SK15599A3 - Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists - Google Patents

Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists Download PDF

Info

Publication number
SK15599A3
SK15599A3 SK155-99A SK15599A SK15599A3 SK 15599 A3 SK15599 A3 SK 15599A3 SK 15599 A SK15599 A SK 15599A SK 15599 A3 SK15599 A3 SK 15599A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
dichloromethane
added
solution
evaporated
Prior art date
Application number
SK155-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Derek B Lowe
Wei K Chang
Joseph A Kozlowski
Joel G Berger
Robert Mcquade
Allen Barnett
Margaret Scherlock
Wing Tom
Sundeep Dugar
Lian-Yong Chen
John W Clader
Samuel Chackalamannil
Yuguang Wang
Stuart W Mccombie
Jayaram R Tagat
Susan F Vice
Wayne D Vaccaro
Michael J Green
Margaret E Browne
Theodros Asberom
Craig D Boyle
Hubert B Josien
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of SK15599A3 publication Critical patent/SK15599A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Predkladaný vynález sa týka di-N-substituovaných piperazínov a 1,4-disubstituovaných piperidínov použiteľných na liečenie chorôb rozpoznávania, farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny, spôsobov liečenia použitím týchto zlúčenín a použitie týchto zlúčenín v kombinácii s acetylcholinesterázovými inhibítormi.
Doterajší stav techniky
Alzheimerovej chorobe a ďalším chorobám rozpoznávania bolo venované v poslednom čase mnoho pozornosti, ale dosiaľ nebolo liečenie týchto chorôb veľmi úspešné. Podľa Melchioree a kol. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), zlúčeniny, ktoré selektívne antagonizujú M2 muskarínne receptory, hlavne vo vzťahu k Ml muskarínnym receptorom, by mali byť aktívne proti chorobám rozpoznávania. Baumgold a kol. (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317) opisujú 3-a-chlórimperialín ako veľmi selektívneho M2 muskarínneho antagonistu.
Predkladaný vynález sa týka objavu skupiny di-N-substituovaných piperazínov a 1,4-disubstituovaných piperidínov, z nich niektoré majú dokonca ešte väčšiu M2 selektivitu, ako 3-a-chlórimperialín. Logemann a kol. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286-296) opisuje niektoré di-N-substituované piperazíny, ale nejde o tie, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu. Navyše o zlúčeninách z práce Logemanna a kol. nie je opísané, že by boli aktívne proti chorobám rozpoznávania.
12149
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) :
n3
d) vrátane všetkých izomérov a farmaceutický prijatých solí, esterov a solvátov týchto zlúčenín, kde jedno z Y a Z je N a druhé je N, CH, alebo C-alkyl,
X je -0-, -S-, —SO—, -NR6-, -C0-, -CH2, -CS, -C(OR5)2-,
-C(SR5)2-, -CONR20-, -C(alkyl)2-, -C(H)(alkyl)-, -NR-°-SO?-,
-SO2-NR20-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-,
-CHO
O-C-alkyl
O II
NH-C-NHN(R37)2 O-alkyl
CO CO (CH2)o-3 (CH2)o-3
-N-CO- -N-COR38 i
NH i
-CH3
12149
12149 vybranými skupinami R3, benzyloxyalkyl, hydroxy-C2 vodík, acyl, alkyl, alkoxyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny skladajúcej sa z alkylu a karbonylu, cykloalkenyl, bicykloalkyl, arylalkenyl, benzyl, benzyl substituovaný až tromi nezávisle cykloalkyl, polyhalogenylacyl, až C20alkyl, alkenyl karbonyl, alkylarylsulfonyl, alkoxykarbonylaminoacyl, alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl, navyše, pokial X je -CH2-, potom R je prípadne -OH, ďalej, pokial X nie je N, potom R je prípadne hydroxymetyl, ďalej R a X prípadne tvoria spolu skupinu Prot-(NOAA) r-NH-, kde r je celé číslo 1 až 4, Prot je skupina chrániaca dusík a pokial r je 1, NOAA je prírodná aminokyselina alebo jej enantiomér, alebo pokial r je 2 až 4, každé NOAA je peptid z nezávisle vybraných prírodných aminokyselín alebo jeho enantiomér,
R1 a R21 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, bicykloalkylu, alkinylu, kyanoskupiny, aminoalkylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, hydroxiaminidu, fenylalkylu, alkylkarbonyloxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu,
H, -OH, (za predpokladu, že R1 a R21 nie sú ani jedno -OH a Y nie je N), formyl, -COalkyl, -COacyl, -COaryl a hydroxyalkyl, navyše R' a R”’ pripadne tvoria skupinu =CH7, =Ν-ΟΡ\ =N-CN, =N-N(R').,
12149 =CH-alkyl, alkylén, -C-(alkyl)2 alebo =C(halogén)2, navyše R1 a R21 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, prípadne tvoria skupinu
alebo R1 a R21 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené prípadne tvoria nasýtený heterocyklus skladajúci sa z 3 až 7 atómov uhlíka, z ktorých jeden alebo viac sú nepovinne substituované alkylom a jedna alebo dve skupiny sú nezávisle vybrané z S, 0, a N-R20,
R3, R4, R22, R24 a R25 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z alkylu. H, halogénu, alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného nitroskupinou alebo aminoalkylom, halogénalkylu, polyhalogénalkylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, sulfonylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylamínu, formylu, alkyltiolu, polyhalogénalkoxylu, acyloxylu, trialkylsilylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, acylu, alkoxykarbonylu, acylu, alkoxykarbonylu, alkylsulf inylu, -OCONH·.·, -OCONH-al kýlu, alkylaminoalkylu, dialkylaminoalkylu, -COOH, -CON (R0) -OCON(alkyl) 2, -NHCOO-alkylu, -NHCO-alkylu, fenylu, hydroxyalkylu alebo morfolínu, každé R5 a R? je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a alkylu, za predpokladu, že X je C (OR5), alebo C (SR5) , dve skupiny R! v X sú prípadne spojené tak, že tvoria - (CRľ0_·) F-, kde p je celé číslo 2 až 4,
R' je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, arylalkylu, cykloalkylu, arylu a arylu substituovaného RJ a R’ tak ako sú definované v predkladanom vynáleze,
12149
- 6 každé Re je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, hydroxyalkylu alebo alkylu alebo dve skupiny R8 sú prípadne spojené tak, že tvoria alkylén,
R9 je H, alkyl, arylalkyl alebo acyl,
R20 je H, aryl alebo alkyl,
R27 a R28 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, hydroxyalkylu, arylalkylu, aminoalkylu, halogénalkylu a indolylalkylu alebo sú R27 a R28 prípadne spojené tak, že tvoria alkylén,
R29 je H, alkyl, -COalkyl, -CO-cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfonyl alebo -SO?-NH-R20,
R30 a R32 sú rovnaké ako R30 a navyše, dve skupiny R33, R31 a R32 tvoria skupinu -(CH2) r- (kde r je 1 až 6) a ešte R31 a R32 sú prípadne hydroxyl, -N(R20)2, -O-acyl, -N (R20) acyl, -OCOOR20 alebo OCON(R20)2,
R33 je aryl alebo heteroaryl s tou výnimkou, že pokial R33 je heteroaryl, potom väzba CO-R33 vedie k uhlíkovému atómu v skupine R33,
R34 je alkyl, cykloalkyl alebo aryl a navyše je R34 prípadne H, pokus R1 a R21 tvoria spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, nasýtený heterocyklus skladajúci sa z 3 až 7 atómov uhlíka a dvoch skupín nezávisle vybraných z S, 0 a NR20,
R35 je -CH2-, -NR202- alebo -0-,
R36 je -NH2, alkyl alebo alkoxyl,
R3' je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a alkylu,
R·’ je -CO-(CH2)o-5-OR5, -S02-(alkyl) alebo
kde q. a qľ sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet q- a qje 2 až 5 a
12149
R39 a R40 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z =0 a (H,H).
V preferovanej skupine zlúčenín Y a Z sú N.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín Y je CH a Z je N.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R je
a X je O, SO, S02, CH2, CH (alkyl), C (alkyl) 2, -CH (OH)- alebo -N (R20) CO.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R3 a R4 sú H a buď R1 je cykloalkyl alebo alkyl a R21 je H, alebo R1 a R21 spolu tvoria =0.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R je
X je O, SO, S02, CH2, CH (alkyl), C (alkyl) 2 alebo -N (R20) CO, R3 a R4 sú H a buď R1 je cykloalkyl alebo alkyl a R21 je H, alebo R1 a R21 spolu tvoria =0 alebo
Γ~\
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín prinajmenšom jedno z R2' a R28 je alkyl.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín jedno z R2' a R·1’ je metyl a druhé je vodík.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R je
12149
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín X je SO2, CH2 alebo N(CH3) -CO-.
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R2 je
R» R3’
R32 O a R30 je H alebo CH3, R31 a R32 sú H a R33 je orto substituovaný aryl alebo heteroaryl, výhodne
V ďalšej preferovanej skupine zlúčenín R2 je r3« r31
R34 je metyl a R31 a R32 sú vodíky.
Preferované konkrétne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú uvedené v tomto dokumente ako zlúčeniny číslo:
17, 18, 25, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 41, 43, 44, 49, 53,
54, 56, 57, 58, 59 , 80, 82, 84, 85, 94 , 98, 100, 108, 121,
126, 127, 137, 145, 151, 152, 154, 155, 162, 166, 178, 179,
181, 185, 190, 191, 194, 199, 214, 215, 216, 225, 247, 253,
256, 257, 337, 339, 340, 341, 349, 351, 367, 409, 459, 479,
488, 489, 490, 500, 501, 502, 503, 505, 506, 507, 515, 516,
517, 555, 562.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I), ktorá už bola definovaná spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
12149
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I) na prípravu farmaceutického prostriedku použiteľného na liečenie chorôb rozpoznávania a neurodegenerativnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob výroby farmaceutického prostriedku skladajúci sa zo zmiešania zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia chorôb rozpoznávania a neurodegenerativnych chorôb, ktoré zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (ľ) pacientovi trpiacemu danou chorobou.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia chorôb rozpoznávania a neurodegenerativnych chorôb, ktoré zahrňuje podávanie účinného množstva kombinácie zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) s acetylcholiesterázovým inhibítorom pacientovi trpiacemu danou chorobou.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je súprava, ktorá obsahuje v oddelených nádobkách v jedinom balení farmaceutickej zlúčeniny určenej na použitie v kombinácii pri liečení chorôb rozpoznávania, keď v jednej nádobke je zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) vo farmaceutický prijateľnom nosiči a v druhej nádobke je acetylcholiesterázový inhibítor vo farmaceutický prijateľnom nosiči, pričom spojené množstvá tvoria účinné množstvo.
Podrobný opis
Pokiaľ nie je vyslovene uvedené inak, potom nasledujúca definícia platí v celom predkladanom vynáleze a nárokoch. Tieto definície platia bez ohľadu nato, či je pojem použitý samostatne alebo v kombinácii s ďalšími pojmami. Preto definícia alkyl piati na alkyl rovnako ako na alkylovú časť alkoxylu, halogénalkylu, atď.
Alkyl predstavuje priamy alebo rozvetvený nasýtený uhľovodíkový reťazec, ktorý sa skladá z 2 až 15 atómov uhlíka, výhodnejšie ·» 1 až 8 atómov uhlíka.
12149
Alkenyl predstavuje priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, ktorý sa skladá z 2 až 15 atómov uhlíka, výhodnejšie z 2 až 12 atómov uhlíka, ktorý obsahuje prinajmenšom jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík.
Alkinyl predstavuje priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec, ktorý sa skladá z 2 až 10 atómov uhlíka, výhodnejšie z 2 až 8 atómov uhlíka, ktorý obsahuje prinajmenšom jednu trojitú väzbu uhlík-uhlík.
Cykloalkyl predstavuje nasýtený uhlovodikový cyklus, ktorý sa skladá z 3 až 12 atómov uhlíka.
Cykloalkenyl predstavuje nasýtený uhľovodíkový cyklus, ktorý sa skladá z 5 až 8 atómov uhlíka a v cykle má prinajmenšom jednu dvojnú väzbu uhlík-uhlík.
Bicykloalkyl predstavuje nasýtený, premostený uhľovodíkový cyklus, ktorý sa skladá z 5 až 12 atómov uhlíka.
Acyl predstavuje zvyšok karboxylovej kyseliny alkyl-CO-, aryl-CO-, aralkyl-CO-, cykloalkyl-CO-, alkylcykloalkyl-COa heteroaryl-CO.
Halogén predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Aryl predstavuje fenyl alebo naftyl nepovinne substituovaný 1 až 5 skupinami R3.
Heteroaryl predstavuje cyklickú skupinu skladajúcu sa z 5 alebo 6 atómov, alebo bicyklickú skupinu skladajúcu sa z 9 alebo 10 atómov, kde prinajmenšom jeden z nich je uhlík a obsahuje prinajmenšom jeden atóm O, S, alebo N, ktorý prerušuje uhľovodíkový cyklus, ktorý ma dostatočný počet π-elektrónov, aby mu poskytoval aromatický charakter. Uhlíkové atómy sú prípadne skupinami R3. Atómy dusíka sú nepovinne skupinami -R70 alebo -COR20.
sú pyridyl, furanyl, tiazolyl, tiadiazolyl, substituované substituované heteroaromatické skupiny tienyl, benzotienyl,
Preferované benzofuranyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, 1,3,5-triazinyl a indolyl.
Polyhalogén predstavuje substitúciu prinajmenšom 2 atómov v skupine, ktorá je označená pojmom polyhalogén.
Hydroxyamidino predstavuje
NHj-C=N-OH.
12149
Azabicyklo predstavuje nasýtený, premostený cyklus skladajúci sa zo 4 až 8 atómov uhlíka a prinajmenšom jedného atómu dusíka.
Sulfonyl predstavuje -S02-.
Sulfinyl predstavuje -S0-.
Alkylén predstavuje -(CH2)q, kde a je celé číslo 1 až 20.
Prírodná aminokyselina (NOAA) označuje kyselinu vybranú zo skupiny skladajúcej sa z alanínu (ala), arginínu (arg), asparagínu (asn), kyseliny asparágovej (asp), cysteínu (cys), glutamínu (gin), kyseliny glutamovej (glu), glycínu, (gly), histidínu (his), izoleucínu (íle), leucínu (leu), lyzínu (lys), metionínu (met), fenylalanínu (phe), prolínu (pro), serínu (ser), treonínu (thr), tryptofanu (trp), tyrosínu (tyr) a valínu (val).
Skupina chrániaca dusík (Prot) označuje skupinu schopnú chránenia dusíku v prírodnej aminokyseline (alebo jej enantiomér) pred reakciou. Preferované skupiny chrániace dusík sú karbobenzyloxy (CBZ), CH3OCO(CH2) 9CO a t-butoxykarbonyl (BOC) . Samozrejme možno použiť akékoľvek prijateľné skupiny chrániace dusík.
Pokiaľ sa premenná objavuje v štruktúrovom vzorci viackrát, napríklad R5 keď X je -C(OR5)2-, potom je taká premenná, ktorá sa objavuje viac než raz, prípadne nezávisle vybraná podľa definície tejto premennej.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu existujú prinajmenšom v dvoch stereo konfiguráciách založených na asymetrickom uhlíku, ku ktorému je pripojené R1, za predpokladu, že R1 a R21 nie sú rovnaké. Ďalšie izoméria sa objavuje pokial X je SO alebo C (OR5) n (kde dve skupiny R5 nie sú rovnaké) alebo pokiaľ R2' alebo R2S nie sú vodík. Vo všeobecnom vzorci (I) ďalej existuje mnoho ďalších možností na stereoizomériu. Všetky možné stereoizoméry podľa všeobecného vzorca (I) spadajú do rámca predkladaného vynálezu.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) existujú v nesolvátovanej rovnako ako v solvátovanej forme, vrátane foriem hydratovaných. Vo všeobecnosti, solvátované formy, vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, ako je voda, etanol a podobne, sú pre účely predkladaného vynálezu rovnaké ako nesolvátované formy.
12149
Zlúčeniny podlá všeobecného vzorca (I) majú pripadne formu farmaceutický prijatelnej soli s anorganickými a organickými kyselinami. Príklady kyselín vhodných na tvorbu soli sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, jablčná, salicylová, maleinová, fumárová, jantárová, askorbová, malónová, metánsulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny, ktoré sú odborníkmi dobre známe. Soli sa pripravujú tak, že sa forma vodnej bázy zmieša s dostatočným množstvom požadovanej kyseliny, čím sa bežným spôsobom vytvorí sol. Formu volnej bázy možno regenerovať tak, že sa na sol pôsobí vhodným zriedeným roztokom bázy, ako je zriedený vodný roztok hydroxidu sodného, uhličitanu draselného, amoniaku alebo hydrogenuhličitanu sodného. Forma volnej bázy sa od príslušnej formy soli trochu líši v niektorých fyzikálnych vlastnostiach ako je rozpustnosť v molárnych rozpúšťadlách, ale inak sú soli pre účely predkladaného vynálezu ekvivalentné k ich príslušným formám volnej bázy.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) možno vyrobiť postupmi, ktoré sú odborníkom známe a sú vyobrazené v nasledujúcich reakčných krokoch:
Všeobecný opis postupov
Zlúčeniny, v ktorých R2 je
O sa pripravujú podľa schémy 1.
12149
Schéma 1:
R4
R33COX alebo
R33COOH/
EDCI/HOBT báza
Pre zlúčeniny, kde R2 je
R34 r3,
R32
Ma medziprodukt podlá všeobecného vzorca (III) sa pôsobí vhodne aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny, RnCO-X, kde X je odstupujúca skupina, ako je halogén alebo OCOCH,. Alternatívne možno pôsobiť na zmes zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (III) a R;iCOOH N-hydroxybenzotriazolom a karbodiimidom, ako je N-etyl-N-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid alebo dicykloi. <ylkarbodiimid, v prite •'sti bázy, ako je trietylamín
12149 a rozpúšťadlá, ako je DMF, čím sa získa zlúčenina podía všeobecného vzorca (I) . Alternatívne sa na medziprodukt podía všeobecného vzorca (IIIc) pôsobí R29-X, kde X a R29 zodpovedajú už uvedenej definícii (s tou výnimkou, že R29 * H) v prítomnosti bázy, ako je trietylamín.
Medziprodukty podía všeobecného vzorca (III) možno pripraviť mnohými rôznymi spôsobmi. Pokiaľ X = CH2 alebo CO, potom možno zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (III) vyrobiť podľa schémy 2.
Schéma 2
Et3SiH (V) TFA
(IHb)
12149
Na arylhalogenid podlá všeobecného vzorca (IV) sa pôsobí alkyllítiom, ako je n-butyllítium alebo t-butyllítium, a následne sa nechá reagovať s RCON (CH3) OCH3, čim sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I) postupom, ktorý už bol opísaný. Navyše možno zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (ľIla) redukovať na alkohol podľa všeobecného vzorca (V) pomocou redukčného činidla, ako je tetrahydroboritan sodný. Zlúčeninu podľa všeobecného vzorca(V) možno tiež vyrobiť tak, že sa pôsobí na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (IV) alkyllítiom spôsobom, ktorý už bol· opísaný, a následne reakciou s RCHO. zlúčenina podľa všeobecného vzorca (V) sa prevádza zlúčeninou podľa všeobecného vzorca (Illb) tak, že sa na zlúčeninu podlá všeobecného vzorca (V) pôsobí redukčným činidlom ako je trietylsilan, v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina trifluoroctová.
Zlúčeniny podľa všeobecných vzorcov (la), (Ib) a (Ic) sa pripravujú podobným postupom podlá schémy 3.
Schéma 3
12149 (la) (Ib)
Medziprodukt podlá všeobecného vzorca (Hla) sa pripravuje postupom podlá schémy 2, oddelí sa a potom sa prevádza na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (la) postupne podľa schémy 2.
Ďalšie zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu možno pripraviť podobným postupom ako v schémach 2 a 3, kde aryllítium odvodené od zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (IV) nechá reagovať s rôznymi elektrofilmi. Napríklad, zlúčeniny, kde X je NHCO alebo N(alkyl)CO sa pripravujú postupom opísaným v schéme 4.
Schéma 4
(Id)
12149 (ld)
NaH alkyl-l
Medziprodukt podľa všeobecného vzorca (IV) sa nechá reagovať s alkyllítiom postupom, ktorý už bol opísaný, a následne sa pridá izokyanát RNCO. Medziprodukt sa oddelí a potom sa prevádza na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (Id) postupom podľa schémy 1. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (Id) sa prevádza na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (Ie) tak, že sa nechá reagovať s alkyljodidom, ako je metyljodid, v prítomnosti vhodnej bázy ako je hybrid sodný.
Medziprodukt podľa všeobecného vzorca (IV) sa pripravuje jedným z nasledujúcich postupov.
Schéma 5
Medziprodukt podľa všeobecného vzorca (IVa)
1) NH3 (aq), Nal
DMSO
2) NaBHí/BFí eterát (VIII)
12149 (VIII)
Na benzylamin podľa všeobecného vzorca (V) chránený ako trifluoracetamid sa pôsobí halogenačným činidlom, ako je bróm, dibrómdimetylhydantoín alebo bis (trifluoracetoxy)-jódbenzén a oddelí sa vodnou bázou, čím sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (VI). Na tú sa pôsobí derivátom esteru karboxylovej kyseliny, ktorá obsahuje odstupujúcu skupinu, ako je trifluormetánsulfonát v pozícii 2-, a následne chlóracetylchloridom, čím sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (VII). Pôsobením amoniaku a redukciou NaBH4/BF3 eterátom na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (VII) sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (VIII). Pôsobením derivátu N-BOC-4-piperidinónu na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (VIII), výhodne, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je izopropoxid titaničitý a následne pôsobením redukčného činidla, ako je kyanotetrahydridoboritan sodný sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (IVa).
Schéma 6
Medziprodukt podľa všeobecného vzorca (IVb):
R27
(IX) (X) (X) SQCI?
(XI)
AICI3 R3 R* °
Br
(XII)
12149 (XII)
ľ) (CH2OH)2, PhCH3, pTSA
2) K2CO3, MeOH, H2O Br
3) ako Schéma 5
BOC
Derivát piperidín 4-karboxylovej kyseliny podlá všeobecného vzorca (IX) sa oddelí na dusíku pomocou anhydridu kyseliny trifluoroctovej a privedie sa na príslušný chlorid kyseliny podlá všeobecného vzorca (XI) pomocou tionylchloridu. Medziprodukt podlá všeobecného vzorca (IX) sa nechá reagovať s arylhalogenidom v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, čím sa získa zlúčenina podlá všeobecného vzorca (XII). Karbonylová skupina zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (XII) sa oddelí pôsobením etylénglykolu v prítomnosti silnej kyseliny, ako je toluén sulfónová kyselina. Dusík sa oddelí pomocou vhodnej alkoholickej bázy a výsledná zlúčenina sa nechá reagovať s derivátom N-B0C-4-piperidinónu tak ako je uvedené v schéme 5, čím sa získa zlúčenina podlá všeobecného vzorca (IVb).
Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (If) (kde R30 * H) a zlúčenina podľa všeobecného vzorca (II) sa pripravujú postupom uvedeným v schéme 7.
Schéma 7
R
H (XIII) , R4
Ti(O-i-Pr)4
Et2AICN
R3
R
(XIV)
1) R34MgCI
2) HCI / EtOAc
12149
R ✓
x
Na medziprodukt podľa všeobecného vzorca (XIII) sa pôsobí derivátom N-BOC-4-piperidinónu, výhodne, v prítomnosti Lewisovej kyseliny, ako je izopropoxid titaničitý, a následne dietylalumíniumkyanidom, čím sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (XIV). Na tú sa pôsobí Grignardovým činidlom R34MgCl a následnou hydrolýzou vodnou kyselinou sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (IIIc). Zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (IIIc) možno previesť na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (If) a na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (II) postupom uvedeným v schéme 1.
Okrem spôsobov, ktoré už boli opísané, možno zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (Ig) (kde A je 0, S, alebo N-Rz0) pripraviť postupom uvedeným v schéme 8.
Schéma 8
HA'
AH
K a>ei z
R
O (XVI) kyslá katalýza dehydrogenačné činidlo
KOH, etylénglykol zahrievanie
12149
R /R31 (XVII)
ako schéma 1 (^2)2-5 , P \ p3 I A .
K -I- 4 .A „27
W=R29
CO-R33 dg)
V zlúčenine HA-(CH2) 2_5-AH je každé A nezávislé na 0, S alebo N-R20 a každá skupina CH2 je nepovinne substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami. Príklady zlúčeniny HA-(CH2) ľ.5-AH sú
HO HO
Zlúčenina podlá všeobecného vzorca (XV) (kde R je buď R. alebo R») sa pripravuje postupom uvedeným v schémach 7 a 10. Na tú sa pôsobí zlúčeninou HA-(CH2) 2.5-AH, nepovinne v prítomnosti kyslého katalyzátora a dehydratačného činidla. Pokial A je O, kyslý katalyzátor je výhodne organická, protická kyselina, ako je toluénsulfonová kyselina a dehydratačné činidlo je trietylortoformiát. Pokial A je S, slúži Lewisova kyselina, ako je eterát fluoridu boritého, zároveň ako kyslý katalyzátor a dehydratačné činidlo. Výsledný produkt podlá všeobecného vzorca (XVI) sa hydrolyzuje silnou bázou, ako je hydroxid draselný, čim
12149 sa získa zlúčenina podľa všeobecného vzorca (XVII). Tá sa postupmi uvedenými v schéme 1 prevádza na zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (Ie).
Pokial X je S, SO alebo SO2, medziprodukty podľa všeobecného vzorca (III) sa pripravujú postupom uvedeným v nasledujúcich schémach.
Schéma 9
NaBH(OAc)3
BOC
12149
Schéma 10
reduktívna aminácia
Po uvedených reakciách, pokiaľ je to nutné alebo pokiaľ je to žiadúce, nasleduje jeden alebo viacej nasledujúcich krokov, (a) odstránenie akejkoľvek chrániacej skupiny z takto vyrobených zlúčenín, (b) prevedenie takto vyrobenej zlúčeniny na jej farmaceutický prijateľnú soľ, ester a/alebo solvát, (c) prevedenie takto vyrobenej zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I), vrátane oddelenia stereoizomérov podľa všeobecného vzorca (I) .
Na základe uvedeného reakčného postupu bude odborník schopný vybrať východiskové látky, ktoré potrebuje na výrobu akejkoľvek zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I).
V uvedených reakciách je niekedy žiadúce a/alebo nevyhnutné chrániť v priebehu reakcie niektoré skupiny. Použiteľné sú bežne chrániace skupiny, ktoré sú odborníkom známe. Po reakcii alebo po reakciách možno chrániace skupiny odstrániť bežnými postupmi.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca (I) vykazujú selektívnu m2 a/alebo m4 muskarínnu, antagonistickú aktivitu, o ktorej sa dokázalo, že má vzťah k farmaceutickej aktivite na liečenie
12149 chorôb rozpoznávania, ako je Alzheimerova choroba alebo senilná demencia.
Zlúčeniny podía všeobecného vzorca (I) vykazujú farmakologickú aktivitu v testoch, ktorými sa stanovuje ml a m2 muskarínna, antagonistická aktivita. Zlúčeniny sú -vo farmaceutických, terapeutických dávkach nejedovaté. Nasleduje opis testov.
Muskarínna väzobná aktivita
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu sa testujú na ich schopnosť inhibovať väzbu ku klonovaným podtypom. Zdroje receptorov v týchto štúdiách boli membrány zo stabilných transfekovaných CHO bunkových kmeňov, ktoré exprimovali každý z receptorových podtypov. Po fáze rastu boli bunky peletované a následne homogenizované pomocou prístroja Polytron v 50 objemoch 10 mM Na/K fosfátového pufra, pH 7,4 (pufor B). Homogenáty boli centri f ugované počas 20 minút pri teplote 4 °C pri 40 000 x g. Výsledné supernatanty boli vyliate a pelety boli resuspendované v pufri B na výslednú koncentráciu 20 mg vlhkej tkaniny na ml. Tieto membrány boli skladované pri teplote -80°C až do ich použitia vo väzbových testoch opísaných ďalej.
Väzba ku klonovaným, ľudským, muskarínnym receptorom bola uskutočnená pomocou 3H-chinuklidinbenzylátu (QNB) (Watson a kol., 1986). Stručne povedané, membrány (8gg, 20 gg a 14 gg proteínovej vzorky pre membrány obsahujúce ml, m2 a m4) boli inkubované s 3H-chinuklidinbenzylátom (výsledná koncentrácia ΙΟΟρΜ až 200 pM) a zvyšujúcimi sa koncentráciami neznačeného lieku v konečnom objeme 2 ml pri 25 °C počas 90 minút. Nešpecifikovaná väzba bola testovaná v prítomnosti 1 gM atropínu. Inkubácie boli ukončené podtlakovou filtráciou cez GF/B filtre zo sklenených vlákien pomocou filtračného zariadenia Skatron a filtre boli premyté studeným 10 mM Na/K fosfátovým pufrom, pH 7,4. K filtrom bola pridaná scintilačná zmes a vialky boli inkubované cez noc. Vazba rádioligandu bola kvantifikovaná v tekutom scintilačnom čitači (50% účinnosť) ’í'-sledné údaje boli analyzované Lak, aby sa
12149 zistili ich hodnoty IC50 (tj. koncentrácia zlúčeniny požadovanej na inhibíciu väzby o 50%) pomocou počítačového programu EBDA (McPherson, 1985) . Hodnoty afinity (Kí) potom boli stanovené pomocou nasledujúceho vzorca (Cheng a Prosoff, 1973):
K___IC50_ 1 1koncentrácia rádioligandu^ afinita (Kd) rádioligandu
Preto nižšia hodnota Kí indikuje vyššiu väzobnú afinitu.
Aby sa stanovil stupeň selektivity zlúčeniny pri väzbe m2 receptoru, bola hodnota ΚΣ pre receptory ml vydelená hodnotou Kx pre receptory m2. Vyšší pomer ukazuje na vyššiu selektivitu väzby k m2 muskarínnemu receptoru.
Výsledky testov
Kí (nM)
Zlúčenina č. ml m2 m3
17 47,33 0,14 2,26
18 48,37 0,11 0,77
25 337,68 0,55 6,51
31 308,95 0,63 12,10
41 29,9 0,06 1,47
44 36,79 0,11 0,76
84 12,32 0,04 0,06
94 28, 99 0,02 0,76
100 6 497 0,12 3,38
554 0,81 0,01 0,04
590 29,33 0,03 0,80
Pre zlúčeniny uvedené v Tabuľke zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I) boli pozorované nasledujúce rozsahy muskarínnej, antagonistickej aktivity.
ml: 0,01 nM až 106 nM
m2: 0,24 nM až 1900 nM
m3: 0,02 nM až 705 nM
12149
Na prípravu farmaceutických prostriedkov zo zlúčenín podľa všeobecného vzorca (I), sa s aktívnymi zlúčeninami miešajú zlúčeniny schopné zlepšenia ACh uvolňovania a AChaosové inhibítory, farmaceutický prijateľné nosiče sú buď pevné alebo tekuté. Pevné formy prípravku zahŕňajú prášky, tabletky, dispergovateľné tabletky, kapsuly a doplnky. Pevný nosič je jedna alebo viac zlúčenín, ktoré tiež pôsobia ako riedidlá, príchute, rozpúšťadlá, mazadlá, suspendačné činidlá pre tabletky, prípadne sa jedná o zapuzdrujúci materiál.
Tekutá forma prípravku zahrňuje roztoky, suspenzie a emulzie. Ako príklad možno uviesť vodu alebo roztoky vodapropylénglykol pre parenterálne injekcie.
Do vynálezu sú tiež zahrnuté pevné formy prostriedkov, ktoré sú určené na prevedenie, tesne pred použitím, na prostriedky v tekutej forme, buď na orálne alebo parenterálne podávanie. Také tekuté formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Tieto konkrétne prostriedky v tekutej forme sú najčastejšie poskytované v jednotkovej dávkovacej forme a ako také sa používajú na poskytnutie jedinej jednotkovej dávky.
Vynález tiež zahrňuje alternatívne dávkovacie systémy vrátane, ale týmto vymenovaním nie sú obmedzené, dodávania cez kožu. Prostriedky na podávanie cez kožu sú tiež vo forme krémov, mliek a/alebo emulzií a možno ich zahrnúť do kožných náplastí, v ktorých sú buď v matrici náplasti alebo v rezervoári, takých typov, ktoré sú v danej problematike na tento účel bežné.
Výhodne je farmaceutický prostriedok v jednotkovej, dávkovacej forme. V takej forme je prostriedok rozdelený do jednotkových dávok obsahujúcich príslušné množstvo aktívnych zložiek. Jednotková dávkovacia forma je prípadne zabalený prostriedok, kde balenie obsahuje samostatné množstvá prostriedku, ako sú tabletky, kapsuly a prášky vo vialkách alebo ampulkách. Jednotková dávkovacia forma sú tiež prípadne samotné kapsuly alebo tabletky alebo sa jedná o ich určitý počet v balení.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prostriedku sa mení alebo je upravené v rozsahu 1 mg 100 mg podlá konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívnej zložky a zmýšľaného liečenia. To
12149 zodpovedá dávke 0,001 mg/kg až 20 mg/kg, ktorá je prípadne rozdelená do 1 až 3 podaní denne. Prostriedok, pokial je to žiadúce, tiež obsahuje ďalšie terapeutické činidlá.
Dávkovanie sa mení v závislosti na potrebách pacienta, akútnosti liečeného stavu a konkrétnej použitej zlúčenine. Stanovenie vhodnej dávky pre konkrétnu situáciu závisí od úsudku odborníkov v oblasti medicíny. Pre väčšie pohodlie možno celkovú dennú dávku rozdeliť a podávať ju po častiach v priebehu dňa alebo pomocou prostriedkov, ktoré umožňujú nepretržité podávanie. Pokiaľ je použitá zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I), alebo zlúčenina umožňujúca zlepšenie uvoľňovania ACh v kombinácii s inhibítorom acetylcholínesterázu na liečenie chorôb rozpoznávania, potom možno tieto dve aktívne zložky podávať naraz alebo postupne, alebo možno podávať jediný farmaceutický prostriedok zahrňujúci zlúčeninu podľa všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu umožňujúcu zlepšenie uvoľňovania ACh a inhibítor acetylcholínesterázu vo farmaceutický prijateľnom nosiči. Zložky kombinácie možno podávať jednotlivo alebo spoločne v akejkoľvek bežnej orálnej alebo parenterálnej dávkovacej forme, ako sú kapsuly, tabletky, prášky, suspenzie, roztok, doplnky, nosné spreje atď. Dávkovanie inhibítora acetylcholínesterázy je 0,001 mg/kg telesnej hmotnosti až 100 mg/kg telesnej hmotnosti.
Opísaný vynález je ďalej opísaný pomocou nasledujúcich príprav a príkladov,· ktoré nemožno pokladať za obmedzenie rámca predkladaného vynálezu. Alternatívne výroby a analogické štruktúry budú odborníkom úplne zrejmé.
V nasledujúcich príkladoch sú medziprodukty číslované normálnym typom písma, napr. 5. Produkty uvedené tučným písmom, napr. 5.
12149
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny č.4
1) t-BuLi, éter
2) síra
3) LAH
Br __
Roztok bromidu (15,5 g, 0,07 molu) v éteri (650 ml) bol ochladený v kúpeli suchý lad/acetón a potom k nemu bolo po kvapkách pridané t.-butyllitium (100 ml, 1,7 M). Po 3 hodinách miešania bola pridaná prášková síra (4,9 g, 0,15 molu) a v miešaní bolo pokračované počas ďalšej hodiny. Teplota reakčnej zmesi bola ponechaná vystúpiť na laboratórnu teplotu a v miešaní bolo pokračované počas 16 h. Po ukončení reakcie vodou, bol pridaný dietyléter a organická vrstva bola premytá 5% kyselinou chlorovodíkovou, vyjadrené v percentách hmotnostných, vodou, 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a nasýteným roztokom chloridu sodného. Získaný roztok bol odparený a čistený chromatografiou mobilnej fázy 5%, objemových etylacetátov v hexáne (Rf = 0,7, mobilnej fázy dichlórmetán: hexán - 1:1) s tým, že bolo celkom získaných 33 g žltej pevnej látky.
Vzorka produktu bola rozpustená v tetrahydrofuráne (50 ml) ochladená kúpeľom voda/1ad a potom k nej bola pridaná zmes tetrahydridohlinitanu lítneho (0,91 g, 0,02 molu) v 20 ml tetrahydrofurán. V miešaní bolo pokračované počas ďalších 10 minút, potom bolo všetko ponechané ohriať na laboratórnu teplotu a ďalej miešané počas 1 h. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom a reakcia bola ukončená vodou. Potom bola pridaná 10% kyselina chlorovodíková, vyjadrené v percentách hmotnostných, a organická vrstva bola oddelená, premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Po odparení a vysušení za zníženého tlaku bolo získaných 6,6 g žltého oleja.
12149
Tiol (19 g, 124 mmolu) bol rozpustený v dimetylformamide (180 ml), ochladený ľadovým kúpeľom a potom k nemu bol po častiach pridaný hydroxid sodný (4,9 g, 60% suspenzie v oleji, vyjadrené v percentách hmotnostných). V miešaní bolo pokračované počas 1 h. Po kvapkách bol do reakčnej zmesi pridaný 4-fluoracetón (18,7 g, 136 mmolu) a získaná reakčná zmes potom bola miešaná počas 3 hodín za teploty 70 °C. Reakčná zmes bola odparená na rotačnej vákuovej odparke, zriedená etylacetátom a premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok bol odparený na rotačnej vákuovej odparke a odparok bol chromátografovaný na silikagéli (mobilná fáza 20% etylacetátu v hexáne, vyjadrené v percentách objemových), čím bolo získaných 24,5 g (73% molárnych) svetložltej pevnej látky.
K roztoku alkoholu (10,1 g, 40 mmolov) v toluéne (100 ml) bol pomaly pridaný trimetylboroxín (3,3 g, 27 mmolov). Po 4 h boli oddestilované prchavé podiely (teplota olejového kúpeľa = 140 °C až 150 °C) . Po ochladení na laboratórnu teplotu bol pridaný toluén (50 ml) a prchavé podiely boli opäť odstránené destiláciou. Banka s odparkom bola evakuovaná a za velmi zníženého tlaku ohriata na 150 °C. Po spustení za zníženého tlaku cez noc bola takmer biela pevná látka rozpustená v tetrahydrofuráne (100 ml) a bez čistenia použitá ďalej.
12149
Ketón (36 g, 133 inmolov) bol rozpustený v tetrahydrof uráne (200 ml) a následne bol k nemu pridaný katalyzátor (8,8 g v 80 ml tetrahydrofuráne). Po kvapkách bol pridaný komplex boranu s dimetylsulf idom (42 ml, 2 M v tetrahydrof uráne) a reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút. Potom bol rozpustený v etyláté a premytý vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok bol vysušený síranom sodným, prefiltrovaný a odparený, čím bolo získaných 40,3 g ružového oleja.
Roztok sulfidu (40,3 g, 147 mmolov) v dichlórmetáne (600 ml) bol ochladený ladovým kúpeľom a potom k nemu bola po častiach pridaná MCPBA (79,7 g, 70%). Po 1 h miešania bolo všetko ponechané ohriat na laboratórnu teplotu a ďalej miešané počas 4 h. Po zriedení dichlórmetánom bola reakčná zmes premytá 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok bol vysušený síranom sodným, prefiltrovaný a odparený, čím bolo získaných 2,5 g takmer bielej pevnej látky.
Roztok alkoholu (21,4 g, 70 mmolov) a trietylaminu (19,5 ml) v dichlórmetáne (250 ml, bol ochladený ľadovým kúpeľom a potom bol k nemu po kvapkách pridaný metánsulfonylchlorid (6,5 ml, . Po 1 h bola reakcia zriedená dichlórmetánom, premytá 2% kyselinou chlorovodíkovou, vyjadrené v percentách hmotnostných, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená síranom sodným. Po prefiltrovaní a odparení bolo získaných 27 g oleja, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý ďalej.
12149
Zmes mezylátu (vyrobeného z 21,4 g alkoholu), piperazínu (18 g, 0,07 molu) a 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (11,8 g, 0,084 molu) bola miešaná v acetonitrile (200 ml) za zahrievania k varu pod spätným chladičom cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu bol acetonitril odparený na rotačnej vákuovej odparke a nahradený etylacetátom. Roztok bol premytý 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vodou. Po odparení bol odparok chromatografovaný na silikagéli mobilnou fázou etylacetát: hexán -1:3. Bolo získaných 21,9 g (60% molárnych) lepkavej hmoty.
CBZ
Zmes CBZaminu (10,3 g, 19,6 mmolov), 100 ml vody, metanolu (100 ml) a 100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej bola zahrievaná na olejovom kúpeli počas 5 h na teplotu 100 °C. Zmes bola ochladená ladovým kúpeľom a potom bol pridaný 50% hydroxid sodný, vyjadrené v percentách hmotnostných, dokiaľ hodnota pH nebola 9. Potom bol pridaný etylacetát, organická vrstva bola oddelená a premytá vodou. Organická vrstva bola odparená a odparok čistený chromatografiou na silikagéli (mobilnou fázou dichlórmetán : metanol - 50 : 1, nasýtené roztokom amoniaku). Bolo získaných 86% molárnych produktov vo forme hustého oleja.
12149
n^..,ch3 tr a
H
BOC
Amín (1,0 g, 2,5 mmolu), N-BOC-piperidón (0,5 g, 2,5 mmolu) a kyselina octová (0,15 ml) boli rozpustené v dichlórmetáne (20 ml). Potom bol v niekoľkých častiach pridaný triacetát tetrahydridoboritanu sodného (NaBH(OCOCH3) 3 (0,55 g, 3,8 mmolu) a roztok bol miešaný cez noc. Potom bol pridaný dichlórmetán a reakčná zmes bola premytá nasýteným roztokom chloridu sodného. Roztok bol vysušený síranom sodným, prefiltrovaný a odparený. Odparok bol chromatografovaný mobilnou fázou etylacetátom. Bola získaná bezfarebná lepkavá hmota (0,96 g) vo výťažku 65% molárnych.
BOC H
N-BOC zlúčenina (0,87 g, 1,5 mmolu) bola rozpustená v etylacetáte (20 ml) a za miešania k nej bola pridaná 6 N HC1 (3,5 ml). Po 2 h bol pridaný dichlórmetán a roztok bol premytý nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vysušený síranom sodným. Po prefiltrovaní bol roztok odparený a vysušený za zníženého tlaku, čim bol získaný prášok (0,6 g, 85 molárnych).
12149
medziprodukt 1
Zlúčenina č.4
Roztok medziproduktu 1 (0,025 g), N-hydroxybenzotriazolu (0,01 g), kyseliny benzoovej (0,0125 g), trietylamínu (0,01 ml) a N-etyl-N-(3-dimetylamínopropyl)karbodiimidu (0,025 g) v dimetyl f ormamidu (0,3 ml) bol miešaný počas 20 h pri laboratórnej teplote. Po zriedení etylacetátom bola reakčná zmes premytá vodou, roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušená síranom horečnatým a prefiltrovaná cez malý stípček silikagélu mobilnou fázou etylacetátom. Po odparení bola získaná titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy. Po jej rozpustení v dichlórmetáne (0,2 ml) bol pridaný roztok chlorovodíku v dioxáne (4 M, 0,1 ml) v dietyléteri (1,5 m). Po 5 minútach miešania a odstredenia bola suspenzia premytá a odstredená trikrát s dietyléterom a sušená pri laboratórnej teplote v prúde dusíka a potom za veľmi zníženého tlaku, čim bol získaný hydrochlorid. Teplota topenia: 215 °C až 225 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 574.
12149
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny č.17
Zlúčenina č. 17
Zmes medziproduktu 1 z príkladu 1 (0,05 g), dichlórmetánu (1,5 ml), o. -toluoylchloridu (0,1 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného (2 ml) bola miešaná počas 20 h. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a odparená. Ďalej bola čistená preparatívnou TLC, mobilnou fázou 5% objemových metanolu v dichlórmetáne. Hlavný pás bol extrahovaný 50% objemovými metanolu v dichlórmetáne a odparený. Potom bol vyzrážaný, premytý a vysušený hydrochlorid (výťažok = 0,065 g) postupom opísaným v predchádzajúcej príprave. Teplota topenia: 182 °C až 190 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 588.
12149
Príklad 3
Syntéza zlúčeniny č. 28 k___NBoc medziprodukt 3a - Hal = I medziprodukt 3b - Hal = Br
medziprodukt 4
Zlúčenina č. 28
Túto syntézu možno uskutočniť buď s medziproduktom 3a alebo s medziproduktom 3b vyrobeným postupom opísaným v príkladoch 10 a 11. K roztoku medziproduktu 3b (1,86 g) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) za teploty -70°C pod dusíkovou atmosférou bolo pridané n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 1,6 ml) a po 10 minútach miešania bol pridaný roztok N-piperonoyl-N,O-dimetylhydroxylaminu (0,83 g) v tetrahydrofuráne (1 ml). Po 2 h miešania bez chladenia bol pridaný etylacetát, reakčná zmes bola premytá vodou, vysušená síranom horečnatým a odparená. Chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou etylacetát-dichlórmetán bol získaný ako hlavr.á zložka medziprodukt 4 vo forme hustého oleja (1,21 g). Roztok medziproduktu 4 (0,4 g) bol miešaný v etylacetáte (24 mi i a y -icentrovanej kyseline chlorovodíkovej (4,5 ml) pri 1 aborat órľ.«?i
12149 teplote počas 3 h. Všetko bolo zriedené etylacetátom a premyté zvyškom 1 N roztoku hydroxidu sodného. Po extrakcii etylacetátom, premytí nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušení a odparení bola získaná oddelená zlúčenina. Tá potom bola rozpustená v dichlórmetáne (10 ml) a miešaná počas 20 h pri laboratórnej teplote s o.-toluoylchloridom (0,15 g) a hydroxidom sodným (0,8 g) vo vode (10 ml). Reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom, vysušená síranom horečnatým, odparená a chromatografovaná na silikagéli mobilnou fázou 4% objemových metanolu v dichlórmetáne. Odparením čistých frakcií bola získaná voľná báza vo forme peny (0,33 g). Jej malá časť bola rozpustená v dichlórmetáne a bola vyzrážaná hydrochloridová soľ postupom, ktorý už bol opísaný v predošlých prípravách. Teplota topenia: 200°C až 210 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 554.
Príklad 4
Syntéza zlúčeniny č. 30
O <
O
Zlúčenina č. 30
Roztok produktu z príkladu 3 (0,31 g), etanol (15 ml) a tetrahydridoboritan sodný (0,042 g) bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 3 h. Po odparení bola pridaná voda, všetko bolo extrahované etylacetátom, vysušené, odparené a chromatografované na silikagéli mobilnou fázou 10“ objemových metanolu v dichlórmetáne, čim. bol získaný produkt (0,28 q) vo forme bielej peny, ako zmes diastereomércv. Teplota ropenia: 85°C až 95 °C; Hmotnostné spektrum: MH+ = 556.
12149
Príklad 5
Syntéza zlúčeniny č. 31
kl O
CH
Zlúčenina č.31
K roztoku produktu z príkladu 4 (0,1 g) v dichlórmetáne (3 ml) bol pridaný trietylsilan (0,3 ml) a kyselina trifluoroctová (0,12 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 72 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný zvyšok 1 N roztoku hydroxidu sodného, reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom, vysušená, odparená a ďalej čistená preparativnou TLC na silikagélovej doske, mobilnou fázou 5% objemových metanolu v dichlórmetáne. Hlavný pás bol extrahovaný, rozpúšťadlo bolo odparené a potom bolo prevedené bežným spôsobom na hydrochlorid, čím bol získaný biely prášok (0,08 g). Teplota topenia: 210 °C až 215 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 540.
Príklad 6
Syntéza zlúčeniny č. 24
Br
NBoc
NBoc
12149
Zlúčenina č. 24
K roztoku medziproduktu 3b (príklad 10) (1,38 g, v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) bolo za teploty -70°C pod dusíkovou atmosférou pridané n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 1,7 ml). Po 5 minútach miešania bol pridaný roztok 3,4-metyléndioxyfenylizokyanát (surový produkt bol pripravený zahrievaním príslušného acylazidu v toluéne) (0,68 g) v tetrahydrofuráne (5 ml). Po 30 minútach miešania bez chladenia bola pridaná reakčná zmes spracovaná zmesou etylacetát - vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušená síranom horečnatým a odparená. Žiadaná zlúčenina bola izolovaná kolónovou chromatografiou na silikagéli (Rf = 0,4 mobilnou fázou 5% objemových metanolu v dichlórmetáne) a všetko bolo odparené, čím bola získaná svetlohnedá pena (0,54 g).
Malá časť bola prevedená na hydrochloridovú sol postupom, ktorý už bol opísaný. Teplota topenia: 240 eC až 250 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 551.
Roztok voľnej bázy 8 (0,5 g) bol miešaný v etylacetáte (5 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (3 ml) pri laboratórnej teplote počas 2 h. Potom bol pridaný zvyšok vodného roztoku hydroxidu sodného, reakčná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom, vysušená a odparená, čim bola získaná pena (0,35 g'i . Tá (0,12 g) potom bola rozpustená v dichlórmetáne (4 ml) a miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote s 1 N roztokom hydroxidu sodného (5 ml) a o.-toluoylchloridom (0,05 ml). Organická vrstva bola oddelená, odparená a izolovaná preparativna TLC na silikagéli mobilnou fázou 5¾ objemových metanolu v dichlórmetáne. Malá časť bola prevedená na hydrochloridovú soľ bežným postupom. Teplota topenia: 220 °C až 230 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 569.
12149
Príklad 7
Syntéza zlúčeniny č. 25
Zlúčenina č. 25
K roztoku produktu z príkladu 6 (0,08 g) v dimetylformamide (1 ml) bol za miešania pridaný hydroxid sodný (0,044 g) a po 30 minútach bol pridaný metyljodid a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas ďalších 30 minút. Spracovanie zmesi etylacetátvoda, vysušenie, odparenie, čistenie preparativnej TLC a prevedenie na hydrochloridovú sol bolo uskutočnené rovnakým postupom ako v predošlých prípravách. Teplota topenia: 190 °C až 200 °C za rozkl.; Hmotnostné spektrum: MH+ = 583.
Príklad 8
Syntéza zlúčeniny č. 83 a 84 h°2c\zX\ 1)TFAA AICI3i C6H5Br
2) SOCI2 k^NCOCFa ~
O
Br
NH (10) (10)
1) Ti(OiPr)4 °o — ’BOC 2) NaCNL. 13
BOC
12149
Zlúčenina 83
K 96 g kyseliny izonipektinovej bolo za teploty 0 °C pridaných 300 ml anhydridu kyseliny tri fluoroctovej. Po pridaní bola reakčná zmes zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 4 h. Zvyšok anhydridu kyseliny trifluorcctovej bol odstránený za zníženého tlaku a reakčná zmes bola rozpustená v etylacetáte a premytá vodou a odparená, čim bolo získaných 160 q amidu. K 50 q tohto amidu bolo pridaných 300 ml tionylchloridr a reakčná zmes
12149 bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Po tomto čase bol zvyšok tionylchloridu odstránený za zníženého tlaku, čím bolo získaných 54 g chloridu kyseliny.
Do roztoku 10 g chloridu kyseliny v 40 ml brómbenzénu bolo pri laboratórnej teplote pomaly pridaných 11 g chloridu hlinitého a reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 4 h. Potom bola ochladená a naliata do zmesi koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a ladu a produkt bol extrahovaný etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, napoly nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a odparená, čim bolo získaných 16,21 g ketónu.
16,21 g ketónu bolo rozpustených v 200 ml toluéne obsahujúcom 25 ml etylénglykolu a 0,5 g kyseliny p.toluénsulfónovej. Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom s azeotropickým nástavcom, ktorým sa odoberala voda, do toho času, kým sa už netvorila ďalšia voda. Reakčná zmes bola odparená, čím bolo získaných 17,4 g ketalu.
17,4 g surového ketalu bolo rozpustených v 100 ml metanolu a k tomuto roztoku bolo pridaných 25 ml vody a 12 g uhličitanu draselného a reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola oddelená a premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a po odparení bolo získaných 12,55 g medziproduktu 10.
Zmes 6,5 g medziproduktu 10, 4,15 g N-BOC-4-piperidónu a 10 ml izopropoxidu titaničitého bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom k nej bolo pridaných 3,2 g kyanotrihydridoboritanu sodnéno rozpusteného v 40 ml metanolu. Reakčná zmes potom bola ponechaná ohriať na laboratórnu teplotu a miešaná počas 1 h, zriedená 100 ml etylacetátu a reakcia bola ukončená zmesou 60 ml vody a 20 ml koncentrovaného amoniaku. Zmes bola miešaná počas Íha prefiltrovaná cez kremelinu. Vodná vrstva bola extrahovaná i x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horočnatým, prefi 1trnvané a odparené. Surový produk’ rnl čistený flash chromatograf iou pomocou mobilne] J.izy
12149 etylacetátu. Tým bolo získaných 6,8 g, 66% molárnych, medziproduktu 11.
Do miešaného roztoku medziproduktu 11 v 25 ml tetrahydrofuráne za teploty -78°C bolo pridaných 1,7 ml (1,6 M v hexáne) n-butyllitia. Zmes bola miešaná za teploty -78°C počas 10 minút, potom bolo pridaných 700 mg piperonalu rozpusteného v 5 ml tetrahydrofuráne. Zmes bola ponechaná ohriať na laboratórnu teplotu a miešaná počas 2 h. Reakcia bola ukončená 30 ml vody a extrahovaná 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Surový produkt bol čistený silikagélovou, flash chromatografiou mobilnou fázou 10% objemových trietylamínu v éteri, čim bolo získaných 475 mg, 41,5% molárnych medziproduktu 12.
Do miešaného roztoku 475 mg medziproduktu 12 a 1 ml trietylsilanu v 10 ml dichlórmetáne boli pridaných 3 ml kyseliny trifluoroctovej. Zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 2 h. Rozpúšťadlo bolo odparené a odparok bol rozpustený v 20 ml dichlórmetáne, premytý 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných. Vodná vrstva bola extrahovaná 3 x 30 ml dichlórmetánu, spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bola získaná zmes medziproduktu 13 a medziproduktu 14, ktoré boli ďalej použité bez ďalšieho čistenia. (350 mg, 90% molárnych).
K 350 mg surovej zmesi medziproduktu 13 a medziproduktu 14 a 1 ml trietylamínu v 10 ml dichlórmetáne bolo pridaných 0,5 ml (1,2 ekvivalentu) o.-toluoylchloridu a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 3 h. Zmes bola potom odparená a odparok bol čistený silikagélovou preparatívnou TLC mobilnou fázou 4i trietylamínu v dietyléteri, čím boli získané zlúčenina č. 83 a zlúčenina č. 84. Hydrochloridové soli zlúčeniny č. 83 a zlúčeniny č. 84 boli pripravené rozpustením voľnej bázy v etylacetáte a pridaním roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Po odparení rozpúšťadla boli soli získané vo forme prášku.
Zlúčenina č. 83 (50 mg, 54% molárnych) (M+H)‘ vypočítané: 525,2753; Namerané: 525,2746
Zlúčenina č. 84 (190 mg, 50% molárnych! (M+H)' vypoči t.ané: 569,3015; Namerané: 569,3022
12149
Príklad 9
Syntéza zlúčeniny č. 85
S Jf (17)
O <-n'h
ElOAc. 6N HCI
O □U
Ó CH, <2°> Li.
O 11 F :¾ CH2CI2, Et3N
0^1’ o-Q ch3
O F
Zlúčenina č. 85
Piperazin 17 (1,1 g, 2,8 mmolu), pripravený postupom opísaným v príklade 1, bol rozpustený v dichlórmetáne (10 ml) a následne ocl k nemu pridaný N-BOC-piperidinón (0,85 g, 4,25 mir.oiov) a izopropoxid titaničitý (0,8 g, 2,8 mmolov). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Striekačkou bol potom pridaný 1 molárny roztok dietylalumíniumkyanidu (6,5 ml, 5,6 mmolov) a vzniknutá reakčná zmes zriedc .a etylacetátom a premyí
12149
10% roztokom uhličitanu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organická fáza bola odparená za zníženého tlaku a odparok bol chromatografovaný na silikagélovej kolóne (mobilná fáza etylacetát: hexán - 1 : 1) . Medziprodukt 18 bol získaný vo forme bezfarebného oleja (0,93 g, 55% molárnych).
Medziprodukt 18 (0,13 g, 0,19 mmolov) bol rozpustený v tetrahydrofuráne (4 ml) a bol k nemu striekačkou pridaný metylmagnéziumbromid (0,64 ml, 3,0 M, 1,9 mmolov). Po 10 minútach miešania bola teplota zvýšená na 60 °C a v miešaní sa pokračovalo počas 2,5 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu nasledovalo ukončenie reakcie vodou (1 ml) a potom nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (20 ml). Po 10 min bol pridaný etylacetát (50 ml), všetko bolo prudko zamiešané a oddelené. Organická vrstva bola premytá nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená síranom sodným. Prefiltrovaním a odparením za zníženého tlaku bol získaný viskózny olej, ktorý bol čistený na silikagélovej doskovej preparatívnej TLC (mobilná fáza etylacetát). Medziprodukt 19 bol získaný vo výťažku 60% molárnych.
N-BOC-piperidín 19 (0,27 g, 0,4 mmolu) bol rozpustený v etylacetáte (10 ml) a za prudkého miešania bolo pridaných 1,5 mi 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Po 1,5 h bol pridaný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného tak, že výsledné pH bolo zásadité. Potom bol pridaný dichlórmetán (25 ml) a vrstvy boli oddelené, vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná bolo získaných 0,22 g, 95% molárnych forme hustého oleja, ktorý a odparená, čím medziproduktu 20 vo zníženého tlaku tuhne. Medziprodukt 20 pôsobením rozpustený (0,025 g, 0,044 mmolu) bol v dichlórmetáne (1 ml) a následne bol pridaný trietylamín '11 μΐ, 0,08 mmolu) a 2,6-difluorbenzoylchlorid (0,014 g, 0,08 mmolu). Po miešaní cez noc pri laboratórnej teplote bol pridaný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a dichlórmetánu. Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola vysušená síranom sodným. Rozpúšťadlo bolo odparené a odparc bol rozpustený v etyla/ľ^i^te.
12149
Roztok bol nanesený na dosku preparatívnej TLC a vyvíjaný mobilnou fázou etylacetátom. Zlúčenina č. 85 bola získaná vo forme bezfarebného oleja (0,026 g,, výťažok = 95% molárnych. Tá bola prevedená na dihydrochloridovú soľ nasledujúcim spôsobom: Voľný amín (26 mg) bol rozpustený v 1 ml etylacetáte a -za miešania bol do tohto roztoku pridaný roztok chlorovodíku v dietyléteri tak, že výsledné pH bolo 2. Zrazenina bola prevedená do centrifugačnej skúmavky a podrobená centrifugovaniu. Supernatant bol odliaty a nahradený dietyléterom (za jemného miešania špachtľou) a vzorka bola opäť podrobená centrifugovaniu. Tento proces bol trikrát opakovaný. Po odstránení rozpúšťadla bola pevná látka prevedená do vialky, kde bola za zníženého tlaku vysušená. Bolo získaných 15 mg bielej, pevnej látky (Teplota topenia = 242 “C až 245 eC za rozkl.).
12149
Príklad 10
Syntéza medziproduktu 3a z príkladu 3 // (CF3CO)2O nh2 (22)
nhcocf3 l2, Phl(OCOCF3)2 CH2CI2, tmavý
50% NaOH =/ NHCOCF3 MeOH/H2O (24)
K2CO3. H2O, ch2ci2 —------>-
nh2
N (25)
O H Tf2O,
OSO2CF3
CO2E!
(28) (26)
CO2Et 2,6 Lutidín (2η
CO2E1 cich2coci cich2ch2ci 'N'x^CO2EI NH3(aq), Nal DMSO (29)“ ci
1) NaBH4, BF3Et2O
2) MeOH, HCI
(31)
N NH
1) Ti(OiPr)4
2) NaCNBH3
Krok 1
Anhydrid kyseliny tri fluoroctovej (150 mi, 1,06 molu) 7 dichlórmetáne (500 ml) bol ochladený r.a 0°C. Potom bol pomaly v priebehu 30 minút pridaný roztok (S)-u-metylbenzy1aminu 22 (100
-.· 0,83 molu) v dichlórmetáne (200 ml). Chladiaci kúpeľ bol
12149 odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 2 h, prevedená do deliacej nálevky, premytá vodou, vysušená bezvodným síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čim bolo získaných 189 g (100% molárnych) medziproduktu 23 vo forme bielej, pevnej látky.
Krok 2
Do roztoku medziproduktu 23 (65,4 g, 301 mmolov) v dichlórmetáne (500 ml) bol pri laboratórnej teplote pridaný jód (41 g, 162 mmolov). Potom bol pridaný [bis(trifluoracetoxy)jód]benzén (75 g, 174 mmolov). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút, keď došlo k uvoľneniu tepla ezotermnou reakciou (30 °C> a potom bola ponechaná cez noc v tme. Reakčná zmes bola pomaly pridaná do miešaného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (50 g), siričitanu sodného (10 g) a vody (600 ml) a bol k nej pridaný dichlórmetán. Zmes bola miešaná počas 15 minút, prefiltrovaná a filtračný koláč bol dobre premytý dichlórmetánom pokiaľ sa neoverilo podľa TLC (Rf = 0,75, mobilná fáza dichlórmetán), že vo vymývanom roztoku už nie je žiadny produkt. (Poznámka: východisková pevná látka obsahuje značné množstvo produktu, ktorý je obmedzene rozpustný v dichlórmetáne). Filtrát bol vysušený bezvodným síranom horečnatým, prefiltrovaný flash spôsobom cez stípček silikagélu dĺžky 2,5 cm, mobilnou fázou 2% objemová dietyléteru v dichlórmetáne. Filtrát bol odparený do formy suspenzie, bol k nemu pridaný dietylfilter (75 ml) a hexán (700 ml) a vzniknutá zmes bola miešaná počas 30 minút. Získaná pevná látka bola odfiltrovaná, premytá hexánom, vysušená na vzduchu a potom sušená za zníženého tlaku, čim bolo získaných 63,05 g (61% molárnych) medziproduktu 24 vo forme bielej pevnej látky. Filtráty boli odparené do formy oleja a kryštálov, bol pridaný hexán (500 ml), všetko bolo miešané pri laboratórnej teplote počas Íha prefiltrované, čim bolo získaných ďalších 4,6 g (4% molárnych) medziproduktu 24.
Krok 3
Medziprodukt 24 (10 g, 29,15 mmolov) bol rozpustený v metanole (1.50 ml; a vode (15 ml;. Potom bol pridaný hydroxid sodný, vyjadrené v pe· -entách hmotnostných (30 g)
12149 a vzniknutá zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc (20 h). Podlá TLC (mobilná fáza 50% objemových etylacetátu v hexáne) bolo zistené vymiznutie východiskovej látky. Vačšina metanolu bola odstránená za zníženého tlaku, odparok bol rozpustený vo vode a dichlórmetáne, prevedený do deliacej nálevky a extrahovaný dichlórmetánom. Extrakty boli spojené, vysušené bezvodným uhličitanom sodným, odfiltrované a odparené, čím bolo získaných 6,7 g (93% molárnych) medziproduktu 25 vo forme bielej, pevnej látky.
Krok 4
Do roztoku (S, etyllaktátu 26 (7,0 ml, 61,75 mmolu) v dichlórmetáne (100 ml) ochladeného na 0°C bol za teploty 0 °C pridaný anhydrid trifluormetylsulfónovej kyseliny (10,6 ml, 62,98 mmolov). Potom bol pridaný 2,6-lutidín (7,55 ml, 64,83 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 1 h. Potom bola reakčná zmes preliata do deliacej nálevky, premytá 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou, vysušená bezvodným síranom sodným, odparená takmer do sucha, prefiltrovaná cez stípček silikagélu mobilnou fázou dichlórmetánom a odparená do sucha, čim bolo získaných 10,8 g (70% molárnych) medziproduktu 27 vo forme červeného oleja.
Krok 5
Medziprodukt 25 (6,7 g, 27,11 mmolu) bol pridaný do zmesi dichlórmetánu (90 ml) a uhličitanu draselného (5,5 g, 39,6 mmolu). Potom bol pridaný trifluormetylsulfát etyl(S)laktátu 27 (7,5 g, 29,82 mmolu) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc (20 h) . Podľa TLC (mobilná fáza 50% objemových etylacetátu v hexáne, bolo zistené vymiznutie východiskovej látky. Pot.om bol pridaný koncentrovaný amoniak (30 ml) a po 15 minútach miešania bola reakčná zmes preliata do deliacej nálevky, premytá vodou, vysušená bezvodným síranom sodným, prefiItrovaná a odparená, čim bolo získaných 10,3 g (110% molárnych) medziproduktu 28.
12149
Krok 6
Do roztoku medziproduktu 28 (9,37 g, 27,11 mmolu) v dichlóretáne bol pridaný chlorid kyseliny chlóroctovej (12 ml, 150 mmolov) . Zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 2 h. Podlá TLC (mobilná fáza 20% objemových etylacetátu v hexáne) bolo zistené vymiznutie východiskovej látky. Roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu, zriedený dichlórmetánom, vodou (200 ml) a bol k nemu po malých častiach pridaný uhličitan draselný. Zmes bola miešaná počas ďalších 15 minút, preliata do deliacej nálevky, premytá vodou, vysušená bezvodným síranom sodným, prefiltrovaná a odparená, čím bolo získaných 11,53 g (110% molárnych) medziproduktu 29.
Krok 7
Medziprodukt 29 (27,11 mmolu) bol rozpustený v dimetylsulfoxide (120 ml) . Potom bol pridaný koncentrovaný, vodný amoniak (24 ml) a jodid sodný (13 g) . Ďalej bol pridaný metanol (10 ml) . Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez víkend (60 h, ale postačuje miešanie cez noc). Podlá TLC (mobilná fáza 50% objemových etylacetátu v hexáne) bolo zistené vymiznutie východiskovej látky. Potom bola pridaná voda (500 ml) reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút a výsledná zrazenina bola oddelená filtráciou za zníženého tlaku. Zrazenina bola dobre premytá vodou a vysušená za zníženého tlaku, čím bolo získaných 8,2 g (84% molárnych) medziproduktu 30.
Krok 8
Medziprodukt 30 (8,2 g, 22,9 mmoiu) bol pridaný do zmesi tetrahydridoboritanu sodného (8,66 g, 228,9 mmolov) v dimetoxyetáne (250 ml). Potom bol pridaný eterát fluoridu boritého (16,9 ml, 137,3 mmolu) a výsledná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 3 h. Podľa TLC (mobilná fáza 5% objemových metanolu v dichlórmetáne) bolo zaistene vymiznutie východiskovej látky. Reakčná zmes bola ochladená na 0°C potom bol pomaly pridaný metanol (60 ml) a výsledná zmes bola miešana počas 20 minút. Potom bola pomaiy pridaná koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a výsledná reakčná zmes bola počas 1 h
12149 zahrievaná k varu pod spätným chladičom. Podía TLC (mobilná fáza 5% objemových metanolu v dichlórmetáne) bol zistený vznik polárnejšieho produktu zhodného s amoniakom. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a odparená do sucha. Odparok bol rozdelený medzi 2 N hydroxid sodný a dichlórmetán, preliaty do deliacej nálevky a extrahovaný dichlórmetánom. Extrakty boli spojené, premyté vodou, vysušené bezvodným síranom sodným a odparené, čím bolo získaných 6,5 g (85% molárnych) medziproduktu 31 vo forme oleja.
Krok 9
Medziprodukt 31 bol prevedený na medziprodukt 3a pomocou postupu opísaného v príklade 8.
Príklad 11
Syntéza medziproduktu 3b z príkladu 3 £1/ 1) (CF3CO)2O
NH2 2) CK3SO3H dibrómodimetylhydantoin / ako Príklacl 10 \=7^nhcocf3 (24b)
Br
o (3b)
BOC
Do roztoku anhydridu kyseliny trifluoroctovej (0,4 molu) v 300 ml studeného dichlórmetánu bolo pridaných 0,3 molu (S)-α-metylbenzylamínu v 100 ml dichlórmetáne. Výsledná reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút za chladenia ladom a 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Roztok bol opäť ochladený ľadovým kúpeľom a potom bolo pridaných 30 ml kyseliny metylsulfónovej 5 45 g dibrómmetylhydantoínu. Všetko bolo miešané dokiaľ zmes nebola homogénna, potom bola ponechaná stáť cez noc v tme.
12149
Potom bol pridaný roztok 20 g hydrogenuhličitanu sodného v 300 ml ľadovej vody. Organická vrstva bola oddelená a dvakrát premytá vodou a vysušená síranom horečnatým. Roztok bol prefiltrovaný flash spôsobom cez stlpček silikagélu o výške 10 cm, mobilná fáza 400 ml dichlórmetánu a odparený do sucha. Odparok bol suspendovaný v 200 ml dietyléteru a potom bol pridaný 1 1 hexánu. Po 30 minútach miešania boli pevné podiely odfiltrované, premyté hexánom a vysušené, čim bolo získaných 35,7 gramov medziproduktu 24b. Táto zlúčenina bola prevedená na medziprodukt 3b postupom, ktorý je uvedený v schéme 9.
Príklad 12
Syntéza zlúčeniny č. 53
O
o.
o
(32)
HO(CH2)2OH p-TsOH
HC(OEt)3 PhCH3, D
o. O
KOH
HO(CH2)2OH -D-
Zlúčenina c. 53
12149
Do miešaného roztoku medziproduktu 32, pripraveného postupom opísaným pre medziprodukt 7 v príklade 14 s tým rozdielom, že bol použitý N-etyloxykarbonyl-4-piperidinón miesto N-t.-BOC-4piperidinónu, (1,80 g, 3,41 mmolu) v toluéne (34 ml), bol pridaný suchý etylénglykol (1,33 ml, 23,8 mmolu) trietylortoformiát (1,70 ml, 10,2 mmolu) a monohydrát kyseliny p.-toluénsulfónovej (0,97 g, 5,12 mmolu). Reakčná zmes bola potom cez noc zahrievaná na teplotu 55 eC pod dusíkovou atmosférou. Potom bola reakčná zmes zriedená dichlórmetánom, premytá postupne 1 N hydroxidom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku. Výsledný medziprodukt 33 (2,40 g) bol bez ďalšieho čistenia použitý ďalej. Surový ketal 33 (0,83 g, 1,45 mmolu) bol rozpustený v etylénglykole (44 ml) a potom bol za intenzívneho miešania pridaný do roztoku rozdrvený hydroxid draselný (2,90 g, 51,6 mmolu,. Reakčná zmes bola zahrievaná počas 24 h na teplotu 100 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a potom bol pridaný 1 N hydroxid sodný. Vodná časť bola extrahovaná etylacetátom a spojené organické vrstvy boli niekoľkokrát premyté 1 N hydroxidom sodným. Surový roztok bol vysušený síranom sodným, prefiltrovaný a odparený, čím bolo získaných 0,31 g medziproduktu 34, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý ďalej.
K roztoku medziproduktu 34 (31,4 mg, 62,8 gmolu) v dichlórmetáne (0,60 ml) bol pridaný n-propylsulfonyichlorid (30 μΐ, 215 μπιοίον) . Reakčná zmes bola miešaná počas 2 h pri Laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola odparená za zníženého tlaku a čistená TLC na doske (mobilná fáza 10% metanolu v dichlórmetáne), s výťažkom medziproduktu 35 (12,3 mg, 32% molárnych po troch krokoch). LRMS (FAB): (M+H) = 606.
12149
Príklad 13
Syntéza zlúčeniny č. 22
O
COnEt
Zlúčenina č. 22
Do roztoku medziproduktu 36, pripraveného postupom opísaným pre medziprodukt Ί v príklade 14 s tým rozdielom, že bol použitý 4merkaptoanyzol namiesto 4-merkaptometyléndioxybenzénu a N-etyloxykarbonyl-4piperidinón namiesto N-t.-B0C-4-piperidinónu (29,5 mg, 58,9 pmolu) v dichlórmetáne (0,24 ml), bol pridaný eténditiol (7,4 μΐ, 88 pmolov) a eterát fluoridu boritého (11 μΐ, 88 μπιοίον) . Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou, potom zriedená dichlórmetánom a premytá 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných. Surová zmes bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku. Čistením TLC na doske (mobilná fáza 10% metanolu v dichlórmetáne) bola získaná zlúčenina č. 37 (17 mg, výťažok 50¾ molárnych) . LRMS (FAB): (M+H) = 591.
12149
Príklad 14
Syntéza zlúčeniny č. 43
O
Zlúčenina č. 43
Do miešaného dimetylformamidu (41 ml, bolo za teploty 0 °C až. 10 “C pridaných 43 ml sulfurylchloridu a ďalej bolo pomaly pridaných 61 gramov metyléndioxybenzénu. Po ukončení pridávania bola zmes zahrievaná na teplotu Ξ0 °C počas 10 minút a potom počas 5 minút až 10 minút na teplôt'.. 110 “C. Farba reakčnej zmesi bola potom tmavohnedá. Zmes bola ochladená na 40 °C a bola naliata do zmesi skladajúcej sa 200 ml vody, 200 g drveného ľadu a 300 ml metanolu. Dve vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná
12149 a odparená, čím bol získaný surový medziprodukt 1, ktorý bol triturovaný 100 ml hexánu (60,6 g, 53% molárnych).
Do miešanej suspenzie 16 g tetrahydridohlinitanú litneho v 500 ml tetrahydrofuráne bolo za teploty 0 °C po kvapkách pridaných 60,6 g medziproduktu 1 rozpusteného v 100 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola potom ponechaná ohriať na laboratórnu teplotu a za tejto teploty bola ďalej miešaná počas 2 hodín. Reakcia bola potom opatrne ukončená pridaním 1 N kyseliny chlorovodíkovej za teploty 0 °C tak, že výsledné pH bolo 1 a získaná zmes bola zriedená 1 1 etylacetátu. Organická vrstva bola premytá 500 ml vody, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čím bol získaný surový produkt, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý v ďalšom kroku. (29 g, 68% molárnych).
g surového tiolu 2 rozpusteného v 20 ml dimetylformamidu bolo pridaných do miešaného roztoku 8 g hydridu sodného (60%, vyjadrené v percentách hmotnostných) v 80 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h na laboratórnu teplotu a potom bol naraz pridaný ketón 3 rozpustený v 150 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes bola zahrievaná cez noc za teploty 70 °C. Potom bola zmes zriedená 400 ml dichlórmetánu a reakcia bola ukončená 300 ml vody. Organická vrstva bola premytá 3 x 200 ml vody, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čím bol získaný surový medziprodukt 4, ktorý bol čistený flash chromatografiou mobilná fáza etylacetát : hexán : dichlórmetán = = 1 : 4,5 : 4,5. (35 g, 53% molárnych).
Do miešaného roztoku 6 g medziproduktu 4 v 100 ml dichlórmetánu bolo pridaných 10 ml kyseliny tri fluoroctovej. Získaná reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a odparok bol rozpustený v 100 ml dichlórmetáne a extrahovaný 3 x 60 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli chlorid, ukončený 50 r.i 101 hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných. Vodná vrstva bola vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čim bol získaný surový medziprodukt 5, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý ďalej. (4,6 g, 100% molárnych).
12149
Zmes 3,4 g medziproduktu 5, 2,4 g N-BOC-4-piperidónu a 5,9 ml izopropoxldu titaničitého bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Za teploty 0 ’C bolo pridaných 1,6 g kyanotrihydridoboritanu sodného rozpusteného v 40 ml metanolu. Získaná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 h a prefiltrovaná cez kremelínu. Vodná fáza bola extrahovaná 3 x 100 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Surový medziprodukt 6 bol čistený flash chromatografiou mobilnou fázou etylacetátom. (3,8 g, 73% molárnych).
Do roztoku 1,32 g medziproduktu 6 v 15 ml kyseliny octovej bolo pridaných 20 ml 10% hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných a potom bol extrahovaný 3 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Surový medziprodukt 7 bol čistený silikagélovou preparatívnou TLC mobilnou fázou 20% objemových etanolu v etylacetáte. (620 mg, 44% molárnych).
620 mg medziproduktu 7 v 15 ml dichlórmetánu a 5 ml kyseliny trifluoroctovej bolo miešané pri laboratórnej teplote počas 3 h. Rozpúšťadlo bolo odparené, k odparku bol pridaný 10% hydroxid sodný, vyjadrené v percentách hmotnostných a potom bol extrahovaný etylacetátom. Organické extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bol získaný surový produkt (510 mg, 100% molárnych). 0,052 mmolu výsledného, surového, voľného aminu bolo ponechané reagovať s 1,2 ekvivalentu o.-toluoylchloridu a 1,3 ekvivalentu trietylamínu v 3 ml dichlórmetánu počas 3 hodín. Reakčná zmes bola odparená a odparok bol čistený silikagélovou preparatívnou TLC mobilnou fázou 20% objemových etanolu v etylacetáte. (18 mg, 50% molárnych). (M+H)' vypočítané: 575,2216, namerané: 575,2223.
Hydrochloridová sol bola pripravená tak, že sa zlúčenina č. 43 rozpustila v etylacetáte a pridal sa roztok chlorovodíku v éteri. Po odparení rozpúšťadla bola soľ získaná vo forme prášku.
12149
Príklad 15
Príprava zlúčeniny č. 82
1:1 NaBH4, EtOH 2:| TFA. Et3SiH.
T -
Zlúčenina č. 82
Roztok zlúčeniny č. 4 z príkladu 3 (0,5 g) a tetrahydridoboritanu sodného (0,2 g) v etanole bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 3 hodín. Potom bola pridaná voda, roztok bol extrahovaný dichlórmetánom, vysušený síranom draselným a odparený. K odparku v dichlórmetáne (5 ml) bol pridaný trietylsilan (3 ml) a kyselina trifluoroctová (3 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 3 h, odparená, rozdelená medzi dichlórmetán a 1 N vodný roztok hydroxidu sodného, vysušená a odparená, čim bol získaný medziprodukt 11 vo forme hustého oleja, ktorý bol použitý tak ako bol v nasledujúcich acyláciách.
K miešanej zmesi medziproduktu 11 (0,03 g), dichlórmetánu (2 ml) a 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného bol pridaný 2,3-dimetylbenzoylchlorid (0,07 g). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 18 h pri laboratórnej teplote, extrahovaná dichlórmetánom, vysušená a odparená. Odparok bol rozpustený v zmesi dichlórmetán : acetón - i : 1 a pre: iltrovaný ccz malý stípček silikagélu rovnakou zmesou rozpúšťadiel ako mobilnou fázou. Po odparení bol odparok rozpustený v malom objeme
12149 dichlórmetánu a dihydrochlorid bol zrazený pridaním prebytku roztoku chlorovodíka v dietyléteri tak, ako už bolo opísané v predchádzajúcich prípravách. Po premytí dietyléterom a vysušení bola získaná zlúčenina č. 82 vo forme takmer bieleho prášku (0,036 g). Teplota topenia: 207 °C, za rozkl. MS: MH+ = 554.
Príklad 16
Príprava zlúčeniny č. 94
O
Zlúčenina č. 94
Do miešaného roztoku 899 mg (1,72 mmolu) medziproduktu 4, pripraveného postupom opísanom v príklade 14, v 15 ml bezvodné'no metanolu bolo po častiach pridaných 130 mg tetrahydridoboritanu sodného. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom bola ukončená 15 ml 10° roztoku hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných. vodná vrstva bola extrahovaná 4 x 20 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli
12149 vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené, čím bolo získaných 859 mg (95% molárnych) medziproduktu 8.
Do miešaného roztoku 850 mg surového medziproduktu 8 v 5 ml dichlórmetánu bolo pridaných 563 mg (3 ekvivalenty) trietylsilanu a 2 ml kyseliny trifluoroctovej. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom odparená. Odparok bol rozpustený v 15 ml dichlórmetánu a 15 ml 10% hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných. Vodná vrstva bola extrahovaná 3 x 15 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bolo získaných 600 mg (92% molárnych) surového medziproduktu 9.
Do miešaného roztoku 600 g medziproduktu 9 a 455 mg trietylamínu v 5 ml dichlórmetáne bolo pridaných 464 mg o.-toluoylchloridu. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakcia bola ukončená 20 ml vody, extrahovaná 3 x 20 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bol získaný surový produkt. Čistením na silikagélovej preparátívnej TLC bolo získaných 555 mg (70 % molárnych) medziproduktu 10.
Do miešaného roztoku 43 mg (1,72 mmolu) medziproduktu 8 a 0,5 ml kyseliny metylsulfónovej (0,5 M v dichlórmetáne) v 5 ml dichlórmetánu bolo za teploty 0 °C pridaných 58 mg (57% až 86%) m-CPBA. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná za teploty 0 °C počas 1 hodiny a reakcia bola ukončená pridaním 15 ml 10% hydrogenuhličitanu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných. Vodná vrstva bola extrahovaná 3 x 15 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bol získaný surový produkt. Čistením na silikagélovej preparatívnej TLC bolo získaných 36 mg (80% molárnych) voľnej bázy zlúčeniny č. 94. Hydrochloridová soľ bola pripravená tak, že sa rozpustila voľná báza v etylacetáte a bol pridaný roztok chlorovodíku v éteri. (M+H)* vypočítané: 561,2423, namerane: 561,2416.
Použitím vhodných východiskových látok v uvedených prípravách s úpravami, ktoré sú odborníkom dobre známe, boli pripravené zlúčeniny, ktoré sú uvedené v nasledujúce] tabuľke.
12149
Tabuľka zlúčenín
ŠTRUKTÚRA FYZIKÁLNE DÁTA
1 O «U/cH, O -
2 ch3 0 ,=\ ? CH3 μ-ΟΆ □Á? r> Vvc, Hr-O 0 -
3 ch3 Jň och3 lH O f^-OCH, ° /r o -
4 O ,-=\ ?H3ck3 Oi s °J0 OyG o o Teplota topenia 215°C až. 225°'.ľ (rozki.j MS Mŕ> ·-- Ί
5 0 matp n 'P AY o -
12149
g 0 Λ 0 0 -
7 0 ^CH, cc @ oÁJ V\ c ^yO 0 -
8 °®s-\_# -5 P 0 0 -
9 0 OiíS“^^ý^ N-\^ C 0 -
10 o A=\_fH3CH3 0 -
1_1 0 /^v-fH3£H3 ť? ^Wg 0 -
12149
12 _ ch3 0 ζ==\ ? ch3 •5 % 0 -
13 0 -ŠÍN CH’ CH3 n II Γ >—v ? °4sAJ N-\ o λ ' -
14 Λ CH3 A/? o čh3 -
15 O £H3 ch O M ZV f N-\> O -
16 Λ CH3 4Ό-Κ o-Q A N L° ^v<> -
17 ?H3ch3 □JA p $ o h3c Teplôt a t oper.: ď 152-0 ,ιΣ ; <jo'j rozkl. MS MH+ - 598
12149
15 £h3 ch3 0 h3c -
15 fHa CH3 <V ^NvX) '—O Π 1 o h3c —
20 H3CO o -
21 „Q .J-CA? »,J3 W -
22 jxŕb 0 Cn^oe. h3cc/ o LRMS(FAB) vypočítané pre: C29H3BO5N2S3 (M+H): 591 namerané:591
2_3 CH3 _jj vGK θ' Ό/0 O -
12149
2L4 ο κ 0 teplota topenia 220°C až 230°C (rozkl.) MS MH+ = 569
25 o vCÔ¥ q>%h3 ^ΝΌΎ) 0 teplota topenia 190°C až 200°C (rozkl.) MS MH+ = 583
2£ S ¥o o -
27 ο-ΙΌ/λ ?-0 o n 0 HRMS vypočítané: 573,2278 namerané: 573,2271
28 vCA n ?P ¥ιλ> ° ch3 teplota topenia 200ffC až 210°C (rozkl.) MS MH+ = 554
29 pCT p ¥ ¥q 0 -
12149
30 HMup P Ρρ 0 ch3 teplota topenia 85eC až 89°C (rozkl.) MS MH+ = 566
31 0 0 ch3 teplota topenia 210°C až 215°C (rozkl.) MS MH+ = 540
32 O=S^V> / 7 ch3 h o o teplota topenia 225eC až 237°C (rozkl.)
33 .Ρ<ΡΡ o ch3 -
34 0ΛΌ^ p P P-Q 0 c! teplota topenia 185°C až 200°C (rozkl.) MS MH+ = 608/610
35 ol-Q^ p P “Pp ° b! teplota topenia 17S°C až 190°C(rozkl.) MS MH+ = 652/654
12149
3_6 0 OCHa teplota topenia 180°C až 190°C(rozkl.) MS MH+ = 604
3J oJiOÁ'S tý Α> 0 F teplota topenia 180°C až 195°C(rozkl., MS MH+ = 593
38 0 A h3co -
39 υ ο ch3 teplota topenia 19O’C až 205°C(rozkl.)' MS MH+ = 578
40 οΛΧΤΛ t.0 L° ZV? ch3 -
11 ι qAj ' ο teplota topenia 180°C až 290“C(rozkl.) 4 S MH+ = 594
- 67 12149
42 04-0¾ O 0 -
43 ο'φ 'θνΡ Lo 0 ch3 HRMS vypočítané: 575,2216 namerané: 575,2223
44 ζ0 ύ/ζ ° 0 tch3 CH3 HRMS vypočítané: 589,2372 namerané: 589,2379
45 οΛΧΧό p* <χί ο'Q teplota topenia 225°C až 257°C (rozkl.)
46 0=5-ν-ί / 7 CHa Ρ> ο 0 0 CF3 FAB MH+=694
47 °±^Q ° CH3 CH3
12149
48 ς0 -
49 j” ζ£? FAB ΜΗ+=632
5_0 °XYvS ζ ?-3 ^-6/ teplota topenia 195°C až 200°C (rozkl.)
5J. -
$2 >-ί> <vf Ο —
53 oJ-O^Vú '-ο /C' ο ο LRMS (FAB) vypočítané pre: C29H3BO8N2S2 (M+H): 606 namerané:606
12149
54 o*O FAB (NBA-G/TG- DMSO): 590 (M+). 574. 406. 389
55 0L hco-0 L0Q H3CO 0 CH3 HRMS vypočítané: 594,2672 namerané: 594,26688
56 .4XrM> 'Ύ· o>« H3CO 0 ch3 HRMS vypočítané: 642,2686 namerané: 642,2685
57 o4XPn >X. «Λ 0 ch3 HRMS vypočítané: 606,3002 namerané: 606,2987
£8 0 teplota topenia: 218°C až 220°C (rozkl.)
59 CH3 '“θ ° H3c teplota topenia: 203°C až 205°C (rozkl.)
12149
60 ov HaC Ao -o
6_1 OJ0 * P-° a·
62 O _ ^-o P 7-Qj cr LRMS (FAB) vypočítané pre: C31H40O8N2S (M+H): 601 namerané:601
6J οΛ-Ο^ό ?Hs ť-0 O F2 FAB MH+=682
64 jxPó ::v A HgCO o CH3 HRMS vypočítané: 636,3107 namerane: 636,3119
12149
65 ov -
66 p-QTp teplota topenia 157°C až 160°C (rozkl.)
67 J-Cŕóíx, ,. °cfl ^γ'”· FAB MH+=632
68 „4-CŕQ O \ * n’ '—O ° o teplota topenia 172°C až 175°C (rozkl.)
69 NS
70 rO^Ô °dr y^F
12149
12149
77 CJ ^N^c*ľô ο
Ζ5 0 0
79 “A'CAq Άίί^ θΓ·0' 0 och3 HRMS vypočítané: 622,2951 namerané: 622,2932
οΛ-O^Ó ~Α„, Rp ° ch3 HRMS vypočítané: 606,3002 namerané: 606,2999
51 «ä-CAo X* ^v-9 /~° 0 och3 HRMS vypočítané: 634,2952 namerané: 634,2962
52 XZYS ^n'^y-cS l—o 0 teplota topenia °C až °C (rozkl.) MS MH+ = 554
12149
S_3 ^-0 0 -
84 ^-0 0 HRMS vypočítané: 579,3015 namerané: 569,3022
85 äO/Í ». A 0^) '-O 0 F teplota topenia 242°C až 245°C (rozkl.)
86 ° JHT nS O=sAJ í J ch3 & AZ '-o 0' o teplota topenia 206°C až 209°C (rozkl.)
87 «ΖΎ^Ά .5 'Ό- '—o o o teplota topenia 237°C až 239°C (rozkl.)
8_8 fZ o o FAB (SIMS): 630 (M+). 391. 329. 307, 289
12149
89 o=sA> f ,3 ch3 & tx í-0 0 FAB (SIMS): 568 (M+). 391, 307. 232
90 οΛΧΧη o, & '-o o FAB (NBA-G/TG- DMSO): 554 (M+). 538. 389. 289
91 °+O^ó ä =P ρχ '-O o FAB (NBA-G/ľG- OMSO): 610 (M+). 594, 490. 426. 322
92 L ‘ H3CO. 1 \^N\^\{j3C0. P PP h3co o HRMS vypočítané: 572,3488 namerané: 572,3491
93 nS H3co / ^NV^\ B\ P h3co o HRMS vypočítané: 620,2488 namerané: 620,2478
94 „äX>X> =P PrP '“θ 0 h3c HRMS vypočítané: 561,2323 namerané: 561,2423
12149
95 oí-Ct'q «Α, Αρ HgCO O Br HRMS vypočítané! 700,2056 namerané: 700,2044
96 LRMS(FAB) vypočítané pre C33H3:iO,N-SCI 1 (M+H): 639 namerané: 639 i
97 °äGA FAB (NBA-G/TG- DMSO): 616 (M+), 432. 389, 328
96 <^-T3CH’ <y p c, $ g^g o -
99 <ί?ί\^χΗ3 ~H3 n_/-AG p 0 -
IfijQ ξΗ3 CH, x'Aý^A'1 h3c. Φ gg? 0 teplota topenia 210°C až 220°C rozki.) MS MH+ = =i4fi
12149
101 0 O θΗ3 CH3 γ x c
102 Xj ήγ k-N HRMS vypočítané:
h3cov J 650,2593
) / 1 rí^\ namerané:
HaCO^y- Y) 650,2588
h3co 1 Br
103 ArS Y-N HRMS vypočítané:
h3cc\ J[ -u 606,3099
)/ 1 namerané:
k -N , L Ϊ 606,3084
h3co^^ Tí V
h3co 0 Cl
104 z--s\ V> N-x HRMS vypočítané:
Aj 592,3209
h3cc\ J[ H-iC. namerané:
/ / \__
)/ k A 592,3215
H3CO 0
105 -θ' Λγ Y-Nv HRMS vypočítané:
—'X H-iC 592,3209
T 7 namerané:
/Y < Yr A 592,3215
H3coy och3
h3co 0
106 HRMS
-θ' ô k-N vypočítané: 606,3099
r ^7 namerané:
XZ-N Ό 606,3090
__. h3co och3 Y
h3co Cl
12149
102 XŕrS ?Z ΌΧί H3CO 0 Br HRMS vypočítané: 650,2593 namerané: 650,2579
108 ΓΐΤ N^\ °-Q ι^~?γ t0>~^ O B, -
109 ”-ΧΓΌΟ^) Z Λ-X n och3 0 u -
11Q cp0 oÄ-OXi α,-όΥ '-O 0 LRMS(FAB). M+H = 732
1 1 1 Í-O O'H 0 LRMS(FAB): M+H = 724
1 1 2 Ο ™ X υ^ό ^-0 0 teplota topenia 190°C až 195°C (rozkl.) MS MH+ -- 54 6
12149
113 XGrS ° ch3 MH* = 618. 620
1 1 4 ^-yQ < teplota topenia 191°C(rozkl.) MH* = 611
1X5 £>C,-Q ^0 LX MH* = 540
12149
Príklad 17
Do zmesi monohohydrátu hydrochloridu piperidónu (27,5 g, 0,18 molu), uhličitanu draselného (50 g), 350 ml dichlórmetánu a 250 ml vody, ochladené ľadovým kúpeľom, bol po kvapkách (v priebehu 1 hodiny) pridaný roztok o.-toluoylchloridu (26 g, 0,17 molu) v 25 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes bola ohriata na laboratórnu teplotu a miešaná cez noc. Organická vrstva bola oddelená, premytá vodou, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená na rotačnej, vákuovej odparke. Surový produkt bol čistený na silikagélovej kolóne mobilnou fázou hexán : etylacetát (4 : 1). Výťažok = 93% molárnych.
Krok 2
Do roztoku 2-(R)-metylpiperazínu (6,1 g, 61 mmolov) v dichlórmetáne (250 ml) bola pridaná kyselina octová (3,6 ml), N-o-toluoylpiperidón (13,3 g, 73 mmolov). Reakčná zmes bola miešaná cez noc, následne zriedená dichlórmetánom, premytá 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vodou. Pj odparení organickej vrstvy nasledovalo čistenie na silikagélovej kolóne (mob:ná fáza dichlôrmetán : metanol 20 : 1, nasýtené amoniakom). Výťažok = 50% molárnych.
12149
Krok 3:
K triacetoxylhydridoboritanu sodnému (0,042 g, 0,2 mmolu) bol pridaný roztok produktu z kroku 2 (0,03 g, 0,1 mmolu), kyseliny octovej (0,006 ml) a 4-fenoxybenaldehydu (0,1 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná cez noc, následne zriedená dichlórmetánom, premytá 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vysušená síranom sodným. Po odparení organickej vrstvy nasledovalo čistenie na silikagélovej kolóne (mobilná fáza etylacetát,. Hydrochlorid bol pripravený rozpustením produktu v minimálnom množstve etylacetátu a následným pridaním bezvodného chlorovodíku. Zrazenina bola oddelená na centrifúge, premytá trikrát éterom a vysušená za zníženého tlaku. Výťažok = 66% molárnych. Teplota topenia 217 °C až 219 ’C (rozkl.).
Príklad 18
117
K triacetoxylhydridoboritanu sodnému (0,026 g, 0,12 mmolu) bol pridaný dichlórmetánový (1 ml) roztok cyklohexánkarboxyaldehydu (0,125 ml, 1 M), kyseliny octovej (0,004 ml) a medziproduktu 20 z príkladu 9 (0,03 g, 0,06 mmolu!. Reakčna zmes bola miešaná cez noc, následne zriedená dichlórmetánom (10 ml), premytá 10% uhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vysušená síranom sodným. Po odparení organickej vrstvy nasledovalo čistenie na silikagélovej kolóne (mobilná fáza etylacetát). Hydrochlorid bol pripravený postupom opísaným v príklade 17. Výťažok = 67% molárnych. Teplota topenia 208 °C až 209 °C (rozkl.).
12149
Príklad 19
160 mg zlúčeniny č. 28 bolo rozpustených v 4 ml etanolu s 45 mg hydrochloridu hydroxylaminu. Potom boli pridaných 2 ml pyridínu a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná počas 5 hodín k varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a reakčná zmes bola rozpustená v dichlórmetáne a extrahovaná vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, odparené a odparok bol čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou gradientom metanolu v etylacetáte. Tým bolo získaných 130 mg produktu vo forme zmesi syn a anti izomérov. FAB (MH+) = 541.
Príklad 20 A a 20 B 20 A:
1,1 g produktu z príkladu 19 bolo rozpustených v 15 ml dichlórmetánu s 2 ekvivalentmi trietylamínu a ochladené r.a teplotu -78 °C pod dusíkovou atmosférou. 440 mg (1,1 ekvivalentu) chlórdifenylfosfínu bolo rozpustených v 2 ml dichlórmetánu a pomaly pridaných za danej teploty do reakčnej zmesi. Reakčná zmes bola miešaná počas 2 h za chladenia a potom bola cez noc ponechaná zohriať na laboratórnu teplotu. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a surový materiál bol rozpustený v 20 ml tetrahydrofuránu. 100 mg .zvyšok) tetrahydridoboritanu sodného bolo pridaných do reakčnej zmesi a všetko bolo ponechané miešať počas 16 h pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené za zníženého tlaku a surový produkt bol rozpustený v zmesi 10 ml 5 N
12149 kyseliny chlorovodíkovej a 30 ml metanolu. Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Metanol bol odparený a pH reakčnej zmesi bolo upravené na hodnotu 9 pomocou prídavku vodného hydroxidu sodného. Tento roztok bol extrahovaný dichlórmetánom a organické vrstvy boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým a odparené na surový olejovitý produkt. Ten bol očistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou gradientom metanolu v etylacetáte, čím bolo získaných 356 mg medziproduktu. MS (FAB): 527,5 (M+l), 510,5.
B:
mg produktu z kroku 20 A bolo rozpustených v 2 ml dichlórmetánu s 90 mg triacetoxylhydridoboritanu sodného. Potom bolo pridaných 9 mikrolitrov acetaldehydu a vzniknutá zmes bola miešaná počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom bola reakčná zmes zriedená ďalším prídavkom rozpúšťadla a extrahovaná vodným hydrogenuhličitanom sodným. Organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, odparené a čistené preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou mobilnou fázou 5% objemových metanolu v etylacetáte. Tým bolo získaných 12 mg požadovaného produktu vo forme oleja. FAB (M+) = 583.
121 mg zlúčeniny 28 bolo rozpustených v 20 mi suchého toluénu s 2 ml etyiénglykolu a prebytku kyseliny p.-toluénsulfónovej. Reakcia bola zahrievaná k varu pod spatr.ým
12149 chladičom počas 24 hodín tak, že bola pripojená Deanova-Starkova nádoba. Podľa NMR sa preukázala čiastočná reakcia. Bol pridaný ďalší glykol a kyselina a reakčná zmes bola zahrievaná počas ďalších 24 hodín. Zmes bola extrahovaná vodným hydrogenuhličitanom sodným, odparená a čistená kolónovou chromatografiou mobilnou fázou gradientom metanolu v etylacetáte, čím bolo získaných 15 mg produktu, ktorý stále obsahoval malé množstvo východiskového ketónu. MS (elektrosprej): 598 (M + 1), 302.
Príklad 22
mg zlúčeniny č. 30 bolo rozpustených v 1 ml kyseliny trifluoroctovej. Potom bol pridaný zvyšok 2-oxazolidinónu a reakčná zmes bola miešaná počas 72 h pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný zvyšok nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Ten bol vysušený síranom sodným, odparený a odparok bol čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou 5% objemových metanolu v etylacetáte, čim bolo získaných 15 mg produktu vo forme oleja. MS (elektrosprej): 625,2 (M + 1), 302.
Príklad 23
123
12149
Krok 1
O
H g hydrochloridu piperidónu bolo miešané v 100 ml dichlórmetánu. Za intenzívneho miešania bolo pridaných 100 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného, vyjadrené v percentách hmotnostných, a 8,8 ml o.-toluoylchloridu. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva premytá ďalším rozpúšťadlom. Spojené dichlórmetánové vrstvy boli vysušené síranom sodným, odparené a čistené kolónovou chromatografiou mobilnou fázou gradientom hexánu v etylacetáte, čim bol získaný produkt vo forme oleja, ktorý státím tuhne.
Krok 2:
5,55 g produktu z kroku 1 bolo pridaných k 4,75 g (1 ekvivalent, N-(t.-butoxykarbonyl)piperazínu v 100 ml dichlórmetáne. Potom bol pridaný triacetoxyhydridoboritan sodný '5,4 g) a reakčná zmes bola miešaná počas 72 hodin pri laboratórnej teplote. Potom bol pridaný ďalší gram triacetoxylhydridoboritanu sodného spolu s 2 ml kyseliny octovej a reakčná zmes bola miešaná počas ďalších 24 hodin. Potom bolo pridaných 25 ml metanolu a reakčná zmes bola odparená. Surový materiál bol rozpustený v dichlórmetáne a extrahovaný vodou. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, odparená a odparok bol čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou gradienttm etylacetátu v hexáne, čim bolo získaných 6,7 gramu produktu.
12149
Krok 3:
BocN^>
HN*^
6,7 g produktu z kroku 2 bolo rozpustených v 100 ml dichlórmetánu a pri laboratórnej teplote bolo pomaly pridaných 20 ml kyseliny trifluoroctovej. Reakčná zmes bola miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Potom bolo pridaných 20 ml vody a pH reakčnej zmesi bolo upravené na hodnotu 10 pomocou pomalého pridávania pevného hydroxidu sodného. Organická vrstva bola oddelená a vodná vrstva bola premytá ďalším množstvom dichlórmetánu. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným a odparená, čím bolo získaných 5,1 g produktu vo forme pevnej látky, ktorá bola priamo použitá ďalej.
Krok 4:
HN
3,9 g produktu z kroku 3 bolo rozpustených v 200 ml tetranydrofuránu so 7,15 g (3 ekvivalenty) 1,4-bischlórmetylbenzé.nu a 2 ml (1 ekvivalent) trietylamínu. Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas Ί hodín a ochladená na laboratórnu teplotu. Potom bolc pridaných 300 mi dietylét.eru a vyzrážaný hydrochlorid trietylamínu bol odfiltrovaný. Po častiach za miešania bolo pridaných 34 ml i M chlorovodíku v dietyléteru (2,1 ekvivalentu) a zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená za zníženého tlaku, čím bolo získaných 5,6 g produktu vo forme dihydrochloridovej soli mierne znečistenej hydrochlori dom :rietylaminu.
12149
Zlúčenina č. 123 mg produktu z kroku 4 (vo forme zmesi obsahujúcej 60% hmotnostných hydrochloridu trietylamínu) bolo rozpustených v 2 ml suchého dimetylformamidu s zvyškom uhličitanu draselného. Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote pokial sa pevná látka nerozpustila. V inej banke bol pri laboratórnej teplote nechaný reagovať zvyšok sukcinimidu s hydridom sodným v 1 ml suchého dimetylformamidu počas 30 minút. Dimetylformamidový roztok voľného aminu bol odstránený z uhličitanu draselného a pridaný k tomuto aniónu a vzniknutá zmes bola miešaná počas 16 h pri laboratórnej teplote. Potom bola pridaná voda a vzniknutá zmes bola dvakrát extrahovaná etylacetátom. Organické vrstvy boli premyté vodou, vysušené síranom sodným a odparené. Tým bol získaný produkt v tak dostatočnej čistote, že bolo možné z neho priamo vyrobiť hydrochloridovú sol. MS (elektrosprej): 489,1 (M+l),276.
Zlúčenina č. 124
Podobným spôsobom ako u zlúčeniny č. 123, s tým rozdielom, že bol namiesto pyrolidinónu použitý sukcínimid a hexametyldisilazid draselný (v toluéne) namiesto hydridu sodného, bola pripravená zlúčenina č. 124 v takej dostatočnej čistote, že bolo možné priamo z nej vyrobiť hydrochloridovú sol. MS (elektrosprej): 475 (M+l), 408.
12149
125
Príklad 24
O
Krok 1:
H
Cl
CH2CI2 (iPr)2NEt (iPr)2NEt
0,8 ml (6,35 mmolu) N-metyl-o.-toluidínu, 1,0 g (5,29 mmolu) 4-chlórmetyl(benzoylchloridu) a 1,4 ml (7,93 mmolu) etyldiizopropylaminu bolo za teploty 0 °C rozpustených v dichlórmetáne (20 mi) . Roztok bol zohriaty na laboratórnu teplotu, miešaný pri laboratórnej teplote počas 17 hodín, potom bol neriedený dichlórmetánom a premytý 1 M vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva bola premytá dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové vrstvy boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené, čím bol získaný požadovaný benzoylchlorid vo forme svetlohnedého oleja (1,55 g, kvantitatívny výťažok).
Krok 2:
N
BOC
Produkt 7. kroku 1 (1,45 g, 5,29 mmolu), BOC-piperazinpiperidinová zlúčenina (1,42 g, 5,29 mmolu) a etyldiizopropylamin '1,84 ml, 10,6 mmolu) bolo rozpustených v acetonitrile (25 ml). Roztok bol zahrievaný k varu pod spatr.ým chladičom počas 2,^5 .'-.odiny. Roztok bol rozdelený medzi dichlórmetán a 1 N vour.ý hvdrox i sodný. Vodná vrstva’’ * r a extrahovaná dichlórmetánu;'..
12149
Spojené dichlórmetánové vrstvy boli vysušené síranom sodným. Prefiltrovaním a odparením bola získaná hnedastá pena (2,7 g). Čistením flash chromatografiou (na silikagéli mobilná fáza dichlôrmetán : metanol = 15 : 1) bolo získaných 2,26 g (84% molárnych) bezfarebnej peny.
Krok 3:
BOC chránený produkt z kroku 2 (2,26 g, 4,47 mmolu) bol rozpustený v dichlórmetáne (20 ml) a ochladený na teplotu 0 °C. Potom bola pridaná kyselina trifluoroctová (5 ml) a vzniknutý roztok bol ponechaný ohriať na laboratórnu teplotu miešaný počas 20 hodín pri laboratórnej teplote, odparený a odparok bol triturovaný zmesou
Roztok bol
Roztok bol dichlórmetánu s dietyléterom, čim bola získaná biela, pevná látka. Pevná látka bola premytá dietyléterom a vysušená, čím bolo získaných 4,1 g (99% molárnych) trifluoroctovej soli amínu.
Krok 4:
Rovnakým spôsobom, ako z produktu v kroku 3 vyrobená
235 °C až 240 °C. HRMS (FAB) Namerané: 252,3239.
bolo opísané v príklade 1, bola zlúčenina č. 125. Teplota topenia = vypočítané C33H4iN4O- (MH) : 525, 3230.
12149
Príklad 25
(62)
BOC?O
(63)
1. TFA (66)
2. nPrSOjCI. El3N
Krok 1:
Do miešaného roztoku 10,0 g (22,6 mmolu) medziproduktu 6i v 50 ml bezvodného metanolu bol po častiach za teploty 0 °C pridaný tetrahydridoboritan sodný. Reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri laboratórnej teplote a potom bola reakcia ukončená vodou. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (4 x 30 mi). Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, pref i Icrovar.é a odparené, čim bolo získaných 10,0 (99:
oolo pridaných r i f Luoroctovej .
molárnych) alkoholu, ktorý bol priamo použitý ďale]. Do miešaného roztoku alkoholu 10,0 g (22,5 mmolu) v dichlórmetáne (103 mli 16 ml trietylsi lanu a 40 ml kyseliny Reakčná zmes bola r.iešaná po*as 3 h pri laboratórnej teplote a potom bola reakcia ukor^enď 1 N hydrcxidom sodným. Vodná vrstva bola extrahovaná dichloimetár.om (100 ml).
12149
Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom sodným a odparené, čim bolo získaných 6,0 g (82% molárnych) medziproduktu 62 vo forme bezfarebného oleja.
Krok 2:
Do miešaného roztoku medziproduktu 62 (5,0 g, 15,29 mmolu) v dietyléteri (200 ml) a 40 ml 10% hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných, bol pridaný BOC anhydrid. Reakčná zmes bola potom miešaná počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá vodou, vysušená (síranom sodným), prefiltrovaná, odparená a chromatografovaná, čim bolo získaných 5,7 g (87% molárnych) medziproduktu 63 vo forme bezfarebného oleja.
Krok 3:
Do miešaného roztoku medziproduktu 63 (5,7 g, 13,34 mmolu) v kyseline octovej bol pridaný tetrahydrát boritanu sodného a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 24 h pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená 25% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných. Organická vrstva bola potom extrahovaná etylacetátom (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované, odparené a chromatografované, čím bolo získaných 2,8 g (46% molárnych) medziproduktu 64.
Krok 4:
Do miešaného roztoku medziproduktu 64 (1,5 g, 3,26 mmolu) v dichlórmetáne (35 ml) bola pridaná kyselina octová (2 ml; . Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote a odparená. Odparok bol potom zriedený dichlórmetánom a premytý 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách Extrakty boli vysušené (síranom sodným), a odparené, čim bolo získaných 0,983 q [84% hmotnostných. orefiltrované ľ-clárnych) medziproduktu 65.
Krok 5:
Do miešaného roztoku medziproduktu 65 (0,983 t.-butoxykarbonylpiperidinu [0,571 g, q, 2,73 mmo1u) 2,87 ;—oIu)
12149 v dichlórmetáne bol pridaný izopropoxid titaničitý (1 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 24 h pri laboratórnej teplote a k výslednému roztoku bol pridaný 1,0 M toluénový roztok dietylalumíniumkyanidu (8,7 ml). Reakčná zmes bola potom miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote, zriedená etylacetátom (10 ml) a ukončená vodou (3 ml) . Výsledná suspenzia bola potom prefiltrovaná cez kremelínu, odparená a chromatografovaná, čim bolo získaných 1,1 g (74% molárnych) medziproduktu 66.
Krok 6:
Do miešaného roztoku medziproduktu 66 (0,225 g, 0,398 mmolu) v dichlórmetáne bola pridaná kyselina trifluoroctová (1 ml) . Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote a odparená. Odparok bol zriedený dichlórmetánom a premytý 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných. Extrakty boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované a odparené, čim bol získaný surový amin, ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý priamo v ďalšom kroku, 0,164 g (89% molárnych).
Do miešaného roztoku surového amínu (0,053 g, 0,115 mmolu, v dichlórmetáne (1 ml) bol pridaný trietylamín (0,100 ml) a n-propylsulfonylchlorid (0,05 ml) a všetko bolo miešané pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakcia bola ukončená 2 N hydroxidom sodným a organická vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom. Spojené organické vrstvy boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované, odparené a chromatografované čim bolo získaných 0,025 g (50% molárnych, medziproduktu 67.
Krok 7:
Do miešaného roztoku medziproduktu 67 (0,018 g, 0,031 mmolu) v tetrahydrofuráne bol po kvapkách pri Laboratórnej teplote pridaný 3,0 M roztok metylmagnéziumbromidu v dietyléteri. Reakčná zmes bola potom miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote a reakcia bola ukončená vodou. Vodná vrstva bola potom extrahovaná etylacetátom, vysušená (síranom sodným), pre:11trovaná, odparená a chromat.oqrafovaná, čím bolo získaných 0,01'. g i'.Y, molárnych) zlúčeniny č. 126.
12149
Príklad 26
Medziprodukt 1 (0,029 g) bol rozpustený v pyridine (0,1 ml) a potom bol pridaný anhydrid kyseliny izátovej (0,044 g). Reakčná zmes bola miešaná počas 48 h pri laboratórnej teplote, zriedená etylacetátom (10 ml,, premytá vodou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čím bola získaná pevná látka. Časť tejto pevnej látky rozpustná v acetóne bola čistená tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza etylacetát : trietylamín, 95 : 5), čim bola získaná svetlozafarbená pena (0,029 g) vo výťažku 65% molárnych. Teplota topenia (hydrochloridu): rozkl. > 205 °C.
Príklad 27
Do roztoku zlúčeniny č. 127 (0,096 g) v dichlórmetáne (0,32 ml, bol pridaný pyridin (0,01 ml), anhydrid kyseliny octovej (0,02 ml) a N,N-dimetylaminopyridín (4,8 mg). Výsledný roztok bol miešaný počas 1,5 hodiny, bola pridaná voda (0,4 ml) a získaná zmes bola extrahovaná dichlórmetánom í3 x 1 ml,' . Organický extrakt bol vysušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a odparený, čím bola získaná pevná látr.a, ktorá bola čistená tenkovrstvovou chromatografiou (silikagél, mobilná fáza dichlórmetán : metanol =9 : 1), j im cela získaná svetlo zafarbená pena (0,036 g) vo výťažku 37% molárnych. Teplota topenia (hydrochloridu): rozkl. > 181 °C.
12149
Do roztoku acetátu (pripraveného postupom podľa príkladu 1) (0,071 g) v metanole (0,32 ml) bol v troch častiach pridaný trietylamín v priebehu 3 hodín (celkom 0,06 ml). Výsledný roztok bol miešaný počas 3 dní pri laboratórnej teplote, bola pridaná voda a roztok bol extrahovaný dichlórmetánom. Organické extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparené, čim bol získaný produkt (0,075 g, vo výťažku 100% molárnych. Teplota topenia (hydrochloridu): rozkl. > 130 °C.
Príklad 29
Krok 1:
(3b)
Do ochladeného (-78 °C; roztoku medziproduktu 3b (0,41 g, 1,88 mmolu) v tetrahydrofuráne (4,2 ml) bolo pridané n-butyllitium (0,34 ml 2,7 M roztoku v heptáne) a výsledný roztok bol miešaný počas 3 minút. Pyridín-3-karboxaldehyd bol po kvapkách pridaný v priebehu 1,5 minúty vo forme roztoku v tetrahydrofuráne (0,17 ml v 2 ml). Roztok bol miešaný poč.. ' 0
12149 minút za nízkej teploty, 40 minút pri laboratórnej teplote, naliaty do vody, extrahovaný etylacetátom, premytý nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušený síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení bol získaný surový žltý olej chromatografovaný na silikagéli (77 g), mobilná fáza etylacetát. : hexán : trietylamín = 76 : 19 : 5. Odparením príslušným frakciám bola získaná diastereomérová zmes alkoholového medziproduktu 37 vo forme čistého oleja (0,28 g) vo výťažku 64% molárnych. HRMS: MH+: C-qH^N4O<, vypočítané 495,3335, namerané 495,3319.
Krok 2:
Produkt z kroku 1 sa nechal zreagovať s o.-toluoylchloridom rovnakým postupom, ktorý bol opísaný v príklade 3, čim bola získaná požadovaná zlúčenina č. 130. Teplota topenia (hydrochloridu): rozkl. 174 °C až 177 °C.
Príklad 30 A a 30 B
A:
Kroky 1 až 4:
(24b)
Krok 1:
Do ochladeného roztoku v tetrahydrofuráne (170 ml) bolo medziproduktu 24b (i7, 9 g, pridané metyllítium (43,2 ml 1,4 M roztoku v hexáne) a výsledný roztok bol miešaný počas 15 minút. Ďalej bol po kvapkách pridaný p:peróna 1 ako roztok v totrahydrofuráne (9,6 g v 30 ml) a chladiaci kúpeľ bol odstránený. Roztok bo. miešaný počas '.ó minú- · : laboratórnej
12149 teplote, naliaty do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej a dietyléteru a dietyléterové extrakty boli vysušené síranom horečnatým. Po prefiltrovaní a oparení bol výsledný, surový, žltý olej chromátografovaný na silikagéli mobilnou fázou hexán dichlórmetán = 1 : 1 a potom gradientom 0% objemových až 20% objemových dietyléteru v dichlórmetáne. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt boli spojené a odparené, čím bola získaná zmes alkoholového medziproduktu 38 (16,1 g) vo výťažku 75% molárnych.
Krok 2:
Do roztoku medziproduktu 38 (15,8 g) v dichlórmetáne (300 ml) a trietylsilane (25 ml) bola pridaná kyselina trifluoroctová (25 ml) . Po 15 minútach pri laboratórnej teplote bol roztok premytý vodou, hydrogenuhličitanom sodným, vysušený síranom horečnatým a prefiltrovaný cez stípček (20 g, silikagélu, mobilnou fázou dichlórmetánom. Odparením a titráciou hexánom (200 ml) bola, po filtrácii a odparení, získaná pevná biela látka, medziprodukt 39 (13,9 g) vo výťažku 92% molárnych. Teplota topenia: 99°C až 101 ’C.
Krok 3:
Do roztoku medziproduktu 39 (2,32 g, 6,37 mmolu) a jódu (1,84 g) v dichlórmetáne (23 ml) bol naraz pridaný trifluoroctan strieborný (1,60 g). Výsledná reakčná zmes bola miešaná počas 1,5 h pri laboratórnej teplote, uchovávaná pri teplote 5 °C počas 14 h, zriedená dichlórmetánom (126 ml) a prefiltrovaná. Výsledný dichlórmetánový extrakt bol naliaty na silikagélovú kolónu (63 g) a produkt bol vymytý dichlórmetánom. Každá frakcia, ktorá mala ružovkastú farbu bola premytá 10% tiosíranom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vysušená, potom bola spojená s ostatnými príslušnými frakciami a odparená, čim bol získaný medziprodukt 40 (2,86 g) vo forme biele] pevne] látky vo výťažku 94* molárnych. Teplota topenia: 125 °C až 127 ’c.
Krok 4:
Medziprodukt 40 (1,50 g, 3,14 mmolu) bol rozpustený v N,Ndimetylacetamínu (10 ml) a potom bol pridaný Kyanid medľ.·,’ '.'J,94
12149
- 97 g) a jodid sodný (0,14 g). Výsledná zmes bola odplynená a zahrievaná na teplotu 110 eC počas 8 h. Rekčná zmes potom bola ochladená, zriedená dichlórmetánom, prefiltrovaná a pevná látka bola premytá dichlórmetánom. Spojené dichlórmetánové extrakty boli premyté 3 x zmesou amoniak : voda =1:1, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované, odparené a nanesené na silikagélovú kolónu (55 g). Po vymytí hexánom (100 ml) a zmesou hexán : etylacetát = 4:1 boli požadované frakcie odparené, čím bola získaná voskovitá biela pevná látka, medziprodukt 41 (1,10 g) vo výťažku 94% molárnych. Teplota topenia: 114 °C až 116 °C.
Krok 5:
Medziprodukt 41 sa nechal reagovať postupom opísaným v príklade 10, krok 3, čím bol získaný aminový medziprodukt 42 vo forme bielej pevnej látky vo výťažku 70% molárnych. Teplota topenia: 55 °C až 58 °C.
Krok 6:
Do ochladeného (0 °C) roztoku medziproduktu 43 (0,88 g) v dichlórmetáne (29 ml) a trietylamine (1,21 ml) bol pridaný chlorid kyseliny metylsulfónovej (0,46 ml). Výsledný roztok bol miešaný počas 15 minút pri teplote '.· °C a počas L h pri laboratórnej teplote. Roztok bol naliaty do zmesi dichlórmetánu a ľadovej vody, dichlórmetánová vrstva bola odobratá a premytá vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušená s:ranom sodným. Po filtrácii a opatrnom odparnni rozDúšfadlj br.; midar.v
12149 acetonitril (2,30 ml) a etyldiizopropylamin (1,20 ml) a medziprodukt 42 (0,64 g) a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná na teplotu 80 °C počas 12 hodín. Výsledný roztok bol zriedený etylacetátom, premytý 2 N hydroxidom sodným, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušený síranom horečnatým, prefiltrovaný a odparený, čím bola získaná pena so zlatým nádychom, ktorá bola podrobená chromatografii na silikagélovej (91 g) kolóne mobilnou fázou hexán : etylacetát = 3 : 1 a potom hexán : etylacetát = 2 : 1. Požadované frakcie boli spojené a odparené, čím bol získaný medziprodukt 44 (1,09 g) vo forme zlatej peny vo výťažku 87% molárnych. HRMS: MH+: C->SH .O.N.S, vypočítané: 549,1808, namerané: 549,1803.
Krok 7
Do ochladenej (0 °C) zmesi hydrátu piperidónu (27,5 g), dichlórmetánu (350 ml), uhličitanu draselného (50 g) a vody (250 ml) bol po kvapkách pridaný roztok o.-toluoylchloridu (22 mi, v dichlórmetáne (25 ml). Po ukončení pridávania bol chladiaci kúpeľ odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 24 h, dichlórmetánová vrstva bola oddelená, premytá vodou, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čim bol získaný číry olej. Ten bol chromatografovaný na silikagéli (32C g) mobilnou fázou hexán : etylacetát (4 : 1, a požadované frakcie boli spojené a odparené. Výsledný číry olej státím kryštalizuje, čim bola získaná biela pevná látka, medziprodukt 46, (35,7 g, vo výťažku 92% molárnych.
Časť B:
Do roztoku medziproduktu 44 (0,21 g, v dimetyl fornin.T.i Je (C,/5 ml, bol pridaný tiofenol ,047 ml) a uhličitan r1, · ,-Lný
12149 (0,15 g) a výsledná reakčná zmes bola miešaná počas 28 hodín. Potom bola reakčná zmes zriedená etylacetátom a vodou a bol pridaný 2 N hydroxid sodný (1,01 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom (trikrát), etylacetátové extrakty boli spojené a premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, čim bolo získaných 0,55 g oleja medziproduktu 45, ktorý bol rozpustený v dichlórmetáne (0,55 ml) a kyseline octovej (9 μΐ). K tomuto roztoku bol pridaný medziprodukt 46 triacetoxyhydridoboritan sodný (0,048 g). Po reakčný roztok rozdelený medzi dichlórmetán a 2 N hydroxid sodný. Dichlórmetánová vrstva bola premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná, odparená a nanesená na dosku s tenkou vrstvou silikagélu. Po vymytí mobilnou fázou dichlórmetán : acetón =2:1 bol požadovaný produkt, zlúčenina č. 131, získaný vo forme peny (0,72 g) vo výťažku 85% molárnych. Teplota topenia (hydrochloridu): 165 °C až 167 ’C.
(0,04 g) a 6 h miešania bol
B:
132
Do roztoku zlúčeniny č. 131 (0,029 g) v tetrahydrofuráne '.C, 5 m'.) bol pridaný tetra-n-butoxyamónium hydroxid (0, 085 ml; a 30% peroxid vodíka, vyjadrené v percentách hmotnostných (0,017 ml). Po 3 h a po 48 h bolo pridané ďalšie množstvo tetra-nbutoxiamónium hydroxidu a peroxidu vodíka a reakčná zmes bola miešaná počas 3 h po poslednom prídavku. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, vodná vrstva bola odobratá, extrahovaná etylacetátom (3 x) a etylacetátové extrakty boli spojené, premyté vodou a nesýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bola získaná biela, kryštalická, pevná látka, ktorá bola ďalej .-istená chromatogra íiou (s 1 -.kagél - 100 mg, mobil n; fáza etyla:etďt
100
12149 trietylamín = 95 : 5) . Požadovaný produkt bol odparený, čím bola získaná biela, pevná látka, zlúčenina č. 132 (10,5 mg) vo výťažku 35% molárnych. Teplota topenia (hydrochloridu): rozkl. > 164 °C.
Príklad 31
Do roztoku piperazínu (13 g) a N-BOC-4-piperidinónu (10 g) v dichlórmetáne (200 ml) a kyseline octovej (2,0 ml) bol v štyroch častiach v priebehu 2 hodín pridaný triacetoxyhydridoboritan sodný (20 g) . Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 22 h, zriedená dichlórmetánom a pomaly pridaná do 1 N hydroxidu sodného (250 ml) . Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom (3 x), dichlórmetánové extrakty boli spojené, premyté vodou a vysušené síranom horečnatým. Roztok bol prefiltrovaný, odparený a čistený silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza dichlórmetán : metanol = 8 : 1 a potom dichlórmetán : metanol : amoniak (vodný) = 10 : 5 : 1, . Po odparení rozpúšťadla bol získaný medziprodukt 47 vo forme bielej pevnej látky (7,18 g! vo výťažku 53% molárnych.
Do roztoku p.-brómbenzaldehydu (5,25 g) a medziproduktu 47 (8,72 g) v dichlórmetáne ŕ 100 ml) bol v ôsmich častiach v priebehu 40 minút pridaný triacetoxyhydridoboritan sodný (8,05 q). Po 19 h miešania bol pridaný dichlórmetán (20 ml) a triacetoxyhydridoboritan sodný il,05 g;, reakčná zmes bola miešaná počas 2 h, zriedená dichlórmetánom, naliala do ž N hydroxidu sodného a vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom. Dichlórmetánové extrakty boli premyté vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, pref iltrovar.é,
101
12149 odparené a chromátografované na silikagéli (250 g), mobilná fáza hexán : etylacetát : trietylamín = 76 : 19 5. Požadované frakcie boli spojené a odparené, čím bol získaný medziprodukt 48 vo forme bielej pevnej látky (8,48 g1) vo výťažku 69% molárnych. Teplota topenia: 87 °C až 90 °C.
Časť B:
Do roztoku m.-toluénsulfonylchloridu (13,2 g) v acetóne (107 ml) bol pomaly po kvapkách pridaný roztok fluoridu draselného (11 g) vo vode (87 ml) . Výsledný roztok bol zriedený etylacetátom a organická vrstva bola odobratá. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, spojená s pôvodným etylacetátovým extraktom, vysušená síranom horečnatým, prefiltrovaná a odparená, čim bol získaný medziprodukt 49 (11,7 g, vo výťažku 97% molárnych, ktorý bol bez ďalšieho čistenia priamo použitý ďalej.
Medziprodukt 50 bol pripravený pomocou postupu opísaného v príklade 29 s tým rozdielom, že bol miesto 3-pyridinkarboxaldehydu použitý medziprodukt 49. Postupom opísaným v príklade 1 (alebo v príklade 2) bol medziprodukt 50 prevedený na zlúčeninu č. 133. Teplota topenia (hydrochlorid): rozkl. > 227 ’C.
Príklad 32
134
102
12149
Časť A:
Hj^COjH (allyi)OCHN^Co2H (allyl) OCH^cqf (allyl)OCHN^CHzOH
N BOC
N BOC (51)
N BOC (52)
BOC (53)
N BOC (54)
Aminokyselina (0,21 g), DME (15 ml) a 1 M hydroxid sodný (3 ml) boli miešané a potom bol pridaný alylchloroformiát (0,2 ml). Roztok bol miešaný počas 15 h, ochladený na teplotu 0 °C, okyslený 1 M kyselinou etylacetátom. Etylacetátové roztokom chloridu sodného chlorovodíkovou a extrahovaný extrakty boli premyté nasýteným a vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bol získaný medziprodukt 51 vo forme bezfarebnej peny, ktorá bola priamo použitá v ďalšom kroku.
Za teploty 0 °C boli zmiešané fluorid kyseliny kyanurovej (0,41 g), medziprodukt 51 (0,50 g,, pyridín (0,15 ml) a dichlórmetán (15 ml). Vzniknutá zmes bola miešaná počas 3,75 h za teploty 0 eC, zriedená dichlórmetánom a naliata do studenej vody. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom a spojené dichlôrmetánové extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bol získaný surový medziprodukt 52 (0,50 g) vo forme hustého oleja, ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.
Fluorid kyseliny 52 (0,31 g) bol zmiešaný s dichlórmetánom (10 ml) a bol k nemu pridaný tetrahydridoboritan sodný (72 mg) a následne bol v priebehu 10 minút po kvapxách pridaný metanol (0,9 ml) . Reakčná zmes bola miešaná počas 20 minút pri laboratórnej teplote, naliata do deliacej nálevky, v ktorej bola 1 M kyselina chlorovodíková a etylacetát, a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Organické extrakty boli spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bol získaný medziprodukt 53 vo forme oleja (0,30 g) vo výťažku 51% molárnych.
Cc.tan paladnatý (4 mg), sodná soľ kyseliny 3,3',3ŕosf inidyntns (benzénsulfónove j) (20 mg), die“.ylami n (1,3 g) a medziprodukt 53 (0,28 q) boli zmiešané s acetonitri lom (3 ml) a vodou (3 ml) a všet bolo miešané počas 3 'in. Reakčná zmes
103
12149 bola kodestilovaná s toluénom (6 ml) , čím bol získaný medziprodukt 54, ktorý bol priamo použitý v ďalšom postupe.
Časť B:
(57) (59)
Medziprodukt 55 (0,50 g) (vyrobený postupom podía príkladu 1, s použitím p.-fluorbenzaldehydu) bol rozpustený v metanole (20 ml) a dichlórmetáne (10 ml, ochladený na 0 °C a potom bol pridaný tetrahydridoboritan sodný (80 mg). Po 2,5 h miešania pri laboratórnej teplote bol roztok rozdelený medzi etylacetát a 1 M kyselinu chlorovodíkovú. Etylacetátová vrstva bola odobratá, vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, organické extrakty boli spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čím bol získaný medziprodukt 56 (0,52 g) vo forme bezfarebného oleja. Roztok dichlórmetánu, tionylchloridu (0,13 ml) a dimetylformamidu (0,033 ml) bol miešaný počas 4 h pri laboratórnej teplote a odparený. Odparok bol kodestilovaný s toluénom (2 x 20 ml), čim bola získaná žltá pevná látka. Medziprodukt 57 (0,20 g), ktorý ool rozpust ý v acetonitrile (10 c’’- í dietanolamine (0,24 g).
104
12149
Po 2 h zahrievania k varu pod spätným chladičom bola reakčná zmes rozdelená medzi vodu a etylacetát, etylacetátová vrstva bola odobratá, vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, organické extrakty boli spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené, čím bol získaný medziprodukt 58 (0,26 g) vo forme bezfarebného oleja. Tento produkt bol rozpustený v 1,2-dichlórmetáne (5 ml) potom bol pridaný tionylchlorid (0,16 ml) a výsledná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 3 h. Prchavé podiely boli odparené za zníženého tlaku, čím bol získaný medziprodukt 59 vo forme lepkavej gumy, ktorá tuhne pri skladovaní pri teplote 5 °C. Tento materiál (0,17 g) bol zmiešaný s medziproduktom 54 (0,10 g), jodidom sodným (0,20 g), acetonitrilom (10 ml) a diizopropyletylaminom (0,45 ml) a výsledná reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 3,5 h. Reakčná zmes bola rozdelená medzi vodu a etylacetát, etylacetátová vrstva bola odobratá, vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, organické extrakty boli spojené, premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené, čím bol získaný hnedý olej. Čistením na silikagéli, mobilná fáza dichlórmetán : metanol = 10 : 1 bol získaný medziprodukt 60 (77 mg) vo forme oleja. HRMS: MH+: C^H^N^O-S, vypočítané 574,2587, namerané: 574,2580.
Medziprodukt 60 (77 mg) bol rozpustený v 1 M kyseline chlorovodíkovej v metanole (5 ml), miešaný počas 24 h, odparený a odparok bol rozpustený v metanole a triturovaný dietyléterom, čim bola získaná biela pevná látka (59 mg). Postupom podía príkladu 1 bol medziprodukt 60 prevedený na zlúčeninu č. 134. HRMS (FAB) vypočítané pre C,ľHi,NAS C-:H+) : 592,2481, namerané 592,246^/ teplota topenia: 187 °C až 15” ’C.
105
12149
Príklad 33
(69)
135
N^N -^~~NCOallyl
Krok 1:
Do ochladenej (-78 °C) zmesi 4-aminobenzylalkoholu (0,50 g) a etyldiizopropylamínu (1,41 ml) v dichlórmetáne (40 ml) bol pridaný trimetylsilylchlorid (0,52 ml). Výsledná suspenzia bola miešaná za teploty -78 °C počas 15 minút a za teploty 0 °C počas 1 h. Získaná reakčná zmes bola ochladená na teplotu -78 °C, bol pridaný p.-metoxyfenylsulfonylchlorid (0,84 g), chladiaci kúpeľ bol odstránený a reakčná zmes bola miešaná počas 15 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom, spojené organické extrakty boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bol získaný žltý olej, ktorý bol rozpustený v metanole (20 ml) a bol k nemu pridaný uhličitan draselný (1,5 g). Výsledná reakčná zmes bola miešaná počas i h, prefiltrovaná cez stípček kremelínu, odparená, rozpustená v etylacetáte a premytá vedou. Vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom, spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bol získaný žltý olej (0,78 g), ktorý bol bez ďalšieho čistenia použitý do ďalšieho kroku.
106
12149
Krok 2:
Medziprodukt 68 (0,47 g) a oxid magnaničitý (3,0 g) boli zmiešané s dichlórmetánom (20 ml) a miešané počas 20 h. Roztok bol prefiltrovaný cez kremelínu a odparený, čím bolo získaných 0,30 g hustého oleja, medziproduktu 69, ktorý bol priamo použitý do ďalšieho kroku.
Krok 3:
Bol použitý rovnaký postup ako v druhej časti príkladu 31, časť A, za použitia medziproduktov 67 a 70 ako východiskových látok. Surový medziprodukt 71 (0,30 g) bol priamo použitý do ďalšieho kroku.
Krok 4:
Rovnakým spôsobom ako v príklade 1 bola z medziproduktu 71 získaná zlúčenina č. 135. Teplota topenia (rozkl.) 190 °C až 200 ’C.
Príklad 34
(72)
NafOAc^BHj
CH2CI2
(74) (73)
107
12149
1) MCPBA. MeSO3H
2) TFA. CHjCb
3) o-MePhCOCI. El3N (74) HCI. EljO 136
Krok 1:
Do miešaného roztoku hydrochloridu 4,4'-bispiperidínu (2,53 g, 10,5 mmolu) v zmesi dietyléter : 10% vodný hydroxid sodný, vyjadrené v percentách hmotnostných, =1:1 (26 ml, bol v priebehu 30 minút za prudkého miešania pridaný 2,5 M roztok diterc. -butyldikarbonátu v dietyléteri (10 ml, 23,1 mmolu,. Po 2 h miešania pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes naliata do deliacej nálevky, extrahovaná dichlórmetánom, premytá nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku. Získaný produkt (3,00 g) bol použitý bez ďalšieho čistenia.
Surový bispiperidín (2,74 g, 7,44 mmolu) bol rozpustený v dichlórmetáne (50 ml) a k roztoku bola pridaná kyselina trifluoroctová (0,57 ml, 7,44 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote a monitorovaná tenkovrstvovou chromatografiou. Po pridaní ďalších dvoch ekvivalentov kyseliny trifluoroctovej bola reakcia v stave východisková látka : medziprodukt 72 : 4,4'-bispiperidín =1:2:1. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom, premytá 1 N hydroxidom sodným, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená. Čistením flash chromatografiou (mobilná fáza metanol : dichlórmetán = 10 : 90, potom amoniak : metanol : dichlórmetán = 5 : 10 : 85j bolo získaných 1,00 g medziproduktu 72 (výťažok 53% molárnych).
Krok 2:
Do roztoku medziproduktu 73 (480 g, 1,85 mmolu) v dichlórmetáne (7,4 ml) bol pridaný medziprodukt 725 (520 mg, 2,04 mmolu, a triacetoxytetrahydridoboritan sodný (590 mg, 2,78 mmolu, . Reakčná zmes bola miešaná počas 12 hodín pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakcia bola ukončená hydrogenuhličitanom sodným (nasýteným roztokom,, reakčná zmes :->la extrahovaná etylacetátom, vysušená síranom sodným.
108
12149 prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku, čím bol získaný medziprodukt 74 (880 mg, výťažok 94% molárnych).
Krok 3:
K roztoku medziproduktu 74 (880 mg, 1,72 mmolu) .v dichlórmetáne (8,6 ml) bola pridaná kyselina metylsulfónová (0,17 ml, 2,58 mmolu) v dichlórmetáne (4,7 ml,. Po ochladení na teplotu 0 ’C bol po kvapkách pridaný 60% MCPBA, vyjadrené v percentách hmotnostných (1,04 g, 3,61 mmolu) v dichlórmetáne (4,7 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola premytá tiosiranom sodným (nasýteným roztokom), 1 N hydroxidom sodným a vodou, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená, čím bolo získaných 0,93 g sulfónu (výťažok 100% molárnych).
Sulfón (0,93 g, 1,71 mmolu) bol rozpustený v dichlórmetáne (11,4 ml) a potom bola pridaná kyselina trifluoroctová (2,6 ml, 34,2 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom, premytá 1 N hydroxidom sodným, prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku, čím bol získaný voľný amin (0,45 g, výťažok 59% molárnych).
Do roztoku amínu (23,6 mg, 53,5 pmolu) v dichlórmetáne (0,53 ml, bol pridaný o.-toluoylchlorid (8,3 μΐ, 64 pmolov, a trietylamín (11 μΐ, 80 μπιοίον) . Reakčná zmes bola miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola odparená za zníženého tlaku a čistená tenkovrsrvovou chromatografiou na doske (mobilná fáza metanol : dichlórmetán = 10 : 9 a odparená v prítomnosti roztoku chlorovodíku v dietyléteri, čim bola získaná zlúčenina č. 136 (15,8 mg, výťažok 50% molárnych po troch krokoch). LRMS vypočítané: 560, namerané (M+H): 561.
109
12149
Príklad 35
Hydrid sodný (0,59 g, 14,6 mmolu, 60% čistota, vyjadrené v percentách hmotnostných) bol suspendovaný v dimetylformamide (10 ml) a za teploty 0 °C bol k nemu pod dusíkovou atmosférou pridaný 2-propántiol (1 ml, 11,2 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 5 minút a potom bol po kvapkách pridaný roztok medziproduktu 75 (2,94 g, 7,5 mmolu) v dimetylformamide (10 ml) . Reakčná zmes bola za miešania zahrievaná počas 2 hodín. Reakčná zmes bola potom zriedená 1 N hydroxidom sodným (40 ml) a extrahovaná dietyléterom (3 x 80 ml). Organický extrakt bol vysušený hydrogenuhličitanom sodným. Odparením rozpúšťadla a kryštalizáciou z dietyléteru bol získaný medziprodukt 76 (1,08 g, 32% molárnych).
Medziprodukt 76 (1,08 g, 2,4 mmolu) bol rozpustený v metanole (10 ml) a následne k nemu bol pridaný tetrahydridoboritan sodný (0,14 g, 3,6 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (200 ml) a následne premytá 1 N hydroxidom sodným (50 ml) . Organický roztok bol vysušený hydrogenuhličitanom sodným a odparený, čím bol získaný pevný odparok, ktorý bol potom rozpustený v dichlórmetáne (10 ml). K tomuto roztoku bol pridaný trietylsilan (1,5 ml; a kyselina tri f luoroctova (3 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (100 ml), následné premytá 1 N hydroxidom sodným (100 ml) a
110
12149 vysušená hydrogenuhličitanom sodným. Odparením rozpúšťadla bol získaný čistý medziprodukt 77 (0,7 g, výťažok 88% molárnych).
Medziprodukt 77 (49 mg, 0,15 mmolu) bol rozpustený v roztoku dichlórmetánu (3 ml) a trietylaminu (0,3 ml) a bol k nemu pridaný 1-naftoylchlorid (0,5 ml). Reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút a delená tenkovrstvovou chromatografiou na doske, čim bola získaná zlúčenina č. 137 (53 g, výťažok 74% molárnych) vo forme voľnej bázy. HRMS: vypočítané (M+l): 487,1783, namerané 487,2798.
Príklad 36
Medziprodukt 78 (1 g, 3,6 mmolu) bol rozpustený v roztoku dichlórmetánu (20 ml) a trietylaminu (1,5 ml) a bol k nemu pridaný anhydrid kyseliny trifluoroctovej (0,82 ml, 5,7 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (150 ml), premytá 1 N kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), 1 N hydroxidom sodným (50 ml) a vysušená síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla bol získaný surový medziprodukt 79.
Medziprodukt 79 bol rozpustený v metanole (25 ml) a bol k nemu pridaný tetrahydridoboritan sodný (0,2 g, 5,3 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zir/ bola zriedená dichlórmetánom (100 ml) a premytá 1 N
111
12149 hydroxidom sodným (50 ml) . Organický roztok bol vysušený síranom horečnatým a odparený, čím bol získaný odparok, ktorý bol rozpustený v dichlórmetáne (30 ml) . K tomuto roztoku bol pridaný trietylsilan (3 ml) a kyselina trifluoroctová (10 ml) . Reakčná zmes bola miešaná počas 4 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom (200 ml), premytá 1 N hydroxidom sodným (100 ml) a vysušená síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla bol získaný surový medziprodukt 80.
Medziprodukt 80 bol rozpustený v dichlórmetáne (5 ml, a bol k nemu za teploty 0 °C pridaný 1 M bromid boritý v dichlórmetáne (8,6 ml). Reakčná zmes bola miešaná za teploty 0 °C počas 1 h, zriedená dichlórmetánom (100 ml), premytá 10% hydrogenuhličitanom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a vysušená síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla a následne kolónovou chromatografiou (mobilná fáza 20% objemových etylacetátu v hexáne, bol získaný medziprodukt 81 (0,725 g, výťažok 58% molárnych z medziproduktu 78).
Medziprodukt 81 (0,35 g, 1,2 mmolu), 2-propanol (0,084 g, 1,4 mmolu) a trifenylfosfín (0,38 g, 1,4 mmolu) boli pod dusíkovou atmosférou rozpustené v tetrahydrofuráne (5 ml) . Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a bol k nej pridaný DEAD (0,27 ml, 1 mmol). Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote a bez spracovania robená doskovou tenkovrstvovou chromatografiou, čím bol získaný medziprodukt 82 (0,3 g, výťažok 75% molárnych).
Medziprodukt 82 (0,3 g, 0,9 mmolu, bol rozpustený v zmesi metanol : voda = 5:1 (10 m) a následne bol k nemu pridaný uhličitan draselný (0,5 g, 3,6 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote. Štandardným vodným spracovaním bol získaný medziprodukt 83 (0,203 g, výťažok 96% molárnych).
Medziprodukt 83 bol prevedený na zlúčeninu č. 138 postupom podía príkladu 35. HRMS: vypočítané: (M+l, 471,3012, namerané 471,3009.
112
12149
Príklad 37
Medziprodukt 84 (0,85 g, 3,4 mmolu) a N-BOC-4-piperidón (1 g, 5,0 mmolu) boli rozpustené v 1,2-dichlóretáne (50 ml) a bol k nemu pridaný triacetoxyhydridoboritan sodný (2,2 g, 10,1 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná počas 2 dní pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom, premytá 1 N hydroxidom sodným (100 ml) a vysušená uhličitanom sodným. Kolónovou chromatografiou (mobilná fáza 5% objemových metanolu v dichlórmetáne) bol získaný medziprodukt 85 (1,27 g, výťažok 87% molárnych).
Medziprodukt 85 (0,2 g, 0,46 mmolu) bol rozpustený v tetrahydrofuráne (8 ml) pod dusíkovou atmosférou, ochladený na teplotu -78 eC a bolo k nemu pridaných 2,5 M n-butyl 1 ítium (0,3 ml, 0,73 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná za teploty -78 °C
k nej bol pridaný roztok medziproduktu
tetrahydrofuráne (1 ml) . Reakčná zmes
-78 °C počas 30 minút, zriedená
premytá vodou (50 ml 1 a vysušená
i. Organický roztok bol odparený a
bola miešaná za teploty -78 dichlórmetánom (100 ml), hydrogenuhličitanom sodný kolónovou chromatografiou (mobilná fáza 5% objemových metanolu v dichlórmetáne) bol získaný medziprodukt 87 (0,135 g, výťažok
69% molárnych).
113
12149
K zmesi medziproduktu 87 (0,135 g, 0,32 mmolu) a trietylsilanu (1 ml) bol pridaný 20% roztok kyseliny trifluoroctovej, vyjadrené v percentách hmotnostných, v dichlórmetáne (5 ml) . Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas Íha odparená, čim bol získaný medziprodukt 88 (0,09 g, výťažok 91% molárnych).
Rovnakým spôsobom ako v príklade 35 bol medziprodukt 88 zreagovaný na zlúčeninu č. 139. HRMS: vypočítané (M+l): 467,3062, namerané 467,3066.
Príklad 38 A a 38 B (90)140
Y (89) O
TFA ch3
141
V (90) O
O
OkX Λ u •H (5 «« N (91) Boe (92)
On,
O’Bu *> λΟΓ
2) El3SiH/TFA S T 1 (93)
140, 141
Do suspenzie 500 mg hydridu sodného '60% v minerálnom oleji, vyjadrené v percentách hmotnostných) v 60 ml dimetylformamidu bolo pomaly pridaných 1,0 g terc.-butyLtiolu. Reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri laboratórnej teplote. K tejto zmesi bolo po kvapkách pridaných 3,1 g (10 mmolov) medziproduktu 89. Reakčná zmes bola zahrievaná cez noc na teplotu 70 °C. Po ochladení na laboratórnu teplotu bola reakcia ukončená 100 ml vody. Vodná fáza bola extrahovaná 3 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým,
114
12149 prefiltrované a odparené. Surový medziprodukt 90 bol čistený kolónovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 5% objemových etylacetátu v hexáne (2,56 g, výťažok 69% molárnych).
Do roztoku 2,56 g medziproduktu 90 v 40 ml dichlórmetánu bolo pridaných 10 ml kyseliny trifluoroctovej. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom bola odparená. Odparok bol rozpustený v 100 ml dichlórmetánu, premytý 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrované a odparená, čím bol získaný surový medziprodukt 91 (1,8 g, výťažok 92% molárnych).
Zmes medziproduktu 91 (1,8 g), N-BOC-4-piperidónu (1,5 g, 1,1 ekvivalentu), triacetoxyhydridoboritanu sodného (2,8 g, 2 ekvivalenty) a 0,5 ml kyseliny octovej v 40 ml 1,2-dichlóretánu bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakcia bola ukončená 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných, a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená. Surový medziprodukt 92 bol čistený kolónovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 20% objemových etanolu v etylacetáte (2,7 g, výťažok 90,3% molárnych).
Do roztoku medziproduktu 92 (2,5 g) v 100 ml metanolu bolo pridaných 500 mg (2 ekvivalenty) tetrahydridoboritanu sodného. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom odparená do sucha. Odparok bol rozpustený v 70 ml 10% hydroxidu sodného, vyjadrené v percentách hmotnostných, a extrahovaný 3 x 70 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené (1,8 g surového produktu). Tento surový produkt bol rozpustený v 40 ml dichlórmetánu a 14 ml trietylsilanu. Do tejto zmesi bolo pridaných 20 ml kyseliny trifluoroctovej a všetko bolo miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola odparená do sucha a odparok bol premytý studeným hexánom. Odparok bol rozpustený v 100 ml dichlórmetánu a premytý 10% hydroxiaom sodným, vyjadrené v percentách hmotnostných. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a
115 12149 odparené, čím bolo získaný surový medziprodukt 93 (810 mg, výťažok 43% molárnych).
Medziprodukt 93 a 1,3 ml (4 ekvivalenty) trietylamínu boli rozpustené v 400 ml 1,2-dichlóretánu a tento roztok bol použitý na paralelnú syntézu s rôznymi acylchloridmi. Typický výťažok spojovacej reakcie je 80% molárnych. Hydrochloridové soli boli pripravené pridaním roztoku chlorovodíku v dietyléteri k volnej báze. 140: LRMS vypočítané: 500, namerané: 501; 141: LRMS vypočítané: 478, namerané: 479.
Príklad 39
142 (89) • CXX.S- ‘ΧςΧΛν·.
(94)
TFA
CH2CI2
(95) (94) O
NaB(OAc)3H
O
Q
Boe
V/
O^b, ŕVY l.TFA/CHjCI, (96) VBU CT
Zmes medziproduktu 89 (7,6 g, 25,6 mmolu), sezamolu (1,1 g, 1 ekvivalent, a uhličitanu draselného (1,5 g) v 40 ml dimetylacetamidu bola zahrievaná na teplotu 150 °C cez noc. Reakčná zmes bola ponechaná vychladnúť na laboratórnu teplotu a potom bola reakcia ukončená 20C ml vody. Vodná fáza bola extrahovaná 3 x 150 ml dichlórmetánu. Spojené orqanické vrstvv boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené. Surový medziprodukt 94 bol čistený kolónovou chromatografiou :ia
116
12149 silikagéli mobilnou fázou 20% objemových etylacetátu v hexáne (2,8 g, výťažok 26% molárnych).
Do roztoku medziproduktu 94 (2,8 g) rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu bolo pridaných 5 ml kyseliny trifluoroctovej. Zmes bola miešaná počas 1 h pri laboratórnej teplote a potom bola odparená do sucha. Odparok bol rozpustený v 150 ml dichlórmetánu, premytý 100 ml 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v hmotnostných percentách. Vodná vrstva bola extrahovaná 3 x 100 ml dichlórmetánu. Spojené organické vrstvy boli vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené, čim bol získaný surový medziprodukt 95 (1,7 g, výťažok 79% molárnych).
Surový medziprodukt 95 (1,7 g, 5,2 mmolu) sa nechal zreagovať s N-BOC-4-piperidónom, triacetoxyhydridoboritanom sodným a kyselinou octovou (1,3 g, 4 ekvivalenty) rovnakým spôsobom ako v príklade 38, čím bol získaný surový medziprodukt 96 (2,3 g, výťažok 87% molárnych).
BOC skupina bola odstránená, čim bol získaný surový medziprodukt 97 (1,7 g, výťažok 93% molárnych), ktorý sa postupom opísaným v príklade 14, krok 8 nechal reagovať s 2-toluoylchloridom a následne bol čistený tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 20% objemových etanolu v etylacetáte, čim bola získaná zlúčenina č. 142 (197 mg, výťažok 90% molárnych). Hydrochloridová soľ bola pripravená tak, že bol k voľnej báze pridaný roztok chlorovodíka v dietyléteri. LRMS vypočítané: 526, namerané: 527.
117
12149
Príklad 40 A a 40 B
NaH
Mel (99)
1)TFA
144 (99,
143
2) COCI
Do miešaného roztoku 500 mg medziproduktu 98 v 10 ml tetrahydrofuráne bolo pridaných 0,6 ml butyllitia (2 M v hexáne) za teploty -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná za tejto teploty počas 15 minút a potom bol pridaný roztok 179 ml izokyanátu v 15 ml tetrahydrofuráne. Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny za teploty -78°C. Reakcia bola ukončená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená. Surový medziprodukt 99 bol čistený preparativnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 25% objemových etanolu v etylacetáte (388 mg).
Do miešaného roztoku 328 mg medziproduktu 99 v 50 mi tetrahydrofuránu bolo pridaných 41 mg (60% v minerálnom oleji, vyjadrené v hmotnostných percentách) hydridu sodného a následne 85 mg metyljodidu. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom bola čistená preparativnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 25% objemových etanolu v etylacetáte, čirr bolo získaných 14i mg j’.učeniny č. 143. LRMS vypočítané: 593, namerané: 594.
K 92 mg medziproduktu 99 v 2C ml dichlórmetánu bolo pridaných 5 Ml kyseliny octovej. Roztok ool miešaný počas 1
118
12149 hodiny pri laboratórnej teplote, reakcia bola ukončená 10% hydroxidom sodným, vyjadrené v hmotnostných percentách a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená (uhličitanom draselným), prefiltrovaná a odparená (66 mg surového produktu,. Tento surový produkt bol rozpustený v 20 ml dichlórmetánu, bolo k nemu pridaných 0,25 ml trietylamínu a následne 0,25 ml (1 M v dichlórmetáne, 2,3-dimetylbenzoylchloridu. Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a potom čistená preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 25% objemových etanolu v etylacetáte, čím bolo získaných 81 mg zlúčeniny č. 144. LRMS vypočítané: 611, namerané : 612.
Príklad 41
Do miešaného roztoku zlúčeniny č. 83 (255 mg) v 50 ml metanolu bolo pridaných 186 mg tetrahydridoboritanu sodného, reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom bola reakcia ukončená vodou. Reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom a organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená, čím bol získaný žltkastý olej (286 mg). Surový produkt bol rozpustený v 10 ml dichlórmeránu a 2 ml trietylsilanu. Do tejto zmesi boli pridaných 2 ml kyseliny trifluoroctovej a vzniknutá reakčná zmes bola neutralizovaná 3 N hydroxidom sodným, organická vrstva bola vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená. Surový produkt bol čistený preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na siltogéli mobilnou fázou 25% objemových etanolu v etylacetáte mg, výťažok 10% molárnych). LRMS vypočítané: 510, namerané: 51'..
119
12149
Príklad 42
Do miešaného roztoku medziproduktu 100 v 10 ml dimetylsulfoxidu bolo pridaných 10 ml anhydridu kyseliny octovej, reakčná zmes bola miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote, reakcia bola ukončená vodou a extrahovaná dichlórmetánom. Organická vrstva bola vysušená (síranom sodným), prefiltrovaná a odparená. Surový medziprodukt 101 bol čistený preparativnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 25% objemových etanolu v etylacetáte (110 mg) . Medziprodukt 101 bol rozpustený v 40 ml dichlórmetánu a bolo k nemu pridaných 5 ml kyseliny trifluoroctovej. Reakčná zmes bola miešaná počas 30 minút pri laboratórnej teplote a odparená do sucha. Odparok bol rozpustený v 100 ml dichlórmetánu a bol premytý 10% hydroxidcm sodným, vyjadrené v hmotnostných percentách. Organická vrstva bola vysušená (síranom sodným), prefiltrovaná a odparená, čim bol získaný medziprodukt 102 (108 mg).
Do miešaného roztoku 28 mg medziproduktu 102 a G,1 ml trietylamínu v 3 ml dichlórmetánu bolo pridaných 0,25 ml 2,3-dimetylbenzoylchloridu (1,0 M roztok v dichlórmetáne). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 1,5 h. Surový produkt bol čistený preparativnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou 25% objemových
120
12149 etanolu v etylacetáte, čim bola získaná zlúčenina č. 146 (25 mg). LRMS vypočítané: 596, namerané: 597.
m-tiokresol (5,0 g), l-bróm-4-jódbenzén (10,5 g), jodid medný (7,7 g) a uhličitan draselný (20,0 g) v bezvodnom dimetylformamide (100 ml, boli zahrievané na teplotu 130 °C pod dusíkovou atmosférou cez noc. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom a zmesou 10% amoniak, vyjadrené v hmotnostných percentách, chlorid amónný, premiešaná, a ponechaná počas 2 hodín otvorená na vzduchu. Vrstvy boli oddelené, organická vrstva bola premytá roztokom pufru (2 x) a následne premytá vodou (3 x) . Organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené, čím bol získaný tmavohnedý olej. Surový produkt bol flash spôsobom chromatografovaný (na silikagéli) mobilnou fázou hexánom, čím bol získaný svetložltý olej, ktorý státím za zníženého tlaku (10,9 g, medziproduktu 103).
Krok 2:
Do ochladeného (-73 °C> roztoku medziproduktu 103 (2,3 gi v bezvodnom tetrahydroŕuráne (50 ml) bolo pomaly pridané n-butyliitium (3,2 ml, 7,92 mmolu, a rea>Aná zmes bola miešaná počas 15 minút za teploty -78 “C. Potom bol naraz pridaný
121
12149 etyltrifluoracetát (1,53 g, v substancii) a táto reakčná zmes bola miešaná počas 3 hodín za teploty -78 °C. Potom bola reakčná zmes naliata do vody, tetrahydrofurán bol odparený za zníženého tlaku a vodný odparok bol extrahovaný etylacetátom. Organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené bezvodným síranom sodným a odparené, čím bolo získaných 1,97 g žltého oleja, medziproduktu 104.
Krok 3:
O
Do roztoku surového medziproduktu 104 (1,9 g, a t.-butyl-lpiperazínkarboxylátu (3,6 g, v suchom dichlóretáne (20 ml, bol po častiach pridaný chlorid titaničitý (6,4 ml, 6,4 mmolu). Ten bol miešaný pri laboratórnej teplote počas 2 dni. Reakčná zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom k nej bol pridaný kyanotrihydridoboritan sodný (1,2 g, v metanole (20 ml). Vzniknutá reakčná zmes bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote a potom prefiltrovaná cez stípček kremelínu. Vrstvy boli oddelené a organická vrstva bola premytá vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená na svetločervený viskózny olej. Surový produkt hcl čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou hexánom v substancii) až po 10% objemových etylacetátu v hexáne, čim bclo získaných 1,7 g viskózneho svetložltého oleja, medziproduktu 105.
Krok 4:
(105)
122
12149
Do roztoku medziproduktu 105 (1,72 g) v dichlórmetáne (25 ml) bola pridaná kyselina trifluoroctová (20 ml) . Reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny, ochladená na teplotu 0 °C a neutralizovaná hydrogenuhličitanom sodným. Vodná vrstva bola nasýtená kryštálmi chloridu sodného a extrahovaná dichlórmetánom. Organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené na 1,32 g viskózneho svetložltého oleja, medziproduktu 106.
Krok 5:
K roztoku medziproduktu 106 (1,32 g) a 1-t.-butoxykarbonyl4-piperidónu (858 mg) v dichlóretáne (15 ml) bol pridaný triacetoxyhydridoboritan sodný (1,1 g) a kyselina octová (0,42 ml, 7,4 mmolu). Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou počas 4 dní. Reakčná zmes bola zriedená etylacetátom, premytá 1 N hydroxidom sodným (2 x), vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného. Organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené. Surový produkt bol čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou 25% objemových etylacetátu v hexáne, čím bolo získaných 1,1 g viskózneho číreho oleja, medziproduktu 107.
Krok 6:
(107)
K roztoku medziproduktu 107 (1,0 g) v bezvodnom dichlórmetáne (10 ml) bola pridaná kyselina tri f1uoroctová (10 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas i hodiny pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes bola
123
12149 potom ochladená na teplotu 0 °C, neutralizovaná nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a extrahovaná dichlórmetánom. Organické vrstvy boli vysušené síranom sodným, prefiltrované a odparené na 949 mg svetložltej peny, medziproduktu 108.
Krok 7:
Do roztoku medziproduktu 108 (100 g) v bezvodnom dichlórmetáne (1,0 ml) obsahujúcom trietylamín (38 μΐ, 0,6 mmolu) bol pridaný 1-naftoylchlorid (41 μΐ, 0,27 mmolu). Tento roztok bol miešaný cez noc pri laboratórnej teplote. Surový produkt bol čistený priamym nanesením na preparatívnu tenkovrstvovú chromatografickú dosku (1 x 2000 mikrometrov) mobilnou fázou 5% trietylamínu v etylacetáte, čím bolo získaných 86,4 mg medziproduktu 109.
Krok 8:
Do roztoku medziproduktu 109 (63,3 mg) v bezvodnom dichlórmetáne (4,0 ml) bol pridaný 0,5 M roztok kyseliny metylsulfónovej v dichlórmetáne (1,2 ml, 0,6 mmolu). Po 0,5 h miešania bol pridaný 30% hydroxid vodíka, vyjadrené v hmotnostných percentách (31 μΐ, 0,6 mmolu) a všetko bolo miešané cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola zriedená dichlórmetánom, neutralizovaná nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Vrstvy boli oddelené, vysušené síranom sodným a nanesené na preparatívnu tenkovrstvovú chromatografickú doskou (2000 mikrometrov) mobilnou fázou 5% trietylamínu v etylacetáte. Izolované bolo 19,4 mg zlúčeniny č. 147. HRMS vypočítané: 636,2508, namerané: 636,2509.
124
12149
Príklad 44
O 148
o
Ac, (116) -- I4fl
Do miešaného roztoku medziproduktu 110 {9,3 g, 53,2 mmolu) a dusičnanu amónneho (4,4 g, 55,8 mmolu) bol za teploty -15 °C pridaný anhydrid kyseliny trifluoroctovej (40 ml). Rozpúšťadlo bolo potom za zníženého tlaku pri laboratórnej teplote odparené. Získaný olej bol potom zriedený vodou a zlúčenina bola extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy boli postupne premyté zriedeným hydrogenuhličitanom sodným a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené (síranom sodným), odparené a chromatografované, čim bol získaný medziprodukt 111 (3,8 g, výťažok 43% molárnych) vo forme bezfarebného oleja.
K miešanému roztoku medziproduktu 111 (3,8 g, 12,0 mmolu) v zmesi metanol : voda (5 : 1) 1 0 ml bol pridaný uhličitan
Λ draselný (3,3 g, 24,0 mmolu) a vše_-:o bolo miešané počas 3 .. jri
125
12149 laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola odparená a naliata do 2 N hydroxidu sodného a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 50 ml) . Spojené vrstvy boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované a odparené čím bol získaný medziprodukt 112 (1,79 g, výťažok 20% molárnych) vo forme bezfarebného oleja.
BOC skupina medziproduktu 113 bola odstránená kyselinou trifluoroctovou, čím bol získaný amínový medziprodukt 114 a ten bol nechaný zreagovať s 1-naftoylchloridom postupom opísaným v príklade 14, krok 8, čím bol získaný medziprodukt 115 (0,448 g, výťažok 73% molárnych) vo forme bezfarebného oleja.
Do roztoku medziproduktu 115 (0,170 g, 0,345 mmolu) v metanole (5 ml) bol pridaný chlorid cínatý (0,262 g, 1,38 mmolu) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a reakčná zmes bola zahrievaná počas 12 h k varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola potom ochladená na laboratórnu teplotu a naliata do 10& hydroxidu sodného, vyjadrené v hmotnostných percentách, a extrahovaná dichlórmetánom (2 x 10 ml) . Extrakty boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované a odparené, čím bol získaný medziprodukt 116 (0,150 g, výťažok 100% molárnych).
Do roztoku medziproduktu 116 (0,02 g, 0,047 mmolu) v dichlórmetáne (1 ml) bol pridaný trietylamín (0,013 ml, 0,094 mmolu) a následne izobutyrylchlorid (0,010 ml, 0,07 mmolu) a reakčná zmes bola miešaná počas 2 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom naliata do nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovaná dichlórmetánom (2x5 ml). Extrakty boli vysušené (síranom sodným), prefiltrované, odparené a chromatografované, čim bola získaná zlúčenina č. 148 (0,014 g, výťažok 65% molárnych). LRMS vypočítané: 497, namerané: 498.
126 12149
Príklad 45
O2
149 (1) + Cl
02
S.
El3N. THF
149 (117)
Do roztoku medziproduktu 1 (20,0 mg, 0,042 mmolu) v bezvodnom tetrahydrofuráne (0,4 ml) bol za teploty 0 °C pridaný zvyšok n-butylsulfoamonylchloridu - medziproduktu 117 (pripravený postupom podľa literatúry) (14,4 mg, 0,084 mmolu) a trietylamín (11,8 μΐ, 0,084 mmolu) a získaná reakčná zmes bola miešaná počas 14 h pri laboratórnej teplote. Po odparení rozpúšťadla bol k odparku pridaný nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), všetko bolo extrahované dichlórmetánom (3 x 5 ml! vysušené síranom sodným a odparené. Čistením surového produktu preparativnou silikagélovou chromatografiou (mobilná fáza dichlórmetán : metanol : amoniak = 96 : 4 : 1) bola získaná zlúčenina č. 149 (17,3 mg, výťažok 66% molárnych) vo forme oleja. MH+ = 621 (hydrochloridová soľ).
Príklad 46
OH
MaO
150
127
12149
Do miešaného medziproduktu 118 (50,0 g, 205 mmolu, v zmesi dietyléter : 10% vodný hydroxid sodný, vyjadrené v hmotnostných percentách, = 1:1 (500 ml) bol za teploty 0 eC behom 30 minút za intenzívneho miešania pridaný 2,5 M roztok ditert.-butyldikarbonátu v dietyléteri (100 ml, 246 mmolu). Po 2 h miešania pri laboratórnej teplote bola reakčná zmes extrahovaná dichlórmetánom, premytá nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušená síranom sodným, prefiltrovaná a odparená za zníženého tlaku. Získaný produkt (73,9 g, bol bez ďalšieho čistenia použitý ďalej.
3,4-metyléndioxytiofenol (19,1 g, 124 mmolov) bol za teploty 0 °C pridaný po kvapkách do miešanej suspenzie hydridu sodného (5,46 g, 60% disperzie, vyjadrené v hmotnostných percentách) v dimetylformamide (75 ml). Po 30 minútach miešania za teploty 0 °C bol pridaný medziprodukt 118 (31,85 g, 103 mmolov) v dimetyl formamide {75 ml', a roztok bol cez noc ponechaný ohriať na laboratórnu teplotu. Organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušené síranom horečnatým, prefiltrované a odparené za zníženého tlaku. Surový produkt bol rekryštalizovaný zo zmesi etylacetát/hexán s tým, že prvé dve dávky poskytli 15,8 g čistého sulfiáu (výťažok 35% molárnych).
K sulíidi; bola pridaná kyselina tr i t luoroctová, čim. bol získaný voľný arr.in, potom, bol pridaný N-BOC-4-piperiuon postupom opis-ir.ym v príklade 38, čim bol získaný medziprodukt. 119 (8,20 g, výťažok 69% molárnych).
BOC skupina bola odstránená a výsledný amín bol necr.ar.y zreagovať s 2-toluoylchloridom postupom, kt.orý 1- úpis,».·.·/ v
128
12149 príklade 14, krok 8. Reakčná zmes bola odparená za zníženého tlaku, čím bol získaný arylamid (0,65 g, výťažok 100% molárnych).
Roztok arylamidu (0,21 g, 0,39 mmolu) v tetrahydrofuráne (0,710 ml) bol ochladený na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Potom bol po 1 ml pridávaný roztok Normantovho činidla (0,5 M) v tetrahydrofuráne až kým reakcia podľa TLC (mobilná fáza metanol : dichlórmetán = 10 : 90) nebola kompletná. Reakcia bola ukončená nasýteným roztokom chloridu amónneho, zriedená dichlórmetánom a potom bol pridaný 1 N hydroxid sodný. Vodná vrstva bola extrahovaná dichlórmetánom a spojené organické vrstvy boli vysušené uhličitanom draselným, prefiltrované a odparené, čim bola získaná zlúčenina č. 150 (0,17 g, výťažok 7i°0 molárnych). LRMS vypočítané: 602, namerané: (M+H) 603.
Príklad 47 °2 OH ✓<^co2EtArSO2Na O
O Me
CO2EI
OH
Cul (120)
CH2OH (120) UAIH4 (121) °2 OH
1. MsCi 021) HN>
2.
NBoc
CA-QT;.
°2 OSO2Me L N (122)
NBoc
TFA <
(122)
Α,ΧΧΆ, °2 OSO2Me L NH (123) o-Toluoyl-CI (123) -485
2. NaOH 129
12149
Krok 1:
Etylester kyseliny 3-hydroxy-4-jódbenzoovej (2,92 g), sodná sol 3, 4-metyléndioxybenzénsulfinovej kyseliny (3,2 g), jodid medný (2,8 g) a dimetylformamid (20 ml) boli zahrievané pod dusíkovou atmosférou počas 20 h, potom bol pridaný 20% vodný jodid sodný, vyjadrené v hmotnostných percentách (200 ml), všetko bolo extrahované etylacetátom, vysušené a odparené. Odparok bol flash spôsobom chromatografovaný na silikagéli, mobilnou fázou hexán/etylacetát a čisté frakcie boli odparené, čím bol získaný medziprodukt 120 vo forme pevnej látky (0,81 g), teplota topenia: 133 °C až 135 °C.
Krok 2:
Medziprodukt 120 (0,40 g) v tetrahydrofuráne (5 ml) bol pridaný do miešanej, ladom chladenej zmesi tetrahydridohlinitanu lítneho (0,08 g) a tetrahydrydofuránu (10 ml). Po 0,5 h bola do reakčnej zmesi pridaná voda a potom 1 N kyselina chlorovodíková, všetko bolo extrahované etylacetátom, vysušené síranom horečnatým a odparené, čím bol získaný medziprodukt 121, ktorý bol použitý v ďalšom kroku.
Krok 3:
Medziprodukt 121 v dichlórmetáne (20 ml) a trietylamín (1,0 mi) boli miešané za chladenia ľadom a bol k nim pridaný chlorid kyseliny metylsulfónovej (0,21 ml). Po 0,5 h bola reakčná zmes premytá 1 N kyselinou chlorovodíkovou a potom roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vysušená a odparená. Tento odparok bol miešaný s etyldiizopropylamínom (0,3 ml) a piperaz inovým derivátom (0,5 g) v dimety!formamide (3 ml) poč-is 20 h pr: laboratórnej teplote, spracovaný v zmesi vona/etylacerát, vysušený, odparený a flash spôsobom chromatografovaný na silikagéli, mobilnou fázou gradientom 1% objemové až objemové metanolu v dichlórmetáne. Čisté frakcie boli odparené, čim bol získaný medziprodukt 122 vo forme bielej peny (0,69 g’·. Hmotnostné spektrum: MH+ -= 638.
130
12149
Krok 4:
Medziprodukt 122 (0,43 g) bol miešaný počas 45 minút pri laboratórnej teplote v dichlórmetáne (2 ml) s 95% kyselinou trifluoroctovou, vyjadrené v hmotnostných percentách (5 ml), odparený, spracovaný zmesou etylacetát/voda, hydrogenuhličitanom sodným, vysušený a odparený, čim bol získaný medziprodukt 123 vo forme bielej peny (0,27 g). Hmotnostné spektrum: MH+ = 538.
Krok 5:
Medziprodukt 123 (0,07 g) a o.-toluoylchlorid (0,06 g) boli miešané počas 45 minút pri laboratórnej teplote v dichlórmetáne a organické podiely boli odparené. Odparok bol miešaný počas 0,5 h v 5% roztoku hydroxidu sodného v metanole (95%, vyjadrené v hmotnostných percentách), vyjadrené v hmotnostných percentách (4 ml), zriedený vodou a dichlórmetánom a potom k nemu bol po malých častiach za miešania pridávahý pevný oxid uhličitý až kým pH vodnej fázy nebolo 7 až 8. Organická fáza bola vysušená a odparená a odparok bol rozpustený v dichlórmetáne (2 ml) a pridaný do dietyléteru (15 ml) obsahujúceho 4 M chlorovodík v dioxáne (0,4 ml, . Zrazenina bola odstredená, pevná látka dvakrát premytá dietyléterom a vysušená pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou, čim bol získaný hydrochlorid zlúčeniny č. 485 vo forme bieleho prášku (0,051 g). Hmotnostné spektrum: MK* 607.
131
12149
Príklad 48 ωω;ο
O Me
(125)
ŠXMXp1800
H
CH2O .Λ··’ lNJ
Boe
3Qfl (126) (126)
TFA íxxccP “«x*
300 (127)
O Me NaBH(OAc)3
Krok 1:
Grignardove činidlo pripravené tak, že sa nechal reagovať 3,4-metyléndioxybrómben2én (20 g) a horčík (3 g) v tetrahydrofuráne (60 ml, bolo ochladené ľadom a pomaly bol pridaný 3-benzyloxybenzaldehyd (16 g) v tetrahydrofuráne (60 ml). Po 15 minútach bola reakčná zmes pridaná do miešanej zmesi ľadu a kyseliny chlorovodíkovej (75 ml 2N) , extrahovaná dietyléterom, premytá roztokom hydrogénuhličitanu sodného, vysušená a odparená. Odparok bol extrahovaný miešaním a následnou dekantáciou hexánom ;2 x 110 ml) a odparok bol vysušený za veľmi nízkeho tlaku na hnedý olej.
ľ-mto materiál bcl pretriasaný pr-; vodíkovou atmosférou (413,7 k?a, pri laboratórnej teplote počas 4 h v etylacetáte (150 ml), kyselina octovej '1,5 ml) a 20% hydroxidom paladnatym ri<i uhli, vy ;adr--né v hmotr.ostných percentácn (1,5 g, . ?o prefL1 trovami a ; -ipareui bol odparok triturovaný zmesou die leter : hexán 1 :
132
12149 (2 x 50 ml) a vysušený pri laboratórnej teplote, čim bol získaný medziprodukt 124 vo forme bielej pevnej látky (8,2 g). Teplota topenia: 139 ’C až 142 ’C.
Krok 2:
Medziprodukt 124 (8,1 g) bol miešaný s trietylsilanom (20 ml) v dichlórmetáne (200 ml) a po kvapkách bola pridaná kyselina trifluoroctová (10 ml). Po 0,5 h bol roztok dvakrát premytý vodou a odparený. K odparku v dichlórmetáne (100 ml) bol na dobu 15 minút pridaný 1 M tetrabutylamóniumfluorid v tetrahydrofuráne (50 ml), potom bol odparok premytý 1 N kyselinou sírovou, vysušený, odparený a chromatografovaný flash spôsobom na silikagéli, mobilnou fázou gradientom 0% objemových až 2% objemové dietyléteru v dichlórmetáne. Čisté frakcie po odparení poskytli medziprodukt 125 vo forme hustého oleja (6,28 g). Hmotnostné spektrum: MH+ = 229.
Krok 3:
Zmes medziproduktu 125 (2,3 g), 4-t.-butoxykarbonyl-2-(R)metylpiperazínu (2,4 g), etanolu (40 ml), 37% formalínu, vyjadrené v hmotnostných percentách (2,5 ml) a 4 M chlorovodíku v dioxáne (1,25 ml) bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas 24 h, spracovaná v zmesi dichlórmetán : vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušená, odparená a odparok bol chromatografovaný flash spôsobom na silikagéli mobilnou fázou gradientom 5% objemových až 30% objemových dietyléteru v hexár.e. Čisté frakcie po odparení poskytli medziprodukt 126 vo íorme bielej peny (2,6 g). Hmotnostné spektrum: MH+ = 441.
Krok 4:
Roztok medziproduktu 126 (1,7 g) v dichlórmetáne (20 ml), vode (0,5 ml) a kyseline trifluoroctovej (5 ml) bol miešaný počas I h pri laboratórnej teploťl·, zriedený dichlórmetánom a vodou a po malých častiach bol k nemu pridávaný uhličitan draselný až. kým pH vodnej fázy nezostalo 8 až 9. Organická fáza bola vysušená a odparená, čim bol získaný medziprodukt 127 vo forme bielej peny (1,2 q). Hmotnostné spektrum: MK+ 341.
133
12149
Krok 5:
Zmes medziproduktu 127 (1,12 g), 1-(o.-toluoyl)-4-piperidónu (0,8 g), dichlórmetánu (25 ml) a triacetoxyhydridoboritanu sodného (1,5 g) bola miešaná počas 20 h pri laboratórnej teplote, premytá zvyškom vodného hydrogénuhličitanu sodného, vysušená a odparená. Odparok bol rozpustený v metanole obsahujúcom 4 M chlorovodík v dioxáne (2 ml), odparený, kodestilovaný s metanolom (100 ml) a tento odparok bol rozpustený v metanole (1 ml, a dichlórmetáne (15 ml) a pridaný do miešaného roztoku dietyléteru (100 ml) obsahujúceho 4 M chlorovodík v dioxáne (1 ml). Zrazenina bola odfiltrovaná, premytá dietyléterom a vysušená, čim bol získaný hydrochlorid kyseliny zlúčeniny č. 300 vo forme bieleho prášku (1,76 g). Hmotnostné spektrum: MH+ = 542.
Príklad 49 (128)
O <
O
OH (128)
O
(130) o Me 210
NBoc
NBoc
KF O (130, -- <
-- 210
1. TFA
2. o-toluová kyselina (131)
NBoc HOBl. EDCI 3. NaOH
134
12149
Krok 1:
Zmes 3-jódfenolu {1,76 g), piperazínu {1,35 g,, 37% formalínu, vyjadrené v hmotnostných percentách (1,25 ml) a etanolu (15 ml) bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom počas Íha potom bol pridaný ďalší formalín (0,75 ml) a v zahrievaní bolo pokračované počas ďalších 10 h. Reakčná zmes bola ochladená, spracovaná zmesou dichlórmetán/voda, vysušená a odparená. Hlavný produkt bol oddelený flash chromatografiou na silikagéli, mobilnou fázou gradientom 0% objemových až 1,5% objemových metanolu v etylacetáte. Odparením čistých frakcii bola získaná žltá pena medziproduktu 128 (1,31 g). Hmotnostné spektrum: MH+ = 502.
Krok 2:
Medziprodukt 128 (1,25 g) t.-butylchloridmetylsilán (0,8 g) s trietylaminom (,8 ml) a dimetylaminopyridinom (0,03 g) bol miešaný v dichlórmetáne (30 ml) počas 40 h, odparený a chromatografovaný na silikagéli flash spôsobom mobilnou fázou etylacetátom, čím bol získaný medziprodukt 129 vo forme bielej peny (1,48 g,. Hmotnostné spektrum: MH+ = 602.
Krok 3:
Do roztoku medziproduktu 129 (1,42 g) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) bolo za teploty -78 °C pridané n-butyllítium v hexáne (2 M, 1,4 ml). Ihneď potom boí pridaný roztok 3,4-metyléndioxybenzénsulfonylfluoridu ií,ó5 g) v tetrahydrofuráne (1 ml) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 0,5 h pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola rozdelená medzi zmes voda/etylacetát, vysušená a odparená a odparok bol chromatografovaný na silikagéli flash spôsobom mooilnou fázou hexán/etylacetát. čisté frakcie boli odparené, čim bol /ískaný medziprodukt 130 vo forme svetložltej peny '0, 76 q. . Hmotnostné spektrum: MH+ -- 674.
Krok 4:
Medziprodukt 130 (0,55 g) bol miešaný počas 2C h v metanole (15 ml· ;-«bsahujúcom kyselinu octovú (0,1 g- a flutrid arasolr.7
135
12149 (1,0 g), rozdelený medzi zmes voda/dichlórmetán, vysušený a odparený. Flash chromatografiou na silikagéli mobilnou fázou etylacetátom bol získaný čistý medziprodukt 131 vo forme svetložltej peny (0,41 g,. Hmotnostné spektrum: MH+ = 560.
Krok 5:
Zmes medziproduktu 131 (0,37 g), dichlórmetánu (3 ml), vody (0,05 ml) a kyseliny trifluoroctovej (2 ml) bola udržovaná pri laboratórnej teplote počas 2 h, odparená a rozdelená medzi zmes voda/dichlórmetán s tým, že bolo pridané také množstvo hydrogenuhličitanu sodného, že pH vodnej fázy bolo 8 až 9. Dichlórmetánové extrakty boli vysušené a odparené a tento odparok bol miešaný počas 20 h pri laboratórnej teplote v dimetylformamide (15 ml) s o.-toluovou kyselinou (0,2 g), 1-hydroxybenzotriazolom (0,15 g) EDCl (0,4 g). Reakčná zmes bola rozdelená medzi etylacetát a vodný hydrogenuhličitan sodný, vysušená a odparená. Hlavná zložka bolo izolovaná preparatívnou tenkovrstvovou chromatografiou na silikagélových doskách mobilnou fázou 3% objemové metanolu v dichlórmetáne, čím bola získaná pena (0,38 g), ktorá pozostávala hlavne z N,O-di-toluoylovej zlúčeniny. 0,3 g tohto materiálu bolo miešané počas 24 h pri laboratórnej teplote v metanole (7 ml) a vode (0,8 ml) s hydroxidom sodným (0,5 g). Roztok bol miešaný zo zmesou voda/dichlórmetán a neutralizovaný na pH 7 až 8 pomocou pevného oxidu uhličitého. Organická fáza bola vysušená a odparená a hydrochlorid zlúčeniny č. 210 bol vyzrážaný postupom, ktorý už bol opísaný v predošlých príkladoch, a vysušený pri laboratórnej teplote za zníženého tlaku, čim bola získaná biela pevná Látka (0,22 c). Hmotnostné spektrum: MH+ = 578.
136
12149
Príklad 50
mg zlúčeniny č. 30 bolo rozpustených v 1,5 ml ľadovej kyseliny octovej. Roztok bol miešaný počas 7 h pri teplote 40 °C. Potom bol pridaný zvyšok nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes bola extrahovaná etylacetátom. Extrakt bol vysušený síranom sodným, odparený a odparok bol čistený kolónovou chromatografiou mobilnou fázou 10% objemových metanolu v etylacetáte, čím bolo získaných 17 mg zlúčeniny č. 520 vo forme oleja. MS (FAB,: 598,4 (M + 1), 538,5.
Príklad 51
. 2 HCI
587
2) Et2AlCN
3) MeMgBr
O
MsO ô2 (132) n
H _'NBoc, Ti(OiPr)4
1) TFA; NaOH
2) ^\^COCI 5flZ oc bezvodnom
034)
Do roztoku medziproduktu 132 acetcr.itrile (3' ml)
6, 00 bo 1 postupne mi:., i.. v . -.rijaný
137
12149
4-piperidónetylénketal (0,77 ml, 6,00 mmolu) a 2,2,6,6-tetrametylpiperidín (1,22 ml, 7,20 mmolu, a vzniknutá reakčná zmes bola zahrievaná počas 14 h na teplotu 60 °C. Po odparení rozpúšťadla bol odparok rozpúšťaný vo vodnom hydrogenuhličitane sodnom (100 ml,, extrahovaný dichlórmetánom (3 x 50 ml), vysušený síranom sodným a odparený. Takto získaný olej (2,89 g) bol zahrievaný k varu pod spätným chladičom s 6 N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) počas 7 h a potom odparený. Spracovanie spôsobom, ktorý už bol opísaný, a čistenie flash chromatografiou (silikagel, mobilná fáza dichlórmetán : metanol : amoniak = 96 : 4 : 1) viedlo k medziproduktu 133 (1,26 g, výťažok 49% molárnych).
Do roztoku medziproduktu 133 (470 mg, 1,21 mmolu) a N-BOC-piperazínu (255 mg, 1,27 mmolu) v bezvodnom dichlórmetáne (1 ml) bol pridaný izopropoxid titaničitý (447 ml, 1,21 mmolu) a vzniknutá reakčná zmes bola miešaná počas 3 dní pri laboratórnej teplote. Roztok bol zriedený dichlórmetánom (1 ml), za teploty 0 °C bol pridaný dietylalumíniumkyanid 1 N v toluéne (3,65 ml) a výsledná reakčná zmes bola ponechaná ohriať na laboratórnu teplotu a ponechaná stáť počas 2 h. Po pridaní kremelínu a vody (100 ml) bola výsledná suspenzia prefiltrovaná cez kremelin, vysušená síranom sodným a odparená. Takto získaný surový produkt (655 mg, výťažok 93% molárnych) bol rozpustený v bezvodnom tetrahydrofuráne (7 ml), za teploty 0 ’C bol k nemu pridaný metylmagnéziumbromid 3 N v dietyléteri (3,8 ml, 11,3 mmolu:, roztok bol ponechaný ohriať na laboratórnu teplotu a potom zahrievaný počas 3 h na teplotu 55 °C. Po ochladení bola pridaný kremelin (2 g) a dichlórmetán (10 ml) a vzniknutá suspenzia bola prefiltrovaná cez kremelin a spracovaná postupom, ktorý už bol opísaný, čím bol po flash chromatografi i ísilikagél, mobilná fáza dichlórmetán : metanol : amoniak = 80 : «30 : 1, ziskar.y medziprodukt 134 (375 mg, výťažok 58% molárnych'..
Odstránením BOC skupiny pomocou kyseliny t r f luoroctov- ; bolo, po bázickom spracovaní pomocou 1 N hydroxidu sodného a extrakciou dichlórmetánom, získaných 260 mg medziproduktu. Ten (20 mg, 0,042 mmolu) bol podrobený N-aoylácii toluoylch ’ nridom, čim bola získaná, po prevedení
138
12149 hydrochloridovú sol, zlúčenina č. 587 (15 mg) vo forme bielej pevnej látky: MH+ = 590,2.
Použitím vhodných východiskových látok v postupoch, ktoré už boli opísané alebo v ich modifikáciách, ktoré sú odborníkom dobre známe, boli vyrobené zlúčeniny uvedené v nasledujúcich tabuľkách.
139
12149 η l^N-w
I.Č. , R | W (Fyzikálne dáta
151 O O G 0 Br Aó teplr 198-206°C topenia
152 «r 0 Cl ΆΑ”· tepl? 186-192°C topenia
153 & o o ,W?s (M-15) = 596
154 o o \x Αχ tepl= 210-15°C topenia
155 _z\_ O o G AT MH+ = 612
156 _z\._ o o G MH+ = 596
157 <xr MH+ = 660
158 o o \z OCH2CH3 Kí MH+ = 626
159 o o G Kc3 ' S^Ol3 MH-t = 610
160 ςσ THš K< MHi = 650
161 O ^3 -¾ HRMS vypoč. 614,2664 namer. 614,2664
162 H£TX O <H3 -N> HRMS vypoč. 560,2947 namer. 560,2955
163 FaCTX o Cl -K MS (FAB)M+1=635
1G4 FsCxx o B, Aó MS (FAB)M-* 1 =687
165 FaCTX MS (FAB)M-i 1=656
140
12149
166 -ô~ci -¾ MS (FAB)M+1=580
167 cr 43 HRMS vypoč. 560,2947 namer. 560,2933
168 σ 0 Β' 43 HRMS vypoč. 610.1738 namer. 610,1739
169 HRMS vypoč. 546 2790 namer. 546,2787
170 43 HRMS vypoč. 588,2896 namer. 588,2897
171 HRMS vypoč. 624,2896 namer. 624,2903
172 Fxx ο Bf 43 HRMS vypoč. 628,1645 namer. 628,1646
173 FO ^8 HRMS vypoč. 600,2696 namer. 600,2694
174 rxx Κι HRMS vypoč. 541,2285 namer. 541,2289
175 0> HRMS vypoč. 646,1551 namer. 646,1150
176 ΑΌ HRMS vypoč. 559,2191 namer. 559,2202
177 Ο 0*3 aď HRMS vypoč. 604,2845 namer. 604,2840
178 co°XX HRMS vypoč. 640,2845 namer. 640,2840
179 Οσ ο Β» ^43 HRMS vypoč. 668,1794 namer. 668,1785
180 αΎΧ HRMS vypoč. 580,2401 namor. 580,2401
181 αΧΧ HRMS vypo.':. 616.2401 namer . 616,2395
141
12149
182 & ο ο \ζ FAB(MH+) = 606
183 <χτ O /^^^-0(01 z JCH; FAB(MH+) = 648
184 ο ο \ζ O zAQ-íc^^3 FAB(MH+, = 632
185 ο ο 0 OCH 3 FAB(MH+) = 606
18G <χτ FAB(MH-i) = 652
187 <xr Kú *3 FAB(MH·») = 636
188 ο ο CHs y> ’ +- FAB(MH+, = 636
189 “’vJX’ v# ’ C-O-b FAB(MH-i) = 686
190 ζ& <h3 W tepl f 200-202°C topenia (rozkl.)
191 ο ο vpo I^C tepl f 201-203°C topenia (rozkl·.,
192 w-θ' 0 04 3 tepl· 215-216°C topenia (rozk..)
193 Η^Ό 0 Cl 1 θΡ1 = 210-201°C topenia (rozkl.,
194 w-Cr 0 θ’ 3 Ob tepi 219-220°C topenia !ror kl.;
195 HÍD-O' * ο<ϊ Λό FAB(MH+) _ 582
196 c,^ o tepi -= 204-206°C topenia (rozkl.J
142
12149
197 0 ®*3 CHj teP1b 198-200°C topenia (rozkl.)
198 ο ο MH-t = 596
199 & ο ο MH-t =610
200 <Xť 0 0*3 v)-”1’ MH+ = G20
201 % MH-t = 606
202 ζ& O 0*3 ^-b MH4 = 541
203 Ο ο O 0*3 AG MH-t = 591
204 ro HjOD O O(3 ^b MH-t = 620
205 Sír; oír 0 0*3 Ab MH-t = 620
206 «X MH+ = 620
207 <χχ O»,.», MH-. = 605
208 _X\_ O o 3 O m3 AQ MH+ = 592
209 <xx MHh = 520
211 rO °jY 1^00 O D> ^b MH+ = 684
212 ro °xy HjOO O 0*3 MH+ = 621
143
12149
213 ro HfiD o OJ 3 0+3 03 MH+ = 634
214 <xr o O\> 03 t.topenia(rozkl) >225°C
215 W t.topenia(rozkl) 184°C
216 °°d° 03 t.topenia(rozkl' nad 189°C
217 17?-176°C t.topenia
c- R 1 w R1 R27 M Fyzikálne dáta
218 o O Q o <h3 03 H H -so- MS elektrosprej 546 (M+1), 487 (izomér A)
219 o o 0 Ú+3 03 H II so- MS elektrosprej 546 (M+1), 463 (izomér B,
220 H H -SOp- MS (FAB): 562 (M+1), 302
221 H/X3— 0 O<3 03 H H •SO2- MS (FAB): 548 (M+1), 461
222 ,«D-Cr 0 0*3 H H SO2- MS elektrosprej 546.2 (M+1). 465
223 Η^ο -Gr o H H SO2- MS elektrospre] 534.2 (M+1). 472
224 „<n-0^ o 8r 03 H H SO2- MS elektrospre] 613, 615 (M+1). 472
144
12149
225 o o \z H H -SO2- tepl= 230-246°C topenia
226 O o H H -SO2- tepP. 220°C topenia (rozkl.)
227 <xr 0 <*1 o<3 -s-> H H -SOp t.top.(rozkl.) nad ?<5°c
228 w 0 B' K H -SO2- tepl- 169-171 °C topenia
229 O O H H -SO2 t.top.(rozkl.) nad 235°C
230 -M3 H H -SO2- t.. top. (rozkl . j nad 202°C
231 o o Q ο’ψ’ξ H H -SO2- t.top.(rozkl.) nad 208°C
232 -¾ H H -SO2- t.top.(rozkl., nad ig5°c
233 <xr 0 Cl At> H H -SOp- t.top.(rozkl.) nad 235°C
234 o o ty’ H H -SO2- t.top.(rozkl.: nad 217°C
235 <°Xť C °Λη A-ô H H -SO2 t.top.í rozkl.; nad 185°C
236 o o o Ol, M H H -SO2- t.top.(rozkl. nad 207°C
237 <xr 0 T ?H3 H H -SOp tepl-í 164-166°C t open i ň
238 h3C— 0 θ’ H H -SO2- z . t op. ' ro:;k l . nad 250uC
23S <xr y<o H H -SO2- 1.1.op. . nad 239°C
145
12149
240 Η;β-©^ Ο θ^3 Ατ> H H -SO2- tept=.204°C topenia t.top.(rozkl., nad 232°c
241 ο ο ο H H -SO2-
242 ô ο ο SZ 0 CH A} H H -SO2- t.top.(rozkl.) nad 205°C
243 Ο Ο u O H H -so2- t.top.(rozkl.) nad 180°C
244 Η-βΌ^ o Bl A) H H so2- t.top.(rozkl.) nad 200°C
245 0 Oí3 A> ch3 H -so2- MH+ = 576
246 ο ο 0 Cl A ch3 H -so2- MH+ = 596
247 ο ο O m3 'S} H ch3 -so2- t.epL· 174-177°C topenia
248 ο ο χζ —5^- ch3 H CH č Ml-h = 542
249 _xs_ ο ο Q O Oi3 A) H H 0 -δ- FAB(MH+) = 526
250 °-er —- A ch3 ch3 o -ť- HRMS vypoč. 544 2731 namer. 544(2724
251 0 »3 Ά ch3 ch3 OH 1 -c- H MS (FAB)M+1 = 548
252 —5τ?η— Ά> ch3 ch3 OH 1 -c- H MS (FAB)M+1 = 601
253 «ζ —- A} ch3 H -ch2- MH+ 526
254 ο ο O θ13 Ά> ch3 ch3 -ch2 HRMS .-ypoč. 554 3383 ľ..tiwr. 554f3366
146
12149
255 ~ci- čr —5&G Ab ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 530,2938 namer. 530,2943
256 0 «i Ab ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč. 556,3539 namer. 556,3547
257 O Ob Ab ch3 ch3 -ch2- (FAB)M+1 = 538
258 <Xť O ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč. 554,3383 namer. 554,3366
259 0 <H 3 O<3 ch3 ch3 -ch?- HRMS vypoč. 552,3590 namer. 552,3602
260 CO' 0 Ol3 A> ch3 ch3 -CH?· HRMS vypoč.544 2998 namer. 544 2987
261 0 θ’3 O<J ch3 CHa -ch?- HRMS vypoč. 524,3641 namer. 524,3647
262 H3c-Qj^ O Ab ch3 CHa -CH?- HRMS vypoč. 510,3484 namer. 510,3476
263 0 Ol Ab ch3 ch3 -CH?- HRMS vypoč .-574,2433 namer. 574,2414
264 H3CT5^ 0 CH:i ch3 ch3 -CH?· HRMS vypoč. 511,3437 namer. 511,3448
265 wO' O CH3 -Nľ} ch3 ch3 -ch?- HRMS vypoč. 527,3386 namer. 527,3386
266 W-Cr 0 0b Ab ch3 ch3 -CH? HRMS vypoč.526 3434 namer. 526‘3442
267 H^-O' o D' Ab ch3 ch3 -CH? HRMS vypoč. 590,2382 namer. 590,2391
268 H^D Οθ(ι O<] ch3 ch3 -CH? HRMS vypoč. 540,3590 namer. 540,3611
269 cr Ô~Ob Ab ch3 ch3 -CH? HRMS vypoč. 502,2892 namer. 502,2898
147
12149
270 cr o B’ Vb ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč.566i1041 namer. 56G(1839
271 <v R ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč. 479,2481 namer. 479,2477
272 ε'Ά O m3 R> ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 530,2938 namer. 530,2954
273 ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč. 574,3434 namer. 574,3436
274 ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 514,3234 namer. 514,3233
275 ch3 ch3 -CH2- HRMS vypoč-550,3234 namer. 550,3218
276 O Ú*3 ^t> ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 502,2892 namer. 502,2893
277 s 0 Bl R ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 479,2481 namer. 479,2469
278 CÍ Vr ch3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 538,2892 namer. 538,2884
279 _z\_ o o R· ch3 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 542
280 ô o o sz AÓ ch3 ch3 -ch2 FAB(MH+) = 556
281 Ó o o sz -o ch3 ch3 -ch2- FAB(MH-i) =. 528
282 ΛΖ\ O O ó 1 ch3 ch3 -CH2- FAB(MH+) = 556
283 o o Αλ© ch3 ch3 -CHp- FAB(MH+) *- 602
284 0 o \z ŕ3 VR ch3 ch3 -CH2- FAB(MH+) = 578
148
12149
285 Ο Ο ch3 °r<0 ch3 CH3 -CH2- FAB(MH-t) 579
286 <xr ch3 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 591
207 ΟΖ c. ch3 ch3 -ch2- FAB(MH-í) .-.-611
288 ch3 ch3 ch2- teplí 215 216°C topenia (rozkl.,
289 ζ>χ 0 ««3 ch3 ch3 -ch2- tepL, 178-179°C topenia (rozkl.)
290 & ο ο \ζ Ο 0^3 OCH., ch3 ch3 -ch2- tepL, 209-211°C topenia (rozkl.,
291 Ο ο Ο 9*3 Λί> ch3 ch3 -ch2- MH-ι = 530
292 <χτ 0 W3 ch3 ch3 -ch2- MH-ι = 541
293 W xCs ° Οί3 ch3 ch3 -ch2- ΜΗ-» =546
294 <χτ θ’® CH3 ch3 Y -ch2- MH+=-561
295 0 9^3 ch3 ch3 Y -ch2- MH+ . 556
296 ο CH3 ch3 -ch2- MH« = 527
297 <°χ ch3 ch3 -ch2- MH+ = 527
298 <:cr ο ch3 ch3 -ch2- MH-ι í- 526
149
12149
299 yp ' ch3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 541
301 o o yQ ' ch3 ch3 ch3 -ch2- MH+ = 541
303 o o ^OH H3C ch3 ch3 -ch2- MFh = 570
304 €O Λ$ r^CHa ch3 ch3 ch3 -CH2- MHi = 555
305 o o 0^0 o' ch3 ch3 -ch2- Ml-U = 543
306 o o o Λ /-SN ' ch3 ch3 ch3 -ch2- MH-ι - 542
307 & o o ^SZ yjp ' ch3 H H -CH2- tepl= 216-223°C topenia
308 <:cr yjQ ‘ ch3 H ch3 |CH, -CHp- t.top.(rozkl.j nad 145°C
309 <:cr >-Q ' ch3 H ch3 ▼ -ch2- t.top.(rozkl.; nad 11O°C
309 Λ <:xr y-Q 1 CH3 H ch3 -ch2- tep bi 228°C topenia rozKl.’
494 <xr ch3 ch3 -CH2 FAB(MH+) = 546
495 <°xr OCHjCH3 ch3 ch3 -ch2- FAB(MH+) = 576
496 «r ° Hl ch3 ch3 -ch2 *. .t.=. 195 201 °C
497 «r OCTE νφ O 51 ch3 ch3 -CH2- t · t = 202 204°C
150
12149
498 Ο Ο a «ú y# ch3 ch3 -CH2- 1.1.= 202204°C
499 Ο ο \_y q ch3 ch3 -CH? t.t .= 228-232’C
500 ο ο och3 yt> ch3 ch3 -CH2- MH+ = 562
501 «τ ch3 ch3 -CHp- MH+ = 560
521 H3CC^- ch3 H ch3 -O- 1.1.- 197-199°C
522 ci”O Cl °/Q ch3 H ch3 -0- 1.1.z. 175-177°C
523 Cl °rP ch3 H ch3 -O- t.t.= 195-197°C
524 G- ‘^O'CHä ch3 H ch3 -o- t. t. = 60-62°C
525 G- xch3 λ H ch3 -o- t.t.= 196-200°C (izomér A)
526 G- γ9 xch3 >N H ch3 -o FAB(MH-i) - 523
(izomér B)
527 h3co- rQ'cHa ch3 H H Q -c- HRMS (FAB) vypoč (MH*): 450,2757 name r. 450,275? «••t· = 245-?60eC
559 <χζ O ΝΗϊ H H -so? t . * r-'-'i . nad n5°C
151
12149
560 or yjp ' ch3 ch3 ch3 OH 1 -c- H 1.1.- 161-166°C
561 A ' ch3 ch3 ch3 OH -C- H MS (FAB)M+1 = 63b
562 ϊώ' ' ch3 CH3 ch3 -ch2- HRMS vypoč. 618,2331 namer. 618,2316
592 ch3 0- o * -CF3 H -so2- HRMS vypoč. 664,1456 namer. 664,1452
593 A <Xo ch3 ch3 OH 1 -C- H HRMS vypoč. 566,3183 namer. 566.3180 l
Č. R w R1 R27 —ŔS5~- Fyzikálne dáta
310 0 ľ. ch3 ch3 -ch3 MH-t = 603
311 §cr ' och3 ch3 ch3 -ch3 MH+ = 599
312 _ ZS Λ o o θΑχ h3c ch3 ch3 -ch3 MH+ = 597
313 o o q yQ ' ch3 ch3 ch3 o h2n-^ MH+ -- 626
314 °rQ ' ch3 ch3 ch3 o EtO-^ MH+ = 655
315 >-0 ' ch3 ch3 ch3 n-Pr MH-t =611
152
12149
316 0 ,NH* ch3 ch3 -ch3 MHí = 584
317 <xr °r-Q ' ch3 H H ch3 HRMS vypoč.555 2971 namerané ' 555,2983 t. t .=235-240°C
318 °/JP'ch3 h3c H H -ch3 HRMS vypoč.569 3128 namerané' 569,313? t. t .= 170-175eC
319 <χτ 0 L H H -ch3 HRMS vypoč.559 2721 namerané ' 559.273? t. t ,=19?-198°C
320 •xr □ E H H -CH3 HRMS vypoč. 575 2425 namerané 575,2418 t.t.=205-210C
321 o * H H -ch3 HRMS vypoč. 619^20 namerané 619,1911 t. t . = 170-180°C
322 u O?-QcH3 m3c H H -ch3 HRMS vypoč. 555 3355 namerané ecc,33se t. t . = 175-1 H5°C
323 och3 Ó' °/_Qch3 h3c H H -ch3 HRMS vypoč. 555,3335 namerané 555.3330 t.t.=180-190°C
324 α K3C H H -ch3 HRMS vypoč. 525.3230 namerané 525,3224 t.t.B205-210’C
325 ch3 ôr O/Qch3 h3c H H -ch3 HRMS vypoč. 539,3386 namerané 1 539,3397 1.1 .-228-237°C
326 H3Cxr yQ h3c Ha H H -CH3 HRMS vypoč. 539.3386 nameraní* 1 539,3396 t · t .=234-239°C
153
12149
327 Υ3 Η Η -ch3 HRMS vypoč. 591 2971 namerané ' 591,2966 t. t .=195-200%!
329 χ, ^8 Η Η -CH3 tepls 185-190eC topenia (rozki.)
330 χ. II Η -ch3 tepi .240 24a°C topenia (rozki.,
331 χ, ο lL Η Η ch3 tepl-235-240°C topenia (rozki.)
332 X, 0 ,ΝΗ2 -^6 Η Η -ch3 tepi.ies-igs-c topenia (rozki.)
333 η NHCH3 Η Η -ch3 tepl. 175-195°C topenia (rozki.)
334 X, X Η Η -ch3 tepl .230-235’C topenia (rozki.)
335 X ο och3 Η Η -ch3 tepl .245-255’C topenia (rozki.)
336 ος, 0 .Br Η Η ch3 tepl. 250-255°C topenia (rozki.)
ť η27
X^N-W
Č. R w R', R71 X Fyzikálne dáta
337 o o \s 0 c,,3 Cllj r' -CH?· LRMS: vypoč.58? namer.583
338 <Xľ 0 CH 3 CHj =0 CH?· LRMS’ vypoč.538 namer.539
339 O c B Λ Λ6 oX -CH?- LRMS: vypoč.574 namer.575
154
12149
340 ο ο \χ cCo I LRMS: -CH?- |vypoč.584 namer.585
341 ο ο Ο OCH. Ab =ο -ch2- LRMS: vypoč.540 namer.54i
342 _Ζ\Λ ο ο ο CH3 Η, OH -CH?- LRMS: vyP°c-526 namer.
436 ο ο \ζ ď'S0 Γ' °^° -SO2- LRMS: vypoč .532 namer.633
437 ο ο \ζ 00 ď'S> Γο >✓ -SO2- LRMS: vypoč.546 namer.647
438 Η,ΟΟ-Ο' Ύ^Ονζ0“3 Ο <Γο -SO2- LRMS: vypoč.558 namer <m+H): 559
439 HgCO^^ 'XflZ'O^CHa 0 <0 0^0 -SO?- LRMS: vypoč-572 namer(M+H): 573
440 h3co-^^~ 'Ύ'ΟνχΟΗβ Ο «Ps Ď^x -SO2 LRMS (FAB): vypoč (M+H): 591 namer.591
441 _ZS_ Ο Ο Ο Η uxz -S02- LRMS (FAB): vypoč .600 namer (M+H): 601
442 _Ζ\_ Ο Ο •^^°νχαΐ3 Ο Q O θ -SO2- LRMS (FAB): vypoč.626 namer (M+H): 627
443 Ο ο XS^CHa 0 0 O -CH2- LRMS: vypoč.sg? namer (M+H): 593
444 ο ο \ζ Ο 9 uvz -SO2- LRMS: vypoč.626 namer (M+H): 627
445 Ο ο χ^ „CH, σ»δ*ο v <Kx° -SO?- LRMS: vypoč.634 namer (M+H): 635
446 ο ο χ> X o θ uv -SO2 LRMS: vypoč.620 namer (M+H): 621
447 _Ζ\_ ο ο Ο CH. X O^° -SO2- LRMS: vypoč.646 namer (M+H): 647
448 ο ο χΟΗ3 05¼ Ο Ο x ó θ u*sZ S02- LRMS: vypoč.606 namer (M+H): 607
449 ο ο ί_ Ο CHj CHj χ ó θ U\/ -SO2- L LRMS: vypoč.660 namer (M+H): 661
155
12149
450 ο ο Λ f3 Λ5 X ó O '-'vz -SO2- LRMS: vypoč ¢52 namerfM+H); 653
451 iď Z*X^zCH3 ο*δ*ο <C° -so- LRMS: vypoč.592 namer(M+H): 593
452 ο ο \ζ /^zĽH3 Trs.. ď O o -so- LRMS: vypoč-622 namer (M+H): 623
453 • >X. .CH3 <J*S*O X Οχζ° -so- LRMS: vypoč .618 namer (M+H): 619
454 0 CHj -b oCo -so LRMS: vypoč .6o2 namer(M-iH): 603
455 O c,t> 'J,0 x °xx° -so- LRMS: vypoč .630 namer(M+H): 631
456 <ΧΤ o cn3 cPs -SO2- LRMS: vypoč €50 namer(M+H): 651
457 or» *o Γ\ S^S SO2- LRMS: vypoč €38 namer(M+H): 639
458 <Xŕ 0 CHa X> Ps -SO- LRMS: vypoč €34 namer(M+H): 635
459 O C*6 X> <Γθ -s- LRMS: vypoč.586 namer (M+H): 587
460 & ο ο \ζ ^,ch3 o* o o -s- LRMS: vypoč.574 namer (M+H): 575
461 <χτ 0 CH1 x <\x° -s- LRMS: vypoč.614 namer (M+H): 615
462 ο ο \ζ O CH3 X> Ps -s- LRMS: vypoč.616 namer (M+H): 619
463 ccr ,CH, C?S'O Ps Ó\/ -s- LRMS: vypoč.606 namer (M+H): 607
464 <:<r Z^ZCH3 oSo V o θ -s- LRMS: vypoč.602 namer (M+H): 603
465 Ο ο >rCF3 0 «Γθ >>✓ -SO2- LRMS: vypoč .596 namer(M+H): 597
466 H 0^0 *sX -SO2- LRMS: vypoč.500 namer (M4H): 501
156
12149
467 ch3 O(CHZ)^N ch3 cTo *>z -so2- LRMS: vypoč .691 namer (M+H). 692
468 ch3ch2 O(CH2^N ch3ch? <Co -SO2 LRMS: vypoč.705 namer (M+H): 706
469 V~-^-O(CH2)3CH3 °C° -so2- LRMS: vypoč .662 namer (M+H):663
470 ο ο q 0 cTo -so2- LRMS: vypoč ¢20 namer(M+H):621
471 «χ ^8 <To >✓ -so2 LRMS: vypoč .654 namer (M+H): 655
472 Ο Ο z ch3 c° -s- LRMS: vypoč 584 namer (M+H): 585
473 yjq ' ch3 c° -so- LRMS: vypoč ¢00 namerjM+H): 601
474 <:χχ y-Q ' ch3 c° -so2- LRMS: vypoč 516 namer(M+H): 617
475 w Ά ' ch3 OH. (CH2)3OH -so- LRMS: vypoč 610 namer(M+H): 619
476 ατ Ά ' ch3 OH. <CH2)3OH -so2- LRMS: vypoč .634 namer (M+H): 635
477 Η^ο-ξΑ z^,ch3 o*So rfo -so2- LRMS: vypoč 5g2 namer (M+H): 593
478 H3CO-C^ o*S*o x °xz° -SO2- LRMS: vypoč 620 r.amer(M+H): 621
479 H^O-Cr yX) ' ch3 orX -so2- LRMS: vypoč 604 namerlM+Hj. ooo
480 Η,ΟοΧ/' y-Q ' ch3 x ó o so2- LRMS: vypoč 632 namer (M+H): 633
157
12149
481 h3co-^ 0* Ό «Ps -S02- LRMS: vypoč.625 namer (M+H): 025
482 H.CO-O' ' CH3 s?s -SO2- LRMS: vypoč .636 namer(M+H): 637
483 H3CO-^0 Z**^CH3 <?S'o <To -SO- LRMS: vypoč .575 namer(m+H): 577
484 h3co-O^~~ >-Q ' ch3 0^0 -SO- LRMS: vypoč .588 namerfM+H): 589
488 o q®š -*•6 =0 -SO?- LRMS: vypoč 69Q namer.591
489 O o O CH, M =0 •S02- LRMS: vypoč 580 namer.581
490 b o o sz I 0 CH3 H. OH -SO2- LRMS: vypoč 576 namer.577
491 ζ& 0 CHj CH3. OH -SO2- LRMS: vypoč .590 namer.59i
492 <Xf o chj 'O o HjC^O -SO2- LRMS: vypoč 518 namer.619
493 O O 0 CHa ^0 =0 -s- LRMS: vypoč .542 namer vM+H); 543
502 & o o \z i ?'· žó H. H -SO2- LRMS: vypoč 566 namer.567
503 O o ó O CH3 H. H -SO2- LRMS: vypoč 578 namer.577
504 & o o \z 0 H, H -SO2- LRMS: vypoč 546 namer.547
505 °θ. H. H -SO2- LRMS: vypoč 581 namer.581
506 _X\_ O o ó o*. >4> H, H -so2- LRMS: vypoč 625 namer.626
507 _zs_ o o o \ H. H SO2- I.RMS: vypoč 564 namer.565
508 o o ó O °.Cr3 H. H -SO2- LRMS: vypoč 630 namer-631
158
12149
509 HaCO-G 0CH3 -*0 H. H -SO2- LŔMS: vypoč 546 namer.547
510 Maco-θ' H, H -so2- LRMS: vypoč-560 namer.561
511 H3CO-O^ x* i H, H -SO2- LRMS: vypoč 552 namer.553
512 H3coO' o°. H. H -so2- LRMS: vypoč .567 namer.567
513 Maco-θ' 0*. H, H -so2- LRMS: vypoč 611,6 namer.613
514 H-jCO'C^ 0 H. H -SO2- LRMS: vypoč 662 namer.563
515 ζϋί 0 \ H. H -so2- LRMS: vypoč 672 namer 573
516 ^O-Qr ^8 H, H -so2- LRMS: vypoč 682 namer 583
517 O o Q> ^8 H, H -so2- LRMS: vypoč596 namer .597
510 o o 0S°jCh3 H. H -so2- LRMS: vypoč 624 namer .625
519 CH, Η3ΟΟ-θ- «Μ3 H. H -so2- LRMS: vypoč 596 namer. (M+H+,:597
563 (CH3)2CH2- 0^8 H, H -s- HRMS: vypoč .(M+1): 488,2736 námet. 488,2728
564 (CH3)2CH?. H. H -so2- HRMS: vypoč {M+1). 519,2681 namer. 51 g,2685
565 (CH3)2CH2. yQ ' CH3 H. H -SO2- HRMS: vypoč (M+1): 483,2681 namer. 483,2688
566 (CH3)2CH2. Cl H. H -so2- HRMS: vypoč .(M+1): 503,2135 namer. 503,2144
159
12149
567 (CH3)2CH2. vo ' ch3 H. H -s- HRMS: vypoč (M+1): 451.2873 namer- 451.2870
568 (CH3)2CH2. <x8 H. H -ch2- HRMS: vypoč .(M+1). 469 3219 námet. 46gj321g
569 (CH3)2CH2- oMn ^=N H. H -s- HRMS: vypoč (M+1): 489,2688 namer. 489,2687
570 (CH3)2CH2- H. H -s- HRMS: vypoč (M+1): 488,2736 namer. 488,2739
571 v'' 0?N 0 H. H -0- HRMS: vypoč (M+1): 424.2600 namer. 424 2608
572 -ch3 0 H, H -0- HRMS: vypoč (M+1): 3842287 namér. 384j2294
573 (CH3)?CH2. 0^x7 N“' H, H -s- HRMS: vypoč (M+1): '488 2736 námet. 480;2751
574 (CH3)2CH2. H. H -o- HRMS: vypoč (M+1): '472,2964 namer. 472,2964
575 (CH3)2CH2. 0<8 H. H -so- HRMS: vypoč (m+1): 503,2732 namer. 503/2723
576 CH3CH2SO2- 0^8 H. H -NH- LRMS: vypoč.519 namer (M+H+). 520
577 -ch3 <x8 H. H -NH- LRMS: vypoč.441 namer (M+H+). 442
578 0 Jl CH3 °^CH, h3c r-y - O LRMS: vypoč.564 r.amer .565
160
12149
579 Jo/3 /^ch3 h3c M OH 1 -C- LRMS: vypoč.754 namer.755
580 b o o \z °rP Cl «Po χΖ =O LRMS. vypoč.603 namer.603
581 -SO2(CH2,2CH3 °^° -O LRMS: vypoč.570 namer.571
582 =O LRMS: vypoč.596 namer.597
583 ζ& ΥΌ o'-S =O LRMS: vypoč.610 namer.611
584 αχ AT /^ch3 h3c °^° 0 •N^ H LRMS: vypoč.579 namer.580
585 «X ' ch3 H. OH =0 LRMS: vypoč.528 namer.529
586 ÍXX γρ 7 CH3 H. H =0 LRMS: vypoč.512 namer.513
590 b o o SZ rQ-CHa ch3 H, H -so2- LRMS: vypóč.574 namer.575
591 <^8 H, H -o- HRMS: vypoč (M+1): 483,3012 namer. 483,3008
Č. X n1 R27 Fyz. kálŕ.e nat.a
533 N-COH3 II “C H H MS (fFAB): 555.4 (M+1). 391.307
161
12149
534 ^ΟΗ N II -c- ch3 ch3 MS (ÍFAB): 569.4 (M+1), 553,302
535 N-COH3 II -c- ch3 ch3 MS ((FAB): 583 4 (M+1). 302, 262
536 H?N-^ ^NH Ή -c- ch3 ch3 MS (IFAB):611 (M+1), 554 (izomér A)
537 H?N-^ „ NH Ή -c- ch3 ch3 MS ((FAB): 611 (M+1). 325 (izomér B)
536 HgCO-^ ^NH N II -c- ch3 ch3 MS ((FAB): 626.4 (M-t 1),554
539 h3c-^ - NH N II -c- ch3 ch3 MS ((FAB): 610.3 (M+1). 460 (izomér A)
540 ,NH ť -c- ch3 ch3 MS ((FAB): 610,2 (M+1). 554, 309 (izomér B)
541 n-n <' J) N N II -c- ch3 ch3 MS 620 (M+1), 551,433 (izomér A)
542 N-n <' J) N N II -c- ch3 ch3 MS 620 (M* 1). 551.433 (izomér B)
543 h3co^° HN 1 -c- H H H MS ((FAB): 599/1 (M+1), 510, 277
162
12149
544 h3c^o^o HN 1 -C- ch3 ch3 MS (ÍFAB): 627.4 (M+1). 326, 302
545 h3c^o HN ( -c— H ch3 ch3 MS (ÍFAB): 597 5 (M+1), 30? '
546 h3ck ,ch3 N 1 -c- H H H MS elektrosprej 555 (M+1), 510,392
547 Ý NH 1 -c— H H H MS (IFAB): 581 4 (M+1), 510
548 Ο-Λ P- NH -C — H H H MS (ÍFAB): 667 4 (M+1), 510
549 O H3c-^e_ ?'O HN 1 -c- H H H MS elektrosprej 619.2 (M-«1). 510
550 P NH -c— H H H FAB(MH+, = 611
551 M-CH3 ✓“N P NH -c— H H H MS elektrosprej 624.2 (MH), 510
552 ηοη2<^ zch2ch3 CH NH -č- H H H MS elektrosprej 599.2 (M+1). 510
163
12149
e. I R I w R1 R27 r30 Fyzikálne dáta
343 O- κΌ 0 H H -ch3 MS elektrosprej 524,1 (Mil). 373
344 CCí H n-ch3 oo ch3 ch3 -ch3 MFh = 579
345 <xr H x ^n-ch?ch3 oSo ch3 ch3 ch3 MH-i = 593
346 o' ‘o ch3 ch3 -ch3 MH+ = 641
347 <xr ch3 -xs-Ó 0' 'O ch3 ch3 -ch3 MH-t = 655
34» or CH3 CH3 /A* 0 0 ch3 ch3 -ch3 Ml-U --- 669
349 °/-Qch3 h3c ch3 ch3 -ch3 FAB (MH+) = 616
350 w L·“’ M ch3 ch3 -ch3 FAB (MH+) = 610
351 K5 och3 ch3 ch3 -ch3 FAB (MH+) = 620
352 scr >CCHa o o ch3 ch3 -ch3 FAB (MH+) = 578
353 >CCHa o o ch3 ch3 fCH3 FAB (MH+) = 592
354 W θ' o ch3 ch3 f FAB (MH+, - 590
164
12149
355 h3co-^^ γ-ρ ch3 ch3 ch3 -ch3 tepl F 233-235°C topenia (rozkl.)
356 H3CO-^^” ^QcHa h3c ch3 ch3 -ch3 tepl V 237-239C topenia (rozkl.)
357 .bCO-Q >*^,ch3 ď^o ch3 ch3 -CHa teplí 228-229-C topenia (rozkl.)
358 H3CO-^^ ϊ J*’ M ch3 ch3 -ch3 tepl r 231-233eC topenia (rozkl.}
359 h3co-^O^ ?CCHa ch3 ch3 -CH3 FAB(MH-i) - 564
360 w ^(CH2)3-CI - ^Jb 0' o ch3 ch3 -ch3 tepl 225-226C topenia (rozkl.)
361 w ^NHfCHzJzCHa 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 571
362 $CT CH3 H ty >rN^ZX o ch3 ch3 -ch3 FAB(MHí) - 629
363 ser H O ry ch3 ch3 -ch3 FAB(MK+) -- 645
364 o o yQ 1 Br ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 670,668
365 Vn~<CH3 0 CH3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) - 571
366 <:<r ^.NHfCHzbCHa 0 ck3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 585
367 ch3 h3c ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) 632
165
12149
368 NH(CH2)4CH3 o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH-i, G13
369 o o q H N - CH2CH3 O ch3 ch3 -ch3 tepl^ 207-208°C topenia (rozkl.)
370 :cr ^r°-CH’ O ch3 ch3 ch3 tepl^ 229 220°C topenia (rozkl.)
371 <:cr ΐΌ ch3 ch3 -ch3 tepl? 223-224eC topenia (rozkl.)
372 <:xr yBTCrCH3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH-i) -- 619
373 & O O ! >✓ YS«c, ch3 ch3 ch3 Γ-ΑΒ(ΜΗ+) G19
374 O o q 0 ^och3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+, r- 635
375 «f* '''O. o ^Och3 ch3 ch3 ch3 FAB(MH-i) = 665
376 <:cr O Tr—O-^CHa 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH-t) = 586
377 o o q 'ΊΤ^'Ο-'0^ o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 558
378 <xr o A^OChl·, 0 ch3 ch3 -ch3 FAB(Mhh) 572
379 o ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 570
380 <:cr y-Q. F ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) - 626
381 o Ά- och2ch3 o ch3 CH3 -ch3 ΓΛΒ(ΜΗ-ι) - 586
166
12149
382 ο ο Ή9 I ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 716
383 ο ο - . (CH2)3-OCH3 'x0'' o o ch3 ch3 -ch3 tepL· 230-231 “C topenia (rozkl.)
384 ξ£Γ ch3 CH3 r-ô ch3 CH3 -ch3 tepl= 244-245°C topenia (rozkl.)
385 F ch3 ch3 -ch3 FAB(MH-t) z-- 608
386 o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 580
387 sa h3co. och3 ch3 ch3 -ch3 FAB{MH+) = 650
388 ςσ ΓΌ ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 610
389 <°α J—Q-OCHa ch3 ch3 -ch3 FAB(MH-i) = 633
390 <:cr nh2 0 ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 599
391 or nh2 ’vAO'CHt ° ch3 ch3 ch3 -CHa FAB(MH-t) - 599
392 <:xr -.Xr‘ 0 0 ch3 ch3 -ch3 tepl- 230-231 °C topenia (rozkl.)
393 _ Br ,SJ7 o' oAh3 ch3 ch3 -ch3 tepl·. 225-226eC topenia (rozkl.)
394 -srQ o' o ^och3 o 3 ch3 ch3 -ch3 tCpl= 208-209°C topenia (rozkl.)
167
12149
395 ο ο o'' 'o CN ch3 ch3 -ch3 tepLs 218-219eC topenia (rozkl.)
396 -R o' 'o NO? ch3 ch3 -ch3 tepl=s 218-219’C topenia (rozkl.)
397 χσ NO? -R o-o ch3 ch3 -ch3 tepl=i 229-230’C topenia (rozkl.)
398 scr x JRO? OSA< 0 ch3 ch3 -ch3 tepl=. 229-230’C topenia (rozkl.)
399 x AYOCH3 ° no2 ch3 CH3 -ch3 teplR 215-216’C topenia (rozkl.)
400 scr NO? Xs-0 cr * V ° ch3 ch3 ch3 -ch3 tepl=: 220-221’C topenia (rozkl.)
401 ^O(CH2)2CH3 o ch3 ch3 -ch3 tepl·; 224-225’C topenia (rozkl.)
402 <:xr h ? ^Νώ θσΑ ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 673
403 o o co2ch3 rR ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 663
404 <:cr R? o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 596
405 <:xr /=\,OCH3 oW ° nh2 ch3 ch3 ch3 FAB(MH+) = 671
406 CI-Q- °/-Qch3 h3c ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) =r 608
168
12149
407 K* ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 594
408 α-Ο- z---,CH3 O* *o ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) -- 582
409 /b ch3 CHa -ch3 FAB(MH+) = 640
410 XV H3COA==> H ch3 ch3 ch3 -ch3 FAB(MH+) = 619
411 <:cr O- -'θ ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .617 namer (M+H+).616
412 šer ch3 ch3 -CH3 LRMS: vypoč .603 namer (M+H+); 604
413 o‘s.ľQ °a?cl ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .673 namer(M+H+): 674
414 o ch3 ch3 -CH3 LRMS* vypoč .673 namer (M+H+): 674
415 <°xr o'-stQ ° Cl ch3 ch3 -CH3 LRMS: vypoč :659 naraer(M+H+): 660
416 H3S-\ o-srQ-CH3 °CHa ch3 ch3 -ch3 LRMS:vypoč :667 namer (m+H*): 668
417 scr 0 ch3 ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč .639 namerfM+H··): 640
418 -SO?(CH2)2CF3 ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .645 namer 646
419 ch3 cArv °a ch3 ch3 ch3 LRMS: vypoč :673 namer (M+H+): 674
169
12149
420 „;.fO ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč.639 namer<M+H+): 640
421 ck HaOC-Q- -SO2(CH2)2CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč :..611 namerÍM4H +): 612
422 Ck Η3θε-θ- -SO2CH2CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .597 namer(M+H+): 598
423 ck HiOC-θ- ch3 ch3 ch3 -ch3 LRMS:vypoč .623 namer<M+H4)· 624
424 Ck xQch, h3c ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč.637 namer<M+H+): 637
425 o- -SO2(CH2)2CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS:vypcč.547 namer<M^H*): 548
426 o- -so2ch2ch3 ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .533 namer(M+H+): 534
427 -SO2(CH2,2CH3 ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč .627 namer(M+H+): 628
428 ch3 ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .639 namer(M+H+): 640
429 o o I 0 ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč. 580 namer(M+H+): 581
430 H3S-x Hsoe-^y- ch3 ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč. 603 namer.(M+H«): 604
431 h3c HaOC-^- o ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč J 580 namer.(M+H+): 581
432 O /b ch3 ch3 -ch3 LRMS vypuč.595 name-<M+H+): 596
170
12149
433 /b ch3 ch3 -ch3 LRMS: vypoč .613 namer (M+H*): 614
434 Η^οσ-θ- /b ch3 ch3 -ch3 LRMS' vypoč. 626 namer {M+H+); 627
435 h3cci Haoc-ζ^- /b ch3 ch3 -ch3 LRMS vypoč :655 namer {M+H+): 656
528 ch3 CH3 -ch3 tepl.= 212-214C topenia (rozkl.)
529 <xr -CH2CH2CH3 ch3 ch3 -ch3 tepl .= 215-217°C topenia (rozkl.)
530 o o k ch3 ch3 ch3 -ch3 teple 210-211eC topenia (rozkl.)
531 <:cr \X\^CH3 h3c CH3 ch3 ch3 -ch3 tepl .= 223-225°C topenia (rozkl.)
532 cooch2ch3 ch3 ch3 -CH3 tepl.= 209-211°C topenia (rozkl.)
563 - Cl H H r0H HRMS vypoč. 612,1935 namer. 612,1952 t · t .=187-197°C
564 scr °/_Qch3 h3c H H r0H HRMS vypoč. 606,2638 namer. 606,2638 t. t.=185-195°C
565 <:<r 7-Q F H H ^OH tepl t 178-188°C topenia
566 o o k ch3 H H OCH, k HRMS vypoč. 606,2638 namer. 606,2633 r.t.=175-183°C
567 >-Q Br H H f°H HRMS vypoč. 656,1430 ľ.jaer. 656,1438 -.t..= l85-192°C
568 <:xr yO-CHa h3c ch3 ch3 r0H HRMS vypoč. 534 2951 namer. 634,2968 t =185-l95eC
171
12149
569 o o B -SO2(CH2)2CH3 ch3 ch3 x 0 HRMS vypoč. 608,2464 namer. 608,2477 t-t.=205-215°C
570 šer -SO2CH2CH3 ch3 ch3 rOH HRMS vypoč. 594 2308 namer. 594 2311
571 X °T-Q ch3 ch3 ch3 ^OH HRMS vypoč. 620,2794 I namer. 620,2805 í t. t -=185-190QC ,
N-W
Č. W R30 Fyzikálne dáta
553 -SO2(CH2)2CH3 -CN LRMS: vypoč. 573;namer(M41 )*: 574
554 °G> ch3 -ch3 LRMS: vypoč. 574 namer {M+1)+: 575
555 -ch3 LRMS: vypoč.576 namer <m+i,+; 577
556 -SO2CH2CH3 -ch3 LRMS: vypoč. 548;.namer'M4l)+: 549
557 -SO2CH2CF3 -ch3 LRMS: vypoč. 602:namer(M4 1 )*: 603
558 ^SXI o-So -ch3 LRMS: 560 (M+1)+: 561
n
589 O
Λ3
O ci
Ä,
MH+ = 610
N^« ^ΝΤΓ V ch3 o ch3
MH+ = 604
O
554 Lo
och3 '
Ν~Ί
O# o ch3
MH+ = 596
172
12149
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú priemyselne využiteľné na výrobu prostriedkov určených na liečenie chorôb rozpoznávania a neurodegeneratívnych chorôb.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina podľa všeobecného vzorca (I):
    vrátane všetkých izomérov a farmaceutický prijateľných soli, esterov a solvátov týchto zlúčenín, kde jedno z Y a Z je N a druhé je N, CH, alebo C-alkyl,
    X je -0-, -S-, -SO—, -NR6-, -C0-, -CH;, -CS, -C (OR ) -,
    -C(SR) -CONR'7-, -C(alkyl)2-, -C (H) (alkyl)-NR -SO-,
    -SO;-NRín-, -NRľnCO-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-,
    R8
    I
    C=O i
    —N —
    OR9
    N
    II —c—
    Alkyl —ΟΙ
    OH (R5)2
    N
    -CH- .
    O
    O-C - alkyl
    N(R37)2
    CO (CH2)0.3 -N-CO- , o
    NH-C-NH- .
    O - alkyl i
    CO (CH?)0.3
    -N-COr38
    I
    NH
    I
    -ch- ;
    174
    12149 {kde X1 je -CH:
    -O- alebo -NR'-),
    Rfl O I II
    Alkyl- N—C—
    Alkyl-N(alkyl)-CONH
    Alkyl- N N-C6H4
    Acyi-N N-C6H4-
    175
    12149 vodík, acyl, alkyl, alkoxyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny skladajúcej sa z alkylu a karbonylu, cykloalkenyl, bicykloalkyl, arylalkenyl, benzyl, benzyl vybranými skupinami R3, benzyloxyalkyl, hydroxy-C, tromi nezávisle polyhalogénacyl, alkenylkarbonyl, substituovaný až cykloalkyl, až C,oalkyl, alkylarylsulfonyl, alkoxykarbonylaminoacyl, alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl, navyše, pokiaľ X je -CH?-, potom R je prípadne -OH, ďalej, pokiaľ X nie je N, potom R je prípadne hydroxymetyl, ďaiej R a X prípadne tvoria spolu skupinu Prot- (NOAA) r-NH-, kde r je celé číslo 1 až 4, Prot je skupina chrániaca dusík a pokiaľ r je 1, NOAA je prírodná aminokyselina alebo jej enantiomér, alebo pokiaľ r je 2 až 4, každé NOAA je peptid z nezávisle vybraných prírodných aminokyselín alebo jeho enantiomér, „i sú nezávislé vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, alkenylu, cykloalkylu, cykloalkenylu, bicykloalkylu, alkinylu, kyanoskupiny, aminoalkylu, alkoxykarbonylu, aminokarbonylu, hydroxyimidínu, fenyla1kýlu, alkylkarbonyloxyalkylu, alkoxykarbonylalkylu,
    H, --0H, (za predpokladu, že R‘ a R ‘ nie sú ani jedno -OH a Y nie je N), formyl, -COalkyl, -COacyl, -COaryl a hydrozyalkyl, navyše R a R ’ prípadne spolu tvoria skupinu -CH , =N-OR , =N-CN, NN»R ) , -CH-alkyl, alkylén, -C-(aikyl, alebo -C(halogénj, navyše
    176
    12149
    R1 a R21 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, prípadne tvoria skupinu alebo R1 a R21 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, prípadne tvoria nasýtený heterocyklus skladajúci sa z 3 až 7 atómov uhlíka, z nich jeden alebo viac je nepovinne substituovaný alkylom a jedna alebo dve skupiny sú nezávisle vybrané z S, 0, a N-R20,
    R3, R4, R22, R24 a R25 sú nezávislé vybrané zo skupiny skladajúcej sa z alkylu, H, halogénu, alkoxylu, benzyloxylu, benzyloxylu substituovaného nitroskupinou alebo aminoalkylom, halogénalkylu, polyhalogénalkylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, sulfonylu, hydroxylu, aminoskupiny, alkylamínu, formylu, alkyltiolu, polyhalogénalkoxylu, acyloxylu, trialkylsilylu, alkylsulfonylu, arylsulfonylu, acylu, alkoxykarbonylu, alkylsulfinylu, -OCONH , OCONH-alkylu, alkylaminoalkylu, dialkylaminoalkylu, -COOH, CONÍR-'2)·, -OCON(alkyl)-, -NHCOO-alkylu, -NHCO-alkylu, fenylu, hydroxyalkylu alebo morfolínu, každé R3 a Rc je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H a alkylu, za predpokladu, že X je C(OR'). alebo C (SR · , obidve skupiny R' nesmú byť H a navyše, pokiaľ X je C (OR } alebo C(SR ) , dve skupiny R v X sú pripadne spojené tak, že tvoria (CR- kde p je celé číslo 2 až 4,
    R je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, arylalkylu, cykloalkylu, arylu a arylu substituovaného F -j P.' tak ako sú definované v predkladanom vynáleze,
    177
    12149 každé R8 je nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, hydroxylu alebo alkylu alebo dve skupiny R8 sú pripadne spojené tak, že tvoria alkylén,
    R9 je H, alkyl, aralkyl alebo acyl,
    R20 je H, aryl alebo acyl,
    R2' a R28 sú nezávislé vybrané zo skupiny skladajúcej sa z H, alkylu, hydroxyalkylu, arylalkylu, aminoalkylu, halogénalkylu, tioalkylu, alkyltioalkylu, karboxyalkylu, imidazolylalkylu a indolylalkylu alebo sú R21 a R26 prípadne spojené tak, že tvoria alkylén,
    R29 je H, alkyl, -CO-alkyl, -CO-cykloalkyl, alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl alebo -SO?-NH-r’,
    R10 je H, alkyl, cykloalkyl, hydroxyalkyl, aminoalkyl, -COOR20, -CON(R2ú). alebo kyanoskupina,
    Rn a R2 sú rovnaké ako R2u a navyše, dve skupiny R’ , R a R32 tvoria skupinu -(CH2,r- (kde r je 1 až 6, a ešte RJ* a R’ sú prípadne hydroxyl, -N(R2O)2, -O-acyl, -N(R23)acyl, -OCOOR21, alebo OCON(R20) n,
    R33 je aryl alebo heteroaryl s tou výnimkou, že pokiaľ R je heteroaryl, potom väzba CO-R33 vedie k uhlíkovému atómu v skupine R1',
    R34 je alkyl, cykloalkyl alebo aryl a navyše je R34 prípadne H, pokial R1 a R21 tvoria spolu s uhlíkovým atómom, ku ktorému sú pripojené, nasýtený heterocyklus pozostávajúci z 3 až 7 atómov uhlíka a dvoch skupín nezávisle vybraných z S, 0 a NR,
    R’1' je -CH -, -NR - alebo -0-,
    Rib je -NH·, alkyl alebo alkoxyl,
    R’1 je nezávisle vybraný zo skupiny skladajúcej sa z H a alkýlu,
    R*·4 je -CO-(CHi, n.>.-OR5, -SO.·-(alkyl) alebo kde qi a q2 sú nezávisle 1 až 5, za predpokladu, že súčet qi a q? j e ľ 5 a
    178
    12149
    R39 a R40 sú nezávisle vybrané zo skupiny skladajúcej sa z =0 a (H,H) .
  2. 2. Zlúčenina podlá nároku 1, v ktorej Y a Z sú N.
  3. 3. Zlúčenina podía nároku 1, v ktorej Y je CH a Z je N.
  4. 4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2 alebo 3, v ktorej R je a X je 0, SO, S0?, CH:, CH (alkyl), C (alkyl)·, CH (OH) alebo N(R)CO.
  5. 5. Zlúčenina podía ktoréhokolvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, v ktorej R1 a R1 sú H a buď R1 je H, cykloalkyl alebo alkyl a R ‘ je H, alebo R1 a R?1 spolu tvoria =0 alebo r~\ a kde prinajmenšom jedno z R” a R‘ je alkyl.
  6. 6. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1, 2, 3, 4 alebo 5, v ktorej R je a R je H alebo CH(, R’’ a R' sú H a R je orto subsl.ituovaný ary] alebo heteroaryl.
    179
    12149
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 6, v ktorej R33 je
  8. 8. Zlúčenina podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, v ktorej R' je
    R32 a R34 je metyl a R3i a R37 sú H.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1 zo skupiny skladajúcej sa zo zlúčenín
    číslo 17, 18, : 25, 30, 31, 32, 34, 35, 36 , Π. 41, 43, 44, 49 , 53 54, 56, 57 , 58 , 59, 80, 82, 84, 85, 94, , 98, 100, 108, 121, 126 127, 137, 145, 151, 152, 154, 155, 162, 166, 178, 179, 181, 185 190, 191, 194, 199, 214, 215, 216, 225, 247, 253, 256, 257, 337 339, 340, 341, 349, 351, 367, 409, 459, 479, 488, 489, 490, 500
    501, 502, 503, 505, 506, 507, 515, 516, 517, 555 a 562 z tabuliek zlúčenín uvedených v prihláške.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že vzniká zo zmiešania zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 s farmaceutický prijateľným nosičom.
    1Z. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu farmaceutického
    prostriedku na neurodegenerativnych liečenie chorôb. chorôb rozpoznávania alebo 13. Súprava na liečenie ch o r č i. , rozpoznávania -j i e bo neurodegenerativnych chorôb, v y z n a č u j ú c a s a t ý m, že obsahuje v oddelených nádobkách v jedinom balení farmaceutické zlúčeniny určené na použ i tie v kombinácii, Kde v
    jednei nádobke je zlúčenina podľa náro.<a 1 a v druhej nádobke je
    180
    12149 acetylcholínesterázový inhibítor obidve vo farmaceutický prijateľnom nosiči a spojené množstvá tvoria účinné množstvo.
  11. 14. Spôsob liečenia chorôb rozpoznávania alebo neurodegeneratívnych chorôb, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa nároku 1 samostatne alebo v kombinácii s acetylcholínesterázovým inhibitorom pacientovi trpiacemu danou chorobou.
SK155-99A 1996-08-08 1997-08-06 Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists SK15599A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/700,628 US5889006A (en) 1995-02-23 1996-08-08 Muscarinic antagonists
PCT/US1997/013383 WO1998005292A2 (en) 1996-08-08 1997-08-06 Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15599A3 true SK15599A3 (en) 2000-03-13

Family

ID=24814273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK155-99A SK15599A3 (en) 1996-08-08 1997-08-06 Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5889006A (sk)
EP (1) EP0938483B1 (sk)
JP (1) JP3748894B2 (sk)
KR (1) KR100344332B1 (sk)
CN (1) CN1084743C (sk)
AR (1) AR008285A1 (sk)
AT (1) ATE233260T1 (sk)
AU (1) AU724001B2 (sk)
BR (1) BR9711119A (sk)
CA (1) CA2261725C (sk)
CO (1) CO4900068A1 (sk)
CZ (1) CZ36699A3 (sk)
DE (1) DE69719354T2 (sk)
ES (1) ES2193391T3 (sk)
HK (1) HK1018776A1 (sk)
HU (1) HUP9902827A3 (sk)
ID (1) ID18003A (sk)
IL (1) IL128409A0 (sk)
NO (1) NO990551L (sk)
NZ (1) NZ333801A (sk)
PE (1) PE99598A1 (sk)
PL (1) PL331534A1 (sk)
SK (1) SK15599A3 (sk)
TR (1) TR199900255T2 (sk)
WO (1) WO1998005292A2 (sk)
ZA (1) ZA977011B (sk)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
AU7550398A (en) * 1997-06-05 1998-12-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
NZ525108A (en) * 1998-03-31 2005-02-25 Acadia Pharm Inc Compounds with activity on muscarinic receptors
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
CA2348923A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dean A. Wacker N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
CA2365900A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Schering Corporation Pegylated interferon alfa-ccr5 antagonist combination hiv therapy
HUP0203528A3 (en) * 1999-05-04 2003-11-28 Schering Corp Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists, pharmaceutical compositions containing them and their use
KR100439358B1 (ko) * 1999-05-04 2004-07-07 쉐링 코포레이션 Ｃｃｒ5 길항제로서 유용한 피페라진 유도체
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
JP2003509494A (ja) * 1999-09-22 2003-03-11 シェーリング コーポレイション ムスカリン拮抗薬
WO2001060458A2 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2001243158A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AR033517A1 (es) 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
IL153123A0 (en) 2000-06-30 2003-06-24 Bristol Myers Squibb Co N-ureidoheterocycloalkyl-piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002072093A2 (en) * 2001-02-08 2002-09-19 Schering Corporation Use of dual h3/m2 antagonists with a bipiperidinic structure in the treatment of cognition deficit disorders
JP4522651B2 (ja) * 2001-03-13 2010-08-11 シェーリング コーポレイション 新規非イミダゾール化合物
DK1373256T3 (da) * 2001-03-29 2005-10-10 Schering Corp CCR5-antagonister, der er nyttige til behandling af AIDS
BR0210733A (pt) * 2001-07-02 2004-07-20 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina de utilidade úteis como moduladores da atividade do receptor de quimocina
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2305656T3 (da) * 2001-08-31 2013-02-11 Novartis Ag Optiske isomerer of en iloperidonmetabolit
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA04003298A (es) 2001-10-10 2004-07-23 Schering Corp Compuestos de piperidina como antagonistas muscarinicos.
AR036882A1 (es) * 2001-10-15 2004-10-13 Schering Corp Sintesis de (4-bromofenil)(4-piperidil)metanona-(z)-o-etiloxima y sales
KR100579813B1 (ko) * 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
WO2003059965A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2335488T3 (es) * 2002-03-29 2010-03-29 Schering Corporation Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas.
ES2685923T3 (es) * 2002-06-14 2018-10-15 Toyama Chemical Co., Ltd. Composición medicinal para mejorar la función cerebral
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003299145A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and piperidine derivatives for treatment of neurological diseases
TW200504033A (en) * 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
SI1558595T1 (sl) * 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
AU2002356369A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2529161A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-29 Schering Aktiengesellschaft Quinolyl amide derivatives as ccr-5 antagonists
CN1812985A (zh) 2003-06-30 2006-08-02 先灵公司 治疗肥胖症的mch拮抗剂
DE602004015620D1 (de) * 2003-07-28 2008-09-18 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-, benzothiazol- und benzoxazolderivate und deren verwendung als lta4h-modulatoren
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7763609B2 (en) * 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
CN1946402A (zh) * 2004-02-05 2007-04-11 先灵公司 用作ccr3拮抗剂的哌啶衍生物
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE419246T1 (de) * 2004-06-16 2009-01-15 Ranbaxy Lab Ltd Als antagonisten des muscarinrezeptors geeignete xanthinderivate
WO2006074264A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Schering Corporation Preparation of ketone amides
EP1888527A1 (en) * 2005-05-27 2008-02-20 AstraZeneca AB Piperidines for the treatment of chemokine mediated diseases
JP4896972B2 (ja) 2005-06-14 2012-03-14 シェーリング コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼ阻害剤、その調製及び使用
WO2006138266A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation The preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
JP2008543841A (ja) * 2005-06-14 2008-12-04 シェーリング コーポレイション 大環状複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
KR20080029965A (ko) 2005-06-14 2008-04-03 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
EP1891021B1 (en) * 2005-06-14 2019-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Aspartyl protease inhibitors
KR20080037655A (ko) * 2005-07-21 2008-04-30 아스트라제네카 아베 신규 피페리딘 유도체
CA2622760C (en) * 2005-09-16 2012-12-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor
JP2009523747A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
FR2899443B1 (fr) * 2006-04-07 2008-07-04 Salomon Sa Semelle de chaussure de ski de fond comportant des moyens perfectionnes d'ancrage d'un moyen de liaison et chaussure munie d'une telle semelle
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
JP2010512390A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤
CL2008000468A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de compuestos derivados de heterociclos, inhibidores de leucotrina a4 hidrolasa (lta4h), utiles para tratar o prevenir la dermatitis, acne, infarto al miocardio, dolor, picazon, gingivitis, cancer, artritis, entre otras.
SG182205A1 (en) 2007-03-15 2012-07-30 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CN101848897A (zh) 2007-09-06 2010-09-29 先灵公司 γ分泌酶调节剂
MX2010005028A (es) 2007-11-05 2010-05-27 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
CN101945868A (zh) * 2007-12-11 2011-01-12 先灵公司 γ分泌酶调节剂
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
BRPI0916949A2 (pt) * 2008-08-13 2015-08-18 Basf Se Processo para a preparação de derivados de piperazinadiona, e, uso dos compostos.
CA2742486A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120135980A1 (en) 2008-12-22 2012-05-31 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
CA2747744A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
NZ594556A (en) * 2009-01-28 2013-11-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Carboxamide compounds and methods for using the same
EP2443121A2 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US20120232108A1 (en) 2009-06-16 2012-09-13 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
EP2443119A1 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
IN2012DN06631A (sk) 2010-02-16 2015-10-23 Pfizer
US20110281853A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Rishi Arora Compositions and methods for treating or preventing atrial fibrillation
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
US9073856B2 (en) 2012-01-23 2015-07-07 Eli Lilly And Company Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors
SG11201404508XA (en) 2012-01-31 2014-10-30 Lilly Co Eli Novel morpholinyl derivatives useful as mogat-2 inhibitors
ES2694299T3 (es) 2013-02-07 2018-12-19 Heptares Therapeutics Limited Carboxilatos de piperidin-1-ilo y azepin-1-ilo como agonistas del receptor muscarínico M4
CN103242373B (zh) * 2013-05-24 2015-12-23 济南大学 一种四氧化三铁纳米粒子固载手性配体及其制备方法与应用
GB201417168D0 (en) * 2014-09-29 2014-11-12 Univ Hertfordshire Higher Education Corp Compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
US2792398A (en) * 1954-12-03 1957-05-14 Miles Lab Piperazine derivatives
NL93927C (sk) * 1954-12-28
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
US2819273A (en) * 1956-10-02 1958-01-07 Smith & Nephew Heterocyclic nitrogen-containing compounds having a 3:4:5-trimethoxybenzoyl substituent
GB840358A (en) * 1957-10-11 1960-07-06 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines
BE565570A (fr) * 1958-03-11 1960-07-15 H Morren Nouveau derie de la piperazine et sa preparation.
FR1532293A (fr) * 1967-01-11 1968-07-12 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiene et leur préparation
US3852455A (en) * 1970-11-27 1974-12-03 Richardson Merrell Inc 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers
DE2063384A1 (de) * 1970-12-23 1972-07-13 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt l-(l,2-Diphenyl-2-formylvinyl)-4methylpiperazin und seine physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
JPS4961165A (sk) * 1972-10-23 1974-06-13
JPS604170B2 (ja) * 1974-03-29 1985-02-01 大日本製薬株式会社 １，２− ジフエニルエタノ−ルアミン誘導体の製法
JPS5431825Y2 (sk) * 1975-06-30 1979-10-04
AU523867B2 (en) * 1978-03-29 1982-08-19 Mcneil Lab Inc. Substituted n-iminomethylpiperidines
US4251655A (en) * 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1340113C (en) * 1988-05-24 1998-11-03 Magid A. Abou-Gharbia Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
ES2051927T3 (es) * 1988-06-14 1994-07-01 Searle & Co 1,2-diariletilaminas para el tratamiento de daños neurotoxicos.
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
JPH04202185A (ja) * 1990-11-30 1992-07-22 Terumo Corp ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬製剤
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
TW239127B (sk) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
EP0619814A1 (en) * 1991-12-31 1994-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
EP0585500A1 (en) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl piperazineacetamides as antimuscarinic agents
CA2168264A1 (en) * 1993-07-28 1995-02-09 Yoichi Kawashima Novel 1, 4-(diphenylalkyl)piperazine derivatives
US5814636A (en) * 1994-07-15 1998-09-29 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Compounds with platelet aggregation inhibitor activity
JPH10511359A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
WO1996019221A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
DE4446301A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Thomae Gmbh Dr K Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
BR9510360A (pt) * 1994-12-23 1997-12-23 Thomae Gmbh Dr K Derivados de piperazina medicamentos contendo esses compostos sua aplicação e processo para sua preparação
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5889006A (en) 1999-03-30
HUP9902827A3 (en) 2001-03-28
TR199900255T2 (xx) 1999-07-21
NO990551D0 (no) 1999-02-05
CO4900068A1 (es) 2000-03-27
IL128409A0 (en) 2000-01-31
HK1018776A1 (en) 2000-01-07
JP3748894B2 (ja) 2006-02-22
US6043255A (en) 2000-03-28
CA2261725A1 (en) 1998-02-12
NO990551L (no) 1999-04-07
AR008285A1 (es) 1999-12-29
ES2193391T3 (es) 2003-11-01
ZA977011B (en) 1998-02-06
WO1998005292A2 (en) 1998-02-12
AU724001B2 (en) 2000-09-07
CN1232462A (zh) 1999-10-20
CN1084743C (zh) 2002-05-15
DE69719354T2 (de) 2003-12-04
EP0938483B1 (en) 2003-02-26
ID18003A (id) 1998-02-19
BR9711119A (pt) 1999-11-23
HUP9902827A2 (hu) 2000-08-28
NZ333801A (en) 2000-04-28
PL331534A1 (en) 1999-07-19
DE69719354D1 (de) 2003-04-03
KR20000029947A (ko) 2000-05-25
CZ36699A3 (cs) 1999-06-16
JP2000501117A (ja) 2000-02-02
KR100344332B1 (ko) 2002-11-29
PE99598A1 (es) 1998-12-28
CA2261725C (en) 2005-10-25
WO1998005292A3 (en) 1998-04-02
ATE233260T1 (de) 2003-03-15
AU3899997A (en) 1998-02-25
EP0938483A2 (en) 1999-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15599A3 (en) Piperidine and piperazine derivatives and their use as muscarinic antagonists
EP1960347B1 (en) 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors
US6291464B1 (en) Aminopiperazine derivatives
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
CN103906741B (zh) 氨烷基取代的n-噻吩基苯甲酰胺衍生物
KR19990023604A (ko) 씨씨알-3 수용체 길항제
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
CZ292323B6 (cs) Benzodiazepinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a jejich použití
EP3160948B1 (en) Benzoxazinone amides as mineralocorticoid receptor modulators
US6852718B2 (en) Phenylsulphonylipiperazinyl derivatives as 5-HT receptor ligands
KR102504830B1 (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN112480079B (zh) 化合物及其治疗癌症的用途
EP3914590B1 (en) Heterocyclic derivatives
SK277973B6 (en) 1,2 - etanediole derivatives and their salts, and method of their production
US5498628A (en) Naphthamide derivatives
CA3184990A1 (en) Pyridazinyl amino derivatives as alk5 inhibitors
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CN113788835B (zh) 一种含吗啉和喹啉环的三唑并四嗪类化合物及其制备方法和应用
NZ202391A (en) 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines and pharmaceutical compositions containing such
US20090176851A1 (en) Use of Spiro [Imidazolidine-4, 3&#39; -Indole] 2, 2&#39;, 5&#39; (1H) Triones for Treatment of Conditions Associated with Vanilloid Receptor 1
JP2003507463A (ja) 置換ピペラジン誘導体、その調製及びその薬物としての使用
EP0382216A1 (en) Novel substituted acetamide compounds
UA80559C2 (en) The derivatives of r(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid having the glycinergic action