SK121897A3 - Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine - Google Patents
Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine Download PDFInfo
- Publication number
- SK121897A3 SK121897A3 SK1218-97A SK121897A SK121897A3 SK 121897 A3 SK121897 A3 SK 121897A3 SK 121897 A SK121897 A SK 121897A SK 121897 A3 SK121897 A3 SK 121897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- methylthienobenzodiazepine
- crystalline form
- olanzapine
- tablets
- disorders
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
KRYŠTALICKÁ FORMA II 2-METYLTIENOBENZODIAZEPÍNU, SPÔSOB JEJ PRÍPRAVY A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK, KTORÝ JU OBSAHUJE
Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalickej formy II 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)10H- tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepínu, označovaného tu ako „olanzapín“ a najmä sa týka jeho novej kryštalickej formy, ako aj spôsobu jej prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti bola pripravená a charakterizovaná nová forma olanzapínu, ktorá má výrazné prednosti pred formou známou zo stavu techniky, čo je produkt popísaný v americkom patentovom spise číslo 5 229382 a ktorá sa výrazne odlišuje od tejto známej formy, ako dokladá rentgenová prášková difraktometria. Prvá forma olanzapínu (označovaná tu ako forma I) sa pripravuje spôsobom popísaným v americkom patentovom spise Číslo 5 229382, pričom je metastabilná a nie je vhodná na priemyselné využitie vo farmaceutickom priemysle. Podľa vynálezu však bola objavená druhá polymorfná forma olanzapínu, ktorá sa označuje ako forma II, ktorá je pripraviteľná vo vysoko čistom stave a je bez formy I a nečistôt, zapríčinených rozpúšťadlom napríklad vodou a acetonitrilom, ktorá je stála, farmaceutický elegantná, a preto vhodná na priemyselné využitie pri výrobe farmaceutických prostriedkov, napríklad tabletiek.
Olanzapín je veľmi sľubný pri ošetrovaní psychotických pacientov a v súčasnej dobe sa na ošetrovanie takýchto osôb používa. Avšak olanzapín, pripravený spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 229382 je spravidla sfarbený, čo je pre farmaceutické účely nežiaduce, najmä preto, že sa farba v priebehu času pri vystavení pôsobeniu ovzdušia, mení. Práve spracovanie uhlím pri spôsobe podľa uvedeného patentového spisu neodstraňuje celkom nežiaduce zafarbenie. Takéto farmaceutické prostriedky potom v priebehu času menia farbu, čo spôsobí zvláštne problémy práve v
30765^ prípade psychotických pacientov, pokiaľ sa zvolí forma podania, napríklad tabletiek, u ktorých je táto zmena farby zjavná. Preto je žiaduca väčšia čistota a odstránenie zložiek, ktoré sa na zmene farby podieľajú. Nová polymorfná forma podľa vynálezu je veľmi vhodná pre farmaceutické spracovanie a má žiaduce vlastnosti potrebné pre liek podávaný psychotickým pacientom. Má dostatočnú farebnú stálosť a je v podstate zbavená nežiaducich solvatačných činidiel, ako sú voda a acetonitril.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu, ktorá má obrazec rentgenovej práškovej difrakcie a nasledujúce interplanárne usporiadanie so vzdialenosťami d d
1,02689
0,85770
0,74721 ' t
0,71250
0,61459
0,60710
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,41410
0,39873
0,37206
0,35645
30765/7
0,35366
0,33828
0,32516
0,31340
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007
Ako typické príklady rentgenových difrakčných obrazcov pre formu II sa uvádzajú vzdialenosti d pre interpianárne usporiadanie a l/h predstavuje typické relatívne intenzity d l/h
1,02689 | 100,00 |
0,85770 | 7,96 |
0,74721 | 1,41 |
0,71250 | 6,50 |
0,61459 | 3,12 |
0,60710 | 5,12 |
0,54849 | 0,52 |
0,52181 | 6,86 |
0,51251 | 2,47 |
0,49874 | 7,41 |
0,47665 | 4,03 |
0,47158 | 6,80 |
0,44787 | 14,72 |
0,43307 | 1,48 |
0,42294 | 23,19 |
0,41410 | 11,28 |
0,39873 | 9,01 |
0,37206 | 14,04 |
0,35645 | 2,27 |
0,35366 | 4,85 |
0,33828 | 3,47 |
0,32516 | 1,25 |
0,31340 | 0,81 |
0,30848 | 0,45 |
0,30638 | 1,34 |
0,30111 | 3,51 |
0,28739 | 0,79 |
0,28102 | 1,47 |
0,27217 | 0,20 |
0,26432 | 1,26 |
0,26007 | 0,77 |
'Rentgenové difrakčné obrazce sa získali s použitím rentgenového práškového difraktometra Siemens D5000, ktorý má ako zdroj medené radiácie K« s vlnovou dĺžkou = 0,1541 nm.
Vynález sa teda týka v podstate čistej polymorfnej formy II olanzapínu.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, napríklad tabletiek, ktoré obsahujú formu II ako účinnú látku spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným excipientom. Takéto farmaceutické prostriedky sa používajú na ošetrovanie psychotických stavov ako miernych stavov úzkosti a gastrointestinálnych porúch.
Polymorfná forma, získaná spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 229382, sa tu označuje ako forma I, a má nasledujúci rentgenový difrakčný obrazec, získaný za použitia rentgenového práškového difraktometra Siemens D5000, pričom interplanárne usporiadanie charakterizujú nasledujúce hodnoty d:
3076S/T d
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,45330
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,29480
0,28172
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956
30765/Γ
Typický príklad rentgenového difrakčného obrazca pre formu I je ďalej uvedený, pričom hodnoty d znamenajú interplanárne usporiadanie a 1/h typické relatívne intenzity.
d | l/h |
0,99463 | 100,00 |
0,85579 | 15,18 |
0,82445 | 1,96 |
0,68862 | 14,73 |
0,63787 | 4,25 |
0,62439 | 5,21 |
0,55895 | 1,10 |
0,53055 | 0,95 |
0,49815 | 6,14 |
0,48333 | 68,37 |
0,47255 | 21,88 |
0,46286 , | 3,82 |
0,45330 | 17,83 |
0,44624 | 5,02 |
0,42915 | 9,19 |
0,42346 | 18,88 |
0,40855 | 17,29 |
0,38254 | 6,49 |
0,37489 | 10,64 |
0,36983 | 14,65 |
0,35817 | 3,04 |
0,35064 | 9,23 |
0,33392 | 4,67 |
0,32806 | 1,96 |
0,32138 | 2,52 |
0,31118 | 4,81 |
0,30507 | 1,96 |
0,29480 | 2,40 |
0,28172 | 2,89 |
3076S/T
0,27589 | 2,27 |
0,26597 | 1,86 |
0,26336 | 1,10 |
0,25956 | 1,73 |
Rentgenové difrakčné obrazce sa získali s použitím rentgenového práškového difraktometra, ktorý má ako zdroj medené radiácie K« s vlnovou dĺžkou = 0,1541 nm. Interplanárne hodnoty sú v stĺpcoch „d“ uvádzané v nanometroch. Typické relatívne intenzity sú v stĺpci „l/lr.
Nová forma olanzapínu podľa vynálezu sa obtiažne pripravuje v podstate čistej forme. Podľa vynálezu sa však zistilo, že v prípade, kedy sa olanzapín rozumnej vysokej čistoty, to znamená s technickou Čistotou (t. j. olanzapín obsahujúci hmotnostne menej ako približne 5 % nežiaducich látok a s výhodou menej ako približne 1 % nežiaducich látok podľa príkladu 1), rozpustí v etylacetáte za bezvodých podmienok, môže kryštalická forma II vykryštalizovať z roztoku v podstate čistej forme, to znamená bez nežiaduceho
J polymorfu alebo solvátov, ako sú solváty s vodou alebo s acetóniírilom. Bezvodé podmienky znamenajú obsah menej ako 1 % vody v etylacetáte.
Pri príprave formy II podľa vynálezu sa technický olanzapín môže rozpúšťať v etylacetáte za miešania akýmkoľvek spôsobom. Kryštalizácia zo získaného roztoku sa môže vykonávať akýmkoľvek spôsobom, ako je napríklad naočkovanie, rýchle ochladenie a trenie sklenenou tyčinkou po stene nádoby.
Výrazom „v podstate čistý“ v súvislosti s formou II sa mieni, že forma II obsahuje menej ako hmotnostne približne 5 % formy I, s výhodou menej ako hmotnostne približne 1 % formy I. Ďalej sa výrazom „v podstate čistý“ v súvislosti s formou II myslí, že forma II obsahuje menej ako hmotnostne približne 0,5 % príbuzných látok, pričom sa „príbuznými látkami“ chápu nežiaduce chemické nečistoty alebo zvyšky rozpúšťadla alebo vody. Obzvlášť „v podstate čistá“ forma II má obsahovať menej ako hmotnostne približne 0,05 % acetonitrilu, predovšetkým menej ako hmotnostne približne 0,005 % acetonitrilu. Okrem toho polymorf podľa vynálezu má obsahovať menej ako hmotnostne 0,5 % pridruženej vody.
30765/Γ
S výhodou nový polymorf podľa vynálezu je bez rozpúšťadiel a je napríklad vo forme anhydrátu.
Farmaceutický prostriedok, obsahujúci formu II, má obsahovať menej ako hmotnostné 10 % formy I a predovšetkým menej ako hmotnostné 5 % formy I.
Olanzapín má užitočnú pôsobnosť na centrálny nervový systém. Táto účinnosť je preukázaná dobre známymi testami, popísanými v hore uvedenom americkom patentovom spise číslo 5 229382. Forma II podľa vynálezu prejavuje rovnaký profil receptorovej aktivity a rovnakú farmaceutickú použiteľnosť ako olanzapín popísaný v hore uvedenom americkom patentovom spise číslo 5 229382. Forma II podľa vynálezu je preto vhodná na ošetrovanie schizofrénie, porúch schizofrenického charakteru, psychóz, miernych stavov úzkosti a porúch funkcie čriev.
Forma II je účinná v širokom rozsahu dávok, pričom veľkosť dávky závisí od ošetrovaného stavu. Napríklad na ošetrovanie dospelých ľudí sa používajú dávky približne 0,25 až 50 mg, s výhodou í, až 30 mg a predovšetkým 1 až 20 mg za deň. Normálne je dostatočné podávanie raz denne, dávka sa však môže podávať tiež rozdelene. Na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému je vhodná dávka 1 až 30 mg, predovšetkým
2,5 až 20 mg/deň.
Forma II podľa vynálezu sa spravidla podáva orálne a pre tento účel sa spracováva na farmaceutický prostriedok.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje formu II ako účinnú látku spolu s farmaceutický vhodným nosičom. Pre výrobu farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa používajú známe spôsoby. Napríklad sa účinná látka mieša s nosičom alebo sa riedi nosičom alebo sa zapuzdruje v nosiči, ktorým môže byť kapsula, vrecko, papier alebo iný obal. Pokiaľ je nosič zároveň riedidlo, môže to byť pevný, polopevný alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako nosič, excipient alebo prostredie pre účinnú látku. Účinná látka môže byť adsorbovaná na gränulovanom pevnom nosiči napríklad vo vrecku. Ako príklady vhodných nosičov sa uvádzajú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, agátová živica, fosforečnan vápenatý, algináty,
30765ST tragakant, želatína, sirup, metylcelulóza, metylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastenec, stearát horečnatý a minerálny olej. Prostriedky podľa vynálezu môžu byť formulované tak, aby okamžite, oneskorene alebo odložené uvoľňovali účinnú látku po podávaní ošetrovanému jedincovi. Takéto rýchlo uvoľňujúce formy sú popísané napríklad v amerických patentových spisoch číslo 5 079018, 5 039540, 4 305502, 4 758598 a 4 371516.
V závislosti od spôsobu podania sa môžu prostriedky podľa vynálezu na ošetrovanie centrálneho nervového systému formulovať ako tabletky, kapsule, gély alebo suspenzie pre transdermálne uvoľňovanie, suspenzie alebo elixíry pre orálne podanie alebo ako čipky. S výhodou sa prostriedky formulujú v jednotkovej dávkovacej forme, pričom každá dávka obsahuje 0,25 až 100 mg, spravidla 1 až 30 mg účinnej látky. Pokiaľ je žiaduce oneskorené uvoľňovanie, obsahuje jednotková dávkovacia forma 0,25 až 200 mg účinnej látky. Výhodné prostriedky podľa vynálezu sú kapsule alebo tabletky obsahujúce 0,25 až 75 mg alebo 1 až 30 mg účinnej látky spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Východiskové látky pre účinnú látku podľa vynálezu sa pripravujú rôznymi spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Materiály používané ako východiskové látky pri spôsobe podľa vynálezu sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý všeobecne popísal Chakrabarti (americký patentový spis číslo 5 229382).
Nasledujúce príklady praktického vyhotovenia vynález bližšie objasňujú, nijako ho však neobmedzujú. Percentá sa chápu ako hmotnostné, ak nie je uvedené inak.
Zlúčeniny sú charakterizované rentgenovými práškovými difrakčnými obrazcami, termogravimetrickou analýzou (TGA), diferenciálnou odčítacou kalorimetriou (DSC), titračnou analýzou pre vodu a H1 -NMR analýzou kvôli zisteniu obsahu rozpúšťadla.
30765/T
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Technický olanzapín
Medziprodukt 1
Do vhodnej trojhrdlovej banky sa vnesie:
dimetylsulfoxid (analytický) 6 objemov medziprodukt 1 75 g
N-metylpiperazín (činidlo) 6 ekvivalentov
Medziprodukt 1 sa môže pripravovať spôsobmi pracovníkom v odbore známymi. Napríklad sa medziprodukt 1 pripravuje spôsobom popísaným v americkom patentovom spise číslo 5 229382. Podpovrchovým potrubím sa zavádza dusík na odstraňovanie amoniaku, vytvárajúceho sa pri reakcii. Reakcia sa sleduje chromatografiou HPLC do chvíle, kedy zostane nezreagovaných najviac 5 % medziproduktu 1. Keď sa reakcia skončí, nechá sa zmes pomaly ochladiť na teplotu 25 °C (približne dve hodiny). Reakčná zmes sa potom prevedie do vhodnej trojhrdlovej banky s guľatým dnom na vodnom kúpeli. Do roztoku sa za miešania pridá 10 objemov metanolu s čistotou pre reakciu a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, pri teplote 20 °C. Pomaly sa v priebehu 30 minút pridajú tri objemy vody. Reakčná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa po dobu 30 minút. Produkt sa odfiltruje a mokrý koláč sa premyje ochladeným metanolom. Mokrý koláč sa suší vo vákuu pri teplote 45 °C cez noc. Podľa identifikácie je
30765/T produktom technický olanzapín. Výťažok je 76,7 % teórie, potencia 98,1 %. Príklad 2
Forma II
Suspenduje sa 270 g 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3b][1,5] benzodiazepínu v bezvodom etylacetáte (2,7 I). Zmes sa ohreje na teplotu 76 °C a udržiava sa na teplote 76 °C po dobu 30 minút. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu 25 °C. Vylúčený produkt sa izoluje vákuovou filtráciou. Produkt sa identifikuje ako forma II za použitia rentgenovej práškovej analýzy. Výťažok je 197 g.
Tento spôsob prípravy formy II poskytuje farmaceutický elegantný produkt s potenciou aspoň 97 % s obsahom iných látok menším ako 5 % a vo výťažku viac ako 73 % teórie.
Príklad 3
Formulácia tabletiek
Tabletky sa vyrábajú granuláciou účinnej látky s vhodným riedidlom, mazadlom, rozptyľovacím činidlom a spojivom a zlisovaním.
olanzapín, forma II | 10,0 mg |
stearát horečnatý | 0,9 mg |
mikrokryštalická celulóza | 75,0 mg |
povidón | 15,0 nr |
škrob, priamo stlačiteľný | 204,1 mg |
Príklad 4
Formulácia tabletiek
Podiel hydroxypropylcelulózy sa rozpustí v čistenej vode za získania roztoku pre granuláciu. Zvyšná hydroxypropylcelulóza (celkovo 4 % so zreteľom na hmotnosť tabletky ako celku), ktorá má extra jemnosť, sa zmieša s olanzapínom formy II (1,18 %), s laktózou (97,32 %) a s časťou krospovidónu (5 %) v granulátore s vysokým strihom. Všetky zložky sa pred zmiešaním starostlivo preosejú a v granulátore sa miešajú za sucha. Zmes sa potom
307657Γ granuluje s roztokom hydroxypropylcelulózy v granulátore s vysokým strihom.
Granulácia sa vykonáva známym spôsobom za mokra. Mokré granule sa potom sušia v sušiarni s vrstvou vo vznose a preosievajú sa. Materiál sa vnesie do mixéra zásobníkového bubna.
Zvyšný prášok, pozostávajúci z mikrokryštalickej celulózy (granulovanej) (10 %), zo stearátu horečnatého (0,5 %) a zvyšného krospovidónu sa pridá do granulácie. Zmes sa zmieša a zlisuje sa na vhodnom zariadení za získania tabletiek.
Základný povlak
Hydroxypropylmetylcelulóza (1,5 %) sa zmieša s čistenou vodou za získania roztoku. Jadro tabletiek sa rozdelí na vhodné rovnaké diely a na tabletky sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy. Táto operácia sa vykonáva na perforovanej povliekacej panvici.
Povliekanie jadra tabletiek
Biela farebná zmes (hydroxypropylmetylcelulóza, polyetylénglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) sa zmieša s čistenou vodou za získania povliekacej suspenzie. Tabletky so základným povlakom sa rozdelia na rovnaké podiely a nastrieka sa na ne uvedená farbiaca suspenzia. Táto operácia sa vykonáva na perforovanej povliekacej panvici.
Povlečené tabletky sa mierne poprášia voskom karnauba a potlačia sa kvôli identifikácii.
Priemyselná využiteľnosť
Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, schizofrenických porúch, miernej úzkosti, gastrointestinálnych porúch a akútnej mánie.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu, ktorá má typický obrazec rentgenovej práškovej difrakcie reprezentovaný nasledujúcim interplanárnym usporiadaním d (nm)1,026890,857700,747210,712500,614590,607100,548490,52181 ' , .0,512510,498740,476650,471580,447870,433070,422940,414100,398730,372060,356450,353660,338280,325160,313400,3084830765/T0,306380,301110,287390,281020,272170,264320,26007
- 2. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 v podstate čistá.
- 3. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 2 obsahujúca menej ako 5 % formy I.
- 4. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 3 obsahujúca menej ako 2 % formy I.
- 5. Kryštalická forma II 2-metyItienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 4 bez solvátu.
- 6. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 5 v bezvodom stave.
- 7. Spôsob prípravy kryštalickej formy Ii 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje technický 2metyltienobenzodiazepín v etylacetáte za bezvodých podmienok a z roztoku sa nechá vykryštalizovať forma II 2-metyltienobenzodiazepínu.
- 8. Farmaceutický prostriedok najmä na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku kryštalickú formu II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 6 a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič, excipient alebo riedidlo.
- 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabletiek.
- 10. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, schizofrenických porúch, miernej úzkosti, gastroíntestinálnych porúch a akútnej mánie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40956695A | 1995-03-24 | 1995-03-24 | |
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK121897A3 true SK121897A3 (en) | 1998-03-04 |
SK284143B6 SK284143B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=23621056
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1218-97A SK284143B6 (sk) | 1995-03-24 | 1996-03-22 | Kryštalická forma II 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H- tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepínu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje |
Country Status (49)
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
WO1997011700A1 (en) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Eli Lilly And Company | Method for treating a tic disorder |
UA57727C2 (uk) * | 1996-03-11 | 2003-07-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб лікування надмірної агресивності |
EP0904083A4 (en) * | 1996-03-25 | 2002-05-22 | Lilly Co Eli | METHOD FOR ANESTHESIA |
WO1997035583A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
JP2001508759A (ja) * | 1996-03-25 | 2001-07-03 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 片頭痛の処置法 |
PL187926B1 (pl) * | 1996-03-25 | 2004-11-30 | Lilly Co Eli | Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu |
BR9711541A (pt) * | 1996-09-23 | 1999-08-24 | Lilly Co Eli | Dihidrato d de olanzapina |
ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
EP1155696B1 (en) * | 1997-04-15 | 2004-03-03 | Eli Lilly And Company | Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection |
ZA982917B (en) * | 1997-04-15 | 1999-10-06 | Lilly Co Eli | Method for treating cerebral focal stroke. |
US20030022889A1 (en) * | 1997-04-15 | 2003-01-30 | Bymaster Franklin P. | Method for providing neuro-protective effects |
WO1998046596A1 (en) * | 1997-04-15 | 1998-10-22 | Eli Lilly And Company | Method for providing neuro-protective effects |
USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
PT1468689E (pt) * | 1998-09-30 | 2007-07-09 | Lilly Co Eli | Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina. |
FR2802101B1 (fr) | 1999-12-10 | 2003-02-28 | Aventis Pharma Sa | Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique |
DK1246827T3 (da) * | 1999-12-28 | 2005-05-23 | Cipla Ltd | Nye polymorfe former af olanzapin |
US6348458B1 (en) | 1999-12-28 | 2002-02-19 | U & I Pharmaceuticals Ltd. | Polymorphic forms of olanzapine |
US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
EP1313742A1 (en) * | 2000-08-31 | 2003-05-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine |
AU2001282913A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Eli Lilly And Company | A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use |
US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
WO2003037903A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-05-08 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
EP1470130A2 (en) * | 2001-12-24 | 2004-10-27 | Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. | Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno 2,3-b 1,5 benzodiazepine |
WO2004089313A2 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel olanzapine forms and related methods of treatment |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US20030224006A1 (en) | 2002-03-01 | 2003-12-04 | Zaworotko Michael J. | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
ATE500258T1 (de) * | 2002-05-31 | 2011-03-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von olanzapin form i |
EP1515703A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-03-23 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
SI21270A (sl) * | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
PL202856B1 (pl) * | 2002-12-20 | 2009-07-31 | Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran | Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny |
AU2003300324A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms |
US8183290B2 (en) | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
DE602004004453T2 (de) * | 2003-03-12 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin |
US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
GB0314149D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Generics Uk Ltd | Novel amorphous forms |
GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
WO2005049090A2 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
PT1611139E (pt) * | 2003-12-22 | 2008-07-17 | Teva Pharma | Métodos de preparação de olanzapina |
US20050272720A1 (en) * | 2004-01-27 | 2005-12-08 | Rolf Keltjens | Process for making olanzapine Form I |
ATE504588T1 (de) | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
ES2253091B1 (es) | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
ES2303462B1 (es) * | 2004-09-06 | 2009-06-05 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura. |
KR20130030305A (ko) * | 2004-11-16 | 2013-03-26 | 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 | 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형 |
US7932249B2 (en) | 2005-01-05 | 2011-04-26 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
CZ297214B6 (cs) * | 2005-02-02 | 2006-10-11 | Zentiva, A. S. | Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby |
EP1863775A4 (en) * | 2005-03-21 | 2009-11-11 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM I OF OLANZAPINE |
US20070021605A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-01-25 | Rolf Keltjens | Process and composition for making olanzapine form i |
WO2007020080A1 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Synthon B.V. | A process for making olanzapine form i |
GB0522474D0 (en) * | 2005-11-03 | 2005-12-14 | Actavis Group | A pharmaceutical formulation |
HUP0501046A2 (en) * | 2005-11-11 | 2007-08-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for the preparation of olanzapine |
US8721202B2 (en) | 2005-12-08 | 2014-05-13 | Ncr Corporation | Two-sided thermal print switch |
US8367580B2 (en) | 2006-03-07 | 2013-02-05 | Ncr Corporation | Dual-sided thermal security features |
US8222184B2 (en) | 2006-03-07 | 2012-07-17 | Ncr Corporation | UV and thermal guard |
ES2279715B1 (es) | 2005-12-26 | 2008-06-01 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Formulacion oral de olanzapina. |
US7834176B2 (en) | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
WO2007134845A2 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Synthon B.V. | Olanzapine pharmaceutical composition |
CL2007002807A1 (es) * | 2006-09-29 | 2008-04-11 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren |
US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
PL381564A1 (pl) | 2007-01-22 | 2008-08-04 | Koźluk Tomasz Nobilus Ent | Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny |
CA2591644A1 (en) * | 2007-06-14 | 2008-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Novel processes to form-i of olanzapine |
US9056488B2 (en) | 2007-07-12 | 2015-06-16 | Ncr Corporation | Two-side thermal printer |
US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
CN101735239B (zh) * | 2008-11-06 | 2011-08-31 | 齐鲁制药有限公司 | 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法 |
EP2292624A1 (en) | 2009-07-20 | 2011-03-09 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Process for the purification of olanzapine |
AU2011293502B2 (en) | 2010-08-23 | 2015-03-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating antipsychotic-induced weight gain |
CN102093386B (zh) * | 2011-01-05 | 2016-06-01 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法 |
WO2012153347A2 (en) | 2011-05-04 | 2012-11-15 | Zentiva K.S. | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 |
JP6389177B2 (ja) * | 2012-08-21 | 2018-09-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | オランザピンハプテンに対する抗体及びその使用 |
EP2888590B1 (en) | 2012-08-21 | 2020-07-08 | Janssen Pharmaceutica NV | Antibodies to olanzapine and use thereof |
CN104736565B (zh) | 2012-08-21 | 2019-03-12 | 詹森药业有限公司 | 利培酮半抗原的抗体及其用途 |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
CN103848847B (zh) * | 2012-12-04 | 2018-02-06 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法 |
JP6008734B2 (ja) * | 2012-12-20 | 2016-10-19 | 株式会社トクヤマ | オランザピンii型結晶の製造方法 |
CN103145731B (zh) * | 2013-02-26 | 2014-02-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 奥氮平晶型及其制备方法和用途 |
AU2023208281A1 (en) | 2022-01-20 | 2024-08-01 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof |
US20240238308A1 (en) | 2023-01-10 | 2024-07-18 | Medincell Sa | Olanzapine compositions and methods of use |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115568A (en) * | 1974-11-26 | 1978-09-19 | Lilly Industries Limited | Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines |
GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
IE53696B1 (en) | 1981-12-02 | 1989-01-18 | Wyeth John & Brother Ltd | Solid shaped articles |
US5039540A (en) | 1989-08-14 | 1991-08-13 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
NZ247703A (en) * | 1992-05-29 | 1995-07-26 | Lilly Industries Ltd | Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof |
US5439888A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-08 | Eli Lilly And Company | Antithrombotic agents |
US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
-
1996
- 1996-03-21 EG EG19960250A patent/EG23659A/xx active
- 1996-03-22 CH CH02245/97A patent/CH690579A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT00203573T patent/PT1095941E/pt unknown
- 1996-03-22 JP JP8529532A patent/JPH11502535A/ja not_active Ceased
- 1996-03-22 MY MYPI96001085A patent/MY114701A/en unknown
- 1996-03-22 CA CA002214005A patent/CA2214005C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 ZA ZA9602342A patent/ZA962342B/xx unknown
- 1996-03-22 TR TR97/01017T patent/TR199701017T1/xx unknown
- 1996-03-22 EE EE9700232A patent/EE03489B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 WO PCT/US1996/003917 patent/WO1996030375A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-22 SI SI9630743T patent/SI1445259T1/sl unknown
- 1996-03-22 IL IL11761096A patent/IL117610A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 ZA ZA9602344A patent/ZA962344B/xx unknown
- 1996-03-22 ES ES96302000T patent/ES2159346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 PT PT03077455T patent/PT1445259E/pt unknown
- 1996-03-22 DK DK96302000T patent/DK0733635T3/da active
- 1996-03-22 PL PL96322501A patent/PL183723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630636T patent/SI1095941T1/xx unknown
- 1996-03-22 AR ARP960101876A patent/AR002719A1/es unknown
- 1996-03-22 EP EP00203573A patent/EP1095941B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 RO RO97-01761A patent/RO118872B1/ro unknown
- 1996-03-22 DE DE69614426T patent/DE69614426T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT00203573T patent/ATE251627T1/de active
- 1996-03-22 TW TW085103499A patent/TW513432B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 AU AU54279/96A patent/AU706471B2/en not_active Ceased
- 1996-03-22 CN CN96192775A patent/CN1065536C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 CZ CZ19973000A patent/CZ292688B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK03077455T patent/DK1445259T3/da active
- 1996-03-22 AT AT96302000T patent/ATE204280T1/de active
- 1996-03-22 AP APAP/P/1997/001065A patent/AP828A/en active
- 1996-03-22 AT AT0902196A patent/AT406771B/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PT PT96302000T patent/PT733635E/pt unknown
- 1996-03-22 DE DE69630324T patent/DE69630324T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 NZ NZ306110A patent/NZ306110A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9620040A patent/SI9620040B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 DK DK00203573T patent/DK1095941T3/da active
- 1996-03-22 AR ARP960101875A patent/AR010448A1/es unknown
- 1996-03-22 ES ES03077455T patent/ES2266719T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 AT AT03077455T patent/ATE331719T1/de active
- 1996-03-22 DE DE19681286T patent/DE19681286T1/de not_active Withdrawn
- 1996-03-22 ES ES00203573T patent/ES2208220T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 KR KR1019970706591A patent/KR100399688B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 YU YU17796A patent/YU49478B/sh unknown
- 1996-03-22 GB GB9719819A patent/GB2313835B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-22 LU LU90096A patent/LU90096B1/fr active
- 1996-03-22 DE DE69636313T patent/DE69636313T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 UA UA97094737A patent/UA44765C2/uk unknown
- 1996-03-22 EA EA199700262A patent/EA000149B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 HU HU9802824A patent/HU224989B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 PE PE1996000203A patent/PE44897A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 SI SI9630345T patent/SI0733635T1/xx unknown
- 1996-03-22 CO CO96014567A patent/CO4650278A1/es unknown
- 1996-03-22 SK SK1218-97A patent/SK284143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 EP EP96302000A patent/EP0733635B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 EP EP03077455A patent/EP1445259B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-22 TW TW085103500A patent/TW442488B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-03-22 BR BR9607790A patent/BR9607790A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-09 SV SV1996000031A patent/SV1996000031A/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-25 US US08/686,989 patent/US5736541A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-18 PA PA19968353701A patent/PA8353701A1/es unknown
-
1997
- 1997-09-05 SE SE9703205A patent/SE9703205D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-08 LV LVP-97-163A patent/LV12018B/en unknown
- 1997-09-16 LT LT97-148A patent/LT4349B/lt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 NO NO19974365A patent/NO314663B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-09-22 BG BG101900A patent/BG62619B1/bg unknown
- 1997-09-22 FI FI973750A patent/FI973750A/fi unknown
- 1997-09-22 IS IS4564A patent/IS1896B/is unknown
- 1997-09-23 DK DK108997A patent/DK108997A/da not_active Application Discontinuation
- 1997-09-24 OA OA70082A patent/OA10510A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115175A patent/HK1013988A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK121897A3 (en) | Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
AU720366B2 (en) | Olanzapine dihydrate D | |
SK128297A3 (en) | Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation and method of preparing the same | |
KR19990087715A (ko) | 자폐증의 치료 방법 | |
WO1996038151A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
CA2248753C (en) | Use of olanzapine for treating excessive aggression | |
MXPA97007183A (en) | A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep | |
US20020177590A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
JPS61112074A (ja) | エルゴリン誘導体及び該誘導体を含む医薬品 | |
MXPA98007430A (en) | Medications for the treatment of the car |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140322 |