SK164597A3

SK164597A3 - Method of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid

Info

Publication number: SK164597A3
Application number: SK1645-97A
Authority: SK
Inventors: Todd M Grote; Brian K Huckabee; Thomas Mulhern; Denis M Sobieray; Robert D Titus
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-13
Publication date: 1998-05-06
Also published as: DE69617948T2; NZ308319A; PL323795A1; EE04053B1; WO1996040617A1; PL185557B1; EE9700320A; US6046353A; CZ384697A3; SK283507B6; NZ501628A; HUP9802504A3; PL185560B1; MX9708652A; PT830338E; DK0830338T3; PL185425B1; US5637767A; US5840956A; HU228194B1

Description

Spôsob prípravy kyseliny CS)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej fJbl.ast techniky

Vynález sa týka metyl) -5-mF:tylhexánove j metyl)-5-metylhexánnvej spôsobu prípravy kyseliny C±)-3 a spôsobu získania kyseliny <S) -3 z uvedenej pripravenej kyseliny.

C amino

C aminoDoterajší stav techniky

Kyselina 3-C aminometyl) --5-metylhexánová, k torá takisto alebo označuje ako izobutyl-GABA, antikonvulzívom kyselina B-izobutyl-x-aminobutyrnvá je potenciálnym protikŕčovým činidlom, čiže

Izobutyl-GABA je príbuzný s endogénnym irihibičným neuromediátorom, kyselinou c-aminobutyrovou CGABA). ktorý sa dostal do povedomia v súvislosti s reguláciou mozgovej nervovej aktivity.

Všeobecne sa predpokladá, že kontrolou metabolizmu neuromediátora, akým je kyselina τ-aminobutyrová CGABA), je možné dósiahnuĽ kontrolu kŕčov. Zníženie koncentrácie GABA v mozgu pod prahovú hodnotu má za následok vznik kŕčov CKarlsson A. a kol., Biochem. Pharmacol·.. 1974; 23: 3053-3061) a ak sa koncentrácia GABA v mozgu počas prebiehajúcich kŕčov zvýši, dôjde k ukončeniu záchvatu CHayashi T., Phvsiol. CLoridon), 1959; 145: 570-578). Výrazom záchvat sa rozumie nadbytočná nesynchronizovaná neurónová aktivita, ktorá prerušuje normálnu funkciu.

S prihliadnutím k dôležitosti GABA ako Inhlblčného neuromediátora a s prihliadnutím k jej vplyvu na kŕčové stavy a ďalšie motorické disfunkcie, bolo vyvinutých mnoho spôsobov zvyšujúcich koncentráciu GABA v mozgu. Jeden z uvedených spôsobov používa na zvýšenie koncentrácie GABA zlúčeniny, ktoré aktivujú dikarboxylázu CGAD) kyseliny L-glutámovej, pretože ako je známe, koncentrácia GAD a GABA sa mení paralelne a zvýšenie koncentrácie GAD má za následok aj zvýšenie koncentrácie GABA CJanssens de Varebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol., 1983; 32: 2751-2755;

Loscher W., Bíuchem. Pharmacol.. '1982; 31: 837-842; Phi.'.l.llps N. a kol... Biochem. Pharmanol.. 1982; 31: 2257-226.1) . Napríklad zlúčenina. akou je kyselina C±)-3-<aminometyl)-5-mety.lamínová. ktorá je: CAD aktivátorom, má schopnosť potltičlť záchvaty a súčasne; vylúčiť nežiadúce vedľa jšie účinky ataxle C poruchy koor diriác:ie) .

Zistilo sa, že: protikččový účinok izobutyl-GABA je: stereoselektivny. To znamená, že S--ster eoizomér izobutyl-GABA vykazuje lepšiu protikŕčovú aktivitu ako R-stereoizomér, pozri napríklad Y u e n a kol., v Bioorganic S Medicína! Chemistry Letters. 1994; 4(6): 823—826. Z týchto dôvodov by teda bolo prospešné vyvinúť účinný spôsob syntézy S-stereoizoméru izobutyl-GABA.

V súčasnosti sa kyselina ( S)-3-< aminometyl)-5-metyľLhexánová pripravuje pomocou dvoch syntetických spôsobov. Obidva tieto spôsoby využívajú reakcie, ktoré vyžadujú n-butyllítium a obidva tieto spôsoby zahrnujú krok, ktorý sa musí uskutočňovať pri nízkych teplotách (<ľ -35 °G) a pri starostlivo kontrolovaných podmienkach. Tieto syntetické postupy zahrnujú, použitie C4R. 5S)-4-metyl-5-feriyl-2-oxazolidinónu ako chirálneho pomocného prostriedku na zavedenie stereochemickej konfigurácie, potrebnej pre konečný produkt. Pozri napríklad patentový dokument US 08/064,285. Aj keď tieto spôsoby poskytujú cieľovú zlúčeninu vo vysokej eriantiomerickej čistote, sú náročné ria uskutočňovanie v priemyselnom rozsahu a manipulácia s použitými výbušnými reakčnými činidlami je náročná.

Okrem toho je možné (±)-izobutyl-GABA syntetizovať spôsobom podľa Andruszkieuicze a kol.. Synthesis. 1989; 953. Tu popísaná syntéza používa potenciálne nestabilné nitrozlúčeniny. vrátane nitrometánu a medziprodukt obsahujúci funkčnú skupinu, ktorý sa redukuje na amín v potenciálne exotermickej a nebezpečnej reakcii. Táto syntéza takisto používa lítiumbisCtrimetylsilylamid) pri -78 °C.

Spôsob podlá vynálezu nepoužíva ani nitrozlúčeniny. ani nevyžaduje nízke teploty alebo silne bázické prostredie.

Vynález poskytuje účinnú syntézu lzobutyl-GABA a spôsob izolácie S-stereoizoméru lzobutyl-GABA z racemlckej zmesi lzobutyl-GABA, ktoré netrpia vyšSie uvedenými nedostatkami.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje zlúčeniny vv ^R1°2°^ZZ^'^CO2^R v ktorých R_x a R₂ sú zhodné alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

v ktorom |Ί znamená atóm vodíka.

alkalický kov alebo kov alkalickej zeminy;

Vynález poskytuje spôsob prípravy kyseliny C±)-3-Cam±nometyl)-5-metylhexánoveJ. ktorý zahrnuje kondenzáciu lzovaléraldehydu s .xCC^R-i.

^^xco₂r₂ prevažne za vzniku uvedenie kyanidu za vzniku dekarboxyláclu ^CO2^R1 ^CO2^R2 ?°2^R1 do reakcie so zdrojom ^C02^R2

za vzniku ^R1^O2°^X^^SX,CO₂R₂

hydrolýzu

2^R1

hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín; a hydrogenlzáciu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej. v ktorej R* a R_a sú zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.

Vynález takisto poskytuje spôsob prípravy kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej. ktorý zahrnuje reakciu lzovaléraldehydu s .^co₂Ri ^co₂r₂ prevažne za

?°2^R1 ^CO2^R2 do reakcie so zdrojom za vzniku kyanidu dekarboxyláciu

za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy; a hydrogenizáciu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.

Vynález takisto poskytuje spOsob získania kyseliny CS)-3-CaminometyD-5-metylhexánovej z kyseliny (+)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej, ktorá obsahuje kyselinu (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú a kyselinu (S)-mandlovú vo vode. alkohole alebo v zmesi vody a alkoholu; vytvorenie podmienok pre vznik zrazeniny; zavedenie zrazeniny do polárneho aprotického rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotického rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a zhromaždenie pevnej látky zo vzniknutej suspenzie.

V súlade s nižšie uvedenou reakCnou schémou 1. vynález poskytuje účinnú syntézu racemickej lzobutyl-GABA a spOsob získania C S)-lzobutyl-GABA z racemickej lzobutyl-GABA.

Reakčná schéma I

v ktorej R_x a R_a sú zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka; a 1*1 znamená atóm vodíka, alkalický kov alebo kov alkalických zemín.

Reakčná schéma znázorňuje spôsob prípravy (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej kyseliny C VII) alebo racemickej kyseliny

3-(aminometyl)-5-metylhexánoveJ). pričom tento spôsob zahrnuje kondenzovanie lzovaléraldehydu s všeobecným vzorcom (I) so zlúčeninou CTI) za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom C111); uvedenie zlúčeniny s všeobecným vzorcom (III) do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (IV); dekarboxyládu zlúčeniny s všeobecným vzorcom (VI) za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom (V); hydrolýzu s všeobecným vzorcom (V) pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CVI); a hydrogenizáciu zlúčeniny s všeobecným vzorcom C VI) za vzniku kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej s všeobecným vzorcom C VII).

Pri výhodnej realizácii spOsobu podľa vynálezu je možné kyselinu C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovú pripraviť kondenzáciou lnzovaleraldehydu CI) so zlúčeninou s všeobecným vzorcom CII) za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIII); uvedením zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIII) do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIV); hydrolýzou a dekarboxyláciou zlúčeniny s všeobecným vzorcom CIV) za vzniku zlúčeniny s všeobecným vzorcom CVI); a hydrogenizáciou zlúčeniny s všeobecným vzorcom CVI) za vzniku kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej s všeobecným vzorcom CVII).

Vynález takisto poskytuje spôsob získania kyseliny CS)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej s všeobecným vzorcom CIX) z kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej s všeobecným vzorcom CVII), pričom tento spôsob zahrnuje zlúčenie kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej a C S)-mandľovej vo vode. alkohole alebo zmesi vody a alkoholu; vytvorenie zrazeniny; zavedenie zrazeniny do polárneho rozpúštadla alebo polárneho aprotlckého rozpúštadla a vody za vzniku suspenzie; a izolovanie pevnej látky z vytvorenej suspenzie.

V jednom kroku spôsobu prípravy kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej sa izovaléraldehyd CO^Ri ^x .v ktorom sú R_x a R_a zhodné ^CO2^R2 alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka. alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka. Tento typ reakcie je známy odborníkom v danom obore ako Knoevenagelova kondenzácia a podmienky. pri ktorých sa táto Knoevenagelova kondenzácia uskutočňuje, sú odborníkom v danom obore dobre známe. Kondenzáciu kondenzuje s je možné napríklad dosiahnuť pri použití katalytického množstva bázy. ako je napríklad dl-n-propylamín. Ďalšie vhodné sú takisto známe z literatúry. Pozri napríklad a Beifuss U. v Comprehensive Organic Svnthesis.

341-394 Ctrost B. 1*1.. ed.), Pergamon Press.

katalyzátory Tletze L. F. L991_: 2

Reprezentatívne príklady vhodných katalyzátorov zahrnujú octan amónny, diizopropylamin a bázické katalyzátory je možné takisto s kyselinou. napríklad s kyselinou kyselinou octovou. Vhodným podlá vynálezu je dl-rr-propylpyrolidln. a-alanín. di-/7-propylamín. Tieto použiť v kombinácii p-toluénsulfónovou alebo s katalytickým systémom pri spôsobe amín a kyselina octová.

Reakcia zvyCajne prebieha v uhľovodíkovom rozpúšťadle varenom pod spätným chladičom. ktorým môže byť napríklad toluén, hexán, heptán, metyl, terc.butyléter alebo cyklohexán za azeotropického odstraňovania vody. Výhodným rozpúšťadlom je hexán. Je potrebné uviesť. že počas reakcie môžu vznikať olefinové regioizoméry. ktoré sa však v nasledujúcom kroku reakčného postupu prevedú na požadovaný produkt.

Reprezentatívne príklady alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka zahrnujú metylovú skupinu. etylovú skupinu, propylovú skupinu, lzobutylovú skupinu. n-butylovú skupinu, lzobutylovú skupinu. terc.butylovú skupinu. pentylovú skupinu a hexylovú skupinu. Reprezentatívne príklady cykloalkylovej skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka zahrnujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu a cyklohexylovú skupinu, arylových skupín zahrnujú fenylovú a substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridinylovú skupinu a pod. Arylový zvyšok je možné substituovať jedným alebo nlekolkýml substituentmi. ktoré sú zhodné alebo odlišné. Príkladom takýchto substituentov Je napríklad alkylovú skupina s 1 až G atómami uhlíka, alkoxyskuplna s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm halogénu. Ri a R_a znamenajú výhodne etylovú skupinu.

skupinu, cyklopentylovú Reprezentatívne príklady <CO₂R^ sa zvyčajne pridajú do co₂r₂ rozpúšťadla spoločne s katalyzátorom a refluktujú za azeotropného odvodu vody. Takisto je potrebné poznamenať, že ďalší katalyzátor je možné pridať v okamihu, kedy sa rýchlost azeotropnej izolácie vody spomalí. Vývoj kondenzačnej reakcie ..je možné monitorovať v danom obore dobre známymi spOsobml. Výhodným monitnrovacim spOsobom je plynová chromatografia CGC).

Pri ďalšom kroku spOsobu podlá vynálezu sa

I sa zvyčajne uvedie do reakcie so zdrojóm kyanidu v polárnom' aprotickom rozpúšťadle. napríklad v etanole, metanole. n-propanole, izopropanole. zmesi vody a alkoholov alebo polárnych aprotických rozpúšťadlách. napríklad dlmetylsulfoxide CDMSO) alebo DMSO a vody a potom ošetrí kyselinou. Medzí vhodné príklady zdroja kyanidu je kyanohydrin alebo zemín. napríklad horečnatý.

možné zaradiť napríklad kyanovodík. acetónkyanld alkalického kovu alebo kovu vzácnych kyanid sodný. kyanid draselný alebo kyanid

v tomto kroku je možné použiť v nasleduJúcom kroku bez ďalšieho čistenia. tj. v surovej forme, alebo je ho možné čistiť. Príkladom vhodných kyselín je napríklad kyselina octová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková. kyselina sírová, kyselina benzoová. p-toluénsulfúnová a pod.

kyselina mandľová. kyselina

môže byĽ dekarboxylovaný za vzniku

CN ohriatím ¹ Á

Rl°₂C^^C0₂R₂ rozpúšťadle spolu so solou. Príkladom vhodných rozpúšťadiel sú napríklad zmesi vody a polárneho rozpúšťadla. akým je napríklad etanol alebo dimetylsulfoxid C DMSO) zahrnujú halogenidy alkalických kovov napríklad chlorid sodný a kyanidy

Príklady vhodných soli a kovov alkalických zemín, alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad kyanid sodný. kyanid horečnatý a

je možné hydrolyzovať pomocou hydroxidu alkalického kovu alebo hydroxidu kovu alkalických zemín za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín. Hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy mOže byť lubovolný hydroxid alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, známy odborníkom v danom obore. Pledzl príklady vhodných hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy je možné zahrnúť napríklad hydroxid sodný. hydroxid lltny a hydroxid draselný. Príkladom vhodných hydroxldov kovov alkalických zemín Je napríklad hydroxid vápenatý a hydroxid horečnatý. Reakcia zvyčajne prebieha vo vhodnom protickom rozpúšťadle, napríklad vo vode alebo zmesi vody a polárneho protlckého rozpúšťadla, napríklad metanolu. etanolu alebo Izopropanolu.

Karboxylát Je možné produkovať tak. aby poskytol sol kyseliny <+)-3-Camlnometyl)-5-metylhexánovej a alkalického kovu alebo kovu vzácnej zeminy. Karboxylát je možné protónovať minerálnou kyselinou alebo karboxylovými kyselinami tak. aby poskytol karboxylovú kyselinu a potom riitrilovú skupinu karboxylovej kyseliny redukovať. Na druhej strane je možné nitriiovú skupinu karboxylátu redukovať a potom protónováť za vzniku karboxylovej kyseliny. Sol je možné oSetriť minerálnymi kyselinami alebo karboxylovými kyselinami za vzniku kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej. Odborníkom v danom obore je redukcia nitrilových funkčných skupin všeobecne známa. Bežná metóda redukcie nitrilu používa hydrogenizačný katalyzátor, napríklad hubovitý nikel. v prítomnosti vodíka. Ďalšie katalyzátory zahrnujú paládlum, ródium. kobalt a nikel. Reakcia zvyčajne prebieha v rozpúšťadlovom systéme. akým je napríklad zmes vody a polárneho rozpúšťadla.

Aminokarboxylát. vzniknutý v dOsledku redukcie nitrilu, je možné previesť na kyselinovú formu jeho ošetrením kyselinou. Je možné použiť minerálne kyseliny. napríklad kyselinu chlorovodíkovú. Takisto je možné použiť karboxylové kyseliny, napríklad kyselinu octovú. Použitou kyselinou je výhodne kyseliny octová. pričom vediajšlm produktom vznikajúcim pri reakcii je NOAc, v ktorom ΙΊ znamená ión alkalického kovu (Na. K a pod.) a OAc znamená acetátový ión. PIOAc je vo vodných alkoholových rozpúšťadlách rozpustnejši ako anorganické soli. napríklad chlorid sodný. chlorid draselný a pod.. takže izolácia produktu Je jednoduchá a na odstránenie prebytku soli nie je teda potrebné používať lónovovymleňačové ošetrenie.

Kyanokyselinu je možné tiež redukovať použitím vhodného hydrogenizačného katalyzátora. napríklad hubovitého nikla a vodíka, v polárnom rozpúšťadle, napríklad metanole, etanole alebo lzopropanole v kombinácii s amoniakom alebo zmesou amoniaku a vody. Príkladom ďalších vhodných hydrogenizačných katalyzátorov Je napríklad paládlum. platina, ródium. kobalt a nikel.

Pri výhodnej realizácii spôsobu sa

CO2R2 zoberie do kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánoveJ bez izolácie medziproduktov.

môže byt napríklad hydrolyzovaný pri použití hydroxidov alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín, napríklad hydroxidu draselného alebo hydroxidu sodného v alkoholovom rozpúšťadle. ktoré podporuje dekarboxyláciu. Ďalšia hydrolýza pri použití hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín vo vode. v alkohole alebo zmesi vody a alkoholu. poskytne karboxylát s všeobecným vzorcom <VI), ktorý Je možné redukovať pri použití hydrogenlzaCného katalyzátora a potom ošetriť minerálnou vodou za vzniku racemickej kyseliny 3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.

Racemlckú Izolovať, t J, kryštalizáciou kyselinu 3-/aminometyl)-5-metylhexánovú Je možné « enantioméry Je možné separovať selektívnou s kyselinou CS)-mandľovou. Racemlckú kyselinu

3-Caminometyl)-5-metylhexánovú a kyselinu C S)-mandľovú Je možné zluCovať v rozpúšťadle. akým Je napríklad voda alebo alkohol alebo zmes vody a alkoholu za vzniku soli. Príkladom vhodných alkoholov Je napríklad metanol. etanol, n-propanol. Izopropanol. n-butanol. terc.butanol a pod. Z roztoku sa všeobecne vyzráža S.S soľ a dlastereolzomér, ktorým Je R. S soľ, zostane v roztoku. Diastereoizomerickú Čistotou S. S soli Je možné zvýšiť ďalšími kryštalizáciami. S cieľom ešte zvýšiť diastereoizomerickú Čistotu, Je možné do rekryštalizáeie zaviesť ďalšiu kyselinu CS)-mandľovú. Kyselina mandľová sa použije zvyCaJne v prebytku. Takisto Je potrebné uviesť, že kyselinu mandľovú Je možné použiť v kombinácii s ďalšou kyselinou v súlade s Pope-Peachyho metódou, ktorá Je v danom obore známa.

Odstránenie kyseliny CS)-mandľovej zo soli s cieľom obohatenia kyseliny (S)-3-<aminometyl)-5-metylhexánovej je možné uskutočňovať pri použití polárneho aprotického rozpúšťadla, akým je napríklad dimetylsulfoxid alebo zmes dimetylsulfoxidu a vody alebo tetrahydrofuránu a vody. pri teplotách, ktoré sa zvyčajne pohybujú v teplotnom rozmedzí približne od 0 °C do 100 °C.

Výhodou triturácie, ktorej cieľom je získanie S-enantioméru, Je prevádzková jednoduchosť a takisto ekonomické úspory v porovnaní s tradičnými spôsobmi používajúcimi kyselinu a bázu alebo Iónovú výmenu.

Alternatívne je možné kyselinu <S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú získať zlúčením kyseliny <+)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej s kyselinou (R)-mandľovou za vzniku R, R soli, ktorá vykryštalizuje z roztoku, ktorý zostane obohatený o kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú. ktorú je možné následne izolovať v danom obore známymi spôsobmi.

C R)-mandľovú soľ kyseliny (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej je možné Izolovať ako medziprodukt. ktorý po ošetrení polárnym aprotlckým rozpúšťadlom alebo zmesou vody a polárheho aprotického rozpúšťadla poskytne kyselinu (S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovú.

Takisto je možné získať kyselinu (S)—3-(aminometyl)-5-mety1hexánovú z racemlckej lzobutyl-GABA pomocou štandardných metód, ktoré sú odborníkom v danom obore známe. Je potrebné uviesť, že Izolované pevné látky je možné buď v každom stupni sušiť alebo vniesť do nasledujúceho kroku ako rozpúšťadlom navlhčené pevné látky a v obidvoch prípadoch sa dosiahnu porovnateľné výsledky.

Vynález takisto poskytuje nové zlúčeniny

CN ’^CO2^R2 kde sú Ri a R_a zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka;

v ktorom

1*1 znamená atóm vodíka,

CN co₂m alkalický kov alebo kov ^-CN alkalickej zeminy;

v ktorom Ri je definovaný vyššie; a co₂r^

Takisto je potrebné zobrať do úvahy, že zlúCeniny, ktoré si} súčasťou spOsobu podľa vynálezu, sa mOžu nachádzať alebo Izolovať vo forme hydrátov alebo solvátov, pričom tieto hydráty a solváty takisto patria do rozsahu vynálezu.

Nižšie uvedené príklady, ktoré majú Ilustrovať špecifické realizácie vynálezu, majú len llustratívny charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je JednoznaCne vymedzený priloženými patentovými nárokmi.

Príklady realizácie vynálezu

Príprava etylesteru kyseliny 2-karboxvetvl-5-metvlhex-2-énove i

CHO

CO₂Et

Izovaléraldehyd (361,6 kg, 4198,3 mol) sa w 4 000 I nádobe zlúCil s dletylmalonátom (640,8 kg, 4 000,7 mol), hexánom (1 000

1). di-rz-prapylamínom (20.0 kg, 197.6 mol) a ľadovou kyselinou notovou (24,0 kg, 399.7 mol). Zmes sa ohriala refluxnou teplotou (teplota plášťa sa nastavila na 90 °C) pri kontinuálnom odstraňovaní vody až do okamihu, kedy sa rýchlosť izolácie vody dostatoCne zhromaždila (izolovalo sa 69.4 kg vody v porovnaní so 72, 0 kg. očakávanými na základe teórie).

V tomto okamihu sa zmes ochladila na teplotu nižšiu ako 6U °C a pridanie ďalšieho katalyzátora do zmesi sa realizovalo pridaním dl-rr-propylaminu (20.0 kg. 197,6 mol) a ľadovej kyseliny octovej (24.0 kg, 399,7 mol). (Druhé pridanie katalyzátora Je len potenciálne, ale pomáha urýchliť reakciu). Ukázalo sa. že táto modifikácia vedie k zlepšeniu Čistotných profilov a v niektorých prípadoch aj k zvýšeniu výťažku v porovnaní s prípadom, kedy sa pridá katalyzátor len raz) .

Zmes sa ohriala na refluxnú teplotu (teplota plášťa sa nastavila na 90 ’C) a pri kontinuálnom pdstraňovani vody sa varila pod spätným chladlCom ďalších 22,5 hodín al,ebo až do okamihu. kedy plynová chromatografia signalizovala skonCenle reakcie 090 X kombinovaného produktu a Izoméru). Zmes sa priviedla na teplotu nižšiu ako 40 °C a premyla vodou (2 x 800

1). Organická vrstva sa zahusťovala destiláciou pri atmosférickom tlaku až do okamihu, kedy došlo k odstráneniu väCšlny hexánu. Zvyšný olej sa ďalšie 2 až 18 hodín zahusťoval vákuovou destiláciou pri 40 °C. Produkt, ktorý sa získal vo forme bezfarebnej tekutiny (810.0 kg, 88.7 X výťažok), obsahoval zmes oleflnových Izomérov (ktoré sa priviedli v nasledujúcom kroku na rovnaký produkt). Hlavným Izomérom bol

2-karboxyetyl-5-metylhex-2-énoveJ kyseliny; za (zvyCaJne 10 až 13 X, stanovené plynovou je považovaný etylester 2-karboxyetyl-5syntetlckom etylester minoritný Izomér chromatografiou)

-metylhex-3-énovej kyseliny.

Popis· Bezfarebná až žltá tekutina.

Plynová chromatografia» 74 až 76 X etylesteru 2-karboxyetyl-5-metylhex-2-énovej kyseliny; 10 až 13 X etylesteru 2-karboxyetyl-5-metylhex-3-énovej kyseliny; 87 až 88 X obidvoch Izomérov celkovo.

^lH NMR. poznámka» Chemické posuny a interakcie sú zaznamenané pre pozorovanú vzorku zmesi pripravenej vyššie popísaným spôsobom. Pozorované integračné výsledky sa vzhľadom na prítomnosť dvoch olefinových izomérov úplne nezhodujú s výsledkami, ktoré by sa dali očakávať pre čistý etylester kyseliny 2-karbraxyetyl-5-metylhex-2-énovej.

‘H NMR CCOC1₃, 200 MHz) » 6 0.91 až 1.02 Cm. 6H). 1.23 až 1.37 Cm. 6H). 1.78 až 1.85 Cm. 1H). 2.16 až 2.23 Cm. 2H). 4.19 až 4.36 Cm. 4H). 7.02 Ct. 1H. J = 7. 9 Hz).

Teplota topenia» Čisté vzorky je možné získať vákuovou destiláciou« 101 až 104 °C pri 146.6 až 159.99 Pa alebo 132 °C pri 666. 6 Pa.

I

Príprava_etylesteru_kyseliny_2-karboxvetvl-3-kvano-5-metylhexánovei

Etylester kyseliny 2-karboxyetyl-5-metylhex-2-énoveJ C 692, 7 kg, 3 034 mol) sa umiestil do 4 000 1 nádoby obsahujúcej kyanid draselný C172,6 kg, 2 650 mol) a 2B etanolu C 700 kg). Výsledná suspenzia sa miešala pri teplote 25 až 40 °C aspoň 18 hodín alebo až do okamihu. kedy sledovanie vysokotlakovej kvapalinovej chromatografle neukázalo menej ako 5 X etylesteru kyseliny

2-karboxyetyl-5-metylhex-2-énoveJ C zvyčajne 22 až 24 hodin). V tomto okamihu sa do suspenzie pridal hexán C 890 1) a potom, pri udržiavaní teploty pod 35 °C. sa do suspenzie pomaly pridávala ľadová kyselina octová C175 kg. 2 914 mol). Do výslednej hustej suspenzie sa pri stálom miešaní pridala voda (820 1) . Po separácii vrstiev sa vodná vrstva extrahovala pomocou hexánu (1 x 890 1). Organické vrstvy sa zlúčili a premyli vodou (1 x 420 1) . Vodná vrstva sa separovala a zvyšný organický roztok sa destiloval pri atmosférickom tlaku až do okamihu, kedy došlo k odstráneniu väčšiny hexánov. Olej sa potom zahusťoval ďalšie 2 až 19 hodín pomocou vákuovej destilácie pri teplote 40 ’C. Produkt sa získal vo forme kvapaliny (752.8 kg. 93.8 X).

Popis i Bezfarebná až oranžová tekutina.

Výsledky vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie« 83 až 86 X etylesteru kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej.

*H NI*IR (DMSO-d_A. 200 MHz). 6 0.92 (t. 6H. J - 6, 1 Hz), 1.15 až

1.21 (m. 6H). 1.23 až 1.36 (m. 1H). 1.54 až 1.68 (m. 2H). 3.25 až

3.33 (m. 1H). 3,97 (d, 1H, J = 6.5 Hz). 4,10 až 4,25 (m, 4H) .

Príprava etylesteru kyseliny 3-kvano-5-,metvlhexáŕiove i

EtO₂C

CN

CO₂Et

CN

CO₂Et

800 1 destilačný pristroj sa naplnil chloridom sodným (21 kg, 359 mol). etylesterom kyseliny 2-karboxyetyl-3-kyano-5metylhexánovej (80.0 kg. 313 mol). dimetylsulf oxidom (238 kg) a vodou (10.8 kg, 600 mol). Zmes sa ohriala na 137 až 148 °C a pri tejto teplote sa udržiavala 8.5 hodiny. Potom sa zmes ochladila na teplotu nižšiu ako 50 °C a ošetrila metyl-ter-c.butyléterom (125 kg). Zmes sa ochladila na 0 až 10 ^eC a po častiach ošetrila vodou (160 1) tak. aby sa teplota udržala pod 40 °C. Po 15 až 30 minútovom miešaní sa uskutočnila separácia fáz a vodná fáza sa extrahovala metyl-fcerc.butyléterom (125 kg) .

±8

Organické extrakty sa zlúčili s prieplachom nádoby, na ktorý sa použilo 25 kg metyl-terc.butyléteru a extrahovali sa vodou C110

1) . Vodná fáza sa odstránila. ľletyl-terc.butyléterová fáza sa zahustila pri použití destilácie pri atmosférickom tlaku približne do teploty vsádzky 65 °C. Vsádzka sa ochladila na 30 až 40 °C a ďalej zahusťovala vákuovou destiláciou až do dosiahnutia prijateľného obsahu rozpúšťadla C<5 X metyl-terc.butyléteru. X plocha plynovej chromatografie). Produkt sa získal vo forme hnedého oleja C 51, 3 kg. 85.7 X).

Popis i Bezfarebný až tmavohnedý olej.

Plynová chromatografia C X plocha)· 86.20 X.

Teplota topenia· Čistené vzorky je možné získať vákuovou destiláciou· 99 až 103 °C pri 173.3 až 199.9 Pa.

^lH NľlR CCDCls. 200 ľlHz) . 6 0.88 až 0.99 Cm. 6H). 1.19 až 1.40 Cm. 4H). 1,57 až 1.69 Cm. 1H). 1.72 až 1.84 Cm. 1H). 2.53 Cdd. 1H. J - 6. 8 Hz. J - 16.6. Hz). 2.70 Cdd. 1H. J = 7. 4 Hz. J = 16.5 Hz).

2.99 až 3.10 Cm. 1H). 4.21 Cg.· 2H. J 7,1 Hz).

Príprava racemickej kvselinv 3-Caminometvl)-5-metvlhexánove 1

NH.

co₂h

800 1 destilačný pristroj sa naplnil etylesterom kyseliny

3-kyano-5-metylhexánovej C50.1 kg. 273 mol) a etylalkoholom 2B C53 kg). Potom sa do zmesi pridal roztok hydroxidu draselného C17,8 kg. 317 mol) vo vode C56 1). pričom sa kontrolovala rýchlosť pridávania tohoto roztoku tak, aby sa teplota vsádzky udržiavala na teplote nižšej ako 25 °C. Zmes sa miešala pri teplote 20 až 25 °C približne Jeden a pol hodiny.

Vsádzka sa premiestila do hydrogenizačného prístroja obsahujúceho hubovitý nikel <15,0 kg, 50 X vodná navlhčenie) a potom sa preliala etylalkoholom 2B <27 kg) . Zmes sa ošetrovala vodíkom pri tlaku 0,345 ľlPa približne počas 19 hodín < zastavil sa prívod vodíka).

Nikel sa odstránil filtráciou a filtračný koláč sa premyl zmesou 39 kg etylalkoholu a 111 1 vody. Do filtrátu sa pridala ladová kyselina octová <22,8 kg, 380 mol) udržujúca vsádzkovú teplotu pod teplotou 40 °C. Vsádzka sa najprv ohriala na 70 až 75 °C s delom rozpustenia pevných látok a potom sa pomaly ochladila na teplotu 0 až 5 s delom vykryštalizovania produktu.

Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a premyla 160 1 izopropylalkoholu, ktorý sa najprv ochladil na teplotu 0 až 5 ^eC.

Vlhká pevná látka sa vysušila pri vákuu pri teplote 35 až 45 °C vo vákuovo etážovej sušičke <28 hodín) a poskytla 31.4 kg <75.1 X) racemickej kyseliny 3-aminometyl-5-metylhexánovej.

I «

Produkt sa ucCil pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie <HPLC) a nukleárnej magnetickej rezonancie CNMR) . Vodný obsah v tomto produktu predstavoval 9.51 hm. X C Kati Fischer). Produkt môže obsahovať rôzne množstvo vody. pohybujúce sa od takmer bezvodého produktu približne až do obsahu vody 10.2 X Cmonohydrát).

Popis i Biela až nie úplne biela pevná látka.

Vysokotlaková kvapalinová chromatografla. 102.05 X hm./hm.

Teplota topenia· 166.0 až 167.5 °C.

*H NMR <D_a0. 200 MHz). 6 0.86 až 0.90 <m. 6H). 1,21 <t. 2H. J 7.0 Hz). 1.62 až 1,69 <m. 1H). 2.12 až 2.35 Cm. 3H). 2.94 až 3.00 Cm. 2H) .

Príprava racemickei kvsellnv 3-(ainlnometvl)-5-metvlhexánove i co₂h

000 1 destilačný pristroj sa naplnil etylesterom kyseliny

2-karboxyetyl-3-kyano-5-metylhexánovej ¢286 kg, 1 120 mol) a metylalkoholom ¢100 1). Roztok hydroxidu draselného ¢60,8 kg, 1 946 mol) v metylalkohole ¢260 1) sa pridal kontrolovanou rýchlosťou tak, aby teplota vsádzky neprekročila 20 až 35 °C. Do vsádzky sa pridal prieplach 40 1 metylalkoholu. zmes sa ohriala na refluxnú teplotu a 4 až 5 hodín sa varila pod spätným chladičom. Vsádzka sa ochladila na 25 až 30 °C a pridal sa roztok hydroxidu draselného ¢121,6 kg, 2 167 mol) vo vode ¢200 1) tak.

aby sa teplota vsádzky udržala pod 50 °C.

Vsádzka sa zahustila vákuovou destiláciou približne na objem 580 1. Potom sa pridalo 100 1 vody a v destilácii sa pokračovalo až do dosiahnutia objemu približne 510 1.

I ·

I ¹

Vsádzka sa premlestlla do 800 1 hydrogenlzačného prístroja obsahujúceho 44.8 kg hubovitého nikla ¢50 X vodná vlhkosť), spolu so zmesou 20 1 vody a 30 kg etylalkoholu 2B. čo predstavuje prieplach. Zmes sa ošetrovala vodíkom pri tlaku 0.345 HPa približne počas 19 hodín ¢zastavil sa prívod vodíka).

Do vsádzky sa pridalo 58 kg etylalkoholu 2B a nikel sa odstránil filtráciou. Filtračný koláč sa premyl zmesou 100 kg etylalkoholu 2B a 270 1 vody.

Filtrát sa kontrolovanou rýchlosťou premiestll do 2 000 1 destilačného prístroja obsahujúceho 222 kg ¢3 967 mol) ladovej kyseliny octovej pri teplote 50 až 60 °C, pri ktorej bol kontrolovaný vývoj plynu a teplota sa udržiavala v teplotnom rozmedzí od 50 °C do 60 °C. Prieplach 40 1 vody sa pridal vo vsádzky a teplota sa najprv zvýšila na 70 až 75 °C s delom rozpustenia pevných látok a potom sa pomaly znižovala na 0 až 5 °C.

Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a premyla sa 570 1 Izopropylalkoholu.

Vlhká pevná látka sa vysušila pri vákuu pri teplote 35 až 45 °C vo vákuovej etážovej sušičke (22 hodín) a poskytla 108,1 kg (72.7 X) racemickej kyseliny 3-aminometyl-5-metylhexánovej.

Produkt sa určil pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie (HPLC) a nukleárne magnetickej rezonancie (NI*1R) . Vodný obsah v tomto produkte predstavoval 1.68 hm. X (Karí Fischer). Produkt môže obsahovať rOzne množstvo vody. pohybujúce sa od takmer bezvodého produktu až do obsahu vody 10.2 X (monohydrát).

Popis i Biela až nie úplne biela pevná látka.

Vysokotlaková kvapalinová chromatografla· 99.67 X hm./hm.

* 1 _t ¹I ¹

Teplota topenia· 166.0 až 167.5 °C.

*H NHR (D_a0. 200 ľlHz) « 6 0.88 až 0.92 (m. 6H). 1,23 (t. 2H, J 6.9 Hz). 1.64 až 1.70 (m. 1H). 2,13 až 2.37 (m. 3H). 2.96 až 3.01 (m. 2H).

Rezolúcia racemickej kyseliny 3-(aminometvl)-5-metvlhexánovej

Roztok 3 Z hm./hm. vody v izopropylalkohole sa pripravil, zmiešaním vody (9 kg) a izopropylalkoholu C 291 1) v 400 1 reaktore. Tento postup sa zopakoval. Rozpúšťadlo sa uložilo v umelohmotných sudoch a použilo v prípade potreby.

401) 1 destilačný pristroj sa naplnil racemickou kyselinou

3-aminometyl-5-metylhexánovou ¢29,7 kg, 168 mol). kyselinou

S-C+)-mandľovou ¢39.3 kg. 258 mol) a 3 X roztokom obj./obj. vody a izopropylalkoholu ¢244 kg) pripraveným predtým. Zmes sa najprv ohriala s cielom rozpustenia pevných látok ¢približne 65 až 80 °C). ochladila a naočkovala S. S-solou s cielom kryštalizácie zmesi diastereoizomérnych soli kyseliny mandlovej. obohatenej

S.S-izomérom. Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a premyla 3 X roztokom vody a izopropylalkoholu ¢21,5 kg). ¢Pomer S/R izomérov» 93.7 X S>6. 3 X R. Pevnú látku je možné pripadne v tomto stupni sušiť alebo vniesť do ďalšieho kroku vo forme rozpúšťadlom navlhčenej pevnej látky).

Vlhká sol sa umiestila do 400 1 destilačného pristroja spolu s kyselinou ¢5)^+)-mandľovou ¢5.8 kg. 38 mol) a 3 X roztoku vody a izopropylalkoholu ¢121 kg). Zmes sa ohriala s cielom rozpustenia pevných látok ¢približne na 65 až 80 °C). ochladila sa a v prípade potreby naočkovala S. S-solou s cielom kryštalizácie zmesi diastereoizomerlckých soli kyseliny mandlovej ďalej obohatených S, S-lzomérom. Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a preliala 3 X roztokom vody a izopropylalkoholu ¢33,3 kg). Pevnú látku je možné v tomto štádiu vysušiť, alebo je možné je vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom navlhčenej pevnej látky ¢ pomer S/R Izoméru» 99, 5 X S/0. 5 X R). Suchá S, S-sol má zvyčajne nasledujúce vlastnosti.

Popis» Biela až nie úplne biela pevná látka.

Teplota topenia» 133 až 134 °C.

*H NMR ¢0^0. 200 MHz). 6 0.87 až 0.92 ¢111. 6H). 1.24 ¢^ 2H. J =

7.2 Hz. 2H). 1,55 až 1.76 ¢111, 1H). 2.11 až 2.52 ¢111. 3H). 3.00 ¢d.

J = Ľ. 2 Hz. 2H). 5.07 (s. 1H). 7.43 (s. 5H) .

Vlhká sol sa premiestila do 400 1 reaktora s tetrahydrofuránom (195 1) a vodou (10 kg). Zmes sa ohriala na 60 až 65 °C a ochladila na 0 až 5 °C. Surová (S)-Izobutyl GABA vo forme pevnej látky sa Izolovala v odstredivke a prepláchla zmesou tetrahydrofuránu (28 1) a vody (1 kg). Pevná látka sa mOže v tomto stupni vysušiť, alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom navlhčenej pevnej látky (pomer S/R izomérov» 100 Z S»<0.05 X R izoméru (nie je určitelné)).

Vlhká pevná látka sa premiestila do 200 1 destilačného pristroja s izopropylalkoholom (113 1) a vodou (38 kg). Zmes sa ohriala s cieľom rozpustenia pevných látok (približne 75 až 80 °C). ešte v horúcom stave prefiltrovala a ochladila na 0 až 5 °C s cieľom kryštalizácie (S)-Izobutyl GABA. Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a preliala 25 1 lzopropylalkoholu. Vlhká pevná látka sa vysušila vo vákuovej etážovej sušičke pri vákuu pri teplote 35 až 45 °C a poskytla 7,4 kg (S)-izobutyl GABA.

Popis» Biela až nie úplne biela pevná látka.'

Vysokotlaková kvapalinová chromatografia« 99,4 X hm./hm.

Chirálna čistota (vysokotlaková kvapalinová chromatografia)« 100 X S; R-lzomér nebol zistený (dolná hranica detekcie 0.05 X).

Teplota topenia» 177 až 179 °C (rozkladá sa).

^lH NMR (D_a0, 200 MHz)» 6 0. 88 až 0.92 (m, 6H). 1.23 (t. 2H. J 6.9 Hz). 1.64 až 1.70 (m. 1H), 2.13 až 2.32 (m. 3H). 2.96 až 3.01 (m. 2H).

Rezolúcia racemicke j kyseliny 3-(aminometvl)-5-metvlhexánove 1

Roztok 3 X obj./obj. vody v izopropylalkohole sa pripravil zmiešaním vody (5.7 kg) a lzopropylalkoholu (184 1) v 400 reaktore. Rozpúšťadlo sa uložilo v umelohmotných sudoch a použilo v prípade potreby.

000 1 reaktor sa naplnil racemlckou kyselinou 3-aminometyl-5-metylhexánovou ¢117.6 kg. 673 mol). 2 000 1 destilaCný pristroj sa naplnil vodou C 36 1). kyselinou S-(+)-mandľovou (153.0 kg. 1 006 mol) a izopropylalkoholom <1 170 1). Zmes kyseliny mandľovej sa ohriala na 55 až 65 °C a výsledný roztok sa premiestil do reaktora obsahujúceho racemickú kyselinu 3-aminometyl-5-metylhexánovú. Vsádzka sa ohriala na 50 až 65 °C a pri tejto teplote sa udržiavala až do úplného rozpustenia pevných látok.

C Poznámka t Vsádzka sa ohriala a udržiavala na minimálnej teplote nevyhnutnej na rozpustenie pevných látok. Clm sa dosiahla mlnlmallzácla kyselinou katalyzovanej reakcie racemlckej kyseliny

3-aminometyl-5-metylhexánovej na príslušný laktám. Tento rozklad je vzhladom na to. že znižuje výťažok produktu, nežiadúci.3

Zmes sa ochladila na 40 až 45 °C, naočkovala S. S-solou (20 g) a ďalej ochladila na 20 až 25 °C s delom kryštalizácie zmesi diastereoizomerických soli kyseliny mandľovej. obohatených S, S-izomérom. Po tom. ako sa teplota udržiavala aspoň 12 hodín na 20 až 25 °C. sa pevná látka Izolovala v odstredivke a preliala už predtým pripraveným 3 % roztokom vody a izopropanolu (100 kg).

E Poznámka· Pomer S/R Izoméru· 92,5 % S«7. 5 X R. Pevnú látku v tomto štádiu Je možné vysušiť. alebo je vniesť do ďalšieho reakCného kroku ako rozpúšťadlom navlhCenú pevnú látku.]

Rozpúšťadlom navlhCená S,S-sol sa umiesti do 800 1 reaktora. 800 1 destilačný pristroj sa naplnil vodou (14,4 kg), kyselinou (S)-(-·-)-mandľovou (23,0 kg, 151 mol) a Izopropylalkoholom (468 1) . Zmes kyseliny mandlovej sa ohriala na 65 až 70 °C a výsledný roztok sa premiestil do reaktora obsahujúceho rozpúšťadlom navlhCenú sol. Vsádzka sa ohrievala na 60 až 70 °C až do okamihu, kedy došlo k úplnému rozpusteniu pevných látok, alebo, ak nedošlo k rozpusteniu pevných látok, dokiaľ teplota vsádzky nedosiahla 70 °C.

CPoznámka t Vsádzka sa ohriala a udržiavala na minimálnej teplote nevyhnutnej na rozpustenie pevných látok alebo na dosiahnutie 70 °C, čim sa dosiahla mlnlmallzácla kyselinou katalyzovaného rozkladu na príslušný laktám. Tento rozklad je vzhladom na to, že znižuje výťažok produktu, nežladúcl.3

Zmes sa ochladila na 50 až 55 °C. OCkovanie S. S-soľou pri tomto teplotnom rozmedzí je síce možné, ale zvyčajne nie je na indukovanie kryštalizácie, alebo pre ďalšie dlastereolzomerlcké obohacovanie, potrebné. Vsádzka sa ďalej ochladila na 0 až 5 °C S cieľom kryštalizácie zmesi diastereoizomerických solí kyseliny mandľovej obohatenej S. S-izomérom. Po tom. ako sa teplota udržiavala aspoň 12 hodín v teplotnom rozmedzí od □ do 5 °C, sa pevná látka Izolovala v odstredivke a preliala, už predtým pripraveným, 3 % roztokom vody a izopropanolu C100 kg).

C Poznámka· Pomer S/R izomérov· 98.6 % S>1.4 % R. Pevná látka sa môže v tomto štádiu vyslišlť alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom navlhčenej pevnej látky. Suchá

S,S-soľ má zvyčajne nasledujúce vlastnosti.

Popis· Biela až nie úplne biela pevná látka.

Teplota topenia· 133 až 134 °C C36832 x 883.

*H NMR CD_a0. 200 MHz), 6 0.87 až 0.92 Cm. 6H). 1,24 Ct. J «= 7.2 Hz. 2H). 1,55 až 1.76 Cm. 1H). 2.11 až 2.52 Cm. 3H). 3.00 (d. J =

6.2 Hz. 2H). 5.07 (s, 1H). 7.43 Cs. 5H) . 3

800 1 reaktor sa naplnil vodou C 31 1), S.S-soľou navlhčenou rozpúšťadlom a tetrahydrofuránom C595 1). Zmes sa ohriala na 50 až 55 °C a potom sa ochladila na 0 teplotaO až 5 °C udržiavala aspoň Izolovala v odstredivke a preliala až 5 °C. Po tom. ako sa 12 hodín, sa pevná látka tetrahydrofuránom C50 1)

2b a potom lzopropylalkoholom C50 1).

[Poznámkaí Pomer S/R Izomérovt 99.94 % S«0.06 % R. Pevná látka sa mOže v tomto štádiu vysušiť alebo vniesť do ďalšieho reakčného kroku vo forme rozpúšťadlom navlhčenej pevnej látky.3

900 1 reaktor sa naplnil vodou ¢155 1). rozpúšťadlom navlhčeným ĽI-1008 a lzopropylalkoholom C 465 1). Zmes sa ohriala s cielom rozpustenia pevných látok <približne na teplotu 75 až 80 °C). preflltrovala v ešte horúcom stave a potom ochladila na 40 až 54 °C, naočkovala produktom CI-1008 (10 g) a ďalej ochladila na 0 až 5 °C s cielom kryštalizácie CI-1008. Pevná látka sa Izolovala v odstredivke a preliala lzopropylalkoholom C50 1).

Vlhká pevná látka sa vysušila vo vákuovej etážovej sušičke pri 35 až 45 °C a poskytla 32.4 kg CI-1008 ¢60.4 X výťažok).

Popis> Biela až nie úplne biela pevná látka.

Vysokotlaková kvapalinová chromatografia ¢HPLC)t 100.32 X hm./hm.

Chirálna čistota <HPLC)« 100 % S. R-4.zomér nebol zistený C dolná hranica detekcie 0. 05 X).

*H NMR ¢0=.0. 200 FlHz) » 6 0.86 až 0.90 ¢111. 6H). 1.21 ¢^ J «= 7.1 Hz). 1.62 až 1.65 ¢111. 1H). 2.15 až 2.35 ¢111. 3H). 2.94 až 2.99 ¢111. 2H). CCD 25863.

Teplota topenia· 177 až 179 °C ¢rozkladá sa) .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom ^CO2^R2 v ktorom sú R_x a R_a zhodné alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
2. Zlúčenina podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým. že Ri a R_a znamenajú etylovú skupinu.
3. Zlúčenina s všeobecným vzorcom alebo

CN v ktorom FI znamená atóm vodíka, alkalický kov alebo kov alkalických zemín a Ri znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu. benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až G atómami uhlíka.
4. Zlúčenina podlá nároku 3, vyznačujúca sa tým, že FI znamená atóm sodíka alebo draslíka.
5. Zlúčenina, ktorou je sol kyseliny mandlovej a kyseliny

3-C amlnometyl)-5-metylhexánovej.
6. Zlúčenina podlá nároku 5. vyznačujúca sa tým. že uvedenou mandľovou kyselinou je kyselina C S)-mandľová a uvedenou kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina C S)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
7. Zlúčenina podľa nároku 5. vyznačujúca sa tým. že uvedenou mandľovou kyselinou je kyselina (R)-mandľová a uvedenou kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina (R)-3-Caminometyl)-5-metylhexánová.
8. Zlúčenina podľa nároku 5. vyznačujúca sa tým. že uvedenou mandľovou kyselinou je kyselina (R)-mandľová a uvedenou kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina (R)-3-C aminometyl)-5-metylhexánová.
9. Zlúčenina podľa nároku 5. vyznačujúca sa tým. že uvedenou mandľovou kyselinou je kyselina <S)-mandľová a uvedenou kyselinou 3-(aminometyl)-5-metylhexánovou je kyselina (R)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová.
10. SpOsob získania kyseliny (S)-3-Caminometyl)-5-metylhexáriovej z kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej. . v y z ’ ^{1 1} .

načujúcl sa tým. že zahrnuje·

a. zlúčenie kyseliny C±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a kyseliny (S)-mandľovej vo vode. alkohole alebo zmesi vody a alkoholu;

b. umožnenie vzniku zrazeniny;

c. zavedenie zrazeniny do polárneho aprotlckého rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotlckého rozpúšťadla a vody za vzniku

I suspenzie; a

d. izoláciu pevnej látky a suspenzie.
11. SpOsob podľa nároku 10. vyznačujúci sa tým. že sa kyselina C±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánová a kyse29 lina CS)-mandľová zlúčia v 3 lzopropylalkohole.

% obj./obj. roztoku vody v
12. SpOsob podľa nároku 10. vyznačujúci sa tým. že sa kyselina C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánová a kyselina CS)-mandľová zlúčia v metanole a lzopropylalkohole.
13. SpOsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že uvedeným polárnym aprotlkcým rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid.
14. SpOsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým. že plránym aprotickým rozpúšťadlom je tetrahydrofurán.
15. SpOsob prípravy kyseliny <±)-3-<aminometyl)-5-metylhexánovej. vyznačujúci sa tým. Že zahrnuje*

a. kondenzáciu lzovaléraldehydu s ’COoR· \co₂r₂ prevažne za vzniku

b. uvedenie do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku .CN ^Rl°2 co₂r₂ dekarboxyláclu

CN za vzniku

CN hydrolýzu hydroxidom alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín;

e. a hydrogenlzáclu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku -kyseliny <±)-_r3-<amlnometyl)-^j5—metylhexánovej, v ktorej R_x a R_Ä sú zhodné alebo odlišné a znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka.
16. Spôsob podľa nároku 15. vyznačujúci sa t ý m, že Ri a R_a zlúčeniny s všeobecným vzorcom

C0₂Ri co₂r₂ znamená etylovú skupinu.
17. Spôsob podľa nároku 15, tým. že lzovaléraldehyd a vyznačujúci sa ^C02^r1 ^co2^R2 kondenzujú v prítomnosti di-n-propylamínu a kyseliny octovej.
18. SpOsob podľa nároku 15. vyznačujúci sa tým. že uvedeným zdrojom kyanidu je kyanid draselný.
19. SpOsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým. že uvedeným hydroxidom alkalického kovu je hydroxid draselný.

20. SpOsob podľa nároku 15. vyznač u j ú c i sa tým. že sa uvedená hydrogenizácia uskutočňuje v prítomnosti vodíka a hubového nikla. 21. SpOsob podľa nároku 15, vyznač u j ú c 1 sa

tým. že ďalej zahrnuje rozpustenie kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej za vzniku kyseliny C S)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej.
22. SpOsob získania kyseliny CS)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej z kyseliny C ±)-3-C_taminometyl) -5-metylhexánovej. vyznačujúci sa tým, že zahrnuje»

a. zlúčenie kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej a kyseliny C S)-mandľovéj vo vode. alkohole alebo zmesi vody a alkoholu:

b. umožnenie vzniku zrazeniny;

c. zavedenie zrazeniny do polárneho aprotlckého rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotlckého rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a

d. izoláciu pevnej látky a suspenzie.
23. SpOsob prípravy kyseliny C±)-3-Caminometyl)-5-metylhexánovej. vyznačujúci sa tým. že zahrnuje»

a. kondenzáciu lzovaléraldehydu s ’COoRi ^XxCO₂R₂ prevažne za vzniku

b. uvedenie do reakcie so zdrojom kyanidu za vzniku

c. dekarboxyládu za vzniku karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín;

d. a hydrogenlzáclu karboxylátu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy za vzniku kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej.
24. SpOsob podlá nároku 15. vyznačujúci sa tým, že Ri a R_a zlúčeniny s všeobecným vzorcom

CO₂Rj.

_ znamená etylovú skupinu.

uj₂k₂
25. Spôsob podľa nároku 23. vyznačujúci sa tým. Že izovaléraldehyd a ^*C0₂R₁ ^co₂r₂ kondenzujú v prítomnosti di-n-propylamlnu a kyseliny octovej.
26. Spôsob podľa nároku 23. vyznačujúci sa tým. Že uvedeným zdrojom kyanidu Je kyanid draselný.
27. Spôsob podľa nároku 23. vyznačujúci sa tým. Že sa uvedená hydrogenlzácla uskutočňuje v prítomnosti, vodíka a hubového nikla.
28. Spôsob podľa nároku 23. vyznačujúci sa tým. Že ďalej zahrnuje rozpustenie kyseliny. C+)-3-( aminometyl)I ,

-5-me,tylhexáno0ej za vzniku kyseliny (S)-3-( aminometyl)-5-metyľhexánovej.
29. Spôsob podľa nároku 28. vyznačujúci sa tým. že rezolučný krok zahrnuje«

a. zlúčenie kyseliny (±)-3-(aminometyl)-5-metylhexánovej a kyseliny (S)-mandľovej vo vode. alkohole alebo zmesi vody a alkoholu;

b. umožnenie vzniku zrazeniny;

c. zavedenie zrazeniny do polárneho aprotlckého rozpúšťadla alebo zmesi polárneho aprotlckého rozpúšťadla a vody za vzniku suspenzie; a

d. izoláciu pevnej látky a suspenzie.