DE69719354T2 - Muscarin-antagonisten - Google Patents

Muscarin-antagonisten

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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft di-N-substituierte Piperazine und 1,4-disubstituierte Piperidine, die zur Behandlung kognitiver Störungen brauchbar sind, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, und die Verwendung der Verbindungen in Kombination mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren.
  • Die Alzheimer-Krankheit und andere kognitiven Störungen haben in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erregt, dennoch sind Behandlungen für diese Krankheiten noch nicht sehr erfolgreich. Gemäß Melchiorre et al. (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734 bis 3737) sollten Verbindungen, die selektive Antagonistenwirkung an M2-Muskarinrezeptoren zeigen, insbesondere in Bezug auf M1-Muskarinrezeptoren, Aktivität gegen kognitive Störungen besitzen. Baumgold et al. (Eur. J. of Pharmacol., 251 (1994), 315 bis 317) offenbaren 3-α-Chlorimperialin als hochselektiven M2-Muskarinantagonisten.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Entdeckung einer Klasse von di-N-substituierten Piperazinen und 1,4-disubstituierten Piperidinen, von denen einige eine noch höhere M2-Selektivität als die von 3-α-Chlorimperialin haben. Logemann et al. (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286 bis 296) beschreiben bestimmte di-N-substituierte Piperazine, diese unterscheiden sich jedoch von den erfindungsgemäßen Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Zudem wird von den Verbindungen von Logemann et al. nicht offenbart, dass sie Aktivität gegen kognitive Störungen aufweisen.
  • Die internationale Veröffentlichung Nr. WO 96/26196 offenbart Benzylpiperidine und Piperazine als Muscarinantagonisten. Dieses Dokument offenbart jedoch nicht die spezifischen endständigen N-substituierten Piperidylgruppen der vorliegenden Erfindung, noch schlägt es diese vor.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit der Strukturformel I
  • einschließlich aller Isomere und pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester und Solvate derselben,
  • wobei eines von Y und Z N ist und das andere N, CH oder C-Alkyl ist:
  • X -O-, -S-, -SO-, -SO&sub2;-, -NR&sup6;-, -CO-, -CH&sub2;-, -CS-, -C(OR&sup5;)&sub2;-, -C(SR&sup5;)&sub2;-, -CONR²&sup0;-, -C(Alkyl)&sub2;-, -C(H)(Alkyl)-, -NR²&sup0;-SO²-, -SO&sub2;-NR²&sup0;-, -NR²&sup0;CO-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-,
  • CH=CH-, -CH CH-,
  • ist;
  • R&sup7;-CH&sub2;-C C-,
  • (wobei X¹ -CH&sub2;-, -O- oder -NR&sup7;- ist),
  • Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl, das mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Carbonyl substituiert ist, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Arylalkenyl, Benzyl, Benzyl, das mit bis zu drei unabhängig ausgewählten R³-Gruppen substituiert ist, Cycloalkylalkyl, Polyhalogenacyl, Benzyloxyalkyl, Hydroxy-C&sub2;-C&sub2;&sub0;- alkyl, Alkenylcarbonyl, Alkylarylsulfonyl, Alkoxycarbonylaminoacyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl ist, wobei wenn X -CH&sub2;- ist, R auch -OH sein kann, wobei des Weiteren zusätzlich, wenn X nicht N ist, R auch Hydroxymethyl sein kann, wobei ferner zusätzlich R und X unter Bildung der Gruppe Prot-(NOAA)r-NH- kombinieren können, wobei r eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, Prot eine Stickstoffschutzgruppe ist, und wenn r 1 ist, NOAA eine natürlich vorkommende Aminosäure oder ein Enantiomer davon ist, oder wenn r 2 bis 4 ist, jedes NOAA ein Peptid einer unabhängig ausgewählten, natürlich vorkommenden Aminosäure oder ein Enantiomer davon sein kann;
  • R¹ und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Alkinyl, Cyano, Aminoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxyamidino, Alkoxycarbonylalkyl, Phenylalkyl, Alkyl¬ carbonyloxyalkyl,
  • H, -OH (mit der Maßgabe, dass nicht beide R¹ und R²¹ -OH sind und Y nicht N ist), Formyl, -CO-Alkyl, -COAcyl, -COAryl und Hydroxyalkyl; außerdem können R¹ und R²¹ zusammen die Gruppe =CH&sub2;, =N-OR&sup5;, =N-CN, =N-N(R&sup5;)&sub2;, =CH-alkyl, Alkylen, =C(alkyl)(alkyl) oder =C(Halogen)2 bilden, des Weiteren können R¹ und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppe
  • bilden, oder
  • R¹ und R²¹ können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome, von denen ein oder mehrere gegebenenfalls durch Alkyl substituiert sein können, und eine oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus S, O und N-R²&sup0; enthält;
  • ist;
  • R³, R&sup4;, R²², R²&sup4; und R²&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, H, Halogen, Benzyloxy, Benzyloxy, das durch Nitro oder Aminoalkyl substituiert ist, Halogenalkyl, Polyhalogenalkyl, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Formyl, Alkylthio, Polyhalogenalkoxy, Acyloxy, Trialkylsilyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, -OCONH&sub2;, -OCONH-Alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, -COOH, -CON(R²&sup0;)&sub2;, -OCON(Alkyl)&sub2;, -NHCOO-Alkyl, -NHCO-Alkyl, Phenyl, Hydroxyalkyl oder Morpholino;
  • jedes R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl mit der Maßgabe, dass, wenn X C(OR&sup5;)&sub2; oder C(SR&sup5;)&sub2; ist, nicht beide R&sup5;-Gruppen H sein können und zusätzlich, wenn X C(OR&sup5;)&sub2; oder C(SR&sup5;)&sub2; ist, die beiden R&sup5;-Gruppen in X unter Bildung von -(CR²&sup0;&sub2;)p- verbunden sein können, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
  • R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aryl, das mit R³ und R&sup4; wie hier definiert substituiert ist;
  • jedes R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxyalkyl oder Alkyl, oder beide R&sup8;-Gruppen unter Bildung einer Alkylengruppe verbunden sein können;
  • R&sup9; H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist;
  • R²&sup0; H, Aryl oder Alkyl ist;
  • R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Arylalkyl, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Thioalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Imidazolylalkyl und Indolylalkyl; oder R²&sup7; und R²&sup8; unter Bildung einer Alkylengruppe kombinieren können;
  • R²&sup9; H, Alkyl, -CO-Alkyl, -CO- Cyc loalkyl, Alkoxycarbonyl, Ami¬ nocarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder -SO&sub2;-NH-R²&sup0;- ist;
  • R³&sup0; H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, -COOR²&sup0;, -CON(R²&sup0;)&sub2; oder Cyano ist;
  • R³¹ und R³² die gleichen wie R³&sup0; sind und außerdem zwei R³&sup0;-, R³¹- und R -Gruppen die Gruppe -(CH&sub2;)r- bilden können (in der r 1 bis 6 ist), wobei ferner R³¹ und R³² außerdem Hydroxy, -N(R²&sup0;)&sub2;, -O-Acyl, -N(R²&sup0;)Acyl, -OCOOR²&sup0; oder -OCON(R²&sup0;)&sub2; sein können;
  • R³³ Aryl oder Heteroaryl ist mit der Maßgabe, dass, wenn Heteroaryl ist, das CO-R³³ an ein Kohlenstoffatom in der R³³-Gruppe gebunden ist;
  • R³&sup4; Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl ist und außerdem R³&sup4; auch H sein kann, wenn R¹ und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und zwei Gruppen enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus S, O und N-R²&sup0;;
  • R³&sup5; -CH&sub2;-, -NR - oder -O- ist;
  • R³&sup6; -NH&sub2;, Alkyl oder Alkoxy ist;
  • R³&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
  • R³&sup8; -CO-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub5;-OR&sup5;, -SO&sub2;- (Alkyl) oder
  • ist, worin q&sub1; und q&sub2; unabhängig 1 bis 5 sind mit der Maßgabe, dass die Summe aus q&sub1; und q&sub2; 2 bis 5 ist; und
  • R³&sup9; und R&sup4;&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O und (H, H).
  • In einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind Y und Z N.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist Y CH und Z N.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist R
  • und X ist O, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, CH(alkyl), C(alkyl)&sub2;, -CH(OH)- oder -N(R²&sup0;)CO.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen sind R³ und R&sup4; H, und entweder ist R¹ Cycloalkyl oder Alkyl und R²¹ ist H, oder R¹ und R²¹ bilden zusammen =O.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist R
  • X ist O, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, CH(alkyl), C(alkyl)&sub2; oder -N(R²&sup0;)CO; R³ und R&sup4; sind H und entweder ist R¹ Cycloalkyl oder Alkyl und R²¹ ist H, oder R¹ und R bilden zusammen =O oder
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist mindestens einer von R²&sup7; und R²&sup8; Alkyl. Alkyl.
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist R
  • In einer anderen bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist X SO&sub2;, CH&sub2; oder -N(CH&sub3;)-CO-.
  • In einer anderen Gruppe von bevorzugten Verbindungen hat R² die Formel
  • und R³&sup0; ist H oder CH&sub3;; R³¹ und R³² sind H, und R³³ ist ortho-substituiertes Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise
  • In einer anderen Gruppe von bevorzugten Verbindungen hat R² die Formel
  • , R³&sup4; ist Methyl, und R³¹ und R³² sind H.
  • Bevorzugte spezifische Verbindungen dieser Erfindung sind hier nachfolgend als Verbindungsnummern aufgeführt: 17, 18, 25, 30, 31, 32, 34, 35, 36, 37, 41, 43, 44, 49, 53, 54, 56, 57, 58, 59, 80, 82, 84, 85, 94, 98, 100, 108, 121, 126, 127, 137, 145, 151, 152, 154, 155, 162, 166, 178, 179, 181, 185, 190, 191, 194, 199, 214, 215, 216, 225, 247, 253, 257, 257, 337, 339, 340, 341, 349, 351, 367, 367, 459, 459, 479, 488, 489, 500, 501, 502, 503, 505, 506, 507, 515, 516, 517, 555, 562.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung mit Strukturformel I wie oben definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur Behandlung von kognitiven Störungen und neurodegenerativen Erkrankungen brauchbar ist, wie der Alzheimer-Krankheit.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung beinhaltet ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem eine Verbindung mit der Formel I mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt wird.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung einer Verbindung mit der Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei das Medikament eine wirksame Menge einer Kombination einer Verbindung mit der Formel I mit einem Acetylcholinesterase-Inhibitor enthält.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Kit, das in separaten Behältern in einer einzigen Packung Verbindungen zur Verwendung in Kombination enthält, in einem Behälter eine Verbindung mit der Formel I und in einem zweiten Behälter einen Acetylcholinesterase-Inhibitor, wobei die Verbindung und der Inhibitor jeweils in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und ihre kombinierten Mengen eine wirksame Menge sind.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Wenn nicht anderweitig angegeben, gelten die folgenden Definitionen in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen. Diese Definitionen gelten unabhängig davon, ob ein Begriff für sich allein oder in Kombination mit anderen Begriffen verwendet wird. Die Definition von "Alkyl" gilt somit für "Alkyl" sowie die "Alkyl"anteile von "Alkoxy", "Halogenalkyl", usw.
  • "Alkyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • "Alkenyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • "Alkinyl" steht für eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • "Cycloalkyl" steht für einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • "Cycloalkenyl" steht für einen carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring.
  • "Bicycloalkyl" steht für einen gesättigten verbrückten carbocyclischen Ring mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • "Acyl" steht für einen Rest einer Carbonsäure mit der Formel Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aralkyl-CO-, Cycloalkyl-CO-, Alkylcycloalkyl-CO- und Heteroaryl-CO-.
  • "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • "Aryl" steht für Phenyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 R³-Gruppen substituiert sind.
  • "Heteroaryl" steht für eine cyclische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Atomen, von denen mindestens eines Kohlenstoff ist und mindestens ein O-, S- oder N-Atom einen carbocyclischen Ring mit einer ausreichenden Zahl von π-Elektronen, um aromatischen Charakter zu liefern, unterbricht. Kohlenstoffatome können gegebenenfalls durch R³- Gruppen substituiert sein. Stickstoffatome können gegebenenfalls mit -R²&sup0; oder -COR²&sup0;-Gruppen substituiert sein. Bevorzugte heteroaromatische Gruppen sind ausgewählt aus Pyridyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5-Triazinyl und Indolyl.
  • "Polyhalogen" bedeutet das Substituieren von mindestens 2 Halogenatomen in die Gruppe, die durch den Begriff "Polyhalogen" modifiziert worden ist.
  • Hydroxyamidin gibt eine Gruppe mit der Formel
  • wieder.
  • Azabicyclo gibt einen gesättigten verbrückten Ring wieder, der 4 bis 8 Kohlenstoffatome und mindestens ein Stickstoffatom enthält.
  • Sulfonyl gibt eine Gruppe mit der Formel -SO&sub2;- wieder.
  • Sulfinyl gibt eine Gruppe mit der Formel -SO- wieder.
  • Alkylen gibt eine Gruppe mit der Formel -(CH&sub2;)q wieder, wobei q eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist.
  • Natürlich vorkommende Aminosäuren (NOAA) bedeutet eine Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin (Ala), Arginin (Arg), Asparagin (Asn), Arparaginsäure (Asp), Cystein (Cys), Glutamin (Gln), Glutaminsäure (Glu), Glycin (Gly), Histadin (His), Isoleucin (Ile), Leucin (Leu), Lysin (Lys), Methionin (Met), Phenylalanin (Phe), Prolin (Pro), Serin (Ser), Threonin (Thr), Tryptophan (Trp), Tyrosin (Tyr) und Valin (Val).
  • Stickstoffschutzgruppe (Prot) bedeutet eine Gruppe, die in der Lage ist, einen Stickstoff einer natürlich vorkommenden Aminosäure (oder eines Enantiomers davon) vor der Reaktion zu schützen. Bevorzugte Stickstoffschutzgruppen sind Carbobenzyloxy (CBZ), CH&sub3;OCO(CH&sub2;)&sub9;CO und t-Butoxycarbonyl (BOC). Natürlich ist jede funktionierende Stickstoffschutzgruppe eingeschlossen.
  • Wenn eine Variable mehr als ein Mal in der Strukturformel erscheint, beispielsweise R&sup5;, wenn X -C(OR&sup5;)&sub2;- ist, kann die Identität von jeder mehr als ein Mal erscheinenden Variablen unabhängig ausgewählt sein aus der Definition dieser Variablen.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können bezogen auf das asymmetrische Kohlenstoffatom, an das R¹ gebunden ist, in mindestens zwei Stereokonfigurationen vorliegen, vorausgesetzt, dass R¹ und R²¹ nicht identisch sind. Weitere Stereoisomerismen liegen vor, wenn X SO oder C (OR&sup5;)&sub2; ist (wenn die beiden R&sup5;-Gruppen ungleich sind), oder wenn R²&sup7; oder R²&sup8; nicht Wasserstoff sind. Innerhalb von Formel I gibt es auch zahlreiche andere Möglichkeiten für Stereoisomerismen. Alle möglichen Stereoisomere von Formel I liegen innerhalb des Bereichs der Erfindung.
  • Eine Verbindung der Formel I kann in unsolvatisierten sowie solvatisierten Formen einschließlich hydratisierten Formen vorliegen. Die solvatisierten Formen sind mit pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen den unsolvatisierten Formen für erfindungsgemäße Zwecke äquivalent.
  • Eine Verbindung mit der Formel I kann mit organischen und anorganischen Säuren pharmazeutisch annehmbare Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren für die Salzbildung sind Salz-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein-, Methansulfon- und andere Mineral- und Carbonsäuren, die Fachleuten wohl bekannt sind. Die Salze werden hergestellt, indem die freien Basenformen mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure kontaktiert werden, um ein Salz in der konventionellen Weise herzustellen. Die freien Basenformen können regeneriert werden, indem das Salz mit einer geeigneten verdünnten wässrigen Basenlösung behandelt wird, wie verdünntem wässrigem Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Ammoniak oder Natriumbicarbonat. Die freien Basenformen unterscheiden sich von ihren jeweiligen Salzformen etwas in bestimmten physikalischen Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, die Salze sind ansonsten jedoch für erfindungsgemäße Zwecke zu ihren jeweiligen freien Basenformen äquivalent.
  • Verbindungen mit Formel I können nach Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind, wie durch die folgenden Reaktionsschritte gezeigt wird:
    • Allgemeine Beschreibung der Verfahren:
  • Verbindungen, bei denen R² die Formel
  • hat, können wie in Schema I gezeigt hergestellt werden. Schema 1
  • für Verbindungen, bei denen R² die Formel
  • hat:
  • Zwischenstufe III wird mit einem geeignet aktivierten Carbonsäurederivat, R³³CO-X behandelt, wobei X eine Abgangsgruppe wie Halogen oder OCOCH&sub3; ist. Alternativ kann eine Mischung von Verbindung III und R³³COOH mit N-Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid wie N-Ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und einem Lösungsmittel, wie DMF, behandelt werden, um I zu ergeben. Alternativ wird Zwischenstufe IIIc mit einer Gruppe R&sub2;&sub9;-X, wobei X und R&sub2;&sub9; wie zuvor definiert (außer R&sub2;&sub9; ungleich H) sind, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, behandelt.
  • Zwischenstufen III können nach vielen unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden. Wenn X = CH&sub2; oder CO, kann III wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden: Schema 2
  • Arylhalogenid IV wird mit einem Alkyllithium, wie n-Butyllithium oder t-Butyllithium, behandelt, gefolgt von Reaktion mit einem RCON(CH&sub3;)OCH&sub3;, um Verbindung IIIa zu ergeben, die entschützt und wie oben gezeigt in I überführt werden kann. Zudem kann IIIa so mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, zu dem Alkohol V reduziert werden. Verbindung V kann auch durch Behandlung von IV mit Alkyllithium wie zuvor beschrieben, gefolgt von Reaktion mit RCHO, hergestellt werden. Verbindung V wird in Verbindungen IIIb überführt, indem V mit einem Reduktionsmittel, wie Triethylsilan, in Gegenwart einet starken Säure, wie Trifluoressigsäure, behandelt wird.
  • Verbindungen mit der Formel Ia, Ib und Ic können über eine verwandte Sequenz hergestellt werden, wie in Schema 3 gezeigt ist. Schema 3
  • Zwischenstufe lila wird wie in Schema 2 gezeigt hergestellt, entschützt und dann unter Verwendung von Verfahren aus Schema 1 in Ia überführt. Dies kann dann unter Verwendung der Verfahren von Schema 2 in Ib und Ic überführt werden.
  • Andere Verbindungen dieser Erfindung können nach ähnlichen Verfahren wie jenen hergestellt werden, die in den Schemata 2-3 beschrieben sind, wobei das von IV abgeleitete Aryllithiumreagenz mit verschiedenen Elektrophilen umgesetzt wird. Verbindungen, bei denen X NHCO oder N(alkyl)CO ist, können wie in Schema 4 gezeigt hergestellt werden. Schema 4
  • Zwischenstufe IV wird mit einem Alkyllithium wie zuvor beschrieben umgesetzt, gefolgt von Addition eines Isocyanats RNCO. Die Zwischenstufe wird entschützt und wie in Schema 1 beschrieben in Verbindungen des Typs 1d überführt. Verbindungen vom Typ 1d werden durch Umsetzung mit einem Alkyliodid, wie Methyliodid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in Verbindungen 1e überführt.
  • Zwischenstufe IV kann über eines der folgenden Verfahren hergestellt werden: Schema 5 Zwischenstufe IVa:
  • Benzylamin V wird als Trifluoracetamid geschützt, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Dibromdimethylhydantoin oder Bis(trifluoracetoxy)iodbenzol, behandelt und mit wässriger Base entschützt, um VI zu ergeben. Dies wird mit einem Carbonsäureesterderivat behandelt, das eine Abgangsgruppe, wie Trifluormethansulfonat, in der 2-Position enthält, gefolgt von Chloracetylchlorid, um VII zu ergeben. Die Behandlung von VII mit Ammoniak, gefolgt von Reduktion mit NaBH&sub4;/BF&sub3;-Etherat, ergibt VIII. Behandlung von VIII mit einem N-BOC-4-Piperidinonderivat, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Titantetraisopropoxid, gefolgt von einem Reduktionsmittel, wie Natriumcyanborhydrid, ergibt IVa. Schema 6 Zwischenstufe IVb:
  • Ein Piperidin-4-carbonsäurederivat IX wird am Stickstoff unter Verwendung von Trifluoressigsäureanhydrid geschützt und unter Verwendung von Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid XI überführt. Zwischenstufe XI wird mit einem Arylhalogenid in Gegenwart einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, unter Bildung von XII umgesetzt. Die Carbonylgruppe von XII wird durch Behandlung mit Ethylenglykol in Gegenwart einer starken Säure wie Toluolsulfonsäure geschützt. Der Stickstoff wird mit wässriger alkoholischer Base entschützt und die resultierende Behandlung mit einem N-BOC-4-Piperidinonderivat wie in Schema 5 beschrieben behandelt, um IVb zu ergeben.
  • Verbindungen der Formel If (wenn R&sub3;&sub0; ungleich H) und II werden wie in Schema 7 gezeigt hergestellt: Schema 7
  • Zwischenstufe XIII wird mit einem N-BOC-4-Piperidinonderivat vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Titantetraisopropoxid, gefolgt von Behandlung mit Diethylaluminiumcyanat behandelt, um XIV zu ergeben. Dies wird mit Grignard-Reagenz R&sub3;&sub4;MgCl behandelt, gefolgt von Hydrolyse mit wässriger Säure, um IIIc zu ergeben: Verbindung IIIc kann unter Verwendung des in Schema 1 gezeigten Verfahrens in Verbindungen vom Typ If und II überführt werden.
  • Zusätzlich zu oben beschrieben Verfahren können Verbindungen der Formel Ig (wobei A O, S oder N-R²O ist) wie in Schema 8 beschrieben hergestellt werden. Schema 8
  • W = R&sub2;&sub9; oder CO-R&sub3;&sub3;
  • In der Verbindung HA-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-AH ist jedes A unabhängig O, S oder N-R&sub2;&sub0;, und jede CH&sub2;-Gruppe kann gegebenenfalls mit einer oder mehreren Alkylgruppen substituiert sein. Beispiele für die Verbindung HA-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-AH schließen
  • Verbindung XV (wobei R" entweder R&sub2;&sub0; oder R&sub3;&sub4; ist) wird wie in den Schemata 7 und 10 beschrieben hergestellt. Dies wird mit HA-(CH&sub2;)&sub2;&submin;&sub5;-AH gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurekatalysators und eines Dehydratisierungsmittels behandelt. Wenn A O ist, ist der Säurekatalysator vorzugsweise eine organische protische Säure, wie Toluolsulfonsäure, und das Dehydratisierungsmittel ist Triethylorthoformiat. Wenn A S ist, dient eine Lewissäure, wie Bortrifluoridetherat, sowohl als Säurekatalysator als auch als Dehydratisierungsmittel. Das resultierende Produkt XVI wird mit einer starken Base, wie Kaliumhydroxid, unter Bildung von XVII hydrolysiert. Dies wird nach in Schema 1 beschriebenen Verfahren in Ie überführt.
  • Wenn X = S, SO oder SO&sub2; ist, werden Zwischenstufen III wie in den folgenden Schemata gezeigt hergestellt: Schema 9
  • wobei Y und Z N sind Schema 10
  • Den obigen Reaktionen können, falls nötig oder erwünscht, eine oder mehrere der folgenden Stufen folgen: (a) Entfernen jeglicher Schutzgruppen von der, so produzierten Verbindung; (b) Umwandlung der so produzierten Verbindung in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Ester und/oder Solvat; (c) Umwandlung einer so produzierten Verbindung mit der Formel I in eine andere Verbindung mit der Formel I und (d) Isolieren einer Verbindung mit Formel I einschließlich Trennung von Stereoisomeren der Formel I.
  • Basierend auf der genannten Reaktionssequenz sind Fachleute in der Lage, erforderliche Ausgangsmaterialien auszuwählen, um jede beliebige Verbindung mit der Formel I zu produzieren. Es ist in den obigen Verfahren mitunter erwünscht und/oder erforderlich, bestimmte Gruppen während der Reaktionen zu schützen. Konventionelle Schutzgruppen, die Fachleuten vertraut sind, funktionieren. Nach der Reaktion oder den Reaktionen können die Schutzgruppen nach Standardverfahren entfernt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 zeigen selektive M2- und/oder M4-Muskarin-Antagonismusaktivität zur Behandlung von kognitiven Störungen, wie der Alzheimer-Krankheit und seniler Demenz.
  • Die Verbindungen der Formel I zeigen pharmakologische Aktivität in Testverfahren, die entworfen wurden, um M1- und M2-Muskarinantagonisaktivität zu zeigen. Die Verbindungen sind in pharmazeutisch-therapeutischen Dosen nicht giftig. Es folgen Beschreibungen der Testverfahren.
    • Muskarin-Bindungs-Aktivität
  • Die interessierende Verbindung wird auf ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Bindung an die geklonten menschlichen M1-, M2-, M3- und M4-Muskarinrezeptor-Subtypen getestet. Die Rezeptorquellen waren in diesen Untersuchungen Membranen aus stabil transfektizierten CHO-Zelllinien, die jeden der Rezeptorsubtypen exprimierten. Nach dem Züchten wurden die Zellen pelletiert und nachfolgend unter Verwendung eines Polytrons in 50 Volumina kaltem 10 mM Na/K-Phosphatpuffer, pH 7,4 (Puffer B) homogenisiert. Die Homogenisate wurden mit 40 000 · g 20 Minuten bei 4ºC zentrifugiert. Die resultierenden Überstände wurden verworfen und die Pellets in einer Endkonzentration von 20 mg feuchtes Gewebe/ml in Puffer B erneut suspendiert. Diese Membranen wurden bei -80ºC gelagert, bis sie in den nachfolgend beschriebenen Bindungs-Assays verwendet wurden.
  • Das Binden an die geklonten Muskarinrezeptoren wurde unter Verwendung von ³H-Chinuklidinylbenzilat (QNB) (Watson et al., 1986) durchgeführt. Kurz gesagt wurden Membranen (ungefähr 8, 20 und 14 ug Protein-Assay für die M1-, M2- beziehungsweise M4-haltigen Membranen) mit ³H-QNB (Endkonzentration 100 bis 200 pM) inkubiert, und die Konzentrationen an nicht markiertem Wirkstoff in einem Endvolumen von 2 ml bei 25ºC 90 Minuten erhöht. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart von 1 uM Atropin bewertet. Die Inkubationen wurden durch Vakuumfiltration über GF/B- Glasfaserfiltern unter Verwendung einer Skatron-Filtrationsapparatur beendet, und die Filter wurden mit kaltem 10 mM Na/K-Phosphatpuffer, pH 7,4, gewaschen. Szintillationscocktail wurde zu den Filtern gegeben, und die Ampullen wurden über Nacht inkubiert. Der gebundene Radioligand wurde in einem FLüssigszintillationszähler (50% Effizienz) quantifiziert. Die resultierenden Daten wurden unter Verwendung des EBDA-Computerprogramms (McPherson, 1985) auf IC&sub5;&sub0;-Werte (d. h. die Konzentration an Verbindung, die erforderlich ist, um das Binden um 50% zu inhibieren) analysiert. Affinitätswerte (Ki) wurden dann unter Verwendung der folgenden Formel (Cheng und Prosoff, 1973) bestimmt:
  • Ein niedrigerer Wert für Ki zeigt somit größere Bindungsaffinität.
  • Um den Selektivitätsgrad einer Verbindung für die Bindung an den M2-Rezeptor zu bestimmen, wurde der Ki-Wert für M1-Rezeptoren durch den Ki-Wert für M2-Rezeptoren geteilt. Ein höheres Verhältnis zeigt eine größere Selektivität für die Bindung an den M2-Muskarinrezeptor. Ergebnisse der Tests Ki(nM)
  • Für die Verbindungen, die in der Tabelle der Verbindungen erscheinen, wurde der folgende Bereich von Muskarinantagonismusaktivität beobachtet:
  • M2 : 0,01 nM bis 106 nM
  • M1 : 0,24 nM bis 1900 nM
  • M4 : 0,02 nM bis 705 nM
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus den Verbindungen der Formel I wurden Verbindungen, die zur Erhöhung der ACh-Freisetzung in der Lage waren und ACh'ase-Inhibitoren, pharmazeutisch annehmbare, inerte Träger mit den aktiven Verbindungen gemischt. Die pharmazeutisch annehmbaren Träger können entweder Feststoffe oder Flüssigkeiten sein. Zubereitungen in fester Form schließen Pulver, Tabletten, dispergierbare Körner, Kapseln, Pastillen und Zäpfchen ein. Ein fester Träger kann eine oder mehrere Substanzen sein, die auch als Verdünnungsmittel, Aromatisierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder Tablettenzerfallmittel wirken können, es kann auch ein Verkapselungsmaterial sein.
  • Zubereitungen in flüssiger Form schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Als Beispiel können Wasser oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen für die parenterale Injektion genannt werden.
  • Ebenfalls eingeschlossen sind Zubereitungen in fester Form, die kurz vor Gebrauch in Zubereitungen in flüssiger Form entweder zur oralen oder zur parenteralen Verabreichung vorgesehen sind. Solche flüssigen Formen schließen Lösungen, Suspensionen und Emulsionen ein. Diese speziellen Zubereitungen in fester Form werden am zweckmäßigsten in Einzeldosisform bereitgestellt und werden als solche verwendet, um eine einzelne flüssige Dosiseinheit zu liefern.
  • Die Erfindung weist auch alternative Abgabesysteme auf, einschließlich, aber nicht notwendigerweise begrenzt auf transdermale Abgabe. Die transdermalen Zusammensetzungen können die Form von Cremes, Lotionen und/oder Emulsionen annehmen und können in ein Transdermalpflaster vom Matrix- oder Reservoirtyp eingeschlossen werden, wie sie in der Technik zu diesem Zweck konventionell sind.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in Einzeldosisform. In dieser Form wird die Zubereitung in Einzeldosen unterteilt, die geeignete Mengen der aktiven Komponenten enthalten. Die Einzeldosisform kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung diskrete Mengen der Zubereitung, wie verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver, in Glasfläschchen oder Ampullen enthält. Die Einzeldosisform kann auch eine Kapsel, Pastille oder Tablette für sich allein sein, oder kann die geeignete Anzahl von beliebigen von diesen in verpackter Form sein.
  • Die Menge an aktiver Verbindung in Einzeldosiszubereitung können gemäß der speziellen Anwendung und der Potenz des aktiven Bestandteils und der vorgesehenen Behandlung von 1 mg bis 100 mg variiert oder eingestellt werden. Dies entspricht einer Dosis von etwa 0,001 bis etwa 20 mg/kg, die über 1 bis 3 Verabreichungen pro Tag verteilt werden kann. Die Zusammensetzung kann gewünschtenfalls auch andere therapeutische Mittel enthalten.
  • Die Dosierungen können in Abhängigkeit von den Erfordernissen des Patienten, dem Schweregrad des behandelten Zustands und der speziellen verwendeten Verbindungen variiert werden. Das Ermitteln der richtigen Dosierung für eine spezielle Situation liegt innerhalb des Fachwissens von denjenigen, die auf dem medizinischen Sektor tätig sind. Der Bequemlichkeit halber kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und in Portionen über den Tag verteilt verabreicht werden, oder durch Mittel, die kontinuierliche Abgabe liefern. Wenn eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung, die die ACh-Freisetzung erhöhen kann, in Kombination mit einem Acetylchlolinesterase-Inhibitor zur Behandlung kognitiver Störungen verwendet wird, können diese beiden aktiven Komponenten simultan oder nacheinander gemeinsam verabreicht werden, oder es kann eine einzige pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder eine Verbindung, die die ACh-Freisetzung erhöhen kann und einen Acetylcholinesterase- Inhibitor in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält, verabreicht werden. Die Komponenten der Kombination können individuell oder zusammen in jeder konventionellen oralen oder parenteralen Dosierungsform verabreicht werden, wie Kapsel, Tablette, Pulver, Pastille, Suspension, Lösung, Zäpfchen, Nasenspray, usw. Die Dosierung des Acetylcholinesterase-Inhibitors kann im Bereich von 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht liegen. In den folgenden Beispielen sind Zwischenstufenziffern normal dargestellt und sind von Klammern umschlossen, z. B. (5). Produktverbindungen sind fett gedruckt und unterstrichen. Beispiel 1: Synthese von Verbindung Nr. 4
  • Eine Ether (650 ml)-Lösung des Bromids (15,5 g, 0,07 Mol) wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlt, wobei t-BuLi (100 ml, 1,7 M) tropfenweise zugegeben wurde. Nachdem drei Stunden gerührt worden war, wurde das Schwefelpulver (4,9 g, 0,15 Mol) zugegeben und das Rühren eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und das Rühren 16 Stunden fortgesetzt. Nach Abschrecken mit Wasser wurde Ether (Et&sub2;O) zugegeben und die organische Phase mit 5% HCl, Wasser, 10% Na&sub2;CO&sub3; und danach Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde konzentriert und durch Chromatographie mit 5% Ethylacetat (EtOAc) /Hexan gereinigt (Rf = 0,7/CH&sub2;Cl&sub2; : 12 : Hexan 1 : 1), wobei 33 g gelber Feststoff aufgefangen wurden.
  • Die Probe wurde in THF (50 ml) aufgelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt, bevor sie zu einer Mischung aus LAH (0,91 g, 0,02 Mol) und 20 ml THF gegeben wurde. Rühren wurde 10 Minuten fortgesetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine Stunde gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser abgeschreckt. 10% HCl wurde zugegeben und die organische Phase abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Nach Konzentration und Trocknen im Vakuum wurden 6,6 g gelbes Öl aufgefangen.
  • Das Thiol (19 g, 124 mmol) wurde in DMF (180 ml) aufgelöst und in einem Eisbad gekühlt, wo NaH (4,9 g, 60% in Öl) in Portionen zugegeben wurde. Das Rühren wurde eine Stunde fortgesetzt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das 4-Fluoracetophenon (18,7 g, 136 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und dann 3 Stunden bei 70ºC gerührt. Die Reaktion wurde am Rotationsverdampfer konzentriert, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand an Silikagel (20% EtOAc/Hexan) chtomatographiert, um 24,5 g (73%) blassgelben Feststoff aufzufangen.
  • Zu einer Lösung des Alkohols (10,1 g, 40 mmol) in Toluol (100 ml) wurde langsam das Trimethylboroxin (3,3 g, 27 mmol) gegeben. Nach 4 Stunden wurden die flüchtigen Materialien durch Destillation (Ölbadtemperatur 140 bis 150ºC) entfernt. Dem Abkühlen auf Raumtemperatur folgte die Zugabe von Toluol (50 ml) und Entfernung der flüchtigen Materialien durch Destillation (wiederholt). Der Rückstand wurde Hochvakuum ausgesetzt und der Kolben auf 150ºC erwärmt. Nach Trocknen im Vakuum über Nacht wurde der schmutzigweiße Feststoff in THF (100 ml) aufgelöst und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Das Keton (36 g, 133 mmol) wurde in THF (200 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe des Katalysators (8,8 g in 80 ml THF). BH&sub2;(CH&sub3;)&sub2;S (42 ml, 2 Mol/L in THF) wurde tropfenweise zugegeben und die Reaktion 30 Minuten gerührt. CH&sub3;OH (200 ml) wurde zugegeben und die Lösung konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 40,3 g rosa Öl zu ergeben.
  • Eine CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml)-Lösung des Sulfids (40, 3 g, 147 mmol) wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, wo MCPBA (79,7 g, 70%) in Portionen zugegeben wurde. Nach Rühren für eine Stunde wurde die Temperatur auf Raumtemperatur kommen gelassen und 4 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit CH&sub2;Cl&sub2; wurde die Reaktion mit 10% Na&sub2;CO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 42,5 g schmutzigweißen Feststoff aufzufangen.
  • Eine CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) -Lösungdes Alkohols (21, 4 g, 70 mmol) und Triethylamin (Et&sub3;N) (19,5 ml) wurde in einem Eiswasserbad gekühlt, wo Methansulfonylchlorid (6,5 ml) tropfenweise zugegeben wurde. Nach einer Stunde wurde die Reaktion mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 2% HCl, Wasser, gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser, Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration ergab 27 g eines Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Mischung des Mesylats (hergestellt aus 21,4 g Alkohol), Piperazin (18 g, 0,07 Mol) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (11,8 g, 0,034 Mol) wurde in CH&sub3;CN (200 ml) unter Rückfluss über Nacht gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das CH&sub3;CN am Rotationsverdampfer entfernt und durch EtOAc ersetzt. Die Lösung wurde mit 10% Na&sub2;CO&sub3; und Wasser gewaschen. Nach Konzentration wurde der Rückstand an Silikagel unter Verwendung von 1 : 3 EtOAc/Hexan chromatographiert. Es wurden 21,9 g (60%) eines Gummis aufgefangen.
  • Eine Mischung des CBZ-Amins (10,3 g, 19,6 mmol), 100 ml Wasser, CH&sub3;OH (100 ml) und 100 ml konz. HCl wurde in einem Ölbad 5 Stunden auf 100ºC erhitzt. Die Mischung wurde in einem Eisbad abgekühlt und 50% NaOH zugegeben, bis der pH-Wert 9 betrug. EtOAc wurde zugegeben, gefolgt von Trennen und Waschen mit Wasser. Die organische Lösung wurde konzentriert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH 50 : 1, gesättigt mit NH&sub4;OH-Lösung). Das Produkt wurde in 86% als schweres Ol gewonnen.
  • Das Amin (1,0 g, 2,5 mmol), N-BOC-Piperidinon (0,5 g, 2,5 mmol) und HOAc (0,15 ml) wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) aufgelöst. NaBH(OAc)&sub3; (0,55 g, 3,8 mmol) wurde in mehreren Portionen zugegeben und die Lösung über Nacht gerührt. CH&sub2;Cl&sub2; wurde zugegeben und mit gesättigtem NaHCO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung, von EtOAc chromatographiert. Ein farbloses Gummi (0,96 g) wurde in 65% Ausbeute erhalten.
  • Die N-BOC-Verbindung (0,87 g, 1,5 mmol) wurde in EtOAc (20 ml) gelöst, und 6 N HCl (3,5 ml) wurde unter Rühren zugegeben. Nach 2 Stunden würde CH&sub2;Cl&sub2; zugefügt und die Lösung mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Filtration wurde die Lösung konzentriert und im Vakuum getrocknet, um ein weißes Pulver (0,6 g, 85%) zu ergeben.
  • Eine Lösung von Zwischenstufe (1) (0,025 g), N-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (0,01 g), Benzoesäure (0,0125 g), Et&sub3;N (0,01 ml) und N-Ethyl-N-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDC) (0,025 g) in DMF (0,3 ml) wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und mit NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und durch einen kleinen Pfropfen Silikagel filtriert, mit EtOAc gewaschen. Es wurde eingedampft, um die freie Basenform der Titelverbindung zu erhalten. Diese wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (0,2 ml) gelöst und zu einer Lösung von HCl in Dioxan (4 M, 0,1 ml) in Et&sub2;O (1,5 ml) gegeben. Es wurde 5 Minuten gerührt, zentrifugiert, durch Suspension und Zentrifugation 3 x mit Et&sub2;O gewaschen und bei Raumtemperatur in einem N&sub2;-Strom getrocknet, dann unter Hochvakuum, um das Dihydrochlorid zu erhalten. Schmelzpunkt 215 bis 225ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH+ = 574. Beispiel 2: Synthese von Verbindung Nr. 17
  • Eine Mischung der Zwischenstufe (1) aus Beispiel 1 (0,05 g), CH&sub2;Cl&sub2; (1,5 ml), o-Toluoylchlorid (0,1 ml) und 1 N wässriger NaOH (2 ml) wurde 20 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Es wurde durch präparative DC gereinigt, mit 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;, eluiert. Die Hauptbande wurde mit 50% CH&sub3;-CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und eingedampft. Das Hydrochlorid wurde in der in dem vorhergehenden Ansatz beschriebenen Weise ausgefällt, gewaschen und getrocknet (Ausbeute 0,065 g). Schmelzpunkt 182 bis 190ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH+ = 588. Beispiel 3: Synthese von Verbindung Nr. 28
  • Diese Synthese kann unter Verwendung von entweder Zwischenstufe (3a) oder (3b) durchgeführt werden, die wie in den Beispielen 10 und 11 beschrieben produziert werden. Zu einer Lösung von (3b) (1,86 g) in trockenem THF (30 ml) bei -70ºC unter 1% wurde n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 1,6 ml) gegeben, 10 Minuten gerührt und eine Lösung von N-Piperonoyl-N,O-dimethylhydroxylamin (0,83 g) in THF (1 ml) zugegeben. Es wurde ohne Kühlen 2 Stunden gerührt, EtOAc zugegeben, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Es wurde an Silikagel mit EtOAc-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um die Hauptkomponentenzwischenstufe (4) als dickes Öl (1,21 g) zu erhalten. Eine Lösung von (4) (0,4 g) in EtOAc (24 ml) und konz. HCl (4,5 ml) wurde bei Raumtemperatur drei Stunden gerührt. Es wurde mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die NH-Verbindung zu erhalten. Diese wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst und 20 Stunden bei RT mit o-Toluoylchlorid (0,15 g) und NaOH (0,8 g) in H&sub2;O (10 ml) gerührt. Es wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet (MgSO&sub4;), eingedampft und an Silikagel mit 4% CH&sub3;OH- CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert. Die reinen Fraktionen wurden eingedampft, um die freie Base als Schaum (0,33 g) zu erhalten. Ein kleiner Teil hiervon wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und das Hydrochloridsalz wie in den vorhergehenden Ansätzen beschrieben ausgefällt. Schmelzpunkt 200 bis 210ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH+ = 554. Beispiel 4: Synthese von Verbindung Nr. 30
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 3 (0,31 g), Ethanol (15 ml) und Natriumborhydrid (0,042 g) wurde bei RT 3 Stunden gerührt. Es wurde eingedampft, Wasser zugegeben, mit EtOAc extrahiert, getrocknet, eingedampft und an Silikagel mit 10% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; chromatographiert, um das Produkt (0,28 g) als weißen Schaum zu erhalten, eine Mischung von Diastereoisomeren. Schmelzpunkt 85 bis 95ºC; Massenspektrum: MH+ = 556. Beispiel 5: Synthese von Verbindung Nr. 31
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 4 (0,1 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde gerührt und Triethylsilan (0,3 ml) und Trifluoressigsäure (0,12 ml) zugegeben. Es wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ein Überschuss 1 N NaOH-Lösung zugegeben, mit EtOAc extrahiert, getrocknet, eingedampft und durch präparative DC an Silikaplatten gereinigt, mit 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Die Hauptbande wurde entfernt und extrahiert, das Eluat eingedampft und in der üblichen Weise in das Hydrochlorid überführt, um ein weißes Pulver zu erhalten (0,08 g). Schmelzpunkt 210 bis 215ºC unter Zersetzung; Massenspektrum MH+ = 540. Beispiel 6: Herstellung von Verbindung Nr. 24
  • Zu einer Lösung von (3b) (Beispiel 10) (1,38 g) in trockenem THF (20 ml) bei -70ºC unter trockenem N&sub2; wurde n-BuLi (2,5 M in Hexanen, 1,7 ml) gegeben. Es wurde 5 Minuten gerührt und eine Lösung von 3,4-Methylendioxyphenylisocyanat (Rohprodukt, hergestellt durch Erwärmen des entsprechenden Acylazids in Toluol) (0,68 g) in THF (5 ml) hergestellt. Es wurde 30 Minuten ohne Kühlen gerührt und in EtOAc-wässr. NaHCO&sub3; aufgearbeitet, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Die gewünschte Verbindung wurde durch Säulenchromatographie (Rf = 0,4 in 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2;) an Silikagel isoliert und zu einem blassbraunen Schaum (0,54 g) eingedampft.
  • Ein kleiner Teil wurde in der zuvor beschriebenen Weise in das HCl-Salz überführt.
  • Schmelzpunkt 240 bis 250ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH&spplus; = 551.
  • Eine Mischung der freien Base (8) (0,5 g), EtOAc (5 ml) und konz. HCl (3 ml) wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Es wurde ein Überschuss an wässriger NaOH zugegeben, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet und zu einem Schaum (0,35 g) eingedampft. 0,12 g hiervon wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (4 ml) gelöst und 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 1 N NaOH (5 ml) und o-Toluoylchlorid (0,05 ml) gerührt. Es wurde getrennt und die organische Phase eingedampft und das Produkt durch präparative DC an Silika mit 5% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; zu isolieren. Ein kleiner Teil wurde in der üblichen Weise in das Hydrochlorid überführt. Schmelzpunkt 220 bis 230ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH+ = 569. Beispiel 7: Synthese von Verbindung Nr. 25
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 6 (0,08 g) in DMF (1 ml) wurde geführt und NaH (0,044 g) zugegeben, dann nach 10 Minuten CH&sub3;I zugegeben und 30 Minuten gerührt. Es wurde in EtOAc- H&sub2;O aufgearbeitet, getrocknet, eingedampft, durch präparative DC gereinigt und wie in dem vorhergehenden Ansatz in das HCl-Salz überführt. Schmelzpunkt 190 bis 200ºC unter Zersetzung; Massenspektrum: MH+ = 583. Beispiel 8: Synthese von Verbindung Nr. 83 und 84
  • 300 ml Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) wurden zu 96 g Isonipecotinsäure bei 0ºC gegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Überschüssiges TFAA wurde im Vakuum entfernt und die Reaktionsmischung in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen und konzentriert, um 160 g des Amids zu ergeben. 50 g dieses Amids wurde mit 300 ml SOCl&sub2; behandelt und die Reaktionsmischung über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Am Ende dieser Zeit wurde überschüssiges SOCl&sub2; im Vakuum entfernt, um 54 g des Säurechlorids zu ergeben.
  • 11 g AlCl&sub3; wurden langsam zu einer Lösung von 10 g des obigen Säurechlorids in 40 ml Brombenzol bei mäßiger Temperatur gegeben, und die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Sie wurde dann abgekühlt und in eine Mischung aus konz. HCl und Eis gegossen und das Produkt mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt und mit Wasser, halbgesättigter NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen und konzentriert, um 16,21 g des Ketons zu ergeben.
  • 16,21 g des Ketons wurden in 200 ml Toluol aufgelöst, das 25 ml Ethylenglykol und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure enthielt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter azeotroper Entfernung von Wasser unter Rückfluss erhitzt, bis kein weiteres Wasser aufgefangen wurde. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert, um 17,4 g des Ketals zu ergeben.
  • 17,4 g des rohen Ketals wurden in 100 ml CH&sub3;OH gelöst, und hierzu wurden 25 ml Wasser und 12 g K&sub2;CO&sub3; gegeben und die Reaktionsmischung bei mäßiger Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen und konzentriert, um 12,55 g (10) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 6,5 g (10), 4,15 g N-BOC-4-piperidon und 10 ml Ti(OiPr)&sub4; wurde bei mäßiger Temperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, und 3,2 g NaCNBH&sub3;, gelöst in 40 ml CH&sub3;OH, wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf mäßige Temperatur erwärmen gelassen und eine Stunde gerührt, mit 100 ml EtOAc verdünnt und mit einer Mischung aus 60 ml Wasser/20 ml konz. NH&sub4;OH abgeschreckt. Die Mischung wurde eine Stunde gerührt und durch Celite filtriert. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 100 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 100% EtOAc als Eluierungsmittel gereinigt, um 6,9 g, 66%, von (11) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von (11) in 25 ml THF bei -78ºC wurden 1,7 ml (1,6 M in Hex.) nBuLi gegeben. Die Mischung wurde bei -78ºC 10 Minuten gerührt, dann wurde 700 mg Piperonal in 5 ml THF gelöst zugegeben. Die Mischung wurde auf mäßige Temperatur kommen gelassen und 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 30 ml abgeschreckt und mit 3 · 50 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Silikagel-Flash-Chromatographie unter Verwendung von 10% Et&sub3;N-Ether gereinigt, um 475 mg, 41,5%, (12) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von 475 mg (12) und 1 ml Et&sub3;N in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 3 ml TFA gegeben. Die Mischung wurde bei mäßiger Temperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit 20 ml 10% NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 30 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die kombinierten organischen Phasen über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um eine Mischung von (13) und (14) zu ergeben, die ohne Reinigung verwendet wurde (350 mg, 90%).
  • 350 mg der rohen Mischung von (13) und (14) und 1 ml Et&sub3;N in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden mit 0,5 ml (1,2 Äq.) o-Toluoylchlorid für drei Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann konzentriert und der Rückstand durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 4% Et&sub3;N-Et&sub2;O gereinigt, um Verbindungen 83 und 84 zu ergeben. Die HCl-Salze der Verbindungen 83 und 84 wurden durch Auflösen der freien Base in EtOAc und Zugabe von HCl-Ether-Lösung hergestellt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden die Salze als Pulver gewonnen.
  • Verbindung Nr. 83 (50 mg, 54%) (M + H) berechnet: 525,2753; gefunden: 525,2746.
  • Verbindung Nr. 84 (190 mg, 50%) (M + H) berechnet: 569,3015; gefunden: 569,3022. Beispiel 9: Synthese von Verbindung Nr. 85
  • Das Piperazin (17) (1,1 g, 2,8 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe des N-BOC-Piperidinons (0,85 g, 4,25 mmol) und Ti(OiPr)&sub4; (0,8 g, 2,8 mmol). Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Eine 1-molare Toluollösung von Diethylaluminiumcyanid (6,5 ml, 5,6 mmol) wurde mittels Spritze zugegeben und die Mischung weitere 20 Stunden gerührt. Die Mischung wurde dann mit EtOAc verdünnt und mit 10% Na&sub2;CO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch eine Silikagelsäule (1 : 1 EtO- Ac/Hexan) chromatographiert. Das Produkt (18) wurde als farbloses Ol (0,93 g, 55%) aufgefangen.
  • Die Cyanozwischenstufe (18) (0,13 g, 0,19 mmol) wurde in THF (4 ml) aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von CH&sub3;MgBr (0,64 ml, 3,0 M, 1,9 mmol) mittels Spritze. Nach Rühren für 10 Minuten wurde die Temperatur auf 60ºC gerührt, wobei das Rühren 2,5 Stunden fortgesetzt wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser (1 ml) und dann gesättigtem NaHCO&sub3; (20 ml) abgeschreckt. Nach 10 Min wurde EtOAc (50 ml) zugegeben, kräftig gerührt und getrennt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration unter Vakuum ergab ein viskoses Öl, das an präparativen Silikagel-DC-Platten (100% EtOAc) gereinigt wurde. Die Zwischenstufe (19) wurde in 60% Ausbeute aufgefangen.
  • Das N-BOC-Piperidin (19) (0,27 g, 0,4 mmol) wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, und 1,5 ml 6 N HCl-Lösung wurden unter kräftigem Rühren zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde gesättigtes NaHCO&sub3; zugegeben, bis der pH-Wert basisch war. CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde zugegeben und die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,22 g, 95%, (20) als dickes Öl aufzufangen, das im Vakuum erstarrte.
  • Das Amin (20) (0,025 g, 0,044 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) aufgelöst und anschließend Et&sub3;N (11 ul, 0,08 mmol) und das 2,6- Difluorbenzoylchlorid (0,014 g, 0,08 mmol) zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurden gesättigtes NaHCO&sub3; und CH&sub2;Cl&sub2; zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in EtOAc gelöst. Die Lösung wurde auf eine präparative DC-Platte gegeben und mit EtOAc (100%) eluiert. Verbindung 85 wurde als klares Öl (0,026 g) aufgefangen, Ausbeute 95%. Dies wurde wie folgt in das Hydrochloridsalz überführt: Das freie Amin (26 mg) wurde in 1 ml EtOAc gelöst und gerührt, während HCl/Et&sub2;O zugegeben wurde, bis der pH auf 2 blieb. Der Niederschlag wurde in ein Zentrifugenröhrchen überführt und in einer Zentrifuge gedreht. Der Überstand wurde entfernt und durch Et&sub2;O (leichtes Rühren mit einem Spatel) ersetzt und die Probe erneut gedreht. Das Verfahren wurde drei Mal wiederholt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Feststoff in ein Glasfläschchen überführt, wo er im Vakuum getrocknet wurde. 15 mg eines weißen Feststoffs wurden aufgefangen (Schmelzpunkt 242 bis 245 Zersetzung). Beispiel 10: Synthese von Zwischenstufe (3a) aus Beispiel 3
    • Stufe 1
  • TFAA (150 ml, 1,06 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von (S)-α-Methylbenzylamin (22) (100 g, 0,83 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde langsam über 30 Minuten zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und die Mischung etwa 2 Stunden gerührt, in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 189 g (etwa 100%) (23) als weißen Feststoff zu ergeben.
    • Stufe 2
  • Iod (41 g, 162 mmol) wurde zu einer Lösung von (23) (65,4 g, 301 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) bei Raumtemperatur gegeben. [Bis(trifluoracetoxy)iod]benzol (75 g, 174 mmol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt, es trat eine milde Exotherme (30ºC) auf, dann wurde sie über Nacht im Dunkeln gehalten. Die Mischung wurde langsam zu einer gerührten Mischung aus NaHCO&sub3; (50 g), Natriumbisulfit (10 g) und Wasser (600 ml) gegeben, mit CH&sub2;Cl&sub2; eingewaschen. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, filtriert und der Filterkuchen gründlich mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen, bis DC (100% CH&sub2;Cl&sub2;, Rf = 0,75) kein Produkt in den Waschflüssigkeiten zeigte. (Anmerkung: der Anfangsfeststoff enthält erhebliche Mengen an Produkt, das in CH&sub2;Cl&sub2; mäßig löslich ist). Das Filtrat wurde über wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet, durch ein 1" Kissen aus Flash-Silikagel filtriert, mit 2% Et&sub2;O/CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das Filtrat wurde zu einer Aufschlämmung eingeengt, Et&sub2;O (etwa 75 ml) und Hexane (etwa 700 ml) zugegeben und die Mischung 30 Minuten gerührt. Der resultierende Feststoff wurde aufgefangen, gründlich mit Hexanen gewaschen, luftgetrocknet und dann unter Vakuum getrocknet, um 63,05 g (61%) (24) als weißen Feststoff zu ergeben. Die Filtrate wurden zu einem Öl und einigen Kristallen eingedampft, Hexane (500 ml) zugesetzt, bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt, aufgefangen und weitere 4,6 g (4%) (24) gewonnen.
    • Stufe 3
  • (24) (10 g, 29,15 mmol) wurden in CH&sub3;OH (150 ml) gelöst und Wasser (15 ml), 50% NaOH (30 g) zugefügt und die Mischung bei Raumtemperatur über Nacht gerührt (20 h). DC (50% EtOAc/Hex.) zeigte Verbrauch des Ausgangsmaterials. Das meiste des CH&sub3;OH wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser und CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst, in einen Scheidetrichter überführt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, über wasserfreiem Na&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 6,7 g (93%) (25) als weißen Feststoff zu ergeben.
    • Stufe 4
  • Trifluormethylsulfonsäureanhydrid (10,6 ml, 62,98 mmol) wurde zu einer 0ºC Lösung von (S)-Ethyllactat (26) (7,0 ml, 61,75 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) bei 0ºC gegeben. 2,6-Lutidin (7,55 ml, 64,83 ml) wurde zugegeben und die Mischung eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, mit 0,5 M HCl und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, bis fast zur Trockne konzentriert, durch einen Silikapfropfen filtriert, der mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, konzentriert, um 10,8 g (70%) (27) als rötliches Öl zu ergeben.
    • Stufe 5
  • (25) (6,7 g, 27,11 mmol) wurde zu einer Mischung von CH&sub2;Cl&sub2; (90 ml), Wasser (90 ml) und K&sub2;CO&sub3; (5,5 g, 39,6 mmol) gegeben. Ethyl(S)lactattrifluormethansulfonat (27) (7,5 g, 29,82 mmol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht gerührt. DC (50% EtOAc/Hex.) zeigte Verbrauch des Ausgangsmaterials. Ammoniak (konz,) (30 ml) wurde zugegeben, 15 Minuten gerührt, in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 10,3 g (etwa 110%) (28) zu ergeben.
    • Stufe 6
  • ClCH&sub2;Cl (12 ml, 150 mmol) wurde zu einer Lösung von (28) (9,37 g, 27,11) in Dichlorethan (80 ml) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluss gehalten. DC (20% EtOAc/Hex.) zeigte Verbrauch des Ausgangsmaterials. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit CH&sub2;Cl&sub2;, Wasser (200 ml) verdünnt, gefolgt von K&sub2;CO&sub3; (etwa 15 g), das in kleinen Portionen zugegeben wurde. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten gerührt, in einen Scheidetrichter überführt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 11,53 g (etwa 110%) (29) zu ergeben.
    • Stufe 7
  • (29) (27,11 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) (120 ml) gelöst. Konzentriertes wässriges Ammoniak (24 ml) und NaI (13 g) wurden zugegeben. CH&sub3;OH (10 ml) wurden in dem NaI verwendet. Die Mischung wurde über das Wochenende (60 Stunden, über Nacht reicht aus) gerührt. DC (50% EtOAc/Hex.) zeigte Verbrauch des Ausgangsmaterials. Wasser (500 ml) wurde zugegeben, die Mischung 30 Minuten gerührt und der resultierende Niederschlag mittels Vakuumfiltration aufgefangen. Der Niederschlag wurde gründlich mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 8,2 g (84%) (30) zu ergeben.
    • Stufe 8
  • (30) (8,2 g, 22,9 mmol) wurde zu einer Mischung von NaBH&sub4; (8,66 g, 228,9 mmol) in Dimethoxyethan (250 ml) gegeben. Bortrifluorid-etherat (16,9 ml, 137,3 mmol) wurde zugegeben und die resultierende Mischung unter Stickstoff drei Stunden unter Rückfluss gehalten. DC (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte Verbrauch des Ausgangsmaterials. Die Mischung wurde auf 0ºC abgekühlt, CH&sub3;OH (60 ml) wurde langsam zugegeben und die resultierende Mischung 20 Minuten gerührt. Konzentrierte HCl(10 ml) wurde langsam zugegeben und die resultierende Mischung eine Stunde unter Rückfluss gehalten. DC (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) zeigte Bildung eines polareren Produkts, das mit einem Amin übereinstimmte. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und bis beinahe zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen 2 N NaOH und CH&sub2;Cl&sub2; partioniert, in einen Scheidetrichter überführt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 6,5 g (87%) (31) als Öl zu ergeben.
    • Stufe 9:
  • Zwischenstufe (31) wurde unter Verwendung der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren in 3a überführt. Beispiel 11: Synthese von Zwischenstufe (3b) aus Beispiel 3
  • Eine Lösung von TFAA (0,4 Mol) in 300 ml kaltem CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit 0,3 Mol (S)-α-Methylbenzylamin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; behandelt. Die resultierende Mischung wurde mit Eiskühlung 30 Minuten und bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Lösung wurde wieder in einem Eisbad gekühlt und 80 ml CH&sub3;SO&sub3;H und anschließend 45 g Dibromdimethylhydantoin zugegeben. Das Rühren wurde fortgesetzt, bis die Mischung homogen war, dann wurde die Mischung über Nacht im Dunklen stehen gelassen. Eine Lösung von 20 g NaHSO&sub3; in 300 ml Eiswasser wurde zugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zwei Mal mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung wurde durch ein 4"-Kissen aus Silikagel von Flash-Qualität filtriert, mit 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; eluiert und zu einem Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde in 200 ml Et&sub2;O suspendiert und 1 L Hexan zugegeben. Nachdem 30 Minuten gerührt worden war, wurden die Feststoffe aufgefangen, mit Hexan gewaschen und getrocknet, um 35,7 g Zwischenstufe (24b) zu ergeben. Diese Verbindung wurde unter Verwendung der gleichen Sequenz wie in Schema 9 beschrieben in (3b) überführt. Beispiel 12: Synthese von Verbindung Nr. 53
  • zu einer gerührten Lösung von (32), die nach dem für Zwischenstufe (7) von Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wobei jedoch N-Ethoxycarbonyl-4-piperidinon anstelle von N-tBOC-4-Piperidinon (1,80 g, 3,41 mmol) in Toluol (34 ml) verwendet wurde, wurde trockenes Ethylenglykol (1,33 ml, 23,8 mmol), Triethylorthoformiat (1,70 ml, 10,2 mmol) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,97 g, 5,12 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht unter Stickstoff auf 55ºC erwärmt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, nacheinander mit 1 N NaOH und Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt (33) (2,40 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Das rohe Ketal (33) (0,83 g, etwa 1,45 mmol) wurde in Ethylenglykol (44 ml) gelöst, und zerstoßenes KOH (2,90 g, 51,6 mmol) zu der kräftig gerührten Lösung gegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden auf 100ºC erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, gefolgt von der Zugabe von 1 N NaOH. Der wässrige Teil wurde mit EtOAc extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien mehrfach mit 1 N NaOH gewaschen. Die rohe Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0,31 g (34) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von (34) (31,4 mg, 62,8 umol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,60 ml) wurde n-Propylsulfonylchlorid (20 ul, 178 umol) und Et&sub3;N (30 ul, 215 umol) gegeben. Die Reaktion wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch PTLC (10/90 CH&sub3;OH/¬ CH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, was (53) (12,3 mg, 32% über drei Stufen) ergab. LRMS (FAB): (M + H) = 606. Beispiel 13: Synthese von Verbindung Nr. 22
  • Zu einer Lösung von (36), die nach dem für Zwischenstufe (7) von Beispiel 14 beschriebenen Verfahren hergestellt wurde, wobei 4-Mercaptomethylendioxybenzol durch 4-Mercaptoanisol und N-tBOC-4-piperidon durch N-Ethyloxycarbonyl-4-piperidinon (29,5 mg, 58,9 umol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,24 ml) ersetzt wurde, wurde Ethanthiol (7,4 ul, 88 umol) und BF&sub3;·OEt&sub2; (11 ul, 88 umol) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 10% NaOH gewaschen. Die rohe Mischung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Reinigung durch PTLC (10/90 CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 37 (17 mg, 50% Ausbeute). LRMS (FAB): (M + H) = 591. Beispiel 14: Synthese von Verbindung 43
  • Zu einer gerührten Lösung von 41 ml wasserfreiem DMF wurden 43 ml SO&sub2;Cl&sub2; bei 0 bis 10ºC gegeben, gefolgt von langsamer Zugabe von 61 g Methylendioxybenzol. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung 10 Minuten auf 80ºC, dann 5 bis 10 Minuten auf 110ºC erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dunkelbraun. Die Mischung wurde auf 40ºC abgekühlt und in eine Mischung gegossen, die aus 200 ml H&sub2;O/200 g gestoßenem Eis/300 ml CHCl&sub3; zu¬ sammengesetzt war. Beide Phasen wurden getrennt, die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt (1) zu ergeben, das mit 100 ml Hexanen verrieben wurde (60,6 g, 53%).
  • Zu einer gerührten Suspension von 16 g LAH in 500 ml THF bei 0ºC wurden tropfenweise 60,6 g (1), gelöst in 100 ml THF, gegeben. Die Temperatur wurde RT erreichen gelassen, und die Mischung wurde bei dieser Temperatur 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann vorsichtig mit 1 N HCl bei 0ºC auf einen pH von 1 abgeschreckt, mit 1 L EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde mit 500 ml Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial zu geben, das direkt ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde (29 g, 68%).
  • 28 g des rohen Thiols (2), gelöst in 20 ml DMF, wurden zu einer gerührten Suspension von 8 g NaH (60%) in 80 ml DMF gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt, Keton (3), gelöst in 150 ml DMF, wurde auf einmal zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 70ºC erwärmt. Die Mischung wurde mit 400 ml CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und dann mit 300 ml Wasser abgeschreckt. Die organische Phase wurde mit 3 · 200 ml Wasser gewaschen, mit MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohmaterial (4) zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hex./CH&sub2;Cl&sub2; = 1/4, 5/4,5 als Eluierungsmittel gereinigt wurde (35 g, 53%).
  • Zu einer gerührten Lösung von 6 g (4) in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 10 ml TFA gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck beseitigt und der Rückstand in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit 3 · 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierte organische Phase war Chlorid, abgeschreckt mit 50 ml 10% NaOH. Die wässrige Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohmaterial (5) zu ergeben, das ohne Reinigung verwendet wurde (4,6 g, 100%).
  • Eine Mischung von 3,4 g (5), 2,4 g N-BOC-4-Piperidon und 5,9 ml Ti(OiPr)&sub4; wurde über Nacht bei RT gerührt. 1,6 g NaCNBH&sub3;, gelöst in 40 ml CH&sub3;OH, wurden bei 0ºC zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt, mit 100 ml EtOAc verdünnt, mit einer Mischung aus 60 ml Wasser/20 ml NH&sub4;OH abgeschreckt. Die Mischung wurde bei RT eine Stunde gerührt und durch Celite filtriert. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 100 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (6) wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 100% EtOAc als Eluierungsmittel (3,8 g, 73%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung von 1,32 g (6) in 15 ml HOAc wurden 1,41 g NaBO&sub3;·4H&sub2;O gegeben, und die Mischung wurde bei RT 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand mit 20 ml 10% NaOH abgeschreckt, danach mit 3 · 50 ml EtOAc extrahiert. Der kombinierte organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (7) wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 20% EtOH-EtOAc gereinigt (620 mg, 44%).
  • 620 mg (7) in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 5 ml TFA wurden bei RT drei Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10% NaOH behandelt, dann mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohprodukt (510 mg, 100%) zu ergeben. 0,052 mmol des resultierenden rohen freien Amins wurden mit 1,2 Äq. o-Toluoylchlorid und 1,3 Äq. Et&sub3;N in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; für drei Stunden umgesetzt. Die Mischung wurde konzentriert, und der Rückstand wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 20% EtOH-EtOAc gereinigt (18 mg, 50%) (M + H)&spplus;. Berechnet: 575,2216; gefunden: 575,2223.
  • Die HCl-Salze wurden hergestellt, indem 43 in EtOAc gelöst und HCl-Ether-Lösung zugegeben wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden die Salze als Pulver aufgefangen. Beispiel 15: Herstellung von Verbindung Nr. 82
  • Eine Lösung von Verbindung (4) aus Beispiel 3 (0,5 g) und NaBH&sub4; (0,2 g) in Ethanol (3 ml) wurde bei RT drei Stunden gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft. Zu dem Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2;(5 ml) wurde Triethylsilan (3 ml) und TFA (3 ml) gegeben, drei Stunden unter Rückfluss gehalten, eingedampft, mit CH&sub2;Cl&sub2; und 1 N wässr. NaOH partitioniert, getrocknet und eingedampft, um (11) als dickes Öl zu erhalten, das als solches in nachfolgenden Acylierungsexperimenten verwendet wurde.
  • Eine Mischung von (11) (0,03 g), CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) und 1 N wässr. NaOH (2 ml) wurde gerührt und 2,3-Dimethylbenzoylchlorid (0,07 g) zugegeben. Es wurde 18 Stunden bei RT gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 1 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : Aceton gelöst und durch einen kleinen Pfropfen Silikagel filtriert, mit der gleichen Lösungsmittelmischung gewaschen. Es wurde eingedampft, der Rückstand in einem kleinen Volumen CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und das Dihydrochlorid ausgefällt, indem es zu einem Überschuss von HCl in Et&sub2;O gegeben wurde, wie in früheren Ansätzen beschrieben ist. Es wurde mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, um die Produktverbindung Nr. 82 als schmutzigweißes Pulver (0,036 g) zu erhalten. Schmelzpunkt: 207 bis 212ºC unter Zersetzung; MS: MH+ = 554. Beispiel 16: Herstellung von Verbindung Nr. 94
  • Zu einer gerührten Lösung von 899 mg (1,72 mmol) (4), hergestellt wie in Beispiel 14 beschrieben, in 15 ml wasserfreiem CH&sub3;OH wurde portionsweise 130 mg NaBH&sub4; zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt und dann mit 15 ml 10% NaOH-Lösung abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit 4 · 20 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden mit Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 859 mg (95%) (8) zu ergeben.
  • zu einer gerührten Lösung von 850 mg Rohmaterial (8) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 563 mg (3 Äq.) Triethylsilan gegeben, gefolgt von 2 ml TFA. Die Mischung wurde drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 15 ml 10% NaOH aufgenommen. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 60 mg (92%) Rohmaterial (9) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von 600 mg (9) und 455 mg Et&sub3;N in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 464 mg o-Toluoylchlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 20 ml Wasser abgeschreckt, mit 3 · 20 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial zu ergeben. Die Reinigung durch präparative DC an Silikagel ergab 555 mg (70%) (10)
  • Zu einer gerührten Lösung von 43 mg (10) und 0,5 ml CH&sub3;SO&sub3;H (0,5 M CH&sub2;Cl&sub2;) in 5 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden bei 0ºC, 58 mg (57 bis 86%) MCPBA gegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC eine Stunde gerührt und mit 15 ml 10% NaHCO&sub3; abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 15 ml EtOAc extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt zu ergeben. Die Reinigung durch präparative DC an Silikagel ergab 36 mg (80%) freie Base von Verbindung Nr. 94. Das HCl-Salz wurde hergestellt, indem die freie Base in EtOAc gelöst und HCl-Etherlösung zugegeben wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurden die Salze als Pulver aufgefangen (M + H)&spplus; berechnet: 561,2423; gefunden: 561,2416.
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien wurden in den obigen Verfahren mit in der Technik wohl bekannten Modifikationen die in der folgenden-Tabelle beispielhaft angegebenen Verbindungen hergestellt: Tabelle der Verbindungen Beispiel 17 Stufe 1:
  • Zu einer Mischung von Piperidonmonohydrathydrochlorid (27,5 g, 0,18 Mol), K&sub2;CO&sub3; (50 g), 350 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 250 ml Wasser, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise (über eine Stunde) eine Lösung von o-Toluylchlorid (26 g, 0,17 Mol) in 25 ml CH&sub2;Cl&sub2; gegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer konzentriert. Das Rohprodukt wurde an einer Silikasäule unter Verwendung von Hexan : EtOAc (4 : 1) gereinigt. Ausbeute = 93%. Schritt 2:
  • Zu einer Lösung von 2-(R)-Methylpiperazin (6,1 g, 61 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) wurde Essigsäure (3,6 ml), N-o-Toluoylpiperidon (13,3 g, 61 mmol) und NaBH(OAc)&sub3; (15,5 g, 73 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 10% Na&sub2;CO&sub3; und Wasser gewaschen. Nach Konzentration der organischen Phase wurde an einer Silikasäüle (CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH = 20 : 1, gesättigt mit wässr. NH&sub3;) gereinigt. Ausbeute = 50%.
    • Stufe 3:
  • Zu NaBH(OAc)&sub3; (0,042 g, 0,2 mmol) wurde eine Lösung des Produkts von Stufe 2 (0,03 g, 0,1 mmol), Essigsäure (0,006 ml) und 4-Phenoxybenzaldehyd (0,1 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt, mit 10% Na&sub2;CO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Konzentration der organischen Phase wurde an einer Silikasäule (EtOAc) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde hergestellt, indem das Produkt in einer minimalen Menge EtOAc gelöst wurde, gefolgt von Zugabe von wasserfreier HCl. Der Niederschlag wurde auf einer Zentrifuge aufgefangen, mit Et&sub2;O (3 x) gewaschen, gefolgt von Trocknen im Vakuum. Ausbeute = 66%. Schmelzpunkt 217 bis 219ºC (Zersetzung). Beispiel 18
  • Zu NaBH(OAc)&sub3; (0,026 g, 0,12 mmol) wurde CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml), eine Lösung von Cyclohexancarboxaldehyd (0,125 ml, 1 M), Essigsäure (0,004 ml) und Zwischenstufe (20) von Beispiel 9 (0,03 g, 0,06 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) verdünnt, mit 10% Na&sub2;CO&sub3; gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nachdem die organische Phase konzentriert wurde, wurde an einer Silikasäule (EtOAc) gereinigt. Das Hydrochlorid wurde wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt. Ausbeute = 67%. Schmelzpunkt 208 bis 209ºC (Zersetzung). Beispiel 19
  • 160 mg Verbindung 28 wurde in 4 ml Ethanol mit 45 mg H&sub2;NOH·HCl aufgenommen. Es wurden 2 ml Pyridin zugegeben und die Mischung 5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die Reaktion mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit wässrigem NaHCO&sub3; extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie in einem Gradienten von CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt. Dies ergab 130 mg Produkt als Mischung von syn- und anti-Isomeren. FAB (MH+) = 541. Beispiele 20A und 20B
  • 1,1 g des Produkts von Beispiel 19 wurden in 15 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit 2 Äq. Et&sub3;N aufgenommen und unter N&sub2; auf -78ºC abgekühlt. 440 mg (1,1 Äq.) Chlordiphenylphosphin wurden in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und langsam bei dieser Temperatur zu der Reaktion gegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden in der Kälte gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohmaterial wurde in 20 ml THF aufgenommen. 100 mg (Überschuss) NaBH&sub4; wurden zugegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus 10 ml 6 N HCl und 30 ml CH&sub3;OH gelöst. Diese Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das CH&sub3;OH wurde aus der Mischung verdampft, und die Reaktion wurde durch Zugabe von wässrigem NaOH auf pH 9 gebracht. Diese Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und zu einem rohen öligen Produkt eingedampft. Dies wurde durch Säulenchromatographie in einem Gradienten von CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt, um 356 mg Aminprodukt zu ergeben. MS(FAB): 527,5 (M + 1), 510,5.
  • 25 mg des Produkts von Stufe 20A wurde in 2 ml CH&sub2;Cl&sub2; mit 90 mg Natriumtriacetoxyborhydrid auf genommen. 9 Mikroliter Acetaldehyd wurden zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit weiterem Lösungsmittel verdünnt und mit wässriger NaHCO&sub3; extrahiert. Die organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft und durch präparative DC in 5% CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt. Dies ergab 12 mg des gewünschten Produkts als Öl. FAB (MH+) = 583. Beispiel 21
  • 44 mg 28 wurden in 20 ml trockenem Toluol mit 2 ml Ethylenglykol und p-Toluolsäure im Überschuss aufgenommen. Die Reaktion wurde mit einem angeschlossenen Dean-Stark-Wasserabscheider 24 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Es wurde weiteres Glykol und weitere Säure zugegeben und die Reaktion weitere 24 Stunden erwärmt. Die, Mischung wurde mit wässrigem NaHCO&sub3; extrahiert, eingedampft und durch Säulenchromatographie mit einem Gradienten von CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt, um 15 mg Produkt zu ergeben, das noch geringe Mengen des Ausgangsketons enthielt. MS (Elektrospray): 598 (M + 1), 302. Beispiel 22
  • 24 mg Verbindung 30 wurden in 1 ml CF&sub3;CO&sub2;H aufgenommen. Ein Überschuss 2-Oxazolidinon wurde zugegeben und die Mischung 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde ein Überschuss an gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Dies wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft, und der Rückstand durch Säulenchromatographie in 5% CH&sub3;oH/EtOAc gereinigt, um etwa 15 mg Produkt als Öl zu ergeben. MS (Elektrospray): 625,2 (M + 1), 302. Beispiel 23 Stufe 1:
  • 11 g Piperidinonhydrochlorid wurden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gerührt. 100 ml 20% wässrige K&sub2;CO&sub3;-Lösung wurden unter kräftigem Rühren zugegeben, gefolgt von 8,8 ml ortho-Toluylchlorid. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit weiterem Lösungsmittel gewaschen. Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie in einem Gradienten von Hexan/EtOAc gereinigt, um das Produkt als ein Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen erstarrte. Stufe 2:
  • 5,55 g des Produkts von Stufe 1 wurden mit 4,75 g (1 Äq.) N-t-(Butoxycarbonyl)piperazin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; kombiniert. Natriumtriacetoxyborhydrid (5,4 g) wurden zugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur 72 Stunden gerührt. Es wurde ein weiteres Gramm Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben, zusammen mit 2 ml Essigsäure, und die Mischung wurde weitere 24 Stunden gerührt. 25 ml CH&sub3;OH wurden zugegeben, und die Mischung wurde eingedampft. Das Rohmaterial wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit Wasser extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie in einem Gradienten von EtOAc/Hexan gereinigt, um 6,7 g Produkt zu erhalten. Stufe 3:
  • 6,7 g des Produkts von Stufe 2 wurden in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, und 20 ml CF&sub3;OO&sub2;H wurden langsam bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde 24 Stunden gerührt. Es wurden 20 ml Wasser zugegeben, und die Reaktion wurde durch die langsame Zugabe von festem NaOH auf pH 10 gebracht. Die organischen Phasen wurden getrennt, und die wässrigen Phasen wurden mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft, um 5,1 g Produkt als Feststoff zu ergeben, der direkt verwendet wurde. Stufe 4:
  • 3,9 g des Produkts von Stufe 3 wurden in 200 ml THF mit 7,15 g (3 Äq.) 1,4-(Bis)chlormethylbenzol aufgenommen und 2 ml (1 Äq.) Et&sub3;N zugegeben. Die Mischung wurde 7 Stunden auf Rückfluss erwärmt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Es wurden 300 ml Et&sub2;O zugegeben und das aus gefällte Et&sub3;N-HCl durch Filtration entfernt. 34 ml 1 M HCl in Et&sub2;O (2,1 Äq.) wurden in Portionen unter Rühren zugegeben, und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 5,6 g des Dihydrochloridsalzes des Produkts zu ergeben, das leicht mit Et&sub3;N-HCl verunreinigt war.
    • Verbindung 123
  • 65 mg des Produkts von Stufe 4 (als Mischung, die 60%- Et&sub3;N·HCl enthielt) wurden in 2 ml trockenem DMF mit überschüssigem K&sub2;CO&sub3; aufgenommen. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis das feste Ausgangsmaterial sich gelöst hatte. In einem separaten Kolben wurde überschüssiges Succinimid mit NaH in 1 ml trockenem DMF 30 Minuten bei Raumtemperatur umgesetzt. Die DMF-Lösung des freien Amins wurde von dem K&sub2;CO&sub3; entfernt und zu diesem Anion gegeben, und die Mischung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Wasser zugegeben, und die Mischung wurde zwei Mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Dies ergab das Produkt in ausreichender Reinheit, um sein HCl-Salz direkt zu bilden. MS (Elektrospray): 489,1 (M + 1), 276.
    • Verbindung 124:
  • In einer ähnlichen Weise wie für Verbindung 123 beschrieben, wobei jedoch Pyrrolidinon anstelle von Succinimid und Kaliumhexamethyldisilazid (KHMDS) (in Toluol) anstelle von NaH verwendet wurde, wurde Verbindung 124 direkt in ausreichender Reinheit hergestellt, um direkt sein HCl-Salz zu bilden. MS (Elektrospray): 475 (M + 1), 408. Beispiel 24: Stufe 1
  • 0,8 ml (6,35 mmol) N-Methyl-o-toluidin, 1,0 g (5,29 mmol) 4-Chlormethyl(benzoylchlorid) und 1,4 ml (7,93 mmol) (iPr)&sub2;NEt wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei 0ºC aufgenommen. Die Lösung wurde auf RT erwärmt, bei RT 17 Stunden gerührt, danach mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 1 M HCl (wässr.) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um das gewünschte Benzylchlorid als hellbraunes Öl (1,55 g, quantitativ) zu ergeben. Stufe 2:
  • Das Produkt aus Stufe 1 (1,45 g, 5,29 mmol), Piperazin-Piperidin-Boc-Verbindung (1,42 g, 5,29 mmol) und (iPr)&sub2;NEt (1,84 ml, 10,6 mmol) wurde in CH&sub3;CN (25 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde 2,75 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 1 N NaOH (wässr.) partitioniert. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Filtration und Konzentration ergaben lohfarbenen Schaum (2,7 g). Reinigung über Flash-Chromatographie (15/1 CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH, SiO&sub2;) ergab 2,26 g (84%) eines farblosen Schaums.
    • Stufe 3:
  • Das BOC-geschützte Produkt von Stufe 2 (2,26 g, 4,47 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) auf genommen und auf 0ºC abgekühlt. TFA (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung auf RT erwärmt. Die Lösung wurde 20 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde konzentriert, und der Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2;/Et&sub2;O verrieben, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, was 4,1 g (99%) des TFA-Salzes des Amins ergab.
    • Stufe 4:
  • Unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 1 beschrieben wurde das Produkt von Stufe 3 behandelt, um 125 zu erhalten. Schmelzpunkt 235 bis 240ºC. HRMS (FAB) berechnet für C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub4;O&sub2; (MH): 525,3230. Gefunden: 525,3239. Beispiel 25
    • Stufe 1:
  • Zu einer gerührten Lösung von 10,0 g (22,6 mmol) (61) in 51 ml wasserfreiem CH&sub3;OH wurde NaBH&sub4; in Portionen von 0ºC gegeben Die Mischung wurde bei RT 30 Minuten gerührt und mit Wasser abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit (4 · 30 ml) EtOAc ex¬ trahiert. Die kombinierten Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 10,0 g (99%) eines Alkohols zu ergeben, der direkt verwendet wurde. Zu einer gerührten Lösung des Alkohols, 10, 0 g (22, 5 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml), wurden 16 ml Et&sub3;SiH gegeben, gefolgt von 40 ml TFA. Die Mischung wurde drei Stunden bei RT gerührt und nachfolgend mit 1 N NaOH abge¬ schreckt. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und konzentriert, um 6,0 g (82%) (62) als farbloses Ol zu ergeben.
    • Stufe 2:
  • Zu einer gerührten Lösung von (62) (5,0 g, 15,29 mmol) in Et&sub2;O (200 ml) und 40 ml 10% NaOH wurde BOC&sub2;O gegeben. Die Mi¬ schung wurde dann bei RT 24 Stunden gerührt. Die Phasen würden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 5,7 g (87%) (63) als farbloses Öl zu ergeben.
    • Stufe 3:
  • Zu einer gerührten Lösung von (63) (5,7 g, 13,34 mmol) in Essigsäure wurde NaBO&sub3;·4H&sub2;O gegeben und 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 25% bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 25% NaOH abgeschreckt. Die organische Phase wurde dann mit, EtOAc (3 · 30 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 2,8 g (46%) (64) zu ergeben.
    • Stufe 4:
  • Zu einer gerührten Lösung von (64) (1,5 g, 3,26 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) wurde TFA (2 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei RT gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 10% NaOH gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, um 0,983 g (84%) (65) zu ergeben.
    • Stufe 5:
  • Zu einer gerührten Lösung von (65) (0,983 g, 2,73 mmol) und t-Butoxycarbonylpiperidin (0,571 g, 2,87 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) wurde (1 ml) Ti(iOPr)&sub4; gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei RT gerührt, und zu der resultierenden Lösung wurde 1,0 M Toluollösung von Et&sub2;AlCN (8,7 ml) gegeben. Die Reaktion wurde dann bei RT zwei Stunden gerührt, mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit Wasser (3 ml) abgeschreckt. Die resultierende Aufschlämmung wurde dann durch Celite filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 1,1 g (74%) (66) zu ergeben.
    • Stufe 6:
  • Zu einer gerührten Lösung von (66) (0,225 g, 0,398 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde TFA (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 10% NaOH gewaschen. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, um rohes Amin zu ergeben, das direkt in der nächsten Stufe ohne Reinigung verwendet wurde, 0,164 g (89%).
  • Zu einer gerührten Lösung des rohen Amins (0,053 g, 0,115 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde Et&sub3;N (0,100 ml) gegeben, gefolgt von n-PrSO&sub2;Cl (0,05 ml), und eine Stunde bei RT gerührt. Die Reaktion wurde mit 2 N NaOH abgeschreckt, und die organische Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 0,025 g (50%) (67) zu ergeben.
    • Stufe 7:
  • Zu einer gerührten Lösung von (67) (0,018 g, 0,031 mmol) in THF (2 ml) wurde 3,0 M Lösung von MeMgBr in Et&sub2;O tropfenweise bei RT gegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden bei RT gerührt und mit H&sub2;O abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde dann mit EtOAc extrahiert, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 0,010 g (60%) 126 zu ergeben. LRMS: berechnet: 562; gefunden (M + H+) 563. Beispiel 26
  • Zwischenstufe (1) (0,029 g) wurde in Pyridin (0,1 ml) gelöst und Isatonsäureanhydrid (= 2H-3,1-Benzoxazin-2,4(1H)-dion) (0,044 g) zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Der acetonlösliche Teil dieses Feststoffs wurde durch Dünnschichtchromatographie (Silikagel-Adsorbens; 95 : 5 EtOAc : Et&sub3;N Eluierungsmittel) um einen hellfarbenen Schaum (0,029 g) in 65% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt (des Hydrochlorids): Zersetzung > 205ºC. Beispiel 27
  • Zu einer Lösung von 127 (0,096 g) und CH&sub2;Cl&sub2; (0,32 ml) wurde Pyridin (0,01 ml), Essigsäureanhydrid (0,02 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (4,8 mg) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 1,5 Stunden gerührt, Wasser (0,4 ml) zugegeben und die Mischung mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 1 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen festen Rückstand zu ergeben, der durch Dünnschichtchromatographie (Silikageladsorbens, 9 : 1 CH&sub2;CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH Eluierungsmittel) gereinigt wurde, um hellfarbenen Schaum (0,036 g) in 37% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt (des Hydrochlorids): Zersetzung > 181ºC. Beispiel 29
  • Zu einer Lösung des oben gezeigten Acetats (hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben) (0,071 g) und CH&sub3;OH (0,32 ml) wurde Et&sub3;N in drei Portionen über einen Zeitraum von drei Stunden (insgesamt 0,06 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, Wasser zugegeben und die Lösung mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Produkt (0,075 g) in 100% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt (des Hydrochlorids): Zersetzung > 130ºC. Beispiel 29 Stufe 1:
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung oder Zwischenstufe (3b) (0,41 g; 0,88 mmol) und THF (4,2 ml) wurde nBuLi (0,34 ml einer 2,7 M Lösung in Heptan) gegeben und die resultierende Lösung 3 Minuten gerührt. Dann wurde Pyridin-3-carboxaldehyd als Lösung in THF (0,17 ml in 2 ml jeweils) tropfenweise über 1,5 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 10 Minuten bei niedriger Temperatur, 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit Salzlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wurde das resultierende rohe gelbe Öl an Silikagel (77 g) chromatographiert, wobei mit 76 : 19 : 5 EtOAc : Hexanen : Et&sub3;N eluiert wurde. Eindampfen der entsprechenden Fraktionen ergaben eine diastereomere Mischung von Carbinolen (37) als klares Öl (0,28 g) in 64% Ausbeute. HRMS: MH+: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub3;N&sub4;O&sub3;: berechnet: 495,3335; gefunden: 495,3319.
    • Stufe 2:
  • Das Produkt von Stufe 1 wurde mit o-Toluoylchlorid unter Verwendung eines Verfahrens ähnlich demjenigen, das in Beispiel 3 beschrieben ist, behandelt, um die gewünschte Verbindung 130 zu erhalten. Schmelzpunkt (des Hydrochlorids): 174 bis 177ºC. Beispiele 30A und 30B Stufen 1 bis 4:
    • Stufe 1:
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) Lösung von (24b) (17,9 g) und THF (170 ml) wurde CH&sub3;Li (43,2 ml einer 1,4 M Lösung in Hexan) gegeben und die resultierende Lösung für 10 Minuten gerührt. N- BuLi (24,0 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan) wurde zugegeben und die resultierende Lösung für 15 Minuten gerührt. Piperonal wurde als Lösung in THF (9,6 g in 30 ml, jeweils) tropfenweise zugegeben und das Kühlbad entfernt. Die Lösung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte HCl und Et&sub2;O gegossen und die Et&sub2;O-Extrakte über MgSO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und Verdampfen wurde das resultierende gelbe Öl an Silikagel chromatographiert, mit 1 : 1 Hexan : CH&sub2;Cl&sub2;, dann 0 -> 20% Et&sub2;O : CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthielten, wurden kombiniert und eingedampft, um (38) (16,1 g) als Mischung von Carbinolen in 75% Ausbeute zu ergeben.
    • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von (38) (15, 8 g), CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) und Et&sub3;SiH (25 ml) wurde TFA (25 ml) gegeben. Nach 15 Minuten bei Raumtemperatur wurde die Lösung mit Wasser, wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und durch ein Kissen (20 g) Silika filtriert, wobei das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; durchgewaschen wurde. Eindampfen und Verreiben mit Hexan (200 ml) ergab nach Filtrieren und Trocknen einen weißen Feststoff (39) (13,9 g) in 92% Ausbeute. Schmelzpunkt 99 bis 101ºC.
    • Stufe 3:
  • Zu einer Lösung von (39) (2,23 g, 6,37 mmol), CH&sub2;Cl&sub2; (23 ml) und Iod (1,84 g) wurde in einer Portion Silbertrifluoracetat (1,60 g) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 14 Stunden bei 5ºC aufbewahrt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (126 ml) verdünnt und filtriert. Der resultierende CH&sub2;Cl&sub2;- Extrakt wurde auf eine Säule Silikagel (63 g) gegeben und das Produkt mit CH&sub2;Cl&sub2; hindurchgewaschen. Jegliche Fraktionen, die eine hellrosa Farbe hatten, wurden mit 10% Na&sub2;S&sub2;O&sub3; gewaschen und getrocknet, danach mit den anderen Fraktionen kombiniert und eingedampft, um (40) (2,86 g) als weißen Feststoff in 94% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt 125 bis 127ºC.
    • Stufe 4:
  • (40) (1,50 g, 3,14 mmol) wurde in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) gelöst, und CuCN (0,94 g) und Nal (0,14 g) wurden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde entgast und 8 Stunden auf 110ºC erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, filtriert und die resultierenden Feststoffe mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden mit 1 : 1 NH&sub4;OH : H&sub2;O (2 x), Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, eingedampft und auf eine Silikagelsäule (55 g) aufgebracht. Nach Eluieren mit Hexanen (100 ml) und 4 : 1 Hexanen : EtOAc wurden die gewünschten Fraktionen eingedampft, um einen wachsartigen weißen Feststoff, (41), (1,10 g) in 94% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt 114 bis 116ºC. Stufen 5 und 6:
    • Stufe 5:
  • (41) wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 10, Stufe 3, beschrieben behandelt, um das Amin (42) als weißen Feststoff in 70% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt 55 bis 58ºC.
    • Stufe 6:
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Lösung von Diol (43) (0,88 g), CH&sub2;Cl&sub2; (29 ml) und Et&sub3;N (1, 21 ml) wurde CH&sub3;SO&sub2;Cl (0, 46 ml) gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei 0ºC 15 Minuten und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Lösung wurde in eine Mischung von CH&sub2;Cl&sub2; und Eiswasser gegossen, die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase entfernt und mit Wasser, Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Filtration und vorsichtigem Eindampfen des Lösungsmittels wurden CH&sub3;CN (2,30 ml) und iPr&sub2;EtN (1,20 ml) und (42) (0,64 g) zugegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden auf 80ºC erwärmt. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, mit 2 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen goldenen Schaum zu ergeben, der auf eine Silikagel- (91 g) Säule aufgebracht und mit 3 : 1 Hexan : EtOAc, danach 2 : 1 Hexan : EtOAc eluiert wurde. Die gewünschten Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft um (44) (1,09 g) als goldenen Schaum in 87% Ausbeute zu ergeben.
  • HRMS :MH+: C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub9;O&sub6;N&sub4;S: berechnet: 549,808; gemessen: 549,1803. Stufe 7:
    • Teil A:
  • Zu einer gekühlten (0ºC) Mischung von Piperidonhydrathydrochlorid (27,5 g), CH&sub2;Cl&sub2; (350 ml), K&sub2;CO&sub3; (50 g) und Wasser (250 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von o-Toluoylchlorid (22 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 24 Stunden gerührt, die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase entfernt, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein klares Öl zu ergeben. Das Öl wurde an Silikagel (320 g) chromatographiert, mit 4 : 1 Hexan : EtOAc eluiert und die gewünschten Fraktionen kombiniert und eingedampft. Das resultierende klare Öl kristallisierte beim Stehenlassen, um einen weißen Feststoff, (46), (35,7 g), in 92% Ausbeute zu ergeben.
    • Teil B:
  • Zu einer Lösung von (44) (0,21 g) und DMF (0,75 ml) wurde PhSH (0,047 ml) und K&sub2;CO&sub3; (0,15 g) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 28 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit EtOAc und Wasser verdünnt, und es wurde 2 N NaOH (1,0 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (drei Portionen) extrahiert, die EtOAc-Extrakte wurden kombiniert und mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,55 g eines Öls (45) zu ergeben, das in CH&sub2;Cl&sub2; (0,55 ml) und Essigsäure (9 4) aufgenommen wurde. Zu dieser Lösung wurden (46) (0,04 g) und NaB(OAc)&sub3;H (0,048 g) gegeben. Nachdem für 6 Stunden gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N NaOH partitioniert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, eingedampft und auf eine Dünnschicht-Silikaplatte aufgebracht. Nach Eluieren mit 2 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : Aceton wurde das gewünschte Produkt, 131, als Schaum 70,72 g) in 85% Ausbeute aufgefangen. Schmelzpunkt (Hydrochlorid): 165 bis 167ºC.
  • Zu einer Lösung von 131 (0,029 g) und THF (0,5 ml) wurde nBu&sub4;NOH (0,085 ml) und 30% H&sub2;O&sub2; (0,017 ml) gegeben. Es wurden wie oben nach 3 Stunden und 48 Stunden mehr nBu&sub4;NOH und H&sub2;O&sub2; zugegeben, dann wurde die Reaktion nach der letzten Zugabe weitere 3 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt, die wässrige Phase entfernt, mit EtOAc (3 x) extrahiert und die EtOAc-Extrakte kombiniert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, der durch Chromatographie (Silikagel; 100 mg; 95 : 5 EtOAc : Et&sub3;N Eluierungsmittel) weiter gereinigt wurde. Das erwünschte Produkt wurde aufgefangen und eingedampft, um einen weißen Feststoff, 132, (10,5 mg) in 35% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt (Hydrochlorid): Zersetzung > 164ºC. Beispiel 31 Teil A:
  • Zu einer Lösung von Piperazin (13 g), N-BOC-4-Piperidon (10 g), CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) und Essigsäure (2,0 ml) wurde NaB(OAc)&sub3;H (20 g) in vier Portionen über 2 Stunden gegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und langsam zu 1 N NaOH (250 ml) gegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x) extrahiert, die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte kombiniert, mit Wasser gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Die Lösung Wurde filtriert, konzentriert und durch Silikagelchromatographie (Eluierungsmittel: 8 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH, danach 10 : 5 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH : NH&sub3; (wässrig)) gereinigt, Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde (47) als weißer Festtoff (7, 18 g) in 53% Ausbeute aufgefangen.
  • Zu einer Lösung von p-Brombenzaldehyd (5,25 g), CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) und (47) (8, 72 g) wurde Naß (OAc)&sub3;H (8,05 g) in 8 Portionen über 40 Minuten gegeben. Nachdem 19 Stunden gerührt worden war, wurden CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und NaB(OAc)&sub3;H (1,05 g) zugegeben, die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, in 2 N NaOH gegossen und die wässrige Phase mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert, eingedampft und an Silikagel (250 g) chromatographiert, mit 76 : 19 : 5 Hexan : EtOAc : Et&sub3;N eluiert. Die gewünschten Fraktionen wurden kombiniert und eingedampft, um (48) als weißen Feststoff (8,48 g) in 69% Ausbeute zu ergeben. Schmelzpunkt: 87 bis 90ºC. Teil B:
  • Zu einer Lösung von m-Toluolsulfonylchlorid (13,2 g) und Aceton (107 ml) wurde eine Lösung von KF (11 g) und Wasser (87 g) langsam tropfenweise gegeben. Die resultierende Lösung wurde mit EtOAc verdünnt, und die organische Phase wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, mit dem anfänglichen EtOAc-Extrakt kombiniert, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um (49), (11,7 g), tn 97% Ausbeute zu ergeben, das direkt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (50) wurde unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beispiel 29 hergestellt, außer dass (49) anstelle von 3-Pyridincarboxaldehyd verwendet wurde. Unter Verwendung von Verfahren, die in Beispiel 1 (oder Beispiel 2) verwendet wurden, wurde (50) in 133 überführt. Schmelzpunkt (Hydrochlorid): Zersetzung > 227ºC. Beispiel 32 Teil A:
  • Die Aminosäure (0,21 g), DME (15 ml) und 1 M NaOH (3 ml) wurden gemischt und Allylchlorformiat (0,2 ml) zugegeben. Die Lösung wurde 15 Stunden gerührt, auf 0ºC abgekühlt, mit 1 M HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um (51) als farblosen Schaum zu ergeben, der direkt in dem nächsten Verfahrensschritt verwendet wurde.
  • Cyanurfluorid (0,41 g), (51) (0,50 g), Pyridin (0,15 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) wurden bei 0% gemischt. Die Mischung wurde bei 0ºC 3,75 Stunden gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und in kaltes Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die kombinierten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohmaterial (52) (0,50 g) als dickes Öl zu ergeben, das direkt in dem nächsten Verfahrensschritt verwendet wurde.
  • Das Säurefluorid (52) (0,31 g) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurden gemischt und NaBH&sub4; (72 mg) wurde zugegeben, gefolgt von CH&sub3;OH (0,9 ml) tropfenweise über 10 Minuten. Die Reaktion wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, in einen Scheidetrichter gegossen, der 1 M HCl und EtOAc enthielt, und die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um (53) als Öl (0,30 g) in 51% Ausbeute zu ergeben.
  • Palladiumacetat (4 mg), 3,3',3"-Phosphinidyntris(benzolsulfonsäure)-Natriumsalz (20 mg), Et&sub2;NH (1,3 g) und (53) (0,28 g) wurden mit CH&sub3;CN (3 ml) und Wasser (3 ml) gemischt und drei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gemeinsam mit Toluol (6 ml) eingedampft, um (54) zu erhalten, das direkt in dem nächsten Teil verwendet wurde. Teil B:
  • (55) (0,50 g) (hergestellt unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wobei p-Fluorbenzaldehyd verwendet wurde) wurde in CH&sub3;OH (20 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) aufgenommen, auf 0ºC abgekühlt und NaBH&sub4; (80 mg) zugegeben. Nachdem 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Lösung zwischen EtOAc und 1 M HCl partitioniert. Die EtOAc-Schicht wurde entfernt, die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um (56) (0,52 g) als farbloses Ol zu ergeben. Eine Lösung von CH&sub2;Cl&sub2;, SOCl&sub2; (0,13 ml) und DMF (0,033 ml) wurde vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt und konzentriert. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol (2 · 20 ml) eingedampft, um einen gelben Feststoff (57) (0,20 g) zu ergeben, der in CH&sub3;CN (10 ml) und Diethanolamin (0,24 g) gelöst wurde. Nach Erwärmen auf Rückfluss für zwei Stunden wurde die Reaktionslösung zwischen Wasser und EtOAc partitioniert, die EtOAc-Phase entfernt, die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um das Produkt (58) (0,26 g) als farbloses Öl zu ergeben. Dieses Produkt wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml), SOCl&sub2; (0,16 ml) zugegeben und die resultierende Mischung drei Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die flüchtigen Materialien wurden im Vakuum entfernt, um das Produkt (59) als dickes Gummi zu ergeben, das bei Lagerung bei 5ºC erstarrte. Dieses Material (0,17 g) wurde mit (54) (0,10 g), NaI (0,20 g), CH&sub3;CN (10 ml) und Diisopropylethylamin (0,45 ml) gemischt, und die resultierende Mischung wurde 3,5 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und EtOAc partitioniert, die EtOAc-Phase entfernt, die wässrige Phase mit EtOAc extrahiert, die organischen Extrakte wurden kombiniert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben. Reinigung an Silikagel, wobei mit 10 : 1 CH&sub2;Cl&sub2; : CH&sub3;OH eluiert wurde, ergab (80) (77 mg) als Öl. HRMS: MH+: C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub0;N&sub3;O&sub7;S, berechnet: 574,2587; gemessen: 574,2580.
  • (60) (77 mg) wurden in 1 M HCl in CH&sub3;OH (5 ml) gelöst, 24 Stunden gerührt, konzentriert und der Rückstand in CH&sub3;OH aufgenommen und mit Et&sub2;O verrieben, um einen weißen Feststoff (59 mg) zu ergeben. Sinter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 wurde (60) in 134 überführt. HRMS (FAB) berechnet für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub8;N&sub3;O&sub6;S (MH+): 592,2481; gefunden: 592,2467; Schmelzpunkt 187 bis 197ºC. Beispiel 33
    • Stufe 1:
  • Zu einer gekühlten (-78ºC) Mischung von 4-Aminobenzylalkohol (0,50 g), Diisopropylethylamin (1,41 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (40 ml) wurde TMSCl (0,52 ml) gegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei -78ºC 15 Minuten und bei 0ºC eine Stunde gerührt. Die resultierende Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt, p-Methoxyphenylsulfonylchlorid (0,84 g) zugegeben, das Kühlbad entfernt, und die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und Wasser zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das in CH&sub3;OH (20 ml) aufgenommen wurde, und es wurde K&sub2;CO&sub3; (1,5 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde eine Stunde gerührt, durch einen Celitepfropfen filtriert, konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die kombinierten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein gelbes Öl (0,78 g) zu ergeben, das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 2:
  • (68) (0,47 g) und MnO&sub2; (3,0 g) wurden mit CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) gemischt und 20 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um 0,30 g eines dicken Öls zu ergeben, (69), das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3:
  • Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in dem zweiten Abschnitt von Teil A in Beispiel 31 mit Zwischenstufen (69) und (70) als Reaktanten verwendet. Rohmaterial (71) (0,30 g) wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
    • Stufe 4:
  • (71) (148 mg) wurde in einem ähnlichen Verfahren wie demjenigen in dem letzten Abschnitt von Teil A von Beispiel 32 behandelt, um das entsprechende braune rohe Amin zu erhalten, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 4:
  • Unter Verwendung des Verfahrens in Beispiel 1 wurde (71) behandelt, um 135 zu erhalten. Schmelzpunkt (unter Zersetzung) 190 bis 200ºC. Beispiel 34
    • Stufe 1:
  • Zu einer gerührten Lösung von 4,4'-Bispiperidinhydrochlorid (2,53 g, 10,5 mmol) in einer 1 : 1 Lösung von Et&sub2;O/10% wässrigem NaOH (26 ml) bei 0ºC wurde eine 2,5 M Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat in Et&sub2;O (10 ml, 23,1 mmol) über 30 Minuten mit kräftigem Rühren gegeben. Nachdem bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt worden war, wurde die Mischung in einen Scheidetrichter gegossen, mit Et&sub2;O extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt (3,00 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Das rohe Bispiperidin (2,74 g, 7,44 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gelöst, und TFA (0,57 ml, 7,44 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur gerührt und mittels DC überwacht. Nachdem zwei weitere Äquivalente TFA zugegeben wurden, war die Reaktion ungefähr eine 1 : 2 : 1-Mischung aus Ausgangsmaterial, (72), und 4,4'-Bispiperidin. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flash- Chromatographie (10/90 CH&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2;, danach 5/10/85 NH&sub4;OH/CH&sub3;OH/¬ CH&sub2;Cl&sub2;) ergab 1,00 g (72) (53% Ausbeute).
    • Stufe 2:
  • Zu einer Lösung von (73) (480 mg, 1,85 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (7,4 ml) wurde (72) (520 mg, 2,04 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (590 mg, 2,78 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Die Mischung wurde mit NaHCO&sub3; (gesättigt) abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was (74) (880 mg, 94% Ausbeute) ergab.
    • Stufe 3:
  • Zu einer Lösung von (74) (880 mg, 1,72 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (8,6 ml) wurde CH&sub3; SO&sub3;H (0,17 ml, 2,58 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4,7 ml) gegeben. Nach Abkühlen auf 0ºC unter Rühren wurde 60% MCPBA (1,04 g, 3,61 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde bei Raumtemperatur unter N&sub2; geführt. Die Mischung wurde mit Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (gesättigt), 1 N NaOH und H&sub2;O gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 0, 93 g des Sulfons (100% Ausbeute) zu ergeben.
  • Das Sulfon (0,93 g, 1,71 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (11,4 ml) gelöst und TFA (2,6 ml, 34,2 mmol) zugegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit 1 N NaOH gewaschen, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, was das freie Amin (0,45 g, 59% Ausbeute) ergab.
  • Zu einer Lösung des Amins (23,6 mg, 53,3 umol) in CH&sub2;Cl&sub2; (0,53 ml) wurde o-Toluoylchlorid (8,3 ul, 64 umol) und Et&sub3;N (11 ul, 80 umol) gegeben. Die Reaktion wurde zwei Stunden bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und mittels PTLC (10/90 CH&sub3;CH/OH&sub2;Cl&sub2;) gereinigt, in Gegenwart von 1 N HCl/Et&sub2;O konzentriert, was 136 (15,8 mg, 50% über drei Stufen) ergab. LRMS berechnet: 560, gefunden (M + H): 561. Beispiel 35
  • NaH (0,59 g, 14,6 mmol, 60% Reinheit) wurde in DMF (10 ml) suspendiert, gefolgt von Zugabe von 2-Propanthiol (1 ml, 11,2 mmol) bei 0ºC unter N&sub2;. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. (75) (2,94 g, 7,5 mmol) in DMF (10 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren zwei Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 1 N NaOH (40 ml) verdünnt und mit Et&sub2;O (3 · 80 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit NaHCO&sub3; getrocknet. Entfernung von Lösungsmittel und Umkristallisation mit Et&sub2;O ergab (76) (1,08 g, 32%).
  • (76) (1,08, 2,4 mmol) wurde in CH&sub3;OH (10 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von NaBH&sub4; (0,14 g, 3,6 mmol) gelöst. Die Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt und anschließend mit 1 N NaOH (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde mit NaHCO&sub3; getrocknet und konzentriert, um den festen Rückstand konzentriert, der dann in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde Et&sub3;SiH (1,5 ml) gegeben, gefolgt von TFA (3 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl (100 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen und mit NaHCO&sub3; getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels ergab reines (77), (0,7 g, 88%).
  • (77) (49 mg, 0,15 mmol) wurde in einer Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml) und Et&sub3;N (0,3 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von 1-Naphthoylchlorid (0,5 ml). Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt und mittels PTLC getrennt, um 137 (53 mg, 74%) als freie Base zu ergeben. HRMS: berechnet: (M + 1): 487,2783; berechnet 487,2798. Beispiel 36
  • (78) (1 g, 3,6 mmol) wurde in einer Lösung von CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und Et&sub3;N (1,5 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von (CF&sub3;CO)&sub2;O (0,82 ml, 5,7 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung würde mit CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) verdünnt, mit 1 N HCl (50 ml) gewaschen, gefolgt von 1 N NaOH (50 ml), und mit MgSO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab Rohmaterial (79).
  • (79) wurde in CH&sub3;OH (25 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von NaBH&sub4; (0,2 g, 5,3 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt, gefolgt von Waschen mit 1 N NaOH (50 ml). Die organische Lösung wurde mit MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert, um einen Rückstand zu ergeben, der dann in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurde Et&sub3;SiH (3 ml) gegeben, gefolgt von TFA (10 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur vier Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um Rohmaterial (80) zu ergeben.
  • (80) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von 1 M BBr&sub3;/CH&sub2;Cl&sub2; (8,6 ml) bei 0ºC. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC für eine Stunde gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt, mit 10% NaHCO&sub3; gewaschen und mit MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und anschließend an der Säule chromatographiert (20% EtOAc/Hexan), um (81) (0,725 g, 58% von (78)) zu ergeben. (81) (0,35 g, 1,2 mmol), 2-Propanol (0,084 g, 1,4 mmol) und PPh&sub3; (0,38 g, 1,4 mmol) wurden in THF (5 ml) unter N&sub2; gelöst. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC abgekühlt, gefolgt von Zugabe von DEAD (0,27 ml, 1 mmol). Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und durch PTLC ohne Aufarbeitung getrennt, um (82) (0,3 g, 75%) zu ergeben.
  • (82) (0,3 g, 0,9 mmol) wurde in einer Lösung von CH&sub3;OH/Wasser (5 : 1) (10 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von K&sub2;CO&sub3; (0,5 g, 3,6 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Wässrige Standardaufarbeitung ergab (83) (0,203 g, 96%).
  • (83) wurde gemäß den in Beispiel 35 beschriebenen Verfahrensschritten in 138 überführt. HRMS: berechnet: (M + 1): 471,3012; gefunden 471,3009. Beispiel 37
  • (84) (0,85 g, 3,4 mmol) und N-BOC-4-Piperidon (1 g, 5,0 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (50 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Na(OAc)&sub3;BH (2,2 g, 10,1 mmol). Die Reaktionsmischung wurde zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) verdünnt, mit 1 N NaOH (100 ml) gewaschen und mit NaHCO&sub3; getrocknet. Säulenchromatographie (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab (85) (1,27 g, 87%).
  • (85) (0,2 g, 0,46 mmol) wurde in THF (8 ml) unter N&sub2; gelöst und auf -78ºC abgekühlt, gefolgt von Zugabe von 2,5 M n-BuLi (0,3 ml, 0,73 mmol). Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 45 Minuten gerührt, gefolgt von Zugabe einer Lösung von (86) (0,06 g, 0,83 mmol) in THF (1 ml). Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 30 Minuten gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) verdünnt, mit Wasser (50 ml) gewaschen und mit NaHCO&sub3; getrocknet. Die organische Lösung wurde konzentriert, und Säulenchromatographie (5% CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) ergab (87) (0,135 g, 69%).
  • Zu einer Mischung von (87) (0,135 g, 0,32 mmol) und Et&sub3;SiH (1 ml) wurden 20% TFA/CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und konzentriert, um (88) (0,09 g, 91%) zu ergeben.
  • (88) wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 35 beschrieben behandelt, um 139 zu erhalten. HRMS: berechnet: (M + 1): 467,3062, gefunden 467,3066. Beispiele 38A und 38B
  • Zu einer Suspension von 500 mg NaH (60% in Mineralöl) in 60 ml DMF wurde langsam 1,0 g tert.-Butylthiol gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Zu dieser Mischung wurden 3,1 g (10 mmol) Keton (89) tropfenweise gegeben. Die Mischung wurde über Nacht auf 70ºC erwärmt. Nachdem sie auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde die Mischung mit 100 ml Wasser abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (90) wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 5% EtOAc-Hexanen (2,65 g, 69%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung von 2,65 g (90) in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 10 ml TFA gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt und wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit 10% NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial (91) (1,8 g, 92%) zu ergeben.
  • Eine Mischung aus (91) (1,8 g), N-Boc-4-piperidon (1,5 g, 1,1 Äq.), Naß (OAc) 3H (2,8 g, 2 Äq.) und 0,5 ml HOAc in 40 ml 1,2- Dichlorethan wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 10% NaOH abgeschreckt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (92) wurde durch Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20% EtOH/EtOAc (2,7 g, 90,3%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung von (92) (2,5 g) in 100 ml CH&sub3;OH wurden 500 mg (1 Äq.) NaBH&sub4; gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 70 ml 10% NaOH auf genommen und mit 3 · 70 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert (1,8 g Rohmaterial). Dieses Rohmaterial wurde in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 1 ml Et&sub3;SiH gelöst. Zu dieser Mischung wurden 20 ml TFA gegeben und bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde zur Trockne konzentriert, und der Rückstand wurde mit kalten Hexanen gewaschen. Der Rückstand wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit 10% NaOH gewaschen. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohmaterial (93) (810 mg, 43%) zu ergeben.
  • (93) und 1,3 ml (4 Äq.) Et&sub3;N wurden in 40 ml 1,2-Dichlorethan gelöst, und diese Lösung wurde für Parallelsynthese zur Reaktion mit unterschiedlichen Säurechloriden verwendet. Die typische Ausbeute der Kupplungsreaktion betrug 80%. Die HCl-Salze wurden durch Zugabe von HCl-OEt&sub2; zu der freien Base hergestellt. 140: LRMS berechnet: 500, gefunden 501; 141: LRMS berechnet: 478; gefunden 479. Beispiel 39
  • Eine Mischung von (89) (7,9 g, 25,6 mmol), Sesamol (1,1 g, 1 Äq.) und K&sub2;CO&sub3; (1,5 g) in 40 ml Dimethylacetamid wurde über Nacht auf 15000 erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann mit 200 ml Wasser abgeschreckt. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (94) wurde mittels Säulenchromatographie an Silikagel unter Verwendung von 20% EtOAc- Hexanen (2,8 g, 26%) gereinigt.
  • Zu einer Lösung von (94) (2,8 g), gelöst in 50 ml CH&sub2;Cl&sub2;, wurde 5 ml TFA gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt und wurde dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit 100 ml 10% NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 3 · 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um Rohmaterial (95) als Feststoff (1,7 g, 79%) zu ergeben.
  • Das Rohmaterial (95) (1,7 g, 5,2 mmol) wurde mit N-BOC-4- Piperidon, NaB(OAc)&sub3;H und Essigsäure (1,3 g, 4 Äq.) in ähnlicher Weise wie in Beispiel 38 beschrieben behandelt, um Rohmaterial (96) (2,3 g, 87%) zu erhalten.
  • Die BOC-Gruppe wurde entfernt, um ein Rohmaterial (97) (1,7 g, 93%) zu ergeben, das mit 2-Toluoylchlorid wie in Beispiel 14, Stufe 8, beschrieben umgesetzt wurde, gefolgt von Reinigung mittels DC an Silikagel unter Verwendung von 20% EtOH- EtOAc, um 142 (197 mg, 90%) zu erhalten. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, indem HCl·Et&sub2;O zu der freien Base gegeben wurde. LRMS berechnet: 526; gefunden: 527. Beispiele 40A und 40B
  • Zu einer gerührten Lösung von 500 mg (98) in 10 ml THF wurden 0,6 ml BuLi (2 M in Hexan) bei -78ºC gegeben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 179 mg des Isocyanats in 15 ml THF zugegeben. Die Mischung wurde eine Stunde bei -78ºC gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser abgeschreckt, mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (99) wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 25% EtOH-EtOAc gereinigt (388 mg).
  • Zu einer gerührten Lösung von 328 mg (99) in 50 ml THF wurden 41 mg (60% in Mineralöl) NaH gegeben, gefolgt von 85 mg CH&sub3;I. Die Mischung wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels präparativer DC an Silikagel unter Verwendung von 25% EtOH-EtOAc gereinigt, um 141 mg 143 zu erhalten. LRMS berechnet: 593; gefunden: 594.
  • Zu 92 mg (99) in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 5 ml TFA gegeben. Die Lösung wurde bei RT eine Stunde gerührt, mit 10% NaOH abgeschreckt, mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (K&sub2;CO&sub3;), filtriert und konzentriert (66 mg Rohmaterial). Dieses Rohmaterial wurde in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, 0,25 ml Et&sub3;N zugegeben, gefolgt von 0,25 ml (1 M in CH&sub2;Cl&sub2;) 2,3-Dimethylbenzoylchlorid. Die Mischung wurde bei RT eine Stunde gerührt und durch präparative DC unter Verwendung von 25% EtOH-EtOAc gereinigt, um 81 mg 144 zu erhalten. LRMS berechnet: 611; gefunden: 612. Beispiel 41
  • Zu einer gerührten Lösung von 83 (255 mg) in 50 ml CH&sub3;OH wurden 186 mg NaBH&sub4; gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und wurde dann mit Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein gelbliches Öl (286 mg) zu ergeben. Das Rohmaterial wurde in 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2 ml Et&sub3;SiH gelöst. Zu dieser Mischung wurden 2 ml TFA gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 3 N NaOH neutralisiert, die organische Phase über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde durch präparative DC an Silikagel unter Ver¬ wendung von 25% EtOH-EtOAc gereinigt (20 mg, 10%). LRMS: berechnet: 510; gefunden: 511. Beispiel 42
  • Zu einer gerührten Lösung von (100) in 10 ml DMSO wurden 10 ml Ac&sub2;O gegeben, die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial (101) wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 25% EtOH-EtOAc (110 mg) gereinigt. (101) wurde in 40 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und 5 ml TFA zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit 10% NaOH gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, um Rohmaterial (102) (108 mg) zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von 28 mg (102) und 0,1 ml Et&sub3;N in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurden 0,25 ml 2,3-Dimethylbenzoylchlorid (1,0 M Lösung in CH&sub2;Cl&sub2;) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 Stunden gerührt. Das Rohmaterial wurde durch präparative DC an Silikagel unter Verwendung von 25% EtOH-EtOAc gereinigt, um 146 (25 mg) zu erhalten. LRMS berechnet: 596; gefunden: 597. Beispiel 43 Stufe 1:
  • m-Thiocresol (5,0 g), 1-Brom-4-iodbenzol (10,5 g), CuI (7,7 g) und K&sub2;CO&sub3; (20, 0 g) in waaserfreiem DMF (100 ml) wurden über N&sub2; über Nacht auf 130ºC erhitzt. Die Mischung wurde mit EtOAc und 10% NH&sub4;OH/NH&sub4;Cl verdünnt und offen gegenüber Luft für zwei Stunden gerührt. Die Schichten wurden getrennt, die organische Phase zwei Mal mit der Pufferlösung gewaschen, anschließend mit Wasser (3 x) gewaschen. Die organischen Materialien wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem dunkelbraunen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde flash-chromatographiert (Silikagel), mit Hexan eluiert, um ein blassgelbes Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen unter Vakuum erstarrte (10,9 g (103)). Stufe 2:
  • Zu einer kalten (-78ºC) Lösung von (103) (2,0 g) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde langsam n-BuLi (3,2 ml, 7,92 mmol) gegeben und die Mischung 15 Minuten bei -78ºC gerührt. Ethyltrifluoracetat (1,53 g, unverdünnt) wurde in einer Portion zugegeben und diese Mischung bei -78ºC bis Raumtemperatur über drei Stunden gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, THF wurde im Vakuum entfernt und des wässrige Rückstand mit EtOAc extrahiert. Die organischen Materialien wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und zu 1,97 g eines gelben Öls, 2 (104) extrahiert. Stufe 3:
  • Zu einer Lösung des Rohmaterials (104) (1,9 g) und t-Butyl- 1-piperazincarboxylat (3,6 g) in trockenem Dichlorethan (20 ml) wurde Titan(IV)chlorid (6,4 ml, 6,4 mmol) in Portionen gegeben. Diese wurde bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Die Reaktion wurde auf 0ºC abgekühlt und NaBH&sub3;CN (1,2 g) in CH&sub3;OH (20 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, nachfolgend durch ein Kissen aus Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt und das organische Material mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu einem blassroten viskosen Öl konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, mit Hexan (un¬ verdünnt) bis 10% EtOAc/Hexan eluiert, um 1,7 g viskoses blassgelbes Öl zu ergeben, (105). Stufe 4:
  • Zu einer Lösung von (105) (1,72 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) wurde TFA (20 ml) gegeben. Die Reaktion wurde eine Stunde gerührt, auf 0ºC gekühlt und mit NaHCO&sub3; neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit NaCl-Kristallen gesättigt und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Materialien wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 1,32 g viskoses blassgelbes Öl, (106), konzentriert. Stufe 5:
  • Eine Lösung von (106) (1,32 g) und 1-t-Butyloxycarbonyl-4- piperidon (858 mg) in Dichlorethan (15 ml) wurde mit NaBH(OAc)&sub3; (1,1 g) behandelt, gefolgt von HOAc (0,42 ml, 7,4 mmol). Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; 4 Tage gerührt. Die Reaktion wurde mit EtOAc verdünnt, mit 1 N NaOH (2 x), Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organischen Materialien wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Rohmaterial wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt, mit 25% EtOAc/Hexan eluiert, um 1,1 g viskoses klares Öl (107) zu ergeben. Stufe 6:
  • Eine Lösung von (107) (1,0 g) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) wurde mit TFA (10 ml) behandelt und bei Raumtemperatur unter N&sub2; eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde dann auf 0ºC abgekühlt, mit gesättigtem NaHCO&sub3; neutralisiert und mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Materialien wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und zu 949 mg blassgelben Schaum, (108), konzentriert. Stufe 7:
  • Zu einer Lösung von (108) (100 g) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (1,0 ml), das Et&sub3;N (38 ul, 27 mmol) enthielt, wurde 1-Naphthoylchlorid (41 ul, 0,27 mmol) gegeben. Diese Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Rohmaterial wurde durch direktes Aufbringen auf eine präparative DC-Platte (1 · 2000 um) gereinigt, wobei mit 5% Et&sub3;N/EtOAc gereinigt wurde, um 86,4 mg (109) zu ergeben.
    • Stufe 8:
  • Zu einer Lösung von (109) (63,3 mg) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (4,0 ml) wurde 0,5 M CH&sub3;SO&sub2;H-Lösung in CH&sub2;Cl&sub2; (1,2 ml, 0,6 mmol) gegeben. Nach Rühren für 0,5 Stunden wurde 30% H&sub2;O&sub2; (31 ul, 0,6 mmol) zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, mit gesättigtem NaHCO&sub3; neutralisiert. Die Phasen wurden getrennt, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und auf eine präparative DC-Platte (2000 um) aufgebracht, wobei mit 5% Et&sub3;N/EtOAc eluiert wurde. Es wurden 19,4 mg 147 isoliert. HRMS berechnet: 636,2608; gefunden: 636,2509. Beispiel 44
  • Zu einer gerührten Lösung von (110) (9,3 g, 53,2 mmol) und NH&sub4;NO&sub3; (4,4 g, 55,8 mmol) wurde Trifluoressigsäureanhydrid (40 ml) bei -15ºC gegeben. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bei RT eingedampft. Das resultierende Öl wurde dann mit Wasser verdünnt und die Verbindung mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Phasen wurden nacheinander mit verdünntem NaHCO&sub3; und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), konzentriert und chromatographiert, um (111) (3,8 g, 43%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • Zu einer gerührten Lösung von (111) (3,8 g, 12,0 mmol) in CH&sub3;OH : H&sub2;O (5 : 1), 100 ml, wurde K&sub2;CO&sub3; (3,3 g, 24,0 mmol) gegeben und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und in 2 N NaOH gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert, um (112) (1,79 g, 70%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • (112) wurde mit N-BOC-4-Piperidon behandelt, dann wie in Beispiel 38 beschrieben extrahiert, um (113) (0,700 g, 20%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • Die BOC-Gruppe an (113) wurde mit TFA entfernt, um das Amin (114) zu erhalten, und (114) wurde mit 1-Naphthoylchlorid wie in Beispiel 14, Stufe 8, beschrieben umgesetzt, um (115) (0,448 g, 73%) als farbloses Öl zu erhalten.
  • Zu einer Lösung von (115) (0,170 g, 0,345 mmol) in CH&sub3;OH (5 ml) wurde SnCl&sub2; (0,262 g, 1,38 mmol) und konzentrierte HCl (1 ml) gegeben und die Reaktion 12 Stunden auf Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf RT abgekühlt und in 10% NaOH gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 10 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und konzentriert, um (116) (0,150 g, 100%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung von (116) (0,02 g, 0,047 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde Et&sub3;N (0,013 ml, 0,094 mmol) gegeben, gefolgt von Isobutyrylchlorid (0,010 ml, 0,07 mmol), und die Mischung wurde bei Raumtemperatur zwei Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in gesättigte wässrige NaHCO&sub3; gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (2 · 5 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert, konzentriert und chromatographiert, um 148 (0,014 g, 65 %) zu ergeben. LRMS: berechnet: 497; gefunden (M + H+): 498. Beispiel 45
  • Zu einer Lösung von (1) (20,0 mg, 0,042 mmol) in wasserfreiem THF (0,4 ml) bei 0ºC wurden nacheinander n-Butylsulfamoylchlorid (117) (Literaturpräp.) (14,4 mg, 0,084 mmol) und Et&sub3;N 111,8 ul, 0,084 mmol) gegeben, und die resultierende Mischung wurde 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit gesättigter wässriger NaHCO&sub3;-Lösung (10 ml) behandelt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 5 ml) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Reinigung des Rohmaterials durch präparative Silikagelchromatographie (Eluierungsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub3; 96 : 4 : 1) lieferte 149 (17,3 mg, 66%) als ein Öl: MH+ = 621 (Hydrochloridsalz). Beispiel 46
  • Zu einer gerührten Lösung von (118) (50,0 g, 205 mmol) bei 0ºC in einer 1 : 1 Lösung von Et&sub2;O/10% wässr. NaOH (500 ml) wurde eine 2,5 M Lösung von Di-tert.-butyldicarbonat in Et&sub2;O (100 ml, 246 mmol) über 30 Minuten unter kräftigem Rühren gegeben. Nachdem zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Mischung mit Et&sub2;O extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Produkt (73,9 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • 3,4-Methylendioxythiophenol (19,1 g, 124 mmol) wurden tropfenweise zu einer bei 0ºC gerührten Suspension von NaH (5,46 g einer 60% Dispersion, 136 mmol) in DMF (75 ml) gegeben. Nachdem 30 Minuten bei 0ºC gerührt worden war, wurde (118) (31,8 g, 103 mmol) in DMF (75 ml) zugegeben und die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser abgeschreckt und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Materialien wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert, wobei die ersten beiden Chargen 15,8 g reines Sulfid (35% Ausbeute) ergaben.
  • Das Sulfid wurde mit TFA behandelt, um das freie Amin zu erhalten, dann wie in Beispiel 38 beschrieben mit N-BOC-4-piperidon umgesetzt, um (119) (8,20 g, 69% Ausbeute) zu erhalten.
  • Die BOC-Gruppe wurde entfernt und das resultierende Amin wurde mit 2-Toluoylchlorid in ähnlicher Weise wie in Beispiel 14, Stufe 8, beschrieben umgesetzt. Die Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, was das Arylamid (0,65 g, 100% Ausbeute) ergab.
  • Eine Lösung des Arylamids (0,21 g, 0,39 mmol) in THF (0,70 ml) wurde unter N&sub2; auf 0ºC abgekühlt. Eine Lösung von Normant- Reagenz (etwa 0,5 M) in THF wurde in 1 ml Portionen zugegeben, bis die Reaktion gemäß DC (10/90 CH&sub3;OH/CH&sub2;Cl&sub2;) vollständig war. Die Reaktion wurde mit NH&sub4;Cl (gesättigt) abgeschreckt, mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt, und 1 N NaOH zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die kombinierten organischen Materialien wurden über K&sub2;CO&sub3; getrocknet, filtriert und konzentriert, um 150 (0,17 g, 71%) zu ergeben. LRMS berechnet: 602; gefunden (M + H): 603. Beispiel 47
    • Stufe 1:
  • Ethyl-3-hydroxy-4-iodbenzoat (2,92 g), Natrium-3,4-methylendioxybenzolsulfinat (3,2 g), Kupfer(I)iodid (2,8 g) und DMF (20 ml) wurden unter N&sub2; 20 Stunden erwärmt, zu 20% wässrigem NaI (200 ml) gegeben, mit EtOAc extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Silika flash-chromatographiert, mit Hexanen-EtOAc eluiert und reine Fraktionen eingedampft, um das Produkt (120) als Feststoff (0,81 g) zu ergeben, Schmelzpunkt 133 bis 135ºC.
    • Stufe 2:
  • (120) (0,40 g) in THF (5 ml) wurden zu einer gerührten eisgekühlten Mischung von LiAlH&sub4; (0,08 g) und THF (10 ml) gegeben. Nach 0,5 Stunden wurde die Mischung mit H&sub2;O, dann 1 N HCl behandelt, mit EtOAc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft, um (121) zu ergeben, das in der nächsten Stufe verwendet wurde.
    • Stufe 3:
  • (121) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) und Et&sub3;N (1,0 ml) wurde mit Eisküh¬ lung gerührt, und es wurde CH&sub3;SO&sub2;Cl (0,21 ml) zugegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Mischung mit 1 N HCl und danach NaHCOO&sub2;-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Dieser Rückstand wurde mit Diisopropylethylamin (0,3 ml) und dem Piperazinderivat (0,5 g) in DMF (3 ml) 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser-EtOAc aufgearbeitet, getrocknet, eingedampft und an Flash-Silika chromatographiert, mit 1 bis 3% CH&sub3;OH in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert. Reine Fraktionen wurden eingedampft, um das Produkt (122) als weißen Schaum (0,60 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 638.
    • Stufe 4:
  • (122) (0,43 g) wurde 45 Minuten bei Raumtemperatur in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) und 95% TFA (5 ml) gerührt, eingedampft, in EtOAc-wässr. NaHCO&sub3; aufgearbeitet, getrocknet und eingedampft, um (123) als weißen Schaum (0,27 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 538.
    • Stufe 5:
  • (123) (0,07 g) und o-Toluoylchlorid (0,06 g) wurden 45 Minuten bei Raumtemperatur in CH&sub2;Cl&sub2; (5 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (5 ml) gerührt. Die Mischung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, und die organischen Materialien wurden eingedampft. Der Rückstand wurde eine halbe Stunde in einer 5% Lösung von NaOH in 95% CH&sub3;OH (4 ml) gerührt, mit H&sub2;O und CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und unter Rühren mit kleinen Portionen von festem CO&sub2; behandelt, bis der pH-Wert der wässrigen Phase 7 bis 8 betrug. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (2 ml) gelöst und zu Et&sub2;O (15 ml) gegeben, das 4 M HCl-Dioxan (0,4 ml) enthielt. Der Niederschlag wurde zentrifugiert der Feststoff zwei Mal mit Et&sub2;O gewaschen und bei Raumtemperatur in N&sub2; getrocknet, um das Hydrochlorid von 485 als weißes Pulver (0,051 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 607. Beispiel 48
    • Stufe 1:
  • Das Grignard-Reagenz, das durch Umsetzen von 3,4-Methylendioxybrombenzol (20 g) und Mg (3 g) in THF (60 ml) hergestellt wurde, wurde in Eis gekühlt, und 3-Benzyloxybenzaldehyd (16 g) in THF (60 ml) wurde langsam zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung zu einer gerührten Mischung aus Eis und HCl (75 ml 2 N) gegeben, mit Et&sub2;O extrahiert, mit NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Rühren und anschließendes Dekantieren mit Hexanen (2 · 100 ml) extrahiert, und der Rückstand wurde unter Hochvakuum zu einem braunen Öl getrocknet.
  • Dieses Material wurde in H&sub2; (60 psi) bei Raumtemperatur vier Stunden in EtOAc (150 ml), HOAc (1,5 ml) und 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (1,5 g) geschüttelt. Nach Filtration und Eindampfen wurde der Rückstand mit 1 : 1 Et&sub2;O-Hexanen (2 · 50 ml) verrieben und bei RT getrocknet, um (124) als weißen Feststoff (8,2 g) zu ergeben. Schmelzpunkt 139 bis 142ºC.
    • Stufe 2:
  • (124) (8,1 g) wurde mit Et&sub3;SiH (20 ml) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) gerührt und TFA (10 ml) tropfenweise zugegeben. Nach einer halben Stunde wurde die Lösung zwei Mal mit H&sub2;O gewaschen und eingedampft. Der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde 15 Minuten mit 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF (50 ml) behandelt, mit 1 N H&sub2;SO&sub4; gewaschen, getrocknet, eingedampft und an Flash-Silika chromatographiert, wobei mit 0 bis 2% Et&sub2;O in CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde. Reine Fraktionen ergaben nach Eindampfen (125) als dickes Öl (6,28 g). Massenspektrum: MH+ = 229.
    • Stufe 3:
  • Eine Mischung von (125) (2,3 g) 4-t-Butoxycarbonyl-2-(R)- methylpiperazin (12,4 g), Ethanol (40 ml), 37% Formalin (2,5 ml) und 4 M HCl-Dioxan (1,25 ml) wurde 24 Stunden unter Rückfluss gehalten, in CH&sub2;Cl&sub2; : wässr. NaHCO&sub3; aufgearbeitet, getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Flash-Silika chromatographiert, mit 5 bis 30% Et&sub2;O-Hexanen eluiert. Reine Fraktionen wurden eingedampft, um (126) als weißen Schaum (2,6 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 441.
    • Stufe 4:
  • Eine Lösung von (126) (1,7 g) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml), H&sub2;O (0,5 ml) und TFA (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verdünnt und mit kleinen Portionen K&sub2;CO&sub3; behandelt, bis der pH-Wert der wässrigen Phase auf 8 bis 9 blieb. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, um (127) als weißen Schaum (1,2 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 341.
    • Stufe 5:
  • Eine Mischung aus (127) (1,12 g), 1-(o-Toluoyl)-4-piperidinon (0,8 g), CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) und NaBH(OAc)&sub3; (1, 5 g) wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, mit einem Überschuss wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub3;OH gelöst, das 4 M HCl-Dioxan (2 ml) enthielt, mit CH&sub3;OH (100 ml) zusammen eingedampft, und dieser Rückstand in CH&sub3;OH (1 ml) und CH&sub2;Cl&sub2; (15 ml) gelöst und zu gerührtem Et&sub2;O (100 ml) gegeben, das 4 M HCl-Dioxan (1 ml) enthielt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Et&sub2;O gewaschen und getrocknet, um das Hydrochlorid von 300 als weißes Pulver (1,76 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 542. Beispiel 49
    • Stufe 1:
  • Eine Mischung aus 3-Iodphenol (1,76 g), dem Piperazin (1,35), 37% Formalin (1,25 ml) und Ethanol (15 ml) wurde eine Stunde unter Rückfluss gehalten, dann wurde weiteres Formalin (0,75 ml) zugegeben und das Erwärmen zehn Stunden fortgesetzt. Die Reaktion wurde gekühlt, in CH&sub2;Cl&sub2;-H&sub2;O aufgearbeitet, getrocknet und eingedampft. Das Hauptprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Silika isoliert, mit 0 bis 1,5% CH&sub3;OH in EtOAc eluiert. Eindampfen der reinen Fraktionen ergab einen gelben Schaum, (128) (1,31 g). Massenspektrum: MH+ = 502.
    • Stufe 2:
  • (128) (1,25 g) und t-Butylchlordimethylsilan (0,8 g) mit Et&sub3;N (0,8 ml) und Dimethylaminopyridin (0,03 g) wurden in CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) 40 Stunden gerührt, eingedampft und an Flash-Silika in EtOAc chromatographiert, um das Produkt (129) als weißen Schaum (1,48 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 602.
    • Stufe 3:
  • Eine Lösung von (129) (1,42 g) in trockenem THF (25 ml) bei -70ºC wurde mit n-BuLi in Hexanen (2 M; 1,4 ml) behandelt. Sofort wurde eine Lösung von 3,4-Methylendioxybenzolsulfonylfluorid (0,65 g) in THF (1 ml) zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur eine halbe Stunde gerührt. Die Reaktion wurde in H&sub2;O- EtOAc partitioniert, getrocknet und eingedampft, und der Rückstand an Flash-Silika in Hexanen-EtOAc chromatographiert. Reine Fraktionen wurden eingedampft, um das Produkt (130) als blassgelben Schaum (0,76 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 674.
    • Stufe 4:
  • (130) (0,55 g) wurde 20 Stunden in CH&sub3;OH (15 ml) gerührt, das HOAc (0,1 g) und KF (1,0 g) enthielt, in H&sub2;O-CH&sub2;Cl&sub2; partitioniert, getrocknet und eingedampft. Flash-Chromatographie an Silika mit EtOAc ergab das reine Produkt (131) als blassgelben Schaum (0,41 g). Massenspektrum: MH+ = 560.
    • Stufe 5:
  • Eine Mischung aus (131) (0, 37 g), CH&sub2;Cl&sub2; (3 ml), H&sub2;O (0,05 ml) und TFA (2 ml) wurde zwei Stunden auf Raumtemperatur gehalten, eingedampft und in H&sub2;O-CH&sub2;Cl&sub2; mit ausreichendem NaHCO&sub3; partitioniert, um die wässrige Phase auf einem pH-Wert von 8 bis 9 zu halten. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, und dieser Rückstand wurde in DMF (15 ml) 20 Stunden bei Raumtemperatur mit o-Toluylsäure (0,2 g), 1-Hydroxybenzotriazol (0,15 g) und EDCl (0,4 g) gerührt. Die Mischung wurde in EtOAc und wässrigem NaHCO&sub3; partitioniert, getrocknet und eingedampft. Die Hauptkomponente wurde durch PTLC an Silikaplatten mit 3% CH&sub3;OH-CH&sub2;Cl&sub2; isoliert, um einen weißen Schaum (0,38 g) zu ergeben, der hauptsächlich die N,O-Di-toluoylverbindung war. 0,3 g dieses Materials wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur in CH&sub3;OH (7 ml) und H&sub2;O (0,8 ml) mit NaOH (0,5 g) gerührt. Die Lösung wurde mit H&sub2;O-CH&sub2;Cl&sub2; gerührt und mit festem CO&sub2; auf pH 7 bis 8 neutralisiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft, und das Hydrochlorid von 210 wurde wie zuvor in früheren Beispielen beschrieben ausgefällt und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,22 g) zu ergeben. Massenspektrum: MH+ = 578. Beispiel 50
  • 27 mg 30 wurden in 1,5 ml Eisessig aufgenommen. Die Lösung wurde 7 Stunden bei 40ºC gerührt. Gesättigte NaHCO&sub3;-Lösung wurde im Überschuss zugegeben und die Mischung mit EtOAc extrahiert. Dies wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an 10% CH&sub3;OH/EtOAc gereinigt, um ungefähr 17 mg 520 als Öl zu ergeben. MS (FAB): 598,4 (M + H), 538,5. Beispiel 51
  • Zu einer Lösung von (132) (2,31 g, 6,00 mmol) in wasserfreiem CH&sub3;CN (30 ml) wurde nacheinander 4-Piperidonethylenketal (0,77 ml, 6,00 mmol) und 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin (1,22 ml, 7,20 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 14 Stunden auf 60ºC erwärmt. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (100 ml) aufgenommen, mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 · 50 ml) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Öl (2,89 g) wurde mit 6 N HCl (40 ml) 7 Stunden unter Rückfluss gehalten, dann eingedampft. Aufarbeitung wie oben und Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub3; 96 : 4 : 1) ergab (133) (1,26 g, 49%).
  • Zu einer Lösung von (133) (470 mg, 1,21 mmol) und N-BOC-Piperazin (255 mg, 1,27 mmol) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) wurde Titan(IV)isopropoxid (447 ml, 1,21 mmol) gegeben, und die Mischung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 ml) verdünnt, Et&sub2;AlCN 1 N in Toluol (3,65 ml) wurde zugegeben und die resultierende Mischung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und zwei Stunden gerührt. Nach Zugabe von Celite und Wasser (100 ml) wurde die fertige Suspension über Celite filtriert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Rohmaterial (655 mg, etwa 93%) wurde in wasserfreiem THF (7 ml) gelöst, bei 0ºC mit CH&sub3;MgBr 3 N in Et&sub2;O (3,8 ml, 11,3 mmol) behandelt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann drei Stunden auf 55ºC erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde Celite (2 g) und CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) zugegeben und die Suspension langsam in Eis gegossen. Die resultierende Suspension wurde über Celite filtriert und wie zuvor aufgearbeitet, um nach Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Eluierungsmittel CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH/NH&sub3; 80 : 20 : 1) (134) (375 mg, 58%) zu liefern.
  • Die Entfernung der Boc-Gruppe mit TFA ergab nach basischer Aufarbeitung mit 1 N NaOH und Extraktion mit CH&sub2;Cl&sub2; 260 mg Zwischenstufe. Diese (20 mg, 0,042 mmol) wurde N-Acylierung mit o- Toluoylchlorid unterzogen, um nach Umwandlung zu dem Hydrochloridsalz 587 (15 mg) als weißen Feststoff zu ergeben: MH+ = 590,2.
  • Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien in den oben beschriebenen Verfahren oder Modifikationen dieser Verfahren, die Fachleuten wohl bekannt sind, wurden die in den folgenden Tabellen gezeigten Verbindungen hergestellt.

Claims (16)

1. Verbindung mit der Strukturformel
einschließlich aller Salze, Isomere und pharmazeutisch annehmbarer Salze, Ester und Z N ist und date derselben,
wobei eines von Y und Z N ist und das andere N, CH oder C-Alkyl ist:
X ist -O-, -S-, -SO&sub2;-, -NR&sup6;-, -CO-, -CH&sub2;- -CS-, -C(OR&sup5;)&sub2;-, -C(SR&sup5;)&sub2;-, -CONR²&sup0;-, -C(Alkyl)&sub2;-, -C(H)(Alkyl)-, -NR²&sup0;-SO&sub2;-, -SO&sub2;-NR²&sup0;-, -NR²&sup0;CO-, -O-CO-NH-, -NH-CO-O-,
-CH=CH-, -CH C-,
R ist
R&sup7;-CH&sub2;-C C-,
(wobei X¹ -CH&sub2;-, -O- oder -NH&sup7;- ist),
Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl, das mit einer oder zwei Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl und Carbonyl substituiert ist, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Arylalkenyl, Benzyl, Benzyl, das mit bis zu drei unabhängig ausgewählten R³-Gruppen substituiert ist, Cycloalkylalkyl, Polyhalogenacyl, Benzyloxyalkyl, Hydroxy-C&sub2;-C&sub2;&sub0;-alkyl, Alkenylcarbonyl, Alkylarylsulfonyl, Alkoxycarbonylaminoacyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, wobei zusätzlich, wenn X -CH&sub2;- ist, R auch -OH sein kann, wobei des Weiteren, wenn X nicht N ist, R auch Hydroxymethyl sein kann, wobei ferner zusätzlich R und X unter Bildung der Gruppe Prot- (NOAA)r-NH- kombinieren können, wobei r eine ganze Zahl Von 1 bis 4 ist, Prot eine Stickstoffschutzgruppe ist, und wenn r 1 ist, NOAA eine natürlich vorkommende Aminosäure oder ein Enantiomer davon ist, oder wenn r 2 bis 4 ist, jedes NOAA ein Peptid einer unabhängig ausgewählten, natürlich vorkommenden Aminosäure oder ein Enantiomer davon sein kann;
R¹ und R²¹ unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Bicycloalkyl, Alkinyl, Cyano, Aminoalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Hydroxyamidino, Alkoxycarbonylalkyl, Phe¬ nylalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl,
H, -OH (mit der Maßgabe, dass nicht beide R¹ und R²¹ -OH sind und Y nicht N ist), Formyl, -CO-Alkyl, -CoAcyl, -CoAryl und Hydroxyalkyl; außerdem können R¹ und R²¹ zusammen die Gruppe =CH&sub2;, =N-OR&sup5;, =N-CN, =N-N(R&sup5;)&sub2;, =CH-alkyl, Alkylen, =C(alkyl)(alkyl) oder =C(Halogen)&sub2; bilden; des Weiteren können R¹ und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, die Gruppe
bilden, oder
R¹ und R²¹ können zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält, von denen ein oder mehrere gegebenenfalls durch Alkyl substituiert sein können, und eine oder zwei Gruppen unabhängig ausgewählt aus S, O und N-R²&sup0; sind;
ist;
R³, R&sup4;, R²², R²&sup4; und R²&sup5; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, H, Halogen, Benzyloxy, Benzyloxy, das durch Nitro oder Aminoalkyl substituiert ist, Halogenalkyl, Polyhalogenalkyl, Nitro, Cyano, Sulfonyl, Hydroxy, Amino, Alkylamino, Formyl, Alkylthio, Polyhalogenalkoxy, Acyloxy, Trialkylsilyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyl, Alkoxycarbonyl, Alkylsulfinyl, -OCONH&sub2;, -OCONH-Alkyl, Alkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, -COOH, -CON(R²&sup0;)&sub2;, -OCON(Alkyl)&sub2;, -NHCOO-Alkyl, -NHCO-Alkyl, Phenyl, Hydroxyalkyl oder Morpholino;
jedes R&sup5; und R&sup6; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl mit der Maßgabe, dass, wenn X C(OR&sup5;)&sub2; oder C(SR&sup5;)&sub2; ist, nicht beide R&sup5;-Gruppen H sein können und zusätzlich, wenn X C(OR&sup5;)&sub2; oder C(SR&sup5;)&sub2; ist, die beiden R&sup5;-Gruppen in X unter Bildung von -(CR²&sup0;&sub2;)p- verbunden sein können, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist;
R&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Aryl und Aryl, das mit R³ und R&sup4; wie hier definiert substituiert ist;
jedes R&sup8; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Hydroxyalkyl oder Alkyl, oder zwei R&sup8;-Gruppen unter Bildung einer Alkylengruppe verbunden sein können;
R&sup9; H, Alkyl, Aralkyl oder Acyl ist;
R²&sup0; H, Aryl oder Alkyl ist;
R²&sup7; und R²&sup8; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Arylalkyl, Aminoalkyl, Halogenalkyl, Thioalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Imidazolylalkyl und Indolylalkyl; oder R²&sup7; und R²&sup8; unter Bildung einer Alkylengruppe kombinieren können;
R²&sup9; H, Alkyl, -CO-Alkyl, -CO-Cycloalkyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dial¬ kylaminocarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder -SO&sub2;-NH-R - ist;
R³&sup0; H, Alkyl, Aryl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, -COOR, -CON(R²&sup0;)&sub2; oder Cyan ist;
R³¹ und R³² die gleichen wie R³&sup0; sind und außerdem zwei R³&sup0;-, R³¹- und R³²-Gruppen die Gruppe -(CH&sub2;)r- bilden können (in der r 1 bis 6 ist), wobei ferner R³¹ und R³² außerdem Hydroxy, -N(R²&sup0;)&sub2;, -O-Acyl, -N(R²&sup0;) Acyl, -OCOOR²&sup0; oder -OCON(R²&sup0;)&sub2; sein können;
R³³ Aryl oder Heteroaryl ist mit der Maßgabe, dass, wenn R³³ Heteroaryl ist, die CO-R³³-Bindung zu einem Kohlenstoffatom in der R³³-Gruppe führt;
R³&sup4; Alkyl, Cycloalkyl oder Aryl ist und außerdem R³&sup4; auch H sein kann, wenn R¹ und R²¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterocyclischen Ring bilden, der 3 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und zwei Gruppen enthält, die unabhängig ausgewählt sind aus S, O und N-R²&sup0;;
R³&sup5; -CH&sub2;-, -NR²&sup0;- oder -O- ist;
R³&sup6; -NH&sub2;, Alkyl oder Alkoxy ist;
R³&sup7; unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und Alkyl;
R³&sup8; -CO-(CH&sub2;)&sub0;&submin;&sub5;-OR&sup5;, -SO&sub2;- (Alkyl) oder
ist, worin q&sub1; und q&sub2; unabhängig 1 bis 5 sind mit der Maßgabe, dass die Summe aus q&sub1; und q&sub2; 2 bis 5 ist; und
R³&sup9; und R&sup4;&sup0; unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus =O und (H, H);
wobei
"Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
"Alkenyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 15, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Doppelbindung wiedergibt;
"Alkinyl" eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 2 bis 10, vorzugsweise 2 bis 8 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung wiedergibt;
"Bicycloalkyl" einen carbocyclischen Ring mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
"Cycloalkyl" einen gesättigten carbocyclischen Ring mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen wiedergibt;
"Cycloalkenyl" einen carbocyclischen Ring mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring wiedergibt;
"Acyl" einen Rest einer Carbonsäure mit der Formel Alkyl-CO-, Aryl-CO-, Aralkyl-CO-, Cycloalkyl-CO-, Alkylcycloalkyl-CO- und Heteroaryl-CO- wiedergibt;
"Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Iod wiedergibt;
"Aryl" Phenyl oder Naphthyl wiedergibt, das gegebenenfalls mit 1 bis 5 R³-Gruppen substituiert sind; und
"Heteroaryl" eine cyclische Gruppe mit 5 oder 6 Atomen oder eine bicyclische Gruppe mit 9 oder 10 Atomen wiedergibt, von denen mindestens eines Kohlenstoff ist, und welche mindestens ein O-, S- oder N-Atom aufweist, welches einen carbocyclischen Ring unterbricht, der eine ausreichende Zahl von π-Elektronen hat, um aromatischen Charakter zu liefern, wobei die Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch R³-Gruppen substituiert sein können; die Stickstoffatome gegebenenfalls mit -R²&sup0; oder -COR²&sup0;-Gruppen substituiert sein können, wobei bevorzugte heteroaromatische Gruppen ausgewählt sind aus Pyridyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, 1,3,5- Triazinyl und Indolyl;
"Polyhalogen" das Substituieren von mindestens 2 Halogenatomen bei der Gruppe wiedergibt, die durch den Begriff "Polyhalogen" modifiziert worden ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y und Z N sind.
3. Verbindung nach Anspruch 1, bei der Y CH und Z N ist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, bei der R
und X O, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, CH(Alkyl), C(Alkyl)&sub2;, CH (OH) oder N(R²&sup0;)CO ist.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, bei der R³ und R&sup4; H sind, R¹ entweder H, Cycloalkyl oder Alkyl ist und R²¹ H ist, oder R¹ und R²¹ zusammen =O oder
bilden; und wobei mindestens einer von R²&sup7; und R²&sup8; Alkyl ist.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, bei der R²
ist und R³&sup0; H oder CH&sub3; ist, R³¹ und R³² H sind und R³³ ortho-substituiertes Aryl oder Heteroaryl ist.
7. Verbindung nach Anspruch 6, bei der R³³
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, bei der R²
und R³&sup4; Methyl ist und R³¹ und R³² H sind.
9. Verbindung nach Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
oder eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen, die durch die Strukturformeln
wiedergegeben werden, worin R, R¹, R²&sup7;, R³&sup0; und W wie in der folgenden Tabelle definiert sind:
und Verbindungen mit der Strukturformel
10. Verbindung mit der Strukturformel:
, in der R, R², R²&sup7;, R²&sup8;, X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, R³ und R&sup4; H sind und entweder R¹ Cycloalkyl oder Alkyl ist und R²¹ H ist, oder R¹ und R²¹ zusammen =O bilden.
11. Verbindung nach Anspruch 10 mit der Struktur:
12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung wie in Anspruch 1 definiert in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung wie in Anspruch 12 definiert, bei dem eine Verbindung wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger gemischt wird.
14. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung.
15. Kit zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, der in separaten Behältern in einer einzigen Packung Verbindungen zur Verwendung in Kombination enthält, in einem Behälter eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und in einem separaten Behälter einen Acetylcholinesterase-Inhibitor, wobei die Verbindung und der Inhibitor jeweils in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger vorliegen und ihre kombinierten Mengen eine wirksame Menge sind.
16. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer kognitiven oder neurodegenerativen Erkrankung, wobei das Medikament eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 allein oder in Kombination mit einem Acetylcholinesterase- Inhibitor enthält.
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Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
WO1998055454A2 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzofurans and benzothophenes as suppressors of neurodegeneration
JP2002509918A (ja) * 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6066636A (en) 1998-06-30 2000-05-23 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6331541B1 (en) 1998-12-18 2001-12-18 Soo S. Ko N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6492400B1 (en) 1998-12-18 2002-12-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
ATE299866T1 (de) * 1999-05-04 2005-08-15 Schering Corp Piperidinderivate verwendbar als ccr5 antagonisten
CZ20013940A3 (cs) 1999-05-04 2002-04-17 Schering Corporation Piperazinové deriváty uľitečné jako CCR5 antagonisté
JP2002543144A (ja) * 1999-05-04 2002-12-17 シェーリング コーポレイション ＰＥＧ化インターフェロンαＣＣＲ５アンタゴニスト併用ＨＩＶ療法
US6387930B1 (en) 1999-05-04 2002-05-14 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6294554B1 (en) 1999-09-22 2001-09-25 Schering Corporation Muscarinic antagonists
EP1214299B1 (de) * 1999-09-22 2004-04-14 Schering Corporation Muscarin-antagonisten
AU2001238424A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-27 Merck And Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
WO2001060369A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AR033517A1 (es) * 2000-04-08 2003-12-26 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina, proceso para su preparacion y uso de estos derivados en la fabricacion de medicamentos
AU2001273129A1 (en) 2000-06-30 2002-01-14 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoheterocycloaklyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
AU2002253929A1 (en) 2001-02-08 2002-09-24 Schering Corporation Use of dual h3/m2 antagonists with a bipiperidinic structure in the treatment of cognition deficit disorders
MY131890A (en) * 2001-03-13 2007-09-28 Schering Corp Piperidine compounds
CN100519554C (zh) 2001-03-29 2009-07-29 先灵公司 用於治疗爱滋病之ccr5拮抗剂
ES2258642T3 (es) * 2001-07-02 2006-09-01 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina utiles como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.
GB0120461D0 (en) * 2001-08-22 2001-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2398434T3 (es) * 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
GB0122503D0 (en) * 2001-09-18 2001-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2005506339A (ja) * 2001-10-10 2005-03-03 シェーリング　コーポレイション ムスカリン性アンタゴニストとしてのピペリジン化合物
US6914142B2 (en) * 2001-10-15 2005-07-05 Schering Corporation Synthesis of (4-bromopnenyl)(4-piperidyl)methanone-(Z)-O-ethyloxime and salts
KR100579813B1 (ko) * 2001-10-16 2006-05-12 주식회사 에스티씨나라 피페리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 치매치료용 약학적 조성물
AU2003209204A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-30 University Of Washington Hydrogels formed by non-covalent linkages
SE0200843D0 (sv) 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0200844D0 (sv) * 2002-03-19 2002-03-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2480481A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines
BRPI0311780B8 (pt) 2002-06-14 2021-05-25 Toyama Chemical Co Ltd composição farmacêutica para melhorar a função cerebral
SE0202838D0 (sv) * 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040180880A1 (en) * 2002-10-03 2004-09-16 Lauffer David J. Piperazine and piperidine derivatives
SI1558595T1 (sl) * 2002-10-23 2010-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Piperazinilni in diazapanilni benzamidi in benztioamidi
US7132539B2 (en) * 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
WO2004056810A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine derivatives as muscarinic receptor antagonists
SE0300850D0 (sv) * 2003-03-25 2003-03-25 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0300957D0 (sv) * 2003-04-01 2003-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0301368D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2007505951A (ja) * 2003-06-13 2007-03-15 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとしてのキノリルアミド誘導体類
WO2005005419A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
RU2373204C2 (ru) * 2003-07-28 2009-11-20 Янссен Фармацевтика Н.В. Бензимидазольные, бензтиазольные и бензоксазольные производные и их применение в качестве модуляторов lta4h
JP4757802B2 (ja) * 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
SE0302956D0 (sv) * 2003-11-07 2003-11-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
SE0400925D0 (sv) * 2004-04-06 2004-04-06 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080319002A1 (en) * 2004-06-16 2008-12-25 Ranbaxy Laboratories Limited Xanthine Derivatives a Useful as Muscarinic Receptor Antagonists
SG158857A1 (en) * 2005-01-06 2010-02-26 Schering Corp Preparation of ketone amides
US20080200505A1 (en) * 2005-05-27 2008-08-21 Astrazeneca Ab Piperidines for the Treatment of Chemokine Mediated Diseases
BRPI0612545A2 (pt) 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
US7812013B2 (en) * 2005-06-14 2010-10-12 Schering Corporation Macrocyclic heterocyclic aspartyl protease inhibitors
DE602006018456D1 (de) 2005-06-14 2011-01-05 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
CN101198595A (zh) * 2005-06-14 2008-06-11 先灵公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
KR20080029965A (ko) 2005-06-14 2008-04-03 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
EP2402316A1 (de) * 2005-07-21 2012-01-04 AstraZeneca AB (Publ) Piperidinderivate
EA014370B1 (ru) * 2005-09-16 2010-10-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Циклопропиламины в качестве модуляторов рецептора гистамина н
WO2007082731A1 (en) * 2006-01-18 2007-07-26 Siena Biotech S.P.A. Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
FR2899443B1 (fr) * 2006-04-07 2008-07-04 Salomon Sa Semelle de chaussure de ski de fond comportant des moyens perfectionnes d'ancrage d'un moyen de liaison et chaussure munie d'une telle semelle
WO2008073370A1 (en) * 2006-12-12 2008-06-19 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system
MX2009006228A (es) 2006-12-12 2009-06-22 Schering Corp Inhibidores de aspartil proteasa.
TW200906396A (en) * 2007-02-14 2009-02-16 Janssen Pharmaceutica Nv LTA4H modulators and uses thereof
PE20090188A1 (es) * 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
WO2009032277A1 (en) 2007-09-06 2009-03-12 Schering Corporation Gamma secretase modulators
US8487099B2 (en) 2007-11-05 2013-07-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators
MX2010006378A (es) * 2007-12-11 2010-09-07 Schering Corp Moduladores de gamma secretasa.
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
CN102119153A (zh) * 2008-08-13 2011-07-06 巴斯夫欧洲公司 制备哌嗪二酮衍生物的方法
CA2742486A1 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Schering Corporation Gamma secretase modulators
TW201034666A (en) 2008-12-22 2010-10-01 Schering Corp Gamma secretase modulators
CA2747750A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Theodros Asberom Gamma secretase modulators
WO2010081851A1 (en) 2009-01-14 2010-07-22 Genoscience Pharma Piperidin-4-ylpiperazine compounds for the treatment of hcv infection
MX2011007639A (es) * 2009-01-28 2011-09-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboxamida y metodos para usar los mismos.
EP2443121A2 (de) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gammasekretasemodulatoren
US20120245158A1 (en) 2009-06-16 2012-09-27 Xianhai Huang Gamma secretase modulators
EP2443118A1 (de) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gammasekretasemodulatoren
CN102762554A (zh) 2010-02-16 2012-10-31 辉瑞大药厂 5-ht4受体的部分激动剂(r)-4-((4-((4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯并[d]异*唑-3-基氧基)甲基)哌啶-1-基)甲基)四氢-2h-吡喃-4-醇
US20110281853A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Rishi Arora Compositions and methods for treating or preventing atrial fibrillation
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
US9073856B2 (en) 2012-01-23 2015-07-07 Eli Lilly And Company Phenyl methanesulfonamide derivatives useful as MGAT-2 inhibitors
PE20141789A1 (es) 2012-01-31 2014-11-19 Lilly Co Eli Nuevos derivados de morofolinilo utiles como inhibidores de mogat-2
JP6478923B2 (ja) 2013-02-07 2019-03-06 ヘプタレス セラピューティクス リミテッドＨｅｐｔａｒｅｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ ムスカリンｍ４受容体アゴニストとしてのピペリジン−１−イル及びアゼピン−１−イルカルボキシレート
CN103242373B (zh) * 2013-05-24 2015-12-23 济南大学 一种四氧化三铁纳米粒子固载手性配体及其制备方法与应用
GB201417168D0 (en) * 2014-09-29 2014-11-12 Univ Hertfordshire Higher Education Corp Compounds
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201519352D0 (en) * 2015-11-02 2015-12-16 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201617454D0 (en) 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
US2792398A (en) * 1954-12-03 1957-05-14 Miles Lab Piperazine derivatives
NL93927C (de) * 1954-12-28
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
US2819273A (en) * 1956-10-02 1958-01-07 Smith & Nephew Heterocyclic nitrogen-containing compounds having a 3:4:5-trimethoxybenzoyl substituent
GB840358A (en) * 1957-10-11 1960-07-06 British Drug Houses Ltd Improvements in or relating to the manufacture of n-mono-substituted piperazines
BE565570A (fr) * 1958-03-11 1960-07-15 H Morren Nouveau derie de la piperazine et sa preparation.
FR1532293A (fr) * 1967-01-11 1968-07-12 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du dibenzocycloheptadiene et leur préparation
US3852455A (en) * 1970-11-27 1974-12-03 Richardson Merrell Inc 4-{8 4({60 hydroxybenzyl)piperidino{9 -4-fluorobutyrophenone derivatives as tranquilizers
DE2063384A1 (de) * 1970-12-23 1972-07-13 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt l-(l,2-Diphenyl-2-formylvinyl)-4methylpiperazin und seine physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu seiner Herstellung
JPS4961165A (de) * 1972-10-23 1974-06-13
JPS604170B2 (ja) * 1974-03-29 1985-02-01 大日本製薬株式会社 １，２− ジフエニルエタノ−ルアミン誘導体の製法
JPS5431825Y2 (de) * 1975-06-30 1979-10-04
AU523867B2 (en) * 1978-03-29 1982-08-19 Mcneil Lab Inc. Substituted n-iminomethylpiperidines
US4251655A (en) * 1978-03-29 1981-02-17 Mcneilab, Inc. Substituted N-iminomethylpiperidines
FI75816C (fi) * 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
GB8320701D0 (en) * 1983-08-01 1983-09-01 Wellcome Found Chemotherapeutic agent
DK623586A (da) * 1985-12-27 1987-06-28 Eisai Co Ltd Piperidinderivater eller salte deraf og farmaceutiske kompositioner indeholdende forbindelserne
IL85700A0 (en) * 1987-03-24 1988-08-31 Takeda Chemical Industries Ltd 1,4-disubstituted piperazine compounds,their production and use
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5010078A (en) * 1988-05-24 1991-04-23 American Home Products Corporation Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
EP0346791B1 (de) * 1988-06-14 1994-04-06 G.D. Searle & Co. 1,2-Diarylethylamine zur Behandlung neurotoxischer Verletzungen
GB9000301D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Piperidine & pyrrolidine derivatives
GB9000305D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Anticholinergic agents
GB9000304D0 (en) * 1990-01-06 1990-03-07 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
JPH04202185A (ja) * 1990-11-30 1992-07-22 Terumo Corp ピペラジン誘導体及びこれを含有する医薬製剤
US5324832A (en) * 1991-07-03 1994-06-28 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Muscarinic antagonists
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
TW239127B (de) * 1991-12-20 1995-01-21 Hoffmann La Roche
CA2126976A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-08 Hisashi Takasugi Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
EP0585500A1 (de) * 1992-09-04 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Diaryl-Piperazinacetamid als antimuscarinische Wirkstoffe
WO1995004050A1 (fr) * 1993-07-28 1995-02-09 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine
EP0721941A4 (de) * 1994-07-15 1996-09-25 Meiji Seika Co Neue verbindungen mit aggregations-hemmenden wirkung auf bluttplättchen
JPH10511356A (ja) * 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
WO1996019223A1 (en) * 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE4446301A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Thomae Gmbh Dr K Piperazinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU4432496A (en) * 1994-12-23 1996-07-19 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
TW429256B (en) * 1995-12-27 2001-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(benzimidazolyl- and imidazopyridinyl)-piperidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000501117A (ja) 2000-02-02
BR9711119A (pt) 1999-11-23
KR100344332B1 (ko) 2002-11-29
AU3899997A (en) 1998-02-25
WO1998005292A2 (en) 1998-02-12
WO1998005292A3 (en) 1998-04-02
CN1232462A (zh) 1999-10-20
TR199900255T2 (xx) 1999-07-21
DE69719354D1 (de) 2003-04-03
ES2193391T3 (es) 2003-11-01
AR008285A1 (es) 1999-12-29
HUP9902827A3 (en) 2001-03-28
ID18003A (id) 1998-02-19
JP3748894B2 (ja) 2006-02-22
CA2261725A1 (en) 1998-02-12
EP0938483B1 (de) 2003-02-26
AU724001B2 (en) 2000-09-07
IL128409A0 (en) 2000-01-31
CO4900068A1 (es) 2000-03-27
EP0938483A2 (de) 1999-09-01
PE99598A1 (es) 1998-12-28
CN1084743C (zh) 2002-05-15
NO990551L (no) 1999-04-07
US5889006A (en) 1999-03-30
HUP9902827A2 (hu) 2000-08-28
PL331534A1 (en) 1999-07-19
NZ333801A (en) 2000-04-28
CZ36699A3 (cs) 1999-06-16
SK15599A3 (en) 2000-03-13
KR20000029947A (ko) 2000-05-25
CA2261725C (en) 2005-10-25
US6043255A (en) 2000-03-28
ATE233260T1 (de) 2003-03-15
HK1018776A1 (en) 2000-01-07
ZA977011B (en) 1998-02-06
NO990551D0 (no) 1999-02-05

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