TW200808348A

TW200808348A - CTLA4 antibody combination therapy

Info

Publication number: TW200808348A
Application number: TW096112050A
Authority: TW
Inventors: Jesus Gomez-Navarro
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2008-02-16
Also published as: AR060306A1; WO2007113648A3; WO2007113648A2; EP2007423A2; JP2007277242A; CA2647282A1

Description

200808348 九、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明領域本發明係關於包含抗_CTLA4抗體和至少一種治療劑 5以用於治療癌症的用途及組成物。本發明除了抗體治療劑抑制劑組合之外進一步係關於施予至少一種除治療劑外之例如放射線和幹細胞移植的其他治療法。【先前技術】發明背景目如的抗腫瘤劑係错由抑制癌細胞生長和分化的各種作用機制而最後破壞該惡性腫瘤細胞。然而，由於這此毒性劑對癌細胞通常不具有選擇性，因此會破壞正常細胞、干擾生理功能，以及通常伴隨著副作用。癌症治療的一種另類方法為針對免疫系統(“免疫療法，，）而非腫瘤本身因而 15使該病人具有攻擊腫瘤的免疫系統同時不影響及非腫瘤細胞。一種針對T淋巴球相關抗原4(CTLA4; CD 152)的癌症免疫治療法，該抗原係表現於活化T細胞的細胞表面受體。在動物模式内CTLA4可結合至其天然配體B7.1(CD80)和 2〇 B7.2(CD86)而將負調節信號傳遞至τ細胞，而阻斷此負信號具有加強T細胞免疫功能及抗腫瘤活性的效果(Thompson和 Allison，，7 : 445〜450(1997) ; McCoy和 LeGros， /所所狀〇/.濩（^//说〇/.，77:1〜10(1999))。許多試驗已顯示利用抗體阻斷CTLA4可明顯加強T細胞介導的殺腫瘤作用 5 200808348 以及可誘發抗腫瘤的免疫反應（請看例如Leach等人， 271: 1734〜1736(1996); Kwon等人，Prac· iVa". lead *ScLt/5^，94:8099〜8103(1997);Kwon#、，7Va".dcw/.6W· (75/4，96 : 15074〜15079(1999) ; Yang等人，及以·， 5 57:4〇36〜41(1997);11\11*\¥如等人，尸厂0(：.7\^".乂(^(^5^/· t/似，95 : 10067〜71(1998))。CTLA4抗體及其用途已述於例如下列的申請案和專利：美國專利申請案09/472,087,現公告為美國專利號6,682,736 ;國際專利申請案 PCT/US99/30895(2000年6月 29 日公告為WO 00/37504);美 10 國專利申請案10/612,497(2004年11月18日公告為US 2004/0228858);美國專利申請案 10/776,649 (2004年 11 月 18 曰公告為US 2004/0228861);國際專利申請案 PCT/US00/23356(2001 年3月 1 日公告為WO 01/14424)(例如，亦習知為MDX-010和ipilimumab的抗體10D1，Medarex 15 公司，紐澤西Princeton市）；國際專利申請案PCT/ US99/28739(2000年6月8日公告為WO 00/32231);美國專利申請案5,811，097、5,855,887、6,051，227和6,207，156 ;授予 Linsley等人的美國專利申請案5,844,095 ;國際專利申請案 PCT/US92/05202(1993年1月 7 日公告為WO 93/ 00431);美 20 國專利申請案10/153,382(2003年5月8日公告為 US2003/0086930);美國專利申請案 10/673,738(2005年2月 24曰公告為US2005/0042223);美國專利申請案 11/085,368(2005年 10月 13 日公告為US2005/0226875);美國專利申請案60/624,856(提出於2004年11月4日），現於2006 200808348 年5月11曰公告為W02006/048749 ;美國專利申請案 60/664,364(提出於2005年3月23日）及美國專利申請案 60/711，707(提出於2005年8月26日），現於2006年9月28日公告為WO 2006/101691 ;美國專利申請案6〇/ 664,653(提出於

5 2005年3月23日）現於2006年9月28日公告為WO 2006/101692 ;美國專利申請案6〇/697,〇82(提出於2〇〇5年7 月7日）現於2007年1月18曰公告為w〇 2007/008463。儘管目别已成功地進行抗癌症療法，但是對這些治療的完全反應或延長存活率仍不常見，並且仍有多數病人族 10群對這些治療具有頭抗性。因此，發展新穎的治療方法仍為一種未滿足的需求，其特別指在增強或強化其他抗癌劑之抗腫瘤活性的同時仍能降低目前化學治療劑者細胞毒性副作用者，而本發明即符合此需求。【發明内容】 15 發明概要本發明為一種用於治療需此類治療之癌症病人的方法。此方法包含投與該病人一治療有效劑量之抗_CTLA4抗體如 iPilinmmab(亦稱為 MDX_〇1〇)及 Cp_675,2〇6(亦稱為 11.2 · 1和tidlimumab)，並協同至少一治療有效劑量的治療 20劑，其中該癌症和治療劑係選自由下列所構成之群組： (a) 該癌症為非何杰金氏淋巴瘤（NHL)及治療劑為利妥昔單抗(rituximab); (b) 該癌症為NHL及治療劑為環磷醯胺、多柔比星 (doxorubicin)、長春新驗(vincristine)和去氫可體松(⑶⑽）； 7 200808348 (c) 該癌症為NHL及治療劑為環麟驢胺、多柔比星、長春新鹼、去氫可體松和利妥昔單抗(CH〇P_R); (d) 該癌症為肺癌及治療劑為貝伐單抗(bevadzumab); (e) 該癌症為非小細胞肺癌（NSCLC)及治療劑為吉非 5 替尼（gefitinib); (f) 該癌症為NSCLC及治療劑為貝伐單抗； (g) 孩癌症為NSCLC及治療劑為紫杉烧(taxane)和吉西他賓（gemdtabine)，以及其中該紫杉烷係選自由多西紫杉醇 (docetaxel)和太平洋紫杉醇(paclitaxel)所構成之群組； 10 (h)忒癌症為NSCLC及治療劑為紫杉燒和鈾化合物； (i) δ亥癌症為NSCLC及治療劑為多西紫杉醇； ⑴該癌症為NSCLC及治療劑為埃羅替尼(erl〇dnib); (k)該癌症為NSCLC及治療劑為培美曲塞 (pemetrexed)； 15 (1)該癌症為NSCLC及治療劑為鈾化合物； (m)該癌症為胃癌及治療劑為伊立替康(irin〇tecan); (η)該癌症為胃癌及治療劑為氟尿嘧啶和亞葉酸 (leucovorin)； (〇)該癌症為肝癌及治療劑為多柔比星、異環磷醯胺和 20 長春新鹼； (P)該癌症為肝癌及治療劑為多柔比星和長春新鹼； (q) 該癌症為大腸直腸癌(CRC)及治療劑為氟尿嘴唆； (r) 該癌症為CRC及治療劑為卡培他賓（capedtab㈣； ⑷該癌症為CRC及治療劑為氣尿哺咬、亞葉酸和奥沙 200808348 利麵(oxaliplatin ; Folfox); (t)该癌症為CRC及治療劑為氟尿α密σ定、亞葉酸和伊立替康(Folfiri); ⑻該癌症為CRC及治療劑為西妥昔單抗(cetuximab); 5 (v)該瘴症為慢骨髓性白血病（CML)及治療劑為甲績 . 酸伊馬替尼（imatinib mesylate)，· ^ (w)該癌症為慢性淋巴性白血病（CLL)及治療劑為甲磺酸伊馬替尼； ® 00該癌症為胰臟癌及治療劑為吉西他賓； ίο (y)該癌症為乳癌及治療劑為紫杉烷； (Z)该癌症為乳癌及治療劑為環碗酿胺、多柔比星和紫 . 杉烧； _ (aa)該癌症為乳癌及治療劑為選自由他莫昔芬 (tamoxifen)、阿那曲唑（anastraz〇ie)、來曲唑（letr〇z〇le)和法 15 洛德（fulvestrant)所構成之群組； _ (bb)該癌症為乳癌及治療劑為妥珠單抗 (trastuzumab)； (cc)該癌症為乳癌及治療劑為貝伐單抗； (dd)該癌症為乳癌及治療劑為西妥昔單抗； 20 (ee)該癌症為乳癌及治療劑為阿西替尼(axitinib); (ff)該癌症為膀脱癌及治療劑為卡介苗（Bcg); (gg)該癌症為膀胱癌及治療劑為吉西他賓和順顧 (cisplatin)； (hh)該癌症為黑色素瘤及治療劑為以干擾素； 9 200808348 (ii)該癌症為多發性骨髓瘤及治療劑為硼替佐米 (bortezomib); (jj)該癌症為多發性骨髓瘤及治療劑為地塞米松 (dexamethasone)和沙利度胺(thalidomide);以及 (kk)該癌症為卵巢癌及治療劑為卡鉑（carb〇platin)和太平洋紫杉醇。在一悲i中’ a亥療法係選自由前導性療法、輔助療法、第一線療法、第二線療法和第三線療法所構成之群組。在另一態樣中，該治療劑依序或同時與抗體被投藥。在又另一悲樣中’该紫杉院為太平洋紫杉醇及該翻化合物為卡翻。在一態樣中，該方法進一步包含投與至少一種選自由貝伐單抗、PF03512676和舒尼替尼（sunitinib)所構成之群組。在另一態樣中，該方法進一步包含投與至少一種選自由埃羅替尼和培美曲塞所構成之群組，其中該治療包含第二線療法。在一態樣中，該抗體的治療有效劑量為從約1毫克/公斤至40毫克/公斤。在另一態樣中，該抗體的治療有效劑量為從約3毫克/ 公斤至15毫克/公斤。在一態樣中，該NHL為無痛性nhL及該治療包含第一線療法。在另一態樣中，該NHL為侵襲性NHL及該治療包含第 10 200808348 5 • 二線療法。在進一步的態樣中，該治療包含第一線療法。在一態樣中，該癌症為CRC和治療劑為卡培他賓及該治療包含第一線療法。在另一態樣中，該癌症為CRC和治療劑為奥沙利鉑及該治療係選自由第一線療法和輔助療法後手術切除原發性大腸癌所構成之群組。在一態樣中，該癌症為CML和治療劑為甲磺酸伊馬替尼及該治療包含第一線療法。 10 在另一態樣中，談癌症為CLL和治療劑為甲磺酸伊馬替尼及該治療包含第一線療法。在進一步的態樣中，該癌症為胰臟癌和治療劑為吉西他賓及該胰臟癌係選自由不可切除第II期、局部性惡化第III 期和轉移性第IV期所構成之群組，以及其中該治療係包含 15 • 第一線療法。在另一態樣中，該癌症為乳癌和治療劑為紫杉烷及該治療包含第一線療法。在一態樣中，該癌症為卵巢癌和治療劑為卡翻和太平洋紫杉醇及該治療包含第一線療法。 20 本發明為一種用於治療NSCLC的套組，其包含一治療有效劑量之CP-675,206 ; —治療有效劑量之卡鉑；一治療有效劑量之太平洋紫杉醇；一給藥器；以及一套組使用說明書。在一態樣中，該套組進一步包含治療有效劑量之選自 11 200808348 由貝伐單抗、舒尼替尼和pF03511676a構成之，本發明為一種用於治療NSCLC的套組，甘的藥有效劑量之CP-675,2〇6 ; —治療有效劑量〉°療 L 自由多西皆杉醇、埃羅替尼和培美曲塞所構成之群組的一 ’二戶IJ ，一""^ 夕祕器；以及一套組使用說明書。 /、本發明為一種用於治療CRC的套組，其勹人_、 g含一治療"有效劑量之CP-675,2〇6 ; —治療有效劑量之卡鉑；—户/'为效劑量之太平洋紫杉醇；-給藥器；以及—套組使用° = 書。 10 本發明為一種用於治療CRC的套組，J：白人 v -、L 3 —治療有效劑量之CP-675,206 ; —治療有效劑量之氟尿嘧啶；—治療有效劑量之亞葉酸；一治療有效劑量之奥沙利鉑；一终藥器；以及一套組使用說明書。本發明為一種用於治療胰臟癌的套組，其包含一户療 15有效劑量之cp_675,206 ; —治療有效劑量之吉西他賓；一給藥Is ;以及一套組使用說明書。本發明為一種用於治療卵巢癌的套組，其包含_治療有效劑量之CP-675,206 ; —治療有效劑量之卡鉑；一治療有效劑量之太平洋紫杉醇；一給藥器；以及一套組使用說 2〇明書。本發明為一種用於預防或治療HIV感染或用於預防、治療或延遲需治療病人之AIDS發病的方法。該方法包含投與病人一治療有效劑量之抗_CTLA4抗體CP- 675,206以及進一步包含投與一治療有效劑量之選自由HI V蛋白酶抑制 12 200808348 劑、非核苷酸反轉錄酶抑制劑、核苷酸/核苷酸反轉錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑、GP120與CD4相互作用抑制劑、愛滋病毒融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、核糖核酸酶(RNase) 抑制劑、戊二烯基化(prenylati〇n)抑制劑，成熟抑制劑所構 5 成之群組的至少一種抗病毒劑。在一態樣中’該CCR5拮抗劑為拉帕替尼(maravir〇c)。在另一態樣中，該方法進一步包含測定該Ηΐν的輔助受體向性。本發明為一種用於預防或治療HIV感染或用於預防、 10治療或延遲需治療病人發生AIDS的方法，該方法包含投與該病人一治療有效劑量之抗_CTLA4抗體和拉帕替尼。在一態樣中，該抗-CTLA4抗體係選自由CP-675,206和 ipilimmnab所構成之群組。下列為本發明另類的具體實施例，其為利用不同方法 15使用另類的抗-CTLA4抗體者。圖式簡單說明上述的摘要以及下列的詳細說明若配合附圖閱讀時將可更瞭解本發明。為達說明本發明之目的示於附圖中者代表本發明較佳的具體實施例。然而，應瞭解本發明並非僅 20侷限於該特定呆板的安排及所示的工具。這些圖示為：第1圖包含第1A〜1D圖顯示抗-CTLA4抗體4.1.1的核苷酸和胺基酸序列。第1A圖顯示4.1.1重鏈的全長核苷酸序列 (序列辨識編號：1)。第1B圖顯示4.1.1重鏈的全長胺基酸序 13 200808348 列（序列辨識編號：2)，以及括號“[]”内所選定4·ι·ι重鏈之可變區(variable region)的胺基酸序列（序列辨識編號：3)。以劃底線表示各4.1.1重鏈CDR的胺基酸序列。該CDr序列表示如下：CDR1 : GFTFSSHGMH(序列辨識編號：4); 5 CDR2 : VIWYDGRNKYYADSV(序列辨識編號：5);以及 CDR3 : GGHFGPFDY(序列辨識編號：6)。第iC圖顯示411 輕鏈的核苷酸序列（序列辨識編號：7)。第1D圖顯示全長 4.1.1輕鏈(序列辨識編號：8)，以及括號“[]”内所選定可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：9)。各CDR的胺基酸序列 10 表示如下：CDR1 : RASQSISSSFLA(序列辨識編號：10); CDR2 : GASSRAT(序列辨識編號：11);以及CDR3 : QQYGTSPWT(序列辨識編號：12)。第2圖包含第2A〜2D圖顯示抗-CTLA4抗體4·13·1的核苷酸和胺基酸序列。第2Α圖顯示4.13.1重鏈的全長核苷酸序 15 列（序列辨識編號：13)。第2Β圖顯示4·13·1重鏈的全長胺基酸序列（序列辨識編號：14)，以及括號“[]”内所選定4.13.1 重鏈之可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：15)。以劃底線表示各4.13.1重鏈CDR的胺基酸序列。該CDR序列表示如下·· CDR1 : GFTFSSHGIH(序列辨識編號：16) ; CDR2 : 20 VIWYDGRNKDYADSV(序列辨識編號：17);以及CDR3 : VAPLGPLDY(序列辨識編號：18)。第2C圖顯示4.13.1輕鏈的核苷酸序列（序列辨識編號：19)。第2D圖顯示全長4.13.1 輕鏈(序列辨識編號：20)，以及括號“[]”内可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：21)。各CDR的胺基酸序列表示如下： 14 200808348 5 • CDR1 : RASQSVSSYLA(序列辨識編號.：22) ; CDR2 : GASSRAT(序列辨識編號：23);以及CDR3 : QQYGRSPFT(序列辨識編號：24)。第3圖包含第3A〜3D圖顯示抗-CTLA4抗體CP- 675,206 的核苷酸和胺基酸序列。第3A圖顯示CP-675,206重鏈的全長核苷酸序列（序列辨識編號：25)。第3B圖顯示CP-675,206 重鏈的全長胺基酸序列（序列辨識編號：26)，以及括號“[]，，内所選定CP-675,206重鏈之可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：27)。以劃底線表示各CP-675,206重鏈CDR的胺基酸 10 序列。該CDR序列表示如下：CDR1 : GFTFSSYGMH(序列辨識編號：28) ; CDR2 : VIWYDGSNKYYADSV(序列辨識編號：29);以及CDR3 : DPRGATLYYYYYGMDV(序列辨識編號：30)。第3C圖顯示CP-675,206輕鏈的核苷酸序列（序列辨識編號：31)。第3D圖顯示全長CP-675,206輕鏈的胺基 15 • 酸序列（序列辨識編號：32)，以及括號“[]”内可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：33)。各CDR的胺基酸序列表示如下：CDR1 : RASQSINSYLD(序列辨識編號：34) ; CDR2 : AASSLQS(序列辨識編號：35);以及CDR3 : QQYYSTPFT(序列辨識編號：36)。 20 第4圖說明彌猴（Rhesus)在接觭抗-CTLA4抗體後的血漿濃度。全部彌猴在第0和第4週以肌肉内（IM)注射流感疫苗FLUZONE。除了 FLUZONE之外，第1組動物（1號(實心圓形）、2號(實心方形)和3號動物（實心三角形))在第〇週時以5 毫克/公斤靜脈注射(IV)單一劑量的抗-CTLA4抗體4·1·1(亦 15 200808348 稱為€?-642,570)。第3組動物(4號（空心圓形）、5號（空心方形）、6號（空心三角形），和7號動物(標註“x”)在第〇週時以5 毫克/公斤IV單一劑量的不相關人類抗體(抗-KLH抗體）。第5圖說明彌猴在第〇和4週IM免疫注射FLUZONE以及 5 在第0週IV注射抗-CTLA4抗體4.1.1之後一種免疫活性之建議指標的新蝶呤(neopterin)血清濃度。第1組内之動物號 AG40(實心星形）、AK80(實心方形）和AM90(實心三角形）在第0天投與抗-CTLA4抗體和FLUZONE接著在第〇週投與 FLUZONE。對照組2 内之動物號AK76(x)、AM84(*)和BC13 10 (空心圓）在第0和4週投與FLUZONE及在計劃的第〇週以iv 投與5毫克/毫升的不相關人類抗體(抗-KLH抗體）。第6圖說明2〜5種腺普酸合成酶在分離自在第〇和4週IM 注射FLUZONE及在第〇週投與抗-CTLA4抗體4· 1 · 1 (5毫克/ 公斤，IV)之彌猴血液的白血球細胞團粒内濃度。從第1組（第 15 〇和4週IM注射FLUZONE及第0週注射抗-CTLA4抗體)及第 2組（第〇和4週IM注射FLUZONE及在第2週(淡灰色陰影）、第 4週（暗灰色陰影)和弟6週（空白柱狀)投與不相關抗體(靜脈 /主射5宅克/公斤之抗-KLH)所獲之各動物的末稍血液細胞。示於各條形圖的值為超過4000皮莫耳/皮升之值。將細 20胞粒化，然後測定獲得自各動物之團粒内2〜5種腺苷酸合成酶的濃度。第7圖說明彌猴投與抗-CTLA4抗體的IgG抗 -FLUZONE力價。測定第1組（空心三角形；在第〇和4週投與 FLUZONE及在第0週投與抗_CTLA4抗體）、第2組（空心方 200808348 形；在第0和4週投與FLUZONE及在第0週投與不相關人類抗-KLH抗體）、第3組(實心圓；在第0和4週投與FLUZONE 及在第4週投與抗-CTLA4抗體）、第4組（空心圓；在第〇和4 週投與FLUZONE及在第4週投與不相關人類抗-KLH抗體） 5 及第5組(實心三角形；在第0和4週投與FLUZONE但不投與抗體)動物的血清抗-FLUZONE IgG力價。以5毫克/公斤IM 投與FLUZONE及IV投與抗體。在以FLUZONE免疫前一週 (第-1週，亦稱為“預採血”)及在第〇、2、4、6和8週測定抗 -FLUZONE IgG的力價。第3組(在第〇和4週投與FLUZONE 10及在第4週投與抗-CTLA4抗體)動物與其他組動物比較顯示抗-FLUZONE IgG力價的上升。第8圖說明在第〇和4週以FLUZONE免疫及在第〇週投與抗-CLTA4抗體（第1組）、在第〇和4週以FLUZONE免疫及在第0週投與不相關抗體（第2組）、在第〇和4週以FLUZONE 15免疫及在第4週投與抗-CUTA4抗體（第3組）、在第〇和4週以 FLUZONE免疫及在第4週投與不相關抗體（第4組），及在第〇和4週以FLUZONE免疫（第5組）之彌猴内的抗-FLUZONE IgG血清力價。藉由動物組別及下列各組内個別動物資料點的力價區隔資料點：預採血（第-1週；+)、第〇週（空心三角 20形）、第2週(實心三角形）、第4週（空心方形）、第6週(實心圓形）及第8週（空心圓形）。第9圖之柱狀圖說明在第〇和4週以FLUZONE免疫（第 1〜5組）的彌猴在第6週之抗-FLUZONE IgG抗體力價。第1 組動物在第〇週投與抗-CTLA4(靜脈注射5毫克/公斤）。第2 17 200808348 組動物在第〇週投與不相關抗體抗-KLH(靜脈注射5毫克7公斤）。第3組動物在第4週投與抗_CTLA4(靜脈注射5毫克/公斤）。第4組動物在第4週投與不相關抗體抗_KLH(靜脈注射5 愛克/公斤）。第5組動物僅在第〇和4週以flUZONE免疫。 5 【實施方式】較佳實施例之詳細說明除非此處另有說明，否則與本發明有關的科學和技術名詞和熟習本技藝之人士對本發明領域内通常所瞭解的意義相同。再者，除非就内文之需要，否則單數名詞應包含 10複數的涵意以及複數名詞應包含單數的涵意。通常，此處所述與細胞和組織培養、分子生物、免疫學、微生物學、遺傳學以及蛋白質和核酸化學及雜交反應之技術有關的命名均為技術中所習知及常用者。除非另有說明，否則本發明的方法和技術通常係根據 15 技術中所習知·的方法以及如本專利說明全文内所引述和討論的各種一般性和特定參考文獻的方法而進行。此類參考文獻包含，例如Sambrook和Russell，實驗室的分子選殖法，冷泉港出版，紐約冷泉港市(2001) ; Ausubel等人，分子生物學的現行技術，John Wiley & Sons，紐約（2002);以及 20 Harlow和Lane，抗體：實驗室手冊，冷泉港實驗室出版，紐約冷泉港市（1990)，將其併入於此以供參照。如技術中及此處所述的常用方法根據製造商的說明書進行酵素的反應和純化技術。與此處所述分析化學、合成有機化學及醫藥和製藥化學有關之實驗室方法和技術的命名已為技術中所 18 200808348 5 • 習知和常用者。標準技術係被用於化學合成、化學分析、藥劑製備、配製物及病人的投藥和治療。如同此處所述’下列各名詞具有與其在本文中相關的意義。此處所使用的冠詞、，，和“an”指該文章中一或多於一個 (即，至少一個)的文法受詞。藉由實施例，“一元素’’意指一個元素或多於/個的元素。如此處所述’ 2〇種習知的胺基酸及其縮寫係依照習知的用法。請看免疫學一合成法（第二版，E.S.Golub和D.R· 10 Gren編輯，Sinauer學會，麻州 Sunderland市（1991))，將其併入於此以供參照。 15 參 “保留性胺基酸取代作用，，係胺基酸殘基被另一具有類似化學性質（例如，電荷或疏水性)之尺基側鏈的胺基酸殘基所取代者。通常，保留性胺基酸取代作用不會實質上改變蛋白質的官能性。在二或多種胺基酸序列藉由保留性取代作用而相互不同的情況下，可向上調整序列一致性百分比或相似度以校正該取代作用的保留性。此調整方法已為熟習本技術者所習知’請看例如pears〇n，她/所〇厂 243 : 307〜31(1994)。 20 一群具有類似化學性質側鏈之胺基酸的實施例包含： 1)脂族側鏈：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、亮胺酸和異亮胺酸；2)脂族羥基侧鏈：絲胺酸和蘇胺酸；3)含醯胺側鏈：天門冬胺酸和麩醯胺酸；4)芳族侧鏈：苯丙胺酸、酪胺酸和色胺酸；5)鹼性側鏈：離胺酸、精胺酸和組胺酸；6)酸 19 200808348 性側鏈：天門冬酸和麩胺酸；以及7)含硫侧鏈：半胱胺酸和甲硫胺酸。較佳的保留性胺基酸取代基為：纈胺酸-亮胺酸-異亮胺酸、苯丙胺酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸一綠胺酸、麩醯胺酸鹽_天門冬酸鹽，和天門冬胺酸-楚醯胺酸。 5 或者，一種保留性代替作用為在Gonnet等人Science 256 : 1443〜45(1992)中的PAM250對數可能性矩陣内具有正值之任何電荷者，併入此處以供參考。一“中度保留性，，取代作用為在PAM250對數可能性矩陣内具有非負值之任何電荷者。 10 具有較佳胺基酸取代作用者為其：（1)對蛋白質水解酶具有低敏感度；（2)對氧化作用具有低敏感度；（3)能改變結合親和力以形成蛋白質複合物；以及(4)能授與或改變其他物理化學性質或官能性的類似物。具有取代、刪除及/或插入作用的類似物包含除了特定肽鏈之外的各種突變蛋白 15 (muteins)。例如，在特定序列（較佳為能形成分子間接觸之功能區外多肽的部分，例如在CDRs之外）内可進行單或多重胺基酸的取代作用（較佳為保留性胺基酸取代作用一保留性胺基酸取代作用實質上不改變母序列的構造特性（例如’一胺基酸取代作用不破壞母序列的螺旋性質，或分裂 20其他類型的二級構造和三級構造其述於蛋白#、#道和分子#理(Creighton編輯，WH Freeman and c〇mpany，紐約 (1984));蛋白 # 褲道 a”(c Branden 和 j· Tooze 編輯，

Garland出版，紐約紐約市（1991》；&Th〇mt〇n等人，#加騰 354 : 105(1991)，分別將其併入於此以供參照。 20 200808348 一般為利用序列分析軟體測定多肽的序列相似度。蛋白質分析軟體係利用對各種指定取代、刪除和其他修飾作用之相似度的測定比對類似的序列，其包含保留性胺基酸取代作用。舉例而言，亦稱為Wisconsin套裝軟體的基因組 5 電腦群(GCG係供應自Genetics Computer Group公司）為整合超過130種用於選取、分析和操作核苷酸和蛋白質序列之程式的套裝軟體。GCG為具有預設參數之例如“Gap”和 “Bestfit”程式以測定取自不同生物品種或野生型蛋白質和其突變蛋白間之關聯性多版如同源多肽的序列相似度、同 10 源性及/或序列一致性。請看例如GCG第6.：1、7.0、9.1和10.0 版。 FASTA亦可利用GCG内之程式以預設或建議的參數比較多肽的序列。FASTA(例如，FASTA2和FASTA3)可提供查詢和尋找序列間最佳重疊區的排序和序列一致性百分比 15 (Pearson，心五叫ymo/· 183 : 63〜98(1990) ; Pearson， MeAo心Mo/·历·〇/. 132 : 185〜219(2000))。本發明之序列當與來自不同生物之大量序列的資料庫相比較時，另一種較佳的演算法為BLAST電腦程式，特別是利用預設參數的 BLASTP或TBLASTN。請看例如 Altschul等人，Μο/ϋ 20 215.403〜410(1990);八11：8。11111等人，施。/也^4〇此及队25: 3389〜402(1997);併入於此以供參照。一條完整的“抗體”包含藉由雙硫鍵相互連接的至少兩條重鍵（Η)和兩條輕鍵（L)。通常見於 /腳nmo/ogy第7章(Paul，W·編輯第二版，Raven出版，紐約 21 200808348 (1989))(將其完整併入於此以供參照）。各重鏈係由一重鏈可變區(HCVR或VH)及一重鏈恒定區(CH)所構成。該重鏈恒定區係由CHI、CH2和CH3三個功能區所構成。各輕鏈係由一輕鏈可變區（LCVR或VL)及一輕鏈恒定區所構成。該輕鏈恒 5 定區係由CL之功能區所構成。該VH和VL區可進一步被細分成稱為互補決定區（CDR)的高變異區，即插入稱為骨架區 (FR)的更保留區域。各VH和VL為由三條CDR和四條FR所構成，其從胺基端至羧基端依下列的配置順序：FR1、CDR1、 FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。被分配至各功能區的胺 10 基酸係根據Kabat，具夯龙瘦f要尨的蛋白貧序歹y(國家衛生研究院，馬里蘭州Bethesda市（1987和1991);或Chothia & Lesk，J· Mo/· 196: 901〜917(1987); Chothia等人， 342 : 878〜883(1989)的定義。此處抗體之“抗原結合蛋白”（或簡稱為“抗體蛋白，，)一 15 詞指保留特異性結合至一抗原（例如，CTLA4)能力之抗體的一或多條片段。已顯示可藉由全長抗體的片段進行一抗體的抗原-結合功能。屬於抗體之“抗原-結合區，，範圍内的結合片段實施例包含：⑴一Fab片段，由VL、VH、CL和CH1功能區所構成的單價片段；（ii) 一F(ab，)2片段，在絞鏈區（hinge 2〇 region)藉由一雙硫鍵連接之兩條Fab片段所構成的雙價片段；（iii)由VH和CH1功能區構成的一Fd片段；（iv)由單臂抗體之VL和VH功能區所構成的Fv片段；（v)構成vH功能區的一dAb片段(Ward等人（1989)A^iww 341 : 544〜546);以及 (vi) —獨立的互補決定區（CDR)。此外，Fv片段的兩個功能 22 200808348 區vL和vH雖然編碼不同的基因，但其可藉由區配對形成單價分子之單蛋白鏈的合成連接子(linker)利用重組的方法相連接(稱為單鏈Fv (scFv));請看例如Bird等人， ⑼ce 242: 423〜426(1988)及Huston等人，倫".dcW· 5 ^ 85 : 5879〜5883 (1988))。此類的單鏈抗體亦屬於一抗體之“抗原-結合區，，的範圍内。亦包含例如雙鏈抗體 (diabodies)的其他型式之單鏈抗體。雙鏈抗體為雙價、雙特異性抗體，其VH和VL功能區係表現於單一多肽鏈上，但利用在相同鍵上兩個功能區之間用於配對過短的一連接子， 10因而強迫該功能區與另一鏈的互補功能區配對而產生兩個抗原結合位點（请看例如Holliger等人，/Voc. TVai/· jcad. *SW. 90 : 6444〜6448(1993) ; Poljak等人，伽此加％ 2 : 1121 〜1123(1994))。又再者，一抗體或其抗原-結合區可為藉由共價鍵或非 15 共價鍵結合抗體或抗體區與一或多種其他蛋白或胜狀之較大免疫黏附分子的一部分。此類免疫黏附分子的實施例包含利用鏈菌素抗生物素(streptavidin)核心區域製造四聚體 scFv分子（Kipriyanov等人，入庸灰禮和麟爻瘤6 : 93〜101 (1995))以及利用一種標記肽和C-端聚組胺酸標籤的半胱胺 20 酸殘基以製造雙價和生物素化scFv分子(Kipriyanov等人，

Mo/· /mmw⑽/· 31 : 1047〜1058(1994))。其他實施例包含來自一抗體的一或多個CDR以共價鍵或非共價鍵地被併入能特異性地結合至一標的抗原的黏附分子，例如CTLA4。在此類具體實施例中，該CDR可被併入而成為較大多肽鏈的 23 200808348 、心’可被共價鍵地連接至另_多肽鏈，如非共價鍵被併入彳利用習知技術從全抗體製造抗體區例如祕和 F(ab )2片& ’例如全抗體分別以木瓜酵素或胃蛋白酶進行肖化此外，可利用此處所述的標準重組DNA技術獲得扳 5體、抗體區及免疫黏附分子。就本發明此處所稱之“抗體，，而言，應瞭解亦可使用其抗原-結合區。一抗原-結合區可與其完整抗體進行特異性結一、兄爭通苇見於F⑽而所⑼如加所以⑽/叹^第7章（Pay，从編輯第一版，Raven出版，紐約（1989))(將其完整併入於此 1〇以供參照）。可藉由重組DNA技術或藉由完整抗體的酵素性或化學性切割法製造抗原_結合區。在一些具體實施例中，抗原-結合區包含Fab、Fab，、F(ab，)2、Fd、Fv、dAb，及立補缺定區（CDR)片段、單鏈抗體(scFv)、嵌合抗體、包含足以使特異性抗原結合至該多肽之至少一抗體區的雙鏈抗體 15 和多肽。在具有一或多個結合位點的具體實施例中，該相互之結合位點可為相同或不同。可互用之“人類抗體”或“人類基因序列抗體，，包含具有源自人類胚系免疫球蛋白序列之可變和恒定區（若有時）的抗體。本發明之人類基因序列抗體包含未編碼人類胚系免 20 疫球蛋白序列的胺基酸殘基(例如，藉由體外之隨機或定點特異性突變或藉由體内之體細胞突變所誘發的突變）。然而，此處“人類抗體”一詞並不擬包含源自其他品種哺乳動物之胚系的CDR序列已被移植至人類骨架序列上的“嵌合，，抗體。 24 200808348 此處“嵌合抗體”一詞意指包含來自二或多種不同抗體之區域的抗體。在一具體實施例中，一或多個的€1)11係源自人類抗-CTLA4抗體。在另一具體實施例中，全部cdR係源自人類抗_CTLA4抗體。在另一具體實施例中，該來自多 5於一人類抗-CTLA4抗體的CDR被結合入一嵌合人類抗體。舉例而言，一嵌合抗體可包含來自第一人類抗-CD40 抗體之輕鏈的CDR1、來自第二人類抗_(311^4抗體和cDR3 之輕鏈的CDR2及來自第三人類抗-CTLA4抗體之輕鏈的 CDR3，以及該來自重鏈的CDR可源自一或多種其他的抗 1〇 -CD40抗體。再者，該骨架區可源自相同的抗-CTLA4抗體或來自一或多位不同的人類。此外，如此處先前所述，嵌合抗體包含含源自多於一胚糸序列品種之區域的抗體。糖型（glycoform)”指包含各種糖單位之鍵結的複合寡 15糖構造。此類構造已述於例如潜至#學的##疼，Varki等人編輯，冷泉港實驗室出版，冷泉港紐約（1999)，其亦述及糖生物學的標準命名法。此類糖型包含但不#限於G2、、GO、G-1和G-2(請看例如，國際專利申請案號w〇 99/22764)。醣化作用权式”定義為以共價鍵連接至—蛋白質的糖單位模式(例如，娜型）叹連接至共做連接一蛋白質胜肽骨架更明_言指-免疫球蛋白之糖型的位點。表現於不同細胞株或基因轉殖動物的抗體相互之間可能具有不同的糖型及/或膽化作用模式。然而，不考慮該抗 25 200808348 體的醣化作用，編碼此處所述核酸分子或包含此處所述胺基酸序列的抗體亦為本發明的一部分。此處“有效量，，或“治療有效劑量，，意指當投與至較佳為人類之哺乳動物時與不投與化合物所偵測的反應比較可產 5 生可偵測之治療反應的劑量。可藉由許多技術中所習知包含例如此處所披露的方法輕易地測定一治療反應，例如但不侷限於抑制及/或減少腫瘤的生長、腫瘤的大小、轉移等。熟練之工匠將瞭解此處化合物或組成物之給藥有不同的有效量，其可根據許多因素而輕易地加以測定例如被治 10 療的疾病或症狀、疾病的階段、被治療之哺乳動物的年齡、健康和身體狀況、疾病的嚴重程度、被投與之特定化合物等。此處與抗體有關的“競爭性，，意指第一抗體或其抗原-結合區與第二抗體或其抗原-結合區產生競爭性的結合 15力’其中當第二抗體存在下第一抗體與其同源抗原決定部位(epitope)的結合力低於不存在第二抗體時之第一抗體的結合力。或者，第二抗體對其抗原決定部位的結合力在第一抗體存在下亦產生降低的現象，但不必然如此。亦即，第一抗體可抑制第二抗體對其抗原決定部位的結合力，但 20第二抗體不會抑制第一抗體對其各自抗原決定部位的結合力。然而，當各抗體被偵測出可抑制其他抗體對其同源抗原決定部位或配體的結合力時，不論其抑制程度為相同、較大或較低，該抗體對結合其各自的抗原決定部位均稱為具有相互的ς父叉競爭性”。舉例而言，交又競爭性抗體可 26 200808348 結合至用於本發明之結合抗體的抗原決定部位或抗原決定部位之區域。使用競爭性及交叉競爭性抗體亦屬於本發明的範圍内。估且不論此類競爭或交叉競爭的作用機制（例如，立體障礙、構型改變，或結合至一共同抗原決定部位 5或其區域等），熟練之工匠根據此處所提供之技術將瞭解此類只兄爭性及/或父又競爭性抗體均屬於本發明的範圍並且可被用於此處揭示的方法中。 “抗原決定部位，，一詞包含能特異性地結合至一免疫球蛋白或τ-細胞受體的任何蛋白決定部位。抗原決定部位通 10常係由如胺基酸或糖側鏈之分子的化學活性表面簇所構成，並且其通常具有特異性三度空間構造的特性以及特異龟何的特性。構象和非構象表位(epit〇pes)的區別在於變性溶劑的存在下將喪失與前者的結合力，但後者則否。此處所述之“教材”包含一刊物、一記錄件、一圖表或 15任何其他說明套組内本發明之化合物、組合物及/或組成物用於影響、缓和或治療此處所述疾病或障礙的方法。該教材可視需要地或交替地說明在細胞、組織或一哺乳動物内緩和該疾病或障礙的一或多種方法，包含本文中他處所披露者。 20 套組之教材可被附加於内含本發明化合物及/或組成物的一容器内，或與含化合物及/或組成物之容器一起包裝輸運。或者，該教材可與容器分開包裝而使接受者在使用化合物時可同時參考該教材。除非另有明述，否則“病人，，或“標的物，，可互用並且指 27 200808348 如人和非人靈長類的哺乳動物，以及獸醫標的物如兔、大鼠和小白鼠及其他動物。該病人較佳指人類。此處使用習知的描記法以描述多肽序列：多肽序列的左端為胺基端；多肽序列的右端為鲮基端。 5 此處“特異性地結合”一詞意指在一樣本内可結合至一特異性分子的習知化合物如蛋白質、核酸、抗體等，但實質上不與其他習知的分子相結合。舉例而言，在一樣本内習知的抗體或多肽抑制劑可與同源配體相結合（例如，抗 -CTLA4抗體可與其同源抗原CTLA4相結合），但實質上在 10 樣本内不與其他習知的分子相結合。因此，在指定的檢測條件下，該特異性的結合基團（例如，一抗體或其抗原_結合區）較佳為結合至一特定的標的分子並且僅微量地與測試樣本内的其他成分相結合。可利用許多的檢測方法選擇可特異性地結合目標分子的抗體。例如，可用於鑑定特異性 15地與CTLA4反應之抗體的方法為固相ELISA免疫檢測法、免疫沈澱法、BIAcore、FACS及西方墨點分析法。通常，一特異性或選擇性反應至少必需具有兩倍的背景信號或雜讯，更通常為超過10倍的背景信號，又更通常為當平衡解離常數(Kd)為$ 1微莫耳時一抗體稱為可“特異性地結合” 20 一抗原，其較佳為‘100奈莫耳以及最佳為gl〇奈莫耳。

Kd私一特疋抗體-抗原交互作用的平衡解離常數。此處貝貝純化”意指標的物種為存在的優勢物種 (即，在莫耳基礎上比組成物内任何其他個別物種更為豐富），以及一組成物之標的物種(例如，抗_ctla4抗體）的實 28 200808348 質純化比例為全部巨分子物種的至少約5〇%(在莫耳基礎上）。通常’實質純化組成物的含量為大於組成物内全部存在巨分子物種的約80%，更佳為大於約85%、90%、95%和 99%。該標的物種的純度最佳為基本上為均質（藉由習知偵 5測法無法偵測出組成物内的雜質物種），其中該組成物基本上係由單一巨分子物種所構成。此處‘治療”意指減少病人產生疾病症狀（即，腫瘤生長及/或轉移，或免疫細胞數目及/或活性所介導之其他效應等) 的頻率。該名詞包含投與本發明之化合物或藥劑以預防或 10延遲症狀、併發症或疾病之生物化學指標的發生，緩和其症狀或阻止或抑制該疾病、症狀或障礙的進一步發展。此處理為在呈現疾病之後預防性（預防或延遲疾病的發生，或預防其出現臨床或非臨床性症狀）或治療性地抑制或緩和其症狀。 15 “聯合療法，，包含投與較佳為CP-675，206的免疫刺激抗 -CTLA4抗體以及另一種治療劑以作為特異性療法的一部分，其視需要包含可從這些治療劑的共同作用而提供有益效應的一維持期。該聯合療法的有益效應包含，但不侷限於導因於併用治療劑之藥動學和藥效學的共同作用。投與 2〇這些併用的治療劑一般為在一段定義的時間内（視選擇的組合物一般為分鐘、小時、天或週）。“聯合療法，，通常不包含在偶然和隨意的情況下以個別的單一療法投與二或多種本發明的治療劑。 ‘‘聯合療法”包含以連續的方法投與這些治療劑，亦即 29 200808348 在不同的時間投與各別的治療劑及以大致上同時的方式投與這些治療劑或至少兩種的治療劑。可藉由任何適當的途徑連續或大致上同時投與各治療劑，其包含但不侷限於口服、靜脈、肌肉内'皮下和直接經由黏膜組織吸收的途徑。 5該治療劑的給藥可藉由相同的途徑或不同的途徑。例如，可經由口服投與第一治療劑（如一化療劑）以及經由靜脈注射投與第二治療劑（如抗_CTLA4抗體）。此外，可選擇組人物的第一治療劑以靜脈注射給藥的同時將組合物的另一治療劑以口服方式給藥。或者，例如，兩種治療劑均以靜脈 !〇或皮下注射的方式給藥。除非另有明述，否則本專利說明書中“連續，，一詞係具有固定順序或次序之特徵的給藥方式，若該給藥方法包含投與一抗-CTLA4抗體和一化學治療劑時，一連續給藥法包含在同時、大致上同時投與化學治療劑之前或之後投與該 15 抗-CTLA4抗體，但兩種藥劑均以固定順序或次序被給藥。除非另有明述，否則“各別的”一詞指分開給藥的方式。除非另有明述，否則“同時”一詞指在同時間進行或完成該給藥，即在相同的時間投與本發明的化合物。“大致上同時，，一詞意指該化合物大約在數分鐘内被給藥（如在10分鐘内） 20以及包含同時或連續給藥，但若分開給藥時其僅相隔極短的時間（例如，醫生投與兩種化合物的所需時間）。此處同時給藥和大致上同時給藥可交互使用。連續給藥指在極短的時間内投與該抗-CTLA4抗體及該化學治療劑。 “聯合療法”亦包含投與進一步結合其他生物活性成分 30 200808348 (例如，但不舰於第二種不同的抗_劑、樹狀細胞疫苗或其他腫瘤疫苗）以及施予非藥物性療法(例如，但不偈限於外科手術《射線治療)的上述轉劑。#進—步併用放射線療法時，祇要有助於併用之治療劑產生交互作用的有益 5效應該放射線療法可於任何的時間進行。例如，在適當的情況下可暫時停止該放射線療法數天或甚至數週而仍可獲得該有益的效應。此處“輔助療法”一詞指在主要治療之後所給予的治療，其包含但不限於放射線療法、化療法、激素治療等。 10輔助療法的目的為增加病人獲得緩和或治癒的機會、增加病人整體的活存效益，以及減少復發的風險。因此，應瞭解若併用抗-CTLA4抗體和治療劑作為輔助療法時可在主要治療後投與該組合物，例如病人在施予手術、放射線及/ 或化療之後進行抗-CTLA4抗體和治療劑的療程。在這方 15 面，視該輔助療法的目的該抗-CTLA4抗體和治療劑的劑量可被視為是一種治療劑量或維持劑量。“前導性療法”一詞指在主要治療之前給予治療，其包含但不侷限於手術、放射線、化療等。在利用前導性療法時，抗-CTLA4抗體和治療劑的劑量可被視為是一種治療劑量。 20 “第一線治療”一詞指施予一症狀或疾病的第一類型治療法，或選用於治療一特定類型癌症的第一種治療法。其必需提及的“第二線治療”因此指當初步或第一線治療失敗時所施予的治療法，以及“第三線治療”指當初步治療及其後的治療均失敗時所施予的療法或療程。 31 v 200808348 I.聯合療法 Α·癌症此處所述的CTLA4抗體可被用於治療各種的癌症。在不受限於任何特定的理論之下，當投與一免疫辦 5 -CTLA4抗體時，投與—治療劑可產生_加乘的效果曰。在: 受限於本發明任何理論之下，該介導一抗腫瘤效應的藥物可調節降低腫瘤的負荷量、調節增加在宿主抗原-呈現途徑内的腫瘤抗原、降低發炎而使該抗體及/或其他治療劑更容易穿透腫瘤，及/或可調節降低免疫抑制腫瘤因子。因此， 10併用抗-CTLA4抗體及至少一種治療劑可調節治療加乘效應因而使需治療之病人獲得大於各別單獨化合物所產生的有益效應。可被治療的癌症包含但不偈限於人類肉瘤和癌，例如纖微肉瘤、黏液肉瘤、脂肪瘤、軟骨肉瘤、骨源性肉瘤、 15 卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜肉瘤、間皮細胞瘤、成紅細胞瘤、伊文氏(Ewing’s)肉瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、原發性或再發性腦瘤、結腸癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、前列腺癌、皮膚癌、骨癌、小 2〇腸癌、肛門區域癌症、頭或頸部的癌症、胃腸（胃、大腸直腸和十二指腸)癌、食道癌、扁平上皮細胞癌、基底上皮細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮膚或眼球内葡萄膜黑色素瘤、子宮内膜瘤、陰道癌、輸卵管癌、外陰癌、子宮頸癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤包含原發性或次發性CNS腫瘤、脊索腫 32 200808348 瘤、原發性CNS淋巴瘤、腦幹神經膠質瘤、麵體腺瘤、皮脂腺癌、乳突癌、乳突狀腺癌、囊腺癌、趙樣癌、支氣管肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、腎細胞癌（RCC)、肝癌、膽管癌、膽囊癌、肝癌、腎癌、胃食道癌、絨毛膜癌、精 5原細胞瘤、胚胎性癌、威耳姆氏(觀⑽，)腫瘤、畢丸腫瘤、陰莖癌、肺癌、小細胞肺癌（SCLC) '非小細胞肺癌 (NSCLC)、曱狀腺癌、副甲狀腺癌、類癌、尿道癌、輸尿官癌、腎盂癌、内分泌系統的癌症、腎上腺癌、胰腺内分泌腫瘤（例如，嗜鉻性細胞瘤、胰島腺瘤、血管活性腸肽瘤、 10胰島細胞瘤和血糖激素瘤）、膀胱癌、上皮性癌、神經膠質瘤、星狀細胞瘤、腦垂體腺瘤、腎上腺素皮質瘤、髓母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤（ependymoma)、松果體瘤、血 ί瘤（包含良性和惡性腫瘤例如金管瘤、血管肉瘤、血管母細胞瘤和分葉狀毛細血管瘤）、聽神經瘤、募樹突膠質細胞 15 瘤（WigodendrogHoma)、腦膜瘤、黑色素瘤、膽管癌、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、白血病、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、髓細胞性白血病、前髓細胞性白血病、骨髓單核細胞性白血病、單核球白jk病、紅白i病、慢性白血病、淋巴細胞性白血病、慢性骨髓樣白血病、慢性骨 20 髓性白血病、慢性髓細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、慢性淋巴球白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、真性紅血球增多症(polycythemia vera)、淋巴瘤、何杰金氏病淋巴瘤、非何杰金氏病淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL)、皮膚b細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、瓦氏(Waldenstrom’s)巨球蛋白血症、 33 200808348 重鏈病、軟組織肉瘤、胃腸道間質細胞腫瘤（GIST)、神經膠母細胞瘤，或上述一或多種癌症的組合。在較佳的具體實施例中，該癌症包含非何杰金氏病淋巴瘤、非小細胞肺癌、大腸直腸癌、慢性髓樣白血病、慢 5 性淋巴球性白血病、胰臟癌、乳癌和卵巢癌。下述為用於各種癌症的各種較佳聯合療法；然而，本發明並非僅偈限於此處的某些具體實施例中，或任何其他的聯合療法。 1.非何杰金氏病淋巴瘤(NHL) ίο 在一具體實施例中，本發明為投與CP-675,206以治療 NHL，其併用至少一種治療劑，較佳為利妥昔單抗 (Rituxan ; Genetech公司，加州三藩市）。可投與該組合以治療感染溫和型NHL或侵犯型NHL的病人。在一具體實施例中，該NHL為溫和型NHL，以及 15 CP-675,206和利妥昔單抗的組合包含第一線治療劑。在進一步的具體實施例中，該聯合療法係在投與環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼和去氫可體松(CHOP)及/或CHOP-R (環碟醯胺、多柔比星、長春新驗、去氫可體松和利妥昔單抗) 之後作為第二線治療劑。在又進一步的具體實施例中，該 2〇組合在利妥昔單抗之後給藥以作為單一治療劑（SA)。利妥昔單抗和CP-675,206的組合可增加及/或延長抗腫瘤細胞的反應時間因而對罹患NHL·的病人具有治療效益。在一具體實施例中，利妥昔單抗和CP-675,206的組合係作為第二線治療劑以治療無法以C Η Ο P - R治療的侵犯性 34 200808348 NHL。在另一具體實施例中，該無法以CHOP-R治療之侵犯性NHL的第二線治療劑進一步包含在投與CP-675，206/利妥昔單抗的組合之後再投與利妥昔單抗作為單一治療劑。在另一態樣中，該CP-675,206和利妥昔單抗的組合係 5 在進行另一療法包含但不侷限於化療法或骨髓移植法之後被投藥作為病人的第二線治療劑。在一態樣中，該CP-675, 206和利妥昔單抗的組合係在高劑量骨髓切除化療法和骨髓移植(BMT)之後被給藥。在另一態樣中，該組合係在骨髓切除化療和BMT之前作為第一線治療劑被給藥。用於評 10估治療NHL之治療策略的技術中習知方法係考慮及各種已知的因素如病人的年齡和狀況、疾病的階段等，並且可用於測定該聯合療法對罹患侵犯性N H L病人之治療的有效性。 2·非小細胞肺癌(NSCLC) 15 在一具體實施例中，本發明用於治療NSCLC之方法包含將CP-675,206和一治療劑的組合投與至需治療的病人。在一悲樣中’該治療劑為非免疫抑制化療劑，例如但不侷限於吉非替尼(lressa)。cp_675,2〇6*治療劑的組合可提升對腫瘤的免疫反應，其特別導因於增加腫瘤抗原的釋出並 2〇協同化療劑的細胞毒性效應。因此，根據此處所彼露熟練之技術者將瞭解可利用任何可導致細胞死亡及/或釋出腫瘤抗原的治療劑配合抗-CTLA4抗體以提升對腫瘤的免疫反應而因此產生對病人有益的治療效果。此外，熟練之技術者將進一步瞭解一旦利用本發明此處所披露之方法時可 35 200808348 進一步加強該治療效應，其中該治療劑不降低該抗體的免疫加強效應。當吉非替尼為習知不會降低病人免疫反應的化療劑時’本發明並不侷限於使用該或任何其他的特定治療劑。另外，在一具體實施例中，本發明為投與CP-675,206 5及對NSCLC腫瘤可產生治療反應的治療劑。在本發明的一具體實施例中，該治療的組合包含含 CP-675,206和翻類化療劑的聯合治療。在一態樣中，在以 I白類治療劑作為輔助療法的療程之後將CP-675,206投與至 NSCLC病人。亦即，將cp_675,206投與至已進行鉑劑療程 10並且疾病獲得反應或維持穩定的病人。在一態樣中，該病人的NSCLC在約六週期的含鉑療法之後可產生具有反應或維持穩定的第IV期疾病。在進一步的態樣中，該病人在最後投與翻類化療劑之後的至少約三週時再投與 CP-675,206 °在又另一態樣中，在最後投與翻類化療劑之 15後的約六週内投與CP-675,206。在另一態樣中，在最後投與鉑類化療劑之後的至少約三週但在六週内投與 CP-675,206。在本發明的一態樣中，鉑類化療劑包含鉑類化合物其選自例如順鉑、卡鉑（Paraplatin)、依鉑、洛鉑、奈達翻(nedaplatin)、奥沙利舶(Eloxatin，Sanofi)、鏈脲佐菌 20 素（streptozocin)、赛特翻（satrapiatin，JM-126)。在本發明的另一具體實施例中，用於肺癌的治療包含投與貝伐單抗(Avastin)和CP-675,206。在一態樣中，該肺癌包含非小細胞和小細胞肺癌。在另一態樣中，該肺癌包含小細胞肺癌。 36 200808348 在另一具體實施例中，該癌症為NSCLc以及治療包含投與CP-675,206及併用紫杉規類，該紫杉烧類包含但不侷限於多西紫杉醇(Taxotere)以及太平洋紫杉醇(Tax〇1)，其進一步併用吉西他賓（Gemzar)。 5 在本發明的另一具體實施例中，本發明為一種用於治療NSCLC的方法其包含投與cp_675,206、紫杉烷類(例如，多西紫杉醇和太平洋紫杉醇）以及鉑類化合物。在一態樣中，該用於治療NSCLC的方法為第一線治療法其包含投與 CP-675,206、紫杉烷類和鉑類化合物的組合，其中該紫杉 10烷類為太平洋紫杉醇及該鉑類為卡鉑（卡鉑/太平洋紫杉醇）。在另一態樣中，該cp_675,206、太平洋紫杉醇和卡鉑的組合係被同時或連續給藥。在又進一步的態樣中，該太平洋紫杉醇/卡鉑組合係在投與CP_675,2062前或之後被給藥。亦即，該抗體係併用卡鉑/太平洋紫杉醇治療而同時被 15給藥，或在卡鉑/太平洋紫杉醇治療之後被給藥。熟習本技術者可藉由習知的方法輕易地測定出卡鉑/太平洋紫杉醇治療與抗體治療的相隔時間。在一態樣中，該癌症為局部性惡化第IIIB期NSCLC。在另一態樣中，該NSCLC為轉移性第IV期NSCLC。在另一態樣中，該cp_675,206-卡鉑-太平 20洋紫杉醇組合係與貝伐單抗被給藥。在另一態樣中，該 CP-675,206-卡鉑·太平洋紫杉醇組合係與舒尼替尼 (SU11248)被給藥。在進一步的態樣中，該cp_675,2〇6-卡鉑 -太平洋紫杉醇組合係與PF03 512676(CpG-7909)被給藥。在本發明的另一具體實施例中，該治療係投與多西紫 37 200808348 杉醇(Taxotere)和CP_675,206作為第二線治療劑在先前鉑類化療失敗後用以治療局部性惡化第ΙΠΒ期或轉移性第IV期 NSCLC的病人。在一態樣中，CP_675,2〇6係與多西紫杉醇的治療同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在多西 5紫杉醇的治療後被給藥。在又另一態樣中，該NSCLC包含先前鉑類化療失敗後之局部性惡化第IIIB期或轉移性第IV 期的非小細胞肺癌。在又另一具體實施例中，本發明為投與CP-675,206和埃羅替尼（Tarceva)以作為用於治療NSCLC的第二線治療 10劑。在一態樣中，CP-675,206係與埃羅替尼的治療同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在埃羅替尼的治療後被給藥。在進一步的具體實施例中，本發明為用於治療NSCLC 的第二線治療劑，其包含投與CP-675,206和培美曲塞 15 (Alimta)。在一態樣中，CP-675,206係與培美曲塞同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在培美曲塞的治療後被給藥。在又另一態樣中，該NSCLC係局部性惡化第ΙΠΒ期。在又進一步態樣中，該NSCLC係在先前鉑類化療失敗後的轉移性第IV期非小細胞肺癌。 20 在另一具體實施例中，本發明為在先前以鉑類化療及表皮生長因子受體抑制性療法失敗後所進行之局部性惡化第ΠΙΒ期或轉移性第IV期NSCLC的治療，其中該方法為第三線療法。在一態樣中，CP-675,206係作為單—治療劑被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係併用一治療劑被給藥。 38 200808348 3.大腸直腸癌(CRC) 在一具體實施例中，本發明為一種用於治療大腸及/或直腸之癌症的方法。在一具體實施例中，該方法包含投與 CP-675,206和氟尿嘧啶(5FU)的組合以作為不耐奥沙利鉑 5 (Eloxatin)或伊立替康（CamPt〇)之CRC病人的第一線治療 • 劑。在另一具體實施例中，該治療包含投與CP- 675,206和 - 卡培他賓（Xel〇da)的組合以作為不耐奥沙利鉑或伊立替康 ^ 之病人的第一線治療劑。在另一具體實施例中，以第一線治療劑治療罹患轉移 1〇性大腸直腸癌病人的方法包含投與CP_675,2〇6及奥沙利鉑 (氟尿嘧啶、亞葉酸和奥沙利鉑）。在一態樣中，cp_675,2〇6 、係與奥沙利鉑治療同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206 ^ 係在奥沙利鉑治療後被給藥。在另一態樣中，該治療包含已完全切除原發性腫瘤之 -15第111期大腸癌病人的輔助療法。在進一步的態樣中，該治 % 療包含投與Cp_675,206和奥沙利鉑（氟尿嘧啶、亞葉酸和奥沙利鉑）。在一態樣中，CP-675,206係與奥沙利鉑治療同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在奥沙利鉑治療後被給藥。 2 〇在另一具體實施例中，該治療包含第一線治療罹患轉移性CRC的病人，其包含投與cp_675,2〇6和伊立替康（氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康）。在一態樣中，CP_675,2〇6係與伊立替康治療同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在伊立替康治療後被給藥。 39 200808348 在本發明的另一具體實施例中，該治療包含投與CP-675,206和西妥昔單抗(Erbitux，ImClone)的療法。在一態樣中，CP_675,206係與西妥昔單抗同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在西妥昔單抗後被給藥。 5 在另一具體實施例中，本發明為治療CRC的方法包含投與CP-675,206和氟尿嘧啶的組合以及卡培他賓作為輔助治療。共同投與可增加腫瘤抗原釋出之化療劑及可提升對腫瘤之免疫反應的CP_675,206而提高對感染病人的治療效益。 10 4·白血病在一具體實施例中，本發明為治療慢性骨髓性白血病 (CML)的方法。在一態樣中，該方法包含投與CP-675,206 和甲磺酸依馬替尼(Gleevec，諾華）作為CML的第一線治療劑。 15 在另一具體實施例中，本發明為治療慢性淋巴球性血血病（CLL)的方法。在一態樣中，該治療方法包含投與 CP-675,206和甲磺酸依馬替尼作為第一線治療劑。 5.胰臟癌在一具體實施例中，本發明為治療胰臟癌的方法包含 2〇投與CP-675,206和吉西他賓（Gemzar)的組合。在一態樣中，該治療為用於胰臟之局部性惡化（不可切除第II或III期）腺癌之病人的第一線治療劑。在另一態樣中，該癌症為胰臟的轉移性（第IV期）腺癌。又另一態樣中，吉西他賓係與 CP-675,206同時給藥。在又進一步態樣中，CP-675,206係在 40 200808348 投與吉西他賓之後被給藥。在本發明的一具體實施例中，CP-675,206係在至少一口西他賓的療私後被給樂。在一態樣中，以每週一次約1 〇〇〇毫克/平方米靜脈投與吉西他賓高至7(七）週或直至毒性必 5要地降低或維持一固定劑量。隨著該投藥期之後為一週不投與吉西他賓的休息期。吉西他賓給藥的連續循環係由每週一次靜脈灌注連續三週接著一週的休息期所構成。在進一步的態樣中，CP-675,206係在吉西他賓的全療程（即，給藥七週及接著一週的休息期）之後被給藥。在另一具體實施 10例中，CP-675,206在其後的每隔三週被給藥一次。在又另 —態樣中，持續投與吉西他賓（例如，給藥三週後接著一週的休息期）和CP-675,206(例如，每隔三週）的組合直至疾病惡化或無法忍受毒性為止。 6·乳癌 15 在一具體實施例中，本發明為治療局部性惡化或轉移性三重受體陰性乳癌的方法。在一態樣中，該方法為第一線治療法。在另一態樣中，該療法包含投與^675,2〇6和 '紫杉烷類(例如，多西紫杉醇和太平洋紫杉醇）。在一態樣中，CP-675,206和紫杉烷係被同時給藥。在另一態樣中， 20 CP-675,206係在投與紫杉烷後被給藥。在另具體實施例中，該療法為包含投與Cp_675,2〇6 和環麟驢胺、多柔比星和紫杉烧之用於乳癌的辅助治療。在一態樣中，該療法包含辅助治療。在另一具體實施例中，該療法包含投與cp_675,2〇6# 41 200808348 及他莫昔芬（Novaldex)、阿那曲唾（Arimidex)、來曲唾 (Femara)、依西美坦(Aromasin)或法洛德(Faslodex)，或其組合。在一態樣中，該治療為用於轉移性乳癌的輔助療法。在本發明的另一具體實施例中，該用於乳癌的治療包 5 含投與CP-675,206和妥珠單抗(Herceptin)。在一態樣中，該抗體被同時給藥。在另一態樣中，妥珠單抗係在CP-675,206 •後被給藥。在進一步的態樣中，該CP-675,206-妥珠單抗聯合療法包含用於轉移性乳癌的輔助治療和第一線治療。在又另一具體實施例中，該療法包含投與CP-675,206 10 和貝伐單抗。在一態樣中，CP-675,206和貝伐單抗係被同時給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在投與貝伐單抗後被給藥。在本發明的一具體實施例中，該用於治療乳癌的療法包含投與CP-675,206和西妥昔單抗。在一態樣中，CP-15 675,206和西妥昔單抗係被同時給藥。在另一態樣中，CP- 675,206 係在投與西妥昔單抗後被給藥。在本發明的另一具體實施例中，該用於治療乳癌的療法包含投與CP-675,206和阿西替尼。在一態樣中，Cp-675,206和阿西替尼係被同時給藥。在另一態樣中，〔ρ-20 675,206係在投與阿西替尼後被給藥。 7.卵巢癌在一具體實施例中，本發明為用於治療卵巢癌的方法。在一具體實施例中，治療包含投與CP_675,2〇6、卡鉑和太平洋紫杉醇。在一態樣中，CP-675,206係與卡鉑和太 42 200808348 平洋紫杉醇同時被給藥。在另一態樣中，CP_675,206係在投與卡鉑和太平洋紫杉醇後被給藥。在又另一態樣中，該治療為用於惡化卵巢癌的治療。在本發明的另一具體實施例中，治療包含用於太平洋 5紫杉醇化療法後惡化(例如，藉由腫瘤檢查、CA-125倍值、 CT掃描等所顯示）的第二線治療。在一態樣中，治療包含投與CP-675,206作為單一治療劑。在另一態樣中，治療包含投與CP_675,206及併用選自六甲蜜胺（altretamine)、阿那曲唾、貝伐單抗、卡翻、順鉑、環磷醯胺、微脂體多柔比星、 10夕西糸杉醇、吉西他負、異環填醯胺(ifosfamide)、伊立替康、來曲唾、美法侖（melphalan)、口服表鬼臼毒素 (etoposide)、奥沙利翻、他莫昔芬、托普替康(t〇p〇tecan)和長春瑞賓（vinorelbine)，及其任何組合所構成之群組的藥劑0 15 8·胃癌在本發明一具體實施例中，該癌症為胃癌以及治療包含投與CP-675,206和伊立替康。在一態樣中，cP-675,206 和伊立替康係同時被給藥。在另一態樣中，Cp_675,206係在投與伊立替康後被給藥。 20 在另一具體實施例中，治療包含投與CP_675,206、氟尿嘧啶和亞葉酸。在一態樣中，CP-675,206、氟尿嘧啶和亞葉酸係被同時給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在投與氟尿σ密咬和亞葉酸後被給藥。 9·肝癌 43 200808348 在本發明的一具體實施例中，兮#、片炎t^ 々在症為肝癌以及治療包含投與CP-675,206及多柔比星、显班異〗衣磷醯胺和長春新鹼。在一態樣中，CP-675,206及多矛s 田丄夕木比星、異環磷醯胺和長春新驗係同時被給藥。在另1樣中’ cp_675，施係在投與多柔比星、異環磷醯胺和長春新鹼後被給藥。在另-具體實施例中，該癌症為肝癌以及治療包含投 H 星和長春新驗。在一態樣中， CP-675,2G6及多柔比星和長春新驗係同時被給藥。在另一態樣中，CP_675,2G6係在投與以比星和長春新鹼後被給 10 藥0 10·轉移性病變在本發明的一具體實施例中，CP-675,206的給藥係用 =治療轉移癌，其中該轉移癌係轉移至腦及/或骨聽。在一態樣中，不論該轉移癌的原發性腫瘤位置利用Cp_675 2〇6 15 治療該腦和骨髓的轉移癌。在一態樣中’利用外科切除法及/或併用放射線燒灼法及進一步併用較佳為CP-675，206之抗-CTLA4抗體治療腦轉移癌。亦即，當多重轉移癌及/或病變大於約3釐米直徑時可在全腦照射後投與抗_CTLA4抗體。在進一步的態樣中， 20该抗體係在全腦照射前被給藥。在又進一步的態樣中，該抗體的投與量為至少約3毫克/公斤，更佳為至少約6毫克/ 公斤，又更佳為至少約1〇毫克/公斤，以及最佳為至少約15 耄克/公斤。在另一態樣中，該抗體係每隔三週給藥一次，更佳為每隔四週，以及又更佳為每隔三個月。 44 200808348 w大L ⑯例中，#腦病變少於約5處及全部病變的 Γ-πΙ小於約3釐米時進行立體定位放射線手術(SRS)

5 衫—具體實施例中，可利用手術、全腦照射和SRS 組合的任何順序治療腦轉移癌，其進一步併用抗體療法進订治療。在—紐巾，該抗體治療係在放射線/手術/SRS之後被給藥。或者，抗體可在放射線/手術/SRS之前被給藥以及其可在此類治療的前和後被給藥。如热t本技術者所習知，其原因為腦轉移癌在黑色素瘤中極為系見。SRS雖然可達到局部控制腦轉移癌的目的，仁疋大邛分病人死於全身性轉移癌及/或由於全身性疾病的疏於照顧而再散播至中樞神經系統。因此，在-具體實方e例中’本發明提供一種聯合療法以控制腦轉移癌及預防 15再政播至CNS和控制全身性疾病因而對需治療病人具有治療上的效益。 11·膀胱癌在一具體實施例中，CP-675,206的給藥係併用BCG以治療膀胱癌。在一態樣中，Cp_675,2〇6和BCG係被同時給 20藥。在另一態樣中，CP-675,206係在投與BCG後被給藥。在另一具體實施例中，膀胱癌的治療包含投與CP-675,206以及吉西他賓和順鉑。在一態樣中，CP-675,206、吉西他賓和順鉑係同時被給藥。在另一態樣中，CP_675,2〇6 係在投與吉西他賓和順鉑後被給藥。 45 200808348 12. 黑色素瘤本發明為利用CP-675,206併用α干擾素以治療黑色素瘤。在一態樣中，CP-675,206和α干擾素係同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在投與α干擾素後被給藥。 5 在進一步的態樣中，以高劑量投與〇：干擾素。 13. 多發性骨髄瘤在本發明的一具體實施例中，多發性骨髓瘤的治療包含投與CP-675,206和硼替佐米。在一態樣中，CP-675,206 和硼替佐米係同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係 10 在投與硼替佐米之後被給藥。在另一具體實施例中，治療包含投與CP_675,206及地塞米松和沙利度胺。在一態樣中，CP-675,206、地塞米松和沙利度胺係同時被給藥。在另一態樣中，CP-675,206係在投與地塞米松和沙利度胺後被給藥。 15 在上述本發明的另類具體實施例中，本發明之方法可利用除CP-675,206之外的抗-CTLA4抗體。此處所述的另類抗體包含述於美國專利申請案09/472,087中的抗體，現核准文號為美國專利6,682,736 ;國際專利申請案PCT/US 99/30895(公告於2000年6月29日的WO 00/37504);美國專利 20 申請案10/612,497(公告於2004年11月18曰的US 2004/0228858);美國專利申請案10/776,649(公告於2004年 11月18日的US 2004/0228861);國際專利申請案PCT/ US00/23356(公告於2001年3月 1 日的WO 01/14424)(例如，抗體10D1，亦稱為MDX-010，此處被稱為ipilimumab， 46 200808348

Medarex公司紐澤西州Princeton市）；國際專利申請案PCT/ US99/28739(公告於2000年6月8日的WO 00/32231);美國專利申請案5,811，097、5,855,887、6,051，227和6,207，156;授予Linsley等人的美國專利案5,844,095 ;國際專利申請案 5 PCT/US92/05202(公告於 1993年6月 7 日的 W0 93/00431);美

• 國專利申請案1〇/153,382(公告於2003年5月8日的US 一 2003/0086930);美國專利申請案10/ 673,738(公告於2005年 2月24曰的US 2005/0042223);美國專利申請案 _ 11/085,368(公告於2005年 10月 13 日的US 2005/0226875);美 10國專利申請案60/624856(2004年11月4曰提出）；美國專利申請案60/664,364(2005年3月23日提出）；美國專利申請案 60/664,653(2005年3月23曰提出）；美國專利申請案 60/697,082(2005年7月7曰提出）；美國專利申請案 60/711,707(2005年8月26日提出）。更佳為述於美國專利申請 • 15案6,682,736和W〇〇1/14424中的抗體。該抗體又更佳為包含選自由 4丄1、4.8.1、4.10.2、4.U]、414 3、6 ι ι、 11.2.1(CP-675,206 或 ticilimumab)、jig〗、mi 旧丄卜12.9丄^ipilimumab所構成鏈胺基酸序列的抗體。 20 Β.病原由於CTLA4·阻斷法具有免疫加強效應，因此掌握此處所披露的技術者將瞭解本發明包含併用標準監護療法投與抗-CTLA4抗⑽治療各翻勒_病、障礙紐狀，其對病原的免疫反應將可產生治療上的效益。這些病原包ς 47 200808348 但不侷限於細菌、病毒、真菌、寄生蟲和其他病原性疾病。利用抗-CTLA4抗體阻斷法治療感染性疾病的方法述於例如公告於2003年10月23日的WO 03/086459。類似利用CTLA4阻斷法之併用以治療前述的腫瘤，抗 5 -CTLA4抗體阻斷法可用於與疫苗和其他治療劑包含標準監護療法的併用可治療與一病原或其所衍生毒素有關的疾病、障礙或症狀。亦即，先前的試驗已證明抗-CTLA4抗體阻斷法可有效用於治療感染性寄生蟲病（McCoy等人，J. Exp. Afed 186 : 183〜187(1997) ; Murphy等人，J· /mmw⑽/· 10 161 : 4153〜416〇(1998))。此治療法最可能被使用之病原的實施例包含但不侷限於人類免疫缺乏病毒(HIV)、肝炎(A、 Β和C)病毒、流感病毒、泡疹病毒、梨形鞭毛蟲(Giardia)、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌和幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori)。 15 可利用本發明方法治療之病毒的一些實施例包含肝炎 (A、B和C)病毒；泡疹病毒(例如，vzv、HSV-1、HAV-6、 HSV II和CMV、伊波病毒）；腺病毒；流感病毒；黃熱病毒 (flavivirUses)、伊科病毒(ech〇virus)、依波拉(咖⑷病毒、鼻病毒(rhinovims)、柯沙奇(coxsackie)病毒、冠狀病毒、呼 2〇吸道融合病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、德國麻疹病毒、細小病毒、疫苗病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、豆才口熱病肯乳頭瘤病毋、軟疲病毒(molluscum virus)、小兒麻痺病毒、狂犬病毒、JC病毒和蟲媒病毒性腦炎病毒。在具體貝施例中’可根據本發明方法治療的細菌性 48 200808348 感染包含披衣菌（Chlamydia)、立克次體、細菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、腦膜炎球菌和淋球菌 (conococci)、克留氏菌（klebsidla)、變形桿菌、沙雷氏菌 (sermtia)、假單胞菌、軍團菌（legi〇ndla)、白喉桿菌、沙門 5氏桿菌、桿菌、螺旋桿菌、霍亂菌、破傷風桿菌、肉毒桿菌、炭疽菌、鼠疫、鉤端螺旋體和萊姆病細菌（例如，伯氏疏螺旋菌）。

在另一具體實施例中，可根據本發明方法治療的真菌性感染包含但不侷限於念珠菌（白色、克柔、光滑、熱帶念 10珠囷專）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans)、麴菌（薰煙色、黑麴菌等）、白黴菌屬（毛黴菌、犁頭黴菌、根黴菌）、申克氏胞子絲菌（Sporothrix schenkii)、皮炎芽生黴菌、巴西副球Μ菌（Paracoccidioides brasilensis)、粗球黴菌和莢膜組織胞漿囷（Histoplasma capsulatum)。 15 在又另一具體實施例中，可藉由本發明方法治療的寄生蟲感染特別指包含赤痛]阿米巴(Entamoeba histolytica)、結腸小袋纖毛蟲（Balantidium coli)、福氏納格里阿米巴 (Naegleria fowleri)、棘阿米巴（Acanthameba sp·)、梨形鞭毛蟲（Giardia lambia)、隱孢子蟲（Cryptosporidium sp·)、卡氏 20 肺囊蟲（Pneumocystis carinii)、間日癔原蟲（Plasmodium vivax)、田鼠巴貝斯原蟲（Babesia microti)、非洲錐原蟲 (Trypanosoma brucei)、克魯氏錐原蟲(T· cruzi)、杜氏利什曼原蟲（Leishmania donovani)、剛地弓形蟲、巴西鼠鉤蟲 (Nippostrongylus brasiliensis) 〇 49 200808348

I. HIV/AIDS 試驗證明C T L A 4阻斷法可有效用於治療病毒性疾病，更明讀而言，在恒河猴（rhesus macaques)的試驗顯示抗 CTLA4(即，ipilimumab)併用抗反轉錄病毒療法(ART)與增 5 加抗病毒反應有關。請看Hryniewicz等人，Blood 1〇8 : 3834〜3842(2006)。更明確而言，CTLA4阻斷法不僅可降低病毒負荷量而且可增加病毒特異性效應T細胞，其在接受 ART(地丹諾辛（didanosine)、司他夫定(stavudine)和泰諾福韋[PMPA])之SIVmae25!-感染恒河猴亦可降低免疫抑制分子 10 (例如，/5轉化生長因子[TGF_/5]和吲哚胺2,3-雙氧化酶 [IDO])的濃度。這些資料證明併用抗病毒劑的抗_CTLA4抗體對治療感染HIV之人類具有治療上的效益。在本發明的一具體實施例中，可單獨或成為聯合療法中一部分投與特別指CP-675,2〇6之抗-CTLA4抗體，以及其 15醫藥上可接受鹽類、溶劑合物和衍生物。因此屬於本發明之範圍内的具體實施例包含與一或多種其他的治療劑，或，、除本t月化σ物外之含該其他治療劑的組成物被共同給藥。 20 此類通常被稱為聯合療法的多重藥物治療法可被用於治療和預防需治療獻朗叫染病人之如人類免疫缺陷病毒爾及相關病原性反轉錄病毒的感染和繁殖。在報告文獻中已習知此類反轉錄病毒之病原體可在極短的時間内對被投與线紅體_單_治療難生細。—種用於 …療HIV的建财法為—種稱為高活性抗反轉錄病毒療法 50 200808348 (HAART)的併用藥物治療。HAART結合三或多種mv藥劑。因此，本發明之治療方法及醫藥組成物可利用單一治療型的本發明化合物，但该方法和組成物亦可被用於聯合療法，其抗-CTLA4抗體係結合如詳述於此處的一或多種其 5 他治療劑被共同給藥。可用於結合抗-CTLA4抗體的治療劑包含，但不侷限於被用作為HIV蛋白酶抑制劑(pj)、非核苷反轉錄酶抑制劑 (NNRTI)、核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)、CCR5拮抗劑、抑制gpl20與CD4相互作用的藥物、抑制HIV進入標的 10 細胞的其他藥物（例如融合抑制劑）、抑制HIV整合酶、 RNaseH抑制劑、戊二烯基化抑制劑、藉由干擾HIv外殼蛋白產生的成熟抑制劑、用作為抗感染之化合物，以及詳述於下列者。熟習本技術者將瞭解併用如上所述藥物的治療可包含 15 二或多種具有相同或不同作用機制的化合物。因此，一組合物可包含本發明之化合物以及例如一或多種NRTI ; —或多種NRTI和ΡΙ ; —或多種NRTI和另一CCR5拮抗劑；一ΡΙ ; 一 ΡΙ和 NNRTI ; — NNRTI 等等。

蛋白酶抑制劑(ΡΙ)的實施例包含，但不侷限於安普那韋 20 (amprenavir，141W94)、CGP-73547、CGP-61755、 DMP-450(mozenavir)、奈非那韋（nelfinavir)、利托那韋 (ritonavir)、沙奎那韋（invirase)、洛匹那韋（lopinavir)、 TMC-126、阿扎那韋（atazanavir)、帕利那韋（palinavir)、 GS-3333、KNI-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 51 200808348 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、 ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、貝肯那韋 (becanavir，先前稱為 VX- 478、GW640385)、茚地那韋 (indinavir)、替拉那韋（tipranavir)、TMC· 114、DPC-681、 5 DPC-684、福沙那韋鈣(Lexiva)、揭示於WO 03/053435中的苯磺醯胺衍生物、11-944、11〇-03-34649、¥又_385、〇8-224338、OPT-TL3、PL-100、PPL-100、SM-309515、AG-148、 DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、 LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、 10 Vb-19038 、 A-77003 、 BMS-182193 、 BMS-186318 、 SM-309515、JE-2147、GS-9005。核苷/核苷酸反轉錄酶抑制劑(NRTI)的實施例包含，但不侷限於亞伯卡韋（abacavir)、GS-840、拉美夫定 (lamivudine)、阿德福韋酉旨（adefovir dipivoxil)、/5 -氟-ddA、 15 扎西他賓（zalcitabine)、地丹諾辛（didanosine)、司他夫定 (stavudine)、齊多夫定（zidovudine)、泰諾福韋（tenofovir) (9-[9(R)-2-(磷醯基甲氧基）丙基]腺嘌呤；PMPA)、富馬酸替諾福韋雙異丙醯氧基曱酯(Viread;吉利德公司）、安多賀韋 (DAPD)、SPD-754、SPD-756、reverset(DPC-817)、MIV-210 20 (FLG)、/3 -L-Fd4C(ACH-126443)、MIV-310(阿洛夫定 (alovudine，FLT)、dOTC ' DAPD、恩替卡韋（entecavir)、 GS-7340、恩曲他濱（emtricitabine，FTC)。非核苷反轉錄酶抑制劑(NNRTI)的實施例包含，但不侷限於依發韋侖（efavirenz)、HBY-097、奈維拉平 52 200808348 (nevirapine)、TMC-120(dapivirine)、TMC-125、依他韋林 (etravirine)、地拉韋定（delavirdine)、DPC-083、DPC-961、卡帕韋林(capravirine)、利普韋林(rilpivirine)、5-{[3,5·二乙基-1-(2-羥乙基)-1//-吼唑-4-基]氧基}異苯二曱腈或其醫藥 5 上可接受鹽類、溶劑合物或衍生物；GW-678248、 GW-695634、MIV-150、卡拉諾德（calanolide)，以及如揭示於WO 03/062238中的三環嘧啶酮衍生物。 CCR5拮抗劑的實施例包含，但不侷限於taK-779 ; SC-351125，ancriviroc(從前稱為SCH-C) ; vicriviroc(從前稱 10 為SCH-D); CCR5拮抗劑；NCB-9471 ; CCR5mAb004 ; PRO-140 ; aplaviroc(亦稱為GW-873140、Ono-4128、AK-602); AMD-887 ; CMPD-167 ;甲基 1-内-{8-[(3S)-3-(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基）丙基]_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 -4,5,6,7-四氫-咪嗤['5-c]!1比唆-5-甲酸鹽或其醫藥上可 15接受鹽類、溶劑合物或衍生物；甲基3-内-{8-[(3S)-3_(乙醯胺基)-3-(3-氟苯基）丙基]_8_氮雜雙環[3 21]辛_3_基}_2-甲基·4,5,6,7-四氫-3//-咪唑[4,5-c]吡啶-5·甲酸鹽或其醫藥上可接受鹽類、溶劑合物或衍生物；乙基丨_内_{8_[(3§)_3_(乙醯胺基)-3-(3_氟苯基）丙基]_8_氮雜雙環[3.21]辛_3_基}_2_ 20甲基_4,5,6,7-四氫]私咪唑[4,5-c]吡啶-5-甲酸鹽或其醫藥上可接受鹽類、溶劑合物或衍生物，以及^{(1^)_3_[3_内_(5_ 異丁醯基-2_ 甲基-4,5,6,7_四氫氮一雙ί展[3.2.1]辛_8_基]苯基）兩基}乙醯胺或其醫樂上可接受鹽類、溶劑合物或衍生物。 53 200808348 在一具體實施例中，較佳為CP-675,206的抗-CTLA4抗體係併用CCR5拮抗劑被給藥。在另一具體實施例中，抗 -CTLA4抗體/CCR5拮抗劑聯合療法包含其是否表現於病人細胞表面的測定。在又另一具體實施例中，該療法包含評 5 估HIV病毒的輔助受體向性（即，CXCR4或CCR5)以測定該病人是否感染使用CCR5輔助受體、CXCR4輔助受體或二者 (雙向/混合性）的HIV而決定該病人是否適合使用CCR5拮抗劑療法。在另一具體實施例中，該輔助受體向性檢測法為 TR〇nLE(Monogram生物科學公司，加州三藩市）。其原因 10 為以CCR5拮抗劑的治療可阻止CCR5-介導進入細胞。因此，測定病人細胞之C C R 5的表現及/或測定病毒的輔助受體向性可最佳化用於該病人的治療選擇。侵入和融合抑制劑的實施例包含，但不侷限於3]^8- 806 ; BMS-488043 ; 5-{(lS)_2-[(2R)-4-苯曱醯基-2-甲基哌 15 讲-1-基]-1-甲基-2-氧代乙氧基}-4-甲氧基σ比淀-2-甲酸甲酿胺和4-{(lS)_2_[(2R)-4_苯甲醯基_2_甲基旅σ井小基]-1-曱基 -2-氧代乙氧基}-3_甲氧基-Ν-甲基苯甲醯胺；恩夫韋肽 (enfuvirtide，T-20);西夫韋肽(sifuvirtide); SP-01A; Τ1249 ; PRO 542 ; AMD-3100 ;可溶性CD4 ;揭示於JP 2003171381 20 中的化合物，以及揭示於JP 2003119137中的化合物。 HIV整合酶之抑制劑的實施例包含，但不侷限於L- 000870810; GW-810781 ;揭示於WO 03/062204中的 1,5-萘啶_3_甲醯胺衍生物；揭示於WO 03/047564中的化合物；揭示於WO 03/049690中的化合物，以及揭示於WO 03/ 035076 54 200808348 中的5·Μ基嘧啶_4_曱醯胺衍生物；MK-0518(揭示於w〇 03016315 中之HU·二氧-1，2』塞口井-2-基)-N-(4-氟节基)-8-每基-1，6-萘。定-7-甲醯胺）；GS-9137(JTK-303)。戍一烯基化抑制劑的實施例包含，但不侷限於HMG 5 CoA還原酶抑制劑如司他汀(例如阿托發司他汀）。成熟抑制劑的實施例包含3-0_(3，，3，-二甲基琥珀醯基) 樺酸(又稱為PA-457)和a HGA。 Η·給藥方法可調整給藥方法以達到最適當的反應。例如，可投與 10單次大劑量、在一段時間内投與數次的分開劑量或視治療的緊急狀況按比例遞減或遞增劑量。配製成容易投藥及均質的腸道外組成物單位劑型特別有其助益。此處單位劑型才曰包含適合用於被治療哺乳動物之單一劑量型式的實體分開劑量；各單位劑量包含一預設量的活性化合物，其配合 15所需的醫藥載劑可產生所需的治療效應。本發明之單位劑型的規格取決於並且視下列情況而定:(幻抗體的獨特性質以及欲達到的特定治療或預防效應丨以及(b)承襲自化合物技術上的限制如個體對用於治療之化合物的敏感性。根據本♦明技與一有效劑量之非極限範圍 2〇的舉例為至少約1毫克/公斤、至少約5毫克/公斤、至少約10 毛克/公斤、多於約10毫克/公斤或至少約15毫克/公斤，或例如約5〜20¾克/公斤、或例如約1〇〜2〇毫克/公斤、或例如、、、勺15〜20¾克/公斤，或例如約15毫克/公斤。已指出投藥劑里視準備應付之疾病的類型和嚴重度而有所不同，並且包 55 200808348 I:藥::重!1量。需進一步瞭解用於任何特定個體的特、％根據個體的需要及投與或監控組成物投藥亦，旦苔妓專業判斷而隨時進行調整，以及此處說明的投藥 …-考而非宣稱組成物的限制範圍。判斷抗體投與 5的k田J里和方法已為相關技術所習知並且將為研讀此揭示之技術人員所瞭解。、A在、體灵施例中，CP-675,206係在適當缓衝系統内以3、、勺5至20¾克/宅升抗體之滅菌水溶液的靜脈配方被給藥。 1〇纟-具體實施例中，為了投與低劑量，先以部分劑量靜脈庄射然後再滴注其餘的抗體配方。例如，先快速靜脈庄射0.01¾克/公斤的抗體然後再靜脈滴注其餘預設的抗體劑Ϊ。在另一具體實施例中，全部的低劑量以單一次大量注射被給藥。對較高如3毫克/公斤的劑量而言，非以一次 15性大量投與該抗體但全部量以滴注的方法被給藥。可投與一預設劑量的抗體，例如在約1.5小時至約5小時的期間内。本發明係關於併用抗-CTLA4抗體和至少一治療劑的給藥方法。在一具體實施例中，該抗體為CP-675,206。在本發明另類的具體實施例中，該抗體係選自各種的抗 20 -CTLA4抗體包含，但不侷限於ipilimumab。在一態樣中，該抗體為ipilinmmab以及該劑量為約3毫克/公斤。在另一態樣中，該ipilimumab劑量為至少約10毫克/公斤。在本發明的一具體實施例中，約每三週投與一次該抗體(例如，CP-675,206、ipilimumab等），更佳為其後的每隔 56 200808348 三個月進行四次給藥循環。在此具體實施例的一態樣中，投與約ίο毫克/公斤的抗體。技術者將瞭解CP-675，206和一治療劑的組合可被同時給藥或在不同的時間投與該抗體和治療劑。例如，在_具 5體實施例中，以單次注射及/或滴注的方法投與該抗體然後在士又與该抗體之前、期間或之後投與該治療劑(例如，吉西 - 他賓)。然而，本發明之治療劑並非侷限於任何特定的劑量 φ 或給藥方法。而熟習相關技術之人士可利用已知的方法輕易地測定出投與該治療劑的最適劑量、途徑和方法。 1〇例如，該抗體的給藥可為單劑或多劑。或者，可投與至少一劑，或至少3、6或12劑。該藥劑之給藥可為例如每，隔2週、每隔3週、每個月、每隔20天、每隔25天、每隔28 、天、每隔3〇天、每隔40天、每隔6週、每隔50天、每隔兩個月、每隔70天、每隔80天、每隔三個月、每隔六個月或每美 15年。在一態樣中，該抗體可每隔三周給藥一次並且在二個 % 月之後進行四次給藥循環。此外，可每天投與第二治療气數次或每天、每週、每隔一週、每隔三週、每隔四週、每個月、每隔三個月、每隔六個月給藥一次、每年一次，或對病人可產生技術人員認可之治療效益的任何其他時間。 2〇在一態樣中，CP-675,206係每個月被給藥一次。在另 —態樣中，CP-675,206係每隔三個月被給藥一次。在又另恕樣中，ipilimumab係每個月被給藥一次。視任何一較近的發生時間，該抗體可被投藥直至疾广惡化、無法再忍受毒性，或高至12次連續給藥循環。亦可 57 200808348 利用包含投與一負荷劑量接著一低劑量的方法投與該抗體。先前對併用抗-CTLA4抗體和另一治療劑具有治療效益或先前未投與併用之抗體或治療劑的再發性腫瘤病人可進行至少一次及更佳為數次抗體和一治療劑的給藥循環。 5 在一具體實施例中，含CP-675,206的單次靜脈注射劑量為每隔28天投與約3毫克/公斤。在另一具體實施例中，抗-CTLA4抗體的靜脈投與劑量每隔三週為約3毫克/公斤，較佳為約6毫克/公斤，更佳為約1〇毫克/公斤，最佳為約15 毫克/公斤。在四次給藥之後，該抗體改成每隔三個月給藥 10 一次。本發明包含投與較佳為CP-675,206的抗-CTLA4抗體以協同許多的治療劑。技術人員一旦研讀此處所教授之知識將瞭解可利用任何用於該治療劑的給藥方法。技術中已習知用於此處所述化療及其他治療劑的給藥方法可有效用於 15 20 治療包含，但不侷限於癌症：藶瘤學的及孙和實務，第7版， DeVita Heilman和 Rosenberg編輯，Lippinc〇tt，觸以咖 & 认反癌症化學和生物療法的原則和實務，第 4 版，Chabner，Longo 編輯，Lippincott，斯❿咖 & WHkins，20〇5。此外，可根據FDA核准藥物標藏說明投與許多此處揭示的義。此難籤說日村從美國食品藥物管理局健康和科學部、藥物評估和研究中心的網站輕易地取得，其可根據藥物名稱或活性成分進行查尋。 , 一口此，技術者將瞭解聯合療法於各種疾病所使用的給藥方法勺人浐與一抗-CTLA4抗體和一治療劑。除其他因素之外毒 58 200808348 性，若有時，及治療有效性依照技術中所習知的方法調整劑量。因此，許多化學治療劑及其他治療癌症相關藥物的給藥方法已為技術中所習知並述於包含此處所揭示的許多刊物中。亦請看國際專利申請案PCT/US 03/12802(公告於 5 2003年11月6日的WO 03/090686)中各種化療劑之給藥方法的舉例性列表(例如，第72至74頁），將其併入於此以供各方面的參照。在一些具體貝施例中’可投與該抗體-治療劑之組合作為輔助療法，或在手術、放線治療或j壬何其他治療之前被 10 投與至病人作為前導性療法以敏化該腫瘤細胞或提供病人所需的治療效益。此外，在一些具體實施例中，可投與該組合作為第一線治療劑’或作為弟二線或第三線治療劑，例如在但不偈限於先前治療失敗時。或者，該組合可與第一線治療劑共 15 同被給樂’及/或在初a給樂後之治療過程中的任何^時間點被給藥。因此，抗_CTLA4抗體和一治療劑的組合可在先前治療失敗時以及利用另一種治療劑（例如，替莫唾胺 (temozolomide)、党丙瑞林(leuprolide)、太平洋紫杉醇、曱績酸依馬替尼、吉非替尼等）的全身性輔助療法失敗時提供 20治療上的效益。因此，根據此處所揭示的知識熟習本技術之人士將瞭解本發明包含投與抗<丁!^4抗體和一治療劑以協同下列其他的治療包含，但不侷限於一種不同的治療劑(例如，一化療劑、一抗體、一免疫抑制劑、一細胞活素等）〇 59 200808348 III.抗-CTLA4抗體本發明包含利用除了 CP-675,206外之CTLA4抗體的另類具體實施例。在一具體實施例中’該CTLA4抗體包含一重鏈，其中該VH之胺基酸序列包含說明於序列辨識編號3、 5 15和27的胺基酸序列。在又另一具體實施例中，該CTLA4 抗體之VL包含說明於序列辨識編號9、21和33的胺基酸序列。該抗體的VH和Vl區更佳為包含分別說明於序列辨識編號3(VH4.1.1)和序列辨識編號9(VL4.1.1)的胺基酸序列；分別說明於序列辨識編號15(Vh 4.13.1)和序列辨識編號21(Vl 10 4.13.1)的胺基酸序列；以及分別說明於序列辨識編號27(Vh 11.2.1)和序列辨識編號33(Vl 11.2.1)的胺基酸序列。該抗體最佳為CP-675,206，其具有抗體11.2.1 (ticilimumab)的重鏈和輕鏈胺基酸序列。在又另一具體實施例中，該重鏈的胺基酸序列包含被 15 含說明於序列辨識編號1、13和25之核酸序列的核酸所編碼的胺基酸序列。在又另一具體實施例中，該輕鏈包含被含說明於序列辨識編號7、19和31之核酸序列的核酸所編碼的胺基酸序列。該重鏈和輕鏈更佳為包含被含分別說明於序列辨識編號1(重鏈4·1·1)和序列辨識編號7(輕鏈4.U)之核 20 酸序列；分別說明於序列辨識編號13(重鏈4.13.1)和序列辨識編號19(輕鏈4.13.1)之核酸序列；以及分別說明於序列辨識編號25(重鏈11.2.1)和序列辨識編號31(輕鏈ιι·2 ι)之核酸序列所編碼的胺基酸序列。此外，該包含一重鏈胺基酸序列的抗體包含衍自ν 200808348 3〜30或3〜33基因的人類CDR胺基酸序列，或在其中進行保留性取代作用或體細胞突變。已瞭解該VH3〜33基因可從重鏈的FR1至FR3編碼一抗體分子的不同區域。因此，本發明包含一共用至少85%—致性的抗體，更佳為至少9〇%，仍更 5 佳為至少91%，又更佳為至少94%，仍更佳為至少95%，更佳為至少97%，又更佳為至少98%，仍更佳為至少99%，以及最佳為100%，其來自一抗體之1^1至1^3的序列係選自由 3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、 11.2.1(CP-675,206)、11.6.1、11.7.1、12e3.L1、12911、 10 ipilimumab和DP_50所構成之群組。該抗體在其衍自A27或012基因的輕鏈内可進一步包含CDR區，或其可包含選自由3·1·卜4.1」、4.8.1、4.10.2、 4·13·1、4.14.3、6·1·1、iL2.1(cp_675 2〇6)、u 6 卜 u 7」、 12.3.U、12.9.1.1、ipilimumab所構成群組之抗體的cdr區。

在本鲞月的其他具體實施例中，該抗體可抑制Ctla4 矛7 1 B7 2或一者之間的結合。該抗體較佳為以約wo奈莫耳或較低之ic50抑制與B7-1的結合，更佳為約1〇奈莫耳或較低’例如約5奈莫耳或較低，仍更佳為約2奈莫耳或較低，或更L為例如、、、勺1奈莫耳或較低。同樣，該抗體以約⑽ 不莫耳或#乂低之IC5G抑制與By的結合，更佳為⑺奈莫耳或較低例如又更佳為約5奈莫耳或較低，仍更佳為約2奈莫耳或較低，或又更隹為約1奈莫耳或較低。此外，在另一具體實施例中，該抗-CTLA4抗體對 CTLA4具有約或較大的結合親和力，更佳為約，或較 61 200808348 大的結合親和力，更佳為約ίο1G或較大的結合親和力，以及又更佳為約HT11或較大的結合親和力。該抗-CTLA4抗體包含選自由4 !」、6」」、u 2 i (CP-675,206)、4.13.1和4·14·3所構成之群組的抗體中與具有 5重鏈和輕鏈胺基酸序列之抗體產生競爭性結合的抗體。此外，該抗-CTLA4抗體可與抗體ipiHmuma|^生競爭性結合力。在另一具體實施例中，該抗體較佳為與具有一重鏈和輕鏈序列、一可變重鏈及一可變輕鏈序列，及/或抗體 10 4丄卜 4.13.卜 4.14.3、6丄1 或 11.2.1 (CP-675,206)之重鏈和輕鏈CDR序列的抗體產生交叉競爭力。例如，該抗體可結合至具有重鏈和輕鏈胺基酸序列、選自由4.1.1、4.13 1、 4.14.3、6.1.1或11.2.1 (CP-675,206)所構成群組之可變序列及/或CDR序列之抗體的抗原決疋部位。在另'^具體實施例 15 中，該抗體與MDX-D010之具有重鏈和輕鏈序列，或抗原一結合序列的抗體產生交叉競爭力。在另一具體實施例中’本發明的執行係利用抗-CTLA4 抗體，其含具有CDR-1、CDR-2和CDR-3之胺基酸序列的重鏈，及具有CDR-1、CDR-2和CDR_3之胺基酸序列的輕鏈之 2〇選自由3·1·1、4·1·1、4.8.1、4·10·2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、 11.2.1(CP-675,206)、11·6·：1、11.7」、12.3.U、12·9·1·1 所構成群組的抗體，或具有改變自CDR序列之選自由保留性變化所構成群組的序列，其中該保留性變化係選自被其他非極性殘基取代的非極性殘基、被其他極性不帶電荷殘基取 62 200808348 二的姉帶電荷縣、被其他極性帶電賴基取代的極性 π电何《基’以及結構性類似殘基的取代作用；非保留性取代作用所構成之群組，其中該非保留性取代作用係選自由極性不帶電荷殘基取代極性帶電荷殘基以及極性殘基取 5代非極性殘基，添加和剔除所構成之群組。在本發明進_步的具體實施例中該抗體與骨架或區_胚系序列比較包含少㈣、7、5或3個胺基酸的變化。在另-具體實施财，該抗體在骨架區内包含少於5 個胺基酸的變化以及在CDR區内少於1〇個的變化。在一較 !〇佳的具體實施财’該抗體在骨魄内包含少於3個胺基酸的變化以及在CDR區内少於7個的變化。在一較佳的具體實施例中，該骨架區内的變化為保留性以及在CDRg内者為體細胞突變。在另一具體實施例中，該抗體與該全長序列的重鏈和 15 輕鏈，或分別與抗體3.1.1、4.1.1、4·8·1、4.10.2、4.13.1、 4.14.3、6.1.1、11 ·2·1 (CP-675，206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、 12·9·1·：1、ipilimumab之序列(例如，胺基酸、核酸，或二者）的重鏈或輕鏈具有至少80%共同的序列一致性或序列相似度，更佳為至少85%、又更佳為至少9〇%、仍更佳為至少 20 94%、較佳為至少95%，更佳為至少99%。又更佳為，該抗體與該重鏈和輕鏈’或分別與選自3· 1.1、4.1.1、4.8.1、 4·10·2、4·13·卜 4.14J ' 6.U、li.2](CP-675,206)、11.6.1、 11·7·1、12·3·1·1、12·9·1·1、ipiiimumab之抗體的重鏈或輕鏈具有100%共同的序列一致性或序列相似度。 63 200808348 在又另具體貝&例中，該抗體具有含ipiiimumab(先岫％為MDX-010)之胺基酸序列的重鏈和輕鏈區。在另一具體實施例中，該抗體與全長序列的重鏈和輕鏈，或分別與胚系V«A27、ν«012和胚系DP50(其為VH3〜33 5基口座之對偶基因）之序列的重鏈或輕鏈具有至少共同的序列一致性或序列相似度，或至少85%、又更佳為至少 90 /〇、仍更佳為至少94%、更佳為至少95%、又更佳為至少 99/。。又更佳為，該抗體與胚系Dp5〇的重鏈序列及/或與胚系A27或胚系〇12的輕鏈序列具有100%共同的序列一致性 10 或序列相似度。在一具體實施例中，該抗體與重鏈和輕鏈可變區序列，或分別與抗體3丄1、4·1·1、4·8·卜 4.10.2、4.13.1、4.14 3、 6丄1、11.2.1(CP-675,206)、11·6·1、11·7·1、12·3·1 1、 12.9.1.1、ipilimumab之序列（例如，胺基酸、核酸，或二者) 15的重鏈或輕鏈可變區序列具有至少80%共同的序列一致性或序列相似度，或更佳為至少85%、仍更佳為至少9〇%、又更佳為至少94%、較佳為至少95%、又更佳為至少99%。又更佳為，該抗體與該重鏈和輕鏈可變區序列，或分別與選自 3·1·1、4·1·1、4·8·1、4.10.2、4·13·1、4·14·3、6 1 1、 20 11.2.1(CP-675,206)、11·6·1、11.7.1、12.3·1·1、12·911、 ipilimumab之抗體的重鏈或輕鏈序列具有！ 00%共同的序列一致性或序列相似度。在另一具體實施例中，該抗體與重鏈可變區序列、與胚系DP50(其為VH 3〜33基因座之對偶基因）之重鏈可變序 64 200808348 列或與胚系VsA27或胚系1012之輕鏈可變序列具有至少 80%共同的序列一致性或序列相似度，或至少85%、又更佳為至少90%、仍更佳為至少94%、更佳為至少95°/。、又更佳為至少99%。又更佳為，該抗體的重鏈區序列與胚系dP5〇 5 之序列或與胚系A27或胚系012之輕鏈序列具有1〇〇%共同的序列一致性或序列相似度。在本發明的一具體實施例中，該抗體與來自FR1至FR4 區序列，或與抗體3.1.卜 4.1.卜 4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、 6丄1、11.2.1(CP-675,206)、11·6·1、11·7·1、12.3.1.1、 10 12.9.1.1、ipiiimumab之FR1至FR4區序列的重鏈、輕鏈或二者具有至少80%共同的序列一致性或序列相似度，更佳為至少85%、又更佳為至少90%、仍更佳為至少95%、又更佳為至少99%。又更佳為，該抗體與來自抗體3·1·1、4·1·1、 4·8·：1、4·1〇·2、4.13.卜 4.14.3、6.1」、11·2·1 (CP-675,206)、 15 11·6·1、11·7 1、ΐ2·3·1·1、12·9·1·1、ipiiimumab之FR1 至FR4 區序列的重鏈、輕鏈或二者具有100%共同的序列一致性或序列相似度。在本發明的另一具體實施例中，該抗體與來自FR1至 FR3的重鏈序列、與胚系DP50的FR1至FR3區序列具有至少 2〇 80%共同的序列一致性或序列相似度，更佳為至少85%、又更佳為至少90%、仍更值為至少95%、又更佳為至少99%，以及最佳為約1〇〇〇/0。在本發明的又另一具體實施例中，該抗體與來自FR1 至FR4的輕鏈序列、與胚系\^八27或胚系νκ012的FR1至 65 200808348 FR4區序列具有至少80%的序列一致性或序列相似度，更佳為至少85%、又更佳為至少9〇%、仍更佳為至少95%、更佳為至少99%，以及最佳為約1〇〇%。在本發明的一具體實施例中，該抗體與抗體3·1·1、 5 4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4·14·3、6.1.1、11·2·1 (CP-675,206)、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1、12.9.1.1、ipilimumab 之CDIM、CDR-2和CDR-3序列的重鏈、輕鏈或二者具有至少80%共同的序列一致性或序列相似度，更佳為至少85%、又更佳為至少90%、仍更佳為至少95%、更佳為至少99%。 10 又更佳為，該抗體與抗體3.1」、4.1.卜4.8.1、4.10.2、4.13.1、 4·14·3、6·1·；1、11.6.1、11.7」、12.3.1.1、12.9.1.卜 CP-675,206 和ipilimumab之CDR-1、CDR-2和CDR-3序列的重鏈、輕鏈或二者具有100%共同的序列一致性或序列相似度。在本發明的另一具體實施例中，該抗體與重鏈CDR-1 15 和CDR-2序列、與胚系DP50的CDR-1和CDR-2序列具有至少80%共同的序列一致性或序列相似度，或更佳為至少 85%、又更佳為至少90%、仍更佳為至少95%、更佳為至少 99%，以及最佳為約1〇〇〇/0。在又本發明的另一具體實施例中，該抗體與輕鏈 2〇 CDR_1、CDR-2和CDR-3序列、與胚系^\^八27或胚系V/c〇i2 的CDR-1、CDR-2和CDR-3序列具有至少80%共同的序歹^一致性或序列相似度，或更佳為至少85%、又更佳為至少 90%、仍更佳為至少95%、更佳為至少99%，以及最佳為約 100%。 66 200808348

可用於本發明之抗體及其製造方法的實施例除其他之外已述於美國專利案09/472,087，目前核准為美國專利案 6,682,736;國際專利申請案PCT/US 00/23356(公告於2001 年3月1日的WO 01/14424)(例如，亦稱為MDX-010的抗體 5 ipilimumab，Medarex，紐澤西州 Princeton市）；國際專利申 w 請案 PCT/US 99/28739(公告於2000年6月8日的WO 00/32231);美國專利案5,811，097、5,855,887、6,051，227和 6,207，156 ;分別將其併入於此以供參照。此處雖然已提供 • 有關這些抗體之胺基酸和核酸序列的資料，但是其他資料 10 亦可參考美國專利案6,682,736以及WO 00/37504;併入說明於這些申請案内的序列以供參照。 _ 這些抗體用於治療各種癌症的特定用途已述於美國專利申請案10/153,382，現公告為美國專利申請公開案2003/ 0086930，將其完整說明於此以供參照。 15 用於本發明方法之抗-CTLA4抗體的特性被廣泛地討論於例如美國專利案6,682,736，以及其包含具有例如但不 W 侷限於抗體3.1.1、4·1·1、4·8·1、4·10·2、4.13.1、4.14.3、 6·1·1、11.6.1、11.7.1、12·3‘1·1、12.9.1J、CP-675,206和 ipilimumab之胺基酸序列的抗體。本發明亦係關於利用該抗 20 體的方法，其包含這些抗體之重鏈和輕鏈的CDR胺基酸序列，以及如上所引述申請案和專利中之包含CDR區内改變者。本發明亦係關於包含這些抗體之重鏈和輕鏈可變區的抗體。在另一具體實施例中，該抗體係選自抗體3.1.1、 4·1·：1、4·8·；1、4.10.2、4·13·：1、4·14·3、6·1·1、11·6.卜 11.7」、 67 200808348 12·3·1·1、12·9·1·1、CP-675,206和ipilimumab之胺基酸序列中包含全長、可變區或CDR的抗體。雖然以此處先前所討論的抗-CTLA4抗體較佳，但是熟練的技術者根據先前的揭示將瞭解本發明包含各種的抗 5 -CTLA4抗體並且不侷限於這些特定的抗體。更明確而言，雖然以人類的抗體較佳，但是本發明並不僅侷限於人類的抗體；而本發明包含不論任何品種來源的有用抗體，以及其中包含肷合、人源化及/或猴源化抗體。同樣，雖然利用轉殖基因動物獲得此處舉例的抗體，例如含人類免疫球蛋 10白基因譜型的小白鼠，熟練的技術者可根據此處的揭示而瞭解本發明並非僅侷限於藉由此方法或其他特定方法所製造的抗體。本發明的替代方法包含藉由任何方法所製造的抗-CTLA4抗體，其包含但不侷限於技術中所習知的方法(例如’篩選噬菌體展示庫等）或待未來發展之本發明用於製造 15抗-CTLA4抗體的方法。根據此處廣泛披露的方法以及在例如授予Hanson等人之美國專利案6,682,736和美國專利申請公開案2002/0088014中的方法，熟習本技術之人士可利用此處揭示的新穎方法輕易地製造和鑑定出一併用激素治療劑而有效治療前列腺癌的抗體。 20 本發明包含利用非人類哺乳動物之轉殖基因，即揭示於 Hanson 等人之 US 6,682,736 的 XenoM〇useTM(Abgenix 公司，加州Fremont市），製造人類抗體。用於製造“人類”抗體的另-轉殖基因小自H统被稱為“HuMAb-M〇UseTM”(Medarex，紐澤西州 ρΗ福仙市），其 200808348 包含編碼未重排之人類重鏈（//和和/C輕鏈免疫球白白序列的人類免疫球蛋白迷你基因座(miniloci)，以及不活化該内源性//和T鏈基因座的定標性突變（Lonberg等人， Native 368 : 856〜859(1994)及美國專利案5,770,429)。 5 然而，本發明所使用的抗-CTLA4抗體係製造自任何的轉殖哺乳動物例如，但不侷限於Kirin TC MouseTM(Kirin Beer Kabushiki Kaisha，日本東京）其述於例如Tomizuka等人，Proc· ATfli/· Sc/· [/似 97 ·· 722(2000) ; Kuroiwa等人，i加re 18 : 1086(2000);授予Mikayama等 10 人的美國專利申請公開案2004/0120948 ;以及HuMAb-MouseTM(Medarex，紐澤西州Princeton市）和如上所述的 XenoMouseTM(Abgenix公司，加州Fremont市）。因此，本發明包含利用任何轉殖或其他非人類動物所製造的抗 -CTLA4抗體。 15 在另一具體實施例中，該用於本發明之方法的抗體並非全部源自人類，但為“人化(humanized)”。明碟而言，鼠類抗體或來自其他品種的抗體可利用本技藝中習知的技術加以“人化”或“猴源化”。請看例如Winter*Harris，7m//n/wo/· TWa少 14 : 43〜46(1993) ; Wright 等人，CW/· 20 /m腦⑽/. 12 : 125〜168(1992)，以及授予Cabilly等人的美國專利案4,816,567及Mage和Lamoyi於# #祝禮的農邊#嫁和肩苈，第79〜97頁，Marcel Dekker公司，紐約州紐約市 (1987)。因此，源自任何品種之人化、嵌合抗體的抗-CTLA4 抗體（包含獲得自絡騎的單鏈抗體例如述於授予Casterman 69 200808348 和Hamers的美國專利案5,759,808和6,765,087)以及任何人類抗體可併用治療劑而完成此處所揭示的新穎方法。根據此處的揭示將瞭解可從一轉殖基因非人類哺乳動物及其所衍生但亦表現於雜交瘤（hybrkk)mas)外之細胞株 5的雜父瘤獲得用於本發明的抗體。作為伤主用於表現的哺乳動物細胞株已為技術中所習知，其包含供應自美國菌種中心(ATCC)的許多永生化細胞株包含但不侷限於中國倉鼠卵巢(CH〇)細胞、NS〇、Sp2、 HEK、HeLa細胞、幼倉鼠腎(BHK)細胞、猴腎細胞(c〇s)， 10以及人類肝細胞癌細胞（例如，Hep G2)。亦可使用非哺乳動物原核和真核細胞，其包含細菌、酵母、昆蟲和植物細胞。可使用編碼抗-CTLA4抗體的核酸分子及包含這些核酸分子的表現載體轉染一適當的哺乳動物、植物、細菌或 15酵母信主細胞。可利用任何已知的方法進行將多核苦酸導入倍主細胞的轉化作用。將異源多核苦酸導人咕乳動物細胞的方法已為技術中所習知以及包含葡萄糖介導轉染法、碟酸約沈殿法、聚凝胺介導轉染法、原生質體融合法、電牙透法、脂質體内多核苦酸的包覆法，以及利用微注射法 2〇將DNA直接注入核内。此外，可藉由病毒載體將核酸分子引入哺乳動物的細胞内。轉殖植物細胞的方法已為技術中所白知，其包含例如農桿菌介導轉殖法、基因槍轉殖法、直接注入法、電穿透法以及病毒轉殖法。轉殖細菌和酵母細胞的方法已為技術中所習知。利用基因搶轉殖法亦可將 70 200808348 5 ❿ 一表現載體導入一表現系統，其中該質粒(plasmid)係被沈澱於較佳為金的微粒子上，然後將該粒子推入一標的細胞或表現系統内。DNA基因槍已為技術中所習知，以及其例如“基因槍(gene gun)”之裝置可購自市面以將微粒送入細胞(例如，Helios基因槍，Bio-Rad實驗室，加州Hercules市) 以及皮膚内（PMED Device，PowderMed有限公司，英國牛津）。如技術中所習知可利用各種的表現系統例如，但不侷限於述於例如 Sambrook和 Russell，，一 10 種實驗室方法，冷泉港出版，紐約冷泉港（2001);以及 Ausubel等人，分子兰#學實，驗室手#，John Wiley & Sons，紐約（2002)中者。這些表現系統包含其中之一的四氫葉酸還原酶(DHFR)化系統。麩醯胺酸合成酶表現系統全部或部分討論於歐洲專利案0216846B1、0256055B1 和0323997B1， 15 • 以及歐洲專利申請案EP89303964。在一具體實施例中，在 NS0細胞内利用麩醯胺酸合成酶系統(GS- NS0)製造該抗體。在另一具體實施例中，在CHO細胞内利用〇11?11系統製造該抗體。上述兩種系統已為技術中所習知並且其中之一已述於 Barnes 等人，& Bioengineering 73 · 20 261〜270(2001)，及其内所引述的參考文獻。為了避免免疫抗原性、藥物動力學及/或效應子功能之導因於非人類糖基化反應的變化，較佳為進行抗體CH2功能區的定點突變以消除糖基化反應。此外，可藉由酵素(請看例如Thotakura等人，EVzzjmo/.，138 : 350(1987)) 71 200808348 及/或化學方法（明看例如Hakimuddin等人，jrd 伤叩，259 : 52(1987))進行抗體的去糖基化反應。此外，本發明包含利用含一改變糖基化反應之模式的抗-CTLA4抗體。與天然抗體比較熟練技術人員可根據此處 5之揭示修飾抗-CTLA4抗體而使其包含添加、減少或不同的糖基化位點。此類修飾作用已述於例如美國專利申請公開案2003/0207336和2003/0157108，以及國際專利申請公開案 WO 01/81405和00/24893。此外，本發明包含利用不論抗體上是否有糖基化型的 10 抗-CTLA4抗體。另外，廣泛地重建糖蛋白上之糖基化型的方法已為技術中所習知，其包含例如述於國際專利公開案 WO 03/031464、WO 98/58964和WO 99/22764，以及美國專利申請公開案 2004/0063911、2004/0132640、2004/ 0142856、2004/0072290和授予Umaila等人的美國專利案 15 6,602,684 〇此外，本發明包含利用具有任何技術上已知共價鍵和非共價鍵的修飾作用包含，但不侷限於藉由說明於例如美國專利申請公開案2003/0207346和2004/0132640，以及美國專利案 4,640,835 ; 4,496,689 ; 4,301，144 ; 4,670,417 ; 2〇 4m791ml92 ; 4，179,337中的方法將該多肽連接至許多非蛋白質聚合物的其中之一，例如聚乙二醇、聚丙二醇或聚氧亞烷。此外，本發明包含利用一抗-CTLA4抗體或其抗原結合區，含例如一人類血清多肽或其片段的嵌合蛋白。不論是 72 200808348 利用重組法，例如藉由編碼嵌合區之嵌合核酸的選殖製造該傲合蛋白，或是藉由兩個胜肽區的化學連接，熟練的技術人員一旦具備此處所提供之知識將瞭解此類嵌合蛋白已為技術中所習知並且可賦予所需的生物性質，例如但不侷 5 限於增加本發明抗體的穩定性和血清半衰期，而此處因此包含此類的分子。產生用於本發明的抗體不需初步具有一特定所欲的同種型。代之該產生的抗體可具有任何同種型並且可為其後利用習知技術轉換的同種型。這些包含直接重組技術(請看 10例如美國專利案4,816,397)，以及細胞·細胞融合技術(請看例如美國專利案5,916,771)。

本發明抗體之效應子（effect〇r)功能的改變可藉由將同種型轉換至一 IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、igE 或IgM以作為各種治療上的用途。此外，可透過例如利用雙 15特異性、免疫毒素或放射性標記而避免殺死細胞的補體依賴性。雖然抗體4·1·1、4·13·1 和 ιι·2·ι(〇Ρ·675,206)為IgG2抗體以及此處已提供抗體之可變區的序列（第丨〜3圖），並且已納入此處的專利制和專利參考文件巾，但是鱗解這些抗 20體之全長序列仍屬於此處的範圍，及使用任何含說明於序列辨識編號1〜36中的序列，並且包含不論同種型已更詳述於本文中他處的任何恒定區。同樣，可根據本發明之方法利用含ipilimUmab之全長序列或其任何區包含編碼 ipilimmnab抗原-結合區之序列的任何抗體。 73 200808348 因此，熟練之技術者一旦掌握此處所提供的知識將可輕易地瞭解本發明之抗-CTLA4抗體治療劑的組合可包含許多的抗-CTLA4抗體。此外’热習本技術之人士根據此處所披露的知識將瞭 5 解本發明並非僅侷限於單一抗體的給藥；反之，本發明包含協同治療劑投與至少一種抗-CTLA4抗體，例如4.1.1、 4.13.1 或 11.2.1(CP-675,206)其中之一。此外，任何抗-CTLA4 抗體的組合可併用至少一種治療劑，以及本發明包含任何此類的組合及其排列。 10 IV·治療剤本發明係關於包含抗-CTLA4抗體和至少一種治療劑的組合物，其可進一步併用其他的治療劑及/或治療方式，例如以化療法、外科手術、放射線治療、移殖法等處理癌症。亦即，病人可利用習知的治療劑進行額外的化療，例 15 如但不侷限於生長因子抑制劑、生物反應調節劑、烷化劑、長春花生物鹼(vinca alkaloids)、免疫調節劑、紫杉烷、鉑化合物、信號傳遞抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑 (SERMs)如但不侷限於拉索昔芬(lasofoxifene)，以及血管生成抑制劑。 2〇抗體與另一種治療劑的共同給藥（聯合治療）包含投與含抗-CTLA4抗體及一或多種其他治療劑的醫藥組成物，以及投與二或多種分開的醫藥組成物，其一包含抗-CTLA4抗體和另一包含其他的治療劑。此外，雖然共同給藥或聯合 (結合)治療通常指同時投與該抗體和其他治療劑，其亦包含 74 200808348 同時、連續或分開投與用於該治療的個別成分。另外，當一抗體經由靜脈被給藥時該抗癌劑（例如，曱磺酸依馬替尼、吉西他賓、卡培他賓、替莫唑胺等)可經由口服被給藥，並且已瞭解其組合較佳為以兩種分開的組成物被給藥。許多治療劑已述於例如其中一些為美國專利申請公開案2004/0005318、2003/0086930、2002/0086014和國際專利

公開案WO 03/086459，將其全部併入於此以供參照。此類的治療劑其中一些為包含，但不侷限於拓樸異構酶j抑制劑；其他抗體(利妥昔單抗、貝伐單抗、妥珠單抗、抗_igf 10 1R抗體[例如，CP-751，871]、抗-CD40抗體[例如，cp_87〇,893] 等）；化學治療劑例如，但不侷限於伊馬替尼（Gleevec)、 SU11248(Siztent ;舒尼替尼）、SU12662、sm4813 ; ΒΑγ 15 20 43-_6、AG-〇13736(阿西替尼）；免疫調節劑包含樣受體激動劑（例如，TLR-9激動劑；例如但不侷限sCpG_ 7909，亦稱為觸512676或p麵㈣），以及其他的免疫調節劑例如，朵胺-2,3-雙氧化酶(ID〇)抑制劑;選擇性雌激素文體調節劑(SERMs ;例如，拉索昔芬）；紫杉烷；長春花生物I替莫⑽；血管生成抑制劑；咖吵卩^ 抑制劑；erbB2受體抑制劑；抗增生劑(例如，法尼美轉移 :㈣!1…㈣制劑、❹靖制劑、的二齡); 3調郎劑；生物反應調節劑；細胞活素；腫瘤疫苗；腫瘤特異性抗原^休克蛋白化腫瘤疫苗；樹突狀和幹細胞療法；烧化劑；葉酸拮抗劑卜时拮抗劑j環黴素 (an—);聽合物；免疫辅助刺激分h例如， 75 200808348 CD4、CD25、PD-卜 B7-H3、4-1BB、0X40、ICOS、CD30、 HLA-DR、MHCII和LFA)，及其激動性抗體。在一具體實施例中，本發明之方法可進一步併用如幹細胞移植的移植法以產生對乳癌患者的治療效應。可根據 5技術中習知的方法進行幹細胞移植，其包含同種或自體幹細胞移植。此外，熟習本技術者根據此處之彼露將瞭解移植法包含藉由自體或獲得自HLA—吻合供體之淋巴球的過繼性轉移。當該方法為幹細胞移植時，可在從移植物收集哺乳動物的免疫系統之後例如在移植後的第1至12個月期 10間投與抗體-AI治療劑組合的第一劑量。在某些具體實施例中，該第一劑量係在從移植後的第或丨至4個月期間被才又與和植方法已述於許多論文中，包含Appelbamn的麵的冷存學瀠理，第14章，Bmmwald等人編輯，第 15版’ McGraw-Hill專業出版社(2〇〇1)，將其併入於此以供 15 參照。如确述所指出目前可用於治療腫瘤的許多化學治療劑適合用於本發明的聯合療法。例如，烷化劑為可烷化DNA、核酸鏈之限制解旋和複製的—類藥物。用於本發明之方法的較it烧化刻為環璘酸胺(Cyt〇xan)。在一具體實施例中， 20 CP 675’206的給藥係與低劑量的環磷醯胺。在不佝泥於任打的里〶之下’其原因為此劑量可介導Tregs的耗盡以及阻斷CTLA4似乎不影響Tre_使這兩種抗腫瘤機制可產生加乘的治療效應。葉I拮抗劑可結合至二氫葉酸還原酶(DHFR)並且干 76 200808348 擾嘧啶(胸腺喊唆）的合成。曱胺蝶呤(methotrexate)和培美曲塞(Alimta)為適合用於本發明之方法的葉酸拮抗劑。除了 DHFR之外’培美曲塞亦可抑制胸苷酸合成酶和甘胺醯胺核糖核苷酸曱醯轉移酶’其為涉及胸腺嘧啶合成的兩種葉酸 5 依賴酵素。 • 嘴咬拮抗劑抑制酵素涉及嘧啶的合成。如同嘧啶類似 • 物，其亦可藉由與正常核苷酸競爭性地被併入DNA分子内而干擾DNA的複製。適合用於本發明方法的嘧啶拮抗劑包 • 含5_氟尿嘧啶(5_FU);卡培他賓（Xeloda)，其為在體内可酵 10素性地轉化成5-FU的一種5，_去氧_5_氟尿嘧啶(5，_ FDUR) 之前驅藥。 - 蒽環黴素藉由插入於DNA鏈之間而抑制DNA的解旋。 • 蒽環黴素類抗生素包含鹽酸多柔比星（阿黴素，

Adriamycin)、鹽酸表柔比星(Ellence，Pharmombicin)、柔 15 紅比星（Cerubidine，Daunoxome)，以及鹽酸伊達比星（去甲轤柔紅比星，Zavedos)。用於本發明的較佳蒽環黴素為多柔比 ® 星和表柔比星。鉑化合物藉由插入DNA鏈之間或其内而發揮其抗腫瘤效應，其可抑制DNA的解旋。有效用於本發明之方法的鉑 20 化合物包含順翻（Platinol)、奥沙利翻（Eloxatin)和卡翻 (Paraplatin) ° 紫杉烷在促進微管(microtubules)之組合的同時抑制其分解成管素(tubulin)，因而在有絲分裂時阻斷分解有絲分裂紡錘體的能力。其已顯示併用其他化學治療劑的單一藥劑 77 200808348 治療可對抗許多實質腫瘤的重要活性。本發明之聯合療法的一具體實施例包含利用併用IGF-1R抗體的一或多種紫杉烷。用於併用IGF-1R抗體的適合紫杉烷包含多西紫杉醇 (Taxotere)和太平洋紫杉醇(Tax〇1)。 5 紫杉烷衍生物可活化細胞對抗多柔比星、長春花鹼、太平洋紫杉醇、多西紫杉醇等，包含XRP-9981(賽諾菲安萬特），並且屬於本發明的範圍内。長春花生物鹼類似紫杉烷為作用於形成有絲分裂紡錘體之微管的“紡錘體毒素，，。其藉由干擾微管的組裝而抑制 10有絲分裂並使其形成紡錘體。長春花生物鹼包含長春地辛 (Eldisine)、硫酸長春花驗(Velban)、硫酸長春新驗(〇ncovin) 和酒石酸長春瑞賓（Navelbine)。一種用於本發明之方法的較佳長春花生物驗為長春瑞賓。 BMS-247550(ixabePil〇ne)促進微管蛋白聚集化及微管 15的穩定化，因而使細胞停止在G2-M期並且誘導腫瘤細胞的凋亡。此藥劑證明對紫杉烷抗性細胞具有活性。亦可使用結合及抑制哺乳動物雷帕黴素標靶(mT〇R) 的雷帕黴素類似物包含其中的CCI-779(酯化西羅莫司，牵、氏藥廠)和RAD-001(依維莫司，Certican;諾華）。 20 喜樹鹼(camptothecin)類似物的作用係經由抑制拓樸異構酶I，其為DNA複製和包裝的一種關鍵酵素。抬樸異構酶 I在腫瘤細胞内的濃度係高於正常組織内的濃度。可有效被利用於本發明之方法的喜樹驗類似物為伊立替康 (Camptosar)。可用於本發明之具體實施例的枯樸異構二抑 78 200808348 制劑包含9-胺基喜樹驗、貝洛替康（belotecan)、BN-8〇9丨5(羅氏）、吾樹驗、氟替康（diflomotecan)、edotecarin、依喜替康（第一製藥）、吉馬替康（gimatecan)、ι〇-羥基喜樹驗、勒托替康（lurtotecan)、盧比替康（rubitecan，Supergen)、 5 SN·38、托普替康及其組合。 • 本發明之組合具體實施例中特別重要的喜樹鹼衍生物 . 包含喜樹鹼、1〇_羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、 SN-38、edotecarin、托普替康及其組合。 ® 一種最佳的拓樸異構酶I抑制劑為伊立替康。 10 本發明組合之具體實施例的拓樸異構酶II抑制劑包含阿柔比星(aclarubicin)、阿黴素、胺萘非特(amonafide)、胺一柔比星（amrubicin)、安納黴素（annamycin)、柔紅比星、多柔比星、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星、表鬼臼毒素、伊達比星(idarubicin)、格柔比星(galarubicin)、經基碳酸胺、 15 奈莫柔比星(nemorubicin)、米托蒽覼(novantrone)、°比柔比星（pirarubicin)、派蒽艇（pixantrone)、丙卡巴肼 (procarbazine)、蝴蝶黴素（rebeccamycin)、索布佐生 (sobuzoxane)、氟泊苷(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)，以及右丙亞胺（dexrazoxane) 〇 20 最佳的拓樸異構酶II抑制劑包含表柔比星(Ellence)、多柔比星、柔紅比星、伊達比星和表鬼臼毒素。可用於本發明之具體實施例的烷化劑包含，但不侷限於氮芥氣N-氧化物、環磷醯胺、AMD-473、六甲蜜胺、 AP-5280、阿亞胺覼(apaziquone)、brostallicin、苯達莫司汀 79 200808348 (bendamustine)、白消安(busulfan)、卡巴酿（carboquone)、卡莫司丁(carmustine)、氮茶苯丁酸(chlorambucil)、達卡巴口秦（dacarbazine)、雌莫司、;丁（estramustine)、福莫司汀 (fotemustine)、葡環鱗醯胺（glufosfamide)、異環磷醯胺 5 (ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)、馬環磷醯胺 (mafosfamide)、氮芥氣、美法侖、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C、米托恩醌、尼莫司汀 (nimustine)、雷莫司汀（ranimustine)、替莫唑胺、塞替派 (thiotepa) ’鈾配位院基化合物例如順翻、卡顧（Paraplatin)、 10 依翻、洛翻、奈達鈾、奥沙利鈾（Eloxatin，Sanofi)、鏈脲佐菌素、賽特翻（satraplatin)及其組合。可與CTLA4抗體及視需要與一或多種其他藥劑用於聯合療法的抗代謝劑包含，但不侷限於二氫葉酸還原酶抑制劑（例如甲胺蝶呤和三甲曲沙葡酸酸@旨(NeuTrexin));嗓呤拮 15 抗劑（例如，嘌呤核糖苷、酼嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱（cladribine)、氣法拉賓（Clolar)、氟達拉賓 (fludarabine)、奈拉濱（ndarabine)和雷替曲塞(raltitrexed)); 嘧啶拮抗劑（例如，5-氟尿嘧啶（5-FU)、培美曲塞二鈉 (Alimta，LY231514，MTA)、卡培他賓（Xd〇da)、阿糖胞嘧 20啶、吉西他賓（Gemzar，禮來）、替加氟(UFT Orzel或Uforal 及包含替加氟、gimestat和otostat的TS-1組合）、去氧氟尿苷 (doxifluridine)、卡莫氟(carm〇fur)、阿糖胞苷（包含八填酸酯、磷酸硬酯、遲釋型和微脂粒型）、依諾他濱（en〇citabine)、 5 -阿礼胞苷（Vidaza)、地西他賓（decitabine)和乙炔胞苷 80 200808348 (ethynylcytidine));以及其他的抗代謝劑例如依氟鳥胺酸 (eflornithine)、羥基脲、亞葉酸、諾拉曲塞(Thymitaq)、3_ 胺基σ比啶甲醛縮胺基硫脲（triapine)、三甲曲沙 (trimetrexate)，或例如揭示於歐洲專利申請案239362中其一 5較佳的抗代謝劑如N-(5-[N-(3,4-二氲-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基]-2-噻吩基)-L-麩胺酸及其組合。在另一具體實施例中該抗腫瘤劑為聚(ADP-核糖）聚合酶-l(PARP-l)抑制劑如AG-014699、ABT-472、INO-1001、 KU-0687和 GPI 18180 〇 10 可與CTLA4抗體及視需要與一或多種其他藥劑用於聯合療法的微管抑制劑包含，但不侷限於ABI-007、阿苯達唑 (Albendazole)、Batabulin、CPH-82、EPO 906(諾華）、 discodermolide(XAA-296)、長春氟寧（vinfhmine)和 ZD-6126(AstraZeneca) 〇 15 可與CTLA4抗體及視需要與一或多種其他藥劑用於聯合療法的抗生素包含，但不侷限於嵌合抗生素例如放線菌素D、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素C、新制癌菌素 (Zinostatin)、培洛黴素(peplomycin)，及其組合。可與CP-675,206用於聯合療法的植物性抗腫瘤物質（亦 20 稱為紡錘體抑制劑）包含，但不侷限於有絲分裂抑制劑如長春花驗、長春新驗、長春地辛、長春瑞賓(Navelbine)、多西紫杉醇(Taxotere)、歐塔紫杉醇(Ortataxel)、太平洋紫杉醇 (包含Taxoprexin，一種DHA/太平洋紫杉醇共輛物），及其組合0 81 200808348 鉑配位化合物包含，但不侷限於順鉑、卡鉑、奈達鉑、奥沙利翻（Eloxatin)、賽特翻(JM-216)，及其組合。其他藥物包含9-順維A酸(alitretinoin)、I-天門冬酿胺酶、AVE-8026(安萬特）、鈣三醇（維生素D衍生物）、 5 Canfosfamide(Telcyta，TLK-286)、Cotara(1311 chTNT Ι/b)、 dmxaa(Antisoma)、依昔舒林（exisulind)、伊班膦酸 (ibandronic)、米替福新(miltefosine)、ΝΒΙ-3001(ΙΙ^4)、培門冬酶（pegaspargase)、RSR13(efaproxiral)、視黃酸 (tirapazamine)、他扎羅汀（維生素A衍生物）、替米利芬 10 (DPPE)、乳腺癌疫苗（Theratope)、維生素A酸(tretinoin)、替拉扎明（tirapazamine)、莫特沙芬釓(motexafin gad〇linium) 和聚楚胺酸太平洋紫杉醇(polyglutamate paclitaxel)，及其組合。在本發明的另一具體實施例中司他汀（statins)可與 15 CP-675,206併用。司他汀(HMG-CoA還原酶抑制劑）可選自由阿托發司他汀(Lipitor，輝瑞）、波瓦司他汀(Pravach〇h 必治妥細*貝寶公司）、洛伐司他、;丁(Mevacor，默克公司）、西維司他汀(Zocor，默克公司）、弗維司他汀(Lesc〇1，諾華）、西立司他汀(Baycol，拜耳）、羅素司他汀(Crest〇r，阿斯特 2〇捷利康）、洛伐司他灯（i〇vastatin)和菸酸(Advic〇r，―製樂）’竹生物及其組合所構成之群組。在一較佳的具體實施例中，該司他汀係選自由阿托發司他汀和洛伐司他汀，衍生物及其組合所構成之群組。其他用作為抗腫瘤劑的藥物包含胺氯地平(Caduet)、立 82 200808348 普妥（Lipitor)、托切普（torcetrapib)。在本發明的某些具體實施例中，上述方法可併用一癌症疫苗例如說明於Rosengerg，S·，癌症疫苗的發展，JSCO 五万⑽灸春季：60〜62(2000) ; Logothetis，C·，jSCi? 5 寿►季· 300〜302(2000) ; Khayat, D· 2000， • JSCO 灸春季：414〜428 ; Foon，Κ· 2000， d*SC(9 五c/wcaiz·⑽α/ 5〇(9灸春季·· 730〜738 ;亦請看Restifo, Ν· 和Sznol，Μ·，1997於癌症：腫瘤學的原理和實務，第3023〜 _ 3043頁第五版，DeVita，V·等人編輯（1997)，其包含利用自 10 體或異體癌細胞的疫苗。細胞疫苗特別當該腫瘤細胞被轉導表現於GM-CSF時已顯示極為有效，其為腫瘤接種時可呈 - 現抗原的一種強效促進劑（Dranoff等人（1993)，Prac. Wi/.

JcW. Scz·. U.S.A.90(80 : 3539〜43)。目前已鑑定出許多腫瘤的特異性抗原。在各種腫瘤内 15 之基因表現及大規模基因表達模式的研究可定義出所謂的腫瘤特異性抗原（Rosenberg、SA /mmwniO； 10 ·· 281 〜287 ® (1999))。在許多情況下，這些腫瘤特異性抗原為表現於腫瘤内及產生腫瘤之細胞内的分化抗原，例如黑色素細胞抗原gp 100、MAGE抗原、Trp-2。該腫瘤抗原亦包含蛋白質 20 端粒酶(telomerase)，其為合成染色體之端粒(telomeres)所需並且在人類癌細胞内的表現超過85%，但僅有限數目表現於體組織内（1^111，：^.等人，&仏乃(^ 266:2011〜2013 (1994))。這些體組織可藉由各種方法避免受免疫的攻擊。更重要者，許多的這些抗原可成為宿主内腫瘤特異性T細胞 83 200808348 的標粗’以及此類腫瘤特異性抗原可結合抗_CTLA4抗體而藉由刺激宿主内的抗腫瘤反應以治療癌症。更明確而言， CTLA4的抑㈣料賦料他非免疫原性蛋自㈣免疫原性因而介導表現其之腫瘤細胞的免疫反應。亦即，這些蛋 5白貝通$被免疫系統視為自體抗原並且因此具有可被抗 -CTLA4抗體克服免疫耐受作用的耐受原性。由於改變蛋白質序列或在兩個不相關序列之間產生融 e蛋白（即，CML犬變中在費城(phiiadeiphia)染色體内的 bcr-abl)的體細胞突變，因此腫瘤特異性抗原亦可為表現於 10癌細胞内的“腫瘤抗原，，，或來自b細胞腫瘤的獨特型 (idiotype)。其他腫瘤疫苗可包含來自和人類癌症有關的病毒蛋白質例如人類乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV和 HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSv)。不論腫瘤特異性抗原的來源或表現於何處的腫瘤細胞，與抗—CTLA4抗體共同 15投與該抗原可使該腫瘤細胞遭受免疫攻擊而因此產生治療上的效益。

可協同CTLA4抗體給藥的另一型腫瘤特異性抗原為分離自腫瘤組織的純化熱休克蛋白（HSP)。這些熱休克蛋白包含來自腫瘤細胞的蛋白質片段並且可高效傳遞至抗原表現 2〇細胞以誘發腫瘤免疫（Suot，R. & Srivastava，P.，5W⑼ce 269: 1585〜1588(1995) ; Tamura，Y.等人，Sc/wa 278: 117〜 120(1997))。因此，併用一腫瘤HSP投與抗-CTLA4抗體在介導對腫瘤的免疫反應上可產生一重要的效益。HSP化腫瘤疫苗及其製造方法的實施例其中為例如0NC0PHAGE 84 200808348 (HSPPC-96)和 AG-858(HSPPC-70) ’ 均製造自 Antigenics(麻州 Lexington市）。可結合抗-CTLA4抗體的另一治療劑為樹突狀細胞 (DC)。DC為可被用於引發抗原特異性反應的強效抗原表現 5細胞。DC可在活體外製造以及可裝載各種的蛋白質和肽抗原，以及裝載腫瘤細胞萃取物（Nestle，F.等人，論加％ MW/c— 4 : 328〜332(1998))。當DC裝載腫瘤細胞萃取物時，需建立腫瘤抗原的明確性質；而非該DC細胞如何處理該腫瘤萃取物及呈現上下文MHC的抗原。因此，不需說明 10 該抗原的性質以及開發DC表現其的能力。DC亦可藉由基因方式被導入而表現出同樣所欲的腫瘤抗原。DC亦已直接被融合至腫瘤細胞以供免疫接種的目的（Kugler，A.等人， A/W/ciw 6 : 332〜336(2000))。作為一種腫瘤疫苗接種的方法，DC免疫可有效與一抗-CTLA4抗體結合以介導一 15 更強的抗腫瘤反應。亦請看Oh等人，64 : 2610〜2618(2004)(TARP抗原決定部位和乳癌）；Kontani等人，/从/· Mo/ec. MW· 12 : 493〜502(2003)(樹突狀細胞疫苗標定MUC1黏液蛋白);Holmberg & Sandmaier，

Faccha 3 : 269〜277(2004)(乳癌或卵巢癌的疫苗接種）。 20 如此處所揭示的資料認為可藉由共同投與抗-CTLA4 抗體而加強對一疫苗特異性抗原的免疫反應。因此，本發明為治療癌症的方法包含投與需治療病人一治療有效劑量之抗-CTLA4抗體及治療有效劑量之至少一種治療劑，其中該藥物包含一疫苗及/或抗原或多於一種抗原的組合，或呈 85 200808348 現一抗原及/或表現一細胞活素的細胞，例如GM-CSF。亦即，有效疫苗可為但不侷限於包含乳癌相關抗原（例如，HER-2/neu、乳球蛋白、前列腺和乳癌相關蛋白[TARP]、 MUC1、CEA、唾液酸化·Τη和其他糖基抗原）；其他腫瘤相 5 關抗原（例如，ρ53，端粒酶）；抗獨特型抗體例如11D10者，以及包含GM-CSF(請看例如GVAX，Cell Genesys公司； Lapuleucel_T[APC8024]和 Sipuleucel-T [APC8015]， Dendreon公司；以及TVAX，Geron公司）的疫苗；DNA和細胞化疫苗；樹突狀細胞疫苗（Banchereau & Palucka於論加％ 10 /mmtz⑽/·内的綜論5 : 296〜306 (2005));重組病毒（例如，牛痘病毒）疫苗和熱休克蛋白（HSP)疫苗（例如， vitespen[ONCOPHAGE]，Antigenics公司）。在一具體實施例中，本發明包含CP-675,206及一腫瘤抗原的組合。腫瘤抗原或腫瘤相關抗原（TAAs)包含例如腫 15 瘤生殖細胞(CG)抗原（MAGE，NY-ESO_ 1);突變抗原（厘11]\4_ 1、p53、CDK_4);過度表現自體抗原（p53、HER2/NEU); 病毒性抗原（來自乳頭瘤病毒、伊波病毒）；衍自非原始開放轉錄區mRNA序列的腫瘤蛋白（NY_ES(M、LAGE1) ; Melan A ； MART-1 ； MAGE-1 ； MAGE-3 ； BAGE ； GAGE-1 ； 20 GAGE-2 ;酿胺酸酶；gpl00 ; gp75 ; HER_2/Ww ; c-erb-B2 ; CEA; PSA; MUC-1 ; CA-125 ;唾液酸化-Tn(STn); STn-KLH (Theratope，Biomira公司）；TAG-72 ; KSA(17-1A) ; PSMA ; p53(點突變及/或過度表現）；RAS(點突變）；EGF-R; VEGF ; GD2 ; GM2 ; GD3 ;抗-Id ; CD20 ; CD19 ; CD22 ; CD36 ; 86 200808348 畸變第II類；B1 ; CD25 30(IL-2R)(抗-TAC)，或HPV。TAAs 被討論於例如Palena等人，ddv. Cancer Res. 95 ： 115〜145(2006)和其他技術中所習知的論文，以及包含使用來自非人類品種的gp 100如小白鼠gp 100以加強抗腫瘤反在一具體實施例中，該TAA具有與產生或加強抗腫瘤免疫反應有關的至少一種特性。此類特性包含，但不侷限於感染率、特異性、免疫原性，以及細胞活性或生長的必要條件。更明確而言，感染率指該抗原以特定類型的癌症 10 存在於大部分病人。在另一具體實施例中，與表現於正常細胞的抗原比較更多表現該抗原的癌細胞類型則有更高的感染率。在又另一具體實施例中，該TAA在表現TAA上對該癌細胞具有特異性並且在癌細胞上與表現TAA於其他相同但非癌細胞比較明顯較強，更佳為該TAA無法偵測其在 15正常細胞上的表現但可表現於病人大部分若非全部的癌細胞上。最佳為該TAA對一腫瘤細胞具有獨特性但不表現於正常細胞。在又另一具體實施例中，該TAA具有免疫原性例如其可誘發對一腫瘤細胞的可偵測免疫反應。更明確而言，該 2〇反應的程度越強則該TAA越佳。又更佳為該从八可誘發、提升及/或延長一細胞性免疫反應。在另-具體實施例中，該TAA為細胞生長或存活所必需。亦即’該TAA為腫瘤細胞存活、生長及/或繁殖所必需。又更佳為該TAA為腫瘤細胞所必需而因此影響或抑制Μ 87 200808348 的生物活性時可預防或抑制細胞的存活或增殖。又更佳為该TAA為存活所必需而使抑制或降低抗原生物活性時可抑制不表現該抗原或不影響表現原始TAA抗腫瘤免疫反應之突變抗原變異細胞的腫瘤細胞變異株之發展或選擇。亦 5即，誘發對該抗原可預防或抑制細胞存活的免疫反應而不選擇迴避免疫反應的變異抗原。在-具體實施例中，CP_675,2〇6係在腫瘤疫苗（例如， MART-1抗原）接種前被投與至—病人（例如，黑色素瘤病人），使其誘發、加強及/或延長對疫苗的免疫反應，因而對 10病人產生治療效益。在一態樣中，CP_675,206可與至少一種其他的治療劑被給藥，在許多其他藥物中例如但不侷限於化學治療劑、免疫調節劑(TLR_9激動劑）、免疫強化抗體 (例如，抗-CD40抗體激動劑）。在另一悲樣中，在投與抗體治療劑組合之前或接著投 15與一疫苗，以及當使用化療法時該疫苗可在化療之前被投與。在某些具體實施例中，本發明之抗體治療劑組合亦可在化療之前被投與。在又其他具體實施例中，該治療可併用幹細胞移植法。亦即，該抗體化療劑組合可在幹細胞移植之前或之後被投與。亦可在幹細胞移植之前或之後投與 20 一疫苗，以及在某些具體實施例中，與該抗體共同給藥。可根據技術中習知的方法進行幹細胞移植。一些此類方法已述於Appelbaum的存學及理第14章中， Braunwald 等人編輯第 15 版，McGraw-Hill Professional (2001)，將其併入於此以供參照。因此，本發明方法係關於 200808348 進行幹細胞移植之哺乳動物的癌症治療，此方法包含投與該哺乳動物一有效量之併用一治療劑的人類抗-CTLA4抗體，此可進一步併用幹細胞移植法而使其更有效治療癌症。當此方法包含幹細胞移植時，可在哺乳動物的免疫系 5 統從移植手術恢復之後投與抗體治療劑組合的第一劑量，例如在移植後從第1至12個月的期間。在某些具體實施例中，該第一劑量係在移植後從第1至3個月，或第1至4個月的期間被給藥。該病人可能接受幹細胞移植及預備性治療。當抗-CTLA4抗體併用一標準癌症治療特別指例如化 1〇學療法時，可減少被投與之化學治療劑的用量(Mokyr，M. 等人，Qmcer 58 : 5301 〜5304(1998))。其原因為併用抗-CTLA4抗體和化學治療劑可造成導因於大部分化療劑之細胞毒性作用的細胞死亡。此類細胞死亡類似在抗原呈現路徑内增加腫瘤特異性抗原濃度以及增加其抗 15 -CTLA4抗體介導之免疫反應的結果。可產生與抗-CTLA4 經由細胞死亡釋出腫瘤抗原而強化免疫反應之協同作用的許多聯合療法其中一些為放射線、外科手術，及激素去除療法。各別的這些療法及本文中他處所述的其他方法可產生宿主内腫瘤抗原的來源。同樣，由於抑制血管新生或信 20號傳導可導致腫瘤細胞的死亡而將腫瘤抗原置入宿主抗原呈現路徑’因此血管新生及信號抑制劑亦可與抗_CTLA4抗體併用以強化對腫瘤細胞的免疫反應。因此，此處揭示的聯合療法可增加腫瘤特異性抗原的來源因而提升對腫瘤的免疫反應’亦即對病人產生治療效益。 89 200808348 如前所述’本發明包含抗-CTLA4抗體和至少一信號傳導抑制劑的組合，例如可抑制EGFR(表皮生長因子受體)反應（例如，EGFR抗體、EGF抗體及EGFR抑制劑的分子）； VEGF(血管内皮細胞生長因子)抑制劑(例如，VEGF受體及 5可抑制VEGF的分子）；以及erbB2受體（HER2)抑制劑（例如，結合至erbB2受體的小分子或抗體，舉例性抗體包含妥珠單抗和帕妥珠單抗(pertuzumab)，其為HER雙聚體化抑制劑(HDI))的藥劑。 EGFR抑制劑已述於例如國際專利申請公開案w〇 95/ 10 19970、WO 98/14451、WO 98/02434和美國專利申請案 5,747,498，並且此類物質可依此處所述被用於本發明。 EGFR抑制劑包含，但不侷限於單株抗體C225、抗-EGFR 22 Mab(ImClone系統公司，紐約紐約市），以及ABX_EGF (Abgenix公司，加州Remont市），zd_1839(阿斯特捷利康）、 15 BIBX_1382(百靈佳殷格翰）、MDX-447(Medarex公司，紐澤西州Annandale市），及〇LX-1〇3(默克公司，紐澤西州

Whitehouse Station市）、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白、EGF- 疫苗、抗-EGFR免疫脂質體（Hermes生物科技公司）、 VRCTC-310(Ventech 研究室）和 EGF 融合毒素（Seragen 公 20司，麻州H〇Pkinton市）的化合物。諸如此類的EGFR-抑制劑可於本發明中併用抗—CTLA4抗體以治療各種的癌症。直接抑制表皮生長因子受體(EGFR)酪胺酸激酶(τκ)的化合物為有效用於本發明方法的最新種類抗腫瘤藥物。許多人類的癌症在細胞表面上可表現許多的EGFR家族。當一 90 200808348 配體結合至EGFR時，其將發生一連串的細胞反應而導致細胞分裂的增加及影響癌症形成和惡化的其他態樣包含血管生成、轉移散佈和抑制細胞;周亡。EGFR_TK抑制劑可選擇性地標定EGFR家族（EGFR(亦稱為HER1或ErbB -1)、 5 HER2/neu(亦稱為 ΕΛΒ -2)、HER3 (亦稱為 ErbB-3)或 HER4(亦稱為ErbB_4))中的成員之一，或標定其二或以上的成員。適合用於本發明的EGFR-TK抑制劑包含吉非替尼(IRESS 、埃羅替尼(Tarceva)、CI-1033(輝瑞）、GW 2016(葛蘭素史克）、EKB-569(惠氏）、ΡΚΙ_166(諾華）、CP· 724,714(輝瑞）、 10 CI-1033(canertinib，輝瑞），以及ΒΙΒΧ-1382 (百靈佳殷格翰）。其他的EGFR-TK抑制劑述於美國專利案6,890,924。 VEGF抑制劑例如 SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-12662、SU-14813(薩基/輝瑞)，以及AG-〇13736(輝瑞）和 CP-547,632(輝瑞，紐約）亦可併用抗-CTLA4抗體。VEGF已 15述於例如國際專利申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請）、國際專利公告案 WO 95/21613 ; WO 97/ 22596(1997年 6月26曰公佈）；WO 97/32856(1997年9月12曰公佈）；w〇 98/02437和 WO 98/02438(均公佈於 1998年6月 22 日）；WO 98/50356 ; WO 98/54093(1998 年 12月 3 日公佈）；W0 20 99/10349(1999年3月 4 日公佈）；WO 99/16755(1999年8月 8 曰公佈）；WO 99/24440 ; WO 99/ 61422 ;美國專利案 5,792,783 ; 5,834,504 ; 5,883，113 ; 5,886,020 ; 6，177,401 ; 6,235,764 ; 6,316,429 ; 6,395,734 ; 6,492,383 ; 6,534,524 ; 以及6,653,308。用於本發明之特異性VEGF抑制劑的實施例 91 200808348 為凡德他尼(Zactima)，索拉非尼（sorafenib，Bayer/Onyx); AEE788(諾華）’ AZD-2171 , VEGF Trap(再生製藥/安萬特）； vatalinib(亦稱為PTK_787、ΖΚ- 222584 ;諾華/先靈AG如述於美國專利案6,258,812);培加尼布八鈉（Macugen、 5 NX-1838、EYE-001 ;輝瑞 / 吉利德 /Eyetech 製藥）； IM862(Cytran公司，華盛頓州Kirkland市）；癌立消 (neovastat，亞特那）；IMC-1C11 ImClone抗體；貝伐單抗 (Avastin，Genentech公司，加州三蕃市）；西妥昔單抗 (Erbitux，ImClone);以及ANGIOZYME，從奇諾生物科技(加 10 州Emeryville市）之核醣核酸酵素(Boulder公司）切斷mRNA 而產生VEGF1的一種合成核醣核酸酵素。可併用抗-CTLA4抗體以產生有效聯合治療的ErbB2受體抑制劑為例如GW-282974 ; GW-572016(拉帕替尼 (lapatinib))(葛蘭素惠康），以及單株抗體AR-209 (Aronex製 15 藥，德州Woodlands市）；mapatumumab (HGS-ETR1，人類基因組科技公司）；一種TRAIL受體1激動劑；妥珠單抗 (Herceptin ; Genentech公司，加州三蕃市）；帕妥珠單抗 (Omnitarg ; 2C4 ; Genentech公司，一種HER2雙聚體化抑制劑HDI) ; TAK-105(Takeda公司）；GW-572010(拉帕替尼，葛 20 蘭素史克）；pelitinib(EKB-569 惠氏）；BMS-599626 ; PKI-166(諾華）；dHER2(HER2疫苗，科雷莎和葛蘭素史克）； Osidem(IDM-l) ; APC8024(HER2疫苗，Dendreon公司）；抗 -HER2/neii雙特異性抗體（Decof癌症中心）； B7.her2.IgG3(Agensys) ; AS HER2(Rad 生物醫藥研究學 92 200808348 院）；三功能雙特異性抗體（慕尼黑大學）；mAB AR-209(Aronex製藥）；以及2B-l(Chiron公司）。其他erbB2受體抑制劑已述於例如國際專利公開案WO 95/19970(1995年7 月27日公佈）；WO 97/13760(1997年4月17日公佈）；WO 5 98/02434(1998年 1 月 22 日公佈）；WO 98/02437(1998年 1 月 22 曰公佈）；WO 99/35132(1999年7月15曰公佈）；WO 99/35146(1999年7月15日公佈）；美國專利案5,587,458和 5,877,305。可用於本發明的ErbB2受體抑制劑亦述於EP 1029853(2000年8月23日公佈）和國際專利公開案w〇 10 00/44728(2000年8月3曰公佈）。可用於本發明的ErbB2受體抑制劑亦述於美國專利案6,465,449和6,284,764，以及國際專利申請案WO 2001/98277,分別將其併入於此以供參照。根據本發明可與抗-CTLA4抗體用於聯合治療者為eri)B2受體抑制劑化合物和上述說明於PCT申請案、美國專利和美 15國專利臨時申請案的化合物和物質，以及可抑制erbB2受體的其他化合物和物質。已顯示各種其他化合物如苯乙烯衍生物亦具有赂胺酸激酶抑制劑的性質，以及一些酪胺酸激酶抑制劑已被鑑定為是erbB2受體抑制劑。其他erbB2抑制劑已述於歐洲專利 20 公開案EP 566226 Al(1993年 10月 20 日公佈）、EP 602,851 Al(1994年6月 22 日公佈）、EP 635,507 Al(1995年 1 月 25 曰公佈）’ EP 635,498 Al(1995年 1 月 25 曰公佈）；以及EP 520,722 A1 (1992年12月30日公佈）。這些公開案中提及某些雙環衍生物’特別是導因於其酪胺酸激酶抑制性質而擁有抗癌性 93 200808348 質的喧唾琳(quinaz〇line)衍生物。同樣，w〇 92/2〇642(i992 年11月26日公佈）中提及某些可有效抑制異常細胞增生之雙-單和雙環芳基和雜芳基化合物的酪胺酸激酶抑制劑。 WO 96/16960(1996年8月 21 日公佈）、w〇 96/09294(1996年3 5月6曰公佈）、WO 97/30034(1997年8月21曰公佈）、w〇 98/02434(1998年 1 月 22 日公佈）、w〇 98/02437(1998年 1 月 22 曰公佈），以及WO 98/02438 (1998年1月22曰公佈）中亦提及用於相同用途之作為路胺酸激酶抑制劑的經取代雙環雜芳香族衍生物。其他有關抗癌化合物的申請案為世界專利申 10 請案 WO 00/44728(2000 年 8 月 3 曰公佈）、EP 1029853A1(2000年8月 23 日公佈），以及w〇 01/98277(2001 年12月12日公佈），將其全部併入於此以供參照。 BAY43_9006(Onyx 製藥）係一種 RAF/MEK/ERK信號路控及VEGFR_2/PDGFR-/5信號路徑的抑制劑。RAF激酶係 15 在RAS路徑内的酵素以及RAS基因内的突變與約20%的全部人類癌症有關，其包含90%的胰臟癌、50%的大腸癌及約 30%的非小細胞肺癌（NSCLC)，以及已顯示一種特異性RAF 激酶的BRAF在約2/3的黑色素瘤及一些大腸直腸癌（CRC) 和其他實體腫瘤中產生突變。此外，VEGFR和PDGFR-召在 20 血管生成中扮演重要角色而使其抑制作用降低血管的形成。因此，本發明包含投與含一抗-CTLA4抗體和BAY 43-9006的組合物以治療癌症。 PDGFR抑制劑包含，但不侷限於2001年6月7日公佈之國際專利公開案WO 01/40217以及2004年3月11日公佈之國 94 200808348 際專利公開案WO 2004/020431中所彼露者，將其内容併入於此以供參照。較佳的PDGFR抑制劑包含輝瑞的CP-673,451和CP-868,596，以及其醫藥上可接受的鹽類。 5 TIE-2抑制劑包含葛蘭素史克的苯并咪峻和吼唆包含 GW-697465A例如2002年6月6日公佈之國際專利公開案WO 02/044156、2003年8月 14 日公佈之WO 03/066601、2003年9 月12日公佈之WO 03/074515、2003年3月20日公佈之WO 03/022852以及2001年5月31日公佈之WO 01/37835中所披 10 露者。其他TIE-2抑制劑包含再生製藥的生物製劑例如丨996 年4月18日公佈之國際專利公開案w〇 09/611269中所彼露者、安進製藥之AMG-386，以及亞培藥廠之吡咯嘧啶例如述於國際專利公開案WO 09/955335、WO 09/917770、WQ 00/075139、WO 00/ 027822、WO 00/017203和 WO 00/017202 15 中的 A-422885和BSF-466895。上文中已討論可與抗_CTLA4抗體併用的血管生成抑制劑。此外，血管生成抑制劑包含，但不侷限於對Vegf 之人化抗體的貝伐單抗(Avastin)。貝伐單抗可併用5_FU，並且被用作為轉移性大腸或直腸癌之病人的第一線治療 20劑。直接作用於血管生長因子或其受體的藥物藉由阻斷自分泌艾體信號而對具有適當受體的惡性血液病產生較強的活性。貝伐單抗對循環VEGF可產生持續的中和作用而可有效用於治療骨髓增生異常綜合症(MDS)、淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)，以及實質瘤。因此，併用抗-CTLA4抗 95 200808348 體和貝伐單抗的治療可進一步併用5-FU及其他的化學治療劑以治療CRC和其他的急性腫瘤，並且仍屬於本發明的範圍内。在本發明的另一具體實施例中，該抗血管生成劑係一 5 種蛋白激酶如enzastaurin ;米0朵妥林(midostaurin);派立福新(perifosine);星孢菌素（staurosporine)衍生物（例如，R〇 318425、RO 317549、RO 318830或RO 318220(羅氏)）；替普瑞酮（Selbex)以及UCN-01 (協和發酵公司）。受體酪胺酸激酶抑制劑(RTKI)代表血管生成受體信號 10 —類的合成小分子抑制劑。進入惡性血液病之臨床試驗的第一類受體拮抗劑為SU5416(Sugen)，其損壞配體誘發之 VEGFR-1和VEGFR-2受體和c-套組(c-Kit)的自體填酸化。 SU5416在白血病細胞株内抑制VEGF誘發的成株反應以及促進AML病人之骨髓母細胞的凋亡。其他RTKI包含 15 SU11248(舒尼替尼）、SU12662、SU14813(輝瑞）、維他拉尼 (vatalanib亦稱為 PTK787/ZK222584 ;諾華）和 AG-013736 (輝瑞）亦可用於併用抗-CTLA4抗體以治療AML及其他具有適當受體的惡性血液病。在其他RTKI中CP-675,206可與舒尼替尼（SU-11248)併用。因此，本發明包含抗_(：1^八4抗體 20 和至少一種抗血管生成及/或信號傳導抑制劑的組合，包含例如SU-11248、SU-12662、SU-14813、AG· 013736，以及技術中所習知或未來將發展的其他血管生成和信號傳導抑制劑。如先前所述，本發明之聯合治療法中可治療異常細胞 96 200808348 生長或癌症的其他藥物句今 y 巧已3，但不侷限於能強化抗腫瘤疫反應的其他藥物，例如苴物 J戈其他不同的CTLA4抗體及能阻斷 CTLA4的其他藥物；以及於秘止+1 及抗增生劑例如法尼基蛋白轉移酶抑制劑和a v W抑制劑例如α v们抗體νιτΑχΐΝ、—5 抑制劑、ρ53抑制劑等。

當併用另-免疫調節劑投與本發明之抗體時，該免疫調節劑可選自例如由樹突狀細胞活化劑如CD40配體和抗 -CD40激動狐體，以及抗原呈現加強劑；向&胞加強劑；腫瘤相關免疫抑制因子抑制劑例如TGF-々（/S-轉化生 10長因子)和IL-10所構成之群組。較佳的抗_CD4〇激動劑抗體包含2002年11月8曰提出之國際專利申請案pcT/us 02/36107現公告為國際專利公開案w〇〇3/〇4〇17〇和2〇〇2年 11月8日提出之美國專利申請案1〇/292,〇88現公告為美國專利公開案US 2003/0211100中所披露的抗體包含，但不侷限 15 於抗體3·1·1、3.1.1H-A78T、3.1.1H-A78T-V88A- V97A、

3 · 1 · 1L-L4M-L83 V 、 3.1.1 Η-Α7 8Τ-V8 8 A-V97 Α/3.1.1L -L4M-L83V、7.1.2、10.8.3、15·1」、21.2·卜 21.4.卜 22·1·1、 22.1.1H-C109A、23·5·1、23.25.1、23.28.1、23.28.1H-D16E、 23.29.1和24·2·1之具有重鏈和輕鏈胺基酸序列的抗體。 20 本發明治療法亦可併用抗體或藉由結合至IGF-1R(類胰島腺素生長因子1受體）而抑制腫瘤生長的其他配體。可用於本發明的特異性抗-IGF-1R抗體包含12/20/01提出之國際專利申請案PCT/US 01/51113，以及公告為國際專利公開案WO 02/053596、2004年8月3日提出之國際專利申請案 97 200808348 PCT/IB2004/002555和公告為國際專利公開案WO 2005/016967中所彼露者。較佳的抗-1R抗體包含例如抗體 2.12.1、2·13·2、2.14.3、3.1.1、4·9·2和4.17.3之具有重鏈和輕鏈胺基酸序列的抗體。 5 經由IGF-1R抑制信號的配體亦包含小分子及其他配體特別包含指派克索曼(pegvisomant，Somavert)，其係為一種抑制IGF-1信號的生長激素類似物。派克索曼可共軛聚乙二醇而其中之一為被用於治療肢端肥大症。可與抗-CTLA4抗體共同給藥以治療癌症之派克索曼的原因為該組合可抑制 10 腫瘤的生長。因此，派克索曼類似抗_IGF-1R抗體可併用抗 -CTLA4抗體以治療此處揭示的癌症。其他舉例性治療及/或預防性抗體包含，但不侷限於帕利珠單抗(Synagis，麻州Medlmmune公司），其為一種人化抗呼吸道融合病毒(RSV)單株抗體；英利昔單抗(Remicade) 15 (賓州Centocoi*公司），其為一種嵌合抗-TNFa單株抗體；阿昔單抗(Reopro)(Centocor公司），其為一種抗-糖蛋白lib/ Ilia 受體；達珠單抗(Zenapax)(羅氏藥廠，瑞士），其為人化抗 -CD25單株抗體；貝伐單抗(Avastin) ; matiiziimab (默克）；尼妥珠皁抗(nimotuzumab);帕尼單抗(panitumumab); EGFR 20 抑制劑抗體(安進/Abgenix);西妥昔單抗(Erbitux)。其他實施例為人化抗-CD18(ab，)2(基因技術公司）；CDP860的人化抗CD18F(ab’)2(英國Celltech公司）；與CD4融合之抗-HIV gp 120抗體的 PR〇542(Progenics/Genzyme轉殖基因）；人類抗 B型肝炎病毒抗體的〇stavir(蛋白設計實驗室/諾華人化抗 98 200808348 CMV IgGl抗體的Protovir(蛋白設計實驗室/諾華）；鼠抗 TNF-aF(ab’)2 的 MAK-195(Segard)(Knoll 製藥/諾華）；抗 CD14抗體的IC14(ICOS製藥）；人化抗-VEGFIgGl抗體(基因技術公司）;鼠抗_〔八125抗體的0^1^\(八1{&代又公司）；鼠 5 抗-17-IA細胞表面抗原IgG2a抗體的Panorex(葛蘭素史克 /Centocor公司）；鼠5抗獨特型（GD3表位)IgG抗體的BEC2(英克隆公司）；嵌合抗-EGFR IgG抗體的IMC-C225(英克隆公司）；人化抗-α V /3 3整合素抗體的Vitaxin(Applied Molecular Evolution/ Medlmmune公司）；人化抗CD52 IgGl 10 抗體的Campath lH/LDP-03(Leukosite公司）；人化抗-CD33 IgG抗體的Smart Μ195(蛋白設計實驗室/Kanebo公司）；嵌合抗-CD20 IgGl抗體的利妥昔單抗(Rituxan)(Biogen IDEC/基因技術，羅氏/Zettyaku) ; BEXXAR(131-I-托西莫單抗）；貝利單抗(LymphoStat-B) ; HuMax-CD20(HuMax，Genmab); 15 R 1594(羅氏 / 基因技術）；TRU-015(Tmbion 製藥）； ocrelizumab(PRO 70769);人化抗-CD22 IgG 抗體的

I

Lymphocide(Immuno medics 公司）；人化抗-HLA 抗體的 Smart ID 10(蛋白設計實驗室）；放射線標定鼠抗-HLA診斷試劑抗體的 Oncolym (Lym-l)(Techniclone公司）；人類抗-IL8 20 抗體的ABX-IL8 (Abgenix公司）；人化IgGl抗體的抗 -CD1 la(基因技術/Xoma公司）；人化抗-ICAM3抗體的 ICM3(ICOS製藥）；猴源化抗-CD80抗體的IDEC-114(IDEC 製藥/三菱製藥）;嵌合抗-CD40抗體的SGN14(西雅圖基因公司）；人化抗-CD40抗體的SGN40(西雅圖基因公司）；抗 99 200808348 -CD40抗體拮抗劑的CHIR-12.12(Chiron公司）； ISF-154(Ad-CD154，Tragen公司）；toralizumab ; ABI-793(諾華）；人化抗-CD40L抗體的IDEC-131(IDEC/Eisai);猴源化抗-CD4抗體的IDEC-151(IDEC);猴源化抗-CD23抗體的 5 IDEC-152(IDEC/ Seikagaku);人化抗-CD3 IgG的 Smart抗 -CD3(蛋白設計實驗室）；人化抗補體因子5(C5)抗體的 5Gl.l(Alexion製藥）；人類抗-TNF-α抗體的阿達木單抗 (adalimumab)(Humira，Cat/亞培）；人化抗-TNF-aFab片段的 CDP870(Celltech)；人類抗-CD4 IgG 抗體的 10 MDX-CD4(Medarex/Eisai/ Genmab);人化抗-TNF· a IgG4 抗體的CDP571 (Celltech);人化抗-α 4 yS 7抗體的 LDP-02(LeukoSite/ Genentech);人化抗-CD4 IgG抗體的 OrthoClone OKT4A (Ortho生物科技）；人化抗-CD40L IgG抗體的ANTOVA (Biogen);人化抗VLA-4 IgG抗體的 15 ANTEGREN(Elan)；人類抗-CD64(Fc r R)抗體 30 的 MDX-33(Medarex/ Centeon);人化抗-IL-5 IgG4 抗體的 SCH55700(Celltech/先靈）；分別為人化抗-IL_5和IL-4抗體的 SB_240563和SB-240683(史克美占）；人化抗-IgE IgGl抗體的 rhuMab_ E25(Genentech/諾華 /Tanox 生物系統）；鼠抗 20 CD-147 IgM抗體的ABX-CBL(Abgenix);大鼠抗-CD2 IgG 抗體的BTI_ 322(Medimmune/Bio Transplants);鼠抗-CD3 IgG2a抗體的Orthoclone/OKT3(Ortho生物科技）；嵌合抗 •CD25 IgGl抗體的SIMULECT(諾華製藥）；人化抗-/52-整合素IgG抗體的LDP-Ol(LeukoSite);鼠抗CD18 F(ab’)2的抗 100 200808348 LFA-1 (Pasteur-Merieux/Immimotech);人類抗-TGF-^5 2抗體的CAT-152(劍橋抗體技術）；以及嵌合抗-VII因子抗體的 CORSEVIN(Centocor)。上述列舉的免疫反應劑以及任何其他的免疫反應劑可根據熟習本技術之人士所習知的任何方 5 法被給藥，其包含免疫反應劑供應廠商所建議的方法。在另一具體實施例中，該用於協同CP-675,206的藥物為肝細胞生長因子受體(HGFR或c-MET)拮抗劑。本發明另一具體實施例中，CP-675,206或ipilimumab係與一抗體被投與至黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)以 10 治療癌症。可從熟習本技術之人士所習知的來源獲得編碼一抗體或其他免疫反應劑的核苷酸序列（即，取自基因庫、文獻或從例行的選殖）。若無法取得包含編碼一特定抗體或其表位結合片段或其他免疫反應劑之核酸的殖株，但已知該抗體 15 分子或其表位結合片段或其他免疫反應劑，則可藉由任何的方法化學合成地編碼該免疫球蛋白或其他免疫反應劑的核酸或獲得自適當的來源(例如，抗體cDNA基因庫，或產生車父佳為聚A+ RNA的cDNA、或分離自表現該抗體之組織或細胞的核酸，例如表現一抗體之選取的雜交瘤細胞），其 20包含例如利用合成引子雜交至序列3,和5,端或藉由利用對特定基因序列具有特異性之寡核苷酸探針的選殖以鑑定例如選殖自編碼該抗體之cDNA基因庫的cDNA。抗-CTLA4抗體以及共同被投與的任何其他第二抗體亦可共同投與細胞活素舉例如白介素(例如，IL-Ια、IL-1 101 200808348 /3、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、 IL-11、IL-12、IL-15、IL-18);干擾素（例如，IFNa、IFN /5、IFNr);腫瘤壞死因子(例如，TNFa、TNF-yS);G-CSF; GM-CSF ; TGF- /3 ; SLC ;内皮單核球活化蛋白-2(EMAP2); 5 MIP-3a ; MIP_3/S，或MHC基因如 HLA-B7。在一具體實施例中，CTLA4阻斷劑係與IL-15或其激動劑共同給藥以加強、誘發或延長一免疫反應。此係由於研究顯示CTLA4阻斷劑雖然可誘發植入胰島細胞的排斥作用，但是具有抑制CD8+ T細胞活化之ΙΙ^15/Ιί-15ΙΙ過程的 10 抑制作用，因而可增加免疫原耐受性及避免移植的排斥作用。亦即，抗-CTLA4阻斷劑導致的移植排斥作用與il-15-阻斷劑具有相反的效應。請看perrari_Lacraz等人，如"on 82 : 1510〜1517(2006)。因此，當需降低免疫原耐受性時，例如需誘發病人的抗腫瘤免疫反應時，共 15同投與併用IL-15或IL· 15/IL-15R激動劑的CTLA4拮抗劑可加強治療性抗腫瘤反應’並且可較單獨使用藥物產生更強的免疫反應，以及更佳為可產生較各併用藥物相加作用更強的加乘效應。因此，在本發明的一具體實施例中，包含才几-CTLA4抗體和IL-15/IL-l5R信號路徑之激動劑（例如，立 2〇中一些為IL-15、抗-IL15抗體激動劑、抗-IL-15R抗體激動劑）的聯合療法可誘發、增強及/或延長一免疫反應。其他舉例性的細胞活素包含TNF家族的其他成員包含，但不侷限於腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體、腫瘤壞死因子相關活化誘導細胞活素(TRANCE)、腫瘤壞死 102 200808348 因子相關凋亡微弱誘導劑(TWEAK)、CD40配體(CD40L)、 LT-α、LT-/3、OX40L、FasL、CD27L、CD30L、4-1BBL、 APRIL、LIGHT、TU、TNFSF16、TNFSF17和 AITR-L，或其功能區。TNF家族的概述請看例如Kwon等人，Cwrr. 5 Immunol. 11 ： 340-345(1999) ° 在一具體實施例中，可用於與CP-675,206之聯合治療中的干擾素和許多其他免疫加強劑包含，但不侷限於α干擾素、a _2a干擾素、a-2b干擾素、/3-干擾素、γ-la干擾素、r-lb干擾素(Actimmune)，或T-nl干擾素、PEG内含 10 子A，以及其組合。其他藥物包含白介素2激動劑（例如阿地白介素(aldesleukin)、BAY-50-4798、二鹽酸組胺酸 (Ceplene)、EMD_273063、MVA-HPV-IL2、HVA-MUC-1-IL2、

白介素2、替西白介素(teceleukin)和維如利金(Virulizin)); 阿普林津(Ampligen) ; Canvaxin ; CeaVac(CEA);地尼白介 15 素（denileukin);惠爾血添（filgrastim);胃泌素免疫原 (GD17DT);吉妥單抗奥口坐米星(gemtuzumab ozogamicin); Glutoxim(BAM_002) ; GMK疫苗（Progenies) ; Hsp 90抑制劑 (例如，來自 Strssgen公司的HspE7、AG-858、KOS-953、 MVJ-1-1和STA-4783);味莫特(imiquimod);香兹精多醣體 20 (polysaccharide krestin K)；香菇多醣體（lentinan); Melacine(科雷莎公司）；米妥莫單抗(mitumomab，MelVax); 莫拉司亭（molgramostim) ; Oncophage(HSPPC- 96); OncoVAX(包含 OncoVAX-CL 和 OncoVAX-Pr)； oregovomab、沙莫司亭（sargramostim);西佐糖(sizofiran); 103 200808348 tasonermin ； TheraCys ;胸腺法新（thymalfasin); pemtumomab(Y-muHMFGl);沙培林（picibanil) ; Provenge (Dendreon 公司）；烏苯美司（ubenimex) ; WF-10 (Immunokine) ; Z-100(Ancer-20 來自 Zeria);來那度胺 5 (Revimid，Celegene);沙利度胺，以及其組合。

本發明包含共同投與抗_01^八4抗體，或此類抗體的組合與至少一種T細胞輔助刺激分子（此處亦稱為costim)包含，但不侷限於CD4 ' CD25等。輔助刺激分子進一步包含例如 PD4、B7-H3、0X40、ICOS、CD30、HLA-DR、MHCII 10 和LFA，或其激動劑抗體。諸如此類的costims已為技術中所習知並且已明確定性於例如Schwartz等人410 : 604〜608(2001) ; Schwartz 等人，TVaiwre /mmwno/· 3 : 427〜434(2002);以及 Zhang 等人，20 : 337〜347(2004)。 15 在本發明的一另類具體實施例中，CP-675,206或 ipilimumab係與一抗體被投與至人類4-1BB以治療癌症。適當的抗-4-1BB抗體述於例如國際專利申請案PCT/US 2004/033587(公佈於2005年4月 21 日的 WO 2005/ 035584)。其一類抗體為BMS66513。 20 在本發明的另一具體實施例中，CP-675,206或 ipilimumab係與一抗體被投與至人類黏膜地址素細胞黏附分子(MAdCAM)以治療癌症。適當的抗-MAdCAM抗體述於例如國際專利申請案PCT/US2005/000370(公佈於2005年7 月28日的WO 2005/067620)。該抗-MAdCAM抗體較佳為一 104 200808348 種包含抗體 1.7.2、1.8.2、6.14.2、、6 34 2、6 67 6.73.2、6.77」、7.16.6、道5、7 26 4和 9 8 2的—重^ 輕鏈可變區胺基酸序列之抗體。 °

除了併用抗-CTLA4和免疫刺激化合物以加強一浐 5瘤免疫反獻外，麟料钱疫_分子可抑制或^ 抗腫瘤反應。因此，在本發明的另_具體實施例中，抗 -CTLA抗體係併用-免疫抑制分子抑制劑被給藥。此類= 疫抑制分子其中一些包括，但不侷限於ID〇、TGF_冷、 PDd。因此，本發明包括抗_CTLA4阻斷劑和抑制另一免疫 10調節路徑的組合，其因而可進一步加強抗_CTLA4阻斷劑的抗腫瘤反應。此處併用抗血管生成劑，例如MMP _2(基質-金屬蛋白 1#2)抑制劑；ΜΜΡ·9(基質-金屬蛋白酶9)抑制劑；以及 COX-II(環氧化酶II)抑制劑的所述治療法可協同本發明方 15法的抗體。有效COX-H抑制劑的實施例包括塞來昔布 (celecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、 ABT-963、COX-189(魯米昔布）、BMS 347070、RS 57067、 NS-398、伐地昔布(valdecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、SD-8381、4-甲基-2-(3,4-二甲苯基)-1-(4-磺醯胺基苯基)-1Η-吼 20 咯、2-(4-乙氧苯基)-4-甲基-1_(4-磺醯胺基苯基)-1Η-吼咯、 T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125和依托昔布(etoricoxib)。此外，COX-II揭示於美國專利申請案10/801，446和10/801，429，將其内容併入於此以供參照。在一具體實施例中，該藥物為塞來昔布其揭示於美國 105 200808348 專利案5,466,823，將其内容併入於此以供參照。在另一具體實施例中，該藥物為德拉昔布其揭示於美國專利案 5,521，207，將其内容併入於此以供參照。用於協同CP-675，206的其他有效抗血管生成抑制劑包 5括阿斯匹林及非選擇性抑制製造前列腺素(環氧化酶I和Π) 而導致低前列腺素濃度之酵素的非類固醇抗炎劑 (NSAID)。此類藥物包括但不侷限於依昔舒林(exisulind)、雙水揚酸酯（Salsalate)、二氟苯水揚酸(diflunisal)、依布洛芬（ibuprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、萘丁美酮 10 (nabumetone)、匹若西卡（pir〇xicam)、萘普生（napr〇xen)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛（indomethacin)、舒林酸 (sulindac)、托美丁(tolmetin)、伊托多雷（etodolac)、酮洛酸 (ketorolac)、奥沙丙嗪(oxaprozin)及其組合。較佳的非選擇性環氧化酶抑制劑包括依布洛芬、 15 nuprin、萘普生（Aleve)、吲°朵美辛（Indocin)、萘丁美酮 (Relafen)及其組合。其他抗血管生成化合物包括阿曲汀(acitretin)、血管抑素（angiostatin)、縮驗肽（3口11(^1^)、西备吉肽((^16叩1^(16)、 COL-3、康布司他、;丁 A-4、英多司他丁 (endostatin)、芬維A 20 胺（fenretinide)、鹵夫酮（halofuginone)、2-甲氧基雌二醇 (panzem)、PF03446962(ALK-1 抑制劑）、瑞必瑪司他 (rebimastat)、revovab、來那度胺、角鯊胺(squalamine)、沙利度胺、烏克蘭(ukrain)、ύ： V石3整合素(Vitaxin)，以及唾來鱗酸(zoledronic)。 106 200808348 有效基質-金屬蛋白酶的實施例揭示於國際專利公開案 WO 96/33172 ; WO 96/27583 ; WO 98/07697 ; WO 98/03516 ； WO 98/34918 ； WO 98/34915 ； WO 98/33768 ； WO 98/30566 ； WO 90/05719 ； WO 99/52910 ； WO 99/52889 ； 5 WO 99/29667 ;歐洲專利申請案780386(公佈於1997年6月25 曰）；97304971(1997年7月 8 日提出）；99308617(1999年 10月 29曰提出）；606046(公佈於1994年7月13曰）；931788 (公佈於1999年7月28日）；99302232(1999年3月25日提出）；國際專利申請案PCT/IB98/01113(1998年7月21日提出）；大英帝 10 國專利申請案9912961(1999年6月3日提出）；美國臨時專利申請案60/148,464(1999年8月12日提出），以及美國專利申請案5,863,949和5,861，510。較佳的MMP-2和MMP-9抑制劑為具有極低或無抑制 MMP-1活性者。更佳為相對其他基質-金屬蛋白酶（即， 15 MMP-1、MMP-3、MMP_4、MMP_5、MMP-6、MMP_7、 MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)可選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9者。用於本發明之MMP抑制劑的一些特殊實施例為AG-3340 、 R〇 32-3555 、 RS 13-0830 、 ABT-510( 亞培）、 ABT 518 20 (亞培）、Apratastat(安進製藥）、AZD 8955(阿斯特捷利康）、癌立消（AE-941)、COL 3(CollaGenex製藥)、鹽酸多西環素、 MPC2130(Myriad製藥）和PCK3145(Pr(>cyon公司），以及列於下述的化合物： 3-[[4-(4_氟苯氧基)苯磺醯基]_(1_羥胺羰基環戊基)胺基] 107 200808348 丙酸； 3- 外-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺基]-8-氧雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺； (2R，3R) 1-[4·(2-氯-4-氟苄氧基)苯磺醯基]-3-羥基-3-甲 5 基哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 4- [4-(4-氟苯氧基）苯磺醯胺基]-四氫哌喃-4-甲酸羥基醯胺； 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯基]-(1-羥胺羰基環丁基)胺基] 丙酸； 10 4-[4-(4-氯苯氧基）苯磺醯胺基]-四氫哌喃-4-甲酸羥基醯胺； (R) 3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯胺基]-四氫哌喃_3_曱酸羥基酸胺； (2R，3R) 1-[4-(4-氣-2-甲基节氧基)苯石黃酿基]-3-經基-3-15 甲基哌啶-2-甲酸羥基醯胺； 3_[[4-(4-氟苯氧基）苯磺蕴基]-(1-羥胺羰基-1-甲基乙基) 胺基]丙酸； 3-[[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]-(4-羥胺羰基四氫哌喃-4-基)胺基]丙酸； 20 3_外-3-[4-(4-氯苯氧基)苯磺醯胺基]-8-氧雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺； 3-内-3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺基]-8-氧雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；和 (R) 3-[4-(4-氟苯氧基)苯磺醯胺基]-四氫哌喃-3-甲酸羥 108 200808348 基醯胺；以及該化合物之醫#上可接受鹽類和溶劑合物。在另一具體實施例中，該藥物係—種信號傳導抑制劑。此類抑制劑包括小分子、抗體和反義分子，以及包括 5 _酸激酶抑制劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑。更明確而 - t ’信號傳導抑制劑包括法尼基蛋白轉移酶抑制劑、咖 .抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB_2、_ 灿、igfir抑制劑、 MEK、_抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑_、pi3_ 抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、物】〇抑制劑、mTOR抑制劑、P70_酶抑制劑以及·τ路徑抑制劑和稱為多乾向激酶抑制劑。在另一具體實施例中，該信號傳導抑制劑係一種法尼 - 基蛋白轉移酶抑制劑。法尼基蛋白轉移酶抑制劑包括核發於2002年2月27日之揭示和宣稱於美國專利案6，194,438 ;核 15舍於2001年7月丨〇曰之美國專利案6,258,824 ;核發於2003 • 年7月1曰之美國專利案6,586,447 ;核發於2000年6月6曰之美國專利案6,071，935 ;以及核發於2000年11月21日之美國專利案6，150,377中的化合物。其他法尼基蛋白轉移酶抑制劑包括AZD-3409(AstraZeneca)、BMS-214662(必治妥施貴 20 寶）、洛那法尼（lonafarnib)和RPR-115135(賽諾菲安萬特）。各上述專利申請案和臨時專利申請案被納入此處以供完整參照。在另一具體實施例中，該信號傳導抑制劑為GARF抑制劑。較佳的GARF抑制劑（甘胺醯胺核糖核苷酸曱醯基轉移 109 200808348 酶抑制劑）包括輝瑞的AG-2037(pelitrexol)以及其醫藥上可接受鹽類。用於本發明之實務的G A R F抑制劑揭示於美國專利案5,608,082，將其併入於此以供參照。在另一具體實施例中，該信號傳導抑制劑為MEK抑制 5劑。MEK抑制劑包括輝瑞的MEK1 /2抑制劑PD3259(H、Array Biopharm的MEK抑制劑ARRr-142886，以及其組合。在另一具體實施例中，該抗腫瘤信號傳導抑制劑係一種mTOR抑制劑。mTOR抑制劑包括依維莫司（everolimus，諾華）、佐他莫司（zotarolimus)、酯化西羅莫司（CCI-779，惠 10 氏）、AP 23573(Ariad生物科技）、AP23675、AP2384卜 TAFA 93、雷帕黴素（西羅莫司），以及其組合。在另一具體實施例中，該抗腫瘤信號傳導抑制劑係一種Aurora 2抑制劑如VX-680和其衍生物(Vertex)、R763和其衍生物（Rigel) ’ 以及 ZM 447439 和 AZD 1152 15 (AstraZeneca)，或檢測點激酶1/2抑制劑如XL844(Exilixis公司）。在另一具體實施例中，該抗腫瘤信號傳導抑制劑係一種Akt抑制劑（蛋白激酶B)例如API-2、哌立福新(perifosirie) 和 RX-0201。 2〇此外，其他把向抗腫瘤劑包括raf抑制劑索拉非尼

(BAY-43-9006，Bayer/Onyx)、GV-1002、ISIS-2503、LE-AON 和 GI-4000、BMS 184476、CCI 779、DTIC、ISIS 2503、ONYX 015，及黃比唆紛(flavopyridol)。本發明係關於包含CP-675，206和細胞週期抑制劑的方 110 200808348 法，例如CDK2抑制劑ΑΒΤ-751(亞培）、AZD-5438 (AstraZeneca)、黃酮吡啶酚（aivocidib，安萬特）、：8]\48-387,032(SNS 032，必治妥）、EM-1421(Erimos 製藥）、 indisulam(衛材製藥）、seiicic!ib(Cyclacel 生物製藥）、BIO 5 112(Onc Bio生物製藥）、UCN-01(協和發酵），和AT7519 (Astex生物製藥），以及輝瑞的多靶向CDK抑制劑PD 0332991 和 AG24322。本發明亦係關於CP-675,206和端粒酶抑制劑的用途，例如轉殖基因B淋巴球免疫療法（Cosmo生物科技）、GRN 10 163L(Geron公司）、GV1001(Pharmexa公司）、RO 254020(和其衍生物），以及二氮philonic酸。本發明亦係關於CP_675,206和激素、抗激素、抗雄性素治療劑的用途，例如抗雌激素包括但不侷限於托瑞米茶 (toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)，抗雄性素例如非那雄 15 胺(finasteride)、米非司酮(mifepristone)、阿巴瑞克(Praecis 生物製藥)、曲普瑞林(tryptorelin)、阿他美坦(八1&11^1&1^)、阿曲生坦（Atrasentan)、波生坦（Bosentan)、度骨化醇 (doxercalciferol)，以及其組合。本發明亦指CP-675,206和基因默化劑或基因活化劑的 2〇用途，例如組蛋白去乙蕴基酶(HDAC)抑制劑如環庚醇苯胺羥肟酸(SAHA，默克公司/Aton製藥）、半胱胺酸蛋白酶抑制酯肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、新戊醯基氧甲基丁酸鹽和PXD-101。本發明亦指CP-675,206和基因治療劑，例如Advexin 111 200808348 (ING 201)、TNFerade(GeneVec，表現TNFo:對放射線治療反應的化合物）、RB94(貝勒醫學院）。本發明亦指CP-675,206和核糖核酸酶的用途，例如豹虫圭酶（ranpimase)。 5 本發明亦指CP-675,206和反義募核苷酸，例如bcl-2反義抑制劑奥利默森(Oblimersen，Genta公司）。本發明亦指 CP-675,206和 proteosomics，例如 PS-341 (MLN-341)和侧替佐米。本發明亦指CP-675,206和抑制血管劑，例如康布司他 10 汀（Oxigene公司）。本發明亦指CP-675,206和習知的細胞毒性劑包括dna 結合劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝劑、嵌合抗體、拓樸異構酶抑制劑和微管蛋白抑制劑。在本發明的一具體實施例中，將抗-CTLA4抗體投與至 15接受化學治療之病人以治療癌症。此類化學治療劑已為技術中所習知包括，但不侷限於甲胺蝶呤、紫杉醇(tax〇1)、巯嗓呤(mercaptopurine)、硫鳥 σ票呤(thi〇guanine)、羥基脲、阿糖胞苦（cytarabine)、環磷醯胺、異環磷醯胺、亞硝基脲 (nitrosoureas)、順鉑、卡鉑、絲裂黴素、達卡巴嗪、丙卡巴 20肼、表鬼臼毒素、喜樹鹼、博萊黴素、多柔比星、伊達比生本紅比生、放線黴素（dactinomycin)、普卡黴素 (plicamycin)、米托蒽醌、天門冬醯胺酶、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞賓、太平洋紫杉醇和多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、5-氟尿嘧啶；紫杉烷類例如多西紫杉醇和太平 112 200808348 洋紫杉醇、亞葉酸、左美素(levamisole)、伊立替康、雌莫司汀、表鬼臼毒素；亞硝基脲例如卡莫司汀和洛莫司江、 L-天門冬醯胺酶、托普替康、氮芥、環磷醯胺(cyt〇xan)、表鬼臼毒素、BCNU、長春花生物驗、麵化合物、絲裂黴素、 5 吉西他賓、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、酯化西羅莫司 (CCI-779);拉帕替尼(GW 572016) ; RAD-001 (依維莫司）； XRP-9881 ;埃博黴素（BMS-247550);帕妥珠單抗 (Omnitarg ’ 2C4);托普替康；胳胺酸激酶抑制劑；酿胺酸磷酸化抑制劑(ty_ostins);甲磺酸依馬替&(Gleevec);除 10 莠黴素A(herbimycin A);金雀異黃素(genistein);三羥異黃酮(erbstatin) ’ 以及薰草菌素 A(lavendustin A)。在其他具體實施例中，適合的化學治療劑包括但不偈限於良化劑：氮芥(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺、曲環磷醯胺、苯丁酸氮芥）；亞硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)、 15洛莫司汀(CCNU));烷基磺酸鹽(例如，白消安、曲奥舒凡）；三氮烯(例如，達卡巴嗪）；含鉑化合物(例如，順鉑、卡鉑、鉑衍生物脂質體(aroplatin)、奥沙利鉑）；植物鹼••長春花生物鹼(例如，長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、長春瑞賓）；紫杉烷類(例如，太平洋紫杉醇、多西紫杉醇）；DMA拓撲 20差構酶抑制劑：表鬼臼脂（例如，表鬼臼毒素、替尼泊苷 (teniposide)、托普替康、9—胺基喜樹鹼、喜樹鹼、crisnatol); 絲裂黴素(例如，絲裂黴素c、抗代謝劑）；抗葉酸鹽：DHFR 抑制劑(例如，甲胺蝶呤、三甲曲沙）；IMP脫氫酶抑制劑(例如’黴紛酸(mycophenolic)、嗟嗤咬淋(tiazofurin)、利巴韋 113 200808348 林(ribavirin)、EICAR);核糖核苷酸還原酶抑制劑（例如，罗至基脲、去鐵胺(deferoxamine));。密咬類似物：尿,π定類似物(例如，5-氟悫嘧啶、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞）；胞嘧啶類似物(例如，阿糖胞苷(ara C)、阿糖胞嘧啶、氣達 5 拉濱）；嘌呤類似物(例如，巯嘌呤、硫鳥嘌呤）；

Ml(例如，3-HP、2，-去氧-5·氟悫嘧啶、5-HP、a_T(}DR、阿非迪黴素(aphidicolin)、甘胺酸鹽、ara-C、5-氮雜_2，_去氧胞苷、/9-TGDR、環胞苷、胍嗤(guanazole)、肌替糖一醛、macebecin II、吡唑咪唑）；激素治療劑:受體拮抗劑如 10 抗雌激素劑(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、甲地孕_);芳香族抑制劑（例如，依西美坦(exeniestane)、阿那曲唾、來曲 σ坐）；GnRH拮抗劑（例如，阿巴瑞克（abarelix)、組胺瑞林 (histrelin));選擇性雌激素受體調節劑（SERM)(例如，拉索昔芬）；LH-RH激動劑(例如，戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞 15 林、布舍瑞林(buserelin)、醋酸亮丙瑞林）；抗雄性素劑（例如’氣他胺(flutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、尼魯米特 (nilutamide)、曱地孕酮（megestrol)、環丙孕 _ (cyproterone))；視黃酸/Deltoids順式視音酸;維生素A衍生物（例如，全反式視黃酸(ATRA-IV));維生素D3類似物（例 20 如，EB 1089、CB 1093、KH 1060);光照療法(例如，維替泊芬(BPD-MA)、苯二甲藍素(phthalocyanine)、光敏劑Pc4、去甲氧竹紅菌素A(2BA-2-DMHA);細胞活素:例如IL_1 α、 IL-1 0、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、 IL-10、IL-11、IL-12、IL-15、IL-18、IFNa、IFNf、IFN 114 200808348 7、TNF α、TNFy3、G-CSF、GM-CSF、TGF-/5、SLC、 EMAP2、MIP-3a、MIP-3/S、HLA-B7，TNF家族的其他成員（例如，TRAIL、TRANCE、TWEAK、CD40L、LT- a、 LT- /5、〇X4〇L、CD40L、FasL、CD27L、CD30L、4-1BBL、 5 APRIL、LIGHT、TL1、TNFSF16、TNFSF17和 AITR-L或其功能區）；HA威抑制劑••血管抑素(胞漿素原片段）、抗血管开》成抗凝血酶III、核酶(angi〇Zyme)、ABT- 627、Bay 12-9566、氟草胺(benefin)、貝伐單抗、BMS· 275291、軟骨源性抑制劑(CDI)、CAI、CD59、補體片段、CEP-7055、 10 Col 3、康布司他汀A_4、英多司他汀(膠原蛋白χνπι片段）、纖連蛋白片段、Gro-召、鹵夫酮、肝素酶、肝素六糖片段、 HMV833、人類絨毛膜性腺激素(hCG)、IM- 862、干擾素α //3/r、干擾素誘生蛋白（ΠΜ0)、白介素·12、Kringle 5(胞桌素原片段）、馬立馬司他（marimastat)、金屬蛋白酶 15 (TIMPs)、2-甲氧雌二醇、MMI 27〇(CGS 27023A)、MoAb IMC-1C11、癌立消（Aeterna)、nm-3、panzem、PI-88、胎盤核糖核酸酶抑制劑、胞漿素原活化抑制劑、血小板因子 -4(PF4)、皮諾馬司他(prin〇mastat)、泌乳激素i 6kD片段、增殖素相關蛋白（PRP)、PTK 787/ZK 222594、視黃酸、索 20 立馬司他（solimastat)、角鯊胺、SS 3304、SU 5416、SU 6668、SU 11248、SU 12662、SU 14813、BAY 43-9006、 AG-013736、四氫可體松_s、四硫鉬酸鹽、沙利度胺、血小板反應素_1(TSP-1)、TNP-470、轉化生長因子-卢（TGF-yS)、血管抑制素(vasculostatin)、血管抑制因子(vasostatin)(約網 115 200808348 蛋白片段）、ZD6126、ZD 6474、法尼基轉移酶抑制劑(fti)、雙磷酸鹽；趙A絲分裂劑（例如，別秋水仙素、軟海綿素 B(hahcondrin B)、秋水仙素、秋水仙素衍生物、海兔毒素 10 (dolastatin)、美登素(maytansine)、力索新(rhiz〇xin)、硫 5代秋水仙素、三苯基半胱胺酸）；其他藥物：異戊二浠基化抑制劑，多巴胺激性神經毒素(例如，1_曱基苯基吼^定陽離子）；細胞週期抑制劑(例如，星形孢菌素）；放線菌素(例如，放線菌素D、更生黴素）；博萊黴素(例如，博萊黴素A2、博萊黴素B2、培洛黴素）；蒽環黴素(例如，柔紅比星、多 10柔比星（阿黴素）、伊達比星、表柔比星、吼柔比星、佐柔比星、米托蒽醌）；mTOR抑制劑(例如，酯化西羅莫司、依維莫司）；MDR抑制劑（例如，維拉帕米）；鈣離子ATp酶抑制劑(例如’毒胡蘿g; Toll樣受體激動劑(例如 ’ CpG-7909 ’ 亦稱為PF03512676或Promune ; Coley製藥， 15 Kneg，1998綜論於募褚穿鑀#.之應房第431〜448頁，加州 Stein和Α·Μ· Kdeg(編輯），j〇hn Wiley和Sons公司，紐約州紐約市）；輔助刺激分子（例如，CD4、cd25、PD_：1、B7-H3、 4-1BB、0X40、ICOS、CD30、HLA-DR、MHCII和 LFA，以及其激動性抗體）；上述為在技術中習知的其他種種藥物 20 中的一些藥劑。可用於本發明方法的其他抗癌劑包括，但不偈限於：阿西維辛（acivicin);阿柔比星；鹽酸阿考達唑(ac〇dazole); 阿克羅寧(acronine);阿多來新(ad〇zelesin);阿地白介素；六甲蜜胺；安福黴素(amfomycin);醋酸阿美蒽醌；氨磷汀 116 200808348 (amifostine);三水合物；胺魯米特（aminoglutethimide);胺口丫17定(amsacrine);阿那曲11坐；安曲徽素(anthramycin);三氧化砷；天門冬醯胺酶；曲林菌素（asperlin);阿扎胞苷 (azacitidine);阿扎替派（azetepa);阿佐黴素（azotomycin);

5 卡介苗（Bacillus Calmette-Guerin);巴馬司他（batimastat); 苯佐替派(benzodepa);貝伐單抗；比卡魯胺；鹽酸比生群 (bisantrene);二甲石黃酸雙奈法德(bisnafide dimesylate);比折來新(bizelesin);硫酸博萊黴素；硼替佐米；布喹那鈉 (brequinarsodium);溴匹立明（bropirimine);白消安；放線 10 菌素C(cactinomycin);卡普睾酮(calusterone);卡培他賓；卡醋胺(caracemide);卡貝替姆(carbetimer);卡鉑；卡莫司汀，鹽酸卡柔比星(carubicin);卡折來新(carzelesin);西地芬戈（cedefingol);苯丁酸氮芥（chl〇rambUcil);西羅黴素 (cirolemycin);順鉑；苯丁酸氮芥；克拉屈濱；氯屈磷酸 15 (cl〇dronate);甲績酸crisnatol ;環鱗醯胺；阿糖胞苷；達卡巴秦’放線儻素’達比泊〉丁(darbepoietin);鹽酸柔紅比星；地西他賓；右奥馬鉑（dexormaplatin);右丙亞胺；地紮胍寧 (dezaguanine)，甲績酸地紮脈寧；地 σ丫酿(diaziquone);二乙基乙烯雌酚；多西紫杉醇；多柔比星；鹽酸多柔比星； 20 屈洛昔芬(droloxifene);檸檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酉同 (dromostanolone);達佐黴素（duaz〇mycin);表柔比星 (farmorubicin);依達曲沙(edatrexate);鹽酸依氟鳥胺酸；依沙蘆星’恩洛鈾；恩普胺自旨（enpr〇mate);依匹派咬 (epipropidine) ’ 鹽酸表柔比星；厄布洛^(erbui〇z〇ie) ; 土矣 117 200808348 羅替尼(erlotinib);紅血球生成素；鹽酸依索比星；雌莫司 >丁；雌莫司汀鱗酸鈉；依他硝〜坐(etanidazole);表鬼臼毒素；填酸表鬼臼毒素；etoprine ;依維莫司；依西美坦；鹽酸法屈唑(fadrozole);法扎拉濱（fazarabine);芬維A胺；惠而血 5 添(G-CSF);氟尿苷；磷酸氟達拉賓；氟氫可體松；氟尿嘧 σ定；氟甲睾酮；氟西他濱（flurocitabine);填喹酮；福司曲星鈉(fostriecin);法洛德；吉非替尼；吉西他賓；鹽酸吉西他賓；吉妥珠單抗(gemtuzumab);戈舍瑞林；羥基脲；替伊莫單抗(化1^1：11111011^13^似61&11);鹽酸伊達比星；異環填醯 10 胺；伊莫福新(ilmofosine);伊馬替尼；白介素Π(包括重組白介素II或rIL2); α干擾素-2a; α干擾素-2b; α干擾素 -nl ; α干擾素-η3 ;厶干擾素-la ; r干擾素-lb ;異丙始 (iproplatin);鹽酸伊立替康；伊沙匹隆(ixabepilone);酮康口坐(ketoconazole);醋酸蘭瑞肽(lanreotide);拉帕替尼；來 15 曲唑；亞葉酸；醋酸亮丙瑞林；左美素；鹽酸利阿唑 (liarozole);洛美曲索鈉（lometrexol);洛莫司、;丁；鹽酸洛索蒽酉昆(losoxantrone);馬索羅紛(masoprocol);美登素；鹽酸氮芥氣；甲經孕酮；醋酸甲地孕酮(megestrol);醋酸美倫孕酮(melengestrol);美法侖；美諾立爾（menogaril);魏嗓呤； 20 美司鈉（mesna);甲胺蝶呤；甲胺蝶呤納；美妥普林 (metoprine)；美妥替旅（meturedepa)；米丁度胺 (mitindomide);米托卡辛（mitocarcin)；米托克明 (mitocromin);米托潔林（mitogillin)；米托馬星 (mitomalcin);絲裂黴素；米托司培（mitosper);米托坦 118 200808348

(mitotane);鹽酸米托蒽酉昆；黴紛酸；諾考達σ坐(nocodazole); 諾加黴素（nogalamycin);奥曲肽（octreotide);奥馬鉑 (ormaplatin);奥沙利韵；奥昔舒侖(〇xisuran);太平洋紫杉醇；帕米磷酸鹽；培門冬酶(pegaspargase) ; PEG-L-天門冬 5 醯胺酶；PEG-惠而血添·，培利黴素(peliomycin);奈莫司汀 (pentamustine);喷司他汀(pentostatin);硫酸培洛黴素；培構醯胺（perfosfamide);帕妥珠單抗；旅泊漠烧 (pipobroman);旅泊舒凡（piposulfan);鹽酸η比羅蒽醌 (piroxantrone)；普卡黴素（plicamycin);普洛美坦 10 (plomestane) ；口卜吩姆鈉(porfimer sodium) ; 口卜吩姆；泊与卜羅黴素(porfiiromycin);潑尼莫司汀(prednimustine);培美曲塞；鹽酸丙卡巴肼；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吼唑呋林 (pyrazofurin);雷替曲塞；利波腺苷(riboprine);利妥昔單抗；羅谷亞胺(rogletimide);沙芬戈（safingol);鹽酸沙芬戈； 15 司莫司汀（simustine);辛曲秦（simtrazene);派克索曼 (pegvisomant);填乙醯天冬胺酸鈉（sparfosate);稀疏黴素 (sparsomycin);鹽酸螺鍺（spirogermanium);螺莫司、;丁 (spiromustine);螺鉑（spiroplatin);鏈黑菌素（streptonigrin); 鏈脲佐菌素；磺氯苯脲(sulofe匪r);舒尼替尼；鏈脲佐菌素； 20 他利黴素(talisomycin) ; tecogalan鈉；替加氟(tegafur);鹽酸替洛蒽靦；替莫泊芬(temoporfin);替莫嗤胺；酯化西羅莫司；替尼泊苦；替羅昔隆（teroxirone);睾内脂酮 (testolactone);沙利度胺；硫咪嘌呤(thiamiprine);硫鳥嘌呤；塞替派(thiotepa) ; °塞嗤咬淋(tiazofurin);替拉扎明；托 119 200808348 普替康；檸檬酸托瑞米芬；妥珠單抗；維生素A酸 (tretinoin);醋酸曲托龍（trestolone);磷酸曲西立濱 (tricirbine);三曱曲沙；三甲曲沙葡醛酸酯；曲普瑞林；托普替康；鹽酸妥布氣峻(tubulozole);尿u密唆氮芥(uracil 5 mustard);烏瑞替派(uredepa);伐普肽(vapreotide);維替泊芬(verteporfin);硫酸長春花鹼；硫酸長春新鹼；長春地辛 (vindesine);硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine);硫酸長春甘S旨（vinglycinate);硫酸長春羅新(vinleurosine);酒石酸長春瑞賓；硫酸長春羅定(vinrosidine);硫酸長春利定 10 (vinzolidine);伏氯唾(vorozole);淨司他汀(zinostatin);曱硫達嗪(zolendronate);鹽酸佐柔比星(zorubicin)。其他可用的抗癌劑包括，但不侷限於：20_表-1，25-二氫維生素D3 ; 5-乙炔基尿。密咬；阿比特龍(abiraterone);阿柔比星；醯基富烯(3〇>4负1¥61^);腺環戊醇(3(16〇3^0611〇1);阿多來新(adozelesin);阿地白介素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司、;丁（ambamustine) ; amidox ;阿米福汀 (amifostine);五胺基_ 戊酸(aminolevulinic);胺柔比星；胺吖啶(amsacrine);阿那格雷（anagrelide);阿那曲唑；雄茸交酯（androgmpholide);血管生成抑制劑；拮抗劑D ;拮抗 20 劑G ;替維瑞克(antarelix);抗背部化形態發生蛋白-1 ;抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗癌酮(antineoplaston);反義寡核苷酸；甘胺酸阿非迪黴素；凋亡基因調節劑；細胞凋亡調控劑；無嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA ;精胺酸脫胺酶；asulacrine ;阿他美坦；阿莫司汀(atrimustine);艾西 120 200808348

納司他汀(axinastatin)l ;艾西納司他汀2 ;艾西納司他汀3 ; 阿扎司瓊(azasetron);阿扎毒素(azatoxin);重氮絡胺酸；巴卡丁 III(baccatin III)衍生物；balanol ;巴馬司他、;丁 (batimastat) ; BCR/ABL拮抗劑；苯并氯(benzochlorins);节 5 醯星形孢菌素；内酯衍生物；/3 -alethine ; /3克拉黴素 B(betacmamycin B);樺酸(betulinic) ; bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide);比生群；二吖丙咬基精胺；雙奈法德；比生群A ;比折來新；breflate ;溴匹立明（bropirimine);布度鈦（budotitane) ; 丁硫胺酸績醢亞胺（buthionine 10 sulfoximine);卡泊三醇(calcipotriol);卡弗他丁c (calphostin C);喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2(canarypox IL-2);卡培他賓；甲醯胺胺基三唑；羧基胺咪唑；CaRestM3 ; CARN 700 ;軟骨源性抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑 (ICOS);栗樹精胺(castanospermine);杀曼菌肽B(cecropin B); 15 西曲瑞克(cetrorelix);二氫卟酴(chlorins);氣喧喏琳績醯胺；西卡前列素(cicaprost);順-外琳；克拉屈濱；克羅米芬 (clomifene)類似物；克黴唑(clotrimazole);結腸黴素A ;結腸徽素B ;康布司他、;丁 A-4 ;康布司他汀類似物；conagenin ; crambescidin 816 ; crisnatol;念珠藻環狀8(cryptophycin 8) ·， 20 念珠藻環肽A衍生物；curacin A ;環戊蒽g昆；cycloplatam ; 。丫卩61117(^11;阿糖胞苷八磷酸酯卜71&1^1^1^(^免8€316);細胞溶解因子；細胞钻著抑製劑（cytostatin);達昔單抗 (dacliximab);地西他賓；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B);德舍瑞林(deslorelin);地塞米松；右異環磷醯胺；右丙 121 200808348 亞胺；右維拉帕米（dexverapamil);地σΥί昆(diaziquone);膜海鞠素B(didmnin B) ; didox ;二乙基降精胺 (diethylnorspermine);二氫-5-氮雜胞苷；9-二氫紫杉醇；二验黴素(dioxamycin);二苯基螺莫司汀；多西紫杉醇；二十 5 二烧醇(docosanol);多拉司瓊(dolasetron);去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酴(dronabinol) ; duocarmycin SA ;依布石西林（ebselen);依考莫司、;丁（ecomustine);依地福新 (edelfosine);依決洛單抗(edrecolomab);依氟鳥胺酸；欖香浠(elemene);乙α密替氟(emitefur);表柔比星；依立雄胺 10 (epristeride);雌莫司汀類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑；磷酸表鬼臼毒素；依西美坦；法屈唑；法扎拉濱；芬維A胺；惠爾血添；非那雄胺；黃吡多醇 (flavopiridol);氟卓斯汀（flezelastine);氟脫氫表雄酮 (fluasterone);氟達拉賓；鹽酸氟柔紅比星；福酚美克 15 (forfenimex);福美司坦（formestane);福司曲星（fostriecin); 福莫司汀（fotemustine)；德州叶琳 IL (gadolinium texaphyrin);瑣酸鎵；加洛他濱（galocitabine);加尼瑞克 (ganirelix);明膠酶(gelatinase)抑制劑；吉西他賓；麩胱普肽（glutathione)抑制劑；hepsulfam ;神經調節素 20 -l(heregulin);六亞甲基二乙醯胺；金絲桃素(hypericin); 伊班填酸(ibandronic);伊達比星；艾多昔芬(idoxifene);伊決孟酮（idramantone);伊莫福新（ilmofosine);伊洛馬司他 (ilomastat);哺唾口丫唆酮（imidazoacridones);咪莫特 (imiquimod);免疫刺激肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制 122 200808348 劑；干擾素激動劑；干擾素；白介素；埃苄胍(iobenguane); 蛾多柔比星；4-甘藷醇(4_ip〇meanol);伊羅普拉(iroplact); 伊索拉定(irsogladine) ; isobengazole ;異同源軟海綿素B ; 伊他司瓊(itasetron) ; Jasplakinolide ; kahalalide F ;片螺素 5 -N-三醋酸鹽；蘭瑞肽(lanreotide);雷那黴素(leinamycin); 來袼司亭（lenograstim);硫酸香菇多醣體（lentinan); leptolstatin ;來曲唑；白血病抑制因子；白血球干擾素；免丙瑞林+雌激素+黃體素；亮丙瑞林(leuprorelin);左美鲁素；利阿唑；直鏈聚胺類似物；親脂性雙糖肽；親脂性鉑 10 化合物；lissoclinamide 7 ;洛鉑（lobaplatin);蚯蚓素 (lombricine);洛美曲索；氯尼達明（i〇nidamine);洛索蒽醌； • 洛伐司他汀；洛索立賓（loxoribine);勒托替康；德州卟琳錙(lutetmm texaphyrin);溶菌茶鹼(iySOfyiiine);裂解肽；美坦新(maitansine);甘露糖抑素A(mannostatin A);馬立馬 15司他；馬索羅酚；蛋白抑制劑（maspin);基質裂解蛋白 (matrilysin)抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾； _ 麥爾巴隆(merbarone);米特瑞林(metereiin);甲硫胺酸酶；美托拉麥(metoclopramide) ; MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立莫司亭(mirimostim);錯配雙股DNA ;米托胍腙 20 (mit〇guazone);二溴衛矛醇；絲裂黴素類似物；米托萘胺 (mitonafide);絲裂毒素纖維母細胞生長因子·皂普；米托恩醌；莫法羅汀(mofarotene);莫拉司亭；單株抗體，人類絨毛膜性腺激素，早填g⑱醋A+分支桿菌細胞壁;莫派達醇 (mopidamol);多重抗性基因抑制劑；多重腫瘤抑制劑！-式 123 200808348 治療；芥抗癌劑；印度洋海綿B(mycaperoxide B);分枝桿菌細胞壁萃取物；myriaporone ; N-乙醯基地那林（N-acetyldinaline) ; N-取代苯甲 8藍胺；那法瑞林(nafarelin); nagrestip ;納洛酮（naloxone)+ 潘他嗤新（pentazocine); 5 napavin ; naphterpin ;那托司亭(nartograstim);奈達鈾；奈莫柔比星；奈立構酸(neridronic);天然内切肽酶；尼魯米特；nisamycin ; —氧化氮調節劑；氮氧化物抗氧化劑； nitrullyn ; 06-苄基鳥嗓呤（06-benzylguanine);奥曲肽； okicenone ;寡核普酸；奥那司酮（onapristone);恩丹西g同 10 (ondansetron);恩丹西酮；oracin ; 口服細胞活素誘發劑；奥馬鉑；奥沙特隆（osaterone);奥沙利鉑；氧柔紅黴素 (oxaunomycin);太平洋紫杉醇；太平洋紫杉醇類似物；太平洋紫杉醇衍生物；培奥拉明(palauamine);棕櫚醯力索新 (palmitoylrhizoxin);帕米構酸(pamidronicacid);人參炔三 15 醇（panaxytriol);帕諾米芬（panomifene);副細菌素（para-bactin);帕折普汀(pazelliptine);培門冬酶(pegaspargase); peldesine ;戊聚糖多硫酸鈉；喷司他汀；喷曲嗤 (pentrozole);全氟溴烷(perflubron);培磷醯胺；紫蘇醇 (perillyl alcohol);啡讲黴素(phenazinomycin);乙酸苯酯； 2〇磷酸酶抑制劑；沙培林；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine);吡柔比星；ϋ比曲克辛(piritrexim) ; placetin A ; placetin B ;胞漿素原活化抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉；泊非羅黴素；去氫可體松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2 ;蛋白酶體抑制劑；蛋白A化免疫調節劑；蛋白激 124 200808348

酶c抑制劑；蛋白激酶c抑制劑，微藻類；蛋白酪胺酸磷酸齡抑制劑，°票σ令核普填酸縣抑制劑；σ卜琳(purpurins) ; σ比嗤吖啶(pyrazoloacridine);吡哆基化血紅素聚氧乙烯綴合物； raf拮抗劑，雷替曲塞；雷莫司瓊(ramosetron) ; ras法尼基蛋 5白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化 retelliptine ;鍊Rel86依替鱗酸鹽；力索新；核醣核酸酶； RH維甲醯胺；羅谷亞胺；羅希吐驗(rohitukine);羅莫狀 (romurtide);羅啥美克（roquinimex) ; rubiginone B1 ; ruboxyl ;沙芬戈（safingol) ; saintopin ; SarCNU ; sarcophytol 10 A ;沙格司亭（sargramostim) ; Sdi 1類似物；司莫司汀；老化源抑制劑1 ;正義寡核苷酸；信號傳導抑制劑；信號傳導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐吱喃（sizofuran);索布佐生；卡鈉(sodium borocaptate);苯基醋酸納；solverol ; 生長調節素(somatomedin)結合蛋白；索納明（sonermin);斯 15 帕福斯酸(sparfosic) ; spicamycin D ;螺莫司、汀；脾生成素 (splenopentin);海綿素（spongistatin)l ;角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；密擠青黴醯胺(stipiamide);基質溶解酶(stromelysin)抑制劑；sulfinosine ;超活性腸血管活性肽拮抗劑；磺酸化偏端黴素（suradista);蘇拉明 20 (suramin);苦馬豆素(swainsonine);合成葡萄胺聚·;他莫司汀（tallimustine);他莫昔芬甲硫碘鹽；牛磺莫司汀 (tauromustine);他礼羅汀(tazarotene) ; tecogalan sodium ; 替加氟；碲酸ϋ比鳴鏘(tellurapyrylium);端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；四唑胺； 125 200808348 thaliblastine ;環二聚硫環縮肽(thiocoraline);血小板生成素；血小板生成素類似物；胸腺法新(thymalfasin);胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南(thymotrinan);促甲狀腺激素；初卟琳乙基錫；替拉扎明；二氯鈦烯（titanocene 5 bichloride) ; topsentin ;托瑞米芬；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維生素A酸；三乙醯尿核苦；（tricirbine);三甲曲沙；曲普瑞林；托烧司瓊（tropisetron);妥羅雄脲 (turosteride);酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸填酸化抑制劑 (tyrphostins) ; UBC抑制劑；烏苯美司（ubenimex);泌尿生 10 殖竇衍化生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽； variolin B ;載體系統，紅血球基因治療；維拉雷j貞 (velaresol);藜蘆明（veramine);金雀（verdins);維替泊芬 (verteporfin);長春瑞賓；vinxaitine ; q v 々 3 整合素 (vitaxin)，伏氯嗤，札諾特隆（zan〇terone);折尼鈾 15 (zeniplatin);亞苄維(zilascorb);以及淨司他汀替馬拉美。在另一特定具體實施例中，含抗_CTLA4抗體和第二治療劑的組合係被投與至接受放射線癌症治療的生物體。對放射線治療而言，該放射線可為r射線或x光線。此治療癌症的方法包括放射線療法例如外部輻射光束療法、放射性 20同位素屮125、鈀、銥)間質植入法；放射性同位素如鳃-89 的胸部放射線療法；腹腔内P-32放射線療法；及/或全腹部和骨盆放射線療法。在較佳的具體實施例中，該放射線治療係外部放射光束或遠距離放射線療法，其中該放射線來源為直接來自遠端光源。在各種較佳的具體實施例中，該 126 200808348 放射線治療係内部放射物質或近距離放射線療法，其中該放射線來源為置於接近癌細胞或腫瘤塊組織的體内。可根據技術中習知的癌症放射線治療法投與該放射物質。熟習本技術之人士可根據疾病的階段和其他技術中習知的因素 5輕易地測定出該放射線療法的劑量和療程。放射線療法的概述請看Heilman於癌症管理的原則：放射線療法第16章， DeVita等人編輯，第六版，Lippenc〇u公司，賓州。抗體與至少一種治療劑的共同給藥（聯合療法）包括投 10與含抗—CTLA4抗體和一或多種治療劑的醫藥組成物，以及投與二或多種分開的醫藥組成物，其一含有抗_CTLA4抗體而另一則含有治療劑。再者，共同給藥或聯合(結合)療法雖然通常指在同一時間投與該抗體及其他的治療劑，但其亦包括在相同、連續或不同時間投與各別的治療成分。此外， 15 §以靜脈投與一抗體及口服投與該治療劑（例如，依西美坦) 時，應瞭解其較佳為以兩種分開的醫藥組成物進行給藥。本發明亦包括除了該抗體和第一治療劑之外與一或多種這些成分同時，或在其之前及域之後依序投與其他的治療劑。此類治療劑包括癌症疫苗、抑制血管劑、抗增殖劑、 2〇抗血管生成劑、信號傳導抑制劑、免疫調節劑、細胞活素，及緩解劑以作為支持療法例如但不侷限於止痛藥、止吐劑、止瀉劑和類固醇。較佳的止吐劑包括鹽酸恩丹西嗣、鹽酸格拉西酮(gmnisetron)和美托拉麥。較佳的抗止寫劑包括地芬諾酯（diphenoxylate)和阿托品（L〇m〇til)、洛哌丁胺 127 200808348 (Immodium)、奥曲肽(Sandostatin)、奥沙拉嗪(Dipentum)、美沙拉明（Asacol)。較佳的類固醇包括非吸收性類固醇布地奈德(Entocort)及用於全身性投與去羥米松(Decadr〇n)和去氫可體松(Meticorten)的類固醇。 5 視快速投與至連續灌注而有不同的給藥時間。所以，用於本發明之目的時，該組成物並不僅侷限於以物理性結合的成分並且包括可同時或間隔一段時間被分開給藥者。根據本發明的組成物較佳為可經腸道外給藥的組成物。然而，當需局部性區域治療時可經口服或腹腔内投與這些組 10 成物。如技術者所瞭解，選擇用於結合抗_CTLA4抗體的治療劑以及其使用時間將決定於被治療癌症的類型。本發明的方法適合被用作為第—線和第二線治療劑。早期和惡化(轉移性)癌症的治療亦屬於本發明的範圍内。 15 V·醫藥組成物本發明涵蓋包含作為活性劑之本發明人類抗_ c T LA4 抗體的醫藥組成物之製造方法及其用途，其結合—治療劑例如化子冶療劑、另一抗體、一免疫刺激劑、一信號傳導抑制劑、-金管生成抑制劑，該治療劑較佳為一化學治療 20劑。此類醫藥組成物可由結合至少—種活性成分(例如」有效劑量的抗_CTLA4、—有效之單獨各活性成分所構成而以適當劑型投與至—生物體，或該醫率组成物可包含該活性成分及一或多種醫藥上可接受載劑、、一或多種其他(活性及/或無雜)成分，或其料組成物。 128 200808348 在一具體實施例中，該抗體係以水溶液經腸道外（例如，靜脈)被給藥，同時該治療劑(例如，一化學治療劑、一信號傳導抑制劑、-免疫調節劑、一血管生成抑制劑等)係以藥丸/膠囊型式經口服被給藥。然而，根據此處的彼露技 5術者將瞭解本發明並不僅侷限於這些或任何其他的投藥配方、劑量、途徑等。反之，本發明涵蓋投與結合治療劑之抗體的任何配方或方純括，但不侷限於經由不同給藥途㈣不同配方分開投與各藥物，及以單-組成物(例如，該 >台療料蛋自質如另—種抗體、—細胞活素、—輔助刺激 1〇劑等)投與該抗體和治療劑，其特別指靜脈投與的水性組成物因此，下列的討論揭示用於本發明方法之包含投與結 • 合任何治療劑之任何抗-CTLA4抗體的各種配方，但本發明侷限於這些配方，但包含詳讀此處披露之熟練技術者可輕易地測定出用於本發明之方法中的任何配方。 ‘ 15 在某些具體實施例中，該抗體可為天然型（包括兩性離， • 子型）或帶正電或負電荷體。在一些具體實施例中，該抗體可為形成醫藥上可接受鹽之具有反離子的複合物。 ‘‘醫藥上可接受鹽，，一詞指包含一或多種抗體及一或多反離子的複合物，該反離子為衍自醫藥上可接受無機和 20有機酸及鹼。 w藥上可接受無機鹼包括金屬離子。金屬離子更佳為包括，但不侷限於適當的鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽和其他生里上可接受金屬離子。衍自無機鹼的鹽類包括鋁、氨、鈣、鎳、鉬、飢、鐘、鉻、砸、錫、銅、鐵、亞鐵、裡、 129 200808348 鎂、I孟鹽、亞猛、卸、敍2、鈉和鋅，及其常見金屬價。可從下列的酸製造本發明之抗體的醫藥上可接受酸加成鹽包括，但不侷限於甲酸、乙酸、乙醯胺基苯甲酸、己二酸、抗壞血酸、硼酸、丙酸、苯曱酸、樟腦酸、甲酸、 5 環己基胺基石黃酸(cyclamic)、去氫膽酸、丙二酸、依地酸 (edetic)、乙磺酸、芬地柞酸(fendizoic)、偏磷酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、鞣酸、擰檬酸、硝酸、抗壞血酸、醛糖酸、順丁烯二酸、葉酸、富馬酸、丙酸、丙酮酸、天門冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、氫氯 10 酸、氫溴酸、氫破酸、離胺酸、異檸檬酸、三氟乙酸、雙經萘酸、丙酸、胺茴酸(anthranlic)、甲石黃酸、乳清酸(orotic)、草酸、草醯乙酸、油酸、硬脂酸、水楊酸、胺基水楊酸、矽酸鹽、對羥苯甲酸、菸鹼酸、苯乙酸、苯乙醇酸、恩貝酸(embonic)、石黃酸、甲績酸、攝酸、膦酸、乙確酸、乙二 15 磺酸、氨、苯磺酸、泛酸、萘績酸、甲苯石黃酸、2-經基乙石黃酸、胺苯磺酸、硫酸、硝酸、亞硝酸、硫酸單甲基酯、知►己基胺基石黃酸、万-_呈丁酸、甘胺酸、甘胺基甘私·酸、麵胺酸、二甲次石申酸鹽（cacodylate)、二胺基己酸、棒腦石頁酸(camphorsulfonic)、葡萄糖酸、硫氰酸、氧化戊二酸、吡 20 哆醛5-磷酸鹽、氯苯氧乙酸、十一烷酸、N·乙醯基-L_天門冬胺酸、半乳糖二酸(galactaric)和半乳糖醛酸。醫藥上可接受的有機鹼包括三曱胺、二乙胺、N，N’-雙苄伸乙二胺、氯普羅卡因、膽鹼、二苄胺、二乙醇胺、伸乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡胺）、普魯卡因、環形胺、季銨鹽 130 200808348 陽離子、精胺酸、甜菜驗(betaine)、咖啡驗、克立味峻 (clemizole)、2-乙胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙二胺、丁胺、乙醇胺、伸乙二胺、N-乙基嗎啉、 N-乙基哌啶、乙基葡胺、糖胺、葡糠胺、組胺酸、海巴胺 5 (hydrabamine)、味唆、異丙胺、甲基葡胺、嗎琳、旅唤 (piperazine)、ϋ比咬（pyridine)、°比哆素（pyridoxine)、铷 (neodymium)、旅啶(piperidine)、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可鹼(theobromine)、三乙胺、三丙胺、三乙醇胺、籲胺丁三醇(tromethamine)、甲胺、牛磺酸(taurine)、膽酸鹽、 10 6-胺基-2-甲基-2-庚醇、2-胺基-2-甲基-1，3_丙二醇、2-胺基 -2-甲基-1-丙醇、脂族單和雙羧酸、經苯基取代烷酸、羥基 - 烷酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸、锶、曱基甘胺酸(tricine)、 • 聯胺（hydrazine)、苯基環己胺、2-(N-嗎琳）乙磺酸、雙（2- 經乙基）胺基三（羥甲基）甲烷、N-(2-乙醯胺基)-2-胺基乙磺 15酸、丨，4_哌嗪二乙磺酸、3_嗎啉·2_羥基丙磺酸、1，3-雙[三（經曱基）甲胺基]丙烷、4-嗎啉丙磺酸、4_(2-羥乙基)哌嗪乙 _ 石黃酸、备雙(經甲基）乙基)胺基]乙磺酸、Ν，Ν·雙(2- 羥乙基）-2-胺基乙磺酸、4-(Ν-嗎啉）丁磺酸、3_(凡义雙[2_ 羥乙基]胺基)-2-羥基丙磺酸、2_羥基·3_[三（羥甲基）甲胺 20基]-1·丙續酸、4_(2-經乙基）旅嗪小(2-羥基丙磺酸）、哌嗪 -1，4·雙(2-經基丙續酸)二水合物、4_(2_經乙基)小旅嗪丙礦酉夂、Ν，Ν-雙(2-丧乙基)甘胺酸、Ν-(2_經乙基)娘嗓_Ν，_(4·丁石頁酸）、Ν-[二（羥甲基)甲基]-3_胺基丙磺酸、N—三（羥甲基) 甲基-4-胺基丁石黃酸、叫丄二甲基_2_經乙基)冬胺基·2_經 131 200808348 基丙磺酸、2-(環己胺基）乙磺酸、3-(環己胺基)-2_羥基·1-丙磺酸、3-(環己胺基)-1_丙磺酸、Ν-(2-乙醯胺基)亞胺二乙酸、4-(環己胺基)_1_丁磺酸、Ν-[三(羥曱基）甲基]甘胺酸、胺基-2-(經甲基)-1，3-丙二醇，及胺丁三醇(trometamol)。 5 可被併入醫藥組成物内用於本發明方法的抗-CTLA4 抗體適合被投與至一生物體。一般而言，該醫藥組成物包含該抗體及一醫藥上可接受載劑。此處“醫藥上可接受載劑包括任何及全部生理上相容的溶劑、分散介質、塗層、抗菌劑和抗真菌劑、等張和吸收延遲劑等。醫藥上可接受 1〇載劑的實施例包括一或多種的水、食鹽水、磷酸鹽緩衝液、右旋糖、甘油、乙醇等，及其組合。在許多情況下，其較佳為組成物内含有等張劑如糖；多元醇如甘露糖醇、山梨糖醇，或氯化鈉。醫藥上可接受物質如濕潤劑或少量輔助物質如濕潤劑或乳化劑、保存劑或缓衝劑可加強該抗體或 15机體部分的保存期限或效力。用於本發明的抗體和治療劑可為各種的型式。這些包括例如液態、半固態和固態劑型，例如液態溶液(如，可注射和可灌注溶液）、分散液或懸浮液、錠劑、藥丸、粉末、 2〇脂質體和栓劑。較佳的劑型視該治療劑、投藥模式和治療 20 2的應用而定。較佳的組成物一般為可注射或可灌注溶液、型式，例如類似用於人類與其他抗體之被動免疫者的組成物車乂it的才又藥模式為腸道外(例如，靜脈内、皮下、、腹 =、肌肉内）。在-較佳的具體實施例中，該抗體的給藥糸精由靜脈内灌注或注射。在另一較佳具體實施例中，該 132 200808348 抗體的給藥係藉由肌肉内或皮下注射。治療組成物通常必需經過滅菌並且在製造和儲存條件下具有％定性。該組成物可被配製成溶液、微乳液、分散體’或適合高藥物濃度的有序構造。可藉由將所 5 =量抗體併人含有-或上述列舉視需要之献組合的適當 =液内接著進行過濾、滅g的方法製造滅菌注射溶液。通 $藉由將活性化合物併入含有一驗性分散介質及上述列舉:需其他成分的滅菌載劑内的方法製造分散液。在製造 …fel 主射,谷液的滅細粉末實例中，較佳的製造方法為真 10空=燥和冷;東乾燥而產生來自先前經滅菌過濾溶液之活性成刀”任何其他所需成分的粉末。可維持溶液適當的流動 =例如彻如_脂的包覆使其在分散液内維持所欲粒梭或利用表面活性劑。延長可注射組成物的吸收時間可藉 15由組絲内加人延遲吸收劑，例如單硬脂酸S旨和凝膠。 15 可藉由技術中各種習知的方法投與該抗體，包括但不偈=於口服、腸道外、黏膜、吸入、局部、頰内、鼻内和内對許夕治療上的應用而言，較佳的給藥途徑/模式 Υ皮下肌肉内、靜脈内或灌注法。需要時可使用無針注射法。如技術者所瞭解，視所欲的結果可改變該給藥途徑 20及/或模式。在某些具體實施例中，可利用避免快速釋出化合物的载劑製備該抗體，例如一種控釋配方包括植體、經皮貼片 /媒晨傳遞系统。可使用生物可分解、生物相容聚合物，例如來乙烯酷酸乙烯6|、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、 133 200808348 聚原酸酯和聚乙酸。許多用於製造此類配方的方法已被申請專利或已為熟習本技術之人士所習知。請看例如遽摩和控釋秦參淳遞肩處’ J.R· Robinson編輯，Marcel Dekker公司，紐約（1978)。 5 含有抗體、細胞活素等之經皮傳遞的生物分子包括利用通過皮膚產生可通過大分子之微孔短暫輸送路徑的微針法。讀看例如它2爪弘於治療性肽和蛋白質：配方、製程和傳遂肩巍，第二版，Taylor和Francis(編輯），2006 ; Martanto 等人，控释;f/堂112 :357〜361(2006)。在一具體實施例中， 10 微針包括由石夕膠、金屬或聚合物所構成者。在另一具體實施例中，利用可溶解於皮膚内的麥芽糖微針投與本發明的組成物，其含有抗-CTLA4抗體、抗-CD40、抗-IGF-1R抗體、利妥昔單抗、妥珠單抗、IL-15等。在又另一具體實施例中，可利用基因搶經皮傳遞核酸 15包括編碼蛋白質的核酸，較佳為抗-CTLA4抗體(例如，CP_ 675,206、ipilimumab等）或ODN以於抗原呈現細胞(例如，樹狀突細胞)及/或τ調節細胞(例如，淋巴結内的Tregs)的存在下表現抗體或在微環境療法中傳遞〇DN。包含編碼抗 -CTLA4抗體及/或包含一0DN或編碼一標的蛋白之核酸的 20金微粒子可利用例如“基因搶，，被推進通過皮膚（PMED裝置，例如ND-10型，powderMed有限公司，英國牛津）。請看例如美國專利案6，194,389 ; 6，168,587 ; 5,478,744。在一具體貫施例中，利用基因槍投與包含編碼該抗體之核酸的微粒及包含該QDN的齡或包含二者的微粒㈣皮傳遞合 134 200808348 成的寡脫氧核苷酸（ODN)Toll樣受體9激動劑（例如’ PF03512676)。在另一具體實施例中，利用基因槍經皮傳遞編碼ΤΑA的核酸(例如，gp 100、酪胺酸酶、MAGE、MART· 1、 NY-ESO-1等）而使該TAA表現和呈現於轉染該核酸的 5 APCs。在又另一具體實施例中，利用基因槍傳遞抗原（例如，TAA)、抗體(抗 _CTLA4、抗-CD40、抗-CD20、抗-HER2 等）、細胞活素（其中一些為例如，GM-CSF、IL-15、TNF α )、 ODN(例如，PF03512676)、輔助刺激分子（例如，PD_1、 0X40、4-1BB等）諸如此類的各種組合以誘發、加強或延長 10 病人的抗腫瘤反應。可調整給藥方式以產生最適當的反應。例如，可投與單次大劑量、在一段時間内投與數次分開的劑量或視該治療的急迫性按比例減少或增加劑量。配製成單位劑量的腸道外組成物以方便給藥及均一化劑量特別具有助益。此處 15使用的單位劑量指適合用於被治療哺乳動物之單一劑量型

20 式的貝體上分開單位；各單位含有可產生所欲治療效應之預設量的活性化合物並協同所需的醫藥上載劑。本發明之單位劑型的規格取決於或視(a)該抗體的獨特性質和準備達到的特n«職效絲定，从(b)承襲自混合該類活性化合物之技術的限制以治療敏感性的個體。應注意投藥量可視被緩解之病症的嚴重程度而定，並且可包括單或多重劑量。需進―步瞭解對任何特定生物體必需根據舰的需要及投藥人員之專業輯隨時調正特疋的給樂方式或監控該組成物的給藥，以及此處說明 135 200808348 的^里耗圍僅為舉例性質並且該宣稱組成物非僅範圍内。 '成、具體實施例中，該抗體係在朗水溶液之配方内 f給藥，其具有從約5G至約65的阳以及包含從約置毫克/ 5宅升至約200毫克/毫升的抗體、從約1毫莫耳至約1〇〇毫莫 2的組胺酸緩衝液、從約讀毫克/毫升至賴毫升/毫升的承山梨糖醇酯80(p〇lys〇rbate 8〇)、從約1〇〇毫莫耳至約4⑻ 宅莫耳的海藻糖，以及從約〇〇1毫莫耳至約1〇毫莫耳的 EDTA鈉二水合物。舉例性的配方包括但不侷限2_年3月2 10日提出現於2006年9月14日公告為WO 2006/096488之述於 PCT/US2006/00755卜以及2006年3月2日提出現於2006年9 月 14 日公告為 WO 2006/096491 之述於PCT/US2006/007551 中的配方。在另一具體實施例中，該抗體在滅菌水溶液的靜脈配 15方内被給藥，其含有5毫克/毫升的抗體，或更佳為約10毫克/毫升、或又更佳為約15毫克/毫升、或又更佳為約2〇毫克 /毫升，以及醋酸鈉、聚山梨糖醇酯8〇以及在約5至6 pH範圍的氯化鈉。該靜脈配方較佳為含有5或10毫克/毫升之抗體，以及20毫莫耳之醋酸鈉、〇·2毫克/毫升之聚山梨糖醇酯 2〇 80和在5.5 pH之140¾莫耳氯化納的滅菌水溶液。再者，包含一抗-CTLA4抗體的溶液在許多其他化合物中可包含組胺酸、甘露糖醇、蔗糖、海藻糖、甘胺酸、聚乙二醇、EDTA、甲硫胺酸及其任何組合，以及相關技術中習知的許多其他化合物。 136 200808348 本發明之組成物除了螯合劑之外視需要可進一少私含一醫藥上可接受的抗氧化劑。適合的抗氣化劑包括但不# 限於甲硫胺酸、硫代硫酸鈉、過氧化氫酶和銘。例如，该組成物可含有從〗毫莫耳至職0毫莫耳，以及明確而裏為 5約27耄莫耳之濃度的甲硫胺酸。

具體實_巾’部分㈣補由靜脈注射以及其餘係藉由抗體配方的灌注被給藥。例如，以大劑量靜脈淡射_毫克/公斤的抗體然後再靜脈注射其餘預設劑量一體。可在-段時間内投與-預設劑量的抗體，例如在15小 10時至2小時或5小時的期間内。至於例如小分子的治療劑，其係以生理上可接受的_ 或皇的形式存在於醫藥組成物内，例如協同技術中所習知的一生理上可接受陽離子或陰離子。 15 20 “可藉由藥子技術中所習知的任何方法製造此處所述醫藥、且成物的配方。—般而言，此類製備方法包括混合活性、二U或或夕種其他輔成分，然後若需要或可能時 :成所需之單—或多單位劍量的步驟。用於本發明方法之醫藥組成物係以適合用於口服、直腸、陰道、腸道外、局部、肺内、鼻内、_、眼内或另外給樂途㈣配方被製造、包裝或㈣。其他重要的配方㈣5有活f生成刀以及免疫化配方的投射奈米粒子、脂質體製劑、重封閉紅血球。 „本發明之醫藥組成物可為單一單位劑量或複數個單-早位劑量大㈣被製造、包裝歧售。此處“單位劑量，，係 137 200808348 包含一預設量活性成分之分開量的醫藥組成物。該活性成为的數I通常等於被投與至生物體的活性成分劑量或適當比例的此類劑量，舉例如1/2或1/3的此類劑量。本t明之醫藥組成物内的活性成分、醫藥上可接受載州矛任何其他成分的相對數量將視被治療生物體之相同生體積和狀況以及進一步視組成物之給藥途徑而不同。藉由貝施例，該組成物可包含介於0.1%和100%(重量/重量) 之間的活性成分。除了活性成分之外，本發明之醫藥組成物可進一步包 10 3或多種其他的醫藥活性治療劑。特別重要的其他藥物已括止吐劑、止寫劑、化學治療劑、細胞活素等。可利用習知的技術製造本發明之醫藥組成物的控釋或緩釋配方。適合用於口服給藥之本發明醫藥組成物的配方係以分 15開口里單位被製造、包裝或販售，其包括但不偈限於 a有預叹里之活性成分的錠劑、硬或軟膠囊、藥片、喉旋或糖錠。適合用於口服給藥的配方包括，但不侷限於粉末或顆粒配方、水性或油性料液、水性或油性溶液或乳液。此處“油性，，液體為包含具有⑻於水之極性的含碳液體 20 分子者。 β可藉由例如活性成分及視需要與一或多種其他成分之 f製或核鑄製造包含活性成分的錠劑。可在—適當裝置内藉由[衣法衣造壓製錠劑，該活性成分係呈如粉末或顆粒製劑的游離流動狀，並且視需要混合一或多種黏合劑、潤 138 200808348 滑劑、賦形劑、表面活性劑和分散劑。可在一適當裝置内藉由模轉法將含有活性成分、醫藥上可接受載劑及足量濕潤液體的混合物製成模鑄錠劑。用於製造錠劑的醫藥上可接受賦形劑包括，但不侷限 5於非活性稀釋劑、粒化和分解劑、黏合劑和潤滑劑。己知的分散劑包括，但不侷限於馬鈴薯澱粉和澱粉乙醇酸鈉。已知的表面活性劑包括，但不侷限於月桂基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括’但不侷限於碳酸舞、碳酸鈉、乳糖、微晶纖微素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和磷酸鈉。已知的粒化和分解 10劑包括，但不侷限於玉米澱粉和褐藻酸。已知的黏合劑包括’但不侷限於凝膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮和羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括，但不偈限於硬脂酸錤、硬脂酸、石夕膠和滑石粉。可利用已知的方法包覆或不包覆錠劑以達到在生物體 15胃腸道内延遲分解的效果，因而可延遲釋出和吸收該活性成分。藉由實施例，可利用例如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯之材料包覆錠劑。藉由進一步的實施例，可利用美國專利號4,256，108 ; 4，160,452和4,265,874中所述的方法包覆錠劑以形成滲透壓性控釋錠劑。錠劑可進一步包含一 2〇甜味劑、調味劑、著色劑、保存劑或其組合以提供醫藥上的品質和製劑的適口性。可利用生理上可分解組成物如凝膠製造包含該活性成分的硬膠囊。此類硬膠囊包含該活性成分，以及進一步包含其他的成分包括例如無活性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸 139 200808348 妈或白陶土。可利用生理上可分解組成物如凝膠製造包含該活性成分的凝膠軟膠囊。此類軟膠囊包含該活性成分，其可混合水或油性介質如花生油、液態石臘或橄欖油。 5 本發明醫藥組成物的液態配方可被製成液態劑型或使用前以水或其他適當載劑重構之乾燥產品的形式被製造、包裝和販售。可利用習知方法製造液體懸浮液以使活性成分懸浮於水性或油性載劑内。水性載劑包括例如水和等張食鹽水。 10 油性載劑包括例如杏仁油、油性S旨、乙醇、植物油如花生油、橄欖油或椰子油、分餾植物油及礦物油如液體石堪。水性懸浮液可進一步包含一或多種其他的成分包括，但不侷限於懸浮劑、分散或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、保存劑、緩衝劑、鹽、調味劑、著色劑和甜味劑。油性懸浮液可進 15 一步包含一增稠劑。已知的懸浮劑包括，但不侷限於山梨糖醇糖漿、氫化食用脂、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍樹膠、阿拉伯膠和纖維素衍生物如羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素。已知的分散或濕潤劑包括，但不侷限於天然磷脂如卵磷脂；氧化烯烴與脂肪酸、與脂 20 肪醇、與衍自脂肪酸和己糖醇之偏酯，或與衍自脂肪酸和己糖醇酐之偏酯的縮合產物（例如，分別為硬脂酸聚氧乙烯酉旨、十七烧乙浠氧絲樣醇、聚氧乙浠山梨糖醇單油酸醋和聚氧乙烯山梨酸單油酸酯）。已知的乳化劑包括，但不侷限於卵磷脂和阿拉伯膠。已知的保存劑包括，但不侷限於曱 200808348 基乙基或正丙基-對經基本甲酸、抗壞血酸和山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、甘醇(glyc〇1)、山梨糖醇、蔗糖和糖精。用於油性懸浮液的已知增稠劑包括例如蜂犧、硬石蝶和鯨蝶醇。 5 利用基本上與液態懸浮液相同的方法製造在水性或油性溶劑内的活性成分液態溶液，其主要差異在於該活性成分為被溶解而非懸浮於溶劑内。本發明醫藥組成物的液態溶液可包含有關液態懸浮液所述的各成分，已瞭解懸浮劑不必然有助於活性成分在溶劑内的溶解。水性溶劑包括例 10如水和等張食鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性醋、乙醇、植物油如花生油、撖欖油、芝麻油或挪子油、分館植物油及礦物油如液體石蝶。可利用習知的方法製造本發明之醫藥製劑的粉末和顆粒配方。此類配方可利用例如鍵劑、充填膠囊或製成水性 15或油性懸洋液或溶液並加入水性或油性載劑的形式被直接投與至-生物體。這些配方可進一步分別包含一或多種的分散或濕满劑、懸浮劑和保存劑。這些配方内亦可含有其他的賦形劑，例如充填劑、甜味劑、調味劑或著色劑/ 本發明之醫藥組成物亦係以水包油乳液或油包水乳液 2〇的形式被製造、包裝或販售。該油相可為-植物油如橄欖油或花生油、—礦物油如液態石躐，或其組合。此類組成物可進一步包含—或多種的乳化劑例如天然樹谬如阿拉伯膠或黃㈣膠；天然碟脂如大豆或_脂；衍生自脂肪酸和己糖㈣之組合的酿類或偏醋例如山梨酸單油酸醋，以 141 200808348 及此類偏酯與氧化乙烯的縮合產物如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸醋。這些乳化液亦可含有其他的成分包括例如甜味劑或調味劑。本發明之醫藥組成物係以適合直腸給藥的配方被製 5 造、包裝或販售。此類組成物可被製成例如栓劑、滞留灌腸製劑和用於直腸或結腸灌注溶液的形式。可藉由結合活性成分與室溫下（即，約2 〇 °C )為固態的非灌注用醫藥上可接受賦形劑被製成栓劑配方，其在生物體之直腸溫度（即，在健康者體内為約3Tt)T呈液狀。適合的 10醫藥上可接受賦形劑包括，但不侷限於可可脂、聚乙二醇和各種的甘油酯。栓劑配方可進一步包含各種其他的成分包括，但不侷限於抗氧化劑和保存劑。可藉由混合活性成分與-醫藥上可接受液態载劑製造滞留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌注的溶液。如技術中戶^ Μ習知，灌腸製劑可利用及被包裝於適合生物體直腸給藥的傳遞裝置内。灌腸製劑可進一步包含各種其他的成分包括，但不侷限於抗氧化劑和保存劑。本發明之醫藥組成物仙適合陰道給_配方被製造、包裝或販售。此類組成物可被製成例如检劑、可插二 2〇陰道之浸潰或包覆材料如棉球、灌洗製劑或用於陰的凝膠或乳霜或溶液。先用π; /叉/貝乳巴復令、彳匕人仍〈材料的方法已為中戶斤習知，其包括但不侷限於沈積或結合-化學組表面的方法、在合成材料（即，例如盥一 ; ^生理上可分解材料） 142 200808348 的過程中將化學組成物併入該材料構造内的方法，以及將水性或油性溶液或懸浮液吸收入吸附材料内再經乾燥或不經過乾燥的方法。可藉由混合該活性成分與一醫藥上可接受液態載劑製 5造用於陰道灌洗的灌洗製劑或溶液。如技術中所習知，可 ^ 利用及可能被包裝於適合生物體陰道形狀的傳遞裝置投與 ‘ 灌洗製劑。灌洗製劑可進一步包含各種其他的成分包括， _ 但不侷限於抗氧化劑、抗生素、抗真菌劑和保存劑。此處鲁藥組成物的“腸道外給藥，，包括任何的給藥途徑 10如形成生物體的物理性組織縫隙，然後通過組織縫隙投與 W藥組成物。因此腸道外的給藥包括，但不侷限於藉由注 - 射該組成物投與一醫藥組成物、藉由通過穿透組織非手術性傷口投與組成物等。明確而言，腸道外給藥包括但不侷限於皮下、腹腔内、肌肉内、胸骨内注射，以及腎臟透析 15 灌注技術。 • 適合用於腸道外給藥之醫藥組成物的配方包含該活性成分及混合一醫藥上可接受載劑，例如滅菌水或無菌等張食鹽水。此類配方係以適合大劑量或持續性給藥的形式被製造、包裝或販售。可注射配方係以例如針劑或含保存劑 2〇之多劑量容器内的單位劑型被製造、包裝或販售。用於腸道外給藥的配方包括，但不侷限於油性或水性載劑的懸浮液、溶液、乳液，漿液；以及如下述的可植入遲釋或生物可分解配方。此類配方可進一步包含一或多種其他的成分包括，但不侷限於懸浮、穩定或分散劑。在用於腸道外給 143 200808348 藥之配方的一具體實施例中，該活性成分係為腸道外投與重構組成物之前可被適當載劑(例如，無熱原滅菌水)所重構的乾燥劑型（即，粉末或顆粒）。可藉由技術中各種習知的方法投與本發明的組成物。 5 給藥途徑及/或模式視所欲結果而不同。可利用保護該化人物避免迅速被釋出之載劑製造該活性化合物，例如—控釋配方包括植入物、經皮貼片和微膠囊化傳遞系統。可使用生物可分解、生物可相容聚合物，例如聚乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯和聚丙交略。用 10 於製造此類配方的許多方法已述於例如遽释和控释奏场淳遗肩·絲，J.R· Robinson編輯，Marcel Dekker公司，紐約 (1978)。醫藥組成物較佳為在GMP的條件下進行製造。該醫藥組成物係以滅菌可注射水性或油性懸浮液或心液的形式被製造、包裝或販售。可根據已知技術配製此飱 15浮液或溶液，其除了活性成分之外可包含其他的成分例: 上述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類滅菌可注射配方、製造可利用無毒性腸道外可接受稀釋劑或溶劑，舉例如7 或1，3 丁_醇。其他可接χ稀釋劑和溶劑包括，但不侷阳於林格氏液、等張氯化納溶液，及例如合成單或雙甘油喂於 2〇混合油。其他有用的腸道外可投藥配方包括其包含月^的 U内之微晶型活性成分，或作為可分解聚合物系體分者。用於緩釋或植入的組成物可包含醫藥上可接受取成或疏水性材料例如乳劑、離子交換樹脂、微溶性聚：：合或微溶性無機鹽。勿’ 144 200808348 適合用於局部給藥的配方包括，但不侷限於液態或半液悲製劑例如搽劑；外用藥水；水包油或油包水乳劑如乳霜、軟I或藥膏；以及溶液或懸浮液。可局部給藥的配方包含例如從約1%至約10%(重量/重量）的活性成分，但活性 5成分的濃度可高至該活性成分在溶劑内的溶解極限。用於局部給藥的配方可進一步包含一或多種此處所述的其他成分0 本發明之醫藥組成物係經由頰間以適合用於肺部給藥的配方被製造、包裝或販售。此類配方可包含乾燥顆粒， 10其包含具有從約〇·5至約7奈米及較佳為從約1至約6奈米之直徑的活性成分。此類組成物可為方便用於給藥的乾燥粉末形式，其可利用包含以推進氣流直接分散該粉末或利用自推喷溶劑/粉末分配容器例如包含在密封容器内溶解或懸浮於低沸點推喷劑中的裝置。此類粉末較佳為包含顆 15粒，其中至少的顆粒重量比具有大於0.5奈米的直徑以及至少95义的顆粒數目具有小於7奈米的直徑。更佳為至少 95%的顆粒重篁比具有大於1奈米的直徑以及至少的顆粒數目具有小於6奈米的直徑。乾燥粉末組成物較佳為包括一固體細粉末稀釋劑如糖並且方便地形成於一單位劑型 20 内。低沸點推喷劑通常包括在大氣壓下具有沸點低於65T 的液體推喷劑。該推噴劑通常構成50至99.9%(重量/重量）的組成物，以及該活性成分可構成〇·1至2〇%(重量/重量）的組成物。該推喷劑可進一步包含其他的成分例如液態非離 145 200808348 子或固態陰離子表面活性劑或一固態稀釋劑（較與包含活性成分之顆粒同級的粒徑）。〜、有配製成用於肺部給藥的本發明醫藥組成物亦可形成小滴狀溶液或懸浮液的活性成分。此類配方係以視需要經滅 5菌之包含活性成分的水性或稀釋酒精溶液或懸浮液被製造、包裝或販售，以及可利用任何喷霧或霧化裝置方便地被給藥。此類配方可進一步包含一或多種其他的成分包括，但不侷限於調味劑如糠精鈉、揮發油、緩衝劑、表面活性劑，或保存劑如羥基苯曱酸甲酯。此給藥途徑所產生 10 的液滴較佳為具有從約0.1至約200奈米的平均直徑。此處所述用於肺部給藥的配方亦可用於本發明之醫藥組成物的鼻内給藥。適合用於鼻内給藥的另一種配方為包含活性成分的粗粉末以及具有從約0.2至500微米的平均粒徑。此類配方係利用使勁吸鼻的方式投藥，即將粉末從置 15 於接近鼻孔的容器内迅速通過鼻道被吸入。適合用於鼻内給藥的配方可例如包含從少至約0·1% (重量/重量）及多至約100%(重量/重量）的活性成分，以及可進〆步包含一或多種此處所述的其他成分。本發明之醫藥組成物可利用適合用於頰内給藥的配方 2〇被製造、包裝或販售。此類配方可例如利用習知方法被製成鍵刻或#錠，以及可包含例如〇·1至20%(重量/重量）的活性成分和口服可溶解或可分解組成物及視需要一或多種此處戶斤述的其他成分。或者，適合用於頰内給藥的配方為包含活性成分的粉末或氣化或霧化溶液或懸浮液。此類粉 146 200808348 末、氣牝或霧化配方當分散時較佳為具有從約〇·1至約200 奈米的肀均顆粒或液滴大小，以及可進一步包含一或多種此處所述的其他成分。本發明之醫藥組成物可利用適合用於眼内給藥的配方 5被製造、包裝或販售。此類配方可為例如在水性或油性液 - 態載劑内含有ο·1〜丨·0%(重量/重量）活性成分之溶液或懸浮液的滴眼液。此類滴眼液可進一步包含緩衝劑、鹽類，或一或多種此處所述的其他成分。其他可眼内給藥製劑包括 # 微晶塑或脂質體製劑内包含該活性成分者。 10 此處“其他成分”包括，但不侷限於一或多種下列的物質：赋形劑；表面活性劑；分散劑；無活性稀釋劑；粒化 - 和分解劑；黏合劑：潤滑劑；甜味劑；調味劑；著色劑；保存劑；生理上可分解組成物如凝膠；水性載劑和溶劑；油性載劑和溶劑；懸浮劑；分散或濕潤劑；乳化劑；緩和 15 劑；緩衝劑；鹽類；增稠劑；充填劑；乳化劑；抗氧化劑；抗生素；抗真菌劑；穩定劑；以及醫藥上可接受聚合或疏 ® 水性材料。可被包含於本發明之醫藥組成物内的“其他成分”已為技術中所習知以及述於例如蒙矽f農濞存夢， Genar〇編輯，Mark出版公司，賓州Easton市（1985)，將其併 20入於此以供參照。在本發明的一具體實施例中，該包含CP-675,206之組成物的滅菌溶液内包含2〇毫莫耳的組胺酸、pH 5·5的缓衝液、84毫克/毫升的無水海藻糖、0·2毫克/毫升的聚山梨糖醇酯80,以及0.1毫克/毫升的水合EDTA二鈉。在一態樣中， 147 200808348 CP-675,206被包裝於具有橡皮塞和鋁蓋的透明玻璃瓶内。在另一態樣中，該玻璃瓶含有約2〇毫克/毫升的cp_ 675,206，其每玻璃瓶的額定充填量為約4〇〇毫克。本發明之抗-CTLA4/治療劑活性成分的組合可被投與 5至較佳為人類的動物體。被投與成分的各準確劑量將視許多因素包括，但不侷限於動物種類和被治療之疾病類型、該動物之年齡和給藥途徑而定。抗-CTLA4抗體的給藥頻率可為每天數次，或較低的給藥頻率如每天一次、每週一次、每兩週一次、每月一次， 10或更低的頻率如每數個月一次或甚至每年一次或更低。熟習本技術者將輕易地瞭解該給藥頻率並且視許多因素例如’但不侷限於被治療疾病之類型和嚴重程度、動物之種類和年齡等而定。 °亥較佳為化學治療劑之治療劑的給藥頻率可為每天數 15 人’或較低的給藥頻率如每天一次、每週一次、每兩週一 -入、母月一次，或更低的頻率如每數個月一次或甚至每年一次或更低。熟習本技術者將輕易地瞭解該給藥頻率並且視許多因素例如，但不侷限於被治療疾病之類型和嚴重程度'動物之種類和年齡等而定。 20 該抗體和治療劑可利用在不同日期或該天内不同時間以及在當天同時間分開投與的方式共同給藥。因此，共同給藥包括投與暫時組合的抗體和治療劑而使兩種藥物大於單獨藥物對病人的治療效應。本發明的抗體-治療劑組合物可共同投與許多其他的 148 200808348 化合物(其中一些為其他的抗激素治療劑、細胞活辛、化學治療及/或抗病毒劑）。或者，該化合物可在投與抗體-治療劑組合物之前-小時、-天、一週、一個月或甚至更長時間被投樂，或依其任何的順序。此外，該化合物的給藥較 5佳為在施予放射線、幹細胞移植或投與任何治療劑(例如， - 細胞活素、化學治療化合物等）之後-小時、一天、一週或更長的時間’或依其任何的順序。熟習本技術者將輕^也 _祕_率収將視許多因素蚊例如，但不侷限於被治療疾病之類型和嚴重程度、動物體的年齡和健康狀 1〇態、被投與之化合物的相同性、各種化合物的給藥途徑等。 VI.套組 ' I發明包括各種包含"治療有效劑量之本發明人類抗 • <似4抗體和—治療有效·之治賴，以及給藥器和使用說明書的套組。雖然以下列舉例性套組作為說明，但是 -15藉由本發明的揭示熟習本技術者可瞭解其他有用的套組。 ^ 這些套組均屬於本發明的範圍内。本發明包括用於需乳癌治療之病人的套組。該套組包括本發明之人類抗-CTLA4抗體和至少一種治療劑。該抑制劑涵蓋，但不侷限於其中一些為化學治療劑、抗體、細胞 20活素、疫苗、免疫調節劑◦該套組進一步包含一給藥器包括，但不侷限用於投與套組之組分至病人的注射器。此外，該套組包含指示如何使用套組以治療乳癌病人之適當資訊的說明書。该套組較佳為包含至少一種選自具有抗體4丄1、 149 200808348 4·8·：1、4·10·2、4·13·1、4.14.3、6丄卜 11.2.1(CP-675,206)、 11.6.1、11·7·1 和 12.3.1.1、12·9·1·1 和 ipilimumab 之重鏈和輕鏈胺基酸序列的抗-CTLA4抗體，該抗體又更佳為具有抗體 4·13·1、11.2.1(CP-675,206)和 ipilimumab(MDX-OlO)之重鏈 5 和輕鏈胺基酸序列的抗體。該抗體較佳為具有 11.2.1(CP-675,206)之重鏈和輕鏈序列的抗體。該抗-CTLA4 抗體又更佳為CP-675,206或ipilimumab。該抗體最佳為 CP-675,206。該套組可包含用於治療癌症之任何數目的其他治療 10 劑。此類藥物已說明於上文中以及其中一些包括化學治療劑、癌症疫苗、信號傳導抑制劑、用於治療細胞異常生長或癌症的藥物、藉由結合至IGF-1R而抑制腫瘤生長的抗體或其他配體，以及細胞活素。本發明亦係關於一製造物件(例如，適合用於靜脈給藥 15的劑型）’其包含有效治療癌症的人類抗-CTLA4抗體（例如，多於1〇毫克/公斤，至少15毫克/公斤或15毫克/公斤）以及治療有效劑量的第二種治療劑。在某些具體實施例中，該製造物件包含一容器其包含該人類抗_CTLA4抗體、該治療劑，以及用於治療癌症的標簽及/或說明書。 20 在一具體實施例中，該治療劑為選自激素治療劑、紫杉烷、熱休克蛋白、拓樸異構酶抑制劑、激素治療劑(例如= 亮丙瑞林）、化學治療劑、長春花生物鹼、鉑化合物、癌症疫苗、腫瘤特異性抗原、血管生長抑制劑、信號傳導= 劑、用於治療細胞異常生長或癌症的藥物、抗體藉由結合 150 200808348 至IGF-1R而抑制腫瘤生長之抗體或其他配體，以及細胞活素其中的至少一種藥物。該套組可包含用於治療癌症之任何數目的其他治療劑。此類藥物已說明於上文中以及其中一些包括化學治療 5劑、癌症疫苗、信號傳導抑制劑、用於治療細胞異常生長 * 或癌症的藥物、藉由結合至IGF-1R而抑制腫瘤生長的抗體 - 或其他配體和細胞活素，以及缓解劑（例如，止瀉劑、止吐劑等）。 ® 在本發明的另一具體實施例中，該套組為用於治療乳 10癌。該套組包含抗-CTLA4抗體及紫杉烷。在一態樣中，該紫杉烧為多西紫杉醇或太平洋紫杉醇。在另一態樣中，該 J 治療為用於治療局部性惡化或轉移性三重受體陰性乳癌之 . 病人的第一線療法。在一具體實施例中，該套組為用於治療卵巢癌。在— 15態樣中，該套組包含抗-CTLA4抗體及治療劑，其中該治療劑為太平洋紫杉醇。在另一態樣中’該套組進一步包含卡 ® 鉑。在又另一態樣中，該套組為用於治療惡性卵巢癌的第一線藥物。在另一態樣中，該套組為用於先前以太平洋紫杉醇治療後惡化之病人的第二線藥物。 20 在本發明的一具體實施例中，該套組為用於治療非小細胞肺癌。在一具體實施例中，該套組包含抗_(：1^八4抗體及化學治療劑，其中該治療劑係選自由鉑（例如，卡鉑 (Paraplatin))、太平洋紫杉醇（Taxol)、多西紫杉醇 (Taxotere)、舒尼替尼（SU11248)、埃羅替尼(Tarceva)、貝伐 151 200808348 單抗(Avastin)、培美曲塞(AlimtaMaPF〇3512676(CpG· 79〇9) 所構成之群組。在一具體實施例中，該套組為用於局部性惡化第IIIb 期或轉移性第IV期NSCLC的第一線治療，其中該套組包含 5 k_CTLA4抗體及鉑。在另一具體實施例中，該套組包含卡翻和太平洋紫杉醇。在另一具體實施例中，該套組包含抗體和貝伐單抗。在進一步的具體實施例中，該套組包含抗體和PF03512676。在本發明的另一具體實施例中，該套組包含抗體和舒尼替尼。 1〇在一具體實施例中，該套組為用於鉑化合物治療失敗後之第IIIb期或轉移性第IV期NSCLC的第二線治療。在一具體實施例中，該套組包含抗_CTLA4抗體和多西紫杉醇。在另一具體實施例中，該套組包含抗體和埃羅替尼。在又另一具體實施例中，該套組包含抗體和培美曲塞。在又另一 15 具體實施例中，該套組包含抗_CTLA4抗體。在本發明的另一具體實施例中，該套組為用於局部性惡化第IIIb期或轉移性第IV期NS CLC的第三線治療。該套組包含一有效劑量的抗-CTLA4抗體。在一態樣中，該套組為用於先前鉑化學療法和EGFR抑制療法失敗後的癌症治療。 2〇在一具體實施例中，該套組為用於治療胰臟癌。該套組包含抗-CTLA4抗體和治療劑，其中該治療劑為吉西他賓。在一態樣中，該治療為用於胰臟之局部性惡化、不可切除第II期或第III期，或轉移性第IV期腺癌的第一線療法。在一具體實施例中，該套組為用於治療黑色素瘤及包 200808348 含一有效劑量的抗-CTLA4抗體和一有效劑量的IFNa °在一態樣中，該治療為用於第Η/ΙΠ期黑色素瘤的輔助療法。在本發明的一具體實施例中，該套組為用於治療大腸直腸癌。在一態樣中，該套組包含一有效劑量的抗·011^4 5 抗體及一有效劑量的氟尿嘧啶、亞葉酸和奥沙利鉑 • (Folfox)。在另一態樣中，該套組包含一有效劑量的抗 -CTLA4抗體、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康(Folfiri)。在一態樣中，該治療為用於轉移性CRC的第一線治療。在另一 ·. 態樣中，該治療為用於切除原發性腫瘤病人之第III期大腸 10 癌的辅助療法。在另一具體實施例中，該套組為用於CRC的治療以及 - 包含一有效劑的抗-CTLA4抗體和一有效劑量的卡培他賓（Xeloda)。在一態樣中，該治療為用於無法忍受包含奥沙利翻（Eloxatin)或伊立替康（Camptosar)治療之病人的第一線 15 療法。本發明藉由參考下列的實驗性實施例進一步詳細說明。這些實施例僅係提供作為說明之目的，以及除非另有明述否則非擬侷限於該範圍。因此，本發明不應推論為僅侷限於下列的實施例，而必需推論為其涵蓋明顯導因於此 20處之披露的任何及全部變化。【資施方式】妥昔單抗作為慢装何杰金氏淋巴瘤故第一線治瘓以CP-675,2〇6和利妥昔單抗治療患紐㈣何杰金氏 153 200808348 淋巴瘤(NHLs)的病人。慢性非何杰金氏淋巴瘤(NHLs)為緩生長型淋巴瘤以及在制式化操作中涵蓋先前稱為低度惡化和某些分類為中度惡化的NHL。具有至少一可準破地被平面測定之患部及以習知電腦斷層掃描之尺寸為^ 2釐米 5 xl釐米或以螺旋電腦斷層掃瞄為21釐米XI釐米之患有非何杰金氏淋巴瘤（NHL)的病人依照確立的治療計劃被投盘標準化利妥昔單抗(Rituxan)進行抗體治療。該病人進一步以單一靜脈注射（100毫升/小時）被投與劑量約3毫克/公斤的CP-675,206。適當地給予預防性止吐劑 10和止瀉劑。在28天後以增加CP-675,206劑量重複治療，亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、1〇毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。CP_675,206較佳為每隔三週投與至少約1〇毫克/ 公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。 15 利妥昔單抗係經由靜脈注射每週一次投與約375毫克/ 平方米約四或八次的給藥。利妥昔單抗更佳為在各化療循環中的第一天被投藥。病人較佳為在注射抗體的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。 10 利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加件法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。利妥昔單抗和抗-CTLA4抗體視情況可依續或同時細 154 200808348 一次或重複性給藥。在以利妥昔單抗和抗-CTLA4抗體聯合治療之後，抗 -CTLA4抗體係如上文中聯合療法所述之單藥（sa)治療被給藥。 5 π·675’被置於具有橡皮塞和喊賴毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶)的cp- 675,2〇6，其溶解於包含2〇毫莫耳之阳μ的組胺酸緩衝液、84宅克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇醋8〇和0.1毫克/毫升無水四丁八二鈉的滅菌水溶液内。 1〇纟投藥減測定全部病人的美國東岸癌症臨床研究合作組織身體狀況分數(EC0G _PS)、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症候）。採集血液學 (血谷比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學（鹼性磷 15酸酶、鈣、氯、GGT、乳酸脫氫酶(LDH)、鎂、磷、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析(血液、蛋白質）和其他(部分旋血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（ρΤ)、自體抗體群、 C反應蛋白、TSH、T3、T4、澱粉酶、脂肪酶、血清C3、 C4、i清Ig濃度)的樣本群。 2〇測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。 155 200808348 實施例2 : CP-675,206協同科查Jl罩抗作為彳季等处非何杰金氏淋巴瘤的第二線治瘙具有至少一可準確地被平面測定之患部及以習知電腦斷層掃描之尺寸為-2釐米xl釐米或以螺旋電腦斷層掃瞄 5 為-1釐米xl釐米之患有侵襲、頑固性非何杰金氏淋巴瘤 (NHL)的病人依照確立的治療計劃被投與標準化利妥昔單抗(Rituxan)進行抗體治療。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（1〇〇毫升/小時)被投與劑量約3毫克/公斤的CP-675,206。適當地給予預 10防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療，亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、10毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。cp_675,206較佳為每隔三週投與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥— 15次。該病人根據技術中已知的給藥法被投與利妥昔單抗。病人較佳為在注射抗體的至少1·5小時之前預先投與抗組織胺(Η1)。事先給藥為建議但非必需。利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後 2〇的群組直至目前劑量濃度之第-個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。利女昔單抗(例如，Rituxan)和抗-CTLA4抗體視情況可依續或同時經一次或重複性給藥。在以利妥昔單抗和抗-CTLA4抗體聯合治療之後，抗 156 200808348 -CTLA4抗體係如上文中所述被給藥。 CP-675,206被置於具有橡皮塞和紹蓋的2〇毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶）的CP- 675,206 ’其溶解於包含2〇毫莫耳之pH 5.5的組胺 5酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇酯80和0.1毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫 10症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氯、GGT、LDH、鎂、鱗、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[ΑΡΤΤ]、凝血酶原時間（ρτ)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、殿粉酶、脂肪酶、血 15清C3、C4、血清Ig濃度)的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所 20 需時間和總生存時間。 : CP-675.206協同5-氟尿嘧啶或卡培他窖^^ 直·曼癌的輔助或第一綠治年具有至少一可準確地被平面測定之患部及以習知電腦斷層掃描之尺寸為-2釐米xl釐米或以螺旋電腦斷層掃瞄 157 200808348 為-1釐米xl釐米之患有大腸直腸癌（CRC)和無法忍受奥沙利鉑（Eloxatin)的病人依照確立的治療計劃利用氟尿嘧啶 (5FU)或卡培他賓(xel〇da)被投與標準化療劑。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小 5時)被投與劑量約3毫克/公斤的CP_675,206。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療，亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、1〇毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。CP-675,206較佳為每隔三週投與 10 至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次0 病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍 15法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。用於第一線治療的卡培他賓或用於輔助治療的5-氟尿嘧啶視情況可依續或同時與CP_675,2〇6經一次或重複性給 20藥。根據習知的方法投與卡培他賓和氟尿嘧啶，例如各化合物之FDA註冊商標中所揭示者。 CP-675,2G6被置於具有橡皮塞軸蓋賴毫升透明玻璃瓶内。各玻她含有20毫克/毫升(額定充填量為棚毫克/ 瓶)的CP- 675,206，其溶解於包含2〇毫莫耳之阳5 5的組胺 158 200808348 酉文緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、0.2毫克/毫升聚山梨糖醇輯80和〇·1毫克/毫升無水EDTA:納的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡、象和體重’以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命 5 跡象。力1 | » 弟一天牯進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化孥(驗性磷酸酶、鈣、氯、GGT、LDH、鎂、磷、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[Αρττ]、凝血酶原時間（ρτ)、自體體群C反應蛋白、、Τ3、Τ4、殿粉酶、脂肪酶、血清C3、C4、血清ig濃度)的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測疋下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡 15化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。 C£^7L2〇6協同Folfox作為大腸亩腸癌的輔助或篇一線治瘵具有至少一可準確地被平面測定之患部及以習知電腦 20斷層掃描之尺寸為-2釐米xl釐米或以螺旋電腦斷層掃瞄為-1釐米xl釐米之經手術/放射線治療後的大腸直腸癌 (CRC)病人依照確立的治療計劃利用F〇ifox(氟尿嘧啶、亞葉酸和奥沙利顧）進行標準化療。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小 159 200808348 時)被投與劑量約3毫克/公斤的抗-CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療’亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、1〇毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。CP_675,2〇6較佳為每隔三週投與至少約10¾克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次0 根據標準程序投與Folfox4F〇lfiri。簡言之，對F〇lf〇x 而言各化療循環包含在第1天時注射兩小時的85毫克/平方 10米奥沙利鉑（Eloxatin，Sanofi)接著在第1和2天時注射兩小時的200毫克/平方米亞葉酸，接著在第1和2天時給予大劑量的400毫克/平方米氟尿嘧啶，然後連續兩天注射6〇〇毫克 /平方米的氟尿嘧啶(稱為De Gramont程序）。每隔兩週重複 •一次化學治療。 15 在一舉例性給藥法中，在第1天時注射90分鐘的180毫克/平方米伊立替康，在第1天時注射2小時的400毫克/平方米酸葉酸(亞葉酸），以及第1天在投與亞葉酸之後靜脈大劑量注射400〜500毫克/平方米氟尿嘧啶，接著從第1天開始的 46小時期間持續靜脈注射2400〜3000毫克/平方米的氟尿嘴 20 咬。每隔兩週重複一次此化療循環。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。利用加速滴疋没计於母群組3〜6個體中運用劑量加倍法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後 160 200808348 的群組直至目前劑ϊ濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。

Folfox治療視情況可依續或同時與抗-CTLA4抗體經一次或重複性給藥。 5 €?-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的2〇毫升透明玻 . 璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為400毫克/ • 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之ρΗ 5.5的組胺酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇 2毫克/毫升聚山梨 • 糖醇酯80和0·1毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。 10 在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命 - 跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫 k 症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氣、GGT、LDH、鎂、磷、隨 • 15機葡萄糖、納、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和 φ 其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、T3、T4、澱粉酶、脂肪酶、血清C3、C4、血清Ig濃度）的樣本群。 ’則定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥 20則的藥物動力學(PK)樣本。测定下列的終點·· PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所而^間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。協同吉西他賓用於治療胰臟癌 161 200808348 具有至少一可準確地被平面測定之患部及以習知電腦斷層掃描之尺寸為-2釐米xl釐米或以螺旋電腦斷層掃瞄為-1釐米xl釐米之經手術/放射線治療後的胰臟癌病人依照確立的治療计劃給予包含吉西他賓（例如，Gemar)的標準 5 化療。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射被投與劑量至少約10¾克/公斤，較佳為約15¾克/公斤的抗_cTla4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。需要時在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療，即其之後在可忍受毒隹 1〇性或無疾病惡化之下每隔28天最高治療12次循環。 CP-675,206#父佳為每隔三週投與至少約毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。根據標準程序投與吉西他賓。更明確而言，每週一次 · 在30分鐘期間靜脈注射1000毫克/平方米的吉西他賓 15 (Gemzar，禮來)投與高至7週（或直至需降低毒性或維持一劑 ΐ時）’接著一週的停藥期。其後的循環係由每隔四週進行連續三週的每週一次注射所構成。在最初的吉西他賓循ί裒 · (注射七週及一週停藥期）之後投與CP-675,206,其後每隔三週注射一次。 2〇病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。而要日守’利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21 162 200808348

天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥D CP-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的2〇毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之_5 5的組胺 5酸緩衝液' 84毫克/毫升無水海藻糖、0.2毫克/毫升聚山梨糖醇酯80和0.1毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫 10症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氯、Ggt、LDH、鎂、構、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸卜尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（ρτ)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、T3、T4、澱粉酶、脂肪酶、血 15清C3、C4、血清Ig濃度）的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所 20需時間和總生存時間。 · CP_675,206協同甲確酸依馬替尼作為慢性骨髓性鱼A病的第一魏治療依照確立的治療計劃利用甲磺酸依馬替尼(Gleevec)進行慢性骨髓性白血病（CML)患者的標準化療。 163 200808348 該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小時)被投與劑量約3毫克/公斤的抗_CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療’亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、1〇毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。cp_675,206較佳為每隔三週投與至少約10¾克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次0 慢性期CML病人每天投與約4〇〇毫克/天的曱磺酸依馬 10替尼（Gleevec，諾華）以及加速期或急性轉化期成年患者投與600毫克/天。在疾病未惡化或未發現毒性之下可持續進行依馬替尼的治療。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1 ·5小時之前預先投與抗組織胺(Η1)。事先給藥為建議但非必需。 15 利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。甲磺酸依馬替尼視情況可依續或同時與抗_ c T L Α 4抗 20 體經一次或重複性給藥。 CP-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的2〇毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之阳5·5的組胺酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨 164 200808348 糖醇酯80和〇·ΐ毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫 5 症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性鱗酸酶、約、氯、GGT、LDH、鐄、鱗、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、澱粉酶、脂肪酶、血 10 清、C4、血清ig濃度）的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所 15 需時間和總生存時間。 f施例7 : CP-MS 9〇6協同甲碏酸依馬替尼（GleevecVf乍為伊性淋巴球性白血病的第一綠治療依照確立的治療計劃利用甲磺酸依馬替尼(Gleevec)進行慢性淋巴球性白血病（CLL)患者的標準化療。 20 該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小時)被投與劑量約3毫克/公斤的抗_CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療’亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、1〇毫克/公斤和15毫克/公斤 165 200808348 直至最南12次循壤時為止。CP-675,206較佳為每隔三週投與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。每天投與約400毫克/天或600毫克/天的曱磺酸依馬替 5 尼（Gleevec，諾華）’以及在疾病未惡化或未發現毒性之下可持續進行治療。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1·5小時之前預先投與抗組織胺(Η1)。事先給藥為建議但非必需。利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍 10法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。

Gleevec視情況可依續或同時與抗_CTLA4抗體經一次或重複性給藥。 15 CP-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的20毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含2〇毫莫耳之ρΗ 5·5的組胺酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇酯80和0.1毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。 20 在投藥前先測定全部病人的EC〇G身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象在苐一天4進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氯、GGT、LDH、鎮、磷、隨 200808348 機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、澱粉酶、脂肪酶、血清C3、C4、血清Ig濃度）的樣本群。 5 測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥 - 前的藥物動力學(PK)樣本。 • 測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所 ® 冑時間和總生存時間。 10 ^^1^675,206協同卡鉑和太平洋紫衫醢作為杂槌t 益癌的第一線治療依知確立的治療計劃利用卡顧和太平洋紫杉醇進行惡 . 性卵巢癌病人的標準化療。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（1〇〇毫升/小 • 15時)被投與劑量約3毫克/公斤的抗-C T L A 4抗體。適當地給予 _ 預防性止吐劑和止瀉劑。在28天後以增加抗-CTLA4抗體劑量重複治療，亦即其之後在可忍受毒性或無疾病惡化之下每隔28天分別投與6毫克/公斤、10毫克/公斤和15毫克/公斤直至最高12次循環時為止。CP-675,206較佳為每隔三週投 20與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月辑藥一次。每天投與約400毫克/天或600毫克/天的甲磺酸依馬替尼（Gleevec ’諾華）’以及在疾病未惡化或未發現毒性之下可持續進行治療。 167 200808348 在一舉例性給藥法中，每隔三週靜脈注射90分鐘的175 毫克/平方米太平洋紫杉醇，接著靜脈注射30至60分鐘的卡翻（時間濃度曲線下區域[AUC]為5)。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先 5 投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。利用加速滴定設計於每群組3〜6個體中運用劑量加倍法增加劑量。在各新群組中的個體之間不需等待期。其後的群組直至目前劑量濃度之第一個體已被觀察21天及其後的個體已被觀察14天之前不開放投藥。 φ 10 卡翻和太平洋紫杉醇之組合視情況可依續或同時與抗 -CTLA4抗體經一次或重複性給藥。 CP-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的2〇毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有2〇毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 瓶）的〇?- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之阳5.5的組胺 ’ 15酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇酯80和0·1毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。、在投藥前先測定全部病人的EC0G身體狀況分數、生命鲁跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫 20症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氯、GGT、LDH、鎭、碟、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、C反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、殿粉酶、脂肪酶、金 168 200808348 清C3、C4、血清ig濃度）的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數' HAHA、反應率和疾病惡 5化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。 CP-675,206協同卡鉑和太平洋紫衫醇以及貝後晃选、PF03512676或舒尼替尼作為非小細胞肺癌的第一綵治年依照確立的治療計劃利用卡鉑和太平洋紫杉醇進行局 10部性惡化第Illb期或轉移性第IV期之NSCLC病人的標準化療。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小時)被投與劑量約15毫克/公斤的抗-CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在可忍受毒性或無疾病惡化之 15 下在28天後重複進從約12次循環的治療。CP-675,206較佳為每隔三週投與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。依照確立的治療計劃該病人進一步投與貝伐單抗 (Avastin)、PF03512676或舒尼替尼。每隔14天靜脈注射約5 20宅克/公斤的貝伐單抗直至發現疾病已改善時為止。舒尼替尼為每天口服投與50毫克，其給藥計劃為四週的治療接著兩週的停藥期。舒尼替尼可與或不與食物共同服用。根據個體的安全性和容忍度建議以12.5毫克的幅度增加或降低劑量。一舉例性卡鉑和太平洋紫杉醇的給藥法已如上文中 169 200808348 所述。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。卡鉑和太平洋紫杉醇之組合視情況可依續或同時與抗 5 _CTLA4抗體經一次或重複性給藥。同樣，貝伐單抗、舒尼替尼或PF03512676視需要可依續或同時與抗-CTLA4-卡顧-太平洋紫杉醇經一次或重複性給藥。 CP-675,206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的2〇毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為4〇〇毫克/ 10瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之ρΗ 5·5的組胺酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇S旨80和0.1毫克/毫升無*EDTA二鈉的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的EC0G身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命 15跡象。在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分類）、化學(驗性磷酸酶、鈣、氯、GGT、LDH、鎂、磷、隨機葡萄糖、納、尿素、尿酸）、尿液分析（血液、蛋白質）和其他(部分凝血活素時間[Αρττ]、凝血酶原時間（ρτ)、自體 2〇抗體群、C反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、澱粉酶、脂肪酶、血清C3、C4、血清Ig濃度）的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥岫的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡 170 200808348 5 化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。 : CP-675,206協同多西紫杉醇、埃羅替晨戒接羔 i塞作為非小细胞肺癌的第二線治瘓依照確立的治療計劃利用多西紫杉醇(Tax〇tere)、埃羅替尼（Tarceva)或培美曲塞(Alimta)進行先前以鉑化學治療失敗之局部性惡化第Illb期或轉移性第IV期NSCLC病人的標準化療。 • 該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（1〇〇毫升/小 10 時)被投與劑量約15毫克/公斤的抗-CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在可忍受毒性或無疾病惡化之下在28天後重複進從約12次循環的治療。CP-675,206較佳為每隔三週投與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。 15 • 每隔三週靜脈注射1小時約75毫克/平方米的多西紫杉醇(Taxotere，Sanofi-Aventis)。每天在飯後至少1或2小時服用約150毫克劑量的埃羅替尼(Tarceva，OSI製藥）。持續進行治療直至疾病已獲得改善或無法忍受毒性時為止。在各 21天循環的第1天靜脈注射10分鐘約500毫克/平方米劑量 20 的培美曲塞(Alimta，禮來）。病人較佳為在注射抗-CTLA4的至少1.5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。多西紫杉醇、埃羅替尼或培美曲塞視情況可依續或同時與抗-CTLA4抗體經一次或重複性給藥。 171 200808348 CP 675,206被置於具有橡皮塞和銘蓋的加毫升透明玻璃瓶内。各玻璃开瓦含有2〇毫克/毫升(額定充填量為毫克/ 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含2〇毫莫耳之阳5 5的組胺酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、0.2毫克/毫升聚山梨 5糖醇6旨8〇和〇·1毫克/毫升無水EDTA:納的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重，以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命跡象。在第時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症候）。採集血液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分 ίο類）、化學(驗性碟酸酶、躬、氯、GGT、ldh、鎮、碟、隨機葡萄糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析(血液、蛋白質)和其他(部分凝血活素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、c反應蛋白、TSH、Τ3、Τ4、澱粉酶、脂肪酶、血清C3、C4、血清ig濃度）的樣本群。 15 測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(Pig樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。 20 ^MlLL_CP-675,206協同鉑化學療法用1非小細臉肺濾的治瘓先前對第一線鉑化療法具有反應或維持穩定之局部性惡化第Illb期（具有滲出物）或轉移性第IV期NSCLC病人在停止第一線鉑化療法之後給予CP-675，206至少約三週但不 172 200808348 超過約六週。該病人進一步如此處所述以單一靜脈注射（100毫升/小時)被投與劑量約15毫克/公斤的抗-CTLA4抗體。適當地給予預防性止吐劑和止瀉劑。在可忍受毒性或無疾病惡化之 5 下在28天後重複進從約12次循環的治療。CP-675,206較佳為每隔三週投與至少約10毫克/公斤的四次循環，其後每隔三個月投藥一次。病人較佳為在注射抗-C T L A 4的至少1 · 5小時之前預先投與抗組織胺(H1)。事先給藥為建議但非必需。 10 多西紫杉醇、埃羅替尼或培美曲塞視情況可依續或同時與抗-CTLA4抗體經一次或重複性給藥。 CP-675，206被置於具有橡皮塞和鋁蓋的20毫升透明玻璃瓶内。各玻璃瓶含有20毫克/毫升(額定充填量為400毫克/ 瓶）的CP- 675,206，其溶解於包含20毫莫耳之pH 5.5的組胺 15酸緩衝液、84毫克/毫升無水海藻糖、〇·2毫克/毫升聚山梨糖醇酸80和〇·ι毫克/毫升無水EDTA二鈉的滅菌水溶液内。在投藥前先測定全部病人的ECOG身體狀況分數、生命跡象和體重’以及如有臨床症狀時投藥後重複測定其生命在第一天時進行身體檢查（包括眼科測定和自體免疫症侯）彳木集企液學（血容比、紅血球計數、白血球計數、分幻―化學(驗性磷酸酶、鈣、氣、GGT、LDH、鎂、磷、隨糖、鈉、尿素、尿酸）、尿液分析(血液、蛋白質）和八（P刀/旋血’舌素時間[APTT]、凝血酶原時間（PT)、自體抗體群、C反；么 w贪白、TSH、T3、T4、澱粉酶、脂肪酶、血 173 200808348 清C3、C4、血清Ig濃度)的樣本群。測定基線人類抗人類抗體(HAHA)力價以及獲得投藥前的藥物動力學(PK)樣本。測定下列的終點：PK參數、HAHA、反應率和疾病惡 5 化所需時間。利用Kaplan-Meier乘積極限法計算疾病惡化所需時間和總生存時間。复兹A12:籍由抗-CTLA4抗體阻斷CTLA4有關U痛j的自導因於免疫活化的下痢與CTLA4被阻斷有關。例如第 10 IV期黑色素瘤病人在服用ipilimumab(MDX_010)之後，許多病人會形成3/4級的自體免疫性腸炎和嚴重下痢（Attia等人，2005)。以高至15毫克/公斤CP-675,206劑量治療實質腫瘤病人的單劑量第一期試驗中（數目=3 9 )，有9例報告發生下痢包括3級3事件(Ribas等人，2005)。在一項服用CP-675,206 15 之病人的大規模第I/II期研究中測定下痢的發生率和嚴重程度。在第III期（不可切除）或第IV期黑色素瘤及ECOG PS$ 1的病人中進行CP-675,206的一項開放標簽第I/II期試驗。測定在第II期接受治療之病人的下痢，其劑量為：10毫克/公 20 斤在第I期時每個月一次(數目=22)或10毫克/公斤Q1M(數目=44)，或15毫克/公斤在第II期時每三個月一次(Q3M)(數目=45) 〇在第I期投與3.5劑（範圍，1至18)之10毫克/公斤Q1M (10Q1M)、在第II期投與3劑（範圍，1至26)之1〇毫克/公斤 200808348 Q1M，以及投與1劑（範圍，丨至％之15毫克/公斤Q3M(15Q3M) 的中數均具有100%劑量順應性。111位病人中43位(39%)發生治療有關的下痢，以及14位（13%)病人發生3級下痢。一位病人發生導因於結腸切除術的4級大腸炎。各劑量組發生 5類似頻率的下痢（全級數）；然而，以15毫克/公斤Q3M治療的病人中8%發生3級治療相關的下痢，相比較之下在第^期以10¾克/公斤Q1M治療的病人為18%以及在第Π期以1〇毫克/公斤Q1M治療的病人為14%。其中9位病人呈現客觀反應率’ 8位病人發生下痢（3位為3級）。大部分的案例（65%)為具 1〇有51天（範圍，1至583天）中位數時間至發病及8天緩解（範圍，1至182天）之輕微至中等的嚴重程度。發生嚴重下痢的病人中超過一半被以類固醇治療。與CP-675,206有關的下痢大部分為輕微至中等的嚴重程度，其為短暫性且可被處理。此外，15毫克/公斤Q3m的 15忍受性較10毫克/公斤Q1M為佳。

人的存活率已顯示CP-675,206對轉移性黑色素瘤病人具有臨床上的活性。在先岫單劑量第][期試驗中，甚至對未達到客觀腫 20瘤反應的病人仍發現可長期存活。在組織學上確認為第nic期（不可切除）或第ιν期復發轉考夕黑色素瘤及ECOG PS$ 1的病人(數目=119)中進行多劑篁第I/II期試驗。此試驗係由第！期開放標簽、多劑量試驗 (3、6和10¾克/公斤）及用於HLA_A2 ι+病人〇〇毫克/公斤每 175 200808348 月[10Q1M])的第I期擴充組群，接著為2劑量法：10毫克/公斤Q1M和15毫克/公斤每隔3個月（15Q3M)的第II期開放標簽試驗所構成。第I期的主要終點具有安全性，在擴充組群内監控免疫反應，以及在第Π期產生反應。分析其存活率作 5 為次要終點。在第I期試驗中，全部劑量群組合之整體存活率中數的 Kaplan-Meier估測為n.6個月（數目=28)。在第職試驗中， 1〇毫克/公斤組的中數存活率為1G 3個月以及15毫克/公斤組為ll.(H關。*論病人是何達财賴反應，其存活結 10果與7個月的歷史中數存活率比較極佳。療法人數，數目死亡，數目（〇/〇) 中數存活率的Kaplan-Meier估測金*，月趣 3毫克/公斤 6毫克/公斤 1〇毫克/公斤 1〇毫克/公斤擴充 JHim 〇Q -^_ (95%信心區間） 3 3 8 14 18(64.3) 3(1〇〇,0) 3(!〇〇.〇) 6(75·〇) 6(42.9) 17.6(8,25.2)〜 8.0(4.4, 17.8) 7.5(4.4, 19.5) 19.3(6.01，NE) 25.1(9.9, NE) 10毫克/公斤，Q1M 15毫克/公斤，Q3M 44 45 29(65.8) 32(71 η 10.3(6.6, 13.2) 1 1 CiiQ 1 1 /Γ ^7\ 口可活存時檢 --- 多與CP-675,2〇6之多劑量試驗的病人顯示具有比歷史對照組預期更長的存活時間。第Η期臨床試驗中CP_ 和給綱的比齡 15 進仃兩階段雙臂第11期試驗以測定CP-675,206之重要臨床試驗的最適給藥法。接受試驗者為進行中或先前治療 176 200808348 5 • 後具有ECOG PS$1之具有可測量黑色素瘤（第IIIc或IV期）的合格病人。在第1階段中，將每組18位病人隨機投與10毫克/公斤每個月一次（10Q1M)或15毫克/公斤每隔3個月 (15Q3M)。若任何一組中有3位或以上的病人呈現完全反應 (CR)或部分反應(PR)時，則3位或以上的病人進入該組的試驗。主要終點為客觀腫瘤反應（OR)，以及次要終點為安全和存活。 89位病人接受至少1劑量（44位病人為10Q1M，45位為 15Q3M)，然後兩實驗組均進入第2階段。96%的病人呈現第 10 IV期疾病以及57%的LDH升高。在試驗組之間其在年齡、性別、期別或基線LDH濃度上無明顯差異。在10Q1M投與3 劑量（範圍，1至26)及在15Q3M投與1劑量(範圍，1至9)的中數均具有100%的順應性。劑量延遲發生於30%以10Q1M治療的病人以及16%以15Q3M治療的病人。10Q1M有兩（2)位 15 病人以及15Q3M有五(5)位病人持續進行試驗超過12個月。在10Q1M有六位病人由於發生下列的毒性而被停藥：三位由於下痢/大腸炎（一位病人需進行結腸切除術）；一位由於葛氏(Graves’）眼疾；一位由於胰臟炎；以及一位由於過敏性反應。在15Q3M有兩位病人由於下列原因而被停藥：一 20 位由於結腸炎和胰臟炎，以及另一位由於下痢(户=0.14)。無因毒性而死亡的病例。在15Q3M的劑量與3或4級不良反應 (AEs)的較低發生率有關，亦即與在10Q1M的41%比較為 31% ;尸=0.42。調查者測定的反應在10 Q1Μ為1位完全反應和3位部分 177 200808348 反應，以及在15Q3M為1位完全反應和2位部分反應，其反應部位包括皮膚、淋巴結(LN)、骨骼、肝臟、肺和腎上腺。僅1位在10Q1M部分反應的病人產生惡化，以及其餘反應為在進展之中（18+至28+個月）。在10Q1M的中數存活率為10.3 5 個月以及在15Q3M為11.0個月未測定）。根據比較10毫克/公斤每個月（10Q1M)的類似抗腫瘤效率及改善可行性和安全性選擇15毫克/公斤每隔三個月 (15Q3M)做進一步的臨床測試。實施例15 :在彌狼（Rhesus monkeys)的聯合免疬中增加抗爽 10 毒力價聯合治療包括投與一疫苗和抗-CTLA4抗體以調節提升抗病毒免疫反應。以Fluzone次病毒疫苗1998〜99配方（NDC 49281〜362 -11流感病毒疫苗’三價型A和B ; Aventis Pasteur公司（包括 15 Connaught 貫驗室；Pasteur Merieux 和 Pasteur Merieux Connaught公司）免疫恒河猴（Rhesus macaques)。該 1998〜99 疫苗含有來自三株的血球凝集素A(HA) : A/北京 /262/95(Η1Ν1)、A/雪梨/5/97(H3N2)及B/哈爾濱/07/94(—種 B/北京/184/93類似株）。在第〇天（第〇週）以Fiuzone肌肉注射 20 (IM)免疫彌猴，然後再次於四週後（第4週）。根據下列時程计劃投與抗體·第1組為在第〇週肌肉内（IM)投與抗-CTLA4 抗體CP-642,570(5毫克/公斤）；第2組為在第〇週投與不相關對照抗體(抗-KLH抗體；5毫克/公斤靜脈注射）；第3組為在第0週以Fluzone肌肉注射免疫然後在第4週再一次以 178 200808348

Fluzone肌肉注射免疫以及在第4週投與抗-CTLA4抗體（5毫克/公斤靜脈注射）；第4組為在第〇週以Fluzone肌肉注射免疫然後在第4週再一次以Fhizone肌肉注射免疫以及在第4週投與不相關對照抗體（抗-KLH抗體；5毫克/公斤靜脈注 5 射）；以及第5組為在第0週以Fluzone肌肉注射免疫然後在第 4週再一次以Fluzone肌肉注射免疫但不投與抗體。在以 Fluzone初步免疫之後使動物體維持八週的時間。被投與之抗-CTLA4抗體係命名為CP_642,570的人類抗 -人類CTLA4(此處亦被稱為抗體4.1.1)。 10 在投與抗-CTLA4之後及其後每隔兩週的第1和24小時收集血清。測定下列的參數：抗-CTLA4血清濃度、對F1 uzone 的IgG力價、新蝶呤的濃度，以及2〜5腺苷酸合成酶的濃度。確認抗-CTLA4抗體之暴露的血漿濃度，即在第1小時的血漿》辰度為約75微克/宅升、第24小時為40〜50微克/毫升 15 以及至第二週時大部分無法被偵測（第4圖）。第3組中有一隻動物無法測得其抗體濃度，其可能原因為未注射或未打開調節閥。測定動物之免疫活性的各種指標。新蝶呤的濃度為變動性（第5圖）。亦即，抗-CTLA4組中所測得的初期尖峰值為 20在免疫及治療後的兩週。在免疫後第四週時，其基礎濃度下降並且無組間的差異，包括第3和4組。獲得全血然後收集細胞團粒然後檢測2〜5腺苷酸合成酶。比較第1和2組（第6圖）。其數據顯示與對照組相比較抗 CTLA4組（第1組)中無可測得的增加。 179 200808348 第六週以抗-CTLA4治療之動物在第二次免疫時（第3 組)可測得抗-Fluzone IgG濃度的增加（第7圖）。任何其他組的動物未觀察到在抗-Fluzone力價上的效應。各個別動物的抗_Fluzone IgG力價說明於第8圖，其分別為預採血（第·i 5週)(+)、第〇週（空心三角）、第2週（黑色三角）、第4週（空心· 方形）、第6週(陰影圓）和第8週（空心圓）。根據測定組，即第 1、2、3、4和5組分類其資料點。其方塊内之值顯示來自相同樣本的重複力價。第9圖顯示彌猴在第6週的抗-Fluzone血清IgG力價。根 1〇據測定組分類個別動物的結果，與其他動物相比較第3組動物（在第4週投與抗-CTLA4抗體）顯示已增加其抗-Fluzone IgG(flu-IgG)力價。一動物呈現flu-IgG力價的增加但無法確認抗-CTLA4的存在（藉由血漿濃度檢測法）。對照組中雖然發現一些抗-flu抗體力價的尖峰，但是其力價強度較低。 15 簡言之，投與抗-CTLA4抗體之動物中所發現flu-IgG和 2〜5腺苷酸合成酶的增加歸因於被投與至病毒感染病人、以病毒抗原或其一部分免疫之病人的抗-CTLA4,及/或結合抗病毒治療所增強的治療效益。在此將所引證之每一項揭示的專利、專利申請案和公 20 告案併入於此文件内以供完整的參照。本發明雖然已參考特定具體實施例被彼露，但是其他熟習本技術者明顯可設計出本發明的其他具體實施例及變化而不偏離本發明的真正精神和範圍。本申請專利範圍附件可推論為包括全部此類的具體實施例和等同性變化。 180 200808348 【圖式簡單說明】第1圖包含第1A〜1D圖顯示抗-CTLA4抗體4丄丨的核苷酸和胺基酸序列。第1A圖顯示4·1·1重鏈的全長核苷酸序列 (序列辨識編號· 1)。第1Β圖顯示4·1·1重鏈的全長胺基酸序 5列（序列辨識編號·· 2)，以及括號“[]，，内所選定411重鏈之可變區(variable region)的胺基酸序列（序列辨識編號：3)。以劃底線表示各4.1.1重鏈CDR的胺基酸序列。該cdR序列表示如下：CDR1 : GFTFSSHGMH(序列辨識編號：4); CDR2 : VIWYDGRNKYYADSV(序列辨識編號：5);以及 10 CDR3 : GGHFGPFDY(序列辨識編號：6)。第⑴圖顯示411 輕鏈的核苷酸序列（序列辨識編號：7)。第1D圖顯示全長 4·1·1輕鏈(序列辨識編號：8)，以及括號“□”内所選定可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：9)。各CDR的胺基酸序列表示如下：CDR1 ·· RASQSISSSFLA(序列辨識編號：1〇); 15 CDR2 : GASSRAT(序列辨識編號：η);以及CDR3 : QQYGTSPWT(序列辨識編號：12)。第2圖包含第2八〜20圖顯示抗-(：11^4抗體4.13.1的核苷酸和胺基酸序列。第2A圖顯示4.13.1重鏈的全長核苷酸序列（序列辨識編號：13)。第2B圖顯示4·13·1重鏈的全長胺基 20 酸序列（序列辨識編號：14)，以及括號“[]，，内所選定4.13.1 重鏈之可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：15)。以劃底線表不各4.13.1重鍵CDR的胺基酸序列。該CDR序列表示如下：CDR1 : GFTFSSHGIH(序列辨識編號：16) ; CDR2 : VIWYDGRNKDYADSV(序列辨識編號：17);以及CDR3 : 181 200808348 VAPLGPLDY(序列辨識編號：18)。第2C圖顯示4.13.1輕鏈的核苷酸序列（序列辨識編號：19)。第2D圖顯示全長4.13.1 輕鏈(序列辨識編號：20)，以及括號“[]”内可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：21)。各CDR的胺基酸序列表示如下： 5 CDR1 : RASQSVSSYLA(序列辨識編號：22) ; CDR2 : GASSRAT(序列辨識編號：23);以及CDR3 : QQYGRSPFT(序列辨識編號：24)。第3圖包含第3A〜3D圖顯示抗-CTLA4抗體CP- 675,206 的核苷酸和胺基酸序列。第3A圖顯示CP-675,206重鏈的全籲 10 長核苷酸序列（序列辨識編號：25)。第3B圖顯示CP-675,206 重鏈的全長胺基酸序列（序列辨識編號：26)，以及括號“[]，，内所選定CP-675,206重鏈之可變區的胺基酸序列（序列辨識編號：27)。以劃底線表示各CP_675,206重鏈CDR的胺基酸序列。該CDR序列表示如下：CDRl : GFTFSSYGMH(序列 15 辨識編號：28) ; CDR2 : VIWYDGSNKYYADSV(序列辨識編號：29);以及CDR3 : DPRGATLYYYYYGMDV(序列辨識編號：30)。第3C圖顯示CP_675,206輕鏈的核苷酸序列（序馨列辨識編號：31)。第3D圖顯示全長CP-675,206輕鏈的胺基酸序列（序列辨識編號：32)，以及括號“□”内可變區的胺基 20 酸序列（序列辨識編號：33)。各CDR的胺基酸序列表示如下：CDRl : RASQSINSYLD(序列辨識編號：34) ; CDR2 : AASSLQS(序列辨識編號：35);以及CDR3 : QQYYSTPFT(序列辨識編號：36)。第4圖說明彌猴（Rhesus)在接觸抗-CTLA4抗體後的血 182 200808348 漿濃度。全部彌猴在第〇和第4週以肌肉内（IM)注射流感疫苗FLUZONE。除了FLUZONE之外，第1組動物（1號(實心圓形）、2號(實心方形)和3號動物（實心三角形))在第0週時以5 毫克/公斤靜脈注射(IV)單一劑量的抗-CTLA4抗體4·1·1(亦 5 稱為CP-642,570)。第3組動物(4號（空心圓形）、5號（空心方形）、6號（空心三角形），和7號動物(標註“X”)在第0週時以5 毫克/公斤IV單一劑量的不相關人類抗體(抗_KLH抗體）。第5圖說明彌猴在第〇和4週IM免疫注射FLUZONE以及在第0週IV注射抗-CTLA4抗體4.1.1之後一種免疫活性之建 10 議指標的新蝶呤(neopterin)血清濃度。第1組内之動物號 AG40(實心星形）、AK80(實心方形）和AM90(實心三角形) 在第0天投與抗-CTLA4抗體和FLUZONE接著在第0週投與 FLUZONE。對照組2内之動物號AK76(x)、AM84(*)和BC13 (空心圓）在第0和4週投與FLUZONE及在計劃的第0週以IV 15投與5毫克/毫升的不相關人類抗體(抗-KLH抗體）。第6圖說明2〜5種腺苷酸合成酶在分離自在第〇和4週IM 注射FLUZONE及在第〇週投與抗-CTLA4抗體4.1.1(5毫克/ 公斤’IV)之彌猴血液的白血球細胞團粒内濃度。從第1組（第〇和4週IM注射FLUZONE及第〇週注射抗-CTLA4抗體）及第 20 2組（第0和4週IM注射FLUZONE及在第2週（淡灰色陰影）、第 4週(暗灰色陰影)和第6週（空白柱狀)投與不相關抗體(靜脈 /主射5笔克/公斤之抗-KLH)所獲之各動物的末稍血液細胞。示於各條形圖的值為超過4000皮莫耳/皮升之值。將細胞粒化，然後測定獲得自各動物之團粒内2〜5種腺苷酸合成 183 200808348 酶的濃度。第7圖說明彌猴投與抗-CTLA4抗體的IgG抗 -FLUZONE力價。測定第1組（空心三角形；在第〇和4週投與 FLUZONE及在第0週投與抗-CTLA4抗體）、第2組（空心方 5 形；在第0和4週投與FLUZONE及在第0週投與不相關人類抗-KLH抗體）、第3組(實心圓；在第0和4週投與FLUZONE 及在第4週投與抗-CTLA4抗體）、第4組（空心圓；在第〇和4 週投與FLUZONE及在第4週投與不相關人類抗-KLH抗體）及第5組(實心三角形；在第〇和4週投與FLUZONE但不投與 1〇抗體)動物的血清抗-FLUZONE IgG力價。以5毫克/公斤IM 投與FLUZONE及IV投與抗體。在以FLUZONE免疫前一週 (第-1週，亦稱為“預採血”)及在第0、2、4、6和8週測定抗 -FLUZONE IgG的力價。第3組(在第0和4週投與FLUZONE 及在第4週投與抗-CTLA4抗體)動物與其他組動物比較顯示 15 抗-FLUZONE IgG力價的上升。第8圖說明在第〇和4週以FLUZONE免疫及在第〇週投與抗-CLTA4抗體（第1組）、在第〇和4週以FLUZONE免疫及在第0週投與不相關抗體（第2組）、在第〇和4週以FLUZONE 免疫及在第4週投與抗-CLTA4抗體（第3組）、在第〇和4週以 20 FLUZ0NE免疫及在第4週投與不相關抗體（第4組），及在第〇和4週以FLUZONE免疫（第5組）之彌猴内的抗-FLUZONE IgG血清力價。藉由動物組別及下列各組内個別動物資料點的力價區隔資料點：預採血（第_1週；+)、第〇週（空心三角形）、第2週(實心三角形）、第4週（空心方形）、第6週(實心圓 184 200808348 形)及第8週（空心圓形）。第9圖之柱狀圖說明在第〇和4週以FLUZONE免疫（第 1〜5組）的彌猴在第6週之抗-FLUZONE IgG抗體力價。第1 組動物在第0週投與抗-CTLA4(靜脈注射5毫克/公斤）。第2 5 組動物在第〇週投與不相關抗體抗-KLH(靜脈注射5毫克/公斤）。第3組動物在第4週投與抗_CTLA4(靜脈注射5毫克/公斤）。第4組動物在第4週投與不相關抗體抗_KLH(靜脈注射5 毫克/公斤）。第5組動物僅在第〇和4週以FLUZONE免疫。 # 【主要元件符號說明】 (無) 185 200808348 序列表 <110>輝瑞公司

Gomez-Navarrof Jesus Gladue, Ronald C. <120> CTLA4抗體聯合洽療

<130> PC32630A <140>被指定的近似值 <143> 2007-03-07 <150> US 60/789,662 <151> 2006-04-05 <160> 36 <l7〇> Patent In 3.4j{£ <210> i <211> 1392

<212> DNA <2l3>現代人 <400> 1 atggagt:t:t5 ggcugagctg ggttttcctc gttgctcttt: taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtacagcugg rggagtctgg gggag9<-9tg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgrgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc rggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240 gactccgTga agggccgatr caccarct:cc agagacaatt ccaagaacac gcxgtttctg 300 caaatgaaca gccTgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360 ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420 aagggcccar cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac 600 tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaactrcg gcacccagac cxacaectgc 660 aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt 720 gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc 780 ccaaaaccca aggacaccct cargatctcc cggaccccTg aggtcacgtg cgtggtggtg 840 gacgtgagcc acgaagaccc cgaggrccag ttcaacxggx acgxggacgg cgtggaggtg 900 cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc 960 gtcctcaccg xtgtgcaGca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1020 aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga 1080 gaaccacagg tgtacacccx gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc 1140 ctgaccugcc tggtcaaagg ctxctacccc agcgacaxcg ccgtggagtg ggagagcaat 1200 gggcagccgg agaacaiacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc 1260 186 200808348 1320 1380 1192 ttcitctac氛 gca兹 tgctccgtga fiCatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaaipagcct Gtccttgtct cc細嫩狄谁 <獅2 <211> 444 <212> PRT <213>現代人 <400> 2!

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Claims

200808348 十、申請專利範圍： 1. 一種用於治療需此類治療之癌症病人的方法，該方法包含投與該病人一治療有效劑量之CP-675,206抗-CTLA4 抗體並協同至少一治療有效劑量的治療劑，其中該癌症和治療劑係選自由下列所構成之群組： ‘ （a)該癌症為非何杰金氏淋巴瘤（NHL)及治療劑為 . 利妥昔單抗； (b) 該癌症為NHL及治療劑為環磷醯胺、多柔比 ® 星、長春新鹼和去氫可體松(CHOP); (c) 該癌症為1^1«^及治療劑為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、去氫可體松和利妥昔單抗(CHOP-R); w (d)該癌症為肺癌及治療劑為貝伐单抗；，（e)該癌症為非小細胞肺癌（NSCLC)及治療劑為吉非替尼； ^ (f)該癌症為NSCLC及治療劑為貝伐單抗； (g) 該癌症為NSCLC及治療劑為紫杉烷和吉西他 ® 賓，以及其中該紫杉烷係選自由多西紫杉醇和太平洋紫杉醇所構成之群組； (h) 該癌症為NSCLC及治療劑為紫杉烷和鉑化合物； (i) 該癌症為NSCLC及治療劑為多西紫杉醇； (J)該癌症為NSCLC及治療劑為埃羅替尼； (k) 該癌症為NSCLC及治療劑為培美曲塞； (l) 該癌症為NSCLC及治療劑為鉑化合物； 205 200808348 (m)該癌症為胃癌及治療劑為伊立替康； (η)該癌症為胃癌及治療劑為氟尿嘧啶和亞葉酸； (〇)該癌症為肝癌及治療劑為多柔比星、異環磷醯胺和長春新驗； (Ρ)該癌症為肝癌及治療劑為多柔比星和長春新驗； (q) 該癌症為大腸直腸癌（CRC)及治療劑為氟尿嘧啶； (r) 該癌症為CRC及治療劑為卡培他賓； (s) 該癌症為CRC及治療劑為氟尿嘧啶、亞葉酸和奥沙利翻(Folfox); (t) 該癌症為CRC及治療劑為氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康（Folfiri); (u) 該癌症為CRC及治療劑為西妥昔單抗； (v) 該癌症為慢骨髓性白血病（CML)及治療劑為甲磺酸伊馬替尼； (w) 該癌症為慢性淋巴性白血病（CLL)及治療劑為甲磺酸伊馬替尼； (X)該癌症為胰臟癌及治療劑為吉西他賓； (y) 該癌症為乳癌及治療劑為紫杉烷； (z) 該癌症為乳癌及治療劑為環磷醯胺、多柔比星和紫杉烷； (aa)該癌症為乳癌及治療劑為選自由他莫昔芬、阿那曲唾、來曲唾和法洛德所構成之群組； 206 200808348 (bb)該癌症為乳癌及治療劑為妥珠單抗； (cc)該癌症為乳癌及治療劑為貝伐單抗； (dd)該癌症為乳癌及治療劑為西妥昔單抗； (ee)該癌症為乳癌及治療劑為阿西替尼； (ff)該癌症為膀胱癌及治療劑為卡介苗（BCG); (gg)該癌症為膀胱癌及治療劑為吉西他賓和順鉑； (hh)該癌症為黑色素瘤及治療劑為α干擾素； (ii)該癌症為多發性骨髓瘤及治療劑為硼替佐米；〇j)該癌症為多發性骨髓瘤及治療劑為地塞米松和沙利度胺；以及 (kk)該癌症為卵巢癌及治療劑為卡鉑和太平洋紫杉醇。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該療法係選自由前導性療法、輔助療法、第一線療法、第二線療法和第三線療法所構成之群組。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療劑依序或同時與抗體被投藥。 4. 如申請專利範圍第1項第⑴款之方法，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇及該鉑化合物為卡鉑。 5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該方法進一步包含投與至少一種選自由貝伐單抗、PF03512676和舒尼替尼所構成之群組。 6. 如申請專利範圍第l(i)項之方法，其中該方法進一步包含投與至少一種選自由埃羅替尼和培美曲塞所構成之 207 200808348 群組:其中該治療包含第二線療法。第1項之方法’其中該抗體或其部分的放劑1為從約1毫克/公斤至4G毫克/公斤。 8.如申請專利範圍国弟7項之方法，其中該抗體的治療有效劑量為從約3毫. 9如斤至15毫克/公斤。乂如甲凊專利範圚自由第弟1項第⑻款之方法，其中該治療係選線療法和補助療法後手術切除原發性大腸癌所構成之群組。 10·如申請專利範 ! 弟1項第00款之方法，其中該胰臟癌係 τ 不可切除第11期、局部性惡化第III期和轉移性第、/所構成之群組，以及其中該治療係包含第-線療 >ίτ ° 11·如申請專利範 t 弟1項第00款之方法，其中該抗體係在投與最後劑量之士^ 〇西他賓後被投藥。 .如申請專利範圍繁 ^ 同弟17項之方法，其中該抗體係在投與最後劑量之吉西他# ^ 焉的至少約三週後及至少六週内被投樂。 13.t申請專利範圍第1項第(y)款之方法，其中該治療包含第一線療法。如申明專利範圍第1項第(kk)款之方法，其中該治療包含第一線療法。如申印專利範圍第1項第⑴款之方法，其中該NSCLC在才又與4舶化合物六次循環之後可產生反應或維持穩疋’再者其中該抗體係在該鉑化療法之後被投藥。 208 200808348 16· —種用於預防或治療HIV感染或用於預防、治療或延遲需治療病人之AIDS發病的方法，該方法包含投與病人一治療有效劑量之抗-CTLA4抗體CP- 675,206以及進一步包含投與一治療有效劑量之選自由m V蛋白酶抑制劑、非核普酸反轉錄酶抑制劑、核苷酸/核酸反轉錄酶抑制劑、CCR5拮抗劑、gp120與CD4相互作用抑制劑、愛滋病毒融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、核糖核酸酶抑制劑、戊一卸基化抑制劑和成熟抑制劑所構成之群組的至少一種抗病毒劑。 17·如申請專利範圍第16項之方法，其中該(：(：：115拮抗劑為拉帕替尼。 18.如申請專利範圍第17項之方法，其中該方法進一步包含測定該HIV的輔助受體向性。 19· 一種用於預防或治療HIV感染或用於預防、治療或延遲需治療病人發生AIDS的方法，該方法包含投與該病人一治療有效劑量之抗-CTLA4抗體和拉帕替尼。 2〇·如申凊專利範圍第19項之方法，其中該抗-CTLA4抗體係‘自由CP-675,206和ipilimumab所構成之群組。 209