TW200819154A - Automatic injection device - Google Patents

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TW200819154A
TW200819154A TW096123923A TW96123923A TW200819154A TW 200819154 A TW200819154 A TW 200819154A TW 096123923 A TW096123923 A TW 096123923A TW 96123923 A TW96123923 A TW 96123923A TW 200819154 A TW200819154 A TW 200819154A
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Joseph F Julian
Steven Rolfe
Stephen Bicknell
Jeremy Marshall
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Abbott Biotech Ltd
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Description

200819154 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 樂品）注射至一 本發明係關於一種用於將一物質（諸如 患者中的注射裝置。 【先前技術】 其中-種針最普遍的投藥路徑係通過注射(諸如靜脈、 皮下或肌肉注射）。使用一含有該藥物之注射器 射，此通常由受過訓練之醫務人員來執行。纟某些例子 中，訓練-患者使用該注射器以允許自行注射。此外，將 某些藥物調配於預填充型注射器中以供患者使用從而避免 需要患者來填充該注射器H某些患者可能不喜歡執 行自行注射（尤其是在患者害怕針頭的情況下）。 自動注射裝置提供了用於傳遞藥物之注射器之一替代。 舉例而言，已在緊急條件下使用自動注射裝置來傳遞藥 物’諸如在緊急化學戰爭條件下投予神經毒氣解毒劑或投 予腎上腺素以抵消一嚴重之諸如食物過敏的過敏性反應之 效應。亦已描述了用於在心臟病發作期間投予抗心律不齊 藥物及選擇性溶解血栓劑之自動注射裝置（例如，見美國 專利第 3,910,260號；第 4,004,577號；第 4,689,042號；第 4,755，169號及第4,795,433號）。亦在以下專利中描述了各 種類型之自動注射裝置··例如，美國專利第3,941，130號； 第 4,261，358 號；第 5,085,642 號；第 5,092,843 號；第 5，102,393 號；第 5,267,963 號；第 6，149,626 號；第 6,270,479號及第 6,371，939號。 122260.doc 200819154 斜：：私當.呆作時，先前之自動注射裝置導致-注射器之 針在致動注射3! 兑 杰之則向珂移動且自一保護性外殼突出以經 由該針來贺射一定劑 之液體。注射器移動朝向患者皮膚 仔對位於注射器内部之一液體饋入物加壓之前曝露 針’此有t於防止液體在發生實際注射之前滴出針。
、，匕等先月之自動注射裝置具有若干缺陷。舉例而言，先 别之裝置包括—曝露之針’患者需要將該針注射至他或她 自2中’從而對於大多數患者（尤其是彼等具有"針恐懼症" 之患者)而言產生憂慮及擔心。先前之裝置亦使患者難以 使用，保持不受污染，及/或提供精確劑量之藥物。另 外’經受慢性自身免疫性疾病（諸如類風濕性關節炎）以及 上了年紀及殘障患者可能缺乏使用現有之注射裝置來自行 施以生物療法所需的敏捷性。因此，存在對此等自行藥物 傳遞裝置之萬求，患者應能夠安全地使用該等裝置且該等 裝置應促進患者對其生物療法方案之遵守。 TNFa抑制劑能有效用於治療自身免疫性病症（諸如類風 濕性關節炎、牛皮癬性關節炎及克羅恩氏症）。此等抑制 劑（包括諸如抗體及抗體融合蛋白質之生物藥劑）通常藉由 注射來傳遞。舉例而言，已將TNFa抑制劑阿達木單抗 (HUMIRA®; Abbott Laboratories, Lake County, Illinois)^ 為一用於由患者進行自行投予之預填充型注射器來鎖售且 因此其呈現為一用於一種經改良之自動注射裝置及方法的 重要候選物。 【發明内容】 122260.doc 200819154 本發明提供將一可注射療法施以一患者的經改良之裝 置、其組件及方法。在一實施例中，本發明提供一種自動 注射裝置，其用於自一可移動地安置於該裝置之一外殼内 的注射器之針來噴射一定劑量之流體藥物。在使用之前， 本發明之注射器處於該外殼内之一收縮位置。在一第一操 作階段期間’在藉由致動一啟動按鈕而被起始之後，一致 動器將該注射器推向該外殼之—近端以使該注射器之一針 自該近端突出。在—第-操作階段期間，當該裝置之近端 被固持抵著—注射部位時，—致動器導致該針被插入於使 用者皮膚之-皮下區中。在一第二操作階段期間，一第二 致動器導致安置於該注射器内《流體被喷射至該皮下區 中〇 可使用本發明之自動注射裝置來注射—定劑量之腫瘤壞 死因子a(TNFa)抑制劑以治療任意數目之疾病（包括類風濕 性關節炎、牛皮癬、克羅恩氏症、牛皮癖性關節炎及青少 年類風濕性關節炎）。在_者A ^ 士 人）在貝轭例中，使用者具有TNFa為 有口之k自由以下組成之群的病症：類風濕性關節炎、 牛皮癖、1羅恩氏症、強直性脊椎炎（响&㈣ SP〇ndylhiS)、牛皮癬性關節炎及青少年類風濕性關節炎。 自動注射裝置可包括—用以允許使用者觀察注射器之内 含物及/或内含物含量的窗。另外，I亥自動注射裝置可包 括一用以指示何時完^_ 成主射的心不器。亦可提供一”虛設” 訓練型自動注料置以用於㈣使用者❹該自動注射裝 置來注射一物質而實際卜廿 Λ際上並不將一物質注射至使用者。 122260.doc 200819154 本發明提供一種用於將一物質皮下注射至一使用者或串、 者中的自動注射裝置，其包含： 一外殼，其具有一開放之第一端及一第二端； 一注射器’其可移動地安置於該外殼中，該注射器包括 一用於承載該物質之桶身部分、一與該桶身部分形成流體 連通以用於自注射器噴射該物質之中空針及一用於密封該 桶身部分及將壓力選擇性地施加至該物質以迫使該物質穿 過中空針的塞子； 一注射器致動組件，其用於首先將注射器移向外殼之第 一端使得針自該第一端突出，且用於隨後將壓力施加至塞 子，該注射器致動組件包括一用於將壓力選擇性地施加至 基子之加壓器、一可壓縮之擴展中心部分及一在該桿之一 第二端與該可壓縮之擴展中心部分之間的凸緣；及 一第一偏壓機構，其用於將注射器致動組件偏壓朝向外 设之第一開放端，該第一偏壓機構安置於注射器致動組件 之凸緣與外殼之第二端之間。 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一啟動按 紐’該啟動按紐安置於該外殼上以用於致動該注射器致動 組件。 在另一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一閂鎖， 該閃鎖由該啟動按鈕致動以用於在由該啟動按鈕致動之前 將庄射為致動組件鎖住於一收縮位置中。 本發明亦包括一用於將一物質皮下注射至一使用者中的 自動注射裝置，其包含： 122260.doc 200819154 一外殼，其具有一開放之第一端及一第二端； 一注射器，其可移動地安置於該外殼中，該注射器包括 一用於承載該物質之桶身部分、一與該桶身部分形成流體 連通以用於自注射器噴射該物質之中空針及一用於密封該 桶身部分及將壓力選擇性地施加至該物質以迫使該物質穿 過中空針的塞子； 一致動器，其用於將注射器選擇性地移向外殼之第一端 使得針自外殼之開放第一端伸出； 一致動器，其用於在注射器移動朝向外殼之開放第一端 之後自注射器排出該物質； 一第一可移除頂蓋，其用於覆蓋外殼之第一端。 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一定劑量之 裝載於該注射器之桶身部分中的TNF抑制劑。 本發明中包括一用於將一物質皮下注射至一使用者中的 自動注射裝置，其包含： 外设，其具有一開放之第一端、一第二端及一安置於 一側壁中以用於觀察外殼内部的窗； 一注射器，其可移動地安置於該外殼中，該注射器包括 -用於承載該物質之桶身部分、_與該桶身部分形成流體 連通以用於自注射器噴射該物質之中空針及一用於密封該 桶身部分及將壓力選擇性地施加至該物質以迫使該物質穿 過中空針的塞子； 一致動器，其用於將該注射器選擇性地移向外殼之一第 一端使得該針自該外殼之第一端伸出；及 122260.doc -11· 200819154 一致動器’其用於在將該注射器移動朝向外殼之第一端 之後自注射器排出該物質。 在一實施例中，該窗具有一大體上為鎖孔之形狀。在一 進一步之實施例中，該窗包括一位於該窗中之一位置處以 用於指示該物質之滿劑量的填充線（fill line)。 本發明進一步提供一用於將一物質皮下注射至一使用者 中的自動注射裝置，其包含： 一外殼，其具有一開放之第一端及一第二端； 一注射器’其可移動地安置於該外殼中，該注射器包括 一用於承載該物質之桶身部分、一與該桶身部分形成流體 連通以用於自注射器喷射該物質之中空針及一用於密封該 桶身部分及將壓力選擇性地施加至該物質以迫使該物質穿 過中空針的塞子； 一注射器致動組件，其用於將壓力選擇性地施加至塞 子，該注射器致動組件包括一經組態以被插入於注射器之 桶身部分中的加壓器、一可壓縮之擴展中心部分及一安置 於該可壓縮之擴展中心部分與該注射器致動組件之一第二 端之間以用於指示注射器之内含物已被排出的情況之指示 本發明包括一用於將一物質皮下注射至一使用者中的自 動注射裝置，其包含： 一外殼，其具有一開放之第一端、一第二端且具有_形 成於其之一側壁中的窗； 一注射器，其可移動地安置於該外殼内以用於儲存兮物 122260.doc -12- 200819154 質及自該開放之第一端 一指示器，當注射器 側壁中之窗對準。 選擇性地噴射該物質；及 大體上不含該物曾主 _ 〆切貝時，該指示器與 本發明之另一態樣包括一自動注射裴置 一外殼，其具有一大體上為管狀之構形 開放之第一端及一第二端； ’其包含： ’該構形具有一
一注射器’其可移動地安置於該外扭义邊外喊内，該注射器含有 一定劑量之TNF抑制劑，苴中嗜汴射哭 ,w…八甲茨庄射為在該外殼内移動以 將该TNF抑制劑注射至一使用者中。 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一 已自注射器噴射TNF抑制劑的情況之指示器。 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一 外殼中以允許觀察外殼内部之窗。 用於指示 形成於該
在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一指示器， 當TNF抑制劑已自注射器噴射時，該指示器與窗對準。 本發明之另一態樣係一用於將一物質皮下注射至一使用 者中的自動注射裝置，其包含： 一外殼，其具有一開放之第一端及一第二端； 一柱塞，其包括一經組態以在一第一端處連接至一注射 器之一塞子的桿、一可壓縮之擴展中心部分及一在該桿之 一第一端與該可壓縮之擴展中心部分之間的凸緣；及 一偏壓機構，其用於將該柱塞偏壓朝向外殼之第一開放 端，該偏壓機構安置於在凸緣與外殼之第二端之間的桿之 弟'一端周圍。 122260.doc -13- 200819154 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一安置於該 外殼上以用於致動柱塞之啟動按鈕。 在一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一閂鎖，該 閂鎖由该啟動按鈕致動以用於在由該啟動按鈕致動之前將 柱塞鎖住於一收縮位置中。 在本發明之—實施例中，該自動注射裝置進-步包含一 在S亥外殼上以用於觀察外殼内部的窗。 在又一實施例中’該自動注射裝置進一步包含一用於指 示該注射器變空的情況之指示器。 、θ 在另一實施例中，該自動注射裝置進一步包含一 為各有一疋劑罝之待注射至一使用者中的TNF 蓋外殼之第一：中二該自動注射裝置進-步包含-用於覆 端及第二端巾之—者的可移除頂蓋。
在、施例中，本發明提供—自動 射裝置進—步包人日心㈣置’該自動注 之後前進超過^第㈣勒在自注射时射該物質 卬牙過该弟一端之針。 本發明之特徵A —人 射裝置進一步包含一'—裝曰 在一實施例甲，該自動注 中的TNF抑制劑。3疋劑！之—I載於注射器之桶身部分 本發明包括— 一中空之大體 一弟一端，該中 用於-自動注射裝置之外殼，其包含： 上為官狀的框’其包括一開放之第一端及 體上為管狀的框經組態以將一注射 122260.doc -14- 200819154 器可滑動地接收於其中； 面中以用於限制注射 一第一止件，其位於該框之一内 器在一第一方向上之移動；及 第一止件，其位於外般之内纟面上以用於限制注射器 在一第二方向上之移動。 在一實施例中，該外殼進-步包含—搁架，該搁架形成 於開放之第-端與第一止件之間以用於安置一用於將注射
，偏_離框之第一端的偏壓機構。在—實施例中，該外 殼進-步包含-形成於框之__中以詩允許觀察外殼 内部的窗。在一實施例中’該外殼進-步包含-啟動按 紐，該啟動按知安置於管狀框之第二端處以用於選擇性地 :動注射器而自一第一、收縮位置移至其中注射器之針自 弟一端突出的一第二、穿屮办里 一 大出位置，且當該注射器處於第 二、突*位置時施加壓力以自注射器噴射—物質。 本發明進一步包括一用於一 A , Λ 用於一自動注射裝置中之注射器， 其包含： 一用於含有一物質之桶身部分； 與該桶身部分形成流體連通的中空針； 一用於密封桶身部分之塞手， 土于該塞子可在桶身部分内移 動以增加該桶身部分内之壓力從而迫使該物質穿過中空 針； ,^ 件开7成於桶身部分之一中間部分上以用於 鄰接一位於自動注射梦署 .L ^ , 对褒置之一外设中的止件從而限制該注 射器在一第一方向上之移動；及 122260.doc •15- 200819154 第4牛其形成於桶身部分之-遠端上以用於限制 注射器在-第二方向上相料自動注射裝置之外殼的移 動。 在實％例中，該注射器進一步包含一柱塞該柱塞用 於首錢擇性地將注射器移向自動注射裝置之外殼之一開 放之第#使得針自第一端突出，且隨後將壓力施加至 塞子以導致注射器經由中空針噴射該物質。 在-實施例中，該柱塞包含—在—第—端處連接至塞子 之桿及-可壓縮之擴展中心部分。在另—實施例中，該柱 塞進-步包括-用於指示該注射器已經由中空針而大體上 噴射所有物質的情況之指示器。在__實施例中，該注射器 進一步包含一定劑量之裝載於注射器之桶身部分中的tnf 抑制劑。 本發明進一步提供一用於一注射裝置之注射器致動組 件，該注射器致動組件包含一具有一第一端、一第二端及 一可壓縮之擴展中心部分的桿及一形成於該桿部分之第一 ^上以用於將壓力施加至一注射器之一塞子的加壓器。 在一實施例中，該注射器致動組件進一步包含一形成於 桿部分之一第二端上以用於將一盤簧錨定至注射器致動組 件的錨定部分。在一實施例中，該注射器致動組件進一步 包含一形成於一在可壓縮之擴展中心部分與第二端間之固 體桿部分中以用於指示一注射之完成的指示器。在一實施 例中’該注射器致動組件進一步包含一用於在致動之前將 盤簧固持於一壓縮位置中的保持凸緣。在一實施例中，該 122260.doc -16- 200819154 注射器致動組件進-步包含-用於在較端與保持凸緣之 間延伸的盤簧之彈簧基底。在—實施例中，該彈簧基底包 含在彈簧®關的可撓性純。在另—實施财，銷定端 包含自該基底延伸且經組態以可釋放地嚙合一啟動按鈕之 突出腳端。 本發明進一步提供一製造物品，其包含： 一自動注射裝置，其具有一含有一定劑量之TNFa抑制 劑的預填充型注射器；及 一酒精預備墊， 其封裝有用於藉由使用該自動注射裝置將該劑量注射至 一使用者之皮膚中來治療關節炎的指令。 本發明亦包括一製造物品，其包含：一封裝材料；及一 自動注射裝置，其包含一定劑量之TNFa抑制劑。本發明 提供一製造物品，其包含一酒精預備件及一劑量托盤，其 中該劑量托盤包含一自動注射裝置，該自動注射裝置包含 一定劑量之TNFa抑制劑。本發明進一步提供一製造物 口口，其包含.一封裝材料；及一包含阿達木單抗之自動注 射裝置。 ' 本發明亦提供一製造物品，其包含一封裝材料及一包含 阿達木單抗之自動注射裝置。在一實施例中，TNFa抑 = 劑包含阿達木單抗。在一實施例中，阿達木單抗之劑量為 40 mg。 本發明亦包括一種注射一物質之方法，其包含以下井 驟··提供一自動注射裝置，該自動注射裝置包含一具有— 122260.doc -17- 200819154 開放之第一端、一第二端之外殼、一含有該物質之可移動 地安置於外殼内的注射器、一覆蓋該第一端之頂蓋及一覆 蓋該第二端上之一啟動按鈕的頂蓋； 移除該第一頂蓋； 移除一第二頂蓋以曝露該啟動按鈕； 將該裝置之開放之第一端定位成鄰近於一使用者之皮 膚； 致動該啟動按鈕以導致該注射器之一針首先自開放之第 一端突出且進入使用者之皮膚中且隨後經由該針噴射該物 質至使用者之一皮下區中；及 在噴射該物質之後移除該裝置。 在一實施例中，與該使用者之皮膚成一大約90度之角度 來固持自動注射裝置。在一實施例中，當注射器大體上不 合物質時，一指示器將一指示提供至使用者。在一實施例 中，所裝載及自注射器噴射之物質係一定劑量之TNF抑制 劑。 本發明之特徵亦為一種使一接受者練好對一自動注射裝 置之使用的方法。 本發明之一態樣係一用於訓練一使用者使用一自動注射 衣置的裝置’該裝置包含一具有一窗之外殼、一在該外殼 之第、上的啟動按鈕及一可移動地安置於該外殼内之 才曰不^ ’其中在一使用者啟動該啟動按鈕之後，該指示器 與外殼之窗對準。 在實施例中，該裝置進一步包含一啟動組件，該啟動組 122260.doc -18· 200819154 件用於選擇性地將指 < 準之位置。在一〜二隱臧位置移動至-與該窗對 一 中，該啟動組件包含：-桿，其在 弟一端上具有一由Μ 選擇性地鎖住之錯定部分； 八η *山 别门外成之弟一端的帶凸緣部 刀，且其中該指示器形成於 之門 ? ^ 弟一鳊與該帶凸緣部分
本發明亦提供 之使用的套組， 該套組包含： 於使接文者練好對一自動注射裝置 其中該自動注射裝置包含—針及—藥物， ⑷一示範型自動注射裝置，其沒有针及藥物；及 (b)用於使用該自動注射裝置之指令。 在一實施财，該等指令向接受者傳達—種用於使用該 不乾型自動注射裝置的方法，該方法包含·· (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位處； (b) 嗔合啟動器機構以開始注射藥物；
()在規疋之時間週期中保持該啟動器機構之嚙合以繼 續注射藥物；及 (d)在經過該規定之時間週期之後自注射部位移除該自 動注射裝置。 在一實施例中，規定之時間週期為1〇秒。在另一實施例 中’規定之時間週期為至少1〇秒。 在一實施例中，該等指令進一步傳達啟動器機構之初始 嗜3係藉由一可聽聲音來實現。在另一實施例中，該等指 令進一步傳達藥物注射之完成係伴隨有完成之一可見指 122260.doc -19· 200819154 示 在一實施例中，該等指令 置定位於注射部位處之 每 ]對该〉主射部位進行消毒。 隹貝施例中，該等指 々一、… 相7進一步傳達應在將自動注射裝 月^針對藥物之恰當劑量及調配來檢 進一步傳達可在將自動注射裝 置定位於注射部位處之 查該自動注射裝置。 步向接蹙者傳達選自由以 在一實施例中，該等指令進 下組成之群的至少一訊息·· 痛(:較—預填充型注射器，患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； 射器相比’患者偏愛於使用該自動 (b)與一預填充型注 注射裝置； 射裝置使患者使用起 ⑷較一預填充型注射器，該自動注 來更容易。 射裝置使患者使用 (d)較一預填充型注射器，該自動注 起來更方便； ⑷與-預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少了害 泊針頭之〜、者的憂慮，因為該針在該裝置中係看不到的； 及 口（04自動絲裝置被設計為自初次使用該裝置時便能簡 單地加以使用。 在貝施例中’接叉者係一開該藥物處方之醫師。在另 一實施例中，接受者係一使用該藥物之患者。 本發明亦包括-示範型自動注射裝置，其包含： I22260.doc •20- 200819154 一外设，其具有一開放之第一端、一第二端且具有一形 成於其一側壁中的窗； 一注射器，其可移動地安置於該外殼内； 啟動器機構’其與該注射器相關聯以用於壓下注射 器；及 一指示器，當注射器被完全壓下時，該指示器與側壁中 之窗對準。 本發明之特徵為一用於將一包含一藥物之自動注射裝置 介紹給一接受者的視聽裝置，其中該裝置向接受者傳達選 自由以下組成之群的至少一訊息： (a) 較一預填充型注射器，患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； ' (b) 與一預填充型注射器相比，患者偏愛於使用該自動 注射裝置； (0較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用起 來更容易； (d) 較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用 起來更方便； (e) 與一預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少了害 怕針頭之患者的憂慮，因為該針在該裝置中係看不到的； 及 (0該自動注射裝置被設計為自初次使用該裝置時便能簡 單地加以使用。 本發明亦包括一用於使一接受者練好對一自動注射裝置 122260.doc -21 - 200819154 之使用的視聽裝置，其中該自動注射裝置包含一啟動器機 構及藥物’該視聽裝置向接受者傳達指令以便（a)將該自 動注射裝置定位於—注射部位處；（b)喃合該啟動器機構以 開n射藥物；⑷在_規定之時間週期中保持該啟動器機 構之嚙合以繼續注射藥物；及（d)在經過該規定之時間週期 之後自注射部位移除該自動注射裝置。
本發明亦包括一用於使一接受者練好對一自動注射裝置 之使用的視聽裝置，其中該自動注射裝置包含—啟動器機 構及某物，該視聽裝置向接受者傳達指令以便（a)將該自 動注射裝置定位於-注射部位處；（b)〇i合該啟動器機構以 ’ σ ’主射某物，（C)保持該啟動器機構之响合以繼續注射藥 ，直至偵測到一可見指示器；及⑷一旦偵測到完成之可見 指不器，便自注射部位移除該自動注射裝置。 本發明進一步提供一種使一接受者練好對一自動注射裝 置之:吏用的方法，丨中該自動注射裝置包含一啟動器機構 及一藥物，該方法包含向接受者傳達指令以便·· (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位處； (b) 嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； 以繼續注射藥物直至偵測到 示器，便自注射部位移除 (c)保持該啟動器機構之鳴合 完成之一可見指示器，•及 (句一旦偵测到完成之可見指 該自動注射裝置。 在一實施例中，該 之可見指示器包含一 自動注射裝置包含一指示器窗且完成 出現於該指示器窗中之彩色指示器 122260.doc -22- 200819154 (例如，黃色）。 在一實施例中，該等指令進一步傳達啟動器機構之初始 嚙合係伴隨有一可聽聲音。 在一實施例中，該等指令進一步傳達在一規定之時間週 期（例如，10秒）中保持啟動器機構之嚙合以繼續注射藥 2。在一實施例中，該等指令進一步傳達在將該自動注射 衣置疋位於注射部位處之前對該注射部位進行消毒。
6在一實施例中，該等指令進一步傳達在將自動注射裝置 ，位於注射部位處之前針對藥物之恰當劑量及調配來檢查 该自動注射裳置。 在只細*例中，在一印刷文獻或在一視聽裝置中提供用 於使用或介紹該自餘射裝置的指令。在另-實施例中、， :聽裝置為-視訊家庭系統(VHS)錄影帶或一數位視訊光 去(DVD)。在—實施例中，該等指令被Π頭傳達至接受 .在只施例中，該等指令以書面之形式被傳達至該接 2受=:實施例中，該等指令經由—視聽裝置而被傳達 只施例中’接受者係-使用該藥物之患者„ 本發明亦包括-製造物品 丁Wa抑制劑，諸如阿達 f裝材科，— ^ Μ ^ , 抗，及一包含於該封裝材料 円之軚戴或封裝插入物，Α ^ 使用太菸昍夕έ & ，、私不在ΤΝρα抑制劑之研究中 1史用本發明之自動注射 ^ τ 疗丁裒置來治療TNFa為有宝 如類風濕性關節炎），最並 σ 症（啫 攻曰遍之不利事件（ΑΕ)為支 122260.doc •23- 200819154 炎、過敏、關節痛、咳嗽及鼻炎。 本發明進一步提供一製造物品，其包含··一封裝材料· 一自動注射裝置，例如，一填充有TNFa抑制劑之自=注 射器筆；及一包含於該封裝材料内之標籤或封裝插入物， 其指示不官注射部位係大腿或腹部，TNFa抑制劑之生物 等效性係類似的。
本發明之製造物品可包含一標籤。在一實施例中，本發 明之標籤指示如何將TNFcx抑制劑（例如，TNF抗體或其^ 原結合部分）封裝為一製造物品。在一實施例中，本發明 之標籤指示將TNFa抑制劑（例如，TNF抗體或其抗原鈐入 部分）分配於一含有6個酒精預備件及6個劑量托盤的紙箱 中（克羅恩氏症初始封裝）。在另一實施例中，該標籤指示 每一劑量托盤由一單次使用型筆組成，每一筆含有i瓜乙預 填充型玻璃注射器，該注射器具有一固定之27胖叫“^吋 之針，從而提供40 mg(0.8 mL)TNFa抑制劑。 本發明係關於用於投予藥物之自動注射裝置且特定言之 係關於用於介紹此等裝置之使用的組合物及方法以及用於 訓練使用者（例如，患者及醫務人員）使用此等裝置的組合 物及方法。本發明係至少部分地基於一將一用於投予阿達 木單抗（HUMIRA,之自動注射裝置與一用於投予阿達木單 抗（HUMIRA)之預填充型注射器相比較的臨床研究之結 果。该研究揭示了自動注射裝置之許多有利特徵，且識別 了在訓練某人使用該裝置時應被強調的使用該裝置的特定 態樣。 122260.doc -24 - 200819154 因此、，在-態樣令，本發明係關於一種將—包含一藥物 ，自動注射裝置介紹給一接受者的方法。該方法包含向接 %者傳達選自由以下組成之群的至少一訊息： ()車又$填充型庄射器，患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； ' ()”預填充型注射器相比，患者偏愛於使用該自動 注射裝置；
⑷較-預填充型注射器，㈣動注射裝置使患者使用起 來更容易； ⑷較-預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用 起來更方便； (e)與預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少了害 怕針頭之患者的憂慮，因為使用者在使用該裝置時看不到 該針；及 (0该自動注射裝置被設計為自初次使用該裝置時便能簡 單地加以使用。 在一較佳之實施例中，傳達至使用者之訊息為，較一預 填充型注射益，患者使用該自動注射裝置之疼痛減少，例 如，在一臨床試驗中80%的患者評定較一預填充型注射器 而言該自動注射裝置之疼痛減少。在另一較佳之實施例 中，傳達至接受者之訊息為，與一預填充型注射器相比， 患者偏愛於使用該自動注射裝置，例如，在一臨床試驗中 9〇%的患者較一預填充型注射器而言更偏愛該自動注射裝 置。 122260.doc -25- 200819154 =實施例中，向使用者傳達以下資訊: 式針。 该自1主射裝置包含五斜面 在另-態樣中，本發明_於—肖 人 自動注射裝置介紹給-使用者的視聽裝置二二藥物之 使用者傳達上文所提供之訊息中之至少一者彳:亥裝置向
方法及組合物中，例如可向接受者口頭傳達介：：之 訓練指令及/或以書面之形式向 、訊息或 訓練指令。#代 者傳u性訊息或 貝外地’该視聽裝置可為(例如 豕庭糸統（VHS)錄影帶或一數位視訊光碟（dvd)。視讯 態樣中，本發明係關於—種使—❹ 射裝置之使用的方法，其中該自動注射裝置包： 針及—藥物，該方法包含向使用者提供以下各物. ⑷—示範型自動注射裝置，其沒有針及藥物；及 (W用於使用該自動注射裝置之指令。 一=又-態樣中，本發明係關於―用於使受者練好對 =^針及-藥物之自動注射裝置之使料套I該套 (a)一示範型或"教員"型自動注射裝置，其沒有針及藥 物，及 ’、 A)用於使用該自動注射裝置之指令。 〇- 又怨樣中，本發明係關於一種使一接受者練好對一 動皮射裝置之使用的方法，其中該自動注射装置包含一 啟動器機構及一藥物。該訓練方法包含向接受者傳達指令 122260.doc -26 - 200819154 以便： ⑷將該自動注射裝置定位於―注射部位處，· (b)嚙合啟動器機構以開始注射藥物； (C)在-規定之時間週财保持該啟動器機構之喃合以繼 績注射藥物；及 (d)在經過該規定之時間 動注射裝置。 k狀後自注射部位移除該自 2喷合啟動n機構之較佳的規定之日㈣㈣包括卿、 啟動器機構持續至少10秒。在某些實施例中，該等 二^步傳達啟動器機構之初㈣合係伴隨有—可聽聲 曰 在某些實施例中，續笼炎八、隹 士m ㈣才曰令進-步傳達藥物注射之完 有完成之一可見指示。在某些其他實施例中，該
之步傳達在將該自動注射裝置定位於注射部位處 進牛^射部位進行消毒。在某些實施例中’該等指令 步傳達應在將該自動注射裝置定位於注射部位處之前 針對藥物=恰當劑量及調配來檢查該自動注射裝置J 自動、、主射2中’本發明係關於—種使—接受者練好對一 啟用的方法’其中該自動注射裝置包含-以便： /、物該訓練方法包含向接受者傳達指令 (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位處； (b) 嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； 一(::：該啟動器機構之喷合以繼續注射藥物 J見指不器；及 4〜 122260.doc -27- 200819154 (d)-旦偵測到完成之可見指示器 該自動注射裝置。 更自左射部位移除 在-較佳之實_中，該自動注射裝置包含— 且完成之可見指示器包含—出現：… 牛例而…亥衫色指不器可為一黃色指示器。 為(例如I、月之方法中’介紹性訊息或訓練指令之接受者可 =開該藥物處方之醫師、一使用該藥物之患者或
=明之方法及組合物中，較佳地1自動注射裝置 八樂勿之皮下注射。本文中描述了自動注射裝置之 實施例。 用於本發明之方法及組合物中之自動注射裝置可包含一 物質或藥物，其為(例如)抗體、細胞激素、疫苗、融合蛋 白質或生長因子。在-較佳之實施例中’ #藥物係丁咖
抑制劑（例如，抗TNF抗體或其抗原結合部分、tnf融合蛋 白質或重組TNF結合蛋白質），諸如英利昔單°抗 (Remicade™ > Centocor3 Horsham, PA) > CDP 571 > CDP 870、抗TNF dAb、格利木單抗、阿達木單抗、依那西普 (EnbrelTM^ Amgen5 California) > p55TNFRlgG(Lenercept)^ r-TBP-1。一用於自動注射裝置中之尤其較佳之藥物係阿 達木單抗（HUMIRA®)。另一用於自動注射裝置中之尤其較 佳之藥物係一經分離之人類抗體，其以皆由表面電漿共振 來判定的ΙχΗΓ8 Μ之Kd&lxl〇-3 s-i或更小之κ—速率常數
而自人TNFa解離，且在一標準體外L929檢定中以1χ1〇-7 M 122260.doc -28- 200819154 或更小之ICw中和人類TNFa細胞毒性。在一實施例中，該 自動注射裝置（包括其之使用及組合物）包含一定劑量之 TNFa抑制劑。 在一實施例中，抗TNFa抗體或其抗原結合部分係選自 由以下組成之群：嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體及多 價抗體。 在一實施例中，抗TNFa抗體係一經分離之人類抗體或 其抗原結合部分，其具有以下特徵： (a) 以如由表面電漿共振所判定之1χ1〇-3 s·!或更小之K〇ff 速率常數而自人TNFa分離； (b) 具有一輕鏈CDR3域，該輕鏈CDR3域包含SEQ ID 3號 之胺基酸序列，或藉由在位置1、4、5、7或8處之單一丙 胺酸取代或藉由在位置1、3、4、6、7、8及/或9處之一至 五個保守胺基酸取代而自SEQ ID 3號改質而成； (c) 具有一重鏈CDR3域，該重鏈CDR3域包含SEQ ID 4號 之胺基酸序列，或藉由在位置2、3、4、5、6、8、9、10 或11處之單一丙胺酸取代或藉由在位置2、3、4、5、6、 8、9、10、11及/或12處之一至五個保守胺基酸取代而自 SEQ ID 4號改質而成。 在一實施例中，抗TNFa抗體係一經分離之人類抗體或 其抗原結合部分，其具有一包含犯卩ID 1號之胺基酸序列 的輕鏈可變區（LCVR)及一包含犯卩m 2號之胺基酸序列的 重鏈可變區（HCVR)。 在一實施例中，抗TNFa抗體或其抗原結合部分係選自 122260.doc -29- 200819154 袼利木單抗及阿達木單 由以下組成之群：英利昔單抗、 抗0 在一實施例中，TNFa抑制劑係選自由以下組成 央利昔單抗、CDP 571、ΓΓ)Ρδ"7Λ Ρ 571 CDP 870、抗 TNF dAb、格利木單 抗、阿達木單抗、依那西普、p55TNFRigGh_TBiM。 -在Λ轭例中，被裝載於自動注射裝置中之物質係一包 含：下各物之調配物：阿達木單抗、氯化鈉、二水合磷酸
二氫納、二水合填酸氫二鈉、檸檬酸納、單水合轉樣酸、 甘露糖醇、聚山梨酸酯80及水。 在-實施例中，使用該自動注射裝置來將―抗了咖抗 體或其抗原結合部分傳遞至―使用者，其中根據雙週給藥 方案或多次可變劑量方案來進行投藥。 【實施方式】 本發明提供用於將一物質（諸如一液體藥品）注射至一患 者中以管理或醫治一醫學病況的自動注射裝置、其組件及 方法。在一實施例中，該自動注射裝置係筆（亦即，一自 動注射器筆或自動注射筆）(本文中可互換使用）。本發明亦 提供一示範或，，教員”型自動注射裝置，其可用於訓練患者 如何使用一自動注射裝置。 本發明亦係關於用於投予物質（本文中亦被稱作藥物）之 自動注射裝置且詳言之係關於用於介紹此等裝置之使用之 組合物及方法以及用於訓練人們使用此等裝置的組合物及 方法。本發明係至少部分地基於一將一用於投予阿達木單 抗（HUMIRA,之自動注射裝置與一用於投予阿達木單抗 122260.doc -30- 200819154 (腿八⑧）之預填充型注射器相比較的臨床研究之 本文中在實例⑴中予以詳細描述之研究揭示了本‘。 自動注射裝置之大量有利特徵且識別了在訓練—接之 用該裝置時應被強調之使用該裝置的方法之特定態2使 I.定義
為了可更容易地理解本發明’將某些術語定義為如下 如本文中所使用，”自動注射裝置"（或”自動注射器"卜 欲指一使得個體（本文中亦被稱作使用者或患者）能夠自u 投予-定劑量之一物質(諸如一液體藥物)的裝置仃 衣置不同於；^準庄射之處在於包括一用於藉由注二 將藥物自動傳遞至個體的機構（當該機構被嗜合時）。 如本文中所使用’術語"預填充型注射器"意欲包含 接在將藥物投予個體之前填充有該藥物的注射器，及一壤 充㈣物且在將㈣物料個狀前以此預填充形式儲存 持繽某一時間週期的注射器。 如本文中所使用，”接受者"意欲指任何接收本文中所描 !的本發明之方法及組合物之介紹性訊息或訓練指令的人
員或個體。較佳之接夸去& k M 匕括開出將由自動注射裝置投予 之樂物處方的醫師及接用验士 J.V. > ^ 西巾及使用將由该自動注射裳置投予之藥物 的患者及其護理者。 如本文中所使用’術語，，傳達至接受者"意欲包含藉以將 本文中所描述的本發明之方法及組合物之介紹性訊息或訓 練指令傳達至或表達給-接受者的任何方式1於將一訊 息或W傳3接受者之方式的非限制性實例包括口頭 122260.doc 31 200819154 傳達、書面傳達及經由一視聽裝置來傳達。 如本文中所使用，術語"該裝置之初次使用”意欲指第一 次將自動注射裝置用來將一物質(例如，藥物)投予個體。 如本文中所使用，術語"印刷文件"意欲指任何具有印刷 於其上之書面傳達内容的文件1刷文件之非限制性實例 包括小冊子、傳單、產品插頁、廣告傳單、活動掛圖、對 折卡片及封裝標籤。 如本文中所使用，術語”視聽裝置"意欲指任何能夠以聽 覺及視覺形式來傳達資訊的裝置1聽裝置之非限制性實 例包括視訊家庭系統（VHS)錄影帶、數位視訊光碟 (DVD)、CD-ROM、數位視訊錄影帶、8 mn^t35 膠片 及顯示Webcast之電腦。 如本文中所使用，術語”示範型自動注射裝置"戋"一用 於訓練之裝置”或"教貞"意欲指—_示範使用該自動注 射裝置之程序（包括外表及使用該裝置之感覺）的自動注射 裝置，但其並不適合用於投予-物質（例如，藥物），因為 其沒有一或多個用於投予一物質之必需組件（例如，藥物 及/或針）。在一較佳之實施例中，與自動注射裝置相比， 該示範型自動注射裝置沒有針及物質（例如，藥物）。 II·本發明之自動注射裝置 將在下文相對於某些說明性實施例來描述本發明。儘管 關於使用該裝置來皮下注射一定劑量之TNF抑制劑而描述 了本發明’但熟習此項技術者將認識到，本發明並不限於 該說明性實施例’且可使用該注射裝置來將任何合適之物 122260.doc -32· 200819154 質注射至使用者中。另夕卜’組件及使用該自動注射裝置之 方法並不限於下文所描述之說明性實施例。 如本文中所使用，術語"遠端"係指自動注射裝置或自動 注射裝置中之組件的離使用者之注射部位最遠的部分或末 端（當固持該裝置*抵著人M以進行注射或模仿注射時卜 術語"近端’’係指自動注射裝置或自動注射裝置之組件 注射期間最接近使用者之注射部位的部分或末端。
圖^及圖2淺顯地說明了根據本發明之一說明性實施例之 適合用於將一定劑量之物質(諸如液體藥品)皮下注射至， 者中的自動注射裝置1〇。如下文中予以詳細描述，該^ 注射裝置H)包括-用於容納一容器（諸如一注射器） 12’該容器含有-定劑量之待被注射至患者中的物質。; 设12較佳具有-管狀構形，但熟習此項技術者將認識到， 外㈣可具有任何合適之用於容納—注射器或待注射物質 之其他容盗的尺寸、形狀及構形。儘管將關於一安 η:注射器來描述本發明，但熟習此項技術者將認識 到’自動注射裝置1〇可利用任何合適之用於儲存及分配一 物質的容器。 參看圖2，如下女+ ν上¥ 予评細描述，較佳將注射器可滑動 :安裝=殼12中。在—非啟動位置中，使注射器入= 細回於外设12内。當致動該裝 12^ ^ 该主射1§之針自外殼 口 *者中。如所^ WO突出以允許—物質自注射器噴射至 〜28兮、主外殼2〇之第一端（亦即，近端）包括一開 28’該注射器之針在裝置1〇之致動期間突出穿過該開口 122260.doc -33 - 200819154 28 ° 繼續參看圖1及圖2,外殼12之一第二（遠端）端30(亦即， 遠端）包括一啟動按鈕32，該啟動按鈕32用於致動該注射 器以自外殼12内之一入鞠位置移動至一突出位置，且隨後 將該物質自針排出而至患者中。 圖1及圖2中所示之說明性自動注射裝置亦可包括一第 一可移除頂蓋24(或針頂蓋），該第一可移除頂蓋24用於覆 蓋外殼12之第一端20以防止在使用之前曝露注射器中之 針。在該說明性實施例中，第一頂蓋24可包括一用於在使 用者準備啟動裝置10之前鎖住裝置1〇之内部組件的軸套 26 ’下文描述了該軸套26之細節。或者，第一頂蓋24可包 含一螺紋螺旋部分且在開口 28處的外殼12之内表面可包含 螺紋。可根據本發明之教示而使用任何合適之配合機構。 一第二可移除頂蓋34(或致動器頂蓋）可覆蓋外殼12之第 一知30以防止啟動按紐32之意外致動。 第一頂蓋34可具有一與眾不同之色彩以區別該裝置之第 一端20與第二端30，但熟習此項技術者將認識到，頂蓋 及外忒12可具有任何合適之色彩、尺寸及構形。 在圖1及圖2之說明性實施例中，外殼12及頂蓋以與“可 進-步包^用以促進自動注射裝置1〇之使用的圖形、符號 及/或數字。舉例而言，在該說明性實施例中，外殼12包 括在外表面上之指向該裝置之第一端20的箭頭125, 以指示應如何相對於患者來固持裝置1〇(亦即，使第一端 20鄰近於注射部位），如圖2巾所示。另外，第—頂蓋观 122260.doc -34- 200819154 才示σ己有1以^曰示一使用者應首先移除該裝置之第一頂蓋 24，且第二頂蓋被標記有”2"以指示在預備及隨後使用該 說明性自動注射裝置10注射期間應在移除第一頂蓋％之後 移除第二頂蓋34。熟習此項技術者將認識到，自動注射裝 置1〇可具有任何用以促進使用者指令的合適之圖形、符號 及/或數字，或該自動注射裝置可省略此等圖形、符號及/ 或數字。 & 〜如圖2中所示，外殼12之第一端2〇可具有一比第二端％ 見的直徑。可在該兩個直徑之間的過渡處形成一階梯以以 容納第二頂蓋34，從而促進將第二頂蓋34安置於外殼之第 二端30上。 如圖1及圖2中所說明，外殼12亦較佳包括一顯示窗13〇 以允許一使用者觀察收容於外殼12内之注射器的内含物， 如下文予以詳細描述。窗130可包含一在外殼12之侧壁中 之開口，或可包含外殼12中之一半透明材料以允許觀察裝 置10之内部。 外殼12可由任何合適之外科材料形成，該外科材料包括 (但不限於）塑料及其他已知材料。 圖3至圖5係根據本發明之一實施例之自動注射裝置1〇之 内部組件的不意圖。如所示，將一注射器5〇或其他合適之 用於一物質的容器安置於外殼12之内部内。該說明性注射 器50包括一用於承載一定劑量之待注射液體物質的中空桶 身部分53。該說明性桶身部分53之形狀大體上為圓柱形， 但热習此項技術者將認識到，該桶身部分可具有任何人適 122260.doc -35- 200819154 之形狀或構形。一密封件(被說明為塞子54)將該劑量密封 於桶身部分53内。注射㈣可進_步包括—連接至桶身部 分53且與其形成流體連通的中空針“，可藉由將壓力施加 至塞子Μ而使該劑量喷射穿過該中空針”。中空針55自桶 身4刀53之-第-、近端延伸。桶身部分之第二端包括
一凸緣56或其他合適之機構以用於鄰接外殼12中之一止件 (被示意性地表示為123)從^限制注射器5〇在夕卜扣内之移 動’如下文所描述。熟f此項技術者將認識到，本發明並 不限於注射器之說明性實施例且可根據本發明之教示而使 用任何合適之用於含有—定劑量之待注射物質的容器。在 圖3至圖5之說明性實施例中，針55為一固定之27 gauge Μ呼之針。該說雜巾空針55之“可包括5個斜面以促 進插入。，然而’針55可具有適合用於刺入一使用者之皮膚 、將物負傳遞至一皮下區的任何合適之尺寸、形狀及構 开y且其並不限於該說明性實施例。合適類型之針在此項技 術中已為吾人所熟知。 圖3至圖5 t所示之自動注射裝置10進一步包括一注射器 致動器（被說明為一柱塞70)以用於選擇性地移動及致動注 射器50以將該注射器中所含有之劑量注射至一使用者中。 該況明性柱塞70包括一具有一第一端之桿部分η，該第一 端與塞子54形成一體、連接至塞子54或與塞子54形成流體 連通以用於將壓力選擇性地施加至塞子5 4從而自針5 5排出 該劑置。柱塞70可包括一帶凸緣之第二端72。在圖3至圖5 中所說明之實施例中，彈簧88之最近端88a鄰接柱塞7〇之 122260.doc -36- 200819154 ▼凸緣之第二端72以選擇性地施加壓力及移動柱塞70。或 者’柱塞70延伸穿過彈簧88之圈中心。 藉由一第一偏壓機構而朝裝置！ 〇之第一端2〇來向前偏壓 圖3至圖5之柱塞7〇，該第一偏壓機構被說明為一安置於柱 塞之第二端周圍或之上的盤簧88。在使用裝置10之前，盤 更88(或另一合適之機構）被壓縮於柱塞7〇與外殼之間從 而儲存了能量。一藉由任何合適之致動構件（諸如圖〗及圖 2中所示之啟動按紐32)而被啟動的觸發器91將柱塞及第 一偏壓機構88保持於一收縮、鎖住位置（圖3中所示）直至藉 由啟動按鈕32而被啟動。在該說明性實施例中，觸發器91 鎖住柱塞70之帶凸緣之第二端72。當一使用者啟動該啟動 按鈕32或其他致動構件時，觸發器91釋放柱塞之帶凸緣之 第二端72,從而允許將壓力施加至帶凸緣之第二端72的盤 簧88將柱塞70推向裝置1〇之第一端。 一第二偏壓機構（被說明為圖3至圖5中之盤簧89)在使用 之前將注射器50保持於外殼12内之一收縮位置中，如圖J 及圖3中所示。在該收縮位置中，針55較佳被完全入鞘於 外殼12内。該說明性注射器之盤簧89安置於桶身部分”之 近端部分周圍且可安置於一形成於外殼内部内的擱架121 中。盤簧89之頂端鄰接注射器50之帶凸緣之第二端％。第 二偏壓機構89之彈簧力將注射器50之帶凸緣之第二端56推 動遠離外殼12之第一端20，藉此將注射器5〇固持於收縮位 置中直至被啟動為止。該裝置中之其他組件亦可相對於外 破12來定位注射器5 0。裝置1 〇中之其他組件亦可相對於外 122260.doc -37- 200819154 殼12來定位注射器5〇。 第偏£機構及第一偏壓機構可具有適合用於偏壓該裝 置之某些組件的任何合適之構形及張力。舉例而言，第一 偏壓機構具有適合用於在姑$罢 ^ 用在破釋放時向前移動柱塞70及注射 50的任何合適之尺寸、形狀、能量及特性。第二偏壓機 構89具有適合用於在啟動之前收回注射器的任何合適之 尺寸、形狀、能量及特性。 在圖3至圖5之說明性實施例中，柱塞几進一步包括一可 壓縮之擴展中心部分76。在該說明性實施例中，桿71在中 心部分中被分割以形成一對界定可壓縮之擴展中心部分％ 的突出肘管78。可將突出肘管78預成型為模製柱塞7〇之部 刀或了將大出肘管78單獨附著至柱塞7〇。該等突出肘管 78係可壓縮的，使得其可徑向向内移動以導致該桿之彼部 分具有一類似於該桿之剩餘部分的圓周。在兩個大體上獨 立之階段中，可壓縮之擴展中心部分76促進注射器5〇之移 動’接著排出該劑量，如下文所描述。 如圖4中所示，當一啟動構件32〇啟動觸發器91以釋放柱 塞70時，盤簧88之彈簣力向前推動柱塞7〇。在一第一操作 階段期間，移動的柱塞70將注射器50推動向前，使得針55 之尖端自外殼12之第一端20突出。由柱塞盤簧88所提供之 初始偏壓力足以克服注射器盤簧89之偏壓力以允許注射器 抵抗注射器盤簧89之向後偏壓力而移動。在第一操作階段 期間，柱塞70之擴展區76(由突出肘管78形成）搁置在桶身 部分53之第二端56上，從而防止柱塞70行進於注射器桶身 122260.doc • 38· 200819154 部分内。以此方式，來自柱塞盤簧88之所有偏壓力皆被應 用於朝裝置10之第一端20向前移動注射器5〇。 圖3至圖5之啟動構件32〇可具有適合用於釋放柱塞或以 其他方式啟動該裝置的任何合適之尺寸、形狀、構形及位 置°舉例而言’如圖2之實施例中所說明’啟動構件32〇可 為一形成於外殼12之-遠端3〇上的啟動按鈕32，或可包含 另合適之裝置，諸如閃鎖、扭轉啟動式開關及其他此項 技術中已知之裝置。儘管該說明性啟動構件32〇被設置成 朝向裝置10之遠端，但熟習此項技術者將認識到，可將啟 動構件定位於裝置10上之任何合適之位置中。 =3至圖5中所說明之啟動構件32〇可具有適合用於釋放 柱170b或以其他方式啟動裝置1〇的任何合適之尺寸、形 狀構幵V及位置。舉例而言，如圖2之實施例中所說明， 啟動構件32G可為-形成於外殼12之—遠端3G上的啟動按 鈕32 ’或可包含另一合適之裝置，諸如閂鎖、扭轉啟動式 開關及其他此項技術中已知之裝置。儘管該說明性啟動構 件320被叹置成朝向裝置1〇之遠端3〇，但熟習此項技術者 將 < 識到，可將啟動構件32〇定位於裝置丨〇上之任何合適 之位置中。 注射器之向前運動（朝向裝置1〇之近端2〇)抵抗著盤簧的 之偏壓力而繼續，直至桶身部分53之帶凸緣端56鄰接外殼 上之止件123，如圖4中所示。熟習此項技術者將認識 到，可利用替代之停止或限制機構且本發明並不限於該所 說明之停止機構。 122260.doc -39- 200819154 如圖4中所示，第一操作階段推動針5 5之尖端穿過在該 裝置之第一端處的開口 28，使得針可刺入患者之皮膚。在 此階段期間，注射器桶身部分較佳保持為密封而不經由針 來排出物質。由停止機構56、123所引起之抵觸在隨後之 步驟期間將針55保持於一自該裝置之開放近端28延伸的所 選位置中。在停止機構56、123停止注射器之移動之前， 柱塞70之可壓縮之擴展中心部分防止柱塞70相對於桶身部 分5 3移動。 可相對於開放之第一端20而將止件56、123定位於任何 合適之位置處以允許注射器5 〇穿入皮膚之適合進行注射的 任何合適深度。 在第二操作階段（其在外殼12絆住帶凸緣部分56或其他 停止構件從而停止桶身部分之進一步移動之後開始）中， 盤黃88之持續偏壓力繼續相對於外殼12來推動柱塞7〇，如 圖5中所不。該偏壓力導致柱塞之肘管冗徑向向内壓縮且 滑至桶身部分53之内部中。當組件123與56之間的抵觸將 桶身部分53保持於一所選位置（其中針被曝露）中時且肘管 78處於一壓縮階段時，盤簧88在桶身部分内推動柱塞78。 在柱基70克服了使肘管π壓縮及延伸至桶身部分μ中所需 要的力之後，柱基7〇將壓力施加至塞子54，從而導致經由 突出針55來噴射注射器5〇之内含物。因為第一操作階段已 將針55移至皮膚巾，所以桶身部分53之内含物被直接注射 至患者之皮下區中。 參看圖6，在本發明之一實施例中，自動注射裝置1〇可 122260.doc 200819154 左射器外殼總成12 1，其含有裝置
包含兩個聯鎖組件： 1 〇之近端組件（亦即， 一啟動機構總成122， 總成122可經由任何合適之構件來耦接。在該說明性實施 例中，啟動機構總成122之一近端122a可經設定尺寸及經 組態以被插入於注射器外殼總成121之一遠端1211^中。另 外，在啟動機構總成122之近端122a上的一或多個貼片 127(詳細展示於圖7、圖8A-8C及圖9中）可搭扣配合至注射 器外殼總成之遠端！21b上的對應開口 126中以確保兩個總 成121、122及容納於其中之組件之對準並輕接。 圖7係根據本發明之一說明性實施例之啟動機構總成 的分解圖。如所示，啟動機構總成122包括說明性啟動按 纽32、說明性致動器頂蓋34、一說明性遠端外殼組件 12b(啟動本體）及一盤簧88或其他偏壓機構（遠端 '第一偏 壓機構）。δ兄明性啟動機構總成12 2進一步包括一注射5|致 動組件700，該注射器致動組件700自遠端外殼組件121^之 近端延伸以用於在第一階段中移動注射器且在第二階段中 致動注射器以排出其内含物。 圖8Α至圖8C說明了當在無啟動按鈕32的情況下加以組 裝時的遠端外殼組件12b、盤簧88及注射器致動組件70〇。 圖9係遠端外殼組件12b之透視圖且圖1〇係根據本發明之說 明性實施例之注射器致動組件700的透視圖。 如圖1至圖3及圖7至圖9中所示，遠端外殼組件i2b包括 122260.doc •41- 200819154 一大體上為管狀之本體，該本體可包括用以促進使用者握 持該裝置之輪廓128。一階梯29可形成於一遠端區3〇中以 促進致動器頂蓋34之安置，如上文所描述。在該階梯之向 前處’遠端外殼組件12b具有經組態以被插入於注射器外 殼121之遠端中的尺寸及形狀。貼片127經形成以促進將兩 個外殼本體12a及12b耦接及/或鎖定在一起。如圖9中所 不，貼片127可形成於一在本體12b之最近端之表面上的凹 陷區127a中，且亦可或替代地包括用於相對於注射器本體 12a而將該等貼片引導至一鎖定位置中的肋狀物12几。熟 習此項技術者將認識到，可使用任何合適之用於將該兩個 總成耦接在一起的構件且本發明並不受限於所說明之耦接 構件。 如圖2及圖8C中所示，遠端外殼組件12b可包括一錨定頂 盍12c，該錨定頂蓋12c耦接至該遠端外殼組件i2b之一較 小直徑之遠端以用於將用於致動裝置1〇之啟動機構錨定至 遠端外殼組件12b。錨定頂蓋12c與遠端外殼組件nb之介 面可形成一槽1234以促進將啟動按鈕32搭扣配合於遠端外 殼組件12b之遠端上。 參看圖3及圖1〇，注射器致動組件7〇〇較佳為一由任何合 適之材料（諸如以縮醛為主之塑料）形成的一體式組件，但 亦可使用其他合適之材料。注射器致動組件包含：一 <知754其用於將壓力施加至一對應注射器5〇之塞子 54，一柱塞桿部分7〇，其具有一可壓縮之擴展中心部分 (破說明為柱塞肘管78);以及其他組件，諸如用於將盤箬 122260.doc -42- 200819154 88銷定至注射器致動組件γόο的組件，如下文所描述。可 壓縮之擴展中心部分76在兩個獨立步驟中促進將一對應之 注射器50移至一延長位置中及排出注射器5〇之内含物，如 上文所描述。 圖2及圖1〇之注射器致動組件7〇0可進一步包括一在一固 體桿部分70中之遠離肘管78的指示器19〇。指示器19〇經組 態成，在該裝置之操作期間及在完成注射之後，與外殼12 上之窗130對準而指示注射之完成。該指示器較佳具有一 與眾不同之色彩或設計以表示注射之完成。 如圖2、圖7、圖8C及圖10中所示，說明性注射器致動組 件700進一步包括一用於在致動之前將致動盤簧88固持於 一壓縮位置中的保持凸緣72〇。該保持凸緣經設定大小、 設定尺度且由一種較佳允許注射器致動組件7〇〇在該裝置 被致動時可滑動地及容易地在外殼丨2内移動的材料形成。 自保持凸緣720而向运端延伸，注射器致動組件形成一 用於致動盤簧88之基座788。該基座788終止於一觸發器錨 定部分789中。該說明性基座788可包含可撓性支柱，彈簧 88盤繞於該等可撓性支柱周圍。觸發器錨定部分789可包 含突出腳端7891，該等突出腳端7891自基座788延伸且經 組態以將一錨定器選擇性地嚙合於錨定頂蓋12c及/或遠端 外殼組件12b _。耦接至遠端外殼組件12b之遠端的啟動按 鈕32經組態以在啟動之前固持觸發器錨定部分789。當被 啟動時，啟動按鈕32在被致動時釋放觸發器錨定部分 789，從而允許盤簧在上文所描述之操作中將注射器致動 122260.doc -43- 200819154 組件700推向裝置10之近端2〇。 在圖2、圖8C及圖10中所示之一收縮、錨定位置（對應於 圖3之示意圖）中，觸發器錨定部分789與外殼12相互作 用，此抵抗彈簧88之偏壓力而將突出腳端7891固持於一鎖 住位置中，以將注射器致動組件700保持於一收縮位置 中。在此位置中，凸緣720向後收縮彈簧88而抵著遠端外 殼組件12b之後部、遠端壁712。錨定頂蓋12c中之一開口 713允許啟動按紐32接近錯定部分789。在收縮位置中，注 射器致動組件700之加壓器754延伸出一在遠端外殼組件 12b之近端228上的開口。當遠端外殼組件12b耦接至一對 應之注射器致動機構121時，加壓器754延伸至容納於其中 的注射器之桶身部分中。加壓器754可與一容納於裝置 中之注射器50之塞子54形成一體，與該塞子54為同一組 件’連接至該塞子54或以其他方式與該塞子54連通，且該 加壓器754可具有適合用於將壓力施加至塞子“的任何合 適之尺寸、形狀及構形。在一實施例中，該加壓器具有一 對應於一對應注射器50之桶身53之形狀的橫截面以便實質 上密封桶身53，且加壓器754經組態以在桶身53内可滑動 地移動從而將壓力施加至塞子54且致動注射器5〇。 在圖7至圖1〇之說明性實施例中，注射器致動組件構 成一單---體式機構以用於錨定一對應之注射器、彈簧 88及其他組件，致動注射器及將該注射器移至一延長位置 以及單獨地排出注射器之内含物。 圖π係本發明之一說明性實施例之注射器外殼總成i2i 122260.doc -44- 200819154 的分解圖，該注射器外殼總成121經組態以耦接至圖7至圖 10之啟動機構總成122且與該啟動機構總成122相互作用。 該說明性注射器外殼總成121包括一最近外殼組件丨2a(注 射器外殼本體）、最近頂蓋24、一近端、第二偏壓機構 89、一注射器載體500及一在加以組裝時形成外殼12之最 近部分20的階梯形護罩12d，且包括最近開口 28(如亦在圖 2中所示）。組件12a、12d、89、500及24合作以容納一含 有待注射物質的注射器5 0且促進在上文所描述之兩個不同 操作階段中裝置10之操作。 圖12、圖13及圖14中分別詳細地展示了注射器載體 5〇〇、階梯形護罩12d及最近頂蓋24的說明性實施例。圖 15a及圖1 5b分別係根據本發明之一實施例之經組裝之彈簧 外威總成12 1的透視側視圖及橫截面側視圖。 現參看圖1、圖2、圖11、圖12及圖15b，該說明性實施 例之注射器載體500封閉用於裝置1〇中之注射器5〇的遠端 半邛分。注射器50置於載體5〇()中，且該兩者皆被包含於 外殼12中。在操作期間，注射器50及載體500在外殼12内 向前移動（例如，向近端移動）。外殼12停止及限制載體5〇〇 之移動，且載體500又停止及限制注射器5〇之移動。說明 :注射器載體500具有一大體上為管狀之包括窗切口 5〇ι的 ，構’該等窗切口5()1較佳與外殼12a上之窗13〇對準以允 言 者在操作之如觀察注射器5 0之内含物。注射器載體 5a〇0可包括一帶凸緣之遠端562，該帶凸緣之遠端562經組 態以與注射芎一册 ^ f凸緣之遠端56(展示於圖3中）建立介 122260.doc -45- 200819154 面。帶凸緣之遠端562可充當注射器50之阻尼器。注射器 載體500可進一步包括一中間凸緣563，在該說明性實施例 中’該中間凸緣563形成一用於注射器5〇之止件，該止件 與最近外殼組件12a上之内部止件256(展示於圖1 5b中）相互 作用以限制注射器50之向前運動。該說明性注射器載體 500可進一步包括一最近錨定部分503，該最近錨定部分 5〇3限制注射器50在一遠端、向後方向上之移動。在該說 明性實施例中，最近錨定部分5〇3包括一經組態以嚙合内 部止件256的徑向槽。一注射器載體耦接器5〇4向前延伸超 過最近錨定部分503以促進注射器載體5〇〇與彈簧89之遠端 以及階梯形護罩12d的耦接，如圖15b中所示。在一實施例 中/主射器載體5〇〇在外殼12内係靜止的且注射器5〇在注 射器載體500内及相對於注射器載體5〇〇進行選擇性地及可 控制地滑動。或者，注射器載體5〇〇可滑動地安置於外殼 内且將注射器選擇性地攜帶於外殼内。 芩看圖13及圖15b，說明性階梯形護罩12d形成外殼12之 最近端20。說明性階梯形護罩12d具有一大體上為管狀之 本體，其包括一界定裝置1〇之最近開口 28的最近軸套 112，注射器針55在裝置1〇之操作期間突出穿過該最近軸 套112。一自主要管狀本體部分之階梯ιΐ3形成直徑比階梯 y蔓罩12d之主要部分1 μ小的最近軸套。如圖中所 不，P自梯II3形成彈簧89之一向前止件以限制彈簧⑶及防 止彈κ 89向$朝裝置1〇之最近端2〇移動。在該說明性實施 例（展示於圖15b中）中，p皆梯形護罩12d之遠#邊緣ιΐ5鄰接 122260.doc •46- 200819154 外殼組件12a之止件256的最近側。遠端臂114自階梯形護 罩12d延伸以產生一用以防止意外之針刺戳的鎖定護罩 12d。參看圖14、圖15a及圖15b，說明性頂蓋24之内邻可 包括用於接收階梯形護罩12d之突出部分及注射器外殼組 件12a的複數個徑向槽241、243。舉例而言，如最佳於圖 15b中所說明，一第一徑向外部槽241收納外殼組件12a之 側壁242之一最近端。一第二、徑向内部槽243收納軸套 112之最近端。當頂蓋24耦接至外殼12時，頂蓋轴套26延 伸至外殼12之内部通道1012中且環繞裝載於其中之注射器 50之近端。頂蓋24之一内部針覆蓋物246(展示於圖15b中） 使注射器針55入勒。當移除頂蓋24時，注射器針55被曝露 於外殼12之通道1012内。 如上文所描述及圖15a中所示，注射器外殼組件12a中之 開口 126收納啟動機構總成122之貼片127以促進裝置10之 組裝。可在最近外殼組件12a中形成上文所描述之窗丨3 〇， 吕亥囪13 0用於允终使用者觀察總成121中所含有之注射器之 内含物以及觀察一在完成注射之後填充該窗13〇之指示器 190 〇 圖16A及圖16B係彼此偏移90度角之橫截面圖，其說明 了一經組裝之自動注射裝置1〇，其中注射器外殼總成121 及一啟動機構總成122被耦接在一起，使得注射器致動組 件700之加壓器754延伸至一容納於注射器外殼總成121中 之注射器的桶身53中且與注射器5〇之塞子54連通。 如圖16b中所示’藉由啟動按鈕32而將注射器致動組件 122260.doc -47- 200819154 700之觸發器錨定部分789錨定朝向外殼12之遠端。當使用 者壓下啟動按钮32時，連接至啟動按紐32之驅動臂32a壓 縮觸發器錨定部分789之突出腳端7891而釋放注射器致動 機構700且釋放彈簧88。在操作之前，注射器致動組件7〇〇 之可壓縮之擴展中心部分76(被說明為肘管78)搁置於注射 為之凸緣5 6上以允許該可壓縮之擴展中心部分7 8在被一所 釋放之致動彈簧88推動時將壓力施加至注射器桶身53，藉 此在被致動時在外殼12内向前移動注射器。如上文所描 述，一旦一止件（諸如圖15b及圖16a中所示之在外殼12&上 之止件256)絆住注射器且暫停一突出之注射器5〇之額外向 别運動’彈黃8 8上之持續之偏壓力便將繼續向前移動注射 為致動組件7 0 0從而導致可壓縮之擴展中心部分7 $壓縮且 移動至/主射器之桶身部分53中。注射器5〇之致動組件7〇〇 在桶身53内之向前運動導致加壓器754將壓力施加至塞子 54 ’從而導致注射器組件向一注射部位中進行排出。 圖1 7係在本發明之一實施例之自動注射裝置丨〇的一注射 器外殼總成121與一啟動機構總成122(參看圖6及圖8a)之間 的介面之詳細視圖，其說明了根據本發明之一實施例之注 射器致動組件700的指示器190。該指示器可具有一與眾不 同之色彩及/或設計以向一使用者指示已完成一注射。亦 參看圖2，指示器190經組態成，在注射器致動組件7〇〇完 成一注射（其中可壓縮之擴展中心部分76被壓縮且在注射 器桶身53内向前移動）且完全或大體上完全將注射器5〇之 内含物排出針55且至一患者中之後，與外殼12之窗13〇對 122260.doc -48- 200819154 準因此’在裝置10之操作之前，注射器桶身53與窗 對準且可觀察到其中之内含物。在注射之後（其中注射器 桶身53移向裝置10之近端2〇，使得針55自近端2〇突出而進 入:注射區中，且注射器致動組件7〇〇在注射器桶身幻内 向前移動），指示器190與窗130對準以指示一注射之完 成。因此，即使已完成第一操作階段（注射器5〇移動至一 曝露位置且針55突出），指示器190仍將不與窗13〇對準或 不以其他方式指示完成注射，直至注射器致動組件7〇〇已 將注射器50之内含物推出桶身53方做此指示。 圖1 8至圖22係根據本發明之一說明性實施例之經組裝之 自動注射裝置1 〇’的橫截面圖。自動注射裝置丨〇，之說明性 實施例包括兩個配合之外殼半邊12a、12b。該等管狀外殼 半邊12a、12b配合以形成一完整之外殼12。如所示，一形 成外殼12之一近端的第一管狀外殼半邊12a收納第二外殼 半邊12b之一近端。一合作之突出部312及槽313或複數個 合作之突出部312及槽313促進該說明性實施例中之外殼半 邊12a、12b的配合。可替代地利用其他合適之配合機構。 形成於弟一运:¾¾外殼半邊12b之一外表面上的搁架29可 形成一用於第二可移除頂蓋34之止件。 如所示，啟動按鈕32,可為一覆蓋第二外殼半邊12b之遠 端的頂蓋。該說明性啟動按鈕32,相對於第二外殼半邊12b 而滑動以致動柱塞70或注射器致動組件700。一形成於在 外殼半邊1几之遠端30附近的第二外殼半邊1沘之外表面上 的擱架/階梯138允許且限制啟動按鈕32’相對於外殼12b之 122260.doc -49- 200819154 移動，如圖20及圖22中所示。說明性啟動按鈕32,可釋放地 保持柱基70’之可撓性錯定臂172。當被壓下時，啟動按紐 3 2釋放可撓性鋪定臂1 72以允許一第一偏壓機構（被說明為 彈簧88’）將柱塞70,推向裝置1〇’之近端。 在圖18至圖22之實施例中，柱塞70,進一步包括一設置 於可壓縮之擴展中間部分78與柱塞桿71，之遠端之間的凸緣 72。第一偏壓機構88’安置於外般之一内部遠端與凸緣 72·之間以將柱塞70偏壓朝向外殼ι2，之近端。如上文所描 述，當啟動按鈕34,釋放錨定臂172時，盤簧88，或其他合適 之偏壓機構將柱塞70’推向裝置1〇之近端2〇。 說明性實施例10,進一步包括一形成於凸緣72，與可壓縮 之擴展部分76(被說明為可撓性肘管78，）之間的柱塞桿7丨，之 一中間部分處的指示器190。 圖18至圖22之注射器50’可包括突起或其他合適之組件 以促進注射器在外殼12,内之受控移動。舉例而言，參看圖 9，注射器50f包括一形成一近端突起158之套管157，其用 於鄰接一形成於外殼12,之一内表面上之第一突起168之一 近端側以用於限制在遠端方向上注射器5〇，在外殼12，内之 移動。套管157亦可形成一凸緣159，該凸緣159可鄰接第 犬起168之遠端側以在一注射期間限制注射器5〇，在近端 方向上之移動。 二在圖18至圖22之實施例中，第二偏壓機構（被說明為盤 *89’)安置於注射器5〇，之一近端部分周圍。一形成於外殼 12’之一近端内表面處的擱架169收納盤簧89，之一近端。參 122260.doc -50- 200819154 看圖19,注射器套管157之近端突起i58或另一經適當安置 之機構收納盤簧89，之遠端。如上文所描述，第二偏壓機構 89在啟動裝置10之前將注射器50,偏壓於外殼12'内之—收 縮位置中。 如圖18至圖22中所示，自動注射裝置1〇|併入一指示器 190以向裝置1〇之使用者指示已完全或大體上完全噴射來 自主射裔50之劑量的情況。在該說明性實施例中，指示器 190形成於柱塞桿71，之_在可壓縮之擴展中心部分^與凸 緣以之間的部分上。#柱塞桿71在操作期間移動時，指示 器190向蝻刖$ ,且當該劑量自注射器排空時，該指示器 190與自13〇對準。該指示器（其較佳具有一不同於所注射 ^物f的色彩或圖案）完全填充窗130以指示已喷射該劑 里。可使用任何合適之指示器。 在、’二由針5 5自裝置1 〇注射該劑量之後，一可由護罩工μ 之近端20形成的針鞘可自動前進超過被曝露之自外殼近端 20延伸的針以防止意外刺戳。 參看圖23，說明性外殼12包括一窗130，該窗13〇是穿過 外殼12之一側壁而形成以允許使用者觀察注射器之内含 物。自130可包括一填充線135以允許核對注射器内之恰當 劑量。 說明性窗130較佳具有一鎖孔形狀。舉例而言，窗13〇包 括大體上為線狀之第一端132，且可包括一彎曲之内邊 緣132a。窗13〇之第二端134之形狀可大體上為半球形且比 窗130之第一端132寬。 122260.doc -51- 200819154 根據本發明之一實施例，可使用該說明性自動注射裝置 來傳遞一定劑量之用於治療關節炎及其他疾病的TNF抑制 劑。在一實施例中，注射器50或55,中所含有之溶液含有40 毫克藥品（TNFa阻斷劑或抑制劑）、1 mL阿達木單抗：4〇 mg阿達木單抗、4· 93 mg氯化納、〇·69 mg脫水填酸二氫 鈉、122 mg脫水磷酸氫二鈉、〇·24 mg檸檬酸鈉、1〇4 mg 單水合檸檬酸、9.6 mg甘露糖醇、〇·8 mg聚山梨酸酯5〇及 水以用於注射，其中根據需要添加usp氫氧化鈉以將卩^值 調整為約5.2。 0 24说明了根據本發明之一說明性實施例的將該裝置用 於將疋劑置之一物質（諸如TNF抑制劑）傳遞至使用者之 皮下區。在一第一步驟中，將一預裝載之自動注射裝置 (諸如上文所描述之裝置1〇或裝置1〇，）提供至使用者。緊接 著使用者選擇及預傷一用於將該物質接收於一皮下區中 的注射部位400。舉例而言，使用者可使用一合適之可與 本^明之裝置10形成一體的清潔裝置（諸如一酒精預備墊） 2清潔該注射部位。預備之後，使用者預備用於注射之劑 量。舉例而言，使用者可經由窗130來檢查溶液以確保該 /合液具有一恰當之顏色及稠度且液體之含量係在填充線處 以確保恰當之劑量。在確保預填充型注射器中的恰當之劑 量及内含物之後Μ吏用者接著移除該裝置之第一頂蓋及第 一頂盍：曝露第一端上之開口 2 8及第二端上之啟動按鈕 32接著，使用者置放該自動注射裝置而使開放之第一端 2〇鄰近或靠近於注射部位。❹者可擠壓此區域中之皮膚 122260.doc -52- 200819154 以促進注射。較佳握持該自動注射裝置以與使用者身體成 大約90度角來、緊貼皮膚，如圖24中所示。置放之後，使 用者按壓啟動按鈕32以起始一注射。啟動按鈕之壓下可實 現諸如，，味嗒"之一可聽指示器（噪音）以指示注射之起始。 如上文所描述，啟動按鈕之壓下導致該啟動按鈕釋放錨定 器（諸如注射器致動組件700之錨定器端），從而允許一偏壓 彈簧推動注射器致動組件且因此將注射器推向該裝置之遠 端。在注射器刺入皮膚或以其他方式進入一投予部位之
後’注射器之向前移動停止，該注射器致動器機構或其他 機構接著推動注射器塞子以排出注射器之内含物。使用者 在-預定之時間週期中將該自動注射裝置保持於圖Μ中所 不之位置中。若在自動注射裝置中提供一指示器，則使用 者將自動注射器裝置保持於適當位置直至該指示器填充窗 Π0而扣不已注射一完全或大體上完全劑量之物質。之 後’使用者移除該裝置而將針拔出皮膚。該針較佳自動入 鞘以防止意外紮傷。使用者可接著處理該空的自動注射裝 置。 、 根據本發明之另—實施例，可提供—訓練型自動注射裝 置1〇,以用於訓練使用者如何使用自動注射裝置ι〇。該說 :::型注射裝置1〇,模仿自動訓練裝置10之功能性而不將 -質注射至患者中。該訓練型自動注射裝置可且 域似於上文所描述之自動注«請、但= 填=右+及^或藥。舉例而言，該訓練型自動注射裝置可 、在被啟動¥自注射H桶身部分53排出的空氣。訓練 122260.doc •53· 200819154 型自動注射裝置之操作纽射器前進且排Μ氣或其他良 性物質’其較佳不刺穿使用者之皮膚。訓練型自動注射裝 置較佳包括-指示器（諸如指示器19G)。訓練型自動注射裝 置可幫助訓練使用者習慣於自動注射裝置之腳趾處理（toe handHng)、聲音、感覺、操作、指示器19〇之使用及/或計 時而不浪費有用資源。本發明提供超越用於投予藥品（尤 其為TNFa抑制劑）之先前方法的顯著優勢。舉例而言，自 動注射裝置增強了投予、方便性、疼痛較少、包括一隱藏 針攸而在一疋程度上消除了 "害怕針頭"的患者的憂慮及不 安而使得恐懼並非一因素。另外，自動注射裝置在安全的 同時有效地傳遞了藥物或其他物質。本發明之自動注射裝 置亦提供了安全性優勢。不同於傳統注射器，自動注射器 不存在針曝露。該自動注射裝置含有一環繞針且在使用之 前及使用之後保護患者免受針紮傷的白色針套管。而且， 自動注射裝置上之一安全性頂蓋防止意外的誤啟動（預填 充型注射器之一潛在發生情況）。一可聽到的，，咔嗒聲，，宣告 /主射之開始，且檢測窗中之一與眾不同之指示器向患者展 示已完全投予該完整劑量。 本發明之自動注射裝置之使用的實例亦詳細描述於美國 臨時申請案第60/818231號中，該申請案之全文以引用之 方式被明確併入本文。自動注射裝置之其他實例描述於 PCT/EP2005/002487(其之全文以引用之方式被明確併入本 文）中。美國設計專利申請案29/265691及29/265,646亦描 述了自動注射裝置，該等案中之每一者亦以引用之方式併 122260.doc -54- 200819154 入本文。 in·用於本發明之組合物及方法中的TNFa抑制劑 本發明可用於將一定劑量之物質（諸如一液體藥品，例 如，TNFcx抑制劑）投予一使用者（本文中亦被稱做患者）。 在一實施例中，由本發明之自動注射裝置所傳遞之劑量包 含一人TNFa抗體或其抗原結合部分。一特定較佳之藥物 係TNFa抑制劑。 如本文中所使用，術語，，人TNFan(本文中被簡寫為 hTNFa或簡單地為hTNF)意欲指一作為17 kD分泌形式及— 26 kD膜相關聯之形式而存在的人細胞激素，其之生物活 性形式由非共價結合之17 kD分子之三聚體組成。舉例而 言，在以下文獻中進一步描述了 hTNFa之結構：pennica， D·等人之（1984) iVaiwre 312:724-729; Davis，J.M.等人之 (1987) 26:1322-1326 ;及 Jones，Ε·Υ·等人之 (1989) 338:225-228。術語人TNFcx意欲包括重組人 TNFa(rhTNFa)，其可藉由標準重組表現方法來製備或可 商業購得（R&D系統，目錄號210-TA，Minneapolis， MN)。TNFa亦被稱作TNF。 術語"TNFa抑制劑”係指一種干擾TNFa活性之試劑。該 術語亦包括以下各物中之每一者：本文中所描述之抗 TNFa人類抗體（本文中與TNFa抗體互換使用）及抗體部 分·，以及美國專利第6,090,382號、第6,258,562號、第 6,509,015號及美國專利申請案第09/801 185號及第 10/302356號中所描述之彼等抗體。在一實施例中，用於 122260.doc -55- 200819154 本發明中之TNFa抑制劑係一抗TNFa抗體或其之一片段， 其包括以下各物：英利昔單抗（Remicade®，Johnson及 Johnson ;描述於美國專利第5,656,272號中，該專利以引 用之方式併入本文）；CDP571(人類化單株抗TNFa IgG4抗 體）；CDP 870(人類化單株抗TNFa抗體片段）；抗TNF dAb (Peptech) ; CNTO 148(格利木單抗；Medarex 及 Centocor， 見WO 02/12502);及阿達木單抗（HUMIRA® Abbott實驗 室，人類抗TNF mAb，在US 6,090,382中被描述為 D2E7)。可用於本發明中之額外TNF抗體描述於美國專利 第 6,593,458 號、第 6,498,237 號、第 6,451，983 號及第 6,448,380號中，該等專利中之每一者以引用之方式併入本 文。在另一實施例中，TNFa抑制劑係TNF融合蛋白質，例 如，依那西普（Enbrel®，Amgen ;描述於以引用之方式併 入本文之WO 91/03 553及WO 09/406476中）。在另一實施例 中，TNFa抑制劑係重組TNF結合蛋白質（r-TBP-I) (Serono) 〇 如本文中所使用，術語”抗體’’意欲指包含四個多肽鏈 (藉由雙硫鍵而互相連接之兩個重（H)鏈及兩個輕（L)鏈）之 免疫球蛋白分子。每一重鏈包含一重鏈可變區（本文中被 簡寫為HCVR或VH)及一重鏈恆定區。該重鏈恆定區包含 三個域CHI、CH2及CH3。每一輕鏈包含一輕鏈可變區（本 文中被簡寫為LCVR或VL)及一輕鏈恆定區。該輕鏈恆定區 包含一個域CL。可將VH及VL區進一步再分為被稱為互補 性判定區（CDR)的超可變性區，其與更保守、被稱為框架 122260.doc -56- 200819154 區（FR)之區交替。每一 VH及VL由三個CDR及四個FR組 成，其以以下次序自胺基終點排列至羧基終點·· FR1、 CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。本發明之抗體 進一步詳細描述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號 及第6,5 09,015號中，該等專利中之每一者之全文以引用之 方式併入本文。 如本文中所使用，抗體之術語”抗原結合部分”（或簡單 地”抗體部分”）係指抗體之一或多個保持特定結合至抗原 (例如，hTNFa)之能力的片段。已展示了可藉由一全長度 抗體之片段來執行一抗體之抗原結合功能。包含於一抗體 之術語”抗原結合部分”内的結合片段之實例包括：（i)一 Fab片段、一由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段； (ii) 一 F(ab’)2片段、一包含兩個藉由鉸鏈區處之二硫橋而連 接的Fab片段之二價片段；（iii) 一由VH及CH1域組成之Fd 片段；（iv)—由抗體之單臂之VL及VH域組成的Fv片段； (v) — dAb 片段（Ward 等人之（1989) 341:544-546)，其 由一 VH或VL域組成；（vi) —經分離之互補性判定區 (CDR);及（vii)雙可變域（DVD)抗體。此外，儘管Fv片段 之兩個域VL及VH係藉由獨立基因來編碼，但可使用重組 方法藉由一合成連接子來接合該兩個域，該合成連接子能 夠使該兩個域變為一單一蛋白質鏈，其中VL及VH區成對 以形成單價分子（通稱為單鏈Fv(scFv);見（例如）Bird等人 之（1988) Sc/wa 242:423-426 ;及 Huston 等人之（1988) iVoc· /Scz·· 85:5879-5883)。此等早鍵抗體 122260.doc -57- 200819154 亦意欲被包含於抗體之術語”抗原結合部分”内。亦包含其 他形式之單鏈抗體（諸如雙官能抗體）。雙官能抗體為二 價、雙特異性抗體，其中VH及VL域被表現於單一多肽鏈 上，但使用一太短以致於不允許在相同鏈上之兩個域間成 對的連接子，藉此迫使該等域與另一鏈之互補域成對且產 生兩個抗原結合部位（例如，見Holliger等人之（1993) /V%· Natl. Acad· Set. USA 90:6444-6448 ; Poljak 等人之（1994) 2:1121-1123)。本發明之抗體部分進一步詳細描 述於美國專利第6,090,382號、第6,258,562號、第 6,509,015號中，該等專利中之每一者之全文以引用之方式 併入本文。 在一實施例中，用於本發明之組合物及方法中之TNF抑 制劑包括：一 TNF融合蛋白質’例如，依那西普 (Enbrel®，Amgen ;描述於以引用之方式併入本文之W0 91/035 53及W0 09/406476中）；以及一重組TNF結合蛋白質 (r-TBP-I)(Serono) 〇
在一實施例中，用於本發明之組合物及方法中之TNF抑 制劑包括經分離之人類抗體或其抗原結合部分，其以較高 親和力及較低遠離速率結合至人TNFa且具有一較高之中 和能力。較佳地，本發明之人類抗體係重組、中和人類抗 hTNFa抗體。本文中將本發明之最佳重組、中和抗體稱作 D2E7，其亦被稱作HUMIRA®或阿達木單抗（D2E7 VL區之 胺基酸序列展示於美國專利6,090,382之SEQ ID 1號中， D2E7 VH區之胺基酸序列展示於美國專利6,〇90,382之SEQ 122260.doc -58 - 200819154 ID 2號中）。D2E7(HUMIRA⑧）之特性描述於Salfeld等人之 美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號 中，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文。TNFa 抑制劑之其他實例包括經歷用於治療類風濕性關節炎之臨 床測試的嵌合及人類化鼠科抗hTNFa抗體（例如，見Em〇tt 等人之（1994) Z⑽344:1 125-1 127 ; Elliot 等人之（1994) L⑽cei 344:1105-1 1 10 ; Rankin 等人之（1995) 乂 Rheumatol 34:334-342)。在另一實施例中，用於本發明中 之TNFcx抑制劑為抗TNFa抗體或其之一片段，其包含：英 利昔單抗（Remicade®，Johnson及Johnson ;描述於美國專 利第5,656,272號中，該專利以引用之方式併入本文）； CDP571(人類化單株抗TNFa IgG4抗體）；CDP 870(人類化 單株抗TNFa抗體片段）；抗TNF dAb(Peptech);及CNTO 148(格利木單抗；Medarex 及 Centocor，見 WO 02/12502)。 如本文中所使用，術語”重組人類抗體"意欲包括所有藉 由重組方式製備、表現、產生或分離之人類抗體，諸如使 用一種重組表現載體轉染於一個宿主細胞中所表現的抗體 (下文進一步描述），自一個重組、組合人類抗體庫分離之 抗體（下文進一步描述），自一種人類免疫球蛋白基因轉殖 基因之動物（例如老鼠）分離的抗體（參見例如Taylor等人 (1992) 20:6287) ’或藉由任何其他涉及將 人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列的方式所製 備、表現、產生或分離的抗體。此等重組人類抗體具有人 類生殖系（germline)免疫球蛋白序列所衍生的可變區及怪 122260.doc -59 - 200819154 定區。然而，在某些實施例中，此等重組人類抗體經活體 外突變誘發（或者，當使用人類ig序列轉殖基因之動物時， 經活體内體細胞突變誘發），因此重組抗體之VH及VL區之 胺基酸序列可能非天然存在於活體内人類抗體生殖系譜 (repertoire)中之序列，雖然彼等係由人類生殖系VH及VL 序列衍生且相關。
此等嵌合抗體、人類化抗體、人類抗體及雙特異性抗體 可藉由此項技術中已知之重組DNA技術產生，例如使用下 述之方法：PCT國際申請案第PCT/US86/02269號；歐洲專 利申請案第184,187號；歐洲專利申請案第171,496號；歐 洲專利申請案第173，494號；PCT國際公告第WO 86/01533 號；美國專利第4,816,567號；歐洲專利申請案第125,023 號；Better 等人（1988) Sckwe 240:1041-1043 ; Liu 等人 (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:3439-3443 ； Liu# A (1987) J· /mmw仙/· 139:3521-3526 ; Sun 等人（1987) /Voc. iVai/· /cad· *Scz·. USA 84:214-218 ; Nishimura 等人（1987) Caucer 及以.47:999-1005 ; Wood 等人（1985) iVaiwre 314:446-449 ; Shaw 等人（1988) J. Natl· Cancer Inst· 80:1553-1559) ； Morrison (1985) Science 229:1202-1207 ； Oi 等人（1986) 4:214;美國專利第 5,225,539 號；Jones 等人（1986) 321:552-525 ; Verhoeyan等人 (1988) 239:1534 ;及 Beidler 等人（1988) /·
Immunol· 141:4053-4060，Queen等人iVoc. jcad. Scz··
USA 86:10029-10033 (1989)， US 5,530，101 、 US 122260.doc -60- 200819154 5,585,089、US 5,693,761、US 5,693,762, Selick 等人之 WO 90/07861 及 Winter之 US 5,225,539。 如本文中所使用，術語”分離之抗體”意欲指一種抗體大 體上不含其他具有不同抗原特異性之抗體（例如，一種特 異性結合hTNFcx的分離之抗體大體上不含特異性結合非 hTNFa之抗原的抗體）。然而，一種特異性結合hTNFa的分 離之抗體可能與其他抗原（諸如其他種（species)之TNFa分 子）具有交叉反應性。此外，一種分離之抗體可大體上不 含其他細胞物質及/或化學物。 如本文中所使用，一 ’’中和性抗體或一 ”中和hTNFa活 性之抗體π)意欲指至hTNFa之結合導致抑制hTNFa之生物 活性的抗體。可藉由測量hTNFa生物活性之一或多個指示 (諸如hTNFa誘導之毒性（體外或體内）、hTNFa誘導之細胞 活化及hTNFa至hTNFa受體之結合）來評估此種對HTNFa之 生物活性之抑制。可藉由此項技術中已知之若干標準體外 或體内檢定中之一或多者來評估hTNFa生物活性之此等指 示（見美國專利第6,090,382號）。較佳地，藉由L929細胞之 hTNFa誘導之毒性的抑制來評估一抗體中和hTNFa活性之 能力。作為hTNFa活性之一額外或替代性參數，可評估作 為hTNFa誘導之細胞活化之一量度的一抗體抑制HUVEC上 之ELAM-1之hTNFa誘導表現的能力。 如本文中所使用，術語’’表面電漿共振”係指一允許藉由 (例如）使用 BIA 核心系統（Pharmacia Biosensor AB， Uppsala，Sweden及Piscataway，NJ)摘測生物感應器基質内 122260.doc -61 - 200819154 蛋白質濃度之改變來分析即時生物特定相互作用的光學現 象。關於進一步描述’見美國專利6,258，562之實例1及 J5ns_ 等人之（1993) d 狐出〇/· d 51:19 ; j0nss〇n 等人 之（1991) l1:62〇-627 ; J〇hnss〇n 等人之 (1995) /. Mo/jec…8:125;及 Johnnson 等人之（1991) Anal.Biochem· 198:268。 如本文中所使用，術語"Koff"意欲指一抗體自抗體/抗原 錯合物解離之遠離速率常數。
如本文中所使用，術語"Kd”意欲指一特定抗體_抗原相 互作用之解離常數。 如本文中所使用，術語”IC^，，意欲指用以抑制相關生物 端點（例如，中和毒性活性）所需之抑制劑之濃度。 如本文中所使用，術語"劑量"係指一定量之一種物質 (諸如TNFa抑制劑），較佳使用本發明之自動注射裝置而將 :物質投予一使用者。在一實施例中，該劑量包含一有效 里（例如，包括20 mg、40 mg、8〇叫及16〇叫）之丁胸抑 制劑阿達木單抗。 如本文中所使用，術語"給藥，，係指用以達成一治療目的 (:如’治療類風濕性關節炎）的一物質（例如，抗丁胸抗 體）之投予。 程m藥方案"描述了 一物質（諸如TNFa抑制劑）之治療時 户彳如，在一延長之時間週期中及/或整個治療過程中的 =夺柽）’例如，在第〇週投予第一劑量之TNFa抑制劑， 考根據每兩週-次之給藥方案來投予第二劑量之τΝρα 122260.doc -62- 200819154 抑制劑。 如本文中所使用’術$吾"每兩週一次之給藥方案"、，，每 兩週一次之給藥”及π每兩週一次之投予”係指將一物質（例 如’抗TNFa抗體）投予患者以達成一治療目的的時程（例 如，在整個治療過程中）。每兩週一次之給藥方案並不咅 欲包括每週一次之給藥方案。較佳地，每9_19天投予該物 質，更較地，每11-17天投予該物質，甚至更佳地，每13_ 15天投予該物質，且最佳地，每14天投予該物質。在一實 施例中，在治療之第0個星期對患者起始每兩週一次之給 藥方案。在另一實施例中，根據每兩週一次之給藥方案來 投予一維持劑量。在一實施例中，根據每兩週一次之給藥 方案來投予裝載劑量與維持劑量兩者。在一實施例中，每 兩週-次之給藥包括一給藥方案，其中在第〇週開始每隔 一週將TNFa抑制劑之劑量投予一患者。在一實施例中， 每兩週一次之給藥包括一給藥方案，其中在一給定之時間 週期(例如，4週、8週、16週、24週、26週、32週、刊 週、42週、48週、52週、％週等等）中連續地每隔一週而 將TNFa抑制劑之劑量投予_患者/每兩週—次之給藥方 法亦描述於us 2〇_235585巾，其以引用之方式併二 文0 如在短每"組合第二試劑之第一試劑"中的術語”組合"包 括：共同投予第一試劑與第二試劑，該第 ° 試劑（例如）可、、六叙十、日人 以弟一 )了冷解或化合於相同之醫藥學上可接受之載劑 ’ 5投予第-試劑’接著投予第二試劑；或投予第二試 122260.doc -63- 200819154 劑，接著投予第一試劑。 如在短語”伴隨治療性、Λ 第二試劑的情況下投予_=丨二術語^”包括在存在 包括共同投予第一物質、第4種伴1^冶療性治療方法 的方法。-種伴隨、、二物質、第三物質或額外物質 楂伴以療性治療方法亦包 外物質的情況下投予第—或額外試劑的方法，；=
隨治療性治療方法。舉例而言，一對象可心執:一種伴 -使用者，且第二對象可將第二物質投予該使用-:劑= ㈣或接近㈣或相隔較長時間執行該等❹步驟，1 :-物質(及額外物質)係在存在第二物質(及額外物質、)的 :況:後來被投予。參與者及使用者可為相同實體⑷ 如本文中所使用，術語"組合療法"係指兩種或兩種以上 之治療物質（例如，抗TNFa抗體及另一藥品）的投予。 隨抗TNFa抗體之投予、在抗TNFa抗體之投予之前或 TNFa抗體之投予之後來投予其他藥品。 如在本發明之内容内所使用，術語"治療"意謂包括治療 學治療以及預防性或抑制性措施以用於治療一病症（諸如 TNFa為有害之病症，例如，類風濕性關節炎）。 在一實施例中，本發明提供用於經由一自動注射裝置來 治療TNFa有害之病症的經改良之使用及組合物，例如， 使用TNFa抑制劑（例如，人TNF(^^體或其抗原結合部分） 來治療類風濕性關節炎。 122260.doc -64- 200819154 經由本發明之自動注射裝置所傳遞之物質可為TNFa抑 制劑。TNFa抑制劑包括任何干擾TNFa活性之試劑（或物 質）。在一較佳之實施例中，TNFa抑制劑可中和TNFa活 性，特別是與TNFa活性為有害之病症相關聯的有害之 TNFa活性，該等病症包括（但不限於）：類風濕性關節炎、 青少年類風濕性關節炎、強直性脊椎炎、克羅恩氏症、牛 皮癖及牛皮癬性關節炎。 在一實施例中，用於本發明中之TNFa抑制劑係抗TNFa 抗體（本文中亦被稱作TNFa抗體）或其一抗原結合部分，其 包括嵌合抗體、人類化抗體及人類抗體。可用於本發明中 之TNFa抗體之實例包括（但不限於）：英利昔單抗 (Remicade®，Johnson及Johnson ;描述於美國專利第 5,656,272號中，該專利以引用之方式併入本文）；CDP571 (人類化單株抗TNFa IgG4抗體）；CDP 870(人類化單株抗 TNFa抗體片段）；抗 TNF dAb(Peptech) ; CNTO 148(格利木 單抗；Medarex 及Centocor，見 WO 02/12502);及阿達木 單抗（HUMIRA⑧Abbott實驗室，人類抗TNF mAb，在US 6,090,382中被描述為D2E7)。可用於本發明中之額外TNF 抗體描述於美國專利第6,593,458號、第6,498,237號、第 6,451，983號及第6,448,380號中，該等專利中之每一者以引 用之方式併入本文。 可用於本發明之方法及組合物中之TNFa抑制劑之其他 實例包括依那西普（Enbrel，描述於WO 91/03553及WO 09/406476中）、可溶性TNF受體類型I、聚乙二醇化可溶性 122260.doc -65- 200819154 TNF受體類型 I(PEG TNF-Rl)、p55TNFRlgG(LenerCept)及 重組TNF結合蛋白質（r-TBP-I)(Serono)。TNFa抑制劑之實 例包括（但不限於）：英利昔單抗（Remicade™)、CDP 571、 CDP 870、抗TNF dAb、格利木單抗、阿達木單抗、依那 西普（EnbrelTM)、p55TNFRlgG(Lenercept)及 r-ΤΒΡ-Ι。一尤 佳之TNFa抑制劑係阿達木單抗（HUMIRA®)。 在一實施例中，術語”TNFa抑制劑’’不包括英利昔單抗。 在一實施例中，術語"TNFa抑制劑"不包括阿達木單抗。在 另一實施例中，術語"TNFa抑制劑”不包括阿達木單抗及英 利昔單抗。 在一實施例中，術語"TNFa抑制劑"不包括依那西普且視 情況不包括阿達木單抗、英利昔單抗及阿達木單抗與英利 昔單抗。 在一實施例中，術語MTNFcx抗體”不包括英利昔單抗。在 一實施例中，術語’’TNFa抗體’’不包括阿達木單抗。在另一 實施例中，術語nTNFa抗體”不包括阿達木單抗與英利昔單 抗。 在一實施例中，本發明之特徵為用於治療或判定一用於 治療類風濕性關節炎之TNFa抑制劑之功效的用途及組合 物，其中TNFa抗體係一經分離之人類抗體或其抗原結合 部分，其以較高親和力及較低遠離速率而結合至人TNFa 且亦具有一較高之中和能力。較佳地，用於本發明中之人 類抗體係重組、中和人類抗hTNFa抗體。本文中將本發明 之最佳重組、中和抗體稱作D2E7，其亦被稱作HUMIRA® 122260.doc -66 - 200819154 或阿達木單抗（D2E7 VL區之胺基酸序列展示於SEQ ID 1號 中；D2E7 VH區之胺基酸序列展示於SEQ ID 2號中）。 D2E7(阿達木單抗/HUMIRA®)之特性描述於Salfeld等人之 美國專利第6,090,382號、第6,258,562號及第6,509,015號 中，該等專利中之每一者以引用之方式併入本文。亦使用 經歷用於治療類風濕性關節炎之臨床測試的嵌合及人類化 鼠科抗hTNFa抗體來執行本發明之方法（例如，見Elliott， M.J·等人之（1994) Ζαππί 344:1 125-1127 ; Elliot, M.J·等人 之（1994)a，344:1105-1 110 ; Rankin，E.C·等人之 (1995) «/·及34:334-342) 〇 在一實施例中，本發明之方法包括判定阿達木單抗抗體 及抗體部分、與阿達木單抗相關之抗體及抗體部分或其他 具有與阿達木單抗等效之特性（諸如結合至hTNFa之較高親 和力、較低之解離動力及較高之中和能力）的人類抗體及 抗體部分的用於治療類風濕性關節炎的功效。在一實施例 中’本發明提供使用一經分離之人類抗體或其抗原結合部 分所進行的治療，該抗體或抗原結合部分以皆由表面電漿 共振所判定的1χ10_8 Μ或更小之Kd及lxl(T3 s·1或更小之 K〇ff速率常數自人TNFa解離，且在一標準體外L929檢定中 以lxl(T7 Μ或更小之IC5G來中和人類TNFa細胞毒性。更佳 地，經分離之人類抗體或其抗原結合部分以5x1 (T4 s·1或更 小之K。^、或甚至更佳地以lxl(T4 s·1或更小之K()ff而自人 TNFa解離。更佳地，經分離之人類抗體或其抗原結合部 分在一標準體外L929檢定中以IxlO·8 Μ或更小之IC5G、甚 122260.doc •67- 200819154 至更佳地以lxl〇·9 Μ或更小之IC5G且仍更佳地以1χ10·1() Μ 或更小之ICw來中和人類TNFa細胞毒性。在一較佳之實施 例中’該抗體係一經分離之人重組抗體或其抗原結合部 分。
在此項技術中已熟知抗體重鏈及輕鏈CDR3域在抗體對 抗原之結合特性/親和力中起重要作用。因此，在另一態 樣中’本發明係關於藉由投予人類抗體來治療克羅恩氏 症’該等人類抗體具有用於與hTNFa相關聯的缓慢之解離 動力且具有結構上與D2E7之彼等域相同或與D2E7之彼等 域相關的輕鏈及重鏈CDR3域。D2E7 VL CDR3之位置9可 由Ala或Thr佔據而大體上並不影響Koff。因此，D2E7 VL CDR3之一致基元包含胺基酸序列：Q_R_Y_N_R_m (T/A) (SEQ ID 3號）。另外，D2E7 VH CDR3之位置 12可由 Tyr或Asn佔據而大體上並不影響Kcff。相應地，D2E7 VH CDR3之一致基元包含胺基酸序列：V-S-Y-L-S-T-A-S-S-L-D-(Y/N) (SEQ ID 4號）。此外，如美國專利第6,090,382號 之實例2中所論證，D2E7重鏈及輕鏈之CDR3域服從於以單 一丙胺酸殘基所進行之取代（在VL CDR3内之位置1、4、 5、7或8處或在¥11€0113内之位置2、3、4、5、6、8、9、 10或11處），而大體上並不影響K〇ff。仍進一步’熟練之技 工將瞭解，給定D2E7 VL及VH CDR3域對由丙胺酸進行之 取代的服從性，在CDR3域内其他胺基酸之取代係可行 的，同時仍然保持抗體之較低遠離速率常數（尤其是使用 保守胺基酸所進行之取代）。較佳地，在D2E7 VL及/或VH 122260.doc -68- 200819154 CDR3域内進行不超過1至$次之保守胺基酸取代。更佳 地’在D2E7 VL及/或VH CDR3域内進行不超過1至3次之 保守胺基酸取代。另外，不應在對於結合至hTNFa而言具 有重要性的胺基酸位置處進行保守胺基酸取代。D2E7 VL CDR3之位置2與5及D2E7 VH CDR3之位置1與7對於與 hTNFa之相互作用而言呈現為具有重要性，且因此，較佳 不在此等位置處進行保守胺基酸取代（但在D2E7 VL CDR3 之位置5處進行之丙胺酸取代係可接受的，如上文所描 述）（見美國專利第6,090,382號)。 因此，在另一實施例中，抗體或其抗原結合部分較佳含 有以下特徵： (a) 以如由表面電漿共振所判定的lxl0-3 s-i或更小之 速率常數而自人TNFa解離； (b) 具有一輕鏈CDR3域，該輕鏈CDR3域包含SEQ ID 3號 之胺基酸序列，或藉由在位置1、4、5、7或8處所進行之 單一丙胺酸取代或藉由在位置1、3、4、6、7、8及/或9處 所進行之一至五個保守胺基酸取代而自SEQ ID 3號改質而 成； (c) 具有一重鏈CDR3域，該重鏈CDR3域包含SEQ ID 4號 之胺基酸序列，或藉由在位置2、3、4、5、6、8、9、1〇 或11處所進行之單一丙胺酸取代或藉由在位置2、3、4、 5、6、8、9、10、11及/或12處所進行之一至五個保守胺 基酸取代而自SEQ ID 4號改質而成。 更佳地，抗體或其抗原結合部分以5x1 〇,4 s·1或更小之 122260.doc -69- 200819154
Koff而自人TNFcx解離。甚至更佳地，抗體或其抗原結合部 分以lxlO·4 s·1或更小之K〇ff而自人TNFa解離。 在又一實施例中，抗體或其抗原結合部分較佳含有··一 具有一 CDR3域之輕鏈可變區（LCVR)，該CDR3域包含SEQ ID 3號之胺基酸序列，或藉由在位置1、4、5、7或8處所 進行之單一丙胺酸取代而自SEQ ID 3號改質而成；及一具 有一 CDR3域之重鏈可變區（HC VR)，該CDR3域包含SEQ ID 4號之胺基酸序列，或藉由在位置2、3、4、5、6、8、 9、10或11處所進行之單一丙胺酸取代而自SEQ ID 4號改 質而成。較佳地，LCVR進一步具有一包含SEQ ID 5號之 胺基酸序列的CDR2域（亦即，D2E7 VL CDR2)，且HCVR 進一步具有一包含SEQ ID 6號之胺基酸序列的CDR2域（亦 即，D2E7 VH CDR2)。甚至更佳地，LCVR進一步具有包 含SEQ ID 7號之胺基酸序列的CDR1域（亦即，D2E7 VL CDR1)，且HCVR具有一包含SEQ ID 8號之胺基酸序列的 CDR1域（亦即，D2E7 VH CDR1)。VL之框架區較佳來自 VKI人生殖系家族，更佳地來自A20人生殖系Vk基因，且 最佳地來自美國專利第6,090,382號之圖1A及圖1B中所示 之D2E7 VL框架序列。VH之框架區較佳來自VH3人生殖系 家族，更佳地來自DP-3 1人生殖系VH基因，且最佳地來自 美國專利第6,090,382號之圖2A及圖2B中所示之D2E7 VH 框架序列。 相應地，在另一實施例中，抗體或其抗原結合部分較佳 含有一包含SEQ ID 1號之胺基酸序列的輕鏈可變區 122260.doc -70- 200819154 (LCVR)(亦即，D2E7 VL)及一包含SEQ ID 2號之胺基酸序 列的重鏈可變區（HCVR)(亦即，D2E7 VH)。在某些實施例 中，抗體包含一重鏈怪定區，諸如IgGl、IgG2、IgG3、 IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD怪定區。較佳地，該重鏈怪 定區係一IgGl重鏈恆定區或一 IgG4重鏈恆定區。此外，抗 體可包含一輕鏈恒定區，其可為一 1<:輕鏈怪定區或一 λ輕鏈 恆定區。較佳地，抗體包含一 κ輕鏈恆定區。或者’抗體 部分可為（例如）一 Fab片段或單一鏈罗乂片段。 在其他實施例中，本發明包括一經分離之人類抗體或其 抗原結合部分（含有與D2E7相關之VL及VH CDR3域）之使 用。舉例而言，抗體或其抗原結合部分具有：一具有一 CDR3域之輕鏈可變區（LC VR)，該CDR3域包含一選自由以 下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID 3號、SEQ ID 11號、 SEQ ID 12 號、SEQ ID 13 號、SEQ ID 14號、SEQ ID 15 號、SEQ ID 16號、SEQ ID 17號、SEQ ID 18號、SEQ ID 19號、SEQ ID 20號、SEQ ID 21 號、SEQ ID 22號、SEQ ID 23號、SEQ ID 24號、SEQ ID 25號及 SEQ ID 26號；或 一具有一 CDR3域之重鏈可變區（HC VR)，該CDR3域包含 一選自由以下組成之群的胺基酸序列：SEQ ID 4號、SEQ ID 27號、SEQ ID 28號、SEQ ID 29號、SEQ ID 30號、 SEQ ID 31 號、SEQ ID 32號、SEQ ID 33號、SEQ ID 34號 及 SEQ ID 35號。 可對用於本發明之方法及組合物中之TNFa抗體進行改 質以用於改良類風濕性關節炎之治療。在某些實施例中， 122260.doc •71· 200819154 對TNFa抗體或其抗原結合片段進行化學改質以提供所要 之效果。舉例而言，可藉由此項技術中已知之聚乙二醇化 反應中之任一者來執行本發明之抗體及抗體片段的聚乙二 醇化，如（例如）以下參考文獻中所描述： 3:4-10 (1992) ; EP 0 154 316 ;及 EP 〇 401 384(其 之每一者之全文以引用之方式併入本文）。較佳地，經由 與反應性聚乙二醇分子（或類似之反應性水可溶聚合物）之 酉迪化反應或烷基化反應來執行聚乙二醇化。一較佳之用於 本發明之抗體及抗體片段之聚乙二醇化的水可溶聚合物係 聚乙二醇（PEG)。如本文中所使用，"聚乙二醇，，意謂包含 任何形式之用於衍生其他蛋白質的peg，諸如單（ci-ClO) 烷氧基-或芳氧基-聚乙二醇。 用於製備本發明之經聚乙二醇化之抗體及抗體片段的方 法將通常包含以下步驟：（a)在若干條件下使抗體或抗體片 段與聚乙二醇（諸如反應性酯或PEG之醛衍生物）反應，藉 以該抗體或抗體片段變為附著至一或多個PEG基團；及（b) 獲得反應產物。對於一般熟習此項技術者而言，基於已知 參數及所要之結果來選擇最佳反應條件或醯化反應將為顯 而易見的。 通常可藉由投予本文中所描述之TNFa抗體及抗體片段 來使用經聚乙二醇化之抗體及抗體片段以治療類風濕性關 節炎。通常，如與未經聚乙二醇化之抗體及抗體片段相 比，該等經聚乙二醇化之抗體及抗體片段具有增加之半衰 期。可單獨、共同或組合其他醫藥組合物來利用該等經聚 122260.doc -72- 200819154 乙二醇化之抗體及抗體片段。 在本發明之又一實施例中，可改變TNFa抗體或其片 段，其中該抗體之恆定區經改質以相對於一未經改質之抗 體來降低至少一恆定區調節生物效應功能。為對本發明之 抗體進行改質使得其顯示出經降低之至Fc受體之結合，可 在用於Fc受體（FCR)相互作用所需的特定區域處突變該抗 體之免疫球蛋白恒定區區段（例如，見Canfield，s.M.及S.L·
Morrison之（1991) 乂五Mei 173:1483-1491 ;及 Lund, J·
等人之（1991) /· q//賴⑽〇/ 147:2657-2662)。抗體之 FcR 結合能力的降低亦可降低其他依賴於FcR相互作用的效應 功能，諸如調理及呑噬以及抗原依賴細胞毒性。 可衍生化用於本發明之組合物及方法中的抗體或抗體部 分或其可被連接至另一官能分子（例如，另一肽或蛋白 質）。因此，本發明之抗體及抗體部分意欲包括經衍生化 及以其他方式經改質之形式的本文中所描述之人類抗 hTNFa抗體（包括免疫黏著分子）。舉例而言，本發明之抗 體或抗體部分可官能地連接（藉由化學偶合、遺傳融合、 非共價相關聯或其他方式）至一或多個其他分子實體（諸如 另一抗體（例如，雙特異性抗體或雙功能抗體）、一可偵測 之試劑、細胞毒素試劑、醫藥試劑及/或可調節該抗體或 抗體部分與另一分子（諸如抗生蛋白鏈菌素核心區或聚組 胺酸標記）之關聯性的蛋白質或肽）。 一種類型之衍生化抗體係藉由交聯兩種或兩種以上之抗 體（為相同類型或不同類型（例如）以產生雙特異性抗體）而 122260.doc •73- 200819154 產生。合適之交聯劑包括彼等為異雙官能（具有兩種不同 之藉由一適當之間隔劑分離的反應性基團（例如，間_馬來 醯亞胺苯曱醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯））或同雙官能（例 如，辛二酸二琥珀醯亞胺酯）之交聯劑。此等交聯劑可獲 自 Pierce Chemical Company，Rockford，IL。 可衍生化本發明之抗體或抗體部分的有用之可偵測試劑 包括螢光化合物。例示性螢光可偵測試劑包括螢光素、榮 光素異硫氰酸酯、若丹明、5-二甲基胺-1-萘磺醯氯、藻紅 蛋白及其類似物。亦可藉由可偵测酶（諸如鹼性磷酸酶、 辣根過氧化物酶、葡萄糖氧化酶及其類似物）來衍生化抗 體。當藉由一可偵測酶來衍生化一抗體時，其係藉由添加 額外試劑來偵測，該酶使用該等額外試劑來產生一可偵測 之反應產物。舉例而言，當存在可偵測之試劑辣根過氧化 物酶時，添加過氧化氫及二胺基聯苯胺會產生一可偵測之 有色反應產物。亦可藉由生物素來衍生化一抗體，且經由 非直接測篁抗生物素蛋白或抗生蛋白鏈菌素結合來偵測該 抗體。 可藉由宿主細胞中之免疫球蛋白輕鏈及重鏈基因的重組 表現來製備用於本發明之方法及組合物中之抗體或抗體部 分。為以重組之方式表現抗體，使一宿主細胞轉染有一或 多個重組表現載體，該等載體攜帶編碼該抗體之免疫球蛋 白輕鏈及重鏈的DNA片段，使得該輕鏈及該重鏈表現於宿 主細胞中且較佳地分泌於培養宿主細胞之介質中，抗體可 自該介質回收。使用標準重組DNA方法來獲得抗體重鏈及 122260.doc -74- 200819154 輕鏈基因、將此等基因併入重組表現載體中且將該等載體 引入宿主細胞中，諸如彼等描述於以下文獻之方法： Sambrook ' Fritsch^ Maniatis^. (eds)5 Molecular Cloning ； d M/，二廣名，Cold Spring Harbor，
N.Y.，（1989) ; Ausubel、F.M.等人之（eds.) CwrreW
Protocols in Molecular Biology， Greene Publishing Associates，（1989);及 Boss 等人之美國專利第 4,816,397 號。 為表現阿達木單抗（D2E7)或一阿達木單抗（D2E7)相關抗 體，首先獲得編碼輕鏈及重鏈可變區之DNA片段。可藉由 使用聚合酶鏈反應（PCR)來放大及改質生殖系輕鏈及重鏈 可變序列而獲得此等DN A。人重鏈及輕鏈可變區基因之生 殖系DNA序列已在此項技術中為吾人所知（例如，見 "Vbase”人生殖系序列資料庫；亦見Kabat、Ε·Α·等人之 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest， I 五廣名，U.S. Department of Health and Human Services，NIH 公告號 91-3242 ; Tomlinson，Ι·Μ·等人之 (1992) ’’The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops11 J. MoL Biol. 227:776-798 ；及 Cox， J.P.L.等人之（1994) "A Directory of Human Germ-line V78 Segments Reveals a Strong Bias in their Usagef,Ewr. J. Jmmw⑽/· 24:827-836 ;其之每一者之内容以引用之方式明 確併入本文）。為獲得一編碼D2E7或D2E7相關抗體之重鏈 122260.doc -75- 200819154 可變區的DNA片段，藉由標準PCR來放大VH3家族之人生 殖系VH基因中之一成員。最佳地，放大DP-31 VH生殖系 序列。為獲得一編碼D2E7或D2E7相關抗體之輕鏈可變區 的DNA片段，藉由標準pCR來放大vKI家族之人生殖系VL 基因中之一成員。最佳地，放大A20 VL生殖系序列。可 基於前述參考案中所揭示之核苷酸序列使用標準方法來設 計適合用於放大DP-31生殖系VH及A20生殖系VL序列的 PCR引子。 一旦獲得生殖系VH及VL片段，便可使此等序列突變以 編碼本文中所揭示之D2E7或D2E7相關之胺基酸序列。首 先將藉由生殖系VH及VL DNA序列編碼之胺基酸序列與 D2E7或D2E7相關之VH及VL胺基酸序列相比較以識別 D2E7或D2E7相關之序列中不同於生殖系的胺基酸殘基。 接著，突變生殖系DNA序列之適當核苷酸，使得經突變之 生殖系序列編碼D2E7或D2E7相關之胺基酸序列，其使用 遺傳碼來判定應進行哪些核苷酸變化。藉由標準方法來執 行生殖系序列之突變誘發，諸如PCR調節之突變誘發（其中 突變之核苷酸被併入PCR引子中，使得PCR產物含有該等 突變）或定點突變誘發。 此外，應注思，若藉由PCR放大所獲得之”生殖系”序列 編碼框架區中的與真生殖系組態的胺基酸差異（亦即，經 放大之序列中與真生殖系序列相比（例如）由體細胞突變所 產生的差異），則可能需要將此等胺基酸差異改變回至真 生殖系序列（亦即，框架殘基至生殖系組態的，，返回突變”）。 122260.doc -76- 200819154 一旦獲得（藉由生殖系VH及VL基因之放大及突變，如上 文所描述）編碼D2E7或D2E7相關之VH及VL區段的〇ΝΑ片 段，便可藉由標準重組DNA技術來進一步操縱此等DNA片 段（例如）以將可變區基因轉化為全長度抗體鏈基因、Fab片 段基因或scFv基因。在此等操縱中，VL-或VH_編碼DNA 片段被可操作地連接至編碼另一蛋白質之另一 DN A片段， 諸如一抗體恒定區或一靈活性連接子。如此内容中所使 用，術語’’可操作地連接”意欲意謂兩個DNA片段被接合， 使得由該兩個DNA片段編碼之胺基酸序列保持於框中。 可藉由將VH編碼DNA可操作地連接至另一編碼重鏈恆 定區（CHI、CH2及CH3)之DNA分子而將編碼VH區之經分 離之DNA轉化為一全長度重鏈基因。人重鏈恆定區基因之 序列在此項技術中已為吾人所知（例如，見Kabat，Ε· A.等人 之(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest ^ M ^ ^ 5 U.S. Department of Health and Human
Services，NIH公告號91-3242)，且可藉由標準PCR放大來 獲得包含此等區之DNA片段。重鏈恆定區可為IgGl、 IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM 或 IgD 恒定區，但最 佳為IgGl或IgG4恆定區。對於一 Fab片段重鏈基因而言， VH編碼DNA可操作性地連接至另一僅編碼重鏈CH1恆定區 的DNA分子。 可藉由將VL編碼DNA可操作地連接至另一編碼輕鏈恆 定區CL之DNA分子而將編碼VL區域之經分離之DNA轉化 為一全長度輕鏈基因（以及Fab輕鏈基因）。人輕鍵恨定區基 122260.doc •77- 200819154 因之序列已在此項技術中為吾人所知（例如，見Kabat，E. A. 等人之（1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest，| 五廣名，U.S. Department of Health and Human Services，NIH公告號91-3242)，且可藉由標準PCR放大來 獲得包含此等區之DNA片段。輕鏈恆定區可為一κ或λ恆定 區，但最佳為一 κ怪定區。 為產生一 scFv基因，將VH-及VL-編碼DNA片段可操作 地連接至另一編碼一靈活性連接子（例如，編碼胺基酸序 列（Gly4-Se:r)3)之片段，使得可將VH及VL序列表現為一鄰 接之單鏈蛋白質，其中VL及VH區藉由靈活性連接子而接 合（例如，見 Bird 等人之（1988) 242:423-426 ；
Huston等人之（1988) Proc. Natl· Acad· Sci· USA 85:5879-5883 ; McCafferty等人之偏講（1990) 348:552-554)。 為表現用於本發明中之抗體或抗體部分，將如上文所描 述而獲得之編碼部分或全長度輕鏈及重鏈的DNA插入於表 現載體中，使得該等基因可操作地連接至轉錄及轉譯控制 序列中。在此内容中，術語”可操作地連接”意欲意謂一抗 體基因被接合至一載體中，使得該載體内之轉錄及轉譯控 制序列起到調節抗體基因之轉錄及轉譯的其預期功能。選 擇表現載體及表現控制序列而使其與所使用之表現宿主細 胞相容。可將抗體輕鏈基因及抗體重鏈基因插入於獨立載 體中，或更通常地，將兩種基因插入於相同之表現載體 中。藉由標準方法而將抗體基因插入於表現載體中（例 如，將抗體基因片段上之互補限制位點與載體連接，或在 122260.doc -78- 200819154 不存在限制位點之情況下進行鈍端連接）。在插入d2E7或 D2E7相關之輕鏈或重鏈序列之前，表現載體可業已攜帶 抗體恆定區序列。舉例而言，一種用以將D2E7或〇2Ε7相 關之VH及VL序列轉化為全長度抗體基因的方法係將其分 別插入於業已編碼重鏈恆定及輕鏈怪定區的表現載體中， 使知VH區段可操作地連接至該載體内之ch區段且使得vl 區段可操作地連接至該載體内之CL區段。另外或替代地， 重組表現載體可編碼一促進自一宿主細胞分泌抗體鏈的信 號肽。可將該抗體鏈基因選殖於該載體中，使得信號肽在 框中被連接至抗體鏈基因之胺基終點。該信號肽可為一免 疫球蛋白信號肽或一異質信號肽（亦即，一來自非免疫球 蛋白蛋白質之信號肽）。 除抗體鏈基因之外，本發明之重組表現載體攜帶控制一 伯主細胞中該4抗體鏈基因之表現的調節序列。術語，，調 節序列”意欲包括促進劑、增強劑及其他控制抗體鏈基因 之轉錄或轉澤的表現控制要素（例如，多聚腺嗓呤信號）。 此等調節序列描述於（例如）Goeddel之仏⑽⑽ rec/mo/ogy 办 Μ 卿/〇以 i85，Academic 出版 社，San Diego，CA (1990)中。熟習此項技術者將瞭解，表 現載體之設計（包括調節序列之選擇）可視諸如待轉型之宿 主細胞之選擇、所要之蛋白質之表現水平等等的因素而 定。用於哺乳動物宿主細胞表現之較佳之調節序列包括在 哺乳動物細胞中指導較高水平之蛋白質表現的病毒要素， 諸如獲自以下各物之促進劑及/或增強劑··細胞巨化病毒 122260.doc -79- 200819154 (CMV)(諸如CMV促進劑/增強劑）；類人猿病毒 4〇(SV40)(諸如SV40促進劑/增強劑）；腺病毒（例如，腺病 毒主要晚期啟動子（AdMLP));及多瘤病毒。關於病毒調節 要素及其之序列的進一步描述，見（例如）Stinski之美國專 利第5，168,062號、Bell等人之美國專利第4,51〇,245號及 Schaffner等人之美國專利第4,968,615號。 除抗體鏈基因及調節序列之外，用於本發明中之重組表 現載體可攜帶額外序列，諸如調節宿主绰胞中該載體之複 製的序列（例如，複製源）及可選擇之標記基因。該可選擇 之標記基因促進對已被引入有該載體之宿主細胞的選擇 (例如，見Axel等人之美國專利第4,399,216號、第 4,634,665號及第5，1795〇17號）。舉例而言，通常該可選擇 之標記基因對已被引入有該載體之宿主細胞授予抗藥性 (諸如G418、勻黴素或甲胺喋呤）。較佳之可選擇之標記基 因包括二氫葉酸還原酶（DHFR)基因（用於dhfr宿主細胞中 並具有甲胺喋呤選擇/放大）及新基因（用於G418選擇）。 為了輕鏈及重鏈之表現，藉由標準技術而將編碼該輕鏈 及該重鏈之表現載體轉染於一宿主細胞中。術語”轉染，，之 各種形式意欲包含通常用於將外來DN A引入原核或真核宿 主細胞中的多種技術（例如，電穿孔、磷酸鈣沈澱、 DEAE_葡聚糖轉染及其類似物）。儘管理論上有可能將本 發明之抗體表現於原核或真核宿主細胞中，但在真核細胞 (且最佳地哺乳動物宿主細胞）中抗體之表現係最佳的，因 為此等真核細胞（且詳言之，哺乳動物細胞）較原核細胞更 122260.doc -80- 200819154 有可能組合及分泌一經恰當折疊且具有免疫活性之抗體。 已報導抗體基因之原核表現對於生產高產量的活性抗體係 無效的（Boss，Μ·Α 及Wood，C· R.之（1985) 圣:12-13)。 用於表現本發明之重組抗體的較佳之哺乳動物宿主細胞 包括中國倉鼠卵巢（CHO細胞）（包括描述於Urlaub及Chasin 之（1980) Proc. #如/· 2Z:4216-4220 中的 dhfr-CHO細胞，其與一 DHFR可選擇標記配合使用，（例 如）如 R.J· Kaufman 及 Ρ·Α· Sharp 之（1982) Mol· Biol· 11^:601-621中所描述）、NS0骨髓瘤細胞、c〇S細胞及SP2 細胞。當將編碼抗體基因之重組表現載體引入哺乳動物宿 主細胞時，藉由在一足以允許在宿主細胞中表現抗體或更 佳地使抗體分泌於生長宿主細胞之培養基中之時間週期中 培養宿主細胞來產生抗體。可使用標準蛋白質純化方法而 自該培養基回收抗體。 亦可使用侣主細胞來產生完整抗體之部分（諸如Fab片段 或scFv分子）。應理解，以上程序之變化係在本發明之範 疇内。舉例而言，可能需要使用編碼本發明之抗體之輕鏈 或重鏈（但非兩者）的DNA來轉染一宿主細胞。亦可使用重 組DNA技術來移除編碼輕鏈及重鏈中之任一者或兩者的 DNA中之-些或全部，其對於結合至心胸而言並不需 要。自此等截斷隱分子表現之分子亦由本發明之抗體所 包含。另夕卜，藉由使用標準化學交聯方法而將本發明之一 抗體交聯至-第二抗體，可產生雙官能抗體，丨中一個重 122260.doc 81 200819154 鏈及一個輕鏈係本發明之抗體，且其他重鏈及輕鏈是特定 用於除hTNFa之外的抗原。 在一用於本發明之抗體或其抗原結合部分之重組表現的 較佳之系統中，藉由磷酸鈣調節轉染而將編碼抗體重鏈及 抗體輕鏈的重組表現載體引入dhfr-CHO細胞中。在該重組 表現載體内，抗體重鏈及輕鏈基因中之每一者可操作地連 接至CMV增強劑/AdMLP促進劑調節要素以驅動該等基因 之高水平之轉錄。重組表現載體亦攜帶一 DHFR基因，其 ® 允許選擇已藉由該載體使用甲胺喋呤選擇/放大而被轉染 . 、- · 的CH0細胞。培養所選擇之轉型宿主細胞以允許表現抗體 重鏈及輕鏈且自該培養基回收完整抗體。使用標準分子生 物學技術來製備重組表現載體、轉染宿主細胞、選擇轉型 劑、培養宿主細胞及自培養基回收抗體。 鑒於以上内容，可用於用於本發明中之抗體及抗體部分 之重組表現的核酸、載體及宿主細胞組合物包括核酸及包 含該等核酸之載體（包含人TNFa抗體阿達木單抗（D2E7))。 • 編碼D2E7輕鏈可變區的核苦酸序列展示於SEQ ID 36號 中。1^¥11之00111域包含核苷酸70-102，€0112域包含核 苷酸148-168，且CDR3域包含核苷酸265-291。編碼D2E7 重鏈可變區的核苷酸序列展示於SEQ ID 37號中。HCVR之 CDR1域包含核苷酸91-105，CDR2域包含核苷酸148-198， 且CDR3域包含核苷酸295-330。熟練技工將瞭解，可使用 遺傳碼及標準分子生物學技術而自編碼D2E7 LCVR及 HCVR之核苷酸序列來獲得編碼D2E7相關之抗體或其部分 I22260.doc -82- 200819154 (例如，諸如CDR3域之一 CDR域）的核苷酸序列。 可藉由篩檢一使用自獲自人淋巴細胞之mRNA製備的人 VL及VH cDNA製備而成的重組組合抗體庫（較佳為一scFv 噬菌體呈現庫）來分離除D2E7或其抗原結合部分或本文中 所揭示之D2E7相關之抗體之外的本發明之重組人類抗 體。用於製備及篩檢此等庫之方法已在此項技術中為吾人 所知。除用於產生噬菌體呈現庫之市售套組（例如， V\idirm2i〇idi^ Recombinant Phage Antibody System 5 目錄號 • 27-9400-01 ;及 Stratagene之 噬菌體呈現套組， 目錄號240612)之外，特定可用於產生及篩檢抗體呈現庫 的方法及試劑之實例可在以下文獻中找到：例如，Ladner 等人之美國專利第5,223,409號；Kang等人之PCT公告第 WO 92/18619 號；Dower 等人之 PCT 公告第 WO 91/17271 號；Winter等人之PCT公告第 WO 92/20791 號；Markland等 人之PCT公告第WO 92/15679號；Breitling等人之PCT公 告第WO 93/01288號；McCafferty等人之PCT公告第WO w 92/01047 號；Garrard 等人之 PCT 公告第 WO 92/09690 號； Fuchs 等人之（1991) 足y 9:1370-1372 ; Hay 等人 之（1992) Hum Antibod Hybridomas 3:Sl-65 ·，Huse 等人之 (1989) 246:1275-1281 ; McCafferty 等人之 Nature
(1990) 348:552-554 ; Griffiths 等人之（1993)五MBO J 12:725-734 ; Hawkins 等人之（1992) JMo/ 5ζ·ο/ 226:889-896 ; Clackson 等人之（1991) 352:624-628 ; Gram 等 人之（1992) PAMS 处:3576-3580 ; Garrard 等人之（1991) 122260.doc -83- 200819154 ⑽/og;; 9:1373-1377 ; Hoogenboom 等人之（1991)
Add Λα 19:4133-4137 ;及 Barbas 等人之（1991) PNAS 88:7978-7982 ° 在一較佳之實施例中，為以較高親和力及較低之遠離速 率常數來分離針對hTNFcc之人類抗體，首先使用針對 hTNFa之具有較高親和力及較低之遠離速率常數的鼠科抗 hTNFa抗體（例如，MAK 195，其之融合瘤具有寄存號 ECACC 87 050801)來選擇具有類似之對於hTNFa之結合活 性的人重鏈及輕鏈序列，其使用Hoogenboom等人之PCT公 告第WO 93/06213號中所描述之抗原決定部位壓印方法。 用於此方法中之抗體庫較佳為如McCafferty等人之PCT公 告第 WO 92/01047 號、McCafferty 等人之 (1990) 348··5 5 2-554及 Griffiths 等人之（1993) 12:725-734 中 所描述而製備及篩檢的scFv庫。較佳將重組人TNFa用作抗 原來篩檢該等scFv抗體庫。 一旦選擇初始人VL及VH區段，便執行”混合及匹配π實 驗（其中篩檢初始選擇之VL及VH區段之不同配對以用於 hTNFa結合）以選擇較佳之VL/VH對組合。另外，為針對 hTNFa結合進一步改良親和力及/或降低遠離速率常數，可 在一類似於負責在一自然免疫反應期間進行抗體之親和力 突變之體内體細胞突變過程的過程中較佳在VH及/或VL之 CDR3區内隨機突變該（等）較佳之VL/VH對之VL及VH區 段。可藉由使用分別與VH CDR3或VL CDR3互補之PCR因 子來放大VH及VL區而實現此體外親和力成熟，該等引子 122260.doc -84- 200819154 已在某些位置處”攙入"了四種核苷酸鹼基之一隨機混合 物’使得所得PCR產物編碼隨機突變已被引入vh/及/或VL CDR3區中的VH及VL區段。可重新篩檢此等經隨機突變之 VH及VL區段以用於結合至hTNF α且可選擇顯示出用於 hTNFa結合之較高親和力及較低遠離速率的序列。
在自一重組免疫球蛋白呈現庫篩檢及分離本發明之 hTNFa抗體之後，可自呈現封裝（例如，自噬菌體基因組） 回收編碼所選擇之抗體的核酸，且藉由標準重組DNA技術 而將該核酸次選殖於其他表現載體中。若需要，則可進一 步操縱核酸以產生本發明之其他抗體形式（例如，連接至 編碼諸如額外恆定區之額外免疫球蛋白域的核酸）。為了 表現一藉由篩檢一組合庫而分離之重組人類抗體，將編碼 該抗體之DNA選殖至一重組表現載體中且將其引入至一哺 乳動物宿主細胞中，如上文之更詳細描述。 以針對hTNFa之較高親和力及一較低之遠離速率常數來 分離人中和抗體的方法描述於美國專利第6,〇9〇,382 6,258,562號及第6,5_15號中，料專利中之每一者U以引 用之方式併入本文。 IV·用於自動注射裝置中之物質 可將本發明之方法及組合物與投予基本上任何適合於藉 由注射來投予之物質或藥物的自動注射裝置配合使用。‘ 常，該物質或藥物將呈流體(例如，液體形式)，但呈其： 形式(諸如凝膠或半固態、漿料、微粒溶液等等)之筚二介 可適合制（錢自較«置㈣料允料== 122260.doc -85- 200819154 式之藥物）。 較佳之藥物係生物製劑，諸如抗體、細胞激素、疫苗、 融合蛋白質及生長因子。上文描述了產生抗體之方法。 可用作自動注射裝置中之藥物的其他生物製劑之非限制 性實例包括（但不限於）：人細胞激素或生長因子之抗體或 拮抗劑（例如，TNF、LT、IL-1、IL2、IL·3、IL_4、IL-5、IL-6、IL-7、1L-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF及 PDGF ;細胞表 面分子之抗體，諸如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、 CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80 (Β7·1)、CD86 (Β7·2)、CD90、CTLA 或其配位體（包括 CD154(gp39 或 CD40L)) ; TNFa轉化酶（TACE)抑制劑；IL-1抑制劑（介白 素-1-轉化酶抑制劑、IL-1RA等等）；介白素11 ; IL-18拮抗 劑，包括IL-18抗體或可溶IL-18受體或IL-18結合蛋白質； 非耗盡抗CD4抑制劑；協同刺激路徑CD80(B7.1)或 CD86(B7.2)之拮抗劑，其包括抗體、可溶受體或拮抗配位 體；藉由前發炎性細胞激素而干擾信號傳輸之試劑，諸如 TNFcx或 IL-1(例如，IRAK、NIK、IKK、p38 或 MAP激酶抑 制劑）；IL-Ιβ轉化酶（ICE)抑制劑；T細胞信號傳輸抑制 劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；血管收縮素轉 化酶抑制劑；可溶細胞激素受體及其之衍生物（例如，可 溶 ρ55 或 p75 TNF 受體及衍生物 p75TNFRIgG(EnbrelTM 及 p55TNFRIgG(Lenercept))、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R); 抗發炎細胞激素（例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及 122260.doc -86 - 200819154 TGFb);利妥昔單抗；IL-l TRAP ; MRA ; CTLA4-Ig ; IL-18 BP ;抗 IL-18 ;抗 IL15 ; IDEC-CE9.1/SB 210396(非耗盡 靈長源抗CD4抗體；IDEC/SmithKline;見（例如沿 & Rheumatism (1995) 5 第 38卷，S185 ; DAB 486-IL-2及 / 或 DAB 389-IL-2(IL-2 融合蛋白質；Seragen ;見（例 如）Arthritis & Rheumatism (1993)，第 36 卷，1223);抗 Tac(人類化抗IL-2Ra ; Protein Design Labs/Roche) ; IL-4(抗發炎細胞激素；DNAX/Schering) ； IL-10(SCH 52000 ;重組IL-10、抗發炎細胞激素；DNAX/Schering); IL-10及/或IL-4拮抗劑（例如，拮抗劑抗體）；IL-1RA(IL-1 受體拮抗劑；Synergen/Amgen); 阿那白滯素 (Kineret®/Amgen) ; TNF-bp/s-TNF(可溶 TNF結合蛋白質； 見（例如）Artkriiis & Rheumatism (1996)，第 39 卷，第 9 號 (附錄），S284 ; dmer. J· Physiol· - Heart and Circulatory (1995)，第 268卷，第 37-42頁）；R973401(IV型 填酸二_酶抑制劑；見（例如ά (1996)，第 1£_卷，第 9號（附錄），S282) ; MK-966(COX-2抑 制劑；見（例如c& (1996)，第 39 卷， 第 9 號（附錄），S81) ; Iloprost(例如，見 ά
Rheumatism (1996) ?第 39卷，第 9號（附錄）’ S82) ; zap_70 及/或lck抑制劑（酪胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑）；VEGF 抑制劑及/或VEGF-R抑制劑（血管内皮細胞生長因子或血管 内皮細胞生長因子受體之抑制劑；血管生成之抑制劑）； TNF轉化酶抑制劑；抗IL-12抗體；抗IL-18抗體；介白素- 122260.doc -87- 200819154 11(例如，見（1996)，第39卷，第9 號（附錄）’ S296);介白素· 13(例如，^ Arthritis &
及/zei/ma沿m (1996)，第39卷，第9號（附錄），S308);介白 素-17抑制劑（例如，見•价次及/（1996)，第 39卷’第9號（附錄），SI20);抗胸腺細胞球蛋白；抗cD4 抗體；CD5毒素；ICAM-1反義硫代磷酸酯寡脫氧核苷酸 (ISIS 2302, Isis Pharmaceuticals，Inc·);可溶性互補受體 1(TP10 ; T Cell Sciences，Inc·);及抗 IL2R 抗體。 可將醫藥組合物裝載於本發明之自動注射裝置中以用於 傳遞至使用者。在一實施例中，可將抗體、抗體部分以及 其他TNFa抑制劑併入適合使用本發明之裝置來投予一使 用者之醫藥組合物中。通常，該醫藥組合物包含一抗體、 抗體部分或其他TNFa抑制劑及一醫藥學上可接受之載 劑。如本文中所使用，"醫藥學上可接受之載劑"包括生理 上相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑及抗 真菌劑、等張及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受 之載劑之實例包括以下中之_或多者：水、鹽水、鱗酸趨 緩衝生理食鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物以及其 之組合。在許多狀況下，較佳在該組合物中包括等張劑 (例如，糖卜彡元醇（諸如甘露糖醇、以糖醇）或氯化 納。醫藥學上可接受之載劑可進一步包含少量之輔助物質 (諸如潤濕或乳化劑、防腐劑或緩衝劑），其提高抗體、抗 體部分或其他TNFa抑制劑之存放期或有效性。 用於本發明之方法及組合物中的組合物可根據經由本發 122260.doc -88- 200819154 明之裝置所進行之投予而呈多種形式，該等形式包括（例 如）液體溶液（例如，可注射及可注入之溶液）、分散液或懸 浮液。在一較佳之實施例中，藉由使用本發明之裝置進行 皮下/主射來投予抗體或其他TNFa抑制劑。在一實施例 中，使用者使用本發明之裝置而將TNFa抑制劑投予他自 己/她自己，該TNFa抑制劑包括（但不限於）TNF〇^^體或其 抗原結合部分。
由以所需量將活性化合物（亦即，抗體、抗體部分或其他 TNFa抑制劑）併入一適當之具有上文所列舉之成份中之一 者或一組合的溶劑中來製備無菌可注射溶液，接著對其進 治療組合物通常必須在製造及儲存之條件下為無菌及穩 疋的。可將該組合物調配為溶液、微乳膠、分散液、脂質 體或其他適合於較高藥品濃度的有序結構。可根據需要藉 行過濾消毒。通常’藉由將該活性化合物併入一無菌媒劑 中來製備分散液，該無菌媒劑含有一基本分散介質及所需 之不同於彼等上文所列舉之成份的成份。在詩製備無菌 可主射，合液之無菌粉末的狀況下，較佳之製備方法係真空 乾燥及冷隸燥，此產生該活性成份加上來自其之先前 無菌過濾之溶液的任何額外所要之成份的粉末。可(例如) 藉由使用-塗層(諸如印磷脂)、藉由在分散液之狀況下保 持所而之粒徑及藉由使用界面活性劑來保持溶液之沒 :性。可藉由在該組合物中包括一延遲吸收之試： 如，早硬脂酸鹽及明膠）而引起可注射組合物之 收0 & 122260.doc -89- 200819154 在一實施例中，本發明包括一包含一有效TNFa抑制劑 及一醫藥學上可接受之載劑的自動注射裝置（例如，自動 注射器筆）。因此，本發明提供一包含一 TNFa抑制劑之預 填充型自動注射裝置。 在一實施例中’將用於本發明之方法中的抗體或抗體部 分併入一醫藥調配物中，如以引用之方式併入本文的 PCT/IB03/045〇2及美國申請案第2〇〇4〇〇33228號中所描 述。此調配物包括濃度為50 mg/mi之抗體〇2Ε7(阿達木單 抗）’其中一自動注射器筆包含4〇 mg之抗體以用於皮下注 射。在一實施例中，本發明之自動注射裝置（或更特定言 之，該裝置之注射器）包含具有以下配方的阿達木單抗之 一调配物·阿達木單抗、氯化納、二水合麟酸二氫納、二 水合磷酸氫二鈉、擰檬酸鈉、單水合擰檬酸、甘露糖醇、 聚山梨酸a旨8〇及水以用於注射。在另一實施例中，該自動 注射裝置包含一定量之阿達木單抗，其包括40 mg阿達木 單抗、4.93 mg|L化鈉、〇·69 mg二水合填酸二氫納、ι·22 mg二水合磷酸氫二鈉、〇·24 mg擰檬酸鈉、1〇4 mg單水合 才宁檬酸、9.6 mg甘露糖醇、〇 8 mg聚山梨酸酯8〇及水以用 於注射。在一實施例中，根據需要而添加氫氧化鈉以調整 pH值。 自動注射裝置中之TNFa抑制劑之劑量可根據使用該 TNFa抑制劑來治療的病症而變化。在一實施例中，本發 明包括一包含一劑量之阿達木單抗之自動注射裝置，該劑 里為約20 mg阿達木單抗、4〇 mg阿達木單抗、8〇 mg阿達 122260.doc -90- 200819154 木早抗及⑽mg阿達木單抗。應注意，對於本文中所描述 之所有範圍(包括劑量範圍)而言，在所列舉之值中間的所 有數字皆被包括於本發明中（例如，36叫阿達木單抗、48 叫阿達木單抗等等）。另外，亦包括使用該等數字所列舉 之輕圍（例如，40至80 mg阿達木單抗）。本文中所列舉之 數字並不意欲限制本發明之範疇。
亦可以蛋白質晶體調配物之形式來投予用於本發明中之 ™FtX抗體及抑制劑，該等調配物包括密封於一聚合載劑 内之蛋白質晶體之-組合以形成經塗佈之粒子。蛋白質晶 體調配物之經塗佈之粒子可具有一球形形態且為直徑高達 500微米之微球體或其可具有某一其他形態且可為微粒。 蛋白質晶體之經提高之濃度允許皮τ傳遞本發明之抗體。 在只轭例中，經由一蛋白質傳遞系統來傳遞本發明之 TNFa抗體，其中蛋白質晶體調配物或組合物中之一或多 者被投予-具有TNFa相關病症的使用者。製備具有全部 抗體晶體或抗體片段晶體之穩定化調配物的組合物及方法 亦描述於以引用之方式併入本文的w〇 Ο·%%中。在一 實施例中，使用本發明之方法，使用一包含在以引用之方 式併入本文之PCT/IB〇3/〇45〇2及美國申請案第 20040033228號中所描述之結晶化抗體片段的調配物來治 療類風濕性關節炎。 亦可將補充活性化合物併人該等組合物中。在某些實施 例中’用於本發明之方法中的抗體或抗體部分係與一或多 種額外治療劑（包括類風濕性關節炎抑制劑或拮抗劑）共同 122260.doc •91- 200819154 调配及/或共同投予。舉例而言，抗hTNF〇^體或抗體部分 可與以下各物共同調配及/或共同投予··一或多種結合與 TNFa相關病症相關聯之其他目標的額外抗體（例如，結合 其他細胞激素或結合細胞表面分子之抗體）；一或多種細 胞激素、可溶TNFa受體（例如，見PCT公告第w〇 94/〇6476 號）；及/或一或多種抑制hTNFa產生或活性之化學劑（諸如 如PCT公告第WO 93/19751號中所描述之亞環己基衍生 物），或其之任何組合。此外，可組合前述治療劑中之兩 者或兩者以上來使用本發明之一或多種抗體。此等組合療 法可有利地利用較低劑量之所投予的治療劑，因此避免了 可能之副作用、併發症或與各種單一療法相關聯的患者之 低級反應。可組合TNFa抗體或抗體部分而加以使用的額 外試劑描述於美國申請案第^/80053 !號中，該申請案之 全文被併入本文。 本發明之自動注射裝置（例如，自動注射器筆）可包括，，治 籲 療有效劑量’’或，，預防有效劑量，，的本發明之抗體或抗體部 分。治療有效劑量’’係指在必要的劑量下及必要之時間週 期中可有效用以達成所要之治療結果的量。抗體或抗體部 分或其他TNFa抑制劑之治療有效劑量可根據諸如個體之 疾病狀態、年齡、性別及重量以及該抗體、抗體部分、其 他TNFa抑制劑在該個體中引出一所要之反應之能力的因 素而變化。治療有效劑量亦為其中抗體、抗體部分或其他 TNFa抑制劑之任何有毒或有害效應被治療有益效應克服 的劑量。"預防有效劑量”係指在必要的劑量下及在必要之 122260.doc -92- 200819154 時間週期中可有效用以達成所要之預防結果的量。通常， 因為在疾病之前或在疾病之較早階段時在患者中使用 防劑量’所以預防有效劑量將小於治療有效劑量。 ν·本發明之製造物品
本發明亦提供—包含本發明之自動注射裝置之製造物品 或套組。在本發明之—實施财，該套組包含-自動注射 器裝置（例如，諸如Η麵RA⑧筆之自動注射器筆），該自動 注射器裝置包含一諸如抗體之液體藥品(例如，TNFa抑制 劑）及用於投予該液體藥品之指令。在—實施例中，該套 組包含用於使用該自動注射裝置來傳遞T N F α抑制劑‘用 於/口療TNFa為有害之病症（例如，類風濕性關節炎）的指 令。該等指令可描述應如何（例如，皮下）及何時（例如 〇週、第2週、第4週等等）將該劑量之ΤΝρα抑制劑投予患者 以用於治療。 “ 一製造物品（本文中亦被稱作套組）係指一包含本發明之 自動注射裝置之已封裝產品。該套組較佳包含_固持該套 組之組件（亦即，自動注射裝置）的盒子或容器。在一實施 例中，該自動注射裝置（例如，自動注射器筆）被容納^ 組或物品内之一劑量托盤中。該套組亦可包括用於使用本 發明之自動注射裝置來將一物質（諸如一液體藥品，例如 TNFa抗體）投予一患者的指令。使用術語"封裝插入物，，來 指按慣例被包括於治療產品（包括液體藥品）之市售封裝中 的指令，該等指令含有關於涉及此等治療產品之使用的指 示、使用、劑量、投予、禁忌及/或警告的資訊。在一實 122260.doc -93· 200819154 施例中，該封裝插入物係由該套組所提供之治療物質的標 籤。 套組或製造物品可包括一標籤或經食品及藥物管理局批 准之標籤，該標籤提供一使用該自動注射裝置來投予該物 質（例如，TNFcx抑制劑）的規程。因此，本發明亦包括將關 於自動注射裝置之資訊提供至患者的單獨使用或與製造物 απ組合使用的標籤，其包括諸如如何使用該装置、該裝置 保持何物質（例如，液體劑量）以用於投予一患者及一旦完 成投予如何處置該裝置的資訊。在一實施例中，在一封裝 插入物上找到該標籤。在一實施例中，該標籤係一封裝插 入物，其包括一患者資訊傳單，該傳單將關於如何使用本 發明之自動注射裝置之資訊提供給患者。 本發明之套組或製造物品可含有關於自動注射裝置如何 封裝於該套組或物品内的關於該裝置之資訊。該套組可包 含一劑量托盤，該劑量托盤包含含有一物質（例如，TNFa 抑制劑）的本發明之自動注射裝置。在一實施例中，該劑 里托盤係供該裝置之單次使用以用於傳遞該試劑。在另一 只例中，該套組可包括2個或2個以上之劑量托盤，每一劑 1托盤含有一自動注射裝置（例如，自動注射器筆）。套組 或製造物品亦可指示使用自動注射裝置的所需之相關項目 (例如，酒精預備件、具有一附著之患者資訊傳單的封裝 插入物及/或一患者資訊小冊子）。可使用此書面材料（例 如，具有一附著之患者資訊傳單的封裝插入物及/或一患 者貧訊小冊子）來向接受者提供關於投予技術、通常之不 122260.doc 94- 200819154 利事件、處置資訊等等的f訊。在一實施例中，本發明之 套=或製造物品以_自該套組或物品之封裝外部可見的方 式扣不邊套組或物品含有2個劑量托盤、2個酒精預備件、 一個具有—附著之患者資訊傳單的封裝插人物及-患者資 訊小冊子。 本^月之套組或製造物品可在（例如）一標鐵上含有關於 如何將-液體劑量之藥品(例如，諸如TNFa抗體(阿達木單 抗）之TNFa抑制劑）封裝於本發明之自動注射裝置（例如， 自動注射器筆)内的資訊。舉例而言，在一實施例中，本 發明之標籤可指示阿達木單抗被分散於一含有6個酒精預 備件及6個劑量托盤的紙箱（克羅恩氏症初始封裝）中。在一 貝她例中該軚籤亦可指示每一劑量托盤由單次使用型筆 、、且成母筆含有1 mL預填充型玻璃注射器，該注射器具 有一固定之27 gauge 1/2吋之針，從而提供4〇 mg(〇.8 mL)HUMIRA 气 在一實施例中，本發明之套組或製造物品包括指示該套 組内所提供之自動注射裝置包含一包含人類抗體阿達木單 抗（阿達木單抗/ HUMIRA⑧/ D2E7)之調配物的資訊，如以 引用之方式併入本文的pCT/IB03/04502 &美國申請案第 10/222140號中所描述。
在一實施例中，本發明之套組或製造物品可（例如）在一 才示藏上§有資訊’該資訊描述HUMIRA®係作為一用於皮 下投予的無菌、不含防腐劑之阿達木單抗溶液而被供應 的。該標籤可進一步描述該藥品係作為一單次使用、丨mL 122260.doc -95- 200819154 預填充型玻璃注射器或作為一單次使用、預填充型筆 (HUMIRA筆）而被供應的。本發明之標鐵可指示封閉於該 筆中的是單次使用、1 mL預填充型玻璃注射器。本發明之 標籤可進一步指示HUMIRA®<溶液係澄清且無色的，且 pH值為約5.2。該標籤亦可指示HUMIRA®(阿達木單抗）係 作為一用於皮下投予之不含防腐劑、無菌溶液而被供應於 預填充型注射器中或預填充型筆中。在一實施例中，該標 籤指示含有阿達木單抗的本發明之自動注射裝置被提供於 一 HUMIRA®,紙箱中，其中HUMIRA®被分散於一含有兩 個酒精預備件及兩個劑量托盤之紙箱中。該標籤可進一步 規定每一劑量托盤由至少一單次使用型筆組成，該單次使 用型筆含有1 mL預填充型玻璃注射器，該注射器具有一固 定之 27 gauge 1/2吋之針，提供 40 mg((K8 mL)HUMIRA ⑧。 本發明之套組或製造物品可在（例如）一標籤上含有資 訊’該標籤提供關於自動發明裝置應如何出現於套組中及/ 鲁 或該自動注射裝置内所含有之物質（例如，液體藥品）應如 何出現的資訊。可提供此資訊以保證將該物質投予患者之 安全性，使得患者將知道該套組及/或自動注射裝置是否 已被損害及/或該物質是否已被危害而使得不應執行投 予。在一實施例中，該標籤指示應在皮下投予之前針對微 粒物質及變色而對HUMIRA⑧筆中之溶液進行仔細的視覺 檢測。 本發明之套組或製造物品可（例如）在一標籤上含有資 訊’該資訊提供關於如何使用本發明之自動注射裝置（包 122260.doc -96- 200819154 $保持於該裝置内之物質（例如，液體藥品）之投予）的指 =°在—實施例中’該標籤指示應根據患者資訊傳單中戶; 提供之說明而指導使用HUMIRA®筆之患者注射注射器中 的 70 整 i (0.8 mL) ’ 其提供 40 mg HUMIRA®。 。 本發明之套組或製造物品可在（例如）一標籤上含有資 該資訊提供用於預備制本發明之筆的指令。舉例= 言杳該標籤可提供用於使用該筆來準備一注射的指令。在 κ鉍例中，本發明提供一填充有humiraS>之筆，其中 該筆之標籤可指示患者對於每一劑量將需要以下項目了一 HUMIRA®筆及Hgj酒精預備件（藥簽）。該標籤亦可指 者應找到-清潔的平坦工作表面。該標藏亦可指示若^ 之頂部及底部的密封破裂或丟失則不應使用該筆，以^ (視情況）若該等密封破裂則患者應聯繫其藥商的指干 標籤可向患者指示他應自冰箱（若該物質（例如，液體藥品X 需要冷来）移除一含有(例如）—HUMIRA、之劑量把般。 :外’ 一指示使用填充有HUMIRA@之筆的標鐵可指:患 亩:應使用一被冷;東之筆或若該筆被置於直接太陽光下則 心者不應使用該筆。該標籤亦可指示若患者不且有進〜 ^射所需的所有零件則應打電話給藥商。該標籤亦可㈣ 心者應僅使用該物質（例如，HUMIRA⑧)所在 供的項目。 相卞1f所如 對於與&含阿達木單抗之自動注射5|筆相關的士 伯不w考應檢查且確 HUMIRA®出現於劑量托 雄保名輪 里托盤及筆標戴上；患者應檢查劑量 122260.doc -97- 200819154 托盤軚籤及筆標籤上之有效期限以確保不會過期，且進一 步，若已過期，則患者不應使用筆；以及患者應在附近具 有一防刺穿容器以用於處置用過之筆。 /套、、且或製造物品亦可在封裝内或經由隨附資訊而含有 用於治療本文中所描述之病症的材料。在一實施例中，該 封裝對於一使ffiTNFa抗體（例如，阿達木單抗）來加以治療 的病症而言係特定的。該套組或製造物品可進一步包括與 第忒诏（如本文中所描述）一起的第二試劑（如本文中所 描述）’該第二試劑封裝有用於使用該第二試劑之指令或 與該等指令共同引入。 下文及實例中更詳細地描述了用於使用本發明之自動注 射裝置的方法。此外，可將本文中所描述之與自動注射裝 置相關的方法中之任_者包括於本發明之—標籤中。 VI·用於使用一自動注射裝置之方法及組合物 用^^吏用自動注射裝置來傳遞一物質之方法及組合物 本發明亦提供使用本發明之自動注射裝置以傳遞一物質 (例如，藥物或液體劑量之藥品，諸如TNFa抑制劑）的方 在貝知例中，该自動注射農置係一自動注射器筆 (諸如HUMIRA⑧筆）。 ° 用於預備使用本發明之自動注射裝置(例如，自動注射 器筆）的方法被包括於本發明之方法中。 自動注射1置之使用可能需要患者首先選擇及預備一注 射邛位。舉例而言，用於選擇及預備一注射部位以用於使 用-自動注射器筆(諸如HUMIRA⑧筆)進行投予的方法包括 122260.doc -98- 200819154 首先徹底清洗患者雙手。通常，選擇患者身體之一清潔及 健康的部分以接收自該自動注射裝置之注射。在一實施例 中’一部位被選擇在患者之大腿或腹部之前部上。若選擇 腹部，則患者應避免肚臍周圍2吋的區域。對於使用一自 動注射器筆（諸如HUMIRA®筆）進行之注射而言，每次進行 一注射時，應選擇一不同部位。應在距先前所使用之部位 至少1吋處進行每一新的注射。通常不應將皮膚過敏、青 腫、發紅或變硬或存在疤痕或萎縮紋的區域用作注射部 位。患者可發現在先前注射之位置上作記號係有幫助的。 一旦選擇了一注射部位，患者便通常清潔該區域。在一 實施例中，首先使用一酒精預備件（藥簽）以一圓周運動來 t拭將/主射HUMIRA®的部位。一旦被清潔，則在患者準 備注射之前不應再次接觸該注射部位區域。 抑本發明之方法亦包括在自動注射裝置（例如，自動注射 -筆）内預備待注射之_㈣量之物質。在—實施例中， 自動注射器筆而使第一可移除頂蓋指向上。患者應 、、工由自動注射梦署< μ ^ ^ 、 ，自動注射器筆）之側面上的窗來 才双查 >谷液或物質（例如 ^ ^ ^ 從體梁口口）以確保（例如）液體係澄 ^月且無邑的。请舍 微粒 右液體混濁或變色或其中具有薄片或 :拉另:不=用該自動注射裝置(例如，自動注射器 自動注射器筆右)被二:阿:木單抗之自動注射裝置(例如’ -HP 6 、]不應使用該自動注射裝置。 一匕列疋自動注射# 用及注射而言係令人"'，自動注射器筆）對於使 係…意的’則可固持該裝置而使該第一 122260.doc -99· 200819154 可移除頂蓋指向下。此動作 K 用以判疋自動注射裝置（例 ，自動注射器筆）内液體藥品之含量。 在一實施例中，在注射 、、士从壯m / 應進仃檢查以確保該自動 〆主射衣置（例如，自動、、主粉哭、 '、筆）中液體之量與經由窗可見 之線相同或接近。在一膏 旦 在^例中，該線表示產品之滿劑 里。液體之頂部可變A Μ έ抑 弓曲右自動注射裝置（例如，自動注
射斋筆）不具有正確之液I#旦 J 释之液體里’則不應使用該自動注射器
葦且視情況應打電話給藥商。 用於使用本發明夕ό# 動/射裝置（例如，自動注射器筆） 來傳遞一物質（諸如液體筚 六 狀篮糸〇口）的注射方法可包括以下内 :。用-隻手來固持自動注射裝置(例如，自動注射器 筆）。使用患者之另—手來移除並丟棄第-可移除頂蓋。 在Γ實施例中，該第—可移除頂蓋應被直接拉出及/或不 應被摔開。在移除# Μ ^ ir/v X： ^ 除該弟一可移除頂盍之後，患者應檢查注 射器之針鞘疋否與第一可移除頂蓋一起離開。移除之後， 内^針覆i物被固持於該頂蓋中。不應接觸容納於注射器 桶身中的#纟移除第一可移除頂蓋之後，將曝露階梯形 護罩之遠#。由於針可被損壞，所以不應重新蓋上第一可 移除頂蓋。另外，患者應注意避免跌落或壓碎自動注射裝 置（例如，自動注射器筆），因為其含有一注射器。 在移除該第一可移除頂蓋之後，移除第二可移除頂蓋 (亦被稱作一安全性頂蓋）以曝露頂部之啟動按鈕。患者應 將第二可移除頂蓋直接拉出。不應擰開該第二可移除頂 蓋。在移除第一及第二可移除頂蓋之後，自動注射裝置 122260.doc -100- 200819154 (例如’自動注射器筆）現在已準備好使用。患者應知道在 移除第一可移除頂蓋之後就啟動了自動注射裝置（例如， 自動庄射器筆)且另外應知道按下第二可移除頂蓋之下的 啟動按紐將導致排出藥物。患者亦應知道在恰當定位之前 不應移除啟動按叙。料，此時不應重新蓋上自動注射裝 置（例如，㈣注射器筆），因為此可導致該單元排出内含、 物。 旦患者準傷傳遞該注身于，便應、定位該自冑注射裝置 ^如’自動注射器筆）使得該窗呈現在眼前。使用患者之 空手，可在注射部位處輕輕地擠壓已清潔之皮膚的一相當 大的區域’從而產生其上將定位自動注射裝置(例如，自 動注射器筆)的平臺。可將自動注射裝置(例如，自動注射 器筆）之近端定位成與皮膚平臺呈9〇度並貼近皮膚平臺。 自動注射裝置（例如）使得其將並不會將針插入患者之手指 中。為開始注射，按下啟動按鈕。在一實施例中，使用手 才曰（例如，患者之食指）來按下啟動按鈕以開始注射。或 者，在另一實施例中，患者亦可使用拇指來按下啟動按鈕 以開始庄射。在注射期間，患者應試圖不覆蓋窗。在一實 施例中，當按下啟動按鈕時，將存在一可聽指示器（例 如，咔嗒聲）。該可聽指示器（例如，咔嗒聲）可指示注射之 開始。在一實施例中，一旦按下啟動按鈕，一包含阿達木 單抗之自動注射器筆便產生噪音。一旦按下啟動按鈕，患 者便應將壓力保持於啟動按鈕上且患者可使用穩定壓力而 將自動庄射裝置（例如，自動注射器筆）繼續固持於注射部 122260.doc •101- 200819154 位上直至完成該過程。在—實施例 成注射的過程可花費高達約1〇秒。就:啟動独以完 間週期中在注射部位處保持恆定I力y而言，在整個時 使用本發明之自動注射裝 窗中之指示器全邻w 自動注射器筆），當 邛出現且停止時患者將知道已6 虽完成注射時，自使 70广射。 如，ώ&、 皮膚祓出自動注射裝置（例
’主射器筆)。護罩將自動前進超過針尖端“者 :將一棉球按在注射部位上且固持其（例如）_q秒1 1應摩擦注射部位且不應對輕度出血感到驚慌: 之後’應處置自動注射裝置（例如，自動注射器筆），使= 患者無法試圖接觸針。針套管防止患者接觸針。 應注意，可將在用於使用本發明之自動注射裝置之方法 中所列舉的指令中之任一者包括於本發明之自動注射裝置 (例如，自動注射器筆）的標籤中。 " 用於訓練一接受者使用一自動注射裝置之方法及組合物 本發明之另一態樣係關於用於訓練一接受者使用一自動 注射裝置的方法及組合物。基於在臨床研究中使用該裝置 的經驗’現已發現用於成功使用該裝置之特別重要的特徵 且可將此等特徵併入用於訓練接受者使用自動注射裳置的 商業方法中。此等訓練方法及用於此等方法中的組合物對 於向該裝置之一最終用戶或一將向一最終用戶介紹、開處 方或出售該裝置的團體傳達用於成功使用該裝置的重要特 徵是有益的。 此外，使用一模仿真正自動注射裝置之外觀及感覺但無 122260.doc -102- 200819154 法投予物質或藥物的示範型自動注射裝置或教員型裳置在 訓練-接受者成功使用真正自動注射裝置之過程令特別有 用，因為其允許接受者在不會無意中投予藥物的情況下來 體驗及實踐該裝置之處理及控制。 因此’在-態樣t ’本發明提供—種訓練__接受者練好 對一自動注射裝置之使用的方法，其中該自動注射裝置包 含一針及-藥物，該方法包含向接受者提供以下各物： ⑷-示範型自動注射裝置，其沒有針及藥物；及 (b)用於使用該自動注射裝置之指令。 一 t另Γ態樣中’本發明提供—料訓練—接受者練好對 一斜主：裝置之使用的套組’彡中該自動注射裝置包含 一針及一樂物，該套組包含·· ⑷一示範型自動注射裝置’其沒有針及藥物；及 (b)用於使用該自動注射裝置之指令。 在一較佳之實施例中，該接受者係-開該自動注射裝置 内所含有之藥物處方的醫師。 〆 々貫^例中，該接香去 係一使用該自動注射裝置内 +甘„也 梁物的患者。接受者 之八他貝例包括發放該自動注射粟 私+虫心 表置之藥劑師、使用該藥 之心者的家族成員或其他護理者及 八 該自動注射裝置的代表。 練wi巾或患者使用 在該方法（包括本文中所描述之 中，向拯為去η π為* 啄方法）之某些實施例 白接又者口頭傳達用於使用該自動 在其他較佳之實施例中，以t面之 、、置的指令。 刷文獻）或經由一視聽裝置而將指令'列如:經由一印 達至接受者。在本 122260.doc 200819154 發明之套組中，用於使用自動注射裝置之指令通常包含於 一印刷文獻或視聽裝置中。較佳之視聽裝置包括vhs錄与 帶及DVD。 、〜 不範型自動注射裝置經設計而使其外觀及感覺類似於真 正自+動注射裝置’但其沒有允許由—最終用戶來成功投予 一藥物所需的至少一組件且最佳地至少沒有針，使得當使 用該示範型自動注射裝置時得以避免無意中之針紮傷。較 佳地’該示範型自動注射裝置沒有針及真正自動注射裝^ 中所含有之藥物兩者。 & 在另一態樣中，树明提供一種訓練一接受者練好對一 自動注射裝置之使用的方法，其中該自動注射裝置包含_ 啟動器機構及-藥物，該方法包含向接受者傳達 便： (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位處； (b) 嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； ⑷在-規定之時間週期中保持該啟動器機構之喃合 續注射藥物；及 ' w在經過該規定之時間週期之後自注射部位移 動注射裝置。 ^ 本發明亦提供-用於訓練_接受者練好對_自動注 置之使用的視聽裝置，彡中該自動注射裝置包含-啟㈣ 機構及-藥物，該視聽裝置向接受者傳達指令以便：w (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位處； (b) 嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； 122260.doc -104- 200819154 (C)在一規定之時間週期中保持該啟動器機構之嚙合以繼 續注射藥物；及 (d)在經過該規定之時間週期之後自注射部位移除該自 動注射裝置。 較佳地，該視聽裝置係—VHS錄影帶或一dvd。
在以上之訓練方法及視聽裝置中，該等指令可進一步傳 達啟動1§機構之初始嚙合係伴隨有一可聽聲音（諸如"咔嗒 聲"）。可聽聲音之其他實例包括鐘聲、蜂鳴聲或鈴聲。 在以上之訓練方法及視聽裝置的其他實施例中，該等指 令可進—步傳達藥物注射之完成係伴隨有完成之—可見指 示器及/或該等指令可進一步傳達應在將自動注射裝置定 位於注射部位處之前對該注射部位進行消毒。 可在以上之訓練方法及視聽裝置中傳達的指令之 例進一步詳細描述於實例4中。 八 、 在又-態樣中，本發明提供—種訓練一接受者練好對一 自動注射裝置之使用的方法’其中該自動注射裝置包含一 啟動器機構及-㈣，該方法包含向接受者傳達指令c 便： ⑷將該自動注射裝置定位於_注射部位處； (b)嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； 保持該啟動器機構之鳴合以繼續注射藥物直至偵❹ 70成之一可見指示器；及 (d)—旦偵測到完成之可見指示器， 該自動注射裝置。 &射#位移時 122260.doc 200819154 本發明亦提供一用於訓 置之佶用沾.日 摆又者練好對—自動注射裝 之使用的視聽裝置’其中該自動 mm , ^ ^ ^ 十裝置包S —啟動器 糸物5亥視聽裝置向接受者傳達指令以便： ⑷將該自動注射裝置定位於_注射部位處； (b)嚙合該啟動器機構以開始注射藥物； (C)保持該啟動器機構之嚙合 〜二、 再，口 注射藥物直至偵測到 70成之一可見指示器；及
(d)旦摘測到完成之可見指+哭、 _ ^ 疋凤I J見知不态，便自注射部位移除 該自動注射裝置。 匕較錢1自動注射裝置包含—指示器窗且完成之可見 厂、二匕a出現於該指示器窗中之彩色指示器。一較佳 :矽色•曰不器係一黃色指示器。合適之彩色指示器之其他 貝例包括紅色、橙色、藍色、綠色、粉紅色或紫色指示 W 70成之可見指示器之其他實例包括：一完成注射便在 才曰不器窗中出現一符號或設計，及一完成注射便在自動 注射裝置上出現一"彈出，，按鈕。 在以上之訓練方法及視聽裝置的其他實施例中，該等指 令可進一步傳達應在一規定之時間週期中保持啟動器機構 之嗜合以繼續注射藥物，及/或該等指令可進一步傳達應 在將自動注射裝置定位於注射部位處之前對該注射部位進 行消毒。較佳地，該規定之時間週期為1 0秒。另一較佳的 規定時間週期為至少丨〇秒。在各種其他實施例中，該規定 之時間週期為1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8 秒、9秒、11秒、12秒、13秒、14秒、15秒、30秒、45秒 122260.doc 200819154 或1分鐘。 在以上之訓練方法及視聽裝置的另—實施例中，該等指 令進一步傳達應在將自動注射裝置定位㈣射部位處之前 針對藥物之恰當劑I及調配而檢查該自動注射裝置。此檢 查可（例如）藉由經由一存在於自動注射裝置中之允許觀測 該裝置中所含有之液體藥物的窗來查看該藥物而完成。針 對恰當之劑量及調配物所進行的檢查之實例包括檢查該藥 物是否為澄清的且無色的（例如，並不混濁且並不含有微 粒物質）及檢查藥物之含量是否與該窗令可見之一”填充線” 指示相同或接近。 可在以上之訓練方法及視聽裝置中傳達之指令的其他實 例進一步詳細描述於實例4中。 I.用於介紹-自動注射裝置之使用的方法及組合物
本發明之-態樣係關於用於介紹—自動注射裝置之使用 的方法及組合物。基於臨床研究之結果，;見已發現一自動 注射裝置之有利特徵且可將此等特徵併入用於介紹該自動 =射裒置之使用的商業方法中。此等介紹性方法及用於此 方法中之組合物對於向該裝置之一最終用戶或將向一最 用戶"、”。、開藥方或出售該裝置的團體傳達該裝置之 利特徵係有益的。 :此，在-態樣中’本發明提供一種向一接受者介紹一 二物質(諸如一藥物)之自動注射裝置的方法，該方法 匕3 °接x者傳達選自由以下組成之群的至少-訊f . ⑷較—預填充型注射器’患者使用該自動注射裝;之疼 122260.doc -107- 200819154 痛減少； (b) 與一預填充型注射器相比，患者偏愛於使用該自動 注射裝置； (c) 較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用起 來更容易； (d) 較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用 起來更方便； (e) 與一預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少了害 怕針頭之患者的憂慮，因為該針在該裝置中係看不到的； 及 (0 ”亥自動注射裝置被設計為自初次使用該襄置時便能容 易地加以使用。 在較佳之實施例中，將較一預填充型注射器而言患者 使用忒自動注射裝置之疼痛減少的訊息傳達至接受者。舉 例而言，可將一臨床試驗中8〇%之患者將該自動注射裝置 °平疋為較一預填充型注射器造成較少疼痛的訊息傳達至接 受者。 在另-較佳之實施例中，將與一預填充型注射器相比患 者偏愛於使用該自動注射裝置的訊息傳達至接受者。舉例 而。，可將一臨床試驗中90%之患者較一預填充型注射器 而言更偏愛該自動注射裝置的訊息傳達至接受者。 亦可將該自動注射裝置之特定結構特徵傳達至接受者。 舉例而言，可另外將與一用於預填充型注射器之三斜面式 針相比較而言該自動注射裝置包含五斜面式針的_訊息傳 122260.doc 200819154 達至接受者。作為另-實例，可將在該裝置中看不見針 (亦即，當按指示使用該裝置時，該裝置之使 針）的一訊息傳達至接受者。 看不到 在一較佳之實施例中’該接受者係-開該自動注射裝置 内所含有之藥物處方的醫師。在 牧力貢知例中，該接受者 係-使用該自動注射裝置内所含有之藥物的患者。接受者 之其他實例包括發放自動注射裝置的藥劑師、使用該藥物 之患者的家族成員或其之護理者及訓練醫師或患者使用該 自動注射裝置的代表。 在一較佳之實施例中’向接受者口頭傳達該至少一訊 息。在另-較佳之實施例中，以書面之形式（例如，經由 一印刷文獻，諸如-封裝插入物）向該接受者傳達該至少 一訊息。在又-較佳之實施例中，經由一視聽裝置而將該 至少一 §fL息傳達至該接受者。 在^態樣中，本發明提供—用於向—接受者介紹一包 含一藥物之自動注射裝置的視聽裝置，其中該裝置向該接 受者傳達選自由以下组成之群的至少一訊息： ⑷較-預填充型注射器’患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； (b)與一預填充型注射器相比，患者偏愛於使用該自動 注射裝置； (C)較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用起 來更容易； (d)較一預填充型注射器，該自動注射裝置使患者使用 122260.doc -109- 200819154 起來更方便； (e) 與一預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少了害 怕針頭之患者的憂慮，因為該針在該裝置中係看不到的； 及 (f) 該自動注射裝置被設計為自初次使用該裝置時便能容 易地加以使用。 在一較佳之實施例中，該視聽裝置係一視訊家庭系統 (VHS)錄影帶。在另一較佳之實施例中，該視聽裝置係一 •數位視訊光碟(DVD)。 在較佳之實施例中，該視聽裝置傳達較一預填充型注 射器而言患者使用該自動注射裝置之疼痛減少的訊息。舉 例而σ ’違視聽裝置可傳達一臨床試驗中之患者將該 自動/主射裝置評定為較一預填充型注射器造成較少疼痛的 訊息。 在另一較佳之實施例中，視聽裝置傳達與一預填充型注 籲射器相比較而言患者更偏愛使用該自動注射裝置的訊息。 舉例而言，該視聽裝置可傳達一臨床試驗中90%之患者較 一預填充型注射器而言更偏愛該自動注射裝置的訊息。 該視聽裝置亦可將該自動注射裝置之特定結構特徵傳達 至接受者。舉例而言，該視聽裝置可傳達與一用於一預填 充型注射器《三斜面式針相比較而言肖自動③射裝置包含 五斜面式針的一訊息。作為另一實例，該視聽裝置可傳達 在該裝置中看不見該針（亦即，當按指示使用該裝置時， 該裝置之使用者看不到斜）的訊息。 122260.doc -110- 200819154 在其他實施例中，將先前在此項技術中所描述之自動注 射裝置用於與訓練及介紹一自動注射裝置相關的本發明之 方法及組合物中。已在此項技術中描述了合適之自動注射 裝置，包括（但不限於）美國專利第3,941，130號；第 4,261，358 號；第 5,085,642 號；第 5,092,843 號；第 5，102,393 號；第 5,267,963 號；第 6，149,626 號；第 6,270,479號及第6,371，939號中所述的裝置。 VII·可使用一自動注射裝置用一 TNFa抑制劑來進行治療 的TNFa活性為有害之病症 可將本發明之自動注射裝置（例如，自動注射器筆）用於 治療病症之方法中，在一實施例中，該等病症包括與有害 之TNF活性相關聯的病症。在一實施例中，使用該自動注 射裝置（例如，自動注射器筆）以將一物質（例如，抑 制劑）傳遞至一患者以用於治療，其中該病症包括（但不限 於）：類風濕性關節炎（包括青少年關節炎）、克羅恩氏症、 牛皮癖、牛皮癖性關節炎及強直性脊椎炎。 如本文中所使用，術語"TNFa活性為有害之病症"意欲包 括疾病及其他病症，其中在一遭受該病症之患者中TNFa 之存在已被展示為或被懷疑是造成該病症之病理生理異常 的原因或為一促成該病症惡化之因素。因此，TNFa活性 為有害之病症係期待抑制TNFa活性來減輕該病症之症狀 及/或發展的病症。此等病症可（例如）藉由遭受該病症之患 者之生物流體十TNFa之濃度增加（例如，患者之血清、Z 漿、滑液等等中TNFa之濃度增加）來證明，此增加可（例 122260.doc • 111 · 200819154 如）使用如上文所描述之抗TNFa抗體來偵測。存在TNFa活 性為有害之病症的許多實例，其將在下文予以進一步論 述： 自身免疫性疾病 已暗示腫瘤壞死因子在多種自身免疫性疾病之病理生理 學中起作用。舉例而言，TNFcx與在類風濕性關節炎中活 化組織炎症及導致關節破壞有牽連（例如，見M〇eller，Α·等 人之（1990) ί<9^:ζ·如 2:162-169，頒與 Moeller 等人之美國 專利弟5，23 1，024说，Moeller，A·之歐洲專利公告第260 610 B1號；上述 Tracey及 C㈣mi ; Arend，W.P·及 Dayer，J-M·之 (1995) Arth. Rheum. 38:151-160 ； Fava，R A 等人之 (1993) d五印· /所歸⑽/· 94:261-266)。TNFa亦與糖尿病 中促進胰島細胞之死亡及調節胰島素抵抗力有牵連（例 如，見上述之Tracey及Cerami; PCT公告第WO 94/08609 號）。TNFa亦與多發性硬化症中調節對少突細胞之細胞毒 性及誘發發炎硬化斑有牵連（例如，見上文之Tracey及 Cerami)。喪合及人類化鼠科抗hTNFa抗體已經歷用於治療 類風濕性關郎炎之S品床測試（例如，見jg 11 i 〇 “ μ j等人之 (1994) I⑽344:1125-1 127，· Elliot，M.j·等人之（1994) Z⑽cw 344:1 105_1110 ; Rankin，E c 等人之（1995)办 乂 34:334-342) ° 可使用TNFa抗體（諸如阿達木單抗）來治療自身免疫性疾 病（詳言之彼等與炎症相關聯之疾病）。此等自身免疫性症 狀之實例包括類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、骨關節 122260.doc -112- 200819154 炎及痛風性關節炎、過敏症、多發性硬化症、自身免疫性 糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎及腎病症候群。自身免疫性 症狀之其他實例包括多㈣自身免疫性疾病及自身免疫性 聽覺喪失。 在本U之-實施例巾，使用TNF〇^制劑來治療自身 免疫性病症（諸如狼瘡症）。已知狼瘡症與TNF活性相關聯 (Shvidei等人之（2002)价咖〇/J 3:32;加—以士等 人之（1996) Br J Rheumat〇l· 35:1〇67)。如本文中所使用， 術語，’狼瘡症”係指一種被稱為紅斑性狼瘡症之慢性、發炎 自身免疫性病/症，其可影響許多器官系統(包括皮膚、關 節及内部器官）。狼瘡症係一通用術語，其包括許多特定 類型之狼瘡症（包括全身性狼瘡症 '狼瘡腎炎及狼瘡大腦 炎）。在全身性狼瘡症（SLE)中，身體之自然防禦機制攻擊 機體，且不正常的免疫細胞攻擊身體之組織。可能產生對 身體之血液細胞、器官及組織作出反應之抗體。此反應導 致免疫細胞攻擊受影響之系統，從而產生一慢性疾病。狼 瘡腎炎（亦被稱作腎小球性狼瘡症疾病）係通常為sle之一 併發症的腎病病症，且其特徵為對腎小球之損害及腎臟功 能之進行性喪失。狼瘡大腦炎係指SLE之另一併發症，其 為大腦及/或中樞神經系統之炎症。 另可使用TNFa抗體來治療的自身免疫性疾病係克羅 恩氏症，其在下文之腸道病症部分中予以更詳細的描述。 &·腸道病症 腫瘤壞死因子與包括克羅恩氏症的發炎腸道病症之病理 122260.doc -113· 200819154 生理學有牽涉（例如，見Tracy等人之（1986) 234:470 ’ Sun 專人之（1988) J· C/M· 81:1328 ;
MacDonald 等人之（1990) C/z>z•公φ· 卿⑽/· 81:301)〇 嵌 合鼠科抗hTNFa抗體已經歷用於治療克羅恩氏症之臨床測 試（van Dullemen 等人之（1995) 109:129)。 本發明包括使用人類抗體或其抗原結合片段所進行的治 療，該治療包含投予一使用本發明之方法而獲得之TNFa 抗體來治療腸道病症（諸如自發性發炎腸道疾病）。自發性 發炎腸道疾病包括兩個症候群：克羅恩氏症及潰瘍性結腸 炎。在一實施例中，亦使用一使用本發明之方法而獲得之 抗體來治療通常與IBD及克羅恩氏症相關聯的病症。如本 文中可互換使用，使用術語，，發炎腸道病症（IBD)相關之病 症π或π克羅恩氏症相關之病症”來描述通常與IBD及克羅恩 氏症相關聯的症狀及併發症。 本發明亦包括多次可變劑量時程，該時程包含投予一 TNFa抗體以治療克羅恩氏症。克羅恩氏症之治療係基於 疾病之位置、範圍及嚴重性。藥理介入包括抗發炎劑（水 揚酸胺基酯及皮質類固醇）及免疫調節劑（硫唑嘌呤及6_巯 基嘌呤[6-MP]、環孢黴素、甲胺喋呤[MTX]、抗生素劑及 生物試劑）。C反應性蛋白質（CRP)及紅血球沈降速率（ESR) 水平反映非特定急性階段反應。内視鏡檢法係一診斷克羅 恩氏症之主要途徑。藉由鋇檢查來展示克羅恩氏症之放射 性特徵，其包括黏膜水腫、鵝口瘡及線性潰瘍、非對稱性 變窄及狹窄以及由腸系膜變厚所產生的腸道之鄰近回圈的 122260.doc -114- 200819154 分離。異常係局部的且為非對稱的。主要組織損害係鵝口 瘡潰瘍。可使用克羅恩氏症活性指數（CD AI)來評估具有克 羅恩氏症之對象，該克羅恩氏症活性指數（CDAI)係該疾病 嚴重性之一標準量度，其中較高之分數指示更嚴重之疾病 活性。 可使用本發明之方法來治療的克羅恩氏症相關之病症的 實例包括膀胱、陰道及皮膚中之瘺管；腸道阻塞；膿腫； 營養不良，因使用皮質類固醇而產生之併發症；關節之炎 症；結節性紅斑；壞疽性膿皮病；及眼睛之損害。其他通 常與克羅恩氏症相關聯的病症包括克羅恩氏相關之關節 痛、瘻管形成型克羅恩氏症、不確定性結腸炎及慢性腸 炎。 C脊椎關節病 TNFa與多種病症之病理生理學有牽涉，該等病症包括 諸如脊椎關節病之發炎疾病（例如，見M〇eller等人之 (1990) 2:162 ;美國專利第 5,231，〇24號；歐洲專 利公告第260 610號）。本發明提供用於抑制一遭受脊椎關 節病之患者中之TNFa活性的多次可變劑量方法，該方法 包含將一抗體、抗體部分投予患者，使得遭受脊椎關節病 之患者中的TNFa活性得以抑制。 如本文中所使用，使用術語"脊椎關節病"來指影響脊柱 關節之若干疾病中之任-者，其中此等疾病共有共同之臨 床、放射性及組織特徵。許多脊椎關節病共有遺傳特徵， 亦即，其與HLA-B27等位基因相關聯。在一實施例中，使 I22260.doc -115- 200819154 用術語脊椎關節病來指影響脊柱關節之若干疾病中的任一 者（不包括強直性脊椎炎），其中此等疾病共有共同之臨 床放射丨生及組織特徵。脊椎關節病之實例包括強直性脊 椎炎、牛皮癖性關節炎/脊椎炎、腸病性關節炎 〇ntei*opathic arthritis)、反應性關節炎或賴特氏徵候群及 未分化之脊椎關節病。用於研究脊椎關節病之動物模型之 實例包括⑽轉殖基因鼠、HLA_B27轉殖基因鼠（見
Taurog 等人之（1998) JTze 办⑽办〇xf〇rd:〇xf〇rd University Press)。 亦可使用多次可變劑量方法，使用本發明之自動注射裝 置來治療冒患上脊椎關節病之危險的患者。冒患上脊椎關 節病之危險的患者之實例包括遭受關節炎之人。脊椎關節 病可與其他形式之關節炎（包括類風濕性關節炎）相關聯。 在本發明之一實施例中，將抗體用於多次可變劑量方法中 以治療患有與類風濕性關節炎相關聯之脊椎關節病的患 者。下文描述了可使用TNFa抗體來加以治療的脊椎關節 病之實例： I強直性脊椎炎（AS) 腫瘤壞死因子與強直性脊椎炎之病理生理學有牽連（見
Verjans 專人之（1991) dri/zr/山及/zww· 34:486 ; Verjans 等 人之（1994) C/h Exp /所卿⑽/ 97:45 ; Kaijtzel 等人之 (1999) //謂 Jmm·。/· 60:140)。強直性脊椎炎（AS)係一涉 及一或多個椎骨之炎症的發炎病症。AS係一影響脊椎骨及 /或周邊關節的慢性發炎疾病，該等周邊關節包括脊柱之 122260.doc -116 - 200819154 椎骨之間的關節與髂關節及脊柱與骨盆之間的關節。AS可 最終導致受影響之椎骨融合或生長在一起。包括AS之脊椎 關節病可與牛皮癬性關節炎（psA)及/或包括潰瘍性結腸炎 及克羅恩氏症的發炎腸道疾病（IBd)相關聯。
AS之早期表現可藉由放射線照相測試（包括ct掃描及 MRI掃描）測定。AS之早期表現通常包括骶髂（sacr〇iliac)關 節中之骶髂關節炎（sacr〇iliitis)及改變，如由軟骨下骨骼 之皮質邊緣模糊接著腐蝕及硬化證明。疲乏亦顯示為AS之 一個普遍症狀（Duffy 等人（2002) XCi? ΜΑ 仙％ 摘要）。因此，可使用本發明包含投予一種抗體或 其抗原結合片段的多次可變劑量方法來治療As。 在一個實施例中，使用本發明之多次可變劑量方法來治 療一種與IBD相關聯的脊椎關節病（包括AS)。通常使用諸 如阿司匹林或吲哚美辛（indomethacin)之非類固醇抗發炎 藥物（NSAIDs)來治療AS。因此，本發明之多次可變劑量 方法中所用的TNFa抗體亦可與通常用於減少一般與強直 性脊椎炎相關聯之炎症及疼痛的藥劑組合投予。 牛皮癬性關節炎 腥瘤壞死因子與牛皮 v ) 土土工王字有 牵連（Partsch等人（1998) 57:691 ;尺⑹匕此 等人（1998) J 謂加〇/. 25:1544)。如本文中所指，牛皮 癖性關節炎或與皮膚相關聯之牛皮癖係指與牛皮：相關聯 之慢性發炎性關節炎，牛皮癬係一種在身 !牡母體上產生紅色斑 紋的常見慢性皮膚症狀。20個患有牛皮癖之個體中大約有 122260.doc -117- 200819154 1人將發生關節炎與皮膚症狀一起，且在約75%之病例 中’牛皮癖先於關節炎。psA表現為多種方式，自輕度至 重度關節炎，其中關節炎通常影響手指及脊柱。當脊柱受 影響時，症狀類似於強直性脊椎炎之症狀，如上述。使用 本發明所獲得之TNFa抗體或其抗原結合片段可用於治療 PsA 〇
PsA有時與殘毁性關節炎相關聯。殘毀性關節炎係指特 徵為過多骨腐蝕之病症，導致損害關節之嚴重腐蝕性畸 形。在一個實施例中，使用本發明方法所獲得的抗體用於 治療殘毁性關節炎。 3·反應性關節炎/賴特氏症候群 腫瘤壞死因子與反應性關節炎（亦被稱作賴特氏症候群） 之病理生理學有牽連（Braun等人之U999) 42(10):2039)。反應性關節炎（ReA)係指通常在腸或泌尿生 殖器感染之後在身體別處併發感染的關節炎。ReA之特徵 通系為某些臨床症狀，包括關節之炎症（關節炎）、尿道 炎、結膜炎及皮膚與黏膜之損害。另外，可在由於性傳播 疾病而感染或痢疾感染（包括披衣菌、曲桿菌、沙門氏菌 或耶爾森氏菌）之後發生ReA。因此，可將使用本發明之方 法而獲得的抗體用於治療Re A。 ^未分化之脊椎關節病 在一實施例中’將使用本發明之方法而獲得的抗體用於 治療遭受未分化之脊椎關節病的患者（見Zeidler等人之 (1992) Λ/ζ⑽w D以 C7z> 18:187)。其他用於描述 I22260.doc •118- 200819154 關節炎= ?語包括血清反應陰性之少關節型 節病相關聯之症狀二患者僅表現與脊椎關 皮癬或者AS或賴= 某些症狀。通常在不具有_、牛 察到此症狀。在竿二 症狀的年輕成年人中觀
之-早期指示。在：二二未分化之脊椎關節病可為AS
張之過程而獲得的TN;::，明包含投予使用所主 分化之脊椎關節病。 原結合片段來治療未 皮膚及指甲病症 腫瘤壞死因子與皮膚及指甲病症之病理生理學有牽連。 如本文中可互換使用’術語’’皮膚病症"或"皮膚疾病”係指 皮膚之除損傷傷Π之外的異常性，其誘發—炎症狀態。在 -實施例中，本發明之皮膚病症係一發炎性皮膚病症，其 中皮膚之特徵為毛細管擴張、白細胞滲透、發紅、發熱及/ 或疼痛。皮膚病症之實例包括（但不限於）牛皮癖、尋常天 疱瘡、硬皮病、異位性皮炎、肉狀瘤病、結節性紅斑、化 膿性汗腺炎、扁平苔癖、斯威特（Sweet)症候群及白癜風。 如本文中所使用，術語”TNFa活性為有害之皮膚及指甲病 症π意欲包括皮膚及/或指甲病症及其他在遭受該病症之患 者中TNFa之存在已被展示為或被懷疑是造成該病症之病 理生理學的原因或為一促成該病症惡化之因素的病症（例 如，牛皮癣）。因此，TNFa活性為有害之皮膚及指甲病症 係期待抑制TNFa活性可減輕該病症之症狀及/或進程的病 122260.doc -119- 200819154 症。下文進一步論述了本發明之抗體、抗體部分及其他 TNFcx抑制劑在治療特定之皮膚及指甲病症中的使用。在 某些實施例中，組合另一治療試劑來執行本發明之治療方 法如下文所描述。在一實施例中，將使用本發明之方法 (包含組合另一治療試劑來投予TNF α抗體）而獲得的抗體用 於牛皮癖之治療及與關節炎相關聯之牛皮癖的治療。 \ ·牛皮癖 腫瘤壞死因子與牛皮癣之病理生理學有牵連（Takematsu 專人之（1989) drc/z Der 歸 ί〇/ 7^· 281:398 ; Victor 及 Gottlieb之（2002) / Drwgs DermaM/· 1:264)。如本文中所使 用’術語”牛皮癬”係指與表皮增生相關聯之皮膚病症。牛 皮癖之實例包括（但不限於）慢性斑塊牛皮癬、點狀牛皮 癣、反相牛皮癖、膿皰型牛皮癣、尋常型牛皮癬及紅皮症 型牛皮癬。牛皮癬亦可與其他發炎病症相關聯，該等發炎 病症包括發炎腸道疾病（IBD)及類風濕性關節炎（RA)。 將牛皮癖描述為一皮膚炎症（刺激及發紅），該皮膚炎症 之特徵為頻繁地發生發紅、發癢及皮膚上之厚、乾燥、銀 色鱗屑。詳言之，形成涉及表皮增殖、皮膚之發炎反應及 調節分子（諸如淋巴因子及發炎因子）之表現中的初級改變 及次級改變的損害。牛皮癬性皮膚在形態學上之特徵為表 皮細胞之轉換增加、表皮變厚、異常之角質化、發炎細胞 滲入表皮中及分葉核白細胞與淋巴細胞滲透至表皮層中從 而導致基細胞週期增加。牛皮癣通常涉及指甲，其頻繁地 顯示出斑蚀、指甲分離、變厚及變色。牛皮癖通常與其他 122260.doc -120- 200819154 發炎病症（例如包括類風濕性㈣炎之關節炎、 疾病（IBD)及1羅恩氏症）相關聯。約三分之-的具有牛= 癣之患者亦具有牛皮癬性關節炎（PsA)，如上文所 該牛皮癣性關節炎(PsA)產生僵硬、關節之腫脹、：痛及 運動範圍減小（Greaves等人之（1995)见五叱乂 332:581) ° 6 牛皮癖之跡象最常見於軀幹、肘部、膝蓋、頭 褶皺或手指甲上’但其可影響皮膚之料或所有部分。^ 常’新皮細胞自下層上移至表面花費約!個月。在牛皮癣 中’此過程僅花費若干天，從而導致死亡皮膚細胞之累積 及較厚鱗屑之形成。牛皮癣之症狀包括：纟膚斑點，其為 乾燥或發紅的，覆蓋有銀色鱗屑、凸起之皮膚斑點，伴有 發紅之邊界，其可破裂且變得疼痛，且其通常位於肘部、 膝蓋、軀幹、頭皮及手部；㈣損害，包括膿皰、皮膚破 裂及皮膚發紅n疼痛或可與關（例如，牛皮^生 關節炎）相關聯之疼痛。 ~ 牛皮癖之治療通常包括局部皮質_醇、維他命〇類似 物及局部或口服類視色素或其之組合。在一實施例中，組 合此等普通治療中之-者或在存在此等普通治療中之一者 的情況下投予本發明之TNFa抗體。可與使用本發明之方 法而獲得的TNFa抗體組合之用於治療牛皮癖的額外治療 劑更詳細地描述於下文中。 μ 牛皮癖之診斷通常係基於皮膚之外觀。另外，可能需要 -皮膚活組織檢查或皮膚斑點之刮削及培養來排除其二皮 122260.doc -121 - 200819154 膚病症。若持久存在關節疼痛，則可使用X射線來檢查牛 皮癣性關節炎。 患者之牛皮癬之改善可藉由患者之牛皮癬面積及嚴重性 指數分數（PASI)來監控。用於判定PASI之方法已描述於
Fredrikssor^Petterssor^(1978)jDermai(9/(9gz’cal57:23 8& Marks 等人之（1989) jrc/2 Der 廳 ίο/ 125:235 中。簡言之， 該指數係基於針對紅斑、硬化及脫落而使用5分量表（〇==無 症狀；卜輕度；2==中度；3 =顯著；4=非常顯著）對四個解 剖部位（包括頭部、上肢、軀幹及下肢）所作之評估。基於 一給定解剖部位中之損害的程度，給受影響之區域指派一 數值（0=0 ; 1=<10% ; 2 = 1〇_29% ; 3==3〇_49% ; 4=5〇_69% ;
5 = 7ί)·89%; 6 = 9(Μ00%)。接著計算PASI分數，其中PASI 分數之可能範圍係〇.()至72()，其中最高分數表示最嚴重程 度之完全性紅斑。 在本么月之實施例中，使用一 丁仰以抗體以用於治療 牛皮癖(包括慢性斑塊牛皮癖、點狀牛皮癬、反相牛皮 癖膿皰5L牛皮癬、尋常天癌瘡、紅皮症型牛皮癖、與發 人腸C疾病（IBD)相關聯之牛皮癬及與類風濕性關節炎 (RA)相關聯之牛皮癬。力 ，、、 在另一實鈿例中，使用TNFa抗體 (堵如阿達木皁抗）來治療且 縻/、有組合PsA之牛皮癣的患者）。 本發明之治療方法中戶斤由紅 匕括之特疋類型之牛皮癬詳細描述 於下文： 斑塊牛皮癬之病理生理學有牽連 ^慢性斑塊牛皮癬 腫瘤壞死因子與慢性 122260.doc •122- 200819154 =duWu_M"De_/14i:94)。慢性斑塊 牛皮癖（亦被稱作尋常型牛皮癖）係最t遍形式之牛皮癖。 慢性斑塊牛皮癬之特徵為皮膚之凸起的發紅斑點（範圍自 硬幣大小至大得多）。在慢性斑塊牛皮癖中，斑塊可為單 個或多個，其大小可在若干毫米變化至若干公分之間。斑 塊通常為紅色且具有—鱗狀表面，且在輕輕抓撓時反射光 癖之損害（通常係對稱的），但多發於伸肌表面（包括膝蓋、 肘部' 腰骶區 '頭皮及指甲），，可在陰莖、外陰及 屈侧發生慢性斑塊牛皮癬，但通常不存在起鱗。對具有慢 性斑塊牛皮狀患者的賴通㈣基於上文所描述之臨床 特徵。詳言之，慢性斑塊牛皮癣之損害的分布、顏色及典 從而產生-"銀色"效應。可遍布全身而發生慢性斑塊牛皮
型之銀色起鱗係慢性斑塊牛皮癬之特徵。 V ·點狀牛皮癖 點狀牛皮癬係指某一形式之具有特徵性水滴狀鱗狀斑塊 的牛皮癖。點狀牛皮癬之爆發通常係在一感染（最顯著的 是鏈球菌咽喉感染）之後。對點狀牛皮癖之診斷通常係基 於皮膚之外觀及常常存在最近之喉嘴痛病史的事實。 I反相牛皮癬 反相牛皮癬係一種形式之牛皮癖，其中患者具有光滑、 通系潮濕的皮膚區域’該等區域為發紅及發炎的，反相牛 皮癖不同於與斑塊牛皮癣相關聯之起鱗。反相牛皮癖亦被 稱作intertiginous牛皮癬或屈側性牛皮癬。主要在腋窩、 腹股溝、乳房下部及在生殖器與臀部周圍的其他皮膚褶皺 122260.doc -123- 200819154 中發生反相牛皮癬，且由於 ,,^ ^ ^ 五田於呈現之位置，使得摩擦及出汗 可刺激受影響之區域。 么·膿跑型牛皮癬 膿皰型牛皮癬（亦被稱作手掌足底型牛皮癖）係一種形式 之牛皮癬’其產生充滿膿液之水泡，該等水泡之大小及位 置可變化，但通常出現於手及腳上。水泡可為局部的或分 布遍及身體之較大區域。膿皰型牛皮癬可為過敏的及疼痛 的、可導致發燒。 e ·其他牛皮癖病症 可以使用本發明之方法而獲得的TNF(M^體來治療之牛 皮癖性病症的其他實例包括、紅皮症型牛皮癖、尋常型牛 皮癖、與IBD相關聯之牛皮癖及與關節炎（包括類風濕性關 節炎）相關聯之牛皮癖。 哥常天痕瘡 尋常天疱瘡係一種嚴重之自身免疫性全身性皮膚病，其 系景夕響口黏膜及皮膚。尋常天疱瘡之發病機理被認為是一 種針對皮膚及口黏膜細胞橋粒的自身免疫性過程。因此， 細胞並不附著至彼此。該病症顯現為較大之填滿流體、易 破裂的大水泡，且具有一與眾不同之組織外觀。抗發炎劑 係用於此具有較高死亡率之疾病的唯一有效療法。發生於 患有尋常天疱瘡之患者中的併發症係難以消除的疼痛、干 擾營養及流體損失以及感染。 異位性皮炎/濕療 異位性皮炎（亦被稱作濕疹）係一種藉由鱗狀及發癢斑塊 122260.doc -124· 200819154 來分類的慢性皮膚病症。具有濕疹之人常具有如哮喘、枯 草熱或濕疹之過敏症狀的家族史。異位性皮炎係一出現於 皮膚中之過敏性反應（類似於過敏症）從而產生慢性炎症。 $亥义症導致皮膚變得發癢且成鱗狀。慢性刺激及抓撓可導 致皮膚變厚且變得具有類似於皮革之紋理。曝露於環境刺 激物下可使症狀惡化，皮膚乾燥、曝露至水、溫度改變及 應力也可使症狀惡化。 可藉由某些症狀來識別具有異位性皮炎之對象，該等症 狀通常包括強烈之發癢、具有滲出液及痂之水泡、皮膚發 紅或水泡周圍之炎症、皮疹、乾燥、類似於皮革之皮膚區 域、由於抓撓而產生的皮膚發炎區域及耳液溢/流血。 i肉狀瘤病 肉狀瘤病係肉狀瘤炎症出現於淋巴結、肺、肝臟、眼 睛、皮膚及/或其他組織中的疾病。肉狀瘤病包括皮膚性 肉狀瘤病（皮膚之肉狀瘤病）及結節性肉狀瘤病（淋巴結之肉 狀瘤病）。可藉由症狀來識別具有肉狀瘤病之患者，該等 症狀通常包括全身不適、心神不安或生病感；發燒；皮膚 損害。 5 ·結節性紅斑 結節性紅斑係指一種發炎病症，其特徵為過敏、皮膚下 之紅腫結節（通常位於前小腿）。與結節性紅斑相關聯之損 害通常以平坦但堅固之熱紅腫疼痛腫塊（寬約1吋）而開始。 在若干天内，該等損害可變得略帶紫色，且接著在若干星 期内可褪色至帶褐色之平坦斑點。 122260.doc -125- 200819154 在某些例子中，結節性紅斑可與感染相關聯，該等感染 包括鏈球菌、球黴菌、肺結核、B型肝炎、梅毒、貓抓 病、兔熱病、耶爾森氏菌、鉤端螺旋體鸚鵡熱、組織胞漿 菌病、單細胞增多症（EBV)。在其他例子中，結節性紅斑 了與對某些藥物之敏感性相關聯，該等藥物包括口服避孕 藥、盤尼西林、磺胺、颯、巴比妥酸酯、乙内醯脲、非那 西丁、水楊酸鹽、碘化物及孕酮。結節性紅斑通常與其他 病症相關聯，該等病症包括白血病、肉狀瘤病、風濕熱及 潰瘍性結腸炎。 結節性紅斑之症狀通常呈現在脛骨上，但亦可在身體之 其他區域出現損害，該等區域包括臀部、小腿、踝、大腿 及上肢。具有結節性紅斑之患者的其他症狀可包括發燒及 不適。 6·化膿性汗腺炎 化版性汗腺炎係指一種皮膚病症，其中在腹股溝中且有 時在臂下及乳房下產生膨脹、疼痛、發炎之損害或腫塊。 當頂泌腺出口被汗阻塞或由於不完整之腺發展而無法正常 排液時，出現化膿性汗腺炎。腺中所捕獲之分泌物迫使汗 及細菌進入周圍組織中從而導致皮下硬化、發炎及感染。 化膿性汗腺炎被限定至含有頂泌腺的身體區域。此等區域 為腋窩、乳頭之乳暈、腹股溝、會陰、圍肛及臍周區。 Ί ·扁平苔癬 腫瘤壞死因子與扁平苔癖之病理生理學有牵連 (Sklavounou 等人之（2000) J Ora/ Pw/zo/ Mei 29:370)。扁 122260.doc -126- 200819154 平苔癖係指皮膚及黏膜之病症，其導致發炎、發癢及與眾 不同之皮膚損害。扁平苔癬可能與c型肝炎或某些藥物相 關聯。 、 %•斯威特症候群
包括腫瘤壞死因子之發炎細胞激素與斯威特症候群之病 理生理學有牽連（Reuss_Borst等人之（1993)办j如晴^ 84:356)。由汉·!)· 8〜6以在1964年所描述之斯威特症候群的 特徵為突然開始發燒、白血球增多及皮膚發疹。發疹由在 顯微鏡下展示密集嗜中性滲透的過敏、紅斑性、經良好定 界之丘療及斑塊組成。該等損害可出現於任何地方，但多 發於包括臉部之上身。通常將個別損害描述為偽水泡或偽 膿皰，但可實際上為膿皰、大泡或潰瘍。已在具有斯威特 症候群之患者中頻繁地報導了口部及眼部症狀（結膜炎或 鞏膜外層炎）。白血病亦與斯威特症候群相關聯。 9 ·白癜風 白癜風係指一種皮膚症狀，其中存在自皮膚區域之色素 損失從而產生具有正常皮膚紋理之不規則白色斑點。白癜 風之損害特徵呈現為平坦之失色素區域。損害之邊緣被清 晰地界定但為不規則的。具有白癜風之患者的頻繁 的區域包括臉部、肘部及膝蓋、手及腳以及生殖器。 ·硬皮病 腫瘤壞死因子與硬皮病之病理生理學有牵連（Tutuncu等 人之（2〇〇2)咖 ~ .20(6 附錄 28):S146 ;
MackieWiCZ 等人之（2003) 細編_加〇/ 21:41 ; 122260.doc • 127 - 200819154
Murota等人之（2003) 謂· 48:1117)。硬皮病係 指一種彌漫結締組織疾病，其特徵為皮膚、血管、骨骼肌 及内部器官的變化。硬皮病亦被稱作CREST症候群或進行 性全身性硬化’且通常影響年齡在3〇_5〇之間的人。女性 較男性更受影響。 硬皮病之原因係未知的。該疾病可產生局部或全身性症 狀。該疾病之過程及嚴重性在彼等受影響之人群中差異極 大。皮膚及其他器官中的過多膠原蛋白沈積會產生該等症 狀。亦發生對皮膚及受影響之器官内之小血管的損害。在 皮膚中，可發生潰瘍、鈣化及色素沈著之變化。全身性特 徵可包括心臟、肺、腎臟及腸胃道的纖維化及退化。 遭受硬皮病之患者顯示出某些臨床特徵（包括手指及腳 趾回應於熱及冷的變白、變青或發紅（雷諾氏現象）、手指 及關節之疼痛、僵硬以及腫脹、皮膚變厚及有光澤之手與 别臂、食管回流或胃灼熱、吞咽困難及氣短。用於診斷硬 皮病之其他臨床症狀包括升高之紅血球沈積速率（esr)、 升南之類風濕性因子（RF)、陽性抗核抗體測試、展示蛋白 質及微觀血液之尿分析、可展示纖維化之胸部χ射線及展 示限制性肺疾病的肺功能研究）。 U、指甲病症 指甲病症包括指甲之任何異常。如本文中所使用，術語 才S甲病症或’指曱疾病"係指手指曱或腳趾甲變成異常顏 色、形狀、紋理或厚度之症狀。特定指曱病症包括（但不 限於）斑蝕、凹曱、標爾氏線、匙狀指曱、甲癖、黃指 122260.doc -128- 200819154 甲、翼狀裔肉（見於扁平苔癬 指甲矣而六― 卞口⑷及白〒病。斑韻之特徵為在 罗表面存在小型凹 其發生於，，縱向"或"交叉"方向上:出：♦或線性 才示爾氏線為”交叉"（橋 向）發生於手指？中的線性凹陷區。白甲病描述了指甲上、 的白色條紋或點。凹甲係手指甲之異常形狀，其中指甲具 有凸起之脊且較薄，且凹甲通常與缺鐵相關聯。 可使用本發明之™F成體來治療的指甲病症亦包括牛 皮癬曰甲。牛皮癬性指甲包括指甲中可歸因於 變化。在某些例子中’可僅在指f中且不在身體上之^ 其他地方發生牛皮癬。指甲中之牛皮癖性變化的範圍自輕 度至重度，其通常反映了甲蓋、指甲基質(亦即，生長指 甲之組織)、甲床(亦即，指甲下部之組織)及指甲基部處I 皮膚的牛皮癣性症狀之範圍。由膿皰型牛皮癖對甲床造成 之知害可導致指甲損失。牛皮癬中之指甲變化可分成可單 獨發生或-起發生之一般類別。在一種類別之牛皮癖性指 甲中’曱蓋深深地凹下，此可能歸因於由牛皮癖所引起之 才曰甲生長的缺陷。在另一類別中，指甲具有黃色至黃色_ 粉紅色的變色，此可能歸因於甲床之牛皮癣性症狀。第三 分型之牛皮癣性指甲的特徵為出現於甲蓋下部的白色區 域。該等白色區域實際上為氣泡標記點，在該處甲蓋變得 自甲床分離。在指甲周圍亦可存在發紅皮膚。第四類別由 曱蓋崩碎成帶黃色片表明（亦即，甲營養不良），此可能歸 因於指曱基質中之牛皮癖性症狀。第五類別之特徵為指甲 全部損失，此歸因於指曱基質及曱床之牛皮癖性症狀。 122260.doc -129- 200819154 亦可將使用本發明而獲得之抗體用於治療通常與扁平苔 癬相關聯之指甲病症。患有扁平苔癣之患者的指甲通常展 不為甲蓋之變薄及表面粗糙且具有縱向脊或翼狀胬肉。 可將使用本發明而獲得之抗體用於治療指曱病症（諸如 本文中所描述之彼等指曱病症）。通常，指甲病症與皮膚 病症相關聯。在一實施例中，本發明使用丁^以抗體來治 療指甲病症。在另一實施例中，指甲病症與另一病症（包 括諸如牛皮癖之皮膚病症）相關聯。在另一實施例中，與 才曰甲病症相關聯的病症係關節炎（包括牛皮癬性關節 炎）。 XL其他皮膚及指甲病症 可將使用本發明之方法而獲得之抗體用於治療其他皮膚 及指甲病症（諸如慢性光化性皮炎、大皰性類天疱瘡及斑 充）° 性光化性皮炎（C AD)亦被稱作光敏性皮炎/光化性 類網狀細胞增多症候群（PD/AR)。CAD係皮膚變得發炎（尤 其疋在曝露至太陽光或人工照明下的區域中）之症狀。通 系，CAD患者對某些接觸其皮膚之物質（尤其是各種花、 树木、香水、遮光劑及橡膠化合物）過敏。大皰性類天疱 瘡係指一種皮膚病症，其特徵為在軀幹及四肢上形成大水 泡。斑禿係指脫髮，其之特徵為在頭皮或鬍鬚中完全禿之 圓形斑點。 1，其他TN F a相關病症 在一實施例中，本發明之特徵為一種用於治療TNF〇^# 性為有害之TNFa相關病症的多次可變劑量方法，其包含 122260.doc •130- 200819154 向患者投予一 TNFa抗體，使得該TNFa相關病症得到治 療。了文進一步論述了 TNFa活性為有害之TNFa相關病症 的實例。 1 ·青少年關節炎 腫瘤壞死因子與青少年關節炎（包括青少年類風濕性關 喊炎）之病理生理學有牵連（Gr〇m等人之〇996) 1紿Η沿 謂· 39:1703 ; Mangge 等人之（1995) Arthritis Rheum. 8··211)。在一實施例中，使用本發明之tnF(X抗體來治療青 少年類風濕性關節炎。 如本文中所使用，術語”青少年類風濕性關節炎，，或 ”JRA"係指一種發生於丨6歲前的慢性、發炎疾病，其可導 致關節或結缔組織損害。JRA亦被稱作青少年慢性多發性 關節炎及斯蒂爾病症。 JRA在16歲或小於16歲的兒童中產生持續6個星期以上 的關節炎症及僵硬。炎症產生發紅、腫脹、發熱及關節酸 痛。任何關節可受影響且炎症可限制受影響之關節的可動 性。一種類型之JRA亦可影響内部器官。 通常藉由所涉及之關節的數目、症狀及由血液測試所發 現之某些抗體的存在或缺失而將jRA分類為三種類型。此 等分類可有助於醫師判定疾病將如何發展及内部器官或皮 膚是否受影響。JRA之分類包括以下： a·少關節型JRA，其中患者的四個或四個以下之關節受 到影響。少關節型係JRA之最普遍形式，且通常影響較大 關節(諸如膝蓋）。 122260.doc -131- 200819154 b·多關節型HRA，其中五個或五個以上之關節受到影 響。最通常涉及較小關節（諸如手及腳中之彼等關節），但 该疾病亦可影響較大關節。 c•全身性JRA之特徵為關節腫脹、發燒、輕微皮疹，且 亦可影響内部器官（諸如心臟、肝臟、脾臟及淋巴結）。全 身性JRA亦被稱作史提爾氏病。較小百分比之患兒在許多 關郎中發生關節炎且可具有延續至成人期的嚴重關節炎。 子宮内膜異位症 腫瘤壞死因子與子宮内膜異位症之病理生理學有牵連， 因為具有子宮内膜異位症之女性具有升高之腹膜TnF水平 (Eisermaim 等人之（1988) μ"·/ 加rz7 50:573 ; Halme (1989) dm 〜⑻ 161:1718 ; Mori 等人之（1991) dm 卿⑽/ 26:62 ; Taketani 等人之（1992)义所 j
Ofe价i 办_0/ 167:265 ; Overton 等人之（1996) i/謂 AeprW 1996; 1 1:3 80)。在一實施例中，可使用TNFa抗體 來治療子宮内膜異位症。如本文中所使用，術語"子宮内 膜異位症”係指一症狀，其中通常覆蓋子宮之組織（子宮内 膜）在身體之其他區域中生長，從而產生疼痛、不規則出 血及頻繁不孕。 、·前列腺炎 腫瘤壞死因子與前列腺炎之病理生理學有牵連，因為具 有慢性前列腺炎及慢性骨盆疼痛的男性與對照組相比在精 液中具有顯著較高的TNF及IL-1含量（Alexander等人之 (1998) t/ro/og少 52:744 ; Nadler 等人之（2000) j 122260.doc -132- 200819154 164:214; Orhan et al_ (2001) /价 / 〜〇/ 8:495)。此外，在 别列腺乂之既模型中’與對照組相比，tnf含量亦增加 (Asakawa 等人之（2001)尺加 47:459 ; Harris 等人 之（2〇00) Prcmak 44:25)。在一實施例中，使用本發明之 TNFa抗體來治療前列腺炎。 如本文中所使用，術語，，前列腺炎”係指一種前列腺炎 症。前列腺炎亦被稱作骨盆疼痛症候群。前列腺炎表現為 多種形式，包括非細菌型前列腺炎、急性前列腺炎、細菌 型鈾列腺炎。急性前列腺炎係指一種突然發生之前列腺炎 症。急性前列腺炎通常由前列腺之細菌感染所致。慢性前 列腺炎係一種逐漸發生之前列腺炎症，其在一延長之週期 中繼續且通常具有不明顯症狀。慢性前列腺炎亦通常由細 菌感染所致。 4 *脈絡膜新生管 腫瘤壞死因子與脈絡膜新生血管之病理生理學有牽連。 舉例而言，在外科切除之脈絡膜新血管膜中，新血管對於 TNF及IL-1皆被染色為陽性（〇h H等人之（1999) 办以/m/md Fb 5W 40:1891)。在一實施例中，使用TNFa 抗體來治療脈絡膜新生血管。如本文中所使用，術語"脈 、、、。膜新生血管係指起源於脈絡膜之新血管經由膜破 裂生長進入視網膜下色素上皮（子RPE)或視網膜下空間。 脈絡膜新生血管（CNV)係具有該症狀之患者之視覺喪失的 主要原因。 5 ·坐骨神經痛 122260.doc -133 - 200819154 腫瘤壞死因子與坐骨神經痛之病理生理學有牽連 (Ozaktay 等人之（2〇〇2) 办―J· 1 1:467; Brisby 等人之 (2〇〇2) 5>ζ•似j· 11:62)。在一實施例中，使用本發明之 TNFa抗體來治療坐骨神經痛。如本文中所使用，術語，，坐 骨神經痛"係指一種涉及腿的運動及/或感覺機能障礙的症 狀’其由對坐骨神經之損害所致。坐骨神經痛亦通常被稱 作坐骨神經之神經病及坐骨神經機能失調。坐骨神經痛係 一種形式之周邊神經病。當存在對位於腿背部中之坐骨神 經的損害時，發生坐骨神經痛。坐骨神經控制膝蓋及小腿 背部之肌肉且提供大腿背部、部分小腿及腳底的感覺。坐 骨神經痛可指示另一病症，包括腰椎間盤突出症、脊椎狹 窄症、椎間盤退化症、峽部脊椎滑脫症及pinif〇rmis症候 群。 6、索格侖氏症候群 腫瘤壞死因子與索格侖氏症候群之病理生理學有牵連 (Koski 等人之（2001) C7M 五χρ 及/^顧i9:131)。在一實 施例中，使用本發明之TNF(M^體來治療索格侖氏症= 群。如本文中所使用，術語"索格侖氏症候群"係指一種全 身性發炎病症，其特徵為嘴巴乾燥、眼淚減少及其他乾燥 之黏膜，且通常與自身免疫性風濕性病症（諸如類風濕性 關節炎）相關聯。眼睛及嘴巴之乾燥係此症候群之最普遍 症狀。該等症狀可單獨發生、或與和類風濕性關節炎:其 他結締組織疾病相關聯之症狀一起發生。可存在唾液腺之 一相關聯之擴張。其他器官可受影響。該症候群可與類風 122260.doc -134- 200819154 濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡症、硬皮病、多肌炎及其他 疾病相關聯。 Ί.葡萄膜炎 腫瘤壞死因子與葡萄膜炎之病理生理學有牽連 (Wakefield 及 Lloyd 之（1992) CyiohM 4:1 ; Woon 等人之 (1998) Cwrr Eye及以· 17:95 5)。在一實施例中，使用本發 明之TNFct抗體來治療葡萄膜炎。如本文中所使用，術語” 葡萄膜炎”係指一種葡萄膜炎症，該葡萄膜為在鞏膜與視 _ 網膜之間的層，其包括虹膜、睫狀體及脈絡膜。葡萄膜炎 亦通常被稱作虹膜炎、睫狀體平坦部炎、chr〇iditis(脈絡 膜炎）、脈絡膜視網膜炎、前葡萄膜炎及後葡萄膜炎。葡 萄膜炎之最普遍形式係前葡萄膜炎，其涉及在眼睛之前部 分（其通常被隔離於虹膜）中的炎症。此症狀通常被稱為虹 膜炎。在一實施例中，術語葡萄膜炎係指一種不包括與自 身免疫性疾病相關聯之炎症的葡萄膜炎症（亦即，不包括 自身免疫性葡萄膜炎）。 籲 么·濕黃斑退化症 腫瘤壞死因子與濕黃斑退化症之病理生理學有牵連。在 -實施例中，使用本發明之醫„抗體來治療濕黃斑退化 症。如本文中所使用，術語"濕黃斑退化症"係指一種影響 黃斑（眼睛視網膜之中心部分）且ί致視敏度降低且可㈣ 失中心視覺的病症。具有濕黃斑退化症的患者在視網訂 產生新的血管，此產生出血、腫脹及疤痕組織。 9 ·骨質疏鬆症 122260.doc -135- 200819154 腫瘤壞死因子與骨質疏鬆症之病理生理學有牽連 (Tsutsumim°t0等人之（测）細· 14:1751)。 骨質疏鬆症用於指-種特徵為骨密度之進行性損失且骨組 4變4的病症。當身體無法形成足夠新骨時或當太多舊骨 被身體所吸收時或當發生上述兩者時，發生骨質疏鬆症。 可使用本發明之TNFa抗體或其抗原結合片段來治療骨質 疏鬆症。 W·骨關節炎 腫瘤壞死因子與骨關節炎之病理生理學有牵連等 A ^(1993) Arthritis Rheum. 36:819 ； Westacott f Λ ^ _) «7心21:171〇)。骨關節炎（〇a)亦被稱作肥 厚性骨關節炎、骨關節病及退化性關節疾病。〇a係一種 在所有年齡之成人中的慢性骨關節退化性疾病，其影響特 定關節（通常為膝蓋、競部、手關節及脊柱）。0A之特徵為 夺多以下表現，包括關節軟骨之退化及變薄，及"潰瘍，，或 凹坑之相關聯產生、骨贅形成、在邊界處之骨肥大及滑臈 之變化以及X影響之關節的增大。此外，冑關節炎伴隨有 疼痛及僵硬（尤其是在長時間活動之後）。可使用本發明之 抗體或其抗原結合片段來治療骨關節炎。骨關節炎之特徵 性射線照相特徵包括關節間距變窄、軟骨下硬化、骨贅 病、軟骨下囊形成、鬆散骨體(或"關節鼠”)。 用於治療骨關節炎之藥物包括多種非類_、抗發炎藥 品（NSAID)。另外，亦將COX 2抑制劑（包括Celebrex、、 Vioxx及Bextra及依託考昔）用於治療〇a。亦可使用直接注 122260.doc -136- 200819154 射至關節中的類固醇來減少炎症及疼痛。在本發明之一實 施例中，組合NSAID、COX2抑制劑及/或類固醇來投予本 發明之TNFa抗體。 其他 亦可使用本發明之方法來治療TNFa活性為有害之各種 其他病症。TNFa活性與與病理生理學有牽連且因此可使 用本發明之抗體或抗體部分加以治療的其他疾病及病症之 實例包括：發炎性骨骼病症、骨骼再吸收疾病、凝血障 礙、燒傷、再灌注損傷、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、發 熱、牙周病、肥胖、輻射毒性、年齡相關之惡病質、阿茲 海默症、腦水腫、發炎性腦損傷、癌症、慢性疲乏症候 群、皮肌炎、藥品反應（諸如史蒂芬-瓊森（Stevens_ J〇hnson)症候群及吉_海反應）、脊髓中及/或周圍之水腫、 家私性週期性發熱、費爾蒂症候群、纖維化、絲球體腎炎 (例如，鏈球菌感染後腎絲球腎炎或IgA腎炎）、假肢之鬆 散、顯微鏡下多血管炎、混合結締組織病症、多發性骨髓 瘤、癌症及惡病質、多發性器官病症、脊髓發育不良症候 群、睪丸炎性骨質溶解 '胰腺炎(包括急、慢性以及胰腺 膿腫）、多肌炎、進行性腎衰竭、假性痛風、壞疽性膿皮 病、復發性多軟骨炎、風濕性心臟病、肉狀瘤病、硬化型 § B ^中風、胸腹主動脈重建（TAAA) , TNF受體相關聯 之週期性症候群（TRAPS)、與黃熱病接種疫苗相關聯之症 狀、與耳朵相關聯之發炎疾病、慢性耳朵炎症、具有或不 具有膽硬脂瘤之慢性中耳炎、小兒科耳朵炎症、肌炎、卵 122260.doc -137- 200819154 巢癌症、結腸直腸癌症、與誘發之發炎症候群相關聯的療 法（遵循IL-2投予之症候群）及一與再灌注損傷相關聯之病 症。 亦可使用本發明之方法來治療以下疾病：後天性免疫不 全疾病症候群、後天性免疫不全相關疾病、後天性惡性貧 血、急性冠脈症候群、急性及慢性疼痛（不同形式之疼 痛）、急性自發性多神經炎、與器官移植相關聯之急性免 疫疾病、與器官移植相關聯之急性或慢性免疫疾病、急性 發炎脫髓鞘多發性神經根神經病、急性局部缺血、急性肝 臟疾病、急性風濕熱、急性橫向脊髓炎、艾迪生氏病、成 人（M H )呼吸君迫綜合症、成人史提爾氏病、酒精肝硬 化、酒精誘發之肝臟損傷、過敏性疾病、過敏症、脫髮、 斑儿、阿茲海默氏症、過敏性反應、強直性脊椎炎、與肺 疾病相關聯之強直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不 良性貧血症、動脈硬化、關節病、哮喘、動脈粥樣化疾病 /動脈硬化、動脈粥樣硬化、異位性過敏症、異位性濕 疹、異位性皮炎、異位性自身免疫性曱狀腺功能低下、自 身免疫性大皰性疾病、自身免疫性皮炎、自身免疫性糖尿 病、與鏈球菌感染相關聯之自身免疫性病症、自身免疫性 腸病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性肝炎、自身免 疫性聽覺損失、自身免疫性淋巴增生症候群（ALpS)、自身 免疫性調節低血糖症、自身免疫性心肌炎、自身免疫性嗜 中性白血球減少症、自身免疫性過早卵巢衰竭、自身免疫 性血小板減少症（AITP)、自身免疫性甲狀腺疾病、自身免 122260.doc •138- 200819154
疫性葡萄膜炎、阻塞性細支氣管炎、貞西氏病、瞼炎、支 氣管擴張、大皰性類天祕、惡病f、心血管疾病、災難 抗夕+月曰症候群、腹腔疾病、頸椎關節強硬、披衣菌、 eosatatis、忮性活性肝炎、慢性嗜伊紅血球肺炎、慢 性疲乏症候群、與器官移植相關聯之慢性免疫疾病、慢= 局縣血、慢性肝臟疾病、慢性黏膜與皮膚念珠菌病、瘢 痕類天疱瘡、具有多發性硬化症之危險的臨床分離症候群 (CIS)曰遍變化之免疫不全症（普遍可變低丙種球蛋白血 症）、與間質肺疾病相關聯之結締組織疾病、結膜炎、庫 氏試驗陽性溶血性、童年發作之精神病症、慢性障礙 \肺病（C0PD)、丨羅恩氏症、隱發性自身免疫性肝炎、 隱發性纖維化牙槽炎、淚囊炎、㈣症、纟炎性硬皮病、 皮肌炎、與肺病相關聯之皮肌炎/多肌炎、糖尿病性視網 膜病、糠尿病、擴張型心肌症、盤狀紅斑狼瘡症、椎間盤 脫出、椎間盤突出症、散布型血管内血凝固、藥品誘發之 肝k、藥品誘發之間質性肺病、藥品誘發之免疫性溶血貧 血症、心内膜炎、子宮内膜異位症、眼内炎、腸病性滑膜 乂、鞏膜外層炎、多形紅斑、嚴重性多形紅斑、女性不孕 症、纖維化、纖維化肺病、孕期性類天疱瘡、巨細胞性動 脈k (GCA)、顯微鏡下多血管炎s、曱狀腺腫自身免疫性甲 狀腺功能低下（橋本病）、古德巴斯德症候群、痛風性關節 炎、移植物抗宿主疾病（GVHD)、格雷氏病、B群鏈球菌 (GBS)感染、古立安-白瑞症候群（Gbs)、血鐵質沈著症相 關肺病、枯草熱、心臟衰竭、溶血性貧血症、亨偌·絲奇 122260.doc -139- 200819154
恩賴紫癜、B型肝炎、。型肝炎、Hughes症候群、亨 氏舞3曰病、甲狀腺功能亢進症、甲狀旁腺功能減退症、自 發性白血球減少症、自發性血小板減少症、自發性帕金森 氏症、自發性間質性肺炎、特異性肝臟疾，病、邮調節過 敏症、免疫性溶A性貧血症、包涵體肌炎、傳染性疾病、 傳染性眼睛發炎疾病、發炎腸道疾病、發炎髓鞘脫失病、 發炎心臟病、發炎腎病、胰島素依賴性糖尿病、間質性局 部急性肺炎、IPF/UIP、虹膜炎、青少年慢性關節炎、青 少年惡性貧a、青少年類風濕性關節炎、川崎氏病、角膜 炎、乾性_結膜炎、庫斯莫耳病或庫斯莫耳麥耶病、' 蘭德裏癱瘓症、郎格漢斯細胞組織細胞增多病、線性IgA 疾病、網狀青斑、萊姆關節炎、淋巴細胞渗透性肺病、黃 斑退化症、自發性男性不孕症或刪、惡性疾病、腎臟之 顯微血管炎、顯微多血管炎、混合結締組織病相關肺病、 Morbus Bechterev氏病、運動神經元病症、黏膜類天疱 瘡、多發性硬化症（所有子類型：原發性進行性、繼發性 進行性、復發-緩解型等等）、多純器官衰竭、肌痛性腦 炎/皇家自由病（R0yal Free disease)、重症肌無力、脊髓 發育不良症候#、心肌梗塞、心肌炎、腎病症候群、神經 根病症、神經病、非酒精性脂肝炎、非A型非B型肝炎、 視神經炎、器官移植排斥、骨關節炎、骨質溶解症、印巢 癌、_巢衰竭、騰腺炎、寄生病、帕金森氏症、少關節型 JRA、類天疮瘡、葉狀天疮瘡、尋常天癌瘡、周邊動脈阻 塞症（PA〇D)、周邊血管病（PVD)、周邊動脈病（PAD)、晶 122260.doc -140- 200819154 狀體性(Phacogenic)葡萄膜炎、靜脈炎、、结節性多動脈炎 (或結節性動脈周炎)、多軟骨炎、風濕性多肌痛、白髮 症、多關節JRA、多内分泌缺乏症候群、多肌炎、多腺缺 =多腺缺乏型„、風濕性多肌痛(pMR)、後傳染性間 貝肺病、後發炎性間質性肺病、泵/室/心症候群、過早 印巢衰竭、原發性膽汁性肝硬化、原發性㈣性水腔、原 發性帕金森病、原發性硬化型歸炎、原發,時硬化、原 發性血管炎、前列腺及直腸癌及造血性惡性疾病（白血病 及淋巴瘤)、前列腺炎、牛皮癬、牛皮癬類心、牛皮癬類 型2、牛皮耗關節炎、牛㈣性_病、結締組織病之 繼發性肺循環血壓過高、結節性多動脈炎之肺表現、_ 紅細胞發育不全、原發性腎上腺功能不全、放射性纖維 化、反應性關即炎、賴特氏疾病、回流性視神經脊髓炎、 腎病腦、再狹窄、類風濕性關節炎、與間質性肺病相關 聯之類風濕性關節炎、«性心臟病、SAPHO(滑膜炎、 粉刺、膿疱病、骨肥厚及骨炎）。肉狀瘤病、精神分裂 症把山特症候群、硬皮病、繼H殿粉樣變性病、休克 性肺病、鞏膜炎、坐骨神經痛、繼發性腎上腺功能不全、 膿毒病越群、敗血性關節炎、敗血性休克、血清反應陰 1±之關# $ t #氧相關聯之結締組織病、索格侖氏病相 關％之肺病、索格俞氏症候群、斯奈登·威爾金森皮膚 病精液自身免疫、脊椎關節病、強直性脊椎炎、偶發性 疾病：史蒂芬-瓊森症候群(SJS)、史提爾氏病、中風、交 感神、、·工眼穴、全身性發炎反應症候群、全身性紅斑狼療 122260.doc • 141 - 200819154
症王身性紅斑狼瘡症相關聯之肺病、全身性硬化病、全 身性硬化相關聯之間質性肺病、高安氏病/動脈炎、顳型 動脈炎、Th2類型及Thl類型調節疾病、甲狀腺炎、中毒性 休克症候群、弓形蟲視網膜炎、中毒性表皮壞死溶解、橫 貫性脊髓炎、TRAPS(腫瘤壞死因子受體、具有黑棘皮病 之類型B胰島素抵抗力）、類型丨過敏性反應、類型丨自身免 疫陳肝k(、纟_^典之自身免疫性或狼瘡樣肝炎）、類型2自身免 疫性肝炎（抗LKM抗體肝炎）、類型„糖尿病、潰癌性大腸 k丨生關節病、潰瘍性結腸炎、風疹、常見間質性肺炎 (UIP)、葡萄膜炎、血管炎擴散型肺病、血管炎、春季結 膜炎、病毒視網膜炎、白癜風、沃格特_小柳_原田症候群 (VKH症候群）、韋格納肉牙腫病、濕黃斑退化症、傷口癒 合、耶爾森氏菌及沙門氏菌相關聯之關節病。 ,可用於本發明之方法及組合物中的病症之其他實例可在 美國公告苐2004-0126372號中找到。 應理解’所有上文所提及之TNFa相關病症包括該疾病 之f人及青少年形式兩者（若適當）。亦應理解，所有上文 所提及之病症包括該疾病之慢性及急性形式兩者。另外， 可將本發明之多次可變劑量方法用於治療上文所提及之 關之單獨或彼此組合的病症中之每_者（例如 受葡萄膜炎及狼瘡症之患者）。 本發明亦包括一製造物品’其包含：-封裝材料；一自 動注射裝置（例如，自動注射器筆），1含右# 士 抑制細如阿達木單抗)之注射器;及該 122260.doc -142- 200819154 有之一標籤或封裝插入物，其指示在研究使用本發明之自 動注射裝置將TNFa抑制劑用於治療類風濕性關節炎的過 程中，最普遍之不利事件（AE)係支氣管炎、過敏症、關節 痛、咳漱及鼻炎。 可使用本發明之自動注射裝置（例如，自動注射器筆）而 投予一使用者的生物製劑之其他實例包括（但不限於）：人 細胞激素或生長因子之抗體或拮抗劑，例如，TNF、LT、 IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、1L-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、 GM-CSF、FGF及PDGF ;細胞表面分子之抗體，諸如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、 CD45、CD69、CD80 (B7.1)、CD86 (B7.2)、CD90、CTLA 或其之配位體（包括CD1 54(gp39或CD40L)) ; TNFa轉化酶 (TACE)抑制劑；IL-1抑制劑(介白素-1-轉化酶抑制劑、IL-1RA等等）；介白素11 ; IL-18拮抗劑（包括IL-18抗體或可溶 性IL-18受體）或IL-18結合蛋白質；非耗盡抗CD4抑制劑； 協同刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7_2)之拮抗劑，其包括 抗體、可溶性受體或拮抗配位體；藉由前發炎性細胞激素 而干擾信號傳輸之試劑，諸如TNFa或IL-1(例如，IRAK、 NIK、IKK、p3 8或MAP激酶抑制劑）；IL-Ιβ轉化酶（ICE)抑 制劑；T細胞信號傳輸抑制劑，諸如激酶抑制劑；基金屬 蛋白酶抑制劑；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞激 素受體及其衍生物（例如，可溶性p55或p75 TNF受體及衍 生物 p75TNFRIgG(EnbrelTM 及 p55TNFRIgG(Lenercept))、 122260.doc -143- 200819154 sIL-lRI、sIL_lRII、sIL-6R);抗發炎細胞激素（例如，几· 4、IL-10、IL-11、IL-13 及 TGFb);利妥昔單抗；IL-1 TRAP ; MRA ; CTLA4-Ig ; IL-18 BP ;抗 IL-18 ;抗 IL15 ; IDEC-CE9.1/SB 210396(非耗盡靈長源抗CD4抗體； IDEC/SmithKline ；見（例如以 & Rheumatism (1995) ，第 38卷，S185) ; DAB 486-IL-2及/或 DAB 389-IL-2(IL-2 融合蛋白質；Seragen ;見（例如ά (1993)，第 36 卷，1223);抗 Tac(人類化抗11^ 2Ra ; Protein Design Labs/Roche) ; IL-4(抗發炎細胞激 素；DNAX/Schering) ; IL-10(SCH 52000 ;重組IL-10、抗 發炎細胞激素；DNAX/Schering) ; IL-10及/或IL_4促效劑 (例如，促效劑抗體）；IL-1RA(IL-1受體拮抗劑）； (Synergen/Amgen);阿那白滞素（Kineret^/Amgen) ; TNF-bp/s-TNF(可溶性TNF結合蛋白質；見（例如Wri/zr/沿ά (1996)，第 39卷，第 9號（附錄），S284 ; dmer. J· Physiol. - Heart and Circulatory Physiology (1995) 5 第 268卷，第37_42頁）;R973401(第IV型磷酸二酯酶抑制 劑；見（例如m (1996)，第39卷，第9 號（附錄），S282) ; MK-966(COX-2)抑制劑；（見（例 如c& (1996)，第 39卷，第 9號（附 錄），S81) ; Iloprost(例如，見 cS： (1996) 第39卷，第9號（附錄），S82) ; zap-70及/或lek抑制 劑（赂胺酸激酶zap-70或lck之抑制劑）；VEGF抑制劑及/或 VEGF-R抑制劑（血管内皮細胞生長因子或血管内皮細胞生 122260.doc 200819154 長因子受體之抑制劑；血管生成之抑制劑）；TNF轉化酶抑 制劑；抗IL-12抗體；抗IL-18抗體；介白素-11(例如，見 jri/zrzVz) ά (1996)，第 39卷，第 9號（附錄）， S296);介白素-13(例如，^ Arthritis & Rheumatism (1996)，第39卷，第9號（附錄），S308);介白素-17抑制劑 (例如，見(1996) ’ 第 39卷’第 9號 (附錄），S120);抗胸腺細胞球蛋白；抗CD4抗體；CD5毒 素；ICAM-1反義硫代磷酸酯寡聚脫氧核苷酸（ISIS 2302 ;
Isis Pharmaceuticals，Inc.);可溶性互補受體 1(ΤΡ1〇 ; T Cell Sciences, Inc.)、依法利株單抗及抗IL2R抗體’其包 括抗 IL12 抗體（ABT 874);抗 anti_IL18 抗體（ABT 325); LCK之小分子抑制劑；COT之小分子抑制劑；抗IL1抗體； MK2之小分子抑制劑；抗CD 19抗體；CXCR3之小分子抑 制劑；CCR5之小分子抑制劑；CCR11抗E/L選擇抗體之小 分子抑制劑；P2X7之小分子抑制劑；1RAK·4之小分子抑 制劑；糖皮質激素受體之小分子促效劑；抗-C5a受體抗 體；C5a受體之小分子抑制劑；抗CD32抗體；及作為治療 性蛋白質的CD32。 可使用該申請案之自動注射裝置（例如’自動注射器筆） 而被投予一使用者的生物製劑之其他實例包括（但不限 於）：KDR(ABT-123)之小分子抑制劑、Tie_2之小分子抑制 劑；甲胺喋呤；潑尼松；塞内昔布；葉酸；經基氯喹硫酸 鹽；羅非考昔；依那西普；英利昔單抗；阿那白滯素 (Kineret®/Amgen);來IL米特；萘普生，伐地昔布，柳氮 122260.doc -145- 200819154 石黃胺σ比咬；布洛芬；甲潑尼龍，美儂西康；甲潑尼龍炉酸 酯；硫代蘋果酸金納；阿司匹林；硫唾嗓呤；曲安齐待. 萘磺酸丙氧芬/apap ;葉酸鹽；萘丁美酮；雙氯芬酸；ιι比羅 昔康；依託度酸；雙氯芬酸鈉；奥沙普嗪；經可酮hel ; 氫可酮酒石酸氫鹽/apap ;雙氯芬酸鈉/米索前列醇；芬太 尼；阿那白滯素（人重組）；曲馬多hcl ;雙水揚_ ;舒林 酸；維生素B12/fa/吡哆素；乙醯胺苯酚；阿侖膦酸納；潑 尼龍；嗎徘硫酸鹽；利多卡因氫氯化物；ϋ引τι朵美辛；葡糖 ® 胺硫酸鹽/軟骨素·，環孢黴素；磺胺嘧啶；阿米替林hcl ; 經可酮hcl/乙醯胺苯紛；奥洛他定hcl ;米索前列醇；萘普 生鈉；奥美拉唑；黴酚酸酯；環磷醯胺；利妥昔單抗； IL-1 TRAP ; MRA ; CTLA4-IG ; IL-18 BP ； ABT-874 ； ABT-325(抗IL 18);抗11^15;61化8-796;8(!：10-469;\^-702 ; AMG-548 ; VX-740 ;羅氟司特；IC-485 ; CDC-801 及mesopram、抗生素（包括克拉黴素（Biaxin®)、環丙沙星 (Cipro®)及甲硝噠唑（Flagyl®)、美沙拉嗪、潑尼松、硫唑 • 嘌呤、巯基嘌呤、英利昔單抗、羥潑尼縮松布地奈德、柳 氮磺胺吡啶、甲潑尼龍sod succ、地芬諾醋/atrop sulf、洛 旅丁胺氫氣化物、甲胺嗓呤、奥美拉嗤、葉酸鹽、環丙沙 星/右旋糖-水、酸式酒石酸氫可酮/apap、四環素氫氯化 物、氟輕鬆醋酸酯、甲硝噠唑、硫柳汞/硼酸、硫酸天仙 子胺、消膽胺/蔗糖、環丙沙星氫氣化物、哌替啶氫氣化 物、咪達唑侖氫氯化物、羥可酮hcl/乙醯胺苯酚、異丙嗪 氫氣化物、磷酸鈉、磺胺甲噁唑/三甲氧苄二胺嘧啶、塞 122260.doc -146 - 200819154 内昔布、聚卡波非、萘磺酸丙氧吩、氫可的松、多種維生 素、巴柳氮二鈉、磷酸可待因/aPap、考來維侖hcl、維生 素B12、葉酸、左旋氧氟沙星、細胞黏附因子α4整合素、 曱潑尼龍、干擾素γ、沙格司亭（GM-CSF)、非類固醇、抗 發炎藥品（NSAID)、COX 2抑制劑（包括Celebrex⑧、ν：ί〇χχ® 及Bextra®、依託考昔、布洛芬、雙氯芬酸及米索前列醇、 萘普生、美儂西康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞内昔布、羅 非考昔、柳氮續胺°比°定、潑尼松、甲胺嗓呤、硫嗤。票吟、 二甲胺四環素、潑尼松、依那西普及英利昔單抗、羅非考 昔，基内昔布；葉酸；柳氮績胺。比咬；萘普生；來氣米 特，甲潑尼龍醋酸酯；吲哚美辛；羥基氯喹硫酸鹽；舒林 酸；潑尼松；強化型二丙酸倍他米松；英利昔單抗；曱胺 喋呤；葉酸；曲安奈德；雙氯芬酸；二曱亞砜；吡羅昔 康；雙氣芬酸鈉；酮洛芬；美儂西康；潑尼松；曱潑尼 龍；萘丁美酮；乾美、汀鈉；詞泊三醇；環抱徽素；雙氯芬 酸；鈉/米索前列醇；氟輕鬆醋酸酯；葡糖胺硫酸鹽·，硫 代蘋果fee金鈉，氫可酮；酒石酸氫鹽;布洛芬；利塞 膦酸鈉；磺胺嘧啶；硫鳥嘌呤；伐地昔布；阿法赛特； RAPTIVA (依法利株單抗）、kdr⑽τ_ΐ23)之小分子抑制 ^、Tie-2之小分子抑制劑、齊泊三醇、氯倍他索丙酸醋、 曲安奈德、函倍他索丙酸_、他紮羅;丁、甲胺喋吟、氟輕 鬆醋酸酯、強化Φ丨-工& t 一丙^倍他米松、氟輕鬆、縮丙酮化 物、阿曲$丁、济主 水、倍他米松戊酸酯、糠酸莫米松、酮 康σ坐、普莫卡因/ ^ 輕鬆、氣可的松戊酸S旨、氟氫縮松、 122260.doc -147- 200819154 K素倍他米松、氣倍他索丙酸酯/emoll、氟替卡松丙酸 酉曰、阿可徽素、氫可的松、潤濕配方、葉酸、羥潑尼縮 松、煤焦油、二醋酸二氟拉松、依那西普、葉酸鹽、乳 夂甲氧補月月曰素、he/次五倍子酸叙/znox/resor、甲潑尼 旒醋酸酯、潑尼松、防曬劑、水揚酸、哈西縮松、蒽三 酚、氯可托龍特戊酸酯、煤提取物、煤焦油/水楊酸、煤 焦油/水揚酸/硫；去羥米松、安定、潤膚劑、吡美莫司潤 膚劑、氟輕鬆醋酸@旨/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/na lact、礦 物油/化生油、石油/十四烷酸異丙酯、補骨脂素、水揚 酉文、肥皂/二溴沙侖、硫柳汞/硼酸、塞内昔布、阿法賽 特RAPTIVA (依法利株單抗）、他克莫司、吡美莫司、 PUVA及柳鼠石黃胺口比口定）。 藉由以下實例來進一步說明本發明，該等實例不應被解 釋為具有限制性。貫穿此申請案所引用之所有參考案、專 利及公開之專利申請案的内容以引用之方式併入本文。 以下貝例描述了使用本發明之例示性自動注射裝置（例 如，自動注射器或自動注射筆）所進行的研究。以下實例 中所描述之例示性自動注射器筆含有人TNFa抗體（例如， 阿達木單抗（HUMIRA ))且通常在下文被稱作"humira® 筆，-〇 用於投予TNFa抑制劑之自動注射裝置的使用 研究之概述/概要 阿達木單抗係一用於藉由2個生物等效、單次使用型注 射裝置進行皮下投予的治療單株抗體，該2個單次使用型 122260.doc • 148 - 200819154 注射裝置為：—備用、預填充型注射器及一經整合之拋棄 式=遞系統（自動注射筆）。儘管筆已被展示為較注射器更 受需要長期皮下投予藥物之患者的偏愛，但並不存在關於 具有慢性發炎疾病之患者的使用生物製劑之偏好及痛感的 資料。因此’以下研究（T0UCH研究）之目標為評估2種阿 達木單抗傳遞系統之注射部位疼痛、安全性及患者偏好。 TOUCH研究（HUMIRA自動注射器對預填充型注射器之 臨床配置方面的可用性試驗)之目標為評估類風濕性關節 炎患者偏愛哪種傳遞方法：其業已使用之humira預填充 型注射器或新穎之HUMIRA筆。 簡言之，若干具有類風濕性關節炎（RA)之患者參加階段 Π、多中心、開放標籤、單臂、連續試驗。患者每隔一週 在3次受監控之門診中之每—次時皮下自行投予—標準劑 里之阿達木單抗：門診丨（注射器）、門診2及3(筆）。在每次 門診時，患者評定其在2個時間點之疼痛且提供其對每一 傳遞系統之印象及偏愛。評估在整個研究及在最終研究劑 量之後的70天中的安全性。 總共52位患者參加該試驗且完成所有3次門診。4〇位患 者（76.9%)報告較注射器而言筆造成較少疼痛，4位患者 (7·7%)發現注射器造成較少疼痛，且8位患者（15·4叫並無 偏愛。在門診2及3時，患者緊接在注射之後（分別為<4 及-1.6，ρ<〇·〇1)及在注射之後的15_3〇分鐘（在兩個時間點 為-〇·6，Ρ0·01)中具有注射部位疼痛之顯著平均減少。約 90%的患者發現筆使用起來更方便且更容易。患者自門診 122260.doc -149- 200819154 1至門診2及自門診1至門診3具有注射疼痛分數的統計上的 顯著降低。在注射器注射之後的2週時期期間及在2次筆注 射之後的4週時期期間ae之類型及累積發生頻率可作比 較。5位患者（9·6%)在注射器注射之後報告了 AE(包括支氣 官炎、過敏症、關節痛、咳嗷及鼻炎），且8位患者（15·4%) 在筆注射之後報告了 ΑΕ(包括支氣管炎、過敏症、關節 痛咳漱及鼻炎）。不存在導致停止之AE。因此，兩種傳 遞方法皆為安全的，且未報告任一傳遞系統的不利事件之 顯著差異。另外，46位患者（88·5%)偏愛筆，3位患者 (5.8%)偏愛注射器，且3位患者（5.8%)無偏愛。總體而言， 患者將筆評估為使用起來更容易、更方便、注射所需之時 間更少且更安全。 總之，患者在經由筆自行投予阿達木單抗時體驗了較少 疼痛且與注射器相比更偏愛筆。此外，患者發覺筆使用起 來更容易且更方便。並未報告該2個生物等效傳遞系統之 間的安全性事件之差異。 詳細研究 執行以下研究以評估患者（本文中亦被稱作使用者）偏愛 哪種傳遞方法-HUMIRA®(亦被稱作阿達木單抗）預填充型 注射器（PFS)還是新穎HUMIRA®，。亦執行以下研究以比 較該兩種投予模式（包括該2種傳遞系統之注射部位疼痛的 等級）。 該研究設計包括階段II、多中心、開放標籤研究，其包 括具有使用預填充型注射器來投予阿達木單抗之先前經歷 122260.doc -150- 200819154 的患者。18歲及ι8歲以上之患者，具有根據1987修訂版美 國風濕病學會標準而診斷的RA且已在至少3個月中經由預 填充型注射器每隔_週皮下自行投予阿達木單抗， 有合格參加。主要排除標準包括··具有惡性病史之患者； 被免疫損害或具有人免疫不全病毒史、髓鞘脫失病或未受 良好控制之慢性病的患者；具有需要治療之活性感染的患 者，具有活性結核病或在最近6個月内進行陽性純化蛋白 質衍生物測試的患者；在3G天或5個半衰期内接受活研究 性藥品的患者；有規則地使用經由皮下注射所投予之任何 藥物（除阿達木單抗）的患者；及懷孕及哨乳的女性。允許 此研九中之患者繼續標準抗類風濕藥品療法之預研究 量。
患者（n=52)在第〇週使用HUMIRA®預填充型注射器進行 自打注射，接著在第2週及第4週進行HUMIRA®筆之注射 從而完成在所有3個時間點的問卷調查。患者針對若干屬 性而評定其注射偏愛，該等屬性包括整體偏愛、使用之巧 易性、方便性、完成注射之時間、察覺之安全性及疼痛： 该研究包括供患者每隔_週自行投予阿達木單抗的3次研 究門#。在每次門診時在健康護理專業人員之監督下投予 每一注射°在第1次門料，患者經由—與皮膚成45度角 固持之預填充型注射器而皮下自行投予阿達木單抗40 叫。在第2次門診時，由研究人員就經由筆來恰當投予阿 達木单抗及筆之特徵（圖25)而指導患者，該等特徵包括： 用於在注射之前觀察藥品溶液㈣及—心指示完成注射 122260.doc -151 - 200819154 的貫色帶狀物，用以防止意外誤射的安全頂蓋之順序打 開；及該裝置之恰當定位、夾持及單觸式啟動。在第2次 及第3次門診時，患者經由一與皮膚成9〇度之角度而固持 的筆來自行投予阿達木單抗。患者在第丨次門診時選擇在 大腿或腹部中進行自行注射且受監控以確保其在第2次及 第3次門診時使用相同之身體注射部位（將每次注射保持為 距先前注射部位至少2吋）。 由使用者根據以下規程來使用筆··首先藉由在進行筆注 射之雨觀看一指導性視訊並閱讀一 5步驟小冊子而使患者 热悉该筆。患者亦在進行筆注射之前使用一示範性筆來練 習使用該裝置。用於使用HUMIRA®筆之步驟包括裝配該 筆，其中自箱子移除筆且藉由將該筆擱置15_2()分鐘而允 許其適應於室溫。患者接著在注射之前使用酒精藥簽來擦 拭其自身。選擇並預備：注射部位。使用筆來注射 HUMIRA ，使得患者按下啟動按紐。一旦聽到，，味塔聲，，， 便開始注射並持續約10秒。在1〇秒之後或當黃色物在該窗 中停止移動時，便完成注射。 遠研究之基線人口統計狀況包括已使用HUmira® PFS 3 32個月（平均值為ι5·4個月）的患者。患者報告使用pm進 订自订注射的時間也小於丨分鐘至5分鐘（平均值為小於卜分 鐘）。基線評估包括阿達木單抗治療之持續時間、自行投 予阿達木單杬之持續時間、通常之注射部位、注射時間的 長度及經由注射器進行阿達木單抗投予的整體印象。在注 射之後的兩個時間點根據一自〇(無疼痛）變化至1〇(最疼痛） 122260.doc -152- 200819154 射部位疼痛：緊接注射之 分鐘（Huskisson 之 的π點數值評分量表來評定注 後’及在注射之後的15-30 人之 Annals
Of 1974;304:1 127-1 131 及 J〇rgensen 抑.1996;30:729_732)。在每次注射之後 患者亦將其對於注射器與筆之整體印象評定為·，極力反對 、”反對，，、”中立"、”贊成，，或”極力贊成，，。 —在第〇週’詢問患者以下資訊：其使用HUMIRA⑧之時間
量、其之典型注射部位、其之典型注射時間及其對注射器 之正體印t。最普遍之注射部位係腹部⑺及大腿 (22/52) 〇 ，最後-次門診之後或在研究之早期終止時執行患者偏 周—4调查询問患者以評定其之整體偏愛（注射器、 或無偏愛)及其偏愛的理由。亦針對以下類別中之每一 ^來評定患者偏愛（注射器、筆或無偏愛）：使用之簡易 投予注射之時間、安全性及較小之疼痛。亦 上; 及向另-接受二 述相同之評a% t 推薦該筆的可能性（舆上 週)時，…者P 次及第三次注射(第2週及第4 中。=無疼痛筆之即時疼痛(。·1。之等級，其 ：Ι'"Ι5·30"："^λ*(ο-10 或正常注射、Α 、邛位#疋否經歷-濕注射 在該研究結束時=遵守度及任何額外評論。 、心予患者一最後之偏愛調查問卷以判 122260.doc -153- 200819154 定以下屬性：整體偏愛以及理由；與使用之簡易性、方便 性、注射之時間、安全性、較小之疼痛相關的特定偏愛； 患者是否可能自轉用筆；及患者是否可能向其他使用 阿達木單抗的患者推薦該筆。 使用臨床實驗資料及實體檢查發現來評估在基線處之安 全性（供參考）及貫穿該研究之安全性。監控關於患者之治 療緊急性不利事件（AE)報告（該等報告由患者自發地報告 φ 或由調查者報告）。一嚴重性AE可根據Medical Dictionary for Regulatory Activities(MedDRA版本 9 〇)而被界定為： 一致命的或危及生命的AE;需要延長住院病人之住院； 導致持續或顯著之殘廢、先天性畴形、先天性缺損、流產 或選擇性流產；或需要藥物/外科介入以防止另一嚴重結 果。自簽署通知同意直至最後一次研究門診之後的7〇天 (為所估計之阿達木單抗半衰期的5倍）中報告具有ae之研 究患者的數目及百分比。亦分別在注射器及筆之投予之後 鲁的第2週時期及第4週時期比較藥品安全性及可容許性的評 估。經由鑑定臨床實驗室來進行常規血液學、血清化學及 血/月于以及尿刀析測试。在起始該研究之前獲得實驗室參 考範圍且由調查者檢查該等參考範圍以用於篩檢目的。 而要、々5G位患者之樣本大小來論證在預填充注射器與筆 之投予之後注射部位疼痛分數之間的等效性（具有8〇%之統 計能力），缺-等效界限為±5、（該等差異之）一標準偏差 為1.25 1單面、類型读差率為〇 。偏愛及注射部位 之疼痛的。平估覆蓋所有接受使用一注射器進行之】次注射 122260.doc -154- 200819154 及使用筆進行之至少1次
/主射的參與者。使用平均值及百 分數來概述基線特徵、傖A 偏笑及其他分類資料。計算一”精 確”之95% CI以將偏愛筆 A不具有任何偏愛之患者與偏愛 預填充型注射器的患者進 逆仃比杈。使用成對學生t測試及 95/。CUt异來分析注射部位,疼痛的自基線之變化。安全 性分析覆蓋所有接受至少1次注射的患者。使用McNe丽 ，試來比較使用每―裝置之辦級。在q爾級之統計顯 者性下執仃所有統計測試。使用版本為8,2之具有一U祖
版本u·0作業系統的SAS⑧βΑς T (SAS Institute, Inc, Cary, North
Carolina)來執行統計分析。 臨時研究結果 臨時研究1 一臨時研究檢査對自17位患者⑴位患者具有所有3次門 珍且6位患者具有2次門診）獲得之資訊的統計性及描述性 分析。該研究亦檢查基線及來自另外7位患者之^次門診
。。整體卓越結果❹筆較注μ更受偏愛。使用筆或注射 器’注射疼痛係相當的’而注射後m痛顯示了差異， 大多數患者贊成筆： 、 -曰大多數患者報告在使用兩種裝置進行注射期間無疼痛或 隶小之疼痛。 大夕數患者報告使用筆之”1夂邓伹疼痛比使用比耵器 之注射後部位疼痛小(0_10等級中之平均值：注射 器 ” 2·4(筆 ” ；1·9(筆 2))。 122260.doc -155- 200819154 偏愛：實際上，所有患者發現筆在所有評定屬性（諸如整 體偏愛：、較小之疼痛、使用之簡易性、方便性或安全性） 上皆為較好的。66個答覆中有63個偏愛筆（對11位患者之6 個偏愛問題）。 所有11位患者涊為可能（4)或極有可能（？）轉用筆且向其 他人推薦筆。 臨時研究1之額外細節包括以下： 鲁 :文在表1·1中展示了疼痛資料：（17位患者筆1 ; U位患 者筆2)，其中注射疼痛（等級〇_1〇 ;平均值）_筆‘總是，與注 射器之疼痛相等或低於注射器之疼痛。
表1·1 注射疼痛(等級(Μ0 ;平均值)_筆‘總是，與 _2年射器目等或低於注射器之疼痛 注射器 0.8 筆1 __ 0.2 筆2 ___0.1 下文表1.2基於表U中所描述之不同患者群而展示了研 究1之細節，注射後部位疼痛（等級〇_1〇;平均值位患 者報告了使用筆之類似或較小之疼痛，在6位患者中，筆 將疼痛自1增加至3-5
122260.doc -156· 200819154 對；Εϋ :極力反對） 筆1:整體印象為大多數EF(7)或F(6)。 筆2 :大多數EF(6)或F(4)。患者904在筆2中為EU，但在筆 1中為EF，但亦‘極有可能，轉用且推薦。 臨時研究2
一臨時研究（時間上為在臨時研究1之後）檢查19位進行3 次注射的患者。臨時研究i概要專門包括基於自31位患者 所獲得之描述性分析（19位具有所有3次門診、5位具有2次 門診且7位僅具有第一次門診）的偏愛結果。 整體卓越之結果證實筆較注射器無疑地更受偏愛。實際 上，所有患者發現在所有評定屬性（諸如整體偏愛、較小 之疼痛、使用之簡易性、方便性或安全性）中筆皆為較好 的。在114個答覆中有106個偏愛筆（對19位患者之6個偏愛 問題）。 久 19位患者中有18位偏愛筆且認為極有可能或可能轉用筆 且向其他人推薦筆。-位患者偏愛注射器、認為不可能轉 用且關於推薦為中立的。額外細節包括以下： 對注射器之對象印象： 極力贊成=2(6.5%) 贊成=8(26%) 中立=11(35%) 反對=8(26%) 極力反對=2(6.5%) 122260.doc -157- 200819154 在第2次門診（第1次筆注射）之後的對象印象 n=24 極力贊成=12(50%) 贊成=8(33.3%) 中立=2(8.3%) 反對=1(4.2%) 極力反對=1(4.2%) 在第3次門診（第2次筆注射）之後的對象印象 ® n=19 極力贊成=11(57.9%) 贊成=6(31.6%) 中立=1(5.3%) 極力反對=1(5.3%) 在第3次門診（第2次筆注射）之後的偏愛等級 n=19 當基於使用HUMIRA®注射器及筆之體驗而被整體詢問 偏愛哪一者時，19位對象中有18位偏愛筆。一位對象偏愛 注射器。 當就以下内容而被詢問偏愛哪種注射HUMIRA®之方法 時： 使用之簡易性-所有19位對象偏愛筆 方便性-18位對象偏愛筆；1位對象報告無偏愛 完成注射之時間_19位對象中有17位偏愛筆；2位對象無 偏愛 ^ 122260.doc -158- 200819154 ;2位對象無偏愛 ;1位對象偏愛注射 安全性-19位對象中有17位對象偏愛筆 較小之疼痛-19位對象中有16位偏愛筆 器，及2位對象無偏愛 當被詢問”在筆可以與注射器相 U芡知格購得的情況下
使用該筆的可能性”時，12位對象報A 视σ極有可能，，；ό位對 象報告”可能”；及1位對象報告”不可能"。 當被詢問，，將該筆推薦給另一 HUMIRA⑧使用者的可能性"
時，η位使用者報告"極有可能"；7位使用者報[，可能”； 及1位使用者報告”中立丨，。 b 將其偏愛選擇為筆的使用者所報告的一些評論： ”簡單且疼痛較小，更快速” "更安全’更快且更簡單地進行投予而無恐懼因素” ”因為我不喜歡能實際上看見的針，， "固持/投予更容易" π疼痛較小、快速且容易，， "它正是你想得到的" "它免除了監視（tab)自己+及控制注射的麻煩。且它似乎不 那麼疼” 不那麼疼 方便" ”疼痛較少且持續較短時期，， 使用者報告之關於為何其未將注射器選擇作為其偏愛的一 些評論： "疼痛" 122260.doc •159· 200819154 更多預備時間，肉體上及精神上，， 注射器花費更長、更多步驟，， 更難使用” π更慢，更疼痛，， ”難以握持/投予” ’’在它進入體内時能感覺到刺痛，更疼痛，，
"就注射器而言必須在完成之前向下純，而對照筆，向 下按壓一次且觀察黃色貼片直至其停止即可" ，，對於我而言，筆更簡單，由我造成的錯誤概率更小" "因為筆使用起來更容易且之後疼痛並不多，， "更慢的注射時間，更疼痛” '緩慢的過程-刺痛，， 來自偏愛注射器之對象的資訊： 完成注射所花 :使用筆之可 使用之簡易性-偏愛筆；方便性_偏愛筆； 費的時間-筆；安全性-筆；較小疼痛_注射器 能性-不可能；推薦筆之可能性-中立 第二次注射感覺的 評論我似乎能更好地控制注射針。 疼痛比注射器造成的疼痛更甚。” 臨時研究3 在臨時研究3中 答： 在35位患者之一調查中給出 以下回 而言偏愛哪種注射 注射器(η=2);無偏愛 就完成注射所花費的時間 HUMIRA⑧之方法？筆（η=29); (η=4) 122260.doc -160 - 200819154 •就安全性而言偏愛哪種注射HUMIRA⑧之方法？筆 (n=31);注射器（n=0);無偏愛（n=4) 來自完整研究之結果 患者意向及基線特徵 總共52位患者參與該研究且完成所有3次研究門診。在 該研究期間沒有患者停止治療。表1.3中包括基線人口統 計狀況及基線調查結果。在15.4個月之平均治療持續時間 中使用阿達木單抗來治療參與該研究之患者，且在大多數 治療時期中該等患者使用一注射器來自行投予阿達木單抗 (自行投予之平均持續時間為14.9個月）。另外，約655位患 者接受伴隨之甲胺喋呤，且35%接受伴隨之類固醇療法。 該等患者在通常是將阿達木單抗劑量注射至腹部還是大腿 中方面而言被等分，而一小百分數之患者則在部位之間交 替。在該研究中，29位患者（55.8%)將其腹部選擇作為其 注射部位，且23位患者（44.2%)將其大腿選擇作為其注射 部位。 表1.3基線人口統計、臨床特徵及調查回復 平均军S(SD) 53.8(12.1) 類風濕性關節炎之平均持續時間(SD) 8(7.5) 性別，n(%) 女性 32(61.5) 男性 20 (38.5) 種族，n(%) 白種人 46(88.5) 黑種人 6(11.5) 其他 0(0) 122260.doc •161- 200819154 在過去12個月中之RA藥物，η(%) 阿達木單抗 52(100) 依那西普 2(3.8) 英利昔單抗 2(3.8) 其他 1(1.9) 阿達木單抗治療之持續時間(mos) 平均值(SD) 15.4(9.8) 中間數 12.0 範圍 3.0-40.0 自行注射阿達木單抗之持續時間(mos) 平均值(SD) 14.9(10.0) 中間數 12.0 範圍 2.0-40.0 注射之時間長度(分鐘） 平均值(SD) 1.6(4.1) 中間數 0.8 範圍 0.2-30.1 通常之注射部位，n(°/〇) 腹部 25(48.1) 大腿 22(42.3) 腹部與大腿兩者 5(9.6) RA=類風濕性關節炎。 注射部位疼痛 表2中包括注射部位疼痛等級。在第一次門診時，緊接 在注射器注射之後，平均注射部位疼痛等級為3.7。緊接 在筆注射之後，平均疼痛等級在第2次門診時降低37%而 至2.3且在第3次門診時降低46%而至2.0。緊接在第2次門 診（筆）及第3次門診（筆）之注射之後的注射部位疼痛之群内 變化平均值在統計上自第1次門診（注射器）顯著降低（分別 為P = 0.002及Ρ<0·001)(表2)。注射後15-30分鐘的平均疼痛 等級在第1次門診時為0.8、在第2次門診時為0.2且在第3次 122260.doc -162- 200819154 門診時為〇.2。類似地，在第2次門診（筆）及在第3次 (筆)的注射後/5_30分鐘的注射部位疼痛之群内變化平均： 在統计上自弟1次門診（注射器）顯著降低（分別為 及 p=0.001)(表 2)。 · 4 表2·注射部位疼痛
0.002 門診 緊接在注射後 第1次門診(第1週)(注射II) 37 第2次Η診(第3週)(筆） 23 第3次Η診(第5週)(筆） 2〇 注射後之15-30分鐘 ’ 第1次門診(第1週)(注射器） 第2次門診(第3週)(筆） 第3次Η診(第5週)(筆） -----—~——二， 主思·疼痛評估之可能範圍係〇(無疼痛）至1〇(最疼痛） 整體印象 -1·4 土0.43 -2.2, -0.5 _1·6 ±0·44 -2.5, -0.8 <〇·〇〇ι -0·6±0·19 -1.0, -0.2 0.004
在第1次門診時，患者在評定對其第一次注射器注射的 整體印象方面是等分的。約三分之一的患者將其對注射器 注射的印象評定為”贊成”或，，極力贊成，，，約三分之一的患 者為"中立"的，且約三分之一的患者將其評定為”反對,, 或’’極力反對”（表3)。在使用筆之後，80%以上的患者在第 2次門診（86.5%)及第3次門診（88.5%)時將其對筆之整體印 象評定為"贊成”或”極力贊成”。 122260.doc •163· 200819154 表3·對阿達木單抗預填充型注射器及自動注射筆之整體 印象 回復 注射器，η(%)筆，η(%) 第1次門診 Ν=52 第2次門診 Ν-52 第3次門診 Ν=52 極力贊成 2(3.8) 26 (50.0) 33 (63.5) 贊成 15(28.8) 19(36.5) 13(25.0) 中立 18(34.6) 3(5.8) 3(5.8) 反對 14(26.9) 1(1.9) 2(3.8) 極力反對 3(5.8) 3(5.8) 1(1.9) 患者偏愛 在第3次門診之後執行的最終患者偏愛調查整體上展示
了 88·5%(95% CI 84.1，98·8)的患者偏愛筆，5·8%(95% CI i·2，15.9)的患者偏愛注射器，且5·8%的患者不具有偏愛 (圖26)。患者被要求列舉其偏愛的某些理由。大多數將筆 選料為其較佳#遞系、统的患者表示其較注射器使用起來 更容易且疼痛較小。患者偏愛筆之其他理由包括以下··注 射部位處無齋傷；更快之投予時間；更少之預備時間及所 執仃之步驟更少；更好地控制該裝置；所需之力較小；無 需推動注射器而將針插入皮膚；觀看不到針；對針儲存及 處置之考慮更少；及無需拉回注射器來檢查血液。將注射 器選擇作為其之較佳傳遞系統的患者給出了以下理由.熟 悉注射器/無需進行改變；移除筆頂蓋較困難二 制注射針；及較筆而言疼痛減少。 更子也控 當患者被要求評定其偏愛之特定理由時，由於以 因，更多患者較注射器而言更偏愛筆(自最大至最小百； 122260.doc -164 - 200819154 人序）·使用之簡易性；方便性；整體安全性及整體 ;&(相同百分比）n主射之時間更少；及疼痛較少（圖 2々）94%以上的患者表示在可以與注射器相同之價格購得 筆的U况下將可能或極可能使用筆(圖2乃。類似地，Μ% 以上之患者表示其將向另—使用阿達木單抗之患者推薦該 筆（圖27)。 療法順應性
在每人門#時，患者之注射技術由一健康護理專業人員 來評估以幫助判定訓練程序之有n整體*言，在每一 所：估之分ϊ方面(亦即’使用酒精來預備注射部位、檢 查藥品含量及品質、按次序移除頂蓋、預備皮膚平臺、在 注射期間保持皮膚平臺、正確地定位針、正確地啟動筆、 保持恆定壓力而不撤回、在完成之前保持注射及當完成注 射時觀察窗中之黃色停止物）’患者預備及注射技術被評 定為98-1嶋順應（每次⑩）。約9〇%的患者表示由健康護 理專業人貞所使狀指導性裝置（視訊或小冊子）提供了充 分之訓練。 安全性評估 在此研究期間並未觀察到新的安全性信號。阿達木單抗 被淪澄為通常係安全的及充分耐受的而不管是注射器傳遞 還是筆傳遞。就整體AE而言或按照個別MedDRA偏好之項 而言，在注射器使用期間所報告之仏與在筆使用期間所 報告之AE之間並未觀察到統計上顯著之差異。總共^位 患者報告了 一治療緊急性AE : 5位患者在使用預填充型注 I22260.doc -165- 200819154 射器時（9.6%)及1〇位患者（19.2%)在2次筆注射之後。兩位 患者在注射器使用與筆使用兩者期間都報告了 ae。大多 數AE是輕度至中度的，且包括支氣管炎、過敏症、關節 痛、咳漱及鼻炎。報告了三例感染及1例藥品過敏反應。 兩位患者在使用筆時具有嚴重之AE。在此等患者中，一 位具有高血壓史及導致三分流心臟手術之冠狀動脈病的69 歲白種男性由於充血性心臟衰竭（最初在1989年診斷出）之 加劇而需要住院。此患者一經穩定化及恢復便經由筆而接 受第二劑量之阿達木單抗。另一患者為在開始研究治療之 後的約71天中需要住院來治療肺炎的51歲白種男性。在此 研究期間並未報告相關之其他11^]?拮抗事件（包括惡性疾 病、髓鞘脫失事件（包括多發性硬化症）或類似於狼瘡症之 反應）。無患者由於治療緊急性八£而放棄該研究，且並未 報告裝置故障。 該研究之最終結果展示了 52位患者中有46位患者偏愛筆 (88.5%)，而5.8%的患者（11=3)不具有偏愛且58%的患者偏 欠PFS(n-3)。另外，52位患者中有4〇位患者認為筆造成之 疼痛較少（76.9%)，而15.4%的患者不具有偏愛。僅7 7%的 患者認為PFS造成之疼痛較少。此外，患者回應指示筆使 用起來更簡單’因為52位患者中有49位患者認為筆使用起 來更簡單（94·2%)。以臭，筆被認為更為方便，因為⑵立 患者中有48位患者認為筆更為方便（92 3%)。Μ外㈣2) 的患者表示其將可能向另—HUMIRA⑧使用者推薦該筆， 而32·7%(η=17)的患者表示其將可能推薦且5 8%(n=3)的患 122260.doc -166 - 200819154 者關於此問題持中立態度。下文在表4-6中展示了來自該 研究之額外結果。 表4 :來自調查問卷之關於’’剛才所投予之HUMIRA®注射 之疼痛如何”的結果（緊接注射之後及在注射之後的15-30 分鐘中） 門診
N 第1週 (注射器） 平均值 門診 平均值 緊接注射後 第3週(筆） 52 3.7 2·3® 第5週(筆） 52 3.7 2.0* 注射後之15-30分鐘 第3週(筆） 52 0.8 0.2& 第5週(筆） *Ρ值 <0.001 52 0.8 0.2# #Ρ值為 0.001 值為 0.002 &Ρ值為 0.004 表5 :對象印象 :整體印象 第1週 第3週 第5週 (注射器） (筆） (筆） (Ν=52) (Ν=52) (Ν=52) η(%) η(%) η(%) 印象 極力反對 3(5.8) 反對 14(26.9) 中立 18(34.6) 贊成 15(28.8) 極力贊成 2(3.8) 5 0 .8).9).8)36.50. θοθ9(6( 3 13 12 0 5 .9).8).8)25.63. 1 3 5 Η Η χίν /|\ κίν 3 3 12 3 13 122260.doc - 167- 200819154 表6:在不同狀況下偏愛之方法 使用之簡方便性完成注射所花安全性 較少之疼 總共 n=52 易性 n(〇/〇) n(〇/〇)費的時間 n(%) n(°/〇) 痛 n(%) 筆 49(94.2) 48(92.3) 43(82.7) 46(88.5) 40(76.9) 注射 H 2(3.8) 1(1.9) 3(5.8) 0 4(7.7) 無偏愛 1(1.9) 3(5.8) 6(11.5) 6(11.5) 8(15.4) 在注射器注射之後的2週時期及在2次筆注射之後的4週 時期期間的不利事件（AE)之類型及累積頻率係相當的。五 位患者（9.6%)在進行注射器注射之後報告了 AE(包括支氣
管炎、過敏症、關節痛、咳嗷及鼻炎），且8位患者（15.4〇/〇 在進行筆注射之後報告了 Ae(包括支氣管炎、過敏、關節 痛、咳漱及鼻炎）。不存在導致停止的Ae。 儘官筆被設計成向患者提供更大之方便性，但並不清楚 疋哪些屬性（諸如較少之疼痛）會決定患者之偏愛。此研究 展示了個別屬性（較少之注射疼痛、安全性、使用之簡易 性、方便性及完成注射之時間），筆的表現在這些屬性上 皆優於注射器。在此研究中，筆展示了關於注射疼痛之一 統計上顯著的優勢，注射疼痛在緊接注射之後被減少46。/ 且在注射之後的15-30分鐘中被減少75%。 關於偏愛，患者對注射器之整體印象在5個預先規定之 類別（亦即，"極力贊成”、"簪 战 貝成、中立”、，，反對"及"極力 子）中專分。然而，在隸用瞽你 轉筆之後，患者之整體印象等 、、及顯者地朝”贊成”或，，極力贊 m 徑力貝成轉移。此外，僅在使用筆 進订2:人注射之後，大多數患者 能，，韓用黎口 A P J此或極有可 口正使用阿達木單抗來進行治療的患者 122260.doc 200819154 推薦該筆，從而強調了患者對筆及其特徵之快速接受。 此等結果對於需要長期TNF抑制劑或其他生物療法之患 者而口可具有重要的治療啟示。由於患者偏愛與對療法之 遵守度的關係（Schwartzman等人之a⑽沿…卿―没 以以叩;;· 2004;6(附錄2):S19-S23)，使得患者對一特定投予 路線的偏愛可為醫師選擇一生物療法之重要因素。此外， 對療法之遵寸度被認為係保持TNF拮抗劑療法之長期益處 的最重要因素中之一者，且因此遵守度之缺乏可嚴重損害 治療之有效性（Schwartzman等人之（2004))。 總之，筆由患者判定為較一預填充型注射器使用起來更 谷易另外，患者發現筆比注射器更為方便且比預填充型 注射器造成更少疼痛。患者在所有評定屬性中均較 huMIRA⑧PFS更偏愛HUMIRA⑧筆。約9〇%的患者報告了 與預填充型注射器相比對筆之整體偏愛。1〇位患者中有8 位患者亦將向其他使用阿達木單抗的患者推薦該筆。最 後，80%的患者將筆評定為較^^造成更少疼痛。 此研究指示患者相信阿達木單抗筆較傳統之預填充型注 射器造成顯著較少之疼痛。另外，經歷阿達木單抗之RA 患者較使用預填充型注射器進行注射而言偏愛於使用一自 動注射筆來皮下注射阿達木單抗。患者認為筆使用起來更 容易、更方便、更安全及所需之注射時間更少。關於安全 性概況，在該2個傳遞系統中並未觀測到明顯差異。患者 對自動注射筆裝置之整體偏愛可導致對療法之遵守度增 加，且該遵守度之增加又在使用自行投予之生物療法的長 122260.doc -169- 200819154 期療法期間改良了臨床效果。 章m·· η經由自動注射器筆及預填充型注射器所投予之 單d里阿達木單抗之相對生物可用性、安全性及耐受性的 評估 類風濕性關節炎（RA)係一冑需要長期安全及有效之療法 的慢性衰弱病。當前之生物藥品傳遞工具（預填充型注射 器）係疼痛的且為麻煩的。預填充型、拋棄式、自動注射 器筆（如以下實例中所描述之彼等筆）允許更方便之給藥。 以下實例之目的係將經由一自動注射器筆及經由一預填 充型注射器所皮下#予之阿達木單抗的生物可用性、安全 性及耐受性相比較。 研究設計 在此階段I、開放標籤、並行組、多中心研究中，經由 該筆及一預填充型注射器而將阿達木單抗注射至健康成年 自願者的腹部或大腿中。方案A包括經由自動注射器筆所 進行的40-mg皮下劑量之阿達木單抗，而方案3包括經由預 填充型注射器所進行的40-mg皮下劑量之阿達木單抗。 在以下時間點藉由靜脈穿刺來收集血液樣本··給藥之前 (0小時）；在4小時、12小時、24小時、36小時、48小時、 60小時、72小時、84小時、96小時、1〇8小時、12〇小時、 132小時、144小時、168小時、192小時、24〇小時、288小 時、336小時及360小時；及在給藥之後的第3週、第4週、 第5週、第6週、第7週及第8週。使用經驗證之雙抗原免疫 檢定來判定阿達木單抗之血清濃度。該檢定在經稀釋之血 122260.doc -170- 200819154 清中具有3.125 ng/mL之量化下限。 主要包括標準包括年齡為18_55歲且患者大體上身體健 康。主要排除標準包括懷孕及陽性PPD皮試史。藥物動力 學分析包括分析使用非間隔方法所估計之藥物動力學（ρκ) 參數。所包括之ΡΚ參數為：最大觀測之血清濃度 (Cmax) ·，至Cmax之時間（Tmax);自〇-36〇小時的血清濃度_ 時間曲線（AUC)下的區域（AUC_36〇);及自〇_1344小時之 AUC(AUC(M344) 〇 使用以下考慮事項來執行統計分析。就作為因數之方 案、注射部位、研究中心及性別來針對Tmax& AUC與 Cmax之對數而執行四途徑協方差分析（ANCOVA)。體重為 共變數。為評估該等方案之生物等效性，經由90%信賴區 間來執行針對AUC及Cmax的雙向單側測試程序以獲得方 案中。值之比率。方案中心值之比率對應於模型 中方案主要效應之差異。 基於對不利事件（AE)、物理檢查、生命徵象及實驗室測 試之評估來評估安全性。 總共295位男性及女性健康自願者參加該研究。在此等 自願者中’ 146位自願者經由一自動注射器筆來接受 劑量之阿達木單抗’且149位對象經由_預填充^注射器 來接受40，劑量之阿達木單抗。表7含有人口統計參數的 概括性統計數據。 122260.doc -171 - 200819154 表7 ·基線人口統計變數 特徵 W有經隨機化之 自願者(N-295) 年齡(歲數） 37.5 ± 1〇·6 重量(kg) 72.4 ±10.9 高度(cm) 168.9 土 9.8 BMI 25.3 ±2.7 %男性 49 %高加索人種 81 除百分數之外，所有值均為平均值士 SD。 在該兩個方案中平均血清阿達木單抗濃度_時間概況係 類似的。在兩個注射部位（大腿及腹部）之間筆及預填充型 注射器之藥物動力學概況亦為相當的。 在投予該兩種方案中之每一者之後阿達木單抗之藥物動 力學參數係類似的（表8)。用於筆之Tmax、經對數轉換之 Cmax、AUC0-3 60及AUC0-1344的中心值在統計上並非顯 著不同於預填充型注射器之彼等Tmax、經對數轉換之 Cmax、AUC0-360及 AUC0-1344 的中心值（表 8)。 表8·自動注射器筆及預填充型注射器中之阿達木單抗藥 物動力學參數 方案 藥物動力學 參數 經由自動注射器筆之 阿達木單抗(N=146) 經由預填充型注射器之阿 達木單抗(Ν=147)* Tmax(小時） 142.3 ±76.2 151·4±88·5 Cmax(pg/mL) AUC0-360 4.8 ±1.5 4.8 士 1·5 (pg.hr/mL) AUCO-1344 1260 ±352 1276 ± 373 (pg.hr/mL) 2454 ±815 2544 ± 952 122260.doc -172- 200819154 *N =146 係針對 AUC0-360 及 AUC0-1344。 在兩個方案中，皮下投予單一 40-mg劑量之阿達木單抗。 所有值均為平均值：t SD。 經對數轉換之AUC0-360、AUC0-1344及Cmax的90%信 賴區間包含在0·80至1.25之範圍内，其指示在兩個皮下位 置（大腿及腹部）處自動注射器測試方案Α與預填充型注射 器參考方案B係生物等效的（表9)。 表9.按照注射部位之生物等效性評估的相對生物可用性及 ® 90%信賴區間 方案A 對照B PK參數 中心值* 相對生物可用性 筆f (N=146) 預填充型 注射器t (N=149) 點估計J 90% 信賴區間 腹部 Cmax 4.43 4.38 1.012 0.922-1.111 AUC0-360 1166 1138 1.025 0.931-1.129 AUC0-1344 2169 2242 0.968 0.858-1.091 Cmax 4.62 4.89 0.944 0.860-1.037 大腿 AUC0-360 1205 1319 0.914 0.829-1.007 AUCO-1344 2332 2547 0.915 0.812-1.033 *對數之最小均方的逆對數。 卞方案A :經由一自動注射器來皮下注射40 mg阿達木單 抗。 方案B :經由一預填充注射器來皮下注射40 mg阿達木單 ：ϋ對數之最小均方之差（筆減去預填充型注射器）的逆對數。 在此研究中自動注射器具有良好财受性，其具有一可與 預填充型注射器之安全性概況相當的安全性概況（表1〇)。 122260.doc -173- 200819154 表10.群中之不利事件22% 自動注射器或筆 預填充型注射器 N=146 N=149 n(%) n(°/〇) 任何AE 頭痛 上呼吸道感染 鼻充血 疼痛（四肢） 便秘 Λ—/ 8 0 、^S 、^^ 、—-S 4 2 6 6 1 5 v^V /l\ S^V κιν /IV 0 9 9 9 2 7 7 2 60(40) 28(19) 13(9) 7(5) 7(5)2(1) 在該研究期間沒有發生由於不利事件所導致的死亡或停 止。一位自願者報告了需要在研究日20進行手術及住院的 闌尾炎之嚴重性不利事件。該對象在出院之後請求繼續參 與該研究，且被允許繼續參與一完整之醫學評估。大多數 治療緊急性不利事件被調查員評估為與研究藥品無關或可 能相關及嚴重性輕微。 結論是，自動注射器筆與預填充型注射器係生物等效 ⑩ 的。在每一注射部位（腹部及大腿）處該兩個方案亦為生物 等效的。筆之安全性概況與預填充型注射器之安全性概況 係相當的。 紫衲3 '與一用於傳遞HUMlRAm之預填充型注射器相對 照的對一 HUMIRA%自動注射裝置之介紹 一 HUMIRA®代表拜訪先前已開HUMIRA® PFS處方給患 者的醫師。該代表口頭向醫師描述了 TOUCH研究及其結 果（關於TOUCH研究，見（例如）上文之實例1)。詳言之，該 122260.doc -174- 200819154 代表告知醫師90%的患者報告與PFS相比對HUMIRA⑧筆之 一整體偏愛，10位患者中有8位患者將向其他HUMIRA患 者推薦該筆且80%的患者將該筆評定為較PFS造成較少疼 痛。另外，該代表向醫師提供了活動掛圖及DVD，該活動 掛圖及該DVD中之每一者描述了 TOUCH研究且傳達90%的 患者報告與PFS相比對HUMIRA⑧筆之一整體偏愛，10位患 者中有8位患者將向其他HUMIRA⑧患者推薦該筆且80%的 患者將該筆評定為較PFS造成較少疼痛。 _ t钒各·、訓練使用一^11；1^111入％自動注射裝置的方法 一 HUMIRA®R表拜訪一先前已開HUMIRA® PFS處方給 患者的醫師。該代表口頭向該醫師描述如何使用 HUMIRA⑧筆來將一定劑量之HUMIRA⑧傳遞至使用者。此 描述包括用以執行以下步驟的指令： ⑴在注射之前的15至20分鐘自冰箱取出HUMIRA®筆； (ii) 在大腿或胃上選擇一注射部位（其中該部位應距一先 前注射部位至少1吋及距肚臍至少2吋）且使用酒精藥簽 來擦拭該注射部位； (iii) 經由HUMIRA⑧筆中之一窗來檢查該筆中的 HUMIRA®溶液以保證該液體係澄清的且為無色的。 又’固持該筆使得針端指向下，檢查以確保液體含量與 經由該窗可見之線相同或接近（以確保存在恰當之劑 量）； (iv) 自筆之針端及啟動器按鈕端移除頂蓋。輕輕地擠壓 經清潔之皮膚的一相當大的區域且置放筆而使其與皮膚 122260.doc -175- 200819154 =90度角度並⑥近皮膚。按下啟動器按叙，保持該筆緊 靠在皮膚上且計數至1G秒。確保顯示窗中之黃色指示器 全部出現且停止；及 ⑺將該筆處置於一適當之容器(例如，Sh—s容器)中。 另外，·該代表向醫師提供傳達用以執行如上文所陳述之 步驟（1)至⑺之指令的活動掛圖及DVD。另外，該代表 向醫師提供一訓練套組，其中該套組包括：⑴一示範 型自動注射裝置，其模仿HUMIRA^，但其沒有針及 HUMIRA⑧劑量；⑺一小冊子，其傳達用以執行如上文 旦/ ^述之V驟⑴至（V)的指令，·及（3)一視聽裝置（VHS錄 々π或DVD) ’其傳達用以執行如上文所陳述之步驟⑴ 至（v)的指令。 等效物 …、t此員技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定 本文中所描述的本發明之特定實施例之許多等效物。此等 等文物叫欲由以下申請專利範圍所包含。貫穿此申請案所 之所有參考案、專利、專利申請案及公開之專利申請 案的内容以引用之方式併入本文。 【圖式簡單說明】 圖1係根據本發明之_說明性實施例之自動注射裝置的 透視圖。 圖係根據本發明之一說明性實施例之自自注射裝置的 分解圖。 圖3係本發明之_實施例之自動注射裝置在使用之前的 122260.doc -176 - 200819154 橫截面示意圖； 圖4係圖3之自動注射裝置在一隨後操作階段期間的橫截 面示意圖。 圖5係圖3之自動注射裝置在一最後操作階段期間的橫截 面示意圖。 圖6說明了根據本發明之一實施例之自動注射裝置的一 實施例。 圖7係根據本發明之一說明性實施例的圖6之自動注射裝 置之啟動機構總成的分解圖。 圖8A至圖8C係說明當在無啟動按鈕的情況下加以組裝 日守圖7之啟動機構總成之遠端外殼組件、盤簧及注射器致 動組件的不同視圖。 圖9係圖7之啟動機構總成之遠端外殼組件的透視圖。 圖1〇係圖7之啟動機構總成之注射器致動組件的透視 圖。 圖11係根據本發明之一說明性實施例的圖6之自動注射 裝置之注射器外殼組件的分解圖。 圖12說明了圖11之注射器外殼總成之注射器載體的一實 施例。 圖13說明了圖i i之注射器外殼總成之階梯形護罩的一實 施例。 圖14况明了圖11之注射器外殼總成之最近頂蓋的一實施 例0 圖15a及圖1515分別係根據本發明之一實施例的圖U之經 122260.doc -177 - 200819154 組裝之彈簧外殼總成的透視侧視圖及橫截面側視圖。 圖16A及圖16B係彼此偏移90度角之橫截面圖，其說明 了一經組裝之自動注射裝置，其中一注射器外殼總成及_ 啟動機構總成被耦接在一起。 圖17係在本發明之一實施例之自動注射裝置的一注射器 外殼總成與一啟動機構總成之間的介面之詳細視圖，其說 明了根據本發明之一實施例之注射器致動組件的指示器。 圖1 8-22係根據本發明之另一實施例之自動注射裝置的 橫截面圖。 圖23係根據本發明之一實施例之自動注射裝置之顯示窗 的詳細視圖。 圖24說明了使用本發明之一說明性實施例之自動注射裝 置將一藥品（諸如TNF抑制劑）注射至一使用者之一皮下區 中〇 圖25說明了用於自行投予阿達木單抗之自動注射筆的簡 圖。 圖26展示了在第3次門診之後的最終患者偏愛調查之結 果。 圖27展示了展示轉變至筆之可能性及向其他人推薦該筆 之可能性的結果。 【主要元件符號說明】 10 自動注射裝置 10， 自動注射裝置 12 外殼 122260.doc -178- 200819154 12, 外殼 12a 半邊 12b 半邊 12c 錯定頂盍 12d 梯狀護罩 20 第一端 24 最近頂蓋/第一可移除頂蓋 26 頂蓋轴套 28 開口 29 階梯 30 第二端 32 啟動按鈕 32' 啟動按紐 32a 驅動臂 34 第二可移除頂蓋 34f 啟動按鈕 50 注射器 50f 注射器 53 注射器桶身部分 54 塞子 55 中空針 56 凸緣 70 柱塞 70， 柱塞 122260.doc 179- 200819154
71 桿部分 7Γ 柱塞桿 72 帶凸緣之第二端 72， 凸緣 76 可壓縮之擴展中心部分 78 可壓縮之擴展中心部分 78’ 可撓性肘管 88 彈簧 88f 彈簧/第一偏壓機構 88a 最近端 89 盤簧 89* 盤簧 91 觸發器 112 最近轴套 113 階梯 114 遠端臂 115 遠端邊緣 116 主要部分 121 注射器外殼總成 121b* 遠端 122 啟動機構總成 122a 近端 125 箭頭 126 開口 122260.doc -180- 200819154 127 貼片 127a 凹陷區 127b 肋狀物 130 窗 132 第一端 132a 内邊緣 134 第二端 135 填充線 157 套管 158 近端突起 159 凸緣 168 第一突起 169 擱架 172 可撓性錨定臂 190 指示器 228 近端 241 徑向槽 242 側壁 243 徑向槽 246 内部針覆蓋物 256 内部止件 312 突出部 313 槽 320 啟動構件 I22260.doc -181 200819154 400 注射部位 500 注射器載體 501 窗切口 503 最近錨定部分 5 04 注射器載體耦接器 562 帶凸緣之遠端 563 中間凸緣 700 注射器致動組件 712 遠端壁 713 開口 720 凸緣 754 加壓器 788 基座 789 觸發器錨定部分 1234 槽 7891 突出腳端 122260.doc - 182- 200819154 序列表 < Π 0 >百慕達商亞培生物科技公司 <12〇>自動注射裝置
<130> BBI-249CPTW <14〇> 096123923 <141> 2007-06-29 <150〉 60/818,231 <151> 2006-06-30 <150〉 60/817,849 <151> 2006-06-30 <150> 60/838,905 <151> 2006-08-18 <150〉 60/899,262 <151〉 2007-02-02
<150> 60/849,967 <151> 2006-10-06 <150〉 60/904,626 <151> 2007-03-01 <150> 60/918,174 <151> 2007-03-14 <160> 37 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 107 <212〉 PRT <213>人工序列 <220> <223>阿達木單抗輕鏈可變區 <400〉 1
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asn Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr 85 90 95
Thr Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Giu lie Lys 100 105 <210〉 2 <211> 121 <212> PRT 122260.doc 200819154 <213>人工序列 <220> <223>阿達木單鍾鏈可變區 <400> 2
Glu Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Glu Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 .
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Ala Lys Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Tyr Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120
<210> 3 <2il> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉阿達木單抗輕鏈可變區CDR3 <221> VARIANT <222〉 9 <223〉 Xaa = Thr Ale <400> 3
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Xaa 1 5 <210> 4 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>阿達木單鍾鏈可變區CDR3 <221> VARIANT <222> 12 <223> Xaa = Tyr 或 Asn <400> 4
Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Xaa 15 10 <210> 5 <211> 7 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223>阿達木單抗輕鏈可變區CDR2 2- 122260.doc 200819154 <400> 5
Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser 1 5 <210> 6 <211> 17 <212〉 PRT <213〉人工序列 <220> <223〉阿達木單抗重鏈可變區CDR2
6 e 1 A I o o a y 4 1 ΓΗ1 < A G
Thr Trp Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val Glu 5 10 15 <210> 7 <211> 11 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉阿達木單抗輕鏈可變區CDR1 <400> Ί
Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asn Tyr Leu Ala 15 10 <210> 8 <211> 5 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉阿達木單抗重鍵可變區CDR1 <400> 8
Asp Tyr Ala Met His 1 5 <210> 9 <211> 107 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223> 2SD4$至鏈可變區 <400> 9
Asp lie Gin Met Thr Gin Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser lie Gly 1 5 10 15
Asp Arg Val Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gin Gly lie Arg Asn Tyr 20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gin Gin Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu lie 35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gin Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gin Pro 65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr 85 90 95 122260.doc 200819154
Ala Phe Gly Gin Gly Thr Lys Val Glu lie Lys 100 105 <210> 10 <211> 121 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223〉2SD4重鏈可變區 <_> 10
Gin Val Gin Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gin Pro Gly Arg 1 5 l〇 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gin Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45
Ser Ala lie Thr Trp Asn Ser Gly His lie Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60
Glu Gly Arg Phe Ala Val Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ala Leu Tyr 65 70 75 80
Leu Gin Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95
Thr Lys Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn Trp Gly 100 105 110
Gin Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223> 2SD4輕鏈可變區CDR3 <400> 11
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220〉 _ <223> EP B12輕鏈可變區CDR3 <400> 12
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> 一 <223〉VL10E4 $至鏈可變區 CDR3 <400> 13
Gin Lys Tyr Gin Arg Ala Pro Tyr Thr 4- 122260.doc 200819154 1 5 <210> 14 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> _ <223> VL100A9 輕鏈可變區 CDR3 <400> 14
Gin Lys Tyr Ser Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> 一 <223〉VLL100D2 輕鏈可變區 CDR3
<400> 15
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 16 <211> 9 <2i2> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223> VLLOF^ $至鏈可變區 CDR3 <400> 16
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 9 <212> PRT <213〉入工序列 <220> <223> LOE5輕鏈可變區CDR3
<400> 17
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Tyr 1 5 <210> 18 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223〉VLLOG7輕鏈可變區CDR3 <400> 18
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Pro Tyr Asn 1 5 122260.doc 200819154 <210> 19 <211> 9 <212> PRT <213>人工序列 <220> _ <223〉VLLOG9輕鏈可變區CDR3 <400> 19
Gin Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 20 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223〉VLLOH1輕鏈可變區CDR3 <400> 20
Gin Lys Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Asn 1 5
<210> 21 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223> VLLOHIO 輕鏈可變區 CDR3 <_> 21
Gin Lys Tyr Asn Ser Ala Ala Tyr Ser 1 5
<210> 22 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223〉VL1B7輕鏈可變區CDR3 <400> 22
Gin Gin Tyr Asn Ser Ala Pro Asp Thr 1 5 PRT 人工序列 <210> 23 <211〉 9 <212> <213> <220> <223> VL1C1$至鏈可變區CDR3 <400> 23
Gin Lys Tyr Asn Ser Asp Pro Tyr Thr 1 5 <210> 24 <211> 9 122260.doc 200819154
<212> PRT <213〉人工序列 <220〉 <223〉VL0.1F4 輕鏈可變區 CDR3 <400> 24
Gin Lys Tyr lie Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210〉 25 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> 一 <223> VLQ.1H8 輕鏈可變區 CDR3 <400> 25
Gin Lys Tyr Asn Arg Pro Pro Tyr Thr 1 5
<210> 26 <211> 9 <212> PRT <213〉人工序列 <220> _ <223〉LOE7.A輕鏈可變區CDR3 <400> 26
Gin Arg Tyr Asn Arg Ala Pro Tyr Ala 1 5 <210> 27 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> 2SD4重鏈可變區CDR3 <400> 27
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10
<210> 28 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223> VH1B11重鏈可變區CDR3 <400> 28
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Lys 15 10 <210> 29 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 122260.doc 200819154 <220> <223> VH1D8重鏈可變區CDR3 <400> 29
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210〉 30 <211〉 12 <212> PRT <213>人工序列 <220> <223> VH1A11重鏈可變區CDR3 <400> 30
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Asp Asp 15 10
<210〉 31 <211> 12 <212> PRT
<213〉人工序列 <220> <223>VH1B12重鏈可變區CDR3 <400> 31
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Phe Ser Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 12 <212> PRT <213>人工序列 <220〉 <223〉VH1E4重鏈可變區CDR3 <400> 32
Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu His Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223〉VH1F6重鏈可變區CDR3 <400> 33
Ala Ser Phe Leu Ser Thr Ser Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210〉 34 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220> <223> 3〇H2重鏈可變區CDR3 122260.doc 200819154 <400> 34 Ala Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Glu Tyr 1 5 10 <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213〉人工序列 <220><223> VH1-D2.N 重鏈可變區 CDR3 <400> 35 Val Ser Tyr Leu Ser Thr Ala Ser Ser Leu Asp Asn 1 5 10 <210> 36 <211> 321 <212> <213> DNA人工序列
<220> <223>阿達木單抗輕鏈可變區 <400> 36 gacatccaga atcacttgtc gggaaagccc cggttcagtg gaagatgttg gggaccaagg tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtagggga cagagtcacc 60 gggcaagtca gggcatcaga aattacttag cctggtatca gcaaaaacca 120 ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaatcagg ggtcccatct 180 gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctacagcct 240 caacttatta ctgtcaaagg tataaccgtg caccgtatac ttttggccag 300 tggaaatcaa a 321 <210〉 37 <211> 363 <212> DNA <213>人工序列 <220〉<223>阿達木單腿鏈可變區
<400> 37 gaggtgcagc tcctgtgcgg ccagggaagg gcggactctg ctgcaaatga taccttagca agt tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ccggcaggtc cctgagactc 60 cctctggatt cacctttgat gattatgcca tgcactgggt ccggcaagct 120 gcctggaatg ggtctcagct atcacttgga atagtggtca catagactat 180 tggagggccg attcaccatc tccagagaca acgccaagaa ctccctgtat 240 acagtctgag agctgaggat acggccgtat attactgtgc gaaagtctcg 300 ccgcgtcctc ccttgactat tggggccaag gtaccctggt caccgtctcg 360 363 122260.doc •9-

Claims (1)

  1. 200819154 十、申請專利範圍： 1. 一種用於將一物質皮下注射至一使用者中的自動注射裝 置，其包含： 一個外殼，其具有開放之第一端及第二端； 一個注射器，其可移動地安置於該外殼中，該注射器 包括一個桶身部分用於承載該物質、一中空針與該桶身 部分形成流體連通以用於自該注射器喷射該物質、及一 個塞子用於密封該桶身部分及將壓力選擇性地施加至該 物質以迫使該物質穿過該中空針； 一個注射器致動組件，其用於首先將該注射器移向該 外设之該第一端使得該針自該第一端突出且隨後將壓力 施加至該塞子，該注射器致動組件包括一個加壓器用於 將壓力選擇性地施加至該塞子、一個可壓縮之擴展中心 部分、及一凸緣在該桿之第二端與該可壓縮之擴展中心 部分之間；及 第一偏壓機構，其用於將該注射器致動組件偏壓朝向 該外殼之該第一開放端，該第一偏壓機構安置於該注射 斋致動經件之該凸緣與該外殼之該第二端之間。 2. 如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含一個啟動按 紐安置於該外殼上用於致動該注射器致動組件。 3·如請求項2之自動注射裝置，其進一步包含一個閂鎖， 由該啟動按鈕致動，用於在該啟動按紐致動之前將該注 射器致動組件鎖於一收縮位置中。 4·如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含一窗位於該 122260.doc 200819154 外殼上用於觀察該外殼之内部。 5·如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含一個指示^ 用於指示該注射器變空之時。 ° 6·如明求項1之自動注射裝置，其中該注射器含有—劑旦 待注射至一使用者的TNF抑制劑。 里 7·如請求項1之自動注射裝置，其進一步包含一個可移除 頂盖用於覆蓋該外殼之該第一端及該第二端之一。 于 如#求項1之自動注射裝置，其進一步包含一針鞘，在 4物質自該注射器噴射之後，該針鞘前進超過突出穿過 該第一端之該針。 9·如請求項1之自動注射裝置5其進一步包含一劑量之 抑制劑裝載於該注射器之該桶身部分中。 10·種用於將一物質皮下注射至一使用者中的自動注射裝 置’其包含： 一個外殼，其具有開放之第一端及第二端； 個注射器，其可移動地安置於該外殼中，該注射器 包括一個桶身部分用於承載該物質、一中空針與該桶身 部分形成流體連通以用於自該注射器喷射該物質、及一 個塞子用於密封該桶身部分且將壓力選擇性地施加至該 物質以迫使該物質穿過該中空針； 一個致動器，其用於將該注射器選擇性地移向該外殼 之第一端使得該針自該外殼之該開放第一端伸出； —個致動器，其用於在該注射器移向該外殼之該開放 第—端之後自該注射器排出該物質； 122260.d〇c 200819154 第可移除頂蓋，其用於覆蓋該外殼之該第一端。 月求項ίο之自動注射裝置，其進—步包含—劑量之 NF抑制劑裝載於該注射器之該桶身部分中。 12· 一種用於將—物質皮下注射至-使用者中的自動注射穿 置，其包含·· " 個外/>又，其具有開放之第一端、第二端、及一窗安 置於一側壁中用於觀察該外殼之内部； /主射器，其可移動地安置於該外殼中，該注射器 個桶身σ卩分用於承載該物質、一中空針與該桶身 邛/刀形成流體連通以用於自該注射器喷射該物質、及一 個塞子用於密封該桶身部分且將壓力選擇性地施加至該 物質以迫使該物質穿過該中空針； 致動器其用於將該注射器選擇性地移向該外殼 之第一端使得該針自該外殼之該第一端伸出；及 個致動器，其用於在該注射器移向該外殼之該第一 端之後自該注射器排出該物質。 13_如請求項12之自動注射裝置，其中該窗具有大體上鎖孔 之形狀。 14·如請求項12之自動注射裝置，其中該窗包括一填充線位 於該窗中一位置用於指示該物質之滿劑量。 15·如請求項12之自動注射裝置，其進一步包含一劑量之 TNF抑制劑裝載於該注射器之該桶身部分中。 16·種肖於將一物f皮下注射至一使用者巾#自動注射裝 置’其包含： 122260.doc 200819154 一個外殼，其具有開放之第一端及第二端； 一個注射ϋ ’其可移動地安置於該外殼中，該注射器 個桶身。Ρ分用於承載該物質、一中空針與該桶身 部^形成流體連通以用於自該注射器喷射該物質、及- 個基子用於密封該桶身部分且將壓力選擇性地施加至該 物貝以迫使該物質穿過該中空針； :-個注射器致動組件，其用於將壓力選擇性地施加至 j 土子"亥’主射器致動組件包括一個加壓器經配置插入 ^射n之該桶身部分中、一個可壓縮之擴展中心部 为、及-個指示器安置於該可壓縮之擴展中心部分與該 注射器致動組件之第二端之間用於指示該注射器之内含 物已被排出之時。 如月求項16之自動注射裝置，其進一步包含一劑量之 TNF抑制劑裝載於該注射器之該桶身部分中。 種用於將物貝皮下注射至一使用者中的自動注射裝 置，其包含：
    一個外殼 弟二端，且具有一 其具有開放之第一端、 窗形成於其一側壁中； 個主射斋，其可移動地安置於該外殼内，用於儲存 該物質及自該開放第一端選擇性地噴射該物質；及 個才曰不③’當該注射||大體上排空該物質時，該指 示器與該側壁中之該窗對準。 19 如請求項18之自動注射裝置，其進一步包含 TNF抑制劑裝载於該注射器中。 劑量之 122260.doc 200819154 2〇· —種自動注射裝置，其包含： 一個外殼，其具有大體上管狀之構形，具有開放之第 一端及第二端； 一個注射器，其可移動地安置於該外殼内，該注射器 含有一劑量之TNF抑制劑，其中該注射器在該外殼内移 動以將該TNF抑制劑注射至一使用者中。
    如請求項20之自動注射裝置，其進一步包含一個指示器 用於指示該TNF抑制劑已自該注射器噴射。 如喷求項20之自動注射裝置，其進一步包含一窗形成於 該外殼中以允許觀察該外殼之内部。 23·如請求項22之自動注射裝置，其進一步包含一個指示 器’當該TNF抑制劑已自該注射器噴射時，該指示器與 該窗對準。 24· —種用於將一物質皮下注射至一使用者中的自動注射裝 置，其包含： 一個外殼，其具有開放之第一端及第二端； 一個柱塞，其包括一桿經配置以在第一端連接至一個 注射器之塞子、一個可壓縮之擴展中心部分、及一凸緣 在該桿之第二端與該可壓縮之擴展中心部分之間；及 一個偏壓機構’其用於將該柱塞偏壓朝向該外殼之該 第一開放端，該偏壓機構安置於該凸緣與該外殼之第二 端之間的該桿之第二端周圍。 25.如請求項24之自動注射裝置，其進一步包含一個啟動按 紐安置於該外殼上用於致動該柱塞。 122260.doc 200819154 26.如請求項25之自動注射裝置’其進一步包含一個問鎖， 由該啟動按紐致動’用於在該啟動按㈣動之前將該柱 塞鎖於一收縮位置中。 其進一步包含一窗位於該 27·如請求項24之自動注射裝置， 外殼上用於觀察該外殼之内部 28.
    ，其包含： 包括開放之第一端及第 經配置以將一個注射器 一種用於一自動注射裝置之外殼 一個中空之大體上管狀的框， 二端，該中空之大體上管狀的框 可滑動地接收於其中； 第止件，位於該框之一内表面巾，用於限制該注射 器在第一方向之移動；及 第一止件，位於該外殼之該内表面上，用於限制該注 射器在第二方向之移動。 29·如明求項28之外殼，其進—步包含_擱架形成於該開放
    之第一端與該第一止件之間，用於安置一個偏壓機構以 將該注射器偏壓遠離該框之第一端。 3〇·如請求項29之外殼，其進一步包含一窗形成於該框之一 側壁中用於允許觀察該外殼之内部。 31·如凊求項28之外殼，其進一步包含一個啟動按鈕安置於 該官狀框之第二端，用於選擇性地啟動該注射器自第一 收縮位置移動至第二突出位置，其中該注射器之一針自 5亥第一端突出’且當該注射器處於該第二突出位置時， 施加壓力以自該注射器噴射一物質。 32· —種用於一自動注射裝置之注射器，其包含： 122260.doc 200819154 一個桶身部分，用於含有一物質； 一中空針，與該桶身部分形成流體連通； 個塞子’用於密封該桶身部分，該塞子可在該桶身 郤刀内移動以增加該桶身部分内之壓力而迫使該物質穿 過該中空針； 第止件，其形成於該桶身部分之一中間部分，用於 鄰接該自動注射褒置之外殼中的^個止件而限制該注射 器在弟一方向之移動；及 第一止件，其形成於該桶身部分之一遠端，用於限制 忒/主射斋在第二方向上相對於該自動注射裝置之外殼的 移動。 33.如請求項32之注射器，其進一步包含一個柱塞，該柱塞 用於首先選擇性地將該注射器移向該自動注射裝置之該 外殼之開放第—端，使得該針自該第一端突出，且隨後 將壓力施加至該塞子以導致該注射器經由該中空針噴射 該物質。 、
    如請求項33之注射器，其巾該柱塞包含—桿在第一端連 接至該基子及一個可壓縮之擴展中心部分。 ^請求項33之注射器，其中該柱塞進—步包括—個指示 器用於指示該注射器已經由該中空針大體上噴射所有該 物質之時。 36. 如請求項32之注射器’其進一步包含一劑量之抑制 劑裝載於該注射器之該桶身部分中。 37. 如請求項32之注射器，其進一步包含一劑量之阿達木單 122260.doc 200819154 抗（adalimumab)在一調配物中，其中該調配物包含阿達 木單抗、氯化鈉、二水合磷酸二氫鈉、二水合碟酸氫二 鈉、檸檬酸鈉、單水合擰檬酸、甘露糖醇、聚山梨酸酯 8 0及水。 3 8·如请求項37之注射器，其進一步包含4〇 mg劑量之阿達 木單抗。 39·如請求項36或37之注射器，其進一步包含氫氧化鈉。 40· —種用於一注射裝置之注射器致動組件，其包含： 一桿部分，其具有第一端、第二端及一個可壓縮之擴 展中心部分，及 一個加壓器，其形成於該桿部分之該第一端上，用於 將壓力施加至一個注射器之塞子。 41·如請求項40之注射器致動組件，其進一步包含一個錨定 部分形成於該桿部分之第二端上，用於將一盤簧錨定至 該注射器致動組件。 42·如請求項40之注射器致動組件，其進一步包含一個指示 器用於指示一注射之完成，該指示器形成於該可壓縮之 擴展中心部分與該第二端之間的一個固體桿部分中。 43·如請求項42之注射器致動組件，其進一步包含一保持凸 緣，用於將該盤簧固持於一壓縮位置中直到致動之時。 44.如睛求項43之注射器致動組件，其進一步包含一個彈筈 基底用於該盤簧在該錨定端與該保持凸緣之間延伸。 45·如請求項44之注射器致動組件，其中該彈簧基底包含可 撓性支柱在該等彈簧圈周圍。 122260.doc 200819154 46. 如請求項45之注射器致動組件，其中該錨定端包含突出 腳（tabbed feet)自該基底延伸且經配置以可釋放地嚙合一 個啟動按鈕。 47. —種自動注射裝置，其包含一種如請求項40-46中任一項 之注射器致動組件。 48. 如請求項1-27中任一項之自動注射裝置，其包含一劑量 之TNFa抑制劑。 49. 如請求項48之自動注射裝置，其中該TNFa抑制劑係選自 由以下組成之群：一種抗TNFa抗體或其抗原結合部分、 一種TNF融合蛋白質、或一種重組TNF結合蛋白質。 50. 如請求項49之自動注射裝置，其中該TNF融合蛋白質係 依那西普（etanercept)。 5 1.如請求項49之自動注射裝置，其中該TNFa抑制劑係選自 由以下組成之群：英利昔單抗（infliximab)、CDP 571、 CDP 870、抗TNF dAb、格利木單抗化〇1丨1111111^13)、阿達 木單抗（adalimumab)、依那西普（etanercept)、p55TNFRIgG 及 r-TBP-1。 52. 如請求項49之自動注射裝置，其中該抗TNFot抗體或其抗 原結合部分係選自由以下組成之群：一種嵌合抗體、一 種人類化抗體、及一種多價抗體。 53. 如請求項49之自動注射裝置，其中該抗TNFa抗體或其抗 原結合部分係選自由以下組成之群：英利昔單抗、格利 木單抗及阿達木單抗。 54. 如請求項49之自動注射裝置，其中該抗TNFa抗體或其抗 122260.doc 200819154 原結合部分係一種人類抗體。 55·如明求項54之自動注射裝置，其中該人類抗丁NFa抗體或 其抗原結合部分以lxl0-8 M或更小iKd&lxl〇_3 s-i或更 小之Koff速率常數自人類丁^!!^解離，皆由表面電漿共振 測定，且在一種標準體外L929檢定中ulxl〇·7 M或更小 之ICw中和人類tnFol細胞毒性。 56·如請求項54之自動注射裝置，其中該人類抗ΤΝρα抗體或 其抗原結合部分具有以下特徵： a) 以1x10 3 s·1或更小之〖。^速率常數自人類TNFa解 離’如表面電漿共振所測定； b) 具有一個輕鏈CDR3域，包含SEQ ID NO:3之胺基酸 序列，或SEQ ID NO:3在位置1、4、5、7或8由單一丙胺 酸取代或在位置1、3、4、6、7、8及/或9由一至五個保 守胺基酸取代而修飾之胺基酸序列； c) 具有一個重鏈CDR3域，包含SEQ ID NO:4之胺基酸 序列’或8丑(）1〇>1〇:4在位置2、3、4、5、6、8、9、10 或11由單一丙胺酸取代或在位置2、3、4、5、6、8、 9、10、11及/或12由一至五個保守胺基酸取代而修飾之 胺基酸序列。 57·如請求項54之自動注射裝置，其中該人類抗TNFa抗體或 其抗原結合部分包含一個包含SEq ID NO: 1之胺基酸序 列的輕鏈可變區（LCVR)及一個包含SEQ ID NO:2之胺基 酸序列的重鏈可變區（HC VR)。 5 8.如請求項54之自動注射裝置，其中該人類抗TNFa抗體或 122260.doc •10- 200819154 其抗原結合部分係阿達木單抗。 59·如請求項58之自動注射裴置，其進一步包含4〇 mg之阿 達木單抗。 60·如請求項丨_27中任一項之自動注射裝置，其中該物質係 一種包含以下之調配物··阿達木單抗、氯化鈉、二水合 碟酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、單水合擰 才冡酸、甘露糠醇、聚山梨酸酯80及水。 61·如請求項60之自動注射裝置，其進一步包含一 4〇 mg劑 里之阿達木單抗。 62. —種包含一劑量阿達木單抗的自動注射裝置，其中該劑 畺包含一種包含以下之調配物：阿達木單抗、氣化鈉、 二水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、單 水合檸檬酸、甘露糠醇、聚山梨酸酯80及水。 63. 如請求項62之自動注射裝置，其進一步包含一 4〇 mg劑 量之阿達木單抗。 64·如请求項60 — 63中任一項之自動注射裝置，其進一步包含 氫氧化鈉。 65. —種製造物品，其包含： 一種自動注射裝置，其具有一個含有一劑量TNFa抑制 劑的預填充型注射器；及 一個酒精製備墊， 其封裝有藉由使用該自動注射裝置將該劑量注射至— 使用者之皮膚中用於治療關節炎的指令。 66. —種製造物品，其包含： 122260.doc -11 - 200819154 a) —種封裝材料；及 b) —種如請求項1-27中任一項之自動注射裝置，其包 含一劑量之TNFa抑制劑。 67. —種製造物品，包含一個酒精製備件及一個劑量托盤， 其中該劑量托盤包含如請求項1-27之自動注射裝置中之 任一者，其包含一劑量之TNFa抑制劑。 68. 如請求項65-67中任一項之物品，其中該TNFa抑制劑係 選自由以下組成之群：一種抗TNFa抗體或其抗原結合部 分、一種TNF融合蛋白質、或一種重組TNF結合蛋白 質。 69. 如請求項68之物品，其中該TNF融合蛋白質係依那西 普。 70. 如請求項68之物品，其中該TNFa抑制劑係選自由以下組 成之群：英利昔單抗、CDP 571、CDP 870、抗TNF dAb、格利木單抗、阿達木單抗、依那西普、p55TNFRIgG 及 r-TBP-1 〇 71. 如請求項68之物品，其中該抗TNFa抗體或其抗原結合部 分係選自由以下組成之群：一種嵌合抗體、一種人類化 抗體、及一種多價抗體。 72. 如請求項68之物品，其中該抗TNFa抗體或其抗原結合部 分係選自由以下組成之群：英利昔單抗、格利木單抗及 阿達木單抗。 73. 如請求項68之物品，其中該抗TNFa抗體或其抗原結合部 分係一種人類抗體。 122260.doc -12· 200819154 74.如請求項73之物品，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分以lxl(T8 Μ或更小之Kd及lxl〇·3 s·1或更小之1(^速 率常數自人類TNFa解離，皆由表面電漿共振測定，且在 一種標準體外L929檢定中以lxl(T7 Μ或更小之ic50中和 人類丁NF a細胞毒性。 75·如請求項73之物品，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分具有以下特徵： a) 以1x1 〇·3 s·1或更小之Kw速率常數自人類TNFa解 離’如表面電漿共振所測定； b) 具有一個輕鏈CDR3域，其包含SEQ ID NO:3之胺基 酸序列，或SEQ ID NO:3在位置1、4、5、7或8由單一丙 胺酸取代或在位置1、3、4、6、7、8及/或9由一至五個 保守胺基酸取代而修飾之胺基酸序列； c) 具有一個重鏈CDR3域，其包含SEQ ID NO:4之胺基 酸序列，或 SEQ ID NO :4在位置2、3、4、5、6、8、9、 10或11由單一丙胺酸取代或在位置2、3、4、5、6、8、 9、10、11及/或12由一至五個保守胺基酸取代而修飾之 胺基酸序列。 76·如請求項73之物品，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分包含一個包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的輕鏈 可變區（LCVR)及一個包含SEQ ID NO:2之胺基酸序列的 重鏈可變區（HCVR)。 77.如請求項73之物品，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分係阿達木單抗。 122260.doc -13- 200819154 如明求項77之物品，其中阿達木單抗之劑量係40 mg。 79·如喷求項65_67中任一項之物品，其進一步包含一劑量之 阿達木單抗在一調配物中，其中該調配物包含阿達木單 抗、氯化鈉 '二水合磷酸二氫鈉、二水合磷酸氫二鈉、 払榼黾鈉、單水合檸檬酸、甘露糖醇、聚山梨酸酯80及 水。 如明求項79之物品，其進一步包含一 40 mg劑量之阿達 木早抗。 如明求項79或80之物品，其進一步包含氫氧化鈉。 82· —種製造物品，其包含： a) 一種封裝材料；及 b) —種包含阿達木單抗之自動注射裝置。 83· —種注射一物質之方法，其包含以下步驟： 提供種自動注射裝置，該自動注射裝置包含一個具 有碭放之第知、第一端之外殼、一個含有該物質之可 移動地安置於該外殼内的注射器、—個覆蓋該第一端之 頂盍、及一個覆蓋該第二端上之啟動按鈕的頂蓋； 移除該第一頂蓋； 移除第二頂蓋以曝露該啟動按鈕； 將該裝置之該開放第一端定位鄰近於一使用者之皮 膚； 致動該啟動按紐以導致該注射器之—針首先自該開放 第-端突出且進人該使用者之皮膚中謂後經由該針喷 射該物質至該使用者之一皮下區中；及 122260.doc -14- 200819154 在噴射該物質之後移除該裝置。 如^項83之方法’其中該自動注射裝置與該使用者之 皮膚保持大約90度之角度。 85.如請求項83之方法，其中當該注射器大體上排空該物質 時，一個指示器提供一指示給使用者。 86· ^求項83之方法，其中該注射器所裝載及喷射之該物 質係一劑量之TNF抑制劑。 87. -種使用如請求項卜27中任—項之自動注射裝置以將 TNF抑制劑投予_使用者的方法。 88·如請求項87之方法，其中該TNh抑制劑係選自由以下組 成之群.一種抗TNFa抗體或其抗原結合部分、一 融合蛋白質或—種重組聊結合蛋白質。 89.如清求項88之方法，其中該τΝρ融合蛋白質係依那西 普。 士月长項88之方法，其中該TNFa抑制劑係選自由以下組 成之群··英利昔單抗、CDP 571、CDP 870、抗TNF ^、格利木單抗、阿達木單抗、依那西普、P55TNFRIgG 及 r-TBP-i 〇 91’ ^晴求項88之方法’其中該抗TNFa抗體或其抗原結合部 刀係選自由以下組成之群：-種嵌合抗體、一種人類化 抗體、及一種多價抗體。 92. 如睛求項88之方法’其中該抗丁胸抗體或其抗原結合部 分係一種人類抗體。 93. 如睛求項92之方法’其中該抗TNFa抗體或其抗原結合部 122260.doc -15- 200819154 分以1x1 Ο·8 Μ或更小之Kd及lxl0·3 s·1或更小之K〇ff速率常 數自人類TNFa解離，二者皆由表面電漿共振測定，且在 一種標準體外L929檢定中以lxl〇·7 Μ或更小之ICw中和 人類TNF a細胞毒性。 94·如請求項92之方法，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分具有以下特徵·· a) 以lxlO·3 s·1或更小之〖。“速率常數自人類TNFa解 離，如由表面電漿共振所測定； b) 具有一個輕鏈CDR3域，包含SEQ ID N0:3之胺基酸 序列，或SEQ ID NO:3在位置1、4、5、7或8由單一丙胺 酸取代或在位置1、3、4、6、7、8及/或9由一至五個保 守胺基酸取代而修飾之胺基酸序列； c) 具有一個重鏈CDR3域，包含SEQ ID NO:4之胺基酸 序列，或SEQIDNO··4在位置2、3、4、5、6、8、9、10 或11由單一丙胺酸取代或在位置2、3、4、5、6、8、 9、1〇、11及/或12由一至五個保守胺基酸取代而修飾之 胺基酸序列。 95. 如請求項92之方法，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分包含一個包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的輕鏈 可變區（LCVR)及一個包含SEq m n〇:2之胺基酸序列的 重鏈可變區（HCVR)。 96. 如清求項92之方法，其中該人類抗TNFa抗體或其抗原結 合部分係阿達木單抗。 97·如睛求項83-96中任一項之方法，其中該使用者具有一種 122260.doc • 16 - 200819154 TNFa為有害之病症’該病症選自由以下組成之群：類風 濕性關節炎、牛皮癬、克羅恩氏（Cr〇hn，s)症、強直性脊 椎炎（ankylosing spondylitis)、牛皮癬性關節炎、及青少 年類風濕性關節炎。 98· —種訓練接受者使用如請求項丨_27中任一項之自動注射 裝置之方法。 99· 一種用於訓練使用者使用一自動注射裝置的裝置，其包 含： 、匕 一個外殼具有一窗； 一個啟動按鈕在該外殼之第一端上；及 一個指示器可移動地安置於該外殼内，其中在使用者 啟動該啟動按鈕之後，該指示器與該外殼之該窗對準。 100·如請求項99之裝置，其進一步包含一個啟動組件，該啟 動組件用於選擇性地將該指示器自一個隱藏位置移動至 一個與該窗對準之位置。 101·如請求項100之裝置，其中該啟動組件包含：一桿，其 具有一個錨定部分在第一端上，由該啟動按鈕選擇性地 鎖住；-帶凸緣部分，用於將—個偏壓機構保持朝向該 外殼之該第—#，且其中該指$器形&於該桿之第二端 與該帶凸緣部分之間。 102·-種用於訓練接受者使用一自動注射裝置之套組，其中 該自動注射裝置包含一針及一種藥物，該套組包含·· ⑷-種示範型自動注射裝置，其沒有該針及該藥物；及 (b)使用該自動注射裝置之指令。 122260. doc -17· 200819154 103·如請求項102之套組，其中在一印刷文件或在一視聽 置中提供使用該自動注射裝置之指令。 104·如請求項103之套組，其中該視聽裝置係一視訊家庭二 統（VHS)錄影帶或一數位視訊光碟（dvD)。 二 105•如請求項102-104中任一項之套組，1中琴 ☆ 、 ，、Τ 4專指令向該接 受者傳達一種使用該示範型自動注射裝置的方 ^ 法包含·· 》’該方 (a) 將該自動注射裝置定位於一個注射部位； (b) 嗔合該啟動器機構以開始注射該藥物； (C)保持該啟動器機構之鳴合―段規定之期間 射該藥物；及 卞〉主 、⑷在經過該規定之期間之後自該注射部位移除該自動 注射裝置。 狐如請求項105之套組，其中該規定之期間為10秒。 1〇7·如請求項105之套組’其中該規定之期間為至少1〇秒。 如請求項102·綱中任一項之套組，λ中該等指令進一步 傳達該啟動器機構之初始嚙合係伴隨一可萨蛛立 叫請求項购04中任一項之套組，其中：耳等：。令進一 步傳達該藥物注射之完成係伴隨—可見之^成浐示。 11。·如請求彻-1〇4中任一項之套組，其中二二。一少 傳達在該自動注射裝置定㈣該注射部位之前將該泣射 部位滅菌。 僖、ΐί項1()2·104中任"'項之套組，其中該等指令進4 傳達應在該自動注射裝置^位於該注射部位之前檢查該 122260.doc -18 - 200819154 自動注射裝置之該藥物之適當劑量及調配。 112. 如請求項鮮川中任一項之套組，其中該等指令進一步 向該接受者傳達至少-個選自由以下組成之群的訊息： ⑷較預填充型注射器’患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； ⑻與預填充型注射器相比，患者偏愛於使用該自動注 射裝置； (Ο車乂預填充型/主射器，患者較易於使用該自動注射裝 置； (d)較預填充型注射器，患者使用該自動注射裝置更方 便； ~ 0)與預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少患者 害怕針頭之憂慮，因為該針在該裝置中看不到；及 (f)該自動注射裝置被設計為初次使用該裝置時容易使 用。 113. 如請求項102-111中任一項之套組，其中該接受者係開該 藥物處方之醫師。 114·如睛求項1〇2-111中任一項之套組，其中該接受者係使用 該藥物之患者。 115·如凊求項1〇2_114中任一項之套組，其中該示範型自動注 射裝置包含： 一個外殼，其具有開放之第一端、第二端，且具有一 窗形成於其一側壁中； 一個注射器，其可移動地安置於該外殼内； 122260.doc -19- 200819154 一個啟動器機構，其與該注射器相聯用於壓下該注射 器；及 -個指示器，當該注射器被完全壓下_，該指示器與 該侧壁中之該窗對準。 116.如請求項1()2_115中任—項之套組，&中該自動注射裝置 包含一種選自由以下組成之群的藥物：抗體、細胞激 素、疫苗、融合蛋白質、及生長因子。 117·如請求項116之套組，其中該自動注射裝置包含一種 TNFa抑制劑之藥物。 118.如請求項117之套組，其中該丁^^^抑制劑係選自由以下 組成之群：英利昔單抗、CDp 571、CDp 87〇、抗Μ dAb、格利木單抗、阿達木單抗、依那西普、ρ55τ麵成 及 r-TBP] 〇 119·如明求項118之套組，其中該TNFa抑制劑係阿達木單 抗。 120· —種用於將包含藥物之自動注射裝置介紹給接受者的視 L凌置其中该裝置向該接受者傳達至少一個選自由以 下組成之群的訊息： (a) 較預填充型注射器，患者使用該自動注射裝置之疼 痛減少； (b) 與預填充型注射器相比，患者偏愛使用該自動注射 裝置； ()較預填充型/主射器，患者更易於使用該自動注射裝 置； 122260.doc 200819154 (d) 較預填充型注射器，患者使用該自動注射裝置更方 便； (e) 與預填充型注射器相比，該自動注射裝置減少串者 害怕針頭之憂慮，因為該針在該裝置中看不到；及 (f) 該自動注射裝置被設計為初次使用該裝置時容易使 用0 m.如請求項120之視聽裝置’其係一視訊家庭系統(调錄 影帶或一數位視訊光碟（DVD)。 122. —種用於訓練接受者使用一自動注射裝置之視聽妒置， 其中该自動注射裝置包含一個啟動器機構及一種藥物， 該視聽裝置向該接受者傳達指令以便： (a) 將該自動注射裝置定位於一注射部位； (b) 嗜合e亥啟動器機構以開始注射該藥物； (C)保持該啟動器機構之4合—段規定之期間以繼續注 射該藥物；及 ' (d)在經過該規定之期間之德自 心心J間之後自忒/主射部位移除該自動 注射裝置。 123·如請求項122之視聽裝置，豆待一满 y ，、你視訊豕庭系統（VHS)錄 影帶或一數位視訊光碟（DVD)。 124.-種用於訓練接受者使用一自動注射裝置之視聽裝置， 其中該自動注射裝置包含—個啟動器機構及—種藥物， 該視聽裝置向接受者傳達指令以便： ⑷將該自動注射裝置定位於一注射部位； (b)嚙合該啟動器機構以開始注射該藥物； 122260.doc -21 - 200819154 (c) 保持該啟動器機構之嚙合以繼續注射該藥物直至债 測到一可見之完成指示器；及 (句一旦偵測到該可見之完成指示器，便自該注射部位 移除該自動注射裝置。 125·2Ϊ求項124之視聽裝置，其係一視訊家庭系統（VHS)錄 影帶或一數位視訊光碟（DVD)。 126. —種訓練接受者使用一自動注射裝置之方法，其中該自 動注射裝置包含一個啟動器機構及一種藥物，該方法包 含向該接受者傳達指令以便： U)將該自動注射裝置定位於一注射部位； (b )喷合5亥啟動器機構以開始注射該藥物· (匀保持該啟動器機構之嚙合以繼續注射該藥 測到一可見之完成指示器；及 /、 主偵 (d) —旦偵測到該可見之完成指 d 1更自該 >主射部位 移除該自動注射裝置。 125·如請求項124之方法，盆中該自叙 … 自動庄射裝置包含-個指 不器ij且該可見之穿成指+哭6人 兄成扣不為包含一個彩色 於該指示器窗中。 丁时出現 126·如請求項124之方法，盆中令桊念一 示器。 ，、中該-色指-器係一個黃色指 瓜如請求項124之方法，其中該等指令進 器機構之初始喃合係伴隨—可聽聲音。傳達該㈣ 128.如請求項124之方法，其中該等指令進— 器機構之嚙合保持—段規定_ 達該啟動 又規疋之期間以繼續注射該藥物。 122260.doc -22- 200819154 .二項m之方法’其中該等指令進—步傳達在該自 置定位^該注射部位之前對該注射部位滅菌。 二項124之方法，其中該等指令進一步傳達在該自 …裝置定位於該注射部位之前檢查該自動注射裝置 之該樂物之適當劑量及調配。 求項124_13〇中任一項之方法其中該自動注射裝置 :二種選自由以下組成之群的藥物：抗體、細胞激 ，、、疫苗、融合蛋白質、及生長因子。 132. 如請求項131之方法，纟中該自動注射裝置包含一種 TNFa抑制劑之藥物。 133. 如睛求項132之方法，彡中該τΝρα抑制劑係選自由以下 組成之群：英利昔單抗、CDP 571、CDp 87〇、抗 dAb、格利木單抗、阿達木單抗、依那西普、p55TNFR砂 及 r-TBP-i 〇 其中該TNFa抑制劑係阿達木單 134·如請求項133之方法 抗0
    135·如請求項124-134中任一項之方法 藥物處方之醫師。 其中該接受者係開該 ’其中該接党者係使 其中該等指令以口頭 其中該等指令以書面 136·如請求項124_134中任一項之方法 用該藥物之患者。 137·如請求項124_134中任一項之方法， 傳達至該接受者。 138.如請求項124_134中任一項之方法， 之形式傳達至該接受者。 122260.doc -23- 200819154 其中該等指令經由一 其中該自動注射裝置 其中該自動注射裝置 139·如請求項124_134中任一項之方法， 種視聽裂置傳達至該接受者。 140·如請求項124_139中任一項之方法， 提供皮下注射該藥物。 141·如請求項124-140中任一項之方法， 包含： 一個外殼，其具有開放之第一端及第二端； -個注射器’其可移動地安置於該外殼中，該注射器 包括-個桶身部分用於承載該物質、一中空針與該桶身 部分形成㈣連通μ於自該注射器噴射該物質、及一 個塞子用於密封該桶身部分及將壓力選擇性地施加至該 物質以迫使該物質穿過該中空針； 一個注射器致動組件，其用於首先將該注射器移向該 外殼之該第-端使得該針自該第—端突出且隨後將壓力 施加至该塞子，該注射器致動組件包括一個加壓器用於 將壓力選擇性地施加至該塞子、一個可壓縮之擴展中心 部分、及一凸緣在該桿之第二端與該可壓縮之擴展中心 部分之間；及 第一偏壓機構，其用於將該注射器致動組件偏壓朝向 該外殼之該第一開放端，該第一偏壓機構安置於該注射 器致動組件之該凸緣與該外殼之該第二端之間。 122260.doc •24·
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Families Citing this family (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6090382A (en) 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
ES2198552T3 (es) * 1996-02-09 2004-02-01 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Anticuerpos humanos que se unen al tnfalfa humano.
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
WO2003068290A2 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Antares Pharma, Inc. Intradermal injector
KR20140058649A (ko) * 2002-07-19 2014-05-14 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 ＴＮＦα 관련 질환의 치료
US20090280065A1 (en) * 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US20090204076A1 (en) * 2003-02-03 2009-08-13 Barry Peter Liversidge Medical Injector
TW201705980A (zh) * 2004-04-09 2017-02-16 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
US7416540B2 (en) 2004-11-22 2008-08-26 Intelliject, Llc Devices systems and methods for medicament delivery
US7947017B2 (en) 2004-11-22 2011-05-24 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US10737028B2 (en) 2004-11-22 2020-08-11 Kaleo, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
WO2006083876A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Intelliject, Llc Devices, systems, and methods for medicament delivery
US7648483B2 (en) 2004-11-22 2010-01-19 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US11590286B2 (en) 2004-11-22 2023-02-28 Kaleo, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US7648482B2 (en) 2004-11-22 2010-01-19 Intelliject, Inc. Devices, systems, and methods for medicament delivery
ES2716135T5 (es) 2005-01-24 2023-06-15 Antares Pharma Inc Inyector de chorro asistido por aguja con jeringa precargada
US8231573B2 (en) 2005-02-01 2012-07-31 Intelliject, Inc. Medicament delivery device having an electronic circuit system
US8361026B2 (en) 2005-02-01 2013-01-29 Intelliject, Inc. Apparatus and methods for self-administration of vaccines and other medicaments
US9022980B2 (en) 2005-02-01 2015-05-05 Kaleo, Inc. Medical injector simulation device
US8206360B2 (en) 2005-02-01 2012-06-26 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
JP5757495B2 (ja) 2005-05-16 2015-07-29 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド びらん性多発性関節炎の治療のためのｔｎｆ阻害剤の使用
EP2357479A1 (en) 2005-11-01 2011-08-17 Abbott Biotechnology Ltd Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
US20070173770A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 The Medical House Plc Injection device
US10675417B2 (en) 2006-03-07 2020-06-09 Leibovici, Llc Method and apparatus for applying an anesthetic and bactericide
US10004855B2 (en) 2006-03-07 2018-06-26 Leibovici Llc Method and apparatus for applying an anesthetic and bactericide
CN101454025B (zh) 2006-04-05 2014-01-01 艾伯维生物技术有限公司 抗体纯化
US20090317399A1 (en) * 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
WO2007120656A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US20080118496A1 (en) * 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
US9605064B2 (en) * 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US9624295B2 (en) 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US8251947B2 (en) 2006-05-03 2012-08-28 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
US9144648B2 (en) 2006-05-03 2015-09-29 Antares Pharma, Inc. Injector with adjustable dosing
US20100021451A1 (en) * 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
US20080311043A1 (en) * 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US8167847B2 (en) 2006-06-22 2012-05-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap and antiseptic cap equipped plunger and syringe barrel assembly
US11229746B2 (en) 2006-06-22 2022-01-25 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
US9259535B2 (en) 2006-06-22 2016-02-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
US9700710B2 (en) 2006-06-22 2017-07-11 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap equipped syringe
SG173339A1 (en) 2006-06-30 2011-08-29 Abbott Biotech Ltd Automatic injection device
AU2007318120B2 (en) 2006-10-27 2013-07-25 Abbvie Biotechnology Ltd Crystalline anti-hTNFalpha antibodies
EP2125075A2 (en) 2007-01-22 2009-12-02 Intelliject, Inc. Medical injector with compliance tracking and monitoring
CA2681752A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Abbott Laboratories Crystalline anti-human 1l-12 antibodies
EP2679995A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
CN101848733A (zh) * 2007-07-13 2010-09-29 艾博特生物技术有限公司 用于肺部给予TNFα抑制剂的方法和组合物
JP2010535771A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ 抗体を結晶化させるための組成物及び方法
US8309088B2 (en) * 2007-08-10 2012-11-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating osteoarthritis with an antibody to NGF
US20090093793A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Yossi Gross External drug pump
NZ585702A (en) * 2007-11-30 2013-08-30 Abbott Lab Protein formulations and methods of making same
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
WO2009086550A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Abbott Laboratories Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
KR20100120289A (ko) 2008-01-15 2010-11-15 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 분말상 단백질 조성물 및 이의 제조 방법
CN101998870B (zh) * 2008-02-11 2013-12-25 特克法马许可公司 具有保持装置的配给装置
EP2990067B1 (en) 2008-03-10 2019-09-04 Antares Pharma, Inc. Injector safety device
US8021344B2 (en) 2008-07-28 2011-09-20 Intelliject, Inc. Medicament delivery device configured to produce an audible output
USD994111S1 (en) 2008-05-12 2023-08-01 Kaleo, Inc. Medicament delivery device cover
US8052645B2 (en) 2008-07-23 2011-11-08 Avant Medical Corp. System and method for an injection using a syringe needle
US8177749B2 (en) 2008-05-20 2012-05-15 Avant Medical Corp. Cassette for a hidden injection needle
CA3142745A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Avant Medical Corp. Autoinjector system
WO2010017285A2 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Antares Pharma, Inc. Multiple dosage injector
US12097357B2 (en) 2008-09-15 2024-09-24 West Pharma. Services IL, Ltd. Stabilized pen injector
WO2010035056A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Becton Dickinson France Automatic injection device with sensitive indicator of completed injection
EP2180459A1 (en) 2008-10-24 2010-04-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Device for simulating the operation of a medication delivery device
US9078992B2 (en) 2008-10-27 2015-07-14 Pursuit Vascular, Inc. Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter
GB0901801D0 (en) * 2009-02-05 2009-03-11 Medical House Plc The Improved autoinjector
US20120277629A1 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collection and/or manipulation of blood spots or other bodily fluids
WO2012018486A2 (en) 2010-07-26 2012-02-09 Seventh Sense Biosystems, Inc. Rapid delivery and/or receiving of fluids
US9113836B2 (en) 2009-03-02 2015-08-25 Seventh Sense Biosystems, Inc. Devices and techniques associated with diagnostics, therapies, and other applications, including skin-associated applications
US8827964B2 (en) * 2009-03-05 2014-09-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Drug delivery device
CN102612381B (zh) 2009-03-20 2015-09-09 安塔瑞斯制药公司 危险试剂注入系统
WO2010127146A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 Abbott Biotechnology Ltd Automatic injection device
SG10201401995UA (en) * 2009-05-04 2014-08-28 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
EP3421067B1 (de) * 2009-05-29 2021-12-15 Ypsomed AG Injektionsvorrichtung, insbesondere autoinjektor mit stechschutz oder/und überlastsicherung für ein produktbehältnis
CA2697570C (en) * 2009-07-15 2011-11-01 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
US8920373B2 (en) 2009-07-15 2014-12-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Reduced volume formulation of glatiramer acetate and methods of administration
CZ30474U1 (cs) 2009-08-20 2017-03-14 Yeda Research And Development Co., Ltd. Glatiramer acetát a terapeutická kompozice s jeho obsahem pro použití k léčení s nízkou frekvencí ošetření
CA2774604A1 (en) * 2009-09-30 2011-04-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh An assembly of a drug delivery device
WO2011039226A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for assembling a drug delivery device, assembly for a drug delivery device and piston rod for a drug delivery device
CN102665801B (zh) * 2009-10-08 2015-06-17 Shl集团有限责任公司 药物输送装置
CA2936768C (en) * 2009-10-13 2019-01-08 Valeritas, Inc. Fluid delivery device
NZ714959A (en) 2009-10-16 2016-09-30 Janssen Biotech Inc Palm activated drug delivery device
US9233213B2 (en) 2009-10-16 2016-01-12 Janssen Biotech, Inc. Palm activated drug delivery device
EP2493537B1 (en) * 2009-10-30 2017-12-06 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for treating, sanitizing, and/or shielding the skin or devices applied to the skin
US8439896B2 (en) * 2009-11-13 2013-05-14 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US8894630B2 (en) * 2009-11-13 2014-11-25 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
US9078863B2 (en) * 2009-11-13 2015-07-14 The Invention Science Fund I, Llc Device, system, and method for targeted delivery of anti-inflammatory medicaments to a mammalian subject
KR101780210B1 (ko) * 2009-12-15 2017-09-21 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 디바이스용 개선된 발사 버튼
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2011094573A1 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Seventh Sense Biosystems, Inc. Monitoring or feedback systems and methods
PT2542280E (pt) * 2010-03-01 2014-09-12 Lilly Co Eli Dispositivo automático de injecção com mecanismo de atraso que inclui um membro de pressionar de dupla função
IT1398501B1 (it) * 2010-03-10 2013-03-01 Menarini Int Operations Lu Sa Dispositivo autoiniettore di due dosi di farmaco
SG183983A1 (en) 2010-03-17 2012-10-30 Abbott Res Bv Anti-nerve growth factor (ngf) antibody compositions
RU2695703C2 (ru) 2010-04-21 2019-07-25 Эббви Байотекнолоджи Лтд. Носимое устройство для автоматической инъекции для управляемой подачи терапевтических агентов
WO2011153477A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
WO2011163347A2 (en) * 2010-06-23 2011-12-29 Seventh Sense Biosystems, Inc. Sampling devices and methods involving relatively little pain
EP2593014B1 (en) 2010-07-16 2015-11-04 Seventh Sense Biosystems, Inc. Low-pressure environment for fluid transfer devices
WO2012021801A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and techniques for monitoring subjects
US20130331786A1 (en) * 2010-10-25 2013-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Device for Controlling a Penetration Depth of Injection Needle
WO2012064802A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and interfaces for blood sampling
CA2815689C (en) 2010-11-11 2016-11-22 Abbvie Biotechnology Ltd. Improved high concentration anti-tnf.alpha. antibody liquid formulations
GB201020472D0 (en) 2010-12-02 2011-01-19 Oval Medical Technologies Ltd A drive assembly for an autoinjector
BR112013018905B1 (pt) 2011-01-24 2021-07-13 Abbvie Biotechnology Ltd Dispositivos de injeção automática que têm superfícies de pega sobremoldadas.
EP2667915B1 (en) 2011-01-24 2018-12-12 E3D Agricultural Cooperative Association Ltd. Injector
AU2012209222B2 (en) 2011-01-24 2015-07-09 Abbvie Biotechnology Ltd Removal of needle shields from syringes and automatic injection devices
US8939943B2 (en) 2011-01-26 2015-01-27 Kaleo, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
US8627816B2 (en) 2011-02-28 2014-01-14 Intelliject, Inc. Medicament delivery device for administration of opioid antagonists including formulations for naloxone
US9084849B2 (en) 2011-01-26 2015-07-21 Kaleo, Inc. Medicament delivery devices for administration of a medicament within a prefilled syringe
GB2488578B (en) * 2011-03-02 2017-05-24 Owen Mumford Ltd Injection device
EP2686036A1 (en) * 2011-03-18 2014-01-22 AbbVie Inc. Systems, devices and methods for assembling automatic injection devices and sub-assemblies thereof
CN105413022A (zh) * 2011-03-29 2016-03-23 艾伯维公司 自动注射装置中的改进的护罩展开
LT2699293T (lt) 2011-04-20 2019-04-25 Amgen Inc. Automatinio purškimo prietaisas
JP6066995B2 (ja) 2011-04-21 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 装着型自動注射装置
WO2012149197A2 (en) 2011-04-27 2012-11-01 Abbott Laboratories Methods for controlling the galactosylation profile of recombinantly-expressed proteins
ES2597081T3 (es) 2011-04-29 2017-01-13 Seventh Sense Biosystems, Inc. Entrega y/o recepción de fluidos
EP2701598A1 (en) 2011-04-29 2014-03-05 Seventh Sense Biosystems, Inc. Systems and methods for collecting fluid from a subject
US20130158468A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Seventh Sense Biosystems, Inc. Delivering and/or receiving material with respect to a subject surface
WO2012162259A2 (en) 2011-05-20 2012-11-29 Excelsior Medical Corporation Caps for cannula access devices
US9867975B2 (en) 2011-05-23 2018-01-16 Excelsior Medical Corporation Antiseptic line cap
US10166381B2 (en) 2011-05-23 2019-01-01 Excelsior Medical Corporation Antiseptic cap
AU2012277833A1 (en) * 2011-06-28 2014-01-16 Alk Ag A method, a device and a computer program product for training the use of an auto-injector
EP2731658B1 (en) 2011-07-12 2020-04-01 Pursuit Vascular, Inc. Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter
US8496619B2 (en) 2011-07-15 2013-07-30 Antares Pharma, Inc. Injection device with cammed ram assembly
US9220660B2 (en) 2011-07-15 2015-12-29 Antares Pharma, Inc. Liquid-transfer adapter beveled spike
US9707335B2 (en) 2011-09-02 2017-07-18 Unitract Syringe Pty Ltd Drive mechanism for drug delivery pumps with integrated status indication
US9814832B2 (en) 2011-09-02 2017-11-14 Unl Holdings Llc Drive mechanism for drug delivery pumps with integrated status indication
EP2731641B1 (en) 2011-09-02 2021-09-29 UNL Holdings LLC Drive mechanism for drug delivery pumps with integrated status indication
US11173244B2 (en) 2011-09-02 2021-11-16 Unl Holdings Llc Drive mechanism for drug delivery pumps with integrated status indication
BR112014005465A2 (pt) * 2011-09-09 2017-03-21 Merck Patent Gmbh autoinjetor com injeção de agulha separada
GB2494453B (en) * 2011-09-12 2013-08-07 Owen Mumford Ltd Injector assembly
DK2758103T3 (en) * 2011-09-20 2016-09-26 Sanofi Aventis Deutschland HOOD INTERIOR TO A drug delivery device
PT2758101E (pt) * 2011-09-22 2016-01-08 Abbvie Inc Dispositivo automático de injeção
ES2691492T3 (es) * 2011-09-22 2018-11-27 Abbvie Inc. Porta-jeringa para un dispositivo automático de inyección
EP2820640B1 (en) * 2012-03-02 2016-05-25 AbbVie Inc. Automatic injection training device
EP2822618B1 (en) 2012-03-06 2024-01-10 Antares Pharma, Inc. Prefilled syringe with breakaway force feature
EP2822591B1 (en) * 2012-03-07 2018-05-02 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
US10092700B2 (en) * 2012-03-16 2018-10-09 Carebay Europe Ltd Medicament delivery device
US20130281540A1 (en) * 2012-03-27 2013-10-24 Borislav M. MRAVKOV Method for the Subcutaneous Administration of Parenteral Medications
US10748449B2 (en) 2012-04-04 2020-08-18 Noble International, Inc. Medicament delivery training device
KR20150011346A (ko) 2012-04-06 2015-01-30 안타레스 팔마, 인코퍼레이티드 테스토스테론 조성물의 바늘-보조식 젯 주입 투여 장치 및 방법
US10022506B2 (en) * 2012-04-11 2018-07-17 Thomas Jefferson University Hypodermic injection device incorporated in a case for a portable electronic device
IN2014DN08681A (zh) * 2012-04-13 2015-05-22 Becton Dickinson Co
US9067990B2 (en) 2013-03-14 2015-06-30 Abbvie, Inc. Protein purification using displacement chromatography
US9334319B2 (en) 2012-04-20 2016-05-10 Abbvie Inc. Low acidic species compositions
USD808010S1 (en) 2012-04-20 2018-01-16 Amgen Inc. Injection device
US9181572B2 (en) 2012-04-20 2015-11-10 Abbvie, Inc. Methods to modulate lysine variant distribution
USD898908S1 (en) 2012-04-20 2020-10-13 Amgen Inc. Pharmaceutical product cassette for an injection device
WO2013169804A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
US9249182B2 (en) 2012-05-24 2016-02-02 Abbvie, Inc. Purification of antibodies using hydrophobic interaction chromatography
EP4411746A3 (en) * 2012-08-10 2024-11-06 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pen-type drug injection device and electronic add-on monitoring module for monitoring and logging dose setting and administration
JP6388409B2 (ja) 2012-08-29 2018-09-12 ユーエヌエル ホールディングス エルエルシーＵＮＬ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ ＬＬＣ 薬剤送達ポンプ用可変流量制御送達駆動機構
US9512214B2 (en) 2012-09-02 2016-12-06 Abbvie, Inc. Methods to control protein heterogeneity
BR112015004467A2 (pt) 2012-09-02 2017-03-21 Abbvie Inc método para controlar a heterogeneidade de proteínas
ES2659491T3 (es) 2012-09-05 2018-03-15 E3D Agricultural Cooperative Association Ltd. Dispositivo de autoinyección electrónico
EP2907126B1 (en) * 2012-10-11 2019-01-23 SHL Medical AG Automatic injection training device
WO2014070799A1 (en) 2012-10-30 2014-05-08 Truinject Medical Corp. System for injection training
WO2014081656A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Protective injection aid
GB2523512A (en) 2012-12-27 2015-08-26 Kaleo Inc Devices, systems and methods for locating and interacting with medicament delivery systems
ES2657274T3 (es) * 2013-01-25 2018-03-02 Unl Holdings Llc Mecanismo de accionamiento para bombas para administración de medicamentos con indicación de estado integrada
CA2900672C (en) 2013-02-11 2018-03-27 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
NZ630468A (en) * 2013-03-08 2017-04-28 Teva Pharma Re-useable injector device for syringe
EP2774640B1 (en) * 2013-03-08 2014-12-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Re-useable injector device for syringe
BR112015021548A2 (pt) * 2013-03-08 2017-07-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd dispositivo injetor reutilizável para seringa
US8652100B1 (en) * 2013-03-08 2014-02-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Re-useable injector device for syringe
US8591463B1 (en) * 2013-03-08 2013-11-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Re-useable injector device for syringe
CA2905031C (en) 2013-03-11 2018-01-23 Hans PFLAUMER Dosage injector with pinion system
WO2014143205A1 (en) 2013-03-12 2014-09-18 Abbvie Inc. Human antibodies that bind human tnf-alpha and methods of preparing the same
WO2014165136A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Antares Pharma, Inc. Constant volume prefilled syringes and kits thereof
US9017687B1 (en) 2013-10-18 2015-04-28 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same using displacement chromatography
US9499614B2 (en) 2013-03-14 2016-11-22 Abbvie Inc. Methods for modulating protein glycosylation profiles of recombinant protein therapeutics using monosaccharides and oligosaccharides
KR20150119092A (ko) 2013-03-14 2015-10-23 일라이 릴리 앤드 캄파니 소형 자동 주사 장치에 적절한 지연 기구
US8921526B2 (en) 2013-03-14 2014-12-30 Abbvie, Inc. Mutated anti-TNFα antibodies and methods of their use
ME02796B (me) 2013-03-14 2018-01-20 Lilly Co Eli Okidački sklop za automatski uređaj za davanje injekcija
TWI639453B (zh) 2013-03-15 2018-11-01 美商安美基公司 用於注射器之匣盒
WO2014144096A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Drug cassette, autoinjector, and autoinjector system
EP3590568A1 (de) 2013-03-22 2020-01-08 TecPharma Licensing AG Substanzabgabevorrichtung mit signalvorrichtung
EP2784766A1 (en) * 2013-03-28 2014-10-01 F. Hoffmann-La Roche AG Training device for medicine injection devices and reset device for resetting such a training device
WO2015028488A1 (en) 2013-08-29 2015-03-05 Sanofi Cap for a medicament container
WO2015051293A2 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Abbvie, Inc. Use of metal ions for modulation of protein glycosylation profiles of recombinant proteins
AU2014337263B2 (en) 2013-10-16 2019-12-12 Outlook Therapeutics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
US9181337B2 (en) 2013-10-18 2015-11-10 Abbvie, Inc. Modulated lysine variant species compositions and methods for producing and using the same
US9085618B2 (en) 2013-10-18 2015-07-21 Abbvie, Inc. Low acidic species compositions and methods for producing and using the same
US8946395B1 (en) 2013-10-18 2015-02-03 Abbvie Inc. Purification of proteins using hydrophobic interaction chromatography
WO2015073884A2 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Abbvie, Inc. Glycoengineered binding protein compositions
CN103680266A (zh) * 2013-11-26 2014-03-26 北京理工大学 一种小型流体力学实验装置
EP4245334A3 (en) * 2013-11-28 2023-11-22 SHL Medical AG Shell for a medicament delivery device
EP3082903B1 (en) 2013-12-16 2020-02-05 Rx Bandz, LLC Wearable medication administration device
US20150196452A1 (en) * 2014-01-10 2015-07-16 Sebacia, Inc. Particle containers and delivery applicators
CA2972754A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Clark B. Foster Injection site training system
US10255827B2 (en) 2014-01-21 2019-04-09 Shl Medical Ag Injector training device
JP6296840B2 (ja) * 2014-03-11 2018-03-20 テルモ株式会社 液体投与具
US10290231B2 (en) 2014-03-13 2019-05-14 Truinject Corp. Automated detection of performance characteristics in an injection training system
US10391270B2 (en) 2014-04-07 2019-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method, electronic device, inhalation training system and information storage medium for practicing and/or controlling an inhalation process of a patient
AU2015245626B2 (en) 2014-04-07 2019-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhalation training device and system for practicing of an inhalation process of a patient
US10046156B2 (en) 2014-05-02 2018-08-14 Excelsior Medical Corporation Strip package for antiseptic cap
CN113990437A (zh) * 2014-06-03 2022-01-28 安姆根有限公司 用于远程处理由药物递送装置收集的数据的系统和方法
FR3023170B1 (fr) * 2014-07-04 2016-08-19 Aptar France Sas Autoinjecteur.
US9517307B2 (en) 2014-07-18 2016-12-13 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering opioid antagonists including formulations for naloxone
WO2016019328A1 (en) * 2014-07-31 2016-02-04 Hospira, Inc. Injection system
TWI689326B (zh) * 2014-08-06 2020-04-01 加拿大商複製細胞生命科學公司 注射裝置
US10049189B2 (en) * 2014-09-29 2018-08-14 Min Wei Method for developing parenteral therapeutic product with drug delivery device through clinical trial
EP3021245A1 (en) 2014-10-06 2016-05-18 Carebay Europe Ltd. Information provider system
EP3221857A1 (en) * 2014-11-20 2017-09-27 Carebay Europe Ltd Automatic injection training device
CN107111963B (zh) 2014-12-01 2020-11-17 特鲁因杰克特公司 发射全方向光的注射训练工具
US10632129B2 (en) 2014-12-03 2020-04-28 Steadymed Ltd. Preservative-free treprostinil formulations and methods and devices for use with same
EP3247718B1 (en) 2015-01-21 2021-09-01 Outlook Therapeutics, Inc. Modulation of charge variants in a monoclonal antibody composition
US9415176B1 (en) 2015-01-22 2016-08-16 West Pharmaceutical Services, Inc. Autoinjector having an end-of-dose visual indicator
EP3247415A4 (en) 2015-01-23 2018-09-05 The Trustees of Columbia University in the City of New York Engineering mechanically functional human cartilage and method of making same
WO2016120428A1 (en) * 2015-01-29 2016-08-04 Sanofi Trigger mechanism and drug delivery device herewith
KR101525854B1 (ko) * 2015-02-06 2015-06-11 (주)엠큐어 휴대용 자동 약물주입기
AU2016219904B2 (en) * 2015-02-20 2020-07-02 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Syringe systems, piston seal systems, stopper systems, and methods of use and assembly
US10695495B2 (en) 2015-03-24 2020-06-30 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering a lyophilized medicament
CN106139322A (zh) * 2015-04-01 2016-11-23 群康生技股份有限公司 注射笔的锁定构造
CN106139325B (zh) * 2015-04-01 2020-06-26 群康生技股份有限公司 注射笔
WO2016164817A1 (en) * 2015-04-09 2016-10-13 Leibovici Jacob Method and apparatus for applying an anesthetic and bactericide
EP3078675A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 Ares Trading S.A. Induction dosing regimen for the treatment of tnf alpha mediated disorders
KR102375765B1 (ko) * 2015-04-24 2022-03-17 에스에이치엘 메디컬 아게 약물 전달 장치의 서브-조립체 및 약물 전달 장치
JP6822978B2 (ja) 2015-05-08 2021-01-27 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド 治療薬のエミッタを受け入れるように構成された医療用コネクタ
TW201707738A (zh) * 2015-06-03 2017-03-01 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 注射器支架及自動注射器（二）
EP3316928B1 (en) 2015-06-30 2022-10-19 Kaleo, Inc. Auto-injectors for administration of a medicament within a prefilled syringe
WO2017027753A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Noble International, Inc. Prefilled syringe training device with releaseably locking needle guard
JP6640331B2 (ja) * 2015-08-31 2020-02-05 ピーワイエヌジー メディカル コーポレイション 骨髄内注射器具
US9911364B2 (en) * 2015-09-08 2018-03-06 Jbcb Holdings, Llc Resettable auto injector training device with a releasably locking shield and a resetting cap
TWI549710B (zh) * 2015-09-11 2016-09-21 裕豐國際科技股份有限公司 注射器
US10576207B2 (en) 2015-10-09 2020-03-03 West Pharma. Services IL, Ltd. Angled syringe patch injector
CN113648488B (zh) 2015-10-09 2024-03-29 西医药服务以色列分公司 至预填充的流体储存器的弯曲流体路径附加装置
US10500340B2 (en) 2015-10-20 2019-12-10 Truinject Corp. Injection system
US10529252B2 (en) 2015-11-19 2020-01-07 Noble International, Inc. Resettable shield-activated injection device trainer
WO2017089257A1 (en) * 2015-11-27 2017-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Auto-injector device
EP3380161A1 (en) 2015-11-27 2018-10-03 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH A cap for an injection device
MA44125A (fr) 2015-12-27 2021-04-07 Abbvie Inc Dispositif d'injection automatique portable et procédés d'assemblage associés
US11311674B2 (en) 2016-01-21 2022-04-26 West Pharma. Services IL, Ltd. Medicament delivery device comprising a visual indicator
CN109310816B (zh) 2016-01-21 2020-04-21 西医药服务以色列有限公司 针插入和缩回机构
CN111544704B (zh) * 2016-01-21 2022-06-03 西医药服务以色列有限公司 自动注射器中的力牵制
EP3411401A1 (en) 2016-02-03 2018-12-12 Oncobiologics, Inc. Buffer formulations for enhanced antibody stability
JP6353857B2 (ja) * 2016-02-17 2018-07-04 アッヴィ合同会社 自己注射補助具および自己注射システム
JP6483334B1 (ja) * 2016-02-22 2019-03-13 ウエスト ファーマスーティカル サービシーズ インコーポレイテッド 医療デバイスのためのラベリング装置
DK3419701T3 (da) 2016-02-24 2021-11-22 Shl Medical Ag Sikkerhedsmekanisme til en medikamenttilførselsanordning og en medikamenttilførselsanordning omfattende samme
WO2017144211A1 (en) 2016-02-25 2017-08-31 Carebay Europe Ltd. Automatic injection training device
WO2017151441A2 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Truinject Medical Corp. Cosmetic and therapeutic injection safety systems, methods, and devices
WO2017151716A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Truinject Medical Corp. System for determining a three-dimensional position of a testing tool
WO2017151963A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Truinject Madical Corp. Sensory enhanced environments for injection aid and social training
US11389597B2 (en) 2016-03-16 2022-07-19 West Pharma. Services IL, Ltd. Staged telescopic screw assembly having different visual indicators
USD818587S1 (en) 2016-03-29 2018-05-22 Abbevie Inc. Automatic injection device
WO2017178237A1 (en) 2016-04-16 2017-10-19 Carebay Europe Ltd. Injection device
KR101844138B1 (ko) 2016-05-23 2018-03-30 옥건 모낭이탈 방지 및 위치확인용 기능성 식모기
CA3026818A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 Tal PIKAN Multiple use computerized injector
DK3469573T3 (da) 2016-06-08 2024-03-04 Shl Medical Ag Administrationsmekanisme til en medikamentafgivelsestræningsanordning
JP7141338B2 (ja) 2016-06-24 2022-09-22 アヴェント インコーポレイテッド ボーラス再充填インジケータ
US10709845B2 (en) 2016-07-21 2020-07-14 Amgen Inc. Drug delivery device with a rotatable drive mechanism
WO2018026387A1 (en) 2016-08-01 2018-02-08 Medimop Medical Projects Ltd. Anti-rotation cartridge pin
US12097292B2 (en) 2016-08-28 2024-09-24 Mapi Pharma Ltd. Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate
FR3056916B1 (fr) * 2016-10-04 2018-11-09 Aptar France Sas Dispositif d'injection manuelle.
SI3525865T1 (sl) 2016-10-14 2023-01-31 Icu Medical, Inc. Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje
EP3532133A1 (en) 2016-10-25 2019-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH State indicator and drug delivery device with a state indicator and a method for manufacturing a drug delivery device
FR3058895B1 (fr) * 2016-11-23 2024-01-12 Nemera La Verpilliere Dispositif d'injection presentant un dispositif de retrait de capuchon de seringue ameliore
GB2557655A (en) * 2016-12-14 2018-06-27 Teva Pharma Medical injection device packaging
JP7014797B2 (ja) 2016-12-23 2022-02-01 カレオ，インコーポレイテッド 乳児及び子供に薬物を送達するための薬物送達装置及び方法
CN110325231B (zh) 2016-12-27 2020-10-02 阿克申医药科技有限公司 用于注射药物的设备和方法
US20180193460A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Steadymed, Ltd. Enhanced stability ketorolac formulations and methods and devices for use with same
CA2991391A1 (en) 2017-01-09 2018-07-09 Steadymed, Ltd. Dose sparing ketorolac formulations and methods and devices for use withsame
JP2020507841A (ja) 2017-01-17 2020-03-12 カレオ，インコーポレイテッド 無線接続及び事象検出を伴う薬剤送達デバイス
WO2018136901A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Truinject Corp. Syringe dose and position measuring apparatus
ES2882819T3 (es) 2017-03-01 2021-12-02 Abbvie Inc Dispositivo de inyección automática con comunicación de campo cercano
KR101811846B1 (ko) * 2017-03-15 2017-12-22 김휘화 안전성을 향상시킨 반자동 주사기
WO2018178973A1 (en) 2017-03-26 2018-10-04 Mapi Pharma Ltd. Glatiramer depot systems for treating progressive forms of multiple sclerosis
WO2018195764A1 (zh) 2017-04-25 2018-11-01 群康生技股份有限公司 注射笔
TWI630938B (zh) * 2017-04-25 2018-08-01 群康生技股份有限公司 注射筆
WO2018204206A2 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Icu Medical, Inc. Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines
CA3063322A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Steadymed, Ltd. Enhanced solubility drug-containing formulations
JP6921997B2 (ja) 2017-05-30 2021-08-18 ウェスト ファーマ サービシーズ イスラエル リミテッド ウェアラブル注射器のモジュラ駆動トレイン
KR101939061B1 (ko) * 2017-06-22 2019-01-17 (주)엠큐어 정량주입이 가능한 수동식 약물주입장치
CN115837107A (zh) 2017-06-30 2023-03-24 里珍纳龙药品有限公司 具有防滚特征的自动注射器
US10688247B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Haselmeier Ag Injection device with flexible dose selection
WO2019016346A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-24 Becton Dickinson France ASSISTED INJECTION DEVICE FOR INJECTING A COMPOSITION CONTAINED IN A MEDICAL CONTAINER WITH REDUCED EFFORTS
US12073736B2 (en) * 2017-10-24 2024-08-27 Phokus Research Group, Llc Technologies for wound treatment education
US11366088B2 (en) 2018-01-23 2022-06-21 Ows Agri Limited System and method for ozone concentration measurement in ice
CN111867546B (zh) 2018-03-20 2023-09-12 贝克顿迪金森有限公司 用于流体的密闭式系统转移的连接布置
CA3095509C (en) 2018-04-04 2023-10-03 Shaily Engineering Plastics Limited Auto injector with improved functionality
US11844914B2 (en) * 2018-06-05 2023-12-19 Edwards Lifesciences Corporation Removable volume indicator for syringe
US11224696B2 (en) 2018-07-10 2022-01-18 Action Medical Technologies, Llc Apparatuses and method for injecting medicaments
WO2020018433A1 (en) 2018-07-16 2020-01-23 Kaleo, Inc. Medicament delivery devices with wireless connectivity and compliance detection
US11969583B2 (en) 2018-07-17 2024-04-30 Medmix Switzerland Ag Injection device with dose interruption fail safe
US11400195B2 (en) 2018-11-07 2022-08-02 Icu Medical, Inc. Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties
US11541221B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Tubing set with antimicrobial properties
US11541220B2 (en) 2018-11-07 2023-01-03 Icu Medical, Inc. Needleless connector with antimicrobial properties
US11517732B2 (en) 2018-11-07 2022-12-06 Icu Medical, Inc. Syringe with antimicrobial properties
US11534595B2 (en) 2018-11-07 2022-12-27 Icu Medical, Inc. Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device
CA3118905A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Icu Medical, Inc. Antimicrobial device comprising a cap with ring and insert
USD893712S1 (en) 2019-02-15 2020-08-18 Action Medical Technologies, Llc Grip for autoinjectors
LT3938013T (lt) 2019-03-15 2023-11-10 Eli Lilly And Company Automatinė injekcijos sistema
CN109907858B (zh) * 2019-04-12 2024-02-09 山东省农业科学院奶牛研究中心 一种奶牛用注射器延长装置
CN110400509B (zh) * 2019-07-30 2021-04-13 宁波睿爱产品设计有限公司 具有声音提示功能的注射训练装置
US11167087B2 (en) 2019-08-09 2021-11-09 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivery of substances within a prefilled syringe
US20220265930A1 (en) * 2019-09-03 2022-08-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Automatic injection device
EP4126128A4 (en) 2020-03-25 2023-09-20 Action Medical Technologies, LLC DEVICES AND METHODS FOR INJECTING MEDICATIONS
CN115379870A (zh) * 2020-04-03 2022-11-22 赛诺菲 注射器装置
US11759576B2 (en) 2020-06-05 2023-09-19 Action Medical Technologies, Llc Parenteral injection apparatus
JP2024500319A (ja) 2020-12-07 2024-01-09 アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド 腹膜透析キャップ、システム、及び方法
CN112842485B (zh) * 2021-01-20 2022-02-08 上海埃斯埃医疗技术有限公司 一种基于平台复位的发射装置
EP4039294A1 (de) 2021-02-05 2022-08-10 Ruslan Ravilievich Muratov Autoinjektor
EP4313220A1 (en) * 2021-04-01 2024-02-07 Pulse NeedleFree Systems, Inc. Injection device with injection completion indicator
WO2022221162A1 (en) * 2021-04-16 2022-10-20 Merck Sharp & Dohme Llc Injection delivery devices for injecting highly viscous medicaments
CN113257385B (zh) * 2021-05-12 2023-10-20 北京市垂杨柳医院 基于图像和语音识别的药物注射系统
CN113499513B (zh) * 2021-06-28 2022-12-20 苏州赛卫生物科技有限公司 自动注射笔
CN114366250B (zh) * 2021-12-31 2023-09-05 杭州德柯医疗科技有限公司 套筒、注射装置、注射系统、消融装置及消融系统
WO2023139423A1 (en) * 2022-01-20 2023-07-27 Orbicular Pharmaceutical Technologies Private Limited Vitamin k1 injection device kit
US20240091765A1 (en) * 2022-02-15 2024-03-21 Todd Michael Haran Multistage fluidic device
US20240058540A1 (en) * 2022-04-27 2024-02-22 Medmix Switzerland Ag Cartridge holding unit
EP4295874A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-27 medmix Switzerland AG Set of a medicament delivery device and a cover
WO2023244789A1 (en) * 2022-06-16 2023-12-21 Stryker Corporation Infusion module for an electrosurgical instrument
CN115990303B (zh) * 2023-03-23 2023-06-27 山东安得医疗用品股份有限公司 滑块式抽负压注射器
CN116570504A (zh) * 2023-06-02 2023-08-11 南京原子高科医药有限公司 一种放射性治疗药物自动注射装置

Family Cites Families (516)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2459875A (en) * 1944-09-11 1949-01-25 Marvin L Folkman Syringe and ampoule
US2398544A (en) 1945-01-06 1946-04-16 Marshall L Lockhart Hypodermic injector
US2591457A (en) 1948-09-15 1952-04-01 Emma C Maynes Syringe operating device
US2565081A (en) 1948-09-15 1951-08-21 Emma C Maynes Device for operating hypodermic syringes
DE902776C (de) 1949-08-17 1954-01-28 August Rooseboom Selbsttaetiger Injektionsapparat mit Ampulle
US2701566A (en) * 1950-02-07 1955-02-08 Becton Dickinson Co Injection apparatus
US2751918A (en) 1950-12-28 1956-06-26 Honeywell Regulator Co Manually or automatically actuated air-pressure-responsive controller
BE531562A (zh) 1953-09-02
US2960087A (en) 1954-02-16 1960-11-15 Auguste Rooseboom Hypodermic injection apparatus
GB933976A (en) 1954-10-27 1963-08-14 Astra Apotekarnes Kem Fab Automatic hypodermic syringe
US3055362A (en) 1956-05-16 1962-09-25 Auguste Rooseboom Hypodermic injection apparatus
NL106573C (zh) 1957-05-31
US2888924A (en) 1958-02-25 1959-06-02 Russell P Dunmire Hypodermic syringes
US3051173A (en) 1960-05-12 1962-08-28 Alvin P Johnson Veterinary hypodermic syringe
US3330279A (en) 1963-10-18 1967-07-11 Sarnoff Automatic hypodermic syringe
US3314428A (en) 1963-12-04 1967-04-18 Alvin P Johnson Veterinary hypodermic syringe
US3403679A (en) 1964-12-11 1968-10-01 Secr Defence Brit Hypodermic injection apparatus with a secondary capsule-collapsing means
US3426448A (en) * 1967-02-02 1969-02-11 Stanley J Sarnoff Training injection device
US3496937A (en) * 1967-05-18 1970-02-24 John E Balson Hypodermic syringe
US3543603A (en) 1968-01-10 1970-12-01 Rex Chainbelt Inc Automatic quick release mechanism
US3541663A (en) 1968-08-21 1970-11-24 Roman Szpur Syringe needle attachment device
US3605743A (en) 1968-10-14 1971-09-20 Raul Olvera Arce Hypodermic syringe
DE1957833A1 (de) 1968-11-21 1970-07-02 Maurice Steiner Injektionsspritze,insbesondere von dem Patienten selbst gehandhabte Injektionsspritze
US3618603A (en) 1969-01-29 1971-11-09 Levenson M F Syringe
BE755224A (fr) 1969-08-25 1971-02-24 Philips Nv Seringue d'injection
DE2019296A1 (de) 1970-04-22 1971-11-04 Walter Dr Stein Injektionsgeraet,insbesondere Injektionsspritze mit portionierter Packung
US3712301A (en) * 1971-01-11 1973-01-23 Survival Technology Gun type hypodermic injector with rapid cartridge displacement within holder
BE795162A (fr) * 1972-02-10 1973-08-08 Philips Nv Injektie-inrichting
US3910260A (en) 1972-03-01 1975-10-07 Survival Technology Method and apparatus of treating heart attack patients prior to the establishment of qualified direct contact personal care
US3797488A (en) * 1972-07-10 1974-03-19 Ampoules Inc Ampoule applicator with one-way clutch
US4004577A (en) * 1972-12-04 1977-01-25 Survival Technology, Inc. Method of treating heart attack patients prior to the establishment of qualified direct contact personal care
US3795061A (en) 1973-03-21 1974-03-05 Survival Technology Training injector
FR2237643B1 (zh) 1973-07-17 1978-03-17 Steiner Maurice
US3882863A (en) 1973-08-01 1975-05-13 Survival Technology Hypodermic injection device having cannula covered with resilient sheath
US3941130A (en) * 1975-03-18 1976-03-02 Tibbs Robert C Sequential trigger release for injection device
US4031893A (en) 1976-05-14 1977-06-28 Survival Technology, Inc. Hypodermic injection device having means for varying the medicament capacity thereof
US4106770A (en) 1976-09-01 1978-08-15 Gray John M Hypodermic syringe projectile
US4178928A (en) 1977-08-10 1979-12-18 Tischlinger Edward A Self injector
SU787035A1 (ru) 1978-01-11 1980-12-15 Всесоюзный научно-исследовательский и испытательный институт медицинской техники Устройство дл введени лекарственных препаратов
US4202314A (en) 1978-11-20 1980-05-13 Busygin Valery P Device for injection of medicinal preparations
US4226235A (en) 1979-01-25 1980-10-07 Survival Technology, Inc. Plural injecting device
US4258713A (en) * 1979-07-23 1981-03-31 Wardlaw Stephen C Automatic disposable hypodermic syringe
US4261358A (en) 1979-10-01 1981-04-14 Walter Vargas Automatic syringe plunger
US4275729A (en) 1979-10-29 1981-06-30 Jules Silver Adjustable dosage syringe
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) * 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4634665A (en) * 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
AU549690B2 (en) 1981-06-29 1986-02-06 Sherwood Services Ag Pin prick device to pierce skin
ATE15860T1 (de) 1981-07-27 1985-10-15 Duphar Int Res Automatische injektionsspritze.
US4437859A (en) * 1981-08-03 1984-03-20 Drs Infusion Systems, Inc. Hydraulic syringe drive
US4394863A (en) 1981-10-23 1983-07-26 Survival Technology, Inc. Automatic injector with cartridge having separate sequentially injectable medicaments
US4425120A (en) * 1982-04-15 1984-01-10 Sampson Norma A Shielded hypodermic syringe
DE3367854D1 (en) * 1982-10-27 1987-01-15 Duphar Int Res Automatic injection device
US4510245A (en) 1982-11-18 1985-04-09 Chiron Corporation Adenovirus promoter system
US4530695A (en) 1982-12-31 1985-07-23 N.J. Phillips Pty. Limited Injector
GB8308235D0 (en) * 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) * 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4578064A (en) * 1983-12-21 1986-03-25 Survival Technology Inc. Plural dosage automatic injector with improved safety
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US4619265A (en) 1984-03-08 1986-10-28 Physio-Control Corporation Interactive portable defibrillator including ECG detection circuit
US4610254A (en) 1984-03-08 1986-09-09 Physio-Control Corporation Interactive portable defibrillator
US4573976A (en) * 1984-05-24 1986-03-04 Dolores A. Smith Shielded needle
US4795433A (en) * 1985-05-20 1989-01-03 Survival Technology, Inc. Automatic injector for emergency treatment
JPS6147500A (ja) 1984-08-15 1986-03-07 Res Dev Corp Of Japan キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
GB8422238D0 (en) 1984-09-03 1984-10-10 Neuberger M S Chimeric proteins
US4678461A (en) 1984-11-01 1987-07-07 Survival Technology, Inc. Automatic injector with improved glass container protector
US4624660A (en) 1984-11-02 1986-11-25 Duphar International Research B.V. Automatic injection device
JPS61134325A (ja) 1984-12-04 1986-06-21 Teijin Ltd ハイブリツド抗体遺伝子の発現方法
US5168062A (en) 1985-01-30 1992-12-01 University Of Iowa Research Foundation Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence
US4627445A (en) * 1985-04-08 1986-12-09 Garid, Inc. Glucose medical monitoring system
US4723937A (en) * 1985-05-20 1988-02-09 Survival Technology, Inc. Plural dosage automatic injector with a by-pass fitment
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
WO1987002254A1 (en) 1985-10-11 1987-04-23 Physionic Gesellschaft Für Medizin- Und Systemtech Injection syringe
ATE55260T1 (de) 1985-10-11 1990-08-15 Duphar Int Res Automatische spritze.
WO1987002671A1 (en) 1985-11-01 1987-05-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4968615A (en) 1985-12-18 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation Deoxyribonucleic acid segment from a virus
US4640686A (en) * 1986-02-24 1987-02-03 Survival Technology, Inc. Audible signal autoinjector training device
US4664653A (en) 1986-02-24 1987-05-12 Sagstetter William E Manually operated reusable injection apparatus
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
ES2024489B3 (es) 1986-05-15 1992-03-01 Duphar Int Res B V Inyector automatico.
DE3631229A1 (de) 1986-09-13 1988-03-24 Basf Ag Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung
DE3638984C3 (de) 1986-11-14 1993-11-18 Haselmeier Wilhelm Fa Injektionsgerät
US4795432A (en) * 1987-02-19 1989-01-03 Karczmer Claude M Shield assembly for hypodermic injection devices
DE3709783C1 (de) 1987-03-25 1988-04-14 Blendax Werke Schneider Co Dosierspritze
NL8701091A (nl) * 1987-05-08 1988-12-01 Spruyt Hillen Bv Injectiepen.
DE3715340C2 (de) 1987-05-08 1995-10-19 Haselmeier Wilhelm Fa Injektionsgerät
DE3715258C2 (de) * 1987-05-08 1996-10-31 Haselmeier Wilhelm Fa Injektionsgerät
US4927416A (en) 1987-12-02 1990-05-22 National Medical Device Corporation User-protective hypodermic syringe holder
GB8809115D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Turner R C Syringes
KR960000510B1 (ko) 1988-07-28 1996-01-08 이데미쓰 세끼유 가가꾸 가부시끼가이샤 고무변성 스티렌계 수지조성물
GB8819977D0 (en) 1988-08-23 1988-09-21 Medimech Ltd Automatic injectors
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US4902279A (en) * 1988-10-05 1990-02-20 Autoject Systems Inc. Liquid medicament safety injector
US5244465A (en) 1988-10-19 1993-09-14 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Reusable injection device for distributing a preselected dose
US4929237A (en) 1988-11-07 1990-05-29 David Medway Hypodermic needle protection device
US4955868A (en) 1988-11-28 1990-09-11 Edward Klein Disposable safety medical syringe
IT1227658B (it) 1988-12-01 1991-04-23 Vittorio Boschetti B Siringa monouso con rientro e blocco dell'ago a fine iniezione a scopo di evitare il reimpiego
CA2006596C (en) 1988-12-22 2000-09-05 Rika Ishikawa Chemically-modified g-csf
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
ES2019792A6 (es) 1990-01-17 1991-07-01 Caralt Batlle Jaime Jeringuilla hipodrmica de un solo uso.
ES2009709A6 (es) 1989-01-24 1989-10-01 Villar Pascual Jose Antonio Jeronguilla de seguridad monouso.
US4923447A (en) 1989-02-17 1990-05-08 Morgan Michael W Syringe assembly
EP0390244B1 (en) * 1989-03-28 1993-01-07 Duphar International Research B.V Pre-filled injection device comprising a barrel wherein a liquid diazepam formulation is accomodated
US4966592A (en) 1989-05-05 1990-10-30 Burns Cameron A Protective sleeve for hypodermic needle
USD322479S (en) 1989-06-02 1991-12-17 Terumo Kabushiki Kaisha Holder for lancet
US4994034A (en) * 1989-07-11 1991-02-19 Botich Michael J Retractable needle hypodermic syringe system
US5407431A (en) * 1989-07-11 1995-04-18 Med-Design Inc. Intravenous catheter insertion device with retractable needle
US5085642A (en) * 1989-07-17 1992-02-04 Survival Technology, Inc. Conveniently carried frequent use autoinjector
US5102393A (en) 1989-07-17 1992-04-07 Survival Technology, Inc. Autoinjector converted from intramuscular to subcutaneous mode of injection
US5085641A (en) * 1989-07-17 1992-02-04 Survival Technology, Inc. Conveniently carried frequent use auto-injector with improved cap structure
US5959087A (en) 1989-08-07 1999-09-28 Peptide Technology, Ltd. Tumour necrosis factor binding ligands
US6498237B2 (en) 1989-08-07 2002-12-24 Peptech Limited Tumor necrosis factor antibodies
CA2065346C (en) 1989-09-05 2005-03-29 Craig A. Smith Tumor necrosis factor-.alpha. and-.beta. receptors
EP0423864A1 (en) 1989-10-16 1991-04-24 Duphar International Research B.V Training device for an automatic injector
EP0425003A1 (en) * 1989-10-24 1991-05-02 Duphar International Research B.V Training device for an automatic injector
GB8926825D0 (en) 1989-11-28 1990-01-17 Glaxo Group Ltd Device
GB8928874D0 (en) 1989-12-21 1990-02-28 Celltech Ltd Humanised antibodies
DE69013363T2 (de) 1990-03-08 1995-05-18 Blue Star Corp. S.A., Montevideo Spritze mit sich automatisch zurückziehender nadel.
GB2243552A (en) 1990-03-21 1991-11-06 Transfertec Limited Improvements in or relating to single-use syringes
US5092843A (en) * 1990-04-12 1992-03-03 Survival Technology, Inc. Dispersion multichamber auto-injector
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
ES2139598T3 (es) 1990-07-10 2000-02-16 Medical Res Council Procedimientos para la produccion de miembros de parejas de union especifica.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
ATE129906T1 (de) 1990-07-19 1995-11-15 Nardino Righi Sicherheitsspritze zum einmaligen gebrauch.
DK285990A (da) 1990-11-30 1992-05-31 Nujenko Pty Ltd Sproejteenhed
WO1992009690A2 (en) 1990-12-03 1992-06-11 Genentech, Inc. Enrichment method for variant proteins with altered binding properties
AU114410S (en) * 1990-12-21 1992-06-29 Glaxo Group Ltd An injector
GB9100819D0 (en) * 1991-01-15 1991-02-27 Medimech Int Ltd Subcutaneous injector
US5376080A (en) 1991-01-30 1994-12-27 Petrussa; Gian L. Single use retractable needle syringe
JP4146512B2 (ja) 1991-03-01 2008-09-10 ダイアックス コープ． 小型タンパク質
US5656272A (en) 1991-03-18 1997-08-12 New York University Medical Center Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies
EP1471142B1 (en) 1991-04-10 2008-11-19 The Scripps Research Institute Heterodimeric receptor libraries using phagemids
GB9111600D0 (en) * 1991-05-30 1991-07-24 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
EP0518416A1 (en) 1991-06-13 1992-12-16 Duphar International Research B.V Injection device
RU2004256C1 (ru) 1991-06-26 1993-12-15 Липов Борис Петрович, Сафронов Игорь Николаевич Инъектор
DE4122599C2 (de) 1991-07-08 1993-11-11 Deutsches Krebsforsch Phagemid zum Screenen von Antikörpern
ES2074771T3 (es) * 1991-07-24 1995-09-16 Medico Dev Investment Co Inyector.
US5259840A (en) 1991-09-03 1993-11-09 Boris Craig R Locking syringe
ATE181571T1 (de) 1991-09-23 1999-07-15 Medical Res Council Methoden zur herstellung humanisierter antikörper
US5242240A (en) 1991-10-17 1993-09-07 Minnesota Scientific, Inc. Clamping device for a surgical retractor
USD346219S (en) 1991-11-25 1994-04-19 Actimed Plast AB Erection pump
US5263934A (en) 1991-11-28 1993-11-23 Haak Abraham Van Den Stroke limiting syringe with retractable needle
DK194291D0 (da) 1991-11-29 1991-11-29 Novo Nordisk As Sproejte til automatisk injektion.
EP0620748B1 (en) 1992-01-07 2010-07-28 Meridian Medical Technologies, Inc. Automatic injectors
GB9200219D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 Medimech Int Ltd Automatic injectors
AT398037B (de) 1992-01-10 1994-08-25 Med Plastic Ag Vorrichtung zur selbst-injektion
US5201708A (en) 1992-02-03 1993-04-13 Timothy A. Kershenstine Self-locking safety syringe
ATE138582T1 (de) 1992-03-27 1996-06-15 Duphar Int Res Automatische spritze
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
US5271527A (en) * 1992-04-02 1993-12-21 Habley Medical Technology Corporation Reusable pharmaceutical dispenser with full stroke indicator
US5267972A (en) 1992-07-20 1993-12-07 Anderson Wayne W Hypodermic syringe with needle guard
US5267963A (en) 1992-08-21 1993-12-07 Nicholas Bachynsky Medication injection device
EP0620739A4 (en) 1992-09-15 1997-01-15 Immunex Corp Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists.
GB9219849D0 (en) 1992-09-19 1992-10-28 Hypoguard Uk Ltd Device
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
US5224936A (en) 1992-10-15 1993-07-06 Brian Gallagher Automatic self-protecting hypodermic needle assembly
EP0671936A1 (en) 1992-10-15 1995-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TREATMENT OF INSULIN RESISTANCE IN OBESITY LINKED TYPE II DIABETES USING ANTAGONISTS TO TNF-$g(a) FUNCTION
US5295975A (en) * 1992-10-28 1994-03-22 Lockwood Jr Hanford N Hypodermic needle safety device with sliding outer cover
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
GB9223183D0 (en) 1992-11-05 1992-12-16 Medimech Int Ltd Improvements related to auto injectors
US5378233A (en) * 1992-11-18 1995-01-03 Habley Medical Technology Corporation Selected dose pharmaceutical dispenser
DE69319753T2 (de) 1992-11-19 1999-04-15 Tebro S.A., Luxembourg Automatische injektionsvorrichtung für vorgefüllte spritzen
US5320609A (en) 1992-12-07 1994-06-14 Habley Medical Technology Corporation Automatic pharmaceutical dispensing syringe
IT1256577B (it) 1992-12-11 1995-12-11 Ermanno Greco Dispositivo predisposto per la somministrazione automatica di un farmaco per via intradermica.
US5346480A (en) 1992-12-14 1994-09-13 Q-Med, Inc. Syringe with retractable needle
US5298024A (en) * 1992-12-28 1994-03-29 Frank Richmond Multi-liquid medicament delivery system with reflex valves
FR2701211B1 (fr) 1993-02-08 1995-05-24 Aguettant Lab Instrument doseur, notamment d'injection
US5383865A (en) * 1993-03-15 1995-01-24 Eli Lilly And Company Medication dispensing device
WO1994021316A1 (en) * 1993-03-24 1994-09-29 Owen Mumford Limited Improvements relating to injection devices
DK55693D0 (da) 1993-05-13 1993-05-13 Radiometer As Afskydningsmekanisme til afskydning af en kanyle placeret i forbindelse med en beholder, samt et beholderemne omfattende en saadan afskydningsmekanisme
US5540664A (en) 1993-05-27 1996-07-30 Washington Biotech Corporation Reloadable automatic or manual emergency injection system
US5358489A (en) 1993-05-27 1994-10-25 Washington Biotech Corporation Reloadable automatic or manual emergency injection system
US5433712A (en) 1993-06-10 1995-07-18 Donald E. Stiles Self-sheathing hypodermic syringe
US5425715A (en) 1993-08-05 1995-06-20 Survival Technology, Inc. Reloadable injector
US5620421A (en) 1993-12-09 1997-04-15 Schmitz; William L. Syringe injector system
FR2715071B1 (fr) 1994-01-17 1996-03-01 Aguettant Lab Injecteur automatique de médicament.
US5478316A (en) * 1994-02-02 1995-12-26 Becton, Dickinson And Company Automatic self-injection device
DE29522418U1 (de) 1994-05-30 2003-05-08 B D Medico S.A.R.L., Mies Injektionsgerät
GB9412301D0 (en) 1994-06-17 1994-08-10 Safe T Ltd Hollow-needle drugs etc applicators
US5645534A (en) 1994-06-24 1997-07-08 Becton Dickinson And Company Time of last injection indicator for medication delivery pen
WO1996001085A1 (en) 1994-07-01 1996-01-18 Baxter International Inc. Methods for harvesting adipose tissue containing autologous microvascular endothelial cells
US5637094A (en) 1994-11-04 1997-06-10 Pos-T-Vac, Inc. Multiple dosage syringe
RU2069584C1 (ru) 1994-11-24 1996-11-27 Виктор Владимирович Барелко Катализатор для химических процессов, например конверсии аммиака, окисления углеводородов, диоксида серы, очистки выхлопных газов
US5993421A (en) 1994-12-02 1999-11-30 Science Incorporated Medicament dispenser
GB9504878D0 (en) 1995-03-10 1995-04-26 Weston Medical Ltd Viscously coupled actuator
US6319011B1 (en) 1995-04-06 2001-11-20 Michael J. Motti Automatic training defibrillator simulator and method
FR2733155B1 (fr) 1995-04-18 1997-09-19 Tebro Auto-injecteur rechargeable
FR2736553B1 (fr) 1995-07-12 1998-01-09 Soc Et Et D Applic Tech Sedat Seringue d'injection, notamment de produits medicaux liquides, a protecteur d'aiguille mobile
US5645571B1 (en) 1995-08-01 1999-08-24 Surviva Link Corp Automated external defibrillator with lid activated self-test system
US5797969A (en) 1995-08-01 1998-08-25 Survivalink Corporation One button lid activated automatic external defibrillator
EP1637181A1 (en) 1995-08-08 2006-03-22 Cardiac Science, Inc. Automated external defibrillator
EP1419798A3 (en) 1995-08-08 2005-08-31 Cardiac Science, Inc. Automated external defibrillator
DE05076999T1 (de) 1995-08-08 2006-11-30 Cardiac Science, Inc., Minneapolis Automatischer externer Defibrillator
US5591138A (en) * 1995-08-10 1997-01-07 Vaillancourt; Vincent L. Protected needle assembly
US5735818A (en) * 1995-10-11 1998-04-07 Science Incorporated Fluid delivery device with conformable ullage
US5658259A (en) 1995-10-19 1997-08-19 Meridian Medical Technologies, Inc. Dental cartridge assembly auto-injector with protective needle cover
US5567160A (en) 1995-10-26 1996-10-22 Survival Technology, Inc. Autoinjector training device
US6090382A (en) * 1996-02-09 2000-07-18 Basf Aktiengesellschaft Human antibodies that bind human TNFα
US5807335A (en) * 1995-12-22 1998-09-15 Science Incorporated Fluid delivery device with conformable ullage and fill assembly
US5634906A (en) 1995-12-27 1997-06-03 Habley Medical Technology Corporation Needle hiding shield for a dose metering syringe
ES2198552T3 (es) 1996-02-09 2004-02-01 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Anticuerpos humanos que se unen al tnfalfa humano.
DE19604838A1 (de) 1996-02-12 1997-08-14 Alfred Von Schuckmann Vorrichtung zum Ausgeben von Flüssigkeit in abgeteilten Mengen
DK2062606T3 (da) 1996-03-12 2011-04-18 Novo Nordisk As Injektionsanordning med elektronisk præsentation af indstillede doser
US5817111A (en) 1996-03-28 1998-10-06 Riza; Erol D. Open loop suture snare
IT1284642B1 (it) 1996-05-02 1998-05-21 Ermanno Greco Perfezionamenti alle siringhe automatiche per iniezione
EP1579814A3 (en) * 1996-05-17 2006-06-14 Roche Diagnostics Operations, Inc. Methods and apparatus for sampling and analyzing body fluid
GB9612724D0 (en) 1996-06-18 1996-08-21 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
WO1998001172A1 (de) 1996-07-05 1998-01-15 Disetronic Licensing Ag Injektionsgerät zum injizieren von flüssigkeit
US5843036A (en) 1996-08-23 1998-12-01 Becton Dickinson And Company Non-dosing cartridge for an injection device
US5845644A (en) 1996-08-26 1998-12-08 Hughes; Charles B. Bladder and bowel training system
US6325066B1 (en) 1996-08-26 2001-12-04 Charles B. Hughes Bladder and bowel training system with removable voice module system
US6569664B1 (en) * 1996-11-06 2003-05-27 The Regents Of The University Of California Native TNF receptor releasing enzyme
US6593456B1 (en) * 1996-11-06 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Tumor necrosis factor receptor releasing enzyme
SE9604162D0 (sv) 1996-11-13 1996-11-13 Astra Ab Membrane
US6203530B1 (en) * 1997-01-28 2001-03-20 Pos-T-Vac, Inc. Auto-injection device
US20070142776A9 (en) 1997-02-05 2007-06-21 Medtronic Minimed, Inc. Insertion device for an insertion set and method of using the same
US5860957A (en) * 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
BR9700930A (pt) 1997-02-07 1998-12-08 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Unidade para venda que se destina a aplicação parenteral um dispositivo para a execução da aplicação parenteral bem como uma unidade de recarga destinada á unidade para venda acima mencionada
US6319234B1 (en) 1997-02-12 2001-11-20 Sergio Restelli Disposable safety syringe
DE29703820U1 (de) 1997-03-03 1998-07-02 Medico Development Investment Co., Ascona Injektionsgerät
US20010020155A1 (en) 1997-03-25 2001-09-06 Soren Mikkelsen Injection system
US6454746B1 (en) 1997-06-04 2002-09-24 Eli Lilly And Company Medication delivery apparatus
US6500150B1 (en) 1997-06-16 2002-12-31 Elan Pharma International Limited Pre-filled drug-delivery device and method of manufacture and assembly of same
US6979307B2 (en) 1997-06-24 2005-12-27 Cascade Medical Enterprises Llc Systems and methods for preparing autologous fibrin glue
GB9714948D0 (en) 1997-07-16 1997-09-17 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
GB9716065D0 (en) * 1997-07-31 1997-10-01 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
DK1003580T3 (da) 1997-08-21 2004-02-23 Ares Trading Sa Injektionsanordning
US5931817A (en) 1997-09-12 1999-08-03 Becton Dickinson And Company Pen needle assembly
WO1999016485A1 (en) * 1997-09-29 1999-04-08 Becton Dickinson And Company Injection device and drug cartridge for preventing cross-use of the device and drug cartridge
US6149626A (en) 1997-10-03 2000-11-21 Bachynsky; Nicholas Automatic injecting syringe apparatus
WO1999022792A1 (en) 1997-11-03 1999-05-14 Ermanno Greco Self-injection device
FR2770404B1 (fr) 1997-11-05 2000-01-28 Sedat Injecteur automatique a retraction d'aiguille en fin d'injection
CA2315146C (en) 1997-12-16 2008-11-18 Meridian Medical Technologies, Inc. Automatic injector for administrating a medicament
IT1304761B1 (it) 1998-01-20 2001-03-29 Nardino Righi Siringa monouso di sicurezza.
DE29801168U1 (de) 1998-01-24 1999-08-12 Medico Dev Investment Co Injektionsgerät
FR2774294B1 (fr) 1998-02-04 2000-04-14 Marc Brunel Dispositif d'injection automatique d'une dose de produit medicamenteux
US7056306B1 (en) 1998-02-05 2006-06-06 Mdc Investment Holdings, Inc. Fluid sampling device with retractable needle
GB9803084D0 (en) 1998-02-14 1998-04-08 Owen Mumford Ltd Improvements relating to medical injection devices
FI109272B (fi) 1998-02-26 2002-06-28 Raimo Juselius Ottotapahtuman ilmaisinlaite ja menetelmä ottotapahtuman ilmaisemiseksi
US6319233B1 (en) 1998-04-17 2001-11-20 Becton, Dickinson And Company Safety shield system for prefilled syringes
GB9808408D0 (en) 1998-04-18 1998-06-17 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
DE19821933C1 (de) 1998-05-15 1999-11-11 Disetronic Licensing Ag Vorrichtung zur Verabreichung eines injizierbaren Produkts
DE19822031C2 (de) 1998-05-15 2000-03-23 Disetronic Licensing Ag Autoinjektionsgerät
USD428651S (en) 1998-10-26 2000-07-25 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector for standardized single dose syringes
SE9803662D0 (sv) 1998-10-26 1998-10-26 Pharmacia & Upjohn Ab Autoinjector
US6125299A (en) 1998-10-29 2000-09-26 Survivalink Corporation AED with force sensor
AU1719800A (en) 1998-11-13 2000-06-05 Elan Pharma International Limited Drug delivery systems and methods
US20060058848A1 (en) 1998-11-20 2006-03-16 Medtronic Emergency Response Systems, Inc. AED with user inputs in response to prompts
US6334070B1 (en) 1998-11-20 2001-12-25 Medtronic Physio-Control Manufacturing Corp. Visual and aural user interface for an automated external defibrillator
US6312412B1 (en) 1998-12-02 2001-11-06 V. C. Saied, M.D. Apparatus and method for painless intramuscular or subcutaneous injections
US6872080B2 (en) 1999-01-29 2005-03-29 Cardiac Science, Inc. Programmable AED-CPR training device
GB9903475D0 (en) 1999-02-17 1999-04-07 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
ES2197108T3 (es) 1999-07-27 2004-01-01 Pharma Consult Ges.M.B.H. Dispositivos para inyectar automaticamente liquidos de inyeccion.
US6213987B1 (en) 1999-08-02 2001-04-10 Michael N. Hirsch Shroud for a used hypodermic syringe needle
US6277099B1 (en) 1999-08-06 2001-08-21 Becton, Dickinson And Company Medication delivery pen
JP2003508164A (ja) 1999-09-07 2003-03-04 コンピューター・コントロールド・シリンジ・インコーポレーテッド 引っ込み可能な針装置
US6102896A (en) 1999-09-08 2000-08-15 Cambridge Biostability Limited Disposable injector device
EP1257307A2 (en) * 1999-09-13 2002-11-20 Vitro Diagnostics, Inc. Multi-dose syringe driver
US6171285B1 (en) * 1999-10-06 2001-01-09 R. Steven Johnson Retractable syringe
US6673035B1 (en) * 1999-10-22 2004-01-06 Antares Pharma, Inc. Medical injector and medicament loading system for use therewith
ATE440628T1 (de) * 1999-11-18 2009-09-15 Tyco Healthcare Automatischer sicherheits-nadelschutz
GB9927715D0 (en) 1999-11-24 2000-01-19 Safe T Ltd Hollow-needle devices
WO2001037898A2 (en) 1999-11-29 2001-05-31 Mdc Investment Holdings, Inc. Combination safety needle assembly and medical apparatus
US6328699B1 (en) 2000-01-11 2001-12-11 Cedars-Sinai Medical Center Permanently implantable system and method for detecting, diagnosing and treating congestive heart failure
US8298150B2 (en) 2000-01-11 2012-10-30 Cedars-Sinai Medical Center Hemodynamic waveform-based diagnosis and treatment
US7483743B2 (en) 2000-01-11 2009-01-27 Cedars-Sinai Medical Center System for detecting, diagnosing, and treating cardiovascular disease
RU2169584C1 (ru) 2000-01-17 2001-06-27 Лисовой Дмитрий Григорьевич Инъектор
GB0003790D0 (en) 2000-02-18 2000-04-05 Astrazeneca Uk Ltd Medical device
DE60111501T2 (de) 2000-02-23 2006-05-18 Hospira, Inc., Lake Forest Spritzen und spritzsysteme zur selektiven verabreichung von kontrollierten mengen einer therapeutischen substanz
DE10009814B4 (de) 2000-03-01 2008-03-06 Tecpharma Licensing Ag Einweg-Injektorkappe
DE10009815B4 (de) * 2000-03-01 2009-07-16 Tecpharma Licensing Ag Injektionsgerät mit einer Nadelabdeckung
US6322540B1 (en) 2000-03-10 2001-11-27 International Technology Group Safe needle device for syringe
US6475194B2 (en) 2000-04-05 2002-11-05 Gem Plastics, Inc. Safety syringe
US6547763B2 (en) 2000-05-18 2003-04-15 Novo Nordisk A/S Dose display for injection device
USD461555S1 (en) 2000-05-25 2002-08-13 Jean Marc Binet Safety syringe
US6517517B1 (en) * 2000-06-08 2003-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Automated injection device for administration of liquid medicament
EP1292343B1 (en) * 2000-06-08 2006-09-20 Meridian Medical Technologies, Inc. Wet/dry automatic injector assembly
US6502699B1 (en) * 2000-06-21 2003-01-07 Robert L. Watson Method and kit for making injections and withdrawing blood without the use of protective gloves
NO312059B1 (no) 2000-06-23 2002-03-11 Syringus As En kanyletildekkingsmekanisme, en kanyleholder og en injeksjonsspröyte
WO2002009794A1 (en) 2000-07-28 2002-02-07 Mdc Investment Holdings, Inc. Retractable needle medical device for injecting fluid from a pre-filled cartridge
US6986760B2 (en) * 2000-08-02 2006-01-17 Becton, Dickinson And Company Pen needle and safety shield system
US20050249735A1 (en) 2000-08-07 2005-11-10 Centocor, Inc. Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
US20060018907A1 (en) 2000-08-07 2006-01-26 Centocor, Inc. Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor
UA81743C2 (uk) 2000-08-07 2008-02-11 Центокор, Инк. МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ
AU2001281753A1 (en) 2000-08-29 2002-03-13 Novo-Nordisk A/S Automatic injection device with torsion function for retraction of needle
US6413237B1 (en) 2000-08-31 2002-07-02 Becton, Dickinson And Company Hypodermic syringe with selectively retractable needle
JP4975208B2 (ja) 2000-10-03 2012-07-11 株式会社根本杏林堂 自動注入装置
US6964647B1 (en) * 2000-10-06 2005-11-15 Ellaz Babaev Nozzle for ultrasound wound treatment
US6953445B2 (en) 2000-10-10 2005-10-11 Meridian Medical Technologies, Inc. Wet/dry automatic injector assembly
FR2815543B1 (fr) 2000-10-19 2003-10-24 Sedat Seringue d'auto-injection d'un melange extemporane
US20040229854A1 (en) * 2000-11-28 2004-11-18 Pieter Haan De Immediate release dosage form for HRT
SE518981C2 (sv) * 2000-12-14 2002-12-17 Shl Medical Ab Autoinjektor
US6387078B1 (en) 2000-12-21 2002-05-14 Gillespie, Iii Richard D. Automatic mixing and injecting apparatus
IL156245A0 (en) * 2000-12-22 2004-01-04 Dca Design Int Ltd Drive mechanism for an injection device
NZ526720A (en) 2000-12-28 2007-11-30 Altus Pharmaceuticals Inc Crystallisation of whole antibodies or fragments thereof, on a large scale and a process allowing an alternative route for delivery of therapeutic antibodies
USD453569S1 (en) 2001-01-08 2002-02-12 Pharmacia Ab Injection device
US6673049B2 (en) 2001-02-15 2004-01-06 Disetronic Licensing Ag Injection device for injecting fluid
AUPR373001A0 (en) 2001-03-14 2001-04-12 Glenord Pty Ltd Improved non-reusable syringe
BR0206160A (pt) * 2001-05-25 2004-10-26 Abbott Gmbh & Co Kg Uso de anticorpos anti-tnf como medicamentos no tratamento de distúrbios sépticos de pacientes anêmicos
CA2817619A1 (en) 2001-06-08 2002-12-08 Abbott Laboratories (Bermuda) Ltd. Methods of administering anti-tnf.alpha. antibodies
US6802827B2 (en) 2001-06-26 2004-10-12 Stig O. Andersson Hypodermic implant device
GB0118419D0 (en) 2001-07-28 2001-09-19 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
US6782787B2 (en) * 2001-08-02 2004-08-31 Wilson Tool International, Inc. Adjustable punch having externally accessible rotation release latch
EP1281410A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Sergio Restelli Automatic safety syringe
US7163943B2 (en) * 2001-09-21 2007-01-16 Reddy Us Therapeutics, Inc. Methods and compositions of novel triazine compounds
US6494863B1 (en) 2001-10-15 2002-12-17 Retractable Technologies, Inc. One-use retracting syringe with positive needle retention
FR2830765B1 (fr) * 2001-10-15 2004-07-23 Plastic Omnium Cie Dispositif de securite pour une seringue
JP2003122442A (ja) 2001-10-16 2003-04-25 Sony Corp ソフトウェア・ダウンロードシステムのための無線データ通信方法および装置
US6796967B2 (en) 2001-10-22 2004-09-28 Nps Pharmaceuticals, Inc. Injection needle assembly
US7569035B1 (en) * 2001-11-02 2009-08-04 Meridian Medical Technologies, Inc. Automatic injector with anti-coring needle
AUPR867901A0 (en) 2001-11-05 2001-11-29 University of Newcastel Research Associates Limited, The 'Liquid dispenser'
US7011649B2 (en) 2001-11-09 2006-03-14 Alza Corporation Collapsible syringe cartridge
US20030105430A1 (en) 2001-11-30 2003-06-05 Elan Pharma International Limited Wil House Automatic injector
GB0200637D0 (en) 2002-01-12 2002-02-27 Dca Design Int Ltd Improvements in and relating to medicament injection apparatus
US6872194B2 (en) * 2002-01-31 2005-03-29 Safety Syringes, Inc. Disposable self-shielding syringe guard
EP1334740A1 (en) 2002-02-11 2003-08-13 Sergio Restelli Glass safety syringe and relative safety kit for glass syringe
ES2547444T3 (es) * 2002-02-15 2015-10-06 Antares Pharma, Inc. Inyector con canal de derivación
US20030161828A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Use of TNF antagonists as drugs for the treatment of patients with an inflammatory reaction and without suffering from total organ failure
US7033338B2 (en) 2002-02-28 2006-04-25 Smiths Medical Md, Inc. Cartridge and rod for axially loading medication pump
GB0205066D0 (en) 2002-03-05 2002-04-17 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
WO2003077968A2 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Eli Lilly And Company Method of treating a medical condition with a portable medication delivery device
CA2479212A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Brigham And Women's Hospital, Inc. Central airway administration for systemic delivery of therapeutics
AU2003216521A1 (en) 2002-03-18 2003-10-08 Eli Lilly And Company Medication dispensing apparatus with gear set for mechanical advantage
US20030187401A1 (en) 2002-03-27 2003-10-02 Safety Syringes, Inc. Syringe with integral safety system
US6976976B2 (en) 2002-03-27 2005-12-20 Safety Syringes, Inc. Syringe with needle guard injection device
US7004929B2 (en) * 2002-03-29 2006-02-28 Mdc Investment Holdings, Inc. Safety pre-filled cartridge injector
US20040009172A1 (en) * 2002-04-26 2004-01-15 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
US20030206898A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Steven Fischkoff Use of anti-TNFalpha antibodies and another drug
WO2003092771A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Pa Knowledge Limited Injection device
GB2388033A (en) 2002-05-02 2003-11-05 Pa Consulting Services Automatic injection device
US7247151B2 (en) 2002-05-09 2007-07-24 Adam Slawson Injector with shielded needle
US6808507B2 (en) 2002-05-10 2004-10-26 Cambridge Biostability Ltd. Safety injectors
US8527044B2 (en) 2002-05-15 2013-09-03 Physio-Control, Inc. User interface method and apparatus for a medical device
GB0211294D0 (en) 2002-05-17 2002-06-26 Owen Mumford Ltd Improvements relating to injection devices
US6979316B1 (en) 2002-05-23 2005-12-27 Seedlings Life Science Ventures Llc Apparatus and method for rapid auto-injection of medication
AU2003233504A1 (en) 2002-05-24 2003-12-12 Eli Lilly And Company Medication injecting apparatus with fluid container piston-engaging drive member having internal hollow for accommodating drive member shifting mechanism
WO2003103750A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Elan Pharma International Limited Injector adapter and combination thereof
US20100160869A1 (en) 2002-06-22 2010-06-24 Barry Peter Liversidge Medical Needle Assemblies
GB0214452D0 (en) 2002-06-22 2002-07-31 Liversidge Barry P Medical needle assemblies
MY139059A (en) * 2002-06-24 2009-08-28 Alza Corp Reusable, spring driven autoinjector
DE10229138B4 (de) 2002-06-28 2008-01-31 Tecpharma Licensing Ag Produktausschüttvorrichtung mit Kolbenstangen-Eilrücksetzung
EP2286857A1 (en) 2002-07-02 2011-02-23 Panasonic Corporation Automatic administration instrument for medical use
FR2842428B1 (fr) 2002-07-19 2004-10-08 Becton Dickinson France Dispositif d'injection d'un produit, notamment a usage medical
KR20140058649A (ko) 2002-07-19 2014-05-14 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 ＴＮＦα 관련 질환의 치료
US20090280065A1 (en) 2006-04-10 2009-11-12 Willian Mary K Uses and Compositions for Treatment of Psoriasis
WO2004011065A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Alza Corporation Injection device providing automatic needle retraction
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
US20040039337A1 (en) * 2002-08-21 2004-02-26 Letzing Michael Alexander Portable safety auto-injector
EP1545661A2 (en) 2002-09-12 2005-06-29 Children's Hospital Medical Center Method and device for painless injection of medication
US7112187B2 (en) 2002-09-24 2006-09-26 Shl Medical Ab Injecting device
US7699816B2 (en) 2002-10-15 2010-04-20 Tecpharma Licensing Ag Injection device with priming stroke
MY150740A (en) 2002-10-24 2014-02-28 Abbvie Biotechnology Ltd Low dose methods for treating disorders in which tnf? activity is detrimental
WO2004041330A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 M 2 Medical A/S A disposable wearable insulin dispensing device, a combination of such a device and a programming controller and a method of controlling the operation of such a device
AU2003275893B2 (en) 2002-11-25 2008-11-13 Tecpharma Licensing Ag Device for automatically injecting an active agent
EP1572271A1 (de) * 2002-11-25 2005-09-14 Tecpharma Licensing AG Autoinjektor mit rückstellbarer auslösesicherung
AU2003280270B2 (en) * 2002-11-25 2008-01-24 Tecpharma Licensing Ag Injection apparatus comprising a needle-protecting device
GB2396816A (en) 2002-12-17 2004-07-07 Pa Consulting Services Injection device
GB0229345D0 (en) 2002-12-17 2003-01-22 Safe T Ltd Hollow needle applicators
US6767336B1 (en) 2003-01-09 2004-07-27 Sheldon Kaplan Automatic injector
WO2004067068A1 (en) 2003-01-24 2004-08-12 Alza Corporation Collapsible syringe cartridge
USD494270S1 (en) 2003-02-04 2004-08-10 Sherwood Services Ag Electrosurgical pencil with multiple scallops
US6932794B2 (en) 2003-04-03 2005-08-23 Becton, Dickinson And Company Medication delivery pen
WO2004093029A2 (en) * 2003-04-14 2004-10-28 The General Hospital Corporation Inoculation training kit
US6805686B1 (en) 2003-05-06 2004-10-19 Abbott Laboratories Autoinjector with extendable needle protector shroud
US6926697B2 (en) 2003-05-13 2005-08-09 Robert Malenchek Adaptor for converting a non-safety syringe into a safety syringe
GB0315600D0 (en) * 2003-07-04 2003-08-13 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
US7500963B2 (en) * 2003-07-22 2009-03-10 Safety Syringes, Inc. Systems and methods for automatic medical injection with safeguard
KR100513274B1 (ko) 2003-07-30 2005-09-09 이디텍 주식회사 압축기법을 이용한 고속의 디브이아이 제어 방법 및 이를이용한 디브이아이 송신기 및 수신기
US20050027255A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Sid Technologies, Llc Automatic injector
EP1502613A1 (en) * 2003-08-01 2005-02-02 Novo Nordisk A/S Needle device with retraction means
DE10339794A1 (de) * 2003-08-28 2005-04-07 Tecpharma Licensing Ag Verabreichungsvorrichtung mit einer Schutzkappenabziehvorrichtung und einer Nadelschutzhülsenblockiereinrichtung
DE10340586A1 (de) * 2003-09-03 2005-04-07 Tecpharma Licensing Ag Abmischvorrichtung für Mehrkammerampulle
FR2860162B1 (fr) 2003-09-26 2006-06-02 Becton Dickinson France Dispositif de protection d'un appareil d'injection
GB0406458D0 (en) 2003-10-09 2004-04-28 Liversidge Barry P Safety medical needle assemblies
US20050085776A1 (en) 2003-10-16 2005-04-21 Edgar Hommann Injection device for administering a fluid product
USD518175S1 (en) * 2003-10-31 2006-03-28 Wilson-Cook Medical Inc. Handle for medical devices, and medical device assemblies using a handle
US20050096597A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 Becton, Dickinson And Company Safety shield system for a syringe
US7497847B2 (en) 2003-11-03 2009-03-03 Becton, Dickinson And Company Safety shield system for a syringe
US9554984B2 (en) * 2003-11-03 2017-01-31 Jaleva Pharmaceuticals, Llc Oral care compositions for topical application
US7635348B2 (en) * 2003-11-04 2009-12-22 Meridian Medical Technologies, Inc. Container for medicament automatic injector and automatic injector adapted therefor
EP1680175B1 (en) 2003-11-06 2019-06-05 LifeScan, Inc. Drug delivery pen with event notification means
US20050101919A1 (en) 2003-11-07 2005-05-12 Lennart Brunnberg Device for an injector
CH696421A5 (de) 2003-12-18 2007-06-15 Tecpharma Licensing Ag Autoinjektor mit Arretierung des Wirkstoffbehälters.
ES2296129T3 (es) 2004-01-23 2008-04-16 The Medical House Plc Dispositivo de inyeccion.
GB2410188B (en) 2004-01-23 2006-01-25 Medical House Plc Injection device
GB0403335D0 (en) 2004-02-14 2004-03-17 Liversidge Barry P Medical injector handling device
ITTO20040169A1 (it) 2004-03-15 2004-06-15 Teksid Aluminum S R L Sistema di tenuta per recipienti ad alte pressioni ed alte temperature
KR100763051B1 (ko) 2004-03-30 2007-10-04 일라이 릴리 앤드 캄파니 최종 투여량의 투약에 의해 작동되는 스프링 구동식 로킹특성을 갖는 약제 투여 장치
US20050222539A1 (en) 2004-03-30 2005-10-06 Pediamed Pharmaceuticals, Inc. Automatic injection device
WO2005097239A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-20 Cook Incorporated Apparatus for an improved high pressure medicinal dispenser
TW201705980A (zh) * 2004-04-09 2017-02-16 艾伯維生物技術有限責任公司 用於治療ＴＮＦα相關失調症之多重可變劑量療法
EP3804789A1 (en) 2004-04-29 2021-04-14 AbbVie Inc. Autoinjector with extendable needle protector shroud
GB2414403B (en) 2004-05-28 2009-01-07 Cilag Ag Int Injection device
GB2414402B (en) * 2004-05-28 2009-04-22 Cilag Ag Int Injection device
GB2414406B (en) 2004-05-28 2009-03-18 Cilag Ag Int Injection device
GB2414404B (en) 2004-05-28 2009-06-03 Cilag Ag Int Injection device
GB2414405B (en) 2004-05-28 2009-01-14 Cilag Ag Int Injection device
GB2414400B (en) 2004-05-28 2009-01-14 Cilag Ag Int Injection device
GB2414399B (en) 2004-05-28 2008-12-31 Cilag Ag Int Injection device
US20050273054A1 (en) 2004-06-03 2005-12-08 Florida Atlantic University Epinephrine auto-injector
GB0414054D0 (en) 2004-06-23 2004-07-28 Owen Mumford Ltd Improvements relating to automatic injection devices
AU2005263180B2 (en) 2004-07-16 2010-05-27 Unitract Syringe Pty Ltd Syringe needle sheath
US20060100588A1 (en) 2004-07-23 2006-05-11 Lennart Brunnberg Needle handling device
US7449012B2 (en) * 2004-08-06 2008-11-11 Meridian Medical Technologies, Inc. Automatic injector
US20060074519A1 (en) 2004-08-27 2006-04-06 Barker Kenneth N Medication accuracy comparison system
US20060047250A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Hickingbotham Dyson W Fluid delivery device
DE102004042581B4 (de) 2004-09-02 2022-09-15 Ypsomed Ag Auto-Pen für Zweikammerampulle
US20060069350A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Buenger David R Medical syringe injector pen
US20060069354A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Buenger David R Syringe activation device
EP1807111A4 (en) 2004-10-08 2009-05-27 Abbott Biotech Ltd SYNCYTIAL RESPIRATORY VIRUS INFECTION (RSV)
US20060089540A1 (en) 2004-10-27 2006-04-27 Alan Meissner Device for diabetes management
US20060178865A1 (en) 2004-10-29 2006-08-10 Edwards D Craig Multilingual user interface for a medical device
US7648482B2 (en) 2004-11-22 2010-01-19 Intelliject, Inc. Devices, systems, and methods for medicament delivery
WO2006083876A2 (en) 2005-02-01 2006-08-10 Intelliject, Llc Devices, systems, and methods for medicament delivery
US7416540B2 (en) 2004-11-22 2008-08-26 Intelliject, Llc Devices systems and methods for medicament delivery
US7947017B2 (en) 2004-11-22 2011-05-24 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US7648483B2 (en) 2004-11-22 2010-01-19 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
ES2412332T3 (es) 2004-11-24 2013-07-11 Becton, Dickinson And Company Dispositivo inyector de reconstitución automática
US7905352B2 (en) 2004-12-06 2011-03-15 Washington Biotech Corporation Kits containing medicine injection devices and containers
US20060129122A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Wyrick Ronald E Method and apparatus for delivering epinephrine
WO2006063172A2 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 West Pharmaceutical Services, Inc. Breech loaded fixed needle syringe and automatic injection device having the same
US9022980B2 (en) 2005-02-01 2015-05-05 Kaleo, Inc. Medical injector simulation device
US8361026B2 (en) 2005-02-01 2013-01-29 Intelliject, Inc. Apparatus and methods for self-administration of vaccines and other medicaments
US7731686B2 (en) 2005-02-01 2010-06-08 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US8231573B2 (en) 2005-02-01 2012-07-31 Intelliject, Inc. Medicament delivery device having an electronic circuit system
US8206360B2 (en) 2005-02-01 2012-06-26 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
US8062252B2 (en) 2005-02-18 2011-11-22 Becton, Dickinson And Company Safety shield system for a syringe
US20090240210A1 (en) 2005-03-14 2009-09-24 Global Medisafe Holdings Limited Auto retractable syringe
USD545439S1 (en) 2005-04-15 2007-06-26 Becton, Dickinson And Company Blood glucose meter
FR2884723B1 (fr) * 2005-04-20 2008-03-14 Becton Dickinson France Soc Pa Dispositif de protection d'un dispositif d'injection
CN100544784C (zh) 2005-04-26 2009-09-30 刘文杰 针头回缩式注射器的筒式推杆及针头回缩可控式注射器
US7694828B2 (en) * 2005-04-27 2010-04-13 Biomet Manufacturing Corp. Method and apparatus for producing autologous clotting components
US7905868B2 (en) * 2006-08-23 2011-03-15 Medtronic Minimed, Inc. Infusion medium delivery device and method with drive device for driving plunger in reservoir
JP5757495B2 (ja) 2005-05-16 2015-07-29 アッヴィ バイオテクノロジー リミテッド びらん性多発性関節炎の治療のためのｔｎｆ阻害剤の使用
AU2006262335A1 (en) * 2005-06-21 2007-01-04 Eli Lilly And Company Apparatus and method for injecting a pharmaceutical
US20070041905A1 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Hoffman Rebecca S Method of treating depression using a TNF-alpha antibody
US20080269692A1 (en) 2005-10-11 2008-10-30 Adrian Benton James Apparatus for Injecting a Pharmaceutical
EP2357479A1 (en) 2005-11-01 2011-08-17 Abbott Biotechnology Ltd Methods and compositions for diagnosing ankylosing spondylitis using biomarkers
US7682155B2 (en) * 2005-11-03 2010-03-23 Meridian Medical Technologies, Inc. Training device for an automatic injector
US20070161960A1 (en) 2006-01-12 2007-07-12 Fu-Yuan Li Lancet device
BRPI0708858A2 (pt) 2006-03-21 2011-06-14 Tyco Healthcare Group L.P. protetor de seguranÇa em forma de anel de trava passivo para dispositivos de injeÇço
CA2644547C (en) 2006-03-29 2017-01-03 Intelliject, Llc Devices, systems and methods for medicament delivery
CN101454025B (zh) * 2006-04-05 2014-01-01 艾伯维生物技术有限公司 抗体纯化
US20090317399A1 (en) 2006-04-10 2009-12-24 Pollack Paul F Uses and compositions for treatment of CROHN'S disease
US20080118496A1 (en) 2006-04-10 2008-05-22 Medich John R Uses and compositions for treatment of juvenile rheumatoid arthritis
US9624295B2 (en) * 2006-04-10 2017-04-18 Abbvie Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
WO2007120656A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
EP2012586A4 (en) 2006-04-10 2010-08-18 Abbott Biotech Ltd USES AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ANKYLOSANTE SPONDYLARTHRITIS
US9605064B2 (en) 2006-04-10 2017-03-28 Abbvie Biotechnology Ltd Methods and compositions for treatment of skin disorders
US20080131374A1 (en) 2006-04-19 2008-06-05 Medich John R Uses and compositions for treatment of rheumatoid arthritis
US8251947B2 (en) 2006-05-03 2012-08-28 Antares Pharma, Inc. Two-stage reconstituting injector
GB2437922B (en) 2006-05-10 2010-12-08 Owen Mumford Ltd Injection device comprising a window and a shutter element
US20080311043A1 (en) 2006-06-08 2008-12-18 Hoffman Rebecca S Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis
US20100021451A1 (en) * 2006-06-08 2010-01-28 Wong Robert L Uses and compositions for treatment of ankylosing spondylitis
SG173339A1 (en) 2006-06-30 2011-08-29 Abbott Biotech Ltd Automatic injection device
CA2692430A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Bioassets Development Corporation Methods for preventing, postponing or improving the outcome of spinal device and fusion procedures
DE102006038101A1 (de) 2006-08-14 2008-02-21 Tecpharma Licensing Ag Injektionsvorrichtung mit Klauensicherung
USD622374S1 (en) 2006-09-06 2010-08-24 Abbott Biotechnology Ltd. Automatic injection device
USD629509S1 (en) 2006-09-06 2010-12-21 Abbott Biotechnology Ltd. Automatic injection device
TW201516149A (zh) 2006-09-13 2015-05-01 Abbvie Inc 細胞培養改良
CN100563740C (zh) 2006-09-28 2009-12-02 明辰股份有限公司 医疗药物安全注射装置及用于医疗药物注射的推杆组合件
AU2007318120B2 (en) * 2006-10-27 2013-07-25 Abbvie Biotechnology Ltd Crystalline anti-hTNFalpha antibodies
CA2669616C (en) 2006-11-21 2016-06-21 Intelliject, Inc. Devices, systems and methods for medicament delivery
EP2125075A2 (en) 2007-01-22 2009-12-02 Intelliject, Inc. Medical injector with compliance tracking and monitoring
JP5014835B2 (ja) 2007-02-28 2012-08-29 株式会社山越 雨水浸透桝、及び既設雨水桝の雨水浸透桝化工法
EP2679995A1 (en) * 2007-05-31 2014-01-01 AbbVie Inc. Biomarkers predictive of the responsiveness to TNF-alfa inhibitors in autoimmune disorders
US9044378B2 (en) 2007-05-31 2015-06-02 Safety Syringes, Inc. Anti-needle stick safety device or system for use with drugs requiring reconstitution
EP2152318A4 (en) * 2007-06-01 2011-12-07 Abbott Biotech Ltd COMPOSITIONS AND USES FOR THE TREATMENT OF PSORIASIS AND CROHN'S DISEASE
WO2008154543A2 (en) 2007-06-11 2008-12-18 Abbott Biotechnology Ltd. Methods for treating juvenile idiopathic arthritis
CN101848733A (zh) 2007-07-13 2010-09-29 艾博特生物技术有限公司 用于肺部给予TNFα抑制剂的方法和组合物
JP2010535771A (ja) 2007-08-08 2010-11-25 アボット・ラボラトリーズ 抗体を結晶化させるための組成物及び方法
WO2009040603A1 (en) 2007-09-25 2009-04-02 Becton Dickinson France Autoinjector with deshielder comprising tamper evidence means
US20090093793A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Yossi Gross External drug pump
USD619702S1 (en) 2007-11-15 2010-07-13 Tecpharma Licensing Ag Medicine injector
NZ585702A (en) 2007-11-30 2013-08-30 Abbott Lab Protein formulations and methods of making same
US20090157012A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Syringe with extendable and retractable needle
WO2009086550A1 (en) 2008-01-03 2009-07-09 Abbott Laboratories Predicting long-term efficacy of a compound in the treatment of psoriasis
BRPI0821876B8 (pt) 2008-01-11 2021-06-22 Ucb Pharma Sa tampa de ponta e seringa
KR20100120289A (ko) 2008-01-15 2010-11-15 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 분말상 단백질 조성물 및 이의 제조 방법
US8187836B2 (en) 2008-01-15 2012-05-29 Abbott Laboratories Mammalian expression vectors and uses thereof
CN102282173A (zh) * 2008-03-24 2011-12-14 艾博特生物技术有限公司 用于治疗骨丢失的方法和组合物
US8021344B2 (en) 2008-07-28 2011-09-20 Intelliject, Inc. Medicament delivery device configured to produce an audible output
MX337305B (es) 2008-05-12 2016-02-24 Kaleo Inc Dispositivo de administracion de medicamentos provisto de un sistema de circuitos electronicos.
RU2010154050A (ru) 2008-05-30 2012-07-10 Аллерган, Инк. (Us) Устройство для инъекции наполнителей, предназначенных для увеличения объема мягких тканей, биоактивных агентов и других биосовместимых материалов в виде жидкости или геля
US8069097B2 (en) 2008-06-05 2011-11-29 Harris Corporation Media inventory service
JP2011524792A (ja) 2008-06-20 2011-09-08 ウエスト・ファーマシューティカル・サービシーズ・インコーポレイテッド 前面支持壁を有する自動注射機構
JP5161712B2 (ja) 2008-09-03 2013-03-13 キヤノン株式会社 撮像装置、及び撮像方法
JP5340391B2 (ja) 2008-09-10 2013-11-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 治療薬とともに使用するための送り出し装置
USD641077S1 (en) 2008-09-15 2011-07-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Medical injector
EP2180459A1 (en) 2008-10-24 2010-04-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Device for simulating the operation of a medication delivery device
GB2465389A (en) 2008-11-17 2010-05-19 Owen Mumford Ltd Syringe needle cover remover
USD655060S1 (en) 2009-03-23 2012-02-28 Karl Storz Gmbh & Co. Kg Cleaning adapter
USD621932S1 (en) 2009-03-23 2010-08-17 Karl Storz Gmbh & Co. Kg Videolaparoscope
WO2010127146A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Abbott Biotechnology Ltd Automatic injection device
SG10201401995UA (en) 2009-05-04 2014-08-28 Abbvie Biotechnology Ltd Stable high protein concentration formulations of human anti-tnf-alpha-antibodies
ES2944912T3 (es) 2009-05-26 2023-06-27 Shl Medical Ag Conjunto de cubierta de aguja
US20110152770A1 (en) 2009-07-30 2011-06-23 Tandem Diabetes Care, Inc. Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback
EP2459267B1 (en) 2009-07-31 2017-12-20 3M Innovative Properties Company Hollow microneedle arrays
USD633199S1 (en) 2009-10-05 2011-02-22 Pyng Medical Corp. Insertion tool for bone portals
KR101780210B1 (ko) 2009-12-15 2017-09-21 애브비 바이오테크놀로지 리미티드 자동 주사 디바이스용 개선된 발사 버튼
EP2361648A1 (en) 2010-02-18 2011-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Remover for a protective needle shield
USD645139S1 (en) 2010-05-11 2011-09-13 Discus Dental, Llc Dental composite syringe
WO2011153477A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Abbott Biotechnology Ltd. Uses and compositions for treatment of hidradenitis suppurativa (hs)
USD638935S1 (en) 2010-06-25 2011-05-31 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical device handle
USD650070S1 (en) 2010-09-16 2011-12-06 Panasonic Corporation Injector
USD647613S1 (en) 2010-12-30 2011-10-25 Kimberly-Clark, Inc. Ergonomic handle for medical device
EP2667915B1 (en) 2011-01-24 2018-12-12 E3D Agricultural Cooperative Association Ltd. Injector
USD677380S1 (en) 2011-01-24 2013-03-05 Abbvie Biotechnology Ltd. Automatic injection device
AU2012209222B2 (en) 2011-01-24 2015-07-09 Abbvie Biotechnology Ltd Removal of needle shields from syringes and automatic injection devices
BR112013018905B1 (pt) 2011-01-24 2021-07-13 Abbvie Biotechnology Ltd Dispositivos de injeção automática que têm superfícies de pega sobremoldadas.
EP2686036A1 (en) 2011-03-18 2014-01-22 AbbVie Inc. Systems, devices and methods for assembling automatic injection devices and sub-assemblies thereof
JP6066995B2 (ja) 2011-04-21 2017-01-25 アッヴィ・インコーポレイテッド 装着型自動注射装置
USD653329S1 (en) 2011-05-11 2012-01-31 Femasys Inc. Device for relieving fluid pressure
EP2820640B1 (en) 2012-03-02 2016-05-25 AbbVie Inc. Automatic injection training device

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014208026A (ja) 2014-11-06
JP6133949B2 (ja) 2017-05-24
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ZA200810349B (en) 2010-11-24
IL221300A (en) 2016-02-29
CN101484199B (zh) 2014-06-25
JP5758860B2 (ja) 2015-08-05
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BRPI0713802A2 (pt) 2012-11-06
EP2043711A4 (en) 2017-08-30
JP2009542334A (ja) 2009-12-03
US9486584B2 (en) 2016-11-08
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US9572938B2 (en) 2017-02-21
RU2015135983A (ru) 2017-03-03
CN101484199A (zh) 2009-07-15
IL244058A0 (en) 2016-04-21
KR101440795B1 (ko) 2014-09-22
JP2017185255A (ja) 2017-10-12
IL215312A0 (en) 2011-11-30
IL221301A (en) 2015-07-30
WO2008005315A3 (en) 2008-11-13
SG173339A1 (en) 2011-08-29
CN103316403A (zh) 2013-09-25
JP2016039906A (ja) 2016-03-24
EP2043711A2 (en) 2009-04-08
WO2008005315A2 (en) 2008-01-10
TWI527603B (zh) 2016-04-01
CN103316403B (zh) 2017-05-24
IL195235A (en) 2014-05-28
US20100160894A1 (en) 2010-06-24
WO2008005315A9 (en) 2008-03-13
CA2651992A1 (en) 2008-01-10
NZ572765A (en) 2012-08-31
NZ608925A (en) 2014-10-31

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