TW200800930A - Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RYR receptors - Google Patents

Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RYR receptors Download PDF

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200800930 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 ： . ....... I : ' .... ' ·' 本發明係關於化合物及其用於治療和預防與調節細胞 内#5管道功能之RyR受體有關的失調和疾病。更明確而 言，本發明揭示與 1，4-笨并硫氮坪（1，4-benzothiazepine) . . . . . . — . 相關的化合物’以及有效用於治療心臟和骨胳肌肉失調。 本發明亦揭示含該化合物的藥學組合物以及製造含該藥學 組合物的藥物。
【先前技術】 肌衆網（SR)為細胞内具有特殊細胞内鈣（Ca2 + )儲存功 . ... . .- 能的構造之——。在肌聚網内被稱為理阿諾鹼受體 (ryanodine receptor，RyRs)的通道可開啟和關閉以調節 Ca2 +從肌漿網釋入細胞内的細胞質。Ca2 +從肌漿網釋入細 胞質内可增加細胞質的Ca2+濃度。理阿諾鹼受體的開啟率 (Open probability，P〇)係指理阿諾驗（ryanodine)受體通道 在任意指定時間開啟而將Ca2 +從肌漿網釋入細胞質内的可 能性。 有三類型的理阿諾驗受體，其全部為高度相關的Ca2 + 通道：RyR 1、RyR2和RyR3。RyR 1主要發現於骨胳肌和 其他組織，RyR2主要發現於心臟和其他組織，以及RyR3 發現於大腦和其他組織。RyR理阿諾鹼通道係由四種 FK506 結合蛋白（FKBPs)，特別是 FKBP12(calstabinl)和 FKBP 1 2.6 (calstabin2)，與四種理阿諾鹼RyR多肽結合而 成。鈣通道穩定蛋白1卜&18131^111)結合至1^尺1，鈣通道 200800930
穩定蛋白2 (c a 1 s t a b in 2 )結合至R y R 2 ’以及躬通道穩定蛋白 1結合至尺;/113。17尺61>蛋白（。&15以1^111和。3131丑1^112)以每 個RyR次單元結合一分子的方式結合至RyR通道，且次單 元可穩定RyR-通道功能，以及有助於兩相鄰RyR通道之 間的耦合閘控功能（coupled gating)，因而在通道關閉狀態 期間可避免通道的異常啟動。 除cal stab in結合蛋白之外，蛋白激酶A(PKA)亦可結 合至RyR受體的細胞質表面。RyR受體的PKA磷酸化作 用導致部份飼通道穩定蛋白從RyRs上分離。鈣通道穩定 蛋白從 RyR 分離的作用增加 RyR 的開啟率（open probability)，因此造成較多的Ca2 +從SR釋入細胞質内。 由於細胞質内Ca2+濃度的升高會造成肌肉收縮，因此 骨骼肌肉細胞和心臟細胞内從SR釋出Ca2 +係控制肌肉作 動的重要生理機制。 骨絡肌肉内的興奮-收縮（Excitation-contraction，EC) 涉及橫小管(T-tubule)内細胞質膜的電性去極化作用，其活 化電壓-閘控L-型Ca2 +通道（LTCCs)。LTCCs透過與RyRl 的物理相互作用而觸發Ca2 +從SR釋出。此結果增加細胞 質内 C a 2 +濃度而誘發肌動蛋白-肌凝蛋白（&〇1;丨11-1117〇8丨11)的 相互作用而使肌肉收縮。為使肌肉鬆弛，細胞内Ca2+經由 SR Ca2 + -三磷酸腺苷酶幫浦（SR Ca2、ATPase pumps， SERC As)泵回SR，該SR Ca2、ATP水解酶幫浦視肌肉纖維 類型而受膜磷蛋白（phospholamban，PLB)所調節。 已有文獻顯示’該些形成交感神經系統持讀活化及升 6 200800930 高之細胞質兒茶酴胺（catecholamine)濃度的疾病會造成細 胞内壓力路徑（stress pathways)適應不良性的活化作用，而 導致關閉狀態之RyRl通道的去穩定化作用 (destabilization)以及細胞内Ca”的滲漏。已發現經由RyRl
通道的SR Ca2 +滲漏可耗盡細胞内SR的儲存甸，而增加補 僅性的此里肖耗以及導致肌肉明顯地加速疲勞。壓力引起 的肌肉缺陷特別是在需求增加時會永久性地減少已分離出 之肌肉以及在體内之肌肉的性能。 亦已顯示RyRl關閉狀態的去穩定化作用發生在交感 神經活化作用增高的病理狀態下以及與穩定的齊通道穩定 蛋白1 ( F K B P 1 2 )通道次單元的耗竭有關。原理驗證實驗已 顯示’ P K A活化作用如同父感神經系統的末端效應器（e n d effector)般會提高RyRl在絲胺酸·2843處的pKA磷酸化作 用時，絲胺酸-2843處的PKA磷酸化作用降低舞通道穩定 蛋白1至RyRl的結合親和力及增加通道開啟率。 在心臟橫紋肌内，RyR2為興奮-收縮（Ec)权合機轉及 肌肉收縮所必需的主要Ca2 + -釋放通道。在]gc _合中，動 作電位之零相位（phase zero)期間的心肌細胞膜去極化作 用會活化電壓-閘控性Ca2 +通道。Ca2+注入開啟的電壓閘控 性通道，繼而使Ca2 +經由RyR2從SR釋出。此過程為習知 的Ca2 -誘導性之Ca2 +釋放作用。RyR2-介導及Ca2 + -绣導 性的 Ca2+釋放作用接著活化心臟細胞内的收縮蛋白 (contractileprotein)而導致心臟肌肉收縮。 P K A對心臟RyR2的填酸化作用係「攻擊或逃避（fi ght
200800930 or flight)」反應的一重要環節，其可藉由增加對一指定 發因子的Ca2 +釋放量而增強心臟的EC耦合增益。此信 路徑提供一種反應壓力產生的交感神經系統活化作用能 成升高之心搏輸出的機制。PKA對1^尺2的磷酸化作用 藉由使飼通道穩定蛋白2 (FKBP 12.6)從談通道複合體中 離出來而增加通道的開啟率。因而提高RyR2對Ca2 + -依 性活化作用的敏感度。 儘管在治療上有長足的進展，心衰竭仍為西方國家 的主要死因之一。低落的心肌收縮力為心衰竭的重要 標。在心衰竭中，收縮異常部分導因於提供心搏作電位 促使Ca2 +經由RyR2通道释出和肌肉收縮之信號路徑中 變化。明確而言，在衰竭中的心臟裡，全細胞Ca2+的瞬 振幅減小並且經歷過程拖長。 心律不整為心衰竭的一共同特徵，其導致許多與該 病相關的死亡案例。心房振顫（AF)是人類最常見的心律 整病症，並且為發病和死亡的主要原因。包括短暫的心 失效、失速相關的適應失效以及縮短迴旋波波長等結構 和電生理性的重建伴隨著持續性的頻脈。在心房振顫的 成、維持和惡化中此重建作用似乎極為重要。研究結果 為鈣控制在心房振顫的電生理重建上扮演某種角色。 罹患心臟病的全部患者約 50%死於致死性的心律 整。在一些病例中，心室的心律不整可造成立即死亡一 現象稱為「心臟性猝死（SCD)」。致死性心室心律不整 SCD亦發生於未察覺患有結構性心臟疾病的年輕且健康 誘 號 造 可 分 賴 中 指 以 的 態 疾 不 房 性 形 認 不 此 和 的 200800930 目標對象。事實上，心室心律不整係造成健康目標對象之 突然猝死的最常見原因。 兒茶酚胺多型性心室心捧過速（CP VT)係一種發生在 具有正常心臟結構之目標對象身上的一種遺傳性疾病。其 特徵為壓力引起的心室心搏過速一導致SCD的一種致死性 ...... · . . :， .-
心律不整。在患有CPVT的目標對象中，即使未被檢查出 結構性心臟病仍可能因運動和/或壓力而引起導致SCD的 雙向性和/或多型性心室心搏過速。CPVT係以顯性體染色 體遺傳方式為主。患有CPVT的目標對象在運動時有心室 心律不整的情形，但在休息時則不會出現心律不整。研究 中已鑑定出在患有CPVT目標對象的染色體Iq42-q43上之 人類RyR2基因内的突變。 心臟衰竭（例如，在患有心衰竭的病人及心衰竭的動物 模型内）的特徵為適應不良性反應（maladaptive response)，包括長期的高腎上腺素刺激。在心衰竭中，長 期 β-腎上腺素（chronic beta-adrenergic stimulation)的刺激 與心臟内β -腎上腺素受體的活化有關，β -腎上腺素受體透 過與G -蛋白轉合而活化腺皆酸環化酶（a d e n y 1 y 1 c y c 1 a s e， AC)，並因此提高細胞内cAMP的濃度。CAMP活化cAMP-依賴性PKA，而活化的PKA已顯示可導致RyR2的過磷酸 化作用。因此，慢性心衰竭係一種長期高腎上腺狀態，其 可能造成數種病理性的後果，包括RyR2的PKA過罐酸化 作用。
RyR2的PKA過礙酸化作用已被假設為造成收縮功能 200800930 低落和心衰竭之心律不整的因素。並在動物模型和進行、 臟移植之心衰竭病人體内證實了衰竭心臓内之RyR2的 PKA過磷酸化作用，與此假說具有一致性。
在衰竭的心臟中，RyR2的PKA過磷酸化作用可誘發 FKBP 12.6⑼通道穩定蛋白2)從RyR2通道中分離出來的 作用。此分離動作明顯改變RyR2通道的生物物理性質， 包括由於提高對+ -依賴性活化作用的敏感度而增加開 啟率（Po);使通道不穩定而造成次傳導狀態 (sub con due tance states);以及使通道間的耦合閘控作用產 生不可修補的破壞而造成不良的EC杯合和心臟功能異 常。因此，經過PKA-過石粦酸化的RyR2對低濃度的^^十 刺激作用極為敏感，而此將表現為通過 P K A -過鱗酸化 RyR2通道的舒張性SR Ca2 +滲漏。 心衰竭對壓力之適應不良反應導致從通道巨分子複合 體中除盡FKBP12.6。此引起RyR2對Ca2 + -誇導Ca2 +釋放 之敏感度的左移，而造成通道在低至中等Ca2+濃度時更為 活躍。一段時間之後，透過RyR2所造成的「滲漏」提高 而導致SR Ca2 +被重新設定至一較低程度的含量，其繼而 降低EC的耦合增益效果以及減弱心臟收縮力。 此外，一種特別容易「滲漏」的RyR2亞群可在心搏 靜止期，舒張期，釋出SR Ca2+。此導致心肌細胞膜的去 極化作用，也就是習知的延遲後去極化作用（delayed after-depolarizatioiis，DADs)，其已知可觸發致死性心室 心律不整。 10 200800930 在心臟結構正常但其RyR2内具有CpVT突變的病人 亦有類似的現象。明確而言，已知運動和壓力可誘發會活 化。臟内β-腎上腺素受體之兒茶紛胺（catech〇iamjnes)的 釋出。活化β -腎上腺素受體可導致RyR2通道的PKA過磷 酸化作用。亦有證據顯示，因活化β -腎上腺素受體而造成 RyR2的ρκα過磷酸化作用會使突變的RyR2通道更容易 在心搏遇期的舒張期中開啟，而增加心律不整的可能性。
已知心律不整與心臟結構正常但其RyR2内患有cpvT 突變病人之舒張性SR Ca2+滲漏現象有所關聯。在這些病 例中，誘發和持續心室性頻脈最常見的機制為異常自發性 (abnoirmal automaticity)。其中一種異常自發性，也就是所 謂的誘發性頻脈（triggered arrhythmia)，係與會引起DADs 的SRCa2+異常釋出有關。d ADs為心肌細胞内的異常去極 化作用，其發生於心臟作用電位的再極化作用之後。仍無 法在分子層次上完全解釋導致 DADs的異常 3艮0&2 +釋 放。然而，已知理阿諾鹼可阻斷DADs，因此提供RyR2在 此異常SR Ca2 +釋放之病因中扮演關鍵角色的證據。 美國專利號6,489,125中述及一種作為新型RyR鈣離 子通道調節劑的1，4-苯并硫氮呼，JTV-519 ，其正式化學 名為 4- [ 3 - (4-节基娘咬-1 -基）丙酿基]-7 -甲乳基-2,3，4,5 -四 氫 -1，4- 苯 并 硫氮呼 單鹽酸 鹽 (4-[3-(4-benzylpiperidin-l-yl)propionyl]-7-methoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-l，4-benzothiazepine monohydrochloride)；亦 稱為 k201 或 ICP-Calstan 100。 200800930 同時審理中之美國申請案序號1 0/763，498中述及 RyR2可作為治療或預防包括導致運動誘發心臟性猝死 (S C D)之心房振顧和心律不整在内心衰竭和心律不整的標 的。已發現具有7種不同突變的RyR2通道(例如，S2246L、 R2474S、 N4104K、 R4497C、 P2328S、 Q4201R、 V4653F) 具有功能性上的缺陷，其在運動期間受刺激時將造成通道 的滲漏（即’鈣滲漏）。已顯示CPVT的心室心搏過速(VT) :與心衰竭的VT有相同的機制。 已顯示運動誘發的心律不整和猝死（C p v T患者）係因 FKBP12.6 (鈣通道穩定蛋白2)對RyR2的親和力降低所 致。此外，已證明運動會活化RyR2而造成環腺核皆單磷 酸（cAMP)-依賴性蛋白激酶（ρκΑ)對RyR2進行鱗酸化的作 用。在基礎條件（basal conditions)下於平面脂質雙層内具 有正常功能的突變型RyR2通道對PKA填酸化的活化作用 更為敏感’而和野生型通道比較時，其呈現較強的活性（開 啟率）和較長時間的開啟狀態。此外，經pKA_磷酸化後的 突雙型RyR2通道對通道生理性抑制劑「Mg2 +」的抑制作 用更具抗性，並顯示其較少結合至FKBP 12.6 (aka鈣通道 穩疋蛋白2，其穩定關閉狀態中的通道）。這些發現顯示在 運動過程中當RyR2被PICA磷酸化c ·後，該突變型CPVT 通道較谷易在心搏週期的鬆弛期（舒張期）中開啟，而增加 因SR Ca2 +滲漏所觸發之心律不整的可能性。 此外，同時審理中之美國申請案序號09/288,606中述 及藉由投予一種可調節RyR2受體之PKA磷酸化作用以及 200800930 可特異性地降低 PKA磷酸化作用的化合物來調節一目標 對象心臟收縮的方法。同時審理中之美國申請案序號 1 0/608,723中亦述及一種藉由投予抑制RyR2之ΡΚΑ磷酸 化作用的藥物以治療和預防心房性過速型心律失常 (tachyarrhythmia)以及運動和壓力誘發之心律不整的方 法0 【發明内容】
鑑於以上所述，亟需發現可有效治療或預防包括骨骼 肌肉失調和疾病在内，特別是指心臟失調和疾病等與調節 細胞內鈣通道功能之RyR受體有關之失調和疾病的新穎藥 物。更明確而言，亟需找出可藉由例如修復RyR通道内的 滲漏及加強FKBP蛋白（鈣通道穩笔蛋白1和鈣通道穩定蛋 白 2)詰合至經 PKA-磷酸化後的 RyR以及加強結合至對 FKBP12和FKBP12.6具有較低親和力或不與其結合之突變 型RyR等方式來治療RyR相關失調的新穎化合物。本發明 的具體實施例可解決一些或全部上述的需要。 因此，本發明大體上提供數種歸類為1，4-苯并硫氮呼 的化合物，其在本文中有時亦簡稱為「RyCals」。 本發明進一步提供式I化合物：
200800930 其中，
η為0、1或2 ; q 為 0、1、2、3 或 4 ; ' — . - ... .-- 各R係獨立選自由氫、鹵素…OH、、乂N〇2、—CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-S03H、4( = 0)2 燒基、_3( = 〇)烷基、 -0S( = 0)2CF3、醯基、-O-醢基、烧基、烷氧基、烷胺基、 烷基芳胺基、烷硫基、環烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、 雜環基、雜環院基、烯基、炔基、(雜0芳基（（hetero_)aryl)、 (雜_)芳硫基（(hetero-)arylthio)和（雜·)芳胺基 ((hetero-)arylamino)所構成之群組中;其中各醯基、·〇_醯 基、烧基、烧氧基、烷胺基、烷基芳胺基、烷硫基、環烷 基、烧芳基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、 炔基、（雜-)务基、（雜-)务硫基和（雜-)芳胺基可經過取代或 未經取代； R1係選自由氫、氧基、烧基、稀基、芳基、烧芳基、環统 基、雜芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烧基、稀基、 芳基、烧芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可選擇性地經過 取代（optionally substituted); r2 係選自由氫、-c( = o)r5、-c(=s)r6、- so2r7、-p(=c〇R8R9、 -(CH2)m-R10、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、環烷基、環 烷基烧基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基 '芳基、烧 芳基、雜芳基、環就基、環烷基烧基和雜環基可選擇性地 經過取代； R3係選自由氫、-C02Y、-C( = 0)NHY、醯基、醯基、统 14 200800930
基、烯基、芳基、烷芳基、環烧基、雜芳基和雜環基所構 成之群組中；其中各個醯基、烷基、烯基、芳基、燒芳基、 環烧基、雜芳基和雜環基可為選擇性地經過取代者；及其 中γ係選自由氫、烧基、芳基、烧芳基、環烧基、雜芳基 和雜環基所構成之群組中，以及其中各烧基、芳基、燒芳 基、環烷基、雜芳基和雜環基可為選擇性地經過取代者； R4係選自由氫、烷基、烯基、芳基、烧芳基、環烷基、雜 芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、芳基、 烧^'基、環燒基、雜芳基和雜環基可為選擇性地經過取代 者； R5 係選自由-NR15Ri6、-(CH2)qNRr5R16、'NHNRi5R16、 -ΝΗΟΗ ' -〇R15、-C( = 0)NHNR15R16、.C02R15 ' -c(=0)nr15r16、-ch2x、醯基、烷基、烯基、芳基、烷芳 基、環燒基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所 構成之群組中；其中各醯基、烷基、婦基、芳基、烧芳基、 裱烷基、環烷基烷基、雜芳基 '雜環基和雜環烷基可選擇 性地經過取代，以及其中q為1、21、3、4、5或6 ; R6 係選自由-〇r15、-nhnr15r16、_NH〇H、_NRi5Ri6、 -Cix、醯基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烧基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各酿 基烯基、烷基、芳基、烷方基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烧基可選擇性地經過取代； I 係選自由-〇Rl5、-nr15r16、_NHNRi5Ri6、-NH〇H、 -ch2x、：¾基、豨基、炔基、芳基、燒芳基、環烧基、環 15 200800930 烷基烧基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷 基烧基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可選擇性地經過取代； R8和R9係獨立選自由-OH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、 烷胺基、芳基、烧芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烷氧基、烧基、院胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基 烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可選擇性地經過取代；
R1 〇 係選自由* N R1 5Rj6、-〇H、—SO2R11、_ N H S Ο 2 R11、 -C( = 0)(R12)、-NHC = 0(Ri2)、-oc = o(r12)和-p( = o)r13r14 所構成之群組中；
Rii、Ri2、Ri3 和 R1 4 係獨立選自由氮、-NH2、-ΝΗΝΗ〕、 -ΝΗΟΗ、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基 所構成之群組中；其中各醯基、稀基、烧氧基、烧基、烧 胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜 環基和雜環烷基可選擇性地經過取代； X 係選自由鹵素、-CN、-C02R15、-C( = 0)NR15R16 ' -NR15R16、-OR15、-S02R7 和-P( = 0)R8R9 所構成之群組中； 以及 R15和Ri6係獨立選自由氫、醯基 '烯基、烷氧基、-OH、 nh2、烧基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各 醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環 16
200800930 烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷 地經過取代；以及選擇性地，Rl5和及16可與其 共同形成一雜環，其可為經過取代後的雜環; 該苯并硫氮呼環内的氮可選擇性地為一四級氮 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥 若當 q為 0且 η為 0時，貝ll R2非為氫、 -C( = Q)NH2 、 （二 0)NHPh 、 -C( = S)NH-正 -C( = 0)NHC( = 0)CH2C卜-C( = 0)H、-C( = 0)Me、 C( = 0)CH = CH2、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為〇且n為1或2時，則R2非為 -C( = 0)Et、-S( = 0)2Me j-S( = 0)2Et; 再者若當q為1且R為在苯并硫氮呼環第6 (Me)、C1 或 F 時，貝|J R2 非為氫、Me、-C( = 0)H、 -C(，Et、-C( = 0)Ph、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et 再者若當q為1、11為0且尺為在苯并硫氮呼 的-OCT3、-OH、Ci-Cs烧氧基時，則 R2 _c(=o)ch=ch2 或 基可選擇性 所結合的N 原子；以及 藥學上可接 ， 乙基(Et)、 丁基、 -C(:0)Et、 ‘C( = 0)Me、 位置的曱基 -C( = 0)Me、 ;以及 環第7位置 非為氫、
在一具體實施例中，本發明提供如上述 物，但該化合物非為S24或S68。 在一具體實施例中，本發明提供式I-a化 式I化合 物： 17 200800930
q 為 〇、1、2、3 或 4 ; 各R係獨立選自由氫、鹵素、_〇Η、,Νη2、_Ν〇2、_CN、 _CF3、二0CF3、/N3、-s〇3H、-s( = 0)2 烷基、-s( = o)烷基、 -OS(-0)2 CF3、酿基、燒基、、虎氧基、烧胺基、燒硫基、 環烧基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜_)芳 基、（雜-)芳硫基和（雜_)芳胺基所構成之群組中；其中各醯 基、烧基、烧氧基、烷胺基、烷硫基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜芳基、(雜_)芳硫基和 (雜-)芳胺基可經過取代或未經取代； R 2 係選自由 Η、— C = Ο (R 5)、一 C = S (R 6)、*· S Ο 2 R 7、- P (= Ο) R 8 R 9、 〇、烧基、芳基、雜芳基、環烧基、環烧基烧基 與雜環基所構成之群組中；其中各烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烷基與雜環基可經過取代或未經取代； R5 係選自由-NRi5R16、-NHNR15R!6、-NHOH、-OR15、 -C( = 0)NHNRi5Ri6、-CO2R15、_C( = 〇)NRi5R16、-CH2X、酿 基、烷基、烯基、炔基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜 環基和雜環炫基所構成之群組中；其中各基、烧基、烯 200800930 基、炔基、芳基、環燒基、環烷基烷基、雜環基和雜環烧 基可經取代或未經取代； R6 係選自由-〇Ri5、-NHNR15R16、-NHOH、-NRi5R16、 -CH2X、醯基、豨基、烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中;其中各醯基、烯基、 垸基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環燒基可 經取代或未經取代；
R7 係選自由氫、-ORi5、-NR15R16、-NHNR15Ri6、-NHOH、 -CH2X、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烧基所構成之群組中；其中各烧基、埽基、 炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 經取代或未經取代； R8和R9係獨立選自由-OH、醯基、烯基、院氧基、烷基、 燒胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烧氧基、烷基、烷 胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可' 經取代或未經取代； R10 係選自由、NR15R16、-OH、-SOzRh、-NHS02Rn、 -C( = 〇)Ru、_NH(C = 0)R12、-0(C = 0)Ru 和-P( = 〇)R13R14 所 構成之群組中； m 為 〇、1、2、3 或 4 ; R】】、Ri2、R13和Rm係獨立選自由氫、-0H、-NH2、-NHNH2、 一NUOH、酿基、烯基、烷氧基、烷基、烧胺基、芳基、環 基 '環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 19 200800930 其中各醯基、稀基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、環烷 基、環烧基烷基、雜環基和雜環烧基可經取代或未經取代； X 係選自由鹵素、-CN > -C02Ri5、-c( = o)nr15r16、 -NR15R16、、-SO2R7 和-P( = 〇)RsR9 戶斤才冓成之 組中， 以及
R 1 5和R 1 6係獨立選自由氫、驢基、烯基、烧氧基、-Ο Η、 -ΝΗ2、烷基、烷胺基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環 基和雜環烷基所構成之群組中;其中各醯基、烯基、烷氧 基、烷基、烧胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基 和雜環烷基可經取代或未經取代；以及選擇性地，R! 5和 Rl 6可與其所結合的>共同形成一經過取代或未經取代的 雜環；： 該苯并硫氮呼環內的氮可選擇性地為一四級氮原子；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥； 若當q為0和η為0時’貝R〗非為鼠、Et、-C( = 0)NH2、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH-正 丁基、-C( = 0)NHC( = 0)CH2C1、 -C( = 0)H、-C( = 0)Me、-C( = 0)Et、-C卜0)CH = CH2、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et; 再者若當q為〇和n為1或2時，則R2非為-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為1和R為在苯并硫氮呼環第6位置的Me、 Ci 或 F 時，則 R2 非為氫、Me、-C( = 0)H、-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-C( = 0)Ph、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ;以及 ?.〇 200800930 再者若當q為1、η為0和R為在苯并硫氮呼環第7位置 的-OCT3、-OH、CS-C3烷氧基時，貝it R2非為氫、 _c(:o)ch=ch2 或
在某些具體實施例中，本發明提供式I-a化合物，其
中各R係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-N〇2、 . . · -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SpOhCi-Ci^ 烧基、-8(=0)(1!广〇4 统基、 -S-CrC# 烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、-C( = 0)Me、 -0C( = 0)Me、口末琳基（morpholinyl)和丙稀基（propenyl)所構 成之群組中；以及n為0、1或2。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-a化合物，其 中各 R2 係選自由-C = 0(R5)、-C = S( R 6 )、- S〇2R7、-P( = 〇)R8R9 和-(CH2)m-R10所構成之群組中。 在又另一具體實施例中，本發明提供式I-b化合物：
R
R
(°)n (I-b) 其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-ΝΉ2、-N02 -cn、-cf3、-〇cf3、-n3、-so3h、-s(=o)2 烷基、-s(=o)烷基 71 200800930 -OS(-0)2CF3、Μ基、烧基、燒氧基、燒胺基、烧硫基、瓖 燒基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜__)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醢 基、炫基、I氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜芳基、（雜_)芳硫基可經取代戒 未經取代； R2和η如上述式Ι-a化合物中所定義般; 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、石線w μ &溢屦匕
•(CH2)m-R10所構成之群組中。 在又另一具體實施例中， ^ 化合物，其中R 2 S〇2R7、邛卜 〇)R8R9 和
在又另一
200800930 (I-c) …中σ 7 q和n為如上述式I-a化合物中所定義般； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式化合物，其 中各R係獨立選自由氫、自素、
-CN、-CF3、-OCF3、高、，喝2C】铺基、_s_c”C4 -S-CVC4 烷基、-OS( = 〇)2CF3、Ph、NHCH2ph、彳卜⑴仏、 -0C( = 0)Me、诛啉基和丙烯基所構成之群組中；以及n為 1 42° 芳基 中R7係選自由-OH、-NRl5Ri6、烷基、烯基、 基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群級中 中各烷基、烯基、芳基、環烷基 '環烷基烷基、雜壤 雜環烷基可經取代或未經取代。/ 在進一步具體實施例中，本發明提供式I-d化合与
R” (〇)；; (Pd) 其中R和R係獨立選自由氫、鹵素、-〇H、_NH: 71 200800930 -CN ^ -CF3 > -OCF3 > -N3 > .SO3H -S(^〇)2 ^ ¾ ^ -os(=o)2cf3、醯基、烷基、燒氧基、烷胺基、烧硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜_)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各酿 基、烷基、烷氧基、烧胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烧基、烯基、快基、（雜芳基、（雜芳硫基可經取代或 未經取代; R7和η如上述式I-a化合物中所定義般；以及其鏡像異構 物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽類、水 合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-d化合物，其 中R’和R”係獨立選自由氫、自素、_〇II、_0Me、-NH2 ' ，N02、…CN、-CF3、-〇CF3、-N3、-S( = 0)2CVC4 烷基、 -8( = 0)(^-(:4 烷基、-S-ClrC4 烷基、一〇s( = 〇)2CF3、ph、 'NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-〇C卜〇)Me、π末啉基和丙稀基所 構成之群組中：以及η為0、1或3。在一些實例中，r， 為氫或- OMe，和R ’’為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式Pd化合物，其 中汉7係選自由-OH、-NRi5Ri6、烷基、烯基、芳美、# 基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中其 中各烷基、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環美^ 雜環烷基可經取代或未經取代。 在一具體實施例中，本發明提供式Ι-e化合物·· 9.4 200800930
(I-e) 其中各R、Rs、q和n係如上述式 u 上还式化合物中所定義般 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅寧。 中各R係獨立選自由氯、齒素、〇Η、·〇Με、顧;、叫 謂、偶、着3、％、|㈣ -S-Cl-C4 烧基、-OS( = 0)2CF3、ph、.cm、_c卜靖e _0C( = 0)Me、D末啉基和丙烯基所構成之群組中；以及江^ 0、1 或 2 〇 在其他具體實施例中，本發明提供式he化合物，^ 中 r5 係選自由-nr15R】6、-NH0H、_〇r]5、ch2x、^‘ 烯基、芳基、環i基、㈣基烧基、雜環基和雜環烧基土舟 構成之群組中；其中各酿基'烧基、烯基、芳I、環烧基: 環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代。 在一些具體實施例中，本發明提供式I-e化合物，其 中—其上取代有至少一標示基（labelinggr〇up)的院 基，標不基係如螢光、生物發光、化學發光、1色和放射 性標示基。-螢光標示基可選自二吼洛甲院二氟化硼化合 ?.5 200800930 物（bodipy)、丹石黃酿（dansyl)、螢光素、羅丹明（rhodamine)、 德州紅（Texas red)、花青素（cyanine)染料、焦油腦 (pyrene)、香豆素、卡斯克德藍 TM (Cascade BlueTM) ' 太 平洋藍、碼頭藍（Marina Blue)、俄勒岡綠（Oregon Green)、 4’，6-二脉基-2-苯口弓卜朵（DAPI)、°弓卜朵比拉染料(indopyra)、 螢光黃（Lucifer yellow)、埃化丙鍵;（propidiurn iodide)、σ比 咯紫質（porphyrins.)、精胺酸和上述之變異體與衍生物、 在另一具體實施例中，本發明提供式I_f化合物：
(i-f)
其中R’和R”係獨立選自由氫、 -CN ' -CF3 " -OCF3 " -N3 ' -SOiH 3、-N3、？so3h -0S( = 0)2CF3、醯基、烧基、燒 烧基、芳基、雜環某、雜搭、吃甘 鹵素、-OH、-NH2、-NO2、 -S(=0)2 烷基、-8(=0)烷基、 ^基、烷胺基、烷硫基、環 、烷氧基、 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、 (雜-)芳硫基和（雜芳胺基所構成之群细 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烧基、 環烧基、烯基、炔基、（雜-)芳基 '(雜-) 燒氧基、烷胺基、環J 基、炔基、（雜-)芳基、 未經取代； 烯基、炔基、（雜-)芳基、 之群組中；以及其中各醯 完基、芳基、雜環基、雜 •(雜-)芳硫基可經取代或
Rs和η如上述式 a化合物中所定義般；
、互變異構物、藥學上 7.6 Ν^15^16
200800930 可接f鹽類、水合你、、 、溶劑合物、複合物和前驅藥 在某二具體實施例中，本發明提供式I彳化合 中R’和R”係獨立選. 、自由氫、鹵素、-OH、_OMe、 -N02、-CN、 3、-〇CF3、_N3、-S( = 〇、Γ r ·δ( = 〇)€Γ.ϋ4 ^ ^ r ^ )2Cl；C4 S-C1-C4 烧基、_〇s(：=：〇) -NHCH2Ph …c( 1 〇hC 3 椹占v , )Me、-0C(=0)Me、口末琳基和丙 構成之群組中；以 氐Λ： V n為0、1或3 〇在一些實例 為氣或-Ό M e以及及，，达e 马氧。 在其他具體眘〆y, 中R你來Ά Λ%例中’本發明提供式i-f化合 肀艮5係廷自由d 稀基、芳基、環燒广:、:nh°h、_QRi5、-CH2X、 構成之群袓中，Α: %烷基烷基、雜環基和雜環 考燒其 各驗基、烷基、烯基、芳基、環 衣沉基燒基、雜環其 衣基和雜環院基可經取代或未經取4 在又另-具體實施例中，本發明提供式：g化合 其中W為S或〇 ;各個R η Η化合物中所定羞和 y R“、q和， 輪 物？所疋義般；以及嗲鏡像異構物、与 物互變異構物、藥Μ μ ^ 荐物帛子上可接受鹽類、水合物、; 稷σ物和前驅藥。 在某些具體實施例中’本發明提供式 物，其 -ΝΗ2、 院基、 、Ph、 烯基所 中，R， 物，其 烷基、 烷基所 烷基、 物·· 述式 異構 物、 ，其 77 200800930 中各R係獨立選自由氫、鹵素、-0H、-0Me、-NH2、-N02、 -CN、-CFV、-OCF3、-Ns、-SpOhC!-C4 烷基、 烷基、-S-C1-C4 烷基、V〇S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-OC(=O)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群組 中；以及η為0、1或2。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-g化合物，其 中R15和R1 6係獨立選自由氫、-〇Η、-NH2、烧基、烧胺基、 芳基、環烷基、環烧基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基和雜環烷基可被取代；以及選擇性地，Rl 5和 r16可與其所結合的N共同形成一雜環，該雜環為可經過 取代者。 在一些具體實施例中，本發明提供式I-g化合物，其 中W為Ο或S。 在又另一具體實施例中，本發明提供式I-h化合物：
其中W為S或0; 其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N〇2、 -cn、-cf3 ' -ocf3、-n3、-so3h、-s(=o)2 烷基、-s(=o)烷基、 200800930 -〇s(=o)2cf3、醯基、炫基、燒氡基、烷胺基、烧硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、块基、（雜芳基、 (雜_)芳硫基和（雜·）芳胺基所構成之群組中；以及其中各酿 基、烧基、燒氧基、烷胺基、環燒基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜0芳基、(雜·）芳硫基和（雜」)芳胺 基可經取代或未經取代； R!5、R'6和η係如上述式Pa化合物中所定義般；
以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接叉鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式^化合物，其 中R’和R”係獨立選自由氫、齒素…〇H、、〇Me…nhJ -N02、-CN、'CP、、-〇CF3、長、.s( = 〇)2Ci_C4 院基、 = 烷基、-S-CrC/ 统基、-0S( = 0)2CF3、ph、 -NHCI^Ph、-C( = 0)Me、_〇C( = 0)Me、口末啉基和丙稀基所 構成之群組中’以及n為〇、1或3。在一些實例中，r， 為氫或-OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-h化合物，其 中Rh和R!6係獨立選自由氫、-〇H、_NH2、烧基、烷胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基和雜環烧基可經取代；以及選擇性地，R i 5和 Rl6可與其所結合的N共同形成一可為經過取代後的雜環。 在一些具體實施例中，本發明提供式ι-g化物，其中 W為0或S 〇 17 200800930 在進-步具體實施例中，本發明提供
(I-i) 其中R17係選自由-NRl5R NT：：rΜ 竹 15Kl6 -NHNR15R16、-NHOH、-〇R15、 -CH2X、烯基、芳基、環烧美 a ^ 衣況基 裱烷基烷基、雜環基和雜 環烧基所構成之群組中；直中# τ，具甲各烯基、芳基、環烷基、環 烧基烧基、雜環基和雜環、ρ其 _ /土'说基可經取代或未經取代； 各R、q和η如上述式作人仏a 化B物中所定義般；以及其鏡像 異構物、非鏡像異構物、互蠻显椹队—过_ 反又吳構物、樂學上可接受鹽類、 水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式U化合物，其 中各R係獨立選自由氫、齒素、-OH、-0Me、_簡2、_N〇2、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、4(=0)2(：卜(：4 燒基、-SpCOCrCU烷基、 -S，Cl·。4 烷基、-〇S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、、 :〇C( = 0)Me、诛啉基和丙烯基所構成之群組中；以及n為 〇、1 或 2 〇 在一具體實施例中，本發明提供式化合物，其中 R〗7.係-NRisRu和-0Rl5。在某些其他具體實施例中， 係-OH、-OMe、-NEt、_NHEt、-NHph、·2 或 NHCH2 吡 啶基。 ίο 200800930 在一具體實施例中，本發明提供式i-i化合物:
(i,j)
其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO〗、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s(=o)2 烧基、-s(=o)烷基、 ,OS( = 0)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可經取代或 未經取代；
Ri7 係選自由-NR15R16、-NHNRl5Rl6、-NHOH、'OR15、 -CH2X、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜 環烷基所構成之群組中；其中各烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代； N係如上述式I-a化合物中所定義般；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-j化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 200800930 -N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-ShOhCrC^ 烷基、 -S( = 0)CrC4 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、，0C( = 0)Me、口末琳基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或_OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-j化合物，其 中Ri7係-nr15Ri6或：or15。在某些其他具體實施例中，r17 係-OH、-OMe、-Net、-NHEt、-NHPh、-NH2 或-NHCH2 吼 σ定基。 在另一具體實施例中，本發明提供式I-k化合物：
其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s(=o)2 烷基、-s(=o)烷基、 -OS( = o)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、(雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環燒基、烯基、炔基、（雜-)芳基、(雜-)芳硫基可經取代或 未經取代；
Ri8 係選自由-NR15R16、-C( = 0)NR15Ri6、-(c = o)or15、 200800930 -〇Rl5、烷基、芳基、環烷基、雜環基和一標示基所構成之 群組中;其中各烷基、芳基、環烷基和雜環基可經取代或 未經取代； 其中 p 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ; 以及η為0、1或2 ; 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-k化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -N02、-CN、-CF3、，OCF3、-N3、-SbOhCi-C^ 烷基、 -SpCOCh-CU 烷基、-S-Ci-C^ 烷基、-03( = 0)20?3、？11、 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。
在其他具體實施例中，本發明提供式I-k化合物，其 中 r18 係選自由-nr15r16、-(c=o)or15、-OR15、烷基、芳 基和一標示基所構成之群組中；以及其中各烷基和芳基可 經取代或未經取代。在一些實例中，m為 1，以及Ri8為 Ph、-C( = 0)OMe、-C( = 0)0H、胺烷基、-NH2、-NHOH 或 NHCbz。在其他實例中，m為0，以及尺18為〇€4烷基， 例如甲基、乙基、丙基和丁基。又其他實例中，m為2， 以及R18為ϋ比咯咬、派σ定（piperidine)、六氫°比σ井（piperazine) 或口末啉。在一些具體實施例中，m為3、4、5、6 ' 7或8， 以及R18為選自bodipy、丹磺醯、螢光素、羅丹明、德州 200800930 紅、花青素染料、焦油腦、香豆素、卡斯克德藍TM、太平 洋藍、碼頭藍、俄勒岡綠、4，，6-二脒基-2-苯⑹哚（DAPI)、 吲哚比拉染料、螢先黃、碘化丙錠、吼咯紫質、精胺酸和 其變異體及衍生物中的螢先標示基。 在又另一具體實施例中，本發明提供式1-1化合物：
(1-1)
其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s(=o)2 烷基、-s(=o)烷基、 -os(=o)2cf3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、環烧基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可 經取代或未經取代； R 6和η係如上述式I - a化合物中所定義般； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式Γ-1化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 200800930 -N02、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S( = 0)2Ci -C4 烷基、 -S( = 0)cv-c4 烷基、烷基、_os( = o)2cf3、Ph、 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、妹琳基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。
在其他具體實施例中，本發明提供式1-1化合物，其 中 R6 係選自由-NR15R16、-NHNR15R16、-OR15、-NHOH、 -CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 經取代或未經取代。在一些實例中，R6係-NR 1 5R1 6，例如 -NHPh、°比嘻唆（pyrrolidine)、娘唆（piperidine)、六氫 °比 口井 (piperazine，或稱。底。井）或口末琳等。在一些其他實例中， R6為烷氧基，例如-O-tBu。 在進一步具體實施例中，本發明提供式I-m化合物:
(〇)n (I-m) 其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-Neb、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-S(=0)2 烷基、-8(=0)烷基、 -OS(二0)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 200800930 烧基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜_)芳琉基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烧基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可經取代或 - ' ... ...v . ' 未經取代； ' ' ' -R8、R9和η係如上述式I-a化合物中所定義般；以及其鏡 像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽
類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明化合物提供式I-m化合 物，其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-SpOhCi'C# 院基、 -S( = 0)Ci -C4 烧基、-S-C ] -C4 J：完基、-〇S( = 0)2CF；3、Ph、 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-〇c( = 〇)Me、口末淋基和丙婦基所 構成之群組中；以及n為〇、i或3。在一些實例中，R’ 為氮或和R”為氮。 在其他具體實施例中，本發明提供式I - πι化合物，其 中R8和R9係獨立的燒基、芳基、-OH、烷氧基或烷胺基。 在一些實例中，r8係C! - C4烧基，如甲基、乙基、丙基和 丁基；以及R9係芳基，例如苯基。 在一具體實施例中，該化合物係選自由SI、S2、S3、 S4、S5、S6、S7、S9、Sll、S12、S13、S14、S19、S20、 S22、S23、S25、S26 ' S36、S37、S38、S40、S43、S44、 S45、S46、S47、S48、S49、S50、S5 1、S52、S53、S54、 S55、S56、S57、S58、S59、S60、S6 1、S62、S63、S64、 36 200800930 S66、S67、S6 8、S69、S70、S7 1、S72、S73、S74、S75、 S76、S77、S78、S79、S80、S8 1、S82、S83、S84、S85、 S86、S87、S88、S89、S90、S9 1、S92、S93、S94、S95、 S96、S97、S98、S99、S100、S101、S102、S103、S104、 S 1 05、S 1 07、S 1 08、S 1 09、S 1 1 0、S 111、S 11 2、S 1 1 3、S 11 4、 S 11 5、S 1 1 6、S 1 1 7、S 11 8、S 11 9、. S 1 2 0、S 1 2 1、S 1 2 2 和 SI 23所構成之群組中。 本發明化合物可視需要含有一標示基，例如螢光、生 物發光性標示基、化學發光性標示基、呈色和放射性標示 基。適合的螢光標示基包括，但不侷限於，b〇dipy、丹磺 酿、營光素、羅丹明、德州紅、花青素染料、焦油腦、香 丑素、卡斯克德藍tm、太平洋藍、碼頭藍、俄勒岡綠、4,，6_ 一脾基-2-苯^嗓（DApi)、吲哚比拉染料、螢光黃、碘化丙 錠、比p各紫質和上述物質之變異體以及衍生物。熟習本技 術之人士可輕易地選取適當的標記或標示基，並在無需過 度實驗的前提下，將這些標示基結合至本發明之任何化合 物上。 本發明亦提供用於合成式、、I-a、I b、I c、Id、I-e、 TUg ' mi、；[_j、U、u和I m化合物以及其鹽類、 水。物、溶劑合物、複合物和前驅藥的方法。 本备明進一步提供治療或預防一目標對象之各種RyR 又體I目關失调和疾病的方法，例如肌肉和心因性疾病，包 括技予該目標對象一劑量之有效預防或治療與受體相 關的失調或疾病的化合物，其中該化合物係式卜“、[b、
VI 200800930 I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 和 I-m 化 合物或其鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。
本發明亦提供一種預防或治療一目標對象之RyR2受 體滲漏的方法，包括投予該目標對象一有效劑量之化合物 以預防或治療 RyR2受體的滲漏，其中該化合物係式 I、 I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 和I-m化合物或其鹽類、水合物、容劑合物、複合物和前 驅藥。該目標對象可為例如一體外系統（如培養的細胞或組 織）或活體系統（如動物或人類）。 此外，本發明提供一種調節目標對象内RyR和FKBP 之結合的方法，包括對該目標對象投予一可調節RyR-結合 FKBP(RyR-bound FKBP)濃度之有效劑量的化合物，其中該 化合物係式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物或其鹽類、水合物、溶劑合物、 複合物和前驅藥。該目標對象可為例如一體外系統（如培養 的細胞或組織）或活體系統（如動物或人類）。 本發明亦提供製造用於治療和預防目標對象内與RyR 受體相關之失調和疾病，如肌肉和心因性疾病，的藥物。 所製造的藥物含有式 I、I - a、I - b、I - c、I - d、I - e、I - f、I - g、 I-h、I-i、I-j、I-k、1-1或I-m之化合物或其鹽類、水合物、 溶劑合物、複合物和前驅藥。該製造的藥物與一用以說明 該藥學組合物所能治療和/或預防之各種疾病的說明書共 同包裝。 從下列的詳細說明可更了解本發明的其他特性和優 200800930 點 然而，熟習本技術之人士可從此线丨 °平、、、田說明將清礎瞭解 各種的變化和改良仍屬於本發明的精〜 两砰和範圍内，因此必 需瞭解到，本文中各種具體實施例的 _ 厂手細說明和特殊實施 例僅作為示範性說明本發明之用。 【實施 除 附件内 藥劑」 和相等 之人士 穩定蛋 部公開 供參照 下 否則此 本專利 此 I-b > I- 方式】 非本文中另有明述，否則用於此處及申請專利範園 的單數形式亦包括複數涵意。因此，例如，提及「一 時包括熟習此技術之人士所習知的複數種該類藥劑 物，以及提及「FKBP12.6多肽」時係指熟習此技術 所習知的一或多種FKBH2.6多肽（亦習知為鈣通道 白2)和相等物，等等。將此專利說明書所引述的全 案、專利申請案、專利及其他參考文獻併入於此以 其全文。 列係用於本發明中之名詞的定義。除非另有明述， 處用於一基團或名詞的初始定義可單獨適用於全部 說明書的基或名§司’或作為另一基團中的一部分。 處「RyCal化合物丄係指本發明所提供的式卜^、 c、I-d、I-e、I-f、I-g、l-h、I-i、l-j、、u、I-m 或II化合物，以及此處稱為「本發明之化合物」。 利用數字命名系統來命名本發明之化合物，此處之化 合物為數字1至1 23。這些編號後的化合物利用字首「s」 或字首「ARM」加以分類。因此，第一編號化合物被稱為 「S1」或「ARM001」，第二數字式化合物被稱為rS2」或 200800930 「ARM002」，第三數字式化合物被稱為 「S3」或 「ARM003」，以此類推。該「S」和「ARM」命名系統可 互用於全部的專利說明書、圖示和申請專利範圍内。 此處「烷基」一詞意指具有1至6個碳原子的直鏈或 支鏈飽和碳氫化合物（烴類化合物）。代表性的烧基包括， 但不侷限於，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和 新己基。「 烷基」一詞意指含1至4個碳原子的直
鏈或支鏈烷（烴）基團，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、 正丁基 '第三丁基和異丁基。 此處「烯基」一詞意指具有2至6個碳原子以及具有 至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物。在一具體實 施例中，該烯基具有一或兩個雙鍵。烯基部分可存在E或 Z構形，以及本發明化合物包括上述兩種構形。 此處「快.基」一詞意指具有2至6假碳原子以及具有 至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈碳氫化合物。 此處「芳基」一詞意指含有1至3個稠合（fused)或鍵 結（linked)之芳香環的芳族基。 此處所述之「環基（cyclic group)」一詞包括環烧基及 雜環基。 此「環烧基（cycloalkyl group)」一詞意指3至7個成 員的飽和或部分不飽和碳環。環烷基上的任何適當環位置 可共價鍵連接至所定義的化學構造。舉例性的環烷基包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。 40 200800930 此處所述「鹵素」一詞意指氟、氯、溴和碘。 此處「雜環基（heterocyclic group)」或「雜環的」或 「雜環基（heterocyclyl)」或「雜環（heterocyclo)」意指 在至少含一碳原子環内具有至少一個雜原子的全飽和、部 分不飽和或完全不飽和環基（例如，4至7個成員的單環、
7至1 1個成員的雙環，或1 〇至16個成員的三環系統）， 亦包括芳基（即.，「雜芳基」）。含雜原子之雜環的各環可具 有1、2、3或4個選自氮原子、氡原子和/或硫原子的雜原 子’其氮和疏雜原子可視需要被氧化，且氮雜原子可視需 要地四級化（quaternized)。雜環基可在環或環狀系統之任 . . - · 何雜原子或碳原子處連接至分子的其餘部分。舉例性的雜 環基包括，但不侷限於，氮雜環庚烧基（azepanyl)、氮雜環 丁基（azetidinyl)、氮雜環丙烯基（aziridinyl)、二氧戍環基 (dioxolanyl)、呋喃基、呋喃氮烷基（furazanyl)、同哌σ井基、 四氫味 σ圭基（imidazolidinyl)、二氫咪 t»坐基（imidazolinyl)、 異噻唑基（isothiazolyl)、異口号唑基（isoxaz〇iyi) ' 口末啉基、 口号二唑基（oxadiazolyl)、口号唑啶基（oxaz〇ndinyl)、碍唑基 (oxazolyl)、〇咢峻σ定基、。密σ定基（pyrimidinyl)、啡淀基 (phenanthridinyl)、啡啉基（phenanthro linyl)、哌 口井基、哌 啶基（piperidinyl>、吡喃基（pyrariyl)、吼 σ井基（pyrazinyl)、 吡唑烷基（pyrazolidinyl)、吡唑啉基（pyrazolinyl)、吡唑基 (pyrazolyl)、塔 〇井基（pyridazinyl)、比吟 口咢唾基（pyrido oxazolyl)、°比 σ多口米 σ坐基（pyridoimidazolyl)、口比 °多 σ塞嗤基 (pyridothiazolyl)、咣啶基（pyridinyl)、嘧啶基 41 200800930
(pyrimidinyl)、°比洛烧基（pyrr〇lidinyl)、吡咯琳基 (pyrrolinyl)、。昆唆基（quinuclidinyl)、四氬吱喃基、琉二 氮基（thiadiazinyl)、噻二唑基（thiadiazolyl)、噻吩基 (t h i e n y 1)、口塞吩 °塞 σ坐基（t h i e η 〇 t h i a ζ ο 1 y 1)、σ塞吩口 等嗤基 - ... - .. (thienooxazolyl)、養吩咪唑基({111611〇1111[(1玨乙〇171)、硫 口末啉 基（thiomorpholinyl)、噻吩基（thiophenyl)、三 口井基 (triazinyl)和三唑基（triazolyl)。舉例性的雙環雜環基包括 σ弓I °朵基（i n d ο 1 y 1)、異°引α朵基、苯并嗟嗤基（b e n z o t h i a ζ ο 1 y 1)、 苯并α号兔基（benzoxazolyl)、苯并〇等二唾基（benzoxadi azolyl)、苯并嗟吩基（benzothienyl)、口昆η定基、喹啉基 (quinolinyl)、四氫異喹啉基、異喧啉基、苯并咪唑基 (benzimidazolyl)、苯并。比喃基（benzopyranyl)、°引 σ朵嘛基 (indolizinyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃氮烷基、色酮基 (chromonyl)、香豆素基、苯并。比喃基（benzopyranyl)、嗜 淋基（cinnolinyl)、啥嗜琳基（quinoxalinyl)、σ引嗤基 (indazolyl)、η比 σ各。比 σ定基（pyrr〇i〇pyridyi)、氟 ϋ比淀基（例如 氟[2,3-cp比啶基、氟[3,2-b]吼啶基或氟[2,3-b]吼咬基）、二 氫異吲哚基、二氫喹唑啉基（例如 3，4-二氫-4-氧-喹唾琳 基）、三°井氮σ平基（triazinylazepinyl)、四氫啥琳基等。舉 例性的三環基包括吓嗤基（carbazolyl)、苯并4丨嗓基、哪琳 基、°丫 °定基（acridiny 1)、哪唆基、口山基（xanthenyl)等。 此處「苯基（phenyl)」一詞意指經取代或未經取代過 的苯基。 上述「烷基」、「烯基」、「炔基」、「芳基」'「苯基」、「環 47 200800930
基」、「環烧基」、「雜環基」、「雜環（h eter〇 eye Ιο)」和「雜 環」可進一步視需要而具有一或多個取代基。舉例性的取 代基包括但不侷限於一或多個下列基團：氫、鹵素、CF3、 OCF3、氰基（。7汪11〇)、硝基、：^3、氧基、環烷基、烯基、炔 基、雜環、芳基、烷芳基、雜芳基、0Ra、SRa、S( = 0)Re、 S( = 0)2Re、P( = 〇)2Re、S( = 0)20Ra、P( = 0)20Ra、NRbRc、 NRbS( = 0)2Re、NRbP( = 0)2Re、S( = 0)2NRbRc' P( = 0)2NRbRc、 C( = 0)0Ra、C( = 0)Ra、C( = 0)NRbRc 、0C( = 0)Ra、 0C( = 0)NRbRc 、 NRbC( = 〇)ORa 、 NRdC( = 0)NRbRc 、 NRdS( = 0)2NRbRc ' NRdP( = 0)2NRbRc、NRbC( = 0)Ra 或 NRbP( = 〇)2Re，其中Ra係氫、烷基、環烷基、稀基、炔基、 烧芳基、雜芳基、雜環或芳基；Rb、Rc和Rd獨立為氫、 烷基、環烷基、烷芳基、雜芳基、雜環、芳基，或可選擇 性地，該Rb和Rc與其所連接的N原子共同形成一雜環； 以及Re係燒基、環烷基、婦基、環烯基、炔基、烷芳基、 雜芳基、雜環或芳基。在上述舉例性的取代基中，如烧基、 環烷基、烯基、炔基、環烯基、烷芳基、雜芳基、雜環和 芳基之基圈本身可經過取代或未經取代。 舉例性取代基可進一步視需要包括至少—個標示基， 例如螢光 '生物發光、化學發光、呈色和玫射性標示基。 一螢光標示基可選自bodipy、丹磺醯、螢光素、羅丹明' 德州紅、花青素染料、焦油腦、香豆素、卡斯克德藍TM、 太平洋藍、碼頭藍、俄勒岡綠、4，，6_二脒基_2_苯,_朵 (DAPI)、吲哚比拉染料、螢光黃、碘化丙錠、吡咯紫質、 41 200800930
精胺酸和其變異體及衍生物。例如本發明之ARM 1 1 8含有 B 0 DIP Y標不基’其係以4，4 -二氣-4 -棚-3 a，4 a -二氣-對稱-氫茚埽基團dA-difluoroUora-SaJa-diaza-s-indacene moiety)為基礎的一螢光體（fluor〇phores)家族。螢光標示基 團和螢光技術的進一步資料請參閱例如 Richard P· Haughlandi 所箸作之 r Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals j 第六版（Molecular Probes， 1996)， 將其併入於此以供參照全文。熟習本技術之人士可輕易地 選擇一適當標示基，以及在不需過分試驗下將此類標示基 結合至本發明任何的化合物上。 「四級氮原子（q u a t e r n a r y n i t r 〇 g e η )」一詞意指四價正 電氮原子，包括如在四烷基銨基團内的正電荷氮原子（如， 四甲基銨（quaternary nitrogen) 、 Ν-甲基°比唆鹽 (N-methylpyridinium))、在質子化銨類内的正電荷氮原子 (如，三甲基氫键鹽（trimethyl-hydroammonium)、N-i °比唆 鹽（N-hydropyridinium))、N-氧化胺（amine N-oxides)内的 正電荷氮原子（如，N -曱基〇末琳-N -氧化物 (N-methyl-morpholine-N- oxide) Ν' 氧 化 σ比 咬 (pyridine-N-oxide))，以及Ν-胺基銨鹽内的正電荷氮原子 (如，N -胺基 σ比咬鹽（N-aminopyridinium))。 專利説明書全文中除非特別指定外，本發明化合物之 苯并硫氮呼環内的該氮原子可視需要為一四級氮原子。非 限制性實施例包括ARM-11 3和ARM-11 9。 本發明化合物具有其互變異構物的型式，例如，醯胺 44 200800930 或亞胺醚（imino ether)。此處全部此類互變異構物亦屬 本發明的一部分。 此處所述「前驅藥」一詞意指一化合物投予至一目 對象之後可藉由代謝或化學過程而化學轉變成本發明化 物。 本發明化合物的全部立體異構物（例如，由於各種取 基上的不對稱碳原子而產生者），包括鏡像異構物和非鏡 異構物，均屬於本發明的範圍。本發明化合物的單純立 異構物，例如，為實質上無其他異構物（如，具有特定活 的純或實質上純光學異構物），或可為例如消旋異構物或 全部其他或其他選取之立體異構物的混合物。本發明之 掌中心（chiral center)可具有如IUPAC命名法所定義的 或R構形。可藉由物理方法分離消旋異構物，舉例如分 結晶法、非鏡像異構衍生物的分離或結晶法或藉由對掌 柱層析（chiral column c hr omatog rap hy)的 分離法。藉由 何適當的方法可從消旋異構物獲得個別的光學異構物， 括但不偈限於習知的方法，例如與一光學活性駿反應隨 進行結日日的鹽形成法。 本發明化合物的後續製備過程較佳為分離和純化以 得該化合物含量等於或大於99%重量百分比的組合物（「 質上純化的」化合物），然後如此處所述的方法進行使用 配製。此類本發明「實質上純化的」化合物亦屬於本發 的一部分。 本發明化合物的全部構形異構物可以混合物或純化 於 楳 合 代 像 體 性 與 對 S 餾 管 任 包 後 獲 實 或 明 或
200800930 實質上純化的形式存在。本發明化合物的定義包括〕 和反式（五)烯烴異構物，以及環烴或雜環的順式和反 物。 專利說明書全文中，可選擇其基團和取代基以 定的分子基團和化合物。 本發明所提供的化合物可治療和預防與調節細 通道功能之RyR受體相關的失調和疾病。更明確而 發明所提供的化合物可治療或預防RyR通道内的滲 RyR受體相關的失調和疾病」意指可藉由調節細胞 道功能之RyR受體而治療和/或預防的失調和疾病 RyR受體相關的失調和疾病」包括，但不侷限於， 調和疾病、骨f各肌肉失調和疾病、認知障礙和疾病 高熱症、糖尿病和嬰兒猝死徵候群。心臟失調和疾病 但不侷限於，不規則心搏失調和疾病、運動引起的 心搏失調和疾病、心因性猝死、運動引起的心因性 充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病以及高血壓。不規 失調和疾病以及運動引起的不規則心搏失調和疾病 但不偈限於，心房和心室的心律不整、心房和心室存 心房和心室的快速型心律失常、.心房和心室的心搏 兒茶酚胺多型性心室心搏過速（CPVT)、以及其運動 變異型。骨骼肌肉失調和疾病包括，但不侷限於， 肉疲勞、運動引起的骨路肌肉疲勞、肌肉萎縮症、 病以及大小便失禁。認知障礙和疾病包括，但不侷 阿茲海默症、記憶喪失症以及年齡有關的記憶喪失 喂式(Z) 式異構 提供穩 胞内1弓 言，本 漏。「與 内#5通 ξ。「與 心臟失 、惡性 5包括， 不規則 猝死、 則心樽 包括， 振顫、 過速； 引起的 骨骼肌 膀胱疾 限於， 症0 46 200800930
化合物 在一具體實施例中，本發明提供式I化合物
q 為 0、1、2、3 或 4 ; 各R係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N〇2、-CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s( = o)2 烧基、-s( = o)烷基、
-O S (= O) 2 C F 3、Si基、-O -醯基、：)：完基、：院氧基、烧胺基、 烷基芳胺基、烷硫基、環烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、 雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基 和（雜-)芳胺基所構成之群組中；其中各醯基、-0-醯基、 烧基、烧氧基、烧胺基、烧基芳胺基、烧硫基、環烧基、 烷芳基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、 (雜-)芳基、(雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基可經過取代或未經取 代；
Ri係選自由氫、氧基、烷基、烯基、芳基、烷芳基、環烷 基、雜芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、 芳基、烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可選擇性地經過 47 200800930 取代； R2 係選自由氫、-C( = 0)R5、-C( = S)R6、 ，(CH2)m-R10、烷基、芳基、烧芳基、 烧基烧基和雜環基所翁成之群組中； 烧芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烧 地經過取代； 尺3係選自由氫、-C02Y、_C( = 〇)NHY 基、婦基、芳基、烧芳基、環烷基、 成之群組中；其中各醯基、烧基、烯 環烧基、雜芳基和雜環基可被選擇性 中Y為選自由氫、烷基、芳基、烷芳 和雜環基所構成之群組中，以及其中 基、環燒基、雜芳基和雜環基可選擇 R4係選自由氫、烷基、烯基、芳基、 芳基和雜環基所構成之群組中；其中 燒芳基、環燒基、雜芳基和雜環基可 R5 係選自由 _NRl5Ri6、-(CH2)qNRi -NHOH ^ -0R15 ^ -C(-〇)NHNRi5Ri6 NR〗5R16、_ch2X、醯基、烷基、烯基 燒基、環燒基烷基、雜芳基、雜環基 群組中;…其中各醯基、燒基、烯基、 基、環燒基烷基、雜芳基、雜環基和 過取代，以及其中q為！、2、3、4、 R6 係選自由一〇R]5、一NHNRi5Ri6、 -SO2R7、-P(=〇)R8R9、 雜芳基、環烷基、環 其中各烷基、芳基、 基和雜環基可選捧性 、酿基、-0-醯基、烷 雜芳基和雜環基所構 基、芳基、烧芳基、 地經過取代；以及其 基、環烷基、雜芳基 各烧基、芳基、燒芳 性經過取代； 烧芳基、環烧基、雜 各烧基、烯基、芳基、 選擇性經過取代； 5 R 16、-NHNR15R16、 、-C02R15、-c( = 〇) 、芳基、烧芳基、環 和雜環烷基所構成之 芳基、烧芳基、環燒 - - -· - : ... 雜環烷基可選擇性經 5或6 ; -NHOH、-NR15R16、 48 200800930
-CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烧基、環 烷基烧基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中; 其中各醯基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可選擇性經過取代; R7 係選自由乂OR15、-NR15Ri6、-NHNRi5Ri6、-NHOH、 -CH2X、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各烷基、稀基、炔基、芳基、烧芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可選擇性經過取代； R8和义9係獨立選自由-〇1^、醯基、烯基、烧氧基、炫基、 烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烧基烷基、雜芳基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基 烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可選擇性經過取代； R1 〇 係選自由-NR15R16、- Ο Η χ - S Ο 2 R11 v -NHSOiRn x -c(=o)(r12) 、 -nhoo(r12) 、 -oc = o(r12)和-p( = o)r13r14 所構成之群組中；
Rll、Rl2、Rl3 和 R 1 4 係獨立選自由-Η、- 〇H、-NH2、-NHNH2、 -NHOH、醯基、烯基、烧氧基、烧基、烧胺基、芳基、烧 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基 .所構成之群組中;其中各醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷 胺基、芳基、烷芳基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜 環基和雜環烷基可選擇性經過取代； X 係選自由鹵素、-CN、-C02R15、-C( = 0)NR15R16、 49 200800930 -NR15R16、-OR15、-S02R7 和-?( = 0)118519所構成之群組中； 以及R15和R16係獨立選自由氫、醯基、烯基、烧氧基、 -OH、-NH2、烷基、烷胺基、芳基、烧芳基、環烧基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各ϋ基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳 基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可 選擇性經過取代；以及選擇性地，Ri 5和R! 6與其所結合的 N共同形成一可以是經過取代的雜環；該苯并硫氮呼環内 的氣可選擇性地為一四級氮原子；以及其鏡像異構物、非 鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽類、水合物、 溶劑合物、複合物和前驅藥; 若當q為0和η為0時，則尺2非為氳、£1、-(：( = 〇)>1112、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH-正 丁基、-C( = 0)NHC( = 0)CH2C1、 -C( = 0)H、-C( = 0)Me、-C( = 0)Et、-C( = 0)CH = CH2、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為0和n為1或2時，則R2非為-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-S( = 0)2Me，或- S( = 0)2Et ; 再者若當q為1和R為在苯并硫氮呼環第6位置的Me、 Cl 或 F 時，貝U R2 非為氫、Me、-C( = 0)H、-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-C( = 0)Ph、：S( = 0)2Me，或-S(二0)2Et ;以及 再者若當q為1、n為0和R為在苯并硫氮呼環第7位置 的-OCT3、-OH、CrCj烧氧基時，則 R2非為氫、 = ，或
50 200800930 在一具體實施例中，本發明提供如上述的式 I化合 " - ' . : . . . .. .. . ..... - 物，但該化合物非為S24或S68。 在一具體實施例中，本發明提供式I-a化合物：
各R係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、-CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-S( = 0)2 烧基、-s( = o)烷基、 -OS ( = 0)2 CF3、醯基、烧基、烷氧基、烧胺基、烷硫基、 環烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳 基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中;其中各醯 基、烧基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜、）芳硫基和 (雜-)芳胺基可經取代或未經取代； R2 係選自由氫、-C = 0(R5)、-C = S(R6)、-S02R7、-P( = 0)R8R9、 -(CH2)m-R10、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基 和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烷基和雜環基可經取代或未經被取代； R5 係選自由-NR15R16、-NHNR!5R16、-NH0H、…0R15、 51 200800930 -C( = 0)NHNR15R16、-C02R15、-C( = 0)NR15Ri6、-CH2X、醯 基、烧基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜 環基和雜環烧基所構成之群組中；其中各驢基、烷基、烯 基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烧基、雜環基和雜環烧 基可經取代或未經取代；
R6 係選自由-〇Ri5、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15R16、 -CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各穗基、烯基、 烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 經取代或未經取代; R7 係選自由氫、-〇Ri5、-NR15R16、-NHNRi5R16、-NHOH、 -CH2X、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、 炔基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 經取代或未經取代； IU和R9係獨立.選自由-〇11、醯基、烯基、烷氧基、烷基、 烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷 胺基、芳基、環烧基、環烧基燒基、雜環基和雜環烧基可 經取代或未經取代；
Rio 係選自由 'NR15R16、-OH、-S02Ru、-NHS02Rn、 -c(=o)r12、-NH(C = 0)R12、-0(C = 0)R12 和-P( = 0)R13Rm 所 構成之群組中， m 為 0、1、2、3 或 4 ; S9. 200800930
Ri 1、Ri 2、Ri 3 和 Ri 4 係獨立選自由氫、-〇Ή、-NH2、-NHNH2、 -NHOH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、環 烧基、環烧基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之释組中； 其中各酸基、烯基、烧氧基、烧基、烧胺基、芳基、環烧 基；環烷基烷基、雜環基和雜環烧基可經取代或未經取代； X 係選自由鹵素、-CN、-C02R15、-C( = 0)NR15R16、 -NR15R16、-OR15、-S02R7 和-P( = 0)R8R9 所構成之群組中； 以及
Ru和Rl6係獨立選自由氫、醯基、烯基、烷氧基、-〇11、 -nh2、烷基、烧胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環 基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烷氧 基、烧基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基 和雜環烷基可經取代或未經取代；以及選擇性地，R】5和 Ri6與其所結合的N共同形成一可經取代或未經取代過的 雜環； 該苯并硫氮呼環内的氮可選擇性地為一四級氮原子；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥； 若當q為0和n為0時，則R2非為氫、Et、-C( = O)NH2、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH-正丁基、-C( = 0)NHC( = 0)CH2C1、 -C( = 0)H、- C( = 0)Me、- C( = 0)Et、- C( = 0)CH = CH2、- S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為0和n為1或2時，貝ij R2非為-C( = 0)Me、 ;C(二0)Et、-S( = 0)2Me，或-S( = 0)2Et ; 200800930 再者若當q為1和R為在苯并硫氮呼環第6位置的Me、 Cl 或 F 時’貝ij R2 非為氫、Me、-C( = 0)H、-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-C( = 0)Ph、-S( = 0)2Me，或-S( = 0)2Et ;以及 再者若當q為1、n為0和R為在苯并硫氮呼環第7位置 的-OCT3、-OH、CrCj烧氧基時，則 R2非為氫、 _c(=o)ch:ch2，或
在某些具體實施例中，本發明提供式I-a化合物，其 中各R係獨立選自由氫、鹵素-Ο Η、- Ο M e、- N Η 2、- Ν Ο 2、 -CN、-CF3、'OCF3、-Ν3、-S ( = 0)2(^-(:4 烧基、=
烷基、-S-Ci-C4 烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群組 中；以及η為0、1或2。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-a化合物，其 中 R2 係選自由-(：=0(115)、-0 = 3(116)、-802117、一？（ = 0)118尺9 和-(CH2)m-R10所構成之群組中。 在又另一具體實施例中，本發明提供式I-b化合物：
54 200800930
其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、_NH2、-N〇2、 -CN、-CF3、-OCF3、-n3、-so3h、Vs( = o)2 烷基、-s( = o) 烷基、-OS( = 0)2CF3、醯基 '烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫 基、環烷基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜 -)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及 其中各醯基、烧基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、(雜-)芳基、（雜-)芳硫基可 經取代或未經取代； R 2和η如上述式1-&化合物戶斤定義； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥 學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-、化合物，其 中 R’和 R”係獨立係選自由氫、鹵素-OH、-OMe、-NH2、 -N〇2 ' -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S( = 0)2Ci-C4 烷基、 烷基、-S-Ci-Cj 烷基 ' -0S( = 0)2CF3、Ph、 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為 0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-b化合物，其中R2 為選自由-c = o(r5)、-os(r6)、-so2r7、-p( = o)r8r9 和 -(CH2)m-R10所榛成之群組中。 在又另一具體實施例中，本發明提供式1-C化合物： 200800930
其中各R、R7、q和n係為如上述式^化合物中所定 義般；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物5 藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例·中，本發明提供式I c化合物，其 中各R係獨立選自由氫、_素、_〇11一〇^、_卵2、助” -CN、-CF3、-〇CF3、-N3、-S( = 〇)2Cl-C4 烷基…S(：=0)c”a 烷基、-S-Ci-C* 烷基、-0S( = 0)2CF3、ph、_NHCH2Ph、 = …OC( = 〇)Me、口末琳基和丙烯基所構成之群組 中;以及ϋ為0、1或2 〇 在其他具體實施例中，本發明提供式Ic化合物， 中以7係選自由-OH、-NR15R16、烷基、烯基、芳基、環 基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中· 中各烧基、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基 雜環烷基可經取代或未經取代。 在進一步具體實施例中，本發明提供 如71捉供式I-d化合物： 56 200800930
其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素- OH、-NH2、-NO〗、- CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s( = o)2 烷基、-s( = o)烷基、 -os(=o)2cf3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烧硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群纟且中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基 '(雜-)芳硫基可經取代或 未經取代； R7和η係如上述式I-a化合物中所定義般；以及其鏡 像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽 類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-d化合物，其 中 R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -N〇2 ' -CN > -CF3- -OCF3 ' -N3 ' -S( = 0)2Ci-C4 烷基、 -S( = 0)C】-C4 烷基、烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph、 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、α末琳基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，尺’ 為氫或-OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-d化合物，其 57 200800930 中R?係選自由-OH、-NR15R16、烷基、烯基、芳基、環燒 基、環烷基烷基、雜環基和雜環燒基所構成之群組中;其 中各烧基、烤基、芳基、％烧基、環烧基烧基、雜環基和 雜環烷基可被取代或未被取代。 在一具體實施例中，本發明提供式I-e化合物：
q(R)
其中各R、Rs、q和η如上述式^化合物所定義:以 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可 接文鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。
在某些具體實施例中，本發明提供式I-e化合物，其 中各R係獨立選自由氫、鹵素、_〇h、_0Me、NH2、_n〇2、 CF3、-〇CF3、-N3、-S( = 〇)2Ci-C4 烷基、_s( = 0)Cl_c4 S- C 1 -c 4 烧基、-〇 S (= 0 ) 2 C F 3、p h、- N H C H 2 P h、 、·OCbCOMe、口末啉基和丙烯基所構成之群組 中，以及η為〇、1或2 〇 在其他具體實施例中，本發明提供式化合物，其 中 Rs 係選自由：NR15R16、-NH0H、_0Ri5、_CH2X、烷基、 小委 盆 芳基、％烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所 構成之群組中；其中各醯基、烷基、烯基、芳基、環烧基、 200800930 環烷基烧基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代。 在一些具體實施例中，本發明提供式I-e化合物，其 中R5係具有至少一諸如螢光、生物發光、化學發光、呈色 和放射性標示基等標示基的烧基。一螢光標示基可選自 bodipy、丹磺醯、螢光素、羅丹明、德州紅、花青素染料、 焦油腦、香豆素、卡斯克德藍TM、太平洋藍、碼頭藍、俄 勒岡綠、4’，6-二脒基-2-笨吼哚（DAPI) '吲哚比拉染料、螢 光黃、碘化丙錠、吡咯紫質、精胺酸和其變異體及衍生物。
在另一具體實施例中，本發明提供式I-f化合物:
其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -CN、-CF3、-0CF3、-N3、-S03H、-s( = o)2 烷基、-s( = o) 烷基、-0S( = 0)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烧胺基、烧硫 基、環烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜 -)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中;以及 其中各醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、(雜-)芳基、(雜-)芳硫基可 經取代或未經取代； R5和η如上述式I-a化合物所定義； 59 200800930 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥 學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。
在某些具體實施例中，本發明提供式ι-f化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-3( = 0)2(^-04 烷基、 -S( = 0)Ci-C4 烷基、烷基、、0S( = 0)2CF3、Ph、 NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末淋基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-f化合物，其 中 R5 係選自由-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、烷基、 烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所 構成之群組中，其中各驢基、烧基、稀基、芳基、環烧基、 環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代。 在又另一具體實施例中，本發明提供式I-g化合物：
其中 W為S或Ο ;各R、Ri5、R〗6 ' q和η如上述式I-a 化合物所定義；以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變 異構物、藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物 和前驅藥。 60 200800930 在某些具體實施例中，本發明提供式I-g化合物，其 中各R係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、、NH2、-N02、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-ShOhCrCU 烷基、= 烧基、-S-Ci-C4 烧基、-0S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、>0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群組 中；以及η為0、1或2。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-g化合物，其 中R 1 5和R ΐ 6係獨立選自由氮、-〇只、-]^112、烧基、烧胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜環基和雜環烧基可被取代；以及選擇性地，Rl5和 R16與其所結合的N共同形成一可以是經過取代的雜環。 在一些具體實施例中，本發明提供式I」g化合物，其 中W為Ο或S。
在又另一具體實施例中，本發明提供式I-h化合物
(I-h) 其中W為S或0 ; 其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N〇2、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3 ' -S03H、,s( = o)2 烷基、，s( = o) 烷基、-OS( = 0)2 CF3 '醯基、烧基、烷氧基、烷胺基、烷硫 61 200800930 基、環烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、 、/甘 ^ ^ ^ ^ 基、炔基、（雜 _)方基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構 僻战之群組中；以及 其中各醯基、烷基、烧氧基、燒胺基 ρ ^ ^ %烷基、芳基、雜 %基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜〇若 一 Λ方基、（雜-)芳硫基可 經取代或未經取代； r】5、R16和η如上述式I-a化合物中所定義. 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、筚學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥^于 在某些具體實施例中，本發明提供式 儿 八穴八i-h化合物，立 中R’和R”係獨立選自由氫、齒素、-〇H、_〇Me、铺^ -N〇2、-CN、、CF3、_0CF3 ' _n3、s卜〇)2c”C4 技臭、 -s(=〇)Cl-c4 烧基、_s_Cl_c4 烧基、_〇s(=〇)2CF3、ph、 -NHCH2Ph、-C卜〇)Me、-OC( = 〇)Me、口末啾其 4 i 木啉基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為〇、1或3。右 / ^ ^ ^ ^ X 在一些實例中，R， 為氮或-Ο M e ’和R’’為氮。 在其他具體實施例中，本發明提供式化合物，其 中R15和R! 6係獨立選自由氫、-OH、-NH，、、卜甘 打2，基、烷胺基、 芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環基和雜環泸 衣沉基所構成之
群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環焓I 衣沉基、環烷基烷 基、雜環基和雜環烷基可經取代；以及選擇性地 ^ R16與其所結合的N共同形成一可以是經過取主 ^ 取代的雜環。 在一些具體實施例中，本發明提供式Γ 杉化物，敌^ W為〇或S 〇 〜中
在進一步具體實施例中，本發明提供式I 1化合物： eo. 200800930
環烷基所構成之群組中：其中各稀基、芳基、環烷基、龙 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代; 各R、q和η如上述式τ q几入& 4式^化合物所定義；以及其鏡^ 異構物、非鏡像異構物、互蠻里爐你 ^ _ I吳構物、樂學上可揍受鹽類 水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式Μ化合物，j 中各R係獨立選自由氫、.素、-〇H_〇Me、-ΝΗ2、_ΝΌ2
-CN> -CF3 > -OCF3 ^ -N3 ^ -S( = 〇)2Cl.c4 ^ ^ , -S( = 〇)Cl.C 烷基、冬Cl-C4 烷基、-〇S( = 〇)2CF3、Ph、-NHCH2ph -C( = 0)Me、 -〇C( = 0)Me、咮啉基和丙稀基所構成之群、 中；以及η為0、1或2。 在其他具體實施例中，本發明提供式[丨化合物，j 中R”係-NR^Rw和-ORm。在某些其他具體實施例中，r 係·ΟΗ、-OMe、-NEt、-NHEt、，NHPh、-NH2 或：難⑶ oj 啶基。 2 在一具體實施例中’本發明提供式化合物： 61 200800930
其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -cn、-cf3、-ocf3、-n3、-S03H、-s( = o)2 烷基、，s(=o) 烧基、-O S ( = O ) 2 C F 3、醯基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧琉 基、環烧基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜 -)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中乂以及 其中各醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可 經取代或未經取代；
R17 係選自由-NR15R16、-NHNR15R16、-ΝΗΟΉ、-OR15、 -CH2X、烯基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環基和雜 環烷基所構成之群組中；其中各烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代； η如上述式Ι-a化合物中所定義；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式I-j化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -N〇2、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、= 烷基、 64 200800930 -s(=〇)Ci-e4 ^ ^ - -S-C1-G4 ' -os(=〇)2cf3 ^ Ph — -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末琳基和丙烯基所 構成之群組中;以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。
在其他具體實施例中，本發明提供式I-j化合物，其 中Ri7係-NR15R16或- OR15。在某些其他具體實施例中，R17 係-OH、- OMe、-Net、-NHEt、-NHPh、-NH2 或-1^11(：112吡 啶基。 在另一具體實施例中，本發明提供式I-k化合物：
-CN、-CF3、-OCF3、-n3、-so3h、-s(=o)2 烷基、-s(=o)烷基、
-0S( = 0)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可經取代或 未經取代； R 1 8 係選自由-NR]sRl6、- C ( = Ο ) N R 1 5 R 1 6、-(C = 0)0Ri5、 -OR15、烷基、芳基、環烷基、雜環基，和在一標示基所構 65 200800930 成之群組中;其中各烷基、芳基、環烷基和雜環基可經取 代或未經取代; 其中 p 為 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ; 以及η為0、1或2; 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。
在某些具體實施例中，本發明提供式I-k化合物，其 中 R’和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、 -NO。、-CN、-CF3、-OCF3、、N3、= 烷基、 -SbCOCpC^ ^i '-S-CpC^^ jvOS^OhCFs V Ph : -NHCH2PI1、-C( = 0)Me、，0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-k化合物，其 中 R18 係選自由-NR15R16、-(C = 0)OR15、-OR15、烷基、芳 基和一標示基所構成之群組中；以及其中各烷基和芳基可 經取代或未經取代。在一些實例中，m為 1，以及R】8為 Ph、-C( = 0)OMe、-C( = 0)OH、胺烷基、-NH2、-NHOH 或 NHCbz。在其他實例中，m為0，以及R18為烷基， 例如甲基、乙基、丙基和丁基。又其他實例中，m為2， 以及R1 8為σ比洛咬、°辰°定、六氫°比σ井或0末琳。在一些具體 實施例中，m為3、4 ' 5、6、7或8，以及R18為選自b 〇 d i p y、 丹磺醯、螢光素、羅丹明、德州紅、花青素染料、焦油腦、 香豆素、卡斯克德藍τΜ、太平洋藍、碼頭藍、俄勒岡綠、 66 200800930 4’，6-二肺基-2-苯51哚（DAPI)、吲哚比拉染料、螢光黃、碘 化丙錠、吡洛紫質、精胺酸和其變異體以及衍生物的螢光 標示基。
在又另一具體實施例中，本發明提供式1-1化合物:
其中IT和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-S(=0)2 烷棊、-s(=o)烷基、 -O S ( = 0)2 CF3、醯基、烷基、烷氧基、烧胺基、烧硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環烷基、芳基、雜 環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可 經取代或未經取代； R6和η如上述式I-a化合物中所定義般； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式1-1化合物，其 中 R，和 R”係獨立選自由氫、鹵素、- OH、-OMe、-NH2、 -NO?、-CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S — OhCpCU 烷基、 -8( = 0)(^-(^4 烷基、-S-CrC、烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph、 67 200800930 -NHCH2Ph、-C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末琳基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R’ 為氫或-OMe，和R”為氫。
在其他具體實施例中，本發明提供式Γ-1化合物，其 中 R6 係選自由-NR15R16、-NHNR!5R16、-OR15、-NHOH、 -CH2X、醯基、稀基、烧基、芳基、環烷基、環烧基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烧基、芳基、環烷基、環烷基烧基、雜環基和雜環烷基可 經取代或未經取代。在一些實例中，R6係-NRi5R16，例如 -NHPh、。比11 各唆、痕淀、六氫°比σ井或口末嘛等。在一些其他 實例中，R6為烧氧基，例如-O-tBu。 在進一步具體實施例中，本發明化合物提供式I-m化 合物：
其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO!、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-S(=0)2 烧基、-s(=o)烧基、 -0S( = 0)2CF3、醯基、烧基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烧基、烧氧基、烧胺基、環烧基、芳基、雜環基、雜 200800930 環烷基、烯基、炔基、(雜-)芳基、（雜―)芳硫基可經取代或 未經取代; ... . - . ...
Rs、R9和η如上述式^化合物中所定義：以及其鏡像異 構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受趟類、 - ... 水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 在某些具體實施例中，本發明提供式化合物，其 中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-〇H、_〇Me、_NH2、 -N02 > -CN - -CF3 ^ -OCF3 ： -N3 v -S(-〇)2C^C4 ^ ^ ^ _ S (= O) C1'C 4 烧基、-§ - C ” C 4 烧基、-O S (= 〇) 2 c f 3、p h、 'NHCH2Ph、-C( = 0)Me、：0C( = 0)Me、诛琳基和丙烯基所 構成之群組中；以及n為0、1或3。在一些實例中，R， 為氫或OMe '和R”為氫。 在其他具體實施例中，本發明提供式I-m化合物，其 中和R9獨立為烷基、芳基、-OH、烷氧基或烷胺基。 在一些實例中，R8係CrCU烷基，例如Me、Et、丙基和丁 基；以及R9係芳基，例如苯基。 泰 本發明式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、 I-i、I-j、I-k、1-1和I-m化合物可用於治療和預防RyR受 體相關的失調和疾病。 此類化合物的實施例包括，但不侷限於，s 1、S2、S3、 S4、S5、S6、S7、S9、Sll、S12、S13、S14、S19、S20、 S22、S23、S25、S26、S3 6、S3 7、S3 8、S40、S43、S44、 S45、S46、S47、S48、S49、S50、S51、S52、S53、S54、 S55、S56、S57、S5 8、S59、S60、S61、S62、S63、S64、 200800930 S66、S67、S68、S69、S 7 0、S 7 1、S 7 2、S 7 3、S 7 4、S 7 5、 S76、S77、S78、S79、S80、S81、S82、S83、S84、S8 5、 S86、S87、S88、S89、S90、S91、S92、S93、S94、S95、 S96、S97、S9 8、S99、S100、S101、S102、S103、S104、 S105 -S107 ^ S108 > S109 > S110- Sill ' S112 > S113 vS114 > SI 15 > SI 16 ' S117、SU8、S119、S120、S121、S122 和 S 123 〇這些化合物具有下列結構：
70 200800930
ο S4 s
ο S5
s—- A S6
71 200800930 ο S7
S
ο S9
S
〇 S11
S
S S12
S Ν
77 200800930 〇 S 1 3
〇Me S14
si9 、^s
S20
Ί' 200800930 S22
〇
〇 S23
NH MeO
S25
74 200800930
S3 6
S
s
S3 7 S 3 8 s 200800930 HO S40
N3
O N〇2 n3 o
76 200800930
NH 2 S46 ^^3
S47
S48
N
Oh— S49
N
77 200800930 S5 0
S53
IS
7R .0 200800930 S54
S55
S56 200800930 S5 7
S
S58 S59
)Ύ"Ύ^ S60 200800930 s
〇·
S61
S63 S62
〇
N
NH
81 200800930
R7 200800930
S71
S72
200800930
S75
S76
S77
R4 200800930
S81 200800930
SB 5
R6 200800930 〇 0CMe3 S86 1 0CMe3 〇 S87 、s-
S_ S89 87 200800930
S90
S91
PhCH2NH
s- S93 88 200800930
S94
S95
〇 χ OCMe3 、S. S96
S97
OCMe3
RQ 200800930 〇 χ Η N °。Me3 S98 H2N ▼ 、S— 〇
X N OCMe3
F S99 o
X H0\/^v^N 〇CMe3 S100 N3 s-
σ S101
QO 200800930
.ch3
SI 07 s
91 200800930
NHCbz
S112
o IIS-OH π O S113
97
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•Boc s 200800930 SI 14
MeO
N s- s
Sll
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NH
〇 S118
A^\^\/Bodipy S119
MeO
200800930
SI 20
SI 21
S~^
Arm 12 3 S123 在本發明的一具體實施例中，對式I化合物而言，若 R2為-C = 0(R5)或-S02R7，則R為位在苯環的第2、3或5 位置上。 在本發明的另一具體實施例中，對式I化合物而言， 94 200800930
若R2為-C = 0(R5)或-S02R7，則各個R係獨立選自由氫、鹵 素、-OH、-NH2、-N〇2、-CN、-N3、-S03H、醯基、烷基、 烷胺基、環烧基、雜環基、雜環烷基、烯基、(雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和(雜-)芳胺基所榛成之群組中；其中各醯基、 烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、雜環基、雜環烷基、烯 基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基上可取代有一或 多個獨立還自由鹵鹵素、-N、-0、-S-、-CN、-N3、-SH、 硝基、氧基、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、婦基、芳基、 (雜-)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的基團； 在本發明另一具體實施例中，對式I化合物而言，若 R2為-C = 0(R5)或-S02R7，則至少兩個R基連接至苯環。此 外，至少兩個R基連接至苯環，且兩R基係連接至苯環的 第2、3或5位置上。又此外，各R係獨立選自由氫、鹵 素、-OH、-NH2、-NO〗、-CN ' -N3、-S03H、醯基、烷基、 烷胺基、環烷基、雜環基、雜環烷基、烯基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；其中各醯基、 烧基、烷氧基、烷胺基、環烷基、雜環基、雜環烷基、烯 基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基上可取代有一或 多個獨立選自由鹵素、-N、-0、-S-、-CN、-N3、-SH、石肖 基、氧基、sr基、烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、芳基、（雜 -)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的基團。 在本發明另一具體實施例中，對式I化合物而言，若 R2 為-C = 0(R5)，貝4 R5 係選自由-NR16、-NHNHR16、-NHOH、 -OR15、-CONH2NHR!6、-CONRi6、-CH2X、醯基、芳基、 200800930 環烷基、環烷基烧基、雜環基和雜環烧基所構成之群組中； 其中各醯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環 烷基上可取代有一或多個獨立選自由鹵素、-N、-0、-S-、 -CN、-N3、璃基、氧基、醯基、烷基、烷氧基、烧胺基、 烯基、芳基、(雜-)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的基 團。 在另一具體實施例中，本發明提供式π化合物：
其中 R = OR，，，、SR，，，、NR，，’、烧基或鹵化物，以及R’，’ = 烷基、芳基或氫，其中R可在第6、7、8或9位置。式II 化合物亦述於同時審查的申請案1 0/680,988中，將其併入 於此以供參照其全文。 作用途徑
本發明化合物，例如式 I、ϊ-a、I-b、I-c、I-d、I-e、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 和 I-m 化合物，可藉著提 高FKBP12 (鈣通道穩定蛋白1)和FKBP12.6 (鈣通道穩定 蛋白2)分別對PKA-磷酸化後之RyRl和PKA-磷酸化後之 RyR2的親和力，而減少RyR的開啟率。此外，本發明化 合物藉由增加 FKBP12 (鈣通道穩定蛋白1)與 FKBP12.6 (鈣通道穩定蛋白2)的結合親和力，而使包括CPVT-相關之 突變 RyR2通道在内等突變 RyR通道的閘控能力恢復正 96 200800930 常。因此，本發明化合物可預防與RyR受體，特別是RyRl · . . ’ . . - — ’ . - . . 和RyR2受體之調節有關的病症和疾病。此類病症和疾病 . . ... . . . . . . I ' . 的範例包括’俱不侷限於，心臟失調和疾病、骨絡肌肉失 調和疾病、緣知障礙和疾病、惡性高熱症、糠尿病和嬰兒 猝死徵候群。心臟失調和疾病包括，但不侷限於，不規則 心搏失調和疾病、運動引起的不規則心搏失調和疾病、心 因性猝死、運動引起的心因性猝死、充血性心衰竭、慢性 阻塞性肺病以及高血壓。不規則心搏失調和病病以及運動 @ 引起的不規則心搏失調和疾病包括，但不侷限於，心房和 心室的心律不整、心房和心室的振顫、心房和心室的快速 型心律失常、心房和心室的心搏過速、兒茶酚胺多型性心 室心搏過速（C P V τ)以及其運動引起的變異型。骨骨各肌肉失 調和疾病包括，但不侷限於，骨骼肌肉疲勞、運動引起的 骨絡肌肉疲勞、肌肉委縮症、膀脱疾病以及大小便失禁。 認知障礙和疾病包括’但不侷限於，阿兹海默症、記憒夺 失症以及年齡有關的記憶喪失症。本發明化合物係藉由增 _ 加FKBP12 (鈣通道穩定蛋白1)與RyR1之間的結合親和力 以及增加FKBP12.6 (鈣通道穩定蛋白2)與RyR2之間的結 合親和力來治療這些失調和疾病。 如上所述’本發明提供一種用於限制或預防目標對象 之細胞内RyR-結合fkbp(鈣通道穩定蛋白）之量降低的方 法。此處「RyR」包括RyRl、RyR2和RyR3。此外，FKBP 包括FKBP12 (飼通道穩定蛋白”和FKBpi2 6 (鈣通道穩 定蛋白2)。因此「與RyR_結合之j?KBP(RyR-bound FKBP)」 97 200800930 係指與RyR1-結合之FKBP12(鈣通道穩定蛋白））、與RyR2· 結合之 FKBP12.6(鈣通道穩定蛋白 2)和與 RyR3-結合之 FKBP12 (鈣通道穩定蛋白1)。
此處「RyR」亦包括「RyR蛋白」和「 RyR類似物」。 一「RyR類似物」係具有RyR生物活性之RyR蛋白的功 能性變異體，其與RyR蛋白具有60%或更高的胺基酸序列 相似度。本發明之RyR可為未磷酸化、經磷酸化（例如藉 由PKA加以磷酸化）或過磷酸化（例如藉由PKA加以過磷酸 化）。再者本文中之「RyR生物活性」意指在文中所述檢 測條件下，對於RyRl和RyR3而言展現出對卩尺3?12(鈣 通道穩定蛋白1)具有物理性連接或結合力的蛋白或胜肽 活性，以及對RyR2而言展現出對FKBP12.6 (鈣通道穩定 蛋白2)具有物理性連接或結合力的蛋白或胜肽活性，即其 結合力比陰性對照組之基本結合力要高出約二倍或約五 倍。 此處「FKBP」包括「FKBP蛋白」和「FKBP類似物」， 不論其為FKBP12 (鈣通道穩定蛋白1)或FKBP12.6 (鈣通 道穩定蛋白2)。除非另有明述否則「蛋白」一詞應包括蛋 白 蛋白功能部位（protein domain)、多肽或胜肽及其任何 的片段。「FKBP類似物」一詞，不論其為FKBP 12 (鈣通道 穩定蛋白U或FKBP 12.6 (鈣通道穩定蛋白2)，係指具有 FKBP生物活性且其與FKBP蛋白間具有60%或更高胺基酸 序列相似度的功能變異體。再者，此處「FKBP生物活性 意^曰&文中所述檢測條件下，蛋白質或胜肽展現出能物理 200800930 性連接或結合至該未磷酸化或非過磷酸化之 RyR2的活 性，即，其與RyR2的結合力比陰性對照組的基本結合力 要高出約二倍或約五倍。
FKBP以每RyR次單元一假分子的方式結合至RyR通 道。因此，此處「與RyR-結合之FKBP」一詞包括與一 RyRl 蛋白次單元結合的一 FKBP 12蛋白分子（鈣通道穩定蛋白 1)、與一 RyRl四聚體聯合的一 FKBP12四聚體，與一 RyR2 蛋白次單元結合的一 FKBP 12 · 6蛋白分子（鈣通道穩定蛋 白2)、與一 RyR2四聚體聯合的一 FKBP12.6四聚體、與 一 RyR3蛋白次單元結合的一 FKBP12蛋白分子（鈣通道屬 定蛋白1)或與一 RyR3四聚體聯合的一 FKBP12四聚體。 因此，「與 RyR-結合之 FKBP」係指 「與 RyRl-結合之 FKBP12」、「與RyR2-結合之FKBP12.6」和「與RyR3-結合 之 FKBP12」。 根據本發明之方法，目標對象細胞内與 RyR-結合之 FKBP量的「降低」或「失調」係指目標對象細胞内與1^11-結合之FKBP量可測得地降低、縮減或減少。可藉由投予 本發明化合物而以任何方式加以停止、妨礙、阻止、阻礙 或降低，來限制或避免目標對象細胞内的此類減少情形， 而使得目標對象細胞内與RyR-結合之fkbp量比未投予化 合物時的與RyR-結合之FKBP量要高。 藉由標準檢測法和技術可測得目標對象内與 RyR-結 合之FKBP量，包括利用習知技術中諸如免疫分析技術、 雜交分析法、免疫沈澱法、西方墨點分析法、螢光成像技 Q9 200800930 術和/或放射線測定法等以及本文中所揭示的任何檢測法 和測定法。例如，可利用技術中習知的標準方法從目標對 • . .
象的細胞内分離和純化出蛋白質，該些方法包括但不褐限 於細胞的萃取，例如，以可溶解蛋白質的清潔劑來進行萃 取，需要時可繼而進行管柱親和純化、色層分析法（例如 FTLC和HPLC)、免疫沈澱法（使用抗體）以及沈澱法（例如， 以異丙醇和諸如Trizol等試劑）。接著藉由電泳法（例如·， 在SDS-聚丙烤醯胺膠體上）分離和純化蛋白質。藉由比較 在投予 JTV-5 1 9 或式 I、i-a、i-b、I-c、I-d、I —e、、I-g、 I-h、I-i、I-j、I-k、1-1或化合物之前所測得與RyR-結合之FKBP量（根據下述的方法）以及在投予該化合物後 一適當時間所測得之與RyR-結合的FKBP數量，可測定出 該目標對象内與RyR-結合之FKBP量的降低情形，或對該 降低的限制或預防情形。 可藉由諸如抑制目標對象細胞内 FKBP和RyR的分 離、藉由增加目標對象細胞内FKBP和RyR之間的結合、 或穩定該目標對象細胞内的RyR-FKBP複合體等方式，來 限制或預防該目標對象細胞内與RyR-結合之FKBP量的降 低。此處「抑制分離（inhibiting dissociation)」一詞包括 阻斷、減少、抑制、限制或預防目標對象細胞内之FKBP 次單元物理性地解離或離開一 RyR分子，以及阻斷、減少、 抑制、P艮制或預防目標對象細胞内RyR分子物理性解離或 離開一 FKBP次單元。再者此處「增加結合（increasing binding)」一詞包括加強、增加或改善目標對象細胞内已 100 200800930
磷酸化之RyR對該FKBP的物理性結合能力（例如，結合能 力比陰性對照組之基本結合力要高出約二倍或約五倍），以 及加強、增加或改善目標對象細胞内FKBP對已磷酸化之 RyR的物理性結合能力（例如，比陰性對照組之基本結合力 要高出約二倍或約五倍）。此外，藉由直接減少目標對象細 胞内已磷酸化之RyR的量或藉由間接減少細胞内已磷酸化 之RyR的量（例如，針對細胞中用來控制或調節磷該已酸 化RyR之量或功能的酵素（如PKA)或其它内源性分子）而 限制或預防目標對象細胞内與 RyR-結合之 FKBP量的降 低。在一具體實施例中，本發明之方法可使細胞内已磷酸 化之RyR的量減少至少1 0%。在另一具體實施例中，該已 磷酸化之RyR的量可減少至少20%。 本發明之目標對象係體外和體内系統，包括但不侷全 於已分離出或經過培養後的細胞或組織、非細胞體外檢測 系統和一動物，例如兩棲類、鳥類、魚類、哺乳類、有袋 動物、人類、家飼動物（如貓 '犬、猴、小白鼠或大鼠）或 商用動物（如、牛或豬）。 該目標對象的細胞包括橫紋肌細胞 '橫紋肌係收縮肌 纖雉的重覆單位（肌原纖維節）在整個細胞中整齊排列而在 光學顯微鏡下觀察呈橫向或斜條紋之配置的肌肉。橫紋肌 細胞的範例包括，但不侷限於，隨意（骨骼）肌細胞及心肌 細胞。在一具體實施例中，用於本發明方法中的細胞係人 類心肌細胞。此處「心肌細胞」一詞包括心肌纖維，例如 在心肌内所發現者。心肌纖維係由一連串連續的心臟肌肉 101 200800930 細胞或心肌細 處以端對端連 、閭盤（intercalated disks’或稱心肌間盤） H方式所構成。這些閏盤具有兩種細胞連接 點：沿其橫向部公^ 延伸的長形橋粒（expanded desmo somes) 以及其最大處$ &〜者其縱向部分延伸的間隙接合（gap junctions) 〇
藉由投予本發明化合物至目標對象，可限制或預防與 RyR-結合之FKBP量的降低；此亦可適用於該目標對象之 細胞與本發明化合物之間的接觸。本發明化合物係鍔離子 通道調節劑。除了調節心肌細胞内的Ca2+濃度之外，本發 明化合物亦調節例如天竺鼠心室細胞等細胞内的Na+離子 流和内向整流（inward-rectifier)的1(1+流，以及抑制例如天 竺鼠的心房細胞等細胞内的延遲整流（delayed-rectifier)K + 離子流。 藥學組合物 本發明化合物以適合體内投予之生物机容形式來配製 成用於投予至人類體内的藥學組合物。根據另一態樣，本 發明提供含有式 I、I-a、I-b、I-c、i-d、I-e、I-f、I-g、I-h、 Li、I-j、I-k、1-1或I-m化合物混合藥學上可接受稀釋劑 和/或載劑的藥學組合物。該藥學可接受載劑在與該組合物 之其他成分的相容性上必需為「可接受的」並且不傷害用 藥者。此處使用的藥學上可接受載劑係選自用於藥學配方 内的各種有機或無機物質，其包括止痛劑、緩衝劑、黏合 劑、崩散劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、增量劑、滑動劑、 10?.
200800930 助溶劑、穩定劑、懸浮劑、張力劑、載劑和增稠劑。 時亦可加入藥學上的添加劑，例如抗氧化劑、芳香劑 色劑、風味劑、防腐劑和甜味劑。可接受之藥學載劑 施例尤其包括羧曱基纖維素、微晶纖維素、甘油、阿 膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、食鹽水、 酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石粉和水等等。 藉由製藥技術中習知的方法製造本發明的藥學配 例如，將式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物結合載劑和/或稀釋劑而製 浮液或溶液。或者，亦可加入一或多種樣助成分，例 衝劑、風味劑、表面活性劑等。載劑的選擇取決於化 的溶解度和化學性質、投藥途徑及標準的藥學實務。 藉由使化合物接觸目標對象體内的標的細胞（例如 肌細胞）而將式！、！-^、！-!)、！-。、^、！-©、】-:^!·^、 I-i、I-j、I-k、1-1或I-m化合物投予至一目標對象内 用引入和投遞蛋白質、核酸和其他藥物的習知技術使 合物接觸（例如，引入）目標對象的細胞。使細胞接觸 明化合物之方法的實施例包括，但不侷限於，吸收作 電穿透法（electroporation)、浸潤法（immersion)、注身十 入法、微脂粒傳遞法、轉染法（transfection)、輸 (t r a n s f u s i ο η )、載體（v e c t 〇 r)和其他藥物傳遞載劑和方 當已定位出目標對象一特定部位的標的細胞時，較佳 用注射或其他方法（例如，將化合物引入血流或其他體 將本發明化合物直接引至該細胞。藉由習知技術中的 需要 、著 的實 拉伯 褐藻 方。 I-i、 成懸 如緩 合物 j ，心 I-h、 °利 該4匕 本發 用、 '引 注法 法。 為利 液内） 標準 101 200800930 偵測法檢測目標對象之組織内的標的細胞，例如包括但不 侷限於免疫學技術（例如，免疫組織化學染色）、螢光成像 技術和顯微技術。
此外，可藉由習知的投藥途徑將本發明化合物投予至 人類或動物目標，該等投藥途徑包括，但不侷限於，口服、 舌下或頰内、腸道外、經皮、吸入或鼻内、陰道内、直腸 内和肌肉内投予。本發明化合物之腸道外投藥法包括藉由 肌膜下、囊内、顱内、皮内、椎鞘内、肌肉内、眼内、腹 腔内、脊髓内、胸骨内、血管内、靜脈内、基質組織、皮 下或舌下之注射，或藉由導管（catheter)注入。在一具體實 施例中，藉由遞送至該目標對象的肌肉（包括，但不侷限於 該動物的心肌）而將該藥物投予至該目標對象。在一具體實 施例中，經由插入至目標對象心臟中的導管而針對心肌細 胞進行藥物遞送地將該藥物投予至目標對象。 至於口服投藥而言，本發明化合物的S己方可製成膠 囊、錠劑、粉末、顆粒、懸浮液或溶液。該配方含有一般 的添加物，如乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉或馬鈐薯澱粉。 該配方亦含有黏合劑，例如微晶纖維素、纖維素衍生物、 阿拉伯膠、玉米澱粉或凝膠。此外，該配方亦含有崩散劑， 例如玉米澱粉、馬鈐薯澱粉或羧曱基纖維素鈉。該配方亦 含有無水石粦酸氫妈(dibasic calcium phosphate anhydrous) 或殿粉乙醇酸鈉（s o d i u m s t a r c h g 1 y c ο 1 a t e )。最後’配方内 可含有潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂。 毳 對腸道外投藥（即，經由消化道之外的途徑投藥)而 104 200800930
言，本發明化合物可與目標對象之血液等張的滅菌水溶液 相結合。此類配方的製備係藉由將固態活性成分溶解於含 有諸如氯化鈉、甘油等生理相容物質且具有與生理條件相 容之缓衝pH値的水中而製成水溶液，然後將該溶液滅菌。 該配方可置於單劑量或多劑量的容器内，例如密封於安瓿 或玻璃瓶内。該配方可藉由任何注射模式來加以遞送，包 括但不侷限於，肌膜下、囊内、顱内、皮内、椎鞘内、肌 肉内、眼内、腹腔内、脊髓内、胸骨内、金管内、靜脈内、 基質組織、皮下或舌下之注射，或藉由導管方式注入目標 對象心臟内。 對經皮投藥而言，本發明化合物可結合皮膚助滲透 劑，如丙二醇、聚乙二醇、異丙醇、乙醇、油酸、N-甲基 °比口各σ定酮（iV-methylpyrrolidone)等而增力σ本發明化合物對 皮膚的滲透性並允許化合物穿透皮膚進入血流内。該等化 合物/助滲透劑組合物亦可進一步結合諸如乙基纖維素、輕 丙基纖維素、乙烯/乙酸乙婦酯、聚乙稀°比17各°定S同（ρ ο 1 y ν i n y 1 pyrroli done)等聚合物，而使組合物成為膠狀，並可使該膠 狀組合物溶解於如二氯甲烷等溶劑内、蒸發至所需的黏度 然後塗佈於背襯材料上而形成貼片。 在一些具體實施例中，該組合物係製成單位劑型，例 如錠劑、膠囊或單劑量玻璃瓶。視所需臨床效果，依照投 予選定化合物之各疾病而設計的臨床試驗期間來決定適合 的單位劑量，即有效治療劑量。本發明亦提供用於治療和 預防目標對象之例如心因性失調等疾病的製品。讓等製品 105 200800930 包括由一或多種如本文所述之式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、 I-f、I-g ' I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化合物所構成的 藥學組合物。該製品與用以指示該藥學組合物所洽療和/ 或預防之各種疾病的說明書共同包裝。例如，該製品含有 本文所揭示能治療或預防一肌肉性疾病的單位劑量化合 物，以及指示該單位劑量所能治療或預防一特定疾病（如心 律不整）的說明書。
根據本發明的方法，係將可有效限制或預防目標對象 體内（特別是指目標對象體内細胞中）RyR-結合之FKBP濃 度降低的式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物之藥量投予至目標對象（或接觸 該目標對象的細胞）。熟知該領域之技術者可根據習知程序 包括活體内所建立之效價曲線（tit ration curves)的分析以 及本文中所揭示的方法和檢測法可輕易地測定出此有效劑 量。在一具體實施例中，可有效限制或預防目標對象内與 RyR-結合之FKBP含量降低的本發明化合物用量係介於約 0.01毫克/公斤/天至約2 0毫克/公斤/天之間，以及/或足以 達到介於約3 0 0奈克/毫升至約1 0 0 0奈克/毫升之血漿濃度 的化合物用量。在一具體實施例中，本發明化合物的用量 為介於約10毫克/公斤/天至約20毫克/公斤/天之間。在另 一具體實施例中，投藥量係介於約0.0 1毫克/公斤/天至約 1 0毫克/公斤/天之間。在另一具體實施例中，該投藥量係 介於約0.01毫克/公斤/天至約5毫克/公斤/天之間。在另 一具體實施例中，該投藥量係從約0 . 〇 5毫克/公斤/天至約 106 200800930 5毫克/公斤/天。在另一較佳具體實施例中，該投藥量係介 於約0.0 5毫克/公斤/天至約1毫克/公斤/天之間。 3_ 本發明提供一種用於治療罹患與RyR受體調節相關， 特別指骨路肌肉失調（RyR 1)、心因性疾病（RyR2)和認知失 調（RyR3)等各種疾病之患者的新穎治療方法。
在本發明的一具體實施例中，該目標對象仍未發展成 病症，例如心因性疾病（如，運動引起的心律不整）。在本 發明的另一具體實施例中，該目標對象亟需治療疾病，包 括一心因性疾病。 本發明化合物可治療或預防的各種疾病包括，但不侷 限於，心臟失調和疾病' 骨骼肌肉失調和疾病、認知障礙 和疾病、惡性高熱症、糖尿病和嬰兒猝死徵候群。心臟失 調和疾病包括，但不侷限於，不規則心搏失調和疾病、運 動引起的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、運動引起 的心因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病以及高血 壓。不規則心搏失調和疾病以及運動引起的不規則心搏失 調和疾病包括，但不侷限於，心房和心室的心律不整、心 房和心室的振韻、心房和心室的快速型心律失常、心房和 心室的心搏過速 '兒茶酚胺多型性心室心搏過速（CPVT)、 以及其運動引起的變異型。骨骼肌肉失調和疾病包括，但 不侷限於，骨骼肌肉疲勞、運動引起的骨骼肌肉疲勞、肌 肉萎縮症、膀胱疾病以及大小便失禁。認知障礙和疾病包 107 200800930 括，但不侷限於，阿茲海默症、記憶喪失症以及與年齡有 關的記憶喪失症。熟習本技術之人士將可根據本文中提供 的資料進一步確認可利用本發明化合物有效治療的其他疾 病包括但不偏限於肌肉和心因性疾病。
可有效限制或預防目標對象内與 RyR2 -結合之 FKBP12.6量降低的本發明化合物用量係有效預防目標對 象之運動引起心律不整的用藥量。心律不整係一種呈現異 常心跳速率或心跳節率的心臟電性活性失調。此處「有效 預防運動引起之心律不整」的本發明化合物用量包括可有 效預防運動引起心律不整（例如，心悸、暈厥、心室振顫、 心室心搏過速和心因性猝死）形成臨床損傷或症狀的式I、 I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或I-m化合物用量。有效預防目標對象之運動引起心律不 整的化合物用量將視各病例的特定因素而定，包括運動引 起心律不整的類型、目標對象的體重、該目標對象疾病的 嚴重程度，以及該化合物的投藥模式。熟悉該項技術者可 根據習知程序包括臨床試驗和本文中所揭示的方法輕易地 決定其用量。在一具體實施例中，有效預防運動引起心律 不整的本發明化合物用量係有效預防運動引起目標對象心 因性猝死的用量。在另一具體實施例中，本發明化合物可 預防目標對象之運動引起的心律不整和運動引起的心因性 猝死。 由於本發明化合物能穩定與RyR-結合之FKBP以及維 持和恢復 RyR之動態 PKA磷酸化和去磷酸化作用的平 腦 200800930 衡，故本發明化合物亦可有效用於治療已呈現這些疾病之 臨床症狀的目標對象。例如，若早期發現該目標對象之疾 病的臨床症狀，貝1j 式 I、I - a、I - b、I - c、I - d、I - e、I - f、I - g、 I-h、I-i、I-j、I-k、1-1或I-m化合物可有效限制或預防該 目標對象體内與RyR-結合之FKBP量的進一步降低。
此外，本發明之目標對象為可能罹患運動引起之心因 性疾病的候選患者，例如可能罹患運動引起之心律不整的 患者。運動引起的心律不整係一種目標對象在運動期間/ 之後所形成的心臟疾病，例如，包括任何導致心因性猝死 的心室振顫或心室心搏過速。運動引起之心因性疾病的「候 選患者」係指一已患有、或被認為罹患、或被懷疑患有運 動期間/之後形成心因牲疾病之危險的目標對象。運動引起 之心律不整的候選患者包括，但不侷限於，已知患有兒茶 酚胺多型性心室心搏過速（CPVT)的動物/人類、疑似患有 CPVT的動物/人類、以及在運動期間/之後已知、或被認 為、或懷疑將造成心律不整之危險的動物/人類、以及即將 運動、正進行運動或已完成運動時的.動物/人類。如上所 述，CPVT係具有正常心臟結構之目標對象中的一種遺傳 性疾病。其特徵為壓力引起的心室心搏過速，即，一種導 致心因性猝死的致死性心律不整。患有CPVT的目標對象 中，運動和/或壓力將在無可測得結構性心臟疾病之情況下 引起能導致心因性猝死（SCD)的雙向性和/或多型性心室心 搏過速。患有CPVT的目標對象在運動時會造成心室性心 律不整，但在休息時則不會造成心律不整。
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200800930 因此，仍為本發明另一具體實施例中，該已運動 動中的目標對象發展出一運動引起的疾病。在此病例 能有效限制或預防目標對象體内與RyR-結合之FKBP 低的本發明化合物用量為可有效治療目標對象之運動 疾病的化合物用量。此處「有效治療一運動引起之疾 的本發明化合物用量包括可有效減輕或改善運動引起 (例如，在心律不整、心悸、暈厥、心室振顫、心室心 速和心因性猝死的病例中）之損傷或症狀的式I、I - a、 I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I -合物用量。有效治療目標對象之運動引起疾病的本發 合物用量將視各病例的特定因子而定，包括該運動引 病的類型、目標對象的體重、該目標對象之病情的嚴 度以及該化合物的投藥模式。熟悉該項技術者可根據 程序包括臨床試驗及本文中所揭示的方法輕易地決定 量。在一具體實施例中，利用式I、I-a、I-b、I-c、I-d、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化合物治療 對象之運動引起的疾病。 本發明進一步提供一種用於治療目標對象之運動 疾病的方法。該方法包括將有效治療目標對象之運動 疾病的式 I、 I_a、 I-b、 I-c、 I-d、 I-e、 I-f、I-g、 I-h、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物用量投予至目標對象。有 療目標對象之例如運動引起心律不整的適當化合物用 介於約5毫克/公斤/天至約2 0毫克/公斤/天之間，和/ 夠達到介於約3 0 〇奈克/毫升至約.1 0 0 0奈克/毫升間之 或運 中， 量降 引起 病」 疾病 搏過 I-b、 m化 明化 起疾 重程 習知 其用 I-e > 目標 引起 引起 I-i、 效治 量為 f或足 金漿 110
200800930 濃度的用量。本發明亦提供一種用於預防目標對 引起疾病的方法。該方法包括將一有效預防目標 動引起疾病的本發明化合物用量投予至目標對象 防目標對象之運動引起疾病的適當本發明化合物 於約5亳克/公斤/天至約20毫克/公斤/天之間，^ 達到介於約3 00奈克/毫升至约1 000奈克/毫升間 度的用量。此外，本發明提供一種用於預防目標 動引起疾病的方法。該方法包括將一有效預防目 運動引起疾病的本發明化合物用量投予至目標對 預防目標對象之運動引起疾病的適當本發明化合 介於約5毫克/公斤/天至約20亳克/公斤/天之間 夠達到介於約300奈克/毫升至約1 000奈克/亳升 濃度的用量。 此外，該化合物可預防在FKBP 12.6基因内 子缺陷之目標對象體内的不規則心搏疾病。 該式 I、 I-a、 I-b、 I-c、 I-d、 I-e、 I-f、 I-g、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物可單獨使用、相互結 或結合其他具有心血管活性的藥物使用，具有心 的藥物包括，但不偈限於，利尿劑、抗凝血劑、 劑、防心律不整劑、強心劑、心率劑（chronotropic α和β阻斷劑、血管收縮素抑制劑和血管擴張劑 本發明化合物與其他心血管藥物的組合可分開投 投予。此外，可在投予該藥物組合物中的其他藥 同時或之後投予該組合物中之一種成分。 in 象之運動 對象之運 。有效預 用量為介 k /或足夠 之血漿濃 對象之運 標對象之 象。有效 物用量為 ，和/或足 間之血漿 患有雜合 I-h、I-i、 合使用， 血管活性 抗血小板 agents)、 。再者， 予或共同 物之前、
200800930 在上述方法的各種具體實施例中，目標 引起的心律不整還結合有 VT。在一些具體 VT係CPVT。在這些方法的其他具體實施例 象係一運動引起心律不整的候選患者，包括 性猝死的候選患者。 鑑於上述的方法，本發明亦提供利用本 限制或預防一疾病之候選患者體内與RyR-結 降低的方法。本發明亦提供利用本發明化合 防目標對象之肌肉疾病的方法。再者，本發 發明化合物來預防性處理或預防目標對象之 疾病的方法。 因此，本發明進一步提供用於檢測本發 預防RyR受體相關失調和疾病之效果的方法 驟包括：（a)獲得或產生含RyR的培養細胞 胞與一或多種本發明化合物接觸；（c)使該 或多種已知可增加細胞内RyR之填酸化作用 及（d)測定該一或多種本發明化合物是否可 胞内與RyR-結合之FKBP量的降低。此處厂 胞係指可自然表現或產生RyR(包括RyR 1、 或其衍生物或類似物）的細胞。已知能增加魚 磷酸化作用的條件包括但不侷限於PKA。 在本發明的方法中，藉由能使.藥物/藥劑 觸的任何標準方法使細胞接觸一或多種本發 包括本文中所述之任何藥物引入和投予模式 m 對象之由運動 實施例中，該 中，該目標對 運動引起心因 發明化合物於 :合之FKBP量 物來治療或預 明提供利用本 運動引起肌肉 明化合物對於 。該方法的步 ,;(b)使該細 細胞暴露於一 的條件下；以 限制或預防細 含RyR」之細 RyR2 和 RyR3 s胞内 RyR之 與細胞有效接 明的化合物， 。可藉由習知 200800930 的程序測量或偵測細胞内之RyR-結合FKBP的濃度，包括 藉由熟習本技術之人士所習知或本文中所述的任何方法、 分子程序和檢測法。在本發明的一具體實施例中，本發明 的該一或多種化合物可限制或預防細胞内與 RyR-結合之 FKBP量的降低。
已知RyR，包括RyRl、RyR2和RyR3，涉及許多細胞 内的活動。例如，已知RyR2通道在心肌細胞内之EC |馬合 和收縮力上扮演重要角色。因此，可清楚暸解到，能限制 或預防細胞内與RyR-結合之FKBP的量，特別是指心肌細 胞内與RyR2-結合之FKBP12.6量降低的預防性藥物可有 效調節許多RyR-相關的生物活動，包括EC耦合和收縮。 因此，評估本發明的該一或多種化合物對細胞内，特別是 心肌細胞内之EC耦合和收縮的效果，以及進而評估其對 預防運動引起之心因性猝死的有效性。 因此，本發明方法進一步包括步驟：使本發明的一或 多種化合物接觸一含RyR的培養細胞；以及測定該一或多 種化合物對該細胞内 RyR相關之生物活動的影響。此處 「RyR-相關之生物活動」包括涉及RyR之量或活性的生物 化學或生理過程。本文所揭示之RyR-相關生物活動的範例 包括，但不侷限於，心肌細胞内的 EC耦合和收縮。根據 本發明的方法，使該一或多種化合物於體外接觸一或多個 細胞（例如’心肌細胞）。舉例而言，使培養的細胞與含一 或多種式 I、 I-a、 I-b、 I-c、 I-d、 I-e、 I-f、 I-g、 I-h、 I-i、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物的製備物共同培養。然後藉由 1Π
200800930 任何該技術領域中所習知的生物檢測法或方法， 墨點法、單通道記錄法和任何本文中所揭示的其 測定該化合物對RyR-相關生物活動的影響。 本發明更有關於經上述鑑定法所鑑定的一 I、I - a、I - b、I - c、I - d ' I - e、I _ f、I - g、I - h、I - i、 1-1或 I-m化合物，以及含該化合物和一藥學可 和/或稀釋劑的藥學組合物。該化合物可有效用於 對象之運動引起的心因性猝死，以及用於治療或 與RyR-相關的疾病。此處「RyR-相關的疾病」 RyR的量或活性有關的病症、疾病或失調症狀， 與RyR-相關的生物活動事件。藉由投予目標對象 療或預防 RyR-相關疾病的化合物來治療或預防 的RyR-相關疾病。熟習本技術之人士可輕易地決 量。在一具體實施例中，本發明藉由投予能有效 標對象之運動引起心因性猝死的該一或多種本發 量以提供一種用於預防目標對象之運動引起心因 方法。 本發明亦提供一種體内檢測本發明化合物對 受體相關失調病症和疾病之有效性的方法。該方 包括：（a)獲得或產生一含RyR的動物；（b)將 本發明化合物投予至該動物；(c)使該動物暴露 種已知可增加細胞内RyR之填酸化作用的條件1 測定該化合物限制或預防該目標對象内RyR-結< 之降低的程度。該方法的進一步包括步驟：(e) Π4 包括免疫 他方法來 或多種式 I-j、I-k、 接受載劑 預防目標 預防其他 指已知與 以及包括 一有效治 目標對象 定出該用 預防該目 明化合物 性猝死的 預防RyR 法的步驟 一或多種 於一或多 :;以及（d) > FKBP 量 將一或多 200800930 種本發明化合物投予至含RyR的動物；以及（f)測定該化 合物對該動物内之RyR-相關生物活動的影響程度。亦提供 一種含此化合物的藥學組合物；以及一種籍由投予有效預 防運動引起心因性猝死之用量的化合物至該目標對象以預 防該目標對象運動引起心因性猝死的方法。
已顯示可阻斷 PKA活化作用的化合物將可降低 RyR 通道的活動，而導致較少的ί弓被釋入細胞内。該些可結合 至RyR通道的FKBP結合位置且當通道被ΡΚΑ磷酸化時不 會脫離該通道的化合物亦預期可降低因回應 PKA活化作 用或其他活化RyR通道之誘因所作出的通道的活動。此類 化合物亦可導致较少的妈被釋入細胞内。 藉由實施例，該診斷性檢測法可利用鈣敏感性螢光染 料（例如，Fluo-3、Fura-2等）偵測經由RyR通道釋入細胞 内的鈣。將細胞載入所選定的螢光染料，然後以RyR活化 劑刺激該細胞之後，測定鈣-依賴性螢光信號的降低程度 (參閱 Brillantes等人’ FK5 06-結合蛋白之鈣釋放通道（理 阿諾鹼受體）功能的穩定化作用。Ce//s，77 : 5 1 3-23，1 994 ; Gillo等人，誘發鼠紅血球白血細胞分化期間的鈣進入， Blood，8 1 : 783-92，1 9 9 3 ； J ay ar am an 等人’藉由酷胺酸 磷酸化作用調節肌醇1，4,5-三磷酸鹽受體。Scheme，272 : 1 492〜94 ， 1 996)。利用光電倍增管（photomultiplier tube) 監控鈣-依賴性螢光信號，及以適當的軟體進行分析。此檢 測法可輕易地自動化以利用多孔盤進行本發明化合物的篩 檢0 115 200800930 \月化合物可抑制RyR_介導細胞内鈣釋放的ΡΚΑ_ 、 作用，所進行之檢測分析涉及在例如Sf9、ΗΕΚ293 也等異源性表現系統内表現重組RyR通道。亦 "二5表現RyR與卜腎上腺素姓受體。此將可測定在添加 β月腺不丨生叉體激動劑之後本發明化合物對活化作 用的影響。
亦仏測與心衰竭程度有關的RyR2之PKA磷酸化程 度’、、丨後用來判定本發明一或多種化合物對阻斷RyR2通 道之PKA %酸化作用的效果。此類檢測法係建立在利用對 RyR2蛋白具有特異性的抗體。例如，免疫沈澱RyR2_通道 蛋白然後以PKA和[γ32Ρ]-ΑΤΡ進行磷酸化。接著利用磷光 顯像儀（phosphorimager)測定轉移至RyR2蛋白上的放射性 [P ] “ §己的量（參閱M a r X等人，使ρ κ B P 1 2,6離開釣釋放 通道（理阿諾鹼受體）的PKA磷酸化作用：衰竭心臟的調節 問題。Ce//，101: 365〜76，2000)。 本發明化合物的另一種檢測法係利用可偵測在 Ser 2 843位置被PKA碟酸化之RyRl或在Ser 2809位置被PKA 磷酸化之 RyR2 的磷酸化表位抗原特異性抗體 (phosphoepitope-specific antibody)。可利用此類抗體進行 免疫墨點法來測定這些化-合物對治療心衰竭和心律不整的 效果。此夕卜，利用經RyR2 S2809A和RyR2 S2809D基因替 換的小白鼠來測定心衰竭和心律不整的治療效果。此類小 白鼠進一步提供RyR2的PKA過磷酸化作用為心衰竭和心 律不整之致病因的證據，其顯示RyR2 S28〇9A突變抑制心 116 200800930 衰竭和心律不整，以及RyR2 S2809D突變則使心衰竭和心 律不整更加惡化。 因此，在一特定具體實施例中，本發明提供一種治療 心衰竭、心房振顫或運動引起心律不整的方法，該方法包 括將選自式 I、I- a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I- g、I-h ' I-i、 I-j、I-k、1-1或I-m化合物之有效治療劑量的化合物投予 至需治療的動物。
細胞内C a2 +滲漏被認為是肌肉性能低落和萎縮性肌肉 重塑作用的主要仲介因子。肌肉萎縮症為具有無力和逐漸 性肌肉萎縮之特徵的異源性遺傳病（heterogeneous hereditary disease)。所有形式的肌肉萎縮症均和肌縮蛋白 •相關蛋白複合體（dystrophin-associated protein complex，亦稱為dystrophinopathies)有關，杜氏肌肉萎縮 症（DMD)為最常見之遺傳病中的一種（性聯遺傳；3,5 00位 小孩中發生一位），且多數病人通常在3 0歲以前死於呼吸 和/或心衰竭。貝氏肌肉萎縮症（BMD)代表較輕微疾病形 式’其具有較少量或表現出截短型（t r u n c a t e d )的肌縮蛋白 (dystrophin)，而杜氏肌肉萎縮症患者貝ij完全缺乏或具有極 低量的肌縮蛋白。杜氏和貝氏肌肉萎縮症（DMD/BMD)係導 因於在編碼著 427-kDa細胞骨架蛋白-肌縮蛋白之基因中 發生突變。然而，隨著年齡增長，BMD患者較DMD患者 更為常見有心臟症狀並且和骨骼肌肉症狀無關。由於偶發 性病例高度影響的緣故，無法藉由遺傳篩檢法除去DMD， 因此亟需一種有效的治療法。已知D M D / B M D總是與細胞 117 200800930 内鈣的代謝作用不正常有關。由於認為 DMD肌纖維細胞 内的Ca2+濃度改變代表一種主要致病機制，因此亟需發展 一種可預防造成骨骼肌退化之細胞内Ca2+異常的治療法。
已知缺乏肌縮蛋白的表現係DMD和BMD内的主要基 因缺陷。然而，仍無法得知導致逐漸性肌肉損傷的關鍵機 制。目前認為在休息狀態下增加細胞内的Ca2+濃度（[Ca2^) 直接助漲有害的肌細胞（肌纖維）損傷以及同時活化 Ca2 + -依賴性蛋白酶（Ca2 + -dependent proteases)。由於在mdx小 白鼠之壞死肌纖維内的妈激活蛋白酶（c alp aiη)的活性升高 以及妈激活蛋白酶功能異常導致肢帶型（limb-girdle)肌肉 萎縮症，因此藉由抑制細胞内Ca2+濃度的升高以避免活化 鈣-依賴性蛋白酶可作為預防 DMD之肌肉委縮的一種方 法。正常和萎縮肌肉之間[Ca2 + ]i的明顯差異已顯示於肌管 (m y 〇 t u b e s )和動物模型内，動物模型包括肌縮蛋白-缺陷 mdx小白鼠。藉由投予含式1' I-a、I-b' I-c、I-d、I-e、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化合物的藥學組 合物可預防細胞内Ca2+的升高。 本發明亦提供一種診斷目標對象之失調病症或疾病的 方法，該方法包括：從該目標對象獲得細胞或組織樣本； 從該細胞或組織獲得 DNA ;比較取自該細胞或該組織的 DNA與一編碼著RyR的控制組DNA，以判定取自細胞或 組織的DNA是否存在突變，若出現突變表示患有疾病或失 調。在一具體實施例中，該突變為位在染色體 Iq42~q43 的RyR2突變。在另一具體實施例中，該突變為一或多個
200800930 CPTV突變。在另一具體實施例中，該突變為SIDS患者 編碼著RyR2之DNA中的突變。該診斷法係用於檢測一 人、兒童或胎兒的疾病或失調病症。該疾病和失調包括 但不侷限於，心臟失調和疾病、骨骼肌肉失調和疾病、 知障礙和疾病、惡性高熱症、糖尿病和嬰兒猝死徵候群 心臟失調和疾病包括，但不偏限於，不規則心搏失調和 病、運動引起的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、 動引起的心因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病 以及高血壓。不規則心搏失調和疾病以及運動引起的不 則心搏失調和疾病包括，但不侷限於，心房和心室的心 不整、心房和心室的振顫、心房和心室的快速型心律失薄 心房和心室的心搏過速、兒茶紛胺多型性心室心搏過 (CPVT)以及其運動弓丨起的變異型。骨骼肌肉失調和疾病 括，但不侷限於，骨骼肌肉疲勞、運動引起的骨骼肌肉 勞、肌肉萎縮症、膀胱疾病以及大小便失禁。認知障礙 疾病包括，但不侷限於，阿茲海默症、記憶喪失症以及 齡有關的記憶喪失症。 本發明進一步提供一種用於診斷目標對象之失調和 病的方法，該方法包括：從該目標對象獲得細胞或組織 本；在可增加細胞内RyR之磷酸化作用的條件下將該細 或組織樣本與本發明化合物共同培養；判定（a)相較於未 有突變RyR鈣通道之對照組細胞或組織内結合至鈣通道 定蛋白的RyR而言，該細胞或組織内結合至4弓通道穩定 白上的的RyR (即，結合至鈣通道穩定蛋白1的RyR 1、
HQ 之 成 認 〇 疾 運 規 律 速 包 疲 和 年 疾 樣 胞 具 穩 蛋 結
200800930 合至鈣通道穩定蛋白2的RyR2或結合至鈣通道穩定蛋 的 RyR3)是否增加，或（b)與不具有鈣釋放降低情形 照組細胞比較下，該細胞或組織中之RyR通道内是否 鈣釋放降低的情形；若在（a)步驟中 RyR-結合妈通道 蛋白增加，則表示該目標對象患有失調或疾病；或4 步驟中RyR通道内之鈣釋放較對照細胞要低，則表示 標對象患有心因性疾病或失調。該診斷法係用於檢測 人、兒童或胎兒是否患有疾病或失調。該疾病和失調包 但不侷限於，心臟失調和疾病、骨骼肌肉失調和疾病 知障礙和疾病、惡性高熱症、糖尿病和嬰兒猝死徵候 心臟失調和疾病包括，但不侷限於，不規則心搏失調 病、運動引起的不規則心搏失調和疾病、心因性抑死 動引起的心因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺 以及南血壓。不規則心搏失調和疾病以及運動引起的 則心搏失調和疾病包括，但不侷限於，心房和心室的 不整、心房和心室的振顫、心房和心室的過速型心律头 心房和心室的心搏過速、兒茶酚胺多型性心室心搏 (CPVT)以及其運動引起的變異型。骨骼肌肉失調和疾 括，但不侷限於，骨骼肌肉疲勞；運動引起的骨骼肌 勞、肌肉萎縮症、膀胱疾病以及大小便失禁。認知障 疾病包括，但不侷限於，阿茲海默症、記憶喪失症以 齡有關的記憶喪失症。 本發明進一步提供一種診斷目標對象内之心因性 或疾病的方法，該方法包括：從該目標對象獲得心臟 17.0 白1 的對 發生 穩定 (b) 該目 一成 括， 、認 群。 和疾 、運 病、 不規 心律 ‘常、 過速 病包 肉疲 礙和 及年 失調 細胞
200800930 或組織樣本；在可增加細胞内 RyR2之磷酸化作 下將該心臟細胞或組織樣本與式I、I-a、I-b、I-c、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k ' 1-1 或 I-m 化合物共 以判定（a)與具有未突變尺7112鈣通道之對照組 織内結合至鈣通道穩定蛋白2的^^112比較下， 該組織内結合至鈣通道穩定蛋白2的RyR2與是 或（b)與無鈣釋放降低情形的對照組細胞比較下 或組織之RyR2通道内是否發生鈣釋放降低的情： 步驟中若RyR2 -結合鈣通道穩定蛋白2增加，則 標對象患有失調或疾病；或在步驟（b)中若RyR2 鈣釋放較對照組細胞要低，則表示該目標對象患 疾病或失調。此方法可用於診斷 CPTV。此方法 診斷嬰兒猝死症（SIDS)。此方法亦可另外被用於 則心搏失調和疾病、運動引起的不規則心搏失調 心因性猝死、運動引起的心因性猝死、充血性心 性阻塞性肺病以及高血壓。不規則心搏失調和疾 動引起的不規則心搏失調和疾病包括，但不侷限 和心室的心律不整、心房和心室的振顔、心房和 速型心律失常、心房和心室的心搏過速、兒茶酴 心室心搏過速（CPVT)以及其運動引起的變異型。 除上述的治療用途之外，本發明化合物亦可 分析、篩檢檢測及作為研究工具。 合成方法 用的條件 I - d、I - e、 同培養， 細胞或組 該細胞或 否增力口， ，該細胞 杉；在（a) 表示該目 通道内之 有心因性 亦可用於 診斷不規 和疾病、 衰竭、慢 病以及運 於，心房 心室的過 胺多型性 用於診斷 200800930
在進一步態樣中，本發明提供製備式I、I-a、I-b、I-c、 I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、Ι-ί、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化合物 及其鹽類、溶劑合物、水合物、複合物和前驅藥以及該前 驅藥之藥學上可接受鹽類的方法。更明確而言，本發明提 供用於製備選自由 S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S9、 Sll、S12、S13、S14、S19、S20、S22、S23、S2 6、S36、 S37、S38、S40、S43、S44、S45、S46、S47、S48、S49、 S50、S51、S52、S53、S54、S55、S56、S57、S58、S59、 S60 、 S61 、 S62 、 S63 、 S64 、 S66 、 S67 、 S69 、 S70 、 S71 、 S72、 S73、 S74、 S75、 S76、 S77、 S78、S79、 S80、 S81、 S82、 S83、S84、 S85、 S86、 S87、 S88、 S89' S90、 S91 、 S92、S93、S94、S95、S96、S97、S98、S 99、S 1 00、S 1 0 1、 S102、 S103、S104、 S105、 S107、 S108、 S109' S110、 Sill 、 S112、 S113、 S114、 S115、 S116、 S117、 S118、 S119、 S120、 S 1 2 1、S 1 2 2和S 1 2 3及其鹽類、溶劑合物、水合物、複合 物和前驅藥以及該前驅藥之藥學上可接受鹽類所構成之群 組中之化合物的方法。該化合物的各種合成途徑描述如下。 下列的一些合成方法中使用溶劑。在一具體實施例 中，該溶劑為一有機溶劑。在另一具體實施例中，該有機 溶劑為二氯曱烷（CH2C12)、氯仿（CC14)、曱醛（CH20)或甲 醇（CΗ3 OH)。下列的一些合成方法中亦利用鹼性催化劑。 在一具體實施例中’該驗性催化劑為胺化合物。在另一具 體實施例中，該鹼性催化劑為烷基胺，例如三乙胺（TEA)。 在又另一具體實施例中，該鹼性催化劑為吡啶。下列的一 177 200800930
些合成方法中亦利用鹼性溶液。在一具體實施例中，談鹼 性溶液為礙酸氫納（sodium bicarbonate)或礙酸ί弓（calcium carbonate)。在另一具體實施例中，該驗性溶液為餘和碳酸 氫鈉或飽和碳酸鈣。下列的一些合成方法中利用酸性溶 液。在一具體實施例中，該酸性溶液為硫酸溶液、鹽酸溶 液或硝酸溶液。在一具體實施例中，該溶液為1當量濃度 (1 N)的鹽酸。熟習本技術之人士可根據本文的說明可明瞭 可用於實施例中的其他溶劑、有機溶劑、驗性催化劑、驗 性溶液和酸性溶液。該等溶劑、有機溶劑、反應物、催化 劑、清洗液等係在適當溫度（例如，室溫或約20°C〜25°C、 〇°C等）下加入。 下列的一些合成方法中利用化合物 S 6 8作為起始材 料。S 6 8可購自M i c r 〇 C h e m i s t r y有限公司（俄國，莫斯科）。 S68的製備方法亦請參閱WOO 1/55 118。 下列的數種合成方法係利用 S 2 6作為起始材料。S 2 6 為合成S3、S4、S5和S54的中間產物，其說明於實施例4 的方法 1中。S26的合成方法亦述於美國專利申請案 1 0/680,988 ° 下列一些合成方法需要純化反應混合物以產生最終產 物。反應混合物的純化涉及一或多種製程，例如移除任何 的溶劑、產物的結晶、產物的層析分離（包括Η P L C、硬膠 層析、管柱色層分析等）、以驗性溶液清洗、以酸性溶液清 洗、將產物再溶解於另外的溶劑内等。熟習本技術之人士 可根據本文中的說明利用其他可用於實施例中的製程。 200800930 可使上述的反應進行足夠長的時間，例如一小時、數 小時、隔夜、24小時等，以獲得所需或最適產量的所欲化 合物。通常會攪拌該反應混合物。該反應係在適當的溫度 下進行，例如室溫或約2 0 °C〜2 5 °C、〇 °C、1 0 0 °C等。 根據美國專利申請案1 0/6 8 0，9 8 8所述的製備方法合成 S2 6 〇
從 S26 製備出 S3、S4、S5 和 S54。使 S26 與 RS02C1 反應以形成一產物，其中R為 CH2=CH-(S3)、Me-(S4)、 p-Me-C6H4-(S5)或NH-2-Py(S5 4)。藉由例如管柱層析法純 化該產物，而獲得S3、S4、S5或S54。在一具體實施例中， 該反應係一溶劑中進行，例如CH2C12等有機溶劑，而形成 一反應混合物，以及在純化產物之前或期間將該溶劑從反 應混合物中移除。需要時，在合成過程中可使用例如三乙 胺等鹼性催化劑。同樣，需要時可使用鹼性清洗液（例如， 飽和碳酸氫鈉）和酸性清洗液（例如，1當量濃度的鹽酸）以 純化該反應混合物和/或產物，以及需要時進行乾燥，例如 在硫酸鈉上乾燥。可使用例如管柱層析法純化殘留物以分 離出所需的產物。 藉由使S3和HNR〗R2反應而由S3從S3製備出S1與
N
CH2-Ph S2，其中R為 一 （S1)或NBu2 (S2)。藉由例如管 柱層析法純化產物而產生S 1或S 2。在一具體實施例中， 該反應係在一溶劑中進行，例如CH2CI2等有機溶劑，而形 成一反應混合物，以及在純化產物之前或期間從反應混合 174 200800930 物中移除該溶劑。利用例如管柱層析法純化殘留物以分離 出所需的產物。
藉由與化學式微RCOX之醇類反應，其中X係C1或 NHS 以及 R 為 ICH2-(S7)、Ph-(S9)、CH2 = CH-(S27)或 4-N3-2-OH-C6H5 (S40)，而從 S26 製備出 S7、S9、S27 和 S40。在一具體實施例中，該反應係在一溶劑中發生，例 如在CH2C12等有機溶劑内進行，而形成一反應混合物，以 及在純化產物之前或期間從反應混合物中移除該溶劑。需 要時，在合成過程中可使用例如三乙胺等鹼性催化劑。同 樣，需要時可使用驗性清洗液（例如，飽和碳酸氫納）和酸 性清洗液（例如，1當量濃度的鹽酸）以純化該反應混合物 和/或產物，以及需要時進行乾燥。在另一具體實施例中， 藉由與化學式為 RCOX 之醇類反應，其中 R 為 4-N3-2-OH~C6H5及X為NHS，來形成S40。利用例如管柱 層析法純化殘留物以分離出所需的產物。 藉由與式C6H4-NCX化合物反應，其中 X為胃0(S1 1) 或-S (S12)，而從S26製備出S11和S12。在一具體實施例 中，該反應係在一溶劑中發生，例如在CH2C12等有機溶劑 内進行，而形成一反應混合物，以及在純化產物之前或期 間從反應混合物中移除該溶劑。需要時，在合成過程中可 使用例如三乙胺或吡啶等鹼性催化劑。在另一具體實施例 中，使用如°比σ定之驗性催化劑作為供反應進行的溶劑，以 及在反應發生之後加入如醋酸乙酯等額外溶劑或另一適當 的有機溶劑。同樣，需要時可使用驗性清洗液（例如，飽和 17.5 200800930 碳酸氫鈉）和酸性清洗液（例如，1當量濃度的鹽酸）以純化 該反應混合物和/或產物，以及需要時進行乾燥。利用例如 管柱層析法純化殘留物以分離出所需的產物。
藉由與苯曱氧基膦醯氯（Ph(Me0)P(0)Cl)反應而從 S 2 6製備出異構物S 1 3和S 1 4。在一具體實施例中，該反 應發生在一溶劑中，例如二氯曱烷等有機溶劑。需要時， 可使用例如三乙胺等驗性催化劑，例如將其加入藉由混合 反應物於一溶劑内而形成的反應混合物中。同樣地，需要 時以驗性溶液（如飽和碳酸氫納）清洗該反應混合物。利用 例如；δ夕膠層析法分離和純化該等異構物。
藉由與化學式為C10C-X-C0C1之化合物反應，其中X 為 CH2-CH2 (S19)或
(S22)，而從S26製備出
S 1 9和S 22。在一具體實施例中，該反應發生在一溶劑内， 例如二氯曱烧等有機溶劑内。需要時，可將諸如三乙胺等 鹼性催化劑加入混合反應物與一溶劑而形成的反應混合物 中。同樣地，需要時可使用驗性清洗液（例如，飽和碳酸氫 鈉）、酸性清洗液（例如，1當量濃度的鹽酸）以及水來清洗’ 以便從該反應混合物移除不想要的化合物。 176 200800930
從化學式為 之中間化合物製備出S20和 rn"LM2_\__yN一\
S23,其中 R 為 CH2 = CH- (S20)或一（S23)。以 H202 處理該中間化合物。需要時，亦可使用硫代硫酸鈉處理該 中間物。在一具體實施例中，該反應發生在一溶劑内，例 如甲醇（CH3OH)筝有機溶劑，而形成一反應混合物。在發 生反應後從該反應混合物中移除溶劑，以及若有需要時， 將殘留物再次溶解於另一溶劑内，例如另一有機溶劑，如 醋酸乙S旨。以驗性溶液（例如，飽和碳酸納）清洗該反應混 合物，需要時從反應混合物中移除不想要的化合物。若以 鹼性溶液清洗該反應混合物時，則乾燥該反應混合物（例 如，利用硫酸鈉）。藉由例如管柱層析法來純化最終殘留物 以獲得最終產物。
以S 2 6和氯氧代醋酸甲酯（methy 1 chlorooxo ac etate)製 備出 S 5 7。在一具體實施例中，該反應發生在一溶劑内， 例如二氯甲烷等有機溶劑内。需要時使用如吡啶等鹼性催 化劑以幫助或加速反應。以驗性溶液（例如，飽和碳酸氫 鈉）、酸性溶液（例如，鹽酸）和水來清洗由混合該等反應物 和一溶劑所形成的反應混合物。利用如碎膠層析法進行純 化而獲得S 5 7。 藉由與氫氧化鈉反應，而從S57製備出S36。在一具 177 200800930 體實施例中，該反應發生在一溶劑内，例如曱醇等有機溶 劑。從混合反應物和溶劑所形成之反應混合物中移除溶劑 而形成殘留物。以水溶解該殘留物，然後以另一有機溶劑 (如乙醚）清洗該殘留物以移除不想要的疏水性化合物。酸 化得自鹼性清洗步驟中的水相，然後利用有機溶劑，如二 氯曱烷，來萃取該產物。需要時可做進一步純化。
在製備S 3 8時，除了合成中利用式 化合物作為起始材料之外，其於步驟類似S 3 6的製備方法。
以亞硫醯氣（thi ony 1 chiori de)處理S 3 6形成未純化的 S36-C1來製備出S44。從反應混合物中移除可能過量的亞 硫醯氯。然後將未純化的S3 6-C1溶解於一溶劑内，例如二 氯曱烷等有機溶劑内，並與單保護（例如，單-B 〇 c保護）胱 胺反應。需要時使用如吡啶之鹼性催化劑，然後以鹼性溶 液（例如，飽和竣酸氫納）冷萃該反應混合物。純化該混合 胱胺和S 3 6 - C 1反應物所形成的反應混合物。利用適當的酸 或鹼清洗液來移除該保護基（例如，Boc)，例如在Boc保護 基的實施例中，以有機溶劑内的三氟乙酸來移除該保護 基。然後利用例如層析技術純化其最終產物。 藉由與甲醇（S57)或乙胺（S59)反應，而從S36-C1製備 出 S57 和 S59 〇 以本文中所揭示的方法從S36 -胱胺（S36-cystamine)製
17R 200800930 備出S43和S45。使S36-胱胺與適當疊氮化合物的NHS活 化酯反應而產生S 4 3和S 4 5。此反應發生在溶劑内，例如 有機溶劑。
藉由與 4-硝苯基氯曱酸鹽（N02C6H50C0C1)反應而從 S 2 6製備出S 3 7。此反應發生在一溶劑内以及，若需要時 可使用如三乙胺等鹼性催化劑。以水清該由反應物和一溶 劑混合而成的反應混合物以移馀不想要的親水性化合物。 從反應混合物移除中溶劑而形成一殘留物5其經純化（例 如，利用層析技術）後得到S3 7。 藉由與化學式為RNH2的胺反應，其中NR為 NH2(S46)、-NEt2(S48)、-NHCH2Ph(S49)、-NHOH(S51)
HN (S6) (S47) 、 （S50)
^^(S52)、OB (S53)、O (S64)、""
或 （S6 7)，而從 S37 製備出 S6、S46〜53、S64、S66 和S 67。此反應發生在如一溶劑内，例如DMF等有機溶劑。 在一具體實施例中，談反應中僅使用一當量的胺。藉由例 如S i Ο 2管柱層析法完成純化。 經由 S26 -光氣中間物（S26-phosgene intermediate)亦 可從S26製備出S6、S46〜53、S64、S66和S67。藉由S26 與二光氣（triphosgene)反應而形成S26-光氣中間物。之
19.Q 200800930 後，使S2 6-光氣與式RNH2之胺反應，其中NR為 -NH2(S46)、-NEt2(S48)、-NHCH2Ph(S49)、-NHOH(S51)、
HN (S6)、
(S47)、
(S50)、 (S52)、 ⑼(S53)、0(叫
(S66)
hn〜^~N 或 （S67)。該反應發生在如有機溶劑等溶劑内。在 一具體實施例中，該反應中僅使用一當量的胺。藉由例如 Si02管柱.層析法完成純化。
藉由與HNRiR2反應，其中-NR〇R2為
從S27製備出S55 ' S56、S58和S60〜63。該反應發生在一 溶劑内，例如氯仿等有機溶劑，而形成一反應混合物。從 該反應混合物中移除溶劑而形成一殘留物，再藉由例如矽 膠管柱層析法進行純化而產生最終產物。 no 200800930 經由S68-光氣中間物，從S68製備出S69〜75。以三 光氣處理S68而形成一中間物，繼而以一胺類（RNH2)處理 該中間物，其中 R 為-NH2(S70)、-NEt2(S75)、-NHOH(S74)、
Η (S69)、
(S71)、
(S 7 2)和
(S 7 3)。該反應發生在一溶劑内，例如氯仿等有機 溶劑，以形成一反應混合物。從該反應混合物中移除溶劑 而形成一殘留物，再藉由例如石夕膠管柱層析法進行純化而 產生最終產物。 藉由與氯氧代醋酸曱酯反應，從s 6 8製備出S 7 6。在 一具體實施例中，該反應發生在一溶劑内，例如二氯曱烷 等有機溶劑内。需要時使用如吡啶之鹼性催化劑以幫助或 加速反應。以驗性溶液（例如’飽和碳酸氫納）、酸性溶液（例 如，鹽酸）和水來清洗該由反應物和一溶劑混合而成的反應 混合物。利甩如石夕膠層析法進行純化而產生S 7 6。 藉由與氫氧化鈉反應，從S 7 6製備出S 7 7。在一具體 實施例中，該反應發生在一溶劑内，例如曱醇等有機溶劑 内。從由反應物和溶劑混合而成之反應混合物中移除溶劑 而形成殘留物。以水溶解該殘留物然後以另一有機溶劑（如 乙醚）清洗而移除不想要的疏水性化合物。酸化自鹼性清洗 步驟中所得的水相溶液，然後利用如二氯曱烷之有機溶劑 萃取該產物。需要時可進一步純化。 Π1 200800930 以亞硫醯氯處理 S 7 7形成未純化 S 7 7 - C 1以製備出 S 7 8〜S8 1。從反應混合物中移除可能過量的亞硫醯氯。然 後將未純化S77-C1溶解於一溶劑内，例如二氯甲烷等有機 溶劑内，並與HX反應，其中X為-NHEt(S78)、-NHPh(S79)、 -NH2(S80)和NHCH2-。比啶（S8 1)。移除該溶劑，然後純化殘 留物。 從S 6 8製備出S 8 2。以類似製造S 3的方法使S 6 8與
CH2CHS02C1反應。然後除了 NR〗R2為 之 外，以類似製造S 1和S2的方法利用處理該產物。 從S 6 8製備出S 8 3。以類似製造S 7、S 9和S 4 0的方法
使S68與RCOC1反應，其中R為 。
藉由與溴化苄基反應而從S68製備出S84。在一具體 實施例中，該反應發生在一溶劑内，如二氯曱烧之有機溶 劑内。需要時加入例如三乙胺之驗性催化劑以催化反應。 純化由反應物和溶劑混合而成的反應混合物而產生S 8 4。 從S 2 6製備出S 8 5。在例如二氯曱烧等有機溶劑之溶 劑内使 S26 與二-第三丁基二碳酸酯（di-feri-butyl dicarbonate)反應。需要時，亦可使用如三乙胺等驗性催化 劑。以飽和碳酸氫鈉溶液清洗由反應物和溶劑混合而成的 反應混合物，然後以有機溶劑萃取其水相。將所收集的有 機層乾燥和濃縮以獲得S 85。 在例如有機溶劑等溶劑内從S85製備出S86。以ΒΒγ3 m 200800930 處理S 8 5而形成一反應混合物。需要時，反應中可使用如 三乙胺等驗性催化劑。冷萃（例如’在三乙胺的實例中以曱 醇來冷萃）和濃縮該反應。藉由例如管柱層析法純化而產生 S86 °
使S 8 6與三氟甲基磺醯酐反應以製備出s 8 7。此反應 係在溶劑，如有機溶劑，内進行。需要時，加入如三乙胺 之鹼性催化劑。在三乙胺的實例中，以水冷萃該由反應物 和溶劑1混合而成的反應混合物’之後以適當的有機溶劑萃 取其水相。需要時，乾燥（例如，利用硫酸鎂）以及濃縮該 有機層。純化該經濃縮後有機層而產生S 8 7。 藉由與口末琳、三（二亞苄 丙酉同）名巴
(〇)( tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)) - 2- % T 基膦基）聯苯（2-(di-ie/^-butylphosphino) -biphenyl)和 酸鉀反應而從S 8 7製備出S 8 8。以例如二氯曱烷或另〜 當有機溶劑稀釋該反應混合物，然後以水清洗之。然$ 的呔 轉由 例如二氯甲烷等有機溶劑萃取該經過水清洗後而形成 層。乾燥（例如，在硫酸鎂上）該有機層然後濃縮之。 例如矽膠急驟層析法純化其殘留物而產生S 8 8。 藉由與溶劑（如ch3cn)或另一適當有機溶劑内之^ 酵（benzenethiol)和卜Pr2NEt反應而從S87製備出S89。 應之後，將有機溶劑，如醋酸乙酯，加入該反應混合物& )ο 需要時，以酸性溶液（例如，鹽酸）、驗性溶液（例如，^ 氣氣 化納）和水溶液清洗該反應混合物一或多次。乾燥（例& 以Na2S〇4)之後，該溶液被濃縮。藉由例如層析法純彳 1匕而 200800930 產生S 8 9。另一種方法為在一適當溶劑内，如二口号J：完，與 催化劑如/ - P r 2 N E t / P d 2 (d b a) 3 / X a n t p h 〇 s内以苯硫醇回流S 8 7 而產生S89 〇
藉由與驗、苯基硼酸（p h e n y 1 b o r ο n i c a c i d)和催化劑反 應而從S87製備出S90。在一具體實施例中，該鹼為K2C03 以及該催化劑為（Pd(Ph3P)4)。在一具體實施例中，該反應 發生在如一溶劑内，例如二σ咢院等有機溶劑内。以溶劑（例 如，二氯曱烷）稀釋該由反應物和溶劑混合而成的該反應混 合物，然後以水清洗以除去不想要的親水性化合物。濃縮 和純化殘留物而產生S 9 0。 藉由與氰化鋅（zinc cyanide)反應而從 S87 製備出 S 92。在一具體實施例中，該反應發生在一溶劑内，例如 DMF等有機溶劑。亦可使用催化劑，如 Pd(Ph3P)4，以幫 助和加速該反應。需要時，以水和酸性溶液稀釋該由反應 物和溶劑混合而成的該反應混合物，然後以有機溶劑萃取 之。利用一鹽溶液清洗該有機萃取物，然後乾燥、過濾·和 濃縮之。藉由例如石夕膠管柱層析法純化殘留物。 藉由與醋酸酐反應而從S86製備出S94。在一具體實 施例中，該反應發生在一溶劑内，例如二氯曱烷等有機溶 劑。需要聘加入三乙胺或其他驗性催化劑。需要時以水清 洗，繼而乾燥（例如，利用硫酸納）。純化殘留物而產生S 9 4。 藉由與無水A1C13反應，如需要時可在一溶劑内進行 反應，以從S94製備出S95。該溶劑為一有機溶劑，如苯。 使該反應混合物在冰上回流並冷卻。以有機溶劑萃取該反 m 200800930 應混合物，然後濃縮和純化其殘留物而產生S 9 5。 藉由碘化反應而從S86製備出S96。例如，將S86加 入含過量Nal和氯胺-T的的溶劑内，該溶劑例如曱醇等有 機溶劑。以Na2 S2 〇3溶液冷卻該反應混合物。濃縮和純化 其殘留物而產生S96，其為單碘化和雙碘化產物之混合物。
藉由與硝酸反應而從S 8 6製備出S 9 7。將S 8 6加以保 護，例如利用Boc保護基保護該S86，然後將其加入濃硫 酸中。將确酸加入該反應混合物内。冷卻該反應混合物5 然後中和（例如，利用Na2C03)並冷卻該反應混合物。利用 有機萃取和其後濃縮以分離該產物。純化該產物而產生 S97。 藉由氫化S97而製備出S98。例如，將S97加入一溶 液内，例如曱醇等有機溶液内。使H2氣泡通過該溶液，然 後力σ入Pd/C催化劑或其他可用催化劑。濾徐催化劑然後純 化而產生S97 〇 從S 9 8製備出S 1 0 0。使S 9 8溶解於酸性溶液内，例如 鹽酸水溶液中。將亞确酸鈉溶液（s 〇 d i u m n i t r i t e )加入此溶 液内，然後加入溶於水中的N a N 3。利用有機溶劑萃取該反 應混合物。需要時，以驗性溶液（例如，飽和礙酸氫鈉）及 水清洗該萃取物。利用如無水硫酸鈉乾燥得自清洗步驟中 的有機層，然後濃縮而形成一殘留物。純化該殘留物而產 生S100。為製備S99,在類似的方法下以NaBF4取代NaN3。 可從S68分別製備出S101、S102和S103。 可依如下方法從S68製備出S 1 0 1。在一溶劑存在下（例 200800930 如二氯甲烷CH2C12等有機溶劑）使三光氣與S68反應而產 生S68 -光氣。或者，亦可使一驗存在或加至反應過程中產 生的廢棄酸。例如，可使用有機驗，例如三乙胺、二異丙 乙胺或吡啶等有機胺。亦可使用例如碳酸氫鈉的無機鹼。
然後’在不需純化下以1 -胡椒基六氫°比口井（1-pip erony 1 piperazine)處理含該S68_光氣的反應混合物。需要時，以 酸性 >谷液（例如，鹽酸）、驗性溶液（例如，氫氧化鈉）和水 溶液清洗該反應混合物一或多次。在例如減壓下移除溶 劑。然後利用諸如si〇2管柱層析法純化sl〇1產物。 除了以派咬（pi per id ine)代替胡椒基六氫吼σ井之外，係 利用如製備sl〇1之相同方法從S68製備出S102。 除了以 N~Boc 1-六氫°比〇井代替胡椒基六氫吼σ井之 外’係利用如製備s〗〇 i般之相同方法從S 6 8製備出S 1 03。 同樣地，加入三氟乙酸（TFA)以除去B〇c保護基。 藉由在一溶劑（如Me0H)的存在下，使S36與過氧化 氫（Η 2 〇 2 )反應而製備出S 1 0 4。移除該溶劑（例如在減壓 下）’然後藉由例如再結晶法純化S 1 0 4產物。 依下述方法從S 6 8製備出S 1 0 5。在一溶劑（例如二氣 甲烧（ClCh)等有機溶劑）以及視需要一催化劑（例如吡咬） 的存在下，使S68與CH3〇-C(〇)C(0)C1反應。較佳為逐滴 加入CH3〇_C(〇)C(0)Cl。需要時，以酸性溶液（例如，鹽 酸）、驗性溶液（例如，氫氧化鈉）和水溶液清洗該反應混合 物一或多次。移除溶劑，然後藉由例如si〇2管柱層析法進 一步純化該產物。
200800930 依如下方法從S 2 6製備出S 1 ο 7。將曱醛（c Η 2 Ο )和氰 氫化鈉（NaBCNH3)加入溶於溶劑（例如MeOH)内的S26 液中，然後使其反應。例如藉由加入數滴1當量濃度的 酸，使該反應混合物較佳維将在約pH 4〜5。然後例如在 壓下移除溶劑。需要時，可將殘留物溶解於醋酸乙酯内 後以鹼性溶液（例如氫氧化鈉）和水清洗一或多次。移除 劑然後藉由例如Si02管柱層析法進一步純化該產物。 依下述方法製備 S 10 8。在一溶劑（例如二氯曱 (C Η 2 C12 )等有機溶劑）内使节氧幾基-甘胺酸（C b z - G1 y )、 異丙基碳二亞胺（DIC)和羥琥珀醯亞胺（NHS)相互反應 段適當時間。隨後將S26加入該混合物中，並繼續進行 應。需要時，以酸性溶液（例如’鹽酸）、驗性溶液.（例如 氫氧化納）和水溶液清洗該反應混合物一或多次。然後藉 例如蒸發法移除該溶劑。藉由例如利用S10 2管柱層析法 一步純化該產物。 依如下方法從S 1 0 8製備出s 1 0 9。使溶劑（例如二氯 烷（CH2C12)等有機溶劑）内的S108與HBir/CH3C02H反應 在反應一段適當的時間之後，在例如減壓下蒸發反應混 物。將殘留物溶解於如MeOH等適當溶劑内，然後以環 丙烧（propylene oxide)進行處理。然後在例如減壓下移 溶劑而產生未純化的S 1 0 9。可進一步藉由例如溶解於酸 溶液（例如鹽酸）内，以醋酸乙酯清洗然後蒸發來進一步 化 S109 。 依如下方法製備S 1 1 0。在DMF内使S26、1-溴醋酸 硼 溶 鹽 減 妙; 溶 烷 反 由 進 曱 〇 合 氧 除 性 純 曱 200800930 酯（m e t h y 1 1 - b r 〇 m 〇 a c e t a t e)和0比σ定的混合物反應一段適當 的時間。將醋酸乙酯加入此混合物中，以及需要時以鹼性 溶液（例如 NaHC03)或水清洗該反應混合物。可藉由例如 S i Ο 2管柱層析法純化出油狀的S 11 0產物。
依如下方法製備Sill :將鹼（例如1當量NaOH)加入 溶於溶劑（例如MeOH)内的S 1 1 0，然後使混合物反應一段 適當時間。在例如減壓下移除溶劑，然後將殘留物溶解於 水溶液内，例如溶解於水中。以醋酸乙酯清洗水相溶液， 然後以例如1當量濃度的HC1將該水相溶液酸化至約pH 4。在例如減壓下移除溶劑而產生未純化的 S 1 1 1。利用醇 類，如乙醇，移除NaCl而產生純化的Sill固體。 依如下方法製備S112:在0°C下將S02C12逐滴加入溶 於溶劑（例如二氯甲烷（CH2C12)等有機溶劑）内之S26和。比 啶的混合物中，然後使其反應一段適當時間。在例如減壓 下移除溶劑。可將殘留物溶解於一適當鹼性溶液内，例如 NaOH。以醋酸乙酯清洗該水溶液，然後例如以1當量濃度 之H C1酸化該水溶液至約p Η 4。再一次以醋酸乙醋萃取其 水相溶液，然後在例如減壓下蒸發該醋酸乙醋相而產生粉 末狀的S112 〇 依下列方法製備S 1 1 3 :以CH3I處理溶於醋酸乙酯内 的S 1 07。將混合物攪拌一段適當的時間，然後藉由過濾法 收集白色固體狀的S1 13產物。 依下列方法製備S114 :將溶於溶劑内，如CH2C12有 機溶劑内的S 2 6化合物冷卻至約0 °C的理想溫度。將三光 ηκ 200800930
^ 鹼成將驗加至反應過 氣加入該溶液内。或者，亦可存在/驗A ,4冷的驗。例如，可使 程中產生的廢棄酸中。可使用任何適@ ^ ^里丙基乙胺或°比啶。 用如有機胺等有機鹼，例如三乙胺、一 ” e _推行（在約0 C的理 亦可使用如碳酸氫鈉等無機鹼。使反應、 ^ 1小時）。不需純化之 想溫度下）一段適當的時間（例如約1 n c 1 -六氫°比口井處理該 下，又於約0°C的理想溫度下以 a你/5應進行（約0 °C的 反應混合物内產生的S2 6-光氣，然後使反心 1 ! )。需要時，以酸 理想溫度）一段適當的時間（例如約I Φ $ ’
"I如，氡氧化鈉）和水溶 性溶液（例如，鹽酸）、鹼性溶液（例如 液清洗該反應混合物一或多次。移除溶劑然後藉由例如 s i Ο 2管柱層析法進一步純化產物。 依如下方法製備S 1 1 5 :在約9 〇 X下將甲苯内之S 1 1 4 和勞森試劑（L a w e s s ο n R e a g e n t)的混合物稅拌數】守將。亥 混合物冷卻至室溫然後以適當的驗（如飽和N aH C 〇3)/月 洗。可藉由例如Si02層析法純化S115產物。 依如下方法製備S116 :在約室溫下將適當溶劑（例如 二氯曱烷（CH2C12)等有機溶劑）内之S115和三氟乙酸（TFA) 的混合物攪拌一段適當的時間（例如，約2小時）。在例如 減壓下蒸發該溶劑而產生S 11 6。 依如下方法製備S117(S117):將適當溶劑（例如二氯甲 烧（C Η 2 C12)等有機溶劑）内的s 0 5 7溶液冷卻至約-7 8 。將 溶於適當溶劑（例如二氯曱烷（CtC!2)等有機溶劑）中的t Μ之ΒΒι*3加入該溶液中’並將混合物攪拌（仍在約"π ) 一段適當的時間（例如約3小時）然後冷卻至室溫。需要 200800930 時’以酸（例如1當量濃度（1 N)的鹽酸）和/或水清洗混合 物。在移除溶劑之後，藉由例如Si〇2管柱層析法純化該產 物 S 11 7 〇 依如下方法合成SU8:以Bodipy TMR-X，SE(分子探 針公司）將溶於適當溶劑（例如二氯曱烷（c H 2 c i 2)等有機溶 劑）内的S 2 6處理一段適當的時間（例如，約3小時）。需要 時，以酸（例如〇.〇1當量濃度的鹽酸）和/或鹼（例如NaHc〇3) 清洗該屁合物。在例如減壓下移除溶劑而產生S 11 8。 依如下方法合成S119 :在約室溫下將S107、H2〇2(例 如約50%)和酒精（例如μe〇H)的混合物攪拌一段適當的時 間（一般約2天）。需要時，使用質譜儀監控S1 07的消失和 S 11 9產物的形成。在例如減壓下移除溶劑而獲得s 1 1 9。 依如下方法合成S120 :將溶劑（例如dMF)内之S26、 溴化甲苯（benzyl bromide)和NaaCO3的混合物反應一段適 當的時間，較佳為隔夜。將醋酸乙醋加入該反應内，然後 需要時以適當的溶劑，如Η2〇(4χ1〇毫升），清洗該反應混 合物。在例如減壓下濃縮其有機相，然後藉由例如管柱層 析法純化殘留物而獲得S 1 2 1。 如同S 1 2 0的方法合成s 1 2 1，但是利用4 - 〇 Η -溴化甲 苯（4-OH-benzyl bromide)代替溴化甲苯。 依如下方法合成S 122 :將DIEA加入在溶於溶劑（如 CHbCh等有機溶劑内）中的冰冷S26化合物溶液，接著加 入氯化乙驢氧基乙SI ( a c e t ο X y a c e t y 1 c h 1 〇 r i d e )。使反應進行 一段適當的時間，然後稀釋（例如以1.0莫耳濃度的鹽酸水 140 200800930 溶液）及萃取（例如利用CH2Cl2)。需要時，例如以水、食鹽 水來清洗所收集的有機層、乾燥（例如以N a 2 S Ο 4 )、過濾、， 然後再乾燥（例如藉由蒸發)。藉由例如石夕膠管柱上的層析 進一步純化該產物，然後以極性從0至5 0 %梯度增加的溶 於醋酸乙酯内之石油進行沖提。然後適當處的沖提液收集 起來而獲得所欲的產物。
依如下方法合成S123 :較佳在室溫下將LiOH加入溶 於溶劑（例如MeOH)和THF内之S122化合物的溶液中。使 反應在適當的溫度下（約室溫的理想溫度）進行一段適當的 時間，然後稀釋（例如以1 · 〇莫耳濃度之鹽酸水溶液）及萃 取（例如以CH2C12)。例如以水、鹽水清洗所收集的有機層、 乾燥（例如以Na2S04)、過濾，然後再乾燥（例如藉由蒸發）。 藉由例如石夕膠管柱上的層析純化該未純化產物，然後以例 如極性從0至70%梯度增加的溶於醋酸乙酯内的石油進行 沖提。然後將適當處的沖提液合併而獲得S 1 23。 必需指出合成本發明化合物的過程中作為起始材料或 所產生之中間物本身結構具有屬於本發明範圍内的結構 式，和/或其本身可作為本發明方法和組合物中的活性成 分。此類起始材料和中間物可特別用於治療或預防與RyR 受體相關的各種失調和疾病，例如肌肉和心因性疾病、治 療或預防目標對象之RyR2受體内滲漏，或調節目標對象 内RyR和FKBP的結合。本發明包括任何此處揭示的起始 材料或中間物，其具有包含於式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 的構造，和 /或其 141
200800930 可作為本發明方法和組合物中的活性成分。例如，在 體實施例中，可作為合成化合物S 6 9〜S 7 5之起始材料 合物S6 8亦可用於治療或預防與RyR受體相關的各種 和疾病、治療或預防RyR2受體内的滲漏，或調節目 象内RyR和FKBP的結合。 在另一具體實施例中，有效用於合成本文中所述 化合物（包括 S 3、S 4、S 5、S 7、S 9、S 1 1、S 1 2、S 1 3、 和其他化合物）的化合物 S 2 6可特別用於治療或預 RyR受體相關的各種失調或疾病、治療或預防RyR2 内的滲漏，或調節目標對象内RyR和FKBP的結合。 同樣，在另一具體實施例中，化合物S 2 5 (請參閱 專利申請案 1 0/809,089)亦可特別用於治療或預防與 受體相關的各種失調或疾病、治療或預防RyR2受體 滲漏，或調節目標對象内RyR和FKBP的結合。 本發明化合物可製成不同的形式，例如鹽類、水名 溶劑合物、複合物、前驅藥或前驅藥的鹽類，以及本 包括該等化合物的所有變異型。 此處「本發明化合物」一詞意指式I、I-a、I-b、 I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k ' 1-1 或 I-m 化合 及其鹽類、水合物、前驅藥和溶劑合物。 「藥學組合物」意指由一或多種文中所述化合物 藥學上可接受鹽類、水合物或前驅藥與諸如生理上可 載劑和賦形劑等其他化學成分所構成的混合物。藥學 物的目的為幫助將一化合物投予至一目標對象。 一具 的化 失調 標對 許多 S14 防與 受體 美國 RyR 内的 ‘物、 發明 I-c、 ‘物， 或其 接受 組合 14?. 200800930 「前驅藥」意指在體内可被轉變成原形藥（parent drug) 的物質。前驅藥通常極為有用，因為在某些情況下其較原 形藥更容易投藥。其例如當藉由口服投藥時前驅藥具有生 物可用性，而原形藥則否。前驅藥在藥學組合物内亦較原 形藥具有更佳的溶解度。例如，該化合物攜帶保護基，該 保護機在體液（如血流）内被水解而分開，因而釋出活性化 合物或在體液内被氧化或還原而釋出該化合物。
本發明化合物亦可被配製成藥學上可接受鹽類，例如 酸加成鹽類及其複合物。此類鹽類的製備可在不影響其生 理效果之下藉由改變藥物的物理性質而有助於其在藥學上 的使用。有效改變物理性質的範例包括，但不侷限於，降 低溶點以助於經皮投藥以及增加溶解度而利於以較高藥物 濃度的投藥。 「藥學上可接受鹽類」一詞意指適合或可用於治療一 病人或一目標對象，例如人類或諸如犬類等動物，的酸加 成鹽類（acid addition salt) ° 此處「藥學上可接受酸加成鹽類」一詞意指由式I、 I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或I-m或任何其中間物之任何鹼性化合物所形成的任何無 毒性有機或無機鹽類。可形成適當酸加成鹽類的舉例性無 機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，以及金屬鹽類如正 鱗酸單氫鈉和硫酸氫鉀。形成適合酸加成鹽類的舉例性有 機酸包括單-、雙-和三羧酸，如乙醇酸、乳酸、丙酮酸、 丙二酸、琥珀酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 M3 200800930
檸檬酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、苯甲酸、苯乙酸、桂皮 酸和水揚酸以及石黃酸，例如對甲苯石黃酸和曱磺酸。可形成 單-或二酸鹽類，以及此類鹽可以水合物、溶劑合物或實質 上無水的形式存在。通常，式I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、 I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化合物的酸加成 鹽類更易溶解於水和各種親水性有機溶劑内，以及較之於 其游離型態，該等酸加成鹽通常具有較高的熔點。熟習本 技術之人士將可輕易地選擇一適當的鹽類。可使用其他非 藥學上可接受的鹽類，例如草酸鹽，例如用於實驗室級之 本發明化合物的分離或於其後將之轉變成藥學上可接受酸 加成鹽類。 水合物或溶劑合物形式的本發明化合物亦屬於本案申 請專利範圍内。當本發明化合物存在位向異構物 (regioi somers)、構型異構物、同分異構物或非鏡像異構物 形式時，所有此類形式及其各種混合物均展於式I、I-a、 I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m化合物的範圍内。需要時，可利用習知的分離和純化 方法分離出個別的異構物。例如，當本發明化合物係一消 旋異構物時，可利用光學離析法將該消旋異構物分離成 (S)-化合物和（R)-化合物。個別的光學異構物及其混合物均 屬於式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、 I-k、1-1或I-m化合物的範圍内。 此處「溶劑合物（s ο 1 v a t e)」一詞意指適當之溶劑分子 被併入晶格内的式 I、I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、 144 200800930 I-h、I-i、I-j、I-k ' 1-1或I-m化合物，或其藥學上可接受 鹽類。適當的溶劑係生理上可忍受的投藥劑量。適當溶劑 的範例為乙醇、水等。當以水作為溶劑時，該分子被稱為 「水合物（hydrate)」。
此處藥物的「有效量」、「足夠量」或「有效治療劑量」 意指可產生有效或所欲效果的足夠藥量，依此，「有效量」 需視其使用的情況而定。其反應可分為預防性和/或治療 性。「有效量」一詞亦包括可產生「有效治療」之式I、I- a、 I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、I_l 或 I-m化合物的用量，並且其可避免或實質上減輕不良副作 用。 此處所使用與如同技術中所習知之「治療（treatment)」 一詞係獲得有效或所欲結果的方法，包括臨床效果。有效 或所欲臨床結果包括，但不侷限於，在可測得或不可测得 的情況下減輕或改善一或多種症狀或病症、減輕疾病的程 度、穩定疾病的狀態（即，不惡化）、避免疾病的擴散、延 遲或減緩疾病的惡化、疾病狀態和復原的改善或缓和(部分 或全部）。「治療」亦可指與未接受治療的預期存活率比較 下，可延長其存活時間。 此處「動物」、「目標對象」和「患者」包括全部動物 界的成員其涵蓋，但不侷限於，哺乳類、動物（描、犬、馬 等）及人類。 本發明進一步提供一種含放射線標記之式I、I -a、I - b、 I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-i、I-j、I-k、1-1 或 I-m 化 145 200800930 合物的組合物。利用技術中各種不同放射性標簽的其中一 種來完成化合物的標定。本發明之放射線標簽為例如放射 性同位素。該放射性同位素係放射出玎偵測之放射線的同 位素’包括但不侷限於，35s、】25I、3H或14c。可藉由技 藝中習知的技術偵測放射性同位素所放射出的放射強度。 例如’利用γ成像技術，特別指閃爍造影術（scintigraphic imaging)偵測來自放射性同位素的γ射線。
藉由實施例說明製備本發明放射線標記化合物的方 法。利用BBr3將本發明化合物的苯環去甲基化。於鹼存在 下（如NaH)，以放射線標定之曱基化劑（例如3H -二曱基硫 酸鹽）再次曱基化該獲得的苯酚化合物，而產生標定化 合物。 本發明進一步提供可被歸類為1，4 -苯并硫氮呼的化合 物’其說明包括，但示範性地說明但不侷限於，S 1、S 2、 S3、 S4、 S5、 S6、 S7、 S9、 Sll、 S12、 S13、 S14、 S19、 S20、 S22、 S23、 S25、 S26、S36、S37、 S38、 S40、S43、 S 4 4、S 4 5、S 4 6、S 4 7、S 4 8、S 4 9、S 5 0、S 5 1、S 5 2、S 5 3、 S54' S55、S56、S57、S58、S59、S60、S61、S62、S63、 S64、S66、S67、S68、S69、S70、S7 1、S72、S73、S74、 S75、 S7 6、 S77、 S78、 S79、 S80、 S81、 S82、 S83、 S8 4 、 S85、S86、S8 7、S88、S89、S90、S91、S92、S93、S94、 S95、 S96、S97、 S98、 S99、 S100、 S101、 S102、 S103、 S104、 S105、 S107、 S108、S109、 S110、 Sill、 S112、 S113、 S114、S115、S116、S117、S118、S119、S120、S121、S122 146
200800930 和 S 123 〇 本發明這些及其他任何的化合物如上所述可結合 上可接受載劑而形成藥學組合物。 根據本發明之方法，藉由減少目標對象内磷酸化 的量而限制或預防目標對象内與RyR-結合之FKBP量 低。在一具體實施例中，可有效限制或預防目標對象 RyR2-結合之 FKBP12.6量降低的藥用量為可有效治 預防目標對象之心衰竭、心房振顫和/或運動引起心律 的藥量。在另一具體實施例中，可有效限制或預防目 象内與RyR2-結合之FKBP12.6量降低的藥用量為可 預防目標對象之運動引起心因性猝死的藥量。 鑑於以上所述，本發明進一步提供一種用於治療 防目標對象之運動引起心律不整的方法，其包括投予 對象此處所述之有效劑量的1，4 -苯并硫氮呼化合物以 或預防目標對象之運動引起的心律不整。同樣，本發 供一種用於預防目標對象之運動引起心因性猝死的方 其包括投予目標對象此處所述之有效劑量的1，4 -苯并 呼化合物以預防目標對象之運動引起的心因性猝死 外，本發明提供一種用於治療或預防目標對象之心房 或心衰竭的方法，其包括投予目標對象此處所述之有 量的化合物以治療或預防該目標對象之心房振顫或 竭。在這些方法中，其化合物係選自由下式化合物所 之的化合物群組中： 藥學 RyR 的降 内與 療或 不整 標對 有效 或預 目標 治療 明提 法， 硫氮 〇此 振顫 效劑 心衰 構成 147 200800930
其中： η為0、1或2 ; R為位於苯環上的一或多個位置；
各R係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、-CN、 -N3、-S03H、醯基、烷氧基、烷胺基、環烷基、雜環基、 雜環烷基、烯基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所 構成之群組中；其中各酿基、烧基、烧氧基、烧胺基、環 烷基、雜環基、雜環烷基、烯基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基 和（雜-)芳胺基可以獨立選自由鹵素、N、Ο、-S-、-CN、-N3、 -SH、确基、氧基、基、烧基、烧氧基、院胺基、婦基、 芳基、（雜-)環烧基和（雜-)環基構成之群組中的一或多個基 團進行取代； R!係選自由氫、氧基、烷基、烯基、芳基、環烷基和雜環 基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、芳基、環烷基和 雜環基可以獨立選自由鹵素、Ν' 0、-S-、-CN、-Ν3、-SH、 石肖基、氧基、酸基、烧基、烧氧基、烧胺基、婦基、芳基、 (雜-)環烷基和（雜-)環基構成之群組中的一或多個基團進 行取代； R2 係選自由氫、-C = 0(R5)、-C = S(R6)、-S02R7、-POR8R9、
14R 200800930 -(CH2 〇、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基 和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烷基和雜環基可以獨立選自由鹵素、Ν、Ο、 -S-、-CN、-Ν3 '硝基、氧基、Sf基、烷基、烷氧基、烷胺 基、烯基、芳基、（雜-)環烷基和（雜-)環基構成之群組中的 一或多個基團進行取代； R3係選自由氫、-C02Y、-CONY、醯基、烷基、烯基、芳
基、環烷基和雜環基所構成之群組中；其中醯基、烷基、 烯基、芳基、環烷基和雜環基可以獨立選自由鹵素、N、Ο、 、-CN、-N3、-SH、硝基、氧基、醯基、烷基、烷氧基、 烷胺基、烯基、芳基、（雜-)環烷基和（雜-)環基構成之群姐 中的一或多個基團進行取代；以及其中Y係選自由氫、烧 基、芳基、環烷基和雜環基所構成之群組中； R4係選自由氫、烷基、烯基、芳基、環烷基和雜環基所構 成之群組中；其中各烷基、烯基、芳塞/、環烷基和雜環基 可以獨立選自由鹵素、N、0、-S-、-CN、-N3、-SH、硝基、 氧基、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、芳基、（雜-) 環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的一或多個基團進行 取代； R5 係選自由-NR16、-NHNHR16 、 -ΝΗΟΗ 、 -OR15 、 -CONH2NHRi6、-C02Ri5、-CONR16、-CH2X、醯基、烯基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各醯基、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烧基可以獨立選自由鹵素、N ' Ο、_ S -、- CN、 149 200800930 -N3、硝基、氧基、醯基、烧基、院氧基、炫胺基、歸基、 芳基、（雜_)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的一或多個 基團進行取代；
R6 係選自由-OR15、-NHNR16、-NHOH、-NR16、-CH2X、醯 基、烯基、烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和 雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烧基、芳 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可以被獨立 選自由鹵素、N、0、-S-、-CN、-N3、石肖基、氧基、酿基、 烧基、烧氧基、烧胺基、稀基、芳基、（雜-)環烧基和（雜-) 環基所構成之群組中的一或多個基團進行取代； R7 係選自由-〇Ri5、-NR16、-NHNHRi6、-NHOH、-CH2X、 烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所 構成之群組中；其中各烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烧基可以獨立選自由鹵素、N、Ο、- S -、- C N、 -N 3、确基、氧基、醯基、烧基、烧氧基、烧胺基、烯基、 芳基、（雜-)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的一或多個 基團進行取代； R8和R9係獨立選自由-OH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、 烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷 胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 以獨立選自由鹵素、N、Ο、- S -、- C N、- N 3、硝基、氧基、 醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、芳基、（雜-)環烷基 和（雜-)環基所構成之群組中的一或多個基團進行取代； )S0
200800930 R10 係選自由-NH2、- OH、-S02R!!、-NHSOjR!!、- C: -NHOO(R12)、-0C = 0(R12)和-POR13R14 所構成之 R】丨、R12、R13和R14係獨立選自由-H、- OH、-NH2、. -NHOH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、 烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 其中各醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳 基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可以獨立選自 、〇_、-S-、-CN、-N3、硝基、氧基、醯基、 氧基、烧基、烧胺基、胺基、芳基、環烧基、環烧 雜環基、雜環烷基和羥基所構成之群組中的一或 進行取代； X 係選自由鹵素、-CN、-co2r15、-conr16、-nr16 -S02R7和-POR8R9所構成之群組中；以及 R! 5和R! 6係獨立選自由氫、醯基、烯基、烷氧基 烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烷氧基、 胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜 以獨立選自由鹵素、-N -、- Ο -、- S - ' - C N、- N 3、 基、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、胺基 環烷基、環烷基烧基、雜環基、雜環烷基和羥基 群組中的一或多個基團進行取代；以及其中各經 癒基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基本身可以獨立選自 -N-、-〇-、-S-、-CN、-N3、硝基、氧基、醯基、 1S1 二 OCR! 2)、 群組中； -NHNH2、 芳基、環 群組中； 基、線烧 由鹵素、 烯基、烧 基炫基、 多個基圑 、-Ο R 1 5、 .、炫基、 雜環烧基 烷基、烷 環烷基可 硝基、氧 、芳基、 所構成之 取代過的 烷基、環 由鹵素、 烯基、烧 200800930 氧基、烷基、烷胺基、胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基、雜環烷基和羥基所構成之群組中的一或多個基團 進行取代； 以及上述化合物之鹽類、水合物、溶劑合物、複合物及前 驅藥。
此類化合物的實施例包括，但不偈限於，s 1 V S2、S3、 S4、S5、S6、S7、S9、Sll、S12、S13、S14、S19、S20、 S22、S23、S25、S26、S3 6、S3 7、S3 8、S40、S43、S44、 S4 5、S46、S47、S48、S49、S50、S51、S52、S53、S54、 S55、S56、S57、S58、S5 9、S60、S61、S62、S6 3、S64、 S6 6、S67、S68、S69、S70、S7 1、S72、S73、S74、S75、 S76、S77、S78、S79、S80、S81、S82、S83、S84、S85、 S86、S87、S8 8、S89、S90、S91、S92、S93、S94、S95、 S96、S97、S98、S99、S100、S10 1、SI 02、S103、S104、 S105、 S107、S108、 S109、 S110、 Sill、 S112、 S113、 S114 、 S115 、 S116、 S117、 S118、 S119、 S120、 S121 、 S122 和 S123 〇 在本發明的一具體實施例中，若 R2為-c = o(r5)或 -S02R7，貝ij R在苯環上的2、3或5位置。 在本發明的另一具體實施例中，若 R2為_C = 0(R5)或 -S02R7，則各R為獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N02、 -CN、·Ν3、-S03H、醯基、烷基、烷胺基、環烷基、雜環 基、雜環烷基、烯基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺 基所構成之群組中；其中各醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、 157. 200800930 環烷基、雜環基、雜環烷基、烯基、(雜-)芳基、（雜-)芳硫 基和（雜-)芳胺基可以獨立選自由鹵素、N、〇、-S -、-CN、 -N3、-SH、硝基、氧基、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、 烯基、芳基、（雜-)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的一 或多個基團進行取代。
在另一具體實施例中，若R2為-C = 0(R5)或- S02R7，則 至少兩個R基連接至苯環。此外，至少兩個R基連接至苯 環，以及該兩個R基均連接在苯環上的2、3或5位置。 又再者，各R係獨立選自由氫、鹵素、…OH、-NH2、-N02、 -CN、-N3、-S03H、醯基、烷基、烷胺基、環烷基、雜環 基、雜環烷基、烯基、(雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺 基所構成之群組中；其中各酸基、烧基、烧氧基、燒胺基、 環烷基、雜環基、雜環烷基、烯基、（雜-)芳基、(雜-)芳硫 基和（雜-)芳胺基可以獨立選自由鹵素、N、0、-S-、-CN、 -N3、-SH、硝基、氧基、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、 烯基、芳基、（雜-)環烷基和（雜-)環基所構成之群組中的一 或多個基團進行取代。 在本發明另一具體實施例中，若 R2為-C = 0(R5)，則 R5 係選自由-NR16 、-NHNHR16 、 -ΝΗΟΗ 、 -OR15 、 -CONH2NHRi6、-CONR16、-CH2X、醯基、芳基、環烷基、 環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各 醯基、芳基、環烷基、環烧基烷基、雜環基和雜環烷基可 以獨立選自由i素、N、0、-S -、-CN、-N3、硝基、氧基、 醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烯基、芳基、（雜-)環烷基 200800930 和（雜-)環基所構成之群組中的一或多個基團進行取代。 藥效證明
如第1圖所示，具體實施例A、B、c和D中S 3 6較· JTV-5 19更能增加FKBP12.6和RyR2之結合力並且不會阻 斷L -型C a 通道（Ica，L)或HERGK通道（Ικι*)。在A具體實 施例中，依如下方法產生經PKA磷酸化的RyR2 :將心臟 肌漿網（SR)膜製劑（5微升，50微克）加入含 10〇μΜ之 MgATP和40單位ΡΚΑ之總量為100微升的激酶缓衝液（8 mM 之 MgCl2、l〇 mM 之 EGTA、50 mM 之 Tris-PIPES， pH 6 · 8)，然後置於室溫下反應。在95,00 〇g的轉速下將樣 本離心1 0分鐘然後在〇 . 2亳升之.咪嗤緩衝液（終濃度=1 〇 微克/微升）内將離心沉殿物清洗三次。收集最終的離心沉 澱物然後再懸浮於咪唑缓衝液（終濃度=1 0微克/微升）内。 為測定JTV-519的FKBP12.6再結合率，於室溫下將已PKA 磷酸化的心臟 SR(50毫克）與測試化合物和 250 ιιΜ的 FKBP12.6於 10 mM之咪唑緩衝液（pH 7.0)内反應30分 鐘。在1 0 0，0 0 0 g之轉速下將樣本離心1 〇分鐘然後以咪唑 緩衝液將離心沉殿物清洗三次。清洗之後，在 1 5 % PAGE 上將蛋白質按大小分離。利用抗-FKBP抗體（1 : 3,0〇〇倍 稀釋）進行免疫墨點分析法。利用西方墨點密度計定量再結 合量並與未磷酸化之SR内與RyR結合之FKBP的量相比 較。利用介於0.5〜1〇〇〇 nM間之化合物濃度所產生的FKBP 結合數據測定出該化合物的EC50。在B具體實施例中’利 1S4 200800930
用全細飽膜片钳技術以Ba2 +作為電荷載子的條件下記錄已 分離出之小白鼠心肌細胞内通過L-型Ca2 +通道的電流。該 細胞外溶液含有（單位為nM) : N-曱基_D-曱葡胺，125 ; BaCl2，20 ; CsCl，5 ; MgCl2，1 ; HEPES，1〇 ;葡萄糖，5 ; pH 7.4(鹽酸）。該細胞内溶液含有（單位為: CsCl·，60 ; CaCl2 ’ 1 ; EGTA，11 ! MgC12 ' 1 » K2ATP » 5 ； HEPES 5 1 0，天門冬胺酸’ 5 0，p H 7 · 4 (C s Ο H)。在這些條件下，預 期藉由主要通過L-型辦通道而由 B a2 +攜帶的所測得電流 被標示為ICa，L 。利用局部溶液注入器供給藥物並在丨秒 鐘内到達細胞膜。以20毫秒長電壓鉗從-80亳伏特或-40 毫伏特之保持電位步進至+ 1 0或+ 2 0毫伏特（各單獨細胞的 電流•電壓關係的峰值）來測定硝苯地平（nifedipine)和 S3 6 的效用。在C具體實施例中，測定和顯示出被JTV-5 19(1 微莫耳）和S36(l微莫耳）所阻斷之該L-型Ca2 +電流的電壓 -依賴性。 如第2圖所示，A、B、C和D具體實施例中，S3 6可 在比JTV-5 1 9更低的血漿濃度下預防運動引起的心因性猝 死。A具體實施例中顯示未處理之FKBP12‘6 + /—小白鼠和經 JTV519-處理過之FKBP12.6 + /_和FKBP 1 2 · 6-/ —小白鼠的代 表性ECGs。利用植入式滲透壓述你幫浦以每小時〇.5毫克 JTV-519/每公斤體重對小白鼠施以為期 7天的處理。 JTV-519對休息中的心率或其他BCG參數’如心率（HR)， 並無影響。B具體實施例中顯：^施打母公斤體重〇 · 5毫克 腎上腺素後立即進行運動試驗之未處理FKBP 1 2,6 + /小白 200800930
鼠（上軌跡）藉由遠端測定技術所記錄下的持續多型性心室 心搏過速。依照相同方法之 JTV-5 19-處理 FKBP12.6 + /—小 白鼠的代表性遠端測定E C G記錄示於下轨跡圖。C具體實 施例顯示參與運動試驗和注射〇. 5毫克/公斤腎上腺素之試 驗組小白鼠中發生心因性猝死（左圖）、持續性VTs(>10心 搏，中間圖）和非持續性VTs(3至10次心律不整性心搏， 右圖）的小氣數目。D具體實施例中，顯示JTV-5 1 9和S 3 6 的劑量-依賴性藥理效應。1 μΜ的JTV 5 1 9血浆濃度可預防 FKBP12.6 + /—小白鼠的心律不整和心因性猝死。ΙμΜ 和 0.02μΜ之S36的血漿濃度亦可預防FKBP12.6 + /—小白鼠的 心律不整和心因性猝死。 如第3圖所示，S 3 6可預防心肌梗塞後所形成的急性 心衰竭。經安慰劑或S3 6(1 00 ιιΜ或200 ηΜ血漿濃度）處理 之小白鼠在經過左前下行冠狀動脈永久結紮後導致心肌梗 塞。心肌梗塞後兩週立即藉由Μ-模式心臟超音波圖測定， 可發現相較於安慰劑，S36可明顯改善心肌短縮分率。 如第4圖所示，S36可改善心肌梗塞後心臟功能慢性 心衰竭的情形。永久性左前下行冠狀動脈結紮的野生型小 白鼠導致心肌梗塞。心肌梗塞七天之後，以 S3 6(200 ηΜ 血漿濃度）或安慰劑處理小白鼠。從心臟重與體重比 (HW/BW)和壓力-容積迴圈的定量（dP/dt，隨時間改變之收 縮壓之最大導數的斜率），顯示出相較於安慰劑，經 S 3 6 -治療之小白鼠可逆轉重塑作用和改善心臟收縮力。 第5圖為整理JTV-519和本文所揭示之S1〜S67化合 200800930 物的EC50值。利用上述FKBPI 2.6再結合檢測法來測定在 各種不同濃度（0.5〜ΙΟΟΟηΜ)化合物下結合至已 PKA-磷 化 RyR2 之 FKBP12.6 的量。利用 Michaelis-Menten 曲線凑 配法（Michae 1 is-Menten curve fitting)計算 ECso 值。 如第6圖所示，A、B和C具體實施例中顯示S 3 6可 使與CPVT-相關之RyR2-P2328S通道的功能和構造恢復正 常。A具體實施例顯示未磷酸化RyR2-P2328S及以S36處 理的已PKA-磷酸化RyR2-WT的代表性單一通道電流執跡 圖，顯示JTV-5 1 9對基本通道功能無影響。然而，在已 磷酸化的RyR2-P2328S中，如B具體實施例所示，S36使 關閉狀態的單一通道恢復正常至接近A具體實施例中所示 的程度’在投予0.1微莫耳/升之S 3 6後，開啟率可從1 4.4 〇/D 降低至0·.3%。A和B具體實施例中的插入圖顯示在較高解 析度下’通道的開口大於i皮埃(pA)。C具體實施例顯示 存在或不存在PKA和0.1微莫耳/升之S36下，RyR2_p2328s 結合的鈣通道穩定蛋白-2免疫墨點分析。如上述 RyR2-P2328S被免疫沈降以及PKA在體外被鱗酸化。 如第7圖所示，A和B具體實施例中，以JTV_519治 療可降低心衰竭小白鼠之RyR2的PKA磷酸化作用。以抗 RyR2抗體沈殿出等量的RyR2(上墨點圖）。代表性墨點圖 (A具體實施例）和柱狀圖（B具體實施例）顯示野生型和 (^1以&1^112(?【8?12.6)-/-小白鼠中絲胺酸-28〇8位置經？£八 構酸化之RyR2結合至RyR2的數量。心肌梗塞後以 JTV-5 19 (0.5宅克/公斤/小時）洽療28天可降低RyR2的 157 200800930 PK A-構酸化作用，其可能導因於逆轉野生型小白鼠的心肌 重塑作用，但calstabin-2 (FKBP12.6)_/_小白鼠則否。
如第8所示，A和B具體實施例中，心臟RyR2無法 被PKA磷酸化的小白鼠（RyR2-S2808 A基因替換小白鼠）在 心肌梗塞後具有改善的心臟功能。A具體實施例顯示利用 Μ -模式心臟超音波圖定量的結果，顯示出在永久性冠狀動 脈結紮後 2 8 天，該 RyR2 - S 2 8 0 8 Α基因替換小白鼠 RyR2-S2 8 08 A基因替換小白鼠較野生型小白鼠具有更佳的 心室排出率。B和C具體實施例之壓力-容積迴圈的定量顯 示在心肌梗塞後，該RyR2-S2808A基因替換小白鼠比野生 小白鼠具有較佳的心收縮力（B具體實施例）以及較少心室 擴張（C具體實施例）。 第9圖之A、B、C和D具體實施例證明JTV-5 1 9對 在運動後之單倍基因缺失cal stab in2(FKBP 12.6) + /_小白鼠 體内約通道穩定蛋白2對RyR2之親和力的影響。運動後 之〇3181&1^112 + /-小白鼠體内^^112通道被開啟的平均可能率 明顯高於運動後之野生型小白鼠（對照組；calstabin2 + / + ) 體内的通道開啟率，RyR2通道在刺激心臟舒張的情況下主 要為關閉狀態。如C和D具體實施例中所示’以JTV-519 治療運動後c a 1 s t a b i η 2 + /-小白鼠其通道開啟率（P。）明顯低 於未經治療之運動後小白鼠的通道開啟率，其與RyR2通 道複合體内之鈣通道穩定蛋白2的增加量相一致。因此’ JTV-5 1 9增加鈣通道穩定蛋白2對RyR2的結合親和力。對 照之下，運動後之Calstabin2-/—缺失小白鼠的JTV-519治 200800930 療並未導致低P。的通道，此顯示JTV-5 19效果需要鈣通道 穩定蛋白2的存在，其已鈣通道穩定蛋白2對RyR2的結 合來加以證明。
第1 0圖之A、B、C、D、E和F具體實施例分別證明 以JTV-5 19治療後通道閘門恢復正常以及結合至1?^尺2通 道的鈣通道穩定蛋白2增加。A和B具體實施例的免疫墨 點法顯示野生型RyR2通道（RyR2-WT)和RyR2-S2809D分 別與所示JTV-5 1 9濃度反應後之RyR2的量，以及與該免 疫沈殿之RyR2結合的鈣通道穩定蛋白2數量。C具體實 施例的結合曲線證明JTV-5 1 9明顯增加鈣通道穩定蛋白2 對已PKA-磷酸化之RyR2通道的親和力。此結果亦顯示 JTV-5 1 9的治療可逆轉單倍基因缺失之calstab.in2 + /_小白 良内涉及增力σ RyR2開啟率、心室性心搏過速和心因性猝 死之鈣通道穩定蛋白2從RyR2巨分子複合體的耗竭作 用。因此，JTV-5 19和相關化合物可預防RyR2受體有關的 失調和疾病。 如第1 1圖所示，A、B、c、D和E具體實施例中經 JT V-5 1 9治療之所心（肌萎縮蛋白缺乏）小白鼠體内的RyR 1 通道功能提高且恢復正常。第n圖中，以向上彎曲代表通 道開啟；「c」指關閉狀態；及以虛線代表4 pA電流開啟振 幅。上轨跡代表5秒和下轨跡代表5 〇 〇毫粆；點線代表次 傳導狀態。 第1 1圖之A具體實施例顯示來自對照組小白鼠（野生 型）比目魚肌之RyRl在休息狀態下（細胞質Ca2+ 150 nM)
200800930 的單一通道電流轨跡。如所示，RyR 1主要為關閉狀態 11圖之C具體實施例顯示，mdx小白鼠内RyRl通道 明顯增加開啟率、增加平均開啟時間及減少平均關閉 留時間，分別以To和Tc來表示。mdx小白鼠内Po的 與細胞内Ca2 +滲漏相符合。B、D和F具體實施例的 柱狀圖顯示與 m d X比目魚肌之 R y R 1内I弓通道穩定 1(?尺8?12)耗竭相符的多重次傳導狀態。第11圖之£ 實施例顯示經1 · 〇 μΜ之JT V-5 1 9治療的小白鼠。 示，經JTV-5 1 9-治療小白鼠的RyRl通道呈現與未治 生型執跡無明顯差異的正常活動，因而證明JTV-5 1 9 使mdx小白鼠的RyRl通道功能恢復正常。 第11圖的數據與因細胞内經由RyRl通道的SR 滲漏而導致m d X (肌縮蛋白缺陷）小白鼠骨骨各肌内胞質 滲漏增加的情況相符。 第12圖之A和B具體實施例顯示mdx骨骼肌具 常程度的RyRl PKA磷酸化作用，但具有耗竭程度的 道穩定蛋白1。A具體實施例中的免疫墨點法顯示與 組小白鼠（野生型）比較下，肌以小白鼠具有耗竭程度 通道穩定蛋白1。然而，B具體實施例的柱狀整理圖 mrfx小白鼠相同之PKA-磷酸化程度。因此推論鈣通道 蛋白1的耗竭係一種與來自mdx小白鼠骨路肌和來自 突變攜帶者之肌纖維細胞内C a2+滲漏相符的缺陷。細 SR Ca2+滲漏似乎會促成因毒性細胞内 Ca2+過量及蛋 活化作用所造成的肌纖維死亡和肌肉萎縮。 。第 功能 的停 增加 振幅 蛋白 具體 如所 療野 可正 Ca2 + Ca2 + 有正 鈣通 對照 的1弓 顯示 穩定 人類 胞内 白酶 160 200800930 第1 3圖之A、B和C具體實施例證明可孩測患心农竭 動物之骨骼肌内細胞内的SR Ca2 +滲漏。由於骨骼肌的功 能失調（例如，橫膈膜無力導致短促呼吸以及四肢骨骼肌肉 疲勞而導致運動不耐症）以及心臟功能低落而嚴重影響心 衰竭（HF)病人的生活品質和預後。細胞内SR Ca2 +釋放失 調係心衰竭中潛在骨骼肌肉功能失調的致病機制。動物的 心衰竭明顯加速内源性骨骨各肌肉疲勞（i n t r i n s i c s k e 1 e t a 1 muscle fatigue)0 Φ 第13圖之A和B具體實施例為來自對照組（sham)及 心肌梗塞後（PMI)大鼠肌纖維内 Ca2+閃爍之代表性實施例 的AF/F螢光線掃描影像以及對應的Ca2+閃爍時程。C具體 實施例顯示 Ca2+閃爍之時間-空間性質的相對分佈。圖表 示25、50、75百分位數，該水平線表示介於丨〜外％之間 的分佈。對照組為空心符號（n=l 37，三隻動物）；心肌梗塞 後（PMI)為灰色付號（n = 82，兩隻動物）。*號代表p<〇.〇5。 FDHM代表50%之峰值振幅的全程時間；FWHM代表50% I 之峰值振幅的全寬度。 第1 4圖之A和B具體實施例證明相較於安慰劑，以 JTV-519治療野生型小白鼠可改善比目魚肌的疲勞時間。 與安慰劑-治療小白鼠比較下，來自jTV51 9-治療野生型小 白鼠或來自心肌梗塞之患有心衰竭cal stabin2-/—小白鼠的 比目魚肌對疲勞更具抗力（p<〇 〇5)。在完成治療之後，切 開比目魚肌並將其固定於組織浴内，以測定分離比目魚肌 的功能。A具體實施例中顯示以JTV51 9或安慰劑治療之 161 200800930 野生型和 c α / W α ό ζ· η 2 - -小白鼠的代表5 0 %之最大強直收縮 力的疲勞時間轨跡圖。Β具體實施例顯示疲勞平均時間的 柱狀圖。
簡言之，JTV-5 19治療可改善體内心衰竭動物之骨骼 肌肉的易疲勞性。有趣的是，在calstabin2 —/—基因剔除小 白鼠中，以JTV5 1 9治療亦可明顯改善小白鼠的疲勞時間， 而認為對於已隔離之骨骼肌功能的有益效應係取決於結合 至RyR 1的鈣通道穩定蛋白1，而非鈣通道穩定蛋白2。事 實上，鈣通道穩定蛋白1似乎為骨骼肌内具有功能上之意 義的唯一異構物。 第1 5圖之A和B具體實施例證明在心肌梗塞後心衰 竭的小白鼠模型中比目魚肌内的RyRl亦被PKA-磷酸化。 在野生型小白鼠和c al stab in 2-/_小白鼠中，J TV - 5 1 9同時增 加比目魚肌内鈣通道穩定蛋白1對RyRl的結合’因此認 為JTV-5 19藉由使鈣通道穩定蛋白1對通道複合體的再結 合作用恢復正常而改善骨骼肌的易勞性。以抗RyR1抗體 沈澱出等量的RyRl。A具體實施例顯示小白鼠中在RyR1 之Ser-2 844位置（相當於人類的S er-2843)被PKA墙酸化之 數量的柱狀圖。經JTV519治療之野生型動物中RyR1 PKA 磷酸化作用的明顯降低似乎可產生有盈的心酸性效應和次 要地降低交感神經的活動。B具體實施例的柱狀圖顯示以 JTV519或安慰劑治療之野生蜇或calstabln2 /小白鼠中結 合至RyRi之鈣通道穩定蛋白1的數量。以JTV519治療小 白鼠係利用可植入滲透壓迷你泵注入〇·5毫克/公斤/天的 )67 200800930 劑量。簡言之，JTV-5 1 9的治療導致體内比目魚肌中之RyRl 複合體内鈣通道穩定蛋白1的大量增加。
第1 6圖之A、B、C和D具體實施例證明藉由JTV5 1 9 使體内異常或滲漏RyR 1通道的功能恢復正常而使鈣通道 穩定蛋白1再結合至RyR 1。A和C具體實施例中顯示以安 慰劑和JTV-5 1 9治療之野生型小白鼠在休息狀態下骨骼肌 内之濃度為150 nM之細胞質 Ca2+的 RyRl單-通道軌跡 圖。以JTV-5 1 9治療心衰竭且肌肉疲勞升高的小白鼠可使 RyRl通道閘控恢復正常。通道開啟為朝上，虛線表示通道 為完全開啟狀態（4 pA)，點線表示次傳導程度，以及「c」 表示通道在關閉狀態。B和 D具體實施例的振幅柱狀圖 中，振幅示於X軸上，以及事件（e v e n t s )表示通道開啟的次 數。Ρ ο、T 〇和T c值相當於代表性執跡。治療示於執跡圖 上方。插入圖顯示較高解析度的開啟狀態。 簡言之，該數據顯示體内的JTV5 1 9治療可使骨骼肌 肉的功能和通道的功能失調恢復正常，此與預防因於細胞 内SR Ca2 +滲漏而導致骨骼肌肉疲勞升高的結果相符合。 第17圖證明JTV-519亦可增加體内骨骼肌中鈣通道穩 定蛋白1對RyRl的結合親和力。此或可解释為何以JTV51 9 治療之心衰竭小白鼠可增加比目魚肌内結合至RyRl之鈣 通道穩定蛋白1的量。在A具體實施例中，將等量的肌肉 RyRl或心酿RyR2進行免疫沈墊和PKA磷酸化，然後在 JTV5 1 9濃度漸增的情況下分別與鈣通道穩定蛋白1或鈣 通道穩定蛋白2共同反應。沈澱物顯示僅鈣通道穩定蛋白 200800930 結合至RyR。免疫墨點法顯示^50 nM的JTV519可增加|弓 通道穩定蛋白對RyR的結合親和力。B具體實施例的圖進 一步證明RyR 1的PKA填酸化作用可降低舞通道穩定蛋白 1對RyR 1的親和力（空心圓），同時以JTV5 1 9治療（實心圓） 可使鈣通道穩定蛋白1對RyR 1的結合親和力回復至如同 對未-PKA磷酸化RyRl (空心框）般的結合親合力。 第1 8圖之A、B、C和D具體實施例證明Ser-2843為 骨骨各肌R y R 1通道内唯一的P K A構酸化位置。（A)代表野生 型RyRl的單通道執跡；（B)為RyRl(wt RyRl_p)之外源性 PKA填酸化作用的效應；（C)為ρκΑ無法影響含非功能性 PKA磷酸化位置之RyRU2843A。由於PKA無法增加 RyRl-S2843A的活動，因此Ser_2843似乎為骨骼肌之RyR1 通道内唯一的PKA磷酸化位置。因此，(D)模擬示於（幻之 外源性P K A鱗酸化作用的常在性填酸化R丨_ s 2 8 4 3 D以 證實Ser-2843為骨骼肌RyIU通道内唯一的pKA磷酸化位 置。記錄於平面脂質雙層内的RyRl單通道顯示以1 ATP在150nM[Ca2 ]廢4.(細胞質侧）下的通道活動。記錄進 灯於〇 *伏特、以「c」表示之關閉狀態通道，以及向上彎 曲的開啟通道。全部柱狀圖的振幅點示於右側。開啟率（p。） 及平均關閉（Tc)和開啟（τ〇)停留時間示於各通道執跡圖的 上方。 第19圖之Α和Β具體實施例證明持續運動可減損穩 疋每通道穩定蛋白1及RyRl通道的PKA過磷酸化作用。 有氧運動可被視為一種增加心率和加強攝取氧以改善心臟 164 200800930
性能的運動。有氧運動的範例為跑步、自由車和游泳。在 進行第1 9圖的試驗中，使小白鼠接受每天兩次的90分鐘 有氧運動（強迫游泳）。動物在初期的訓練中使其適應游 泳：第三天一30分鐘兩次；第二天一45 分鐘兩次；第一 天一60分鐘兩次；第0天和其後一90分鐘兩次。然後使小 白鼠在其後每天兩次90分鐘繼續運動1、7或21天。每次 游泳之間相隔4小時的休息時間使小白鼠保持溫暖並提供 食物和飲水。使用可調節流動水池供小白鼠進行游泳運 動。使用充滿2 5釐米深之水的壓克力浴池（9 0釐米長X 4 5 釐米寬x45釐米深）。利用幫浦產生池内的水流。游泳過程 中的水流速度為在1升/分鐘的恒定流速。以電熱器使水溫 保持在3 4 °C。使用年齡和體重相近的小白鼠以避免體脂所 造成的不同浮力。 利用強迫游泳使其有效運動以增加小白鼠骨骼肌的有 氧運動能力，然後監控骨骼肌RyR 1通道複合體的組成分 和磷酸化狀態。意外地，在每天兩次游泳90分鐘，三週後， C57B16野生型小白鼠顯示PKA明顯增力a RyRl的石粦酸化作 用而 Ca2 + -攜鈣素激酶 II(CaMKII)的磷酸化作用則無改 變，此表示壓力路徑RyR 1蛋白表現的專一性極為穩定， 然而，RyRl 通道則耗盡穩定次單位鈣通道穩定蛋白 1(FKBP12)。顯示RyRl過磷酸化作用及鈣通道穩定蛋白1 的耗竭與導致細胞内 SR Ca2+滲漏的滲漏RyRl通道相符 合。 在每天兩次游泳90分鐘三週之後，5^511通道被？尺八 165 200800930 過磷酸化以及耗盡穩定的鈣通道穩定蛋白1次單位。如A 具體實施例中所見，免疫沈澱出的RyR 1巨分子通道複合
體顯示在 Ser-2844(相當於人類RyRl-Ser-2843)位置的 P K A鱗酸化作用升南’同時在 s e r - 2 8 4 9 (相當於人類 !^反1461-2848)位置的€3%尺11磷酸化作用則未改變。伴隨 RyRl、Ser-2 8 44 PKA磷酸化作用增加而來的是，舞通道穩 定蛋白1從通道複合體中耗盡。如B具體實施例中所見， 將四聚體通道複合體之西個次單位做填酸化作用以及I弓通 道穩定蛋白1含量的標準化（n 〇 r m a 1 i z a t i 〇 n)後，顯示明顯 增加PKA磷酸化作用以及耗盡穩定鈣通道穩定蛋白1次單 仇°對照組為無運動小白鼠；游泳組（swim)為每天二次9 0 分鐘運動持續三週的小白鼠（初步資料）。尸<0·05。 第2 0圖之Α和Β具體實施例證明增加持續運動的時 間可增加 PKA磷酸化作用。為了研究持續運動的時間對 Ca2 +釋放通道缺陷的影響，使小白鼠在強迫游泳1、 7或2 1天之後立即進行解剖。較長暴露於持續運動的時間 導致過磷酸化作用於第7天開始明顯增加並且在第2 1天呈 飽和狀態。 第20圖之A具體實施例中，該免疫沈澱之RyRl通道 複合體顯示於游泳運動7天後在Ser-2 844位置（相當於人 類的1^汉1_36卜2843)之？尺八磷酸化作用的增加極為明顯並 且高於生理濃度。第2〇圖之B具體實施例中，對四聚體 通道複合體内RyR2-Ser-2844磷酸化作用做標準化後證明 PKA磷酸化作用明顯增加。*表示尸<0.〇5; **表示尸<〇.〇〇5。 166
200800930 簡言之，第20圖的數據顯示持續運動可藉由蛋白 A(PKA)導致1^111磷酸化作用的明顯增加，其歸因於 獲致缺陷（gain-o f-function defect)所造成通道複合體 定鈣通道穩定蛋白1次單元的耗竭。 第 2 1圖之數據顯示長期性地增加對骨骼肌之交 經的刺激可導致RyR 1 -依賴性細胞内的C a2 +滲漏以及 增加肌肉的疲勞。長期性地增加RyRl PKA過磷酸化 的功能性後果為何？如來自心肌梗塞之心衰竭小白鼠 鼠的第2 1圖所示，長期的RyRl PKA過磷酸作用可導 肉疲勞的增加。 在A具體實施例中，可看出心衰竭之骨骼肌的疲 早於對照組。將大鼠比目魚肌（數目=5隻對照組，數 隻HF)固定於組織浴内以測定其收縮功能。其顯示對 和HF骨骼肌的代表性疲勞時間軌跡。柱狀圖顯示至 疲勞的平均（士標準偏差）的時間。*為P<0.05。在B具 施例中，可看出心衰竭骨骼肌比對照組骨骨各肌更慢達 大強直力。以南頻電場的刺激誘導產生強直力。柱狀 示達到50%強直收縮的時間。**為尸<0.01。C具體實 證明取自對照組和心衰竭動物之大鼠骨骼肌之遠到疲 間和RyRl PKA磷酸化作用（r = 0.88)間的關係。利用取 動物的反侧比目魚肌測定肌肉功能和RyR 1 PKA構酸 用。 簡言之，第 2 1圖提供的數據顯示持續性運動 RyRl PKA的過磷酸化作用和鈣通道穩定蛋白1的耗 激酶 功能 之穩 感神 明顯 作用 和大 致肌 勞較 目=8 照組 40% 體實 到最 圖顯 施例 勞時 自各 化作 造成 竭， 167 200800930 以及第21圖顯示在造成細皰内SR Ca2+滲漏與顯 骼肌疲勞之增加交感神經活動的疾病形式均呈現 陷。 持續性運動和壓力過裎中的其他問題為骨骼 而進一步降低骨骼肌的性能。為測定持續運動期 上變化，觀察進行三週游泳運動之小白鼠快縮肌 織學變化。結果示於苐2 2圖。小白鼠伸趾長肌（μ . 心/wgw ，EDL)的橋剖面顯示其組織學 自細胞内Ca2 +過載之RyRl缺陷通道的肌纖維變 性的關係。因此每天兩次持續性運動9 〇分鐘之小 發正常C57B16小白鼠之EDl肌的萎縮性表現型 三色染色法顯示無運動對照組（WT)小白鼠 剖面的緻密肌纖維（左圖）。三週游泳運動之後導 的變性以及不規則纖維尺寸的間質性膠原沈積。 紅（H&E)染色法顯示其核變化和肌纖維死亡。這 萎縮性重塑作用具有一致性。 快速延遲整流鉀離子通道（rapid delayed potassium channel ，Ι(Κτ))對心搏作動電位之再 重要。hERG係Ι(Κ〇通道的孔形成次單位。例如 作用或導因於hERG内的突變而抑制I(Kr)功能 Q Τ過長症候群（L Q Τ ) ’其伴隨增加生命威脅性心 危險性。本發明化合物呈現低於JTV-5 1 9濃度的 斷活性，其示於第23〜43圖。因此，可預期本發 的毒性和/或副作用較JTV-519為低。
16R 著加速骨 相同的缺 肌的變性 間的構造 纖維的組 extensor 變化與來 性有一致 白鼠可觸 〇 之類似橫 致肌纖維 蘇木素伊 些變化與 rectifier 極化極為 藥物的副 ’會導致 律不整的 hERG 阻 明化合物 200800930 第23至26圖說明化合物ARM〇36(亦稱為S36)及 ARM03 6-鈉（ARM036的鈉鹽）對1^1^電流的效應。
第2 3圖顯示投予1 〇 〇 μΜ ARM 0 3 6之前（對照）和之後所 記錄下的典型hERG電壓钳電流。用於活化hERG電流的 電壓脈衝方式說明於電流執跡下方。可看出在藉由調節前 脈衝（至亳+ 2 0伏特）的活化之後，細胞膜的部分再極化5 〇 毫伏特測試脈衝）激起一強而緩慢外向衰減尾電流。使用 ARM0 3 6係以濃度-和時間-依賴性的方式下將外向尾電流 降至最低。 第24圖顯示ARM036在lOOmM濃度下對hERG通道 電流之振幅之效應的典型時程。 第25圖係顯示ARM036對hERG電流上之效應的濃度 依賴性。表1提供說明於第25圖之圖形内的數字資料。由 於ARM036之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作 用，因此無法測定ARM036的IC50.值。 表1 濃度(μΜ) 平均 標準偏差 平均標準偏差 次數 10 0.7% 03% 0.2% 3 100 0.9% 0.7% 0.4% 3 第26圖係顯示ARM036-鈉對hERG電流上效應的濃 度依賴性。表2提供說明於第26圖之圖形内的數字資料。 由於ARM03 6-鈉之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制 作用，因此無法測定ARM036-納的ic50值。 169 200800930 表2 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 抽告ιΙΛ 0.01 0.2% 0.2% 0.2% 2 ^ /Ο ψγ ιρρ4 ) 0.0% 0 3% ARM036-鈉 未 測 0.1 5.0% 7.1% 5.0% 2 10.0% 0 0% 1 5.5% 4.4% 3.1% 2 2.4% 8 6% 10 6.7% 2.2% 1.6% 2 5.1% 8.2% 第27圖顯示ARM047對1^1〇電流上效應的濃度依賴 性。表3提供說明於第27圖之圖形内的數字資料。ARM〇47 阻斷hERG電流的IC5〇值為2.496μΜ。 表 3 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERCr 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 數目 個別資料 (%抑制） 0.01 2.7% 1.4% 1.0% 2 1.7% 3.7% 0.1 9.7% 4.5% 3.2% 2 6.5% 12.9% ARM047 2.469 29.6% 8.6% 30.8% 1 5.0% 3 20.4% 37.5% 78.0% 82.1% 10 3.6% 2.1% 3 75.9% 75.9%
第28圖顯示ARM048對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表4提供說明於第28圖之圖形内的數字資料。由於 ARM 048之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作用， 因此無法測定ARM048的IC50值。 170 ---~~___ 200800930 表4 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hEIuT 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料~~ (%抑制） 0.01 1.3% 1.1% η 〇 〇/ 0.5% U, 〇 /〇 Ζ 2.0% 一^ 未 0.1 3.6% 0.9% 0.6% 2 4.2% ARM048 2^9%~ 測 1 4.1% 0.8% Λ CQ/ 2 4.7% ' U·0 /〇 3.5% ^ 10 14.0% 1.7% 1 ?〇/ 2 15.2% I .Ζ /〇 12.8% 第29圖顯示ARM050對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表5 供說明於弟2 9圖之圖形内的數字資料。由於 ARM050之最高濃度的測試結果低於5〇%電流抑制作用， 因此無法測定ARM050的IC50值。 表5 測試物 ICso (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資剩: (%抑制） 0.01 1.8% 0.9% 0.7% 2 1.1% 2.4% ' 未 0.1 3.7% 1.4% 1.0% 2 2.7% ARM050 測 1 6.1% 1.4% 1.0% 2 7.1% ~~ 10 24.2% 4.0% 2.9% 2 27.0°/Γ~~~~ 21.3%~~ ----- 第30圖顯示ARM057對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表6提供說明於第3 0圖之圖形内的數字資料。由於 ARM057之最高濃度的測試結果低於5〇%電流抑制作用， 因此無法測定ARM057的IC50值。 171 200800930 表6 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差❶/〇 次數 個別資 (%抑制） 0.01 0.2% 0.2% 0.2% 2 0.3%^ 0 0% 未 0.1 7.3% 4.5% 3.2% 2 4.1% ' ARM057* 10.4%' 測 1 2.7% 3.7% 2.6% 2 5.3% — 0.1% 10 13.6% 6.7% 4.8% 2 18.3% '^ 8.8%^ — ----- 第3 1圖顯示ARM064對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表7提供說明於第31圖之圖形内的數字資料。由於 A R Μ 0 6 4之最高濃度的測試結果低於5 〇 %電流抑制作用， 因此無法測定ARM064的IC50值。 表7
測試物 ic50 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 0.2% 1.1% 0.8% 2 -0.6% 1.0% 未 0.1 9.0% 1.3% 0.9% 2 9.9% ARM064 8.1% 測 1 9.6% 5.1% 3.6% 2 13.2% 6.0% 10 30.3% 2.5% 1.7% 2 32.0% 28.5% 第32圖顯示ARM〇74對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表8提供說明於第3 2圖之圖形内的數字資料。由於 A R Μ 0 7 4之最南濃度的測試結果低於5 0 %電流抑制作用， 因此無法測定ARM074的IC50值。 17?. 200800930 表 8 測試物 ICsd (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 ^偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 1.9% 1.6% 1.1% 2 0.8% 3.0% 0.1 4.8% 1.6% 1.1% 5.9% 未 測 L· 3.7% ARM074 1 1.3% 1.6% 0.2% 1.1% 2 2.4% 5.6% 1 a 9.5% 0.2% 一- 9.3% 1U 0.2% 2 9.6% ——- 14.0 第33圖顯示ARM075對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表9提供說明於第33圖之圖形内的數字資料。由於 ARM075之最高濃度的測試結果低於5〇%電流抑制作用， 因此無法測定ARM075的IC50值。 表 9 測試物 IC50 (μΜ) 濃度 (μΜ) 0.01 平均hERG 抑制％ 1.4% ARM075 未 測 0.1 3.7% 3.9% 16.0% 標準 偏差°/〇 0.4% 1.6% 0.3% 1.8%
第34圖顯示ARM076對1^110電流上效應的遭电 /辰度依賴 性。表1 0提供說明於第3 4圖之圖形内的數字資料。 ' 。由於 ARM076之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作 1下用， 因此無法測定ARM076的IC50值。 200800930 表10 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (_ 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 0.4% 0.5% 0.4% 2 0.0% 0.7% 0.1 2.5% 2.2% 1.6% 2 4.0% ARM076 未 0.9% 測 1 3.1% 1.5% 1.1% 2 2.0% 4.1% 10 11.2% 1.6% 1.2% 9 10.0% Z 12.3%
第35圖顯示ARM077對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表1 1提供說明於第3 5圖之圖形内的數字資料。由於 ARM077之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作用， 因此無法測定ARM077的IC50值。 表11 測試物 ICso (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 1.3% 0.2% 0.2% 2 1.4% 1.1% 0.1 7.5% 5.5% 3.9% 2 11.4% ARM077 未 3.6% 測 1 3.6% 0.6% 0.4% 2 3.1% 4.0% 10 4.1% 4.5% 3,2% 2 0.9% 7.2% 第36圖顯示ARM1 01對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表1 2提供說明於第3 6圖之圖形内的數字資料。由於 ARM 1 0 1之最高濃度的測試結果低於5 0 %電流抑制作用， 因此無法測定ARM101的1(：50值。 174 200800930 表12 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） ARM101 4.406 0.01 3.4% 1.3% 0.9% 2 4.3% 2.5% 0.1 6.4% 1.8% 1.3% 2 5.1% 7.6% 1 23.0% 5.7% 4.1% 2 18.9% 27.0% _ 10 65.8% 1.3% 0.9% 2 66.7% 64.9%
第3 7圖顯示A R Μ 1 〇 2對h E R G電流上效應6勺濃度依賴 性。表1 3提供說明於第3 7圖之圖形内的數字資料。由於 ARM 1 0 2之最高濃度的測試結果低於5 〇%電流抑制作用’ 因此無法測定ARM 102的IC50值。 表13 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差〇/〇 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 2.5% 2.8% 2.0% 2 0.5% 4.4% 未 0.1 4.2% 3.3% 2.4% 2 1.8% ARM 102* 6.5% 測 1 5.7% 6.9% 4.9% 2 0.8% 10.5% 10 47.3% 1.5% 1 1 2 46.2% 1.1/0 48.3% 第38圖顯示ARM103對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表1 4提供說明於第3 8圖之圖形内的數字資料。由於 ARM 1 03之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作用， 因此無法測定ARM103的IC50值。 ----- 175 200800930 表14 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資 /〇Λ 4¾ A.) \ ARM 103* 未 測 0.01 6.8% 7.5% 5.3% 2 t /0 仰 flj) 12.10/Γ^ 0.1 3.3% 13% --- 0.9% 2 〇 Λ 0/ " 1 7.3% 3.3% 2.3% 2 Δ.Η /〇 5.0% 〜 Q f.0/ ----- 10 29.2% 1.1% 0.8% 2 夕.0 /〇 28.4%^^ zy.y% --------
第39圖顯示ARM104對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表1 5提供說明於第3 9圖之圖形内的數字資料。由於 ARM 1 04之最高濃度的測試結果低於5 〇%電流抑制作用， 因此無法測定ARM 104的IC5〇值。 表15
第40圖顯示ARM 106對hERG電流上效應的濃度依賴 性。表16提供說明於第4〇圖之圖形内的數字資料。 、丁 .田於 ARM 1 0 6之最高濃度的測試結果低於5 0 %電流抑制你 中』作用， 因此無法測定ARM 106的IC50值。 176 200800930 表16 測試物 ic5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 0.01 1.3% 0.6% 0.4% 2 0.9% 0.1 ——L2%__ ARM 106 未 7.2% 3.5% 2.5% 2 _ 9.6% 4 7% 測 1 6.1% 3.7% 2.7% 2 ~Y4%~~ 10 15.9% 4.0% 2.8% 2 18.7% 1 Ί 1 〇/ 1,1 ------- i -5 . 1 /〇 第41圖顯示ARM107對hERG電流上效應的濃度依賴
性。表17提供說明於第41圖之圖形内的數字資料。由於 ARM107之最高濃度的測試結果低於50%電流抑制作用， 因此無法測定ARM1 07的IC50值。 表17 測試物 IC50 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG 抑制％ 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） 0.01 2.9% 1.6% 1.2% 2 1.7% ARM 107 未 0.1 4.0% 1.2% 0.9% 2 3.1% 測 6.2% 5.9% 4,2% 2 2.0% 1 10ΑΎ〇 10 32.1% 11.1% 7.9% 2 24.2% 39.9% 第42圖顯示S2 6對hERG電流上效應的濃度依賴性。 表18提供說明於第4 2圖之圖形内的數字資料。S26的iCso 值為 7.029 μΜ。 表18 測試物 IC50 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG抑制 % 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） S26 7.029 0.01 8.9% 0.3% 0.2% 2 9.1% 8.7% - ----— 0.1 10.5% 2.6% 1.9% 2 12.3% 8.6% 1 12.3% 1.3% 1.0% 2 11.3% 13,2% 10 58.3% 2.6% 1.8% 2 56.4% 60.1% 177 200800930 第43圖顯示JTV-519(圖中稱為「ARMOXX」）對hERG 電流上效應的濃度依賴性。表19提供說明於第43圖之圖 形内的數字資料。JTV-519的IC50值為0.463 μΜ。 表19 測試物 IC5〇 (μΜ) 濃度 (μΜ) 平均hERG抑制 % 標準 偏差％ 標準誤 差％ 次數 個別資料 (%抑制） ARMOXX 0.463 0.01 5.0% 0.3% 0.2% 2 5.2% 4,8% 0.1 18.1% 11.4% 8.1% 2 10.0% 26.1% 1 68.4% 19.1% 13.5% 2 81.9% 54.9% 10 92.8% 5.8% 4.1% 2 96.9% 88.7%
使用一種已知為 hERG電流阻斷劑的抗心律不整劑 E-403 1作為陽性對照。E-403 1阻斷電流之IC5〇為以0.5 μΜ (數目=6隻）。 簡言之，本發明化合物呈現低於JTV胃5 19濃度的hERG 阻斷活性。因此，可預期本發明化合物的毒性和/或副作用 較JTV-5 19為低。 下列表20為化合物S1-S107的EC50值。這些EC50的 數據係利用上述FKBP 1 2.6重結合檢測法測定在各種不同 濃度（0.5〜1 000 nM)化合物下結合至PKA-礙酸化RyR2之 F K B P 1 2 · 6的量而獲得。利用M i c h a e 1 i s - M e n t e η曲線湊配法 計算EC5〇值。 表20 化合物 編號 ECso (nM) 化合物 編號 ECs〇 (nM) 1 1 50 48 100 2 211 49 81 3 50 4 0 4 102 5 1 175
17H 200800930 5 208 5 2 143 6 252 53 200 7 55 5 4 7 7 9 205 5 5 111 11 181 56 95 12 197 57 7 3 13 174 58 5 5 14 182 59 102 19 265 60 68 20 61 95 22 355 62 45 23 268 63 5 2 25 4 0 64 44 26 40 66 110 27 c a. 5 0 67 89 36 15 68 c a. 1 0 0 3 7 7 4 220 38 44 75 150 40 100 7 6 25 43 80 7 7 60 44 121 101 105 45 8 0 1 02 135 46 150 1 04 111 47 20 107 190
高通量篩選法 除了此處揭示的化合物之外，仍可發掘出其他可調節 鈣離子通道活性的化合物，其特別指與鈣離子通道之RyR 系列有關的通道。此處提供一種可高通量篩檢能調節鈣離 子通道活性之其他化合物的高效檢測法。 藉由實施例以及如下述實施例5中所示，利用標準程 序藉由將FKBP12或FKBP12.6(例如，野生型FKBP12.6或 一融合蛋白如GST-FKBP12.6)之FKBP固定於塗佈麩胱甘 肽（glutathione)的96-孔盤上而發展出一種用於高通量篩 檢小分子的高效檢測法。將 PKA-磷酸化理阿諾驗受體
17Q 200800930 (RyR) ’特別指FKBP12實例中的RyR；[或RyR3以及 FKBP12.6實例中的RyR2，裝載於塗佈FKBP的孔盤上， 然後與各種濃度（10〜10OnM)的化合物共同反應30分鐘。 之後，清洗該孔盤以移除未結合的RyR，然後與抗_RyR抗 體共同反應（例如，3 0分鐘）。再一次清洗孔盤以移除未結 合的抗-RyR抗體，然後以螢光標示次級抗體處理。藉由自 動螢光孔盤判讀器讀取孔盤上的結合活性。
或者，在 32P-ATP下進行 RyR的 PKA-磷酸化。在 JTV-5 1 9類似物及其他各種濃度（1〇〜ι〇〇ηΜ)之化合物的存 在下將放射性PKA-磷酸化RyR置於塗佈FKBP的96-孔盤 上達30分鐘。清洗該平板以移除未結合的放射性RyR，然 後利用自動孔盤判讀器進行判讀。亦可將已 PKA-磷酸化 RyR塗佈於孔盤中，然後在化合物存在下與32 S-標示FKBP 共同反應。 用於描述本發明的下列實施例僅作為幫助瞭解本發明 的說明而不應推論本發明申請專利範圍附件僅侷限於該範 圍内。 實施例 .實__塗」ϋ二RyR2 PKA磷醢化作用及FKBP12.6的結合 如前述方法製備心 SR細胞膜（參閱 Marx等人，使 FKBP1 2.6從i弓釋放通道（理阿諾驗受體）分離的PKA磷酸 化作用：衰竭心臟中的調節缺陷。Ce/h，1 0 1 : 3 65〜76， 180 200800930 2000 ; Kaftan等人，雷帕黴素對取自心肌之理阿諾鹼受體 /Ca(2 + )-釋放通道的效應，C/rc. ，78 : 99〇〜97，1 996)。
利用購自Promega公司（威斯康辛州，Madis〇n市）的TNT™ 快速輕合轉錄/轉δ睪糸統來產生3 5 S -標定F K B P 1 2.6。利用 [3Η]理阿諾驗的結合來定量RyR2的量。將1 〇 0微克之微 脂粒（microsomes)稀釋於1〇〇微升之1〇mM的味唑缓衝液 内（pH 6.8)，在 37°C 下與 25〇nM(終濃度）[35S>FKBP12.6 反應6 0分鐘，然後以5 0 0微升冰冷咪唑緩衝液淬洗。在 1 0 0，0 0 g的轉速下將樣本離心1 〇分鐘然後在咪唑缓衝液内 清洗三次。藉由沉澱物之液相閃爍計數的方法測定結合 [35S]-FKBP12.6 的數量。 實施例2—免疫墨點法 依所述方法在室溫下與抗-FKBP12/12.6抗體（1 : 1，000)、抗-RyR-5029 抗體（1 : 3,000)或抗-磷酸化 RyR2-P2809抗體（1 : 5，000)作用1小時以進行微粒體（5 0 微克）的免疫墨點法（分別參閱 J a y a r a m a η，e ί a /.，F K 5 0 6 binding protein associated with the calcium release channel (ryanodine receptor). J. Biol. Chem.， 267:9474-77， 19 9 2 ； Reiken， et al·，Beta-blockers restore calcium release channel function and improve cardiac muse 1 e performance in human heart failure· Circulation， 1 07:245 9-66，2003)。P2 8 09-磷酸化表位特異性抗-RyR2抗 體係由Zymed實驗室（加州，三藩市）利用相當於在Ser28G9 被RyR2 PKA-磷酸化之胜肽CRTRRI-(pS)-QTSQ所客製的 181 200800930 一種親和力-純化多株兔抗體。在與HRP-標定抗-兔 IgG(l : 5000倍稀釋；TranSdUCti〇n實驗室，肯他基州’ Lexington市）反應之後，利用ECL(Amersh請製藥，紐澤 西州，Piscataway卞）進行墨點顯像。 實施例3—·單通道范1
如前所述在〇毫伏特的電壓甜條件不取得來自小白鼠 心臟之天然R y R 2或重組R Υ R 2的卓通道記錄（參閱M a r X 等人，從鈣釋放通道（理阿謹驗受體）分離FKBPi2.6的PK A 石粦酸化作用：衰竭心臟的調節缺陷。C e / / ’ 1 〇 1 : 3 6 5〜7 6 ’ 2000)。用於通道記錄的對稱溶液為：反式腔中為HEPES， 250毫莫耳/升；Ba(〇H)2，53毫莫耳/升（在一些試驗中以
Ca(OH)2 取代 Ba(OH)2); pH 7·35;以及順式腔中為 HEPES， 250毫莫耳/升；Tr is-鹼，125毫莫耳/升；EG ΤΑ，1.0毫莫 耳/升；和CaCl2，0.5毫莫耳/升；pH 7.35。除非另有說明， 否則順式腔内存在1 5 0-ηΜ之[Ca2 + ]和1 · 〇-mM之[Mg2 + ]下 進行單通道記錄。將理阿諾鹼（5 mM)加入順式腔内以確認 全部通道的一致性。利用Fetchan軟體（Αχ〇η儀器公司， 加州Union市）彳之數位化電流分析數據。以平均土標準誤差 表不全部數據。試驗間之平均值的統計學比較係利用未配 對學生氏t-檢定法。若^<〇 〇5之值時則被視為具有統計學 上的顯著性意義。 1R?. __-^ 200800930 實施例4一化合物及其合成方法 方法1:合成S3、S4、S5和S54
PMe3) B3N, THF, reflux 80%
S3: R= CH2=CH-S4: R= Me-S5i R= Ρ-ΜΘ-Ο0Η4-S54: R=NH-2-Py
根據美國專利申請案1 0/6 80，9 8 8所述的方法製備S26 合成單體。 合成S3(方法1):將亞硫醯氣（CH2C12内2克分子，0·1 亳升，0.2毫莫耳）加入無水CH2C12 (5毫升）内之攪拌中的 乙烯磺酸（22毫克，0.2毫莫耳）。室溫下攪拌反應混合物 隔夜然後在真空内乾燥。將殘留物溶解於CH2C12(5毫升） 内。在0°C下逐滴加入CH2C12(3毫升）内的S26溶液（20毫 克，〇. 1毫莫耳）。在〇 °C下將反應混合物攪拌1小時然後 在室溫下另外攪拌1小時再以飽和碳酸氫鈉和1當量鹽酸 清洗。在移除溶劑之後，藉由Si〇2管柱層析法純化而獲得 無色油狀的S3產物（18毫克，65%)。 合成S4(方法1):在0°C下將甲磺醯氯（26毫克，0.2 毫莫耳）和三乙胺（30毫克，0.3毫莫耳）加入CH2C12 (5毫升） 内攪拌中的S26(20亳克，0.1毫莫耳）溶液。在0°C下將反 應混合物攪拌1小時以及於室溫下攪拌隔夜。以含水飽和 碳酸氫鈉清洗有機相然後在硫酸鈉上乾燥。過濾之後蒸發 有機溶劑，藉由Si02管柱層析法純化S4(25毫克油狀，產 200800930 量：90%)。同樣，合成S5和S 54的產量分別為95 %和91%。 方法2 :合成S1和S2 〇
S1:NR1R2 = 〇 S2i R-|, ί^2 = Btt* S3 合成SI和S2(方法2):將4 -苄基哌啶（1 8毫克，0· 1 亳莫耳）加入氯仿（5毫升）内的S 3 (2 8毫克，0.1毫莫耳）溶 液。在室溫下將獲得的混合物攪拌1天。在移除有機溶劑 之後，在石夕膠管柱上純化殘留物。獲得無色油狀的 S 1產 物（34毫克，產量：75%)。以類似方法從S3和二丁胺合成 出78%產量的S2 〇 方法3:合成S7、S9、S27和S40 RCOX —-- X=C1 orNHS 合成S7、S9、S27和S40(方法3):將亞硫醯氯（CH2C12 内2克分子溶液，0.1毫升，0.2毫莫耳）加入CH2C12(10 毫升）内之攪拌中的碘乙酸（3 7毫克，〇 . 2毫莫耳）溶液。·在 〇 °C下將獲得混合物攪拌1小時以及於室溫下攪拌隔夜。移 除溶劑之後，在〇°C下將未純化氯酸加入CH2C12(10毫升） 内之攪拌中的 S2 6(20毫克，0. 1毫莫耳）和三乙胺（30毫 克，〇. 3毫莫耳）溶液。在0 °C下將混合物攪拌1小時及在 室溫下攪拌隔夜。以飽和碳酸氫鈉和1當量鹽酸清洗有機 相。藉由管枉層析法純化粗產物而獲得無色油狀的 S7(34 毫克，產量：95%)。同樣，利用 N-羥琥珀硫亞胺基-4-疊
S26
MeO,
S7: R= ICH2-S9: R=Ph-S27: R= CH2=CH-S40: R=4-N3-2-OH-C6H5- 1R4 200800930 氮水揚酸（NHS-ASA)合成出95%產量的S9;以96%產量的 S27 ;及以91 %產量的S40。 方法4:合成S11和S12
MeO.
Or
NCX
MeO
合成S 11和S 1 2 (方法4 ):將異氰苯酸酯（1 8毫克，0.1 5 毫莫耳）加入吼啶（1毫升）内的S26(20毫克，0.1毫莫耳）
溶液。在室溫下將獲得的混合物攪拌24小時。然後加入醋 酸乙酯（1 0亳升）及以1當量鹽酸和飽和碳酸氫納清洗有機 相。藉由Si02管柱層析法純化SI 1而獲得白色固體產物（27 毫克，產量：86%)。同樣，從S26和異氰苯酸酯合成出85% 產量的S12 。 方法5 :合成S13和S14
合成S13和S14(方法5):在0°C下將三乙胺（30亳克， 0.3亳莫耳）和苯基曱氧基膦醯氯（38毫克，0.2毫莫耳）加 入CH2C12(5毫升）内的S26 S26(20毫克，0·1毫莫耳）。在 室溫下攪拌 2小時之後，以飽和碳酸氫鈉清洗反應混合 物。分離異構物及藉由矽膠管柱純化而產生S 1 3 (1 4毫克， 產量：40%)和S14(16毫克，產量：45%)。 方法6 :合成S19、S22
1RS 200800930
合成819(方法6):在0°(：下將1，4-氯化丁基二酸（8毫 克，0.05毫莫耳）加入CH2C12(5毫升）内的攪拌中S26(20 毫克，0.1毫莫耳）和三乙胺（30毫克，0.3毫莫耳）溶液。 在 0 °C下將獲得的混合物攪拌 1小時及在室溫下攪拌隔 夜。以飽和碳酸氫鈉及1當量鹽酸和水清洗有機相。在移 除溶劑之後，藉由管柱層析法純化S 1 9而獲得產物(油狀， 19毫克，80%產量）。同樣，從2,6-二氯吡啶基二曱酸製備 出 S22 〇 方法7 :合成S20和S23
合成S20和S23(方法7):在室溫下以H2O2(30%，0.5 毫升）將MeOH(5毫升）内S27(25毫克，0.1毫莫耳）處理一
天。經硫代硫酸鈉溶液處理之後，藉由蒸發法移除甲醇。 將產生之殘留物溶解於醋酸乙酯（1 〇毫升）然後以飽和碳酸 鈉清洗。於硫酸鈉上乾燥之後，蒸發溶劑而形成粗產物其 藉由砍膠管柱層析法的純化而產生無色油狀的 S 2 0 (1 6毫 克，6 0 %產量）。同樣，從S 1 0合成出S 2 3。 1R6 200800930 方法 8 :合成 S36 、 S43 、 S44 ' S45 、 S57 、 S59
S57: X=OCH3 S59: X=NHEt S36-cystamine: X=NHCH2CH2S- SCH2CH2NHBoc
MeO
S44
OMe
43: R= N02-45: R= HO-
合成S36和S57(方法8):在〇°C下將氯氧代醋酸曱酯
(〇·81克，6.6毫莫耳）逐滴加入CH2Cl2(5〇毫升)内的攪拌 中826(0.85克’ 4.4毫莫耳）和。比淀（0.70克，8.8毫莫耳）
溶液。在0 °C下將反應混合物攪拌2小時然後以飽和碳谜 氫鈉、1當量鹽酸和水清洗。藉由矽膠管柱層析法產生白 色固體的357(1.1克’90%產量）。將857(1.1克，3.9毫莫 耳）/谷解於曱醇（1 〇毫升）内然後加入水中的氫氧化鈉（〇 · 3 克’ λ· 5耄莫耳）溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時。 移除溶劑之後，將殘留物溶解於水（1〇亳升）中然後以乙醚 (2x10毫升）清洗。以i當量鹽酸將水相酸化至pH = 2。以 C Η2 C 12 (2 X 1 0 ¢:升）萃取產物。移除溶劑而產生白色固體的 S36(1·0克，產量：1〇0%)。可藉由再結晶法進一步純化產 物。以類似方法合成S3 8 (請看構造表）。 合成S43、S44、S45和SS9(方法8):在室溫下以亞硫 醯氯（5毫升）將S36(1 50亳克，〇.56毫莫耳）處理隔夜。在 移除過量的亞硫醯氯之後，將S36_C1粗產物溶解於CH2Cl2 (ίο耄升）内，然後在0 C下將單_Boc保護胱胺和吡啶（〇·2 苳升，196笔克，2.48 *莫耳）加入此溶液。在〇。〇下將反 1X7 200800930 應混合物攪拌1小時及在室溫下攪拌隔夜，然後以飽和碳 酸氫鈉冷卻。分離有機相並移除溶劑而獲得S3 6-胱胺中間 物，其藉由Si02管柱層析法純化得到80%產量。以CH2C12 内的三氟乙酸完成Boc-基的去保護作用，然後藉由與疊氮 化合物之NHS -活化酯的反應從 S3 6-胱胺合成出 S43和 S45 ° S43的產量為75%及S45為80% °
藉由下列反應的副產品合成 S 4 4 :在室溫下以亞硫醯 氯（2毫升）將S 3 6 ( 5 0毫克，0.1 9毫莫耳）處理隔夜。移除過 量亞硫醯氯之後，將粗產物溶解於CH2C12 (5毫升）内。將 CH2C12(10毫升）内的胱胺（134毫克，0.88毫莫耳）和吡啶 (9 8毫克，1.2 3毫莫耳）加入此溶液，然後在室溫下將反應 混合物攪拌隔夜。藉由管柱將S44純化成白色固體（20毫 克，16%)。同樣，藉由 S36-C1與曱醇或乙胺的反應合成 S57 和 S59(方法 8)。 方法9 :合成尿基類似物S6、S46〜S53、S64、S66、S67 200800930
合成尿基類似物S6、S46〜S53、S64、S66、S67(方法
9):在0°C下將頌苯基氯甲酸鹽（220毫克，1 . 1毫莫耳）和 三乙胺（120亳克，1.2毫莫耳）加入CH2C12(20毫升）内的 S2 6( 1 95毫克，1.0毫莫耳）。在室溫下將反應混合物攪拌2 小時然後以水清洗。移除溶劑，接著利用管柱層析法純化 而產生化合物S3 7(330毫克，91%)。使S3 7(3 6毫克，0.1 毫莫耳）與DMF(3毫升）内1當量的胺反應隔夜而在Si02 管柱層析法純化之後產生>60%的尿基化合物。或者，經由 示於方法9之多功能和更具活性的中間物S 2 6 -光氣合成尿 基化合物。 方法 10 :合成 S55、S56、S58、S60〜S63 200800930
合成S55、S56、S58、S60〜S63(方法10)：在室溫 氣仿（5亳升）内之S27(25毫克，0.1毫莫耳）和4-(4-胺 哌啶（1 9毫克，0.1毫莫耳）的反應混合物攪拌二天。 溶劑之後，藉由石夕膠管柱層析法純化S 6 0而獲得白色 產物（36毫克，產量90%)。根據上述的類似方法合成 S56 、 S58 、 S61〜S63 。 新化合物的實驗 方法11 :合成尿基類似物S69〜S75 下將 苄基） 移除 固體 S55、
NH triphosgene S 一 S68
S 一 S68-phosgene 〇 N ' 0CCI3 RNH,
N NR 又 S69: NR= n
S70: NR=NH2i S71: NR= n
0 S72: NR= n S73:NR= hn v ，S74: NR=NHOHt S75: NR:NEt2 依照類似合成S46〜S 5 3(請看方法9)的方法11合 環（於式I中R = H)上無曱氧基的類似物S69〜S75。該 1Q0 '」〇 成苯 合成 200800930 始於市售的S 6 8並且涉及各種的中間物、S 6 8 -光氣以產生 60〜95%產量的S69〜S75 〇 方法12 ：合成S76〜S81
S78: X=NHEt,S79: X=NHPh S80: NH2 S81; X=NHCH2-pyndine
方法13 :合成S82〜S84
S68 S82-S84
藉由類似合成S36、S43〜S45、S57和S59的方法（方 法 8)如方法 12所示從市售 S68合成 70〜95%產量的 S7 6〜S81。利用S68作為起始材料，亦可藉由苯環（式I中 R二4-OCH3)上具有甲氧基的類似化合物合成化合物 S82、 S83 和 S84 〇 方法14 :合成S88〜S93 191 200800930
〇 (CF3S〇2)2〇 FqC-S-0 _^ J Π 〇
S92:R=CN S93： R=PhCH2NH S90: R= S91: R= 如方法14中所示合成S88〜S 93。下列為合成的實施例：
合成S 8 5 :在室溫下將二氯曱烷（1 0 0毫升）内的S 2 6 (1 〇 毫莫耳）、二第三丁基碳酸鹽（11毫莫耳）和三乙胺（12毫莫 耳）溶液攪拌5小時。以飽和碳酸氫鈉溶液（1 0毫升）清洗反 應混合物及以二氯甲烷（2x 1 5毫升）萃取其含水層。在硫酸 鎂上乾燥結合有機層及在真空内濃縮而獲得無色油狀的 S 85(2.90 ^，產量 98%P
合成S86 :在- 7 8DC下將BBi*3(於二氯曱烷内的1.0克 分子溶液)（1 8毫升，1 8毫莫耳）逐滴加入二氯甲烷（1 0 0毫 升）内的S 8 5 (2.3 6克，8亳莫耳)溶液。使溶液回暖至室溫 然後以甲醇（1 〇 〇毫升）冷卻反應混合物及在真空内濃縮。 藉由管柱層析法純化S 8 6產物。 合成S87 :在0°C下將三乙胺（7毫莫耳）加入二氯曱烷 (40毫升）内的S86(6毫莫耳）溶液，接著再加入三氟曱基磺 醯酐（7毫莫耳）。在室溫下將溶液攪拌3 0分鐘，然後以水 1Q?. 200800930 (i〇亳升）冷卻反應混合物。以二氯曱烷（2χ15亳升）萃取含 水層’然後在硫酸鎮上乾燥結合的有機層及在真空内濃 縮。藉由石夕膠急驟層析法純化粗產物而獲得7 5 %產量的 S87 〇
合成S88:在密封試管内將S87(1亳莫耳）、咮啉（8 毫升）、三（二亞节丙酮）鈀（0)(5莫耳％)、2气二第三丁基膦 基）聯苯（20莫耳％)和磷酸鉀（1.2亳莫耳）的混合物至8〇dc 加熱12小時。將反應混合物冷卻至室溫，以二氯曱烷（5〇 毫升）稀釋，及以水（10毫升）清洗。以二氯曱烷（2χΐ5毫升） 萃取含水層，然後在硫酸鎂上乾燥結合的有機層及在真空 内濃縮。藉由矽膠急驟層析法純化粗產物而獲得81%產量 的 S88。 合成S89:將CH3CN(2〇毫升）内的苯硫醇（2 和卜毫莫耳）的溶液至8〇t加熱18小時。冷卻 後，加入醋酸乙酯（30毫升）然後以}當量鹽酸、水接著 當量氫氧化納清洗。在以NadO4乾燥之後，濃縮該溶液 藉由層析法純化S89而獲得59%產量的產物。或者，利 PnNEt/PcMdbA/xantphos作為催化劑藉由使s8?與苯 醇在二口等烷内回流10小時的方法合成S89。 合成S90:將K2C03(2毫莫耳）、笨基蝴酸（1毫莫： 和（Pd㈣PhKo.n毫莫耳）加入二〇号燒（10毫升）内的s U.0毫莫耳)溶液’然後在9(rc下將混合物㈣16小時 將反應混合物冷卻至25ΐ ’以CH2Cl2 (3〇毫升)稀釋， 水（ίο毫升）清洗，然後在真空内將有機相_至乾^ 200800930 由管柱層析法純化而獲得40%產量的S90。 合成S92 :將氰化鋅（1毫莫耳）和Pd(Ph3P)4(0.11毫莫 耳）加入DMF(5毫升）内的S87(l ·0毫莫耳）溶液。攪拌反應 混合物然後加熱至100°C達1小時，接著以水（50毫升）和 2克分子硫酸（5亳升）冷卻和稀釋然後以EtOAc (3 X)萃取。 以食鹽水（2 X)清洗結合的有機萃取物，在硫酸鎂上乾燥， 過濾及在真空内蒸發。藉由矽膠管柱層析法純化S 92而獲 得80%產量的產物。
方法15 :合成894〜8100 H0
S86 又
HO
lodination: Nai/Chlo- ramine-T
S96 〇 N 人 0CMe3 H〇 N〇CMe3 (r，〇〇)2〇
N OCMe3 A1CI3 ri ||
S95: R^CHa 〇 N人〇CMe3 〇 N人〇CMe3
〇2N S - S97 1 HO. N OCMe3 H2/Pd-C Ύ\
h2n S - 〇 \ S98 1)NaN〇2/HCI 1) NaN02/ HCI/ ^ ' 2) 叫人 \ ^ 2)NaBF4
人。c，3 H°^X^T3'、。CMe3 3 S100 S99 合成S94:在0°C下將醋酸酐（1 ·2毫莫耳）和三乙胺（1 .3 毫莫耳）加入CH2C12(10亳升）内的S86(l毫莫耳）溶液。在 室溫下將反應混合物攪拌隔夜，然後以水清洗。以Na2 S 04 乾燥之後，蒸發溶劑然後在不進一步純化下將 S 94產物 (NMR產量為98%)用於下一反應。 1Q4 200800930 合成S95 :在攪拌中將無水A1C13(0.6毫莫耳）逐滴加 入甲苯（20毫升）内的S84(0.5毫莫耳）溶液。將反應混合物 回流5小時然後倒於碎冰（1 0克）上。在萃取和濃縮之後， 藉由矽膠管柱層析法純化而獲得83%產量的S95產物。
合成S96:將Nal(10毫克，過量）和氯胺-T(0.3毫莫耳） 加入曱醇（5亳升）内的S 8 6(0.1毫莫耳）溶液。將反應混合 物攪拌30分鐘然後以Na2S203溶液冷卻。將溶劑蒸發。藉 由矽膠管柱層析法純化產物而獲得60%產量之結合單碘化 或雙破化產物的混合物。 合成S97 :將濃H2S〇4(2毫升）加入S86(3毫莫耳）。將 濃HNO3 (2毫升）逐滴缓慢地加入攪拌中的混合物。於 1 0 分鐘之後，將反應混合物倒於碎冰（5克）上然後以Na2C03 中和至pH= 7。藉由EtOAc的萃取收集該Boc-去保護硝基 中間物，然後藉由與Boc20的反應將其轉變回S97。藉由 矽膠管柱層析法的純化而獲得78%產量的S97。 合成S98 :使甲醇（20毫升）内之S97(2毫莫耳）和10% Pd/C(0.1克）的混合物以氫氣泡通過2小時。在過濾及濃縮 之後，在不進一步純化之下利用該胺產物於下一反應。 合成S99和S100:將S98(l亳莫耳）溶解於含水鹽酸 (2毫莫耳鹽酸，1 0毫升水）内。在0°C下將水（5毫升）内的 亞硝酸鈉（1毫莫耳）溶液緩慢地加入此溶液。在0 °C下將反 應混合物攪拌1小時，然後在〇°C下逐滴加入水（2毫升） 内的NaN3(2毫莫耳）。在0°C下將獲得的混合物攪拌1小 時以及在室溫下攪拌隔夜。以醋酸乙酯萃取產物然後以飽 200800930 和破酸氫鈉和水清洗。在無水硫酸鈉上乾燥有機層然後濃 縮而獲得S 9 8的粗產物。在矽膠的管柱上純化而獲得7 1 % 的產物。同樣，以6 0 %的產量合成S 9 9。 依所示方法1 6完成S 1 01、S 1 0 2和S 1 0 3 (亦分別稱為 ARM101、ARM102和 ARM 1 0 3 )的合成。下列為合成的實 施例： 方法 16 :合成 ARM101、ARM102 和 ARM103
a) N-Bod-piperazi ne b) TFA
合成S101 :將CH2C12(50毫升）内的S68( 1 65毫克，1 毫莫耳）溶液冷卻至〇。(：。將三光氣（1 5 〇毫克，〇 · 5毫莫耳） 和吡啶（0.5毫升，過量）加入此溶液然後在〇°C下攪拌1小 時。在不純化下，以1 -胡椒基六氫吡口井（2 3 3毫克，1.1毫 莫耳）在0 °C下處理反應混合物内獲得的s 6 8 -光氣。在0 °C 下攪拌1小時之後，以水（2x10毫升）、1當量鹽酸（2xl0 亳升）和飽和NaHC03 (2x10毫升）清洗反應混合物，然後在 200800930 減壓下移除溶劑。藉由Si〇2管柱層析法的純化而獲得8〇% 產量的ARM101。藉由核磁共振法（NMR)、質譜儀和/ 或元素分析確認此產物的構造。 合成S 1 02 :除了以哌啶代替1 -胡椒基六氫吡〇井之 外，利用合成S101的相同方法從S68合成S102。藉由核 磁共振法（NMR)、質譜儀（MS)和/或元素分析確認此產物的 構造。 合成S 1 0 3 :除了以N - B 〇 c 1 -六氫吼Π井代替〗胡椒基 Φ 六氫吼σ井及後續步驟以三氟乙酸（TFA)去保護Boc基之 外，利用合成S 1 0 1的相同方法從S 6 8合成S 1 0 3。藉由核 磁共振法（N M R)、質譜儀（M S)和/或元素‘分析確認此產物的 構造。 方法17 :合成ARM 104
如方法17中所示合成S1 04(ARM 104)。下列為合成的 實施例：在室溫下將ARM036(S3 6)(27毫克，0.1毫莫耳）、 50% H202(1毫升）和Me〇H(3毫升）的混合物攪拌2天以產 生ARM 104產物。使用質譜儀（MS)監控ARM03 6的消失及 ARM 1 04的出現。在減壓下移除溶劑，然後藉由再結晶法 純化該產物。其終產量為85%純度的26毫克ARM 104。藉 由核磁共振法（NMR)和/或質譜儀（MS)測定該終產物的構 1Q7 *----- 200800930 造。 方法18 ··合成ARM105
C〇H S68
如方去18中所示合成S105(ARM 105)。下列為合成的 實施例：在〇。「Τ , ι卜於攪拌中將CH30-C(0)C(0)C1(70毫克， 0.5 8毫莫耳、琢法Λ 、滴加入CH2C12(50毫升）内的S68(80亳克， 毛莫耳）和吨°定（〇· 1毫升，過量）溶液。在〇〇C下將反 應混合物攪拌2 ,1 士 τ ’然後以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉 和水清洗。移除沒添t ^ _ 、 J及藉由S i 〇2管柱層析法純化而產生白 色固體的ARM 1〇5洋仏 產物（產量：95毫克，94%)。 方法19 :合成ARM107
如方法19中所示合成s1〇7(arm107)。下列為合成的 實施例：將30% CIO溶液（15毫升，過量）和氰硼氫化鈉 (NaBCNH3)(0.4 克，過量）加入 Me〇H(20 毫升）内的 S26(l 80 毫克，0·92毫莫耳）。在室溫下攪拌反應混合物，以及藉由 添加數滴的1當量鹽酸使溶液的ρΗ維持在約ρΗ4〜5。在 三小時之後，在減壓下移除溶劑。將殘留物溶解於2 ()亳升 200800930 的醋酸乙酯内然後以水和飽和NaHC〇3(2xl〇毫升）清洗。 移除溶劑及藉由S1 Ο2管柱層析法純化而獲得1 7 〇毫克9 3 0/〇 產量的產物。 方法20 :合成ARM108 h3co.
S26
OIC/NHS
如方法20中所示合成si 08(ARM 108)。下列為合成的 實施例：在室溫下將Ch2C12 (50毫升）内之N-苄氧羰基-甘 胺酸（Cbz-Gly，129亳克，0.61毫莫耳）、二異丙基碳二亞 胺（DIC ’ 90亳克’ 0.71亳莫耳）和N-羥琥珀醯亞胺（NHS， 7 0.4毫克，0.71奈莫耳）的混合物攪拌0 5小時。將S26( 100 毫克，0 · 5 1毫莫耳）加入此混合物，然後在室溫下將混合物 攪拌隔夜。以1當量鹽酸（2x10毫升）和飽和NaHC03溶液 (2x10亳升）清洗之後’藉由蒸發移除溶劑。藉由si〇2管柱 層析法純化ARM 108產物而獲得120毫克61 %產量的產物。
方法21 :合成ARM109
如方法21中所示合成S1 09 (ARM 109)。下列為合成的 實施例：以1毫升之30% HBr/CH3C02H處理CH2C12(5毫 升）内的ARM1 08(40毫克，〇.1毫莫耳）。在室溫下攪拌隔 1Q9 200800930 夜之後，在減壓下蒸發反應混合物。以氧化丙烯（丨亳升） 處理溶解於M e Ο Η (3毫升）内的殘留物。在減壓下移除溶劑 而產生粗AMR 1 09，其進一步藉由溶解於0.15當量鹽酸水 溶液（3 ·5毫升）接著以醋酸乙酯（3毫升）清洗和蒸發而純 化。ARM 109的產量為28.3亳克，95 %(白色粉末鹽酸鹽）。 方法22 :合成ARM110
如方法22中所示合成SllO(ARMllO)。下列為合成的 實施例：在室溫下將二曱基曱醯胺（DMF，5亳升）内之 S26(1 00毫克，0·51毫莫耳）、1-漠乙酸曱酯（1〇〇亳克，i 2 當量）和吡啶（5 0毫克）的混合物攪拌隔夜。將屬酸乙酿(5 〇 毫升)加入此混合物然後以飽和NaHCO3溶液（2X 1 〇毫升） 和水（2 X 1 0毫升）清洗。藉由管柱層析法純化該油狀的產物 ARM1 1 0而獲得32毫克23%的產量。
方法23:合成ARM111
如方法23中所示合成Slll(ARMlll)。下列為合成的 實施例：將1當量NaOH (0· 1亳升）加入MeOH (2亳升）内 的ARM 11 0 (1 6亳克，0 ‘ 0 6毫莫耳）混合物，然後在室溫下 ?.〇〇 200800930 將混合物攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，然後將殘留物溶 解於水（10亳升）内。以醋娘乙廉（2x5毫升）清洗水相及以1 當量鹽酸酸化至 ρΗ = 4。在減壓下移除溶劑而產生粗 ARM111。利用乙醇移除氯化鈉而獲得產量為13毫克87% 的ARM111固體。
方法24 :合成ARM112
如方法24中所示合成S112(ARM112)。下列為合成的 實施例：在 0 °C下將 S Ο 2 C12 ( 8 9 m g，1 · 2 e q ·)逐滴加入 CH2C12 (20 ml)内326和吡啶（1〇0毫克）的混合物，然後在 室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，然後將殘留物溶解 於5.5亳升的氫氧化鈉溶液（5 ml H20 +0.5 ml IN NaOH) 内。以醋酸6酯（2x5 ml)清洗水溶液及以1當量鹽酸酸化
至pH 4。以醋酸乙酯（3x5ml)萃取水相及在減壓下蒸發酷 酸乙醋相而獲得產量為9亳克的ARM1 12粉末。 方法25 :合成ARM113
如方法25中所示合成S113(ARM113)。下列為合成的 實施例：以CH3I(200毫克，過量）處理醋酸乙酯（2毫升） ?.01 200800930 内的ARM 107(45毫克，0.21毫莫耳）。在室溫下將混合物 攪拌隔夜，然後藉由過濾收集白色固體ARM1 13而獲得69 宅克97 %產量的產物。 方法25A :合成ARM114
如方法25A中所示合成S114(ARM114)。下列為合成 的實施例：將CH2C12(50毫升）内的S26(1 95亳克，1亳莫 耳）泠卻至0°C。將三光氣（150毫克，0.5毫莫耳）和吡啶（0.5 亳升，過量）加入此溶液，然後在0 °C下攪拌1小時。在不 純化下，以N-Boc 1-六氫吡口井（200毫克，1 . 1毫莫耳）在（TC 下處理反應混合物内獲得的S2 6-光氣。在0°C下攪拌1小 時之後，以水（2xl〇毫升）、1當量鹽酸（2x10亳升）和飽和 NaHC〇3(2x10亳升）清洗反應混合物，然後在減壓下移除溶 劑。藉由Si〇2管柱層析法純化而獲得80%產量的ARM 11 4。 方法26 :合成ARM115
Arm114
如方法26中所示合成S115(ARM115)。下列為合成的 實施例：在90°C下將曱苯（5〇毫升）内之ARM 1 14(200毫 克，G.49毫莫耳）和勞森試劑（4〇〇毫克）的混合物授拌5小 707. 200800930 時。將混合物冷卻至室溫，然後以飽和NaHC03 (2x20毫升） 清洗。藉由Si〇2管柱層析法純化而獲得丨6〇毫克75%產量 的 ARM115。 方法27 :合成ARM116
如方法27中所示合成S116(ARM116)。下列為合成的 實施例：在室溫下將CH2C12 (10亳升）内之ARM115(10毫 克，0·02毫莫耳）和三氟乙酸（TFA，0.5亳升）的混合物攪 拌2小時。在減壓下蒸發溶劑而獲得6亳克92%產量的 ARM11 6 〇 方法28 :合成ARM117
如方法28中所示合成S117(ARM 117)。下列為合成的 實施例：將CH2C12 (20亳升）内的ARM05 7 (200亳克，0.71 亳莫耳）溶液冷卻至。將CH2Ch(l亳升）内的1克分 子ΒΒγ3加入此溶液並將此混合物在-7 8 °C下攪拌3小時， 然後在隔夜中使其回復至室溫。以1當量鹽酸（2x10毫升) 和水（1 X 1 0毫升）清洗該混合物。移除溶劑之後，藉由管柱 層析法純化ARM117而獲得60毫克33%產量的產物。 200800930
方法29 :合成ARM118
如方法29中所示合成S118(ARM 118)。下列為人、 令.成^的 實施例：以Bodipy TMR-X，SE(分子探針公司一 耄克， 0.006亳莫耳）將CH2C12(3毫升）内的S26(3.6臺古 毛見，0 . 〇 1 8 毫莫耳）處理3小時。以0·01當量鹽酸（2x1臺斗、^ 毛升）和飽和
NaHC〇3(2xl毫升）清洗該混合物。在減壓下移除 ,〆.月|]而產 生純化的ARM118(98%p 方法30 :合成ARM 119
如方法30中所示合成S 119( ARM119)。下列為合成的 實施例：將ARM1 07(50毫克，0.24亳莫耳）、50% h2〇2(1 亳升）、MeOH(3毫升）的混合物在室溫下攪拌二天,（使用質 ?.04 200800930 譜儀監控ARM 1 07的消失和產物的形成）。在減壓下移除溶 劑而獲得產量為2 6毫克，4 5 %的ARM110。 方法31 :合成ARM120和ARM121 CH2Br >
S28 DMR Na , R=OH. Arm120 R=Ht Arm121
如方法 31中所示合成 SI 20(ARM1 20)和 SI 21 (ARM 12!)。下列為合成的實施例：將DMF(10毫升）内之S26(195 毫克，1亳莫耳）、溴化苄基（1·1毫莫耳）和Na2CO3(10毫 莫耳）的混合物攪拌隔夜。將醋酸乙酯（3 〇毫升）加入反應， 然後以水（4x 1 0毫升）清洗反應。在減壓下濃縮有機相，然 後藉由管柱層析法純化殘留物而獲得產量為2 8 0毫克，9 8 % 的白色粉末S121。以類似方法合成S120，但使用 4-OH-溴化苄基代替溴化苄基。 合成S122(ARM122)(LB21300-30)。下列為合成的實 施例：在〇°C下將DIEA(0.67毫升，3.8亳莫耳，3.0當量） 加入CH2C12(50毫升）内之化合物S26(250毫克，1.28毫莫 耳’ 1當量）的冰冷溶液，接著加入氯化乙醯氧基乙醯（0.1 7 宅升，1 ·58亳莫耳，1 ·24當量）。接著，將反應混合物在〇°c 下擾拌2 0分鐘，以1.0克分子鹽酸水溶液（丨〇 〇毫升）稀釋 後以C Η 2 Cl 2 (3 X 5 0耄升）萃取。清洗（水、食鹽水）、乾燥 (NaaSCU)、過濾經結合的有機層，然後蒸發至乾燥。藉由 石夕膠管柱上層析法純化該粗產物，然後以從〇至5 〇 %梯度
70S 200800930 增加極性的醋酸乙ϊ旨内石油進行洗提。然後結合相關的比 例而獲得所欲的產物（350毫克，93%)。 合成 S123(ARM123)(LB21300-34)。下列為合成的實 施例：在23°C下將LiOH(140毫克’ 3.33毫莫耳，3.44當 量於5宅升水中）加入MeOH(5亳升）和THF(8亳升）内的化 合物S 1 22(2 87毫克，0.97毫莫耳，」當量）溶液。在23°C 下將反應混合物檟;拌2 0分鐘’以1 〇克分子鹽酸冰溶液 (100毫升）稀釋及以CH2C12(3x50亳升）萃取。清洗(水、食 鹽水）、乾燥（Na2 S〇4)、過濾經結合的有機層，然後蒸發至 乾燥。藉由石夕膠管柱上層析法純化該粗產物，然後以從〇 至70%梯度增加極性的酷酸乙_内石油進行洗提。然後結 合相關的比例而獲得S123(244亳克，1〇〇%)。 實施例5 —南通量篩檢法 這些檢測法 發展用於篩檢生物活性小分子的檢測法
之RyR2，然後與抗-RyR2 係基於再結合至RyR的FKBP12蛋白。 藉由將 課鹼受體（RyR2)裝載 各種濃度（10〜ΙΟΟηΜ) 之後，清洗該孔盤以 抗體共同反應3 0分 抗-RyR2抗體，然後 狀的 9 6 -孔盤上而發展出一 效檢測法。將第2型PKA-續 於塗佈有FKBP12.6的孔盤上， 的JTV-519類似物共同反應 移除未結合之 動骜光孔盤判讀器讀取 鐘。再一次清洗孔盤以移除未結合之抗 以螢光標示次級抗體處理。藉由自動& 200800930 孔盤上的結合活性。 在另一種檢測法中，於32P_ATP存在下進行RyR2的 PKA-磷酸化。在各種濃度（10〜100禮）之JTV-519類似物存 在下將放射性PKA-鱗農化RyR2置於塗佈有FKBP12.6的 96-孔盤上達30分鐘。清洗該孔盤以移除未結合的放射性 RyR2，然後利用自動孔盤判讀器進行判讀。 實施例6 — ARMQj6化合物對hERG電流的影響 利用已穩定轉染hERG cDNA的人類胚胎腎293細胞 (HEK 293)來研究本發明化合物對hERG電流的影響。HEK 2 93細胞不表現内源性的hERG。以一含有hERG cDNA和 抗新黴素基因的質體轉染HEK 293細胞。在G418存在的 情況下培養細胞來篩選出穩定轉染細地（stable transfectants)。持讀在培養過程使用 G418以維持篩選壓 力。將細胞培養於添加1 〇 %胎牛血清、1 9 9單位/毫升·之青 黴素G鈉、10微克/亳升之硫酸鏈黴素和5〇〇微克/亳升之 G418 的 Dulbecco 改良 Eagle Medium/Nutreint Mizture
F-12 .(D-MEM/F-12)的培養液内。將進行電生理實驗的細胞 培養於3 5毫米的培養皿内。 在室溫（1 8°C〜24°C)下利用全細飽膜片鉗制法進行電 生理記錄。以各細胞作為其本身的對照組。以1 〇和1〇〇 微莫耳濃度（μΜ)兩種濃度來測定arm0036的效用。每種 》辰度至少測疋二次（3 )。使用9 0奈莫耳濃度（η Μ )的西沙 必利（cisapride，購，TOCRIS Bioscience 公司）作為 hERG 阻斷作用的陽性對照組。記錄時，將細胞轉置於記錄腔並 ?.07 200800930
以載劑對照溶液（v e h i c 1 e c ο n t r ο 1 s ο 1 u t i ο η )淹蓋該細胞。用 於全細胞記錄分析的片鉗吸管溶液（patch pipette solution) 含1 30 mM之天門冬胺酸卸鹽、5 mM之MgCl2、5 mM之 EGTA、4 mM之ATP和10 mM之HEPES。以氫氧化鉀將 pH調整至7·2。成批製備該吸管溶液，並將之分裝及冷凍 儲存。每天解康並使甩新鮮的分裝溶液。利用Ρ-97微量吸 管拉製器（Sutter Instruments公司，加州Novato市）將玻璃 毛細管拉製成片甜吸管（P a t c h p i p e U e s )。使周市售片鉗放 大器來進行全細胞記錄。在數位化之前，以採樣頻率的1/5 低通過濾該電流記錄值。 利用具有固定振幅（調節前脈衝：+20毫伏特持續2 秒；测試脈衝：50毫伏待持續2秒）的脈衝模式從_80毫伏 特的保持電位、1 〇秒重覆間隔的方式來測量開始和穩定狀 態的阻斷hERG電流。在5 0亳伏特的2秒階段期間測定峰 尾電流（Peak tail currentp在施用測試化合物或陽性對照 物之前，維持至少30秒的穩定狀態。監控峰尾電流直到達 到新穩定狀態為止。以遞增方式累積施用該測試化合物濃 度，在每次投藥之間無沖淡期。 利用8.2版之PCLAMP套裝程式（Αχ〇η In struments 公 司，加州Union市）進行資料的取得和分析。穩定狀態定義 為隨著時間的變化王現有限的恒定速率(與時間呈線性相 依）。利用投予測試化合物或對照化合物之前和之後的穩定 狀態來計算在各濃度下抑制電流的百分比。濃度-反應數據 可套用至下列等式： 70% 200800930 阻斷百分比（％) = {Η/[測試物]/IC5〇}N}}x1〇〇 其中[測試物]為測試化合物的濃度；IC5〇(抑制濃度5〇) 係可產生一半的最大抑制作用的测試化合物濃度;N為希 爾係數（mil coefficient);以及阻斷百分比（％)係該測試化 合物在各個測試濃度下的hERG電流抑制百分比。以
Excel2000 之 Solver add-in (微軟，華盛頓州 Redm〇nd 市） 來求仟非線性敢小平方適配（Nonlinear squares fits)。對一 些化合物而言，由於使用最高濃度的測試化合物仍無法阻 斷5 0%或以上的hERG通道，因此無法測定出IC5〇。 實施例7 —各種化合物對hERG雷漭的影響 測定多種本發明的化合物對hERG電流的影響。受測 試化合物為： ARM036-納、ARM047、ARM048、ARM050、 ARM05 7、ARM064、ARM074、ARM075、ARM076、ARM07 7、 ARM 101、ARM102、ARM103、ARM104、ARM106、ARM107 和 ARM26。為了比較，亦測定 JTV-519(在圖内稱為 ARM0XX)對hERG電流的影響。利用型號為PatchXpress 70 00A (Molecular Devices)的自動平行片钳系統進行電生 理的記錄。各化合物係以〇. 〇 1、〇 · 1、1和10亳莫耳濃度 (mM)進行測試，且每個濃度係在兩個孔槽中進行實驗 (n>2) 〇暴露於各測試濃度的時間為5分鐘。其他態樣的試 驗步驟基本上類似實施例6中所述之步驟。對一些化合物 而言，由於使用最高濃度的測試化合物仍無法阻斷5 0 %或 以上的hERG通道，因此無法測定出IC5〇。 於此併入所有引述的公開文獻、參考文獻、專利和專 7.09 200800930 利申請案以供完整的參考並且將各獨立的申請案、專利或 專利申請案視為被完整納入參照的特定和獨立說明。 為清礎和暸解之便雖然已將上述發明作某種程度的# 述，但熟習本技術之人士從上述的揭示應瞭解在未偏離本 發明附件之申請專利範圍的實際範圍之下，仍可做出各種 型式和細節的變化。 【圖式簡單說明】
第1圖中，A、B、c和D具體實施例分別為：（A)在 存在有FKBP12.6且逐漸遞增JTV-519濃度之情況下， * ，已 PKA磷酸化之RyR2的免疫墨點分析；（B)在存在有〇 5 奈莫耳（nanomolar)之S36情況下，已PKA磷酸化之RyR2 的免疫墨點分析；（C)通過細胞膜的電流圖，確苯地平可 完全阻斷已分離之小白鼠心肌細胞中的電壓-依賴性L_型
Ca2 +通道，但S36則否；以及（D)係顯示在JTV巧19和S36 存在下，通道内L-型Ca2+電流之電壓依賴性的圖表。 第2圖之A、B、C和D具體實施例證明JTV-519可 預防單倍基因缺失之calstabin(FKBP12.6) + /-小白鼠體内因 運動引起的心室性心律不整。A具體實施例為未接受處理 之 calstabin2(FKBP12.6) + /-小鼠（左）、經 JTV-519-處理之 calstabin2(FKBP l 2.6) + /_ 小 鼠 （ 中 ） 及 calstabin2(FKBP12.6)_/—小鼠（右）的心電圖（ECGs)。B 具體 實施例為未處理之單倍基因缺失calstabin2(FKBPl2.6) + /-小白鼠（上）及經 JTV-519-處理之 calstabin2(FKBP12.6) + /-小白鼠（下）的持績多型性心室心搏過速（SVT)遙測記錄，各 710 200800930 動物以每公斤髀 -重注射〇 · 5毫克的劑量施打腎上腺素之後 立即進行運動# ^ 巧驗。C具體實施例之圖係顯示接受運動試 驗和注射〇 5袁古/ 毛見/公斤腎上腺素之試驗組小鼠的心因性死 亡（左）、持續性 τ 山 VTs(中）及非持續性VTs(右）的數目。D具 體實施例提供 、J i V-5 19和S36對於心因性死亡（左）、持續 性V T s (中）及非4士 > Μ寺績性VTs(右）之藥理效應的劑量依賴性比 較圖。 第3圖顯示經安慰劑和S36處理過之小鼠在心肌梗塞 後兩週藉由M —模式心臟超音波圖所測定之左心室心肌短 縮刀率（F S)圖。相較於施與安慰劑的小鼠組別，經S 3 6處 理的小鼠顯不在1⑽nM和200 nM劑量組別可明顯改善心 肌短縮分率（FS) 〇 第4圖顯示經安慰劑和S 3 6處理的小鼠在心肌梗塞一 週後的心臟重量對體重的比值（HW/BW)和壓力-容積迴圈 的定量（dp/dt)圖。與安慰劑治療小鼠比較下，S36治療結 果證明可有效降低HW/BW比及增加壓力形成速度。 第5圖整理出jtV-519及一系列Rycal化合物的EC5〇 值，並藉著與JTV_519比較下，從明顯較低的ec5O值顯示 出數種化合物具有較高的生物活性。 第6圖之八、8和（：具體實施例分別為：（八）施用836 之未磷酸化RyR2_P2328S及未磷酸化RyR2-WT的單通道 電流軌跡；（B)施用S36之已磷酸化RyR2-P2328S及未碟 酸化RyR2-P232 8S的單通道電流執跡；以及（C)在有或無 PKA和S36的情況下，RyR2-P2328S結合鈣通道穩定蛋白 9.11 200800930 -2的免疫墨點分析。 第7圖之A和B具體實施例分別為：（A)與抗RyR2 抗體進行免疫沈殿的RyR2免疫墨點分析，和在Ser-28〇9 位置之RyR2 PKA磷酸化作用與鈣通道穩定蛋白的免疫 墨點分析，以及（B)定量在野生型小鼠（對照）和舞通道穩定 蛋白2-缺失（FKBP12.6-/-)小鼠中，ser'2808(相當於人類的 36卜2809)位置經？1^填酸化後之^^反2結合至1^尺2之相 對數量的柱狀圖。
第8圖，A、B和C具體實施例分別為下列的柱狀圖： (A)比較假手術或永久性左前下行（LAD)冠狀動脈結紮前 和結紮後之野生型小鼠和 RyR2-S2808A基因替換小鼠之 射出分率（EF)的定量體内M-模式心臟超音波圖；（B)在假 手術或永久性左前下行（LAD)冠狀動脈結紮後之野生型小 鼠和 RyR2-S2808A基因替換小鼠體内最大壓力變化對時 間（dP/dt)的壓力-容積迴圈定量；以及（C)在假手術或永久 性左前下行（LAD)冠狀動脈結紮後，野生型小I和 RyR2-S2808A基因替換小鼠之收縮末期内徑（E SD )的定量 M-模式心臟超音波圖測定。 第9圖之A、B、C和D具體實施例證明運動後單倍 基因缺失之c alstaMn2(FKBP 1 2 · 6) + /"'小白鼠内 JT V-5 1 9在 鈣通道穩定蛋白2對RyR2親和力上的影響。A具體實施 例為以抗RyR2抗體免疫沈殿出來之等量RyR2的免疫墨點 圖（上）。B具體實施例之柱狀圖顯示對照動物及注射 0.5 毫克/公斤腎上腺素後立即運動之動物其RyR2之Ser-2809 717 200800930 位置被pka磷酸化的RyR2數量及與RyR2結合之鈣通道 穩定蛋白2的數量。C具體實施例為於運動試驗及每公斤 體重注射0·5毫克腎上腺素後，分別未&療（上）或立即以 JTV-5 1 9治療卜中和下㈣單倍基因缺失“丨以“^小鼠和 calstabii^-/-缺失小鼠之心臟中所分離出來之RyR2通道的 單通道軌跡圖。其顯示平均開啟率（P〇)、開啟時間（T〇)及 . ·
平均關閉時間（Tc);及以「c」來表示關閉狀恶。點狀線表 示RyR2部分開啟時的次傳導強度。D具體實施例為運動 後有和無施與JTV-519治療之單倍基因缺失calStabin2 + / — 小鼠和xalstabiU —缺失小I之單RyR2通道平均開啟可能 性的柱狀圖。「*」表示顯著程度為P<〇· 05。柱狀圖内的數 字表示接受測量的單通道數目。 第10圖之A、B、C、D、E和F具體實施例證明以 JTV-5 1 9治療後恢復正常的^尺2通道閘控作用及增力口結 合至RyR2通道的好通道穩定蛋白2。A具體實施例為在有 或無抑制肽PKI5_24的情況下以PKA進行磷酸化以及在所 示JTV-5 19濃度下與鈣通道穩定蛋白2(250 ηΜ)共同反應 之免疫沈殿野生型RyR2 (RyR2~WT)通道的免疫墨點分析 圖；該免疫墨點分析圖顯示在有或無所示JT V- 5 1 9濃度下 進行反應後的RyR2數量（上）及與該免疫沉澱之RyR2結合 的鈣通道穩定蛋白2之數量（下）。B具體實施例為如A具 體實施例般對RyR2-S2809D進行免疫墨點分析，該
RyR2-S2 8〇9D係模擬RyR2的常在型PKA麟酸化作用。C 具體實施例為有或無JTV-519存在的情況下，該35s_放射 200800930 性標示妈通道穩定蛋白2對於未磷酸化之RyR2、已ρκΑ 磷酸化之RyR2或1#242809〇的結合曲線，以證明鈣通 道穩定蛋白2對尺^^的不同結和親和力^:^^^具體 實施例為在有】τν-5ι9(1μΜ) (F實施例^戈無几^””“⑷ (D和E實施例）的情況下，與舞通道穩定蛋白2(25〇nM)反 應之已PKA-磷酸化RyR2s(E和F實施例）或未磷酸化
RyR2s (在PKA抑制劑PKl4存在下的D實施例）的單通道 執跡圖（左）和振幅桎狀圖（右）。模擬舒張或休息階段心臟 在150 nM [Ca2 + ]的單通道軌跡圖；通道開啟為向上，該虛 線表示完全開啟的通道（4dAV，以芬「。支-„ 迫l4pA)以及e」表不關閉狀態的 通道。該振幅圖具有x轴代表振幅以及7軸代表通道開啟 的次數。 弟110之A B C、D、E和F具體實施例證明經j τ v · $ 1 9 治療之小白鼠内可提高和正常化RyR1通道的功能。A 和B具體實施例分別為休息狀態下對照（野生型）小鼠比目 魚肌之RyRl的單通道電流執跡圖和振幅圖。C和D具體 實施例分別為mJx小白鼠比目魚肌之RyRi的單一通道電 流執跡和振幅圖。E和f具體實施例分別為經JTV_5丨9治 療之小白鼠比目魚肌的RyR1單通道電流執跡和振幅 圖。 第12圖之A和B具體實施例分別為小鼠以及野 生型小鼠之與RyRl、RyRl-pSer2 843和RyR1L結合之妈通道 穩定蛋白1的免疫墨點分析；以及m心小鼠以及野生髮小 鼠内RyRl - pSer2843和舞通道穩定蛋白1之相對數量的枉狀 9.14 200800930 爵。 第1 3圖之A、B和C具體實施例證明心衰竭動物之骨
-- ·. · ' 骼肌内可偵測出SR Ca2+的滲漏。A和B具體實施例為分 別從假手術組和心肌梗塞後（PMI)大鼠之肌纖維内 Ca2+閃 爍的螢光掃描影像。C具體實施例將假手術組（白色）和心 . ； 肌梗塞後（灰色）大鼠Ca2+閃爍之振幅、上升時間、FDHM 和FWHM整理成柱狀圖。 第1 4圖之A和B具體實施例證明以JTV-5 1 9治療的 野生型小白鼠可改善比目魚肌的疲勞時間。A具體實施例 提供以 JTV-519或安慰劑治療野生型小鼠和calstabin2_/_ 小鼠的最大強直力疲勞時間轨跡。B具體實施例為將經過 JTV-5 19或安慰劑治療之野生型小鼠和calstabin2+小鼠之 至疲勞平均時間整理成柱狀圖。 第15圖之A和B具體實施例證明JTV-5 19治療對骨 骼肌功能的有益效應取決於結合至RyRi的約通道穩定蛋 白1，而非鈣通道穩定蛋白2。A具體實施例提供在小鼠體 内RyRl在Ser-2 8 44位置處之PKA鱗酸化作用的柱狀圖， 該Ser-2844相當於人類的Ser-2843。B具體實施例的柱狀 圖為與來自於經 JTV-5 19或安慰劑治療後之野生型和 c a 1 s t a b i η 2_ _小鼠中之R y R 1結合的約通道穩定蛋白1數量。 第16圖之A、B、C和D具體實施例證明JTV-519可 使活體内異常或滲漏的RyR 1通道功能恢復正常。a和c 具體實施例為以安慰劑（A)和 JTV-5 1 9(C)治療野生型心衰 竭小白鼠的單通道電流執跡圖。B和D具體實施例為以安 9.15 200800930 慰劑（B)和JTV_519(D)治療之野生型心衰竭小白鼠的振幅 柱狀圖。 第17圖之A和3具體實施例證明几^519會增加妈 通道穩定蛋白結合至已PKA鱗酸化之RyR的量。A具體實 施例為在JTV-519濃度遞增的情況下，與RyRl反應並結 合之鈣通道穩定蛋白〗及與RyR2反應並結合之鈣通道穩 • ... . 定蛋白2的免疫墨點分析。b具體實施例係將結合至RyRl 和RyR2之辦通道穩定蛋白！和鈣通道穩定蛋白2的比例
第1 8圖之A、B、C和D具體實施例證明Ser-2843的 PKA磷酸化作用會提高RyRl通道的開啟率和閘動控動力 學。A具體實施例提供野生型1^尺1的單通道電流執跡和 對應柱狀圖。B具體實施例提供已PKA磷酸化之野生盤 RyR 1的單通道電流轨跡和對應柱狀圖。C具體實施例提供 RyRl-Ser-2 843A的單通道電流執跡和對應柱狀圖。d具體 實施例提供 RyRl-Ser-2843D的單通道電流執跡和對應枉 狀圖。
第1 9圖之A和B具體實施例證明在持續運動之後可 造成RyRl通道的PKA填酸化作用和#5通道穩定蛋白1的 缺乏。A具體實施例為在運動課程之後對照組和游泳組小 白鼠之 RyRl、RyRl-pSer2844、RyRl-pSer2 8 4 9 和舞通道穩 定蛋白1的免疫墨點分析。B具體實施例係將運動課程後 的指標物之相對量整理成柱狀圖。 第20圖之A和B具體實施例顯示在增加持續運動的 716 200800930 時間之後會提高RyRl的PKA鱗酸化程度。A具體實施例 為增加持續運動的時間後RyRl和RyRl> pSer2 84 4的免疫墨 點分析。B具體實施例之圖顯示在不同運動時間之RyR1 的相對PKA磷酸化程度。
第21圖之A、Β和C具體實施例證明加RyRl的ΡΚΑ 填酸化作用隨著肌肉疲勞而升高。A和B具體實施例分別 為顯示心衰蝎大鼠與對照組大鼠之比目魚肌平均疲勞時間 的疲勞時間轨跡圖及柱狀圖。C具體實施例為磷|化作用 對疲勞時間作圖。 第22圖為經三色染色法及蘇木素伊紅染色後的小白 氣伸趾長肌橫切片，證明肌纖維的變性與持續運動之後的 肌肉萎縮性重塑作用具有一致性。 第23圖顧示在投予1 〇〇gMARM036之前（對照）和之後 的樣本hERG電流轨跡圖。亦顯示用於激發hERG電流的 電壓脈衝方式。 第24圖顯示ARM03 6對hERG電流振幅影響的典型時 程。投予1 〇 μΜ之ARM03 6的投遞係以水平柱表示。 第25圖為顯示在投予各種濃度ARM036後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第26圖為顯示在投予各種濃度ARM03 6-鈉後之hERG 電流抑制百分比的濃度反應圖。 第27圖為顯示在投予各種濃度ARM047後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第28圖為顯示在投予各種濃度ARM048後之hERG電 ?.17 —^ 200800930 流抑制百分比的濃度反應圖。 第29圖為顯示在投予各種濃度ARM050 後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第30圖為顯示在投予各種濃度ARM057後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第31圖為顯示在投予各種濃度ARM064後之1^510電 流抑制百分比的濃度反應圖。
第32圖為顯示在投予各種濃度ARM074後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第33圖為顯示在投予各種濃度ARM075後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第34圖為顯示在投予各種濃度ARM076後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第35圖為顯示在投予各種濃度ARM077後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第36圖為顯示在投予各種濃度ARM1 01後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第37圖為顯示在投予各種濃度ARM1 02後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第38圖為顯示在投予各種濃度ARM 103後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第39圖為顯示在投予各種濃度ARM 104後之hERG電 流抑制百分比的濃度-反應圖。 第40圖為顯示在投予各種濃度ARM 106後之hERG電 200800930 流抑制百分比的濃度反應圖。 第41圖為顯示在投予各種濃度ARM 107後之hERG電 流抑制百分比的濃度反應圖。 第42圖為顯示在投予各種濃度S26後之hERG電流抑 制百分比的濃度反應圖。 第43圖為顯示在投予各種濃度；TTV-519(ARM0XX)後 之hERG電流抑制百分比的濃度反應圖。 【主要元件符號說明】

Claims (1)

  1. 200800930 申請專利範圍 種下式的化合物：
    Rs 其中 q 為 0、1、2、3 或 4 ; 各 R 係獨立選自由氫、-OH、-NH2、-NO]、-CN、-CF3、-OCF3' -N3、-S〇3H、-S( = 0)2 烷基、-S( = 0)烷基、-0S( = 0)2CF3、 酸基、-0-B&基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧基芳胺基、 烷硫基、環烷基、烧芳基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環 烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜〇芳胺 基所構成之群組中；其中各醯基、-〇 -醯基、烧基、烷氧基、 烷胺基、烧基芳胺基、烷硫基、環烷基、烷芳基、芳基、 雜芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜 -)芳硫基和（雜-)芳胺基可經過取代或未經取代； Ri係選自由氫、氧、烷基、烯基、芳基、烷芳基、環烷基、 雜芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、芳 基、烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經 取代； R2 係選自由氫、—C(二 0)R5 、 -C( = S)R6 、 -S02R7 、 -P( = 0)R8R9、-(CH2)m-R10、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烷基和雜環基所構成之群組中；其中各烷 220 200800930 基、芳基、烷芳基、雜芳基、環烷基、環烷 基可經過取代或未經取代； R3係還自由氫、-C〇2Y、-C( = 0)NHY、醯基 基、烯基、芳基、烷芳基、環烧基、雜芳基 成之群組中；其中各醯基、烷基、烯基、芳 環烧基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經 Y係選自由氮、烷基、芳基、烷芳基、環烷 雜環基所構成之群組中，以及其中各烧基、5 環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經 φ R4係選自由氫、烷基、烯基、芳基、烷芳基 芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烧基 烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取於 R 5 係選自由—NR15R16、-(CH2)qNRi5Rl6、 -NHOH 、 -OR15 、 -C( = 0)NHNRi 5R16 、 -C( = 0)NR15R16、-CH2X、醯基、烷基、烯基 基、環烷基、環烧基烷基、雜芳基、雜環基 構成之群組中；其中各醯基、烧基、烯基、突 環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜 馨取代或未經取代，以及其中q為1、2、3、‘ R6 係選自由-〇Ri5、-NHNRi5Ri6、-ΝΗΟΗ -CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、烷芳基 烷基烧基、雜環基和雜環烧基所構成之群組 基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、 雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未 R7 係選自由-OR15、-NR15R16、-NHISTRisR -C Η 2 X、烧基、稀基、炔基、芳基、烧芳基 基烷基和雜環 、-Ο -醯基、烧 和雜環基所構 基、烧芳基、 取代；及其中 基、雜芳基和 F基、烧芳基、 取代； 、環烷基、雜 、稀基、芳基、 4或未經取代； -NHNR15R16、 -C 0 2 R 15 、 、芳基、烷芳 和雜環烷基所 基、烧芳基、 環烷基可經過 卜5或6 ; 、-N R 1 5 R 1 6、 、環烧基、環 中；其中各醯 環烧基烧基、 經取代； 16、-NHOH、 、環烷基、環 221 200800930 烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取 代； R8和R9係獨立選自由-OH、醯基、婦基、烷氧基、烷基、 烧胺基、芳基、烧芳基、環烧基、.環烧基烧基、雜芳基、 雜環基和雜環烧基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烧基、環烧基 烧基、雜芳基、雜環基和雜環烧基可經過取代或未經取代； φ R10 係選自由-NR15R16、-OH、-SOiRh、-NHSC^Rh、 -c( = o)(r12)、 -nhc = o(r12)、 -oc = o(r12)和·p( = o)r13r14 所構成之群組中； Rll、Rl2、Rl3 和 Rl4 係獨立選自由氮、- OH、-NH2、-NHNH2、 N Η Ο Η、酸基、婦基、烧氧基、烧基、烧胺基、芳基、烧 芳基、環烷基、環烧基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烧氧基、烧基、烧 胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜 環基和雜環烧基可經過取代或未經取代；
    X 係選自由鹵素、-CN、 -C02R15、 -C( = 0)NR15R16 、 -N R 1 5 R 1 6、- 〇 R 1 5、- S Ο 2 R 7 和P ( = 0 ) R 8 R 9 所構成之群組中， 以及 R1 5和R 1 6係獨立選自由氫、醯基、烯基、烷氧基、-Ο Η ' νη2、烷基、烷胺基、芳基、烧芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各 醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環 烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取 222 200800930 代或未經取代；以及，R! 5和R16與其所結合的N共同形 成可能經過取代後的雜環; 該苯并硫氮呼環内的氨可選擇性地為一四級氮原子代；以 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可 接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥； 若當q為0和η為0時，則R2非為氫、Et、_c( = 〇)nh2、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH_正丁基、一c( = 〇)nhc( = 〇)CH2C1、 'C( = 0)H、-C( = 0)Me、-C( = 0)Et、，C( = 0)CH = CH2、：S( = 0)2Me 或-S ( = O ) 2 E t ; - · . * Φ 再者若當q為0和n為1或2時，則r2非為Vc(=O)Me、 _ C (= Ο) E t、- S (二 Ο ) 2 M e，或-S (= 〇) 2 e t ; 再者若當q為1和R為在笨并硫氮呼環第6位置的M e、 C 1 或 F 時，貝 R 2 非為氫、M e、- C ( = Ο ) Η、- C ( = Ο ) M e、 -C( = 0)Et、-C( = ())Ph、-S( = 〇)2Me， *_S( = C>)2Et; a& 再者若當q為1、n為0和R為在苯并硫氮砰環第7位置 的-Ο C T 3、- Ο Η、C〗-C 3烧氧基時，則 R 2非為氫、 -C(二o)ch = ch2，或
    2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係選自由 S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S9、S11、 S12、S13、S14、S19、S20、S22、S23、S25、S26、S36、 S37、S38' S40' S43、S44' S45、S46' S47' S48、S49、 S50、S5 1、S52、S53、S54、S5 5、S56、S57、S58、S5 9、 223 200800930 S60、S6 1、S62、S63、S64、S66、S67、S6 8、S69、S70、 57 1、S72、S73、S74、S75、S76、S77、S78、S79、S80、 58 1、S82、S83、S84、S85、S86、S87、S88、S89、S90、 59 1、S92、S93、S94、S95、S96、S97、S9 8、S99、S100、 S101 、 S102 、 S103 、 S104 、 S105 、 S107 、 S108 、 S109 、 S 1 1 0、S 1 1 1、S 1 1 2、S 1 1 3、S 1 1 4、S 1 1 5、S 11 6、S 1 1 7、 S118、S119、S120、S121、S122 和 S123 所構成之群組 中。 3 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係選自由 S47、S50、S64、S74、S75、S77、S85、S101、 S 1 02 ' S 1 03、S 1 04和S 1 07所構成之群組中。 4·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S47。 5 .如申請專利範圍弟1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S50。
    6.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S ό 4 〇 7 ·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S74 〇 8 *如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S75 〇 9·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S77。 1 0,如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 224 200800930 物係S85。 1 1 .如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S 10 1。 1 2 .如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S 1 02 〇 13.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S 1 03。 14.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合
    1 5.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中上述之化合 物係S107 °
    1 6 . —種含下式化合物的藥學組合物
    q 為 0 ' 1、2、3 或 4 ; 各R係獨立選自由画素、-Ο Η、- N Η 2、- Ν Ο 2、- C N、- C F 3、 - OCF3、-N 3、- S Ο 3 Η、- S ( = Ο ) 2 烧基、-S( = 0)烧基、 -0S( = 0)2CF3、醯基、-Ο-醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、 烷基芳胺基、烷硫基、環烷基、烷芳基、芳基、雜芳基、 雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基 和（雜-)芳胺基所構成之群組中；其中各醯基、-〇 -醯基、 225 200800930 烷基、烷氧基、烷胺基、烷基芳胺基、烷硫基、環烷基、 烷芳基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、.烯基、炔基、 (雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基可經過取代或未經 取代； Ri係選自由氫、氡基、烷基、烯基、芳基、烷芳基、環烷 基、雜芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、 芳基、烧芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未 經取代； R2 係選自由氫、-C( = 0)R5 、——C( = S)R6 、 -S02R7 、
    -P( = 0)R8R9、-(CH2)m-R1()、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、 環烷基、環烧基烷基和雜環基所構成之群組中；其中各烷 基、芳基、烷芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基和雜環 基可經過取代或未經取代； - R3係選自由氫、_C02Y、-C( = 0)NHY、醯基、-Ο-醯基、烷 基、烯基、芳基、烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基所構 成之群組中；其中各醯基、烷基、稀基、芳基、烷芳基、 環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經取代；及其中 Y係選自由氫、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、雜芳基和 雜環基所構成之群組中，以及其中各烷基、芳基、烷芳基、 環烧基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經取代； fU係選自由氫、烷基、烯基、芳基、烷芳基、環烷基、雜 芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、芳基、 烧芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經取代； R5 係選自由-NR15R16、-(CH2)qNR15R16、-NHNR15R16、 -NHOH -OR15 、 -C(二 0)NHNR! 5Ri 6 、 - C O 2 R15 、 -C〇0)NRi5Ri6、-CH2X、醯基、烷基、烯基、芳基、烷芳 226 200800930 基、環烧基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所 構成之群組中；其中各8¾基、烧基、婦基、芳基、烧芳基、 環烷基、環烷基烧基、雜芳基、雜環基和雜環烧基可經過 取代或未經取代，以及其中q為1、2、3、4、5或6 ; R6 係選自由-〇Ri5、-NHNR15R16、-NHOH、-NR15Ri6、 -ch2x、a蠢基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯 基、稀基、烷基、芳基、院芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取代； 鲁 R7 係選自由-ORb、-NR15R16、-NHNRi5R16、-NHOH、 -CH2X、烷基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烧基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各烷基、烯基、快基、芳基、烧芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取 代； R8和R9係獨立選自由-OH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、 烷胺基、芳基、烷芳基、環烧基、環烷基烷基 '雜芳基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、稀基、 β 烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基 烷基、雜芳基、雜環基和雜環烧基可經過取代或未經取代； R1 〇 係選自由-N R 15 R16、_ 〇 Η、— S Ο 2 R 1 1、- N H S Ο 2 R i r、 -C( = 0)(R12)、-NHC 二 0(R12)、-0C = 0(R12)和-P( = 0)R】3R14 所構成之群組中、 尺11、1^12、以13和1^14係獨立選自由氫、-〇11、-]^112、-1^11>^112、 -ΝΗΟΗ、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基 227 200800930 所構成之群組中；其中各醯基、烯基、烧氧基、烷基、烷 胺基、芳基、烧芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜 環基和雜環烷基可經過取代或未經取代； X 係選自由鹵素、-CN、 -co2r15、 -c( = o)nr15r16、 -NRisRie、-OR15、-8〇2&7 和所構成之群組中， 以及
    Rl5和Rl6係獨立選自由氫、醯基、烯基、烷氧基、-OH、 nh2、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烷 基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各 醯基、稀基、烧氧基、烧基、烧胺基、芳基、烷芳基、環 烷基、環烷基烧基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取 代或未經取代；以及Ri 5和Ri6視需要而與其所結合的N 共同形成一可經過取代的雜環； 該苯并硫氮呼環内的氮可選擇性地為一四級氮原子；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥； 若當q為0和11為0時，則112非為氫、£卜-(：(=〇)1^112、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH-正丁基、-C (= 0 ) N H C (= O ) C H 2 C 1、 -C( = 0)H、-C( = 0)Me、- C( = 0)Et、-C(二0)CH = CH2、- S( = 0)2Me 或 _S( = 0)2：Et ; 再者若當q為0和n為 1或2時，則R2非為- C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為1，以及R為在苯并硫氮呼環第6位置的Me、 Cl 或 F 時，貝《] R2 非為氫、Me、-C(二0)H、-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-C( = 0)Ph、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ;以及 再者若當q為1，n為0和R為在苯并硫氮呼環第7位置 228 200800930 R2非為氫、 的-OCT3、-OH、Cr-C3烧氧基時，則 -c( = o)ch = ch2，或
    17.如申請專利範圍第16項所述之藥學組合物，其中上述 之化合物係選自由 SI、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S9、Sll、S12、 S13 、 S14 、 S19 、 S20 、 S22 、 S23 、 S25 、 S26 、 S36 、 S37 、 S38 、 S40、S43、S44、S45、S46、S47、S48、S49、S5 0、S51、S52、 S53 、 S54 、 S55 、 S56 、 S57 、 S58 、 S59 、 S60 、 S61 、 S62 、 S63 、 S64、S66、S67、S68、S69、S70、S71、S72、S73、S74、S75、 S76、S77、S78、S79、S80、S81、S82、S83、S84、S85、S86、 S87 、 S88 、 S89 、 S90 、 S91 、 S92 、 S93 、 S94 、 S95 ' S96 、 S97 、 S98 ' S99、S100、S101、S102、S103、S104、S105、S107、S108、 S109、S110、Sin、S112、S113、S114、S115、S116、S117、S118、 S119、S120、S121、S122和S123所構成之群組中。 1 8 ·如申請專利範圍第1 6項所述之藥學組合物，其進一步 含有至少一種選自由止痛劑、抗氧化劑、芳香劑、緩衝 劑、黏合劑、著色劑、崩散劑、稀釋劑、乳化劑、賦形 劑、增量劑、風味改良劑、膠凝劑、滑動劑、防腐劑、 皮膚穿透加強劑、助溶劑、穩定劑、懸浮劑、甜味劑、 張力劑、載劑和增稠劑所構成之群組中的添加劑。 1 9 .如申請專利範圍第1 6項所述之藥學組合物，其中上述 之組合物為呈現一選自由膠囊、顆粒、粉末、溶液、懸 229 200800930 浮液和錠劑所構成之君f組中的形式。 2 0.如申請專利範圍第16項所述之藥學組合物，其中上述 之組合物的投藥係藉由一選自由口服、舌下、頰内、腸 道外、靜脈内、經皮、吸入、鼻内、陰道内、肌肉内和 直腸投予模式所構成之群組中的方法。 2 1.如申請專利範圍第16項所述之藥學組合物，其中上述 之組合物可有效治療或預防細胞内與調節鈣通道功能 之RyR受體有關的失調症狀和疾病。 φ 2 2.—種製造用於治療或預防目標對象内失調和疾病之藥 物的用途，包括投予該目標對象一治療有效劑量之下式 化合物：
    其中， η為0、1或2 ; q 為 0、1、2、3 或 4 ; 各個R係獨立選自由氫、-OH、-NH2、-NO』、-CN、-CF3、 -OCF3、 -N3 、 -S03H、 -S(-0)2 烷基、-s( = o)烷基、 -0S( = 0)2CF3、醯基、-0-醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、 烧基芳胺基、烷硫基、環烧基、烷芳基、芳基、雜芳基、 雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基 和（雜-)芳胺基所構成之群組中；其中各醯基、-0 -醯基、 230 200800930 烷基、烷氧基、烷胺基、烷基芳胺基、烷硫基、環烷基、 烷芳基、芳基、雜芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、 (雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基可經過取代或未經 取代； R!係選自由氫、氧基、烧基、烯基、芳基、烷芳基、環烷 基、雜芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯.基、 芳基、烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未 經取代； R2 係選自由氫、—C(二 0)R5 、 -C( = S)R6 、 -S02R7 、
    -P( = 0)R8R9、-(CH2)m-R10、烷基、芳基、烷芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烷基和雜環基所構成之群組中；其中各烷 基、芳基、烷芳基、雜芳基、環烷基、環烷基烷基和雜環 基可經過取代或未經取代； R3係選自由氫、-C02 Y、-C( = 0)NHY、醯基、-Ο -醯基、烷 基、烯基、芳基、烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基所構 成之群組中；其中各醯基、-0-醯基、烷基、烯基、芳基、 烷芳基、環烷基、雜.芳基和雜環基可經過取代或未經取代； 及其中Y係選自由氫、烷基、芳基、烧芳基、環烷基、雜 芳基和雜環基所構成之群組中，以及其中各烧基、芳基、 烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經取代； R4係選自由氫、烷基、烯基、芳基、烷芳基、環烷基、雜 芳基和雜環基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、芳基、 烷芳基、環烷基、雜芳基和雜環基可經過取代或未經取代； R5 係選自由—NRi5R16、-(CH2)qNR15Ri6、-NHNR15R16、 -ΝΗΟΗ 、 -ORis 、 -C( = 0)NHNR15R16 、 - C O 2 R15 、 -C( = 0)NRi5Ri6、乂 CH2X、醯基 '烷基、烯基、芳基、烷芳 231 200800930 基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烧基所 構成之群組中；其中各醯基、烷基烯基、芳基、烧芳基、 環烷基、環烧基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過 取代或未經取代，以及其中q為1、2、3、4、5或6 ; R6 係選自由-ORh、-NHNR15R16、-NHOH、乂NR15Ri6、 -CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烧基所構成之群組中；其中各醯 基、烯基、烷基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烧基、 雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取代； Φ R7 係選自由-OR15、-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、 - CH2X、烧基、烯基、炔基、芳基、烷芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 其中各烷基、稀基、炔基、芳基、‘烷芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取 代；
    R 8和R 9係獨立選自由-〇 η、醯基、烯基、烷氧基、烷基、 烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環烷基烧基、雜芳基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烧氧基、燒基、烧胺基、芳基、烧芳基、環烧基、環院基 烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可為經過取代或未經取 代的； Rio 係選自由-NR15R16、-OH、—SC^Rn 、 -NHS02Rh 、 -C( = 0)(R12)、-NHC = 0(R12)、-0C = 0(Ri2)和-P(二o)r13r14 所構成之群組中， R 1 1、R 1 2、R 1 3 和 R 1 4 係獨立選自由氯、-〇11、-1^112、-1^11]^112、 -NH OH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺基、芳基、烷 232
    200800930 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基、雜環基和雜 所構成之群組中；其中各醯基、稀基、烷氧基、烷 胺基、芳基、烷芳基、環院基、環烧基烷基、雜芳 環基和雜環烷基可為經過取代或未經取代的； X 係選自由鹵素、-CN、 -C02R15 、 -C( = 0)NRi -N R 1 5 R 1 6、- 〇 R 1 5、- S Ο 2 R 7 和-P ( = 〇 ) R 8 R 9 所構成之群 以及 Rl 5和Rl 6係獨立選自由氫、醯基、烯基、烷氧基、 NH2、烷基、烷胺基、芳基、烷芳基、環烷基、環 基、雜芳基、雜環基和雜環烷基所構成之群組中； 酿基 '婦基、烧氧基、烧基、烧胺基、芳基、烧芳 垸基、環烧基烷基、雜芳基、雜環基和雜環烷基可 取代或未經取代的；以及視需要R 15和R 1 6與其所結 共同形成一可經過取代的雜環； 該苯并硫氮呼環内的氮可選擇性地為一四級氮原子 上述化合物之鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異 藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前 23.如申請專利範圍第22項所述之用途，其中上述 物係選自由 S 1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S9 S 1 2、S 1 3、S 1 4、S 1 9、S 2 0、S 2 2、S 2 3、S 2 5、S 2 6 S37' S3 8、S40、S43、S44、S45、S46、S4 7、S48 S50、S5 1、S52、S53、S54、S5 5、S56、S57、S58 S6 0、S61、S62、S63、S64、S66、S67、S68、S69 S 7 1、S 7 2、S 7 3、S 7 4、S 7 5、S 7 6、S 7 7、S 7 8、S 7 9 S81、S82、S83、S84、S85、S86、S87、S8 8、S89 S 9 1、S 9 2、S 9 3、S 9 4、S 9 5、S 9 6、S 9 7、S 9 8、S 9 9、 環烷基 基、烧 基、雜 5 R 1 6 ' 組中； -OH、 烧基燒 其中各 基、環 為經過 合的N ;以及 構物、 驅藥。 之化合 、S 1 1、 ' S36、 、S49、 、S5 9、 、S70、 、S80、 、S90、 S 1 0 0、 233
    200800930 S101、S102、S103、S 1 Ο 4、S 1 Ο 5、S 1 Ο 7、S 1 Ο S110、Sill、S112、S113、S114、SI 15、SI 1 S118、S119、S120、S121、S122 和 S123 所構 中0 2 4.如申請專利範圍第22項所述之用途，其中上 和疾病係和調節細胞内鈣通道功能的RyR受I 2 5.如申請專利範圍第24項所述之用途，其中上 和疾病係選自由心臟失調和疾病、骨骼肌肉 病、認知障礙和疾病、惡性高熱症、糖尿病和 徵候群所構成之群組中。 2 6.如申請專利範圍第25項所述之用途，其中上 失調和疾病係選自由不規則心搏失調和疾病、 的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、運動 因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病； 壓所構成之群組中。 2 7,如申請專利範圍第26項所述之用途，其中上 則心搏失調和疾病和運動引起的不規則心搏 病係選自由心房和心室的心律不整、心房和 顫、心房和心室的過速型心律不整、心房和心 過速；兒茶酚胺多型性心室心搏過速（CPVT); 動引起的變異型所構成之群組中。 2 8 .如申請專利範圍第2 5項所述之用途，其中上 肌肉失調和疾病係選自由骨骼肌肉疲勞、運動 骼肌肉疲勞、肌肉萎縮症、膀胱疾病以及大小 卜 S 1 09、 ;、S 1 1 7、 成之群組 述之失調 I有關。 述之失調 失調和疾 嬰兒猝死 述之心臟 運動引起 引起的心 以及兩血 述之不規 失調和疾 心室的振 室的心搏 以及其運 述之骨骼 引起的骨 便失禁所 234 200800930 構成之群組中。 29·如申請專利範圍第 25項所述之用途，其中上述之認知 障礙和疾病係選自由阿兹海默症、記憶喪失症以及年齡 有關的記憶喪失症所構成之群組中。 30.如申請專利範圍第22項所述之用途，其中上述之目標 對象為體内或活體外系統。 3 1 .如申請專利範圍第22項所述之用途，其中上述之目標 對象為人類。
    3 2. —種偵測可積極結合 RyR受體之化合物的高通量筛檢 法，其包括： 將FKBP蛋白固定於一構造上； 將PKA-磷酸化理阿諾鹼受體（RyR)裝載於該構造上； 使該構造與RyR和FKBP化合物共同反應； 清洗該構造以實質上移除任何未結合的RyR ; 使該構造與一抗-RyR抗體共同反應； 清洗該構造以實質上移除任何未結合的抗-RyR抗體； 以經螢光標示的次級抗體來處理該構造；以及 以螢光判讀器判讀該構造來測得結合活性。 3 3.如申請專利範圍第32項所述之方法，其中上述之構造 係一多孔盤（mu 11 i - w e 11 p 1 at e)。 3 4.—種製造用於診斷一目標對象内疾病或失調之藥物的 用途，該用途包括： 從該目標對象獲得細胞或組織樣本； 從該細胞或組織獲得DNA ; 235 200800930 將取自該細胞或組織的 DNA與一編碼著RyR的對照 极酸做比較，以判定取自該細胞或組織的DNA内是否出覌 突變，若出現突變表示患有一疾病咸失調。 35. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中上述之目標 對象係成人、兒童或胎兒。 36. 如申請專利範圍第34項所述之用途，其中上述之突變 係出現於一 SIDS患者内。
    3 7 .如申請專利範圍第3 4項所述之用途，其中上述之突變 係出現在編碼RyR 1之DNA内的突變。 3 8.如申請專利範圍第34項所述之用途，其中上述之突變 係出現在編碼RyR2之DNA内的突變。 3 9.如申請專利範圍第3 8項所述之用途，其中上述之突變 係在染色體Iq42-q43上。 4 0 .如申請專利範圍第3 8項所述之用途，其中上述之突變 係CPTV突變。 4 1 .如申請專利範圍第3 4項所述之用途，其中上述之失調 和疾病係與細胞内調節#5通道功能的RyR受體有關。 42.如申請專利範圍第41項所述之用途，其中上述之失調 和疾病係選自由心臟失調和疾病、骨絡肌肉失調和疾 病、認知障礙和疾病、惡性高熱症、糖尿病和嬰兒猝死 徵候群所構成之群組中。 43 .如申請專利範圍第42項所述之用途，其中上述之心臟 失調和疾病係選自由不規則心搏失調和疾病、運動引起 . 的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、運動引起的心 236 200800930 因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病以及高 所構成之群組中。 44.如申請專利範圍第43項所述之用途，其中上述之 則心搏失調和疾病和運動引起的不規則心搏失調 病係選自由心房和心室的心律不整、心房和心室 顫、心房和心室的過速型心律失常、心房和心室的 過速、兒茶酚胺多型性心室心搏過速（CPVT)以及其 引起的變異型所構成之群組中。 φ 4 5 ,如申請專利範圍第42項所述之用途，其中上述之 肌肉失調和疾病係選自由骨路肌肉疲勞；運動引起 骼肌肉疲勞；肌肉萎縮症；膀胱疾病以及大小便失 構成之群組中。 4 6.如申請專利範圍第42項所述之用途，其中上述之 障礙和疾病係選自由阿兹海默症、記憶喪失症以及 有關的記憶喪失症戶斤構成之群組中。 4 7.—種製造用於診斷目標對象失調或疾病之藥物
    從該目標對象獲得細胞或組織樣本； 在可增加細胞内RyR磷酸化作用的條件下使該細 組織與式I化合物共同反應；以測定： (a) 與對照細胞或組織内結合至鈣通道穩定 之RyR比較下，該細胞或組織内結合至鈣 穩定蛋白的RyR是否增加，該對照細胞或 缺乏突變的RyR鈣通道；或 血壓 不規 和疾 的振 心搏 運動 骨骼 的骨 禁所 認知 年齡 白勺用 胞或 蛋白 通道 組織 237
    200800930 (b) 與對照細胞内無發生鈣释放降低 下，該 R y R通道内是否發生妈釋 形； 在(a)中 RyR-結合鈣通道穩定蛋白的增加 對象患有失調或疾病；或與對照細胞比較下 通道内鈣釋放的降低表示該目標對象患有失 病0 4 8 .如申請專利範圍第4 7項所述之用途，其中 對象係成人、兒童或胎兒。 49·如申請專利範圍第 47項所述之用途，其申 和疾病係與細胞内調節#5通道功能的RyR d 5 0 .如申請專利範圍策4 9項所述之用途，其中 和疾病係選自由心臟失調和疾病、骨絡肌 病、認知障礙和疾病、惡性高熱症、糖尿病 徵候群所構成之群組中。 5 1 ·如申請專利範圍第5 0項所述之用途，其中 失調和疾病係選自由不規則心搏失調和疾病 的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、運 因性猝死、充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病 壓所構成之群組中。 52.如申請專利範圍第51項所述之用途，其中 則心搏失調和疾病和運動引起的不規貝1心 病係選自由心房和心室的心律不整、心房 顫、心房和心室的過速型心律失常、心房和 的情形比較 放降低的情 表示該目標 ► ( b )之 R y R 調症狀或疾 上述之目標 上述之失調 fe體有關。 上述之失調 肉失調和疾 和嬰兒猝死 上述之心臟 5、運動引起 動引起的心 ;以及高血 上述之不規 搏失調和疾 和心室的振 心室的心搏 238
    200800930 過速、兒茶紛胺多型性心室心搏過速 引起的變異型所構成之群組中。 53·如申請專利範圍第50項所述之用途 肌肉失調和疾病係選自由骨骨各肌肉赛 路肌肉疲勞、肌肉萎縮症、膀胱疾病 構成之群組中。 54.如申請專利範圍第50項所述之用途 P章礙和疾病係選自由阿茲海默症、記 有關的記憶喪失症所構成之群組中。 5 5 . —種製造用於診斷目標對象内心因 物的用途，談用途包括： 從該目標對象獲得心臟細胞或組織 在可增加細胞内 RyR2石粦酸化作用 細胞或組織樣本與式I化合物共同反應 (a) 與對照細胞或組織内結合 之RyR2比較，該細胞或組 穩定蛋白的RyR2是否增加 或組織缺乏突變的RyR2鈣 (b) 與對照細胞内無發生鈣瑪 較，該RyR2通道内是否發 形； 在（a)中RyR2-結合鈣通道穩定蛋白 對象患有失調或疾病；或與對照細胞比 通道内鈣釋放的降低表示該目標對象患 (CP VT)以及其運動 ，其中上述之骨骼 ί勞、運動引起的骨 以及大小便失禁所 ，其中上述之認知 憶喪失症以及年齡 性失調或疾病之藥 樣本； 的條件下使該心臟 ;以測定： 至鈣通道穩定蛋白 織内結合至鈣通道 ，其中該對照細胞 通道；或 L放之降低情形比 生鈣釋放降低的情 的增加表示該目標 較下，（b)之 RyR2 有心因性失調或疾 239 200800930 56.如申請專利範圍第55項所述之用途，其中上述之目標 對象係成人、兒童或胎兒。 5 7.如申請專利範圍第5 5項所述之用途，其中上述之心臟 失調和疾病係選自由不規則心搏失調和疾病、運動引起 的不規則心搏失調和疾病、心因性猝死、運動引起的心 因性猝死、；充血性心衰竭、慢性阻塞性肺病以及高血 壓所構成之群組中。 φ 58·如申請專利範圍第55項所述之用途，其中上述之不規 則心搏失調和疾病和運動引起的不規則心搏失調和疾 病係遙自由心房和心室的心律不整，心房和心室的振 顫；心房和心室的過速型心律失常；心房和心室的心搏 過速；兒茶紛胺多型性心室心搏過速（C P V T);以及其運 動引起的變異型所構成之群組中。 59. —種式I-a化合物：
    其中： ri 為 0、1 或2; q 為 0、1、2、3 或 4 ; 各R係獨立選自由氫、鹵素、-Ο Η、- N Η 2、- Ν Ο 2、- C N、- C F 3、 240 200800930 -〇cF3、-n3、-S03H、-s( = o)2 烷基、-s(二o)烷基、 _ O S (= Ο) 2 C F 3、酿基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧石荒基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；其中各醯基、 烷基、烷氧基、烧胺基、烷硫基、環烷基、芳基、雜環基、 雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-) 芳胺基可經過取代或未經取代； R2 係選自由 H、— c = o(r5)、- c = s(r6)、-S02R7、— P( = 0)R8R9、 -(CHh^-Rjo、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、環烧基烷基 Φ 與雜環基所構成之群組中；其中各烧基、芳基、雜芳基、 環烷基、環烷基烧基與雜環基可為經過取代或未經取代 的， R5 係選自由-NR15R16、-NHNR15R16、-NHOH、-OR15、 -C( = 0)NHNR15R16、-C02R15、_C( = 0)NR15Ri6、-CH2X、醯 基、烷基、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和 雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烷基、烯基、芳 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可為經過取 代或未經取代者；
    R6 係選自由-ORi 5、一NHNR! 5R】6、-NHOH、-NR! sR! 6、 -CH2X、醯基、烯基、烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯基、烯基、 烷基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可 為經過取代（或未經取代者； R7 係選自由氫、-0Ri5、-NRi5R16、-NHNR15R16、-NHOH、 -CH2X、烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基所構成之群組中；其中各烷基、烯基、 241
    200800930 炔基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環 經過取代或未經取代； R8和係獨立選自由-Οίί、基、烯基、 烷胺基、芳基、環烷基、環烧基烧基、雜 所構成之群組中；其中各S&基、烯基、烧 胺基、芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環 為經過取代或未經取代者; R1 〇 係選自由-N R15 R16 、 - 〇 Η 、 - S Ο 2 R11 -C( = 0)R12、-NH(C = 0)Ri2、·0(€ = 0)Κι2 和 • 構成之群組中； m 為 0、1、2、3 或 4 ; Rh、R12、R13和R14係獨立選自由氫、-OH -NHOH、醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷 烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烧基所 其中各醯基、烯基、烷氧基、烷基、烷胺 基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基可為 取代者； X 係選自由 iS 素、-〇>1'-(：021115、--NR15R16、-〇R!5、-SO2R7 和-P( = C))R8R9 戶月 以及 R 1 5和R 1 6係獨立選自由氫、醯基、烯基’ -NH2、烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環 基和雜環烷基所構成之群組中；其中各醯 墓、烧基、烧胺基、芳基、壞烧基、壞烧 和雜環烷基可為經過取代或未經取代者； 和R16與其所結合的N共同形成一可經取 基和雜環烧基可 烧氧基、院基、 環基和雜環烧基 氧基、烷基、烷 基和雜環烷基可 、-NHS02Rh、 -P( = 0)Ri 3R14 fn 、-NH 2、-NHNH2、 胺基、芳基、環 構成之群組中； 基、芳基、環烷 經過取代或未經 C( = 0)NR】5R16、 …構成之群組中， •烷氧基、-OH ' 烷基烷基、雜環 基、婦基、烧氧 基烷基、雜環基 以及視需要 R 1 5 代或未經取代的 242 200800930 雜環； 該苯并硫氮呼環内的氮可選擇性地為一四級氮原子；以及 其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接 受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥； 若當q為0和η為0時，貝|[112非為氫、丑1、-(：( = 〇；^112、 ( = 0)NHPh、-C( = S)NH -正 丁基、-C( = 0)NHC( = 0)CH2C1、 -C( = 0)H、-C( = 0)Me、-C( = 0)Et、-C( = 0)CH = CH2、-S( = 0)2Me 或 _S( = 0)2Et ; 再者若當q為0和n為1或2時，貝*J R2非為-C( = 0)Me、 • -C( = 0)Et、 -S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ; 再者若當q為1且R為在苯并硫氮呼環第6位置的Me、 Cl 或 F 時，則 R2 非為氫、Me、-C( = 0)H、-C( = 0)Me、 -C( = 0)Et、-C( = 0)Ph、-S( = 0)2Me 或-S( = 0)2Et ;以及 再者若當q為1、11為0和11為在苯并硫氮呼環第7位置 的-OCT3、-OH、G1 - C 3 烷氧基時，則 R2 非為氫、 -c( = o)ch = ch2 或
    ο 6 0.如申請專利範圍第59項所述之化合物，其中各R係獨 立選自 由氫、鹵素、 -0 Η、- 0 M e ' -nh2、 -N02、-CN、 -C F 3、 -OCF3 、 -Ν3 、 -S( = 0)2Cl-C4 烧基、 -S(=0)Ci-c4 烷基、 烷基 、——os( = o)2cf 3、Ph、 -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、〇末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0。 243 200800930 6 1 .如申請專利範圍第60項所述之化合物，其中R2為選自 由-C = 0(R5) 、 -C = S(R6) 、 -SO2R7 、 -P(二 0)R8R9 和 -(CH2)m-R10所構成之群組中。 6 2.如申請專利範圍第59項所述之化合物，其中各R係獨 立選自由氫、函素、-OH、-OMe、-NH2、-NO、、-CN、 -CF3、、OCF3、-N3、-ShOhCrCU 院基、-SpCOCrC^ 烧基、 -S-Ci-C4 烷基、-0S( = 0)2CF3 、Ph、- NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、」0C( = 0)Me、〇末啉基和丙烯基所構成之群
    組中；以及η為1或2。 6 3.如申請專利範圍第62項所述之化合物，其中R2為選自 由-C = 0(R5) 、 -C = S(R6) 、 -SO2R7 、 -P( = 0)R8R9 和 -(CH2)m-R10所構成之群組中。 6 4 . —種具有式I - b之如申請專利範圍第 5 9項所述之化合
    其中R，和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-N〇2、 」CN、-CF3、-ocf3、-n3、-so3h、-s( = o)2 烷基 ' -s( = o)烷基、 -os( = o)2cf3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基 '(雜-)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 244 200800930 基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基、雜 環烷基、烯基、炔羞、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可為經過取 代或未經取代者; R2和1如申請專利範圍第59項所定義； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 6 5.如申請專利範圍第 64項所述之化合物，其中 R’和R’ 係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-N〇2、-CN、
    -CF3、-OCF3、-N3、-S( = 0)2Ci-C4 烷基、-S — COCi-CU 烷基、 -S-CrC# 烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-OC( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0 〇 6 6.如申請專利範圍第65項所述之化合物，其中R2為選自 由-C = 0(R5) 、 - C ~ S (R 6) 、 - S Ο 2 R 7 Λ ~ Ρ (= Ο ) R 8 R 9 和 -(CH2)m-R10所構成之群組中。 6 7.如申請專利範圍第 66項所述之化合物，其中 R’為 ,OMe，和R”為氫。 6 8 .如申請專利範圍第6 6項所述之化合物，其中R ’為氫， 和R”為氫。 6 9.如申請專利範圍第64項所述之化合物，其中11’和11” 係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2 '-NOS、- CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-S( = 0)2Ci_C4 烧基、= 烧基、 -S-C!-C4 烷基、-OS(二 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、。末啉基和丙烯基所構成之群 245 200800930 組中；以及η為1或2 〇 70.如申請專利範圍第66項所述之化合物，其中R2為選自 由 'C = 0(R5) 、 -C = S(R6) 、 -S02R7 、 -P( = 0)R8R9 和 -(CH2)m-Ri()所構成之群組中。 7 1.如申請專利範圍第 67項所述之化合物，其中 R，為 -OMe，以及R”為氫。 7 2 .如申請專利範圍第6 7項所述之化合物，其中R，為氫， 以及R”為氫。 φ 7 3 . —種具有式I〜e之如申請專利範圍第 5 9項所述之化合 物：
    其中R、R5、q和η分別如申請專利範圍第5 9項中所定義； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 7 4.如申請專利範圍第73項所述之化合物，其中各R係獨 立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-ΝΗ2、-Ν02、-CN、 -CF3、-OCF3、-Ν3、-S( = 0)2CVC4 烷基、烷基、 -S-Ci-C# 烷基、-〇S( = 0)2CF3 、 Ph 、 -NHCH2Ph 、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0。 246 200800930 7 5 .如申請專利範圍第74項所述之化合物，其中R5係選自 由-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、烧基、婦基、芳 基、環烧基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中;其中各醯基、烧基、烯基、芳基、環烧基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可為經過取代或未經取代 者。
    7 6.如申請專利範圍第7 3項所述之化合物，其中各R係獨 立選自由氫、鹵素、一OH、-OMe、-NH2、-N02、-CN、 -CF3、，OCF3、-N3、-StOhC'-C* 烷基、-SpCOCrC^ 烷基、 -S-CrC、i i、 -0S( = 0)2CF3 、 Ph、 -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、OC( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為1或2。 7 7.如申請專利範圍第76項所述之化合物，其中R5係選自 由-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、烧基、烯基、芳 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各德基、烷基、烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取代。 7 8.如申請專利範圍第77項所述之化合物，其中R5係一其 上取代有至少一標示基的烧基。 79. 如申請專利範圍第78項所述之化合物，其中該標示基 係選自由螢光、生物發光、化學發光、呈色和放射性標 示基所構成之群組中。 80. 如申請專利範圍第78項所述之化合物，其中該標示基 係選自 Bodipy、丹磺醯、螢光素、羅丹明、德州紅、 247 200800930 花青素染料、焦油腦、香豆素、卡斯克德藍 TM、太 洋藍、碼頭藍、俄勒岡綠、4’，6 -二脒基-2:苯， (D A P I)、叫|哚比拉染料、螢光黃、碘化丙錠、吼咯紫質 精胺酸和其變異體及衍生物中的螢光標示基團。 8 1·如申請專利範圍第78項所述之化合物，其中談標示 係 Bo dipy 〇 82. —種具有式I-f之如申請專利範圍第 59項所述之化 物·· 平 哚 基 合
    其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO: -CN、-CF3、-OCF3、-n3、-so3h、-s( = o)2 烷基、-s( = o)烷基 -0S( = 0)2CF3、醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、烷硫基、 烷基、芳基、雜環基、雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中 醯基、烷基、烷氧基、烷胺基、環烷基、芳基、雜環基 雜環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基可經過 代或未經取代； R5和η如申請專利範圍第59項中所定義； 以及其鏡像異構粉、非鏡像異構物、互變異構物、藥學 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 環 、 各 、 取 上 248 200800930 8 3 ·如申請專利範圍第 8 2項所述之化合物，其中 R ’和 R” 係獨立選自由氫、鹵素、…OH、-OMe、-NH2、-NO、、-CN、 -CF3、-OCF3、-N3、-ShOhCi-CU 烷基、-SpOOCrCU 烷基、 -S-C1 -C4 烷基、-0S( = 0)2CF3 、 Ph ' -NHCH2Ph 、 -C( = 0)Me、-OC( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0。 84.如申請專利範圍第82項所述之化合物，其中R5係選自 由-NR15R16、-NHOH、-OR15、-CH2X、烷基、烯基、芳
    基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之 群組中；其中各醯基、烧基、烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經取代或未經取代。 8 5 .如申請專利範圍第 8 4 項所述之化合物，其中 R，為 -OMe，以及R”為氫。 8 6 .如申請專利範圍第8 4項所述之化合物，其中R ’為氫， 以及R”為氫。 87.如申請專利範圍第 82項所述之化合物，其中 R’和 R” 係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-N02、-CN、 -CF3、-0CF3、-N3、-SpOhCpC^ 烷基、-SpCOCVC^ 烷基、 -S-Ci-C、烷基、-0S( = 0)2CF3 、 Ph、 -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-OC( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為 1或2。 8 8.如申請專利範圍第87項所述之化合物，其中R5係選自 由-NRi5Ri6、-NHOH、-OR15、-CH2X、烷基、烯基、芳 基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烧基所構成之 249 200800930 群組中；其中各醯基、烷基、烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烧基可經取代或未經取代。 89·如申請，專利範圍第 88 項所述之化合物，其中尺，為 _OMe，以及R”為氫。 9 0.如申請專利範圍第88項所述之化合物，其中R’為氫， 以及R”為氫。 91.一種具有式I-g之如申請專利範圍第59項所述之化合 物：
    互變異構物、藥學上可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複 合物和前驅藥。 9 2.如申請專利範圍第91項所述之化合物，其中各R係獨 立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-N〇2、-CN、 :CF3、-OCF3、-N3 烷基、-8( = 0)(^-04 烷基、 -S-Ci-C# 烷基、-0S( = 0)2CF3、Ph ' -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0 〇 9 3 .如申請專利範圍第92項所述之化合物，其中W為S。 250 200800930 94·如申請專利範圍第92項所述之化合物，其中R15和R] 6 係獨立選自由氫、-OH、-NH2、烷基、烷胺基、芳基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群组 中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烧基烷基、 雜環基和雜環烧基可為經過取代者；以及非必須地R! 5 和R! 6與其所結合的N共同形成一可經過取代的雜環。 9 5.如申請專利範圍第92項所述之化合物，其中W為Ο。
    96.如申請專利範圍第95項所述之化合物，其中R〗5和R! 6 係獨立選自由氫、-OH、一NH2、烷基、烷胺基、芳基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組 中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 雜環基和雜環烷基可經取代；以及非必要地，R1 5和R 1 6 與其所結合的N共同形成一可經過取代的雜環。 9 7.如申請專利範圍第9 1項所述之化合物，其中各R係獨 立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-ΝΗ2、-Ν〇2Λ -CN、 -CF3 ' -OCF3 ^ -N3 ' -S( = 0)2Ci-C4 ' -S( = 0)Ci-C4 - -S-C1-C4 烷基、-O S (= Ο ) 2 c F 3、Ph、 -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為 1或2。 9 8 .如申請專利範圍第9 7項所述之化合物，其中 W為S。 99.如申請專利範圍第98項所述之化合物，其中R15和R16 係獨立選自由氫、-OH、-NH2、烷基、烷胺基、芳基、 環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成之群組 中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷基烷基、 251 200800930 雜環基和雜環.烷基可經取代；以及非必要地，R〗5和1 !( 與其所結合的N共同形成一可經過取代的雜環。 100. 如申請專利範圍第97項所述之化合物，其中W為0。 10 1. 如申請專利範圍第 100項所述之化合物，其中 Rn 和R!6係獨立選自由氫、-OH、、NH2、烷基、烧胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烧基所構成 之群組中；其中各烧基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷 基烷基 '雜環基和雜環烷基可經取代；以及非必要地，
    R 1 5和R 1 6與其所結合的N共同形成一可經過取代的雜 環。 10 2. —種具有式I-h之如申讀專利範圍第59項所述之化 合物：
    (I-h) 其中 W為S或0 ; 其中R’和R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-NH2、-NO〗、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、-S03H、-s( = o)2 烷基、-s( = o)烷基、 -O S (= O ) 2 C F 3、酿基、烧基、烧氧基、烧胺基、烧硫基、環 烷基、芳基、雜環基、雜環烧基、烯基、炔基、（雜*)芳基、 (雜-)芳硫基和（雜-)芳胺基所構成之群組中；以及其中各醯 基、烧基、烧氧基、烧胺基、環烧基、芳基、雜環基、雜 252 200800930 環烷基、烯基、炔基、（雜-)芳基、（雜-)芳硫基和（雜-)芳 胺基可經過取代或未經取代； R15、R16和η如申請專利範圍第5 9項所定義； 以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上 可接受鹽類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 103· 如申請專利範圍第102項所述之化合物，其中R，和 R”係獨立選自由氫、i素、,OH、-OMe、-NH2、-NO?、 -CN、-CF3、-OCF3、-Ν3、-SeOhCrC* 烷基、烷基、 -S，Ci-C4 烷基、-0S( = 0)2CF3 、 Ph 、 -NHCH2Ph 、
    -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、〇末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0 〇 104•如申請專利範圍第103項所述之化合物，其中W為 S 〇 10 5· 如申請專利範圍第 1 0 3項所述之化合物，其中 R! f 和Ri6係獨立選自由氫、-OH、-NH2、烷基、烷胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成 之群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基和雜環烷基可經過取代；以及非必要 地，R〗5和R! 6與其所結合的N共同形成一可經取代的 雜環。 1 0 6 · 如申請專利範圍第1 0 5項戶斤述之化合物，其中R ’為 -Ο M e，以及R ”為氫。 10 7. 如申請專利範圍第105項所述之化合物，其中R’為 氫，以及R’，為氫。 253 200800930 1 0 8 · 如申請專利範圍第1 0 3項所述之化合物，其中W為 1 09· 如申請專利範圍第 1 08項所述之化合物，其中 Rh 和Ri6係獨立選自由氫、-OH、-NH2、烧基、烷胺基、 芳基、環烧基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成 之群組中;其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷 基烧基、雜環基和雜環烷基可經過取代；以及非必要 地，Ri5 # R16與其所結合的N共同形成一可經過取代
    的雜環。 110. 如申讀專利範爵第109項所述之化合物，其中R’為 -OMe，以及R”為氫。 1 1 1 . 如申請專利範圍第109項所述之化合物，其中11’為 氫’以及R ”為氫。 112. 如申請專利範圍第1 0 2項所述之化合物，其中R ’和 R”係獨立選自由氫、鹵素、-OH、-OMe、-NH2、-N02、 -CN、-CF3、-OCF3、-N3、4(=0)2(^,(:4 烷基、-spcocvc^ 烷基、 -S-Ci-C# 烷基、- 0S( = 0)2CF3 、Ph、 -NHCH2Ph、 -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、〇末琳基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為 1或2。 113. 如申請專利範圍第1 12項所述之化合物，其中W為 Ο 〇 114· 如申請專利範圍第 1 1 3項所述之化合物，其中 R j : 和R i 6係獨立選自由氫、-〇 Η、- Ν Η 2、烷基 '烷胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成 254 200800930 之群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烧基、環烷 基烧基、雜環基和雜環烷基可經過取代；以及非必要 地，Ri 5和R! 6與其所結合的N共同形成一可經過取代 的雜環。 1 1 5. 如申請專利範圍第1 14項所述之化合物，其中R，為 _OMe，和R”為氫。 116· 如申請專利範圍第1 14項所述之化合物，其中R，為 氫，和R”為氫。 φ 1 1 7 . 如申請專利範爵第1 1 2項所述之化合物，其中W為 0。 118. 如申請專利範圍第 117項所述之化合物，其中 Ri5 和R16係獨立選自由氫、-OH、-NH2、烷基、烷胺基、 芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜環烷基所構成 之群組中；其中各烷基、烷胺基、芳基、環烷基、環烷 基烷基、雜環基和雜環烷基可被取代；以及非必要地， 15和r16與其所結合的N共同形成一可經過取代的雜
    1 19. 如申請專利範圍第1 1 7項所述之化合物，其中R’為 _OMe，和R”為氫。 120. 如申請專利範圍第1 1 7項所述之化合物，其中R ’為 _OMe，和R”為氫。 1 2 1 . —種具有式I - i之如申請專利範圍第5 9項所述之化 合物： 255 200800930
    (I-i) -ΝΗΟΗ、_OR15、 -CH2X、烯基、芳基、環烷基、環烷基烷基、雜環基和雜 環烷基所構成之群組中；其中各烯基、芳基、環烷基、環 烷基烷基、雜環基和雜環烷基可經過取代或未經取代； R、q和η各自如申請專利範圍第59項所定義；以及其鏡 像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、藥學上可接受鹽 類、水合物、溶劑合物、複合物和前驅藥。 122. 如申請專利範圍第12 1項所述之化合物，其中各個R 係獨立選自由氫、鹵素、-Ο Η、- Ο M e、- Ν Η 2、- Ν Ο 2、…C Ν、 -CF3、-OCF3、-Ν3、-SbOhCi-CU 烷基、-ShCOCi-C^ 烷基 ' -S-Cj-C# 烷基、-OS(二 0)2CF3 、 Ph 、 -NHCH2Ph 、
    -C( = 0)Me、-0C( = 0)Me、口末啉基和丙烯基所構成之群 組中；以及η為0。 123. 如申請專利範圍第 122項所述之化合物，其中 R17 為 _NR15R16 或-OR15。 12 4.如申請專利範圍第 122項所述之化合物，其中 R17 係-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-NH2 或-NHCH2 口比啶 基。 1 2 5 · 如申請專利範圍第1 2 2項所述之化合物，其中各R 係獨立選自由氫、鹵素、-Ο Η、- Ο M e、- N Η 2、- N Ο 2、- C N、 256 200800930 -CF3、、OCF3、-N3、-S( = 0)2Ci-C4 烷基、-3( = 0)(：1-(：4烷基、 -S-CpC、烧基、-0S( = 0)2CF3、Ph、-NHCH2Ph、 -C (= O) M e、- O C (= O ) M e、〇末琳基和丙稀基所構成之群 組中；以及ii為 1或2 〇 1 26· 如申請專利範圍第125項所述之化合物，其中 17 為-N R 1 5 R 1 6 和 _ 0 R 1 5 〇 1 2 7 · 如申請專利範圍第1 2 5項所述之化合物，其中 R 1 7 係-OH、-OMe、-NEt、-NHEt、-NHPh、-ΝΗ2 或-NHCH2 吡啶 基 1 2 8 . —種用於合成式A 1化合物的方法：
    15^16 (A1) r/'
    V〇H (OH HN 為選自由-NH2、-NEt2、-NHCH2Ph、-NHOH O HND οο Ο 、 、 、 、 和 所構成之群組中；其包括： (i)使式A2化合物： 257 200800930 R S NH
    (〇)n (A2) 與三光氣反應而形成式A3化合物：
    (A3)； HNR15Ri6如上述所定義，而產生式A1化合物 129. —種用於合成式A1化合物的方法：
    (A1)， 為選自由-NH2，、-NEt2、-NHCH2Ph、-NHOH t-i
    258 200800930 ΗΝΤΧ> ο ΗΝ Λ-οη 和 所構成之群組中；其包括： (i) 使式HNR; sR! 6之胺與三光氣反應而形成式Α4化 合物：C13C0(C = 0)NR15R16(A4);以及 (ii) 使式A4化合物與式A2化合物反應： NH
    S (0)n (A2) 其中R ’和η如上述所定義，而產生式A1化合物 1 3 0. —種用於合成式A5化合物的方法：
    (A5)， 其中R ’為-Ο M e或11;11為0、1或2;以及11“為（：1~€4 烷基或芳基；其包括： 使式A2化合物： 259 200800930
    其中R ’和η如上述所定義， 在鹼存在下與式 ClC( = 0)C( = 0)0Raa之氣化酸反應，其中 Raa如上述所定義，而產生式A5化合物。
    13 1· 如申备專利範圍第130項所述之方法，其中Raa為 M e 或 E t 〇
    132. 一種用於合成式A6化合物的方法： 〇
    其中R’為OMe或氫; 使式A 5化合物： (A6)， 為0、1或2;其包括
    Raa (A5)， 其中R’和η如上述所定義，以及Raa為C!〜C4烷基或 芳基，與酸或驗反應 260 200800930 13 3.如申請專利範圍第132項所述之方法，其中該酸為 三氟醋酸（TFA)、 134. 如申請專利範圍第132項所述之方法，其中該鹼為 選自由NaOH、KOH和LiOH所構成之群組中。 135· 如申請專利範圍第132項所述之方法，其中 Raa為 Me 或 Et 〇
    261
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US8022058B2 (en) * 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2004220548A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
WO2008144483A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Armgo Pharma, Inc. Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
WO2009111463A1 (en) * 2008-03-03 2009-09-11 Armgo Pharma, Inc. Process for preparing benzothiazepines from gamma-aminoalkylbenzenes
AU2008243144A1 (en) * 2008-11-06 2010-05-20 Quark Technologies Australia Pty Ltd Improvements in Radiopharmaceutical Purification
RU2011138955A (ru) 2009-02-25 2013-04-10 Нобору КАНЕКО Производные 1, 4-бензотиазепин-1-оксида и фармацевтическая композиция с использованием таких соединений
EP2418950A4 (en) * 2009-04-15 2012-10-24 State Of Oregon By & Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State Unv COMPOUNDS AND METHODS FOR MODULATING THE ACTIVITY OF CALCIUM RELEASE CHANNELS
CN101812523B (zh) * 2010-04-09 2012-08-22 广州益善生物技术有限公司 Ryr1基因snp检测特异性引物、液相芯片和检测方法
WO2012019076A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for preventing and treating cardiac ischemia/reperfusion injury
US9464322B2 (en) 2011-09-09 2016-10-11 University Of Kentucky Research Foundation Methods for diagnosing and treating alzheimer's disease (AD) using the molecules that stabilize intracellular calcium (Ca2+) release
EP2708535A1 (en) * 2012-05-11 2014-03-19 Les Laboratoires Servier Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
US9572528B1 (en) 2012-08-06 2017-02-21 Los Angeles Biomedical Research Insitute at Harbor-UCLA Medical Center Monitor for SIDS research and prevention
US10214574B2 (en) 2015-04-15 2019-02-26 Ohio State Innovation Foundation Engineered calmodulin for treatment of ryanopathies
ES2643856B1 (es) 2016-05-24 2018-08-03 Universidad Del Pais Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea Triazoles para la regulación de la homeostasis de calcio intracelular
EP3554258B1 (en) 2016-12-15 2023-07-19 Société des Produits Nestlé S.A. Compositions and methods that modulate phosphorus or enzymes in a companion animal
CA3069127A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for treating or preventing catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
CN108588085B (zh) * 2018-05-30 2021-11-09 上海市第十人民医院 恶性心律失常的筛查试剂盒、动物模型的建立方法及应用
US11129871B1 (en) 2018-06-19 2021-09-28 Washington University Compositions and methods for treating and preventing endoplasmic reticulum (ER) stress-mediated kidney diseases
TWI827866B (zh) 2019-07-22 2024-01-01 日商埃塔斯製藥股份有限公司 有光學活性的1,4-苯並硫氮呯-1-氧化物衍生物的製造方法
CN116887839A (zh) 2021-01-08 2023-10-13 阿姆果制药有限公司 兰诺定受体调节剂的结晶形式及其用途
WO2022246114A2 (en) 2021-05-20 2022-11-24 Armgo Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a ryanodine receptor modulator and uses thereof

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1060786A (en) 1963-10-09 1967-03-08 Wander Ag Dr A Process for the preparation of lactams
US3519647A (en) 1966-10-12 1970-07-07 Squibb & Sons Inc 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepines
EP0150996B1 (en) 1984-01-27 1988-01-07 Ajinomoto Co., Inc. Manufacture of heptanoic acid derivatives
EP0238700B1 (en) 1986-03-27 1991-01-23 Topy Industries, Limited Carbon monoxide oxidizing catalyst
US4567254A (en) 1984-09-19 1986-01-28 Kikkoman Corporation Method for preparing N6,8-disubstituted 3',5'-cyclic adenosine monophosphate and salt thereof
US4849535A (en) 1985-02-26 1989-07-18 Ajinomoto Co., Inc. Production of cyclopentenylheptanoic acid derivatives
US4841055A (en) 1985-03-25 1989-06-20 Japan Tobacco Inc. Desmosine derivatives and reagent for preparing artificial antigens
US4723012A (en) 1985-03-25 1988-02-02 Japan Tobacco Inc. Desmosine derivatives having a disulfide bond and preparation of artificial antigen using the same
US6956032B1 (en) 1986-04-18 2005-10-18 Carnegie Mellon University Cyanine dyes as labeling reagents for detection of biological and other materials by luminescence methods
JPS63227599A (ja) 1987-03-14 1988-09-21 Kirin Brewery Co Ltd アンスラサイクリン化合物およびその用途
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
EP0368063B1 (de) 1988-11-05 1992-06-10 Bayer Ag Verfahren zur Kernchlorierung von aromatischen Kohlenwasserstoffen
JPH0662567B2 (ja) 1988-12-27 1994-08-17 麒麟麦酒株式会社 ピリジンカルボキシイミダミド誘導体、その製造中間体、製造法および用途
US5223508A (en) 1988-12-27 1993-06-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Pyridyl carboximidamide compounds useful in treating blood pressure
US5272164A (en) 1988-12-27 1993-12-21 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Carboximidamide derivatives
US5142647A (en) 1989-04-18 1992-08-25 Japan Tobacco, Inc. Magnus measuring apparatus
CA1341094C (en) * 1989-09-25 2000-09-05 Ronald G. Worton Diagnosis for malignant hyperthermia
WO1991004654A1 (en) 1989-09-30 1991-04-18 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of producing seedling
US5153184A (en) 1989-10-10 1992-10-06 Dowelanco ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
US5075293A (en) 1989-10-10 1991-12-24 The Dow Chemical Company ((N-heterocyclyl)carbonyl)phosphoramidothioate ester insecticides
KR940000166B1 (ko) 1989-11-09 1994-01-08 니혼다바고 상교오 가부시기가이샤 신규 글루코사민 유도체 및 이것을 막 구성성분으로서 함유한 리포솜
US4963671A (en) 1989-11-20 1990-10-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for resolving chiral intermediates used in making calcium channel blockers
KR940003297B1 (ko) 1989-12-27 1994-04-20 니혼다바고 상교오 가부시기가이샤 1,3,2-디옥사티오렌옥시드 유도체
WO1991015487A1 (fr) 1990-03-30 1991-10-17 Japan Tobacco Inc. Nouveau derive de 4-1-benzoxazine-4h-3,1
WO1992018488A1 (fr) 1991-04-10 1992-10-29 Japan Tobacco Inc. Nouveau derive d'oxazinone
JP2651043B2 (ja) 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
US5082847A (en) 1990-07-18 1992-01-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
US5064810A (en) 1990-09-14 1991-11-12 Jeffrey Askanazi Use of branched chain amino acids to effect diaphragm contractility and fatigue
JP2703408B2 (ja) 1990-12-28 1998-01-26 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
DE4102103A1 (de) 1991-01-25 1992-08-20 Bayer Ag Substituierte benzoxazepine und benzthiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5180720A (en) 1991-05-03 1993-01-19 G. D. Searle & Co. 2- and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11H)-carboxylic acid, substituted hydrazides and methods for treating pain
US5182272A (en) 1991-05-03 1993-01-26 G. D. Searle & Co. 8-substituted-dibenz[b,f][1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides, pharmaceutical compositions, and methods for treating pain
ATE180830T1 (de) 1991-07-04 1999-06-15 Japan Tobacco Inc Verfahren zur kultivierung von vorläufer t- zellinien
US5593988A (en) 1991-10-11 1997-01-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Therapeutic agent for osteoporosis and diazepine compound
WO1993013082A1 (en) 1991-12-20 1993-07-08 G.D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepines or dibenzothiazepines and their use as prostaglandin e2 antagonists
MX9300433A (es) 1992-01-28 1994-07-29 Kirin Brewery Compuestos de piridincarboximidamina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB9203347D0 (en) 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
JP2667351B2 (ja) 1992-03-24 1997-10-27 麒麟麦酒株式会社 食餌脂質消化吸収阻害剤および飲食品
US5387684A (en) 1992-03-25 1995-02-07 The Green Cross Corporation Isoindazole compound
JP3093419B2 (ja) 1992-03-30 2000-10-03 麒麟麦酒株式会社 １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5304644A (en) 1992-04-15 1994-04-19 G. D. Searle & Co. 1-,2-,3-,4-,5-,6-,7-,8- and/or 9 substituted dibenzoxazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods for treating pain
US5478832A (en) 1992-05-08 1995-12-26 The Green Cross Corporation Quinoline compounds
KR950702188A (ko) 1992-07-02 1995-06-19 후지야마 로오 아미노산 유도체 생산 및 합성의 신규 중간체
CA2142883A1 (en) 1992-08-21 1994-03-03 Saizo Shibata Dioxacycloalkane compound having renin-inhibitory activity
US5260286A (en) 1992-10-16 1993-11-09 Japan Tobacco, Inc. 2-piperidinecarboxylic acid derivatives useful as NMDA receptor antagonists
EP0667866B1 (en) * 1992-11-09 1998-03-11 Knoll AG 1,4-benzothiazepines useful as neurological agents
US5354758A (en) 1992-12-16 1994-10-11 Japan Tobacco Inc. Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists
ZA94284B (en) * 1993-01-27 1994-08-17 Shionogi & Co Process for preparing benzothiazepine derivatives
IL108634A0 (en) 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
IL108633A (en) 1993-02-15 1998-07-15 Wellcome Found History of Benzothiazepine Hypolipidemic Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
EP0694558B1 (en) 1993-04-15 1999-01-27 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel sphingoglycolipid and use thereof
US5354747A (en) 1993-06-16 1994-10-11 G. D. Searle & Co. 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5461047A (en) 1993-06-16 1995-10-24 G. D. Searle & Co. 2-,3-,4-,5-,6-,7-,8-,9- and/or 10-substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US5824862A (en) 1993-08-19 1998-10-20 Japan Tobacco Inc. DNA encoding ATP-dependent fructose 6-phosphate 1-phosphotransferase originating from plant, recombinant vector containing the same and method for changing sugar content in plant cells under low temperature
FR2709753B1 (fr) 1993-09-09 1995-12-01 Hoechst Lab Nitrates organiques, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
WO1995013272A1 (fr) 1993-11-10 1995-05-18 Japan Tobacco Inc. Derive de chromanne et utilisation therapeutique de ce dernier
US6897295B1 (en) 1993-11-10 2005-05-24 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Antibodies and fragments thereof to Fas ligand and Fas ligand derived polypeptides
JPH08127594A (ja) 1993-11-10 1996-05-21 Mochida Pharmaceut Co Ltd Ｆａｓ抗原に結合する新規蛋白質およびそれをコードするＤＮＡ
JP3914272B2 (ja) 1993-12-28 2007-05-16 中外製薬株式会社 アドゼベリンをコードする遺伝子
JP2706755B2 (ja) 1994-02-10 1998-01-28 日本たばこ産業株式会社 新規なベンジルアミノエトキシベンゼン誘導体
US5457182A (en) 1994-02-15 1995-10-10 Merck & Co., Inc. FK-506 cytosolic binding protein, FKBP12.6
US5449675A (en) 1994-06-09 1995-09-12 G. D. Searle & Co. Substituted dibenzoxazepine and dibenzthiazepine urea compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AU2682495A (en) 1994-06-15 1996-01-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Novel transferase and amylase, process for producing the enzymes,use thereof, and gene coding for the same
US20040175814A1 (en) 1994-06-15 2004-09-09 Kirin Beer Kubushiki Kaisha Novel transferase and amylase, process for producing the enzymes, use thereof, and gene coding for the same
ZA956647B (en) 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
EP0741144B1 (en) 1994-11-11 2002-07-24 Noboru Kaneko Antiannexin-v monoclonal antibody, process for producing the same, and use therof
EP0792880A4 (en) 1994-11-18 1998-03-25 Japan Tobacco Inc OSTEOPOROSIS MEDICINE AND TRIAZEPINE COMPOUND
US6632976B1 (en) 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
JP3193301B2 (ja) 1995-09-14 2001-07-30 麒麟麦酒株式会社 生理活性タンパク質ｐ１６０
US6660837B1 (en) 1995-09-14 2003-12-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Modified protein derived from protein kinase N
US5906819A (en) 1995-11-20 1999-05-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein Rho-kinase
US5866341A (en) 1996-04-03 1999-02-02 Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for screening drug libraries
EP0933354B1 (en) 1996-07-08 2011-03-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Calcium receptor-active compounds
JP3861187B2 (ja) * 1996-08-02 2006-12-20 住友精化株式会社 チアゼピン誘導体の製造方法
US6111072A (en) 1996-08-26 2000-08-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Rho target protein human mDia and gene encoding same
ATE290068T1 (de) 1996-12-12 2005-03-15 Kirin Brewery Beta 1-4 n-acetylglucosaminyltransferase sowie das für diese kodierende gen
TW555562B (en) 1996-12-27 2003-10-01 Kirin Brewery Method for activation of human antigen-presenting cells, activated human antigen-presenting cells and use thereof
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
US7112655B1 (en) 1997-02-27 2006-09-26 Japan Tobacco, Inc. JTT-1 protein and methods of inhibiting lymphocyte activation
JP3521382B2 (ja) 1997-02-27 2004-04-19 日本たばこ産業株式会社 細胞間接着及びシグナル伝達を媒介する細胞表面分子
JP3885177B2 (ja) 1997-03-26 2007-02-21 大塚製薬株式会社 ヒト遺伝子
US6011036A (en) 1997-04-15 2000-01-04 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic hypolipidemic antihypertensive properties process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19722317C1 (de) 1997-05-28 1998-10-08 Boehringer Ingelheim Int Das Protein des humanen Ryanodinrezeptors vom Typ 3 sowie dafür kodierende DNA-Moleküle
AUPO941497A0 (en) 1997-09-24 1997-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compounds
EP0965840A4 (en) 1997-10-08 2001-10-31 Noboru Kaneko METHOD FOR ANALYZING ANNEXIN V IN URINE AND THEIR USE
GB9724813D0 (en) 1997-11-25 1998-01-21 Univ Nottingham Reducing muscle fatigue
JP2959765B2 (ja) 1997-12-12 1999-10-06 日本たばこ産業株式会社 ３−ピペリジル−４−オキソキナゾリン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
US6562618B1 (en) 1997-12-25 2003-05-13 Japan Tobacco, Inc. Monoclonal antibody against connective tissue growth factor and medicinal uses thereof
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6051714A (en) 1998-03-12 2000-04-18 Reilly Industries, Inc. Processes for dechlorinating pyridines
BR9909666A (pt) 1998-03-26 2001-09-11 Japan Tobacco Inc Derivados de amida e antagonistas de nociceptina
SK15072000A3 (sk) 1998-04-10 2001-08-06 Japan Tobacco Inc. Amidové zlúčeniny
EP1085890A1 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Novel sodium channel drugs and uses
EP1122311A4 (en) 1998-07-31 2002-04-17 Kirin Brewery MEDICINES FOR TREATING NEUROPATHY CONTAINING GALECTIN-1 OR DERIVATIVES THEREOF AS ACTIVE SUBSTANCE
CA2342602A1 (en) 1998-09-17 2000-03-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Remedies for photochemotherapy
CA2357038C (en) 1998-12-28 2008-10-21 Japan Tobacco Inc. Medical compositions comprising 1,4-benzothiazepine derivatives for the treatment of atrial fibrillation
DK1167537T3 (da) 1999-03-30 2008-11-10 Japan Tobacco Inc Fremgangsmåde til fremstilling af et monoklonalt antistof
AU774656B2 (en) 1999-05-19 2004-07-01 Noboru Kaneko Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs overcoming carcinostatic tolerance
GB9914745D0 (en) * 1999-06-24 1999-08-25 Knoll Ag Therapeutic agents
JP3871503B2 (ja) 1999-08-30 2007-01-24 日本たばこ産業株式会社 免疫性疾患治療剤
WO2001016321A1 (en) 1999-09-01 2001-03-08 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet membrane glycoprotein vi (gpvi) dna and protein sequences, and uses thereof
WO2001022968A1 (fr) 1999-09-30 2001-04-05 Noboru Kaneko Agents anticancereux
AU2223201A (en) 1999-12-24 2001-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
EP1244457B1 (en) 1999-12-29 2004-10-27 Glaxo Group Limited Use of modulators of annexin for the manufacture of a medicament for the treatment and/or prevention of arthritis and arthritic diseases
AU2001241420A1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 Mitokor Screening assays using intramitochondrial calcium
KR20020069362A (ko) 2000-01-20 2002-08-30 에자이 가부시키가이샤 함질소환 화합물 및 이들을 포함하는 의약 조성물
KR20020067937A (ko) * 2000-01-26 2002-08-24 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로서 함유하는 약제
US6824973B2 (en) 2000-02-03 2004-11-30 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of promoting stem cell proliferation or survival by contacting a cell with a stem cell factor-like polypeptide
TWI288136B (en) 2000-02-18 2007-10-11 Kirin Brewery Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs
MY135721A (en) 2000-03-24 2008-06-30 Pharmacia Corp Amidino compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
US7879840B2 (en) 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US6489125B1 (en) 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US20040048780A1 (en) 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US20040229781A1 (en) 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US7718644B2 (en) 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20060293266A1 (en) 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US7393652B2 (en) 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
AU2001261434A1 (en) 2000-05-11 2001-11-26 Pharmacia Corporation Aldosterone antagonist composition for release during aldosterone acrophase
US20030220312A1 (en) 2000-05-11 2003-11-27 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of cardiovascular disorders
CN101498731A (zh) 2000-05-18 2009-08-05 日本烟草产业株式会社 抗协同刺激信号转导分子ailim的人单克隆抗体及其药物用途
JP3597140B2 (ja) 2000-05-18 2004-12-02 日本たばこ産業株式会社 副刺激伝達分子ａｉｌｉｍに対するヒトモノクローナル抗体及びその医薬用途
WO2002002101A1 (fr) 2000-07-05 2002-01-10 Ajinomoto Co., Inc. Composes hypoglycemiques
AU2001267879A1 (en) 2000-07-05 2002-01-14 Ajinomoto Co., Inc. Acylsulfonamide derivatives
ATE357257T1 (de) 2000-07-27 2007-04-15 Pharmacia Corp Kombinationstherapie mit epoxy-steroidalen aldosteronantagonisten und kalziumkanalblocker zur behandlung von kongestivem herzversagen
CA2415851A1 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Pharmacia Corporation Hexahydro-7-1h-azepin-2-yl-haxanoic acid derivatives as inhibitors of inducible nitric oxide synthase
AR031129A1 (es) 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR031608A1 (es) 2000-09-15 2003-09-24 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-3-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
MY131964A (en) 2000-09-15 2007-09-28 Pharmacia Corp 2-amino-2-alkyl-5 heptenoic and heptynoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6936426B2 (en) 2000-10-06 2005-08-30 Harbor-Ucla Research And Education Institute Detection of antibody mediated inflammatory auto-immune disorders
ES2405944T3 (es) 2000-11-30 2013-06-04 Medarex, Inc. Ácidos nucleicos que codifican las secuencias de inmunoglobulina humana reorganizadas a partir de ratones transcromoscómicos transgénicos zadas
US6673904B2 (en) 2000-12-23 2004-01-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Stem cell growth factor-like polypeptides
US6962926B2 (en) 2001-01-31 2005-11-08 Telik, Inc. Antagonist of MCP-1 function, and compositions and methods of use thereof
CA2437021A1 (en) 2001-02-01 2002-08-08 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Adiponectin-associated protein
JP4817514B2 (ja) 2001-03-09 2011-11-16 協和発酵キリン株式会社 新規動物細胞用ベクターおよびその使用
EP1369129A4 (en) 2001-03-14 2005-08-03 Ono Pharmaceutical Co ANTIDEPRESSOR REMEDIES CONTAINING AN EP1 ANTAGONIST AS ACTIVE INGREDIENT
US20030054531A1 (en) 2001-03-19 2003-03-20 Decode Genetics Ehf, Human stroke gene
AU2002306868A1 (en) 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
PL209822B1 (pl) 2001-04-27 2011-10-31 Kirin Pharma Kk Pochodna chinoliny lub chinazoliny, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie
JP4230681B2 (ja) 2001-07-06 2009-02-25 株式会社東芝 高耐圧半導体装置
US20030220310A1 (en) 2001-07-27 2003-11-27 Schuh Joseph R. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and calcium channel blocker combination therapy for treatment of congestive heart failure
GB0121621D0 (en) * 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1435946B8 (en) 2001-09-14 2013-12-18 Amgen Inc. Linked biaryl compounds
JP2003095977A (ja) * 2001-09-21 2003-04-03 Masafumi Yano 筋肉収縮・弛緩機能障害関連疾患の治療又は予防剤
US20050177884A1 (en) 2001-11-15 2005-08-11 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric nonhuman animal
JP2003145746A (ja) 2001-11-16 2003-05-21 Seiko Epson Corp インクジェット記録方法及びインクジェット記録装置
EP1447096A1 (en) 2001-11-19 2004-08-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for urinary frequency
WO2003048140A1 (fr) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci
US20040171613A1 (en) 2001-12-27 2004-09-02 Japan Tobacco Inc. Therapeutic agent for non-immediate type allergic diseases
WO2003061699A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
US6852753B2 (en) 2002-01-17 2005-02-08 Pharmacia Corporation Alkyl/aryl hydroxy or keto thiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake
BR0307409A (pt) 2002-02-01 2004-12-28 Dainippon Pharmaceutical Co Compostos de hidrazida de ácido 2-furanocarboxìlico, composições farmacêuticas contendo os mesmos e uso dos mesmos para preparação de um agente preventivo ou terapêutico
CN1870983B (zh) 2002-02-14 2010-12-01 麒麟麦酒株式会社 用于改善脂质代谢的组合物和食品
CN1655696A (zh) 2002-04-26 2005-08-17 日本烟草产业株式会社 棒状物品成形装置
WO2003091280A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Polypeptide having an activity to support proliferation or survival of hematopoietic stem cell or hematopoietic progenitor cell, and dna coding for the same
JP4113042B2 (ja) 2002-05-24 2008-07-02 シチズンホールディングス株式会社 表示装置およびカラー表示方法
DE10237723A1 (de) 2002-08-17 2004-07-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von IKappaB-Kinase Inhibitoren in der Schmerztherapie
DE60311821T2 (de) 2002-08-30 2007-10-31 Japan Tobacco Inc. Dibenzylaminverbindung und deren medizinische verwendung
JP2004103256A (ja) 2002-09-04 2004-04-02 Nippon Chemicon Corp 非常灯
CN100383140C (zh) 2002-09-12 2008-04-23 麒麟麦酒株式会社 具有激酶抑制活性的异喹啉衍生物和包含异喹啉衍生物的药剂
BR0314640A (pt) 2002-09-20 2005-08-02 Kirin Brewery Inibidor de vìrus de hepatite c compreendendo, como um ingrediente ativo, alfa-glicosilceramida
CA2501068C (en) 2002-10-04 2014-12-16 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Human artificial chromosome (hac) vector
US7544678B2 (en) 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
AU2003301894A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with human phosphodiesterase 4d (pde4d)
EP1562956A4 (en) 2002-11-22 2007-10-10 Japan Tobacco Inc HETEROCYCLES CONTAINING FUSED BICYCLIC NITROGEN
EP1439221B1 (en) 2002-12-17 2007-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag PDE core construct
JP4400563B2 (ja) 2003-02-13 2010-01-20 萬有製薬株式会社 新規２−ピリジンカルボキサミド誘導体
AU2004220548A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 The Trustees Of Columbia University, In The City Of New York Type 1 ryanodine receptor-based methods
TWI220798B (en) 2003-03-07 2004-09-01 Hitachi Cable Light-emitting diode array
MXPA05009848A (es) 2003-03-17 2005-12-06 Japan Tobacco Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia del ester de colesterilo.
AU2004222436A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate
CL2004000544A1 (es) 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20050032210A1 (en) 2003-03-18 2005-02-10 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of preparing immuno-regulatory dendritic cells and the use thereof
US20040235162A1 (en) 2003-03-18 2004-11-25 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Method of preparing immunoregulatory dendritic cells and the use thereof
US8134015B2 (en) 2003-03-27 2012-03-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Compound inhibiting in vivo phosphorous transport and medicine containing the same
TW200500362A (en) 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US20040229803A1 (en) 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050009733A1 (en) 2003-04-22 2005-01-13 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
US20060135506A1 (en) 2003-04-22 2006-06-22 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20050159403A1 (en) 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
TWI494102B (zh) 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US20050070543A1 (en) 2003-07-11 2005-03-31 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ACE inhibitor for the treatment of central nervous system damage
EP1653969A4 (en) 2003-08-07 2006-12-20 Japan Tobacco Inc PYRROLO 1,2-B PYRIDAZINE DERIVATIVES
CA2536173A1 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
US7282519B2 (en) 2003-08-28 2007-10-16 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use
US20050187221A1 (en) 2003-09-08 2005-08-25 Japan Tobacco Inc. Method of treating ischemia reperfusion injury
CA2548309A1 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Amgen Inc. Aryl sulfonamide compounds and uses related thereto
US7165879B2 (en) 2004-03-25 2007-01-23 Red Devil Equipment Company Clamp lock apparatus and method for a paint mixer
JP2007533328A (ja) 2004-04-22 2007-11-22 キリンホールディングス株式会社 トランスジェニック動物及びその用途
KR20110071112A (ko) 2004-04-28 2011-06-28 가부시키가이샤 아에타스 파루마 근이완 촉진제 및 근이완 부전등의 근조직계 질병의 치료약
US7378423B2 (en) 2004-06-11 2008-05-27 Japan Tobacco Inc. Pyrimidine compound and medical use thereof
JP3968358B2 (ja) 2004-06-30 2007-08-29 日本電信電話株式会社 薄型フラットツイストぺアすきまケーブル及びすきまナビゲータユニット
CN1984906A (zh) 2004-07-15 2007-06-20 日本烟草产业株式会社 稠合苯甲酰胺化合物和香草素受体1(vr1)活性抑制剂
JP2006094849A (ja) 2004-08-30 2006-04-13 Kirin Brewery Co Ltd 相同組換え効率が向上した分化多能性細胞及びその利用
AR051780A1 (es) 2004-11-29 2007-02-07 Japan Tobacco Inc Compuestos en anillo fusionados que contienen nitrogeno y utilizacion de los mismos
US7396829B2 (en) 2005-02-24 2008-07-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use
NZ561000A (en) 2005-02-28 2010-01-29 Japan Tobacco Inc Novel aminopyridine compound with Syk inhibitory activity
WO2006098394A1 (ja) 2005-03-14 2006-09-21 Japan Tobacco Inc. 脂質吸収抑制方法および脂質吸収抑制剤
US7704990B2 (en) 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors

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