CN102119153A - 制备哌嗪二酮衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备式I的哌嗪二酮衍生物的方法，其中R1为氢、烷基、链烯基、炔基和烷基羰基，R2为氢、烷基、链烯基、C3-C4炔基和C(＝O)R11，R3、R4为氢、烷基和卤代烷基，其中这些基团可以被取代，该方法的特征在于使其中R1为氢或同样可以被取代的烷基的式II的胺在碱性条件下在含水溶剂中与其中X为卤素，Y为卤素、烷氧基或可以被取代的苯氧基以及R2、R3和R4具有上述含义的式III的N-酰化氨基酸衍生物反应。

Description

制备哌嗪二酮衍生物的方法
本发明涉及一种制备式I的哌嗪二酮衍生物的方法：
Figure BDA0000046514030000011
其中
R1为氢、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基和C1-C8烷基羰基，
R2为氢、C1-C6烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基和C(＝O)R11，
R11为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R3、R4各自独立地为氢、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基，其中所述基团可以被卤素、OH、CN、NO2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、O-C(O)R12、苯基、苯氧基和苄氧基取代，所述环状基团可以未被取代或被1-5个基团Ra取代，
Ra为卤素、CN、NO2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C4链烯基、C1-C8烷氧基和C1-C8卤代烷氧基；
R12为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；
该方法包括使式II的胺：
H2N-R1    II
其中R1为氢和可以任选被取代的C1-C8烷基，
与式III的N-酰化氨基酸衍生物在碱性条件下在含水溶剂中反应：
其中
X为卤素，
Y为卤素、C1-C6烷氧基或可以未被取代或被基团Ra部分或完全取代的苯氧基，和
R2、R3和R4各自如开头所定义。
式I的哌嗪二酮衍生物是有用的中间体，例如用于制备式IV的活性药物和除草成分：
Figure BDA0000046514030000021
在式IV中，
Figure BDA0000046514030000022
为单键或双键，A为任选被取代的单环或双环碳芳环或杂芳环，R1-R3各自如上所定义，R5具有对R1-R3所给定义之一，R41、R42各自为氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基，其中所述基团被卤素、OH、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基取代，
Ra为卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、O-C(O)R12、苯氧基和苄氧基，所述环状基团可以被1-5个基团Ra如卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷基取代；
R12为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；n为0、1、2、3、4或5。
这些活性成分由Journal of Antibiotics 49(10)，1996，第1014-1021页；J.Agric.Food Chem.(2001)49，第2298-2301页；WO 99/48889；WO01/53290；WO 2005/011699；WO 2007/077201和WO 2007/077247已知。
使用氨或胺将氨基酸衍生物环化成哌嗪二酮例如描述于TetrahedronLett.1971，第2499页；J.Bull.Chem.Soc.Jpn.1975，第48卷，第2584页；Int.J.Prept.Prot.Res.28(6)，第579-585页(1986)；Heterocycles 2000，第52卷(3)，第1231-1239页；Tetrahedron，第58卷(6)，第1173-1183页(2002)；Synth.Commun.2004，第34卷(22)，第4111-18页；Arch.Pharm.2005，第338卷(5)，第281-90页中。
由于一些原料的消耗、反应时间长、催化剂的使用、复杂的提纯步骤和中等产率，已知的合成途径并不是对哌嗪二酮衍生物的经济工业制备的选择。
本发明的目的是提供一种制备式I的哌嗪二酮衍生物的方法，该方法适合工业规模应用且由工业上已得原料开始。
因此，发现了开头所述的方法。该方法由廉价的市售化学品，例如α-氨基酸酯、氯乙酰氯和苄基卤开始。
Figure BDA0000046514030000031
该反应通常在20-140℃，优选40-120℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱和任选催化剂的存在下进行[参见Arch.Pharm.2005，第338卷(5)，第281-90页]。
合适的溶剂是水，脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、
Figure BDA0000046514030000032
卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二
Figure BDA0000046514030000033
烷、茴香醚和四氢呋喃(THF)，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及二甲亚砜(DMSO)、环丁砜、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚乙基脲(DMI)、二甲基亚丙基脲(DMPU)、三甲基亚乙基脲(TMI)和环状脲，更优选水与醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，尤其是甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的混合物。
还可以在所提到的那些中使用其他溶剂，如水和例如甲苯。可以将相转移催化剂用于环化。在转化挥发性胺如氨，尤其是氨水的情况下，该反应可以在封闭设备中进行。在使用胺水溶液的情况下，可以省去溶剂的加入。
在一个实施方案中，环化可以用氨水在加压下在相转移催化剂存在下无有机溶剂地进行。
在另一实施方案中，环化可以用氨水在加压下在不存在相转移催化剂下无有机溶剂地进行。
有用的碱通常包括所用胺II，还有无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，烷基卤化镁如甲基氯化镁，还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺。特别优选式II的胺，碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙.
碱通常以催化量使用，但它们还可以以等摩尔量、过量使用或者任选用作溶剂。
在本发明方法的一个实施方案中，使用相转移催化剂。它们对本领域熟练技术人员是已知的[参见WO 2006/111583]。通常有用的是四烷基-或四芳基铵和-
Figure BDA0000046514030000041
卤化物、四(二烷基-或二芳基氨基)
Figure BDA0000046514030000042
卤化物和烷基胍
Figure BDA0000046514030000043
卤化物衍生物。
反应物通常以等摩尔量相互反应。对产率可能有利的是基于III以过量使用II。
在本发明方法的一个实施方案中，所用式II化合物为氨(R1＝H)。
在本发明方法的另一优选实施方案中，所用式II化合物为C1-C4烷基胺。
式III化合物例如可以由式III.1的α-氨基酸衍生物与式III.2的α-卤代乙酸衍生物反应而得到，其中各变量如下：X为卤素，优选氯，Y为卤素或C1-C4烷氧基，优选C1-C4烷氧基如甲氧基或乙氧基，尤其是乙氧基，且Y’为卤素或C1-C4烷氧基，优选卤素，尤其是氯。优选的化合物III.2为氯乙酰氯。
Figure BDA0000046514030000044
该反应通常在-10℃至40℃，优选0-20℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱存在下进行[参见J.Org.Chem.2004，69(5)；1542-47]。
合适的溶剂是水，脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、
Figure BDA0000046514030000051
卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二
Figure BDA0000046514030000052
烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，以及DMSO、环丁砜、DMF、DMA、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、DMI、DMPU、TMI、环状脲，更优选水与所述溶剂的混合物，尤其是水与芳族烃类如甲苯的混合物。还可以使用所述溶剂的混合物。
有用的碱通常包括无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺。特别优选碱金属和碱土金属氢氧化物，如NaOH、KOH和Ca(OH)2。
碱通常以催化量使用；它们优选以等摩尔量、过量使用或任选用作溶剂。
在本发明方法的一个实施方案中，使用相转移催化剂。它们对本领域熟练技术人员而言是已知的。WO 2006/111583中所提到的那些通常是有用的。出于实际原因，优选四烷基-或四芳基铵和-
Figure BDA0000046514030000053
卤化物，四(二烷基-或二芳基氨基)
Figure BDA0000046514030000054
卤化物和烷基胍
Figure BDA0000046514030000055
卤化物衍生物。
反应物通常以等摩尔量相互反应。对产率可能有利的是基于III.1过量使用III.2。
在本发明方法的优选实施方案中，式I化合物以一步法由化合物III.1制备，后者首先用化合物III.2酰化，并使所得化合物III不经分离而与胺II反应。
获得其中R2为氢的式III.1化合物的容易途径包括使式III.3a的N-保护的氨基酸衍生物与其中X为卤素，优选氯或溴，尤其是溴的式III.4的卤化物反应。在该方法的另一实施方案中，使用式III.4的氯化物，例如苄基氯。在式III.3a中，各变量各自如对式III所定义且PG为可酸消去的保护基团，例如芳族醛或酮(参见Green，Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley-Interscience，New York，1999)。出于实际原因，作为保护基团PG优选苯乙酮、苯甲醛、二苯甲酮和新戊醛，尤其是苯甲醛，且Y优选为烷氧基。酸化消去该保护基团并释放化合物III.1。
Figure BDA0000046514030000061
其中R2不为氢的式III.1化合物可以经由类似反应顺序得到；当然将氮用其他一价保护基团封闭(参见Green，Wuts，同上)，例如用Boc、Fmoc、Cbz、乙酰基、新戊酰基、三氟乙酰基或苄基保护基团封闭。保护基团的引入和消去为本领域熟练技术人员熟知。
Figure BDA0000046514030000062
III.3a(或III.3”)与III.4的反应通常在-10℃至40℃，优选0-20℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱存在下进行[参见Synth.Commun.2005，35(8)，1129-34]。
合适的溶剂是水，脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、
Figure BDA0000046514030000063
卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二
Figure BDA0000046514030000064
烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及DMSO、环丁砜、DMF、DMA、NMP、DMI、DMPU、TMI、环状脲；特别优选芳族烃类和卤代烃类，如甲苯、乙苯和氯苯。还可以使用所述溶剂的混合物。
有用的碱通常包括无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，有机金属化合物，尤其是碱金属烷基化物如甲基锂、丁基锂和苯基锂，烷基卤化镁如甲基氯化镁，以及碱金属和碱土金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺。特别优选碱金属和碱土金属氢氧化物、碱金属和碱土金属碳酸盐以及叔胺。
碱通常以等摩尔量使用，但还可以过量使用或任选用作溶剂。
反应物通常以等摩尔量相互反应。对产率可能有利的是基于III.3a或III.3a”以过量使用III.4。
适合消去保护基团的酸例如为无机酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和高氯酸，路易斯酸如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸。优选无机酸，芳族磺酸，尤其是硫酸和盐酸。
酸通常以催化量使用，但它们还可以以等摩尔量、过量使用或任选用作溶剂。
在本发明方法的一个实施方案中，得到哌嗪二酮环的环化使用其中R2为氢的式III化合物进行。这得到式I’化合物。氢以外的基团R2的引入此时可以在式I阶段进行。
Figure BDA0000046514030000071
将I’烷基化成其中R2为烷基、链烯基或炔基的式I化合物通常在0-120℃，优选20-80℃的温度下在惰性有机溶剂中在碱存在下使用其中X为可亲核消去的基团如卤素或烷基硫酸酯的烷基化剂R2-X进行[参见Bioorg.Med Chem.Lett.2001，11(19)，2647-9]。优选的烷基化剂是硫酸二烷基酯、碳酸二烷基酯、烷基氯和烷基溴，优选硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲基氯和甲基溴。
合适的溶剂是水，脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、
Figure BDA0000046514030000081
卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二
Figure BDA0000046514030000082
烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、NMP、DMI、DMPU、TMI、环状脲。优选偶极非质子溶剂如DMF、NMP、DMI和二甲基乙酰胺。
有用的碱通常包括无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，有机金属化合物，尤其是碱金属烷基化物如甲基锂、丁基锂和苯基锂，烷基卤化镁如甲基氯化镁，以及碱金属和碱土金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺。特别优选碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾，以及碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙。
碱通常以催化量使用，但它们还可以以等摩尔量、过量使用或任选用作溶剂。
将化合物I’酰化成其中R2为烷基羰基的式I化合物通常在50-220℃，优选100-180℃的温度下在本体中或在惰性有机溶剂中在碱或催化剂存在下进行[参见THL 1995，36(24)，4295-8]。
合适的溶剂是脂族烃类如戊烷、己烷、环己烷和石油醚，芳族烃类如甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、
Figure BDA0000046514030000091
，卤代烃类如二氯甲烷、氯仿和氯苯、二氯苯、三氟甲苯，醚类如乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、环戊基甲基醚、二
Figure BDA0000046514030000092
烷、茴香醚和THF，腈类如乙腈和丙腈，酮类如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮和叔丁基甲基酮，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇，以及DMSO、环丁砜、DMF、DMA、NMP、DMI、DMPU、TMI、环状脲，更优选DMF、NMP和DMA。在另一优选实施方案中，酰化在过量酰化剂存在下无溶剂地进行。还可以使用所述溶剂的混合物。
有用的碱通常包括无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属乙酸盐如乙酸锂、乙酸钠、乙酸钾和乙酸钙，碱金属和碱土金属氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨化物如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸锂、碳酸钾和碳酸钙，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠，还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三丁胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺。特别优选乙酸钠和乙酸钾。
碱通常以催化量使用，但它们还可以以等摩尔量、过量使用或任选用作溶剂。
所用酸性催化剂为无机酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和高氯酸，路易斯酸如三氟化硼、三氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)，以及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸和三氟乙酸。优选三氟化硼、氯化铁(III)、氯化锡(IV)、氯化钛(IV)和氯化锌(II)、甲苯磺酸、苯磺酸、三氟乙酸，尤其是三氟化硼、氯化铁(III)、甲苯磺酸、三氟乙酸。
酸通常以催化量使用，但它们还可以以等摩尔量、过量使用或任选用作溶剂。
反应物通常以等摩尔量相互反应。对产率可能有利的是基于I’以过量使用R2-X。
在制备其中R1和R2相同的哌嗪二酮的本发明方法的另一实施方案中，使氨(式II，其中R1＝H)与其中R2为氢的式III化合物反应而得到式I”的哌嗪二酮。当需要氢以外的基团R1和R2时，它们可以在式I的阶段引入。
在烷基化剂R1-X或R2-X中，X为可亲核消去的基团如卤素或烷基硫酸酯。优选的烷基化剂是硫酸二烷基酯、碳酸二烷基酯、烷基氯和烷基溴，优选硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、甲基氯和甲基溴。
在酰化剂R1-X或R2-X中，X为可亲核消去的基团如卤素和R1-OH或R2-OH。优选的酰化剂是羧酸酐和碳酰氯，优选乙酸酐和乙酰氯。
更优选R1和R2在本发明方法的该实施方案中各自优选为烷基羰基如乙酰基，或烷基如甲基、乙基、烯丙基、炔丙基和甲基炔丙基，尤其是甲基和乙酰基。
Figure BDA0000046514030000101
化合物I”的烷基化或酰化通常在上面对化合物I’的类似反应所述条件下进行。
反应物通常以等摩尔量相互反应。对产率可能有利的是基于I”以过量使用R1-X或R2-X。
通常对反应混合物进行后处理，例如通过与水混合物，分离各相并任选层析提纯粗产物。一些中间体和终产物以无色或浅棕色粘稠油形式得到，在减压和温和升高的温度下从中除去挥发性级分或提纯。当中间体和终产物以固体得到时，提纯也可以通过重结晶或浸煮进行。
某些制备化合物I所需原料可市购或者在文献中已知，或者它们可以根据文献制备。
当各化合物I不能通过上述途径得到时，它们可以通过衍生其他化合物I而制备。
在本发明方法中，优选使用式III.1的天然α-氨基酸或其烷基酯。更具体而言，下列氨基酸可以用作式III.1化合物：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸(aspartin)、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
优选的式III.1化合物是上述氨基酸的烷基酯，尤其是甲基酯或乙基酯。
在上式中所给符号的定义中，使用通常代表下列取代基的集合性术语：
卤素：氟、氯、溴和碘；
烷基：具有1-4、1-6、1-8或1-10个碳原子的饱和直链或支化烃基，例如C1-C6烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
卤代烷基：具有1-2、1-4或1-6个碳原子的直链或支化烷基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被上述卤原子替代：尤其是C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、五氟乙基或1，1，1-三氟丙-2-基；1，1，2，2-四氟乙基、2，2，2-三氯乙基、1，1，1，2，3，3-六氟异丙基、1，1，2，3，3，3-六氟异丙基、2-氯-1，1，2-三氟乙基和七氟异丙基；
链烯基：具有2-4、2-6、2-8或2-10个碳原子和一个或两个在任意位置的双键的不饱和直链或支化烃基，例如C2-C6链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基、1，2-二甲基-2-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-1-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、1，3-二甲基-3-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、3，3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1，1，2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基；
卤代链烯基：具有2-10个碳原子和一个或两个在任意位置的双键的不饱和直链或支化烃基(如上所述)，其中这些基团中的部分或所有氢原子可以被上述卤原子，尤其是氟、氯和溴替代；
炔基：具有2-4、2-6、2-8或2-10个碳原子和一个或两个在任意位置的叁键的直链或支化烃基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1，1-二甲基-2-丁炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、1，2-二甲基-3-丁炔基、2，2-二甲基-3-丁炔基、3，3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基；
环烷基：具有3-6或3-8个碳环成员的单环或双环饱和烃基，例如C3-C8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
包含1-4个选自O、N和S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族杂环：
-包含1-3个氮原子和/或1个氧或硫原子或1或2个氧和/或硫原子的5或6员杂环基，例如2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、3-异唑烷基、4-异唑烷基、5-异
Figure BDA0000046514030000133
唑烷基、3-异噻唑烷基、4-异噻唑烷基、5-异噻唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-
Figure BDA0000046514030000134
唑烷基、4-
Figure BDA0000046514030000135
唑烷基、5-
Figure BDA0000046514030000136
唑烷基、2-噻唑烷基、4-噻唑烷基、5-噻唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、2-吡咯啉-2-基、2-吡咯啉-3-基、3-吡咯啉-2-基、3-吡咯啉-3-基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1，3-二
Figure BDA0000046514030000137
烷-5-基、2-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、2-四氢噻吩基、3-六氢哒嗪基、4-六氢哒嗪基、2-六氢嘧啶基，4-六氢嘧啶基，5-六氢嘧啶基和2-哌嗪基；
-包含1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个硫或氧原子的5员杂芳基：除了碳原子外还可以包含1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5员杂芳基，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-
Figure BDA0000046514030000138
唑基、4-
Figure BDA0000046514030000139
唑基、5-
Figure BDA00000465140300001310
唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和1，3，4-三唑-2-基；
-包含1-3个或1-4个氮原子的6员杂芳基：除了碳原子外还可以包含1-3个或1-4个氮原子作为环成员的6员杂芳基，例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基和2-吡嗪基。
中间体的优选实施方案就各变量而言对应于式I的基团的那些。
对于式I的哌嗪二酮的应用，特别优选取代基的下列定义，尤其在每种情况下单独或组合：
优选的化合物I是其中R1为氢或甲基或乙基，尤其是甲基的那些。
同样优选其中R2为C1-C4烷基，尤其是甲基的化合物I。
特别优选其中R3为C1-C4烷基，尤其是甲基的化合物I。
额外优选如下的式I化合物，其中R4为苯基-C1-C4烷基，尤其是苄基，其中该环被1-5个，尤其是1-3个基团Ra取代，以及Ra为卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、O-C(O)R11、苯氧基和苄氧基，所述环状基团可以被基团如卤素、CN、NO2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基取代；R11为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8烷基。
在另一实施方案中，R4为未被取代的苄基。
本发明方法的特别优选实施方案涉及由式I.A所包括的式I化合物的制备：
Figure BDA0000046514030000141
其中
R1、R2、R3、R4、R5各自独立为氢和C1-C4烷基，以及
R41、R42各自为氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基，其中所述基团被卤素、
OH、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基取代，
Ra为卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、O-(O)R11、苯氧基和苄氧基，其中环状基团可以被基团如卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基取代；
R11为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基；
n为0、1、2、3、4或5。
合成实施例
通过适当改变起始化合物，利用在下列合成实施例中再现的方法得到其他化合物I。
制备式III.1的N-保护化合物
实施例1：2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸乙酯
将353.3g丙氨酸乙酯盐酸盐和150g苯甲醛悬浮于2L CH2Cl2中，然后在0℃下与232.7g三乙胺滴加混合。将该悬浮液温热至20-25℃并再搅拌5小时。滤出沉淀，用CH2Cl2洗涤并丢弃。有机相用水洗涤，干燥并除去溶剂。得到632.7g标题化合物。
纯度：97％(GC)；产率：92.2％。
1H NMR(CDCl3)：1.3ppm(t，3H，CH3)；1.55ppm(s，3H，CH3)；4.15ppm(d，1H，CH)；4.2ppm(m，2H，OCH2)；7.4ppm(m，3H，芳族H)；7.8ppm(m，2H，芳族H)；8.3ppm(s，1H，CH＝N)。
实施例2：2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸乙酯
将75g丙氨酸乙酯盐酸盐和52.8g苯甲醛悬浮于400ml甲苯中，然后在0℃下与195.2g 10％NaOH滴加混合。将该悬浮液温热至20-25℃并再搅拌5小时。除去水相并用水洗涤有机相。真空蒸除溶剂。得到91.2g标题化合物。
纯度：82.5％(GC)；产率：75％。
将R 4 引入式III.1化合物中
实施例3：2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
首先在N2气氛下将173.6g二异丙胺加入2L四氢呋喃(THF)中，然后在-55℃下与688ml 2.5M正丁基锂(n-BuLi)的己烷溶液混合。
首先在-60℃下向第二反应器中加入330g在500ml THF中的2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸乙酯，然后在1小时内在该温度下供入前一段落所述新制备的二异丙基氨基锂(LDA)溶液。在搅拌20分钟之后，在40分钟内加入266.8g苄基溴。在70分钟内将反应混合物温热至15℃并在冷却下与1.5L 10％HCl混合。在搅拌1小时后，加入2L甲基叔丁基醚(MTBE)，分离各相并将有机相用5％HCl萃取。将有机相丢弃。在冷却的同时将合并的水相用40％NaOH碱化，然后用MTBE萃取。在用饱和NaCl溶液洗涤之后，从合并的有机相中除去溶剂。266.8g标题化合物维持黄色油形式。纯度：94.8％(GC)；产率：78.2％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.2ppm(t，3H，CH3)；1.25ppm(s，3H，CH3)；1.8ppm(s，2H，NH2；宽)，2.3ppm(d，1H，CH)，2.4ppm(d，1H，CH)，4.05ppm(t，3H，CH3)；7.15ppm(d，2H，芳族H)；7.2ppm(m，3H，芳族H)。
实施例4：2-氨基-2-甲基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯
首先在N2气氛下将53.3g二异丙胺加入1L THF中，然后在-55℃下与211ml 2.5M n-BuLi的己烷溶液混合。
首先在-60℃下向第二反应器中加入97.5g在500ml THF中的2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸甲酯，然后在1小时内在该温度下供入前一段落所述新制备的LDA溶液。在搅拌20分钟之后，在40分钟内加入99.6g 3-氟苄基溴。在70分钟内将反应混合物温热至15℃并在冷却下加入1.5L 10％HCl。在搅拌1小时后，加入2L MTBE，分离各相并将有机相用5％HCl萃取。将有机相丢弃。在冷却的同时将合并的水相用40％NaOH碱化，然后用MTBE萃取。在用饱和NaCl溶液洗涤之后，从合并的有机相中除去溶剂。75.5g标题化合物以黄色油形式留下。纯度：90％(GC)；产率：67.3％。1H NMR(CDCl3)：1.4ppm(s，3H，CH3)；1.65ppm(s，2H，NH2；宽)，2.8ppm(d，1H，CH)，3.15ppm(d，1H，CH)，3.75ppm(s，3H，OCH3)；6.85ppm(m，1H，芳族H)；6.9ppm(m，1H，芳族H)；7.25ppm(m，1H，芳族H)。
实施例5：2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
首先在0℃下将100g 2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸乙酯和80.8g苄基溴加入1L甲苯中，然后在该温度下加入33.8g NaOC2H5。在加热到20-25℃之后，将反应混合物搅拌约15小时。然后将该混合物用250ml 10％HCl酸化并搅拌30分钟。取出有机相并用5％HCl萃取。合并的水相用40％NaOH碱化并用甲苯萃取，合并的有机相用水洗涤，然后减压蒸除溶剂。61.2g标题化合物维持浅色油形式。纯度：88.2％(GC)；产率：55.1％。
实施例6：2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
首先在-10℃下将5g 2-(1-苯基亚甲基)氨基丙酸乙酯和4g苄基溴加入50ml THF中，然后在该温度下加入1.74g KOCH3。在搅拌40分钟之后，将反应混合物加热到20-25℃并再搅拌30分钟。然后将该混合物用10％HCl酸化并搅拌30分钟。取出有机相并用5％HCl萃取。合并的水相用40％NaOH碱化并用MTBE萃取，合并的有机相用水洗涤并除去溶剂。
3.1g标题化合物以浅色油形式留下。纯度：67.6％(GC)的乙基酯和20.4％的甲基酯；产率：56.7％。
由III.1制备式III化合物
实施例7：2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
首先在5℃下将190g 88％2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯和1.2g四丁基氯化铵加入1000ml甲苯中，加入387.2g 10％NaOH，然后在5-7℃下滴加109.3g氯乙酰氯。将反应混合物在10℃下搅拌1小时并在20-25℃下搅拌1小时，然后与水混合。取出有机相，将水相用甲苯萃取，合并的有机相用水洗涤并减压蒸除溶剂。232.5g标题化合物以黄色油形式留下。纯度：90％(GC)；产率：91.5％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.2ppm(t，3H，CH3)；1.25ppm(s，3H，CH3)；3.0ppm(d，1H，CH)；3.3ppm(d，1H，CH)；4.1ppm(t，4H，CH2O；CH2Cl)；7.1ppm(d，2H，芳族H)；7.25ppm(m，3H，芳族H)；8.4ppm(s，1H，NH)。
实施例8：2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯
首先在5℃下将50g 75％2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯加入200ml甲苯中，加入87g 10％NaOH，然后在5-7℃下滴加24g氯乙酰氯。将反应混合物在10℃下搅拌1小时并在20-25℃下搅拌1小时，然后用NaOH碱化，取出有机相，将水相用甲苯萃取，合并的有机相用水洗涤并减压蒸除溶剂。54g标题化合物以黄色油形式留下。纯度：89％(GC)；产率：94％。
实施例9：2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-(氟苯基)丙酸甲酯
首先在5℃下将70g 90％2-氨基-2-甲基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯和0.3g四丁基氯化铵加入300ml甲苯中，加入325g 10％NaOH，然后在5-7℃下滴加37.5氯乙酰氯。将反应混合物在10℃下搅拌1小时并在20-25℃下搅拌1小时，然后与500ml水混合。取出有机相，将水相用200ml甲苯萃取三次，合并的有机相用水洗涤并减压蒸除溶剂。70g标题化合物维持黄色油形式。纯度：80％(GC)；产率：66.4％。
1H NMR(DMSO-d6)：3.2ppm(d，1H，CH)；3.6ppm(d，1H，CH)；3.8ppm(s，3H，OCH3)；4.0ppm(s，2H，CH2Cl)；6.75ppm(d，1H，芳族H)；6.75ppm(d，1H，芳族H)；6.8ppm(d，1H，芳族H)；7.25ppm(d，1H，芳族H)。
实施例10：2-(2-氯乙酰氨基)丙酸乙酯
将62.1g丙氨酸乙酯盐酸盐溶于160ml水中。借助冰浴将该溶液冷却并与79.9g NaHCO3分几次混合。将反应混合物与66.9g氯乙酰氯在140ml甲苯中的溶液滴加混合，然后在20-25℃下剧烈搅拌3小时。相分离之后，将水相用甲苯萃取。从合并的有机相除去溶剂。以无色油得到82.3g标题化合物。纯度：90％；产率：96％。
1H NMR(CDCl3)：1.32(t，3H，CH3)；1.47(d，3H，CH3)；4.10(s，2H，CH2Cl)；4.24(q，2H，CH2)；4.59(quin，1H，CH)；7.25(br，1H，NH)。
由II和III制备式I化合物
实施例11：3-苄基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将10g 2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯溶于50ml乙醇和100ml 25％NH3水溶液中并在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃并与50ml水混合；滤出沉淀。残余物用水洗涤并干燥。将母液浓缩2/3并在0℃下结晶。分离的标题化合物总量为6.8g。纯度：90％(NMR)。产率：88.4％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.4ppm(t，3H，CH3)；2.5ppm(d，1H，CH)；2.7ppm(d，1H，CH)；3.1ppm(d，1H，CH)；3.35ppm(d，1H，CH)；7.15ppm(d，2H，芳族H)；7.3ppm(m，3H，芳族H)；7.8ppm(s，1H，NH)；8.25ppm(s，1H，NH)。
实施例12：3-苄基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将11g 2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯和1g四丁基溴化铵溶于20ml甲苯和90ml 25％NH3水溶液中并在118℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃并与50ml水混合；滤出沉淀。残余物用水洗涤并干燥。分离的标题化合物总量为6.9g。纯度：98％(NMR)。产率：89.3％。
实施例13：3-苄基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将11g 2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯溶于60ml 25％NH3水溶液中并在118℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃并与50ml水混合；滤出沉淀。残余物用水洗涤并干燥。6.3g。纯度：98％(NMR)。产率：81％。
实施例14：3-(3-氟苄基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将69g(217mmol)2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯溶于250ml甲醇和500ml 25％NH3水溶液中并在50℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到0℃并与50ml水混合。滤出沉淀，然后用水洗涤并干燥。分离的标题化合物量为42g。纯度：98％(NMR)。产率：80.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.4ppm(s，3H，CH3)；2.5ppm(s，3H，CH3)；2.7ppm(d，1H，CH)；2.8ppm(d，1H，CH)；3.1ppm(d，1H，CH)；3.35ppm(s，3H，CH3)；3.5ppm(d，1H，CH)；6.95ppm(m，1H，芳族H)；7.0ppm(m，1H，芳族H)；7.1ppm(m，1H，芳族H)；7.3ppm(m，1H，芳族H)；7.9ppm(s，1H，NH)；8.3ppm(s，1H，NH)。
实施例15：3-苄基-1，3-二甲基哌嗪-2，5-二酮
将323g 90％2-(2-氯乙酰氨基)-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯溶于700ml乙醇和239g(3.08mol)40％甲基胺水溶液中并在55℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩至干并由甲苯重结晶残余物。固体用水洗涤并减压干燥。将母液在减压下蒸除2/3并在0℃下结晶。分离出205.5g标题化合物。纯度：95％(NMR)；产率：85％。
1H NMR(CDCl3)：1.6ppm(s，3H，CH3)；2.4ppm(d，1H，CH)；2.7ppm(s，3H，CH3)；2.75ppm(d，1H，CH)；3.3ppm(d，1H，CH)；3.4ppm(d，1H，CH)；7.2ppm(d，2H，芳族H)；7.3ppm(m，3H，芳族H)；8.0ppm(s，1H，NH)。
实施例16：3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将215.1g 2-(2-氯乙酰氨基)丙酸乙酯溶于1150ml乙醇中并与409g25％NH3水溶液混合。将反应混合物在70℃下搅拌5小时，然后冷却到20℃并滤出沉淀的固体。将母液浓缩至干，将残余物溶于少量水中并滤出剩余的沉淀。两个固体级分的的纯度＞98％(HPLC)。将它们合并并减压干燥。得到133.4g(95％产率)标题化合物，该化合物尽管存在少量残留水分，但仍可用于随后的乙酰化(实施例20)。
1H NMR(CDCl3/DMSO-d6)：1.44(d，3H，CH3)；3.87(s，2H，CH2)；3.94(q，1H，CH)；7.84(br，1H，NH)；8.02(br，1H，NH)。
实施例17：3-苄基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
首先在5℃下将11g 92％2-氨基-2-甲基-3-苯基丙酸乙酯和0.24g四丁基氯化铵加入100ml甲苯中，加入19.1g 10％NaOH，然后在5-7℃下滴加6.47g氯乙酰氯。将反应混合物在10℃下搅拌1小时并在20-25℃下搅拌1小时，用NaOH调节至pH 12并计量加入2g氯乙酰氯。然后加入100ml25％NH3水溶液和150ml乙醇并将反应混合物在50℃下搅拌48小时，然后冷却到0℃并过滤。用水洗涤之后，将残余物干燥。分离的标题化合物量为6.8g。纯度为98％(NMR)。产率：在两个合成步骤上为89.2％。
将R 1 /R 2 引入式I化合物中
实施例18：1，4-二乙酰基-3-苄基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
首先将205.2g 3-苄基-1，3-二甲基哌嗪-2，5-二酮加入1700g乙酸酐中，然后加热到155℃。在24小时内除去1000g馏出液。然后减压蒸除残留乙酸酐。以晶体物质得到245g标题化合物。纯度：90％(NMR)。产率：95％。1H NMR(CDCl3)：1.85ppm(s，3H，CH3)；2.3ppm(d，1H，CH)；2.45ppm(s，3H，CH3)；2.55ppm(s，3H，CH3)；3.3ppm(d，1H，CH)；3.85ppm(d，1H，CH)；4.2ppm(d，1H，CH)；7.05ppm(d，2H，芳族H)；7.25ppm(m，3H，芳族H)。
实施例19：1，4-二乙酰基-3-(3-氟苄基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
首先将42g 3-(3-氟苄基)-3-甲基哌嗪-2，5-二酮加入800g乙酸酐中，然后加热到155℃。在24小时内除去1000g馏出液。然后减压蒸除残留乙酸酐。以晶体物质得到42g标题化合物。纯度：87％(NMR)；产率：71.3％。
1H NMR(DMSO-d6)：1.85ppm(s，3H，CH3)；2.45ppm(s，3H，CH3)；2.55ppm(s，3H，CH3)；2.7ppm(d，1H，CH)；2.35ppm(d，1H，CH)；3.8ppm(d，1H，CH)；4.25ppm(d，1H，CH)；6.8ppm(m，1H，芳族H)；6.85ppm(m，1H，芳族H)；7.0ppm(m，1H，芳族H)；7.25ppm(s，1H，芳族H)。
实施例20：4-乙酰基-3-苄基-1，3-二甲基哌嗪-2，5-二酮
首先将205.2g 3-苄基-1，3-二甲基哌嗪-2，5-二酮加入1700g乙酸酐中，然后加热到155℃。在24小时内除去1000g馏出液。然后减压蒸除残留乙酸酐。以晶体物质得到245g标题化合物。纯度：90％(NMR)；产率：95％。1H NMR(DMSO-d6)：1.8ppm(s，3H，CH3)；2.15ppm(d，1H，CH)；2.5ppm(s，3H，CH3)；2.75ppm(s，3H，CH3)；3.2ppm(d，1H，CH)；3.45ppm(d，1H，CH)；3.75ppm(d，1H，CH)；7.1ppm(d，2H，芳族H)；7.3ppm(m，3H，芳族H)。
实施例21：N，N’-二乙酰基-3-甲基哌嗪-2，5-二酮
将2.5g 3-甲基哌嗪-2，5-二酮(来自实施例15)溶于50ml乙酸酐中并回流4小时，然后减压除去过量的乙酸酐。将残余物溶于CH2Cl2中并将该溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤。除去溶剂之后以无色固体得到3.3g标题化合物。HPLC纯度：＞98％；产率：80％。
1H NMR(CDCl3)：1.55(d，3H，CH3)；2.57(s，3H，COCH3)；2.59(s，3H，COCH3)；4.05(d，1H，CH2)；5.14(d，1H，CH2)；5.26(q，1H，CH)。

Claims (12)

1.一种制备式I的哌嗪二酮衍生物的方法：
Figure FDA0000046514020000011
其中
R1为氢、C1-C8烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基和C1-C8烷基羰基，
R2为氢、C1-C6烷基、C3-C4链烯基、C3-C4炔基和C(＝O)R11，
R11为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基；
R3、R4各自独立地为氢、C1-C8烷基和C1-C8卤代烷基，其中所述基团可以被卤素、OH、CN、NO2、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、O-C(O)R12、苯基、苯氧基和苄氧基取代，所述环状基团可以未被取代或被1-5个基团Ra取代，
Ra为卤素、CN、NO2、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C2-C4链烯基、C1-C8烷氧基和C1-C8卤代烷氧基；
R12为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；
该方法包括使式II的胺：
H2N-R1       II
其中R1为氢和可以任选被取代的C1-C8烷基，
与式III的N-酰化氨基酸衍生物在碱性条件下在含水溶剂中反应：
其中
X为卤素，
Y为卤素、C1-C6烷氧基或可以未被取代或被基团Ra部分或完全取代的苯氧基，和
R2、R3和R4各自如开头所定义。
2.根据权利要求1的方法，其中式III化合物通过使式III.1的氨基酸衍生物：
其中R2、R3和R4各自如权利要求1所定义，和
Y为卤素或C1-C4烷氧基，
与式III.2的α-卤代乙酸衍生物反应而制备：
Figure FDA0000046514020000022
其中
X为卤素，和
Y’为卤素或C1-C4烷氧基。
3.根据权利要求2的方法，其中式I化合物的制备以一步法进行而不分离式III化合物。
4.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式III或III.1中的Y为C1-C4烷氧基。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式III.2中的Y’为卤素。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R2为氢。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，用于制备对应于式I”的式I哌嗪二酮衍生物：
Figure FDA0000046514020000023
8.一种制备其中R1和R2相同的式I的哌嗪二酮衍生物的方法，包括使根据权利要求7得到的式1”化合物与其中X为卤素的烷基化剂或酰化剂R1-X或R2-X反应。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R3为C1-C4烷基。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R4为任选取代的苄基。
11.由根据前述权利要求的方法制备的式I化合物作为中间体的用途。
12.根据权利要求11的用途，用于制备式IV的活性成分：
Figure FDA0000046514020000031
其中
Figure FDA0000046514020000032
为单键或双键，
A为任选取代的单环或双环碳芳环或杂芳环，
R1-R3各自独立地如权利要求1所定义，
R5具有对R1-R3所给定义之一，
R41、R42各自为氢、C1-C8烷基和C1-C8烷氧基，其中所述基团被卤素、OH、CN、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基取代，
Ra为卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、O-C(O)R12、苯氧基和苄氧基，所述环状基团可以被1-5个基团Ra如卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷基取代；
R12为C1-C8烷基、C3-C8链烯基、C3-C8炔基和C3-C8环烷基；n为0、1、2、3、4或5。
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