤色层纯化，用33％己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份，可生成醇。向此醇(0.60克)于乙腈中的溶液，在0℃下加入三苯膦(0.52克)接着四溴化碳(0.65克)。混合物在室温下搅拌2天，再于真空下除去挥发物质。残留物以急骤色层纯化，用33％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，并于真空下浓缩富含产物的馏份可生成CV。CV(0.23克)，吗啉(0.039克)，KI(0.073克)及DIPEA(0.1毫升)在DMF(3毫升)中的混合物在室温下搅拌6小时，再以乙醚及水稀释。有机层以盐水洗涤再干燥(MgSO4)。于真空下除去挥发物可生成残留物，它以急骤色层纯化。用乙酸乙酯为洗脱剂。富含产物的馏份在真空下浓缩可生成14，它由己烷及乙酸乙酯中再结晶。m.p.147-149℃。
表1说明本发明另外的化合物，它以类似上述的方法制备。
实施例号     R1     R3     Q-L- -m.p.℃
    15     叔-丁基     2-C1-吡啶-5-基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 123-125
    16     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(咪唑-1-基)乙氧基 201-202
    17     叔-丁基     2-甲氧吡啶-5-基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 108-110
    18     叔-丁基     吡啶-3-基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 191-192
    19     叔-丁基     4-C1-苯基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 116-118
    20     叔-丁基     4-甲基-苯基 吡啶-3-基甲氨基 137-140
    21     叔-丁基     4-甲基-苯基 吗啉-4-基-甲基 174
    22     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(吡啶-4-基)乙氧基 187-190
    23     叔-丁基     4-甲基-苯基 3-(吡啶-3-基)-正-丙氧基 162-163
    24     叔-丁基     4-甲基-苯基 吗啉-4-羰基氧乙氧基 176-177
    25     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(吗啉-4-基)乙氧基(Ar2＝3-甲基萘-1-基) 176-177
    26     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(吡啶-4-基)乙基 117-120
    27     叔-丁基     甲基 2-(吗啉-4-基)乙氧基 201-202
    28     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(硫代吗啉-4-基)乙氧基 122-124
    29     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(哌嗪-1-基)乙氧基 190
    30     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(吗啉-4-基)-正丙氧基 110-111
    31     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(4-四氢吡喃-4-基)乙氧基 174-175
    32     叔-丁基     4-甲基-苯基 3-(吗啉-4-基)丙炔-1-基 120-121
    33     叔-丁基     4-甲基-苯基 3-(哌啶-1-基)丙炔-1-基 109-112
    34     叔-丁基     4-甲基-苯基 4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基] 180-181
    35     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基 183-184
    36     叔-丁基     4-甲基-苯基 (吡啶-4-羰基)氨基 ＞250
    37     i-Pr     苯基 2-(吗啉-4-基)乙基 177-178
    38     CF3CH2     4-甲基-苯基 2-(吗啉-4-基)乙基 176-178
    39     3-四氢吡喃基     苯基 2-(吗啉-4-基)乙基 155-156
    40     环己基     苯基 2-(吗啉-4-基)乙基 191-192
    41     叔-丁基     正-丁基 2-(吗啉-4-基)乙基 81-83
    42     叔-丁基           苄基     2-(吗啉-4-基)乙基  180-181
    43     叔-丁基 4-甲基-3-吗啉-4-基甲基苯基     2-(吗啉-4-基)乙基     油
    44     叔-丁基 4-甲基-3-C(O)NH2-苯基     2-(吗啉-4-基)乙基     油
    45     叔-丁基 4-甲基-3-(二甲基)NCH2-苯基     2-(吗啉-4-基)乙基     油
    46     叔-丁基     4-甲基-苯基     吡啶-4-基氧基
    47  1-甲基环丙-1-基     4-甲基-苯基 2-(吗啉-4-基)乙氧基  146-8
    48     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(吗啉-4-基)乙氧基Ar2＝5，6，7，8-四氢萘  99-100
    49     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(反式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)乙氧基  137-139
    50     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(顺式-2，6-二甲基-吗啉-4-基)乙氧基  153-154
    51     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(2-甲氧甲基-吗啉-4-基)乙氧基  85-90
    52     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)乙氧基  205-207
    53     叔-丁基     4-甲基-苯基 2-(1-氧代-噻唑烷-3-基)乙氧基  193-195
    54     叔-丁基     4-甲基-苯基 5-甲氨基-5-氧代-丁氧基  117-119
    55     叔-丁基     4-甲基-苯基 5-甲氨基-5-氧代-丁氧基   泡沫
    56     叔-丁基     4-甲基-苯基 5-(吗啉-4-基)-5-氧代-丁氧基   泡沫
    57     叔-丁基     2-甲基-吡啶-5-基     吡啶-4-基-硫
生物特性的评估在THP细胞中对TNF产生的抑制作用
在以脂多糖刺激的THP细胞中测量TNFα的抑制作用，可观察到对细胞因子产生的抑制作用。所有的细胞及试剂都稀释在有酚红及L-谷氨酰胺的RPMI 1640中，其中并添加有另外的L-谷氨酰胺(共：4mM)，青霉素及链霉素(50单位/毫升)及胚牛血清(FBS，3％)(GIBCO，都是终浓度)。分析是在无菌条件下进行；当受试化合物制剂是非消毒的。最初的贮液均在DMSO中制备，继而稀释在RPMI 1640，比要求的最终分析浓度高2倍。融合的THP.1细胞(2×106细胞/毫升，终浓度；American Type Culture Company，Rockville，MD)加至96孔的聚丙烯的圆底培养盘中(Costar 3790；无菌的)其中含有125微升受试化合物(2倍浓缩)或DMSO载体(对照组，空白组)。DMSO浓度不超过0.2％终浓度。在以脂多糖刺激以前(LPS；1微克/毫升终浓度；SigaL-2630，来自E.coli血清型0111.B4；以1亳克/毫升贮液型式贮于经内毒素筛选过的蒸馏水中，-80℃下)使细胞混合物在37℃，5％预先培育30分钟。空白组(未经刺激的)接受H2O载体；最终培育体积是250微升。如上述进行。培育过夜(18-24小时)。分析是通过将盘在室温下，160rpm(400×g)离心5分钟而中止；上清液转移至清洁的96孔板内，并贮于80℃下直到用商购的ELISA套组分析人类TNFα为止(Biosource#KHC3015，Camarillo，CA)。数据以非线性回归(Hill方程式)分析利用SAS软件以得到剂量反应曲线，(SAS研究Inc..，Cary，NC)。经估算的IC50值是引起最大THFα产生中有50％减少的受试化合物的浓度。
由上述合成实施例及表1中的代表性化合物予以评估，在这分析中都具有小于10μM的IC50值。其他细胞因子的抑制作用
针对特定的细胞因子，用周边血液单核细胞，适合的刺激物，及商购的ELISA套组，由合成实施例及表1中的代表物证明对IL-1β，GM-CSF，IL-6及IL-8的抑制作用。

Claims (21)

1.一种式(I)化合物：其中
Ar1是选自下列的杂环基，包括吡咯，吡咯烷，吡唑，咪唑，噁唑，噻唑，呋喃及噻吩；且其中Ar1可为一个或以上的R1，R2或R3所取代；
Ar2是：苯基，萘基，喹啉，异喹啉，四氢萘基，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并咪唑，苯并呋喃，二氢茚基，茚基或吲哚，各自可视所需为1至3个R2基所取代；
L是C1-10饱和或不饱和的支链或直链的碳链；
其中一个或以上的亚甲基可视所需独立地为O，N或S所取代；且
其中该连结基可视所需为0-2个桥氧基所取代，及一个或以上可为一个或以上的卤原子所取代的C1-4支链或直链的烷基；
Q选自下列，包括：
a)苯基，萘基，吡啶，嘧啶，哒嗪，咪唑，苯并咪唑，呋喃，噻吩，吡喃，二氮杂萘，噁唑并[4，5-b]吡啶及咪唑并[4，5-b]吡啶，其可视所需为一至三个选自下列的基团所取代：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，单-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)m，及苯氨基，其中苯基环视所需为一至二个选自卤素，C1-6烷基及C1-6烷氧基的基团所取代；
b)四氢吡喃，四氢呋喃，1，3-二氧戊环酮，1，3-二噁烷酮，1，4-二噁烷，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉亚砜，硫代吗啉砜，哌啶，哌啶酮，四氢嘧啶酮，环己酮，环己醇，五甲撑硫，亚戊基亚砜，亚戊基砜，四氢噻吩，四亚甲基亚砜及四亚甲基砜，其可视所需为一至三个选自下列的基团所取代：C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基，单-或二-(C1-3烷基)氨基-C1-3烷基，苯氨基-C1-3烷基及C1-3烷氧基-C1-3烷基；
c)C1-6烷氧基，仲或叔胺，其中氨基的氮是共价键结到选自下列的基团：C1-3烷基及C1-5烷氧烷基及苯基，其中苯基环视所需为一至二个选自下列基团所取代：卤素，C1-6烷氧基，羟基，或单-或二-(C1-3烷基)氨基，C1-6烷基-S(O)r，苯基-S(O)t，其中苯基环视所需为一至二个选自下列基团所取代：卤素，C1-6烷氧基，羟基或单-或二-(C1-3烷基)氨基；
R1选自下列：
(a)C3-10支链或直链的烷基，其可视所需部分地或完全地卤化，且视所需为一至三个苯基，萘基或选自下列的杂环基所取代：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁唑基及异噻唑基；这苯基，萘基或选自上述的杂环可各自为0-5个选自下列的基团所取代，包括：卤素，C1-6支链或直链的烷基，其视所需部分或完全卤化，C3-8环烷基，C5-8环烯基，羟基，氰基，C1-3烷氧基，其可视所需部分或全部地卤化，NH2C(O)-及二-(C1-3)烷基氨羰基；
(b)选自下列的C3-7环烷基：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基，及二环庚基，其可视所需部分或完全地卤化，且其可视所需为一至三个C1-3烷基所取代，或这环烷基的同系物，其中一个至三个环亚甲基可独立地为选自下列基团所取a，O，S，CHOH，＞C＝O，＞C＝S及NH；
(c)C3-10支链烯基，其可视所需部分或完全地卤化，且其可视所需为一至三个下列基团所取代：C1-5支链或直链的烷基，苯基，萘基或杂环基，此杂环基各自可独立地选自下列，包括：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁唑基及异噻唑基，且这苯基，萘基或杂环基各自可为0至5个选自以下的基团所取代：卤素，C1-6支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基及二环庚基，羟基，氰基，C1-3烷氧基，其可视所需部分或完全地卤化，NH2C(O)，单-或二(C1-3)烷基氨基羰基；
(d)C5-7环烯基，它选自下列基团：环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环庚二烯基，二环己烯基及二环庚烯基，其中这环烯基可视所需为一至三个C1-3烷基所取代；
(e)氰基；及
(f)甲氧羰基，乙氧羰基及丙氧羰基；
R2选自下列基团，包括：
C1-6支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化，乙酰基，芳酰基，C1-4支链或直链的烷氧基，其可视所需部分或完全地卤化，卤素，甲氧羰基及苯基磺酰基；
R3选自下列基团，包括：
(a)苯基，萘基或选自下列的杂环基，包括：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，四氢呋喃基，异噁唑基，异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基、苯并吡唑基，苯并硫代呋喃基，噌啉基，喋呤烷基、二氮杂萘基，萘吡啶基，喹喔啉基，喹唑啉基，嘌呤基及吲唑基；其中苯基，萘基或杂环基可视所需为一至五个选自下列的基团所取代：C1-6支链或直链的烷基，苯基，萘基，选自上述的杂环基团，C1-6支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基，二环庚基，苯基C1-5烷基，萘基C1-5烷基，卤素，羟基，氰基，C1-3烷氧基，其可视所需部分或完全卤化，苯氧基，萘氧基，杂芳氧基，其中杂环部分选自如上述的基团，硝基，氨基，单-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，杂环氨基其中杂环部分选自如上述的基团，NH2C(O)，单-或二-(C1-3)烷基氨基羰基，C1-5烷基-C(O)-C1-4烷基，氨基-C1-5烷基，单-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，氨基-S(O)2，二-(C1-3)烷氨基-S(O)2，R4-C1-5烷基，R5-C1-5烷氧基，R6-C(O)-C1-5烷基及R7-C1-5烷基(R8)N；
b)选自下列的稠合的芳基包括：苯并环丁基，二氢茚基，茚基，二氢萘基，四氢萘基，苯并环庚基及苯并环庚烯基，或选自下列的稠合的杂环基包括：环戊烯并吡啶，环己并吡啶，环戊并嘧啶，环己并嘧啶，环戊并吡嗪，环己并吡嗪，环戊并哒嗪，环己并哒嗪，环戊并喹啉，环己并喹啉，环戊并异喹啉，环己并异喹啉，环戊并吲哚，环己并吲哚，环戊并苯并咪唑，环己并苯并咪唑，环戊并苯并噁唑，环己并苯并噁唑，环戊并咪唑，环己并咪唑，环戊并噻吩及环己并噻吩；其中稠合的芳基或稠合的杂环基环可独立地为0至3个选自下列的基团所取代：苯基，萘基及选自下列的杂环基。包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，呋喃基，异噁基及异噻唑基，C1-6支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化，卤素，氰基，C1-3烷氧基，其可视所需部分或完全地卤化，苯氧基，萘氧基，其中杂环基部分选自上述基团的杂环氧基，硝基，氨基，单-或二-(C1-3)烷氨基，苯氨基，萘氨基，杂环氨基，其中杂环基部分选自如上述基团，NH2C(O)，单-或二-(C1-3)烷基氨羰基，C1-4烷基OC(O)，C1-5烷基-C(O)-C1-4支链或直链的烷基，氨基-C1-5烷基，单-或二-(C1-3)烷氨基-C1-5烷基，R9-C1-5烷基，R10-C1-5烷氧基，R11-C(O)-C1-5烷基及R12-C1-5烷基(R13)N；
c)选自下列的环烷基，包括环戊基，环己基，环庚基，二环戊基，二环己基及二环庚基，其中环烷基可视所需部分或完全地卤化，且其可视所需为一至三个C1-3烷基所取代；
d)选自下列的C5-7环烯基，包括环戊烯基，环己烯基，环己二烯基，环庚烯基，环庚二烯基，二环己烯基及二环庚烯基，其中此环烯基可视所需为一至三个C1-3烷基所取代；及
e)乙酰基，芳酰基，烷氧羰烷基或苯基磺酰基；
f)C1-6支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化；
其中
或R1及R2一起视所需可形成稠合的苯基或吡啶基环，各R8，R13独立选自下列，包括：
氢及C1-4支链或直链的烷基，其可视所需部分或完全地卤化；
各R4，R5，R6，R7，R9，R10，R11及R12可独立地选自下列包括：吗啉，哌啶，哌嗪，咪唑及四唑；
m＝0，1，2；
r＝0，1，2；
t＝0，1，2；
X＝O或S，及
其生理上可接受的酸或盐类。
2.根据权利要求1的化合物，其中Ar2是萘基，四氢萘基，二氢茚基或茚基。
3.根据权利要求2的化合物，其中Ar2是萘基。
4.根据权利要求3的化合物，其中：
Ar1是噻吩或吡唑；
Ar2是1-萘基；
L是C1-6饱和或不饱和的支链或直链的碳链，其中
一个或以上的亚甲基视所需独立地为O，N或S所取代；且
其中该连结基视所需为0-2个桥氧基和一个或以上的C1-4支链或直链烷基所取代，该烷基可为一个或以上的卤原子所取代；
R1选自下列基团：包括支链或直链的C1-4烷基，环丙基及环己基，其可视所需部分或完全地卤化，且其可视所需为一至三个C1-3烷基所取代；
R3选自下列基团：包括支链或直链的C1-4烷基，环丙基，苯基，吡啶基，各自视所需可如权利要求1中所述进行取代，烷氧羰烷基，支链或直链的C1-6烷基；环丙基或环戊基，视所需可如权利要求1中所述地取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中Ar1是吡唑。
6.根据权利要求5的化合物，其中L是C1-5的饱和碳链，其中一个或以上的亚甲基视所需独立地为O，N或S所取代；
其中该连结基视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，后者视所需为一个或以上的卤原子所取代；且
X＝O。
7.根据权利要求6的化合物，其中L是丙氧基，乙氧基或甲氧基，各自视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，后者可为一个或以上的卤原子所取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中L是乙氧基，视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，后者可为一个或以上的卤原子所取代。
9.根据权利要求6的化合物，其中L是甲基或丙基，各自可视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，后者可为一个或以上的卤原子所取代。
10.根据权利要求6的化合物，其中L是C3-5双亚乙基，视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，其可为一个或以上的卤原子所取代。
11.根据权利要求6的化合物，其中L是甲氨基视所需为0-2个桥氧基及一个或以上的C1-4支链或直链的烷基所取代，后者可为一个或以上的卤原子所取代。
12.一种选自下列的化合物，包括：
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(2-(甲氧甲基)吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-2-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基)-1-甲基乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-硫代吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(吗啉-4-基-乙氧基)-3-甲基萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-羰氧基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-四氢吡喃-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代-四氢噻吩-3-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吗啉-4-基-甲基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(四氢吡喃-2-基-氧)丁炔-1-基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(哌啶-1-基-)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(2-甲氧甲基吗啉-4-基)丙炔-1-基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-(吡啶-4-基-丙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-咪唑-1-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(吡啶-4-基-甲氨基)萘-1-基]-脲；
1-[5-异丙基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-环己基-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-(2，2，2-三氟乙基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-(1-甲基环丙-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-(1-甲基环己-1-基)-2-苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-丁基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-氨甲酰基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-(吗啉-4-基)甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(4-甲基-3-二甲氨基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(3-二甲氨基甲苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-氯吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-反式-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(3-吗啉-4-基-丙炔-1-基)萘-1-基]-脲。
及其生理上可接受的酸或盐类。
13.根据权利要求12的化合物，其中化合物选自：
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-吡啶-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-(2-甲氧基吡啶-5-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲；
1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基)乙氧基)萘-1-基]-脲。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的化合物是其代谢物。
15.根据权利要求14的化合物，其中化合物是选自下列：
1-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-(3-羟基-4-甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-(4-羟基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(3-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]萘-1-基}-脲
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(4-羟基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-脲
1-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基]-萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-(1-羟基-6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(4-羟基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲
1-[5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-(6-甲基-吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吡啶-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-羟基-2-吡啶-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-羟基-吡啶-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲
1-[5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-[2-(1-氧代-硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-脲
1-[5-叔-丁基-2-(4-羟基甲基苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1-氧代硫代吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲
1-[5-叔-丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(1，3-二氧代硫代吗啉-4-基)乙氧基]-萘-1-基]-脲
1-[5-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基]萘-1-基]-脲；及
1-[5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-3-{4-(2-(4-羟基-吗啉-4-基)-乙氧基]-萘-1-基]-脲。
16.一种可用于治疗炎性疾病的方法，包括给药予病人以处置所需的治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
17.根据权利要求16的方法，其中的发炎疾病选自类风湿性关节炎，多发性硬化，急性热病性多神经炎，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎，牛皮癣，对宿主的移植物疾病，全身性红斑狼疮，及与胰岛素有关的糖尿病。
18.一种治疗自体免疫疾病的方法，包括给药予病人以处置所需的治疗有效剂量的权利要求1的化合物。
19.根据权利要求18的方法，其中的自体免疫疾病选自毒性休克综合症，骨关节炎，糖尿病及发炎性肠疾。
20.一种制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法
Figure A9981570200111
其中X是O且Ar1，Ar2，L及Q如权利要求1中所定义，该方法包括：
(a)式(II)的氨基杂环：Ar1-NH2和氯甲酸苯基酯反应，以形成式(V)的氨基甲酸酯化合物：(b)将来自步骤(a)的式(V)氨基甲酸酯与式(IV)的芳基胺反应：
Figure A9981570200122
以形成式(I)的化合物。
21.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的衍生物。
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