SK40396A3 - Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its - Google Patents

Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its Download PDF

Info

Publication number
SK40396A3
SK40396A3 SK403-96A SK40396A SK40396A3 SK 40396 A3 SK40396 A3 SK 40396A3 SK 40396 A SK40396 A SK 40396A SK 40396 A3 SK40396 A3 SK 40396A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
piperazinyl
formula
butyl
cyanophenyl
benzonitrile
Prior art date
Application number
SK403-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK281457B6 (sk
Inventor
Henning Bottcher
Karl U Buhring
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Christoph Seyfried
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK40396A3 publication Critical patent/SK40396A3/sk
Publication of SK281457B6 publication Critical patent/SK281457B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Derivát benzonitrilu a benzofluoridu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu benzonitrilu a benzof1uoridu a ich fyziologicky vhodných adičných solí s kyselinou, ktoré je možné používať ako účinné látky najmä pre anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, neuroleptiká a/alebo antihypertoni ká a tiež ako medziprodukty na prípravu iných farmakologicky účinných látok. Týka sa tiež spôsobu jeho prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ho obsahuje. Vynález sa teda týka liečivovo účinných zlúčenín a ich fyziologicky vhodných solí.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny ako podľa vynálezu sú známe z európskeho patentového spisu číslo 0 376607, z belgického patentového spisu číslo 771285, z britského patentového spisu číslo 1 075156, z francúzskeho patentového spisu číslo 1 551082 a najmä z nemeckého patentového spisu číslo 41 01 686A1 (ktorý zodpovedá európskemu patentovému spisu číslo 0 496222A1).
Oproti nemeckému patentovému spisu číslo 41 01 686A1 sa zlúčeniny podľa vynálezu vyznačujú v porovnaní so známymi zlúčeninami substituovanými metoxyskupinami , zlepšenou biologickou dostupnosťou a najmä v porovnaní s týmto nemeckým patentom predstavujú vynález založený na voľbe.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä využiteľnými na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát benzonitrilu a benzof1uoridu všeobecného vzorca I
kde znamená
Ar fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma kyanoskupinani a/alebo atómami fluóru,
Q skupinu CnH2n a n číslo 3 alebo 4, a jeho soli s výnimkou
3-[4-(4-(4-f1uórfeny1)-1-pi peraz i ny1)-butyl3-5-kyán i ndolu a 3-[4-(4-(2-f1uórfeny1)-1 - pi peraži ny1)-butyl 3 -5-kyán i ndolu, nie však ich adičných solí s kyselinou.
S prekvapením sa totiž zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli majú pri dobrej znášanlivosti veľmi cenné farmakologické vlastnosti. Pôsobia najmä na centrálny nervový systém, predovšetkým svojimi inhibičnými účinkami na agonistické prijímanie 5-HTia a 5-HT. Brzdia väzbu tritiovaných ligandov serotonínu na hipokarapálne receptory (Cossery a kol., European J. Pharmacol. 140, str. 143 až 155 1987).
Okrem toho dochádza k zmenám hromadenia DOPA v striate a hromadeniu 5-HTP v N. šve (Seyfried a kol. European J. Pharmacol. 160, str. 31 až 41, 1989). Vykazujú rovnako analgetické účinky a znižujú krvný tlak.' tak sa napríklad po perorálnom podaní zlúčenín znižuje priamo meraný krvný tlak bdelých potkanov so spontánnou hypertenziou nesúcich katéter (kmeň SHR/Okamoto/NIH-MO-CHBKissleg, spôsob opísal Weeks a Jones, Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 104, str. 646 až 648, 1960). Zlúčeniny sa hodia tiež na profylaxiu a k potieranie následkov mozgového infarktu (apoplexia cerebri) ako mŕtvice a mozgových ischémií i na ošetrovanie extrapyrai,
'.ί midálne-motorických vedľajších účinkov neuroleptik a Parkinsonovej choroby.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu spočívajú v tom, že obsahujú aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky vhodnú adičnú soľ s kyselinami.
Vynález sa týka najmä farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu zo súboru zahŕňajúceho:
a) 3-14-(4-( 4-kyánfenyl) - 1 - pi per az inyl) butyl ] -5-kyánindol,
b) 3-[3-(4-( 4-kyánfenyl) - 1 -piperazinyl) propyl ] - 5-kyánindol ,
c) 3-[4-(4-(4-fluórfeny1)- 1 - pi perazi nylj butyl]- 5-kyán i ndolmetánsulfonát,
d) 3-[4-(4-(2-kyánfény1)- 1 - piperaz i nyl)butyl]-5-kyánindol ,
e) 3-[4-(4-(3-fluór-4-kyánfenyl)- 1 - pi perazi nyl)butyl]- 5-kyánindol a
f) 3-[4-(4-(4-fluórf eny1)- 1 - pi perazi nyl)butyl]-5-kyánindolhydrochlor i d.
Vynález sa tiež týka liečiv všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadných adičných solí s kyselinami ako 5-hydroxytryptamínagonistov a antagonistov.
Skupina Ar a/alebo atómami predstavuje jednou alebo dvoma kyanoskupinami fluóru substituovaný fenylový zvyšok.
Skupinou Q je -(CH2)3-- alebo -(CH2)4-.
Vynález sa týka predovšetkým zlúčenín:
a) 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)- 1 - pi peraz i nyl)butyl]-5-kyán i ndol ,
b) 3-[3-(4-( 4-kyánfenyl)- 1 - pi peraz inyl)propyl]-5-kyán i ndol,
c) 3 - [ 4 - ( 4 - ( 2-kyánf eny1)- 1 -piperaz i nyl)butyl]-5-kyán i ndo1 , ι , ι
d)
3-[4-(4-(3-fluór-4-kyánfeny1)- 1 - pi perazi nyl)butyl]- 5-kyáni ndo 1 a ich adičných solí s kyselinami.
Ďalej je výhodnou zlúčeninou podľa vynálezu 3-[4-(4-(4fluórfenyl)- 1 - piperažinyl)butyl]- 5-kyánindolhydrochlori d.
Spôsob prípravy derivátu benzonitrilu a benzofluoridu všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam, ako tiež ich solí spočíva podľa vynálezu v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
kde znamená
X1 skupinu X alebo NH2 a
X atóm chlóru, brómu jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,
Q má hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
X2 - CHz - CH2 - NAr - CH2 - CH2X3 ( III) kde X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a keď je X1=NH2, znamenajú vždy X, alebo v inom prípade spolu znamenajú skupinu NH a Ar má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV ;l,
( IV) kde
X a Q majú hore uvedený význam, sa zlúčeninou všeobecného vzorca V ( Ar-HH2) (V) kde Ar má hore uvedený význam, alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na jednu z adičných solí s kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Hethoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart; najmä však v nemeckom patentovom spise číslo 4 101686), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
Východiskové látky sa môžu prípadne vytvárať tiež in situ tak, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa ihneď nechávajú ďalej reagovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou môžu získať tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II sa zlúčeninami všeobecného vzorca III.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II znamená X1 s výhodou skupinu symbolu X; tomu zodpovedá, že v zlúčeninách všeobecného vzorca III znamená X2 a X3 s výhodou spoločne dohromady skupinu NH. Symbol X znamená s výhodou atóm chlóru alebo brómu; môže však znamenať tiež atóm jódu a hydroxylovú skupinu alebo reaktí vne obmenenú hydroxylovú skupinu, ako alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (s výhodou metylsulfonyloxyskupinu) alebo ary1sulfony1oxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (s výhodou skupina fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Tomu zodpovedá, že zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné získať najmä reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X1 znamená atóm chlóru alebo brómu, s derivátmi piperazínu všeobecného vzorca III, kde X2 a X3 spolu znamenajú NH-skupinu (ďalej označovanými ako IIla).
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a najmä III sú sčasti známe: neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca II a III je možné ľahko pripraviť obdobne ako zlúčeniny známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X1 znamená hydroxyskupinu, je možné získať redukciou zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich esterov. Spracovaním tionylchloridora, bromovodíkom, chloridom fosforitým alebo podobnými halogénovými zlúčeninami sa získajú zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X1 znamená atóm chlóru alebo brómu. Zodpovedajúce sulfonyloxyzlúčeniny je možné získať zo zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X1 znamená hydroxylovú skupinu, reakciou so zodpovedajúcimi chloridmi kyseliny sulfónovej.
Jódové zlúčeniny všeobecného vzorca II je možné získať napríklad pôsobením jodidu draselného na príslušný ester kyseliny p-toluénsulfónovéj. Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde X1 znamená aminoskupinu, je možné pripraviť napríklad z halogenidov ftalimidkáliom.
Deriváty piperazínu všeobecného vzorca III sú z väčšej časti známe a je možné je získať napríklad reakciou di-(2-chlóretyl)amínu so zodpovedajúcim derivátom anilínu substituovaným na fenylovom kruhu. Zlúčeniny všeobecného vzorca III (X2 a X3 = vždy X) je možné napríklad pripraviť redukciou diesterov všeobecného
J. . n vzorca alky100C-CH2-HAr-CH2-COOalky1 na zlúčeniny všeobecného vzorca HO-CH2 - CH2 - NAr-CH2 - CH2 - OH (III, X2=X3=OH) a prípadne naväzujúcou reakciou s SOCI2, prípadne PBr3.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II a III prebieha známymi spôsobmi, opísanými v literatúre pre alkyláciu amínov. V neprítomnosti riedidla je možné zložky spolu roztaviť, pripadne v uzatvorenej rúre alebo v autokláve. Je však tiež možné nechať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako benzén, toluén alebo xylén: ketóny ako acetón alebo butanón; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol alebo n-butanol; étery ako tetrahydrof urán alebo dioxán: amidy ako diraetylformamid (DMF) alebo N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril: okrem toho sú tiež vhodné zmesi týchto rozpúšťadiel navzájom alebo s vodou. Môže byť priaznivé používať pri reakcii činidlá viazajúce kyselinu, ako sú napríklad hydroxidy, uhličitany a hydrogenuhli čitany alkalických kovov a kovov alkalických zemín alebo iné soli slabých kyselín a alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, s výhodou sodíka, draslíka alebo vápnika alebo organické zásady, ako je trietylamín, dimetylani1ín, pyridín alebo chinolín alebo nadbytok amínovej zložky všeobecného vzorca II prípadne piperazínového derivátu všeobecného vzorca IIla. Reakčný čas je podľa zvolených reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dni a reakčná teplota O až 150°C, spravidla 20 až 130°C.
Okrem toho sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca IV necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca V.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV a najmä zlúčeniny všeobecného vzorca V sú sčasti známe; neznáme zlúčeniny všeobecného vzorca V a VI je možné ľahko pripraviť obdobne ako zlúčeniny známe. Tak sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca IV ľahko reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X1 znamená aminoskupinu, s 1,2-di ha1ogéneLánom, pričom atómom halogénu je s výhodou atóm chlóru alebo brómu. Rovnako je možné získavať zlúčeniny typu IV reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II, kde X1 znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, so sekundárnymi araínmi všeobecného vzorca HN(CH2-CH2- X)2.
Primárne amíny všeobecného vzorca V je možné pripravovať z anilínu ako východiskovej látky, rôznymi známymi možnosťami elektrofilnej substitúcie na aromátoch. Dalej je možné premieňať zodpovedajúcim spôsobom substituované n itrozlúčeniny redukciou na amíny všeobecného vzorca V.
Reakcia zlúčenín IV a V prebieha spôsobmi známymi z literatúry pre alkyláciu amínov. Bez prítomnosti rozpúšťadla je možné zložky navzájom roztaviť, prípadne v utvorenej rúre alebo v autokláve 2a tlaku okolia alebo za zvýšeného tlaku, pričom sa na zvyšovanie tlaku zavádza inertný plyn napríklad dusík. Je však tiež možné nechať zlúčeniny reagovať v prítomnosti inertného rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlá sa hodia rozpúšťadlá vymenované hore pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III. Priaznivo sa môže prejaviť rovnako prísada činidla viazajúceho kyseliny do reakčnej zmesi. Do úvahy prichádzajú zásady hore opísané pre reakciu zlúčenín všeobecného vzorca II a všeobecného vzorca III.
Optimálny čas reakcie je podľa reakčných podmienok niekoľko minút až 14 dní, reakčná teplota je približne 0 až 150°C, spravidla 20°C až 130°C.
Zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou premieňať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou napríklad reakciou ekvimolárneho množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle ako v etanole a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicy,'l.
klické, arali fatické, aromatické alebo heterocyklická jednosýtne alebo n iekoľkosytne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, benzoová, salicylová, 2-fenylpropiónová, alebo 3-fenylpropiónová, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotí nová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsul fónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a/alebo ich farmaceutický vhodných solí na výrobu farmaceutických prostriedkov najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa premieňajú na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným činidlom zo súboru zahŕňajúceho pevné, kvapalné a/alebo polokvapalné nosiče alebo pomocné látky, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearan horečnatý, mastenec, lanolín a vazelína.
Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, dražé, kapsuly, pilulky, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tieš môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateľných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné i
l··1 látky, ako sú lubrikačné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo aromatické látky. Prípadne, môžu obsahovať ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu podávať ľuďom alebo zvieratám pre boj proti chorobám. Hodia sa na ošetrovanie ochorení centrálneho nervového systému, ako sú stavy napätia, depresia a/alebo psychózy a na ošetrovanie vedľajších účinkov pri liečbe vysokého krvného tlaku (napríklad cf-metyldopa). Okrem toho sú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu vhodné pre endokrinológiu a pre gynekologické použitie, napríklad pre terapiu akromegalie, hypogonadizrnu, sekundárnej amenorrhoe, premenštruačného syndrómu nežiadúcej puerperalernej laktácie, ďalej na profylaxiu a terapiu mozgových porúch (napríklad migrény) najmä v geriatrii podobne ako určité ergotové alkaloidy a na boj voči následkom mozgového infarktu (Apoplexia cerebri), ako je mozgová mŕtvica a ischémia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach podobných ako známe prostriedky (napríklad bromocriptin alebo dihydroergocorni n), s výhodou v dávke približne 0,2 až 500 mg, najmä 0,2 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je približne 0,001 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Nižšie dávkovanie (približne 0,2 až 1 mg na dávkovaciu jednotku, približne 0,001 až 0,005 mg/kg telesnej hmotnosti) prichádza do úvahy najmä pri ošetrovaní migrény; pre ostatné indikácie sa venuje prednosť dávke 10 až 50 mg na dávkovaciu jednotku. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a od cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti určitého ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického rozpracovania znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa nastavuje hodnota pH na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, filtrácia, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagélu a/alebo kryštalizáciou. Teploty sa vždy uvádzajú v °C.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklad 1
V 200 ml acetonitrilu sa pri teplote 20°C mieša počas 12 hodín roztok 2,6 g 3-(4-chlórbuty1)-5-kyánindolu (A) a 1,7 g 1(4-kyánfenyl)piperazínu (B), spracuje sa obvyklým spôsobom a z í ska sa 3-14-(4-(4-kyánf eny1)- 1 - pi peraz i ny1)-butyl]- 5-kyán i ndo1 hydrochlorid s teplotou topenia 262,5 až 263,5°C.
Obdobne sa získa reakciou A s 1-(4-f 1uórfeny1)piperazínom
3-[4-(4-(4-fluórfenyl)- 1-piperazinyl)butyl 1 -5-kyánindolhydrochlorid s teplotou topenia 248 až 249°C, reakciou 3-(3-chlórfenyl)-5-kyánindolu s B”
3-13-(4-(4-kyánfenyl)- 1-piperazinyl)propyl1-5-kyánindol s teplotou topenia 219 až 220°C, reakciou A s 1-(2-kyánfenyl)piperazínom
3-14-(4-(2-kyánfény1) - 1 - pi peraz i ny1)butyl 1 - 5-kyán i ndolhydrochlorid s teplotou topenia 232°C.
Príklad 2
V 200 ml acetonitrilu sa pri teplote miestnosti mieša počas 12 hodin roztok 10,8 g 3-[4-N,N-bi s-(2-chlóretyl)aminobutyl1 - 5kyánindolu a ekvivalent 3-fluór-4-kyánani1ínu, spracuje sa obvyklým spôsobom a získa sa 3-[4-(4-(3-fluór-4-kyánfenyl)-l-piperazinyl)buty1]-5-kyánindol s teplotou topenia 117,5 až 118,5°C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú farmaceutické prostriedky podľa vynálezu.
Príklad A Injekčné fioly
Roztok 100 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 litroch dvakrát destilovanej vody sa nastaví na hodnotu pH 6,5 2N kyselinou chlorovodíkovou, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných fiol a lyofilizuje sa za sterilných podmienok, fioly sa uzatvoria sterilným spôsobom. Každá injekčná fiola obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B Cap í ky
Roztopí sa 20 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a s 1400 g kakaového masla, zmes sa leje do foriem a nechá sa schladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benza1kóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Roztok sa používa vo forme očných kvapiek.
Príklad D Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes 1 kg účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0, 1 kg stearanu horečnatého sa lisovaním spracuje na tablety známym spôsobom, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Dražé
Podobne ako podľa príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa potom známym spôsobom opatria povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plní známym spôsobom do tvrdých želatínových kapsúl tak, aby každá kapsula obsahovala 20 mg účinnej látky.
Príklad H Ampulky
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, plní sa do ampu14 liek, 2a sterilných podmienok sa lyofilizuje a sa sterilných pod mienok sa uzavrie. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.
Priemyslová využiteľnosť
Derivát benzonitrilu a benzofluoridu ako účinná látka na výrobu farmaceutických prostriedkov pre humánnu a veterinárnu medicínu, najmä pre ošetrovanie chorôb centrálneho nervového systému-predovšetkým pre anxiolytiká, antidepresíva, antipsychotiká, neuroleptiká a/alebo antihypertoniká a vhodný ako medziprodukt na prípravu ďalších farmaceutický užitočných zlúčenín.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Derivát benzonitrilu a benzofluoridu všeobecného vzorca I
    HN
    Q—N \_y
    N—Ar (i) kde znamená
    Ar fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma kyanoskupinami a/alebo atómami fluóru,
    Q skupinu CnH2n a n číslo 3 alebo 4, a jeho soli s výnimkou
    3-[4-(4-(4-fluórf enyl)-1-piperazinyl)-butyl]- 5-kyán i ndol u a 3-[4-(4-(2-fluórfenyl)-1 - p i peraz i ny1)-butyl]- 5-kyán i ndol u, avšak nie ich adičných solí s kyselinou.
  2. 2. Derivát benzonitrilu a benzof1uoridu podľa nároku 1, • všeobecného vzorca I, ktorým sú ’ a) 3-[4-( 4-( 4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol,
    b) 3-[3-(4-(4-kyánfenyl)- 1 - pi peraz i ny1)propy11 - 5-kyán i ndol ,
    c) 3-[4-(4-(2-kyánfény1)- 1 - pi perazi ny1)butyl]-5-kyán i ndo 1 ,
    d) 3-[4-(4-(3-fluór-4-kyánfenyl)- 1 - pi peraz i ny1)butyl]-5-kyáni ndol a ich adičné soli s kyselinami.
    γ/ľ
  3. 3. Derivát benzonitrilu a bensofluoridu podľa nároku 1, všeobecného vzorca I, ktorým je
    3-[4-(4-(4-fluórf eny1)-1 - pi peraz i ny1)buty11- 5-kyán i ndol hydrochlorid.
  4. 4. Spôsob prípravy derivátu benzonitrilu a benzof1uoridu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde znamená
    X1 skupinu X alebo NH2 a
    X atóm chlóru, brómu, jódu, hydroxylovú skupinu alebo reaktívne funkčne obmenenú hydroxylovú skupinu,
    Q má hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
    X2 - CH2 - CH2 - NAr - CH2 - CH2X3 C III) kde X2 a X3 sú rovnaké alebo rôzne a keď je X1=NH2, znamenajú vždy X, alebo v inom prípade spolu znamenajú skupinu NH a Ar má uvedený význam, alebo sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca IV
    J
    -'•n kde
    X a Q majú hore uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca V (Ar-NH3) (V) kde Ar má hore uvedený význam, alebo sa získaná zásada všeobecného vzorca I spracovaním kyselinou premieňa na jednu z adičných solí s kyselinami.
  5. 5. Liečivo všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinou ako 5-hydroxytryptam í nový agonista a antagonista.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok na boj s chorobami, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát benzonitrilu alebo bensofluoridu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnú adičnú soľ s kyselinou.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na boj s chorobami podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát benzonitrilu alebo benzof1uoridu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho
    a) 3-14-(4-( 4-kyánfeny1)-l-piperazinyl)butyl]-5-kyán i ndol,
    b) 3-13-(4-( 4-kyánfenyl)- 1-piperazinyl)propyl]-5-kyánindol,
    c) 3-14-(4-(4-fluórfeny1)- 1 - pi peraz i ny1)butyl]-5-kyán i ndo1 metánsulfonát,
    d) 3-14-(4-( 2-kyánf enyl)- 1-pi peraz i ny1)butyl]-5-kyán i ndol ,
    e) 3-14-(4-(3-fluór-4-kyánf enyl)- 1 - p i peraz inyl)butyl1-5-kyánindol a
    f) 3-[4-(4-(4-ŕluórf eny1) -1 - pi perazi nyl)butyl]- 5-kyán i ndolhydrochlor i d.
    /g'·'..... Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa t ý m , že sa derivát benzonitrilu alebo benzofluoridu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodná soľ s kyselinou spracováva spolu s aspoň jedným pevným, polokvapa1ným alebo kvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  8. 9. Použitie derivátu benzonitrilu a benzofluoridu podľa nároku
    1 všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky vhodnej adičnej soli s kyselinou na výrobu liečiva.
SK403-96A 1995-04-05 1996-03-27 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK281457B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19512639A DE19512639A1 (de) 1995-04-05 1995-04-05 Benzonitrile und -fluoride

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK40396A3 true SK40396A3 (en) 1996-11-06
SK281457B6 SK281457B6 (sk) 2001-03-12

Family

ID=7758788

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK403-96A SK281457B6 (sk) 1995-04-05 1996-03-27 3-[4-(4-(4-kyánfenyl)-1-piperazinyl)butyl]-5-kyánindol, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6310068B1 (sk)
EP (1) EP0736525B1 (sk)
JP (1) JP3834098B2 (sk)
KR (1) KR100437751B1 (sk)
CN (1) CN1072209C (sk)
AR (1) AR002982A1 (sk)
AT (1) ATE194595T1 (sk)
AU (1) AU709708B2 (sk)
BR (1) BR9601275A (sk)
CA (1) CA2173418C (sk)
CO (1) CO4700469A1 (sk)
CY (1) CY2242B1 (sk)
CZ (1) CZ289449B6 (sk)
DE (2) DE19512639A1 (sk)
DK (1) DK0736525T3 (sk)
ES (1) ES2150039T3 (sk)
GR (1) GR3034514T3 (sk)
HU (1) HUP9600876A3 (sk)
NO (1) NO305903B1 (sk)
PL (1) PL183147B1 (sk)
PT (1) PT736525E (sk)
RU (1) RU2168508C2 (sk)
SI (1) SI0736525T1 (sk)
SK (1) SK281457B6 (sk)
TR (1) TR199600286A2 (sk)
TW (1) TW323279B (sk)
UA (1) UA45325C2 (sk)
ZA (1) ZA962768B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR004229A1 (es) * 1995-11-06 1998-11-04 Wyeth Corp Derivados indolalquilo de benzodioxanmetilamina y su uso para preparar medicamentos
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
HUP0200309A3 (en) * 1999-01-07 2003-05-28 Wyeth Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1140840B1 (en) * 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) * 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
HUP0302751A3 (en) * 2000-11-14 2007-06-28 Merck Patent Gmbh Novel uses of combined 5-ht1a agonists and serotonin reuptake inhibitors
UA76130C2 (en) 2000-11-20 2006-07-17 Merck Patent Gmbh Use of compounds combining properties of selective inhibitors of serotonin re-uptake and agonists of 5-ht1a receptor for treatment of irritable bowel syndrome
AR035521A1 (es) * 2000-12-22 2004-06-02 Lundbeck & Co As H Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende
US7371763B2 (en) * 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
EP1769795B1 (en) * 2001-12-03 2013-07-24 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US20030207872A1 (en) * 2002-01-11 2003-11-06 Bayer Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
WO2003068228A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
WO2003068229A1 (en) 2002-02-11 2003-08-21 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
DE602004011340T2 (de) 2003-05-20 2008-11-06 Bayer Healthcare Llc Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
ME00294B (me) 2003-07-23 2011-05-10 Bayer Pharmaceuticals Corp Fluoro supstituisana omega-karaboksiaril difenil urea za liječenje i prevenciju bolesti i stanja bolesti
TWI367098B (en) * 2004-12-23 2012-07-01 Kowa Co Treating agent for glaucoma
CN102875538A (zh) * 2012-10-16 2013-01-16 北京诚创思达医药科技有限公司 维拉唑酮或其盐酸盐的制备方法
CN104337812B (zh) 2013-07-29 2018-09-14 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其使用方法和用途
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof
CN106243088B (zh) 2015-06-03 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 取代的哌嗪化合物及其使用方法和用途
US11285153B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted pyrimidine piperazine compound and use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1075156A (en) 1963-08-27 1967-07-12 Luso Farmaco Inst Substituted piperazines
US3468882A (en) 1966-10-07 1969-09-23 Sterling Drug Inc Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles
DE2138865A1 (de) 1970-08-15 1973-02-22 Sumitomo Chemical Co 3-indolylpiperazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8830312D0 (en) 1988-12-28 1989-02-22 Lundbeck & Co As H Heterocyclic compounds
DE4101686A1 (de) * 1991-01-22 1992-07-23 Merck Patent Gmbh Indolderivate

Also Published As

Publication number Publication date
HU9600876D0 (en) 1996-05-28
AU709708B2 (en) 1999-09-02
SK281457B6 (sk) 2001-03-12
NO305903B1 (no) 1999-08-16
CN1137036A (zh) 1996-12-04
CZ289449B6 (cs) 2002-01-16
SI0736525T1 (en) 2001-02-28
DE59605568D1 (de) 2000-08-17
ATE194595T1 (de) 2000-07-15
PL183147B1 (pl) 2002-05-31
HUP9600876A2 (hu) 1998-09-28
AR002982A1 (es) 1998-05-27
EP0736525B1 (de) 2000-07-12
TW323279B (sk) 1997-12-21
NO961346L (no) 1996-10-07
ZA962768B (en) 1996-11-13
CY2242B1 (en) 2003-07-04
GR3034514T3 (en) 2000-12-29
TR199600286A2 (tr) 1997-03-21
KR960037675A (ko) 1996-11-19
JPH09151174A (ja) 1997-06-10
HUP9600876A3 (en) 2000-04-28
ES2150039T3 (es) 2000-11-16
NO961346D0 (no) 1996-04-02
CA2173418A1 (en) 1996-10-06
BR9601275A (pt) 1998-01-13
RU2168508C2 (ru) 2001-06-10
CO4700469A1 (es) 1998-12-29
UA45325C2 (uk) 2002-04-15
CN1072209C (zh) 2001-10-03
PT736525E (pt) 2000-12-29
EP0736525A1 (de) 1996-10-09
CZ96496A3 (en) 1996-10-16
US6310068B1 (en) 2001-10-30
KR100437751B1 (ko) 2004-08-25
DE19512639A1 (de) 1996-10-10
AU5040896A (en) 1996-10-17
DK0736525T3 (da) 2000-10-30
PL313632A1 (en) 1996-10-14
JP3834098B2 (ja) 2006-10-18
CA2173418C (en) 2007-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK40396A3 (en) Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its
SK283870B6 (sk) 2-[5-(4-Fluórfenyl)-3-pyridylmetylaminometyl]chróman, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ293558B6 (cs) Deriváty piperidinu a piperazinu, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
US4980365A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
SK9232001A3 (en) Amide and urea derivatives as 5-ht reuptake inhibitors and as 5-ht1b/1d ligands
JPH04217955A (ja) 置換ベンズインドールイミン誘導体及びその製法
US5008264A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US5030639A (en) N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
JP2006527707A (ja) セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体
HU195509B (en) Process for producing pyridinyl-piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
HU189272B (en) Process for production of derivatives of thio-methil-piridin and medical preparatives containing thereof
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR19990081970A (ko) 중추신경계에 작용하는 약물로서 사용되는 1-피라졸-3-일-에틸-4-인돌-3-일-피페리딘
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
AU621193B2 (en) Cyclic guanidines uses as calcium antagonists
JPH0451554B2 (sk)
JPH04288073A (ja) ピペラジン誘導体
CZ289526B6 (cs) (S) nebo (R) Enantiomer piperazinylové sloučeniny a způsob jeho přípravy
JPH05112559A (ja) ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体