HRP20010516A2 - Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents - Google Patents

Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents Download PDF

Info

Publication number
HRP20010516A2
HRP20010516A2 HR20010516A HRP20010516A HRP20010516A2 HR P20010516 A2 HRP20010516 A2 HR P20010516A2 HR 20010516 A HR20010516 A HR 20010516A HR P20010516 A HRP20010516 A HR P20010516A HR P20010516 A2 HRP20010516 A2 HR P20010516A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
urea
pyrazol
butyl
tert
naphthalen
Prior art date
Application number
HR20010516A
Other languages
English (en)
Inventor
Pier F Cirillo
Thomas A Gilmore
Eugene R Hickey
John R Regan
Lin-Hua Zhang
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of HRP20010516A2 publication Critical patent/HRP20010516A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tehničko područje izuma
Ovaj izum se odnosi na nove aromatske heterocikličke spojeve formule (I):
[image]
u kojoj su Ari, Ar2, L, Q i X definirani dolje, koji inhibiraju proizvodnju citokina uključenih u upalne procese i stoga se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti ili patoloških stanja koja uključuju upalu kao što je kronična upalna bolest. Izum se također odnosi na postupke za proizvodnju ovih spojeva i na farmaceutske pripravke koji sadrže ove spojeve.
Pozadina izuma
Tumorski nekrozni faktor (TNF) i interleukin-1 (IL-1) su važni biološki čimbenici koji se skupno navode kao proupalni citokini. Oni, zajedno s nekoliko drugih srodnih molekula, posreduju upalnu reakciju povezanu s imunološkim prepoznavanjem uzroka infekcije. Upalne reakcije imaju važnu ulogu u ograničavanju i suzbijanju patogenih infekcija.
Povišene količine proupalnih citokina su također povezane s brojnim bolestima autoimuniteta, kao što je sindrom toksičkog šoka, reumatoidni artritis, osteoartritis, dijabetes i upalna trbušna bolest (Dinarello, C.A., et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6:51). Kod tih bolesti opažena je kronična povišenost upalnih eksacerbata ili ona uzrokuje velik dio patofiziologije. Na primjer, reumatoidno sinovijalno tkivo biva napadnuto s upalnim stanicama, što ima za posljedicu destrukciju hrskavice i kosti (Koch, A.E,, et al., 1995, J. Invest. Med. 43:28-38). Važan i prihvaćen terapeutski pristup za moguću intervenciju s lijekom kod tih bolesti je redukcija proupalnih citokina kao što je TNF (koji se također navodi u svom izlučenom obliku bez stanice naznavanom TNFα) i IL-1β. Brojne anti-citokinske terapije su sada u fazi kliničkih ispitivanja. Učinkovitost je dokazana s monoklonskim antitijekom usmjerenim protiv TNFα kod brojnih autoimunosnih bolesti (Heath, P., "CDP571: Engineered Human IgG4 Anti-TNFa Antibody", IBC Meeting on Cytokine Antagonists, Philadelphia, PA, April 24-5, 1997). One uključuju liječenje reumatoidnog artritisa, Crohnove bolesti i ulcerativnog kolitisa (Rankin, E.C.C., et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342 i Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349: 521-524). Misli se da monoklonsko antitijelo djeluje vezanjem topivog TNFα i TNF-a povezanog na membranu.
Receptor topivog TNFα je konstruiran tako da ulazi u interakciju s TNFα. Pristup je sličan i za gore opisana monoklonska antitijela usmjerena protiv TNFα; obadva sredstva vežu se na topivi TNFα, i time, dakle, smanjuju njegovu koncentraciju. Jedna inačica ovog konstrukta, nazvana Enbrel (Immunex, Seattle, WA) pokazuje u novije vrijeme učinkovitost u III fazi kliničkih pokusa u liječenju reumatoidnog artritisa (Brower et at., 1997, Nature Biotechnology 15:1240). Druga inačica TNFα receptora, Ro 45-2081 (Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) je pokazala učinkovitost u raznim životinjskim modelima alergijske upale pluća i kod akutne povrede pluća. Ro 45-2081 je rekombinantna himerna molekula konstruirana iz topivog 55 kDa humanog TNF receptora fuzioniranog na zglobno područje IgGl gena teškog lanca i ekspresionirana je u eukariotskim stanicama (Renzetti, et at., 1997, Inflamm. Res. 46: S143).
IL-1 je bio uključen kao imunološka efektorska molekula u velik broj bolesnih procesa. IL-1 receptor antagonist (IL-1ra) je bio ispitan u humanim kliničkim pokusima. Učinkovitost je bila dokazana kod liječenja reumatoidnog artritisa (Antril, Amgen). U III fazi humanih kliničkih pokusa IL-1ra smanjuje omjer smrtnosti pacijenata sa sindromom septičkog šoka (Dinarello, 1995, Nutrution 11, 492). Osteoartritis je bolest, koja sporo napreduje, karakterizirana destrukcijom artikularne hrskavice. IL-1 je detektiran u sinovijalnoj tekućini i u matriksu hrskavice osteoartritičkih spojeva. Pokazalo se je da antagonisti IL-1 umanjuju degradaciju komponenata matriksa hrskavice u raznim eksperimentalnim modelima artritisa (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). Dušikov oksid (NO) je medijator kardiovaskularne homeostaze, neurotransmisije i imunosne funkcije; u novije vrijeme pokazalo se je da ima važne učinke u modulaciji ponovnog oblikovanja kosti. Citokini kao IL-1 i TNF su jaki stimulatori proizvodnje NO. NO je važna regulatorska molekula u kosti s učincima na stanice osteoblasta i povezivanje osteoklasta (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 41, 300). Napredovanje destrukcije beta stanica koja dovodi do dijabetesa melitusa ovisnog o inzulinu pokazuje ovisnost o IL-1. Neke od tih ozljeda mogu se posredovati s drugim efektorima kao što su prostaglandini i tromboksani. IL-1 može utjecati na taj proces kontroliranjem količine ciklooksigenaze II i ekspresije sintetaze inducirajućeg dušikovog oksida (McDaniel et at., 1996, Proc Soc Exp Biol Med. 211, 24).
Očekuje se da inhibitori proizvodnje citokina blokiraju ekspresiju inducirajuće ciklooksigenaze (COX-2). Pokazalo se je, da se ekspresija COX-2 povisuje s citokinima i vjeruje se da je izo oblik ,ciklooksigenaze odgovoran za upalu (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992, 89, 4888.). S tim u skladu, očekuje se da bi inhibitori citokina kao IL-1 bili učinkoviti protiv onih poremećaja koji se sada liječe sa COX inhibitorima kao što je porodica NSAID-a. Ti poremećaji uključuju akutnu i kroničnu bol kao i simptome upale i kardiovaskularne bolesti.
Povišenje nekih citokina dokazano je tijekom aktivne upalne trbušne bolesti (e. inflammatory bowel desease, IBD). Neravnoteža intestinalnog IL-1 i IL-1ra u slznici prisutna je kod pacijenata s IBD. Nedovoljna proizvodnja endogenog IL-1ra može doprinijeti patogenezi IBD-a (Cominelli, et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10, 49). Alzheimerovu bolest karakterizira prisutnost taloga beta-amiloidnog proteina, neurofibrilarni čvorovi i holinergička disfunkcija u cijelom hipokampalnom području. Strukturna i metabolička oštećenja nađena kod Alzheimerove bolesti vjerojatno su posljedica trajne povišenosti IL-1 (Holden, et al., 1995, Med Hypootheses 45, 559). Identificirana je i uloga IL-1 u patogenezi virusa humane imunodeficijencije (HIV). IL-lra pokazuje jasnu povezanost s akutnim upalnim slučajevima kao i s raznim stupnjevima bolesti u patofiziologiji HIV infekcije (Kreuzer, et al., 1997, din Exp Immunol. 109, 54). IL-1 i TNF su uključeni u periodontalnu bolest. Destruktivan proces povezan s periodontalnom bolešću može biti posljedica disregulacije IL-1 i TNF-α (Howells, 1995, Oral Dis. 1, 266).
Proupalni citokini kao TNFα i IL-1β su također važni medijatori septičkog šoka i povezani su kardiopulmonalnom disfunkcijom, sindromom akutnog respiratornog distresa (ARDS) i višestrukim otkazivanjem organa. TNFα je također bio uključen u kaheksiju i degradaciju mišića povezanu s HIV infekcijom (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J. Med., 85, 289). Debljina je povezana s povećanim pojavama infekcija, dijabetesa i kardiovaskularnih bolesti. Nenormalnosti u ekspresiji TNFα opažene su za svako od gornjih stanja (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Pretpostavlja se da su povišene razine TNFα uključene u druge poremećaje uzimanja hrane kao što je anoreksija i neurotična bulimija.
Patofiziološe paralele su povučene između neurotične anoreksije i kaheksije raka (Holden, et al., 1996, Med Hypotheses 47, 423). Pokazalo se je da inhibitor proizvodnje TNFα poboljšava izlječenje zatvorenih povreda mozga u eksperimentalnom modelu (Shohami, et al., 1997, J. Neuroimnunol. 72, 169). Zna se da ateroskleroza ima upalnu komponentu i smatra se da citokini kao IL-1 i TNF potiču tu bolest. U životinjskom modelu pokazalo se je da IL-1 receptor antagonist inhibira tvorbu masnih traka (Elhage et al., 1998, Circulation, 97, 242).
Nenormalna ekspresija sintetaze inducirajućeg dušikovog oksida (iNOS) je bila povezana s hipertenzijom kod spontano hipertenzivnih štakora (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). IL-1 ima ulogu u ekspresiji iNOS-a i zbog toga također može imati ulogu u patogenezi hipertenzije (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
Također se je pokazalo da IL-1 inducira uveitis kod štakora koji bi se mogao inhibirati s IL-1 blokerima. (Xuan et al., 1998. J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Pokazalo se je da citokini, uključiv IL-1, TNF i GM-CSF, stimuliraju proliferaciju blastoma akutne mijelogene leukemije (Bruserud, 1996, Leukemia Res. 20, 65). Pokazalo se je da je IL-1 bitan za razvoj iritacijskog i alergijskog dodirnog dermatitisa. Epikutanu senzibilizaciju se može spriječiti davanjem anti-IL-1 monoklonskog antitijela prije epikutane aplikacije alergena (Muller, et al, . 1996, Am J Contact Dermal. 7, 177). Podaci dobiveni iz IL-1 omamljenih miševa pokazuju kritičnu uključenost tih citokina u groznicu (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Razni citokini, uključiv TNF, IL-1, IL-6 i IL-8, uzrokuju reakciju u akutnoj fazi koje je stereotipna kod groznice, slabosti, mijalgije, glavobolje, celularnog hipermetabolizma i multiple endokrine i enzimske reakcije (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). Proizvodnju tih upalnih citokina ubrzo slijedi trauma ili napad patogenih na organizam.
Drugi proupani citokini bili su u korelaciji s raznim bolesnim stanjima. IL-8 korelira s ulazom neutrofila na mjesta upale ili povrede. Dokazano je da blokirajuća antitijela protiv IL-8 imaju ulogu za IL-8 u neutrofilu povezanom s povredom tkiva u akutnoj upali (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Zbog toga se inhibitor proizvodnje IL-8 može upotrijebiti za liječenje bolesti posredovanih pretežno s neutrofilima kao što je udar i miokardijalni infarkt, sam ili nakon trombolizne terapije, toplinske povrede, sindroma zrelog respiratornog distresa (ARDS), multiple povrede organa sekundarno na traumu, akutnog glomerulonefritisa, dermatoze s akutnom upalnom komponentom, akutnog gnojnog meningitisa ili drugog poremećaja središnjeg nervnog sistema, hemodijalize, leukoferize, sindroma povezanog s transfuzijom granulocita, i nekrotizirajućeg entrerokolitisa.
Rinovirus pokreće proizvodnju raznih proupalnih citokina, pretežno IL-8, što ima za posljedicu simptomatsku bolest kao što je akutni rinitis (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Druge bolesti na koje djeluje IL-8 uključuju miokardijalnu ishemiju i reperfuziju, upalnu trbušnu bolest i mnoge druge.
Proupalni citokin IL-6 je bio povezan s reakcijom u akutnoj fazi. IL-6 je faktor rasta u brojnim onkološkim bolestima uključiv multipli mi jelom i srodne plazma stanične diskrazije (Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Također se je pokazalo da je on važan medijator upale unutar središnjeg nervnog sistema. Povišene količine IL-6 nađene su u nekoliko neuroloških poremećaja uključiv kompleks AIDS demencije, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, sistemski eritematozni lupus, traumu CNS-a i virusni i bakterijski meningitis (Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology 15: 307). IL-6 također ima važnu ulogu u osteoporozi. Na mišjim modelima je pokazano da utječe na koštanu resorpciju i da inducira aktivnost osteoklasta (Ershler et al.. 1997, Development and Comparative Imnunol. 21: 487). Značajne razlike u citokinima, kao što je količina IL-6, postoje in vivo između osteoklasta normalne kosti i kosti pacijenata koji imaju Pagetovu bolest (Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Pokazalo se je da su brojni citokini uključeni u kaheksijski rak. Nekoliko ključnih parametara kaheksije može se reducirati liječenjem s anti IL-6 antitijelima ili s IL-6 receptor antagonistima (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol Ther. 1, 107). Nekoliko infekcijskih bolesti, kao što je gripa, pokazuju IL-6 i IFN alfa kao ključne faktore u nastanku simptoma i u obrani domaćina (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643).
Prekomjerna ekspresija IL-6 bila je uključena u patologiju brojnih bolesti uključiv multipli mijelom, reumatoidni artritis, Castlemanovu bolest, psorijazu i osteoporozu u post-menopauzi (Simpson, el at.. 1997, Protein Sci. 6, 929). Spojevi koji interferiraju s proizvodnjom citokina uključiv IL-6, i TNF bili su učinkoviti u blokiranju pasivne kutane anafilakse kod miševa (Scholz et at., 1998, J. Med. Chem., 41, 1050).
GM-CSF je drugi proupalni citokin povezan s brojnim terapeutskim bolestima. On utječe ne samo na proliferaciju i diferencijaciju tijela stanica već također regulira nekoliko drugih stanica uključenih u akutnu i kroničnu upalu. Liječenje s GM-CSF pokušano je u brojnim bolesnim stanjima uključiv liječenje opeklina, odvajanje kožnog grafta kao i mukozitis induciran citostatskom i radioterapijom (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149).
Čini se da GM-CSF ima također i ulogu u replikaciji virusa humane imunodeficijencije (HTV) u stanicama iz porodice makrofaga povezanih s AIDS terapijom (Crowe et at., 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). Bronhijalnu astmu karakterizira upalni proces u plućima. Uključeni citokin je između ostalih i GM-CSF (Lee, 1998, J R Coll Physicians Lond 32, 56).
Interferon γ (IFN γ) je bio povezan s brojnim bolestima. On je bio povezan s povećanim taloženjem kolagena, što je središnji histopatološki oblik bolesti domaćina u smislu odbacivanja grafta (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Nakon presađivanja bubrega, pacijentu je dijagnosticirana akutna mijelogena leukemija. Retrospektivna analiza perifernih krvnih citokina pokazala je povišene količine GM-CSF i IFN γ. Te povišene količine se podudaraju s porastom broja perifernih bijelih krvnih stanica u (Burke, el al., 1995, Leuk Lymphoma. 19, 173). Razvoj dijabetesa ovisnog o inzulinu (tip 1) može biti u korelaciji s akumulacijom T-stanica u otočnim stanica pankreasa koje proizvode IFN γ (Ablumunits, et al., 1998, J Autoimmun. 11, 73). IFN γ samo s TNF, IL-2 i IL-6 dovodi do aktivacije većine perifernih T-stanica prije razvoja lezije u središnjem nervnom sistem kod bolesti kao što je multipla skleroza (MS) i kompleks AIDS demencije (Martino et al., 1998, Ann Neural. 43, 340). Aterosklerotičke lezije imaju za posljedicu arterijsku bolest koja može dovesti do kardijalnog i cerebralnog infarkta.
Mnoge aktivirane imunosne stanice su prisutne u tim lezijama, uglavnom T stanice i makrofagi. Te stanice proizvode velike količine proupalnih citokina kao što su TNF, IL-1 i IFN γ. Misli se da su ti citokini uključeni u napredovanje apoptoze ili programirane smrti stanice okolnih vaskularnih glatkih mišićnih stanica što ima za posljedicu aterosklerotičke lezije (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Alergični subjekti proizvode mRNA specifičan za IFN γ nakon pobude s Vespula venom (Bonay, et al., 1997, Clin Exp Iimunol. 109, 342). Pokazalo se je da ekspresija brojnih citokina, uključiv IFN γ raste nakon usporenog tipa reakcije hipersenzibilnosti i time pokazuje ulogu IFN γ u površinskom dermatitisu (Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Histopatološke i imunohistološke studije su provedene u slučajevima fatalne cerebralne malarije. Opaženo je, da dokaz povišene IFN γ među ostalim citokinima ima indikativnu ulogu u tim bolestima (Udomsangpetch et al., 1997, Am J Trop Med Hyg. 57, 501). Utvrđena je važnost vrsta slobodnih radikala u patogenezi raznih infekcijskih bolesti. Put sinteze dušikovog oksida je aktiviran u reakciji na infekciju s određenim virusima preko indukcije proupalnih citokina kao što je IFN γ (Akaike, et al., 1998, Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Pacijenti, kronično inficirani s virusom hepatitisa B (HBV) mogu razviti cirozu i hepatocelularni rak. Ekspresiju virusnog gena i replikaciju u HBV transgenskim miševima može se potisnuti post-transkripcijskim mehanizmom posredovanim s IFN γ, TNF i IL-2 (Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). IFN γ može selektivno inhibirati s citokinom induciranu koštanu resorpciju. Čini se da to ide preko intermedijarnog dušikovog oksida (NO) koji je važna regulatorska molekula u ponovnom oblikovanju kosti. NO može biti uključen kao medijator koštane bolesti za takove bolesti kao što reumatoidni artritis, tumor povezan s osteolizom i osteoporozom u post-menopauzi (Evans, et al., 1996. J Bone Miner Res. II, 300). Studije s genski deficijentnim miševima su pokazale da je proizvodnja IFN γ ovisna o IL-12 kritična u suzbijanju ranog rasta parazita. Iako taj proces ne ovisi o dušikovom oksidu, čini se da suzbijanje kronične infekcije ovisi o NO (Alexander el al., 1997. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). NO je važan vazodilator i postoji uvjerljiv dokaz njegove uloge kod kardiovaskularnog udara (Kilbourn, et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). IFN γ je potreban za progresiju kronične intestinalne upale kao što je Crohnova bolest i upalna trbušna bolest (IBD) pretežno preko imermedijarnih CD4 + limfočita vjerojatno fenotipa PH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Povišena količina IgE u serumu povezana je s raznim površinskim bolestima kao što je bronhijalna astma i površinski dermatitis. Količina IFN γ je u negativnoj korelaciji s količinom IgE u serumu, iz čega se može zaključiti o ulozi IFN γ kod pacijenata s površinskim bolestima (Teramoto et al., 1998, din Exp Allergy 28, 74).
Spojevi koji moduliraju oslobađanje jednog ili više gore spomenutih upalnih citokina mogu se upotrijebiti za liječenje bolesti povezanih s oslobađanjem tih citokina. Na primjer, W0 98/52558 opisuje heteroarilne spojeve uree za koje je indicirano da se mogu upotrijebiti za liječenje bolesti posredovanih sa citokinom.
U.S. pat. br. 5,162,360 opisuje N-substituirane spojeve aril-N'-heterociklički substituirane uree, za koje je navedeno da se mogu upotrijebiti za liječenje hiperholesterolemije i ateroskleroze.
Gore citirani radovi potkrepljuju načelo da će inhibicija proizvodnje citokina biti korisna u liječenju raznih bolesnih stanja. Neki proteinski terapeutici su u kasnoj fazi razvoja ili su odobreni za upotrebu kod posebnih bolesti. Proizvodnja proteinskih terapeutika je skupa i s kod njih postoje problemi biološke raspoloživosti i stabilnosti. Zbog toga postoji po-.treba za novim inhibitorima proizvodnje citokina, male molekule, optimirane učinkovitosti, farmakokinetičkog i sigurnosnog profila.
Kratki opis izuma
Gore citirani radovi potkrepljuju načelo da će inhibicija proizvodnje citokina biti korisna u liječenju raznih bolesnih stanja.
Zbog toga je cilj izuma osigurati nove spojeve koji inhibiraju oslobađanje upalnih citokina kao što su interleukin-1 i tumorski nekrozni faktor.
Daljnji cilj izuma je osigurati metode za liječenje bolesti i patoloških stanja koja uključuju upalu kao što je kronična upalna bolest.
Također, daljnji cilj izuma je dati postupke za proizvodnju gore spomenutih novih spojeva.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izuma odnosi se na spojeve formule (I):
[image]
u kojoj
Ar1 predstavlja heterocikličku skupinu odabranu iz skupine koju čine pirol, pirolidin, pirazol, imidazol, oksazol, tiazol, furan i tiofen;
i gdje Ar1 može biti supstituiran s jednim ili više R1, R2 ili R3;
Ar2 je:
fenil, naftil, kinolin, izokinolin, tetrahidronaftil, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, benzimidazol, benzofuran, indanil, indenil ili indol, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom do tri skupine R2;
L je vezna skupina, i ona je:
C1-10 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac;
u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S; i
gdje je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma;
Q je odabran iz skupine koju čine:
a) fenil, naftil, piridin, pirimidin, piridazin, imidazol, benzimidazol, furan, tiofen, piran, naftiridin, oksazo[4,5-b]piridin i imidazo[4,5-b]piridin, koji su prema potrebi supstituirani s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, hidroksi, mono- ili di-(C1-3-alkil) amino, C1-6-alkil-S(O)m -i fenilamino, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil i C1-6-alkoksi;
b) tetrahidropiran, tetrahidrofuran, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksanon, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin sulfoksid, tiomorfolin sulfon, piperidin, piperidinon, tetrahidropirimidon, cikloheksanon, cikloheksanol, pentametilen sulfid, pentametilen sulfoksid, pentametilen sulfon, tetrametilen sulfid, tetrametilen sulfoksid i tetrametilen sulfon, koji su prema potrebi supstituirani s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, hidroksi, mono-ili di-(C1-3-alkil) amino-C1-3-alkil, fenilamino-C1-3-alkil i C1-3-alkoksi-C1-3-alkil;
c) C1-6-alkoksi, sekundarni ili tercijarni amin, pri čemu je amino dušik kovalentno povezan sa skupinama odabranim iz skupine koju čine C1-3-alkil i C1-5-alkoksi-alkil i fenil, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkoksi, hidroksi ili mono- ili di-(C1-3-alkil) amino, C1-6-alkil-S (O)r, fenil-S(O)t, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkoksi, hidroksi ili mono- ili di-C1-3-alkil)amino;
R1 je odabran iz skupine koju čine:
a) C3-10 razgranati ili nerazgranati alkil, koji može biti prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, i prema potrebi supstituiran s jednim do tri fenilne, naftilne ili heterocikličke skupine odabrane iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil i izotiazolil; svaki takav fenil, naftil ili heterocikl, odabran iz gore opisane skupine, može biti supstituiran s 0 do 5 skupina odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-6-razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, C3-8-cikloalkil, C5-8-cikloalkenil, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, NH2C(O) i di (C1-3) alkilaminokarbonil;
b) C3-7-cikloalkil odabran iz skupine koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine, ili analog takove cikloalkilne skupina u kojem je jedna do tri metilenske skupine prstena zamijenjeno sa skupinama neovisno odabranim između O, S, CHOH, >C=O, >C=S i NH;
(c) C3-10 razgranati alkenil koji može biti prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, i koji je prema potrebi supstituiran s jednim do tri C1-5 razgranata ili nerazgranata alkila, fenila, naftila ili heterocikličke skupine, pri čemu je svaka takova heterociklička skupina neovisno odabrana iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil i izotiazolil, i svaki takav fenil, naftil ili heterociklička skupina može biti supstituirana s 0 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, NH2C(O), mono- ili di (C1-3) alkilaminokarbonil;
(d) C5-7-cikloalkenil odabran iz skupine koju čine ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, cikloheptadienil, bicikloneksenil i bicikloheptenil, pri čemu takova cikloalkenilna skupina može prema potrebi biti supstituirana s jednom do tri C1-3-alkilne skupine;
(e) cijano; i
(f) metoksikarbonil, etoksikarbonil i propoksi-karbonil;
R2 je odabran iz skupine koju čine:
C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, acetil, aroil, C1-4 razgranati ili nerazgranati alkoksi, koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, halogen, metoksikarbonil i fenilsulfonil;
R3 je odabran iz skupine koju čine;
a) fenil, naftil ili heterociklička skupina odabrana iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, tetrahidrofuril, izoksazolil, izotiazolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzotiofuranil, kinolinil, pterindinil, ftalazinil, naftipiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, purinil i indazolil; pri čemu takav fenil, naftil ili heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednim do pet supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil, fenil, naftil, heterocikl odabran iz gore pisane skupine, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, biciktoheksanil, bicikloheptanil, fenil C1-6-alkil, naftil C1-5 alkil, halo, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, feniloksi, naftiloksi, heteroariloksi, pri čemu je heterociklička skupina odabrana iz gore opisane skupine, nitro, amino, mono- ili di-(C1-3)alkilamino, fenil-amino, naftilamino, heterociklilamino, pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, NH2C(O), mono-ili di (C1-3) alkil aminokarbonil, C1-5 alkil-C(O)-C1-4-alkil, amino-C1-5-alkil, mono- ili di-(C1-3)-alkilamino-C1-5-alkil, amino-S(O)2, di-(C1-3) alkilamino-S(O)2, R4-C1-5-alkil, R5-C1-5-alkoksi, R6-C(O)-C1-5-alkil i R7-C1-7-alkil (R8)N;
b) fuzionirani aril odabran iz skupine koju čine benzociklobutanil, indanil, indenil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, benzocikloheptanil i benzocikloheptenil, ili fuzionirani heterociklil odabran iz skupine koju čine ciklopentenopiridin, cikloheksanopiridin, ciklopentano-pirimidin, cikloheksanopirimidin, ciklopentanopirazin, cikloheksanopirazin, ciklopentanopiridazin, cikloheksano-piridazin, ciklopentanokinolin, cikloheksanokinolin, ciklopentanoizokinolin, cikloheksanoizokinolin, ciklo-pentanoindol, cikloheksanoindol, ciklopentanobenzimidazol, cikloheksanobenzimidazol, ciklopentanobenzoksazol, ciklo-heksanobenzoksazol, ciklopentanoimidazol, cikloheksano-imidazol, ciklopentanotiofen i cikloheksanotiofen; pri čemu fuzionirani arilni ili fuzionirani heterociklilni prsten je supstituiran s 0 do 3 skupine neovisno odabrane između fenila, naftila i heterociklila odabranog iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil, i izotiazolil, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, halo, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, feniloksi, naftiloksi, heterociklil-oksi pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, nitro, amino, mono- ili di-(C1-3) alkil-amino, fenilamino, naftilamino, heterociklilamino pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, NH2C(O), mono- ili di-(C1-3C) alkil aminokarbonil, C1-4-alkil-OC(O), C1-5-alkil-C(O)-C1-4 razgranati ili nerazgranati alkil, amino-C1-5-alkil, mono- ili di-(C1-3) alkilamino-C1-3-alkil, R9-C1-5-alkil, R10-C1-5-alkoksi, R11-C(O)-C1-5-alkil i R12-C1-5-alkil(R13)N;
c) cikloalkil odabran iz skupine koju čine ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklo-pentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, koji cikloalkil može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine;
d) C5-7-cikloalkenil, odabran iz skupine koju čine ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, cikloheptadienil, bicikloheksenil i bicikloheptenil, pri čemu takva cikloalkenilna skupina može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine; i
e) acetil, aroil, alkoksikarbonilalkil ili fenil-sulfonil;
f) C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran; pri čemu
ili R1 i R2 uzeti zajedno mogu prema potrebi tvoriti fuzionirani fenilni ili piridinilni prsten,
svaki od R8 i R13 je neovisno odabran iz skupine koju čine:
vodik i C1-4 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran;
svaki R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 i R12 je neovisno odabran iz skupine koju čine:
morfolin, piperidin, piperazin, imidazol i tetrazol;
m = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
t = 0, 1, 2;
X = 0 ili Si njihove fiziološki prihvatljive kiseline ili soli.
U prednosnom subgeneričkom aspektu izum obuhvaća spojeve formule (I) u kojoj Ar2 predstavlja naftil, tetrahidronaftil, indanil ili indenil.
U subgeneričkom aspektu kojem se daje veću prednost izum obuhvaća spojeve formule (I) u kojoj Ar2 predstavlja naftil.
U subgeneričkom aspektu kojem se daje još veću prednost izum obuhvaća spojeve formule (I) opisane u neposredno gornjem odlomku u kojima:
Ar1 je tiofen ili pirazol;
Ar2 je 1-naftil;
L je C1-6 zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S: i
u kojoj je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupina i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji može biti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma;
R1 je odabran iz skupine koju čine C1-4 alkil, razgranat ili nerazgranat, ciklopropil i cikloheksil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine;
R3 je odabran iz skupine koju čine C1-4 alkil, razgranat ili nerazgranat, ciklopropil, fenil, piridinil od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran kako je gore opisano, alkoksikarbonilalkil; C1-6-alkil razgranat ili nerazgranat; ciklopropil ili ciklopentil prema potrebi supstituiran kako je gore opisano.
U daljnjem prednosnom subgeneričkom aspektu izum obuhvaća spojeve formule (I), kako su opisani u neposrednom prethodnom paragrafu, pri čemu Ari je pirazol.
Također, u daljnjem prednosnom subgeneričkom aspektu izum obuhvaća spojeve formule (I), kako su opisani u neposrednom prethodnom paragrafu, u kojima L predstavlja C1-5 zasićen ili nezasićen ugljikov lanac u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S; i
u kojem je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupine i s jednom ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkilnih skupina koje mogu biti supstituirane s jednim ili više halogenih atoma.
Posebno prednosne izvedbe za L jesu propoksi, etoksi, metoksi, metil, propil, C3-5 acetilen ili metilamino, od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran kako je ovdje opisano.
U izvedbi kojoj se daje veću posebnu prednost L je etoksi, prema potrebi supstituiran.
Slijedeći spojevi su tipični spojevi formule (I):
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)nafthalen-1-il]-urea;
1-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-(metoksimetil)morfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-oksoetoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol)-3-il]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-3-metilnaftalen-1-il]il-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piperidin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-acetilpiperidin-4-il)etoksi)naftalen-1-il)-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-tiazolidin-3-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il-karbonilokso)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(N-metil-2-metoksietilamino)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-okso-tetrahidrotiofen-3-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-tiazolidin-3-il-propil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidopiran-2-il-oksi)propil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etenil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oksi)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(metoksimetiloksi)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-toill-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)-3-metilpropin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)-3,3-dimetilpropin-1-lil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-tetrahidropiran-2-il-oksi)butin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(furan-2-ilkarboniloksi)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piperdin-1-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-metoksimetilmorfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazoI-3-i])-3-[4-(piridin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-benzimidazol-1-il-etoksi)naftalen-1-il)-ure^;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-karbonilamino)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(morfolin-4-i]-acetamido)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-3-il-metilamino)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-3-il-karbonilamino)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-izo-propil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(tetrahidropiran-3-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-cikloheksil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(2,2,2-trifluoretil)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il)-urea;
1-[5-(1-metilcikloprop-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-etoksikarbonil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-metilcikloheks-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-benzil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-klorfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-butil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(etoksikarbonilmetil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-karbamilfeni])-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-(2-etoksikarbonilvinil)-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-(morfolin-4-il)metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(3-(2-morfolin-4-il-etil)fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(3-(tetrahidropiran-4-ilamino)-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-(tetrahidropiran-4-ilamino)-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-(3-benzilureido)fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-klorpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-dimetilaminometilmorfolin-4-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(tiofen-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopentil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-izo-propil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(tetrahidropiran-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(1-okso-tetrahidrotiofen-3-il-etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(tiofen-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridinil-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopentil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piridin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-metilaminopiridin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(1-okso-tetrahidrotiofen-3-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tiazolidin-3-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-4-il)propin-1-il) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-metilaminopirimidin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-metilaminopirimidin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metoksibenzimidazol-1-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metilaminobenzimidazol-1-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-[1,8]naftiridin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-piridin-3-il-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-metilaminopirimidin-4-il-metoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-metilaminopirimidin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metoksibenzimidazol-1-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metilaminobenziudazol-1-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-[1,8]naftiridin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il)-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-metilaminopirimidin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-metilaminopirimidin-4-il) etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metoksibenzimidazol-1-il) etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-ciklopropil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(4-metilaminobenzimidazol-1-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-[1,8]-naftiridin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-5-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
i njihove fiziološki prihvatljive kiseline ili soli.
Prednosni spojevi formule (I) jesu:
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-{2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-(metoksimetil)morfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-oksoetoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-3-metilnaftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il-karbonilokso)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il) etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-okso-tetrahidrotiofen-3-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oksi)propin-1-il)naftalen-1-il)-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oksi)butin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piperdin-1-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-metoksimetilmorfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-izo-propil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-cikloheksil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(2,2,2-trifluoretil)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-metilcikloprop-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-metilcikloheks-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-i]-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-klorfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-butil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-karbamilfeni])-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-(morfolin-4-il)metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-klorpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propin-1-il)naftalen-1-il]-urea.
Posebno prednosni spojevi formule (I) jesu:
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea ili
1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea.
Bilo koji spoj ovog izuma koji sadrži jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma može se pojaviti kao racemat i racemična smjesa, kao jednostruki enantiomer, diastereomerna smjesa ili pojedinačni diastereomeri. Svi takavi izomerni oblici ovih spojeva izričito se smatraju uključenim u predloženi izum. Svaki stereogeni ugljik može biti u R ili S konfiguraciji, ili u kombiniranoj konfiguraciji.
Neki spojevi formule (I) mogu postojati u više nego jednom tautomernom obliku. Izum uključuje sve takove tautomere.
Podrazumijeva se da pojam "aroil", kako se rabi u predloženom opisu, znači "benzoil" ili "naftoil".
Izum uključuje farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formule (I). "Farmaceutski prihvatljivi derivati" odnose se na bilo koju farmaceutski prihvatljivu sol ili ester spoja ovog izuma/ ili bilo koji drugi spoj koji nakon davanja pacijentu može dati (izravno ili posredno) spoj ovog izuma, farmakološki aktivan metabolit ili njegov farmakološki aktivan ostatak.
Podrazumiejva se da pojam "metabolit" znači svaki spoj formule (I) koji se može hidroksilirati ili oksidirati, enzimski ili kemijski, kako to stručnjak procijeni. Neograničavajući primjeri metabolita formule (I) navedeni su u dolnjoj tablici:
[image] [image]
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva ovog izuma uključuju one koje su derivirane od farmaceutski prihvatljivih anorganskih i organskih kiselina i baza. Primjeri prikladnih kiselina uključuju kiseline iz skupine koju čine solna, bromovodična, sumporna, dušična, perklorna, fumarna, maleinska, fosforna, glikolna, mliječna, salicilna, sukcinska, toluen-p-sumporna, vinska, octena, limunska, metansulfonska, mravlja, benzojeva, malonska, naftalen-2-sumporna i benzensulfonska kiselina. Druge kiseline, kao što je oksalna kiselina, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu se upotrijebiti za proizvodnju soli koje se mogu upotrijebiti kao intermedijati za dobivanje spojeva ovog izuma. Soli dobivene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalijskih metala (npr. natrij), zemno alkalijskih metala (npr. magnezij), amonijeve i N-C1-C4-alkil) 4+ soli.
K tome, spojevi ovog izuma obuhvaćaju i predlijekove spojeva formule (I). Predlijekovi uključuju one spojeve koji se nakon jednostavne kemijske transformacije modificiraju tako da daju spoj formule (I). Jednostavne kemijske transformacije uključuju hidrolizu, oksidaciju i redukciju. Točnije, kad se predlijek ovog izuma dade pacijentu, predlijek se može transformirati u spoj formule (I), čime se postiže željeni farmakološki učinak.
Opće metode sinteze
Spojevi izuma mogu se proizvesti metodom A, B, ili C kako je prikazano u shemi I, prednosno metodom C.
Shema I
Metoda A
[image]
Po metodi A, smjesu aminoheterocikla formule II i arilizocijanata formule III otopi se u aprotonskom, bezvodnom otapalu kao što je THF, eter, toluen, dioksan ili etil acetat. Povoljno otapalo je THF. Smjesu je miješa 2-24 sata pri temperaturi između 0 i 45°C, povoljno pri 25°C, i hlapljivo se odstrani. Čišćenjem ostatka prekristalizacijom iz odgovarajućeg otapala, kao što je etil acetat/heksan, etil acetat/metanol, THF/petrol eter, etanol/voda, ili kromatografijom na silika gelu upotrebom, na primjer, heksana i etil acetata za ispiranje, dobije se proizvod formule I.
Po metodi B, aminoheterocikl formule II se otopi u halogeniranom otapalu kao što je metilen klorid, kloroform ili dikloroetan, povoljno otapalo je metilen klorid. Smjesu se razrijedi s vodenom lužinom, kao što je natrijev bikarbonat ili kalijev karbonat, ohladi se na ledenoj kupelji i doda se fozgen. Smjesu se snažno miješa 5-30 minuta, povoljno 10 minuta. Organski sloj se osuši sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani, čime se dobije odgovarajući izocijanat formule II. Izocijanat i arilamin IV se pomiješaju u aprotonskom, bezvodnom otapalu kao što je THF, eter, toluen, dioksan, metilen klorid ili etil acetat. Povoljno otapalo je THF. Smjesu se miješa 2-24 sata pri temperaturi između 0-45°C, ponajprije pri 25°C, i hlapljivo se odstrani. Čišćenjem ostatka prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu kao gore dobije se proizvod formule I.
Po metodi C, aminoheterocikl formule II se otopi u halogeniranom otapalu, kao što je metilen klorid, kloroform ili dikloroetan. Povoljno otapalo je metilen klorid. Može se dodati prikladnu bazu kao što je trietilamin, i zatim se doda fenil kloroformat. Smjesu se miješa 2-24 pri temperaturi između 0-85°C, ponajprije pri temperaturi refluksa. Hlapljivo se odstrani, čime se dobije karbamat V. Karbamat i arilamin IV se pomiješaju u aprotonskom bezvodnom otapalu kao što je THF, eter, toluen, dioksan, metilen klorid ili etil acetat. Povoljno otapalo je THF. Smjesu se miješa 2-24 sata pri temperaturi između 0 i 110°C, ponajprije pri temperaturi refluksa i hlapljivo se odstrani. Čišćenjem ostatka kao gore dobije se proizvod formule I.
Metoda primijenjena za proizvodnju aminoheterocikla formule II ovisi o naravi željenog heterocikla. Općenito, intermedijati formule II mogu se proizvesti metodama koje su stručnjacima poznate. Neke opće metode su prikazane dolje u shemama. Spojevi G-NCO ili G-NH2 u shemi I su komercijalno dostupni, ili se mogu proizvesti metodama koje su stručnjacima poznate. Ako G predstavlja predkurzor Ar2-L-Q, željeni krajnji proizvod formule (I) može se konstruirati metodama koje su stručnjacima poznate. Ilustrativni primjeri su dati dolje u dijelu s primjerima sinteze.
Željeni aminopirazoli formule XIII mogu se proizvesti kako je opisano u shemi II. Hidrazin formule VIII, koji nosi supstituent R3, može se proizvesti metodom D ili E. Po metodi D, aril bromid formule VI se otopi u aprotonskom, inertnom otapalu, kao što je THF, 1,4-dioksan ili dietil eter, i u inertnoj atmosferi se ohladi na nisku temperaturu. Povoljna temperatura za otopinu je -77°C. Uz održavanje reakcijske temperature ispod 0°C, povoljno ispod -60 °C, kap po kap doda se jaku bazu otopljenu u aprotonskom, inertnom otapalu, kao što je heksan, THF ili eter. Povoljne baze su alkil litijevi reagenti, najpovoljniji je terc-butil litij. Nakon dodatka baze, reakcijsku smjesu se miješa tijekom perioda između 40 i 90 minuta ili dok se potroši sav polazni aril bromid. Doda se suvišak dialkil azodikarboksilata uz održavanje reakcijske temperature ispod 0°C, ponajprije ispod -60°C. Povoljan dialkil azodikarboksilat je di-terc-butil azodikarboksilat. Reakcijsku smjesu se miješa 0,5 do 2 sata pri niskoj temperaturi i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se pogasi dodatkom vode i proizvod se ekstrahira u aprotonsko otapalo, kao što je etil acetat, dietil eter ili kloroform. Organski slojevi se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani. Ostatak se otopi u protonskom otapalu, kao što je metanol ili izo-propanol, ohladi se, povoljno na 0-5°C, i pomiješa s kiselinom. Povoljne kiseline su solna, bromovodična, sumporna i trifluoroctena. Najpovoljnija je solna kiselina u plinovitom obliku. Nakon dodatka suviška kiseline, smjesu se grije pri temperaturi refluksa otapala sve dok se potroši sav polazni materijal. Kad se proizvod ohladi, sol aril-hidrazina formule VIII se odfiltrira i osuši.
Shema II
Metoda D
[image]
Metoda F
[image]
Po metodi E, aril amin, koji nosi R3, formule VII otopi se u koncentriranoj vodenoj kiselini kao što je solna, bromovodična ili sumporna i ohladi se na temperaturu ledene kupelji. Najpovoljnija kiselina je solna koncentracije između 3 i 8N, ponajbolje koncentracije 6N. Uz održavanje niske temperature kap po kap doda se sredstvo za nitriranje u vodi. Povoljna temperatura je 0-5°C. Povoljno sredstvo je natrijev nitrit. Reakcijsku smjesu se miješa između 10 i 90 minuta i uz održavanje niske temperature doda se redukcijsko sredstvo. Povoljna temperatura je 0-5°C. Redukcijska sredstva.uključuju cink, željezo, samarijev jodid i kositreni (II) klorid. Najpovoljnije sredstvo je kositreni(II) klorid otopljen u vodenom hidrokloridu koncentracije 3 - 8N, s najpovoljnijom koncentracijom od 6N. Reakcijsku smjesu se miješa između 0,5-3 sata i pogasi se s lužinom na pH između 12 i 14. Lužnati reagenti uključuju natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, litijev hidroksid i kalcijev hidroksid. Najpovoljniji lužnati reagent je kalijev hidroksid. Vodenu otopinu se ekstrahira s aprotonskim organskim otapalom, kao što je dietil eter, kloroform, etil acetat i metilen klorid. Organski slojevi se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani, čime se dobije aril-hidrazin (VIII) koji se može izlučiti bez daljnjeg čišćenja.
β-ketonitril, koji nosi ri, (XII) može se proizvesti metodom F ili G. Po metodi F, metalni hidrid, kao što je natrijev hidrid, kalijev hidrid ili litijev hidrid, suspendira se u bezvodnom, inertnom, aprotonskom otapalu, kao što je dietil eter, THF i dioksan, pri temperaturi između 35 i 85°C. Najpovoljniji metalni hidride je natrijev hidrid i najpovoljnije otapalo je THF pri temperaturi 75°C. Alkil ester, povoljno metil ester (IX), i acetonitril se otope u bezvodnom, inertnom, aprotonskom otapalo, kao što je dietil eter, THF ili dioksan i kap po kap se dodaju u suspenziju metalnog hidrida. Povoljno otapalo je THF.
Reakcijsku smjesu je drži između 3 i 24 sata pri povišenoj temperaturi, ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi s aprotonskim otapalom i vodenom kiselinom. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4, i hlapljivo se odstrani, čime se dobije β-ketonitril (XII) koji se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja.
Alternativno, po metodi G, otopinu jake baze, kao što je alkil litijev reagent, i metalnog amida, kao što je n-butil litij, sek-butil litij, metil litij i litijev di-izo-propilamid, u bezvodnom, inertnom, aprotonskom otapalu, kao što je dietil eter, THF i dioksan, se ohladi ispod 0°C. Povoljna baza je n-butil litij, povoljno otapalo je THF i povoljna temperature je -77°C. Otopinu cijano-octene kiseline (X) u bezvodnom, inertnom, aprotonskom otapalu, kao što je dietil eter, THF i dioksan, ponajbolje THF, doda se kap po kap uz održavanje reakcijske temperature ispod 0°C, povoljno pri -77°C. Reakcijsku smjesu se miješa između 10 i 45 minuta dok se reakcijska smjesa zagrije na 0°C. Otopinu di-aniona cijano-octene kiseline se ohladi na temperaturu ispod -25°C, povoljno na -77°C. Doda se klorid alkilne kiseline (XI) otopljen u bezvodnom, inertnom, aprotonskom otapalu, kao što je dietil eter, THF i dioksan, ponajbolje THF. Reakcijsku smjesu se grije između 10 i 30 minuta pri 0°C i pogasi s vodenom kiselinom. Proizvod se ekstrahira s organskim otapalom, kao što je kloroform, etil acetat, eter i metilen klorid. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani, čime se dobije β-ketonitril (XII) koji se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja.
Željeni aminopirazol (XIII) može se zatim proizvesti metodom H ili I. Po metodi H, aril hidrazin VIII i β-ketonitril XII se pomiješaju u organskom otapalu, kao što je toluen, etanol, izo-propanol ili t-butanol. Povoljno otapalo je etanol. Doda se kiselinu kao što je solna kiselina, p-toluen-sulfonska kiselina ili sumporna kiselina. Povoljno kiselina je koncentrirana solna kiselina. Smjesu se grije 10 - 24 sata pri temperaturi između 50 i 100°C, prednosno pri 80°C, i ohladi se na sobnu temperaturu. Smjesu se razrijedi s aprotgnskim organskim otapalom, kao što je etil acetat, eter, kloroform i metilen klorid, i ispere s vodenom lužinom, kao što je natrijev bikarbonat ili kalijev karbonat. Organski sloj se osuši sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4, i hlapljivo se odstrani, čime se dobije ostatak koji se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu upotrebom heksana i etil acetata za ispiranje. Frakcije bogate s proizvodom se skupe i hlapljivo se odstrani, čime se dobije željeni amonopirazol (XIII).
Alternativno, primjenom metode I, aril hidrazin VIII i β-ketonitril XII se pomiješaju u organskom otapalu, kao što je toluen, etanol, izo-propanol ili 1-butanol. Povoljno otapalo je toluen. Smjesu se grije 3-24 sata pri temperaturi refluksa s azeotropnim odstranjivanjem vode i obradi se kako je gore opisano, čime se dobije aminopirazol XIII.
Opća sinteza željenog aminotiofena prikazana je u shemi III, metoda J.
Shema III
Metoda J
[image]
XVI
Mješavinu 1-aril-5-alkil-butan-1,4-diona (XIV) i sredstva za sulfatiranje, kao što je Lawessonov reagent ili fosforni(V) sulfid, ponajprije Lawessonov reagent, otopi se u aprotonskom, bezvodnom otapalu, kao što je toluen, THF ili dioksan. Povoljno otapalo je toluen. Smjesu se grije 1 10 sati pri povišenoj temperaturi, ponajprije pri temperaturi refluksa otapala. Hlapljivo se odstrani i ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom heksana i etil acetata za ispiranje. Frakcije bogate s proizvodom se skupe i hlapljivo se odstrani, čime se dobije substituirani tiofen XV.
Mješavinu substituiranog tiofena XV se otopi u otapalu kao što je octeni anhidrid ili octena kiselina. Povoljno otapalo je octeni anhidrid. Mješavinu se ohladi na 0-30°C, prednosno na -10°C. Uz hlađenje pri temperaturi 0-30°C, povoljno pri -10°C, doda se otopinu koncentrirane dušične kiseline u otapalu kao što je octeni anhidrid ili octena kiselina, pri čemu je povoljno otapalo octeni anhidrid. Smjesu se miješa između 10 - 120 minuta, prelije se na led i ekstrahira s aprotonskim otapalom kao što je dietil eter, kloroform, etil acetat ili metilen klorid. Organski ekstrakti se isperu s vodenom lužinom, osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom heksana i etil acetata za ispiranje. Frakcije bogate s proizvodom se skupe i hlapljivo se odstrani, čime se dobije 2-aril-5-alkil-3-nitrotiofen. 2-aril-5-alkil-3-nitrotiofen se reducira pomoću metala, kao što je željezo, kositar ili cink ili katalitičkim hidrogeniranjem. Povoljna redukcija se odvija sa željezom u octenoj kiselini pri temperaturi između 50-110°C, ponajprije pri 100°C tijekom 5-30 minuta. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom, neutralizira s lužinom, kao što je natrijev hidroksid, kalijev hidroksid, kalijev karbonat ili natrijev bikarbonat, i ekstrahira s aprotonskim otapalom kao što je dietil eter, etil acetat ili metilen klorid. Organski ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani, čime se dobije željeni aminotiofen XVI.
Drugi željeni aminoheterocikli se mogu proizvesti poznatim metodama koje su opisane u literaturi. Primjeri koji slijede su ilustrativni, i stručnjaku je jasno da se pojedinačni reagenti ili uvjeti mogu mijenjati prema potrebama dotičnog spoja. Intermedijati upotrijebljeni u doljnim shemama su komercijalno dostupni ili ih stručnjak može lako proizvesti iz komercijalno dostupnih materijala.
Shema IV je opća shema za željene aminofurane, kako su opisali Stevenson et al. (J. Am. Chem. Soc. 1937, 59, 2525). Etil aroilacetat (XVII) se otopi u aprotonskom otapalu, kao što je eter ili THF, i pomiješa se s jakom bazom, kao što je natrij, natrijev etoksid ili natrijev hidrid, i anion reagira s brom-metil alkilketonom (XVIII) pri niskoj temperaturi, kao što je 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa dok se potroši sav polazni materijal, zatim se prelije u hladnu vodu i ekstrahira s aprotonskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4. Diketo-ester (XIX) se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti destilacijom ili kromatografijom na silika gelu. Diketo-ester u protonskom otapalu, kao što je etanol, se grije u prisutnosti mineralne kiselina, kao što je sumporna ili solna kiselina 5-10 sati i ekstrahira s aprotonskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4. Furan-ester (XX) se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti destilacijom ili kromatografijom na silika gelu. Furan-ester u protonskom otapalu, kao što je etanol, se pomiješa s hidrazin hidratom i smjesu se grije 2-5 dana. Hidrazid se izolira kao gore i pomiješa s vrućom mravljom kiselinom, i dobiveni furan-amin (XXI) se očisti destilacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema IV
[image]
Sinteza supstituiranih 4-aminooksazola može se provesti analogno postupku kojeg su opisali Lakhan et al. (J. Het. Chem., 1988, 25, 1413) i koji je prikazan u shemi V. Mješavinu aroil cijanida (XXII), aldeida (XXIII) i bezvodnog amonijevog acetata u octenoj kiselini grije se 3 - 6 sati pri 100-110°C, ohladi se na sobnu temperaturu i pogasi s vodom. Ekstrahira se s aprotonskim otapalom, čime se dobije proizvod XXIV koji se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema V
[image]
Sinteza supstituiranog 3-aminopirola (XXVIII) može se provesti analogno postupku kojeg su opisali Aiello et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1981, 1. To je prikazano u shemi VI. Smjesu arildioksoalkana (XXV) i amina (XXVI) u octenoj kiselini grije se 3 - 6 sati pri 100-110°C i obradi na uobičajen način. Proizvod (XXVII) u octenoj kiselini se pomiješa sa sredstvom za nitriranje, kao što je dušična kiselina i kalijev nitrat u koncentriranoj sumpornoj kiselini. Smjesu se prelije u hladnu vodu i ekstrahira s aprotonskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4. Odstranjivanjem hlapljivog dobije se nitro-pirol koji se može izolirati bez daljnjeg čišćenja, ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu. Nitro-pirol se reducira u amin sa željezom u octenoj kiselini ili katalitičkim hidrogeniranjem upotrebom paladija na aktiviranom ugljenu. Aminopirol (XXVIII) se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu.
[image]
Analognim postupkom, smjesu amina XXIX i 3-aril-2,5-dioksoalkana (XXX) u octenoj kiselini grije se između 2 -24 sata pri 80-110°C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s organskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuši sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani. Dobiveni pirol se obradi sa sredstvom za nitriranje i zatim se reducira u XXXI kao što je gore opisano. Proizvod se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu. Taj postupak je prikazan u shemi VII.
Shema VII
[image]
Supstituirani 5-aminotiazol (XXXV) može se proizvesti analogno postupku kojeg su opisali Gerwald et al., J. Prakt. Chem. 1973, 315, 539. Kako je prikazano u shemi VIII, u mješavinu aminocijanida XXXII, aldehida XXXIII i sumpora u bezvodnom otapalu, kao što su etanol i metanol, doda se kap po kap bazu kao što je trietilamin. Smjesu se grije 1-3 sata pri 50°C. Smjesu se ohladi i suvišak sumpora se odstrani. Doda se octenu kiselinua za neutralizaciju smjese i krutu tvar se skupi. Imin XXXIV se pomiješa s kiselinom, kao što su solna i toluensulfonska kiselina, u vodi i organskom otapalu. ,Kad se polazni materijal potroši, reakcijsku smjesu se obradi i proizvod XXXV se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema VIII
[image]
Sinteza supstituiranog 2-aminotiofena (XXVII), analogno postupku kojeg su opisali Gewald et al. (J. Prakt. Chem., 1973, 315, 539) prikazana je u shemi IX. Mješavinu disupstituirane tiofen-3-karboksilne kiselina (XXXVI) u protonskom otapalu, kao što je octena kiselina, obradi se sa sredstvom za nitriranje kao što je dušična kiselina ili kalijev nitrat u koncentriranoj sumpornoj kiselini pri temperaturi od 0-50°C. Kad se potroši polazni materijal reakcijsku smjesu se prelije na led i proizvod se ekstrahira s aprotonskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani. Nitrotiofen se reducira u amin sa željezom u octenoj kiselini ili katalitičkim hidrogeniranjem upotrebom paladija na aktiviranom ugljenu. Amino-tiofen se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema IX
[image]
1,5-disupstituirani-3-aminopirazol (XL) može se proizvesti kako je prikazano u shemi X, analogno postupku kojeg su opisali Ege et al. (J. Het. Chem., 1982, 19, 1267). Kalij se doda k bezvodnom t-butanolu i smjesu se ohladi na 5°C. Doda se hidrazin XXXVIII i zatim cijanodibrom-alkan XXXIX. Smjesu se grije 3-10 sati pri temperaturi refluksa. Smjesu se ohladi na sobnu temperaturu i prelije na ledenu vodu. Proizvod se ekstrahira s organskim otapalom. Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO3 i hlapljivo se odstrani. Proizvod XL se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalilzacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema X
[image]
Sinteza 2-amino-3,5-disupstituiranog tiofena, prikazana u shemi XI, provedena je analogno postupku kojeg su opisali Knoll et al., J. Prakt. Chem., 1985, 327, 463. Mješavinu supstituiranog N-(3-aminotioakriloil)-formamidina (XLI) i supstituiranog bromida (XLII) u protonskom otapalu, kao što je metanol ili etanol, grije se 5 - 30 minuta, povoljno, pri temperaturi refluksa, i ohladi ispod sobne temperature. Proizvod tiofen-imin se odfiltrira i osuši. Tiofen-imin XLIII se prevede u tiofen-amin (XLIV) obradom s vodenom kiselinom.
Shema XI
[image]
Sintezu 1,4-disupstituiran-2-aminopirola (XLVIII) može se provesti analogno postupku kojeg su opisali Brodrick et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1975, 1910) i kako je prikazano u shemi XII. Kalijevu sol formil nitrila XLV u vodi pomiješa se s aminom XLVI i octenom kiselinom i smjesu se grije 5-30 minuta pri 50-90°C. Aminonitril XLVII se skupi filtracijom kad se ohladi i zatim se miješa 2-5 sati pri sobnoj temperaturi s bazom kao što je etanolni kalijev etoksid i hlapljivo se odstrani. Ostatak se razrijedi s vodom i ekstrahira s organskim otapalom.
Sjedinjeni ekstrakti se osuše sa sredstvom kao što je MgSO4 ili Na2SO4 i hlapljivo se odstrani. Proizvod (KLVIII) se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti prekristalizacijom ili kromatografijom na silika gelu.
Shema XII
[image]
1,2-disupstituiran-4-aminoimidazol (L) se može proizvesti redukcijom odgovarajućeg nitro spoja (XLIX), na primjer sa željezom u octenoj kiselini ili katalitičkim hidrogeniranjem na način kako opisali Al-Shaar et al. (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2779) i kako je prikazano u shemi XIII.
Shema XIII
[image]
2,4-disupstituirani 5-amino-oksazol (LV) može se proizvesti analogno postupku koji su opisali Poupaert et al. (Synthesis, 1972, 622) i koji je prikazan u shemi XIV. Kiselinski klorid LI se doda k hladnoj mješavini 2-amino-
nitrila LII i baze kao što je trietilamin u aprotonskom otapalu, kao što je THF, benzen, toluen ili eter. Povoljna temperatura je 0°C. Smjesu se miješa 12 - 24 sata i ispere s vodom. Hlapljivo se odstrani i proizvod LIII se miješa 5 - 30 minuta s etilmerkaptanom i suhim klorovodikom u suhom metilen kloridu. Kruti 5-imino-1,3-oksazol hidroklorid (LIV) se skupi filtracijom, otopi se u suhom piridinu i otopini zasićenoj sa sumporovodikom tijekom 4 sata pri 0°C. Smjesu se razrijedi s organskim otapalom i ispere s vodom i osuši. Odstranjivanjem hlapljivog dobije se proizvod 5-amino-1,3-oksazol (LV) koji se može izolirati bez daljnjeg čišćenja ili se očisti kromatografijom na silika gelu.
Shema XIV
[image]
Sintezu 1,4-disupstituiran-2-aminopirazola može se provesti kako je prikazano u shemi XV i kako su opisali Lancini et al., J. Het. Chem., 1966, 3, 152. U mješavinu supstituiranog aminoketona (LVI) i cijanamida u vodi i octenoj kiselini dodaje se vodeni natrijev hidroksid dok se postigne pH 4,5. Smjesu se grije 1-5 sati pri 50-90°C, ohladi i zaluži s amonijevim hidroksidom. Proizvod LVII se skupi filtracijom i osuši.
Shema XV
[image]
Kako je gore opisano u gornjem slučaju, sintezu mnogih drugih aminoheterocikla koji se mogu upotrijebiti kao intermedijati može se provesti metodama koje su slične onima opisanim u literaturi ili su stručnjacima poznate. Nekoliko dodatnih primjera prikazano je u shemi XVI. 2,5-sisupstituiran-3-aminotriazol (LVIII) opisali su Plenkiewicz et al. (Buli. Chem. Soc. Belg. 1987, 96, 675). 1,3-disupstituiran-4-aminopirazol (LIX) su opisali Guarneri et al. (Gazz. Chim. Ital. 1968, 98, 569). Damany etal. (Tetrahedron, 1976, 32, 2421) opisali su 2-amino-3-supstituirani benzotiofen (LX). 3-aminoindol (LXI) su opisali Foresti et al., (Gazz. Chim. Ital., 1975, 125, 151). Bristow et al. {J. Chem. Soc., 1954, 616) opisali su imidazo[l,2-a]piridin-2-il amin (LXII).
Shema XVI
[image]
Metode terapeutske upotrebe
Spojevi prema izumu učinkovito blokiraju upalnu proizvodnju citokina u stanicama. Inhibicija proizvodnje citokina je zanimljivo sredstvo za prevenciju i liječenje raznih poremećaja povezanih sa suviškom stvaranja citokina, npr. bolesti i patoloških stanja koja uključuju upalu. Stoga se, dakle, spojevi izuma mogu upotrijebiti za liječenje takovih stanja. Ona obuhvaćaju kronične upalne bolesti uključiv, ali ne ograničavajući se samo na osteoartritis, multiplu sklerozu, Guillain-Barre-ov sindrom, Crohnovu bolest, ulcerativni kolitis, psorijazu, bolesnu reakciju domaćina prema graftu, sistemski lupus eritematozus i dijabetes melitus ovisan o inzulinu. Spojevi izuma mogu se također upotrijebiti za liječenje drugih poremećaja povezanih s djelovanjem povišene razine proupalnih citokina, kao što su reakcije na razna infektivna sredstva i brojne bolesti autoimuniteta kao što je reumatoidni artritis, sindrom toksičkog šoka, dijabetes i upalne trbušne bolesti koje nisu srodne s onima koje su gore navedene i koje su spomenute u pozadini izuma.
K tome, od spojeva izuma koji su inhibitori proizvodnje citokina očekuje se da blokiraju ekspresiju inducirajuće ciklooksigenaze (COK-2). Pokazalo se je da se ekspresija COX-2 povisuje sa citokinima i vjeruje se da je ona izo-oblik ciklooksigenaze odgovorne za upalu (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 1992, 89, 4888). S tim u skladu, očekuje se da će predloženi novi spojevi biti učinkoviti protiv tih poremećaja koji se sada liječe sa COX inhibitorima kao što je porodica NSAID-a. Ti poremećaji uključuju akutni i kronični bol kao i simptome upale i kardiovaskularnu bolest.
Kako je spomenuto u odlomku o pozadini izuma, IL-8 ima ulogu u ulasku neutrofila na mjesta upale ili povrede. Zbog toga se, prema daljnjem aspektu izuma, spojevi prema izumu mogu upotrijebiti za liječenje bolesti posredovanih pretežno s neutrofilima kao što su udar i miokardijalni infarkt, sami ili nakon trombolizne terapije, toplinska ozljeda, sindrom zrelog respiratornog distresa (ARDS), multipla ozljeda organa kao sekundarna reakcija na traumu, akutni glomerulonefritis, dermatoza s akutnim upalnim komponentama, akutni gnojni meningitis ili drugi poremećaji središnjeg nervnog sistema, hemodijaliza, leukoferiza, sindromi povezani s transfuzijom granulocita i nekrotizirajući entrerokolitis.
Za terapeutsku upotrebu, spojevi izuma mogu se dati u bilo kojem uobičajenom obliku doziranja. Način doziranja uključuje, ali nije ograničen samo na intravensko, intramuskularno, supkutano, intrasinovijalno, infuzijom, ispod jezika, transdermalno, oralno, površinski ili inhalacijom. Prednost se daje oralnom i intravenskom davanju.
Spojevi ovog izuma mogu se dati sami ili u kombinaciji s pomoćnim sredstvima koja pojačavaju stabilnost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskog pripravka koji ga sadrži u određenim izvedbama, omogućuju bolje otapanje ili dispergiranje, povisuju inhibitorsko djelovanje, daju dodatnu terapiju, i slično, uključiv i druge aktivne sastojke. Povoljno, u takovim kombiniranim terapijama koriste se niža doziranja nego s uobičajenim terapeuticima, čime se izbjegava moguću toksičnost i „štetne sporedne efekte do kojih dolazi ako se ta sredstva uzimaju kao monoterapija. Spojevi izuma mogu se fizički kombinirati s konvencionalnim terapeuticima ili s drugim pomoćnim sredstvima u jednostruke farmaceutske pripravke. Korisno, spojevi se mogu dati zajedno u obliku jednostrukog doziranja. U nekim izvedbama, farmaceutski pripravci koji sadrže takove kombinacije spojeva, sadrže najmanje pribl. 5%, a još bolje najmanje pribl. 20% spoja formula (I) (masa/masa) ili njegove kombinacije. Optimalni postotak (masa/masa) spoja formule (I) može se mijenjati i on je u granicama procjene stručnjaka. Alternativno, spojevi se mogu dati odvojeno (jedan za drugim ili istovremeno). Odvojeno doziranje omogućuje veću prilagodljivost režima doziranja.
Kako je gore spomenuto, oblici doziranja spojeva ovog izuma uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i pomoćna sredstva koja su poznata stručnjacima. Ti nosači i pomoćna sredstva uključuju, na primjer, ionske izmjenjivače, glinu, aluminijev stearat, lecitin, serumske proteine, puferske tvari, vodu, soli ili elektrolite i tvari na osnovi celulose. Prednosni oblici doziranja uključuju tablete, kapsule, kaplete, tekućinu, otopinu, suspenziju, emulziju, pastile, sirup, rekonstitutivan puder, granule, čepiće i transdermalni flaster. Metode za proizvodnju takovih oblika doziranja su poznati (vidi, na primjer, H.C. Ansel and N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. izd., Lea and Febiger (1990)). Količine doziranja i režimi su stručnjacima poznati i stručnjak ga može odabrati prema raspoloživim metodama i tehnikama prikladnim za dotičnog pacijenta. U nekim izvedbama količine doziranja kreću se u rasponu od pribl. 10-1000 mg/dozi za pacijenta teškog 70 kg. Premda jedna doza može biti dovoljna za jedan dan, može se dati i do 5 doza dnevno. Za oralno doziranje može biti potrebno sve do 2000 mg/dnevno. Kako liječnik procijeni, ovisno o pojedinačnim faktorima, može biti niža ili viša doza. Na primjer, specifični režimi doziranja i liječenja ovise o faktorima kao što je opći zdravstveni profil pacijenta, ozbiljnost i tijek pacijentovog poremećaja ili sklonosti prema poremećaju, te o procjeni nadležnog liječnika.
Primjeri sinteze
Primjer 1
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea
[image]
Mješavinu 4-metilfenil hidrazin hidroklorida (10,0 g) i 4,4-dimetil-3-oksopentan-nitrila (8,67 g) u 150 ml etanola i 7 ml koncentrirane HCl grije se preko noći pod refluksom, ohladi se na sobnu temperaturu, zaluži se na pH 12 s lužinom i ekstrahira s dietil eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se triturira s vrućim petrol eterom (100 ml), čime se dobije 12,5 g LKVII.
K mješavini 4-amino-1-naftol hidroklorida (LXIII) (172,1 g) u 750 ml bezvodnog THF-a pri -78°C doda se kap po kap tijekom 60 minuta n-butil litij (490 ml, 1,60 M otopina u heksanu). Po završenom dodavanju, smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se ohladi na -78°C i tijekom 20 minuta doda se di-tert-butil dikarbonat ((BOC)2O, 192 g) u 200 ml THF-a. Smjesu se polako zagrije na sobnu temperaturu i miješa se 3 h i glavninu hlapljivog se odstrani u vakuumu. Ostatak se razrijedi s etil acetatom (11) i ispere s vodom (2 x 200 ml) i sa zasićenom otopinom NaCl (200 ml), profiltrira kroz celit i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se LXIV (226,1 g).
Mješavinu LXIV (0,397 g), 4-klormetilpiridin hidroklorida (0,237 g) i kalijevog karbonata (0,996 g, praškasti) u 10 ml acetonitrila grije se 6 sati pri 80°C, ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi s vodom i etil acetatom. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu i čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje dobije se 0,277 g LXV. Mješavinu LXV (0,26 g) i HCl (0,6 ml 4M HCl u dioksanu) u 5 ml dioksana miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se LXVI.
Kako je prikazano u metodi B (shema I), smjesu LXVII (0,076 g) i fozgena (0,68 ml, 1,93 M otopina u toluenu) u 10 ml metilen klorida i 10 ml zasićenog natrijevog bikarbonata miješa se brzo 15 minuta pri 0-5°C i organski sloj se osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se doda k mješavini gore dobivene dihidrokloridne soli (0,104 g) i N,N-di-izo-propiletilamina (0,32 ml) u 5 ml bezvodnog THF-a. Smjesu se miješa preko noći i razrijedi s etil acetatom i vodom. Organski sloj se ispere s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu i čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje i prekristalizacijom krute tvari iz vode/etanola dobije se spoj 1, tal. 132-133°C.
Primjer 2
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetra-hidropiran-2-i]-oksi)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea
[image]
Tetrahidro-2-(2-propiniloksi)-2H-piran (LXVIII) (2, 50 ml; 17,8 mmolova) u 100 ml bezvodnog THF-a pri -78°C u inertnoj atmosferi pomiješa se s n-butil-litijem (7,1 ml, 2,5 M otopina u heksanu), koji se doda pomoću štrcaljke. Reakcijsku smjesu se zagrije na -20°C i, nakon miješanja 1 sat, doda se tributilkositreni klorid (4,8 ml, 17,8 mmolova). Miješa se 1 sat pri -20°C i zatim se reakcijsku smjesu pogasi s razrijeđenom otopinom NaHCO3 (-75 ml) i ekstrahira s etil eterom (3x50 ml). Sjedinjeni eterski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše (MgSO4). Nakon filtracije sve hlapljivo se odstrani u vakuumu, čime se dobije LXIX kao žuto ulje (4,7 g; 11,0 mmolova ili iskorištenje od 62%).
Mješavina LXVII (primjer 1) (1,00 g; 3,76 mmola) i fozgena (5,6 ml, 2 M otopina u toluenu) i 4-brom-naftil-amina reagira u skladu s metodom B (shema I i primjer 1). Proizvod se očisti trituriranjem s vrućim heptanom, čime se dobije LXX, tal. 193-194°C (1,75 g, 3,67 mmola, iskorištenje 97%).
Mješavinu LXX (970 mg, 2,03 mmola) i LXIX (1,31 g, 3,05 mmola) i BHT (50 mg) u 50 ml toluena pod refluksom u inertnoj atmosferi pomiješa se s tetrakis(trifenilfosfin)-paladijem(O) (350 mg, 0,305 mmola). Reakcijska smjesa polako promijeni boju u crnu. Nakon 40 min grijanje se prekine i kad se reakcijska smjesa ohladi na sobnu temperaturu, doda se 5 M vodenu otopinu KF-a (~75 ml). Smjesu se miješa snažno 6 sati, zatim se proizvod ekstrahira s etil acetatom (3x50 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše (MgSO4), profiltriraju i sve hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem kromatografijom na stupcu upotrebom 25% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje, zatim prekristalizacijom iz vrućeg etil acetat/heksana dobije se 780 mg spoja 2, tal. 159-160°C, (1,45 mmola, iskorištenje 72%).
Primjer 3
1-[5-terc-butil-3-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoksi)naftalen-1-il]-urea (3)
[image]
K mješavini LXIV (primjer 1) (0,51 g), 4-piridinil-1-propanola (0,76 ml) i trifenilfosfina (1,5 g) u 10 ml bezvodnog THF-a doda se kap po kap dietil azodikarboksilat (DEADC, 0,90 ml). Miješa se preko noći i zatim se hlapljivo odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 25% heksana u etil acetatu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih s proizvodom u vakuumu dobije eter LXXI. Mješavinu LXXI (0,74 g) i HCl (5 ml, 4,0 M u dioksanu) u 10 ml bezvodnog dioksana miješa se preko noći. Skupljanjem taloga vakuumskom filtracijom dobije se LXXII. LXXVII (primjer 1) (0,23 g), zasićen NaHCO3 (15 ml), diklormetan (15 ml), fozgen (2,1 ml, 1,93 M u toluenu) i LXXII (0,32 g) reagiraju u skladu s metodom B (shema I i primjer 1). Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 25% heksana u etil acetatu kao sredstva za ispiranje, koncentracijom frakcija bogatih s proizvodom i zatim prekristalizacijom iz etil acetat/metanola dobije se ureu 3, tal. 205-207°C.
Primjer 4
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-oksoetoksi) naftalen-1-il]-urea (4)
[image]
K otopini morfolina (0,55 ml) u 5 ml bezvodnog etera pri 0°C doda se kloracetil klorid. Talog se skupi vakuumskom filtracijom, čime se dobije amid LXXIII. Mješavinu LXIV (primjer 1) (0,44 g), LXXIII (0,30 g) i praškastog kalijevog karbonata (0,70 g) u 10 ml aceto-nitrila grije se 3,5 sata pri 80°C. Ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi s etil acetatom i vodom. Organski sloj se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaHC03, zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 20% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih s proizvodom u vakuumu dobije se eter LXXIV. Smjesu LXXIV (0,26 g) i HCl (0,7 ml, 4,0 M u dioksanu) u 4 ml bezvodnog dioksana miješa se preko noći. Skupljanjem taloga vakuumskom filtracijom dobije se LXXV. LXVII (primjer 1), (0,13 g), i LXXV reagiraju u skladu s metod B (shema 1 i primjer 1). Trituriranjem ostatka u vrućoj metanol/vodi i zatim skupljanjem krute tvari vakuumskom filtracijom dobije se ureu 4, tal. 240-241°C.
Primjer 5
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea (5):
[image]
Suspenziju spoja LXIV (primjer 1) (5,0 g), praškastog kalijevog karbonata (13,3 g) i 1-brom-2-kloroetana (5,5 g) u 100 ml acetonitrila grije se preko noći pri 80°C, ohladi se na sobnu temperaturu i podijeli između etil acetata i vode. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 25% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se eter LXXVI. Smjesu LXVI (2,0 g) i HCl (15 ml, 4,0 M u dioksanu) u 10 ml bezvodnog dioksana miješa se preko noći. Doda se eter i talog se skupi vakuumskom filtracijom, čime se dobije LXXVII. Kako je prikazano za metodu C, (shema I) otopinu spoja LXXVII (1,6 g), fenil karbamata LXXVIII, proizvedenog iz LXVII, fenil kloroformata (1,05 ekv.), piridina (3 ekv.) u THF-u, (2,3 g) i diizopropiletilamina (3,1 g) u 10 ml bezvodnog DMSO-a miješa se jedan sat i razrijedi s etil acetatom i vodom. Organski sloj se ispere s vodom, 50% NaHCO3, zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 33% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje, koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu, zatim trituriranjem s 33% etil acetata u heksanu dobije se LXXIX. Smjesu LXXIX (1,6 g) i natrijevog jodida (5,0 g) u 10 ml acetona grije se 4 dana pod refluksom, ohladi se na sobnu temperaturu i razrijedi s diklormetanom. Organski sloj se ispere s vodom, osuši (Na2SO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu čime se dobije LXXX.
U otopinu tiomorfolina (0,50 g) u 25 ml diklormetana doda se di-terc-butildikarbonat. Smjesu se miješa 18 h pri sobnoj temperaturi i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Prekristalizacijom ostatka iz heksana dobije se LXXXI. U otopinu LXXXI (0,40 g) u 8 ml etanola pri 0°C doda se natrijev perjodat. Smjesu se miješa 1 sat pri 0°C, zagrije se na sobnu temperaturu i miješa se pet dana. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s diklorometanom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (Na2SO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Trituracijom ostatka s heksanom dobije se sulfoksid LXXXIII. U otopinu LXXXIII (0,15 g) u 5 ml diklormetana soda se trifluor octenu kiselinu (TFA, 0,52 ml). Smjesu se miješa 5 h i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u metanolu i doda se HCl (4,0 M u dioksanu). Hlapljivo se odstrani u vakuumu čime se dobije sulfoksid LXXXIII. Smjesu LXXXIII (0,05 g), LXXX (0,19 g), DIPEA (0,06 ml) u 2,5 ml DMF-a se miješa preko noći. Smjesu se podijeli između etil acetata i vode i vodeni sloj se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom otopinom NaCl, osuše (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 9% metanola u etil acetatu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se urea 5, tal. 205-207°C.
Primjer 6
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etenil)naftalen-1-il]-urea (6)
[image]
Smjesu 4-brom-aminonaftalena (5,0 g) i di-terc-butil-dikarbonata (5,9 g) u 100 ml toluena grije se 15 sati pri 70°C, ohladi se na sobnu temperaturu i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere s 0,1M HCl i sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Prekristalizacijom ostatka iz vrućeg petrol etera dobije se LXXXIV. 4-vinilpiridin (0,86 ml) se doda k suspenziji spoja LXXXIV (2,0 g) u 5 ml trietilamina, zatim se doda paladij(II) acetat (0,014 g) i tri-orto-tolil-fosfin (0,038 g). Smjesu se grije 4 sata pri 110°C, ohladi se na sobnu temperaturu, razrijedi s vodom i etil acetatom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 50% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se naftalen LXXXV. Otopinu LXXXV (0,34 g) u 10 ml TFA-a se miješa jedan sat i hlapljivo se odstrani u vakuumu, čime se dobije LXXXVI. LXXXVI i LXVII (primjer 1) reagiraju u skladu s metodom B, čime se dobije 6, tal. 203°C (rasp.).
Primjer 7
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-(metoksimetil)morfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea (7)
[image]
Mješavinu LXXXVII (proizveden metodom koju su opisali Y. Jinbo et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2791) (0,044 g), LXXX (vidi primjer 5) (0,15 g) i DIPEA (0,068 g) se miješa preko noći, razrijedi s eterom i vodom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom gradijenta 1-4% metanola u etil acetatu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se spoj 7, tal, 85-90°C.
Primjer 8
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea (8)
[image]
Mješavinu LXIV (primjer 1) (0,464 g), 4-(2-kior-etil)-morfolin hidroklorida (0,3435 g) i praškastog kalijevog karbonata (0,93 g) grije se u acetonitrilu (15 ml) 3 sata pri 80°C, zatim se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s etil acetatom i vodom. Organski sloj se ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 12% heksana u etil acetatu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom adobije se LXXXVIII. Otopinu LXXXVIII (0,511 g) i HCl (1 ml 4M otopina u dioksanu) u 5 ml dioksana miješa se 20 sati pri sobnoj temperaturi. Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se proizvod LXXXIX, koji reagira s LXVII (primjer 1) u skladu s metodom B, čime se dobije spoj 8, tal. 142-143°C.
Primjer 9
1-(5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea (9)
[image]
Kašu dietil malonata (42 ml) i natrija (4,71 g) zagrije se polako na 90°C i miješa se 2 sata pri 90°C i 30 minuta pri 120°C i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se toluen (200 ml) i 2-klor-5-nitropiridin (25,0 g) i smjesu se grije 1,5 sata pri 110°C i 17 sati pri sobnoj temperaturi. Nakon odstranjivanja hlapljivog u vakuumu doda se 6N HCl (200 ml) i smjesu grije 4 sata pod refluksom i ohladi na sobnu temperaturu. Otopinu se neutralizira s krutim natrijevim karbonatom, ekstrahira s etil acetatom (6x100 ml), osuši preko krutog magnezijevog sulfata i koncentrira u tamnu krutu tvar. Taj materijal se očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom 20% etil acetata u petrol eteru kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se 2-metil-5-nitropiridin. Smjesu 2-metil-5-nitropiridina (13,0 g) i 10% Pd na aktiviranom ugljenu (0,1 g) u 1,4-dioksanu (150 ml) hidrogenira se 24 sata pod 50 psi i filtrira preko celita. Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se 2-metil-5-aminopiridin. Otopinu tog spoja (9,90 g) se otopi u 6N HCl (100 ml), ohladi na 0°C, i snažno se miješa tijekom cijelog postupka. Doda se natrijev nitrit (6,32 g) u vodi (50 ml). Nakon 30 minuta doda se kositreni(II) klorid dihidrat (52,0 g) u 6N HCl (100 ml) i reakcijsku kašu se miješa 3 sata pri 0°C. pH se namjesti na 14 s 40%-tnom vodenom otopinom kalijevog hidroksida i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4) i odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se hidrazin XC. Otopinu spoja XC (8,0 g) i 4,4-dimetil-3-oksopentan-nitrila (10,0 g) u etanolu (200 ml) i 6N HCl (6 ml) refluktira se 17 sati i ohladi na sobnu temperaturu. Kruti natrijev hidrogen karbonat se doda za neutralizaciju otopine. Kašu se profiltrira i odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se XCI, koji reagira s LXXXIX (primjer 8) u skladu s metodom B čime se dobije spoj 9, tal. 121-123°C.
Primjer 10
1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea (10)
[image]
U otopinu spoja LXIV (primjer 1) (0,962 g), 2-(piridin-4-il)etanola (1,4 g) i trifenilfosfina (2,90 g) u THF-u (25 ml) doda se kap po kap DEADC (1/8 ml). Smjesu se miješa preko noći i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje i koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se XCII. K otopini XCII (1/4 g) u dioksanu (15 ml) doda se HCl (10 ml 4M otopina u dioksanu). Otopinu se miješa preko noći i proizvod XCIII se odfiltrira i osuši. On reagira s XCI (primjer 9) u skladu s metod B, čime se dobije spoj 10, tal. 189-190°C.
Primjer 11
1-[5-(1-metilcikloheks-1-il)-3-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea (11)
[image]
U otopinu cikloheksan-1-metil-1-karboksilne kiseline (1,31 g) u 5 ml metilen klorida doda se otopinu oksalil klorida (5,5 ml, 2,0 M otopina u metilen kloridu) i l kap bezvodnog DMF-a. Smjesu se refluktira 3 sata u inertnoj atmosferi i ohladi se na sobnu temperaturu. Cijano octenu kiselinu (1,57 g) u etil acetatu se osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Ostatak i 2,2-bipiridin (~10 mg) u bezvodnom THF-u (70 ml) se ohlade na -70°C i pomiješaju se polako s n-BuLi (2,5 M u heksanu, pri čemu se pusti da reakcijska smjesa dosegne 0°C. Kad se crvena boja zadržava pri 0°C (tj. nakon 15,0 ml otopine n-BuLi), otopinu se ponovno ohladi to -70°C i pomoću štrcaljke se doda otopinu gornjeg kiselinskog klorida (9,21 mmolova) u jednom obroku. Smjesu se zagrije na sobnu temperaturu, miješa se 0,5 sata, prelije u 1N vodenu HCl (200 ml) i ekstrahira s kloroformom (3 x 100 ml). Sjedinjeni organski slojevi se isperu sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, sa zasićenom otopinom NaCl i osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom heksana i etil acetata kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se XCIV . Otopinu XCIV (0,80 g) i fenilhidrazina (0,48 ml) u toluenu (5 ml) grije se preko noći s azeotropnim odstranjivanjem vode i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom etil acetata i heksana kao sredstva za ispiranje i koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se XCV, koji reagira s LXXXIX (primjer 8) u skladu s metodom B, čime se dobije spoj 11, tal. 147-149°C.
Primjer 12
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]-urea (12)
[image]
Izonikotinsku kiselinu (1/13 g) i DCC (2,5 g) miješa se s metilen kloridom (80 ml) u inertnoj atmosferi i pri sobnoj temperaturi. Nakon 30 minuta u tu suspenziju se doda 4-nitro-1-naftilamin (1,70 g) kao i katalitičku količinu DMAP.a (~50 mg). Nakon 2 dana suspenziju se filtrira kroz celit, hlapljivo se odstrani u vakuumu i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu, čime se dobije XCVI. Smjesu XCVI (0,299 g) u octenoj kiselini (6 ml) se pomiješa pri sobnoj temperaturi s otopinom kositrenog klorida (1,55 g) u 6 ml koncentrirane HCl. Miješa se 1,5 sata i zatim se smjesu prelije polako u 200 ml 15% vodene otopine NaOH i ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 ml). Sušenjem (MgSO4), odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu i čišćenjem ostatka kromatografijom na stupcu upotrebom 5% metanola u etil acetatu kao sredstva za ispiranje dobije se XCVII, koji reagira s LXVII (primjer 1) u skladu s metodom B čime se dobije XCVII. K suspenziji XCVII (0,101 g) u bezvodnom THF-u (7 ml) pri sobnoj temperaturi se doda kap po kap Red-Al (65% masa/masa otopina u toluenu; 0,27 ml) u inertnoj atmosferi. Smjesu se zatim refluktira 1 sat (tamno crvena boja), ohladi i kap po kap se dodaje metanol dok se više ne vidi razvijanje vodika. Odstranjivanjem glavnine otapala u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom heksana, 50% etil ecetata u heksanu i na kraju etil acetata kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se krutu tvar 12, tal. 174-177°C.
Primjer 13
1-[5-terc-butil-2-(3-(2-morfolin-4-il-etil) fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi) naftalen-1-il]-urea (13)
[image]
Smjesu 3-nitrofenil octene kiseline (5,02 g), morfolina (4,83 ml) i EDC-a (10,62 g) u 80 ml DMF-a pri sobnoj temperaturi miješa se 6 sati i razrijedi s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu s vodom i sa zasićenom otopinom NaCl i osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se XCIX. Smjesu XCIX (6,7 g) i 10% Pd na ugljenu (0,1 g) u etil acetatu (100 ml) hidrogenira se 15 sati pod 45 i filtrira preko celita. Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se amin (5,7 g) koji se otopi u 6 N HC1 (40 ml), ohladi na 0°C, i snažno promiješa. Kap po kap doda se natrijev nitrit (2,11 g) u vodi (5 ml). Nakon 30 minuta, kroz dodatni lijevak se doda kositreni(II) klorid dihidrat (52,0 g) u 6N HCl (100 ml) i reakcijsku kašu se miješa 3 sata pri 0°C. pH se namjesti na 14 sa 40%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida i otopinu se ekstrahira s etil acetatom. Organski slojevi se osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se C. Otopinu spoja C (2 g) i 4,4-dimetil-3-oksopentan-nitrila (1,1 g) u etanolu (80 ml) koji sadrži 6N HCl (2 ml) refluktira se 17 sati, ohladi na sobnu temperaturu i pH se namjesti na 14 sa 40%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se CI. U otopinu spoja CI (150 mg) u suhom THF-u (10 ml) pri 0°C doda se kap po kap otopinu LAH u eteru (2,13 ml, 1M otopina). Smjesu se polako zagrije na 60°C, miješa se 5 sati, ohladi na sobnu temperaturu i miješa još 16 sati. Reakciju se pogasi dodatkom 10%-tne vodene otopine NaOH dok se dobije neutralni pH. Smjesu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti kromatografijom na stupcu upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se CII, koji reagira s LXXXIX (primjer 8) u skladu s metodom B, čime se dobije spoj 13 kao ulje.
Primjer 14
1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il)-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]-urea (14)
[image]
Smjesu spoja LXX (primjer 2) (3,0 g), CIII (proizveden postupkom kojeg su opisali J. W. Labadie et al., 1983, J. Org. Chem. 48, 4634) (3,0 g) i tetrakistrifenil-fosfin-paladija (0,15 g) u 18 ml toluena grije se 30 minuta pri 100°C. Doda se još 0,050 g katalizatora. Smjesu se grije tri sata, ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi s eterom i ispere s 5%-tnim NH4OH, vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, osuši (MgSO4) i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 1% metanola u diklormetanu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se CIV. K spoju CIV (2,2 g) i hidrazinu (4,9 g) u 50 ml etanola i 10 ml THF-a pri 0°C doda se kap po kap otopinu natrijevog perjodata (8,1 g) u 15 ml vode. Smjesu se zagrije na sobnu temperaturu, miješa se 6 sati, grije se 2 sata pri 40°C i razrijedi s diklormetanom, ispere s natrijevim hidroksidom, vodom, sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se zasićeni olefin. Smjesu tog alkana (2,1 g) i tetrabutilamonijevog flourida (14,4 ml, 1M u THF-u) i octene kiseline (1,1 g) miješa se preko noći, razrijedi s etil acetatom i ispere s vodom, sa zasićenom otopinom NaCl, i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu, čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografij om upotrebom 33% heksana u etil acetatu za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se alkohol. K otopini tog alkohola (0,60 g) u acetonitrilu pri 0°C doda se trifenilfosfin (0,52 g) i zatim ugljikov tetrabromid (0,65 g). Smjesu se miješa dva dana pri sobnoj temperaturi i hlapljivo se odstrani u vakuumu. Čišćenjem ostatka vakuumskom kromatografijom upotrebom 33% etil acetata u heksanu kao sredstva za ispiranje i koncentracijom frakcija bogatih proizvodom u vakuumu dobije se CV. Smjesu CV (0,23 g), morfolina (0,039 g), KJ (0,073 g) i DIPEA (0,1 ml) u DMF-u (3 ml) miješa se 6 sati pri sobnoj temperaturi i razrijedi s eterom i vodom. Organski sloj se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši (MgSO4). Odstranjivanjem hlapljivog u vakuumu dobije se ostatak koji se očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom etil acetata kao sredstva za ispiranje. Koncentracijom u vakuumu frakcija bogatih proizvodom dobije se 14 koji se prekristalizira iz heksana i etil acetata, tal. 147-149°C.
Tablica 1 prikazuje dodatne spojeve izuma koji se mogu proizvesti metodama analognim ovima gore opisanim.
Tablica 1
[image]
[image] [image]
Ocjena bioloških svojstava
Inhibicija proizvodne TNF-a THP stanicama
Inhibicija proizvodnje citokina može se opaziti mjerenjem inhibicije TNFα u THP stanicama stimuliranim s lipopolisaharidom. Sve stanice i reagenti su razrijeđeni u RPMI 1640 s fenol crvenim i 1-glutaminom, nadopunjenim s dodatnim 1-glutaminom (ukupno: 4 mM), penicilinom i streptomicinom (50 jedinica/ml) i fetalnim goveđim serumom (FBS, 3%) (GIBCO, sve konc. su krajnje). Pokus je proveden u sterilnim uvjetima/ samo je proizvodnja ispitnog spoja provedena pod nestrilnim uvjetima. Početne zalihe otopina pripravljene su u DMSO i zatim su razrijeđene u RPMI 1640 dvostruko više od željene krajnje pokusne koncentracije. Konfluentne THP.1 stanice (2xl06 stanica/ml, krajnja konc.; American Type Culture Company, Rockville, MD) su dodane u polipropilenske pločice s 96 jamica okruglog dna za kulture (Costar 3790; sterilne) koje su sadržavale 125 μl ispitnog spoja (dvostruke koncentracije) ili DMSO kao vehikl (kontrole, slijepi pokusi).
DMSO koncentracija nije prelazila 0,2% krajnje. Stanična smjesa inkubirana je 30 minuta pri 37°C i 5% CO2 prije stimulacije s lipopolisaharidom (LPS; 1 μg/ml krajnja konc.; Siga 1-2630, iz E. coli serotipa 0111.B4; pohranjena kao 1 mg/ml zaliha u destiliranoj vodi maskiranoj s endotoksinom pri -80°C). Za slijepe pokuse (nestimulirano) stavljena je voda kao vehikl; krajnji volumen inkubacije bio je 250 μl. Inkubacija preko noći (18 - 24 sata) provedena je kako je gore opisano. Pokus je završen centrifugiranjem pločica, 5 minuta pri sobnoj temperaturi i pri 1600 okr./min (400 x g); supernatanti su preneseni u čiste pločice s 96 jamica i pohranjeni pri -80°C do analize na humani TNFα pomoću komercijalno dostupne garniture ELISA (Biosource #KHC3015, Camarillo, CA). Podaci su analizirani pomoću nelinearne regresije (Hillova jednadžba) čime su dobivene krivulje za reakciju na dozu pomoću SAS software sistema (SAS institute, Inc., Cary, NC). Izračunata vrijednost IC50 je koncentracija ispitnog spoja koja uzrokuje 50%-tno smanjenje maksimalne proizvodnje TNFα.
Ispitani su tipični spojevi iz gornjih primjera sinteze i tablice l i u ovom ispitivanju svi su imali IC50 < 10 μM.
Inhibicitja drugih citokina
Sličnim metodama upotrebom monocitnih stanica periferne krvi, odgovarajućom stimulacijom i s komercijalno dostupnom garniturom ELISA za pojedinačne citokine, inhibicija IL-1β, GM-CSF, IL-6 i IL-8 dokazana je za tipične spojeve iz primjera sinteze i tablice 1.

Claims (21)

1. Spoj formule (I) [image] naznačen time, da Ar1 predstavlja heterocikličku skupinu odabranu iz skupine koju čine pirol, pirolidin, pirazol, imidazol, oksazol, tiazol, furan i tiofen; i gdje Ari može biti supstituiran s jednim ili više R1, R2 ili R3; Ar2 je: fenil, naftil, kinolin, izokinolin, tetrahidronaftil, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, benzimidazol, benzofuran, indanil, indenil ili indol, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednom do tri skupine R2; L je vezna skupina, i ona je: C1-10 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac; u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S; i gdje je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma; Q je odabran iz skupine koju čine: a) fenil, naftil, piridin, pirimidin, piridazin, imidazol, benzimidazol, furan, tiofen, piran, naftiridin, oksazo[4,5-b]piridin i imidazo[4,5-b]piridin, koji su prema potrebi supstituirani s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, hidroksi, mono- ili di-(C1-3-alkil) amino, C1-6-alkil-S(O)m i fenilamino, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkil i C1-6-alkoksi; b) tetrahidropiran, tetrahidrofuran, 1,3-dioksolanon, 1,3-dioksanon, 1,4-dioksan, morfolin, tiomorfolin, tiomorfolin sulfoksid, tiomorfolin sulfon, piperidin, piperidinon, tetrahidropirimidon, cikloheksanon, cikloheksanol, pentametilen sulfid, pentametilen sulfoksid, pentametilen sulfon, tetrametilen sulfid, tetrametilen sulfoksid i tetrametilen sulfon, koji su prema potrebi supstituirani s jednim do tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine C1-6-alkil, C1-6-alkoksi, hidroksi, mono-ili di-(C1-3-alkil) amino-C1-3-alkil, fenilamino-C1-3-alkil i C1-3-alkoksi-C1-3-alkil; c) C1-6-alkoksi, sekundarni ili tercijarni amin, pri čemu je amino dušik kovalentno povezan sa skupinama odabranim iz skupine koju čine C1-3-alkil i C1-5-alkoksi-alkil i fenil, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkoksi, hidroksi ili mono- ili di-(C1-3-alkil) amino, C1-6-alkil-S(O)r, fenil-S(O)t, pri čemu je fenilni prsten prema potrebi supstituiran s jednim do dva supstituenta iz skupine koju čine halogen, C1-6-alkoksi, hidroksi ili mono- ili di-C1-3-alkil)amino; R1 je odabran iz skupine koju čine: (a) C3-10 razgranati ili nerazgranati alkil, koji može biti prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, i prema potrebi supstituiran s jednim do tri fenilne, naftilne ili heterocikličke skupine odabrane iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil i izotiazolil; svaki takav fenil, naftil ili heterocikl, odabran iz gore opisane skupine, može biti supstituiran s 0 do 5 skupina odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-6-razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, C3-8-cikloalkil, C5-8-cikloalkenil, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, NH2C(O) i di (C1-3) alkilaminokarbonil; (b) C3-7-cikloalkil odabran iz skupine koju čine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine, ili analog takove cikloalkilne skupina u kojem je jedna do tri metilenske skupine prstena zamijenjeno sa skupinama neovisno odabranim između O, S, CHOH, >C=O, >C=S i NH; (c) C3-10 razgranati alkenil koji može biti prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, i koji je prema potrebi supstituiran s jednim do tri C1-5 razgranata ili nerazgranata alkila, fenila, naftila ili heterocikličke skupine, pri čemu je svaka takova heterociklička skupina neovisno odabrana iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil i izotiazolil, i svaki takav fenil, naftil ili heterociklička skupina može biti supstituirana s 0 do 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, NH2C(O), mono- ili di(C1-3)alkilaminokarbonil; (d) C5-7-cikloalkenil odabran iz skupine koju čine ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, cikloheptadienil, bicikloneksenil i bicikloheptenil, pri čemu takova cikloalkenilna skupina može prema potrebi biti supstituirana s jednom do tri C1-3-alkilne skupine; (e) cijano; i (f) metoksikarbonil, etoksikarbonil i propoksi-karbonil; R2 je odabran iz skupine koju čine: C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, acetil, aroil, C1-4 razgranati ili nerazgranati alkoksi, koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, halogen, metoksikarbonil i fenilsulfonil; R3 je odabran iz skupine koju čine; a) fenil, naftil ili heterociklička skupina odabrana iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, tetrahidrofuril, izoksazolil, izotiazolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzpirazolil, benzotiofuranil, kinolinil, pterindinil, ftalazinil, naftipiridinil, kinoksalinil, kinazolinil, purinil i indazolil; pri čemu takav fenil, naftil ili heterociklička skupina je prema potrebi supstituirana s jednim do pet supstituenata odabranih iz skupine koju čine C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil, fenil, naftil, heterocikl odabran iz gore pisane skupine, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklopentanil, biciktoheksanil, bicikloheptanil, fenil C1-6-alkil, naftil C1-5alkil, halo, hidroksi, cijano, C1-3-alkiloksi koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran, feniloksi, naftiloksi, heteroariloksi, pri čemu je heterociklička skupina odabrana iz gore opisane skupine, nitro, amino, mono- ili di-(C1-3)alkilamino, fenil-amino, naftilamino, heterociklilamino, pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, NH2C(O), mono-ili di(C1-3) alkil aminokarbonil, C1-5alkil-C(O)-C1-4-alkil, amino-C1-5-alkil, mono- ili di-(C1-3)-alkilamino-C1-5-alkil, amino-S(O)2, di-(C1-3)alkilamino-S(O)2, R4-C1-5-alkil, R5-C1-5-alkoksi, R6-C(O)-C1-5-alkil i R7-C1-7-alkil (R8)N; b) fuzionirani aril odabran iz skupine koju čine benzociklobutanil, indanil, indenil, dihidronaftil, tetrahidronaftil, benzocikloheptanil i benzocikloheptenil, ili fuzionirani heterociklil odabran iz skupine koju čine ciklopentenopiridin, cikloheksanopiridin, ciklopentano-pirimidin, cikloheksanopirimidin, ciklopentanopirazin, cikloheksanopirazin, ciklopentanopiridazin, cikloheksano-piridazin, ciklopentanokinolin, cikloheksanokinolin, ciklopentanoizokinolin, cikloheksanoizokinolin, ciklo-pentanoindol, cikloheksanoindol, ciklopentanobenzimidazol, cikloheksanobenzimidazol, ciklopentanobenzoksazol, ciklo-heksanobenzoksazol, ciklopentanoimidazol, cikloheksano-imidazol, ciklopentanotiofen i cikloheksanotiofen; pri čemu fuzionirani arilni ili fuzionirani heterociklilni prsten je supstituiran s 0 do 3 skupine neovisno odabrane između fenila, naftila i heterociklila odabranog iz skupine koju čine piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirolil, imidazolil, pirazolil, tienil, furil, izoksazolil, i izotiazolil, C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, halo, cijano, C1-3-alkiloksi koji je prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, feniloksi, naftiloksi, heterociklil-oksi pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, nitro, amino, mono- ili di-(C1-3)alkil-amino, fenilamino, naftilamino, heterociklilamino pri čemu je heterociklilna skupina odabrana iz gore opisane skupine, NH2C(O), mono- ili di-(C1-3C) alkil aminokarbonil, C1-4-alkil-OC(O), C1-5-alkil-C(O)-C1-4 razgranati ili nerazgranati alkil, amino-C1-5-alkil, mono- ili di-(C1-3) alkilamino-C1-5-alkil, R9-C1-5-alkil, R10-C1-5-alkoksi, R11-C(O)-C1-5-alkil i R12-C1-5-alkil(R13)N; c) cikloalkil odabran iz skupine koju čine ciklopentanil, cikloheksanil, cikloheptanil, biciklo-pentanil, bicikloheksanil i bicikloheptanil, koji cikloalkil može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine; d) C5-7-cikloalkenil, odabran iz skupine koju čine ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil, cikloheptenil, cikloheptadienil, bicikloheksenil i bicikloheptenil, pri čemu takva cikloalkenilna skupina može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine; i e) acetil, aroil, alkoksikarbonilalkil ili fenil-sulfonil; f) C1-6 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran; pri čemu ili R1 i R2 uzeti zajedno mogu prema potrebi tvoriti fuzionirani fenilni ili piridinilni prsten, svaki od R8 i R13 je neovisno odabran iz skupine koju čine: vodik i C1-4 razgranati ili nerazgranati alkil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran; svaki R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 i R12 je neovisno odabran iz skupine koju čine: morfolin, piperidin, piperazin, imidazol i tetrazol; m = 0, 1, 2; r = 0, 1, 2; t = 0, 1, 2; X = 0 ili S i njihove fiziološki prihvatljive kiseline ili soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Ar2 predstavlja naftil, tetrahidronaftil, indanil ili indenil.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da Ar2 predstavlja naftil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da Ar1 je tiofen ili pirazol; Ar2 je 1-naftil; L je C1-6 zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S: i u kojem je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji može biti supstituiran s jednim ili više halogenih atoma; R1 je odabran iz skupine koju čine C1-4 alkil, razgranat ili nerazgranat, ciklopropil i cikloheksil koji može prema potrebi biti djelomično ili potpuno halogeniran i koji može prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri C1-3-alkilne skupine; R3 je odabran iz skupine koju čine C1-4 alkil, razgranat ili nerazgranat, ciklopropil, fenil, piridinil, od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran kako je opisano u zahtjevu 1, alkoksikarbonilalkil; C1-6-alkil razgranat ili nerazgranat; ciklopropil ili ciklopentil prema potrebi supstituiran kako opisano u zahtjevu 1.
5. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da Ar1 je pirazol.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da L predstavlja C1-5 zasićen ugljikov lanac u kojem je jedna ili je više metilenskih skupina prema potrebi neovisno zamijenjeno s O, N ili S; pri čemu je spomenuta vezna skupina prema potrebi supstituirana s 0-2 okso skupine i s jednom ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkilnih skupina koje mogu biti supstituirane s jednim ili više halogenih atoma, X je O.
7. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da L je propoksi, etoksi ili metoksi, od kojih skupina svaka može biti prema potrebi supstituiran s 0-2 okso skupine i s jednom ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkilnih skupina koje mogu biti supstituirane s jednim ili više halogenih atoma.
8. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time, da L predstavlja etoksi prema potrebi supstituiran s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma.
9. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da L predstavlja metil ili propil od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma.
10. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da L predstavlja C3-5 acetilen prema potrebi supstituiran s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma.
11. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da L predstavlja metilamino prema potrebi supstituiran s 0-2 okso skupine i s jednim ili više C1-4 razgranatih ili nerazgranatih alkila koji mogu biti supstituirani s jednim ili više halogenih atoma.
12. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il) etoksi) nafthalen-1-il]-urea; 1-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(trans-2,6-dimetilmorfolin-4-il) etoksi) naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(2-(metoksimetil)morfolin-4-il) etoksi) naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-oksoetoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-2-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il)-1-metiletoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-tiomorfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol)-3-il]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-3-metilnaftalen-1-il]i1-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(morfolin-4-il-karbonilokso)etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(tetrahidropiran-4-il)etoksi) naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-okso-tetrahidrotiofen-3-il) etoksi) naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propil)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(morfolin-4-il-metil)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etil)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oksi)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(tetrahidropiran-2-il-oksi)butin-1-il)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(piperdin-1-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-(2-metoksimetilmorfolin-4-il)propin-1-il)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-i])-3-[4-(piridin-4-il-metoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-piridin-4-il-propoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-imidazol-1-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(3,4-dimetoksifenil)-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(piridin-4-il-metilamino)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-izo-propil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-cikloheksil-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-(2,2,2-trifluoretil)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il)-urea; 1-[5-(1-metilcikloprop-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-(1-metilcikloheks-1-il)-2-fenil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-klorfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-butil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-karbamilfeni])-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftaten-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-(morfolin-4-il)metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfilin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-metil-3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-dimetilaminometilfenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-klorpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-trans-2,6-diinetilmorfolin-4-il)etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(3-morfolin-4-il-propin-1-il)naftalen-1-il]-urea; i njihove fiziološki prihvatljive kiseline ili soli.
13. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oksotiomorfolin-4-il)etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(2-metoksipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea i 1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)naftalen-1-il]-urea.
14. Spoj formule (I) prema zahtjevu 1, naznačen time, da je to metabolit dotičnog spoja.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da je to spoj odabran iz skupine koju čine: 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(3-hidroksi-4-metil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(3-okso-morfolin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(4-hidroksi-morfolin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il)-urea; 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil)-2-(1-hidroksi-6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(4-hidroksi-morfolin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-(6-metil-piridin-3~il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-hidroksi-2-piridin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea; 1-[5-terc-butil)-2-(6-metil-piridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(1-hidroksi-piridin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(1-okso-tiomorfolin-4,-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-urea; 1-[5-terc-butil-2-(4-hidroksimetil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(1-okso-tiomorfolin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il)-urea; 1-[5-terc-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(1,3-diokso-tiomorfolin-4-il)-etoksi]-naftaten-1-il}-urea; 1-[5-(2-hidroksi-1,1-dimetil-etil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-urea i 1-[5-terc-butil-2-metil-2H-pirazol-3-il]-3-{4-[2-(4-hidroksi-morfolin-4-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-urea.
16. Postupak za liječenje upalne bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time, da je upalna bolest odabrana iz skupine koju čine reumatoidni artritis, multipla skleroza, Guillain-Barre-ov sindrom, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis, psorijaza, bolesna reakcija domaćina prema graftu, sistemski eritematozni lupus i dijabetes melitus ovisan o inzulinu.
18. Postupak za liječenje autoimunosne bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je to potrebno daje terapeutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, da je autoimunosna bolest odabrana iz skupine koju čine sindrom toksičkog šoka, osteoartritis, dijabetes i upalne trbušne bolesti.
20. Postupak za proizvodnju spoja formule (I) prema zahtjevu 1, [image] u kojoj X je O, a Ar1, Ar2/ L i Q su definirani kao u zahtjevu 1, naznačen time, da uključuje (a) reakciju aminoheterocikla formule (II): Ar1-NH2 s fenil kloroformatom, čime se dobije karbamatni spoj formule (V): [image] b) reakciju karbamatnog spoja formule (V) iz stupnja (a) s arilaminom formule (IV): [image] čime se dobije spoj formula (I).
21. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat.
HR20010516A 1999-01-19 2001-07-10 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents HRP20010516A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11640099P 1999-01-19 1999-01-19
PCT/US1999/029165 WO2000043384A1 (en) 1999-01-19 1999-12-09 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010516A2 true HRP20010516A2 (en) 2002-08-31

Family

ID=22366966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010516A HRP20010516A2 (en) 1999-01-19 2001-07-10 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6319921B1 (hr)
EP (1) EP1147104B1 (hr)
JP (1) JP3793694B2 (hr)
KR (1) KR100669839B1 (hr)
CN (1) CN1333767A (hr)
AR (1) AR034089A1 (hr)
AT (1) ATE549328T1 (hr)
AU (1) AU770581B2 (hr)
BG (1) BG64971B1 (hr)
BR (1) BR9916930A (hr)
CA (1) CA2352524C (hr)
CO (1) CO5150218A1 (hr)
CZ (1) CZ20012635A3 (hr)
EE (1) EE04527B1 (hr)
HK (1) HK1041484A1 (hr)
HR (1) HRP20010516A2 (hr)
HU (1) HUP0201406A3 (hr)
IL (2) IL143394A0 (hr)
MX (1) MXPA01005628A (hr)
MY (1) MY128063A (hr)
NO (1) NO20013559D0 (hr)
NZ (1) NZ513525A (hr)
PE (1) PE20001399A1 (hr)
PL (1) PL351764A1 (hr)
RU (1) RU2220142C2 (hr)
SA (1) SA00210018B1 (hr)
SK (1) SK10192001A3 (hr)
TR (1) TR200102072T2 (hr)
TW (1) TW546297B (hr)
UA (1) UA73492C2 (hr)
WO (1) WO2000043384A1 (hr)
YU (1) YU39101A (hr)
ZA (1) ZA200104656B (hr)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7329670B1 (en) * 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
DE69917296T2 (de) 1998-08-20 2005-05-25 Smithkline Beecham Corp. Neue substituierte triazolverbindungen
US6525069B1 (en) 1998-12-18 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2000042012A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
US7351834B1 (en) * 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
DE60014603T2 (de) 1999-03-12 2006-02-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyklischer harnstoff und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel
EP1163236B1 (en) 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2004516238A (ja) * 2000-06-21 2004-06-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体活性調節剤としてのｎ−ウレイドアルキル−ピペリジン
US6565880B2 (en) 2000-07-24 2003-05-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea
DE60134679D1 (de) 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
WO2002066442A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents
JP2004530690A (ja) 2001-05-16 2004-10-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症性薬剤として有用なジアリールウレア誘導体
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
US6720321B2 (en) 2001-06-05 2004-04-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
US6808721B2 (en) * 2001-07-11 2004-10-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods for coating pharmaceutical core tablets
EP1709965A3 (en) 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
JP2004536845A (ja) 2001-07-11 2004-12-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン媒介疾患の治療方法
WO2003015828A1 (en) * 2001-08-20 2003-02-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations of 1-(5-tert-butyl-2-p-tolyl-2h-pryrazol-3-yl)-3-[4-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-naphthalen-1-yl]-urea and a cyclodextrin
WO2003020686A2 (de) * 2001-08-31 2003-03-13 Bayer Chemicals Ag Verfahren zur herstellung von 4-amino-1-naphtholethern
EP1427412A1 (en) * 2001-09-13 2004-06-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Methods of treating cytokine mediated diseases
JP2005506350A (ja) 2001-10-18 2005-03-03 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害薬としての１，４−二置換ベンゾ−縮合尿素化合物
US20030118575A1 (en) * 2001-12-11 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Method for administering BIRB 796 BS
WO2003068223A1 (en) * 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenesis inhibiting activity
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
PT1478358E (pt) 2002-02-11 2013-09-11 Bayer Healthcare Llc Tosilato de sorafenib para o tratamento de doenças caracterizadas por angiogénese anormal
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
ES2299689T3 (es) 2002-02-25 2008-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas.
US20030225089A1 (en) * 2002-04-10 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US20040044020A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors
JP2005538066A (ja) 2002-07-09 2005-12-15 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 新規な抗コリン作用薬及びｐ３８キナーゼ阻害剤を用いた新規な医薬組成物
JP2006504667A (ja) 2002-08-08 2006-02-09 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症過程に関与するサイトカインの抑制剤としてのフッ素化フェニル−ナフタレニル−尿素化合物
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20040110755A1 (en) * 2002-08-13 2004-06-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions
EP1545514A1 (en) * 2002-08-14 2005-06-29 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors
EP1567507B1 (en) * 2002-11-27 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 1,2,3- triazole amide derivatives as cytokine inhibitors
US20040138216A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of an essentially pure polymorph of an n-pyrazolyl-n'-naphthyl-urea
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US20080045706A1 (en) * 2002-12-31 2008-02-21 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) * 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7318437B2 (en) * 2003-02-21 2008-01-15 Resmed Limited Nasal assembly
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
ATE489379T1 (de) * 2003-02-28 2010-12-15 Bayer Healthcare Llc 2-oxo-1,3,5-perhydrotriazapinderivate, die sich zur behandlung von hyperproliferativen, angiogenen und entzündlichen erkrankungen eignen
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
GB0320244D0 (en) 2003-05-06 2003-10-01 Aventis Pharma Inc Pyrazoles as inhibitors of tumour necrosis factor
EP1633317A4 (en) 2003-05-16 2008-08-20 Intermune Inc Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use therefor
US20070010529A1 (en) * 2003-05-19 2007-01-11 Kanji Takahashi Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
JP2007511203A (ja) 2003-05-20 2007-05-10 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション キナーゼ阻害活性を有するジアリール尿素
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
WO2004113352A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Amedis Pharmaceuticals Ltd. Silylated heterocyclylurea derivatives as cytokine-inhibitors
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
DE602004010407T2 (de) 2003-07-23 2008-10-16 Bayer Pharmaceuticals Corp., West Haven Fluorsubstituierter omega-carboxyaryldiphenylharnstoff zur behandlung und prävention von krankheiten und leiden
RU2006108864A (ru) * 2003-08-22 2007-09-27 Берингер Ингельхайм Фармасьютиклз, Инк. (Us) Способы лечения хронического обструктивного заболевания легких (хозл) и легочной гипертензии
AU2004270733B2 (en) 2003-09-11 2011-05-19 Itherx Pharma, Inc. Cytokine inhibitors
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
WO2005048953A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Ambit Biosciences Corporation Amide derivatives as kinase modulators
JP2007514791A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐ３８ｍａｐキナーゼインヒビターであるｂｉｒｂ７９６の多形
US20070191336A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
US7884112B2 (en) 2004-03-08 2011-02-08 Stuart Edward Bradley Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
ATE517885T1 (de) * 2004-04-30 2011-08-15 Bayer Healthcare Llc Substituierte pyrazolyl-harnstoff-derivate zur behandlung von krebs
ES2308523T3 (es) * 2004-06-23 2008-12-01 Eli Lilly And Company Inhibidores de quinasa.
EP1609789A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
MX2007001759A (es) 2004-08-12 2007-04-20 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsulfanilo como inhbidores de proteina quinasa activada por mitogenos.
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US20080009519A1 (en) * 2004-11-17 2008-01-10 Lawrence Steinman Method of modulating t cell functioning
KR20070102670A (ko) * 2004-11-17 2007-10-19 앤지오젠 파마슈티칼스 피티와이. 리미티드 Ｂ 세포 기능 조절방법
WO2006059164A2 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
WO2006062982A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Urea inhibitors of map kinases
US7612200B2 (en) 2004-12-07 2009-11-03 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
EP2942349A1 (en) 2004-12-23 2015-11-11 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Enzyme modulators and treatments
US20090312349A1 (en) * 2004-12-23 2009-12-17 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
US8110573B2 (en) 2004-12-30 2012-02-07 Astex Therapeutics Limited Pyrazole compounds that modulate the activity of CDK, GSK and aurora kinases
WO2006124283A1 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Bis-amination of aryl halides
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
US7714127B2 (en) * 2005-10-06 2010-05-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Process for making heteroaryl amine intermediate compounds
AR058128A1 (es) * 2005-10-28 2008-01-23 Lilly Co Eli Compuesto de pirazolil carbamato y formulacion farmaceutica que lo comprende
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
JP2009518298A (ja) * 2005-12-01 2009-05-07 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療に有用な尿素化合物
US8399442B2 (en) 2005-12-30 2013-03-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007081690A2 (en) * 2006-01-04 2007-07-19 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
UA94733C2 (ru) 2006-01-31 2011-06-10 Эррей Биофарма Инк. Ингибиторы киназы и способы их использования
JP2009526039A (ja) * 2006-02-10 2009-07-16 ファイザー・プロダクツ・インク ピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素誘導体
KR20090018104A (ko) 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
ES2556173T3 (es) 2006-05-18 2016-01-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral para un cáncer de tiroides
EP2049119A2 (en) 2006-06-29 2009-04-22 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3-[3-(5-morphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-1-pyrazol-4-yl]-urea
US8865737B2 (en) 2006-08-28 2014-10-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent for undifferentiated gastric cancer
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7790756B2 (en) 2006-10-11 2010-09-07 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
EP2119707B1 (en) 2007-01-29 2015-01-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2008125014A1 (fr) * 2007-04-13 2008-10-23 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. Composés d'urée, leurs procédés de préparation et leurs utilisations pharmaceutiques
AU2008242720A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases
US20110189167A1 (en) * 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
US7868001B2 (en) * 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
CN101848895B (zh) 2007-11-09 2013-10-23 卫材R&D管理有限公司 血管新生抑制物质和抗肿瘤性铂络合物的组合使用
EP2111861A1 (en) 2008-04-21 2009-10-28 Ranbaxy Laboratories Limited Compositions of phosphodiesterase type IV inhibitors
EP2285803A4 (en) 2008-05-23 2011-10-05 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibitor of 5-Lipoxygenase Activating Protein
US8637575B2 (en) 2008-06-05 2014-01-28 Novotyr Therapeutics Ltd. Modulators of protein kinase signaling
GB0818033D0 (en) * 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
NZ591427A (en) 2008-10-02 2012-12-21 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
MX2011004535A (es) * 2008-10-29 2011-11-18 Deciphera Pharmaceuticals Llc Ciclopropanamidas y analogos que exhiben actividades anti-cancer y anti-proliferativas.
FR2937973B1 (fr) * 2008-11-04 2010-11-05 Galderma Res & Dev Modulateurs des recepteurs de la melanocortine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
NZ593104A (en) 2008-12-11 2012-11-30 Respivert Ltd P38 map kinase inhibitors
US8461158B2 (en) 2009-03-27 2013-06-11 Pathway Therapeutics Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazole sulfonamides and their use in cancer therapy
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
EP2484661B1 (en) 2009-09-30 2017-04-26 Toray Industries, Inc. 2,3-dihydro-1h-indene-2-ylurea derivative and pharmaceutical application of same
GB0921730D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Method of treatment
GB0921731D0 (en) 2009-12-11 2010-01-27 Respivert Ltd Theraputic uses
GB201005589D0 (en) 2010-04-01 2010-05-19 Respivert Ltd Novel compounds
FR2993780B1 (fr) * 2012-07-26 2015-02-13 Assist Publ Hopitaux De Paris Methode de traitement de la sclerose en plaque
EP2556068B1 (en) 2010-04-08 2019-01-23 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
EP2556067B1 (en) 2010-04-08 2016-02-24 Respivert Limited Pyrazolyl ureas as p38 map kinase inhibitors
WO2011150198A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Ambit Biosciences Corporation Azolyl urea compounds and methods of use thereof
GB201009731D0 (en) * 2010-06-10 2010-07-21 Pulmagen Therapeutics Inflamma Kinase inhibitors
WO2011158044A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Respivert Limited Respiratory formulations and compounds for use therein
US9012458B2 (en) 2010-06-25 2015-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. Antitumor agent using compounds having kinase inhibitory effect in combination
US9090592B2 (en) * 2010-12-30 2015-07-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
RU2606131C2 (ru) 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
WO2012166899A2 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
ES2583853T3 (es) 2011-10-03 2016-09-22 Respivert Limited 1-Pirazolil-3-(4-((2-anilinopirimidin-4-il)oxi)naftalen-1-il)ureas como inhibidores de p38 MAP cinasa
DK2771320T3 (en) 2011-10-24 2016-10-03 Endo Pharmaceuticals Inc Cyclohexylamines
WO2013083206A1 (en) * 2011-12-09 2013-06-13 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivatives of 4-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphtalen-1-yl urea and their use in the treatment of, inter alia, diseases of the respiratory tract
US20150044178A1 (en) 2011-12-28 2015-02-12 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
WO2014033446A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
EP2890695A2 (en) 2012-08-29 2015-07-08 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2014033449A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Respivert Limited Kinase inhibitors
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078408A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
RS57001B1 (sr) 2012-11-13 2018-05-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kao inhibitori trka kinaze
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
EP2925742B1 (en) 2012-11-16 2016-10-26 Respivert Limited Kinase inhibitors
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
US9771353B2 (en) 2013-04-02 2017-09-26 Topivert Pharma Limited Kinase inhibitors based upon N-alkyl pyrazoles
CN105246884B (zh) 2013-04-02 2018-05-22 瑞斯比维特有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物
KR102204279B1 (ko) 2013-05-14 2021-01-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 자궁내막암 대상의 렌바티닙 화합물에 대한 반응성을 예측 및 평가하기 위한 생체표지
BR112015029504A2 (pt) * 2013-06-06 2017-07-25 Chiesi Farm Spa inibidores quinase
EP3021944B1 (en) 2013-07-14 2018-12-19 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, Ltd. Igf-1r signaling pathway inhibitors useful in the treatment of neurodegenerative diseases
EP3069732B1 (en) 2013-11-14 2023-07-12 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
JP6514703B2 (ja) 2013-12-20 2019-05-15 トピバート ファーマ リミテッド キナーゼインヒビターとして有用な尿素誘導体
MX371353B (es) 2014-02-14 2020-01-27 Respivert Ltd Compuestos heterociclicos aromaticos como compuestos antiinflamatorios.
HUE045340T2 (hu) 2014-05-15 2019-12-30 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamid mint TrkA kináz inhibitor
EP3708156A1 (en) 2014-05-16 2020-09-16 Atriva Therapeutics GmbH Novel anti-infective strategy against influenza virus and s. aureus coinfections
RS63559B1 (sr) 2014-08-28 2022-10-31 Eisai R&D Man Co Ltd Derivat hinolina velike čistoće i postupak za njegovu proizvodnju
MY190027A (en) 2014-08-29 2022-03-22 Torrent Pharmaceuticals Ltd P38 map kinase inhibiting indanyl urea compounds
MA40774A (fr) 2014-10-01 2017-08-08 Respivert Ltd Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38
WO2016125169A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Tyrnovo Ltd. Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer
PL3263106T3 (pl) 2015-02-25 2024-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Sposób tłumienia goryczy pochodnej chinoliny
AU2015384801B2 (en) 2015-03-04 2022-01-06 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
KR102387073B1 (ko) 2016-04-06 2022-04-15 옥슬러 액퀴지션즈 리미티드 키나제 저해제
AU2018221891B2 (en) 2017-02-15 2023-05-25 The University Of Melbourne A method of treatment
JP7148500B2 (ja) 2017-04-27 2022-10-05 持田製薬株式会社 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
SG10202110259QA (en) 2017-10-05 2021-10-28 Fulcrum Therapeutics Inc Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
CN111548313A (zh) * 2019-02-11 2020-08-18 绍兴从零医药科技有限公司 预防和治疗慢性疼痛药物的胍类化合物
ES2789898B2 (es) 2019-04-25 2021-10-14 Fund Profesor Novoa Santos Composicion para el tratamiento de los efectos secundarios de la radioterapia y/o quimioterapia
TW202112368A (zh) 2019-06-13 2021-04-01 荷蘭商法西歐知識產權股份有限公司 用於治療有關dux4表現之疾病的抑制劑組合
AU2020329956B2 (en) 2019-08-12 2023-11-16 Deciphera Pharmaceuticals, Llc. Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
BR112022013109A2 (pt) 2019-12-30 2022-09-06 Deciphera Pharmaceuticals Llc Formulações de inibidor de quinase amorfo e métodos de uso das mesmas
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
CN112961120B (zh) * 2021-02-06 2022-02-08 河南省锐达医药科技有限公司 一种萘基脲类化合物、其制备方法及应用
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
CN114702439B (zh) * 2021-12-13 2023-11-10 河南省锐达医药科技有限公司 一类萘基脲-哌嗪类化合物及其制备方法和应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE293352C (hr)
US4105766A (en) 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
HU185294B (en) 1980-12-29 1984-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing substituted urea derivatives
JPS61228444A (ja) 1985-04-02 1986-10-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料
EP0272866A1 (en) 1986-12-23 1988-06-29 Merck & Co. Inc. 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings
GB8908869D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Shell Int Research A process for the preparation of aromatic ureas
WO1991004027A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Pfizer Inc. New n-aryl and n-heteroarylamide and urea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat)
DD293352A5 (de) 1990-04-06 1991-08-29 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
MX9300141A (es) 1992-01-13 1994-07-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
BR9306421A (pt) 1992-05-28 1998-09-15 Pfizer Novos derivados n-aril e n-heteroariluréia como inbidores da acilcoenzima a:colesterol aciltransferase (acat)
US5342942A (en) 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9302275D0 (en) 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CA2159344A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Minoru Moriwaki Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5783664A (en) 1993-09-17 1998-07-21 Smithkline Beecham Corporation Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins
US5869043A (en) 1993-09-17 1999-02-09 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
ATE186551T1 (de) 1993-09-17 1999-11-15 Smithkline Beecham Corp Medikamente bindendes protein
EP0809492A4 (en) 1995-02-17 2007-01-24 Smithkline Beecham Corp IL-8 RECEPTOR ANTAGONISTS
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
EP0859771A4 (en) 1995-10-31 2000-03-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PYRIDYL PYRROLES, COMPOSITIONS CONTAINING SUCH COMPOUNDS AND METHOD OF USE
US6074862A (en) 1995-12-20 2000-06-13 Signal Pharmaceuticals Inc. Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof
JP2000506532A (ja) 1996-03-13 2000-05-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション サイトカイン介在疾患の治療にて有用な新規ピリミジン化合物
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
EP0889887A4 (en) 1996-03-25 2003-06-11 Smithkline Beecham Corp TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES
US5948885A (en) 1996-05-20 1999-09-07 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
CA2255579A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Signal Pharmaceuticals, Inc. Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP2223920A3 (en) 1996-06-19 2011-09-28 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
CA2267656A1 (en) 1996-10-09 1998-04-16 Medical Research Council Map kinases: polypeptides, polynucleotides and uses thereof
US6043246A (en) 1996-12-03 2000-03-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives
US6147080A (en) 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6376214B1 (en) 1997-02-18 2002-04-23 Smithkline Beecham Corporation DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase
EP1019040B1 (en) * 1997-05-23 2004-09-29 Bayer Corporation Aryl ureas for the treatment of inflammatory or immunomodulatory diseases
AU7585598A (en) 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US5851812A (en) 1997-07-01 1998-12-22 Tularik Inc. IKK-β proteins, nucleic acids and methods
AU1367599A (en) * 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
CA2223075A1 (en) 1997-12-02 1999-06-02 Smithkline Beecham Corporation Drug binding protein
JP3887769B2 (ja) 1997-12-22 2007-02-28 バイエル コーポレイション 対称および非対称ジフェニル尿素を用いるｐ３８キナーゼの阻害
JP4437270B2 (ja) * 1997-12-22 2010-03-24 バイエル コーポレイション 置換複素環式尿素を用いたｒａｆキナーゼの阻害
JP4403482B2 (ja) * 1997-12-22 2010-01-27 バイエル コーポレイション 置換複素環尿素合成のための中間体およびその製造方法
ES2155045T3 (es) * 1997-12-22 2007-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
ES2155817T3 (es) * 1997-12-22 2007-06-16 Bayer Pharmaceuticals Corp. Inhibicion de la actividad de la quinasa p38 utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
AU2713799A (en) 1998-03-12 1999-09-27 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO2000050425A1 (en) 1999-02-22 2000-08-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
EP1163236B1 (en) * 1999-03-12 2005-11-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1147104B1 (en) 2012-03-14
PL351764A1 (en) 2003-06-16
EE200100376A (et) 2002-10-15
KR20010094748A (ko) 2001-11-01
SK10192001A3 (sk) 2001-12-03
BR9916930A (pt) 2001-10-30
US6506748B2 (en) 2003-01-14
UA73492C2 (en) 2005-08-15
AU770581B2 (en) 2004-02-26
TR200102072T2 (tr) 2004-12-21
EE04527B1 (et) 2005-08-15
SA00210018B1 (ar) 2006-08-12
KR100669839B1 (ko) 2007-01-18
CZ20012635A3 (cs) 2001-11-14
MXPA01005628A (es) 2002-04-24
AU1752200A (en) 2000-08-07
US6372773B1 (en) 2002-04-16
BG64971B1 (bg) 2006-11-30
US6319921B1 (en) 2001-11-20
IL143394A (en) 2011-08-31
NO20013559L (no) 2001-07-18
JP2003535023A (ja) 2003-11-25
AR034089A1 (es) 2004-02-04
WO2000043384A1 (en) 2000-07-27
IL143394A0 (en) 2002-04-21
CA2352524C (en) 2010-06-01
CA2352524A1 (en) 2000-07-27
NO20013559D0 (no) 2001-07-18
ZA200104656B (en) 2003-02-10
PE20001399A1 (es) 2000-12-20
JP3793694B2 (ja) 2006-07-05
HK1041484A1 (zh) 2002-07-12
CO5150218A1 (es) 2002-04-29
TW546297B (en) 2003-08-11
HUP0201406A2 (en) 2002-08-28
HUP0201406A3 (en) 2003-11-28
US20020058678A1 (en) 2002-05-16
NZ513525A (en) 2004-05-28
MY128063A (en) 2007-01-31
CN1333767A (zh) 2002-01-30
US6329415B1 (en) 2001-12-11
US6333325B1 (en) 2001-12-25
YU39101A (sh) 2005-06-10
RU2220142C2 (ru) 2003-12-27
ATE549328T1 (de) 2012-03-15
US20020065285A1 (en) 2002-05-30
EP1147104A1 (en) 2001-10-24
BG105653A (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1147104B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6492529B1 (en) Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
US6916814B2 (en) Methods of treating cytokine mediated diseases
US6525046B1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6080763A (en) Aromatic heterocyclic compounds and their use as anti-inflammatory agents
US6242453B1 (en) Polycyclo heterocyclic derivatives as antiinflammatory agents
NO321120B1 (no) Forbindelser nyttige som anti-inflammatoriske midler, og anvendelse derav, samt farmasoytisk sammensetning.
EP1709965A2 (en) Methods of treating cytokine mediate diseases
EP1473292A1 (en) Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn