SK9752000A3 - Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban) - Google Patents

Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazole-9-propanoic acid (ramatroban) Download PDF

Info

Publication number
SK9752000A3
SK9752000A3 SK975-2000A SK9752000A SK9752000A3 SK 9752000 A3 SK9752000 A3 SK 9752000A3 SK 9752000 A SK9752000 A SK 9752000A SK 9752000 A3 SK9752000 A3 SK 9752000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
ramatroban
modification
thermodynamically stable
maximum
stable modification
Prior art date
Application number
SK975-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK285109B6 (sk
Inventor
Alfons Grunenberg
Karl-Heinz Wahl
Klaus-Peter Voges
Original Assignee
Bayer Yakuhin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Yakuhin Ltd filed Critical Bayer Yakuhin Ltd
Publication of SK9752000A3 publication Critical patent/SK9752000A3/sk
Publication of SK285109B6 publication Critical patent/SK285109B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby a jej použitie Oblasť techniky
Tento vynález sa týka novej formy ramatrobanu {(R) - 3 - [[(4-fluorfenyl) sulfonyl] amino] - 1,2,3,4 - tetranydro - 9H - karbazol - 9 -propánová kyselina}, spôsoby jeho výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich túto formu a ich použitie pri regulácii ochorení.
Doterajší stav techniky
Príprava a použitie ramatrobanu ako antagonistu tromboxanu A2 už boli popísané v európskom patente 242 518.
Spôsobom, ktorý je tam popísaný, sa získava ramatroban vo forme kryštalickej modifikácie, ktorá je v nasledujúcom teste označovaná ako modifikácia II. Modifikácia II má teplotu topenia 137 “C, entalpiu topenia 80 J/g (DSC, rýchlosť zahrievania 2 K/min) a charakteristický rôntgenový difraktogram, IČ spektrum, 13C NMR spektrum v pevnom stave, FIR spektrum (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) a Ramanovo spektrum (obrázky 1 až 6). Teraz bolo zistené, že modifikácia II je metastabilná a nie je teda vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad pevné a polopevné prípravky.
Prekvapivo bola nájdená druhá modifikácia ramatrobanu, ktorá je termodynamicky stabilná a tiež je stabilná pri skladovaní po spracovávaní ako suspenzia a je teda zvlášť vhodná na použitie vo farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad suspenzie alebo krémy, ale tiež v iných prípravkoch, ktoré sa vyrábajú spôsobom suspendovanej účinnej zlúčeniny, ako napríklad vodným granulovaním alebo mletím za mokra. Táto nová modifikácia je v nasledujúcom texte označovaná ako modifikácia I. Predložený vynález sa týka tiež farmaceutických prípravkov, ktoré ako účinnú látku obsahujú ramatroban v modifikácii I. Prípravok môže obsahovať η
z, jedno alebo viac farmaceutický prijateľných pomocných činidiel, ako sú napríklad spojivá, rozpúšťadlá, plnivá atď.
J. Halbelian, W. McCrowne: J. Pharm. Sci. 1996, 58, 911 a J. O. Henck a spol.: Pharm. Ind. 1997, 59, 165 až 169 popisujú, že v prípade, kedy sa termodynamicky metastabilná polymorfná forma používa v pevných a polopevných prípravkoch, ako sú napríklad tablety, suspenzie a masti, môže dosiahnuť stabilnú formu. Ako sprevádzajúci jav je tu pozorovaný nežiadúci rast kryštálov, zmeny v biologickej dostupnosti, spekanie atď. Tieto dve kryštálové modifikácie ramatrobanu sa líšia svojou rozpustnosťou pri teplote miestnosti o 60%. Tým, že sa použije stabilná modifikácia I podľa tohto vynálezu, sa zaistí, že nedochádza k žiadnym zmenám v rozpustnosti ako dôsledku konverzie. To zvyšuje bezpečnosť prostriedkov ramatrobanu a teda sa tým znižuje riziko pre pacientov.
Pri porovnaní s modifikáciou II má modifikácia I jasne odlišný DSC termogram, rôntgenový difraktogram, 13C NMR spektrum v pevnom stave, FIR (IČ spektrum vo vzdialenej oblasti) spektrum a Ramanovo spektrum (obr. 1 až 6). Teplota topenia modifikácie I je 151 °C a entalpia topenia 87 J/g.
DSC a TGA termogramy boli získané použitím DSC 7 a TGA 7 od firmy Perkin Elmer. Rôntgenové difraktogramy byli zaznamenané na transmisnom difraktometri Stoe. IČ, FIR a Ramanove spektrá boli zaznamenané použitím IČ spektrometrov s Fourierovou transformáciou IFS 66 (IČ), IFS 66v (FIR) a IFS 88 (Ramanova) od firmy Brudcer. 13C NMR spektrá v pevnom stave boli zaznamenané na prístroji Brucker MSL 300.
Vo farmaceutických prípravkoch sa kryštálová modifikácia ramatrobanu používa vo vysokej čistote. V dôsledku stability by modifikácia I nemala obsahovať relatívne veľké množstvá modifikácie II. Výhodný je taký stupeň účinnej zlúčeniny, ktorý obsahuje menej ako 10% hmôt, modifikácie II, zvlášť výhodne menej ako 5% hmôt, modifikácie II.
Modifikácia I sa pripravuje tak, že sa ramatroban modifikácia II suspenduje vo vode alebo v inertných látkach, napr. v nižších alkoholoch, ketónoch alebo alkánoch, naočkuje sa kryštálmi modifikácie I a mieša sa tak dlho, kým sa nedosiahne žiadaný stupeň konverzie, zvlášť výhodne tak dlho, kým nenastane kvantitatívna konverzia na modifikáciu I. Väčšinou táto konverzia je uskutočňovaná pri 20 až 50 °C, s výhodou pri 40 °C. Kryštály získané modifikáciou II sa oddelia, odstráni sa prítomné rozpúšťadlo a vysuší sa do konštantnej hmotnosti pri teplote miestnosti vo vákuu pri zvýšenej teplote.
Na to, aby sa vyrobili potrebné zárodočné kryštály, sa účinná zlúčenina celkom roztopí a potom sa rýchlo ochladí na teplotu miestnosti. Takto získaná amorfná forma účinnej zlúčeniny sa suspenduje v inertnom rozpúšťadle pri teplote miestnosti a mieša sa tak dlho, kým sa úplne nepretrarisformuje na termodynamicky stabilnú kryštálovú modifikáciu. Zvyšok sa sfiltruje a vysuší sa vo vákuu do konštantnej hmotnosti.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Výroba zárodočných kryštálov z taveniny
Asi 300 mg ramatrobanu modifikácie II sa celkom roztopí a rýchlo sa ochladí na teplotu miestnosti. Amorfná látka sa suspenduje v 5 ml zmesi etanol/voda (1:1) a suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 24 hod in. Na konci miešania sa suspenzia prefiltruje a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote miestnosti.
Príklad 2
Postup očkovania
130 g ramatrobanu (modifikácie II) sa rozpustí v 650 g butylacetátu a 15 g vody pri teplote okolo 40 °C. Vo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje 175 g rozpúšťadla. Roztok sa potom naočkuje 1g ramatrobanu (modifikácie I) a vo vákuu pri 40 až 45 °C sa oddestiluje ďalších 300 g rozpúšťadla. Získaná suspenzia kryštálov sa ochladí na teplotu miestnosti a niekoľko hodín sa mieša. Kryštály sa odsajú, premyjú butylacetátom a metyl-terc.butyléterorn a vysušia sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 100 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 3
Spôsob zrážania g ramatrobanu (modifikácia II) sa rozpustí v 135 g etylacetátu za tepla. Pri 40 °C sa prikvapká 85 g petroléteru (35/60). Táto dávka sa naočkuje 1g ramatrobanu (modifikácie 1). Zmes sa 2 až 3 hodiny mieša pri 40 °C, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. K suspenzii sa pridá ďalších 130 g petroléteru (35/60) a ďalších 5 hodín sa mieša pri teplote v miestnosti, odsaje sa, premyje sa 100 g petroléteru (35/60) a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 65 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 4
Konverzia v suspenzii 1 g ramatrobanu (modifikácia II) sa suspenduje v 75 g butylacetátu a zmieša sa s 0.5 g ramatrobanu (modifikácia I). Táto zmes sa mieša pri teplote miestnosti 100 hodín. Potom sa odsaje, premyje metyl-terc.butyléterorn a vysuší sa vo vákuu pri 50 °C. Získa sa asi 40 g ramatrobanu (modifikácia I).
Príklad 5
Konverzia v suspenzii 2
Asi 0,5 g modifikácie I a modifikácie II (miešací pomer 1:1) sa suspenduje v 8 ml heptánu. Zmes sa zahrieva pod spätným chladičom na 80 °C. Po jednom týždni sa suspenzia odfiltruje. Zvyšok sa suší jeden deň pri teplote miestnosti vo vákuu.
Príklad 6
Výroba tabliet
4590 g veľmi jemného ramatrobanu modifikácie I sa disperguje v homogenizátori s 9180 g vodného HPC-L (367 g). Potom sa odfiltruje sitom s otvormi s veľkosťou 0,045 mm. Granulačná kvapalina sa nechá zreagovať v granulátore s 13500 g vopred namiešaného a predhriatého vodného roztoku, ktorý obsahuje 3162 g laktózy, 4860 g HPC-L a 540 g HPC-M. Vytvoria sa tak granule.
Výsledné granule sa sušia pri 65 °C. Lisovanie sa vykonáva na rotačnom lise.
Získajú sa tak tablety, ktoré majú priemer 9,0 mm.
Tabuľka 1
Diferenčná skanovacia kalorimetria
Modifikácia I
Modifikácia II teplota topenia entalpia topenia
151
137
Tabuľka 2
Rôntgenová difraktometria
maximá [2 theta]
modifikácia 1 modifkácia II
7,5 7,8
9,4 8,7
10,1 10,9
10,6 12,5
12,0 13,8
12,4 14,1
13,7 15,3
14,6 15,6
15,0 16,0
16,0 16,6
17,3 17,2
17,7 17,3
18,0 17,8
19,2 18,7
19,8 19,4
20,3 20,5
20,7 20,7
21,0 21,3
21,2 21,8
21,7 22,1
21,9 22,6
22,2 23,0
22,7 23,6
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Rôntgenová difraktometria
maximá [2 theta]
modifikácia 1 modifkácia II
22,9 23,8
23,1 24,3
23,6 24,7
23,7 25,7
24,1 25,9
24,9 26,1
25,6 26,5
26,2 26,8
26,6 27,1
27,5 28,0
28,0 28,4
29,5 29,0
30,0 29,6
30,1 29,9
30,5 30,4
31,0 30,7
31,7 31,2
32,2 32,2
32,6 33,0
32,8 33,4
34,4 33,6
34,6 34,3
35,1 34,7
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Rôntgenová difraktometria
maximá [2 theta]
modifikácia 1 modifkácia II
35,5 35,5
35,8 35,7
36,2 35,9
36,7 36,9
36,9 37,2
37,0 37,5
37,4
37,7
Tabuľka 3
IČ spektroskopia
maximá [cm’1]
modifikácia I modifkácia II
3338 3298
3316 3244
3053 2943
2944 1697
1708 1615
1614 1591
1592 1495
1496 1466
1470 1447
1431 1416
1378 1379
1335 1357
1318 1327
1294 í 305
1227 1292
1179 1274
1167 1240
1156 1228
1097 1213
1079 1186
1067 1164
1055 1151
Tabuľka 3 (pokračovanie)
IČ spektroskopia
maximá [cm'1]
modifikácia I modifkácia II
1032 1103
1013 Ί088
972 1068
922 1055
868 1013
836 980
817 931
782 841
746 817
708 782
671 751
615 710
577 674
550 665
542 826
520 590 575 556 538 520
Tabuľka 4 13C NMR spektroskopia v pevnom stave
maximá [ppm]
modifikácia I modifkácia II
181,1 179,2
164,0 163,0
139,4 141,5
138,8 137,6
136,2 136,4
135,0 132,5
127,7 129,0
120,0 128,4
118,2 127,5
117,0 122,6
109,3 121,7
107,9 117,2
106,2 115,7
54,0 109,2
53,2 106,6
52,1 51,6
50,6 40,1
38,8 37,5
38,1 35,9
37,1 34,8
36,1 29,8
Tabuľka 4 (pokračovanie) 13C NMR spektroskopia v pevnom stave maximá [ppm] modifikácia I modifkácia II
35.3
33.9
32.3
31.4
29.6
29,0
27.7
24.9
24.1
23.1
20.8
19,8
27,8
26.4
25.5
22,2
21,7
21,3
Tabuľka 5
FIR spektroskopia
maximá [cm'1]
modifikácia I modifkácia II
452 498
429 477
413 q49
388 432
368 411
350 395
334 373
324 326
297 291
282 281
264 235
231 201
207 177
176 152
148 116
115 101
101 94
88 88
14
Tabuľka 6
Ramanova spektroskopia
maximá [cm'1]
modifikácia I modifkácia II
3080 3070
3069 3046
3056 2960
2955 2925
2925 2850
2898 1615
2851 1589
1613 1570
1580 1467
1566 1443
1471 1354
1438 1315
1412 1290
1369 1273
1293 1228
1277 1186
1236 1150
1180 1100
1165 1014
1155 981
1123 921
Tabuľka 6 (pokračovanie)
Ramanova spektroskopia
maximá [cm’1]
modifikácia I modifkácia II
1091 847
1059 817
1012 794
973 693
928 628
833 567
817 520
785 435
743 330
682 287
629 227
574 91
521
334
283
199
122
90
82
7/

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu.
  2. 2. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto látka má teplotu topenia 151°C (DSC, 2 Kmin'1).
  3. 3. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej rôntgenový difraktogram má reflexie pri 10,1; 12,0 a 19,8 (2 theta).
  4. 4. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej lč spektrum má maximá pri 3338 cm*1,1708 cm'1 a 1431 cm*1.
  5. 5. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej 13C NMR spektrum v pevnom stave má maximá pri 107,9; 118,2 a 135,0 pp.
  6. 6. Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej FIR spektrum má maximá pri 264cm'1 a 207cm'1.
  7. 7. Termodynamicky stabilná modifikácia I rameitrobanu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že jej Ramanovo spektrum má maximá pri 3080 cm'1, 1580 cm'1 a 122 cm'1.
  8. 8. Spôsob výroby zárodočných kryštálov termodynamicky stabilnej modifikácie I ramatrobanu podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa účinná zlúčenina pretransformuje na amorfnú formu roztavením a rýchlym ochladením a tá sa potom pretransformuje na stabilnú modifikáciu I miešaním v inertných rozpúšťadlách.
  9. 9. Spôsob výroby termodynamicky stabilnej formy ramatrobanu podľa nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že sa termodynamicky metastabilná modifikácia ramatrobanu suspenduje vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, naočkuje sa stabilná modifikácia I a konverzia sa vykonáva tak dlho, kým sa nedosiahne žiadaný stupeň konverzie.
  10. 10. Liek, vyznačujúci sa tým, že obsahuje termodynamicky stabilnú formu ramatrobanu podľa nárokov 1 až 7.
  11. 11. Použitie termodynamicky stabilnej modifikácie ramatrobanu podľa nárokov 1 až 7 na reguláciu ochorení.
SK975-2000A 1997-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom SK285109B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19757983A DE19757983A1 (de) 1997-12-24 1997-12-24 Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban)
PCT/JP1998/005844 WO1999033803A1 (en) 1997-12-24 1998-12-24 Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino] -1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9752000A3 true SK9752000A3 (en) 2001-02-12
SK285109B6 SK285109B6 (sk) 2006-06-01

Family

ID=7853457

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK975-2000A SK285109B6 (sk) 1997-12-24 1998-12-24 Termodynamicky stabilná modifikácia I ramatrobanu, spôsob jej výroby, jej použitie a farmaceutický prostriedok s jej obsahom

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6362214B1 (sk)
EP (1) EP1051398B1 (sk)
JP (2) JP3817668B2 (sk)
KR (1) KR100586350B1 (sk)
CN (1) CN1140510C (sk)
AR (1) AR013803A1 (sk)
AT (1) ATE263152T1 (sk)
AU (1) AU744242B2 (sk)
BG (1) BG65024B1 (sk)
BR (1) BR9814496A (sk)
CA (1) CA2313230A1 (sk)
CO (1) CO4970800A1 (sk)
DE (2) DE19757983A1 (sk)
DK (1) DK1051398T3 (sk)
ES (1) ES2218874T3 (sk)
GT (1) GT199800198A (sk)
HK (1) HK1034517A1 (sk)
HN (1) HN1998000186A (sk)
HU (1) HUP0004432A3 (sk)
ID (1) ID25446A (sk)
IL (1) IL136278A (sk)
IN (1) IN192932B (sk)
MY (1) MY116312A (sk)
NO (1) NO316618B1 (sk)
NZ (1) NZ504741A (sk)
PE (1) PE20000115A1 (sk)
PL (1) PL341359A1 (sk)
PT (1) PT1051398E (sk)
RU (1) RU2220137C2 (sk)
SI (1) SI1051398T1 (sk)
SK (1) SK285109B6 (sk)
TR (1) TR200001936T2 (sk)
TW (1) TW552258B (sk)
UA (1) UA66832C2 (sk)
UY (2) UY25324A1 (sk)
WO (1) WO1999033803A1 (sk)
ZA (1) ZA9811817B (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2107907B1 (en) * 2006-12-20 2012-02-01 Cardoz AB Combination of pemirolast and ramatroban for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2008087371A1 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Cardoz Ab New combination for use in the treatment of inflammatory disorders
WO2009007674A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and ramatroban or seratrodast
CN101434571B (zh) * 2007-11-13 2012-05-30 杭州容立医药科技有限公司 环烷并[1,2-b]吲哚磺酰胺、其异构体或其盐的合成方法
WO2011115069A1 (ja) * 2010-03-19 2011-09-22 第一三共株式会社 結晶の網羅的探索
CN103054857A (zh) * 2012-12-30 2013-04-24 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种以雷马曲班为活性成分的固体制剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3631824A1 (de) * 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
CN1015711B (zh) 1986-02-21 1992-03-04 拜尔公司 制备环烷并[1，2-b]吲哚-磺酰胺类化合物的方法
DE19506739A1 (de) 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag [3-Amino]-tetrahydrocarbazol-propansäureester

Also Published As

Publication number Publication date
KR100586350B1 (ko) 2006-06-07
SK285109B6 (sk) 2006-06-01
JP2006151977A (ja) 2006-06-15
CA2313230A1 (en) 1999-07-08
IL136278A (en) 2005-03-20
CN1140510C (zh) 2004-03-03
JP2001527067A (ja) 2001-12-25
CN1282320A (zh) 2001-01-31
RU2220137C2 (ru) 2003-12-27
CO4970800A1 (es) 2000-11-07
NO20003217D0 (no) 2000-06-21
HK1034517A1 (en) 2001-10-26
ID25446A (id) 2000-10-05
IL136278A0 (en) 2001-05-20
UA66832C2 (uk) 2004-06-15
DE19757983A1 (de) 1999-07-01
KR20010033529A (ko) 2001-04-25
DK1051398T3 (da) 2004-07-19
PE20000115A1 (es) 2000-03-26
ES2218874T3 (es) 2004-11-16
IN192932B (sk) 2004-06-12
TR200001936T2 (tr) 2001-01-22
GT199800198A (es) 1998-12-15
EP1051398A1 (en) 2000-11-15
MY116312A (en) 2003-12-31
US6362214B1 (en) 2002-03-26
HUP0004432A3 (en) 2002-10-28
HN1998000186A (es) 1999-11-03
EP1051398B1 (en) 2004-03-31
ZA9811817B (en) 1999-06-29
NO316618B1 (no) 2004-03-08
BG104554A (en) 2001-05-31
UY25324A1 (es) 2000-12-29
HUP0004432A2 (hu) 2001-06-28
NO20003217L (no) 2000-06-21
JP4411269B2 (ja) 2010-02-10
DE69822882T2 (de) 2005-02-03
DE69822882D1 (en) 2004-05-06
UY25575A1 (es) 1999-11-17
PL341359A1 (en) 2001-04-09
TW552258B (en) 2003-09-11
NZ504741A (en) 2002-10-25
ATE263152T1 (de) 2004-04-15
JP3817668B2 (ja) 2006-09-06
AU1687499A (en) 1999-07-19
WO1999033803A1 (en) 1999-07-08
SI1051398T1 (en) 2004-08-31
AR013803A1 (es) 2001-01-10
BR9814496A (pt) 2000-10-10
PT1051398E (pt) 2004-07-30
AU744242B2 (en) 2002-02-21
BG65024B1 (bg) 2006-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2186765C2 (ru) Кристаллические модификации 2-амино-4-(4-фторбензиламино)-1-этоксикарбонил-аминобензола и способ их получения (варианты)
JP5337261B2 (ja) 縮合複素環誘導体の塩及びその結晶
CZ364696A3 (en) Novel crystalline modification of 1-cyclopropyl-7-(/s,s/-2,8-diazabicyclo/4.3.0/non-8-yl)-6-fluoro- -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid hydrochloride, process of its preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
KR20010110797A (ko) 5-[4-[2-(ｎ-메틸-ｎ-(2-피리딜)아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온 말레산염의 다형체
JP4411269B2 (ja) （ｒ）−３−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−９ｈ−カルバゾール−９−プロパン酸（ラマトロバン）の熱力学的に安定な形態の結晶の製造方法
EP1468997A2 (en) Polymorphous forms of rosiglitazone maleate
CA2891398C (en) Novel crystalline compound
KR20010032420A (ko) 2-[2-[4-비스(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페라지닐]에톡시]아세트산 디히드로클로라이드의 유사다형태
JP2022508864A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤のマレイン酸塩の結晶形及びその調製方法
CZ20002325A3 (cs) Termodynamicky stabilní modifikace I ramatrobanu, způsob její výroby a její použití
EP1713769B1 (en) Amorphous tamsulosin hydrochloride
US10781160B1 (en) Hexadecyl Treprostinil crystals and methods for preparation thereof
US10577340B1 (en) Beraprost-314d crystals and methods for preparation thereof
MXPA00005858A (en) Thermodynamically stable form of (r)-3-[ [(4-fluorophenyl) sulphonyl]amino]-1,2,3,4- tetrahydro -9h-carbazole -9-propanoic acid (ramatroban)
DE19934295A1 (de) Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid
EP1768969B1 (en) Crystalline mycophenolate sodium
EP2029556B1 (en) Salts and crystal modifications thereof
JP2012500268A (ja) ７−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−４−オキソ−３−フェニル−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジノ［４，５−ｂ］インドール−１−アセトアミドの多形体を製造するための方法
WO2009008009A1 (en) Novel crystalline form b of carvedilol dihydrogen phosphate
CZ304576B6 (cs) Oxalát TAPENTADOLU a způsob jeho přípravy