SK79098A3 - 4,10'beta'-diacetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20-epoxy-1- -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13'alpha'-yl- (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same - Google Patents

4,10'beta'-diacetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20-epoxy-1- -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13'alpha'-yl- (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same Download PDF

Info

Publication number
SK79098A3
SK79098A3 SK790-98A SK79098A SK79098A3 SK 79098 A3 SK79098 A3 SK 79098A3 SK 79098 A SK79098 A SK 79098A SK 79098 A3 SK79098 A3 SK 79098A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
cyclopropa
benzoyloxy
tert
epoxy
Prior art date
Application number
SK790-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK282512B6 (sk
Inventor
Eric Didier
Michel Lavigne
Jean-Rene Authelin
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9485512&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK79098(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK79098A3 publication Critical patent/SK79098A3/sk
Publication of SK282512B6 publication Critical patent/SK282512B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka dihydrátu 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-
- 5 β, 2 0 -epoxy-1-hydroxy- 9-oxo-19-nor-cyk1opropa/g/tax-11-én-13a-yl-(2R,3S)-3 -terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
4,10E-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-ťerc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f eny lpropionát má pozoruhodné protirakovinové a protileukemické vlastnosti.
4,10S-Diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-f enylpropionát sa pripraví spôsobom, ktorý je opísaný najmä v medzinárodnej prihláške PCT WO 94/13654.
Zistilo sa, že dihydrát 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-
- (2R, 3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu má výrazne vyššiu stabilitu ako rovnaký produkt v bezvodej forme.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu sa môže dihydrát 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 2 0-epoxy-1-hydroxy-9-0X0-19-nor-cyklopropa/g/tax2
-ll-én-13a-yl- (2R, 3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získať kryštalizáciou 4,10S-diacetoxy-2oŕ-benzoyloxy-5β,2 0-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu alebo rekryštalizáciou dihydrátu zo zmesi vody a alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 3 atómy uhlíka alebo zo zmesi vody a ketónu obsahujúceho 3 až 4 atómy uhlíka a následným vysušením izolovaného produktu pri zníženom tlaku a prípadným udržiavaním tohto produktu v prostredí s relatívnou vlhkosťou vyššou alebo rovnajúcou sa 40 % alebo priamym vysušením v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %.
Po uskutočnení spôsobu podľa vynálezu môže byť obzvlášť výhodné
- uviesť 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13oŕ-yl- (2R, 3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát alebo jeho hydrát do roztoku v alifatickom alkohole obsahujúcom 1 až 3 atómy uhlíka alebo v ketóne obsahujúcom 3 až 4 atómy uhlíka, pridať k získanému roztoku vodu, iniciovať kryštalizáciu roztoku zárodočnými kryštálmi dihydrátu a potom znovu pridať vodu, oddeliť získané kryštály a potom
I vysušiť tieto kryštály pri ·zníženom tlaku a potom ich prípadne udržiavať v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %, čo znamená príkladne pre relatívnu vlhkosť 40 % vysušenie pri reziduálnom tlaku asi
1,33 kPa pre teplotu 25 °C a pri reziduálnom tlaku asi 3,86 kPa pre teplotu 45 °C, alebo vysušiť, kryštály priamo v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 %, čo znamená príkladne pre relatívnu vlhkosť 40 % vysušenie pri reziduálnom tlaku asi 1,33 kPa pre teplotu 25 °C a pri reziduálnom tlaku asi 3,86 kPa pre teplotu 45 °C.
všeobecne sa 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13o!-yl- (2R,3S) -3- terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát alebo jeho hydrát rozpustí v nadbytku alifatického alkoholu, výhodne etanolu, alebo v prebytku ketónu, výhodne acetónu, výhodne množstvo alkoholu alebo ketónu tvorí 4 až 16 objemových dielov, vztiahnuté na hmotnosť použitého 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc.butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3 -fenylpropionátu.
.Všeobecne sa voda pridáva v takom množstve, aby sa finálny objemový pomer voda/alkohol alebo voda/ketón rovnal 1:3 až 3:1.
Vykryštalizovaný dihydrát 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S, 2 0-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R, 3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu sa potom oddelí, výhodne filtráciou alebo odstredením. Vysušenie alebo prípadne udržiavanie v atmosfére, ktorej relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 % sa uskutočňuje pri zníženom tlaku, všeobecne tlaku medzi 0,5 a 30 kPa, výhodne pri tlaku blízkom 5 kPa, pri teplote medzi 10 a 70 °C, výhodne pri teplote blízkej 40 °C.
Ďalej sa študovala aktívna izoterma získaného produktu vo vode. V rámci tejto štúdie boli vzorky dihydrátu 4,10B-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu úmyselne dehydratované intenzívnym vysušením a potom sa prechovávali v atmosférach s regulovanou relatívnou vlhkosťou (HR) pri teplote 25 °C. Obsahy vody stanovené pomocou ATG ukazujú, že sa produkty stabilizujú na obsahu blízkom 4 % (medzi 3 a 5 %) v prípade, že relatívna vlhkosť je vyššia alebo sa rovná 40 % (pre dihydrát tvorí teoretický obsah vody 4,15 % ).
výsledky tejto štúdie sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Aktivitná izoterma vo vode pri teplote 25 °C
Podmienky pôvodného sušenia Pôvodná forma, stanovené pomocou DX Pôvodné ATG Relatívna vlhkosť (%) Čas pobytu (dni) Strata (ATG) Forma, stanovené pomocou DX
0 18 0,8 %/34 pri 170°C dihydrát
31 0,99 %/33 pri 55°C dihydrát
5 55 1,69 %/32 pri 63°C dihydrát
11 55 1,17 %/33 pri 65°C dihydrát
20 31 2,06 %/34 pri 61°C dihydrát
20°C, di hydrát 1,6 %/32 pri 42 19 3,77 %/33 pri 65°C dihydrát
48 h, 71°C 31 4,07 %/34 pri 60°C dihydrát
1,3 kPa hmotnostná stabilita 71 58 19 3,30 %/34 pri 63°C dihydrát
pri 200°C 31 3,59 %/34 pri 65°C dihydrát
80 19 3,98 %/34 pri 63°C dihydrát
31 4,22 %/34 pri 65°C dihydrát
98 19 4,61 %/34 pri 68°C dihydrát
31 4,63%/34 pri 65°C dihydrát
60°C, d i hyd rát 0,76 %/32 pri 0 35 0,85 %/31 pri 60°C dihydrát
60 h, 170°C
4,6 kPa I 11 37 0,90 %/31 pri 60°C dihydrát
20 35 0,95 %/32 pri 54°C dihydrát
42 35 3,51 %/32 pri 60°C dihydrát
58 35 2,35 %/32 pri 60°C dihydrát
80 35 3,75 %/32 pri 70°C dihydrát
98 37 3,97 %/32 pri 60°C dihydrát
Pri uskutočňovaní spôsobu podľa vynálezu je možné spracovať priamo etanolový roztok 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5β, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R, 3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaný po deprotekcii v kyslom prostredí 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,4S,5R)-3-terc-butoxykarbonyl-2-(4-metoxyfenyl)-4-fenyloxazolidín-5-karboxylátu.
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou konkrétnych príkladov jeho uskutočnení, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Do trojhrdlovej banky sa zavedú 2 g surového 4,10B-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 absolútneho etanolu. Získaný roztok sa mieša pri teplote 50 °C, následne sa k nemu pridá v priebehu 45 minút 20 cm3 vody a získaná suspenzia sa ochladí na teplotu blízku 20 °C. Po filtrácii sa produkt na filtri premyje 20 cm3 zmesi absolútneho etanolu a vody v objemovom pomere 1:1, následne sa produkt vysuší pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (5,3 kPa). Získa sa 1,64 g dihydrátu 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujúceho (stanovené pomocou ATG) 3,8 % vody (teoretická hodnota obsahu vody v dihydráte je 4,15 %) . Dosiahnutý výťažok: asi 80 %
Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má skutočne charakteristiky dihydrátu.
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila s použitím zariadenia Philips PW 1700 s výbojkou s kobaltovou antikatódou (lambda = 1,7889 Á), snímanie sa uskutočnilo pod východiskovým snímacím uhlom 5° 2-Θ, finálne snímanie 40° 2-Θ, krok = 0,02° 2-θ, 1 s per krok, kremíková pastilka.
Termogravimetrická analýza (ATG) sa uskutočnila s použitím termováhy Perkin-Elmer TGA 7 pri východiskovej teplote 25 °C a finálnej teplote 300 °C s teplotným gradientom 10 °C za minútu.
Príklad 2
Do reaktora prepláchnutého dusíkom sa zavedie 515 g dihydrátu 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-tercbutoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v surovom stave a 4 litre absolútneho etanolu. Získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu 35 až 40 °C až do okamihu, kedy dôjde k rozpusteniu pevného podielu a reaktor sa potom prevedie na režim zníženého tlaku 8 kPa. Oddestiluje sa asi 8 litrov rozpúšťadla, pričom sa udržuje konštantný objem v reaktore kontinuálnym privádzaním etanolu (8 litrov) do reaktora. Po prevedení reaktora do režimu atmosférického tlaku sa roztok vycerí prechodom cez filter vybavený filtračnou plachietkou s veľkosťou ôk 0,45 μπι. Po prepláchnutí filtra jedným litrom absolútneho etanolu sa v priebehu jednej hodiny pri teplote 40 °C k celkovému kvapalnému podielu pridá asi 1,8 litrov vody. Po iniciácii kryštalizácie roztoku pridaním 8 g zárodočných kryštálov dihydrátu 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E,20-epoxy-l-hydroxy9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu sa získaná zmes ochladí v priebehu 15 hodín na teplotu blízku 20 °C. Suspenzia sa potom zohreje na teplotu 40 °C, následne sa k nej pridá v priebehu 4 hodín 1,66 litrov vody. Zmes sa ochladí na teplotu blízku 20 °C a mieša sa počas 17:hodín. Suspenzia sa sfil truje cez sklenenú f rítu a produkt sa odstredí a premyje 1,25 litra zmesi alkoholu a vody v objemovom pomere 50:50. Produkt sa potom vysuší v sušiarni pri teplote 35 °C a tlaku 5,3 kPa a v priebehu 72 hodín v prítomnosti zásoby vody a potom pri teplote 35 °C a tlaku 2,7 kPa v priebehu 8 hodín v neprítomnosti zásoby vody a potom znovu pri teplote 35 °C a tlaku 5,3 kPa v priebehu 16 hodín a v prítomnosti zásoby vody.
Takto sa získa 491 g dihydrátu 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3fenylpropionátu obsahujúceho 4,0 % vody (Karí Fisher). Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má formu dihydrátu (teoretická hodnota obsahu vody dihydrátu 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E,2 0-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu tvorí 4,15 %) .
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila v podmienkach opísaných v príklade 1.
Príklad 3
Do trojhrdlovej banky sa zavedú 2 g surového 4,10E-diace t oxy -2a-benz oy 1 oxy - 5 β, 2 0 - epoxy -1 - hydr oxy - 9 - oxo -19 - nor - cyk lopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a 20 cm3 acetónu. K získanému roztoku, ktorý sa mieša pri teplote blízkej 20 °C, sa v priebehu 35 minút pridá asi 20 cm3 vody. Získaná suspenzia sa mieša počas asi 15 minút. Po filtrácii sa produkt premyje na filtri dvakrát 2 0 cm3 zmesi acetónu a vody v objemovom pomere 1:1, následne sa produkt vysuší pri teplote 40 °C a pri zníženom tlaku (5,3 kPa) . Takto sa získa sa 1,28 g dihydrátu 4,10B-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
Dosiahnutý výťažok tvorí asi 75
Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rôntgenografia sa uskutočnila v podmienkach opísaných v príklade 1.
Príklad 4
Do reaktora prepláchnutého dusíkom sa zavedie 120 g 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,4S,5R) -3-terc-butoxykarbonyl-2- (4-metoxyfenyl) -4-fenyloxazolidín-5-karboxylátu a 1,08 litra etylacetátu. Suspenzia sa mieša pri teplote blízkej 20 °C, následne sa do reaktora zavedie roztok 3,25 cm3 36% kyseliny chlorovodíkovej v 17,6 cm3 vody. Po 3 hodinách a 30 minútach sa do reaktora zavedie roztok 3,5 g hydrogénuhličitanu sodného v 350 cm3 vody a získaný roztok sa mieša počas 15 minút. Po dekantácii a odtiahnutí vodnej fázy sa uskutoční dvojaké premytie vždy 350 cm3 vody. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku pri teplote asi 2 5 °C až sa dosiahne zvyškový objem 350 cm3, následne sa pridá 350 cm3 absolútneho etanolu. Uskutoční sa destilácia pri zníženom tlaku pri teplote asi 3 0 °C až k vyčerpaniu etylacetátu, pričom sa zavedie 1,5 litra absolútneho etanolu. Roztok sa zohreje na teplotu 40 °C, následne sa v priebehu 15 minút pridá 470 cm3 vody. Kryštalizácia roztoku sa iniciuje pridaním suspenzie 1 g dihydrátu 4,10É-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S, 2 0-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13oŕ-yl- (2R, 3S) -3- terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu v zmesi 40 cm3 vody a 40 cm3 absolútneho etanolu. Po 15 hodinách pri teplote asi 40 °C sa v priebehu 4 až 5 hodín pridá 410 cm3 vody, následne sa suspenzia ochladí na teplotu 20 °C. Po filtrácii a premytí produktu na filtri sa produkt suší počas 15 hodín pri zníženom tlaku (2,7 kPa) a pri teplote 25 °C a potom ešte počas 24 hodín pri teplote 35 °C.
Takto sa získa 102 g dihydrátu 4,10B-diacetoxy-2a-ben zoyloxy-5B, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R, 3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu obsahujúceho 4,3 % vody (Karí Fisher). Výťažok produktu tvorí asi 93 %.
Diagram DPRX (práškový rôntgenogram) ukazuje, že takto získaný produkt má charakteristiky dihydrátu.
Prášková rôntgenografia sa uskutočňuje v podmienkach opísaných v príklade 1.

Claims (6)

1. Dihydrát 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5£,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R, 3S)-3-tercbutoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu.
2. Spôsob prípravy dihydrátu 4,10S-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5S,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu, vyznačujúci sa tým, že sa kryštalizuje 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5B,20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl-(2R,3S)-3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionát alebo jeho hydrát zo zmesi vody a alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 3 atómy uhlíka alebo zo zmesi vody a ketónu obsahujúceho 3 až 4 atómy uhlíka, že sa získaný produkt vysuší pri zníženom tlaku a že,sa prípadne udržuje pri podmienkach relatívnej vlhkosti, ktorá je vyššia alebo sa rovná 40 %, alebo sa produkt priamo vysuší pri podmienkach relatívnej vlhkosti, ktorá je vyššia alebo sa rovná 4 0 % .
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že finálny objemový pomer voda/alkohol a voda/ketón je medzi 3:1 a 1:3.
4. Spôsob podľa jedného z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúci sa t ý m, že sa ako alifatický alkohol použije etanol a ako ketón sa použije acetón.
5. Spôsob podľa nároku 2,vyznačujúci sa tým, že vysušenie alebo prípadne udržiavanie produktu v prostredí s relatívnou vlhkosťou, ktorá je vyššia alebo sa rovná 40 % sa uskutočňuje pri teplote blízkej 40 °C a tlaku blízkom 5 kPa a že sa obsah vody v produkte stabilizuje pri týchto podmienkach medzi 3 a 5 %.
6. Spôsob podľa nároku 2,vyznačujúci sa tým, že sa vychádza priamo z etanolického roztoku 4,10E-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5E, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R,3S) -3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu získaného deprotekciou v kyslom prostredi 4,10B-diacetoxy-2a-benzoyloxy-5B, 20-epoxy-l-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa/g/tax-ll-én-13a-yl- (2R, 4S, 5R) -3-tercbutoxykarbonyl-2- (4-metoxyfenyl) - 4-fenyloxazolidín-5-karboxylátu.
SK790-98A 1995-12-14 1996-12-09 Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy SK282512B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514841A FR2742438B1 (fr) 1995-12-14 1995-12-14 Dihydrate du (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy- 3-phenylpropionate de 4,10beta-diacetoxy-2alpha-benzoyloxy- 5beta,2o-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa(g)tax-11- ene-13alpha-yle, et son procede de preparation
PCT/FR1996/001957 WO1997021695A1 (fr) 1995-12-14 1996-12-09 DIHYDRATE DU (2R,3S)-3-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINO-2-HYDROXY-3-PHENYLPROPIONATE DE 4,10β-DIACETOXY-2α-BENZOYLOXY-5β,20-EPOXY-1-HYDROXY-9-OXO-19-NOR-CYCLOPROPA[G]TAX-11-ENE-13α-YLE, ET SON PROCEDE DE PREPARATION

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK79098A3 true SK79098A3 (en) 1998-11-04
SK282512B6 SK282512B6 (sk) 2002-10-08

Family

ID=9485512

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK790-98A SK282512B6 (sk) 1995-12-14 1996-12-09 Dihydrát 4,10beta-diacetoxy-2alfa-benzoyloxy-5beta,20-epoxy-1- hydroxy-9-oxo-19-nor-cyklopropa[g]tax-11-én-13alfa-yl-(2R,3S)- 3-terc-butoxykarbonylamino-2-hydroxy-3-fenylpropionátu a spôsob jeho prípravy

Country Status (37)

Country Link
EP (1) EP0876361B1 (sk)
JP (1) JP4059351B2 (sk)
KR (1) KR100429330B1 (sk)
CN (1) CN101113143A (sk)
AR (1) AR004380A1 (sk)
AT (1) ATE204573T1 (sk)
AU (1) AU713086C (sk)
BG (1) BG63010B1 (sk)
BR (1) BR9611957A (sk)
CA (1) CA2236545C (sk)
CO (1) CO4810227A1 (sk)
CZ (1) CZ288998B6 (sk)
DE (1) DE69614716T2 (sk)
DK (1) DK0876361T3 (sk)
DZ (1) DZ2140A1 (sk)
EA (1) EA000668B1 (sk)
ES (1) ES2162123T3 (sk)
FR (1) FR2742438B1 (sk)
GR (1) GR3036437T3 (sk)
HU (1) HU224962B1 (sk)
IL (1) IL124766A (sk)
IN (1) IN185809B (sk)
MY (1) MY115886A (sk)
NO (1) NO317356B1 (sk)
NZ (1) NZ323964A (sk)
OA (1) OA11012A (sk)
PL (1) PL187613B1 (sk)
PT (1) PT876361E (sk)
RO (1) RO115880B1 (sk)
SK (1) SK282512B6 (sk)
TN (1) TNSN96157A1 (sk)
TR (1) TR199801087T2 (sk)
TW (1) TW358093B (sk)
UA (1) UA55401C2 (sk)
UY (1) UY24387A1 (sk)
WO (1) WO1997021695A1 (sk)
ZA (1) ZA9610200B (sk)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102851740A (zh) * 2011-06-30 2013-01-02 复旦大学 一种氟代多烯紫杉醇晶体及其制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2698871B1 (fr) * 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997021695A1 (fr) 1997-06-19
UY24387A1 (es) 2001-08-27
BR9611957A (pt) 1999-02-17
TNSN96157A1 (fr) 2005-03-15
OA11012A (fr) 2003-03-06
TR199801087T2 (xx) 1998-09-21
ATE204573T1 (de) 2001-09-15
NZ323964A (en) 2000-01-28
EA199800452A1 (ru) 1998-12-24
EA000668B1 (ru) 2000-02-28
TW358093B (en) 1999-05-11
HUP9904048A1 (hu) 2001-04-28
DE69614716T2 (de) 2002-06-27
DZ2140A1 (fr) 2002-07-23
GR3036437T3 (en) 2001-11-30
PT876361E (pt) 2001-11-30
DE69614716D1 (de) 2001-09-27
HU224962B1 (en) 2006-04-28
IL124766A0 (en) 1999-01-26
FR2742438B1 (fr) 1998-01-16
KR19990072107A (ko) 1999-09-27
EP0876361A1 (fr) 1998-11-11
MX9804604A (es) 1998-10-31
MY115886A (en) 2003-09-30
PL187613B1 (pl) 2004-08-31
DK0876361T3 (da) 2001-10-08
NO317356B1 (no) 2004-10-18
CA2236545A1 (fr) 1997-06-19
AU1101397A (en) 1997-07-03
BG102535A (en) 1999-08-31
NO982561D0 (no) 1998-06-04
KR100429330B1 (ko) 2005-01-13
BG63010B1 (bg) 2001-01-31
IN185809B (sk) 2001-05-05
UA55401C2 (uk) 2003-04-15
CZ183098A3 (cs) 1998-09-16
HUP9904048A3 (en) 2001-08-28
SK282512B6 (sk) 2002-10-08
JP4059351B2 (ja) 2008-03-12
NO982561L (no) 1998-06-04
AR004380A1 (es) 1998-11-04
IL124766A (en) 2001-03-19
FR2742438A1 (fr) 1997-06-20
CN101113143A (zh) 2008-01-30
CZ288998B6 (cs) 2001-10-17
EP0876361B1 (fr) 2001-08-22
ES2162123T3 (es) 2001-12-16
RO115880B1 (ro) 2000-07-28
ZA9610200B (en) 1997-06-23
JP2000501722A (ja) 2000-02-15
PL327451A1 (en) 1998-12-07
CA2236545C (fr) 2007-01-30
AU713086B2 (en) 1999-11-25
AU713086C (en) 2002-09-19
CO4810227A1 (es) 1999-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ54495A3 (en) Process for preparing and/or purification of clavulanic acid
US4775751A (en) Process for cephalexin hydrochloride alcoholates
US6506938B1 (en) Process for the purifying of iopamidol
KR100403256B1 (ko) 결정성n-아세틸뉴라민산유도체및그제조방법
US5412095A (en) Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production
US4456753A (en) Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
US5831086A (en) Production of cefotaxime and new sodium salts
SK79098A3 (en) 4,10'beta'-diacetoxy-2'alpha'-benzoyloxy-5'beta',20-epoxy-1- -hydroxy-9-oxo-19-nor-cyclopropa[g]tax-11-ene-13'alpha'-yl- (2r,3s)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate, and method for preparing same
US6150541A (en) 4,10-β-diacetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-9-oxo-19-norcyclopropa[g]t ax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate dihydrate and its process of preparation
HUT77090A (hu) Diamino-éterrel képzett diklavulanátsó, eljárás annak előállítására és ezt tartalmazó gyógyászati készítmények
MXPA02005330A (es) Procedimiento para la preparacion de hidrocloruro de epinastina en la modificacion cristalina de alto punto de fusion.
EP0575370B1 (en) Process for the purification of lofepramine by crystallisation
MXPA98004604A (en) Dihydrate (2r, 3s) -3-ter-butoxicarbonilamino-2-hidroxi-3-fenilpropionato de 4, iobeta-diacetoxi-2alfa-benzoiloxi-5beta, 20-epoxi-1-hidroxi-9-oxo-19-nor- ciclopropa [g] tax-11- en-13alfa-ilo, and its preparation procedure
KR19990033209A (ko) 용매를 함유하지 않는 결정성 이오헥솔의 제조방법
KR19980076017A (ko) 무정형 세팔로스포린에스테르 유도체의 제조방법
MXPA97004641A (en) Production of cefotaxima and new social salts

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121209