JP2003535023A - 抗炎症剤としての芳香族複素環化合物 - Google Patents

抗炎症剤としての芳香族複素環化合物

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Abstract

(57)【要約】 式(I) 【化１】 （式中、Ar1、Ar2、Ｌ、Ｑ及びＸは明細書に記載されている）の新規な芳香族複素環化合物が開示される。これらの化合物は慢性炎症性疾患の如き炎症を伴う疾患又は症状を治療するための医薬組成物に有益である。また、このような化合物の製造方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は式(I)：
【０００２】
【化５】
【０００３】 （式中、Ar1、Ar2、Ｘ、Ｌ及びＱは以下に定義される）の新規芳香族複素環化合
物に関するものであり、これらは炎症プロセスに関係するサイトカインの生成を
抑制し、こうして慢性の炎症性疾患の如き炎症を伴う疾患及び症状の治療に有益
である。また、本発明はこれらの化合物の調製方法及びこれらの化合物を含む医
薬組成物に関する。
【０００４】 （背景技術） 腫瘍壊死因子(TNF)及びインターロイキン-1(IL-1)は前炎症性サイトカインと
総称される重要な生物学的物体である。これらは、幾つかのその他の関連分子と
ともに、感染性物質の免疫学的認識と関連する炎症反応を媒介する。炎症反応は
病的感染症を制限し、防除するのに重要な役割を果たす。 上昇レベルの前炎症性サイトカインはまた自己免疫の幾つかの疾患、例えば、
トキシックショック症候群、慢性関節リウマチ、骨関節炎、糖尿病及び炎症性腸
疾患と関連している（Dinarello, C.A.ら, 1984, Rev. Infect. Disease 6:51
）。これらの疾患では、炎症の慢性の上昇が観察される病態生理学の多くを悪化
し、又は生じる。例えば、リウマチ滑膜組織が軟骨及び骨の破壊をもたらす炎症
細胞で侵食されるようになる（Koch, A.E.ら, 1995, J. Invest. Med. 43: 28-3
8）。これらの疾患における潜在的薬物介入に重要かつ認められている治療アプ
ローチは前炎症性サイトカイン、例えば、TNF（また、その分泌された無細胞形
態でTNFαと称される）及びIL-1βの減少である。幾つかの抗サイトカイン療法
が現在臨床試験されている。効力が幾つかの自己免疫疾患でTNFαに対して誘導
されたモノクローナル抗体で実証されていた（Heath, P.,“CDP571: An Enginee
red Human IgG4 Anti-TNFα Antibody”IBC Meeting on Cytokine Antagonists,
Philadelphia, PA, April 24-5, 1997）。これらとして、慢性関節リウマチ、
クローン病及び潰瘍性大腸炎の治療が挙げられる（Rankin, E.C.C.ら, 1997, Br
itish J. Rheum. 35: 334-342及びStack, W.A.ら, 1997, Lancet 349: 521-524
）。モノクローナル抗体は可溶性TNFα及び膜結合TNFの両方に結合することによ
り機能すると考えられる。
【０００５】 TNFαと相互作用する可溶性TNFα受容体が操作されていた。そのアプローチは
TNFαに対し誘導されるモノクローナル抗体について上記されたものと同様であ
る。両方の薬剤が可溶性TNFαに結合し、こうしてその濃度を低下する。エンブ
レル（Immunex, Seattle, WA）と称される、この構築物の一つの別型が慢性関節
リウマチの治療に関するフェーズIII臨床試験で最近効力を示した（Browerら, 1
997, Nature Biotechnology 15: 1240）。TNFα受容体のその他の別型、Ro 45-2
081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ)はアレルギー性肺炎症及び急性肺損傷
の種々の動物モデルで効力を示した。Ro 45-2081はＨ鎖IgG1遺伝子のヒンジ領域
に融合され、真核細胞中で発現された可溶性の55kDaヒトTNF受容体から構築され
た組換えキメラ分子である（Renzettiら, 1997, Inflamm. Res. 46: S143）。
【０００６】 IL-1は多数の疾患プロセスにおける免疫学的エフェクター分子として示されて
いた。IL-1受容体アンタゴニスト(IL-1ra)がヒト臨床試験で試験されていた。効
力が慢性関節リウマチの治療について示されていた（Antril, Amgen）。フェー
ズIIIヒト臨床試験で、IL-1raは敗血症性ショック症候群の患者の死亡率を低下
した（Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492）。骨関節炎は関節軟骨の破壊を特
徴とする徐々に進行性の疾患である。IL-1が滑膜液及び骨関節結合部の軟骨基質
中で検出される。IL-1のアンタゴニストが関節炎の種々の実験モデルで軟骨基質
成分の分解を減少することが示されていた（Chevalier, 1997, Biomed Pharmaco
ther. 51, 58）。窒素酸化物(NO)は心血管ホメオスタシス、神経伝達及び免疫機
能の媒介物質である。最近、それが骨リモデリングのモジュレーションに重要な
効果を有することが示されていた。IL-1及びTNFの如きサイトカインがNO生成の
強力な刺激物質である。NOは造骨細胞及び破骨系列の細胞に対する効果を有する
骨中の重要な調節分子である（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11, 300）。
インスリン依存性真性糖尿病をもたらすβ-細胞分解の促進がIL-1に対する依存
性を示す。この損傷の幾つかがその他のエフェクター、例えば、プロスタグラン
ジン及びトロンボキサンにより媒介され得る。IL-1がシクロオキシゲナーゼII及
び誘導性亜酸化窒素シンセターゼ発現の両方のレベルを調節することによりこの
プロセスに影響し得る（McDanielら, 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24）
。
【０００７】 サイトカイン生成のインヒビターは誘導性シクロオキシゲナーゼ(COX-2)発現
をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカインにより増大されると示
されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲナーゼのイソ型であると考えら
れている（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888
）。それ故、IL-1の如きサイトカインのインヒビターは良く知られているNSAID
の如きCOXインヒビターで現在治療されているこれらの障害に対し効力を示すと
予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎
症の症候及び心血管疾患が挙げられる。 幾つかのサイトカインの上昇が活性炎症性腸疾患(IBD)中に示されていた。腸
のIL-1及びIL-1raの粘膜の不均衡がIBDの患者に存在する。内因性IL-1raの不十
分な生成がIBDの病因に寄与し得る（Cominelliら, 1996, Aliment Pharmacol Th
er. 10, 49）。アルツハイマー病は海馬領域中のβ-アミロイドタンパク質付着
物、神経原繊維からみ合い及びコリン作用不全の存在を特徴とする。アルツハー
マー病に見られる構造損傷及び代謝損傷はおそらくIL-1の持続上昇のためである
（Holdenら, 1995, Med Hypootheses 45, 559）。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)の
病因におけるIL-1の役割が同定されていた。IL-1raは急性炎症イベントだけでな
く、HIV感染症の病態生理学における異なる疾患段階に対する明らかな関係を示
した（Kreuzerら, 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54）。IL-1及びTNFの両方が
歯周疾患に関係している。歯周疾患と関連する分解プロセスはIL-1及びTNFの両
方の調節不全(disregulation)のためであるかもしれない（Howells, 1995, Oral
Dis. 1, 266）。
【０００８】 TNFα及びIL-1βの如き前炎症性サイトカインはまた敗血症性ショック及び関
連心肺機能不全、急性呼吸困難症候群(ARDS)及び多発性臓器不全の重要な媒介物
質である。また、TNFαはHIV感染症と関連する、悪液質及び筋肉分解にかかわっ
ていた（Lahdivertaら, 1988, Amer. J. Med., 85, 289）。肥満は感染症、糖尿
病及び心血管疾患の発生率の増大に関連している。TNFα発現の異常が上記症状
の夫々について注目されていた（Loffredaら, 1998, FASEB J. 12, 57）。TNFα
の上昇レベルはその他の食事関連障害、例えば、拒食症及び神経性大食(bulimia
nervosa)に関係することが提案されていた。病態生理学的パラレルが神経性食
欲不振と癌悪液質の間に描かれている（Holdenら, 1996, Med Hypotheses 47, 4
23）。TNFα生成のインヒビターであるHU-211が実験モデルで密閉脳障害の結果
を改善することが示された（Shohamiら, 1997, J Neuroimmunol. 72, 169）。ア
テローム硬化症は炎症性成分を有することが知られており、IL-1及びTNFの如き
サイトカインがその疾患を促進することが示唆されていた。動物モデルで、IL-1
受容体アンタゴニストは脂肪縞形成を抑制することが示された（Elhageら, 1998
, Circulation, 97, 242）。
【０００９】 誘導性亜酸化窒素シンセターゼ(iNOS)の異常発現は自然高血圧ラットの高血圧
と関連していた（Chouら, 1998, Hypertension, 31, 643）。IL-1はiNOSの発現
に役割を有し、それ故、また高血圧の病因に役割を有しているかもしれない（Si
nghら, 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867）。 また、IL-1はIL-1ブロッカーで抑制し得るラットのブドウ膜炎を誘発すること
が示されていた（Xuanら, 1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31）。
IL-1、TNF及びGM-CSFを含むサイトカインが急性骨髄性白血病芽細胞の増殖を刺
激することが示されていた（Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65）。IL-1は
刺激原及びアレルギー性接触皮膚炎の両方の発生に必須であることが示された。
表皮感作はアレルゲンの表皮適用の前の抗IL-1モノクローナル抗体の投与により
阻止し得る（Mullerら, 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177）。IL-1ノックア
ウトマウスから得られたデータはこのサイトカインに関する発熱における重要な
関与を示す（Klugerら, 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141）。TNF、
IL-1、IL-6及びIL-8を含む種々のサイトカインが発熱、倦怠感、筋肉痛、頭痛、
細胞性代謝亢進並びに多発性の内分泌応答及び酵素応答で定型化される急性期反
応を開始する（Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813）。これらの炎症サイ
トカインの生成はトラウマ又は病原性生物侵入後に迅速に起こる。
【００１０】 その他の前炎症サイトカインは種々の症状と相関関係があった。IL-8は炎症又
は外傷の部位への好中球のインフラックスと相関関係がある。IL-8に対するブロ
ッキング抗体は急性炎症における好中球関連組織損傷におけるIL-8に関する役割
を示した（Haradaら, 1996, Molecular Medicine Today 2, 482）。それ故、IL-
8生成のインヒビターは主として好中球により媒介される疾患、例えば、単独又
は血栓崩壊療法後の卒中及び心筋梗塞、熱外傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、ト
ラウマに二次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症成分による皮膚病、急性
化膿性脳膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leuko
pherisis)、顆粒球移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る
。ライノウイルスは種々の前炎症サイトカイン、主としてIL-8（これは急性鼻炎
の如き症候性疾患をもたらす）の生成を誘発する（Wintherら, 1998, Am J Rhin
ol. 12, 17）。 IL-8により影響されるその他の疾患として、心筋虚血及び再潅流、炎症性腸疾
患等が挙げられる。
【００１１】 前炎症サイトカインIL-6は急性期応答にかかわっていた。IL-6は多発性ミエロ
ーマ及び関連プラズマ細胞悪液質を含む幾つかの腫瘍疾患における成長因子であ
る（Treonら, 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42）。また、それは中
枢神経系中の炎症の重要な媒介物質であることが示されていた。上昇レベルのIL
-6はAIDS複合痴呆、アルツハイマー病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス
、CNSトラウマ並びにウイルス及び細菌の脳膜炎を含む幾つかの神経障害に見ら
れる（Gruolら, 1997, Molecular Neurobiology 15: 307）。IL-6はまた骨多孔
症に重大な役割を果たす。マウスモデルでは、それが骨吸収に影響し、溶骨活性
を誘発することが示されていた（Ershlerら, 1997, Development and Comparati
ve Immunol. 21: 487）。顕著なサイトカインの相違、例えば、IL-6レベルが正
常な骨とパジェット病の患者からの骨の溶骨細胞の間にin vivoで存在する（Mil
lsら, 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16）。幾つかのサイトカインが癌悪液質
に関係していることが示されていた。悪液質の主要なパラメーターの重度は抗IL
-6抗体又はIL-6受容体アンタゴニストによる治療により低減し得る（Strassmann
ら, 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107）。幾つかの感染性疾患、例えば、イン
フルエンザは症候形成及び宿主防御の両方における主要因子としてIL-6及びIFN
αを示す（Haydenら, 1998, J Clin Invest. 101, 643）。IL-6の過剰発現は多
発性ミエローマ、慢性関節リウマチ、カストルマン病、乾癬及び閉経後の骨多孔
症を含む幾つかの疾患の病因にかかわっていた（Simpsonら, 1997, Protein Sci
. 6, 929）。IL-6、及びTNFを含むサイトカインの生成に干渉する化合物がマウ
スの受動皮膚アナフィラキシーをブロックするのに有効であった（Scholzら, 19
98, J. Med. Chem., 41, 1050）。
【００１２】 GM-CSFは幾つかの治療疾患に関連性を有する別の前炎症サイトカインである。
それは幹細胞の増殖及び分化に影響するだけでなく、急性炎症及び慢性炎症に関
係する幾つかのその他の細胞を調節する。GM-CSFによる治療が火傷治癒、皮膚移
植消炎だけでなく、細胞増殖抑制及び放射線療法誘発粘膜炎を含む幾つかの症状
で試みられていた（Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149）。GM-CSFはま
たAIDS療法に関連性を有するマクロファージ系列の細胞中のヒト免疫不全ウイル
ス(HIV)の複製に役割を果たすことが明らかである（Croweら, 1997, Journal of
Leukocyte Biology 62, 41）。気管支喘息は肺中の炎症プロセスを特徴とする
。関係するサイトカインとして、中でもGM-CSFが挙げられる（Lee, 1998, J R C
oll Physicians Lond 32, 56）。
【００１３】 インターフェロンγ（IFNγ）は幾つかの疾患にかかわっていた。それは移植
片対宿主病の主要な組織病理学的特徴である増大されたコラーゲン沈着と関連し
ていた（Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22）。腎臓移植後に、患者が
急性骨髄性白血病と診断された。末梢血サイトカインの回想的分析はGM-CSF及び
IFNγの上昇レベルを明らかにした。これらの上昇レベルは末梢血白血球カウン
トの上昇と一致した（Burkeら, 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173）。インスリン
依存性糖尿病（型１）の発生はIFNγを生成するＴ細胞の膵島細胞中の蓄積と相
関関係があり得る（Ablumunitsら, 1998, J Autoimmun. 11, 73）。TNF、IL-2及
びIL-6とともに、IFNγは多発性硬化症(MS)及びAIDS複合痴呆の如き疾患につい
て中枢神経系中の病変の発生の前に殆どの末梢Ｔ細胞の活性化をもたらす（Mart
inoら, 1998, Ann Neurol. 43, 340）。アテローム硬化症の病変は心不全及び脳
梗塞をもたらし得る動脈疾患をもたらす。
【００１４】 多くの活性化免疫細胞、主としてＴ細胞及びマクロファージがこれらの病変中
に存在する。これらの細胞が多量の前炎症サイトカイン、例えば、TNF、IL-1及
びIFNγを生成する。これらのサイトカインが周囲の血管の平滑筋細胞のアポト
ーシス又はプログラミングされた細胞死滅を促進し、アテローム硬化症病変をも
たらすことに関係していると考えられている（Geng, 1997, Heart Vessels Supp
l 12, 76）。アレルギー被験者はベスプラ・ベノム（Vespula venom）による抗
原投与後にIFNγに特異性のmRNAを生成する（Bonayら, 1997, Clin Exp Immunol
. 109, 342）。IFNγを含む幾つかのサイトカインの発現は遅延型過敏症反応後
に増大し、こうしてアトピー性皮膚炎におけるIFNγの役割を示すことが示され
ていた（Szepietowskiら, 1997, Br J Dermatol. 137, 195）。組織病理学的研
究及び免疫組織学的研究が致死性脳マラリアの場合に行なわれていた。その他の
サイトカインの中で上昇IFNγに関する証拠が観察され、この疾患における役割
を示した（Udomsangpetchら, 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501）。種々の感
染性疾患の病因における遊離基種の重要性が証明された。亜酸化窒素合成経路が
IFNγの如き前炎症サイトカインの誘導により或る種のウイルスによる感染に応
答して活性化される（Akaikeら, 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64）。Ｂ
型肝炎ウイルス(HBV)で慢性感染された患者は肝硬変及び肝細胞癌腫を発生し得
る。HBVトランスジェニックマウス中のウイルス遺伝子発現及び複製がIFNγ、TN
F及びIL-2により媒介される後転写メカニズムにより抑制し得る（Chisariら, 19
95, Springer Semin Immunopathol. 17, 261）。IFNγはサイトカイン誘発骨吸
収を選択的に抑制し得る。それは骨リモデリングにおける重要な調節分子である
亜酸化窒素(NO)の仲介によりこれを行なうことが明らかである。
【００１５】 NOは慢性関節リウマチ、腫瘍関連溶骨及び閉経後の骨多孔症の如き疾患につい
て骨疾患の媒介物質として関係し得る（Evansら, 1996, J Bone Miner Res. 11,
300）。遺伝子欠陥マウスによる研究はIFNγのIL-12依存性生成が早期の寄生虫
成長の防除に重要であることを実証していた。このプロセスは亜酸化窒素に非依
存性であるが、慢性感染症の防除はNO依存性であることが明らかである（Alexan
derら, 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355）。NOは重要な
血管拡張剤であり、有力な証拠が心血管ショックにおけるその役割について存在
する（Kilbournら, 1997, Dis Mon. 43, 277）。INFγはおそらくTH1表現型のCD
4+リンパ球の介入によりクローン病及び炎症性腸疾患(IBD)の如き疾患における
慢性腸炎症の進行に必要とされる（Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10
Suppl 2, 43）。血清IgEの上昇レベルは気管支喘息及びアトピー性皮膚炎の如き
種々のアトピー性疾患と関連している。INFγのレベルは血清IgEと負の相関関係
があり、アトピー患者におけるIFNγの役割を示唆した（Teramotoら, 1998, Cli
n Exp Allergy 28, 74）。
【００１６】 上記炎症サイトカインの一種以上の放出をモジュレートする化合物はこれらの
サイトカインの放出と関連する疾患を治療するのに有益であり得る。例えば、WO
98/52558はサイトカイン媒介疾患を治療するのに有益であると示されているヘ
テロアリール尿素化合物を開示している。 米国特許第5,162,360号は高コレステロール血症及びアテローム硬化症を治療
するのに有益であると記載されているN-置換アリール-N'-複素環置換尿素化合物
を開示している。 上記研究はサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原
理を支持する。或る種のタンパク質治療薬がその後に開発中であり、又は特別な
疾患における使用について認可されていた。タンパク質治療薬は製造するのにコ
ストがかかり、また生物学的利用能及び安定性の問題を有する。それ故、最適化
された効力、薬物速度論的プロフィール及び安全性プロフィールを有するサイト
カイン生成の新規な小分子インヒビターに対する要望がある。
【００１７】 （発明の開示） 上記研究はサイトカイン生成の抑制が種々の症状の治療に有益であるという原
理を支持する。 それ故、本発明の目的はインターロイキン-1及び腫瘍壊死因子の如き炎症サイ
トカインの放出を抑制する新規化合物を提供することである。 本発明の更に別の目的は慢性炎症性疾患の如き炎症に関係する疾患及び症状の
治療方法を提供することである。 本発明の更に別の目的は上記の新規化合物の調製方法を提供することである。
【００１８】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は式(I)：
【００１９】
【化６】
【００２０】 の化合物及びその生理学上許される酸又は塩に関する。 式中、 Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、また
Ar1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、 Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベ
ンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により
１〜３個のR2基で置換されていてもよく、 Ｌ、連結基はC1-10飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖であり、 一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていて
もよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
されていてもよく、 Ｑは a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、
ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔
4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)ア
ミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハ
ロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１個〜２個の基で置換されて
いてもよい）からなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい）
、
【００２１】 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオ
キサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスル
ホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロ
ピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィ
ド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンス
ルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは
必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3ア
ルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキ
シ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよ
い）、 c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及び
C1-5アルコキシアルキル並びにフェニルからなる群から選ばれた基に共有結合さ
れており、そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ
又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S
(O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又は
モノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる１個〜２個の基で置換されてい
てもよい）からなる１個〜２個の基で置換されていてもよい） からなる群から選ばれ、
【００２２】 R1は a) C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化
されていてもよく、また必要により１個〜３個のフェニル基、ナフチル基又はピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからな
る群から選ばれた複素環基で置換されていてもよく、上記の基から選ばれた夫々
のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐ア
ルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シ
クロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキ
シ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及
びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置
換されている）、
【００２３】 b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完
全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で
置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１個〜３
個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選ばれた基によ
り置換されている）、 c) C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
てもよく、またこれは必要により１個〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル基、
フェニル基、ナフチル基又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのよう
な複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及び
イソチアゾリルからなる群から選ばれ、夫々のこのようなフェニル基、ナフチル
基又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部
分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、
ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C
(O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で
置換されている）、
【００２４】 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、 e) シアノ、及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル からなる群から選ばれ、 R2は C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されて
いてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必
要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカル
ボニル及びフェニルスルホニル からなる群から選ばれ、
【００２５】 R3は a) フェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒ
ドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル
、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、
プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれた複素環基（このような
フェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル
、フェニル、ナフチル、上記の群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アル
キル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニ
ル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル
C1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記の
群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選
ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アル
キル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキル
アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1- 5 アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8 )Nからなる群から選ばれた１個〜５個の基で置換されていてもよい）、
【００２６】 b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テト
ラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからな
る群から選ばれた縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノ
ピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペン
タノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘ
キサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロ
ペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドー
ル、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘ
キサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサ
ノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾ
ール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から
選ばれた縮合複素環（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフ
チル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチア
ゾリルからなる群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必
要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アル
キルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記の群から
選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる
）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC
(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5 アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル並びにR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれ
た０〜３個の基で置換されている）、
【００２７】 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシク
ロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
てもよく、またこれは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていても
よい）、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニ
ル、 f) C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化さ
れていてもよい） からなる群から選ばれ、又は R1及びR2は一緒になって必要により縮合フェニル環又はピリジニル環を形成し
てもよく、 夫々のR8、R13は独立に ハロゲン及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロ
ゲン化されていてもよい） からなる群から選ばれ、 夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、 ｍ＝０、１、２、 ｒ＝０、１、２、 ｔ＝０、１、２、 Ｘ＝Ｏ又はＳ。
【００２８】 本発明の好ましい準包括的な局面はAr2がナフチル、テトラヒドロナフチル、
インダニル又はインデニルである式(I)の化合物を含む。 本発明の更に好ましい準包括的な局面はAr2がナフチルである式(I)の化合物を
含む。 本発明の更に好ましい準包括的な局面は、 Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、 Ar2が1-ナフチルであり、 ＬがC1-6飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖 （一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていて
もよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
されていてもよい） であり、 R1が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これ
らは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれらは必要に
より１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ
、 R3が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（
夫々が上記のように必要により置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル
アルキル、分岐又は非分岐C1-6アルキル、シクロプロピル又はシクロペンチル（
必要により上記のように置換されていてもよい）からなる群から選ばれる直前の
節に記載された式(I)の化合物を含む。
【００２９】 本発明の更に好ましい準包括的な局面はAr1がピラゾールである直前の節に記
載された式(I)の化合物を含む。 本発明の更に別の好ましい準包括的な局面はＬがC1-5飽和炭素鎖（一つ以上の
メチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また
前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐ア
ルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換さ
れていてもよい直前の節に記載された式(I)の化合物を含む。 Ｌの特に好ましい実施態様は夫々が本明細書に記載されたように必要により置
換されていてもよいプロポキシ、エトキシ、メトキシ、メチル、プロピル、C3-5 アセチレン又はメチルアミノである。 Ｌの更に特に好ましい実施態様は必要により置換されていてもよいエトキシで
ある。
【００３０】 下記の化合物が式(I)の化合物の代表である。 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-
ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2
,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキ
シメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホ
リン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピペリジン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-アセチル
ピペリジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チアゾリジ
ン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３１】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒド
ロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(N-メチル-2
-メトキシエチルアミノ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-
テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-
4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-
イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-チアゾリジ
ン-3-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エテニル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン
-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(メトキシメ
チルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３２】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン
-4-イル)-3-メチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン
-4-イル)-3,3-ジメチルプロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(フラン-2-
イルカルボニルオキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン
-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシ
メチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-
イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾー
ル-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ベンゾイミ
ダゾール-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメト
キシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３３】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-
イル-アセトアミド)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-3-イ
ル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-3-イ
ル-カルボニルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン
-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(テトラヒドロピラン-3-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔
4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4
-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-エトキシカルボニル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-ベンジル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３４】 1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(エトキシカルボニルメチル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル
〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(2-エトキシカルボニルビニル)フェニル-2H-
ピラゾール-3-イル)-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピ
ラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾ
ール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿
素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾー
ル-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピ
ラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イ
ル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-(テトラヒドロピラン-4-イルアミノ)フェニル)-2H-ピ
ラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
〕-尿素、
【００３５】 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-(3-ベンジルウレイド)フェニル)-2H-ピラゾール-3-イ
ル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3
-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モ
ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イ
ル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-ジメチル
アミノメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホ
リン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３６】 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モル
ホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-イソプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(テトラヒ
ドロピラン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(1-オキ
ソ-テトラヒドロチオフェン-3-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(チオフェン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-
ピリジニル-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロペンチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジ
ン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピリジン-4
-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メチルア
ミノピリジン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(1-オキソ-
テトラヒドロチオフェン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(チアゾリジ
ン-3-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチルアミ
ノピリミジン-4-イルメトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-メチルア
ミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メトキシ
ベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３７】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メチルア
ミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-イミダゾ
〔4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-〔1,8〕ナフ
チリジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジヒド
ロ-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-ピリジン-3-イル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチ
ルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(2-メチルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿
素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(4-メトキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕
-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(4-メチルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イ
ル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(2-イミダゾ〔4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-
尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-〔1,8〕ナフチリジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００３８】 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(3,4-ジヒドロ-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレ
ン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-メチ
ルアミノピリミジン-4-イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-メ
チルアミノピリミジン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メ
トキシベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-シクロプロピル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(4-メ
チルアミノベンゾイミダゾール-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-イミダゾ〔
4,5-b〕ピリジン-1-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-〔1,8〕ナフチ
リジン-4-イル)エトキシ〕ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジヒドロ
-2H-ピラノ〔2,3-b〕ピリジン-5-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 及びそれらの生理学上許される酸又はそれらの塩。
【００３９】 式(I)の好ましい化合物は 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-
ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2
,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキ
シメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホ
リン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４０】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒド
ロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-
テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-
4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-
イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン
-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン
-1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシ
メチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４１】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-
イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾー
ル-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメト
キシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン
-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリ
ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4
-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-
モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、
【００４２】 1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル
〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピ
ラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾ
ール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿
素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イ
ル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3
-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モ
ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イ
ル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素である
。
【００４３】 式(I)の特に好ましい化合物は 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3
-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素又は1-〔5-ter
t-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エト
キシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素である。 一つ以上の不斉炭素原子を含む本発明の化合物はラセミ体及びラセミ混合物、
単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ
得る。これらの化合物の全てのこのような異性体が本発明に明らかに含まれる。
夫々の立体異性炭素はＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせで
あってもよい。 式(I)の化合物の幾つかは一種より多い互変異性体で存在し得る。本発明は全
てのこのような互変異性体を含む。
【００４４】 本明細書に使用される“アロイル”という用語は“ベンゾイル”又は“ナフト
イル”を意味するものと理解されるべきである。 本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘
導体”は本発明の化合物の医薬上許されるあらゆる塩もしくはエステル、又は患
者への投与後に、本発明の化合物、これらの薬理学的に活性な代謝産物もしくは
その薬理学的に活性な残基を（直接又は間接に）与えることができるあらゆるそ
の他の化合物を表す。 “代謝産物”という用語は、当業者により認められるように、酵素又は化学的
にヒドロキシル化又は酸化され得る式(I)の化合物のいずれかを意味するものと
理解されるべきである。式(I)の代謝産物の非限定例が下記の表に示される。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】 本発明の化合物の医薬上許される塩として、医薬上許される無機及び有機の酸
及び塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な塩の例として、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳
酸、サリチル酸、コハク酸、トルエンp-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-硫酸及びベンゼ
ンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸（それら自体医薬上許さ
れない）が本発明の化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際の中間
体として有益な塩の調製に使用されてもよい。適当な塩基から誘導された塩とし
て、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグ
ネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4 +塩が挙げられる。 加えて、本発明の化合物として、式(I)の化合物のプロドラッグが挙げられる
。プロドラッグとして、簡単な化学変換後に、式(I)の化合物を生成するように
修飾される化合物が挙げられる。簡単な化学変換として、加水分解、酸化及び還
元が挙げられる。詳しくは、本発明のプロドラッグが患者に投与される場合、プ
ロドラッグは式(I)の化合物に変換され、それにより所望の薬理学的効果を付与
し得る。
【００４９】一般的な合成方法 本発明の化合物はスキームＩに示された方法Ａ、Ｂ、又はＣ、好ましくは方法
Ｃにより調製し得る。 スキームＩ
【００５０】
【化７】
【００５１】 方法Ａにおいて、式IIのアミノ複素環及び式IIIのアリールイソシアネートの
混合物が非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキ
サン又は酢酸エチルに溶解される。好ましい溶媒はTHFである。その混合物が0-4
5℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌され、揮発物が除去される。残渣を適当な
溶媒、例えば、酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル/メタノール、THF/石油エーテ
ル、エタノール/水による再結晶、又は、例えば、溶離剤としてヘキサン及び酢
酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して式Ｉの生成物
を得る。 方法Ｂにおいて、式IIのアミノ複素環がハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解される。好ましい溶媒は塩化メチレ
ンである。混合物がアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムの水
溶液で希釈され、氷浴中で冷却され、ホスゲンが添加される。混合物が5-30分間
激しく撹拌され、10分間が好ましい。有機層がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾
燥され、揮発物が除去されて式IIの相当するイソシアネートを得る。イソシアネ
ート及びアリールアミンIVが非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル
、トルエン、ジオキサン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合される。好まし
い溶媒はTHFである。その混合物が0-45℃、好ましくは25℃で2-24時間撹拌され
、揮発物が除去される。残渣を上記のように再結晶又はシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製して式Ｉの生成物を得る。
【００５２】 方法Ｃにおいて、式IIのアミノ複素環がハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、クロロホルム又はジクロロエタンに溶解される。好ましい溶媒は塩化メチレ
ンである。トリエチルアミンの如き好適な塩基、続いてフェニルクロロホルメー
トが添加されてもよい。混合物が0-85℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌さ
れ、揮発物が除去されてカルバメートＶを得る。カルバメート及びアリールアミ
ンIVが非プロトン性の無水溶媒、例えば、THF、エーテル、トルエン、ジオキサ
ン、塩化メチレン又は酢酸エチル中で混合される。好ましい溶媒はTHFである。
混合物が0-110℃、好ましくは還流温度で2-24時間撹拌され、揮発物が除去され
る。残渣を上記のように精製して式Ｉの生成物を得る。 式IIのアミノ複素環を生成するのに使用される方法は所望の複素環の性質に依
存するであろう。一般に、式IIの中間体は当業者に知られている方法により製造
し得る。幾つかの一般的な方法が下記のスキームに示される。スキームＩ中の化
合物G-NCO又はG-NH2は市販されており、又は当業者に知られている方法により調
製し得る。ＧがAr2-L-Qの前駆体である場合、式(I)の所望の最終生成物は当業者
に知られている方法によりつくられてもよい。例示の例が下記の合成実施例の節
に含まれる。
【００５３】 式XIIIの所望のアミノピラゾールはスキームIIに記載されるようにして調製し
得る。置換基R3を有する式VIIIのヒドラジンは方法Ｄ又はＥにより調製し得る。
方法Ｄにおいて、式VIの臭化アリールが非プロトン性の不活性溶媒、例えば、TH
F、1,4-ジオキサン又はジエチルエーテルに溶解され、不活性雰囲気下で低温に
冷却される。溶液に好ましい温度は-77℃である。非プロトン性の不活性溶媒、
例えば、ヘキサン、THF又はエーテルに溶解された強塩基が反応温度を０℃未満
、好ましくは-60℃未満に保ちながら滴下して添加される。好ましい塩基はアル
キルリチウム試薬であり、最も好ましいものはsec-ブチルリチウムである。塩基
の添加後に、反応混合物が30-90分の期間にわたって、又は全ての出発臭化アリ
ールが消費されるまで撹拌される。過剰のジアルキルアゾジカルボキシレートが
反応温度を０℃未満、好ましくは-60℃未満に保ちながら添加される。好ましい
ジアルキルアゾジカルボキシレートはジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレートで
ある。反応液が低温で撹拌され、0.5時間〜２時間後に室温に温められる。反応
が水の添加により停止され、生成物が非プロトン性溶媒、例えば、酢酸エチル、
ジエチルエーテル又はクロロホルムで抽出される。有機層がMgSO4又はNa2SO4の
如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。残渣がプロトン性溶媒、例えば、メ
タノール又はイソプロパノールに溶解され、好ましくは0-5℃に冷却され、酸で
処理される。好ましい酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である
。最も好ましいものはガス形態の塩酸である。過剰の酸の添加後に、全ての出発
物質が消費されるまで、混合物が溶媒の還流温度で加熱される。冷却後に、式VI
IIの生成物アリール-ヒドラジン塩が濾過され、乾燥される。 スキームII
【００５４】
【化８】
【００５５】 方法Ｅにおいて、式VIIのR3を有するアリールアミンが濃厚な酸水溶液、例え
ば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸に溶解され、氷浴温度に冷却される。最も好まし
い酸は3-8Nの濃度、6Nの最も好ましい濃度を有する塩酸である。水中のニトロソ
化剤が低温を保ちながら滴下して添加される。好ましい温度は0-5℃である。好
ましい試薬は亜硝酸ナトリウムである。反応液が10-90分間撹拌され、還元剤が
低温を保ちながら添加される。好ましい温度は0-5℃である。還元剤として、亜
鉛、鉄、ヨウ化サマリウム及び塩化スズ(II)が挙げられる。最も好ましい薬剤は
3-8Nの濃度、6Nの最も好ましい濃度を有する塩酸水溶液に溶解された塩化スズ(I
I)である。反応液が0.5-3時間撹拌され、12-14のpHのアルカリで反応停止される
。アルカリ試薬として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム及
び水酸化カルシウムが挙げられる。最も好ましいアルカリ試薬は水酸化カリウム
である。水溶液が非プロトン性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロホ
ルム、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出される。有機層がMgSO4及びNa2SO4の
如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されてアリール-ヒドラジン(VIII)を得、こ
れが更に精製しないで先に運ばれる。
【００５６】 R1を有するβ-ケトニトリル(XII)は方法Ｆ又はＧにより調製し得る。方法Ｆに
おいて、金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム又は水素化
リチウムが無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF
及びジオキサン中で35-85℃の温度で懸濁される。最も好ましい金属水素化物は
水素化ナトリウムであり、最も好ましい溶媒は75℃の温度のTHFである。アルキ
ルエステル、好ましくはメチルエステル(IX)及びアセトニトリルが無水の不活性
の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、THF又はジオキサンに溶解さ
れ、金属水素化物懸濁液に滴下して添加される。好ましい溶媒はTHFである。混
合物が高温で3-24時間保たれ、室温に冷却され、非プロトン性溶媒及び酸水溶液
で希釈される。有機層が水及び食塩水で洗浄され、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤
で乾燥され、揮発物が除去されてβ-ケトニトリル(XII)を得、これが更に精製し
ないで使用し得る。
【００５７】 また、方法Ｇに従って、無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチル
エーテル、THF及びジオキサン中の強塩基、例えば、アルキルリチウム試薬及び
金属アミド試薬、例えば、n-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、メチルリチ
ウム及びリチウムジイソプロピルアミドの溶液が０℃未満に冷却される。好まし
い塩基はn-ブチルリチウムであり、好ましい溶媒はTHFであり、好ましい温度は-
77℃である。無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、TH
F及びジオキサン、最も好ましくはTHF中のシアノ酢酸(X)の溶液が反応温度を０
℃未満、好ましい-77℃に保ちながら滴下して添加される。反応液が０℃に温め
ながら10-45分間撹拌される。シアノ酢酸のジアニオンの溶液が-25℃未満の温度
、好ましくは-77℃に冷却される。無水の不活性の非プロトン性溶媒、例えば、
ジエチルエーテル、THF及びジオキサン、最も好ましくはTHFに溶解されたアルキ
ル酸クロリド(XI)が添加される。反応混合物が10-30分間にわたって０℃に温め
られ、酸水溶液で反応停止される。生成物が有機溶媒、例えば、クロロホルム、
酢酸エチル、エーテル及び塩化メチレンで抽出される。合わせた有機抽出液がMg
SO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去されてβ-ケトニトリル(XII
)を得、これが更に精製しないで使用し得る。
【００５８】 次いで所望のアミノピラゾール(XIII)が方法Ｈ又はＩにより調製し得る。方法
Ｈにおいて、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIが有機溶媒、例え
ば、トルエン、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノール中で混合される
。好ましい溶媒はエタノールである。酸、例えば、塩酸、p-トルエンスルホン酸
又は硫酸が添加される。好ましい酸は濃塩酸である。混合物が10-24時間にわた
って50-100℃の温度、好ましくは80℃に加熱され、室温に冷却される。混合物が
非プロトン性有機溶媒、例えば、酢酸エチル、エーテル、クロロホルム及び塩化
メチレンで希釈され、アルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムの
水溶液で洗浄される。有機層がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物
が除去されて残渣を得、これが再結晶又はヘキサン及び酢酸エチルを溶離剤とし
て使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。生成物に富む画分
が集められ、揮発物が除去されて所望のアミノピラゾール(XIII)を得る。 また、方法Ｉを使用して、アリールヒドラジンVIII及びβ-ケトニトリルXIIが
有機溶媒、例えば、トルエン、エタノール、イソプロパノール又はt-ブタノール
中で混合される。好ましい溶媒はトルエンである。混合物が3-24時間にわたって
還流温度で加熱され、水が共沸除去され、上記のように処理されてアミノピラゾ
ールXIIIを得る。 所望のアミノチオフェンの一般合成がスキームIII、方法Ｊに示される。 スキームIII
【００５９】
【化９】
【００６０】 1-アリール-5-アルキル-ブタン-1,4-ジオン(XIV)及び硫化試薬、例えば、ロウ
エッセン試薬又は硫化リン(V)、好ましくはロウエッセン試薬の混合物が非プロ
トン性の無水溶媒、例えば、トルエン、THF及びジオキサンに溶解される。好ま
しい溶媒はトルエンである。混合物が高温、好ましくは溶媒還流温度で1-10時間
加熱される。揮発物が除去され、残渣が溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを
使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。生成物に富む画分が
集められ、揮発物が除去されて置換チオフェンXVを得る。 置換チオフェンXVの混合物が無水酢酸又は酢酸の如き溶媒に溶解される。好ま
しい溶媒は無水酢酸である。混合物が0-30℃、好ましくは10℃に冷却される。溶
媒、例えば、無水酢酸又は酢酸（好ましい溶媒は無水酢酸である）中の濃硝酸の
溶液が0-30℃、好ましくは10℃に冷却しながら添加される。混合物が10-120分間
撹拌され、氷に注がれ、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、クロロ
ホルム、酢酸エチル又は塩化メチレンで抽出される。有機抽出液がアルカリ水溶
液で洗浄され、MgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。
残渣が溶離剤としてヘキサン及び酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製される。生成物に富む画分が集められ、揮発物が除去されて2-
アリール-5-アルキル-3-ニトロチオフェンを得る。2-アリール-5-アルキル-3-ニ
トロチオフェンが金属、例えば、鉄、スズ及び亜鉛又は接触水素化により還元さ
れる。好ましい還元は50-110℃の温度、好ましくは100℃で5-30分間にわたって
酢酸中の鉄を用いて起こる。室温に冷却した後、反応液が水で希釈され、アルカ
リ、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム又は重炭酸ナト
リウムで中和され、非プロトン性溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル
又は塩化メチレンで抽出される。有機抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾
燥され、揮発物が除去されて所望のアミノチオフェンXVIを得る。
【００６１】 その他の所望のアミノ複素環は当業界で知られており、また文献に記載されて
いる方法により調製し得る。以下の例は例示であり、当業者により認められてい
るように、特別な試薬又は条件が個々の化合物に必要とされるように変更し得る
。下記のスキームに使用される中間体は市販されており、又は当業者により市販
の物質から容易に調製される。 スキームIVはStevensonら（J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 2525）により記載
されたような所望のアミノフランに一般的なスキームを概説する。エチルアロイ
ルアセテート(XVII)がエーテル又はTHFの如き非プロトン性溶媒に溶解され、強
塩基、例えば、ナトリウム、ナトリウムエトキシド又は水素化ナトリウムで処理
され、そのアニオンが０℃のような低温でブロモメチルアルキルケトン(XVIII)
と反応させられる。出発物質が残らないまで反応液を撹拌した後、それが冷水に
注がれ、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の
如き薬剤で乾燥される。ジケト-エステル(XIX)が更に精製しないで先に運ばれて
もよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよ
い。エタノールの如きプロトン性溶媒中のジケト-エステルが硫酸又は塩酸の如
き鉱酸の存在下で5-10時間加熱され、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた
抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥される。フラン-エステル(XX)は更に
精製しないで先に運ばれてもよく、又は蒸留もしくはシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製されてもよい。エタノールの如きプロトン性溶媒中のフラン-エ
ステルがヒドラジン水和物で処理され、混合物が2-5日間加熱される。ヒドラジ
ンが上記のように単離され、熱ギ酸で処理され、得られるフラン-アミン(XXI)が
蒸留又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。 スキームIV
【００６２】
【化１０】
【００６３】 置換4-アミノオキサゾールの合成はLakhanら（J. Het. Chem., 1988, 25, 141
3）により記載された操作と同様にして行なわれてもよく、スキームＶに示され
る。酢酸中のアロイルシアニド(XXII)、アルデヒド(XXIII)及び無水酢酸アンモ
ニウムの混合物が100-110℃で3-6時間加熱され、室温に冷却され、水で反応停止
される。非プロトン性溶媒により抽出して生成物XXIVを得、これは更に精製しな
いで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製されてもよい。 スキームＶ
【００６４】
【化１１】
【００６５】 置換3-アミノピロール(XXVIII)の合成はAielloら, J. Chem. Soc. Perkins Tr
ans. I, 1981, 1と同様の様式で行なわれてもよい。これがスキームVIに概説さ
れる。酢酸中のアリールジオキソアルカン(XXV)及びアミン(XXVI)の混合物が100
-110℃で3-6時間加熱され、通常の様式で処理される。酢酸中の生成物(XXVII)が
濃硫酸中のニトロ化剤、例えば、硝酸及び硝酸カリウムで処理される。混合物が
冷水に注がれ、非プロトン性溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2 SO4の如き薬剤で乾燥される。揮発物を除去してニトロ-ピロールを得、これが更
に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製されてもよい。ニトロ-ピロールが酢酸中の鉄又はパラジウ
ム/活性炭を使用する接触水素化によりアミンに還元される。アミノピロール(XX
VIII)は更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製されてもよい。 スキームVI
【００６６】
【化１２】
【００６７】 同様の様式で、酢酸中のアミンXXIX及び3-アリール-2,5-ジオキソアルカン(XX
X)の混合物が80-110℃で2-24時間加熱される。反応液が水で希釈され、有機溶媒
で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発
物が除去される。得られるピロールがニトロ化剤で処理され、続いて上記のよう
にXXXIに還元される。生成物が更に精製しないで先に運ばれてもよく、又は再結
晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。この方法が
スキームVIIに示される。 スキームVII
【００６８】
【化１３】
【００６９】 置換5-アミノチアゾール(XXXV)はGerwaldら, J. Prakt. Chem. 1973, 315, 53
9と同様の様式で調製し得る。スキームVIIIに示されるように、エタノール及び
メタノールの如き無水溶媒中のアミノシアニドXXXII、アルデヒドXXXIII及び硫
黄の混合物に、トリエチルアミンの如き塩基が滴下して添加される。混合物が50
℃で1-3時間加熱される。混合物が冷却され、過剰の硫黄が除去される。酢酸が
添加されて混合物を中和し、固体が集められる。イミンXXXIVが水及び有機溶媒
中の塩酸及びトルエンスルホン酸の如き酸で処理される。出発物質が消費された
後に、反応液が処理され、生成物XXXVが更に精製しないで先に運ばれてもよく、
又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。 スキームVIII
【００７０】
【化１４】
【００７１】 Gewaldら（J. Pract. Chem., 1973, 315, 539）により記載された操作と同様
の置換2-アミノチオフェン(XXXVII)の合成がスキームIXに示される。酢酸の如き
プロトン性溶媒中の二置換チオフェン-3-カルボン酸(XXXVI)の混合物が0-50℃の
温度で濃硫酸中のニトロ化剤、例えば、硝酸又は硝酸カリウムで処理される。出
発物質が消費された後、反応液が氷に注がれ、生成物が非プロトン性溶媒で抽出
される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如き薬剤で乾燥され、揮発物が除
去される。ニトロチオフェンが酢酸中の鉄又はパラジウム/活性炭を使用する接
触水素化によりアミンに還元される。アミノ-チオフェンは更に精製しないで先
に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製されてもよい。 スキームIX
【００７２】
【化１５】
【００７３】 1,5-二置換-3-アミノピラゾール(XL)はEgeら（J. Het. Chem., 1982, 19, 126
7）により記載された操作と同様の様式でスキームＸに示されるように調製し得
る。カリウムが無水t-ブタノールに添加され、混合物が５℃に冷却される。ヒド
ラジンXXXVIII、続いてシアノジブロモアルカンXXXIXが添加される。混合物が還
流温度で3-10時間加熱される。混合物が室温に冷却され、氷水に注がれる。生成
物が有機溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4又はNa2SO4の如き薬剤で乾
燥され、揮発物が除去される。生成物XLは更に精製しないで先に運ばれてもよく
、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精製されてもよい。
スキームＸ
【００７４】
【化１６】
【００７５】 スキームXIに示される2-アミノ-3,5-二置換チオフェンの合成はKnollら, J. P
rakt. Chem., 1985, 327, 463と同様の様式で行なわれる。メタノール又はエタ
ノールの如きプロトン性溶媒中の置換N-(3-アミノチオアクリロイル)-ホルムア
ミジン(XLI)及び置換ブロミド(XLII)の混合物が5-30分間にわたって好ましくは
還流温度で加熱され、室温未満に冷却される。生成物チオフェン-イミンが濾過
され、乾燥される。チオフェン-イミンXLIIIが酸水溶液による処理によりチオフ
ェン-アミン(XLIV)に変換される。 スキームXI
【００７６】
【化１７】
【００７７】 1,4-二置換-2-アミノピロール(XLVIII)の合成はBrodrickら（J. Chem. Soc. P
erkin Trans. I, 1975, 1910）と同様の様式で、スキームXIIに示されるように
行なわれてもよい。水中のホルミルニトリルXLVのカリウム塩がアミンXLVI及び
酢酸で処理され、混合物が50-90℃で5-30分間加熱される。アミノニトリルXLVII
が冷却後の濾過により回収され、次いで室温で2-5時間にわたってエタノール性
カリウムエトキシドの如き塩基とともに撹拌され、揮発物が除去される。残渣が
水で希釈され、有機溶媒で抽出される。合わせた抽出液がMgSO4及びNa2SO4の如
き薬剤で乾燥され、揮発物が除去される。生成物(XLVIII)は更に精製しないで先
に運ばれてもよく、又は再結晶もしくはシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製されてもよい。 スキームXII
【００７８】
【化１８】
【００７９】 例えば、酢酸中の鉄又は接触水素化による相当するニトロ化合物(XLIX)の還元
による1,2-二置換-4-アミノイミダゾール(L)の調製はAl-Shaarら（J. Chem. Soc
. Perkin Trans. I. 1992, 2779）により記載されたように行なわれてもよく、
スキームXIIIに示される。 スキームXIII
【００８０】
【化１９】
【００８１】 2,4-二置換5-アミノオキサゾール(LV)はPoupaertら（Synthesis, 1972, 622）
により記載された操作と同様の様式で調製されてもよく、スキームXIVに示され
る。酸クロリドLIが非プロトン性溶媒、例えば、THF、ベンゼン、トルエン又は
エーテル中の2-アミノニトリルLII及びトリエチルアミンの如き塩基の冷混合物
に添加される。好ましい温度は０℃である。混合物が12-24時間撹拌され、水洗
される。揮発物が除去され、生成物LIIIが乾燥塩化メチレン中で5-30分間にわた
ってエチルメルカプタン及び乾燥塩化水素で処理される。固体5-イミノ-1,3-オ
キサゾール塩酸塩(LIV)が濾過により回収され、乾燥ピリジンに溶解され、その
溶液が０℃で４時間の間に硫化水素で飽和される。混合物が有機溶媒で希釈され
、水洗され、乾燥される。揮発物を除去して5-アミノ-1,3-オキサゾール生成物(
LV)を得、これが更に精製しないで先に運ばれてもよく、又はシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製されてもよい。 スキームXIV
【００８２】
【化２０】
【００８３】 1,4-二置換-2-アミノピラゾールの合成はスキームXVに示され、Lanciniら, J.
Het. Chem., 1966, 3, 152により記載されたようにして行なわれてもよい。水
及び酢酸中の置換アミノケトン(LVI)及びシアナミドの混合物に、pH 4.5に達す
るまで、水酸化ナトリウム水溶液が添加された。混合物が50-90℃で1-5時間加熱
され、冷却され、水酸化アンモニウムで塩基性にされる。生成物LVIIが濾過によ
り回収され、乾燥される。 スキームXV
【００８４】
【化２１】
【００８５】 前記場合のように、中間体として有益な多くのその他のアミノ複素環の合成は
文献に記載され、又は当業者に知られている方法と同様の方法により行なわれて
もよい。幾つかの付加的な例がスキームXVIに示される。2,5-二置換-3-アミノト
リアゾール(LVIII)はPlenkiewiczら（Bull. Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675）
により記載されていた。1,3-二置換-4-アミノピラゾール(LIX)はGuarneriら（Ga
zz. Chim. Ital. 1968, 98, 569）により記載されていた。Damanyら（Tetrahedr
on, 1976, 32, 2421）は2-アミノ-3-置換ベンゾチオフェン(LX)を記載している
。3-アミノインドール(LXI)はForestiら（Gazz. Chim. Ital., 1975, 125, 151
）により記載されている。Bristowら（J. Chem. Soc., 1954, 616）はイミダゾ
〔1,2-a〕ピリジン-2-イルアミン(LXII)を記載している。 スキームXVI
【００８６】
【化２２】
【００８７】 治療上の使用方法 本発明の化合物は細胞からの炎症サイトカイン生成を有効にブロックする。サ
イトカイン生成の抑制は過剰のサイトカイン生成と関連する種々の障害、例えば
、炎症を伴う疾患及び症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうし
て、本発明の化合物はこのような症状の治療に有益である。これらは骨関節炎、
多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植
片対宿主病、全身性エリテマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病を含むが
、これらに限定されない慢性炎症性疾患を含む。また、本発明の化合物は上昇レ
ベルの前炎症性サイトカインの活性と関連するその他の障害、例えば、種々の感
染物質に対する応答及び幾つかの自己免疫の疾患、例えば、慢性関節リウマチ、
トキシックショック症候群、糖尿病を治療するのに使用でき、また上記の疾患と
無関係の炎症性腸疾患が背景技術に説明されている。 加えて、サイトカイン生成のインヒビターである本発明の化合物は誘導シクロ
オキシゲナーゼ(COX-2)発現をブロックすると予想される。COX-2発現はサイトカ
インにより増大されることが示されており、それは炎症の原因のシクロオキシゲ
ナーゼのイソ型であると考えられている（M.K. O'Banionら, Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888）。それ故、本発明の新規化合物は良く知られて
いるNSAIDの如きCOXインヒビターで現在治療されている障害に対し効力を示すと
予想されるであろう。これらの障害として、急性及び慢性の痛みだけでなく、炎
症及び心血管疾患の症候が挙げられる。
【００８８】 背景技術に説明されたように、IL-8が炎症又は損傷の部位への好中球のインフ
ラックスに役割を果たす。それ故、本発明の更に別の局面において、本発明の化
合物は単独で、又は血栓崩壊療法後に、主として好中球により媒介される疾患、
例えば、卒中及び心筋梗塞、熱損傷、成人呼吸困難症候群(ARDS)、トラウマに二
次的な多発性臓器損傷、急性腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性脳
膜炎又はその他の中枢神経系障害、血液透析、ロイコフェリシス(leukopherisis
)、顆粒球移入関連症候群、及び壊死性全腸炎の治療に有益であり得る。
【００８９】 治療上の使用について、本発明の化合物は通常の様式であらゆる通常の投薬形
態で投与し得る。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、
舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与
の好ましい様式は経口及び静脈内である。 本発明の化合物は単独で、又はその他の活性成分を含む、インヒビターの安定
性を増進し、或る実施態様でそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大され
た溶解又は分散を与え、抑制活性を増大し、佐剤療法を与えるアジュバントと組
み合わせて投与し得る。有利には、このような組み合わせ療法は低投与量の通常
の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一療法として使用される場合に生
じる可能な毒性及び副作用を回避する。本発明の化合物は通常の治療薬又はその
他のアジュバントと単一医薬組成物に物理的に合わされてもよい。有利には、化
合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。幾つかの実施態様にお
いて、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、好
ましくは少なくとも約20％(w/w)の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。式
(I)の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内である。また、化
合物は別々に（連続又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬は投薬レジメの
更に大きい融通性を可能にする。
【００９０】 上記のように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られている医薬上許さ
れる担体及びアジュバントを含む。これらの担体及びアジュバントとして、例え
ば、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タ
ンパク質、緩衝剤物質、水、塩又は電解質及びセルロース系物質が挙げられる。
好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、
エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、グラニュール、座薬及び
経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている（例え
ば、H.C. Ansel及びN.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug De
livery Systems,第５編, Lea及びFebiger (1990)を参照のこと）。投薬レベル及
び要件は当業界で良く認識されており、特別な患者に適した利用可能な方法及び
技術から当業者により選択し得る。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの
患者について約10-1000mg/投薬の範囲である。毎日１回の投与が充分であり得る
が、毎日５回までの投与が与えられてもよい。経口投与について、2000mg/日ま
でが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、それより少ないか、又
は多い投与量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な
投薬量及び治療レジメは患者の全般の健康プロフィール、患者の障害又は気質の
重度及び進行、及び治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【００９１】 （実施例） 合成例 実施例１ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
【００９２】
【化２３】
【００９３】 エタノール150ml及び濃HCl 7ml中の4-メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(10.0g
)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(8.67g)の混合物を一夜加熱、還
流し、室温に冷却し、アルカリでpH 12に塩基性にし、ジエチルエーテルで抽出
した。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させた（MgSO4）。揮発物を
真空で除去して残渣を残し、これを熱石油エーテル(100ml)ですり砕いてLXVII 1
2.5gを得た。 -78℃の無水THF750ml中の4-アミノ-1-ナフトール塩酸塩(LXIII)(172.1g)の混
合物に、60分間にわたってn-ブチルリチウム（ヘキサン中1.60Mの溶液490ml）を
滴下して添加した。添加が完結した後、混合物を室温に温め、次いで-78℃に冷
却し、THF200ml中のジ-tert-ブチルジカーボネート（(BOC)2O、192g）を20分間
にわたって添加した。混合物を室温に徐々に温め、３時間撹拌し、揮発物の殆ど
を真空で除去した。残渣を酢酸エチル(1L)で希釈し、水(2X200ml)及び食塩水(20
0ml)で洗浄し、セライトで濾過し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し
てLXIV(226.1g)を得た。
【００９４】 アセトニトリル10ml中のLXIV(0.397g)、4-クロロメチルピリジン塩酸塩(0.237
g)及び炭酸カリウム(0.996g、粉末)の混合物を80℃で６時間加熱し、室温に冷却
し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた
(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチルを使用して残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製してLXV0.277gを得た。ジオキサン5ml中のLX
V(0.26g)及びHCl（ジオキサン中4MのHCl 0.6ml）の混合物を室温で18時間撹拌し
た。揮発物を真空で除去してLXVIを得た。 方法Ｂ（スキームＩ）に概説したように、塩化メチレン10ml及び飽和重炭酸ナ
トリウム10ml中のLXVII(0.076g)及びホスゲン（トルエン中1.93Mの溶液0.68ml）
の混合物を0-5℃で15分間にわたって迅速に撹拌し、有機層を乾燥させた(MgSO4)
。揮発物を真空で除去して残渣を残し、これを無水THF5ml中の先からの二塩酸塩
(0.104g)及びN,N-ジ-イソプロピルエチルアミン(0.32ml)の混合物に添加した。
混合物を一夜撹拌し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水及び食塩水で洗
浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチルを
使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、固体を水及びエタノー
ルで再結晶して１を得た。融点132-133℃。
【００９５】 実施例２ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
ロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素
【００９６】
【化２４】
【００９７】 不活性雰囲気下の-78℃の無水THF100ml中のテトラヒドロ-2-(2-プロピニルオ
キシ)-2H-ピラン(LXVIII)（2.50ml、17.8ミリモル）をシリンジにより添加したn
-ブチルリチウム（ヘキサン中2.5Mの溶液7.1ml）で処理した。反応液を-20℃に
温め、１時間撹拌した後、トリブチルスズクロリド(4.8ml、17.8ミリモル)を添
加した。-20℃で１時間撹拌した後、反応混合物を希薄なNaHCO3溶液（約75ml）
で反応停止し、エチルエーテル(3x50ml)で抽出した。合わせたエーテル抽出液を
食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。濾過後に、全ての揮発物を真空で除去し
てLXIXを黄色の油（4.7g、11.0ミリモル即ち収率62％）を生成した。
【００９８】 LXVII（実施例１）(1.00g、3.76ミリモル)及びホスゲン（トルエン中2Mの溶液
5.6ml）並びに4-ブロモナフチルアミンの混合物を方法Ｂ（スキームＩ及び実施
例１）に従って反応させた。生成物を熱ヘプタンですり砕くことにより精製して
LXXを得た。融点193-194℃（1.75g、3.67ミリモル、収率97％）。 不活性雰囲気下で還流しているトルエン50ml中のLXX(970mg、2.03ミリモル)及
びLXIX（1.31g、3.05ミリモル）並びにBHT(50mg)の混合物をテトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム(0)(350mg、0.305ミリモル)で処理した。反応混
合物は色が黒色に徐々に変化した。40分後に、加熱を停止し、反応混合物が周囲
温度に冷却した時、KFの5Mの水溶液（約75ml）を添加した。混合物を６時間にわ
たって激しく撹拌し、次いで生成物を酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた
有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、全ての揮発物を真空
で除去した。ヘキサン中25％の酢酸エチル溶離剤を使用してカラムクロマトグラ
フィーにかけ、続いて熱酢酸エチル/ヘキサンで再結晶して780mgの２を得た。融
点159-160℃（1.45ミリモル、収率72％）。
【００９９】 実施例３ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-
イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(3)
【０１００】
【化２５】
【０１０１】 無水THF10ml中のLXIV（実施例１）(0.51g)、4-ピリジニル-1-プロパノール(0.
76ml)、及びトリフェニルホスフィン(1.5g)の混合物に、ジエチルアゾジカルボ
キシレート（DEADC、0.90ml）を滴下して添加した。一夜撹拌した後、揮発物を
真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを使用して残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮して
エーテルLXXIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXXI(0.74g)及びHCl (5ml、ジオ
キサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により回収してLXXIIを
得た。LXXVII（実施例１）(0.23g)、飽和NaHCO3(15ml)、ジクロロメタン(15ml)
、ホスゲン(2.1ml、トルエン中1.93M)及びLXXII(0.32g)を方法Ｂ（スキームＩ及
び実施例１）に従って反応させた。溶離剤として酢酸エチル中25％のヘキサンを
使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分
を真空で濃縮し、続いて酢酸エチル/メタノールで再結晶して尿素３を得た。融
点205-207℃。
【０１０２】 実施例４ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
-4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(4)
【０１０３】
【化２６】
【０１０４】 ０℃の無水エーテル5ml中のモルホリン(0.55ml)の溶液に、クロロアセチルク
ロリドを添加した。沈殿を真空濾過により回収してアミドLXXIIIを得た。アセト
ニトリル10ml中のLXIV（実施例１）(0.44g)、LXXIII(0.30g)、及び粉末炭酸カリ
ウム(0.70g)の混合物を80℃に3.5時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水
で希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮
発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中20％の酢酸エチルを使用して残
渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃
縮してエーテルLXXIVを得た。無水ジオキサン4ml中のLXXIV(0.26g)及びHCl (0.7
ml、ジオキサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。沈殿を真空濾過により回収し
てLXXVを得た。LXVII（実施例１）(0.13g)、及びLXXVを方法Ｂ（スキームＩ及び
実施例１）に従って反応させた。残渣を熱メタノール/水ですり砕き、続いて固
体を真空濾過により回収して尿素４を得た。融点240-241℃。
【０１０５】 実施例５ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(5)
【０１０６】
【化２７】
【０１０７】 アセトニトリル100ml中のLXIV（実施例１）(5.0g)、粉末炭酸カリウム(13.3g)
及び1-ブロモ-2-クロロエタン(5.5g)の懸濁液を80℃で一夜加熱し、室温に冷却
し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、
揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中25％の酢酸エチルを使用して
残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で
濃縮してエーテルLXXVIを得た。無水ジオキサン10ml中のLXVI(2.0g)及びHCl (15
ml、ジオキサン中4.0M)の混合物を一夜撹拌した。エーテルを添加し、沈殿を真
空濾過により回収してLXXVIIを得た。方法Ｃ（スキームＩ）に概説したように、
無水DMSO10ml中のLXXVII(1.6g)、THF中でLXVII、フェニルクロロホルメート(1.0
5当量)、ピリジン（３当量）から調製されたフェニルカルバメートLXXVIII(2.3g
)及びジイソプロピルエチルアミン(3.1g)の溶液を１時間撹拌し、酢酸エチル及
び水で希釈した。有機層を水、50％のNaHCO3、食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを使用
して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真
空で濃縮し、続いてヘキサン中33％の酢酸エチルですり砕いてLXXIXを得た。ア
セトン10ml中のLXXIX(1.6g)及びヨウ化ナトリウム(5.0g)の混合物を４日にわた
って加熱、還流し、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機物を水洗し
、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空で除去してLXXXを得た。
【０１０８】 ジクロロメタン25ml中のチオモルホリン(0.50g)の溶液に、ジ-tert-ブチルジ
カーボネートを添加した。その混合物を室温で18時間撹拌し、揮発物を真空で除
去した。残渣をヘキサンで再結晶してLXXXIを得た。０℃のエタノール8ml中のLX
XXI(0.40g)の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウムを添加した。その混合物を０℃で１
時間撹拌し、室温に温め、５日間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、揮発物を真空で除
去した。残渣をヘキサンですり砕いてスルホキシドLXXXIIIを得た。ジクロロメ
タン5ml中のLXXXIII(0.15g)の溶液に、トリフルオロ酢酸（TFA、0.52ml）を添加
した。その混合物を５時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣をメタノール
に溶解し、HCl (ジオキサン中4.0M)を添加した。揮発物を真空で除去してスルホ
キシドLXXXIIIを得た。DMF2.5ml中のLXXXIII(0.05g)、LXXX(0.19g)、DIPEA(0.06
ml)の混合物を一夜撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、水層を酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物
を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中９％のメタノールを使用して残渣
をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮
して尿素５を得た。融点205-207℃。
【０１０９】 実施例６ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-エテニル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(6)
【０１１０】
【化２８】
【０１１１】 トルエン100ml中の4-ブロモアミノナフタレン(5.0g)及びジ-tert-ブチルジカ
ーボネート(5.9g)の混合物を70℃で15時間加熱し、室温に冷却し、揮発物を真空
で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、0.1M HCl及び食塩水で洗浄し、乾燥さ
せ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。残渣を熱石油エーテルで再結晶してLXXXI
Vを得た。4-ビニルピリジン(0.86ml)をトリエチルアミン5ml中のLXXXIV(2.0g)の
懸濁液に添加し、続いて酢酸パラジウム(II)(0.014g)及びトリ-オルト-トリルホ
スフィン(0.038g)を添加した。その混合物を110℃で４時間加熱し、室温に冷却
し、水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)
、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中50％の酢酸エチルを使用し
て残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空
で濃縮してナフタレンLXXXVを得た。TFA10ml中のLXXXV(0.34g)の溶液を１時間撹
拌し、揮発物を真空で除去してLXXXVIを得た。LXXXVI及びLXVII（実施例１）を
方法Ｂに従って反応させて６を得た。融点203℃（分解）。
【０１１２】 実施例７ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキ
シメチル)モルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(7)
【０１１３】
【化２９】
【０１１４】 LXXXVII（Y. Jinboら, J. Med. Chem., 1994, 37, 2791の方法により調製した
）(0.044g)、LXXX（実施例５を参照のこと）(0.15g)及びDIPEA(0.068g)の混合物
を一夜撹拌し、エーテル及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ
(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル中1-4％のメタノー
ルの勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物
に富む画分を真空で濃縮して７を得た。融点85-90℃。 実施例８ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(8)
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】 LXIV（実施例１）(0.464g)、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩(0.3435g)
及び粉末炭酸カリウム(0.93g)の混合物をアセトニトリル(15ml)中で80℃で３時
間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。有機層を水、食塩水で
洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル
中12％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
、生成物に富む画分を真空で濃縮してLXXXVIIIを得た。ジオキサン5ml中のLXXXV
III(0.511g)及びHCl (4Mジオキサン溶液1ml)の溶液を室温で20時間撹拌した。揮
発物を真空で除去して生成物LXXXIXを得、これを方法Ｂに従ってLXVII（実施例
１）と反応させて８を得た。融点142-143℃。
【０１１７】 実施例９ 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(9)
【０１１８】
【化３１】
【０１１９】 ジエチルマロネート(42ml)及びナトリウム(4.71g)のスラリーを徐々に90℃に
温め、90℃で２時間そして120℃で30分間撹拌し、その後に室温に冷却した。ト
ルエン(200ml)及び2-クロロ-5-ニトロピリジン(25.0g)を添加し、混合物を110℃
で1.5時間加熱し、周囲温度で17時間撹拌した。揮発物を真空で除去した後、6N
HCl (200ml)を添加し、混合物を４時間にわたって加熱、還流し、室温に冷却し
た。その溶液を固体炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチル(6x100ml)で抽出し、
固体硫酸マグネシウムで乾燥させ、暗色の固体に濃縮した。溶離剤として石油エ
ーテル中20％の酢酸エチルを使用して、この物質をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して2-メチル-5-ニトロピリ
ジンを得た。1,4-ジオキサン(150ml)中の2-メチル-5-ニトロピリジン(13.0g)及
び10％のPd/活性炭(0.1g)の混合物を50psiで24時間にわたって水素化し、セライ
トで濾過した。揮発物を真空で除去して2-メチル-5-アミノピリジンを得た。こ
の化合物(9.90g)の溶液を6N HCl (100ml)に溶解し、０℃に冷却し、その操作中
に激しく撹拌した。水(50ml)中の亜硝酸ナトリウム(6.32g)を添加した。30分後
に、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を添加し、その反応スラ
リーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水酸化カリウム水溶液でpH 14に調節
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ(MgSO4)、揮発物を
真空で除去してヒドラジンXCを得た。エタノール(200ml)及び6N HCl (6ml)中のX
C(8.0g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(10.0g)の溶液を17時間還
流し、室温に冷却した。固体炭酸水素ナトリウムを添加してその溶液を中和した
。スラリーを濾過し、揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチ
ルを使用してこれをカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画
分を真空で濃縮してXCIを得、これを方法Ｂに従ってLXXXIX（実施例８）と反応
させて９を得た。融点121-123℃。
【０１２０】 実施例10 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(10)
【０１２１】
【化３２】
【０１２２】 THF(25ml)中のLXIV（実施例１）(0.962g)、2-(ピリジン-4-イル)エタノール(1
.4g)及びトリフェニルホスフィン(2.90g)の溶液に、DEADC(1.8ml)を滴下して添
加した。その混合物を一夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸
エチルを使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に
富む画分を真空で濃縮してXCIIを得た。ジオキサン(15ml)中のXCII(1.4g)の溶液
に、HCl（4Mジオキサン溶液10ml）を添加した。その溶液を一夜撹拌し、生成物X
CIIIを濾過し、乾燥させた。方法Ｂに従って、これをXCI（実施例９）と反応さ
せて10を得た。融点189-190℃。
【０１２３】 実施例11 1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(11)
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】 塩化メチレン5ml中のシクロヘキサン-1-メチル-1-カルボン酸(1.31g)の溶液に
、塩化オキサリル溶液（2.0M塩化メチレン溶液5.5ml）及び１滴の無水DMFを添加
した。その混合物を不活性雰囲気下で３時間還流し、室温に冷却した。酢酸エチ
ル中のシアノ酢酸(1.57g)を乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。無水TH
F(70ml)中のその残渣及び2,2-ビピリジン（約10mg）を-70℃に冷却し、反応混合
物を０℃に到達させながらn-BuLi（ヘキサン中2.5M）で徐々に処理した。赤色が
０℃で持続する場合（即ち、n-BuLi溶液15.0ml後に）、溶液を再度-70℃に冷却
し、先からの酸クロリド溶液(9.21ミリモル)を一度にシリンジにより添加した。
その混合物を室温に温め、0.5時間撹拌し、1NのHCl水溶液(200ml)に注ぎ、クロ
ロホルム(3x100ml)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液、食塩水で
洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として
ヘキサン及び酢酸エチルを使用して、これをカラムクロマトグラフィーにより精
製した。生成物に富む成分を真空で濃縮してXCIVを得た。トルエン(5ml)中のXCI
V(0.80g)及びフェニルヒドラジン(0.48ml)の溶液を一夜にわたって水を共沸除去
しながら加熱し、揮発物を真空で除去した。溶離剤として酢酸エチル及びヘキサ
ンを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富
む画分を真空で濃縮してXCVを得、方法Ｂに従って、これをLXXXIX（実施例８）
と反応させて11を得た。融点147-149℃。
【０１２６】 実施例12 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
ル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素(12)
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】 イソニコチン酸(1.13g)及びDCC(2.5g)を不活性雰囲気下で室温で塩化メチレン
(80ml)中で一緒に混合した。30分後に、4-ニトロ-1-ナフチルアミン(1.70g)をこ
の懸濁液に添加し、同様に触媒量のDMAP（約50mg）を添加した。２日後に、その
懸濁液をセライトで濾過し、揮発物を真空で除去し、残渣をカラムクロマトグラ
フィーにより精製してXCVIを得た。酢酸(6ml)中のXCVI（0.299g）の混合物を室
温で濃HCl 6ml中の塩化スズ(1.55g)の溶液で処理した。1.5時間撹拌した後、混
合物を15％のNaOH水溶液200mlに徐々に注ぎ、酢酸エチル(3x100ml)で抽出した。
乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去し、溶離剤として酢酸エチル中５％のメ
タノールを使用して残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製してXCVIIを得
、方法Ｂに従って、これをLXVII（実施例１）と反応させてXCVIIIを得た。室温
の無水THF(7ml)中のXCVIII(0.101g)の懸濁液に、不活性雰囲気下でレッド-Al（
トルエン中65％w/w溶液、0.27ml）を滴下して添加した。次いでその混合物を１
時間還流し（暗赤色）、冷却し、H2の発生が最早検出されなくなるまでメタノー
ルを滴下して添加した。溶媒の殆どを真空で除去して残渣を得、溶離剤としてヘ
キサン、ヘキサン中50％の酢酸エチルそして最後に酢酸エチルを使用して、これ
をカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮し
て固体12を得た。融点174-177℃。
【０１２９】 実施例13 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)フェニル)-2H-ピラゾー
ル-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
(13)
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】 室温のDMF80ml中の3-ニトロフェニル酢酸(5.02g)、モルホリン(4.83ml)及びED
C(10.62g)の混合物を６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で
除去してXCIXを得た。酢酸エチル(100ml)中のXCIX(6.7g)及び10％のPd/カーボン
(0.1g)の混合物を15時間にわたって45psiで水素化し、セライトで濾過した。揮
発物を真空で除去してアミン(5.7g)を得、これを6N HCl (40ml)に溶解し、０℃
に冷却し、激しく撹拌した。水(5ml)中の亜硝酸ナトリウム(2.11g)を滴下様式で
添加した。30分後に、6N HCl (100ml)中の塩化スズ(II)二水和物(52.0g)を添加
ロートにより添加し、その反応スラリーを０℃で３時間撹拌した。pHを40％の水
酸化ナトリウム水溶液で14に調節し、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してＣを得た。6N HCl (2ml)を含む
エタノール(80ml)中のＣ(2g)及び4,4-ジメチル-3-オキソペンタンニトリル(1.1g
)の溶液を17時間還流し、室温に冷却し、pHを40％の水酸化ナトリウム水溶液で1
4に調節した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥さ
せた(MgSO4)。揮発物を真空で除去してCIを得た。０℃の乾燥THF(10ml)中のCI(1
50mg)の溶液に、エーテル中のLAHの溶液（1M溶液2.13ml）を滴下して添加した。
その混合物を60℃に徐々に温め、５時間撹拌し、室温に冷却し、16時間撹拌した
。中性pHが得られるまで、反応を10％のNaOH水溶液の添加により停止した。その
混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥させた(MgSO4)。揮発
物を真空で除去して残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用して、これをカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮してCII
を得、方法Ｂに従って、これをLXXXIX（実施例８）と反応させて13を油として得
た。
【０１３２】 実施例14 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-
4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素(14)
【０１３３】
【化３６】
【０１３４】 トルエン18ml中のLXX（実施例２）(3.0g)、CIII（J.W. Labadieら, 1983, J.
Org. Chem. 48, 4634）(3.0g)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウ
ム(0.15g)の混合物を100℃に30分間加熱した。触媒更に0.050gを添加した。その
混合物を３時間加熱し、室温に冷却し、エーテルで希釈し、５％NH4OH、水、食
塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてジク
ロロメタン中１％のメタノールを使用して、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してCIVを得た。０℃のエタノ
ール50ml及びTHF10ml中のCIV(2.2g)、及びヒドラジン(4.9g)に、水15ml中の過ヨ
ウ素酸ナトリウム(8.1g)の溶液を滴下して添加した。その混合物を室温に温め、
６時間撹拌し、40℃に２時間加熱し、ジクロロメタンで希釈し、1Nの水酸化ナト
リウム、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去して飽
和オレフィンを得た。このアルカン(2.1g)及びテトラブチルアンモニウムフルオ
リド(14.4ml、THF中1M)並びに酢酸(1.1g)の混合物を一夜撹拌し、酢酸エチルで
希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し、溶
離剤として酢酸エチル中33％のヘキサンを使用して残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、生成物に富む画分を真空で濃縮してアルコールを得た。
０℃のアセトニトリル中のこのアルコール(0.60g)の溶液に、トリフェニルホス
フィン(0.52g)次いで四臭化炭素(0.65g)を添加した。その混合物を室温で２日間
撹拌し、揮発物を真空で除去した。溶離剤としてヘキサン中33％の酢酸エチルを
使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、生成物に富む画分
を真空で濃縮してCVを得た。DMF(3ml)中のCV(0.23g)、モルホリン(0.039g)、KI(
0.073g)及びDIPEA(0.1ml)の混合物を室温で６時間撹拌し、エーテル及び水で希
釈した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。揮発物を真空で除去し
て残渣を得、溶離剤として酢酸エチルを使用してこれをフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。生成物に富む画分を真空で濃縮して14を得、これをヘキ
サン及び酢酸エチルで再結晶した。融点147-149℃。 表１は本発明の追加の化合物を示し、これらを上記の方法と同様の方法により
調製した。
【０１３５】
【化３７】
【０１３６】
【表４】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】 生物学的性質の評価 THP細胞中のTNF生成の抑制 サイトカイン生成の抑制はリポ多糖刺激THP細胞中のTNFαの抑制を測定するこ
とにより観察し得る。全ての細胞及び試薬を、付加的なL-グルタミン（合計4mM
）、ペニシリン及びストレプロマイシン（夫々50単位/ml）並びにウシ胎児血清(
FBS、３％)（ギブコ、全て最終濃度）で補給された、フェノールレッド及びL-グ
ルタミンを含むRPMI 1640中で希釈した。アッセイを無菌条件下で行なった。試
験化合物製剤のみが非無菌であった。初期の原液をDMSO中でつくり、続いて所望
の最終アッセイ濃度より２倍高い濃度にRPMI 1640中で希釈した。集密THP.1細胞
（2x106細胞/ml、最終濃度；ATCC、ロックビル、MD）を125μlの試験化合物（２
倍に濃縮）又はDMSOビヒクル（対照、ブランク）を含む96ウェルポリプロピレン
丸底培養プレート（コスター3790；無菌）に添加した。DMSO濃度は0.2％の最終
濃度を超えなかった。細胞混合物をリポ多糖（LPS；１μg/ml最終；E.coli血清
型0111.B4からのSiga L-2630；-80℃でエンドトキシンスクリーニングされた蒸
留H2O中の原液1ml中1mgとして貯蔵した）による刺激の前に30分間にわたって37
℃、５％CO2でプレインキュベートした。ブランク（刺激されなかった）はH2Oビ
ヒクルを受け取った。最終インキュベーション容積は250μlであった。一夜のイ
ンキュベーション（18-24時間）は上記のように進行した。プレートを室温で160
0rpm(400xg)で５分間遠心分離することによりアッセイを終了した。上澄みをき
れいな96ウェルプレートに移し、市販のELISAキット（バイオソース#KHC3015、
カマリロ、CA）によりヒトTNFαについて分析するまで-80℃で貯蔵した。データ
を非線形回帰(Hill式)により分析し、SASソフトウェアシステム（SASインスティ
チュート社、キャリイ、NC）を使用して用量応答曲線を作成した。計算IC50値は
最高のTNFα生成の50％減少を生じた試験化合物の濃度である。
【０１３９】 上記合成実施例及び表１からの代表的な化合物を評価し、全ての化合物がこの
アッセイでIC50<10μMを有していた。 その他のサイトカインの抑制 特別なサイトカインについて末梢血単球細胞、適当な刺激物質、及び市販のEL
ISAキットを使用して同様の方法により、IL-1β、GM-CSF、IL-6及びIL-8の抑制
を合成実施例及び表１からの代表的な化合物により実証した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年９月１０日（２００２．９．１０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 の化合物及びこれらの生理学上許される酸又は塩。 〔式中、 Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
アゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、また
Ar1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、 Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベ
ンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により
１〜３個のR2基で置換されていてもよく、 ＬはC1-10飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖であり、 一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていて
もよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
されていてもよく、 Ｑは a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、
ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔
4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン
、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)ア
ミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハ
ロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１個又は２個の基で置換され
ていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい
）、 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオ
キサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスル
ホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロ
ピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィ
ド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンス
ルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは
必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3ア
ルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキ
シ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよ
い）、 c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及び
C1-5アルコキシアルキル並びにフェニルからなる群から選ばれた基に共有結合さ
れており、そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ
又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S
(O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又は
モノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１個又は２個の
基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜２個の基で置換され
ていてもよい） からなる群から選ばれ、 R1は a) C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化
されていてもよく、また必要により１個〜３個のフェニル基、ナフチル基又はピ
リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからな
る群から選ばれた複素環基で置換されていてもよく、上記の基から選ばれた夫々
のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐ア
ルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シ
クロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキ
シ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及
びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置
換されている）、 b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
ニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完
全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で
置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１個〜３
個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選ばれた基によ
り置換されている）、 c) C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
てもよく、またこれは必要により１個〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル基、
フェニル基、ナフチル基又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのよう
な複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及び
イソチアゾリルからなる群から選ばれ、夫々のこのようなフェニル基、ナフチル
基又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部
分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、
ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C
(O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で
置換されている）、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、 e) シアノ、及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル からなる群から選ばれ、 R2は C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されて
いてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必
要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカル
ボニル及びフェニルスルホニル からなる群から選ばれ、 R3は a) フェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒ
ドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル
、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、
プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
ニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれた複素環基（このような
フェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル
、フェニル、ナフチル、上記の群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アル
キル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニ
ル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル
C1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェ
ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記の
群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェ
ニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選
ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アル
キル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキル
アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1- 5 アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8 )Nからなる群から選ばれた１個〜５個の基で置換されていてもよい）、 b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テト
ラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからな
る群から選ばれた縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノ
ピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペン
タノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘ
キサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロ
ペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドー
ル、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘ
キサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサ
ノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾ
ール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から
選ばれた縮合複素環（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフ
チル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イ
ミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチア
ゾリルからなる群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必
要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アル
キルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フ
ェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記の群から
選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
ミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる
）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC
(O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、
モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5 アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル並びにR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれ
た０〜３個の基で置換されている）、 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシク
ロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
てもよく、またこれは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていても
よい）、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニ
ル、 f) C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化さ
れていてもよい） からなる群から選ばれ、又は R1及びR2は一緒になって必要により縮合フェニル環又はピリジニル環を形成し
てもよく、 夫々のR8、R13は独立に ハロゲン及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロ
ゲン化されていてもよい） からなる群から選ばれ、 夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジ
ン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、 ｍ＝０、１、２、 ｒ＝０、１、２、 ｔ＝０、１、２、 Ｘ＝Ｏ又はＳ〕
【化２】 のカルバメート化合物を生成し、 (b)工程(a)からの式(V)のカルバメートを式(IV)：
【化３】 のアリールアミンと反応させて式(I)の化合物を生成することを特徴とする請求
の範囲第１項記載の式(I)
【化４】 （式中、ＸはＯであり、かつAr1、Ar2、Ｌ及びＱは請求の範囲第１項に定義され
たとおりである） の化合物の製造方法。
【請求項２２】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素及びその生理学上許される塩。
【手続補正書】
【提出日】平成１５年４月２５日（２００３．４．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】 （実施例） 合成例 実施例１ 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
イル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 17/06 17/06 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 37/06 37/06 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 405/12 405/12 413/12 413/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＥ，ＡＵ，Ｂ Ｇ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＲ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ギルモア トーマス エイ アメリカ合衆国 コネチカット州 06762 ミドルバリー クリスチャン ロード 160 (72)発明者 ヒッキー ユージーン アール アメリカ合衆国 コネチカット州 06811 ダンバリー ウッドバリー ドライヴ ５ (72)発明者 リーガン ジョン アール アメリカ合衆国 ニューヨーク州 10538 ラーチモント ロッキングストーン ア ヴェニュー 287 (72)発明者 ツァン リン−フア アメリカ合衆国 コネチカット州 06812 ニュー フェアフィールド ジリオッテ ィ ロード 90 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB07 CC22 CC54 CC78 DD12 DD22 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC36 BC73 BC88 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA68 ZA89 ZB02 ZB07 ZB11 ZB15 ZC35

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I)： 【化１】 の化合物及びこれらの生理学上許される酸又は塩。 〔式中、 Ar1はピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チ
    アゾール、フラン及びチオフェンからなる群から選ばれた複素環基であり、また
    Ar1は一つ以上のR1、R2又はR3により置換されていてもよく、 Ar2はフェニル、ナフチル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロナフチル
    、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベ
    ンゾフラン、インダニル、インデニル又はインドールであり、夫々が必要により
    １〜３個のR2基で置換されていてもよく、 ＬはC1-10飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖であり、 一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていて
    もよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
    アルキル（これは１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
    されていてもよく、 Ｑは a) フェニル、ナフチル、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、イミダゾール、
    ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、ピラン、ナフチリジン、オキサゾ〔
    4,5-b〕ピリジン及びイミダゾ〔4,5-b〕ピリジン（これらは必要によりハロゲン
    、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3アルキル)ア
    ミノ、C1-6アルキル-S(O)m及びフェニルアミノ（そのフェニル環は必要によりハ
    ロゲン、C1-6アルキル及びC1-6アルコキシからなる１個又は２個の基で置換され
    ていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよい
    ）、 b) テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオ
    キサノン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンスル
    ホキシド、チオモルホリンスルホン、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロ
    ピリミドン、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、ペンタメチレンスルフィ
    ド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンス
    ルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホン（これらは
    必要によりC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、モノ-又はジ-(C1-3ア
    ルキル)アミノ-C1-3アルキル、フェニルアミノ-C1-3アルキル及びC1-3アルコキ
    シ-C1-3アルキルからなる群から選ばれた１個〜３個の基で置換されていてもよ
    い）、 c) C1-6アルコキシ、二級又は三級アミン（そのアミノ窒素はC1-3アルキル及び
    C1-5アルコキシアルキル並びにフェニルからなる群から選ばれた基に共有結合さ
    れており、そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ
    又はモノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノ、C1-6アルキル-S(O)r、フェニル-S
    (O)t（そのフェニル環は必要によりハロゲン、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ又は
    モノ-もしくはジ-(C1-3アルキル)アミノからなる群から選ばれた１個又は２個の
    基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれた１個〜２個の基で置換され
    ていてもよい） からなる群から選ばれ、 R1は a) C3-10分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化
    されていてもよく、また必要により１個〜３個のフェニル基、ナフチル基又はピ
    リジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル
    、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及びイソチアゾリルからな
    る群から選ばれた複素環基で置換されていてもよく、上記の基から選ばれた夫々
    のこのようなフェニル、ナフチル又は複素環はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐ア
    ルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、C3-8シ
    クロアルキル、C5-8シクロアルケニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキルオキ
    シ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C(O)及
    びジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルからなる群から選ばれた０〜５個の基で置
    換されている）、 b) シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シ
    クロヘプタニル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタ
    ニルからなる群から選ばれたC3-7シクロアルキル（これは必要により部分又は完
    全ハロゲン化されていてもよく、また必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で
    置換されていてもよい）、又はこのようなシクロアルキル基の類似体（１個〜３
    個の環メチレン基が独立にＯ、Ｓ、CHOH、>C=O、>C=S及びNHから選ばれた基によ
    り置換されている）、 c) C3-10分岐アルケニル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
    てもよく、またこれは必要により１個〜３個のC1-5分岐又は非分岐アルキル基、
    フェニル基、ナフチル基又は複素環基で置換されていてもよく、夫々のこのよう
    な複素環基は独立にピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピ
    ロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル及び
    イソチアゾリルからなる群から選ばれ、夫々のこのようなフェニル基、ナフチル
    基又は複素環基はハロゲン、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部
    分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプロピル、シクロブチル、シ
    クロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタニル、
    ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニル、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
    ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、NH2C
    (O)、モノ-又はジ(C1-3)アルキルアミノカルボニルから選ばれた０〜５個の基で
    置換されている）、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
    テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
    らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
    必要により１個〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、 e) シアノ、及び f) メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニル からなる群から選ばれ、 R2は C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されて
    いてもよい）、アセチル、アロイル、C1-4分岐又は非分岐アルコキシ（これは必
    要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロゲン、メトキシカル
    ボニル及びフェニルスルホニル からなる群から選ばれ、 R3は a) フェニル基、ナフチル基又はピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリ
    ダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、テトラヒ
    ドロフリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル
    、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベ
    ンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチオフラニル、シノリニル、
    プテリンジニル、フタラジニル、ナフチピリジニル、キノキサリニル、キナゾリ
    ニル、プリニル及びインダゾリルからなる群から選ばれた複素環基（このような
    フェニル基、ナフチル基又は複素環基は必要によりC1-6分岐又は非分岐アルキル
    、フェニル、ナフチル、上記の群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アル
    キル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、シクロプ
    ロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニ
    ル、ビシクロペンタニル、ビシクロヘキサニル、ビシクロヘプタニル、フェニル
    C1-5アルキル、ナフチルC1-5アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、C1-3アルキ
    ルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フェ
    ニルオキシ、ナフチルオキシ、ヘテロアリールオキシ（その複素環部分は上記の
    群から選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェ
    ニルアミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選
    ばれる）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-5アル
    キル-C(O)-C1-4アルキル、アミノ-C1-5アルキル、モノ-又はジ-(C1-3)アルキル
    アミノ-C1-5アルキル、アミノ-S(O)2、ジ-(C1-3)アルキルアミノ-S(O)2、R4-C1- 5 アルキル、R5-C1-5アルコキシ、R6-C(O)-C1-5アルキル及びR7-C1-5アルキル(R8 )Nからなる群から選ばれた１個〜５個の基で置換されていてもよい）、 b) ベンゾシクロブタニル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テト
    ラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルからな
    る群から選ばれた縮合アリール、又はシクロペンテノピリジン、シクロヘキサノ
    ピリジン、シクロペンタノピリミジン、シクロヘキサノピリミジン、シクロペン
    タノピラジン、シクロヘキサノピラジン、シクロペンタノピリダジン、シクロヘ
    キサノピリダジン、シクロペンタノキノリン、シクロヘキサノキノリン、シクロ
    ペンタノイソキノリン、シクロヘキサノイソキノリン、シクロペンタノインドー
    ル、シクロヘキサノインドール、シクロペンタノベンゾイミダゾール、シクロヘ
    キサノベンゾイミダゾール、シクロペンタノベンゾオキサゾール、シクロヘキサ
    ノベンゾオキサゾール、シクロペンタノイミダゾール、シクロヘキサノイミダゾ
    ール、シクロペンタノチオフェン及びシクロヘキサノチオフェンからなる群から
    選ばれた縮合複素環（その縮合アリール又は縮合複素環は独立にフェニル、ナフ
    チル及びピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、イ
    ミダゾリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、イソオキサゾリル、及びイソチア
    ゾリルからなる群から選ばれた複素環、C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必
    要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、ハロ、シアノ、C1-3アル
    キルオキシ（これは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよい）、フ
    ェニルオキシ、ナフチルオキシ、複素環オキシ（その複素環部分は上記の群から
    選ばれる）、ニトロ、アミノ、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ、フェニルア
    ミノ、ナフチルアミノ、複素環アミノ（その複素環部分は上記の群から選ばれる
    ）、NH2C(O)、モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノカルボニル、C1-4アルキル-OC
    (O)、C1-5アルキル-C(O)-C1-4分岐又は非分岐アルキル、アミノ-C1-5アルキル、
    モノ-又はジ-(C1-3)アルキルアミノ-C1-5アルキル、R9-C1-5アルキル、R10-C1-5 アルコキシ、R11-C(O)-C1-5アルキル並びにR12-C1-5アルキル(R13)Nから選ばれ
    た０〜３個の基で置換されている）、 c) シクロペンタニル、シクロヘキサニル、シクロヘプタニル、ビシクロペンタ
    ニル、ビシクロヘキサニル及びビシクロヘプタニルからなる群から選ばれたシク
    ロアルキル（そのシクロアルキルは必要により部分又は完全ハロゲン化されてい
    てもよく、またこれは必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていても
    よい）、 d) シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプ
    テニル、シクロヘプタジエニル、ビシクロヘキセニル及びビシクロヘプテニルか
    らなる群から選ばれたC5-7シクロアルケニル（このようなシクロアルケニル基は
    必要により１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）、及び e) アセチル、アロイル、アルコキシカルボニルアルキル又はフェニルスルホニ
    ル、 f) C1-6分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロゲン化さ
    れていてもよい） からなる群から選ばれ、又は R1及びR2は一緒になって必要により縮合フェニル環又はピリジニル環を形成し
    てもよく、 夫々のR8、R13は独立に ハロゲン及びC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは必要により部分又は完全ハロ
    ゲン化されていてもよい） からなる群から選ばれ、 夫々のR4、R5、R6、R7、R9、R10、R11及びR12は独立にモルホリン、ピペリジ
    ン、ピペラジン、イミダゾール及びテトラゾールからなる群から選ばれ、 ｍ＝０、１、２、 ｒ＝０、１、２、 ｔ＝０、１、２、 Ｘ＝Ｏ又はＳ〕
  2. 【請求項２】 Ar2がナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はイ
    ンデニルである請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ar2がナフチルである請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ar1がチオフェン又はピラゾールであり、 Ar2が1-ナフチルであり、 ＬがC1-6飽和又は不飽和の分岐又は非分岐炭素鎖 （一つ以上のメチレン基が必要により独立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていて
    もよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
    アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
    されていてもよい） であり、 R1が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル及びシクロヘキシル（これ
    らは必要により部分又は完全ハロゲン化されていてもよく、またこれらは必要に
    より１〜３個のC1-3アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれ
    、 R3が分岐又は非分岐C1-4アルキル、シクロプロピル、フェニル、ピリジニル（
    夫々が請求の範囲第１項に記載されたように必要により置換されていてもよい）
    、アルコキシカルボニルアルキル、分岐又は非分岐C1-6アルキル、シクロプロピ
    ル及びシクロペンチル（必要により請求の範囲第１項に記載されたように置換さ
    れていてもよい）からなる群から選ばれる請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ar1がピラゾールである請求の範囲第４項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ＬがC1-5飽和炭素鎖（一つ以上のメチレン基が必要により独
    立にＯ、Ｎ又はＳにより置換されていてもよく、また 前記連結基が必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐
    アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換
    されていてもよい）であり、かつ Ｘ＝Ｏである請求の範囲第５項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｌがプロポキシ、エトキシ又はメトキシであり、夫々が必要
    により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一
    つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい請
    求の範囲第６項記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又
    は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよい
    ）で置換されていてもよいエトキシである請求の範囲第７項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｌがメチル又はプロピルであり、夫々が必要により0-2個の
    オキソ基及び一つ以上のC1-4分岐又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲ
    ン原子により置換されていてもよい）で置換されていてもよい請求の範囲第６項
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐
    又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよ
    い）で置換されていてもよいC3-5アセチレンである請求の範囲第６項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｌが必要により0-2個のオキソ基及び一つ以上のC1-4分岐
    又は非分岐アルキル（これは一つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよ
    い）で置換されていてもよいメチルアミノである請求の範囲第６項記載の化合物
    。
  12. 【請求項１２】 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
    4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(シス-2,6-
    ジメチルモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(トランス-2
    ,6-ジメチルモルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(2-(メトキ
    シメチル)モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
    -4-イル)-2-オキソエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
    -4-イル)-2-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
    -4-イル)-1-メチルエトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-チオモルホ
    リン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
    オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
    4-イル-エトキシ)-3-メチルナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(モルホリン
    -4-イル-カルボニルオキソ)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(テトラヒド
    ロピラン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソ-
    テトラヒドロチオフェン-3-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-モルホリン-
    4-イル-プロピル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(モルホリン-4-
    イル-メチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
    イル-エチル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(モルホリン
    -4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
    ロピラン-2-イル-オキシ)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(テトラヒド
    ロピラン-2-イル-オキシ)ブチン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(ピペリジン
    -1-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-(2-メトキシ
    メチルモルホリン-4-イル)プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
    ル-メトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(3-ピリジン-4-
    イル-プロポキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-イミダゾー
    ル-1-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(3,4-ジメト
    キシフェニル)-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(ピリジン-4-イ
    ル-メチルアミノ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-イソプロピル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン
    -4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-シクロヘキシル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリ
    ン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4
    -(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロプロパ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-(1-メチルシクロヘキサ-1-イル)-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-クロロフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-
    モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-ブチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-カルバミルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イル
    〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-(モルホリン-4-イル)メチルフェニル)-2H-ピ
    ラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル
    〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-メチル-3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾ
    ール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿
    素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-2H-ピラゾール-3-イ
    ル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-クロロピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3
    -〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モ
    ルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-(トランス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イ
    ル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(3-モルホリン-4-イル-プロピン-1-イル)ナフタレン-1-イル〕-尿素及びこ
    れらの生理学上許される酸又は塩からなる群から選ばれた化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-
    4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-(1-オキソチ
    オモルホリン-4-イル)エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メチルピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(2-メトキシピリジン-5-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3
    -〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素及び 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-
    イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素 からなる群から選ばれる請求の範囲第１２項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物がその代謝産物である請求の範囲第１項記載の式(I
    )の化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が 1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル
    〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イ
    ル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕
    -3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)ナフタレン-1-イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(3-オキソ-
    モルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(4-ヒドロキ
    シ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、 1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H
    -ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-
    イル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(1-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾー
    ル-3-イル〕-3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿
    素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    {4-〔2-(4-ヒドロキシ-モルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿
    素、 1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H
    -ピラゾール-3-イル〕-3-〔4-(2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イ
    ル〕-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    〔4-(2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素、
    1-〔5-tert-ブチル-2-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-
    {4-〔2-(1-ヒドロキシ-ピリジン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素
    、 1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル
    〕-3-{4-〔2-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル
    }-尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イル〕
    -3-{4-〔2-(1-オキソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-
    尿素、 1-〔5-tert-ブチル-2-p-トリル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(1,3-ジオキ
    ソ-チオモルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素、 1-〔5-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕
    -3-〔4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ナフタレン-1-イル〕-尿素及び 1-〔5-tert-ブチル-2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル〕-3-{4-〔2-(4-ヒドロキシ
    -モルホリン-4-イル)-エトキシ〕ナフタレン-1-イル}-尿素 からなる群から選ばれる請求の範囲第１４項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 炎症性疾患の治療を要する患者に治療有効量の請求の範囲
    第１項記載の化合物を投与することを特徴とする炎症性疾患の治療方法。
  17. 【請求項１７】 炎症性疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、ギラン・
    バレー症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリ
    テマトーデス及びインスリン依存性真性糖尿病からなる群から選ばれる請求の範
    囲第１６項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 自己免疫疾患の治療を要する患者に治療有効量の請求の範
    囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とする自己免疫疾患の治療方法。
  19. 【請求項１９】 自己免疫疾患がトキシックショック症候群、骨関節炎、糖
    尿病及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる請求の範囲第１８項記載の方法。
  20. 【請求項２０】 (a)式(II)：Ar1-NH2のアミノ複素環をフェニルクロロホルメートと反応させて式
    (V)： 【化２】 のカルバメート化合物を生成し、 (b)工程(a)からの式(V)のカルバメートを式(IV)： 【化３】 のアリールアミンと反応させて式(I)の化合物を生成することを特徴とする請求
    の範囲第１項記載の式(I) 【化４】 （式中、ＸはＯであり、かつAr1、Ar2、Ｌ及びＱは請求の範囲第１項に定義され
    たとおりである） の化合物の製造方法。
  21. 【請求項２１】 請求の範囲第１項記載の化合物又はその医薬上許される誘
    導体を含むことを特徴とする医薬組成物。
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