SK121897A3 - Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine - Google Patents

Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine Download PDF

Info

Publication number
SK121897A3
SK121897A3 SK1218-97A SK121897A SK121897A3 SK 121897 A3 SK121897 A3 SK 121897A3 SK 121897 A SK121897 A SK 121897A SK 121897 A3 SK121897 A3 SK 121897A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methylthienobenzodiazepine
crystalline form
olanzapine
tablets
disorders
Prior art date
Application number
SK1218-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK284143B6 (sk
Inventor
Charles A Bunnell
Barry A Hendriksen
Samuel D Larsen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Lilly Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23621056&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK121897(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli, Lilly Industries Ltd filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SK121897A3 publication Critical patent/SK121897A3/sk
Publication of SK284143B6 publication Critical patent/SK284143B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

KRYŠTALICKÁ FORMA II 2-METYLTIENOBENZODIAZEPÍNU, SPÔSOB JEJ PRÍPRAVY A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK, KTORÝ JU OBSAHUJE
Oblasť techniky
Vynález sa týka kryštalickej formy II 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)10H- tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepínu, označovaného tu ako „olanzapín“ a najmä sa týka jeho novej kryštalickej formy, ako aj spôsobu jej prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý ju obsahuje.
Doterajší stav techniky
V súčasnosti bola pripravená a charakterizovaná nová forma olanzapínu, ktorá má výrazné prednosti pred formou známou zo stavu techniky, čo je produkt popísaný v americkom patentovom spise číslo 5 229382 a ktorá sa výrazne odlišuje od tejto známej formy, ako dokladá rentgenová prášková difraktometria. Prvá forma olanzapínu (označovaná tu ako forma I) sa pripravuje spôsobom popísaným v americkom patentovom spise Číslo 5 229382, pričom je metastabilná a nie je vhodná na priemyselné využitie vo farmaceutickom priemysle. Podľa vynálezu však bola objavená druhá polymorfná forma olanzapínu, ktorá sa označuje ako forma II, ktorá je pripraviteľná vo vysoko čistom stave a je bez formy I a nečistôt, zapríčinených rozpúšťadlom napríklad vodou a acetonitrilom, ktorá je stála, farmaceutický elegantná, a preto vhodná na priemyselné využitie pri výrobe farmaceutických prostriedkov, napríklad tabletiek.
Olanzapín je veľmi sľubný pri ošetrovaní psychotických pacientov a v súčasnej dobe sa na ošetrovanie takýchto osôb používa. Avšak olanzapín, pripravený spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 229382 je spravidla sfarbený, čo je pre farmaceutické účely nežiaduce, najmä preto, že sa farba v priebehu času pri vystavení pôsobeniu ovzdušia, mení. Práve spracovanie uhlím pri spôsobe podľa uvedeného patentového spisu neodstraňuje celkom nežiaduce zafarbenie. Takéto farmaceutické prostriedky potom v priebehu času menia farbu, čo spôsobí zvláštne problémy práve v
30765^ prípade psychotických pacientov, pokiaľ sa zvolí forma podania, napríklad tabletiek, u ktorých je táto zmena farby zjavná. Preto je žiaduca väčšia čistota a odstránenie zložiek, ktoré sa na zmene farby podieľajú. Nová polymorfná forma podľa vynálezu je veľmi vhodná pre farmaceutické spracovanie a má žiaduce vlastnosti potrebné pre liek podávaný psychotickým pacientom. Má dostatočnú farebnú stálosť a je v podstate zbavená nežiaducich solvatačných činidiel, ako sú voda a acetonitril.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu, ktorá má obrazec rentgenovej práškovej difrakcie a nasledujúce interplanárne usporiadanie so vzdialenosťami d d
1,02689
0,85770
0,74721 ' t
0,71250
0,61459
0,60710
0,54849
0,52181
0,51251
0,49874
0,47665
0,47158
0,44787
0,43307
0,42294
0,41410
0,39873
0,37206
0,35645
30765/7
0,35366
0,33828
0,32516
0,31340
0,30848
0,30638
0,30111
0,28739
0,28102
0,27217
0,26432
0,26007
Ako typické príklady rentgenových difrakčných obrazcov pre formu II sa uvádzajú vzdialenosti d pre interpianárne usporiadanie a l/h predstavuje typické relatívne intenzity d l/h
1,02689 100,00
0,85770 7,96
0,74721 1,41
0,71250 6,50
0,61459 3,12
0,60710 5,12
0,54849 0,52
0,52181 6,86
0,51251 2,47
0,49874 7,41
0,47665 4,03
0,47158 6,80
0,44787 14,72
0,43307 1,48
0,42294 23,19
0,41410 11,28
0,39873 9,01
0,37206 14,04
0,35645 2,27
0,35366 4,85
0,33828 3,47
0,32516 1,25
0,31340 0,81
0,30848 0,45
0,30638 1,34
0,30111 3,51
0,28739 0,79
0,28102 1,47
0,27217 0,20
0,26432 1,26
0,26007 0,77
'Rentgenové difrakčné obrazce sa získali s použitím rentgenového práškového difraktometra Siemens D5000, ktorý má ako zdroj medené radiácie K« s vlnovou dĺžkou = 0,1541 nm.
Vynález sa teda týka v podstate čistej polymorfnej formy II olanzapínu.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, napríklad tabletiek, ktoré obsahujú formu II ako účinnú látku spolu s aspoň jedným farmaceutický vhodným excipientom. Takéto farmaceutické prostriedky sa používajú na ošetrovanie psychotických stavov ako miernych stavov úzkosti a gastrointestinálnych porúch.
Polymorfná forma, získaná spôsobom podľa amerického patentového spisu číslo 5 229382, sa tu označuje ako forma I, a má nasledujúci rentgenový difrakčný obrazec, získaný za použitia rentgenového práškového difraktometra Siemens D5000, pričom interplanárne usporiadanie charakterizujú nasledujúce hodnoty d:
3076S/T d
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,45330
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,29480
0,28172
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956
30765/Γ
Typický príklad rentgenového difrakčného obrazca pre formu I je ďalej uvedený, pričom hodnoty d znamenajú interplanárne usporiadanie a 1/h typické relatívne intenzity.
d l/h
0,99463 100,00
0,85579 15,18
0,82445 1,96
0,68862 14,73
0,63787 4,25
0,62439 5,21
0,55895 1,10
0,53055 0,95
0,49815 6,14
0,48333 68,37
0,47255 21,88
0,46286 , 3,82
0,45330 17,83
0,44624 5,02
0,42915 9,19
0,42346 18,88
0,40855 17,29
0,38254 6,49
0,37489 10,64
0,36983 14,65
0,35817 3,04
0,35064 9,23
0,33392 4,67
0,32806 1,96
0,32138 2,52
0,31118 4,81
0,30507 1,96
0,29480 2,40
0,28172 2,89
3076S/T
0,27589 2,27
0,26597 1,86
0,26336 1,10
0,25956 1,73
Rentgenové difrakčné obrazce sa získali s použitím rentgenového práškového difraktometra, ktorý má ako zdroj medené radiácie K« s vlnovou dĺžkou = 0,1541 nm. Interplanárne hodnoty sú v stĺpcoch „d“ uvádzané v nanometroch. Typické relatívne intenzity sú v stĺpci „l/lr.
Nová forma olanzapínu podľa vynálezu sa obtiažne pripravuje v podstate čistej forme. Podľa vynálezu sa však zistilo, že v prípade, kedy sa olanzapín rozumnej vysokej čistoty, to znamená s technickou Čistotou (t. j. olanzapín obsahujúci hmotnostne menej ako približne 5 % nežiaducich látok a s výhodou menej ako približne 1 % nežiaducich látok podľa príkladu 1), rozpustí v etylacetáte za bezvodých podmienok, môže kryštalická forma II vykryštalizovať z roztoku v podstate čistej forme, to znamená bez nežiaduceho
J polymorfu alebo solvátov, ako sú solváty s vodou alebo s acetóniírilom. Bezvodé podmienky znamenajú obsah menej ako 1 % vody v etylacetáte.
Pri príprave formy II podľa vynálezu sa technický olanzapín môže rozpúšťať v etylacetáte za miešania akýmkoľvek spôsobom. Kryštalizácia zo získaného roztoku sa môže vykonávať akýmkoľvek spôsobom, ako je napríklad naočkovanie, rýchle ochladenie a trenie sklenenou tyčinkou po stene nádoby.
Výrazom „v podstate čistý“ v súvislosti s formou II sa mieni, že forma II obsahuje menej ako hmotnostne približne 5 % formy I, s výhodou menej ako hmotnostne približne 1 % formy I. Ďalej sa výrazom „v podstate čistý“ v súvislosti s formou II myslí, že forma II obsahuje menej ako hmotnostne približne 0,5 % príbuzných látok, pričom sa „príbuznými látkami“ chápu nežiaduce chemické nečistoty alebo zvyšky rozpúšťadla alebo vody. Obzvlášť „v podstate čistá“ forma II má obsahovať menej ako hmotnostne približne 0,05 % acetonitrilu, predovšetkým menej ako hmotnostne približne 0,005 % acetonitrilu. Okrem toho polymorf podľa vynálezu má obsahovať menej ako hmotnostne 0,5 % pridruženej vody.
30765/Γ
S výhodou nový polymorf podľa vynálezu je bez rozpúšťadiel a je napríklad vo forme anhydrátu.
Farmaceutický prostriedok, obsahujúci formu II, má obsahovať menej ako hmotnostné 10 % formy I a predovšetkým menej ako hmotnostné 5 % formy I.
Olanzapín má užitočnú pôsobnosť na centrálny nervový systém. Táto účinnosť je preukázaná dobre známymi testami, popísanými v hore uvedenom americkom patentovom spise číslo 5 229382. Forma II podľa vynálezu prejavuje rovnaký profil receptorovej aktivity a rovnakú farmaceutickú použiteľnosť ako olanzapín popísaný v hore uvedenom americkom patentovom spise číslo 5 229382. Forma II podľa vynálezu je preto vhodná na ošetrovanie schizofrénie, porúch schizofrenického charakteru, psychóz, miernych stavov úzkosti a porúch funkcie čriev.
Forma II je účinná v širokom rozsahu dávok, pričom veľkosť dávky závisí od ošetrovaného stavu. Napríklad na ošetrovanie dospelých ľudí sa používajú dávky približne 0,25 až 50 mg, s výhodou í, až 30 mg a predovšetkým 1 až 20 mg za deň. Normálne je dostatočné podávanie raz denne, dávka sa však môže podávať tiež rozdelene. Na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému je vhodná dávka 1 až 30 mg, predovšetkým
2,5 až 20 mg/deň.
Forma II podľa vynálezu sa spravidla podáva orálne a pre tento účel sa spracováva na farmaceutický prostriedok.
Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu obsahuje formu II ako účinnú látku spolu s farmaceutický vhodným nosičom. Pre výrobu farmaceutického prostriedku podľa vynálezu sa používajú známe spôsoby. Napríklad sa účinná látka mieša s nosičom alebo sa riedi nosičom alebo sa zapuzdruje v nosiči, ktorým môže byť kapsula, vrecko, papier alebo iný obal. Pokiaľ je nosič zároveň riedidlo, môže to byť pevný, polopevný alebo kvapalný materiál, ktorý pôsobí ako nosič, excipient alebo prostredie pre účinnú látku. Účinná látka môže byť adsorbovaná na gränulovanom pevnom nosiči napríklad vo vrecku. Ako príklady vhodných nosičov sa uvádzajú laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, agátová živica, fosforečnan vápenatý, algináty,
30765ST tragakant, želatína, sirup, metylcelulóza, metylhydroxybenzoát a propylhydroxybenzoát, mastenec, stearát horečnatý a minerálny olej. Prostriedky podľa vynálezu môžu byť formulované tak, aby okamžite, oneskorene alebo odložené uvoľňovali účinnú látku po podávaní ošetrovanému jedincovi. Takéto rýchlo uvoľňujúce formy sú popísané napríklad v amerických patentových spisoch číslo 5 079018, 5 039540, 4 305502, 4 758598 a 4 371516.
V závislosti od spôsobu podania sa môžu prostriedky podľa vynálezu na ošetrovanie centrálneho nervového systému formulovať ako tabletky, kapsule, gély alebo suspenzie pre transdermálne uvoľňovanie, suspenzie alebo elixíry pre orálne podanie alebo ako čipky. S výhodou sa prostriedky formulujú v jednotkovej dávkovacej forme, pričom každá dávka obsahuje 0,25 až 100 mg, spravidla 1 až 30 mg účinnej látky. Pokiaľ je žiaduce oneskorené uvoľňovanie, obsahuje jednotková dávkovacia forma 0,25 až 200 mg účinnej látky. Výhodné prostriedky podľa vynálezu sú kapsule alebo tabletky obsahujúce 0,25 až 75 mg alebo 1 až 30 mg účinnej látky spolu s farmaceutický vhodným nosičom.
Východiskové látky pre účinnú látku podľa vynálezu sa pripravujú rôznymi spôsobmi dobre známymi pracovníkom v odbore. Materiály používané ako východiskové látky pri spôsobe podľa vynálezu sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý všeobecne popísal Chakrabarti (americký patentový spis číslo 5 229382).
Nasledujúce príklady praktického vyhotovenia vynález bližšie objasňujú, nijako ho však neobmedzujú. Percentá sa chápu ako hmotnostné, ak nie je uvedené inak.
Zlúčeniny sú charakterizované rentgenovými práškovými difrakčnými obrazcami, termogravimetrickou analýzou (TGA), diferenciálnou odčítacou kalorimetriou (DSC), titračnou analýzou pre vodu a H1 -NMR analýzou kvôli zisteniu obsahu rozpúšťadla.
30765/T
Príklady vyhotovenia vynálezu
Príklad 1
Technický olanzapín
Medziprodukt 1
Do vhodnej trojhrdlovej banky sa vnesie:
dimetylsulfoxid (analytický) 6 objemov medziprodukt 1 75 g
N-metylpiperazín (činidlo) 6 ekvivalentov
Medziprodukt 1 sa môže pripravovať spôsobmi pracovníkom v odbore známymi. Napríklad sa medziprodukt 1 pripravuje spôsobom popísaným v americkom patentovom spise číslo 5 229382. Podpovrchovým potrubím sa zavádza dusík na odstraňovanie amoniaku, vytvárajúceho sa pri reakcii. Reakcia sa sleduje chromatografiou HPLC do chvíle, kedy zostane nezreagovaných najviac 5 % medziproduktu 1. Keď sa reakcia skončí, nechá sa zmes pomaly ochladiť na teplotu 25 °C (približne dve hodiny). Reakčná zmes sa potom prevedie do vhodnej trojhrdlovej banky s guľatým dnom na vodnom kúpeli. Do roztoku sa za miešania pridá 10 objemov metanolu s čistotou pre reakciu a reakčná zmes sa mieša po dobu 30 minút, pri teplote 20 °C. Pomaly sa v priebehu 30 minút pridajú tri objemy vody. Reakčná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 až 5 °C a mieša sa po dobu 30 minút. Produkt sa odfiltruje a mokrý koláč sa premyje ochladeným metanolom. Mokrý koláč sa suší vo vákuu pri teplote 45 °C cez noc. Podľa identifikácie je
30765/T produktom technický olanzapín. Výťažok je 76,7 % teórie, potencia 98,1 %. Príklad 2
Forma II
Suspenduje sa 270 g 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3b][1,5] benzodiazepínu v bezvodom etylacetáte (2,7 I). Zmes sa ohreje na teplotu 76 °C a udržiava sa na teplote 76 °C po dobu 30 minút. Zmes sa nechá ochladiť na teplotu 25 °C. Vylúčený produkt sa izoluje vákuovou filtráciou. Produkt sa identifikuje ako forma II za použitia rentgenovej práškovej analýzy. Výťažok je 197 g.
Tento spôsob prípravy formy II poskytuje farmaceutický elegantný produkt s potenciou aspoň 97 % s obsahom iných látok menším ako 5 % a vo výťažku viac ako 73 % teórie.
Príklad 3
Formulácia tabletiek
Tabletky sa vyrábajú granuláciou účinnej látky s vhodným riedidlom, mazadlom, rozptyľovacím činidlom a spojivom a zlisovaním.
olanzapín, forma II 10,0 mg
stearát horečnatý 0,9 mg
mikrokryštalická celulóza 75,0 mg
povidón 15,0 nr
škrob, priamo stlačiteľný 204,1 mg
Príklad 4
Formulácia tabletiek
Podiel hydroxypropylcelulózy sa rozpustí v čistenej vode za získania roztoku pre granuláciu. Zvyšná hydroxypropylcelulóza (celkovo 4 % so zreteľom na hmotnosť tabletky ako celku), ktorá má extra jemnosť, sa zmieša s olanzapínom formy II (1,18 %), s laktózou (97,32 %) a s časťou krospovidónu (5 %) v granulátore s vysokým strihom. Všetky zložky sa pred zmiešaním starostlivo preosejú a v granulátore sa miešajú za sucha. Zmes sa potom
307657Γ granuluje s roztokom hydroxypropylcelulózy v granulátore s vysokým strihom.
Granulácia sa vykonáva známym spôsobom za mokra. Mokré granule sa potom sušia v sušiarni s vrstvou vo vznose a preosievajú sa. Materiál sa vnesie do mixéra zásobníkového bubna.
Zvyšný prášok, pozostávajúci z mikrokryštalickej celulózy (granulovanej) (10 %), zo stearátu horečnatého (0,5 %) a zvyšného krospovidónu sa pridá do granulácie. Zmes sa zmieša a zlisuje sa na vhodnom zariadení za získania tabletiek.
Základný povlak
Hydroxypropylmetylcelulóza (1,5 %) sa zmieša s čistenou vodou za získania roztoku. Jadro tabletiek sa rozdelí na vhodné rovnaké diely a na tabletky sa nastrieka roztok hydroxypropylmetylcelulózy. Táto operácia sa vykonáva na perforovanej povliekacej panvici.
Povliekanie jadra tabletiek
Biela farebná zmes (hydroxypropylmetylcelulóza, polyetylénglykol, polysorbát 80 a oxid titaničitý) sa zmieša s čistenou vodou za získania povliekacej suspenzie. Tabletky so základným povlakom sa rozdelia na rovnaké podiely a nastrieka sa na ne uvedená farbiaca suspenzia. Táto operácia sa vykonáva na perforovanej povliekacej panvici.
Povlečené tabletky sa mierne poprášia voskom karnauba a potlačia sa kvôli identifikácii.
Priemyselná využiteľnosť
Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu vhodná na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, schizofrenických porúch, miernej úzkosti, gastrointestinálnych porúch a akútnej mánie.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu, ktorá má typický obrazec rentgenovej práškovej difrakcie reprezentovaný nasledujúcim interplanárnym usporiadaním d (nm)
    1,02689
    0,85770
    0,74721
    0,71250
    0,61459
    0,60710
    0,54849
    0,52181 ' , .
    0,51251
    0,49874
    0,47665
    0,47158
    0,44787
    0,43307
    0,42294
    0,41410
    0,39873
    0,37206
    0,35645
    0,35366
    0,33828
    0,32516
    0,31340
    0,30848
    30765/T
    0,30638
    0,30111
    0,28739
    0,28102
    0,27217
    0,26432
    0,26007
  2. 2. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 v podstate čistá.
  3. 3. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 2 obsahujúca menej ako 5 % formy I.
  4. 4. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 3 obsahujúca menej ako 2 % formy I.
  5. 5. Kryštalická forma II 2-metyItienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 4 bez solvátu.
  6. 6. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 5 v bezvodom stave.
  7. 7. Spôsob prípravy kryštalickej formy Ii 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že sa suspenduje technický 2metyltienobenzodiazepín v etylacetáte za bezvodých podmienok a z roztoku sa nechá vykryštalizovať forma II 2-metyltienobenzodiazepínu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok najmä na ošetrovanie porúch centrálneho nervového systému, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku kryštalickú formu II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 až 6 a aspoň jeden farmaceutický vhodný nosič, excipient alebo riedidlo.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabletiek.
  10. 10. Kryštalická forma II 2-metyltienobenzodiazepínu podľa nároku 1 na ošetrovanie psychóz, schizofrénie, schizofrenických porúch, miernej úzkosti, gastroíntestinálnych porúch a akútnej mánie.
SK1218-97A 1995-03-24 1996-03-22 Kryštalická forma II 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H- tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepínu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje SK284143B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40956695A 1995-03-24 1995-03-24
PCT/US1996/003917 WO1996030375A1 (en) 1995-03-24 1996-03-22 Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK121897A3 true SK121897A3 (en) 1998-03-04
SK284143B6 SK284143B6 (sk) 2004-10-05

Family

ID=23621056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1218-97A SK284143B6 (sk) 1995-03-24 1996-03-22 Kryštalická forma II 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H- tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepínu, spôsob jej prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ju obsahuje

Country Status (49)

Country Link
US (1) US5736541A (sk)
EP (3) EP1095941B1 (sk)
JP (1) JPH11502535A (sk)
KR (1) KR100399688B1 (sk)
CN (1) CN1065536C (sk)
AP (1) AP828A (sk)
AR (2) AR002719A1 (sk)
AT (4) ATE251627T1 (sk)
AU (1) AU706471B2 (sk)
BG (1) BG62619B1 (sk)
BR (1) BR9607790A (sk)
CA (1) CA2214005C (sk)
CH (1) CH690579A5 (sk)
CO (1) CO4650278A1 (sk)
CZ (1) CZ292688B6 (sk)
DE (4) DE69614426T2 (sk)
DK (4) DK0733635T3 (sk)
EA (1) EA000149B1 (sk)
EE (1) EE03489B1 (sk)
EG (1) EG23659A (sk)
ES (3) ES2159346T3 (sk)
FI (1) FI973750A (sk)
GB (1) GB2313835B (sk)
HK (1) HK1013988A1 (sk)
HU (1) HU224989B1 (sk)
IL (1) IL117610A (sk)
IS (1) IS1896B (sk)
LT (1) LT4349B (sk)
LU (1) LU90096B1 (sk)
LV (1) LV12018B (sk)
MY (1) MY114701A (sk)
NO (1) NO314663B1 (sk)
NZ (1) NZ306110A (sk)
OA (1) OA10510A (sk)
PA (1) PA8353701A1 (sk)
PE (1) PE44897A1 (sk)
PL (1) PL183723B1 (sk)
PT (3) PT1095941E (sk)
RO (1) RO118872B1 (sk)
SE (1) SE9703205D0 (sk)
SI (4) SI1445259T1 (sk)
SK (1) SK284143B6 (sk)
SV (1) SV1996000031A (sk)
TR (1) TR199701017T1 (sk)
TW (2) TW513432B (sk)
UA (1) UA44765C2 (sk)
WO (1) WO1996030375A1 (sk)
YU (1) YU49478B (sk)
ZA (2) ZA962342B (sk)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
WO1997011700A1 (en) * 1995-09-29 1997-04-03 Eli Lilly And Company Method for treating a tic disorder
UA57727C2 (uk) * 1996-03-11 2003-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування надмірної агресивності
EP0904083A4 (en) * 1996-03-25 2002-05-22 Lilly Co Eli METHOD FOR ANESTHESIA
WO1997035583A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
JP2001508759A (ja) * 1996-03-25 2001-07-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 片頭痛の処置法
PL187926B1 (pl) * 1996-03-25 2004-11-30 Lilly Co Eli Kompozycja farmaceutyczna do leczenia bólu
BR9711541A (pt) * 1996-09-23 1999-08-24 Lilly Co Eli Dihidrato d de olanzapina
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
EP1155696B1 (en) * 1997-04-15 2004-03-03 Eli Lilly And Company Use of olanzapine for the manufacture of a medicament for neuroprotection
ZA982917B (en) * 1997-04-15 1999-10-06 Lilly Co Eli Method for treating cerebral focal stroke.
US20030022889A1 (en) * 1997-04-15 2003-01-30 Bymaster Franklin P. Method for providing neuro-protective effects
WO1998046596A1 (en) * 1997-04-15 1998-10-22 Eli Lilly And Company Method for providing neuro-protective effects
USRE43932E1 (en) 1997-07-18 2013-01-15 Novartis Ag Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
PT1468689E (pt) * 1998-09-30 2007-07-09 Lilly Co Eli Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina.
FR2802101B1 (fr) 1999-12-10 2003-02-28 Aventis Pharma Sa Association de cymemazine et d'un neuroleptique atypique
DK1246827T3 (da) * 1999-12-28 2005-05-23 Cipla Ltd Nye polymorfe former af olanzapin
US6348458B1 (en) 1999-12-28 2002-02-19 U & I Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of olanzapine
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
EP1313742A1 (en) * 2000-08-31 2003-05-28 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparation of hydrates of olanzapine and their conversion into crystalline forms of olanzapine
AU2001282913A1 (en) * 2000-09-08 2002-03-22 Eli Lilly And Company A method of treating weight gain associated with atypical antipsychotic use
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
WO2003037903A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
EP1470130A2 (en) * 2001-12-24 2004-10-27 Sun Pharmaceuticals Industries Ltd. Crystalline form i of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl) 10h thieno 2,3-b 1,5 benzodiazepine
WO2004089313A2 (en) * 2003-04-01 2004-10-21 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel olanzapine forms and related methods of treatment
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20030224006A1 (en) 2002-03-01 2003-12-04 Zaworotko Michael J. Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
PL196814B1 (pl) * 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
ATE500258T1 (de) * 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
EP1515703A1 (en) * 2002-06-21 2005-03-23 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
SI21270A (sl) * 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
PL202856B1 (pl) * 2002-12-20 2009-07-31 Adamed Spo & Lstrok Ka Z Ogran Sposób otrzymywania farmaceutycznie czystej polimorficznej postaci I olanzapiny
AU2003300324A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
DE602004004453T2 (de) * 2003-03-12 2007-11-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
GB0314149D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Generics Uk Ltd Novel amorphous forms
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
WO2005049090A2 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
PT1611139E (pt) * 2003-12-22 2008-07-17 Teva Pharma Métodos de preparação de olanzapina
US20050272720A1 (en) * 2004-01-27 2005-12-08 Rolf Keltjens Process for making olanzapine Form I
ATE504588T1 (de) 2004-01-27 2011-04-15 Synthon Bv Stabile salze von olanzapin
ES2253091B1 (es) 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.
ES2303462B1 (es) * 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
KR20130030305A (ko) * 2004-11-16 2013-03-26 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 주사가능한 나노입자형 올란자핀 제형
US7932249B2 (en) 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
CZ297214B6 (cs) * 2005-02-02 2006-10-11 Zentiva, A. S. Lécivý prípravek obsahující jako úcinnou slozku olanzapin a zpusob jeho výroby
EP1863775A4 (en) * 2005-03-21 2009-11-11 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR THE PREPARATION OF A CRYSTALLINE FORM I OF OLANZAPINE
US20070021605A1 (en) * 2005-07-20 2007-01-25 Rolf Keltjens Process and composition for making olanzapine form i
WO2007020080A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Synthon B.V. A process for making olanzapine form i
GB0522474D0 (en) * 2005-11-03 2005-12-14 Actavis Group A pharmaceutical formulation
HUP0501046A2 (en) * 2005-11-11 2007-08-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for the preparation of olanzapine
US8721202B2 (en) 2005-12-08 2014-05-13 Ncr Corporation Two-sided thermal print switch
US8367580B2 (en) 2006-03-07 2013-02-05 Ncr Corporation Dual-sided thermal security features
US8222184B2 (en) 2006-03-07 2012-07-17 Ncr Corporation UV and thermal guard
ES2279715B1 (es) 2005-12-26 2008-06-01 Laboratorios Lesvi, S.L. Formulacion oral de olanzapina.
US7834176B2 (en) 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
WO2007134845A2 (en) * 2006-05-18 2007-11-29 Synthon B.V. Olanzapine pharmaceutical composition
CL2007002807A1 (es) * 2006-09-29 2008-04-11 Synthon Bv Composicion farmaceutica en estado solido que comprende olanzapina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y lactosa anhidra; tableta farmaceutica oral; procedimiento de preparacion de dicha tableta, util en el tratamiento de la esquizofren
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
PL381564A1 (pl) 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CA2591644A1 (en) * 2007-06-14 2008-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Novel processes to form-i of olanzapine
US9056488B2 (en) 2007-07-12 2015-06-16 Ncr Corporation Two-side thermal printer
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
CN101735239B (zh) * 2008-11-06 2011-08-31 齐鲁制药有限公司 一种无水奥氮平晶型ii的制备方法
EP2292624A1 (en) 2009-07-20 2011-03-09 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the purification of olanzapine
AU2011293502B2 (en) 2010-08-23 2015-03-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
CN102093386B (zh) * 2011-01-05 2016-06-01 浙江华海药业股份有限公司 一种制备奥兰扎平晶型ⅱ的方法
WO2012153347A2 (en) 2011-05-04 2012-11-15 Zentiva K.S. Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1
JP6389177B2 (ja) * 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オランザピンハプテンに対する抗体及びその使用
EP2888590B1 (en) 2012-08-21 2020-07-08 Janssen Pharmaceutica NV Antibodies to olanzapine and use thereof
CN104736565B (zh) 2012-08-21 2019-03-12 詹森药业有限公司 利培酮半抗原的抗体及其用途
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
CN103848847B (zh) * 2012-12-04 2018-02-06 广东东阳光药业有限公司 一种改进制备奥氮平及其晶型ii的方法
JP6008734B2 (ja) * 2012-12-20 2016-10-19 株式会社トクヤマ オランザピンｉｉ型結晶の製造方法
CN103145731B (zh) * 2013-02-26 2014-02-19 江苏豪森药业股份有限公司 奥氮平晶型及其制备方法和用途
AU2023208281A1 (en) 2022-01-20 2024-08-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Olanzapine, compositions thereof and methods of use thereof
US20240238308A1 (en) 2023-01-10 2024-07-18 Medincell Sa Olanzapine compositions and methods of use

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4115568A (en) * 1974-11-26 1978-09-19 Lilly Industries Limited Thieno[3,2-b]-[1,5]benzodiazepines
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
US4237279A (en) * 1979-07-27 1980-12-02 Eli Lilly And Company Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
NZ247703A (en) * 1992-05-29 1995-07-26 Lilly Industries Ltd Thienobenzdiazepine derivatives and medicaments thereof
US5439888A (en) * 1994-03-04 1995-08-08 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Also Published As

Publication number Publication date
IS4564A (is) 1997-09-22
SE9703205L (sv) 1997-09-05
TW513432B (en) 2002-12-11
IS1896B (is) 2003-10-20
US5736541A (en) 1998-04-07
LV12018B (en) 1998-09-20
ZA962342B (en) 1997-09-22
FI973750A0 (fi) 1997-09-22
EG23659A (en) 2007-03-26
ES2159346T3 (es) 2001-10-01
KR100399688B1 (ko) 2004-02-18
PL322501A1 (en) 1998-02-02
NO314663B1 (no) 2003-04-28
EP1445259A1 (en) 2004-08-11
IL117610A (en) 2001-08-26
LT97148A (en) 1998-01-26
AU5427996A (en) 1996-10-16
DK0733635T3 (da) 2001-10-08
LT4349B (lt) 1998-05-25
EP0733635B1 (en) 2001-08-16
SK284143B6 (sk) 2004-10-05
MY114701A (en) 2002-12-31
UA44765C2 (uk) 2002-03-15
EP1095941A1 (en) 2001-05-02
EP0733635A1 (en) 1996-09-25
BG101900A (en) 1999-03-31
ATE251627T1 (de) 2003-10-15
BR9607790A (pt) 1998-07-07
EE9700232A (et) 1998-04-15
DE69614426T2 (de) 2002-05-23
SI9620040B (sl) 2002-02-28
GB2313835B (en) 1998-09-16
AU706471B2 (en) 1999-06-17
PA8353701A1 (es) 1998-09-18
PT1445259E (pt) 2006-10-31
BG62619B1 (bg) 2000-03-31
CN1065536C (zh) 2001-05-09
NO974365D0 (no) 1997-09-22
WO1996030375A1 (en) 1996-10-03
SI0733635T1 (en) 2002-06-30
EA199700262A1 (ru) 1998-02-26
ATE204280T1 (de) 2001-09-15
AP828A (en) 2000-04-28
AR002719A1 (es) 1998-04-29
NO974365L (no) 1997-09-22
ZA962344B (en) 1997-09-22
TW442488B (en) 2001-06-23
JPH11502535A (ja) 1999-03-02
ES2266719T3 (es) 2007-03-01
HUP9802824A3 (en) 2000-01-28
EP1095941B1 (en) 2003-10-08
DE19681286T1 (de) 1998-04-02
DE69636313D1 (de) 2006-08-10
AP9701065A0 (en) 1997-10-31
AR010448A1 (es) 2000-06-28
EP1445259B1 (en) 2006-06-28
HK1013988A1 (en) 1999-09-17
PE44897A1 (es) 1997-10-22
DE69636313T2 (de) 2007-05-31
CZ300097A3 (en) 1997-12-17
DK1095941T3 (da) 2004-02-16
ATA902196A (de) 2000-01-15
OA10510A (en) 2002-04-24
FI973750A (fi) 1997-09-22
HUP9802824A2 (hu) 1999-06-28
IL117610A0 (en) 1996-07-23
TR199701017T1 (xx) 1998-01-21
AT406771B (de) 2000-08-25
DE69630324T2 (de) 2004-07-29
HU224989B1 (en) 2006-05-29
YU49478B (sh) 2006-05-25
CN1179160A (zh) 1998-04-15
SE9703205D0 (sv) 1997-09-05
SV1996000031A (es) 1998-03-27
DK1445259T3 (da) 2006-10-16
PT1095941E (pt) 2004-02-27
NZ306110A (en) 1998-09-24
LU90096B1 (fr) 1997-07-22
GB2313835A (en) 1997-12-10
ES2208220T3 (es) 2004-06-16
PT733635E (pt) 2001-12-28
DE69614426D1 (de) 2001-09-20
CA2214005A1 (en) 1996-10-03
LV12018A (lv) 1998-04-20
RO118872B1 (ro) 2003-12-30
CA2214005C (en) 2001-07-03
EA000149B1 (ru) 1998-10-29
SI1095941T1 (en) 2003-12-31
SI9620040A (sl) 1998-06-30
GB9719819D0 (en) 1997-11-19
CH690579A5 (de) 2000-10-31
CZ292688B6 (cs) 2003-11-12
DE69630324D1 (de) 2003-11-13
EE03489B1 (et) 2001-08-15
KR19980703188A (ko) 1998-10-15
PL183723B1 (pl) 2002-07-31
SI1445259T1 (sl) 2006-10-31
DK108997A (da) 1997-11-12
ATE331719T1 (de) 2006-07-15
MX9707183A (es) 1997-11-29
CO4650278A1 (es) 1998-09-03
YU17796A (sh) 1999-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK121897A3 (en) Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
AU720366B2 (en) Olanzapine dihydrate D
SK128297A3 (en) Oral 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation and method of preparing the same
KR19990087715A (ko) 자폐증의 치료 방법
WO1996038151A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction
CA2248753C (en) Use of olanzapine for treating excessive aggression
MXPA97007183A (en) A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep
US20020177590A1 (en) Method for treating cognitive dysfunction
JPS61112074A (ja) エルゴリン誘導体及び該誘導体を含む医薬品
MXPA98007430A (en) Medications for the treatment of the car

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20140322