TR201807401T4 - kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. - Google Patents

kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. Download PDF

Info

Publication number
TR201807401T4
TR201807401T4 TR2018/07401T TR201807401T TR201807401T4 TR 201807401 T4 TR201807401 T4 TR 201807401T4 TR 2018/07401 T TR2018/07401 T TR 2018/07401T TR 201807401 T TR201807401 T TR 201807401T TR 201807401 T4 TR201807401 T4 TR 201807401T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
formulation
histidine
arginine
buffer
aspartate
Prior art date
Application number
TR2018/07401T
Other languages
English (en)
Inventor
Igawa Tomoyuki
Moriyama Chifumi
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44306888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201807401(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of TR201807401T4 publication Critical patent/TR201807401T4/tr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/244—Interleukins [IL]
    • C07K16/248—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Mevcut buluşun bir amacı, subkutanöz uygulama için uygun olan ve kümeleşme oluşumunun uzun vadeli depolama sırasında bastırıldığı, kararlı, antikor ihtiva eden formülasyonların sağlanmasıdır. Mevcut buluş sahipleri, histidin tamponu veya tris(hidroksimetil)aminometanda karşı iyon türleri olarak asidik amino asit, aspartik asit veya glutamik asidin kullanılması, spesifik olarak histidin-aspartat tamponu veya histidin-glutamat tamponu, veya tris(hidroksimetil)aminometan-aspartat ya da tampon olarak tris(hidroksimetil)aminometan-glutamatın kullanılması aracılığıyla çarpıcı kararlı hale getirme etkisinin elde edildiğini keşfetmiştir. Mevcut buluş sahipleri, aynı zamanda arginin gibi bir bazik amino aside karşı iyon türleri olarak asidik amino asit, aspartik asit veya glutamik asidin kullanılması, spesifik olarak arginin-aspartat veya arginin-glutamatın kullanılması aracılığıyla çarpıcı kararlı hale getirme etkisinin elde edildiğini de keşfetmiştir.

Description

Tarifnamede aIlEtÜ/apilân önceki teknige ait dokümanlar. tamamüburaya referans yoluyla dahil edilmektedir.
|Ornekler| Asagldh, mevcut bulus spesiûk olarak Örnekler klîinlEla atlflia bulunarak tarif edilmekte, ancak mevcut bulusun kapsamII bununla sIlEllEl oldugu seklinde bir yorumlama yaplißîamaIIB degerlendirilmesi zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 1; L zinciri/SEKANS KIMLIK No: 2) ve Mab2 (H zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 3; L zinciri/SEKANS KIMLIK NO: 4; tosilizumab), kararIEKSpresyon CHO hücre hattEkullantlârak teknikte uzman kisiler tarafian bilinen bir yöntem aracügilsîla eksprese edilmis ve daha sonra protein A kullanllârak teknikte uzman kisiler tarafIan bilinen bir yöntem aracingüla yüksek saflilZl derecesinde saflastlElIhlStEl Saflastßmiß Mabl ve Mab2, asag-ki Örnekler klýnlda tarif edilen kararlUIlZJçallgmasIda kullanUBwlîstlEl Histidin-klorür veya histidIn-asetat ihtiva eden iki tip formülasyonun kararlMglüMabl ve Mab2 kullanüârak 40°C'de depolanmak veya donma-çözülme islemine sokulmak suretiyle degerlendirilmistir. Mabl ve Mab2 formülasyonlarÇl her bir formüle edilen solüsyona karsü gece boyunca yapllân diyaliz (Tablo 1) ve daha sonra solüsyonlarI derisimi araciIJgIEla hazlîllanmlgtlü Mab1 ve Mab2'nin nihai derisim, 37 mg/ml'ye ayarlanmlStlE Donma-çözülme çallginasüon yavas donma-çözülme çevrimi (-20°C'de dondurmayEtakiben oda lehkl[gllEUa çözme) ve daha sonra on hlZIZIdonma-çözülme çevriminin (-20°C'de dondurmayEtakiben sük su banyosunda çözme (37°C)) gerçeklestirilmesi aracllIgIMa yapiliilgtlü Donma-çözülme veya 40°C'de depolamanI ardlEUan her bir formülasyondaki küme miktarüboyut dlSIama kromatografisi (SEC) kullanlßrak yapllân alan yüzdelik yöntemi aracMglEla hesaplanmlgtlîl Kümelerdeki artgl(%), Mab1 veya Mab2'nin azalan kararliIigllElEgöstermektedir. DolayElTLla, küme miktarIdaki artigi ilgili formülasyonlar arasIdaki kararliügll karsllâstEIIIhasI yönelik bir gösterge olarak kullanilBwlStlEl Boyut Dlgama Kromatoqrafisi (SEC) Boyut dlglama kromatogransi (SEC), her bir formülasyondaki kümelesme ve düsük molekül aglElltgll sahip bozulma ürünlerinin miktarII analiz edilmesi için gerçeklestirilmistir. Her bir formülasyon, asagi tarif edilen mobil fazla yaklaslKI 0,4 ila 2,0 mg/ml'ye seyreltilmis ve daha sonra, olusan bir mobil fazla kullanlßrak analiz edilmistir (tespit dalga boyu: 220 nm). Monomer tepe noktasIdan daha erken görünen elüsyon tepe noktasü küme olarak analiz edilmis ve monomer tepe noktasIan daha sonra görünen, ancak tampon kaynaklEflepe noktaslüdan daha erken görünen elüsyon tepe noktaslîilse düsük molekül aglEll[g]lEb sahip bozulma ürünü olarak analiz edilmistir. Ilgili içerikler (0/0), alan yüzdelik yöntemi araclIlgllýla hesaplanmlgtlîl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 1 20mM Histidin-Klorür 2 20mM Histidin-Asetat 150mM NaCI 6.0 Mabl ve Mab2 kullanilarak yapilan, histidin-klorür veya histidin-asetat ihtiva eden iki tip formülasyonun kararllIlEl çallginaslîlsonuçlarü Sekiller 1 ila 3'te gösterilmektedir. Sonuçlar, Mabl'in hem sülîhalde depolama hem de donma-çözülme slBiletla histidin-asetata klýlasla histidin-klorürde biraz daha kararlüoldugunu göstermistir. SlîElhalde depolama sonucu, Mab2'nin histidin-asetata klýlasla histidin-klorürde yaklasllîl iki kat daha kararlEIoldugunu göstermistir. degerlendirilmesi (1) Genellikle, hidroklorik asit, histidin ve arginine karsEilyon türleri seklinde kullanilBilStE Önceki asetik asit, fosforik asit ve sülfürik asidin degerlendirme sonuçlarÇlasetik asidin histidine karsEl iyon türleri olarak kullanIIglIda üstün kararlühale getirme etkisine sahip oldugunu göstermistir. Ancak, yukarlöhki Örnek 1'de tarif edildigi gibi, mevcut bulus, hidroklorik asidin Mabl ve Mab2'e iliskin olarak kullan-@Ha histidine karsßnyon türleri olarak asetik asitten biraz daha üstün oldugunu göstermistir. Hidroklorik asit, yaygI bir karsllnyon türü olurken hidroklorik asidin genellikle kaplar için kullanilan paslanmaz çeligi asIlîilna egilimine sahip (1997)). Bunun yanIa, pH degerinin uçuculuktan dolayElasetik asitte degisme egiliminde oldugu rapor edilmistir (Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor), Gayle A. Brazeau, Gayle A).
Dolaylîlgla, bu Örnekte, mevcut bulus sahipleri, paslanmaz çelik için aslEtllElElIblmayan ve Mabl ve Mab2'ye iliskin tamponda karsünyon türleri olarak asetik asit ve hidroklorik asitten daha üstün kararlEhale getirme etkisine sahip olan uçucu olmayan karsEIyonlarlZlaramlgtIE edilen hidroklorik asit, asetik asit, fosforik asit ve sülfürik asidin dlglEUaki anyon türlerini degerlendirmistir. Spesifik olarak, her ikisi de amino asit olan aspartik asit ve glutamik asit, karslîiiyon türleri olarak degerlendirilmistir. Örnek 1'de tarif edildigi gibi, histidin-klorürün hem Mabl hem de Mab2'de histidin-asetata klýasla daha üstün bir kararIEhale getirme etkisine sahip oldugu gösterilmis ve böylelikle, karsüiyon türlerinin kararlElhale getirme etkisi, hidroklorik asidin etkisiyle karsllâstlîllfhlgtlü Spesifik olarak, Tablo 2'de gösterilen üç formülasyona göre, hidroklorik asit, aspartik asit ve glutamik asidin kararliIlEl üzerindeki etkisi, Mabl kullanllârak, tampon olarak histidine karsüanyon türleri ve stabilizatör olarak arginin seklinde degerlendirilmistir.
Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynÜ/öntem araclügllîcla hazlEllanmlgtIEl Mabl, gece boyunca her bir formülasyon solüsyonuna (Tablo 2) karsEldiyalize allElnlSIlÜ Daha sonra, her bir solüsyon konsantre edilmis ve nihai Mabl derisimi, 200 mg/ml'ye ayarlanmlSIlE Donma-çözülme çallginasüon yavas donma-çözülme çevrimi (-20°C'de dondurulmayEllakiben oda sükligiia çözme) yapllârak gerçeklestirilmistir. Her bir formüle edilen solüsyonun hazlîllanmalela yönelik yöntem, asag- tarif edilmektedir. Formülasyon No. 3 numunesi, asaglülaki gibi hazlEIlanmlStlE L-histidin ve L-arginin, slBisEla 20 mM ve 50 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve solüsyonlar, 1 N hidroklorik asitle pH 6 degerine titre edilmistir.
Formülasyon No. 4 ve 5 numuneleri, asag-ki gibi hazlHlanmlStlE L-histidin, L-arginin ve L- aspartik asit veya L-glutamik asit, sEislýla 20 mM, 50 mM ve 60 mM'de MiIIiQ suyunda çözülmüs ve daha sonra solüsyonlar, 30 ila 40 mM L-aspartik asit veya L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Donma-çözülme veya -20°C, 25°C ve 5°C'de depolamadan sonra her bir numunedeki kümelesme miktarÇlboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapilân alan yüzdelik yöntemi aracHJgilýla hesaplanmlgtlEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 20mM Histidin-Klorür 50mM Arg-Klorür 4 20mM Histidin-Aspartat 50mM Arg-Aspartat 6.0 20mM Histidin-Glutamat 50mM Arg-Glutamat Her bir formülasyona iliskin donma-çözülme veya -20°C, 25°C ve 5°C'de depolama sßaslüda artan kümelesme miktarEGO/o), Sekiller 4 ila 7'de gösterilmektedir. 5°C ve 25°C'deki depolama sIEsIa artan kümelesme miktarEI(°/o), kararliügl histidin ve arginine karsEiyon türleri olarak glutamik asit = aspartik asit > hidroklorik asit sßslda artt-IigiElgöstermistir.
Dolaylîlýla, Mabl kararIEEIgill hidroklorik asit yerine karslîlyon türleri olarak aspartik asit veya glutamik asidin kullanllüiasüraclligllýla iyilestirildigi gösterilmistir. AynElegilim, donma- çözülme ve dondurulmus halde depolama durumunda görülmüstür. Glutamik asit formülasyonu, aspartik asit formülasyonu veya hidroklorik asit formülasyonuyla üç ay boyunca -20°C'de yapilan depolama sßslüda artan kümelesme miktarEiO/o), slßsüla %0,8, asidin etkisinden biraz daha güçlü olmustur. Örnekler 1 ve 2, karsElanyon türleri olarak kullanIigJEtla, glutamik asit ve aspartik asidin hidroklorik asit ve asetik aside klýbsla üstün Mabl kararlühale getirme etkisine sahip oldugunu göstermistir. Glutamik asit ve aspartik asidin uçucu olduguna veya paslanmaz çeligi asIdlEIEEl oldugunu gösteren hiçbir rapor bulunmamaktadü DolayEIîLla, glutamik asit ve aspartik asidin Mabl'e iliskin karsDanyon türleri olarak umut verici oldugu kesfedilmistir. Spesifik olarak, histidin-glutamat ve histidin-aspartat, histidin-klorür ve histidin-asetata klýbsla tampon olarak üstün olmakta ve arginin-glutamat ve arginin-aspartat, arginin-klorür ve arginin-asetata kis-;asla stabilizatör olarak daha üstün olmaktadE degerlendirilmesi (1) Örnek 1'de tarif edildigi gibi, Mab2'nin histidin-asetat tampona klýlasla histidin-klorür tamponunda daha kararlßldugu (Mabl gibi, Sekil 2) kesfedilmistir. Ilaveten, Örnek 2'de tarif edildigi gibi, Mabl'in slýEl/e dondurulmus kosullardaki kararliligilîlhistidin ve arginine karsEl iyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanilüiasü durumunda çarplEEbir sekilde iyilestirilmistir. Özellikle, Mabl'in dondurulmus kosullardaki kararlEigÇlhistidin ve arginine karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanllfnasmlurumunda büyük ölçüde iyilestirilmistir (yaklasiElüç kat). Bu baglamda, glutamik asit ve hidroklorik asit, donma-çözülme sßsia Mab2'i kararlEIhale getirme kabiliyeti bakIiIan histidine karsEiyon türleri seklinde degerlendirilmistir. AynElzamanda, yüksek kararli] hale getirme etkisine sahip olan, arginin ihtiva eden formülasyonlar da degerlendirilmis ve histidine karsEilyon türleri olarak glutamik asidin kullanllîhasüjurumunda gözlemlenen kararlEliiale getirme etkisini karsHâstElnak için kontrol olarak kullanllßîlstlü Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynEyöntem aracUJgilsîla haziEIhnmStlEl Mab2, formüle edilen her bir solüsyona (Tablo 3) karsügece boyunca diyalize allEinlgtlE Daha sonra her bir solüsyon konsantre edilmis ve Mab2'nin nihai derisimi, yaklas[lZl 40 ila 230 mg/ml'ye ayarlanmlStE Her bir formüle edilen solüsyonun hazlElianmasI yönelik yöntem, asagi tarif edilmektedir. Formülasyon No. 6 ve 8 numuneleri, asagidaki gibi hazlEIlanmlStlB L-histidin ve L-argininin (tek baslEla formülasyon n0:8) her biri, 50 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve solüsyonlar, 1 N hidroklorik asitle pH 6 degerine titre edilmistir. Formülasyon No. 7 numunesi, asaglki gibi hazlEllanmlgtE L-histidin ve L-glutamik asit, sßsiîla 50 mM ve 25 mM'de MilliQ suyunda çözünmüs ve daha sonra solüsyon, 30 ila 40 mM L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Numunenin hazlEIlanmasEUan sonra her bir formülasyondaki Mab2 derisimi, Tablo 4'te gösterilmektedir. Donma-çözülme çallginasÇl- °C'de yapiiân on donma çevrimi ve bunu takiben oda slîlakligilia çözülme (yavas donma- çözülme) islemiyle gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir formülasyondaki kümelesme miktarÇlboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilarak yaplßn alan yüzdelik yöntemi araciligllýla hesaplanmlgtEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör pH 6 50mM Histidin-Klorür 8 50mM HistidIn-Klorür 50mM Arginin-Klorür Ölçüm Sonucu: Her bir formülasyon solüsyonunda Mab2 derisim listesi No. Tampon Stabilizatör pH Mab2 Derisimi (mg/mL) 6A 50mM Histidin-Klorür - 6.0 47 6D 122 6E 143 6F 164 6G 186 6H 229 7A 50mM Histidin-Glutamat 46 7D 119 7E 144 7F 165 7G 196 8A 50mM Histidin-Klorür 50mM Arginin-Klorür 44 SD 120 SE 144 8F 168 BG 192 Donma-çözülme çallginasia her bir formülasyona yönelik artan kümelesme miktarEKO/o), Sekil 8'de gösterilmektedir. Sonuçlar, histidine karslZIyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanllIhaslîiraclDgiîla Mab2 kararllüglII yaklasllZliki kat iyilestirildigini göstermistir. Buna ek olarak, glutamik asidin kararlElhale getirme etkisi, konvansiyonel stabilizatör olan 50 mM arginin klorürün etkisiyle karsllâstlîllâbilir olmustur. DolaylîlEa, tek bas. glutamik asidin karsEilyon türleri olarak yüksek kararlijhale getirme etkisini uyguladigiü gösterilmistir.
Bu arada, tamponun osmotik balei; oranIlEl, enjeksiyon agr-dan dolayEisubkutanöz uygulamaya yönelik formülasyonlarda izotonik 1.0'a tercihen yaklEl olduguna inanilhiaktadlü Donma-çözülme slßsüüaki kararlHJKl 50 mM histidin-klorür/SO mM arginin-klorür ile 50 mM histidin-glutamat arasiEUa klýbslanabilir olmustur. Sonraki ikilideki tamponun osmotik balelcü öncekilerden yaklasllîl 100 mOsm daha düsük olmustur. Dolayiîlsîla, yukari tarif edildigi gibi, kararllHglI karsEliyon türleri olarak aspartik asit veya glutamik asidin kullanllBiasEl aracügilýla iyilestirilmesi durumunda kararlilllg osmotik baslîiiç arttlEllEwaks- tek baslEEi arttiîilâbilmektedir. Bu, subkutanöz uygulamaya yönelik formülasyonlarI gelistirilmesinde büyük bir avantaj olabilmektedir.
Bu arada, depolama sßsia formülasyonlarI kararlHJgJII gelistirilmesi için arginin, seker ve benzeri ilave edilmektedir. Ancak, osmotik baslik. izotonik seviyeden daha büyük olmaslZl durumunda, subkutanöz uygulamada enjeksiyon agr- sebep olabilmektedir. Dolaylglîa, bu tür stabilizatörlerin osmotik balel; göz önünde bulundurularak ilave edilmesi gerekmektedir. (Injectable Drug Development, Authors: Pramod K. Gupta (Editor), Gayle A.
Brazeau, Gayle A; Challenges in the development of high protein concentration formulations, arginine karsünyon türleri olarak ilave edilmesi durumunda, ne hidroklorik asit ne de asetik asit, kararlElliale getirici Mabl etkisine sahip olmamlgtlîl Dolaylâlýla, hidroklorik asit ve asetik asit, yalnlîca osmotik baletÜrttlEna etkisini üretmistir. Buna bagllîblarak, osmotik balel; aç-an, kararlEl hale getirme etkisine sahip olmayan iyon türlerinin derisiminin formülasyonlarda asgari seviyeye indirilmesi gerekmektedir. Spesifik olarak, yine osmotik baslik; bakIiIan, hidroklorik asit ve asetik asidin mevcut olmamasEtercih edilmektedir.
Histidin-glutamat ve histidin-aspartat, histidin-klorür ve histidin-asetata klýhsla tampon olarak üstün olmakta; ve arginin-glutamat ve arginin-aspartat, arginin-klorür ve arginin-asetata klýlasla stabilizatör olarak üstün olmaktadE degerlendirilmesi (2) Örnekler 2 ve 3'te tarif edildigi gibi, histidin ve arginine karsljyon türleri olarak glutamik asidin kullanHEiasEl araclILgllýla, Mabl'in kararllliglü özellikle dondurularak depolanmaslZI süsia yaklasllZl iki ila üç kat çarplElZbir sekilde iyilestirilmistir. Bu baglamda, -20°C'deki depolama kararlüglßallgmasühistidin ve arginine karsEiyon türleri olarak glutamik asidin ve stabilizatör olarak sekerin (trehaloz) kullanlEhasEdurumunda -20°C'de Mabl'in kararlEfgII degerlendirilmesi için gerçeklestirilmistir. Bir slîEdepolama ve donma-çözülme çallgmasEda ayn üamanda gerçeklestirilmistir.
Her bir formülasyon, asaglîîbki gibi hazlEllanmlgtlE Mab1, her bir formüle edilen solüsyona karslîgece boyunca diyalize allEl'nlganblo 5); ve daha sonra, solüsyonlar konsantre edilmis ve Mabl'in nihai derisimi, 200 mg/ml'ye ayarlanmStlE Her bir formüle edilen solüsyonun hazlîlbnmaslîib yönelik yöntem, asag- tarif edilmektedir. L-histidin, L-arginin, L-glutamik ve daha sonra solüsyonlar, 30 ila 40 mM L-glutamik asit solüsyonuyla pH 6 degerine titre edilmistir. Donma-çözülme çallglnasü-20°C'de yapüân on donma döngüsü ve bunu takiben oda sEbkligiia yapüân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir.
Donma-çözülme isleminden veya -20°C ve 25°C'de depolama yapllîhasian sonra her bir formülasyondaki kümelesme miktarüboyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanliârak yapüân alan yüzdelik yöntemi araciligllýla hesaplanmlStEl Formülasyon Listesi No. Tampon Stabilizatör Seker pH 11 100mM Trehabse 12 150mM Trehabse Her bir formülasyonun -20°C'de depolanmasü donma-çözülme isleminden ve 25°C'de depolanmasIan sonraki artan kümelesme miktarEQ°/o), Sekiller 9 ila 11'de gösterilmektedir. 50 mM veya daha fazla trehalozun ilave edilmesi aracElgilýla, -20°C'deki depolama ve donma- çözülme islemi süsüija kümelesmenin zorlukla arttigilîlformülasyon, Sekiller 9 ila 11'de görüldügü gibi elde edilmistir. Ilaveten, trehaloz derisimine bagllEkararlEliiale getirme etkisi, °C'de sülîhalde yapilan depolamada gözlemlenmistir. Yukari tarif edildigi gibi, mevcut bulus sahipleri, yalnlîta amino asitler ve sekerden olusan ve hem slîEhalde depolama hem de dondurulmus halde depolama yapDBwasElsßletla kararllîhale getirme durumuna katklîl saglayan basit formüIasyonlarlîlkesfetmistir. degerlendirilmesi (2) Örnek 1'te tarif edildigi gibi, Mab2'nin Mabl gibi, (Sekil 2) histidin-asetata klýlasla histidin- klorürle daha fazla kararlljliale getirildigi gösterilmistir. Ilaveten, Örnek 2'de tarif edildigi gibi, Mabl'in slîEl/e dondurulmus kosullardaki kararlHJgiÇlhistidine ve arginine karsEIyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanUEiasEdurumunda çarplElZlbir sekilde gelistirilmistir. Bu baglamda, Mab2'nin slîühalde depolanmasEl(25°C) slßsiaki kararIlIJgiü histidine karsEiyon türleri olarak hidroklorik asit ve glutamik asidin degerlendirilmesi için kullanilfhlStlEl Aynüamanda yüksek kararlElhale getirme etkisine sahip, arginin ihtiva eden formülasyonlar da degerlendirilmis ve histidine karsElyon türleri olarak glutamik asidin kullanllüiaslîl durumunda gözlemlenen kararlEl hale getirme etkisini karsllâstlElnak için kontrol olarak kullanllßîlSIB Her bir formülasyon, Örnek 1'de tarif edilenle aynÜ/öntem aracUJEMa hazlEhnmlStlEl Mab2, her bir formüle edilen solüsyona karslîgece boyunca diyalize allEInlgtlEUablo 3). Daha sonra solüsyonlar konsantre edilmis ve nihai Mab2 derisimi, yaklaslEI 40 ila 230 mg/ml'ye ayarlanmlgtß Formüle edilen solüsyonlar. hazElianmasI yönelik yöntem, Örnek 3'te tarif edilenle aynEblmustur. Numunenin hazlEllanmasIan sonra her bir formülasyondaki Mab2 derisimi, Tablo 4'te gösterilmektedir. Her bir formülasyonun 25°C'de iki ila dört hafta boyunca depolanmasüsßsütjaki kümelesme miktarü boyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapilân alan yüzdelik yöntemi araciIlgilýla hesaplanmStIE Her bir formülasyonun 25°C'de depolanmasIdan sonraki artan kümelesme miktarl]%), Sekil 12'de gösterilmektedir. Sonuçlar, donma-çözülme çalismasi. aksine, Mab2'nin kararlilIgIlEl, histidine karsEliyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine glutamik asidin kullanilîhasEl durumunda bile degismedigini göstermistir. Mabl ve Mab2'nin pI degerleri sÜsMa 5,8 ve 9,3'tür. Bu, slîlîlhalde depolama sÜsIa düsük pI degerine sahip antikorlar üzerindeki karsü iyon türlerinin kararlEliiale getirme etkisinin çarplîßldugunu göstermektedir. getirme etkisinin degerlendirilmesi Mab3, faktör IX ve faktör X bispesifik antikor olmakta ve IgG4'ten türetilen sabit bölgeye sahip olmaktadlE Ilaveten, pI degeri, amino asit sekansII degistirilmesi aracHJgiüla 6,8'e düsürülmüstür. 12'de tarif edilen yönteme göre hazlEllanan tamamen insanlastlîilBilSNSZZ antikoru) olmakta ve antikor sIiflljise IgG2'dir. pI degeri, amino asit sekansII degistirilmesi araciElgiEla 5,6'ya düsürülmüstür. Örnek 24'te tarif edilen yöntem araclllgllîla insanlastlElIEiE ve L zinciri, Örnek 25 yöntemi araciIJEMa degistirilmistir) olmaktadIEl Antikor sIiEllSlIgGl'dir. Örnekler 2 ve 3'te tarif edildigi gibi, Mabl ve Mab2'nin leZl/e dondurulmus durumlardaki kararllHgill histidin ve arginine karsüiyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanllBiasmurumunda çarplîEbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, 5 ila 8'Iik izoelektrik nokta degerine sahip olmak için modifiye edilmis antikorlar olan Mabl ve Mab2 ve aynüamanda Mab3, Mab4 ve Mab5, histidine ve arginine karsülyon türleri olarak hidroklorik asit ve aspartik asidin kullanilîhaslîdurumunda solüsyon kararllIIglII ve donma-çözünme kararlll]glII degerlendirilmesi için kullanlß1l$tlrîl Mab1, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5'in pI degerleri, asag-ki Tablo 6'da gösterilmektedir.
Numuneler, asaglki gibi hazlEllanmlgtlEl Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5, her bir diyaliz tamponuna karslZgece boyunca diyalize aIlErnlSIEl (Tablo 7). Daha sonra, her bir antikor solüsyonu konsantre edilmis ve her bir formülasyona iliskin bir stok tamponu (Tablo 8) oraya ilave edilmis ve böylelikle nihai antikor derisimi, yaklasllZJ 100 ila 190 mg/ml'ye ayarlanmigtlEl Yukar- tarif edilen sekilde hazlElanan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 9'da gösterilmektedir. Her bir formülasyona Iliskin olarak, 25°C'de smalde depolama çallglnasü ve donma-çözülme çallginaslîgerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çallglnasü-20°C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda slîlakllgia yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇlboyut dlSIama kromatografisi (SEC) kullanilârak yapllân alan yüzdelik yöntemi araclIJgllýla hesaplanmStlEl No. Numune DiyalizTampon pH 13 Mab3 Su 14 Mab3 Mab4 50mM Histidin-Klorür 17 Mab2 20mM Histidin-Klorür 18 Mab2 6.0 19 Mabl Mabl 21 Mab3 Su 22 Mab3 23 Mab5 20mM Histidin-Klorür 24 Mab5 No. Numune Stok Tampon pH 13 Mab3 500mM Histidin-Klorür 14 Mab3 500mM Histidin-Aspartat Mab4 50mM Histidin-Klorür 17 Mab2 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 19 Mabl 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür Mabl 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat 21 Mab3 200mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 22 Mab3 200mM Histidin-Klorür, 500mM ArginIn-Aspaitat 23 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Klorür 24 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) Mab4 50mM Histidin-Klorür 18 Mab2 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 19 Mabl 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 110 Mab1 20mM Histidin-Klorür, 50mM ArginIn-Aspartat 21 Mab3 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 22 Mab3 20mM HIstidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 24 Mab5 20mM Histidin-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat Donma-çözülme veya 25°C'de slýlîlhalde depolama isleminden sonra her bir formülasyondaki artan kümelesme miktar. (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 13 ila 20'de gösterilmektedir. 25°C'de slîEhalde yapüân depolama islemi slîehslüda artan kümelesme miktarlar.. karsUâstlîilnasÇl kararllJIgil histidin-aspartat formülasyonu ve histidin-klorür formülasyonu arasIia ve arginin-aspartat formülasyonu ve arginin-klorür formülasyonu aralelcIa karsüâstlEllâbilir oldugunu göstermistir (Sekiller 13, 15, 17 ve 19).
Bu arada, donma-çözülme isleminden sonra artan kümelesme miktarlarII karsllâstlîilnasü histidin-aspartat formülasyonuyla olan kararllDgllEl histidin-klorür formülasyonuna klýlasla iki veya daha fazla kat daha yüksek oldugunu ve arginin-aspartat formülasyonuyla olan kararIEÜEI ise arginin-klorür formülasyonundan daha yüksek oldugunu ortaya çilZarmStlEl (Sekiller 14, 16, 18 ve 20). Böylelikle, antikorun dondurulmus durumdaki kararllIlglEllEl histidin veya arginine karsEliyonIar olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanißîasü aracEiglüla çarplîübir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. lÖrnek 71 Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5 kullanüârak karsElvon türlerinin kararlüiale aetirme etkisinin degerlendirilmesi Örnekler 2, 3 ve 6'da tarif edildigi gibi, antikorun slîElve dondurulmus durumlardaki kararIlIEgJII histidin formülasyonunda karsEliyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asit veya glutamik asidin kullanüîhaslîldurumunda çarpIEEbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, hidroklorik asit ve aspartik asit, tris(hidroksimetil) aminometan (Tris) formülasyonunda karsüyon türleri olarak kullanllüilglve Mabl, Mab2, Mab3, Mab4, ve Mab5 kullanllârak slîü depolama kararl[[[g]|:l ve donma-çözülme kararllIEgllZl bakIiIan degerlendirilmistir.
Numuneler, asagülaki gibi hazlEllanmlSIlEl Mabl, Mab2, Mab3, Mab4 ve Mab5, her bir diyaliz tamponuna karsEgece boyunca diyalize alühilgtß (Tablo 10). Daha sonra, her bir antikor solüsyonu konsantre edilmis ve her bir formülasyona iliskin bir stok tamponu (Tablo 11) oraya ilave edilmis ve böylelikle nihai antikor derisimi, yaklaslKl 100 ila 110 mg/ml'ye ayarlanmlStlE Yukarida tarif edilen sekilde hazlEIlanan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 12'de gösterilmektedir. Her bir formülasyona iliskin olarak, 25°C'de SMJlialde depolama çallglnaslîlve donma-çözülme çalSinasi]gerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çallglnasü - °C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda lebkllglEUa (25°C) yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇl boyut dlSlama kromatografisi (SEC) kullanilarak yapüân alan yüzdelik yöntemi aracillgllîla hesaplanmlgtß No. Numune Diyaliz Tampon pH Mabl 20mM Tris-Klorür 6.5 26 Mabl 20mM Tris-Aspaitat 27 Mab2 20mM TrIs-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Aspartat 29 Mab3 Su Mab3 Su 31 Mab4 20mM Tris-Klorür 32 Mab4 20mM TrIs-Aspartat 33 Mab5 20mM Tris-Klorür 34 Mab5 20mM Tris-Aspaitat No. Numune Stok Tampon pH Mabl 20mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür 6.5 26 Mabl 20mM Tris-Klorür, 500mM Arginin-Aspartat 27 Mab2 20mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Aspartat 29 Mab3 ZOOmM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Klorür Mab3 200mM Tris-Klorür, SOOmM Arginin-Aspartat 31 Mab4 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Klorür 32 Mab4 20mM Tris-Klorür, SÜOmM Argi'nin-Aspartat 33 Mab5 20mM TrIs-Klorür, SOOmM Argi'nin-Klorür 34 Mab5 20mM Tris-Klorür, SOOmM Argi'nin-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) 26 Mabl 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 27 Mab2 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 28 Mab2 20mM Tris-Klorür, 50mM Argini'n-Aspartat 29 Mab3 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür Mab3 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 32 Mab4 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat 33 Mab5 20mM Tris-Klorür, 50mM Arginin-Klorür 34 Mab5 20mM TrIs-Klorür, 50mM Arginin-Aspartat Donma-çözülme veya 25°C'de slîlîlhalde depolama isleminden sonra her bir formülasyondaki artan kümelesme miktarlEa (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 21 ve 22'de gösterilmektedir. 25°C'de SIEJhalde depolama slßsia artan kümelesme miktarlarlEII karsllâstlElnasÇlkararIHJgll Tris- aspartat/arginin-aspaitat formülasyonu ile Tris-klorür/arginin-klorür formülasyonu arasIa karsllâstlîllâbilir oldugunu göstermistir (Sekil 21).
Bu arada, donma-çözülme isleminden sonra artan kümelesme miktarlarII karsllâstlîilnasü Tris-aspartat/arginin-aspartat formülasyonuyla olan kararl[[[g]I Tris-klorür/arginin-klorür formülasyonuyla olandan daha yüksek oldugunu ortaya çiEarmistE(Sekil 22). DolayElýla, aynllamanda antikorun dondurulmus durumdaki kararliüglEllEl Tris formülasyonunda karsü iyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanHB1asÜaraclIlgilsîla çarplEDJIr sekilde iyilestirildigi de gösterilmistir. lÖrnek 81 Mabl, Mab2 ve Mab3 kullanüârak Tris icin karsEilVon türlerinin kararlüiiale getirme etkisinin degerlendirilmesi Örnek 7'de tarif edildigi gibi, antikorun dondurulmus durumdaki kararlHJgill Tris formülasyonunda karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanHBiasEl durumunda çarplîljbir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir. O halde, hidroklorik asit ve aspartik asit, Tris'e karsEiyon türleri olarak kullanüüîlgl ve Mabl, Mab2 ve Mab3 kullanilârak süEl depolama kararllilgüie donma-çözülme kararliJJgiElbakIiIan degerlendirilmistir.
Numuneler, asagIki gibi hazlElianmlgIE Mabl, Mab2 ve Mab3, her bir diyaliz tamponuna (Tablo 13) karslîgece boyunca diyalize allEmlgtB Daha sonra her bir antikor solüsyonu 100 mg/ml veya daha yüksek bir derisimde konsantre edilmis ve bir diyalizat oraya ilave edilmis ve böylelikle, nihai antikor derisimi yaklasllZl 100 mg/ml'ye ayarlanmlStlEl Yukarlöh tarif edilen sekilde hazlElianan formüle edilmis solüsyonlarI bir listesi, Tablo 14'te gösterilmektedir. Her bir formülasyona iliskin olarak, 25°C'de slîEhalde depolama çaliginasEl/e donma-çözülme çallginaslîgerçeklestirilmistir. Donma-çözülme çaligtnaslZl-20°C'de yapllân on donma döngüsü ve bunu takiben oda leiakllglIa (25°C) yapllân çözülme islemiyle (yavas donma-çözülme) gerçeklestirilmistir. Yavas donma-çözülme islemini takiben, her bir numunedeki kümelesme miktarÇI boyut dlglama kromatografisi (SEC) kullanilarak yapllân alan yüzdelik yöntemi araciligüla hesaplanmlStE No. Numune Diyaliz Tampon pH Mabl 50mM Tris-Klorür 6.5 36 Mab1 50mM Tris-Aspartat 37 Mab2 50mM Tris-Klorür 38 Mab2 50mM Tris-Aspartat 39 Mab3 50mM Tris-Klorür 40 Mab3 50mM Tris-Aspartat No. Numune Formülasyon pH Mab Derisimi (mg/mL) Mabl 50mM Tris-Klorür 6.5 100 36 Mabl 50mM Tris-Aspartat 37 Mab2 50mM Tris-Klorür 38 Mab2 50mM Tris-Aspartat 39 Mab3 50mM Tris-Klorür 40 Mab3 50mM Tris-Aspartat Her bir formülasyonda donma-çözülme veya 25°C'de slîEhalde depolama isleminden sonra artan kümelesme miktar. (0/0) yönelik sonuç, Sekiller 23 ve 24'te gösterilmektedir. Bu sonuca baglüblarak, artan kümelesme miktarlarII karsllâstlülnasühem 25°C'de yapilan slîEl halde depolama hem de donma-çözülme islemi sÜsIia, Tris-aspartat formülasyonuyla olan kararlUJEI Tris-klorür formülasyonundan daha yüksek oldugunu ve donma-çözülme islemi süsüdaki kararliEigI özellikle iki veya daha fazla kat daha yüksek oldugunu göstermistir.
Dolaylîlýla, aynElzamanda antikor kararl[[[g1II da tamponlama maddesi olarak kullanlßn Tris'e karsEilyon türleri olarak hidroklorik asidin yerine aspartik asidin kullanüBiasljaracHJIjilýla çarplEI]›ir sekilde iyilestirildigi gösterilmistir.
SEKANS LISTESI <110> CHUGAI SEIYAKU KABUSHlKI KAISHA <120> Kararl hale getirilmis antikor ihtiva eden 5 VZ formülasyonlar <130> 568264PCEP <160> 4 <170> Patentln version 3.4 <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekansi <400> 1 GI u Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His GI u Ala Leu His Ala 420 425 430 His Tyr Thr GI n Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 2 <210> 3 <211> 449 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 435 440 <210>4 <211> 214 <212> PRT <213> Yapay <220> <223> Yapay olarak sentezlenmis bir peptid sekans <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys pro Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro pro 115 120 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu 130 135 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn 145 150 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Ala Cys Glu Val Thr His Gln giy Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 + 20mM His-HCIHSOmM NaCl/pHö + 20mM His-HCIHSOmiM NaCllpHß o ZOmM His-AceHSOmM NaCUpHö +20mM I-isPHCWSÜriM NaClIpHS + ZOmM His-AceHSOmM NaCVpH6

Claims (15)

ISTEMLER
1. Bazik amino asit-aspartat içeren bir kararlüantikor içeren formülasyon olup, burada söz konusu bazik amino asit, histidin ve argininden olusan gruptan seçilmektedir ve burada söz konusu formülasyon bir slîlîliormülasyondur.
2. Histidin-aspartat tamponu içeren istem 1'e göre formülasyon.
3. Arginin-aspartat içeren istem 1'e göre formülasyon.
4. Histidin-aspartat tamponu ve arginin-aspartat içeren istem 1'e göre formülasyon.
5. KararlÇlantikor içeren bir formülasyon olup, asagldhkileri içermektedir tris(hidroksimetil)amin0metan-aspartat tamponu ve/veya tris(hidroksimetil)aminometan-glutamat tamponu içeren.
6. Istemler 1 ila 5'ten herhangi birine göre formülasyon olup: i) burada formülasyon, büyük ölçüde klorür iyonu ve asetat iyonu içermemektedir; ii) burada formülasyon ilaveten bir seker içermektedir; iii) burada antikor, insanlastlülmlglantikor veya insan antikorudur; iv) burada antikor derisimi, 50 mg/ml veya daha fazladlü v) burada antikor derisimi 50 ila 250 mg/ml'dir.
7. Antikorun 5 ila 8'lik bir izoelektrik noktasi (pI) sahip olacak sekilde modiûye edildigi istemler 1 ila 6'dan herhangi birine göre formülasyon.
8. Istemler 1 ila 7'den herhangi birine göre formülasyon olup: i) burada leIliormülasyonun viskozitesi, 30 mPa's veya daha azdlîj ii) burada sütüormülasyon, en az altßy boyunca 2°C ila 8°C'de kararIIlîi iii) burada formülasyon, formülasyonun hazlîllanmasßüsia liyofilizasyon islemine tabi tutulmamaktadlü iv) burada formülasyon, -30°C ila -10°C'de dondurularak depolanmaktadlü
9. Tampon derisiminin 5 ila 100 mM oldugu Istemler 2, 4 ve 6 ila 8'den herhangi birine göre formülasyon.
10. Arginin derisiminin 5 ila 300 mM oldugu istemler 3 ve 6 ila 9'dan herhangi birine göre formülasyon.
11. Antikorun bir anti-IL-6 reseptör antikoru oldugu istemler 1 ila 10'dan herhangi birine göre formülasyon.
12. Tamponun büyük ölçüde yalnlîta amino asit(ler) içerdigi istemler 2, 4 ve 6 ila 11'den herhangi birine göre formülasyon.
13. Subkutanöz uygulamaya yönelik olan istemler 1 ila 12'den herhangi birine göre formülasyon.
14. Asaglöhkiler için karsElyon türleri olarak aspartik asidin kullanilBiaslZbraclIJgilîla yüksek derecede derisik, antikor içeren formülasyonun dondurulmus bir halde depolanmaslîl süsia kümelesme olusumunun bastlîlllIhalela yönelik bir yöntem: 1) formülasyondaki bir tampon, burada söz konusu tampon, histidin-aspartat veya tris(hidroksimetil)aminometan-aspartattß 2) formülasyondaki bir stabilizatör, burada söz konusu stabilizatör arginindir; burada söz konusu formülasyon bir slîlillormülasyondur.
15. Asag Ikiler için karsEiyon türleri olarak aspartik asidin kullanilîhasElaraclHgllQa yüksek derecede derisik, antikor Içeren formülasyonun slIElhalde depolanmasüsßsia kümelesme olusumunun bastIElIB'ialeh yönelik bir yöntem: 1) formülasyondaki bir tampon, burada söz konusu tampon, histidin-aspartat 5 veya tris(hidroksimetiI)aminometan-aspartattß 2) formülasyondaki bir stabilizatör, burada söz konusu stabilizatör arginindir; burada söz konusu formülasyon bir slîEHormülasyondur.
TR2018/07401T 2010-01-20 2011-01-20 kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar. TR201807401T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010010060 2010-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807401T4 true TR201807401T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=44306888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07401T TR201807401T4 (tr) 2010-01-20 2011-01-20 kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar.

Country Status (22)

Country Link
US (3) US10022319B2 (tr)
EP (3) EP2526963B1 (tr)
JP (2) JP5939799B2 (tr)
KR (5) KR101944211B1 (tr)
CN (2) CN102858366B (tr)
AR (2) AR080428A1 (tr)
AU (5) AU2011208075B2 (tr)
BR (1) BR112012018023A2 (tr)
CA (2) CA3115615C (tr)
DK (1) DK2526963T3 (tr)
ES (1) ES2671224T3 (tr)
IL (3) IL296486A (tr)
MX (1) MX349560B (tr)
MY (1) MY185867A (tr)
NZ (1) NZ601374A (tr)
PL (1) PL2526963T3 (tr)
RU (1) RU2653447C2 (tr)
SG (2) SG182517A1 (tr)
TR (1) TR201807401T4 (tr)
TW (2) TWI609698B (tr)
WO (1) WO2011090088A1 (tr)
ZA (1) ZA201205446B (tr)

Families Citing this family (71)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
EP3623473A1 (en) 2005-03-31 2020-03-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Process for production of polypeptide by regulation of assembly
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
US9670269B2 (en) 2006-03-31 2017-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies
EP3689912A1 (en) 2007-09-26 2020-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr
PE20091174A1 (es) 2007-12-27 2009-08-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion liquida con contenido de alta concentracion de anticuerpo
PL2493922T3 (pl) 2009-10-26 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Sposób wytwarzania glikozylowanych immunoglobulin
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
EP4029881A1 (en) 2010-11-08 2022-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody
MX355060B (es) 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
WO2013012022A1 (ja) * 2011-07-19 2013-01-24 中外製薬株式会社 アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
EP3235557A1 (en) 2011-09-01 2017-10-25 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method for preparing a composition comprising highly concentrated antibodies by ultrafiltration
AU2012330497B2 (en) * 2012-04-04 2016-08-04 Polaris Group Methods of treating with arginine deiminase
US9969794B2 (en) 2012-05-10 2018-05-15 Visterra, Inc. HA binding agents
JP6224586B2 (ja) * 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
JP6411891B2 (ja) * 2012-10-03 2018-10-24 協和発酵キリン株式会社 培養液にアミノ酸を添加することによるポリペプチドの還元防止方法
EP2727602A1 (en) * 2012-10-31 2014-05-07 Takeda GmbH Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody
DK3050896T3 (da) 2013-09-27 2021-07-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af en polypeptid-heteromultimer
JP6798882B2 (ja) * 2013-11-29 2020-12-09 アレス トレーディング ソシエテ アノニム ＴＮＦＲ及びＦｃ領域を含む融合タンパク質の液体製剤
AU2015232352B2 (en) 2014-03-17 2021-02-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antibody-fynomer conjugates
TWI831106B (zh) 2014-06-20 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物
TWI701435B (zh) 2014-09-26 2020-08-11 日商中外製藥股份有限公司 測定ｆｖｉｉｉ的反應性之方法
TWI700300B (zh) 2014-09-26 2020-08-01 日商中外製藥股份有限公司 中和具有第ｖｉｉｉ凝血因子（ｆｖｉｉｉ）機能替代活性的物質之抗體
BR112017007393A2 (pt) * 2014-10-18 2017-12-19 Pfizer composições de anticorpo anti-il-7r
JP6752150B2 (ja) * 2014-10-30 2020-09-09 中外製薬株式会社 シリンジキャップを具備した、針付プレフィルドシリンジ製剤
US10053676B2 (en) * 2014-11-25 2018-08-21 Bio-Rad Laboratories, Inc. Arginine improves polymerase storage stability
KR101892883B1 (ko) 2015-02-27 2018-10-05 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 Il-6 관련 질환 치료용 조성물
WO2016159213A1 (ja) 2015-04-01 2016-10-06 中外製薬株式会社 ポリペプチド異種多量体の製造方法
JP7219005B2 (ja) 2015-12-28 2023-02-07 中外製薬株式会社 Ｆｃ領域含有ポリペプチドの精製を効率化するための方法
RU2736830C2 (ru) * 2016-01-12 2020-11-20 Др. Редди'С Лабораторис Лимитед Стабильная фармацевтическая композиция
WO2017121867A1 (en) * 2016-01-13 2017-07-20 Genmab A/S Formulation for antibody and drug conjugate thereof
AU2017222564A1 (en) * 2016-02-24 2018-09-06 Visterra, Inc. Formulations of antibody molecules to influenza virus
JP2019511531A (ja) * 2016-04-13 2019-04-25 メディミューン，エルエルシー 高濃度のタンパク質ベース治療薬を含有する医薬組成物における安定化化合物としてのアミノ酸の使用
JP7320943B2 (ja) * 2016-04-28 2023-08-04 中外製薬株式会社 抗体含有製剤
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
EP3797792A1 (en) * 2017-03-01 2021-03-31 MedImmune Limited Formulations of anti-gm-csfralpha monoclonal antibody
WO2018179138A1 (ja) * 2017-03-29 2018-10-04 持田製薬株式会社 抗体含有液体製剤
EP3603669B1 (en) 2017-03-31 2024-06-19 Meiji Seika Pharma Co., Ltd. Aqueous formulation, aqueous formulation in injector, antibody protein disaggregating agent, and antibody protein disaggregation method
US20210107994A1 (en) 2017-03-31 2021-04-15 Public University Corporation Nara Medical University Medicinal composition usable for preventing and/or treating blood coagulation factor ix abnormality, comprising multispecific antigen binding molecule replacing function of blood coagulation factor viii
EP3609916A1 (en) * 2017-04-11 2020-02-19 Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. Stable anti-osmr antibody formulation
EP3615065A1 (en) * 2017-04-28 2020-03-04 Amgen Inc. Excipients to reduce the viscosity of antibody formulations and formulation compositions
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
CN110913906A (zh) 2017-05-02 2020-03-24 默沙东公司 抗lag3抗体的制剂和抗lag3抗体与抗pd-1抗体的共制剂
MX2020002710A (es) 2017-09-29 2020-07-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula de union al antigeno multiespecifica que tiene actividad de sustitucion de la funcion de cofactor del factor viii de coagulacion de sangre (fviii) y formulacion farmaceutica que contiene tal molecula como ingrediente activo.
WO2019078344A1 (ja) 2017-10-20 2019-04-25 学校法人兵庫医科大学 抗ｉｌ－６受容体抗体を含有する術後の癒着を抑制するための医薬組成物
CA3083971A1 (en) * 2017-11-30 2019-06-06 Bio-Thera Solutions, Ltd. Liquid formulation of humanized antibody for treating il-6 related diseases
US20210363238A1 (en) 2018-01-31 2021-11-25 Motokazu Kato Therapeutic agent for asthma containing il-6 inhibitor
CA3097059A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 Merck Patent Gmbh Method for stabilizing protein comprising formulations by using a meglumine salt
CA3111784A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Silverback Therapeutics, Inc. Methods and compositions for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
CN113056482A (zh) * 2018-10-18 2021-06-29 默沙东公司 抗rsv抗体的制剂及其使用方法
WO2020088346A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Mycenax Biotech Inc. Aqueous pharmaceutical formulations
KR20200093949A (ko) 2019-01-29 2020-08-06 현대자동차주식회사 엔진 시스템
TW202102540A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 日商中外製藥股份有限公司 包含抗il-6受體抗體之bbb功能低下之抑制劑
TW202110477A (zh) 2019-04-17 2021-03-16 國立大學法人廣島大學 以組合投予il-6 抑制劑與ccr2 抑制劑為特徵之泌尿器官癌的治療劑
KR20220004104A (ko) * 2019-04-23 2022-01-11 사노피 안정한 저점도 항체 제제 및 이의 용도
CN114341185A (zh) 2019-06-19 2022-04-12 希沃尔拜克治疗公司 抗间皮素抗体及其免疫缀合物
WO2021011404A1 (en) * 2019-07-12 2021-01-21 Contrafect Corporation Therapeutic protein formulations comprising antibodies and uses thereof
WO2021070885A1 (ja) 2019-10-11 2021-04-15 中外製薬株式会社 後天性血友病ａの予防および／または治療に用いられる医薬組成物、および当該医薬組成物を含む製品
EP3808777A1 (en) 2019-10-16 2021-04-21 Glenmark Specialty S.A. Stable liquid antibody formulations
JP2021080175A (ja) * 2019-11-14 2021-05-27 ミヨシ油脂株式会社 有機アンモニウム塩とそれを用いた水素結合性材料処理剤
EP4106819A1 (en) 2020-02-21 2022-12-28 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
US20230348530A1 (en) * 2020-05-28 2023-11-02 Kashiv Biosciences, Llc An improved process of storing and preparing the protein
MX2022014650A (es) * 2020-05-29 2022-12-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Formulacion que contiene anticuerpo.
CA3183993A1 (en) 2020-07-01 2022-01-06 Peter R. Baum Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
US20220042977A1 (en) * 2020-08-04 2022-02-10 ProStabilis, Inc. Protein Solubility Screening Kits and Their Use
KR20220028972A (ko) * 2020-08-31 2022-03-08 (주)셀트리온 안정한 약제학적 제제
CN112798720B (zh) * 2021-01-11 2022-04-19 苏州药明生物技术有限公司 组氨酸缓冲液在减少蛋白聚体中的应用
CN117320749A (zh) 2021-03-12 2023-12-29 中外制药株式会社 用于治疗或预防重症肌无力的药物组合物
CN117858722A (zh) * 2021-08-18 2024-04-09 百奥泰生物制药股份有限公司 用于治疗il-6相关疾病的包含高浓度人源化抗体的液体制剂
USD987969S1 (en) * 2022-02-24 2023-06-06 L'atelier De Chaussures, S.L Heel for footwear
CN117007791A (zh) * 2023-07-18 2023-11-07 广州市进德生物科技有限公司 一种辣根过氧化物酶偶联物稀释保存液

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55102519A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Green Cross Corp:The Stabilization of interferon
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
IT1240314B (it) 1989-09-28 1993-12-07 Immunobiology Research Institutes, Inc. Formulazioni acquose stabilizzate di piccoli peptidi.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
DK0585287T3 (da) 1990-07-10 2000-04-17 Cambridge Antibody Tech Fremgangsmåde til fremstilling af specifikke bindingsparelementer
KR100272077B1 (ko) 1990-08-29 2000-11-15 젠팜인터내셔날,인코포레이티드 이종 항체를 생산할 수 있는 전이유전자를 가진 인간이외의 동물
AU668349B2 (en) 1991-04-25 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Reconstituted human antibody against human interleukin 6 receptor
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
CA2131151A1 (en) 1992-03-24 1994-09-30 Kevin S. Johnson Methods for producing members of specific binding pairs
JPH07509137A (ja) 1992-07-24 1995-10-12 セル　ジェネシス，インク． 異種抗体の生産
EP0754225A4 (en) 1993-04-26 2001-01-31 Genpharm Int HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
JPH09506508A (ja) 1993-12-03 1997-06-30 メディカル リサーチ カウンシル 組換え結合タンパク質およびペプチド
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
ES2384222T3 (es) 1994-10-07 2012-07-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Inhibición del crecimiento anómalo de células sinoviales utilizando un antagonista de IL-6 como principio activo
WO1996012503A1 (fr) 1994-10-21 1996-05-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Remede contre des maladies provoquees par la production d'il-6
KR20050085971A (ko) 1995-04-27 2005-08-29 아브게닉스, 인크. 면역화된 제노마우스 유래의 인간 항체
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
PT1516628E (pt) 1995-07-27 2013-09-24 Genentech Inc Formulação de proteína liofilizada isotónica estável
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
TWI240627B (en) 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
EP0962467A4 (en) 1996-09-26 2002-10-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd ANTIBODIES AGAINST HUMAN PARATHORMON RELATED PEPTIDES
UA76934C2 (en) 1996-10-04 2006-10-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Reconstructed human anti-hm 1.24 antibody, coding dna, vector, host cell, method for production of reconstructed human antibody, pharmaceutical composition and drug for treating myeloma containing reconstructed human anti-hm 1.24 antibody
HUP0100813A3 (en) 1998-02-25 2003-08-28 Lexigen Pharmaceuticals Corp L Enhancing the circulating half-life of antibody-based fusion proteins
IL138801A0 (en) 1998-04-03 2001-10-31 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Humanized antibody against human tissue factor and process for the preparation thereof
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
TWI241345B (en) 2000-03-10 2005-10-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Apoptosis inducing polypeptide
DE10022092A1 (de) 2000-05-08 2001-11-15 Aventis Behring Gmbh Stabilisiertes Protein-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung
AU2002210917B2 (en) 2000-10-20 2006-05-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Degraded TPO agonist antibody
KR100913714B1 (ko) 2001-11-08 2009-08-24 패시트 바이오테크 코포레이션 Ｉｇｇ 항체의 안정한 액상 약학 제형물
US20050118163A1 (en) 2002-02-14 2005-06-02 Hidefumi Mizushima Antibody-containing solution pharmaceuticals
US20050276823A1 (en) 2002-07-12 2005-12-15 Cini John K Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins
US7217797B2 (en) 2002-10-15 2007-05-15 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
AU2003286467B2 (en) 2002-10-15 2009-10-01 Abbvie Biotherapeutics Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
US20040191243A1 (en) 2002-12-13 2004-09-30 Bei Chen System and method for stabilizing antibodies with histidine
AU2004216298B2 (en) 2003-02-28 2009-04-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized protein-containing formulations
EP1610820B2 (en) * 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
US20050158303A1 (en) 2003-04-04 2005-07-21 Genentech, Inc. Methods of treating IgE-mediated disorders comprising the administration of high concentration anti-IgE antibody formulations
JP4685764B2 (ja) 2003-04-10 2011-05-18 アボット バイオセラピューティクス コーポレイション 変異誘発による抗体のＦｃＲｎ結合親和力又は血清半減期の改変
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
TW200510532A (en) 2003-07-15 2005-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd IgM production by transformed cell and method of quantifying the same
MEP31508A (en) 2003-07-15 2010-10-10 Amgen Inc Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors
JP4762717B2 (ja) 2003-10-09 2011-08-31 中外製薬株式会社 ＩｇＭ高濃度安定化溶液
AU2003271174A1 (en) 2003-10-10 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
AU2003271186A1 (en) 2003-10-14 2005-04-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Double specific antibodies substituting for functional protein
SI1690550T1 (sl) 2003-10-17 2012-12-31 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Terapevtska sredstva za mezoteliom
EP1712240B1 (en) * 2003-12-25 2015-09-09 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Stable water-based medicinal preparation containing antibody
BRPI0506679A (pt) 2004-02-11 2007-05-15 Warner Lambert Co métodos de tratar osteoartrite com antagonistas de il-6
CN111925445A (zh) 2004-07-09 2020-11-13 中外制药株式会社 抗-磷脂酰肌醇蛋白聚糖3抗体
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
SG158150A1 (en) 2004-12-21 2010-01-29 Centocor Inc Anti-il-12 antibodies, epitopes, compositions, methods and uses
WO2006109592A1 (ja) 2005-04-08 2006-10-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 血液凝固第viii因子の機能代替抗体
US7785595B2 (en) * 2005-04-18 2010-08-31 Yeda Research And Development Company Limited Stabilized anti-hepatitis B (HBV) antibody formulations
US9084777B2 (en) 2005-12-28 2015-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing formulations
US20070206584A1 (en) * 2006-01-31 2007-09-06 Fulling Stephen W Systems and methods for providing a dynamic interaction router
KR20080098504A (ko) 2006-02-03 2008-11-10 메디뮨 엘엘씨 단백질 제제
CN101426527A (zh) * 2006-02-03 2009-05-06 米迪缪尼有限公司 蛋白质制剂
TW200806317A (en) * 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
CN101460622A (zh) * 2006-03-31 2009-06-17 中外制药株式会社 用于纯化双特异性抗体的抗体修饰方法
JP5624276B2 (ja) 2006-03-31 2014-11-12 中外製薬株式会社 抗体の血中動態を制御する方法
US9670269B2 (en) 2006-03-31 2017-06-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods of modifying antibodies for purification of bispecific antibodies
US7285876B1 (en) 2006-05-01 2007-10-23 Raytheon Company Regenerative gate drive circuit for power MOSFET
CN102585002A (zh) 2006-06-02 2012-07-18 瑞泽恩制药公司 人il-6受体的高亲和力抗体
US20080070230A1 (en) 2006-06-12 2008-03-20 Wyeth Methods for reducing or preventing liquid-liquid phase separation in high concentration protein solutions
AU2007307107B2 (en) 2006-10-06 2011-11-03 Amgen Inc. Stable antibody formulations
BRPI0721097A2 (pt) 2006-12-11 2014-07-01 Hoffmann La Roche Formulação parenteral de anticorpo abeta
US20080213282A1 (en) * 2006-12-21 2008-09-04 Jaby Jacob Formulations
CN101600457B (zh) 2007-01-09 2014-01-08 惠氏公司 抗il-13抗体调配物和其用途
GB0700523D0 (en) * 2007-01-11 2007-02-21 Insense Ltd The Stabilisation Of Proteins
JP2010522208A (ja) 2007-03-22 2010-07-01 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 安定な抗体処方物
EP2077859A4 (en) 2007-03-30 2010-11-24 Medimmune Llc ANTIBODY FORMULATION
GB0707938D0 (en) 2007-04-25 2007-05-30 Univ Strathclyde Precipitation stabilising compositions
US20110014676A1 (en) 2007-06-29 2011-01-20 Battelle Memorial Institute Protein stabilization
EP3689912A1 (en) * 2007-09-26 2020-08-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Method of modifying isoelectric point of antibody via amino acid substitution in cdr
ES2566957T3 (es) 2007-09-26 2016-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Región constante de anticuerpo modificado
EP2206775B1 (en) * 2007-09-26 2016-06-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-il-6 receptor antibody
EP2236604B1 (en) 2007-12-05 2016-07-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anti-nr10 antibody and use thereof
CN105816858A (zh) * 2007-12-28 2016-08-03 巴克斯特国际公司 重组vwf配方
TWI564021B (zh) 2008-04-11 2017-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Repeated binding of antigen to antigen binding molecules
WO2009141239A1 (en) 2008-05-20 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag A pharmaceutical formulation comprising an antibody against ox40l, uses thereof
JP4885308B2 (ja) 2009-03-19 2012-02-29 中外製薬株式会社 改良された抗体分子を含有する製剤
MX2012007497A (es) 2009-12-25 2012-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Metodo para modificacion de polipeptidos para purificar multimeros de polipeptido.
TWI609698B (zh) 2010-01-20 2018-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 穩定化的含抗體溶液製劑
MX355060B (es) 2010-11-17 2018-04-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Molecula multiespecifica de union a antigeno que tiene funcion alternativa a la funcion del factor viii de coagulacion sanguinea.
TWI831106B (zh) 2014-06-20 2024-02-01 日商中外製藥股份有限公司 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物
US20200270363A1 (en) 2015-12-25 2020-08-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody having enhanced activity, and method for modifying same
JP7320943B2 (ja) 2016-04-28 2023-08-04 中外製薬株式会社 抗体含有製剤
CA3027018A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Bispecific antibody exhibiting increased alternative fviii-cofactor-function activity
CN109661241A (zh) 2016-09-06 2019-04-19 中外制药株式会社 使用识别凝血因子ix和/或活化凝血因子ix以及凝血因子x和/或活化凝血因子x的双特异性抗体的方法
US20210107994A1 (en) 2017-03-31 2021-04-15 Public University Corporation Nara Medical University Medicinal composition usable for preventing and/or treating blood coagulation factor ix abnormality, comprising multispecific antigen binding molecule replacing function of blood coagulation factor viii
SG11202003833TA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibody variant and isoform with lowered biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
SG182517A1 (en) 2012-08-30
AR080428A1 (es) 2012-04-11
US20130022625A1 (en) 2013-01-24
TW201138828A (en) 2011-11-16
AU2016204729A1 (en) 2016-07-28
MY185867A (en) 2021-06-14
IL265501A (en) 2019-05-30
CN102858366B (zh) 2016-11-09
KR102391571B1 (ko) 2022-04-27
AU2018202013A1 (en) 2018-04-12
EP3378486B1 (en) 2021-03-03
NZ601374A (en) 2014-07-25
AR122198A2 (es) 2022-08-24
MX2012008225A (es) 2012-08-17
EP2526963A4 (en) 2015-01-28
ES2671224T3 (es) 2018-06-05
ZA201205446B (en) 2013-04-24
TWI609698B (zh) 2018-01-01
IL296486A (en) 2022-11-01
RU2012135384A (ru) 2014-02-27
KR20200062393A (ko) 2020-06-03
US10022319B2 (en) 2018-07-17
AU2021245178A1 (en) 2021-11-04
IL265501B (en) 2022-10-01
EP2526963A1 (en) 2012-11-28
CA3115615C (en) 2023-11-07
WO2011090088A1 (ja) 2011-07-28
US11612562B2 (en) 2023-03-28
CN105944099B (zh) 2021-06-04
TWI505838B (zh) 2015-11-01
CN105944099A (zh) 2016-09-21
KR20180000339A (ko) 2018-01-02
CN102858366A (zh) 2013-01-02
KR20190011326A (ko) 2019-02-01
EP3892292A3 (en) 2021-12-29
AU2020200395A1 (en) 2020-02-13
JP2016117756A (ja) 2016-06-30
AU2020200395B2 (en) 2021-07-08
KR20220054725A (ko) 2022-05-03
EP3378486A2 (en) 2018-09-26
RU2653447C2 (ru) 2018-05-08
JPWO2011090088A1 (ja) 2013-05-23
TW201600112A (zh) 2016-01-01
JP6265563B2 (ja) 2018-01-24
CA2786981C (en) 2021-06-08
US20230277442A1 (en) 2023-09-07
MX349560B (es) 2017-08-03
CA3115615A1 (en) 2011-07-28
IL220934B (en) 2021-06-30
EP2526963B1 (en) 2018-04-25
BR112012018023A2 (pt) 2017-06-20
EP3378486A3 (en) 2018-12-05
DK2526963T3 (en) 2018-06-06
PL2526963T3 (pl) 2018-10-31
JP5939799B2 (ja) 2016-06-22
EP3892292A2 (en) 2021-10-13
CA2786981A1 (en) 2011-07-28
KR101944211B1 (ko) 2019-01-30
AU2011208075B2 (en) 2016-07-21
KR20120117862A (ko) 2012-10-24
US20180344630A1 (en) 2018-12-06
IL265501B2 (en) 2023-02-01
AU2011208075A1 (en) 2012-08-16
SG10202003196SA (en) 2020-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807401T4 (tr) kararlı hale getirilmiş antikor ihtiva eden sıvı formülasyonlar.
JP6469765B2 (ja) アルギニンアミドまたはその類似化合物を含む安定なタンパク質含有製剤
KR102501602B1 (ko) 항체 제제
JP7190822B2 (ja) ヒト抗ｒａｎｋｌ抗体の製剤及びその使用方法
KR102166399B1 (ko) 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정한 제제 및 이의 용도
TW202402326A (zh) 含抗體製劑
KR102385802B1 (ko) Gm-csf 중화 화합물을 포함하는 액체 제제
KR20190131623A (ko) 항체 제제
AU2018334502A1 (en) Process for lyophilized pharmaceutical formulation of a therapeutic protein
JP2020528419A (ja) 二重特異性抗体製剤
WO2024006665A1 (en) Antibody formulations