SK118799A3

SK118799A3 - Medicinal preparation containing a lipophilic inert gas

Info

Publication number: SK118799A3
Application number: SK1187-99A
Authority: SK
Inventors: Michael Georgieff
Original assignee: Michael Georgieff
Priority date: 1997-03-10
Filing date: 1998-03-06
Publication date: 2000-05-16
Also published as: PT864329E; SI0966291T1; JPH10251142A; ES2162437T3; PL189841B1; EP0864329B1; ZA981958B; TWI241914B; US6328708B1; DK0966291T3; GR3035553T3; TW396040B; CN1104901C; US20020052573A1; DK0864329T3; NO994091L; DE19709704C2; DE59709351D1; CZ292767B6; DE19709704A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka tekutého prípravku obsahujúceho lipofilný inertný plyn vo farmakologicky účinnej koncentrácii.

Doterajší stav techniky

Lipofilné inertné plyny sú inertné plyny vykazujúce určitý stupeň rozpustnosti v tuku. Tá je vyjadrená rozdeľovacím koeficientom olej/plyn väčším než asi 0,05 (kryptón 0,5; argón 0,15; xenón 1,9). Na stanovenie tohto koeficientu sa obvykle používajú oleje, ako je n-oktanol alebo olivový olej. Alternatívne môže byť lipofilnosť inertných plynov definovaná pomocou takzvanej Ostwaldovej rozpustnosti (viď Gerald L. Pollack a sp., J.Chem.Phys. 90 (11), 1989, Solubility of xenón in 45 organic solvents including cycloalkanes, acids, and alkanals: experiment and theory). Ostwaldova rozpustnosť znamená pomer koncentrácie molekúl plynu rozpustených v tekutom rozpúšťadle k ich koncentrácii v plynnej fáze za rovnováhy. Ostwaldova rozpustnosť pre xenón v n-hexáne pri 25 °C je asi 4,8. Výraz lipofilný, použitý v tomto texte je vymedzený pre plyn alebo plynnú zmes (za štandardných podmienok), majúce Ostwaldovu rozpustnosť v n-hexáne pri 25 °C väčšiu než asi 0,2.

Výraz farmakologicky alebo farmaceutický účinný použitý v tomto texte znamená koncentráciu v tekutom prípravku, ktorá u pacienta vyvolá sedatívny, anestetický, analgetický, protizápalový alebo myorelaxačný účinok.

Xenón býva uvádzaný medzi iným ako inhalačné anestetikum, vzhľadom na anestezujúce a analgetické účinky tohto inertného plynu. Vzhľadom na to, že xenón je veľmi drahý, jeho použitie ako inhalačného anestetika znamená jeho veľkú spotrebu, a ošetrenie s týmto plynom je taktiež technicky veľmi nákladné, anestézia pomocou xenónu doposiaľ nebola v širšom meradle prijatá. Avšak, pretože sú zjavné určité výhody použitia plynného xenónu v porovnaní s ďalšími plynnými anestetikami, uskutočňujú sa pokusy smerujúce k umožneniu použitia xenónu v širokom meradle, a to buď získaním tohto plynu jednoduchším a menej nákladným spôsobom, alebo jeho spätným získavaním z exhalovaného vzduchu.

Xenón je bezfarebný monoatomický inertný plyn bez zápachu a bez chuti s atómovým číslom 54. Xenón je päťkrát hustejší ako vzduch. Prirodzene sa vyskytujúci xenón obsahuje tiež izotopy, napríklad izotopy 124, 126, 128, 129, 130, 131, 132, 134, a 136. Taktiež sú dobre známe syntetické izotopy, ako xenón 114, xenón 133 a xenón 142. Tieto izotopy sa rozpadajú s polčasmi v rozmedzí 1,2 sekúnd až asi 40 dní. Predložený vynález sa netýka týchto rádioaktívnych izotopov xenónu s krátkou dobou rozpadu.

Pri použití xenónu ako inhalačného anestetika je na jednej strane na dosiahnutie anestetického účinku potrebné použiť jeho veľké množstvo, a na druhej strane je vdychovaná koncentrácia obmedzená na 70 % alebo najviac 79 % tak aby sa zaistilo, že pacient obdrží v inhalovanom médiu najmenej 21 % kyslíka. Tieto koncentrácie umožňujú určitý stupeň anestézie a analgézie, aj keď samy o sebe nie sú dostatočné na zaistenie adekvátnej celkovej anestézie pacienta. Preto musia byť doplnené inhalačnými anestetikami, sedatívami alebo intravenóznymi anestetikami a analgetikami. V prípade intraabdominálnych alebo intratorakálnych zásahov musia tiež byť doplnené prostriedkami pre svalovú relaxáciu.

Nie je známe, či bol niekedy urobený pokus použiť tekutý prípravok obsahujúci lipofílné inertné plyny ako injekčné anestetikum. Taktiež nie je známe použitie takýchto prípravkov na iné lekárske účely, napríklad ako analgetiká alebo sedatíva.

V DE-A-39 40 389 je opísaný terapeutický prostriedok obsahujúci plyn, ktorý je obsiahnutý v koncentrácii vyššej než zodpovedá prirodzenému stupňu nasýtenia týmto plynom. Medzi uvádzané plyny patrí atmosférický kyslík, ozón a inertný plyn. V uvedenej publikácii je podrobne vysvetlené použitie uvedeného liečivého prostriedku pri liečení náhlych a kritických príhod a v terapii šoku, najmä podaním tohto prostriedku pacientovi infúziou ako krvnej náhrady a prenášača kyslíka. Ako špecifický prostriedok podľa tohto vynálezu je uvedený izotonický soľný roztok obsahujúci až 40 mg/1 kyslíka. V uvedenom spise však nie je žiadna informácia o možných účinkoch inertných plynov alebo oblastí použitia prostriedku obsahujúceho inertné plyny.

V DE-A-16 67 926 je uvedený farmakologický prijateľný soľný roztok obsahujúci rádioaktívny plyn. Predložený vynález sa však rádioaktívnych plynov netýka.

V DE-C-41 00 782 sú opísané vodné ozónové prípravky, ktoré sa môžu pacientovi podávať ako infúzne roztoky. V tejto publikácii sa však zdôrazňuje, že ozón má určité algicídne, baktericídne, fungicídne, sporocídne a virocídne účinky. Ďalej sa v tomto spise uvádza, že ozón reaguje v malom množstve s nenasýtenými mastnými kyselinami v krvi. Pretože sa ozón rýchlo rozkladá, doporučuje sa pripraviť infúzne roztoky až v okamihu použitia.

Rovnako tak ako u inhalačných anestetík, je ďalej opísaný i súčasný stav v oblasti injekčných anestetík. Injekčné anestetiká sa používajú buď ako také (TIVA) alebo spoločne s plynnými anestetikami. Hoci jedným z pozoruhodných rysov bežne používaných intravenóznych anestetík je okamžitý nástup účinku, pravidelne vykazujú pre príjemcu nevýhody. Je nutné zdôrazniť, že môžu vykazovať len slabý, pokiaľ vôbec nejaký, inhibičný (analgetický) účinok na bolesť a ich účinok sa ťažko riadi. Výhoda vzniku psychickej bariéry u pacienta počas indukcie anestézie, kedy pacient na krátky čas stráca vedomie a je ušetrený masky na tvár a excitačného stavu, je vyvážená nevýhodou, ktorou je zvýšené riziko anestézie. Toto riziko je hlavne odvodené od skutočnosti, že akonáhle je anestetikum injekčné aplikované, anestéziológ už nemá na ďalší priebeh vplyv, takže priebeh anestézie je ovplyvňovaný iba procesmi vyskytujúcimi sa v organizme distribúciou, enzymatickým odbúravaním a inaktiváciou, ako aj elimináciou pečeňou a/alebo obličkami. Ďalšie nevýhody injekčné aplikovaných anestetík, ktoré sa bežne používajú, sú nežiaduce účinky, ktoré býva obťažné zvládnuť (napríklad pokles krvného tlaku, bradykardia, rigidita, alergická reakcia) a v niektorých prípadoch aj vážne kontraindikácie. Ako je známe, intravenózne anestetiká sa často podávajú spoločne s analgetikami a prostriedkami pre svalovú relaxáciu, pričom prostriedky pre svalovú relaxáciu následne modifikujú farmakokinetiku, najmä polčas a to vo významnom rozsahu. Celkovo sa tak stáva schopnosť regulovať uvedený priebeh podstatne obťažnejšou.

Anestézia zahrnuje stratu vedomia, analgéziu a svalovú relaxáciu. Avšak nie je známa jedna samostatne intravenózne podávaná substancia, aktívna ako anestetikum, ktorá by účinným a bezpečným spôsobom vyvolávala všetky tieto tri zložky anestézie. Uvedený cieľ sa dosahuje použitím kombinácie aktívnych substancií. Bežne známe aktívne substancie však majú spoločný nežiaduci účinok, a to ako vzhľadom k farmakodynamike, tak aj k farmakokinetike. Predovšetkým je to zvýšenie vedľajších účinkov, ktoré nemusia byť len nežiaduce, ale pri anestézii môžu tiež nebezpečné. Tieto účinky predovšetkým zahrnujú zvýraznené účinky na srdce a krvné cievy a na kardiovaskulárny kontrolný mechanizmus.

V US-A-4 622 219 je uvedené lokálne anestetikum, ktoré možno podávať intravenóznym spôsobom. Toto lokálne anestetikum pre injekčné podanie obsahuje mikrokvapky zložené predovšetkým z anestetík schopných odparenia, ako je napríklad metoxyfluran. Avšak tento infúzny roztok je aktívny výlučne ako lokálne anestetikum. Celková anestézia alebo anestézia pacienta nie je v tomto vynáleze opísaná a ani sa nepredpokladá. V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že metoxyfluran je asi 440krát aktívnejší ako plynné inhalačné anestetiká ako je xenón (aktivita je vyjadrená ako minimálna alveolárna koncentrácia anestetika pri 1 atm (MAC); hodnoty MAC v % objemových sú nasledujúce: xenón 71; metoxyfluran 0,16).

Z vyššie uvedeného vyplýva významná potreba intravenózneho anestetika majúceho vysokú účinnosť, ktoré však nemá vyššie uvedené nevýhody.

Podstata vynálezu

Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť tekutý prípravok, ktorý možno použiť na navodenie anestézie, upokojenie, analgéziu a/alebo myorelaxáciu.

v

Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť tekutý prípravok vhodný pri terapii zápalov.

v

Ďalším cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť infúzny prostriedok na navodenie alebo na udržanie anestézie, ktorý nebude mať žiadny z nedostatkov, vyššie opísaných a známych v odbore.

I

Ešte ďalší cieľ vynálezu sa týka spôsobov ošetrenia, pri ktorých sa prípravok parenterálne podáva na navodenie anestézie, upokojenia, analgézie a/alebo myorelaxácie. Hlavným cieľom predkladaného vynálezu je teda poskytnúť nové spôsoby navodenia anestézie, upokojenia, analgézie a/alebo myorelaxácie, a terapie zápalov.

V komplexnom vyjadrení, vynález poskytuje tekutý prípravok obsahujúci lipofilný inertný plyn v rozpustenej alebo v dispergovanej forme.

Vynález najmä zahrnuje využitie plynov jednotlivých alebo ich zmesí, ako je xenón a/alebo kryptón.

Ako bude podrobnejšie uvedené nižšie, prípravky podľa vynálezu prekvapujúco prejavujú systemický účinok na centrálny nervový systém.

Na rozdiel od fyziologických obmedzení použitia inertných plynov ako inhalačných anestetík, ako sú uvedené vyššie v súvislosti s xenónom, anesteziologické možnosti pri intravenóznom podaní lipofilného inertného plynu, napríklad xenónu, sú úplne odlišné. Umožňujú doposiaľ nepoznané zlepšenia a najmä, bezpečnosť pre pacienta. Dokonca aj prípravky, obsahujúce veľmi malé množstvá xenónu poskytujú zvýraznený anestetický a analgetický účinok. Toto je úplne prekvapujúce. Ďalej sa zistilo, že xenón neovplyvňuje nežiaducim spôsobom srdcový sval. Xenón taktiež nemá vplyv na srdcový systém vedenia. Uvedený inertný plyn teda nemá vôbec žiadny nežiaduci účinok na srdcový rytmus alebo kontraktilitu myokardu. Prípravok podľa vynálezu umožňuje dosiahnuť ako úplnú a nestéziu, tak aj analgéziu u pacienta, čo umožňuje vypustiť ďalšie doplňovanie intravenóznymi sedatívami, anestetikami alebo analgetikami. Tiež je možné aplikovať dávky, ktoré vyvolávajú myorelaxáciu, takže doplňovanie myorelaxanciami sa taktiež stáva nadbytočné. Takže už počas navodzovania anestézie môže pacient byť podrobený anestézii, analgézii a myorelaxácii intravenóznym monoanestetikom, a je možné bez problémov uskutočniť intubáciu. Ďalej u pacientov trpiacich obštruktivnymi pľúcnymi chorobami ako je astma a ďalšie, sa uvádzajú problémy pri použití xenónu ako inhalačného anestetika. Predložený vynález všetky tieto problémy u pacientov prekonáva.

Zistilo sa, že podanie prípravku podľa vynálezu, na rozdiel od použitia xenónu vo forme inhalačného anestetika, znižuje potrebné dávky a poskytuje oveľa rýchlejší nástup a úspešný anestetický účinok. Zdá sa, že pri použití tekutého prípravku podľa vynálezu dochádza ku zmene dispozícií xenónu vzhľadom k tkanivám a pravdepodobne tiež vlastnej absorpcie a distribúcie xenónu do tkanív. Jedným z možných vysvetlení je, že tieto tekuté prípravky (t.j. emulzie), obmedzujú xenón do vaskulárneho priestoru a znižujú tým jeho objem, ktorý sa distribuuje. Alternatívne vysvetlenie účinku, ktorý má xenón vo forme tekutého prípravku by mohlo byť, že emulzné vezikulá tekutého prípravku podľa vynálezu môžu po intravenóznom podaní zmenšovať pľúcnu elimináciu pri prvom priechode, urýchľovať pľúcny tranzit, alebo oboje.

Vynález taktiež otvára nové možnosti v doplnkovej intravenóznej medikácii, napríklad v prípade, že pacienta je dodatočne nutné upokojiť. Tieto prípady zahrnujú medzi iným formy náhradnej renálnej terapie, ako je hemofiltrácia, hemodiafiltrácia a hemodialýza, mimotelová oxidácia membrán alebo mimotelová eliminácia CO₂, a umelé systémy srdce-pľúca. V týchto prípadoch je možné podávať xenón pacientovi ako súčasť týchto terapeutických spôsobov. Prípravok podľa vynálezu môže byť podávaný infúziou a rovnako tak a/alebo v krvi, ktorá je obohatená xenónom.

Vynález poskytuje tekuté prípravky, ktoré z dôvodov svojich určitých lipofilných vlastností ľahko prijímajú plyn rozpustný v tuku ako je vyššie uvedený xenón a alebo kryptón.

Ako príklady týchto tekutín možno uviesť krvné náhrady, najmä emulzie perfluórovaných derivátov uhľovodíkov (napríklad Perflubron).

Perfluórované deriváty uhľovodíkov možno medzi inými spôsobmi podávať intrapulmonálne, takže pokiaľ obsahujú xenón, je možné ich použiť na liečenie akútneho poškodenia pľúc, ale na druhej strane ich možno použiť tiež na navodenie anestézie, upokojenia a/alebo analgézie na základe farmakologických účinkov xenónu. Intrapulmonálne podanie perfluórovaného derivátu uhľovodíka spolu s xenónom pre čiastočne kvapalnú ventiláciu a navyše pre anestéziu alebo iné miernenie bolesti znamená nový prístup k liečbe ťažkých respiračných kríz. Týmto spôsobom sa znovu prevzdušnia skolapsované, atelektatické oblasti pľúc, čo nemožno docieliť konvenčnou terapiou, a tieto oblasti pľúc sa tak pripravia na obnovu výmeny plynov.

Perfluórované deriváty uhľovodíkov možno tiež podávať intravenózne tak, že prípravok podľa vynálezu, založený na perfluórovaných derivátoch uhľovodíkov sa použije pre i.v. anestéziu pomocou xenónu. Avšak perfluórované deriváty uhľovodíkov majú taktiež kapacitu pojať kyslík, čo ponúka možnosť intravenózneho podania perfluórovaných derivátov uhľovodíkov súčasne obsahujúcich kyslík. Je teda možné nielen navodiť anestéziu ale tiež navodiť anestéziu a dodávať (doplnkový) kyslík. Obťažné intubácie akéhokoľvek druhu potom možno uskutočňovať s doposiaľ nebývalým stupňom bezpečnosti pacienta, najmä je možné zabrániť hypoxii.

Je známou skutočnosťou, že veľký počet plynov má vysokú rozpustnosť v perfluórovaných derivátoch uhľovodíkov. Emulzia perfluórovaného derivátu uhľovodíka podľa vynálezu obsahuje napríklad až 90 % (hmotn./obj.) perflubronu (CgFn). Navyše je potrebné použiť emulgátory, napr. fosfolipidy z kuracieho vaječného žĺtka. Tieto emulzie, ktoré možno spôsobom podľa vynálezu obohatiť xenónom, sú uvedené napríklad v práci J.A.Wahr a sp., Anesth.Analg , 1996, 82, 103-7.

Vhodné emulzie fluórovaných derivátov uhľovodíkov výhodne obsahujú 20 % hmotn./obj. až 125 % hmotn./obj. vysoko fluórovanej uhľovodíkovej zlúčení ny, napríklad polyfluórovaných bisalkyleténov, cyklických fluóruhľovodíkových zlúčenín ako fluórdekalínu alebo perfluórdekalínu, fluórovaného adamantánu, alebo perfluórovaných amínov ako je fluórovaný tripropylamín a fluórovaný tributylamín. Tiež je možné použiť monobrómované perfluórované deriváty uhľovodíkov ako je napríklad 1-brómheptadekafluóroktán (C₈Fi₇Br), 1brómpentadekafluórheptán (C₇Fi_SBr) a 1-brómtridekafluórhexán (C₆Fi₃Br). Ďalšie zlúčeniny, ktoré je tiež možné použiť zahrnujú perfluóralkylované étery alebo polyétery, napríklad (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂OCF(CF₃)₂, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃OCF(CF₃), (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₂F, (CF₃)₂CFO(CF₂CF₂)₃F, a (C₆F₁₃)₂O.

Tiež je možné použiť chlórované deriváty vyššie uvedených perfluórovaných derivátov uhľovodíkov.

Kapacita na obohatenie vyššie uvedených perfluórovaných derivátov uhľovodíkov je značná. Obohatenie xenónom v množstve napríklad 1 až 10 ml/ml (pri asi 20 °C za štandardných podmienok) sa dosahuje najjednoduchšími spôsobmi. Tieto prípravky možno obohatiť inertným plynom napríklad tak, že sa nimi plyn nechá prechádzať. Objem plynu, ktorý má byť včlenený do tekutého prípravku podľa vynálezu potom možno stanoviť jednoduchými spôsobmi, ktoré sú pracovníkom v odbore známe, ako sú gravimetrické stanovenia alebo ďalšie analytické spôsoby, alebo stanovenie s pomocou napríklad rádioaktívneho xenónu (t.j. xenón 133) spôsobom opísaným v práci Gerald L. Pollacka (viď vyššie).

Vynález taktiež poskytuje (tukové) emulzie obsahujúce lipofilný inertný plyn rozpustený alebo dispergovaný v lipidovej fáze.

Zistilo sa, že xenón možno pridávať k (tukovej) emulzii v pozoruhodných množstvách. Dokonca najjednoduchšími spôsobmi možno xenón rozpustiť alebo dispergovať v koncentráciách 0,2 až 10 ml alebo viac v 1 ml emulzie (koncentrácie sú vztiahnuté na normálne podmienky t.j. 20 °C a atmosférický tlak). Koncentrácia xenónu závisí od mnohých faktorov, najmä od koncentrácie tuku alebo lipofilnej substancie. Spravidla sa prípravky podľa vynálezu obohacujú xenónom až na hranici nasýtenosti. Avšak je tiež možné, aby obsahovali veľmi malé koncentrácie, a to s výhradou, že pri intravenóznom podaní bude stále ešte pozorovaná farmakologická aktivita. V prípade 10% tukovej emulzie je možné ľahko dosiahnuť koncentrácie xenónu v rozmedzí 0,3 až 2 m! xenónu na ml emulzie. Je však tiež samozrejme možné dosiahnuť vyššie hodnoty, napríklad 3, 4, 5, 6 alebo 7 ml xenónu na ml emulzie. Tieto tukové emulzie sú dostatočne stabilné, aspoň v plynotesných kontajneroch, z hľadiska uvoľnenia xenónu vo forme plynu počas obvyklej doby uchovávania. Je však celkom prekvapujúce, že tieto emulzie možno obohatiť pretlakovým spôsobom na vysoké koncentrácie xenónu v emulzii, a tieto emulzie sú stále ešte dostatočne stabilné.

Rozpustnosť inertného plynu v emulziách možno zvýšiť použitím takzvaných promótorov rozpustnosti, ako sú menšie lipofilné zlúčeniny, ktoré môžu, ale nemusia mať farmaceutický účinok (molekulové hmotnosti od asi 30 do asi 1000; rozdeľovači koeficient n-oktanol/voda je výhodne väčší ako 500). Bolo tiež zistené, že aromatické zlúčeniny, ako sú 2,6-dialkylfenoly (napríklad 2,6diizopropylfenol) významne zvyšujú kapacitu pre obohatenie emulzií inertnými plynmi.

Veľký počet súčasných prác v odbore opisuje kontrastné látky obsahujúce plyn, vhodné pre ultrazvukové vyšetrenia alebo záznam spektier nukleárnej magnetickej rezonancie. Základným rysom týchto kontrastných látok je tvorba oddelenej fázy obsahujúcej veľmi malé bublinky plynu (alebo i plynom plnené balóniky) (medzi inými viď WO-A-96/39197, US-A-5 088 499, US-A-5 334 381, WO-A-96/41647). Na toto použitie bolo navrhnutých viac plynov, zahrnujúcich najmä vzduch, dusík, oxid uhličitý, kyslík a tiež inertné plyny vo všeobecnom zmysle (t.j. hélium, argón, xenón a neón). Iba v EP-B-0 357 163 sa uvádza v definíciách výrazov, že xenón obsahujúce médiá možno najmä použiť ako róntgenové kontrastné látky. Opäť je aj tu zdôraznené, že injekčný roztok musí obsahovať bublinky plynu. Ďalej vo WO-A-95/27438 sa uvádza použitie xenónu v spôsobe zobrazenia tohto vzácneho plynu nukleárnou magnetickou rezonanciou. Avšak nikde nie je uvedený žiadny údaj, z ktorého by vyplývali analgetické alebo anestetické účinky xenónu pri jeho použití ako kontrastného média alebo pre spektrometriu. V skutočnosti by taký účinok bol v týchto prípadoch nežiaduci. Okrem toho, koncentrácia plynu v kontrastnej látke je taká malá, že nedo sahuje prahovú koncentráciu pre farmakologický účinok. Preto kontrastné látky ako také alebo prostriedky určené na použitie v spektrometrii nie sú zahrnuté v patentových nárokoch tejto prihlášky vynálezu.

Lipidová fáza prípravku, ktorá sa obohacuje plynom, t.j. ktorá môže plyn rozpúšťať a/alebo dispergovať, je tvorená hlavne takzvanými tukmi, kde uvedené tuky sú v podstate estery mastných kyselín s dlhým a stredným reťazcom. Tieto mastné kyseliny, nasýtené alebo nenasýtené obsahujú 8 až 20 atómov uhlíka. Avšak je taktiež možné použiť omega-3 alebo omega-6 mastné kyseliny, ktoré môžu obsahovať až 30 atómov uhlíka. Vhodné esterifikované mastné kyseliny sú najmä rastlinné oleje, napríklad bavlníkový olej, sójový olej a bodliakový olej, rybí olej a podobne. Hlavnou zložkou týchto prirodzene sa vyskytujúcich olejov sú triglyceridy mastných kyselín. Obzvlášť významné sú prípravky vo forme takzvaných emulzií typu olej vo vode, kde pomer tuku v emulzii je konvenčné v rozmedzí 5 až 30 % hmotnostných, výhodne je tento pomer 10 až 20 % hmotnostných. Spravidla je však spoločne tukom obsiahnutý i emulgátor, kde medzi overené emulgátory patria fosfatidy zo sóje, želatína alebo vaječný fosfatid. Tieto emulzie možno pripraviť emulgáciou oleja, ktorý je nemiešateľný s vodou, s vodou v prítomnosti emulgátora, čo je obvykle povrchovo aktívny prostriedok. Vodný podiel môže zahrnovať aj polárne rozpúšťadlá, ktorých príklady sú etanol a glycerol (propylénglykol, hexylénglykol, polyetylénglykol, monoétery glykolu, ester miešateľný s vodou, atď). Inertný plyn môže byť už v predchádzajúcom stupni včlenený do lipidovej fázy. V najjednoduchšom prípade sa však vopred pripravená emulzia obohatí xenónom. Tento proces môže prebiehať pri rôznych teplotách, napríklad pri teplotách od 1 °C do teploty miestnosti. Užitočné býva občasné zvýšenie tlaku v nádobe obsahujúcej emulziu až napríklad na 8 atmosfér alebo viac.

V uskutočnení podľa vynálezu je tiež možné použiť tukové emulzie typu, ktorý sa používa u intravenóznej výživy. Tieto mastné emulzie obsahujú v podstate vhodný tukový základ (sójový olej alebo slnečnicový olej) a emulgátor s dobrou znášanlivosťou (fosfatidy). Všeobecne používané tukové emulzie zahrnujú Intralipid^R, Intrafat^R, Lipofundin^RS a Liposyn^R. Podrobnejšie informácie o týchto tukových emulziách sú uvedené v práci G.Kleinbergera a H.Pamperleho, Infusionstherapie, 108-117 (1983) 3. Tieto tukové emulzie tiež všeobecne obsahujú aditíva, upravujúce osmomolaritu vodnej fázy, obklopujúcej tukovú fázu prítomnú vo forme lipozómov, izotonickú s krvou. Na tento účel je možné použiť glycerol a/alebo xylitol. Ďalej sa často používa prídavok antioxidačného prostriedku k tukovej emulzii, aby sa zabránilo oxidácii nenasýtených mastných kyselín. Na tento účel je obzvlášť vhodný vitamín E (DL-tokoferol).

Takzvané lipozómy, ktoré možno pripraviť z vyššie uvedených triglyceridov a tiež všeobecne z takzvaných fosfolipidových molekúl, sú obzvlášť výhodné ako lipidová fáza a to najmä v prípade emulzie typu olej vo vode. Tieto molekuly fosfolipidov sú vo všeobecnosti tvorené časťou rozpustnou vo vode, ktorú tvorí najmenej jedna fosforečnanová skupina, a lipidovou časťou, ktorá je odvodená od mastnej kyseliny alebo od esteru mastnej kyseliny.

V US-A-5 334 381 je podrobne znázornený spôsob obohacovania lipozómov plynom. Veľmi všeobecne možno uviesť, že zariadenie sa naplní lipozómami, t.j. emulziou typu olej vo vode, a dovnútra sa zavedie pod tlakom plyn. Teplotu spracovania je potom možné znížiť až na 1 °C. Plyn sa pod tlakom postupne rozpúšťa a prechádza do lipozómov. Akonáhle sa zariadenie odtlakuje, môžu sa vytvoriť malé bublinky, ktoré sa však do lipozómov zapuzdria. Tak je možné v praktickom uskutočnení zachytiť plyn ako xenón alebo iné plyny, za hyperbarických podmienok v napríklad tukovej emulzii. Tieto prípravky možno taktiež použiť pri aplikácii spôsobu podľa vynálezu s výhradou, že sa v nich nevytvára plynná fáza oddelená z lipozómov a za podmienky, že bude zaistený požadovaný farmakologický účinok.

Lipidy, ktoré tvoria lipozómy, môžu byť prírodného alebo syntetického pôvodu. Príklady týchto materiálov zahrnujú cholesterol, fosfatidylcholin, fosfatidyletanolamín, fosfatidylserín, fosfatidylglycerol, fosfatidylinozitol, sfingomyelín, glykosfingolipidy, glukolipidy, glykolipidy, atď. Povrch lipozómov môže navyše byť modifikovaný polymérom, napríklad polyetylénglykolom.

Prípravky podľa vynálezu majú teda veľa výhod. Zistilo sa, že po aplikácii injekcie prípravku podľa vynálezu prakticky ihneď začína prebiehať proces anestézie, ktorý je možné na rozdiel od známych injektabilných anestetík ľahko ovládať. Avšak prostriedok podľa vynálezu nemá iba anestetický účinok, ale súčasne vykazuje analgetický účinok a pri budení taktiež euforizačný účinok. Eliminácia z organizmu je závislá výhradne na respirácii. Okrem toho pri použití týchto intravenóznych anestetík je možné ľahko stanoviť koncentráciu xenónu v exhalovanom vzduchu. Týmto spôsobom je teda možné docieliť riadenú anestéziu, čo až doposiaľ nebolo možné s obvykle používanými intravenóznymi anestetikami.

Vynález teda poskytuje liečivé tekuté prípravky obsahujúce lipofilný inertný plyn vo farmakologicky účinnej koncentrácii s tou výhradou, že sa vylučuje ich použitie ako kontrastných látok alebo prostriedkov pre spektrometriu. Výraz farmakologicky účinný použitý v tomto texte znamená anestetický (vrátane subanestetického), analgetický, myorelaxačný, sedatívny a/alebo protizápalový účinok. Farmakologická účinnosť podľa vynálezu môže predovšetkým byť vztiahnutá k systemickému účinku na centrálny nervový systém.

Na dosiahnutie subanestetického účinku, môže byť obohatenie xenónom v liečivých prípravkoch napríklad v rozmedzí asi 0,2 až 0,3 ml xenónu na ml emulzie. To znamená, že analgetický a/alebo sedatívny účinok možno zaistiť, ak uvedené prípravky majú obsah xenónu najmenej 0,2 ml/ml emulzie. Protizápalový účinok je možné pozorovať už pri koncentrácii 0,1 ml/ml emulzie. Zistilo sa, že pomocou plynulej infúzie 20 ml emulzie obsahujúcej 0,3 ml Xe na ml emulzie trvajúcej 30 sekúnd sa vyvoláva subanestetický stav u pacienta s hmotnosťou asi 85 kg. Pri použití vysoko obohatenej perfluórderivátovej uhľovodíkovej emulzie obsahujúcej napríklad 1 až 4 ml xenónu na ml emulzie, môže napríklad 20 ml tejto emulzie podanej infúziou trvajúcou 30 sekúnd indukovať anestéziu. Na udržanie anestézie môže byť dostatočná rýchlosť infúzie najmenej 7,5 ml/min. Na 1-hodinovú operáciu je tak možné použiť 470 ml emulzie ( navodenie : 20 ml; zachovanie : 450 ml). Pri obsahu xenónu 3 ml xenónu na ml emulzie to zodpovedá objemu xenónu 1410 ml, t.j. xenónovej frakcii spotrebovanej pri in halačnej anestézii (pri hmotnosti 85 kg je teda zodpovedajúca spotreba 16,6 ml na kg za hodinu).

Každý skúsený pracovník ľahko experimentálne stanoví účinnú koncentráciu xenónu. Ako už bolo uvedené vyššie, prítomnosť emulzie alebo lipidovej fázy v tekutom prípravku podľa vynálezu má vplyv na farmakologický účinok. Vyššie uvedené koncentračné limity sa môžu použiť pre prípravky obsahujúce 10 až 40 % (hmotn./obj.) lipidovej emulzie alebo emulzie obsahujúcej fluórovaný derivát uhľovodíka. Avšak tento vynález predpokladá aj použitie emulzií obsahujúcich viac ako napríklad 40 % hmotn./obj a až do 125 % hmotn./obj. napríklad uhľovodíkových zlúčenín; napríklad ich fluórovaných a/alebo chlórovaných derivátov. Tieto emulzie môžu mať tiež kapacitu pre obohatenie vyššiu ako sú vyššie uvedené limity. Na druhej strane, ako je uvedené vyššie, tieto emulzie ako také ovplyvňujú účinnosť xenónu v tekutých prípravkoch. Pre určité indikácie je teda požadovaná koncentrácia xenónu významne nižšia.

Prípravok podľa vynálezu možno kombinovať s každým známym inhalačným anestetikom, t.j. i.v. podanie môže byť spojené s inhalačnou anestéziou. V kombinácii s aplikáciou rajského plynu alebo xenónu a/alebo s inými anestetikami ako je halotan, dietyléter, sevofluran, desfluran, izofluran, Ethran, atď., môže byť koncentrácia alebo množstvo použitého inhalačného anestetika znížené.

Ďalej je možné, a za určitých okolností tiež výhodné, keď prípravok okrem inertného plynu obsahuje ďalší farmakologicky aktívny prostriedok. Môže to byť intravenózne podávaný sedatívny alebo anestetický prostriedok V závislosti od toho, či tento prostriedok je rozpustný vo vode alebo v tukoch, tak bude prítomný vo vodnej fáze alebo spoločne s xenónom v lipidovej fáze. Ako obzvlášť vhodný prostriedok na tento účel sa ukázal byť 2,6-diizopropylfenol (napr. 1,5-20 mg/ml), čo je účinné anestetikum. Vhodné je tiež použitie etomidatu v koncentráciách 0,1-2 mg/ml (Hypnoimidate^R, derivát kyseliny imidazol5-karboxylovej). Použitie rozpusteného xenónu navyše k ďalším anestetikám umožňuje použiť nižšie koncentrácie napríklad diizopropylfenolu alebo etomidatu ako sú nutné pre anestéziu. Napríklad 1 ml tukovej emulzie podľa vynálezu (obsahujúcej asi 0,1 g tuku na ml emulzie), môže obsahovať 2,5-20 mg 2,6diizopropylfenolu, t.j. napríklad 2,5; 5,0; 7,5; 10; 15 alebo 20 mg, navyše ku xenónu.

Autori vynálezu zistili, že prítomnosť 2,6-diizopropylfenolu vyvoláva niekoľko prekvapujúcich účinkov: 1. prídavkom 2,6-diizopropylfenolu sa kapacita obohatenia napríklad emulzií Intralipidu zvýši; 2. koncentrácie ako 2,6diizopropylfenolu tak xenónu (inertného plynu) nutné na dosiahnutie anestetického účinku sú nižšie, pričom je ale stále zrejmý analgetický účinok xenónu, 3. tento spôsob podania za prvé umožňuje dosiahnutie TIVA (celková intravenózna anestézia), ktorá zahrnuje analgéziu a nemá nedostatky doposiaľ sa vyskytujúce v odbore, ktoré zahrnujú okrem iného vedľajšie účinky a nemožnosť riadenia; 4. jedná sa o prvé použitie prchavého analgetika (xenón) intravenóznym spôsobom podania.

Veľmi všeobecne uvedené, zložka s anestetickým, analgetickým alebo sedatívnym účinkom, ktorá je obsiahnutá v prípravku spoločne s xenónom, môže byť ďalšie anestetikum, analgetikum, myorelaxačný prostriedok alebo sedatívum. Príklady ďalších vhodných anestetík zahrnujú všeobecne barbituráty (medzi inými barbital, fenobarbital, pentobarbital, sekobarbital, hexobarbital a thiopental), a opiáty. Známe analgetiká zahrnujú medzi inými zlúčeniny morfínového typu, napríklad hydromorfon, oxymorfon, kodeín, hydrokodon, thebakon, a heroín. Je tiež možné použiť syntetické deriváty morfínu, napríklad pethidin, levomethadon, dextromoramid, pentazocin, fentanyl a alfentanil. Taktiež je možné použiť menej účinné analgetiká ako sú deriváty kyseliny antranilovej (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová), deriváty kyseliny akrylovej (diklofenak, tolmetin, zomepirak), deriváty kyseliny arylpropiónovej (ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen) a deriváty kyseliny indoloctovej a indenoctovej (indometacin, sulindak). Použité myorelaxanciá musia byť zo skupiny centrálnych myorelaxačných prostriedkov, ako je napríklad baklofen, karizoprodol, chlordiazepoxid, chlormezanon, chloroxazon, dantrolen, diazepam, fenyramidol, meprobamat, fenprobamat a orfenandrin. Sedatíva, ktoré možno použiť v uskutočnení podľa vynále zu zahrnujú medzi inými deriváty benzodiazepinu ako je triazolam, lormetazeban, klotiazepam, flurazepam, nitrazepam a flunitrazepam.

Prípravok podľa vynálezu môže teda slúžiť na niekoľko účelov:

a) na intravenózne navodenie anestézie (prípadne s 2,6-diizopropylfenolom alebo etomidatom ako podpornou zložkou);

b) na doplnkové paralelné intravenózne podanie pri inhalačnej anestézii xenónom alebo iným plynom (napríklad rajským plynom alebo desfluranom), čím je možné významným spôsobom znížiť množstvo celkovo použitého plynu;

c) na udržiavanie anestézie počas dlhšej doby, ak je prípravok obsahujúci inertný plyn prípadne podávaný iba ako doplnok spolu s napríklad 2,6diizopropylfenolom alebo etomidatom; keďže napríklad koncentráciu diizopropylfenolu možno v tomto prípade významne znížiť, je možné uskutočniť predĺženú anestéziu prakticky bez vedľajších účinkov;

d) pretože xenón má analgetické účinky, je možné v spojení s inhalačným anestetikom alebo intravenóznym anestetikom znateľne znížiť alebo celkom vypustiť doplnkovú analgéziu;

e) intravenózne xenónové prípravky, či už v spojení s inhalačnými alebo s intravenóznymi anestetikami, znižujú potrebu aplikovať myorelaxačné prostriedky až do stavu ich úplného vysadenia.

Ako je z vyššie uvedeného zjavné, vynález nie je obmedzený iba na anestéziu ako oblasť použitia. Výraz anestézia tu zahrnuje ako navodenie anestézie tak jej priebeh. Okrem toho však majú prípravky podľa vynálezu taktiež účinky eliminujúce bolesť, čo v spojení s anestéziou je významné. Za určitých okolností, napríklad v terapii akútnej a chronickej bolesti, sa dostáva eliminácia bolesti do popredia, a požaduje sa určitý stupeň prídavného subanestetického alebo sedatívneho účinku Intravenózne podanie subanestetickej dávky počas dlhej časovej periódy (1 h až niekoľko dní) spôsobuje zvýšený účinok inhibície bolesti. Špecifickou oblasťou aplikácie prípravku podľa vynálezu ako anestetika je oblasť rýchlej lekárskej pomoci. Tu je často nutné aby oblasť prebudenia nasledujúca po anestézii do bezbolestného stavu bola obzvlášť rýchla. Ďalším príkladom je akútne ošetrenie srdcového infarktu. V tomto prípade sa prípravok podľa vyná lezu použije na zníženie sympatického tonusu a zmiernenie bolesti. Prípravok podľa vynálezu možno teda použiť ako veľmi všeobecne použiteľný prípravok v protizápalovej terapii a terapii bolesti. Ďalšou možnosťou medzi inými možnosťami je topická aplikácia prípravku podľa vynálezu.

Taktiež pripadá do úvahy aplikácia prípravku vo forme mastí a krémov (tukové emulzie alebo lipozómy) a podobných foriem na poškodené tkanivo. Tieto prípravky môžu byť tiež na dosiahnutie farmakologického účinku nanášané postrekom do dutín a kĺbov.

Masti a krémy podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na lokálne zmiernenie bolesti. Masť sa aplikuje na plochu určenú na ošetrenie a prípadne sa zabezpečí vzduchotesným obalom. Týmto spôsobom sa vynález realizuje pomocou náplasti, ktorá obsahuje na strane priliehajúcej k rane prípravok podľa vynálezu, na strane druhej má formu obvyklej náplasti, ktorá môže byť riešená vo forme povrchu nepriepustného pre vzduch.

V najširšom zmysle, možno vynález chápať ako tekutý alebo gélovitý prípravok obsahujúci inertný plyn v rozpustenej alebo v dispergovanej forme. Ako je v tejto prihláške demonštrované na príklade tukovej emulzie, tekutý alebo gélovitý prípravok podľa vynálezu je charakterizovaný tým, že obsahuje plyn majúci farmakologický účinok, rozpustený v jemne rozptýlenej, oddelenej fáze. Touto oddelenou fázou je spravidla dispergovaná fáza disperzie alebo emulzie. Avšak touto oddelenou fázou obsahujúcou plyn môže tiež byť disperzné prostredie. Prípravky podľa vynálezu majú všeobecne také zloženie, že dispergovaná fáza ako taká má vhodné vlastnosti pre rozpúšťanie plynu. Z hľadiska použitého lipofilného inertného plynu je preto jednou z možností tuková emulzia, obsahujúca oddelené veľmi malé tukové kvapôčky alebo lipozómy obsahujúce inertný plyn v rozpustenej forme. Veľmi všeobecným spôsobom možno uviesť, že prípravky podľa vynálezu sú výhodne emulzie, v ktorých dispergovaná fáza obvykle obsahuje aktívny plyn.

v

Ďalej vynález zahrnuje spôsob navodenia anestézie, upokojenia, analgézie, svalovej relaxácie a protizápalovej terapie. V priebehu takéhoto ošetrenia sa te kutý prípravok podáva pacientovi obvykle parenterálnym spôsobom. Okrem toho vynález zahrnuje spôsob udržovania anestézie podaním vyššie opísaného tekutého prípravku. Uvedeným spôsobom podania tekutého prípravku podľa vynálezu sa zaistí rýchly nástup opísaných účinkov. Zvláštna výhoda všetkých vyššie uvedených spôsobov podľa vynálezu spočíva v skutočnosti, že tekutý prípravok podľa vynálezu možno podávať počas dlhodobých intervalov od niekoľkých minút až do niekoľkých hodín, a to bez vyvolania napríklad zápalových vedľajších účinkov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Experimentálna časť

Tukové emulzie

V nasledujúcich príkladoch sa použijú ako tukové emulzie obchodne dostupné prípravky Intralipid (dostupné u firmy Pharmacia & Upjohn GmbH, Erlangen). Tieto emulzie sú v podstate zložené zo sójového oleja, 3-snfosfatidylcholínu (z kuracieho vaječného žĺtka) a z glycerolu. Napríklad tuková emulzia Intralipid^Rl 0 má nasledujúce zloženie:

sójový olej100 g (3-sn-fosfatidyl)cholín z kuracieho vaječného žĺtka6 g glycerol 22,0 g voda pre injekciu ad 1000ml

Hodnota pH sa upraví na 8,0 hydroxidom sodným.

Energetická hodnota/1 : 4600 kJ (1100 kcal).

Osmomolarita: 260 mOsm/1.

Napríklad tuková emulzia Intralipid^R20 má nasledujúce zloženie:

sójový olej 200 g (3-sn-fosfatidyl)cholín z kuracieho vaječného žĺtka glycerol voda pre injekciu ad g

22,0 g

1000 ml

Hodnota pH sa upraví na 8,0 hydroxidom sodným.

Energetická hodnota/1 : 8400 kJ (2000 kcal).

Osmomolarita: 270 mOsm/1.

Obohatenie emulzií obsahujúcich perfluórované deriváty uhľovodíka xenónom.

Boli pripravené alebo zakúpené série emulzií obsahujúcich perfluórované deriváty uhľovodíkov a uvedené emulzie boli obohatené xenónom. Aktivity prípravkov boli overované na modeloch na zvieratách (králik). Všetky emulzie boli použité rovnakým spôsobom ako prípravky s Intralipidom opísané vyššie, t.j.

pokusné zviera bolo rýchlo anestezované injekciou aplikovanou do ucha (asi 1 ml).

Každá z emulzií bola vnesená do kadičky a obohatená xenónom spôsobom pri ktorom sa plynný xenón nechal prechádzať emulziou.

Boli použité nasledujúce perfluórované deriváty uhľovodíkov: perfluórhexyloktán (1), perfluórdekalín (2), perflubron (CgFn) (3).

Na prípravu emulzií boli tiež použité emulgátory, napríklad lecitín z vaječného žĺtka (Lipoid E100 od firmy Lipoid GmbH, Ludwigshafen), Pluronic PE6800 a Pluronic F68.

Zo všetkých týchto emulzií sa iba emulzia tvorená perfluórderivátom uhľovodíka s koncentráciou 40 %(hmotnosť/objem, t.j. hmotnosť perfluórderivátu uhľovodíka k objemu emulzie), ukázala ako vhodná pojať 1 až 4 ml xenónu v ml emulzie.

Štúdie na pokusných zvieratách

Na preukázanie účinnosti prípravkov podľa vynálezu bol uskutočnený pokus na 24 prasatách vo veku 14 až 16 týždňov, s hmotnosťou 36,4-43,6 kg. Zvieratá boli náhodne rozdelené do celkom 6 skupín, a bola zavedená anestézia buď obvyklým spôsobom alebo spôsobmi s emulznými prostriedkami podľa vynálezu. Vo všetkých skupinách bola anestézia navodená intravenóznou injekciou dávkou pentobarbitonu (8 mg/kg telesnej hmotnosti) a buprenorfinu (0,01 mg/kg telesnej hmotnosti). Pokračovanie anestézie potom bolo uskutočnené pomocou obvyklých inhalačných anestetík (rajský plyn alebo zmes xenón/kyslík). V jednej skupine (porovnávacia skupina) bola anestézia udržovaná intravenóznym podaním 2,6-diizopropylfenolu (10 mg/1 ml emulzie). V ďalších dvoch skupinách prasiat (spôsob podľa vynálezu), z ktorých každá zahrnovala 4 jedincov, bola zvieratám podaná intravenózna infúzia v dávke 1 ml/kg/h 10% (hmotn.) tukovej emulzie podľa vynálezu, ktorá bola vopred nasýtená xenónom (asi 0,6 ml xenónu na ml emulzie; gravimetrické stanovenie; vyššie podiely xenónu boli dosiahnuté v emulziách vzniknutých sýtením uvedeného Intralipidu^R 10 xenónom pri tlaku 5 až 7 barov (až asi 2,0 ml)). V skupine 2 bol navyše zvieratám podávaný s tukovou emulziou súčasne 2,6-diizopropylfenol v dávke 7,5 mg/kg telesnej hmotnosti/h.

Pokusné prasatá potom boli podrobené chirurgickému zásahu (štandardný zásah: rez ľavej femorálnej artérie) (rovnaký v každej skupine a rovnaký pre každé pokusné zviera) a bola stanovená hladina adrenalínu, srdcovej frekvencie, arteriálny tlak krvi a spotreba kyslíka. Tiež bolo stanovené, ako veľkú dávku ďalšieho pentobarbitonu je potrebné podať, aby bola dosiahnutá požadovaná at nalgetická hladina a hĺbka anestézie v každej skupine.

Tabuľka

Skupina	Adrenalín [pg/ml]	Srdcová frekvencia [min’¹]	Arteriálny krvný tlak [mm Hg]	VO₂ [ml/min]	Potreba pentobarbitonu [mg/kg/min]
porovnávacia skupina	60	115	110	410	0,25
134	120	105	391	0,36
112	105	115	427	0,31
85	98	101	386	0,42

skupina 1	38	112	112	341	0,09
21	106	100	367	0,04
16	95	104	348	0,11
30	112	118	334	0,15

skupina 2	10	88	100	325
23	100	85	346
14	94	93	331
8	104	87	354	-

Z hodnotenia výsledkov získaných zo skupín anestezovaných konvenčným spôsobom (nie sú v tabuľke znázornené) vyplýva, že anestézia zmesou xenón/kyslik je výrazne lepšia než ostatné spôsoby. Prekvapujúco sa však zistilo, že dve skupiny ktorým bola intravenóznym spôsobom podaná emulzia podľa vynálezu (skupina 1 a skupina 2) vykazujú podobne priaznivé výsledky, a dokonca je možné docieliť významné zlepšenie v prípade kombinovaného podávania spoločne s 2,6-diizopropylfenoIom (skupina 2), čo dokazuje nižšia hladina adrenalínu (menší stres) a vôbec žiadna potreba pentobarbitonu.

Z hodnôt uvedených v tabuľke vyplýva, že prípravok podľa vynálezu je lepší v porovnaní so všetkými bežne používanými intravenóznymi anestetikami, najmä z hľadiska dodatočnej analgetickej účinnosti. Pokusné prasatá skupiny 1 (10% (hmotn.) tuková emulzia nasýtená xenónom) vykazujú v porovnaní (viď porovnávacia skupina) významne nižší stres (hladina adrenalínu), nižšiu spotrebu kyslíka (V0₂) a nižšiu potrebu dávky pentobarbitonu (t.j. lepšiu anestéziu). Tento rozdiel vzhľadom k súčasne používaným intravenóznym anestetickým prostriedkom je ešte ďaleko zjavnejší pri porovnaní výsledkov dosiahnutých so skupinou 2 (10% tuková emulzia s 2,6-diizopropylfenolom obohatená xenónom) s porovnávacou skupinou. Tu je zrejmý okrem iného výrazne znížený stres (hladina adrenalínu). Súčasne s výrazne zníženou srdcovou frekvenciou a s nižším arteriálnym krvným tlakom, a ďalej s nižšou potrebou kyslíka, je možné vysadiť prídavné podávanie pentobarbitonu.

Použitie prípravkov obsahujúcich perfluórované deriváty uhľovodíkov bolo hodnotené v ďalšej skupine (4 prasatá s telesnou hmotnosťou 31,4 až 39,8 kg). Ku štúdiu v tejto pokusnej skupine bola použitá 40% emulzia perfluórderivátu uhľovodíka s obsahom xenónu 2,1 ml v ml emulzie. Na navodenie a intubáciu bolo prasatám podané intravenózne 20 ml emulzie počas 20 sekúnd (čo zodpovedá 1,34 ml xenónu/kg telesnej hmotnosti). Po intubácii a respirácii bol xenón kontinuálne podávaný intravenóznou infúziou počas 30 minút tak, že zvieratá obdržali celkom 75 ml emulzie (čo zodpovedá 10 ml xenónu kg ’h’¹).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené výsledky hodnôt stanovenia hladiny adrenalínu, srdcovej frekvencie, arteriálneho krvného tlaku a spotreby kyslíka. Z výsledkov vyplýva, že zvýšenou dávkou xenónu a použitím vyšších rýchlostí infúzie (nad 5 ml/kg/h) je možné uskutočniť úplnú anestéziu a to s použitím len prostriedku podľa vynálezu. Celkovo bolo zhrnuté, že spotreba kyslíka (VO₂) je nižšia a anestézia je menej stresujúca (hladina adrenalínu a srdcovej frekvencie).

Adrenalín [pg/ml]	Srdcová frekvencia [min^-1]	Arteriálny krvný tlak [mm Hg]	vo₂[ml/min]
8	90	101	301
6	87	96	320
10	94	98	308
5	100	106	316

Pokus na vlastnom tele

Autor vynálezu uskutočnil pokus s prípravkom podľa vynálezu, aby stanovil jeho účinnosť. Pri tomto pokuse bola tuková emulzia obsahujúca Intralipid^R10 obohatená xenónom spôsobom opísaným vyššie. V obohatenom prípravku bolo gravimetrický stanovené asi 0,7 ml xenónu v 1 ml emulzie. Anestézia bola navodená injekčnou aplikáciou 30 ml uvedenej emulzie počas 20 sekúnd. Bol • zistený bezprostredný nástup anestézie. Anestézia potom bola udržovaná infúziou uvedenej emulzie rýchlosťou asi 120 ml/h. Po asi 20 minútach bolo podávar nie tekutého prípravku zastavené. Za asi 30 sekúnd bol už autor vynálezu pri vedomí a krátko na to vyzval svojich spolupracovníkov na podrobnú diskusiu o uskutočnenom pokuse. Počas pokusu bolo zistené úplné navodenie anestézie a potom jej udržanie za spontánnej respirácie a s veľmi dobrou analgéziou (viď tabuľka uvedená nižšie). Pokusná osoba neuviedla závrat ani iné vedľajšie účinky, ktoré sú obvykle pozorované pri aplikácii doposiaľ používaných anestetických prostriedkov ako je 2,6-diizopropylfenol (propofol).

Čas [min]	Krvný tlak	Pohyby	Reakcia na kocku ľadu na bruchu	Poznámky
0	115/65	-	áno	-
+ 20 s	110/70	-	nie	anestézia
5	110/75	nie	nie	anestézia
10	115/75	nie	nie	anestézia
15	115/80	nie	nie	anestézia
20	120/75	nie	nie	anestézia
+ 30 s	120/75	áno	nie	bdejúci
25	120/80	áno	áno	bdejúci
Uvedený	pokus bol	trikrát zopakovaný a boli zistené	prakticky rovnaké

výsledky.

V žiadnom z vyššie uvedených pokusov neboli pozorované žiadne príznaky akútnej alebo zdanlivej toxicity.

Ďalšie uskutočnenia podľa vynálezu

Po uskutočnení ďalších štúdií s emulziami obsahujúcimi xenón došlo k úvahám, že využitie vyššie opísaného vynálezu ďaleko prevyšuje použitie vzácnych plynov ako sú xenón a kryptón. V oblasti anestézie stále pokračuje diskusia o tom, či sa má používať inhalačná alebo intravenózna anestézia. Veľa expertov je stále presvedčených o tom, že inhalačná anestézia je podstatne vhodnejšia ako intravenózna anestézia. Problémom intravenóznej anestézie sú vedľajšie účinky, a skutočnosti, že hĺbka anestézie a konečná respiračná koncentrácia nemôžu byť ľahko riadené. V každom prípade však doposiaľ nikto nepredložil návrh využiť inhalačné anestetiká v súvislosti s intravenóznou anestéziou, t.j. ako účinnú zložku. V tejto súvislosti sa výraz anestézia týka straty vedomia a nielen iba lokálnych účinkov.

Na účel inhalačnej anestézie sa doposiaľ v odbore používajú určité prchavé tekutiny ako je halotan (CF3-CHBr). Ďalej sa používajú étery a halogénované étery, ako je metoxyfluran, enfluran a izofluran. Tieto zlúčeniny sú pri teplote miestnosti (20 °C; atmosférický tlak) tekuté, ale prchavé. Tieto inhalačné anestetiká sa často používajú v kombinácii s ďalšími plynmi, napríklad s rajským plynom.

V US-A-4,662,219 nazvanom Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a generál anesthetic je uvedené, že mikrokvapky celkového anestetika metoxyfluoranu potiahnuté monomolekulárnou vrstvou dimyristoylfosfatidylcholinu možno aplikovať pacientom intradermálne alebo intravenózne na navodenie lokálnej anestézie. V tejto práci sa však zdôrazňuje, že uvedený účinok je lokálny. Problémom riešeným v tejto práci bolo prekonanie nevýhody lokálneho poškodenia vyvolaného injekčnou aplikáciou organickej fázy do kože alebo do iných tkanív. V tejto práci sa navrhuje použitie vrstvy vyrobenej z určitých zlúčenín, ktorá zabraňuje koalescencii organickej fázy. Ako je uvedené v príkladoch, množstvo uvedenej zlúčeniny neprevyšuje v žiadnom prípade asi 1 % hmotn./obj. celkového množstva mikrokvapiek obsiahnutých v prípravku.

Podľa širšej koncepcie predkladaného vynálezu, je cieľom vynálezu poskytnúť tekutý prípravok, ktorý je vhodný na celkovú anestéziu.

Tento cieľ je riešený tekutým prípravkom tvoreným emulziou/disperziou ktorá je najmenej 5% hmotn. (hmotn./obj.) a obsahuje anesteticky účinné množstvo zlúčeniny I, II, III, alebo IV:

R¹R

II

R² — C — X — C — R⁵I

II

R³R

R¹

I

R² — C — R⁴

I

R³

R¹R \/

C = C /\

R² R⁴

R¹ — C = C — R²

II

IV kde R¹ až R⁶ vzájomne nezávisle znamenajú vodík, Ci-C3alkylovú skupinu alebo halogén a X znamená jednoduchú väzbu alebo kyslík alebo síru,

Anesteticky účinné zlúčeniny môžu zahrnovať napríklad éter, ako je dietyléter, divinyléter, desfluran, sevofluran, metoxyfluran, enfluran a izofluran. Halogénované uhľovodíky môžu byť chloroform, etylchlorid, trichlóretylén a halotan. Ďalej možno uviesť anesteticky účinné organické plyny, ako sú etylén, cyklopropán a acetylén.

Substituenty R¹ až R⁶ môžu nezávisle znamenať vodík, Ci-Csalkylovú skupinu a halogén. Z halogénov možno predpokladať najmä použitie fluóru, brómu a jódu. Uvedené Ci-C3alkylové skupiny môžu byť substituované, a to najmä vyššie uvedenými halogénmi. Ďalej môžu byť dva zvyšky, napríklad R¹ a R⁴ spojené a môžu tak tvoriť 5- alebo 6-čIenný kruh (ktorý opäť môže obsahovať heteroatóm ako je kyslík, alebo menej výhodne, síra).

Výhodne sa použijú zlúčeniny, ktoré majú rozdeľovači koeficient olej/voda 50 až 1000. Napríklad enfluran má koeficient olej/voda 120 a metoxyfluran má tento koeficient 400.

Prekvapujúce je, že pri intravenóznej aplikácii týchto prípravkov je anestetický alebo sedatívny účinok celkový a nielen iba lokálny. Tento účinok je o to viac prekvapujúci vzhľadom k US-A-4,622,219, podľa ktorého sa predpokladá použitie obzvlášť vysokých koncentrácií napríklad metoxyfluranu.

V prípravku podľa vynálezu je obzvlášť dôležitý vysoký obsah lipidu. Zistilo sa, že lipidová frakcia prípravku je kritickým parametrom tohto prípravku, a v širšom aspekte uskutočnenia vynálezu musí zahrnovať najmenej 5 % hmotnostných (m/v). V uskutočneniach podľa vynálezu je výhodné použitie tukových emulzií v ktorých obsah lipidu je asi 10 až 40 % (m/v).

V uskutočnení podľa vynálezu je výhodné použiť dobre známe prchavé tekutiny, ktoré sa doposiaľ v odbore používali ako inhalačné anestetiká. Tieto zlúčeniny sú čisto vo vode rozpustné zlúčeniny, ktoré sú transportované krvným tokom väzbou na krvné bunky a proteíny. Ešte nebolo nikde oznámené, že tieto zlúčeniny môžu mať pri podaní v tekutom prípravku účinok na centrálny nervový systém.

Prípravky podľa vynálezu možno ľahko pripraviť zmiešaním výhodných tekutých zlúčenín s už pripravenou emulziou, ako sú tukové emulzie Intralipid^R10 alebo Intralipid^R20. Vo výhodnom spôsobe prípravy uvedeného prípravku sa zmiešané zložky spracujú ultrazvukom.

Obohatenie emulzií rôznymi prchavými anestetikami

Nasledujúce prchavé anestetiká boli zmiešané v množstvách 1 až 5 ml s 50 ml emulzie Intralipid^R20 alebo Intraíipid^R 10: halotan chloroform dietyléter metoxyfluran enfluran izofluran desfluran sevofluran divinyléter

Tieto zlúčeniny sa ľahko v emulziách rozpúšťajú bez tvorby separovanej fázy alebo zrazenín. Občas museli byť zmiešané kompozície spracované zahriatím a miešaním, alebo boli krátko spracované ultrazvukom.

Účinnosť prípravkov bola hodnotená na laboratórnych krysách. Pripravené anestetiká boli podané intravenóznou injekciou (0,5 ml). Bezprostredný nástup anestézie bol zistený najmä u halotanu, enfluranu a metoxyfluranu. Tento test prežili všetky pokusné zvieratá.

Autor vynálezu uskutočnil tiež pokus na vlastnom tele. Získal 5 ml intravenóznej infúzie (v 40 ml Intralipidovej^R10 emulzie bol obsiahnutý 1 ml halotanu). Po injekčnej aplikácii prípravku bol ihneď spozorovaný nástup anestetického účinku.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie a/alebo udržanie anestézie vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený anestetický účinok.
2. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie upokojenia vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený sedatívny účinok.
3. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie analgézie vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený analgetický účinok.
4. Tekutý prípravok vo forme emulzie na navodenie myorelaxácie vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofiIný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený myorelaxačný účinok.
5. Tekutý prípravok vo forme emulzie na použitie v protizápalovej terapii vyznačujúci sa tým, že obsahuje lipofilný inertný plyn v koncentrácii, ktorá je účinná pre uvedený protizápalový účinok.
6. Tekutý prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje v rozpustenej alebo v dispergovanej forme xenón.
7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že je vo forme emulzie perfluórderivátu uhľovodíka.
8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tukovej emulzie vrátane emulzie typu olej vo vode alebo lipozomálnej emulzie.
9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že navyše obsahuje v rozpustenej forme ďalší farmakologický prostriedok.
10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je anestetický, analgetický, sedatívny alebo myorelaxačný prostriedok určený na intravenózne podanie.

♦
11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je 2,6-diizopropylfenol, etomidat alebo jeho deri4 vát.
12. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že tento ďalší farmakologicky aktívny prostriedok je fentanyl alebo alfentanil.
13. Infúzny prostriedok pre anestéziu vyznačujúci sa tým, že obsahuje prípravok podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov.
14. Použitie tekutej emulzie obsahujúcej xenón na navodenie a/alebo udržanie anestézie.