SA08290625B1 - مركبات حلقية غير متجانسة جديدة لتثبيط إنزيم كيناز البروتيني b - Google Patents
مركبات حلقية غير متجانسة جديدة لتثبيط إنزيم كيناز البروتيني b Download PDFInfo
- Publication number
- SA08290625B1 SA08290625B1 SA8290625A SA08290625A SA08290625B1 SA 08290625 B1 SA08290625 B1 SA 08290625B1 SA 8290625 A SA8290625 A SA 8290625A SA 08290625 A SA08290625 A SA 08290625A SA 08290625 B1 SA08290625 B1 SA 08290625B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- pyrimidin
- pyrrolo
- amino
- piperidine
- Prior art date
Links
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 title abstract description 44
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title abstract description 8
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 102000005765 Proto-Oncogene Proteins c-akt Human genes 0.000 title abstract 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 59
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 102
- DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 4-Piperidine carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCNCC1 DPBWFNDFMCCGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 91
- -1 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 28
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N (3s)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JGNACDMQJLVKIU-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 167
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 103
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 91
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 88
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000047 product Substances 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 61
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 55
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 55
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 49
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 48
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 40
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 39
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 35
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 35
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 35
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 31
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 description 28
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 27
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 27
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 26
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 21
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 20
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1C=CN2 BXOSYQSFTOLZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 18
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 17
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 17
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 16
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 12
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 12
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 12
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 12
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 12
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 8
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N Di-tert-butyl dicarbonate Substances CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 8
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 7
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 7
- JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 6
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 6
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 6
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N [dimethylamino(triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 WXIONIWNXBAHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- VMEGMERBZQYROA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-methoxyiminobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=NOC)C1=CC=C(Cl)C=C1 VMEGMERBZQYROA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RNEKJBIZTLVEPN-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4-methoxyiminobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=NOC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RNEKJBIZTLVEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FSNOUMNIAAALDA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol Chemical compound OCCCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSNOUMNIAAALDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRDYBUCARNESOB-ZDUSSCGKSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@@H](CCO)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)C1(N)CCNCC1 ZRDYBUCARNESOB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 208000024119 breast tumor luminal A or B Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M piperidine-4-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- BNFIVUFGLKFWEQ-ZDUSSCGKSA-N (1s)-1-(4-chlorophenyl)-n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CC[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BNFIVUFGLKFWEQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- VOLXFYJGXYAYQP-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-cyclopropylmethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)C1CC1 VOLXFYJGXYAYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKYTOZCXPHNNK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 XNKYTOZCXPHNNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHCWWKIOLOCHRY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n',n'-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CN(C)CCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BHCWWKIOLOCHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFEAWYLBSVKOAY-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 AFEAWYLBSVKOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEKGLZRZMZMUCH-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C#N)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 IEKGLZRZMZMUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGWQHSKANQYSRC-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-methyl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OC)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VGWQHSKANQYSRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAUKOLRHHAJVST-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JAUKOLRHHAJVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGNACDMQJLVKIU-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JGNACDMQJLVKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZOXJFOAJQVTTK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 VZOXJFOAJQVTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRWPHDFMKSLIIP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCCO)NC(=O)C1(N)CCNCC1 RRWPHDFMKSLIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RCUDMUZVZCVJCO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)ethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 RCUDMUZVZCVJCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URBDNSCLBSLLFQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C(O)=O)(C#N)CC1 URBDNSCLBSLLFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2 OXLMTRZWMHIZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQNVSNZDLOVLRB-LLVKDONJSA-N n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-cyanopiperidine-4-carboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)C1(C#N)CCNCC1 UQNVSNZDLOVLRB-LLVKDONJSA-N 0.000 description 3
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTFVBWJLMNZNRW-UHFFFAOYSA-N n-[3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTFVBWJLMNZNRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- QUURCBFBLHSKLE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CO)C1=CC=C(Cl)C=C1 QUURCBFBLHSKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSSIRZGEUCUFPR-QFIPXVFZSA-N tert-butyl n-[4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(5-cyclopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)N[C@@H](CCO)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(C1=2)=NC=NC=2NC=C1C1CC1 JSSIRZGEUCUFPR-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- QIGUQECRLHBCDL-FQEVSTJZSA-N tert-butyl n-[4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 QIGUQECRLHBCDL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- TZEXWJYPUBIVDQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 TZEXWJYPUBIVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N (1r)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- XWXQMFXVRNFZOH-VIFPVBQESA-N (3s)-3-amino-3-(4-bromophenyl)propan-1-ol Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 XWXQMFXVRNFZOH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- MBAUCYAYBOTGAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-1-cyclopropyl-n-methoxymethanimine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(=NOC)C1CC1 MBAUCYAYBOTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNRJNJKQOPNWLA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 LNRJNJKQOPNWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJASJZNNGLIKBY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-chlorophenyl)ethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJASJZNNGLIKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPXVKCUGZBGIBW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXVKCUGZBGIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIOQKVBIOWBQKL-CQSZACIVSA-N 4-(aminomethyl)-n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2(CN)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C)=CC=C(Cl)C=C1 WIOQKVBIOWBQKL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCNCC1 RAENIWWUAIMXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAGMPIMZTVJAAT-UHFFFAOYSA-N 4-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(CNC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1C=CN2 UAGMPIMZTVJAAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSYQXFMCPTTQM-GOSISDBHSA-N 4-amino-n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](CCCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 LDSYQXFMCPTTQM-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- RCUDMUZVZCVJCO-CYBMUJFWSA-N 4-amino-n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2(N)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C)=CC=C(Cl)C=C1 RCUDMUZVZCVJCO-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- ZFMRDRXPXZUHDB-QGZVFWFLSA-N 4-amino-n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2(N)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC)=CC=C(Cl)C=C1 ZFMRDRXPXZUHDB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- OPBCGEVKEZMKBI-INIZCTEOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=NNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 OPBCGEVKEZMKBI-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HNXYZZKDKTVJQC-IBGZPJMESA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(5-cyclopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CC(N)(C(=O)N[C@@H](CCO)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1C(C1=2)=NC=NC=2NC=C1C1CC1 HNXYZZKDKTVJQC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- GABBDOSYKAQYFZ-HNNXBMFYSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-purin-6-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3N=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 GABBDOSYKAQYFZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- RCUDMUZVZCVJCO-ZDUSSCGKSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2(N)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C)=CC=C(Cl)C=C1 RCUDMUZVZCVJCO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- ZVHIYNJZANDKEG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CO)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVHIYNJZANDKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHGYSGFLTAWYRQ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCNC)C1=CC=C(Cl)C=C1 PHGYSGFLTAWYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVLXAFFPKAXSFU-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 RVLXAFFPKAXSFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSYQXFMCPTTQM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 LDSYQXFMCPTTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFMRDRXPXZUHDB-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(4-chlorophenyl)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZFMRDRXPXZUHDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGBUCWAISUKSBF-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 YGBUCWAISUKSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLFKFNXPIRYYMC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 CLFKFNXPIRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGROVAMKBUWIHD-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=NC2=C1C=CN2 HGROVAMKBUWIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 108010051975 Glycogen Synthase Kinase 3 beta Proteins 0.000 description 2
- 102100038104 Glycogen synthase kinase-3 beta Human genes 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000779418 Homo sapiens RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 2
- ZLAGMAQWXPRQAP-ZDUSSCGKSA-N [(3s)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZLAGMAQWXPRQAP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GVLFLEKAFJCHOF-UHFFFAOYSA-N [2-(4-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(COS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GVLFLEKAFJCHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLAGMAQWXPRQAP-UHFFFAOYSA-N [3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCOS(C)(=O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZLAGMAQWXPRQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKBHMDZQERZEPI-UHFFFAOYSA-N [4-(4-chlorophenyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SKBHMDZQERZEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 2
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N dieldrin Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@H]2[C@@H]2[C@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-PICURKEMSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- HKFAXWJISJRYFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CN)CCNCC1 HKFAXWJISJRYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 2
- QKRUFDKDKZLNLB-HXUWFJFHSA-N methyl (3r)-3-(4-chlorophenyl)-3-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)CC(=O)OC)=CC=C(Cl)C=C1 QKRUFDKDKZLNLB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- CKHLTQXMMBPPQU-SBSPUUFOSA-N methyl (3r)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 CKHLTQXMMBPPQU-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- RIHNYKFQUWABML-LBPRGKRZSA-N methyl (3s)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RIHNYKFQUWABML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QKRUFDKDKZLNLB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-3-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carbonyl]amino]propanoate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1 QKRUFDKDKZLNLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBFIPVPQLAHMA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OC)CCNCC1 XWBFIPVPQLAHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- LZVWTWAMUBSVKZ-UHFFFAOYSA-N n-[3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl]-4-amino-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(CCNC(=O)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 LZVWTWAMUBSVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RDWWIQVAGHYANA-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDWWIQVAGHYANA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BJEPADOWHRPLDU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-2-cyanoethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BJEPADOWHRPLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UESAIUVYYQBPQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 UESAIUVYYQBPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKJODGOXXHCNTH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCNC)C1=CC=C(Cl)C=C1 DKJODGOXXHCNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHIGLQVJCBUGQF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 FHIGLQVJCBUGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRAJQGPJCDLZMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl]carbamate Chemical compound CC(=O)NCCC(NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 GRAJQGPJCDLZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASWDIABJPCJCQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 ASWDIABJPCJCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQCXVVYRXCFUDD-DEOSSOPVSA-N tert-butyl n-[4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC)CC)=CC=C(Cl)C=C1 AQCXVVYRXCFUDD-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- ZVVLMPMJEKCXJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZVVLMPMJEKCXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JELCXXAHBDIKJP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 JELCXXAHBDIKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRJZFYDHCOSPMK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCNC(=O)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 IRJZFYDHCOSPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- ZPXVKCUGZBGIBW-LLVKDONJSA-N (3r)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXVKCUGZBGIBW-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZPXVKCUGZBGIBW-NSHDSACASA-N (3s)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXVKCUGZBGIBW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- RBOUYDUXPMAYMJ-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C1=CC=C(Br)C=C1 RBOUYDUXPMAYMJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BXGDBHAMTMMNTO-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BXGDBHAMTMMNTO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OPSFCTBBDIDFJM-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-cyclopropylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)C1CC1 OPSFCTBBDIDFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFVYUGIPISJQG-XLSWHLDHSA-N (4r)-n-tert-butyl-3-[(3s)-2-hydroxy-3-[(3-hydroxy-2-methylbenzoyl)amino]-4-phenylbutanoyl]-5,5-dimethyl-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H](C(O)C(=O)N1[C@@H](C(C)(C)SC1)C(=O)NC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 CGFVYUGIPISJQG-XLSWHLDHSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical compound C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 PINPOEWMCLFRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVXFKQNRRUYMG-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)propan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 JAVXFKQNRRUYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVCIDCFBFBRVSN-UHFFFAOYSA-N 1-(5-cyclopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)(C(O)=O)CCN1C1=NC=NC2=C1C(C1CC1)=CN2 TVCIDCFBFBRVSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHUEAGCENEXAJ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(CN)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 UHHUEAGCENEXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 QGJGBYXRJVIYGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGDBHAMTMMNTO-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BXGDBHAMTMMNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFVNEJLHHCHXGX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropylcarbamic acid Chemical compound OCCCNC(O)=O IFVNEJLHHCHXGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- RTMJCNWUUFZBCR-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n-[1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(CN)C(=O)NC(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 RTMJCNWUUFZBCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICRBYRLJLGTLL-JTQLQIEISA-N 4-[(1s)-1-amino-3-hydroxypropyl]benzonitrile Chemical compound OCC[C@H](N)C1=CC=C(C#N)C=C1 QICRBYRLJLGTLL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNLYLPHADLWJIV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(1-phenylethyl)-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(N)C(=O)NC(C)C1=CC=CC=C1 YNLYLPHADLWJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDUBGYFRJFOXQC-QGZVFWFLSA-N 4-amino-n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Cl)C=C1 JDUBGYFRJFOXQC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KSVPMEDNUMSSCU-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-bromophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=C(Br)C=C1 KSVPMEDNUMSSCU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- IJUUIZLFJCLSOJ-NRFANRHFSA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2(N)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCN(CC)CC)=CC=C(Cl)C=C1 IJUUIZLFJCLSOJ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- VZOXJFOAJQVTTK-IBGZPJMESA-N 4-amino-n-[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2(N)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCN(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 VZOXJFOAJQVTTK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- HYYVEFPBXJPOAZ-KRWDZBQOSA-N 4-amino-n-[(1s)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)N)=CC=CC=C1 HYYVEFPBXJPOAZ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=NN2 YMXQUFUYCADCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-N,1-dimethyl-2-oxo-N-phenyl-3-quinolinecarboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 SGOOQMRIPALTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYFCWFTAOFDQD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C(Br)=C1 HUYFCWFTAOFDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-Chloro-1H-purine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1NC=N2 ZKBQDFAWXLTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000005869 Activating Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010005254 Activating Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 101001015038 Albizia kalkora Kunitz-type trypsin inhibitor alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 101100297694 Arabidopsis thaliana PIP2-7 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- WUWYBBGJBJWBJK-UHFFFAOYSA-N C1CCOC1.CCN(CC)CC.OC(=O)C(F)(F)F Chemical compound C1CCOC1.CCN(CC)CC.OC(=O)C(F)(F)F WUWYBBGJBJWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000592817 Caddo Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 1
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000207620 Euterpe oleracea Species 0.000 description 1
- 235000012601 Euterpe oleracea Nutrition 0.000 description 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000533867 Fordia Species 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100035427 Forkhead box protein O1 Human genes 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 1
- 108060006662 GSK3 Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000921786 Homo sapiens Cystatin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000877727 Homo sapiens Forkhead box protein O1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000690268 Homo sapiens Proline-rich AKT1 substrate 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000798015 Homo sapiens RAC-beta serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000798007 Homo sapiens RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000013840 Non-involuting congenital hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150037263 PIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000010678 Paulownia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 240000002834 Paulownia tomentosa Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024091 Proline-rich AKT1 substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037681 Protein FEV Human genes 0.000 description 1
- 101710198166 Protein FEV Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 101710092490 Protein kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032315 RAC-beta serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100032314 RAC-gamma serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101100456541 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MEC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100262439 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UBA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100483663 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) UFD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000034254 Squamous cell carcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150057615 Syn gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 208000018452 Torsade de pointes Diseases 0.000 description 1
- 208000002363 Torsades de Pointes Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 235000003650 acai Nutrition 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004002 angle-resolved photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 230000002942 anti-growth Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229950002826 canertinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 201000006612 cervical squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012468 concentrated sample Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002999 depolarising effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000011043 electrofiltration Methods 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002503 granulosa cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000009848 hypophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RIHNYKFQUWABML-GFCCVEGCSA-N methyl (3r)-3-(4-chlorophenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CC(=O)OC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RIHNYKFQUWABML-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- OWKAREWNOLQNOG-SECBINFHSA-N methyl (3r)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C[C@@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 OWKAREWNOLQNOG-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- CKHLTQXMMBPPQU-FVGYRXGTSA-N methyl (3s)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C[C@H](N)C1=CC=C(Cl)C=C1 CKHLTQXMMBPPQU-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- MCVVLUVORCVZDX-JTQLQIEISA-N methyl (3s)-3-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C[C@H](N)C1=CC=C(C#N)C=C1 MCVVLUVORCVZDX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CCWMEJGZUPBPJE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[5-bromo-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=NC2=C1C(Br)=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CCWMEJGZUPBPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYZOWYOINDNJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[5-cyclopropyl-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=NC2=C1C(C1CC1)=CN2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BLYZOWYOINDNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N n-Propyl carbamate Chemical compound CCCOC(N)=O YNTOKMNHRPSGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWGCUYMABNSEV-CQSZACIVSA-N n-[(1r)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-cyano-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C#N)C)=CC=C(Cl)C=C1 ZNWGCUYMABNSEV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[3-(4-ethyl-5-ethylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl)piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound CCN1C(SCC)=NN=C1C1CN(CC(=O)NC=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)Cl)CCC1 NFVJNJQRWPQVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008775 paternal effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003916 phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphates Chemical class 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 1
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K potassium phosphate Substances [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000009862 primary prevention Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N purin-2-one Chemical class O=C1N=CC2=NC=NC2=N1 UFZNZKGKBWOSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003522 roquinimex Drugs 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009863 secondary prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002480 semicircular canal Anatomy 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- DLAAHCHQVNOQRO-CQSZACIVSA-N tert-butyl 4-[[(1r)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]carbamoyl]-4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)C1(C#N)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 DLAAHCHQVNOQRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VZDWMWXYLYVGIJ-IBGZPJMESA-N tert-butyl 4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound N([C@@H](CCO)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VZDWMWXYLYVGIJ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- VGPINWKDBQRVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl]carbamoyl]-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CCCO)NC(=O)C1(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VGPINWKDBQRVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C#N)CC1 UQADQTBQNVARAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDWWIQVAGHYANA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDWWIQVAGHYANA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRHUUZPSMQIWBQ-PELRDEGISA-N tert-butyl n-[2-[3-[(2s)-3-(4-cyanophenoxy)-2-hydroxypropyl]-9-oxa-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-7-yl]ethyl]carbamate Chemical compound C([C@@H](O)CN1CC2CN(CC(C1)O2)CCNC(=O)OC(C)(C)C)OC1=CC=C(C#N)C=C1 JRHUUZPSMQIWBQ-PELRDEGISA-N 0.000 description 1
- ZNSFVXBKRPSMKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[(4-chlorophenyl)-(cyanomethyl)carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N(CC#N)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZNSFVXBKRPSMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGUQECRLHBCDL-HXUWFJFHSA-N tert-butyl n-[4-[[(1r)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 QIGUQECRLHBCDL-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- DUEZDTCYUBJWMC-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[4-[[(1s)-1-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(C#N)C=C1 DUEZDTCYUBJWMC-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ROSYQWOIRMQHFL-FQEVSTJZSA-N tert-butyl n-[4-[[(1s)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=CC=C1 ROSYQWOIRMQHFL-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CAPZGLAVZQUSQH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CO)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAPZGLAVZQUSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKQSLDPLBAVHGA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCN1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BKQSLDPLBAVHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOQBCPYHYDSLNB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCNC)C1=CC=C(Cl)C=C1 BOQBCPYHYDSLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGUQECRLHBCDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCO)C1=CC=C(Cl)C=C1 QIGUQECRLHBCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAGWKNWRNOYFM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YBAGWKNWRNOYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDRSKTYCGIEDFY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-[[3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamate Chemical compound C1CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCC1(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)NC(CCN)C1=CC=C(Cl)C=C1 SDRSKTYCGIEDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BERVUCKMSDGFHS-NRFANRHFSA-N tert-butyl n-[[4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1([C@H](CCO)NC(=O)C2(CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CNC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C(Cl)C=C1 BERVUCKMSDGFHS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- IQXVMGQINTZQHC-KRWDZBQOSA-N tert-butyl n-[[4-[[(1s)-1-(4-chlorophenyl)ethyl]carbamoyl]-1-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2(CNC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)C)=CC=C(Cl)C=C1 IQXVMGQINTZQHC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
B Novel Heterocyclic Compounds for the Inhibition of Protein Kinase B الملخـــص يتعلق الاختراع بمجموعة جديدة من المركبات ذات الصيغة (I) أو أملاح منها: (I) حيث Y، Z1، Z2، R1، R4، R5 وn هي كما تم وصفها في الوصف الكامل، حيث يمكن أن تكون مفيدة في علاج أو منع مرض أو حالة طبية يسببها انزيم protein kinase B (PKB) مثل السرطان. كما يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة، وطرق لعلاج الأمراض التي يسببها PKB باستخدام المركبات المذكورة، وطرق لتحضير المركبات ذات الصيغة (I). شكل ( 1 ) .
Description
YY -
B مركبات حلقية غير متجانسة جديدة لتثبيط إنزيم كيناز البروتيني
Novel Heterocyclic Compounds for the Inhibition of Protein Kinase B الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة جديدة من المركبات الحلقية غير المتجانسة ثنائية الحلقات التي يمكن أن تكون مفيدة في علاج أو منع مرض أو alla طبية يساهم فيها إنزيم 3 protein kinase PKB ؛ يعرف أيضاً باسم 167م. ولهذا فإن المركبات يمكن أن تفيد في علاج أو منع عدد من © السرطانات المختلفة. كما يتعلق الاختراع بتركيبات صيدلانية تشتمل على المركبات المذكورة؛ وبعمليات لتصنيع المركبات المذكورة؛ وبطرق لمعالجة الأمراض التي يساهم فيها PKB باستخدام المركبات المذكورة. يُعد PKB أحد مكونات مسار إصدار الإشارات لانزيم phosphatidyl 3-kinase (PI3K) الذي يلعب دوراً هاماً في تكاثر الخلايا وقدرتها على الحياة؛ بما في ذلك الاستجابات الخلوية لمعاملات Ve النمو. وعند ربط معامل نمو؛ على سبيل JU معامل النمو للبشرة (2061)؛ بإنزيم tyrosine kinase لمستقبل سطح الخلية الخاص به؛ على سبيل المثال المستقبل 2017 «(EGFR) فإن المستقبل يتحول إلى dimerises ويخضع للفسفرة الذاتية autophosphorylation . وتسمح هذه الفسفرة الذاتية للوحدة الفرعية المنظمة ل (P85) P13K التي تعادل Ao كيلو دالتون بالتفاعل مع المستقبل إما مباشرة أو عبر بروتين مهايئ؛ على سبيل المثال البروتين ¥ المرتبط بمستقبل معامل ٠ النمو ((GRB2) وبالتالي يتم تنشيط الوحدة الفرعية الحفزية ل 01316 (0110) التي تعادل ٠١١ كيلو دالتون. وبعد التنتشيطء تعمل 0110 على تحفيز فسفرة catalyses phosphorylation (10ط) phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate لإنتاج : دي
YY - ا
روظاط) phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate ؛٠ وجزيء رسول ثانٍ يمد كل من اتزيم
phosphatidylinositol-dependent kinase 1 (PDK) and PKB إلى غشاء البلازما حيث يقوم
.PKB phosphorylates and activates بفسفرة وتنشيط phosphatidylinositol
وتوجد ثلاث صور متماثلة معروفة ل AKT2/PKBB <AKT1/PKBo) PKB ى «(AKT3/PKBy
© مشتقة من ثلاث جينات متميّزة. ويكون تنتشيط 171080 مصحيباً بأحداث إصدار الإشارات من LAA) التي تساهم في تكاثر الخلايا وبقائها على قيد الحياة؛ في حين يكون تنشيط م0108 مصحوباً بالغزو والتحرك والعمليات الأيضية التي يساهم insulin le . ويعمل PKB المنشط على
حماية الخلايا من التلاشي عن طريق تثبيط تنشيط عوامل تلاشي الخلية الطليعية» مثل عوامل الاستنساخ «BAD إنزيم cprocaspase-9 and forkhead (FKHR) وتنشيط عوامل الاستنساخ التي
٠ تعمل على الزيادة المتحكم Led في الجينات المضادة لتلاشي الخلية؛ مثل بروتين ربط عنصر الاستجابة AMP الحلقي (CREB) ويمكن أيضاً أن يساهم PKB في بقاء الخلية على قيد الحياة
عن طريق تثبيط تنشيط 3 عبر فسفرة .MDM2 phosphorylation وبالمتل؛ يقوم PKB المنشط
بحث تكاثر الخلايا عن طريق تنشيط البروتينات المساهمة في نمو وأيض الخلية؛ على سبيل المثال
عن طريق مسار يؤدي إلى تنشيط الهدف الثديي je grapamycin (mTOR) انزيم glycogen
. synthase kinase-3 (GSK3) ٠
ولهذا فإن حث تكاثر الخلايا الذي يساهم فيه PKB وحمايتها من التلاشي يصب في مصلحة تكون الأورام والاضطرابات الجينية للمكونات داخل المسار 01316 التي تتواجد عادة في السرطان. على
سبيل المثال؛ تم العثور على حدوث تطفير أو تعديل للجينات التي تشفر الصور المتماثلة 7110 ل P13K في سرطانات الثدي breast cancers ؛ سرطان الأمعاء bowel cancer ؛ سرطان المبيض
head and neck and سرطانات الرأس والرقبة والسرطانات الحرشفية العنقية » ovarian cancer ٠
اما
_ ot
cervical squamous cancers ؛ وسرطانات المعدة والرئة gastric and lung cancers ؛ وأورام الخلايا الدبقية العصبية قليلة الزوائد الناتجة عن ترقيع الأوعية angioplastic oligodendrogliomas » الأورام النجمية الناتجة عن تقويم انتفاخ القناة النصف دائرية في الأذن الداخلية amaplastic astrocytomas ¢ الورم ١ لأرومي الدبقي متعدد الأشكال. وا لأورام الأورمية الدبقية النخاعية
glioblastoma multiforme and medulloblastomas © وبالمثل؛ تم العثور على تطفير ؛ تكاثر؛ و/ أو فرط التعبير عن الجينات التي تشفر الصور المتماتلة PKB في الأورام التي تصيب البنكرياس pancreatic ¢ الثدي cbreast والمبيض tumours 190:ة017. ولهذاء يتم تنشيط نشاط الجين الذي يشفر PTEN (فوسفات يعلب دوراً معاكساً «P13K J ويحفز تحويل PIP2 إلى (PIP3 في الكثير من أنواع | لأورام ٠ وتشمل أورام المبيض ovarian ؛ القولون والمستقيم colorectal ؛ الثدي breast ؛
Ve الورم الدبقي glioma glioma ¢ الورم الميلانيني الأسود «melanoma melanoma ورم الرئة
AKT/PKB ؛ سرطانات الدم» الأورام الليمفاوية؛ وهذا يؤدي إلى تنشبط lung
وعلى ضوء أهمية مسار إصدار الإشارات 01316 في تكاثر الخلية الورمية وبقائها على قيد الحياة؛
فإن أي مركب يعوق هذا المسار ويعطله؛ Ley في ذلك مثبطات PKB يمكن أن يفيد في علاج السرطان treatment of cancer . ولقد تم تقديم معلومات مفصلة عن مسار إصدار الإشارات
: ومساهمته في توليد الأرقام بواسطة 0136 VO
Hennessy et al., Nature Reviews / Drug Discovery (December 2005) Vol. 4, 988-1004.
and Cully et al, Nature reviews / Cancer (March 2006) Vol. 6, 184-192
ويعتقد أن قناة البوتاسيوم المعتمدة على الجهد والمشفرة بواسطة الجين البشري المتعلق ب ether-a- (hERG) go-go- تلعب دوراً رئيسياً في إعادة استقطاب جهد التأثير القلبي البطيني. ويمكن أن
عم
تؤدي التأثيرات التي تحدث في نشاطها إما بواسطة الطفرات الموروثة لمتوالية الجين أو التعديلات الدوائية إلى إطالة فترة استمرار جهد التأثير. وهذا يمكن أن يؤدي إلى إطالة فترة ال 07 المسجلة في إنسان على جهاز لرسم مخطط كهرباء tall والى حدوث اضطراب ممت محتمل في إيقا & ضربات القلب يعرف باسم : (Vandenberg et al. (2001). Trends Pharmacol.
Sci. 22, 240-246) Torsades de Pointes © . وتنصح القواعد المنظمة الحالية (CPMP/ICH/539/00) بأن أية تجربة تتم في المختبر للتحري عن تأثيرات مركبات الاختبار على القناة hERG يمكن أن تمثتل أحد عناصر استراتيجية ما قبل العلاج الاكلينيكي التي تهدف إلى all باحتمالية إمكان قيام كيانات كيميائية جديدة بإطالة الفترة QT ٠ وفي هذه الحالة؛ يظل التخلص من النشاط الحاجب ل hERG أمراً مهماً في تطوير واستحداث أي عقار جديد. ولقد سبق وصف عدد من المركبات التي تستهدف المسار 01316. على سبيل المثال يصف كل من الطلب الدولي رقم ١١ . / »؟ والطلب الدولي Astex Therapeutics ) Youll / EYE (Limited مركبات purinone «purine « وعصممس(ةته»0 تشبط أو تعدّل من نشاط انزيم protein kinase B (PKB) Vo وانزيم (PKA) A ومع ذلك؛ تظل هناك حاجة لعوامل محسنة أخرى ذات فعالية فائقة ضد PKB و/ أو ذات خواص فيزيائية مفيدة (Jia) قابلية ذوبان أعلى في الماء؛ نفاذية eet و/ أو ارتباط أقل ببروتين البلازما) و أو صور سمية مفضلة Jia) ‘ احتمال حدوث أقل لحجب (hERG و أو صور أيضية مفضلة مقارنة بمثبطات PKB المعروفة الأخرى. عدي
01 =
ولقد اكتشف مقدمو الطلب بشكل مثير للاهتمام أن بعض المشتقات الحلقية غير المتجانسة ثنائية
الحلقات تكون فعالة بشكل خاص عند تثبيط نشاط PKB ولهذا يمكن أن تكون مفيدة في علاج
الحالات المرضية التي يساهم فيها نشاط Jie (PKB السرطان.
الوصف العام للا ختراع
وفقاً لسمة أولى لا JA | & ¢ ثم تقديم مركب لها 1 لصبغة 0 3 أو ملح مقبول صيد لانياً منه : يتن لج N (CH), H 1 R R’ N yA NA Jy NTH @
حيث :
¢N أو CH تمثل 7
Ji 21-2 مجموعة يتم اختيارها من CH = N «CH = (R6)C و ¢N = (R6)C حيث R6 تمتل trifluoromethyl » ethyl » methyl » cyano « bromo « chloro ¢ fluoro ¢ hydrogen Ye أو
¢ cyclopropyl
an صفر؛ ١أو ؟؛
1 تمثل :
YAo)
Vv . -— Caalkyl, Cijalkoxy, methoxy( Salkyl fuoroCyalkyl. aminoCysalkyl. hvdroxyC. cyano, cyanoC Lsatkyl, Cy geyeloalkyl. -(CHy)NHCOCH;. - .اتلد (CH)NHSO,C Hz.
ACH), NHCONH,, (CH), NHCON RR, (CH), NR'R, (CH2)pSONHs, ~(CH2),CONHy. © Hy), CONR’R” or -(CH)),-R: dus © AD صفرء؛ FY) 2 تمثل alkyl C1-3 Jui R3 ¢ 2-3 alkyl sl hydrogen ¢ و R7 تمثل phenyl ¢ 7 تمثل حلقة أريل غير متجانس أحادية Le monocyclic heteroaryl ring © أو 1 ذرات تشتمل على HY) ؟ ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من SS INO ٠ 87 تمثل حلقة أحادية غير متجانسة_ بها ؛ أو © أو 6 ذرات تشتمل على ١ 7 أو ؟ ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من 0؛ 11 أو5 ؛ حيث 87 يحدث بها استبدال اختياري بواسطة ١ أو ¥ مجموعات استبدال يتم اختيارها من 1-4 bromo « chloro ¢ fluoro ¢ alkoxy 01-4 « trifluoromethyl « alkyl « و cyano ¢ 4 تمثل cyano ¢« bromo « chloro « fluoro ¢ hydrogen أو trifluoromethyl ¢ و 5ع تمثل chloro ¢ fluoro « hydrogen أو bromo . في أحد نماذج الاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه: عي
الى متلا 0 R' Ory (CH), H 0 N 1 ب 77 لي nt N )0 حيث : 7 تمثل «NICH 1- 72 تمثل مجموعة يتم اختيارها من N= CH 5 CH = N «CH = CH © «هي صفرء ١أو ؟؛و 1 تمثل : or Cj ¢cycloalkyl الطلق 0 مصتحطة Calkyl, ؛ dua 2 تمثل hydrogen أو alkyl 01-3 ؛ 3 تمثل 01-3 alkyl ؛ و ٠ «و و على حدة تمثل XY وفي نموذج AT للاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة )1( ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه: YAO)
R' 0 nH,
N (CH,), 8 0
N
1 7 2 2 تمل تت“ N 0 حيث: «Nl CH تمثل 7 ¢N=CH أ - 01 ر «CH = CH تمثل مجموعة يتم اختيارها من 72 -1 ؛ و Cy4alkyl, aminoCi4alkyl or Ciecycloalkyl تمثل R1 ©
YY هي صفرء « إلى 4 ذرة كربون بطول ١ يقصد به الاشارة إلى سلسلة كربون مشبعة بها " 01-4 alkyl’ تعبير " propyl’ Jie المستقلة alkyl سلسلة مستقيمة أو متفرعة. ومع ذلك فإن الاشارة إلى مجموعات t= Jie متفرعة السلسلة alkyl تكون محددة للصورة المستقيمة للسلسلة فقط والاشارة إلى مجموعات تشمل " 01-4 alkyl’ تكون محددة محددة للصورة المتفرعة للسلسلة فقط. على سبيل المثال؛ butyl ٠ . t-butyl و isopropyl¢ propyl « ethyl صصعاطجلا إلى ؛ ذرة كربون بطول ١ يقصد به الاشارة إلى سلسلة كربون مشبعة بها " alkoxy 01-4" تعبير تشمل؛ على ' alkoxy C1-6 "JE على سبيل . oxygen سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ مرتبطة ب .methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy سبيل المثال ¥ الحصرنء امي
٠ —_— \ ب تعبير fluoro Cl-4 alkyl’ " يقصد به الاشارة إلى سلسلة كربون مشبعة بها ١ إلى 4 ذرة كربون بطول سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ حيث تكون واحدة على الأقل من ذرات . hydrogen قد تم استبدالها بواسطة fluoro . على سبيل المثال» fluoro 01-4 alkyl’ " تشمل؛ على سبيل المثال لا الحصر : fluoromethyl, fluoroethyl, fluoropropyl, fluoroisopropyl, fluorobutyl, fluoroisobutyl, ° fluoro-tert-butyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl and nonafluorobutyl. تعبير alkyl s amine’ 01-4 " يقصد به الاشارة إلى سلسلة كربون مشبعة بها ١ إلى ؛ ذرة كربون بطول سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ تشتمل على مجموعة amine و أولية واحدة. على سبيل المثال " amine | ٠ وأوللة 01-4 " تشمل : “aminoC alkyl” includes aminomethyl, aminoethyl, 2-aminopropyl , 3-aminopropyl, 1- aminoisopropyl and 4-aminobutyl. تعبير " هيدروكسي alkyl 014 " يقصد به الاشارة إلى سلسلة كربون مشبعة بها ١ إلى ¢ ذرة كربون بطول سلسلة مستقيمة أو متفرعة؛ تشتمل على مجموعة hydroxyl . على سبيل المثال: “hydroxyC.salkyl” includes hydroxymethyl, hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl , 3- \o hydroxypropyl, 1-hydroxyisopropyl and 4-hydroxybutyl. تعبير " 63-6 cycloalkyl " يقصد به الاشارة إلى حلقة كربون أحادية مشبعة بها ؟ إلى 6 ذرات. على سبيل المثال : عدي
١١ - .cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl Jedd" cycloalkyl C3-6 ١ تعبير " حلقة Jol غير متجانس " يقصد به الاشارة إلى حلقة أحادية عطرية غير مشبعة تماماً بها 2 إلى 1 ذرات تشتمل على ١ أو V 30 غير متجانسة تختار كل منها على حدة من nitrogen ¢ oxygen أو الكبريت sulphur sulfur ¢ مرتبطة عبر ذرة كربون الحلقة أو ذرة asl nitrogen © عندما يكون الارتباط من ies nitrogen على سبيل المثال؛ لا يكون الارتباط من nitrogen Lites في حلقة pyridine ¢ ولكن يكون الارتباط ممكناً من nitrogen عند الموضع ١ لحلقة بيرازول. وتشتمل أمثلة حلقات الأريل غير متجانس التي بها © إلى 16 ذرات؛ على سبيل المثال لا الحصرء على : pyrrole. furan, imidazole. triazole. tetrazole. pyrazine. pyrimidine, pyridazine. pyridine, pyrazole. isoxazole. oxazole. 1.2.4 oxadiazole. isothiazole. thiazole. 1.2. 4-triazole and ٠٠١ thiophene. تعبير " حلقة غير متجانسة " يقصد به الاشارة إلى dala أحادية مشبعة كلياً أو جزئياً بها of أو 1 ذرات وتشتمل على ١ ؟ أو ؟ ذرة غير متجانسة يتم اختيارها من oxygen » nitrogen أو الكبريت sulfur مرتبطة عبر ذرة كربون الحلقة أو ذرة nitrogen الحلقة. أمثلة الحلقات غير المتجانسة التي Ye بها of © أو 1 ذرات تشمل : azetidine. tetrahvdrofuran. tetrahydropyran, pyrroline, pyrrolidine, thiazolidine, morpholine. piperidine. piperazine. dihydropyridine. dihydropyrimidine and azepane. وفى نماذج أخرى للاختراع؛ JS من التعريفات الآتية ل Y ¢ 21- 272 اقل فال كال p sn «R6 في الفقرات )١( إلى (Ye) قد يتم استخدامها من الآن فصاعداً بمفردها أوفي توليفة مع أحد دما
١٠١ - حسب (IB) و/أو (1A) التعريفات الأخرى الآتية للحد من المجال الواسع لتعريف الصيغ )1( و/أو الحاجة. IN تمتل Y «CH = CH Jw 71-2 ¢«CH = (Br)C تمثل 21-22 © ¢ C.4alkyl تمثل R1 ¢ aminoC.4alkyl تمثل 1 ¢ hydroxyCj.salkyl تمثل R1 ¢ cycloalkyl C3-6 1ج تمثل : تمثل 8100 ٠ methoxvC 1-dalkyl. fluoroC1-4alkyvl. _aminoCl-4alkyl. حيط -dalkyl. cyanoCl- alkyl. C3-6eveloalkyl, «(CH2)pNHCOCH3 {(CH2)pNHSO2CH3, - (CH2)pNHCONH?2, -(CH2)pNHCONRZ2R3. CH2)pNR2R3. -(CH2)pSO2NH2,
R7 حيث (R7-(CH2)p — Jaa <(CH2 )pCONH2. -) CH2)pCONR2R3 or -(Cl [2)p-R7:R1 : يتم اختيارها من yo phenvl. piperidinyl, piperazinyl. pyrrolidinyl. morpholinyl, imidazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl and thiazolvl . مما
١١ هه و RT يحدث بها استبدال اختياري بواسطة مجموعة methyl واحدة؛ 1 تمثل hydroxyethyl ؛ AN صفر؛ n هي ١؛ an © ١أو ؟؛ 3 هي صفر أو 1 0 هي ١ء أو ؟؛ 4 تمثل bromo « chloro أو cyano ؛ R4 تمثل bromo « chloro ؛ ٠ 4ق تمثل chloro ¢ R4 تمثل bromo ¢ RS تمثل hydrogen ¢ RS تمثل chloro ¢ R6 تمثل hydrogen ¢ ٠ | 86 تمثل bromo ¢ دم
Ng . methyl تمثل R6 حيث Ada wy أو ملح مقبول صيد ‘ (I) للاختراع ¢ ثم تقديم مركب له الصيغة al z ووفقاً لنموذ هو: 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxamide; © (S)-4-amino-N-(1 -(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine- 4-carboxamide; 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)piperidine- 4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-((4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methyl)-1 -(7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; ٠١ 4-amino-N-(2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; دما
— Yo (S)-4-(aminomethyl)-N-(1 -(4-chlorophenyl)ethy!)-1-(7H-pyrrolo[2.3 -dlpyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4 -hydroxybutyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1 -(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- © yl)piperidine-4-carboxamide; (R)-4-amino-N-(1 -(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1 -(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; ٠٠١ (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide;
N-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl)-4-amino-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-(1-(4-chloropheny!)-3-(dimethylamino)propyl)-1 -(TH-pyrrolo[2,3- Vo d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethyl amino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide;
YAN
At - (R)-4-amino-N-(1 -(4-chlorophenyl)-3 -(dimethylamino)propyl)-1 -(7TH-pyrrolo{2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxamide; 4-(aminomethyl)-N-(1-(4 -chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H -pyrrolof2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-c arboxamide; 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo{2,3 -d]pyrimidin-4- © yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-(3-amino-1 -(4-chlorophenyl)propyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (R)-4-amino-N-(1-(4- chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrro l0[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; ٠١ (R)-4-amino-N-(1 -(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (R)-4-(aminomethyl)-N-(1 -(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-cyanophenyl)-3 -hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ١ yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-1-(5-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-y1)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3- hydroxypropy!)piperidine-4 carboxamide;
YA©o)
١١ - (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropyl)-1-(1H-pyrazolo[3,4-d|pyrimidin- 4-yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(3-hydroxy-1 -phenylpropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropy!)-1-(9H-purin-6-yl)piperidine-4- © carboxamide; (S)-4-(aminomethy!)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-bromophenyl)-3 -hydroxypropy!)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide; Yo 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propyl)-1 -(7H-pyrrolof2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(5-c yclopropyl-7H-pyrrolo[2,3- Yo d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide;-o¢ 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; امي
— YA — 4-amino-1-(3-bromo-1H-pyrazolo]3.4-d] pyrimidin-4-y1)-N-{(15)-1-(4- chlorophenvhethyl Ipiperidine-4-carboxami de: 4-amino-N-[ 1-(4-chlorophenyl)-2-(11 1-pyrazol-1-yhethyl]-1-(7H -pyrrolof2.3- d|pyrimidin-4-vl )piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(18)-1-(4-chlorophenyDethyl]-1 -(3-chloro-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimid in-4- © yv])piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-{(1S)-1-(4-¢ hlorophenvl)-3 -(4-methylpiperazin-1-ylpropvl]-1 -(7H- pyrrolo[2.3-dlpyrim idin-4-vl)piperidine-4-carboxam ide: 4-amino-N-|1-(4-chlorophenyl)-4-pyrrolidin-1 -vibutyl]-1-{ 7H-pyrrolo[2.3-d|pyrimidin- 4-v] )piperidine-4-carboxamide: ٠١ 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3 -hvdroxy-3-methylbutyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3- d]pyrimidin-4-vl )piperidi ne-4-carboxamide: 4-amino-1-(3-bromo-1H-pyrazolo[3.4-d [pyvrimidin-4-y1}-N-[ (15)-1-( 4-chlorophenyl)-3- hydroxypropyilp iperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl )-3-hydroxypropyl]-1-(5-chloro-7H- vrrolo{2.3- Vo d]pyrimidin-4-yl )piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(1S)-1-(4-¢ yanophenyhethyl]-1-(711 -pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- yl )piperidine-4-carboxamide: عم
١١ - 4-amino-N-[(18)-1-(3-chlorophenyl)-3-hvd roxypropyl|-1-(7H-pyrrolo[2.3-d pyrimidin- 4-yD)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[1-(4-chlorophenvi)-2-(11 J-imidazol-2-vhethyi]-1-(71-pyrrolo|2.3- d]pyrimidin-4-vl)piperidi ne-4-carboxamide: 4-amino-1-(3-bromo-7H-pyrrolo|2.3-d Jpyrimidin-4-v1)-N-[(1 S)-1-(4- ° chlorophenyl)ethylipiperi dine-4-carboxamide: 4-amino-N-[1-(4-chlorophenvl)-2-(3 -methvlisoxazol-5-vDethyl]-1-(7H-pyrrolof2.3- dpyrimidin-4-vDpiperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(1R)-1-(4-bromophenvlethyl|-1-(7 H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- vl)piperidine-4-carboxamide; ٠١ 4-amino-N-[ 1-(4-chlorophenyl)-2-(1.3-thiazol-2-ylethyl|-1-(7 H-pyrrolo[2.3- d]pyrimidin-4-yl )piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3 -morpholin-4-ylpropyl]-1-(7H-pyrrolo}2.3- d]pyrimidin-4-yDpiperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(18)-1-(4-chlorophenvl)-3-piperidin-1-vip ropyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3- \o dlpyrimidin-4-vl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(18)-1-(4-chlorophenyl)-3-piperazin-1-ylpropy H-1-(7H-pyrrolo]2.3- d]pyrimidin-4-yl)piperidi ne-4-carboxamide: عدي
_ Y ٠ — 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chloropheny])-3-(1 I1-imidazol-1-vl)propvl]-1-(7H-pyrrolo]2.3- dlpvrimidin-4-yDpiperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-[{18)-1-(4-chlorophenyl)-3-pyvrrolidin-1-vIpropyl}-1-(7H-pyrrolo] 2.3- d]pyrimidin-4-vl)piperidine-4-carboxam ide: 4-amino-N-[1-(4-chlorophenyl)-4-piperidin- 1 -ylbutyl]-1-(7H-pyrro lo[2.3-d]pyrimidin-4- © yl)piperidine-4-carboxamide: (S)-4-amino-N-[ 1-(4-chloropheny-4-piperidin- 1 -ylbutyl}-1-(7H-pyrrolo} 2.3- d]pvrimidin-4-vl )piperidine-4-carboxamide:; (R)-4-amino-N-[ 1 -(4-chlorophenyl)-4-piperidin-1-ylbutvl]-1-(71i-pyrrolof2.3- dlpvrimidin-4-vl)piperidine-4-carboxamide: ٠١ 4-amino-N-[1-(4-chlorophenyl)-4-morpholin-4-ylbutyl]-1-(7H-pyrrolo 2.3-d]pyrimidin- 4-yl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[1-(d-chlorophenyl)-2-phenylethyl]-1-(7H-pyrrolo| 2.3-d |pyrimidin-4- yhpiperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[1-(4-chlorophenyl)-3-methoxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- ١ vhpiperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-| 1-(4-chlorophenyi)-3-sulfamoylpropyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3-d [pyrimidin-4- vhpiperidine-4-carboxamide: دي ov —
4-amino-N-|3-amino- 1 -(4-chlorophenyl)-3-oxopropyl]-1-(7H-pvrrolo|2.3-d |pyrimidin- 4-vl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[3-(carbamoylamino)-1-(4-chlorophenyl)propyl]-1-(7Hi-pyrrolo]2.3- d]pvrimidin-4-vD)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-| 1-(4-chlorophenvh)-2-cvanoethyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3-d |pyrimidin-4- © yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-[ 1-(4-tluorophenybethyl]-1-(7H-pyrrolo|2.3-d|pyrimidin-4-vl)piperidine-4- carboxamide: 4-amino-N-[(4-chlorophenyl)(cyano)methyl]-1-(7H-pyrrolo[2.3-d [pyrimidin-4- vpiperidine-4-carboxamide; AE 4-amino-N-[ 1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)-3-oxopropyt]-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-{ 1 -(4-chlorophenvl)-3-[{methvlsulfonyl)amino|propyl } -1-(7H-pyrrolo[2.3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropvl]-1-(5-methyl-7H-pyrrolo[2.3- Vo d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[(4-chloropheny)(phenyl)methyl]-1-(7H-pvrrolo[2.3-d]pyrimidin-4- vDpiperidine-4-carboxamide:
عدي
0 77 _— 4-amino-N-[(18)-1-(4-chlorophenylethyl]-1-(5-methyl-7H-pyrrolof2.3 -d]pyvrimidin-4- vl)piperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-[ 1 -(4-chlorophenyl)-2-[(methvlsulfonylamino ethyl} -1-(7H-pyrrolo[2.3- d]pvrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide; 4-amino-N-{ 1-(4-chlorophenyl)-2-sulfamoylethyl]-1-(7H-pyrrolo| 2.3-d [pyrimidin-4- 5 بع تسم 4-0810 191017( ألا 4-amino-N-|2-amino- 1 -(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl|-1-(7H-pyrrolo[2.3-d|pyrimidin-4- vhpiperidine-4-carboxamide: 4-amino-N-(1-phenvlethyl)-1-(7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxamide: ٠١
N-[2-(acetylamino)-1-(4-chlorophenylethyl]-4-amino-1-(7H-pyrrolo| 23-0 |pyrimidin-4- vhpiperidine-4-carboxamide: or 4-amino-1-(7H-pyrrolo[2.3-d|pyrimidin-4-v1)-N-{(1S)-1-|4- (trifluoromethyl)phenyl]ethyl} piperidine-4-carboxamide.- يجب أن يفهم أنه؛ حيث أن المركبات ذات الصيغة )1( التي تم تعريفها أعلاه تتواجد في صور ٠ بفضل ذرةٍ الكربون غير المتماثلة؛ فإن الاختراع racemic forms نشطة ضوئياً أو صور راسيمية يشتمل في تعريفه على أية صورة نشطة ضوئياً أو صورة راسيمية كهذه تتمتع بخاصية تثبيط نشاط بالأساليب القياسية للكيمياء optically active ويمكن القيام بتخليق الصور النشطة ضوئياً .PKB عي
YY - - العضوية organic chemistry المعروفة جيداً في المجال؛ على سبيل المثال عن طريق التخليق synthesis من مواد البدء النشطة ضوئياً optically active starting materials أو تحليل صورة راسيمية of a racemic form «68010000:. ولقد تم رسم المركبات الراسيمية والمركبات الراسيمية الوسيطة لإنتاجها في هذا الطلب في صورة بنيات مسطحة في حين ثم رسم المركبات النوعية © الفراغية stereospecific compounds والمركبات النوعية الفراغية الوسيطة | stereospecific intermediates لإنتاجها باستخدام الكيمياء الفراغية الملاثمة المشار إليها. كما يتعلق الاختراع أيضاً بجميع الصور الصنوية للمركبات ذات الصيغة )1( وأي منها التي تعتبر مثبطات لنشاط PKB . في أحد نماذج الاختراع؛ يكون للمركب ذي الصيعة )1( الشكل المبين في الصيغة H(A) o NH ىج Fes” H 1 R R’ N 1 2 2 ا حال N H 0 (IA) Yun : 18167267216 1046 » 185 و an كما تم تعريفها من قبل. وفي نموذج Al للاختراع؛ يكون للمركب ذي الصيعة (I) الشكل المبين في الصيغة (IB) : دما
Y¢ - -— R' 0 NH, N (CH,), H 1 R R’ N 1 Cr / با NT N (IB) حيث ¢Z1 ¢Y 22؛ RS (R4 RI و « هي كما تم تعريفها من قبل. الاشارة في هذا الطلب إلى مركب له الصيغة )1( يجب أن تفهم على أنها إشارة إلى مركب له الصيغة (1) (IA) أو (IB) © في أحد نماذج الاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (ه1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه: اه 8 (CH), ا H Cl N 1 Vd | “a Ay NH (IA) حيث : 7 تمثل Nl CH ؛ 1- 22 تمثل مجموعة يتم اختيارها من CH = N «CH = CH و N= CH YAO)
١# _ n هي صفر ١ أو Y ؛و 1 تمثل : or Cs. عالت )- hydroxyC.salkyl, -(CHz),NHCOCHS3, ,انوللقير مصتطة للقي scycloalkyl; © حيث R2 تمثل hydrogen أو alkyl 01-3 ¢ 3 تمثل 01-3 alkyl ¢ و qsp على حدة تمثل أو Y في نموذج ثان للاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (TA) أو ملح مقبول صيدلانياً منه: Roo i or N (CH,), H Cl N 1 2 7 8 I NTH (1A) RS Y تمثل «Nol CH 1- 22 تمثل مجموعة يتم اختيارها من CH = N «CH = CH و N= CH 1 تمثل amine © alkyl C1-4 و alkyl C1-4 أو cycloalkyl 03-6 ؛و د78
١ —- -— © هي صفر؛ ١أو 7. أي ملح مقبول صيد Ly من مركب له الصيغة 0 عبارة عن؛ على سبيل المثالء ملح إضافة حمض لمركب خاص بالاختراع يكون قاعدياً بدرجة AS على سبيل المثال؛ ملح إضافة حمض باستخدام؛ على سبيل المثال؛ حمض غير عضوي أو عضوي inorganic or organic acid ¢ مثل: hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric or maleic acid. © ويجب أن يفهم أن بعض مركبات الاختراع الحالي يمكن أن تتواجد في صور مذابة؛ Jie هيدرات؛ وكذلك في صور غير مذابة. ويجب أن يفهم أن الاختراع الحالي يتضمن جميع مثل هذه المذابة التي تعتبر مثبطات لنشاط PKB ويمكن إعطا عِ المركبات ذات الصيغة 0 في صورة عقار أولي يتحلل في جسم J لإنسان أو الحيوان Ye ليعطي مركب له الصيغة (I) . وتشتمل أمثلة العقاقير الأولية على esters التي يمكن أن تتحلل بالماء في الجسم الحي من مركب له الصيغة )1( ومختلف صور العقاقير الأولية معروقة في المجال. وكأمثلة لمشتقات العقاقير الأولية هذه؛ أنظر: Design of Prodrugs, edited by 11. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in 0 ¢Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K.
Widder, et al. (Academic Press, 1985) ٠ (ب) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard- Larsen and H.
Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H.Bundgaard p. )1991( ¢113-191 H.
Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) (z) )¢ YAO)
- لا؟ -
tH.
Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) (2) و
.N.
Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)
ووفقاً لسمة أخرى للاختراع تم تقديم تركيبة صيدلانية؛ تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح
مقبول صيدلانياً مته؛ كما تم تعريفه في هذا الطلب من قبل بالاشتراك مع مادة مخففة أو مادة
© حاملة carrier مقبولة صيدلانياً.
ويمكن أن تكون التركيبات الخاصة بالاختراع في صورة مناسبة للاستخدام عن طريق الفم oral
hard or soft capsules كبسولات صلبة أو رخوة « lozenges أقراص محلاأة » tablets أقراص Jia)
؛ معلقات مائية أو زيتية aqueous or oily suspensions « مستحلبات emulsions « مساحيق
حبيبات ALE للتشتت dispersible powders ¢ أشربة syrups أو أكسيرات (elixirs أو للاستخدام ٠ الموضعي (مثل كريمات creams » مراهم ointments » أنوا ع gels ؛ محاليل أو معلقات مائية أو
زيتية «(aqueous or oily solutions or suspensions أو للإعطاء عن طريق الاستنشاق (مثل
(liquid aerosol Jitu أو أيروسول finely divided powder 488) مسحوق مطحون إلى حبيبات
أو للإعطاء عن طريق النفخ Jie) مسحوق مطحون إلى حبيبات رقيقة) أو للإعطاء عن طريق
الحقن (مثل محلول مائي أو زيني معقم للحقن في الوريد intravenous ؛ تحت الجلد subcutaneous © ؛ في العضل «intramuscular أو إعطاء جرعات في العضل أو في صورة
تحميلية لإعطاء جرعات عن طريق المستقيم).
ويمكن الحصول على التركيبات الخاصة بالاختراع بإتباع الإجراءات التقليدية باستخدام السواغات
الصيذلانية التقليدية؛ المعروفة جيداً في المجال. ولهذاء فإن التركيبات المعدة للإعطاء عن طريق
الفم يمكن أن تحتوي؛ على سبيل المثال؛ على واحد أو أكثر من العوامل المكسبة للون colouring
عم
YA — — ¢ عوامل التحلية sweetening ¢ العوامل المكسبة flavouring A¢Sill و/ أو عوامل الحفظ .preservative وسوف يتم في الغالب إعطاء المركب ذي الصيغة (I) لكائن من ذوات الدم الحار في صورة Bang جرعة في المدى من 5- Ose مجم/ 2 من مساحة جسم الكائن الحي؛ أي Yeo =e مجم/ © كجم تقريباً؛ وهذا عادة ما يوفر جرعة فعالة علاجياً. وغالباً سوف تحتوي صورة وحدة جرعة Jie قرص أو كبسولة؛ على سبيل (JU) على You -١ مجم من المكون الفعال. ويفضل استخدام جرعة يومية في المدى من ٠ -١ 5 مجم/كجم؛ على سبيل المثال جرعة تتراوح من 4 - ١ مجم/ كجم مرين يومياً. ومع ذلك من الجرعة اليومية سوف تتغير بالضرورة اعتماداً على العائل الذي يتم (dade المسار المخصص للإعطا 33 وخطورة المرض الذي يجرى 4a le . ووفقاً لهذا يمكن أن ٠ يكون المختص الذي يعالج أي مريض محدد بتحديد الجرعات المثالية. على سبيل المثال؛ يمكن أن تحتوي تركيبة صيدلانية خاصة بالاختراع الحالي مناسبة للإعطاء عن طريق الفم على ١٠١ -١ مجم/ مل من مركب له الصيغة (I) ¢ ملح مقبول صيد لانيا منهء Jie : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide) ٠١ في 20.8 من hydroxypropylmethyleellulose (HPMC) . وفي سياق الوصف Jal « يشتمل تعبير "علاج therapy " أيضاً على "الوقاية prophylaxis " إل إذا كانت هناك إشارات محددة تدل على )ل < . ويجب A - \ oe يِ " ع“ = 1 و " > يا laa لهذا : YAo)
Y8 - - LS هو مستخدم في هذا الطلب؛ يقصد بتعبير "معالجة treatment ” أن يحمل معناه المتداول يومياً للتعامل مع مرض من أجل تخفيف canal أو بعض؛ أو كل أعراضه كلياً أو جزئياً؛ أو لتصحيح أو تعويض الأعراض المرضية المرتبطة به. وكما هو مستخدم في هذا الطلب؛ يقصد بتعبير "وقاية prophylaxis ” أن يحمل معناه المتداول © يومياً ويشتمل على الوقائية الأولية لمنع تطور المرض والوقاية الثانوية حيث يكون المرض قد تطور بالفعل وتجب حماية المريض مؤقتاً أو بصفة دائمة ضد تفاقم أو تدهور المرض أو ظهور أعراض جديدة مرتبطة بالمرض. ونتيجة لنشاطها المشبط ل PKB يتوقع أن تكون المركبات ذات الصيغة )1( الخاصة بالاختراع الحالي مفيدة في علاج الأمراض أو الحالات الطبية التي تظهر من تلقاء نفسها أو يساهم Led ٠ نشاط Jie Le PKB السرطان. وتشتمل أنواع السرطانات التي يمكن علاجها باستخدام المركبات ذات الصيغة )1( الخاصة بالاختراع الحالي؛ على سبيل المثال لا الحصر؛ على سرطان المبيض ovarian cancer ؛ سرطان العنق cervical cancer ؛ سرطان القولون والمستقيم colorectal cancer ٠ سرطان الثدي breast cancer « سرطان البنكرياس pancreatic cancer » الورم الدبقي glioma ؛ الورم الأورمي الدبقي glioblastoma ¢ الورم الميلانيني الأسود melanoma « سرطان البروستاتا prostate cancer © ¢ سرطان الدم leukaemia » الورم الليمفي lymphoma ؛ الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma » سرطان المعدة gastric cancer ¢ سرطان الرثة lung cancer » سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer ؛ سرطان المعدة gastric cancer ؛ الورم (gall المعدي المعوي gastrointestinal stromal tumour (6151) الورم الدبقي glioma « سرطان الغدة الدرقية thyroid cancer ¢ سرطان القناة المرارية bile duct cancer ¢ السرطان Ye البطاني الرحمي endometrial cancer ؛ سرطان الكلى renal cancer ¢ الورم الليمفي الذي يصيب دا
.© - الخلايا iS) الكبيرة anaplastic large cell lymphoma ؛ سرطان الدم النخاعي الحاد acute ¢(AML) myeloid leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم المتوّسّطة melanoma . ويمكن أن يكون سرطان الثدي breast cancer ؛ وبشكل أكثر تحديداً سرطان الثدي luminal breast cancer al هو السرطان الذي يمكن تحديداً علاجه © باستخدام المركبات الخاصة بالاختراع الحالي. ويمكن تصور أنه بالنسبة لطرق علاج السرطان treatment of cancer المذكورة في هذا الطلب؛ أنه يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة (I) إلى كائن ثديي؛ وبشكل أكثر تحديداً لإنسان. وبالمثل؛ بالنسبة لاستخدامات مركب له الصيغة )1( لعلاج السرطان المذكور في هذا الطلب؛ يمكن تصور أنه يمكن إعطاء المركب ذي الصيغة )1( لكائن ثديي؛ وبشكل أكثر تحديداً لإنسان. ٠ ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1) كما تم تعريفه من قبل في هذا الطلب؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام كدواء. ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1) كما تم تعريفه من قبل في هذا الطلب؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام في علاج مرض يسببه PKB وفي أحد نماذج الاختراع؛ يكون المرض المذكور الذي يسببه PKB هو السرطان. وفي نموذج آخر للاختراع؛ يتم اختيار ٠ السرطان المذكور من سرطان المبيض ovarian cancer ؛ سرطان العنق cervical cancer ؛ سرطان القولون والمستقيم colorectal cancer ؛ سرطان الثدي breast cancer ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer » الورم الدبقي glioma » الورم ١ لأورمي الدبقي glioblastoma » الورم الميلانيني الأسود melanoma ؛ سرطان prostate cancer Glug ؛ سرطان الدم leukaemia « الورم الليمفي lymphoma » الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma « سرطان ٠٠ المعدة gastric cancer » سرطان الرئة lung cancer » سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer دما
١١ - ¢ سرطان المعدة gastric cancer ؛ الورم السَّذَوي المعدي المعوي gastrointestinal stromal tumour (6151) الورم الدبقي glioma ¢ سرطان الغدة الدرقية «thyroid cancer سرطان القناة المرارية bile duct cancer ؛ السرطان البطاني الرحمي endometrial cancer ¢ سرطان الكلى renal cancer » الورم الليمفي الذي يصيب الخلايا Lill الكبيرة للك anaplastic large lymphoma © ¢ سرطان الدم النخاعي الحاد (AML) acute myeloid leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم المتوّسّطة melanoma . وفي أحد َ نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان الثدي breast cancer ؛ الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer ء سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer ¢ سرطان المعدة gastric cancer ؛ سرطان البروستاتا prostate cancer ٠ ¢ وسرطان الرئة lung cancer - وفي أحد النماذج الخاصة؛ يكون السرطان المذكور هو سرطان الثدي breast cancer ؛ ويشكل أكثر تحديداً سرطان الثتدي luminal na .breast cancer ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه من قبل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ في تحضير دواء لعلاج مرض يسببه PKB وفي أحد نماذج الاختراع» يكون ٠ المرض المذكور الذي يسببه PKB هو السرطان. (Ag نموذج آخر للاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان المبيض ovarian cancer ؛ سرطان العنق cervical cancer ؛ سرطان القولون والمستقيم colorectal cancer ؛ سرطان breast cancer ill ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer » الورم الدبقي glioma » الورم ١ لأورمي الدبقي glioblastoma ¢ الورم الميلانيني الأسود melanoma ¢ سرطان البروستاتا prostate cancer ¢ سرطان الدم leukaemia ؛ الورم الليمفي lymphoma | ٠ » الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ؛ سرطان المعدة gastric cancer » سرطان الرئة lung cancer ¢ سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer ؛ سرطان YAo) vy المعدة gastric cancer ¢ الورم السّذوي المعدي المعوي gastrointestinal stromal tumour «(GIST) الورم الدبقي glioma ¢ سرطان الغدة الدرقية thyroid cancer ¢ سرطان القناة المرارية bile duct cancer » السرطان البطاني الرحمي endometrial cancer « سرطان الكلى renal cancer » الورم الليمفي الذي يصيب الخلايا 20050 الكبيرة ٠ anaplastic large cell lymphoma سرطان © الدم elas الحاد ((AML) acute myeloid leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم المتوّسّطة melanoma . وفي أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان الثدي breast cancer ؛ الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ¢ سرطان البنكرياس pancreatic cancer » سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer + سرطان المعدة gastric cancer ؛ سرطان البروستاتا prostate cancer ؛ وسرطان الرثة lung cancer ٠ . وفي أحد النماذج الخاصة؛ يكون السرطان المذكور هو سرطان الثدي breast .luminal breast cancer وبشكل أكثر تحديداً سرطان الثدي اللُنْعي «cancer ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة (1) كما تم تعريفه من قبل؛ أو ملح وفي أحد نماذج . treatment of cancer في تحضير دواء لعلاج السرطان cada مقبول صيدلانياً ؛ سرطان العنق ovarian cancer الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان المبيض ؛ breast cancer ؛ سرطان الثدي colorectal cancer ؛ سرطان القولون والمستقيم cervical cancer ٠ لأورمي الدبقي ١ الورم ¢ glioma الورم الدبقي » pancreatic cancer سرطان البنكرياس « prostate cancer ؛ سرطان البروستاتا melanoma الورم الميلانيني الأسود » glioblastoma
Non- الورم الليمفي غير هودجكن » lymphoma الورم الليمفي ¢ leukaemia سرطان الدم ؛ سرطان lung cancer سرطان الرئة » gastric cancer سرطان المعدة « Hodgkins lymphoma الورم السّذّوي المعدي gastric cancer ؛ سرطان المعدة hepatocellular cancer خلايا الكبد ٠٠١ ؛ سرطان الغدة الدرقية glioma (6151)؛ الورم الدبقي gastrointestinal stromal tumour المعوي
YAO)
+٠“ - - thyroid cancer ؛ سرطان القناة المرارية bile duct cancer السرطان البطاني الرحمي endometrial cancer ؛ سرطان الكلى renal cancer ؛ الورم الليمفي الذي يصيب الخلايا a الكبيرة anaplastic large cell lymphoma ؛ سرطان الدم التخاعي الحاد acute myeloid «(AML) leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم © المتوسّطة ds. melanoma أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان الثدي breast cancer ¢ الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer « سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer ؛ سرطان المعدة gastric cancer ¢ سرطان البروستاتا prostate cancer » وسرطان الرئة lung cancer . وفي أحد النماذج الخاصة؛ يكون السرطان المذكور هو سرطان الثدي breast cancer ¢ وبشكل أكثر تحديداً سرطان Ve الثدي .luminal breast cancer gal ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم طريقة لاستخدام مركب له الصيغة )1( كما تم تعريفه من قبل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ لعلاج السرطان treatment of cancer . وفي أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان المبيض ovarian cancer ؛ سرطان العنق cervical cancer ¢ سرطان القولون والمستقيم colorectal cancer ¢ سرطان الثدي breast cancer ¢ سرطان ٠ البنكرياس pancreatic cancer ¢ الورم الدبقي glioma ¢ الورم ١ لأورمي الديقي glioblastoma « الورم الميلانيني الأسود melanoma ؛ سرطان البروستاتا prostate cancer ؛ سرطان الدم leukaemia ¢ الورم الليمفي lymphoma ؛ الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ¢ سرطان المعدة gastric cancer » سرطان الرئة Tung cancer ؛ سرطان WA الكبد ٠ hepatocellular cancer ¢ سرطان المعدة gastric cancer ¢ الورم السَّذوي المعجدي المعوي gastrointestinal stromal tumour | ٠ (6151) الورم الدبقي glioma ؛ سرطان الغدة الدرقية thyroid cancer ؛ سرطان القناة المرارية bile duct cancer ؛ السرطان البطاني الرحمي دما
endometrial cancer ¢ سرطان الكلى renal cancer ؛ الورم الليمفي الذي يصيب LAY الكشميَّة الكبيرة anaplastic large cell lymphoma ¢ سرطان الدم التخاعي الحاد acute myeloid (AML) leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم المتوسّطة melanoma . وفي أحد نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان الثدي breast cancer © » الورم الليمفي غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer ¢ سرطان UMA الكبد hepatocellular cancer ¢ سرطان المعدة gastric cancer ¢ سرطان البروستاتا prostate cancer » وسرطان الرئة lung cancer - وفي أحد النماذج الخاصة؛ يكون السرطان المذكور هو سرطان الثدي breast cancer « وبشكل أكثر تحديداً سرطان
.luminal breast cancer, gall (sll مفيداً PKB ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم طريقة لعلاج إنسان يعاني من مرض يكون تثبيط ٠ في علاجه؛ حيث تتضمن خطوات إعطاء شخص في حاجة لهذا العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (!) كما تم تعريفه من قبل؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. وفي أحد النماذج يكون مفيداً في علاجه هو السرطان. وفي نموذج آخر للاختراع؛ يتم PKB المرض الذي يكون تثبيط ؛ cervical cancer سرطان العنق ¢ ovarian cancer اختيار السرطان المذكور من سرطان المبيض ؛ سرطان البنكرياس breast cancer سرطان الثدي ¢ colorectal cancer سرطان القولون والمستقيم VO ؛ الورم glioblastoma الورم أ لأورمي الدبقي » glioma الورم الدبقي ¢ pancreatic cancer ¢ leukaemia سرطان الدم ¢ prostate cancer سرطان البروستاتا « melanoma الميلاتيني الأسود ؛ سرطان Non-Hodgkins lymphoma ؛ الورم الليمفي غير هودجكن lymphoma الورم الليمفي hepatocellular cancer سرطان خلايا الكيد ¢ lung cancer سرطان الرئة ¢ gastric cancer المعدة gastrointestinal stromal الورم السّذوي المعدي المعوي ¢ gastric cancer ء سرطان المعدة Yo سرطان القناة «thyroid cancer ؛ سرطان الغدة الدرقية glioma الورم الدبقي ¢(GIST) tumour
دي
Yo _— — المرارية bile duct cancer ؛ السرطان البطاني الرحمي endometrial cancer ¢ سرطان الكلى renal cancer ¢ الورم الليمفي الذي يصيب الخلايا الكُثْميّة الكبيرة anaplastic large cell lymphoma ¢ سرطان الدم النخاعي الحاد ((AML) acute myeloid leukaemia الورم النخاعي المتعدد؛ الورم الميلانيني الأسود multiple myeloma وورم المتوّسّطة melanoma . وفي أحد © نماذج الاختراع؛ يتم اختيار السرطان المذكور من سرطان الثدي breast cancer ¢ الورم الليمفي
غير هودجكن Non-Hodgkins lymphoma ؛ سرطان البنكرياس pancreatic cancer ¢ سرطان خلايا الكبد hepatocellular cancer ؛ سرطان المعدة gastric cancer ¢ سرطان البروستاتا prostate cancer ¢ وسرطان الرئة lung cancer . وفي أحد النماذج الخاصة؛ يكون السرطان المذكور هو سرطان الثدي cancer 516581 وبشكل أكثر تحديداً سرطان الثدي luminal Al
.breast cancer 0٠ الذي يتم تعريفه في هذا الطلب من قبل treatment of cancer ويمكن استخدام علاج السرطان الجراحة التقليدية أو cp AY كعلاج وحيد أو يمكن أن يتضمن؛ بالإضافة إلى المركب الخاص العلاج الإشعاعي؛ أو العلاج الكيماوي. ويمكن أن يشتمل هذا العلاج الكيماوي على نوع واحد أو أكثر من العوامل المضادة للأورام الآتية:
VO عقار مضاد لتكاثر الخلايا / مضاد للأورام الحديثة أو توليفة منه؛ كما يستخدم في العلاج الطبي للأورام مثل عوامل ألكلة Jie : cis-platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, ¢(chlorambucil, busulphan, temozolamide and nitrosoureas أو مضاد لناتج الأيض Jie) gemcitabine و Jia antifolates مركبات Ji fluoropyrimidines :
YA)
_ Y 2 —_ 5-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and anthracyclines like adriamycin, أو مضاد حيوي مضاد للأورام (مثل ‘ (hydroxyurea bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, شبيه Jie) antimitotic ؛ أو عامل مضاد للإنقسام الفتيلي ) dactinomycin and mithramycin vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and مثل vinca alkaloids أقلاء فنيكا © topoisomerase ؛ أو مثبط لإنزيم (polokinase ومثبطات إنزيم taxol and taxotere مثل 5 epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and Ji) ¢(camptothecin
Jie) antioestrogens مضاد لهرمون الإستروجين Jie cytostatic agents عوامل الركود الخلوي أو (مثل «(tamoxifen, fulvestrant, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene Vo أو مساعد «LHRH أو مضاد ‘ (bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate (مثل progestogens أو هرمون «(goserelin, leuprorelin and buserelin J“) LHRH anastrozole, letrozole, vorazole and Jia) aromatase مثبط إنزيم 0 1 megestrol acetate ¢ finasteride Jie 50 -reductase أو مثبط إنزيم «(exemestane : Jie c-Sre مثبطات عائلة إنزيم Jie) عامل يثبط تفشي خلايا السرطان ٠ 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5- tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline و (WO 01/9434] طلب البراءة الدولي ¢AZD0530) دم
—- YY -
N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2- {6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2- methylpyrimidin-4-ylamino}thiazole-5-carboxamide لخدت لاف 11-1784 17)؛ ومثبطات «. Chem. Med. J 16 87 9- BMS «dasatinib) plasminogen أو مثبطات وظيفة المستقبل المنشط « marimastat مثل metalloproteinase إنزيم © إنزيم urokinase أو | لأجسام المضادة لإنزيم {(Heparanase مثبطات وظيفة عامل النمو؛ ومثل هذه المثبطات تشمل الأجسام المضادة لعامل النمو والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو (مثل جسم alias ل 2باطت [Herceptin™ ]trastuzumab جسم alae ل panitumumab EGFR » أو جسم مضاد ل [Erbitux, C225]cetuximab cerbbl أو أي من الأجسام المضادة لعامل النمو والأجسام المضادة لمستقبل عامل النمو التي تم الكشف عنها ٠ بواسطة ppll- «Vol. 54 2005 «Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology 29(¢ وهذه المثبطات تشمل أيضاً مثبطات إنزيم tyrosine kinase ؛ مثل متبط لعائلة عامل نمو البشرة (مثل مثبط إنزيم tyrosine kinase لعائلة Jie EGFR : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- Vo morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033), أو مثبطات إنزيم lapatinib Jie tyrosine kinase erbb2 ¢ أو مثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية؛ أو مثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح imatinib Jie ؛ أو مثبطات إنزيمات serine/threonine kinases (مثل مثبطات إصدار الاشارة Ras/Raf مثل مثبطات إنزيم farnesyl transferase Ye » على سبيل المثال «(BAY 43-9006) sorafenib أو مثبطات إصدار إشارات
YAS)
— م الخلية خلال إنزيمات MEK و/أو AKT ؛ أو متثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية؛ أو مثبطات المجموعة - » ؛ أو مثبطات إنزيم abl kinase « أو مثبطات إنزيم kinase مستقبل IGF (عامل sail الشبيه ب insulin )؛ أو مثبطات إنزيم aurora kinase (مثل 2701152 (PH739358 VX-528 «MP529 010235 «R763 «MLN8054 2714-0 و «(AX39459) أو متبطات © إنزيم JUS المعتمد على fie cyclin مثبطات CDK2 و/أرو ¢«CDK4 العوامل المضاد لتكون الأوعية Jie تلك التي تثبط تأثيرات عامل نمو البطانة الوعائية (مثل الجسم المضاد لعامل نمو LAAN البطانية الوعائية (التصتبوجم) cbevacizumab ومثبطات إنزيم tyrosine kinase المستقبل Jie VEGF : 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4-ylmethoxy)quinazoline ZD6474) ٠ ؛ مثال رقم Y في الطلب الدولي رقم 787581 )و 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline AZD217) ؛ مثال رقم YE. في الطلب الدولي رقم PTK787) vatalanib ) ٠/4771 ¢ الطلب الدولي رقم مفكح مارم 4)» 5011248 sunitinib) ؛ الطلب الدولي رقم 6 VTA ¢ والمركبات التي تم الكشف عنها في طلبات البراءات الدولية 497/77/81 و 57/7٠78 و ٠ 6414 لاخ روئ ٠ر1 ) أو مركبات تعمل بآلية أخرى (مثل linomide ¢ أو متبط لوظيفة integrin 3 و (angiostatin ¢ عامل متلف للأوعية cCombretastatin Ad Jie أو المركبات التي تم الكشف Lie في طلبات البراءات الدولية 14/671757 و 059795/ 5و 51375/ط و 1/1777 :و 7/4و ١ ل م
٠395 -
عامل يستخدم في العلاج المضاد لاتجاه النسخ؛ مثل تلك الموجهة للأهداف المذكورة من قبل مثل
<ISIS 2503 أو مضاد اتجاه النسخ المضاد ل tras
عامل يستخدم في طريقة للعلاج بالجينات مثل طريق استبدال جينات شاذة مثل الجين ALAN
aberrant 53م أو الجينات الشاذة (BRCAI أو (BRCA2 أو GDEPT (علاج بعقار إنزيمي أولي © موجه للجين «(gene-directed enzyme pro-drug therapy أو طرق مثل تلك التي تستخدم إنزيم
سيتوسين دي amine از أو إنزيم thymidine kinase ¢ أو إنزيم «bacterial nitroreductase
وطرق لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج بالإشعاع Jie العلاج بالجينات المقاوم
لعقاقير متعددة؛ و
عامل يستخدم في طريقة للعلاج Jie oo lial طرق تستخدم خارج الجسم الحي وداخله لزيادة تولد
interleukin 2, Jie cytokines المناعة لخلايا أورام المريض؛ مثل نقل العدوى إلى الخلايا بواسطة ٠ ملتهمة كبيرة لخلايا حبيبية؛ وطرق لتقليل طاقة WIA أو عامل منشط لمستعمرة » interleukin 4 أو ¢ cytokines خلايا شجرية تم نقل العدوى إليها Jie وطرق تستخدم خلايا مناعة oT - الخلايا ؛ وطرق تستخدم أجسام cytokines بواسطة Led) العدوى Jas طرق تستخدم سلالات خلايا ورم ثم مضادة لتماتل العوامل الوراثية؛
٠5 يمكن تحضير مركب خاص بالاختراع؛ أو ملح منه؛ باستخدام أية عملية معروفة يمكن استخدامها لتحضير هذه المركبات أو مركبات ذات صلة من حيث الصيغة البنائية. ويمكن حماية المجموعات الوظيفية ونزع الحماية عنها باستخدام الطرق التقليدية. وبالنسبة لأمثلة مجموعات الحماية Jie مجموعات حماية amino and carboxylic acid (وكذلك طرق التكوين ونزع الحماية بعد ذلك)؛ أنظر .W.
Greene and P.G.M.
Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second
.Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991 0 ٠
دم
د41 ا ولقد تم تقديم بعض العمليات لتخليق المركبات ذات الصيغة (I) كجانب HAT للاختراع. ولهذاء وفقاً لسمة أخرى لاختراع تم تقديم عملية لتحضير مركب له الصيغة (1)؛ حيث تتضمن العملية (أ)؛ (ب)؛ (ج) أو (د) (حيث تكون المتغيرات كما تم تعريفها من قبل في هذا الطلب بالنسبة للمركبات ذات الصيغة )1( إلا إذا ذكر ما يخالف ذلك بشكل محدد): o 00( تفاعل حمض له الصيغة (IT) مع amine له الصيغة (11): p' Nn 0 N NH, z 5 8 ٍ 7 ع 2 | با N 8< (In (IID) حيث 01 تمثل مجموعة حماية مناسبة؛ على سبيل المثال tert-butoxycarbonyl ¢ (ب) carboxamide Jeli له الصيغة (Iv) مع حلقة ثنائية غير متجانسة لها الصيغة (V) : NH ا R 0 | 2 L (CH,), ! N 1 es R 2 : / > R’ N NTN (Ivy 010 Vo حيث 11 تمثتل مجموعة تاركة مناسبة ؛ على سبيل المثال chlorine ¢ (ج) عندما تكون ©« هي ١١ هدرجة مركب له الصيغة (171): أو دم
4١ - - م R' oN . N H 1 R R’ N صصص حال كلا (VD) (د) Laie 11 تمثل amine و methyl ¢ هدرجة مركب له الصيغة (VI) N Pp NH 0 N (CH), H ¢ Re R’ 1 1 Cr / > N NH (VII) حيث 01 تمثل مجموعة حماية مناسبة؛ على سبيل المثال tert-butoxycarbonyl ¢ وبعد ذلك؛ عند الضرورة: (i) تحويل مركب له الصيغة 0 إلي مركب آخر له الصيغة (I) ¢ (id) إزالة أية مجموعات حماية؛ و/أو (ii) تكوين ملح منه. عم
أمثلة عمليات تحويل مركب له الصيغة (I) إلي مركب آخر له الصيغة (1)؛ معروفة جيداً لأولئك المتمرسين في المجال ‘ وتشمل التحولات الداخلية لمجموعة وظيفية Jia التحليل الماني ‘ الهدرجة ¢ التحليل بال hydrogen ؛ الأكسدة أو الاختزال» و/أو عمليات أخرى للتحكم في الوظائف عن طريق التفاعلات القياسية مثل الاقتران © المحفز بأميد أو بمعدن» أوتفاعلات الازاحة الآلفة للنواة. ظروف التفاعل المحددة للعمليات 0 ؛ (ب) « (ج) و (د) السابقة هي كالتالي: العملية 0( - أحماض لها الصيغة (I) و Led amines الصيغة (II) يمكن أن تتفاعل Up في وجود عامل إقتران مناسب»؛ على سبيل المثال : O-(7-azabenzotriazol-1-y])-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), Ye وقاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال NN'-diisopropylethylamine (DIPEA) « في مذيب lie على سبيل المتال dimethylacetamide (DMA) ¢ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال ov إلى ٠ لاقم و لأنسب حوالي ٠ م العملية (ب) - مركبات carboxamide لها الصيغة (IV) وحلقات غير متجانسة لها الصيغة (V) ٠ يمكن أن تتفاعل سوياً في وجود قاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال N,N'-diisopropylethylamine (DIPEA) « في مذيب مناسب على سبيل المثال butan-1-ol ؛ وعند درجة حرارة مناسبة؛ على سبيل المثال ٠ © إلى oY ٠ والأنسب حوالي fT دي
YY — هه ْ العمليتان (z) و )3( - يمكن هدرجة مركبات لها الصيغة (V1) أو (VII) مذابة في Cuda مناسب»ء على سبيل المثال ethanol ؛ في جو من hydrogen في وجود محفز مناسب؛ على سبيل المثال نيكل Raney™ ؛ وقاعدة مناسبة؛ على سبيل المثال ammonium hydroxide . المركبات التي لها الصيغة (I) يمكن تحضيرها وفقاً لمخطط التفاعل رقم :١ © مخطط ١ p! p' | Q NH NH 0 HO (CHL), رآ ) (CH HO 2/n 27 NaHCO, \ 00 ا ع + N > / Reflux T H N N eflux Temp or z N بجا 0710 (VID Ng حيث 1 AP مجموعة حماية مناسبة؛ على سبيل المثال L1 ١ tert-butoxycarbonyl هي مجموعة تاركة مناسبة؛ على سبيل المثال chlorine ¢ وجميع المتغيرات الأخرى هي كما تم تعريفها من قبل. ٠ المركبات التي لها الصيغة (IV) يمكن تحضيرها وفقاً لمخطط التفاعل رقم ؟: ديا
؟ _ مخطط ؟
P ! 1
P
© م ؤ (CH), R R 0 ١
HO (CH,),
NH, يبب N + DIPEA R’
N rR DMA ; p? RS 20°C R N p? (Vllla) (mn (va)
HCl
Dioxane 20°C لد 0 اج
N (CH,), \ H
R rR’ N
H av) وجميع ¢ tert-butoxycarbonyl و 02 هما مجموعات حماية مناسبة؛ على سبيل المثال P1 حيث يمكن تحضيرها وفقاً لمخطط التفاعل رقم ؟: (VI) المركبات التي لها الصيغة © 7 | ] ٠ 0 N R'
ZZ wos R' © UN
NH, 2 + _— N
N RY DIPEA 8 or H 2 ١ DMA
P دن 60°C rR’ N (IX) (un X) bi
DCM
TFA rR! 0 2 4 DIPEA 1 0
R و DMA T . ال 8 1 1 Je Cr 4 H 2 + R . خخ BT جا .ع i 1
Nj Vv) (Xa)
YAS)
_ 0# حيث 01 هي مجموعة حماية مناسبة؛ على سبيل المثال tert-butoxycarbonyl ؛ وجميع المتغيرات الأخرى هي كما تم تعريفها من قبل. المركبات التي لها الصيغة (VII) يمكن تحضيرها وفقاً لمخطط التفاعل رقم ؛: NH 0 N (CH), : ((CH,),Si),NLi 7 0 NYT N, lo an أ + .©" Lo re i, acetone 1 1 4 25°C R' Cr و 8 / با 5 R R N N HATU DIPEA DMA 50°C N p' US H R* N ا R (VID) 2 7 © مخطط ¢§ حيث PT تمثل مجموعة حماية مناسبة؛ على سبيل المثال ¢ tert-butoxycarbonyl جميع المتغيرات الأخرى هي كما تم تعريفها من قبل. المركبات ذات الصيغة (VID) »)17( (I) و (IX) متوفرة تجارياً؛ أو معروفة في المراجع. أو يمكن تحضيرها بالعمليات القياسية المعروفة في المجال؛ أو يمكن تحضيرها وفقاً للعمليات التي تم ٠ وصفها في هذا الطلب. عدي
— $ > __
والأمثلة الآتية هي لأغراض التوضيح ولا يقصد بها الحد من مجال هذا الطلب. وكل مركب تم تقديمه في J لأمثلة يعبر عن سمة محددة ومستقلة للاخترا ¢ . وجميع مواد البد ع Bye عن مركبات متوفرة تجارياً؛ أو هي معروفة في المراجع. أو يمكن تحضيرها بالعمليات القياسية المعروفة في المجال.
© وبصفة dale فيما يتعلق بالأمثلة الآتية: تم إعطاء درجات الحرارة بالدرجات المئوية (*م )؛ وتم تتفيذ العمليات عند درجة حرارة الغرفة أو درجة حرارة الجو؛ أي؛ عند درجة حرارة في sad) من OVO = VA تم تجفيف المحاليل العضوية فوق magnesium sulfate أو صوديوم لاأمائية anhydrous sodium ؛ وتم تبخير المذيب باستخدام مبخر دوار تحت ضغط منخفض Te) = 506060 باسكال؛ 4.5 -
0٠ ٠؟ ملي متر زثبق) في وجود حمام حراري درجة حرارته 9760 م؛ تشير التنقية بواسطة كروماتوجراف بصفة عامة إلى عمود كروماتوجراف وميضي على جل silica ¢ وتم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) باستخدام أطباق جل silica ؛ بصفة dale تلي التفاعل بعد انتهائه إجراء تحليلات LC-MS و/ أو TLC وتم إعطاء أزمنة التفاعل للتوضيح فقط؛
٠ وكان للمنتجات النهائية أطياف رنين نووي مغناطيسي للبروتون (NMR) مقبولة و/ أو بيانات طيف (MS) ALS مقبولة؛ تم إعطاء الكميات المتحصل عليها للتوضيح فقط وليست هي بالضرورة التي يمكن الحصول عليها عند استحداث عملية متقنة؛ وتم تكرار عمليات التحضير عند الحاجة لمزيد من المادة المطلوبة؛
عم
عند إعطائها؛ تكون بيانات NMR في صورة قيم بيانات البروتونات التشخيصية الرئيسية؛ معطاة في صورة أجزاء في المليون (ppm) بالنسبة ل tetramethylsilane (TMS) كمعيار داخلي؛ ويتم تحديدها عند 550 ميجا هرتز باستخدام perdeuterio dimethyl sulfoxide (DMSO-dg) كمذيب إلا إذا تمت الإشارة إلى خلاف ذلك؛ وتم استخدام الاختصارات الآثية: cs أحادية؛ 4؛ ثنائية؛ )؛ © ثلاثية؛ (q رباعية؛ am متعددة؛ (bs أحادية متسعة؛ الرموز الكيميائية تحمل نفس معانيها المعتادة؛ وتم استخدام وحدات ورموز (ST تم توليد بيانات طيف اكيلة (MS) وبيانات MS-LC باستخدام نظام 1.0148 حيث يشتمل المكون HPLC بصفة عامة إما على معدة 1100 Agilent دأو Waters s Alliance HT )2795& 2790( وتم تشغيلها على عمود أبعاده x ٠ ؟ مم من نوع a Phemonenex Gemini 018 5 um (أو أي ٠ عمود مشابه) . تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام مادة تصفية تتابعية حمضية (على سبيل المثال؛ باستخدام تدرج بين صفر - 7955 ماء acetonitrile مع 58 من formic acid تركيزه /١ في خليط بنسبة ٠ *: ٠ ماء : acetonitrile (حجم/حجم) ؛ أو باستخدام نظام مذيب مكافىء مع Yau methanol من acetonitrile (« أو مادة تصفية تتابعية قاعدية ( على سبيل المثال؛ باستخدام تدرج بين صفر - Jqo0 Veo ماء acetonitrile مع 70 من خليط AA ammonia بتركيز 7001 في ¢(acetonitrile ويشتمل المكون MS عموماً على مقياس طيفي من نوع Waters ZQ وتم توليد الكروماتجرافات المستخدمة للرش الالكتروني (ESI) بشدة كثافة للقمم السالبة والموجبة؛ وكروماتوجراف الامتصاص الكلي للأشعة UV بطول موجي يتراوح من Toe = 73١ نانو sie وتم إعطاء قيم 42m وعموماً؛ تم فقط تسجيل الأيونات التي تشير إلى الكتلة الأصلية وإذا لم يذكر خلاف ذلك فإن القيمة Ye المستشهد بها هي M) + 11)+؛ عدم
4/8 = إذا لم ينص على خلاف ذلك؛ فإن المركبات التي تحتوي على ذرة كربون و/ أو كبريت sulfur تم استبدالها بشكل غير متماتل لم يتم فصلها؛ تم إجراء أية تفاعلات ميكروويف إما في «Biotage Optimizer EXP أو ميكروويف استكشافي في ‘CEM © ثم إجراء كروماتوجراف السائل Je الأدا ء (HPLC) على جهاز Gilson باستخدام الظروف الآتية: العمود : 018 من 511168 ذي Se sda على سبيل المثال؛ «Waters 'Xbridge' © ميكرومتر ٠٠١» ١٠ ¢ silica مم؛ أو Yoo ٠ مم؛ باستخدام خلائط مذيب قطبي بكميات متدرجة تناقصياً كمادة تصفية تتابعية نسبة متناقصة من المذيب أ إلى المذيب ب) المذيب أ : ماء مع 7 ammonium hydroxide
Acetonitrile المذيب ب: ٠
Addy مل/ ١١ دقيقة أو [da YA معدل التدفق: ٠١ -١7 التدرج: تم التحكم فيه ليتناسب مع كل مركب - ويستغرق عموما فترة زمنية تتراوح من دقائق. نانومتر. YO الطول الموجي:
Vo الاختصارات عدي
Chemical Abstracts Service dichloromethane
N.N'-diisopropylethylamine | DIPEA dimethylamine diethylamine dimethylacetamide
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N' ,N'-tetramethyluronium
HATU hexafluorophosphate طيف الكتلة بواسطة كروماتوجراف سائل uld | LEMS lithium diisopropylamide كروماتوجراف سائل متوسط الضغط ٠ MPLC
N-methylpyrrolidinone a ne wi polytetrafluoroethylene PTFE strong cation exchange تبادل كاتيوني قري supercritical flow chromatography كروماتوجراف 33( فوق حرج t-butyl methyl ether | TBME triethylamine trifluoroacetic acid tetrahydrofuran شرح مختصر للرسومات في العينات المأخوذة من PRAS40 5 GSK3P phosphorylation مستويات فسفرة :١ الشكل Yeo أو Yo. ء جرعة صغيرة تبلغ Llc) المزروعة في فئران عارية بعد U87-MG ا لأورام : مجم/كجم من 2 (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide (E9), لكل نقطة زمنية. 0 - « Cua ميا
لذ © اا
الشكل ؟: نتائج دراسة حول MCF-7 المضاد للأورام في فئران SCID باستخدام جرعة تعطى مرة
واحدة في اليوم تبلغ 7٠١ مجم/كجم من : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1 -(7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yhpiperidine-4-carboxamide (E9).
© الوصف التفصيلي مثال رقم A 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxamide 0 H Cl N م0 ٠ لتم تقليب : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid (المركب الوسيط رقم VY) 1-(4-chlorophenyl)ethanamine ane YAY) )١ مجم) N-(3- YY) dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide مجم) 5 1-hydroxybenzotriazole NIT) ٠ مجم) سوياً في (de ¥) DMF في جو من nitrogen لمدة ١7 ساعة. تم تقسيم خليط ميا
١ تم تجميع الطبقات العضوية؛ ٠ مل) Yox ¢ ) مل) و محلول ملحي Ye. ) EtOAc التفاعل بين تجفيفها فوق 4 وتبخيرها في وسط مفرغ . تمت إذابة المادة الصلبة البيضاء الناتجة في-1,4 مل). تم ©) 1,4-dioxane في HCL مل) وتمت إضافة محلول تركيزه ؛ مولار من ©) dioxane مل). تم عزل ٠ ) diethyl ether ساعة؛ ثم تم تخفيفه باستخدام ١ تقليب الخليط الناتج لمدة حيث تمت تنقيته التنقية بواسطة كروماتوجراف تبادل HCL المنتج الخام بالترشيح في صورة ملح © المنتج المطلوب تمت تصفيته SCX باستخدام عمود ¢ jon exchange chromatography أيوني |ّ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى MeOH/ ammonia مولار ١ تتابعياً من العمود باستخدام تحضيري باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة LCMS الجفاف. تمت تنقية هذه المادة بواسطة كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي MeCN و (NH3 7) من ماء (يحتوي على : المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي ٠ 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxamide . (% ¢y cas ١ A) في صورة مادة صلبة بيضا ع 1H NMR (d6-dmso, 400MHz) 1.33-1.49 (m, 5H), 1.84-2.04 (m, 2H), 2.12-2.22 (brs, 2H), 3.54 (t, 2H), 4.39 (t, 2H), 4.81-4.92 (m, 1H), 6.55-6.59 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), ١ 7.31-7.39 (m, 4H), 8.12 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 11.62 (s, 1H).
MS m/e MH+ 399.
ARPS مثال دما
- ١ه (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo{2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 0 - H Ci N on NS NTH تمت إضافة : 0-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 2 EVA) 0 جم) دفعة واحدة إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid (المركب الوسيط رقم ٠.711( )١ جم) S)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine) (46..مل)و ٠ 0 لمتط1ط (Je +.0Y¢) في اط ٠١( مل) عند 5 7”م في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند p21 لمدة 8 ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ¢ باستخدام عمود 50(6. المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH3 و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. هذه المادة الخام تمت معالجتها بعد ذلك باستخدام محلول تركيزه 77١8 من ٠١( DCM STFA مل) و تم تقليبها ٠ عند درجة حرارة الغرفة. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ؛ باستخدام عمود SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود عي
“هم _ باستخدام ١ مولار MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف . تمت تنقية هذه المادة بواسطة LCMS تحضيري باستخدام Lda قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على (NH3/) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d] pyrimidin-4-) © yl)piperidine-4-carboxamide في صورة sale صلبة بيضاء YAY) جم 7004 7). 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) § 1.37 (3H, d), 1.42 - 1.45 (2H, m), 1.88 - 2.01 (2H. m), 2.27 (2H, s), 3.49 - 3.59 (2H, m), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.83 - 4.90 (1H, m), 6.57 - (1H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.30 (1H, d), 11.62 ٠١ 6.58 (1H, s). MS m/e MH" 399 مثال رقم ؟: 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d|pyrimidin-4-yl)piperidine- 4-catBoxamide 0 N 0 8 ال تمت إضافة : ال
— 4ه O-(7-Azabenzotriazol-1 -y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ) 4 ؛ جم) dada واحدة إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid © (المركب الوسيط رقم vorA0) 1 _(4-chlorophenyl)propan-1-amine «(aa +. YAY) )١ جم)و (Je +.Y1Y) DIPEA في ٠١( DMA مل) عند 75م في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند 0٠م لمدة £ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني on «exchange chromatography باستخدام عمود SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ل ع MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. هذه المادة ٠ الخام تمت معالجتها بعد ذلك باستخدام محلول تركيزه 27١ من TFA في ٠١( DOM مل) واتم تقليبها عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ؛ باستخدام عمود (SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ١ ع MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. تمت Aan هذه المادة بواسطة تحضيري باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على ammonia) ( Vo و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2.3 -d]pyrimidin-4-yl)piperidine- 4-carboxamide في صورة مادة صلبة بيضاء CATA) جم؛ (ETT 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 0.87 3H, 1), 1.42 - 1.55 (2H, m), 1.72 - 1.79 (2H, Ye m), 1.91 - 2.05 (2H, m), 2.21 (2H, 5), 3.54 — 3.62 (2H, m), 4.38 — 4.45 (2H, m), 4.65 - دما
5ه (1H, m), 6.61 (1H, dd), 7.18 (1H, dd), 7.32 - 7.37 (4H, m), 8.31 (1H, d), 8.12 (1H, 4.70 S). MS m/e MH" 413. المثالان av 39 Jv (S)-8-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide and (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide 0 5 NH, NH, ove oes ص C0 oD SN N 7< تمت تنقية : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- Ye 4-carboxamide راسيمي (مثال (Vad) بواسطة HPLC كيرالي تحضيري. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي الأيزومر١ (ناتج التصفية التتابعية الأول» ١؛ مجم) في صورة مادة صلبة 94s Lay } لأيزومر ١ (ناتج التصفية التتابعية الثاني؛ ١ مجم) في صورة مادة V0 صلبة بيضاء. كانت البيانات التحليلية مطابقة dll الأصلية. أظهرت التحليلات بواسطة HPLC كيرالي تحليلي(باستخدام عمود ١٠ميكرومتر (pet 1 x axYo:) Chiralpak AS 6 مع علا
7١ — — 1 باستخدام خليط تصفية تتابعية من TEA [(°+/ ©+MeOH [EtOH)/ iso-hexane Yoel) / Ye /4 ٠ مل/دقيقة عند Yo م ؛ مع حقن Yo ميكرولتر من محلول ١ مجم/ Je في EtOH ( أن كل متشاكل كان متميزاً عن الآخر ونقي تشاكلياً (زيادة تشاكلية = (Ye مثال رقم 4 : 4-arfino-N-((4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 0 H Cl N صن تمت إضافة : O-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ٠١ (77. جم) إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid (المركب الوسيط رقم VAY) )١ + جم)؛ (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanamine (المركب ميا
١7 عند © تم . تم تقليب (Je ©) DMA مل) في +. YT) DIPEA الوسيط رقم ؟) (41 0.0 جم) و م لمدة ساعة. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني "٠ المحلول الناتج عند المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً SCX ؛ باستخدام عمود 100 exchange chromatography وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف . هذه MeOH/ ammonia من العمود باستخدام ل ع مل). تم تقليب 0) TFA وتمت إضافة «(d= Yo) dichloromethane المادة الخام تم تعليقها في © خليط التفاعل لمدة ساعة؛ ثم تمت تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ؛ ammonia المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ل ع SCX باستخدام عمود في صورة مادة صلبة lal حتى الجفاف لتعطي المادة AE تم تبخير الأجزاء 5 MeOH/ : بارد لتعطي المنتج النقي methanol بيضاء. هذه المادة ثم سحقها في وجود 4-amino-N-((4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- Ye yl)piperidine-4-carboxamide .)7 174 ca NV 1Y) في صورة مادة صلبة بيضاء 'H NMR (400.13 MHz, DMS0-d6) 6 0.27 - 0.37 (2H, m), 0.48 - 0.52 (2H, m), 1.18 - 1.24 (1H, m), 1.40 - 1.48 (2H, m), 1.88 - 2.02 (2H, m), 2.20 (2H, 3 .50 - 3.59 (2H, m), 4.15 (1H, 1), 4.36 - 4.42 (2H, m), 6.57 - 6.58 (1H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.35 - 7.40 Vo (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.47 (1H, d), 11.62 (1H, s). مثال رقم 4-amino-N-(2-amino- 1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide عدي
oA — - NH, 0 NH, H Cl N N 1 بجا إضافة trifluoroacetic acid (؟ (Ja تمت إلى : tert-butyl 4-(2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate © (المركب الوسيط رقم 1) ( 84. .؛ جم) في ٠ ( DCM مل) عند 75م . تم تقليب المحلول الناتج عند ©" م لمدة ؟ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ؛ باستخدام عمود SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH3 تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف . المنتج الخام تمت تنقيته بواسطة HPLC تحضيري ( عمود «Waters XBridge Prep C18 OBD © ميكرو ٠ وعثااه ؛ قطر ١4 مم؛ طول ٠٠١ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على 141137١ ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف. هذه المادة تمت تتقيتها مرة أخرى بعد ذلك باستخدام كروماتوجراف وميضي على 111:8 ؛ تدرج التصفية التتابعهية من صفر إلى ammonia/ ٠١ methanol 4 ( ع ) في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- ‘oe yl)piperidine-4-carboxamide مي
. (% YY. 6+ جم 4 ¢ v) في صورة مادة صمغية عديمة اللون 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.86 - 1 94 2H, m), 1.97 - 2.05 (2H, m), 2.77 - 2.86 (2H, m), 3.18 (2H, s), 3.51 - 3.59 (2H, m), 4.35 - 4.44 (2H, m), 4.70 (1H, 1), 6.58 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.30 - 7.32 (2H, m), 7.35 - 7.37 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.41 (1H, 5), 11.62 (1H, 5). °
MS m/e MH" 414. :1 مثال رقم (S)-4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1 -(7TH-pyrrolo|2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 0 2 0
N
00
NS
NR v. : ملي مول) إلى 19.57 «Ja Y) trifluoroacetic acid تمت إضافة (S)-tert-butyl (4-(1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidin-4-yl)methylcarbamate مل) عند #70 . تم تقليب ٠١( DEM جم؛ 22+ ملي مول) في TOY) (17 (المركب الوسيط رقم المحلول الناتج عند © "م لمدة ساعة. ٠ دي
« ion exchange chromatography تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني 11113 مولار ١ باستخدام عمود 5076. المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف 5 MeOH/ في 1 | ammonia ع ١ 7٠١ تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى «silica وميضي على : تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي .0010 © (S)-4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide ce في صورة مادة صلبة بيضا (% Ee + جم 8 5 ) 1H NMR (400.13 MHz, DMSO0-d6) 6 1.39 (3H, d), 1.43 - 1.50 (4H, m), 2.05 - 2.14 (2H, m), 2.69 (2H, 5), 3.37 - 3.47 (2H, m), 4.20 - 4.25 (211, m), 4.96 - 5.04 (1H, 10. 6.55 (1H, Ye d), 7.15 (1H, d), 7.37 (4H, 5), 8.11 (1H, 5), 8.49 (1H, d), 11.61 (1H, s).
Vv مثال رقم 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yhpiperidine-4-carboxamide 0
TN a— N NH,
N
BE
SZ
N
N H \o عي
1١ - - تمت إضافة «Ja Y) trifluoroacetic acid 179.57 ملي مول) إلى : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamoyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate (المركب الوسيط رقم لا ( ) ١٠٠8 مجم LY ملي مول عند °Y 6٠ م و المحلول الناتج ثم تقليبه © المدة ساعة. ثم تم تخفيف المحلول باستخدام methanol « وتم وضعه على عمود ٠١ SCX جم وتصفيته تتابعياً باستخدام methanol تلاه "ع NH3 /146011. تم تجميع الأجزاء التي تحتوي علي المنتج؛ تركيزها بالتبخير و تنقيتها بواسطة HPLC تحضيري ( عمود Waters XBridge Prep C18 <OBD © ميكرومتر 51168 ؛ قطر cae ١5 طول ٠ مم) ؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (gia) على 111137١ ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي sind ٠١ علي المركب المطلوب تم pan حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide OA. ) مجم؛ A .+0 7( في صورة مادة صلبة عديمة اللون . 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.28 - 1.51 (4H, m), 1.69 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 2.03 (2H, m), 3.37 - 3.41 (2H, m), 3.50 - 3.58 (2H, m), 4.37 - 4.43 (3H, m), 4.71 - 4.76 (1H, Yo m), 6.59 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.36 (4H, m), 8.13 (1H, 5), 8.33 (1H, d), 11.64 (1H, 3). MS m/e MH" 443. YAO)
المثالان iv و لاب: (S)-4-amino-N-(1~(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide and (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)- 1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide HO HO بل ذا N N fon Cl Cl N N N= NZ N H N H 2 تمت إضافة ٠٠١ «Je 7.85( DIPEA ملي مول) إلى : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)piperidine-4-carboxamide (المركسب الوسيط رقم ٠٠ ( (VY جم؛ VV ملي مول) و 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine )+ 44 .» جم 1.9 ملي مول) في ethanol )10.41 (Ja Ye عند © تم . تم تقليب المحلول الناتج عند 2210 طوال الليل . المنتج الخام تم تحليله بواسطة 5م و تبخيره حتى الجفاف . المادة الصلبة الخام تمت تنقيتها بعد ذلك بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ¢ باستخدام ؟ عمود SCX . المنتج تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام Y 77١8 ع ammonia في DCM/ methanol . الخليط الخام أعيدت تنقيته بعد ذلك باستخدام كروماتوجراف وميضي على silica (مادة التصفية التتابعية صفر - ye ٠ لا ع MeOH [ammonia في (DCM و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- YA) yl)piperidine-4-carboxamide الراسيمات تم تحليلها كيرالياً بواسطة (racemate) في صورة مادة صلبة دقيقة (1 7.9) 0 لتعطي المتشاكلات النقية بنواتج تبلغ 77١7مجم( 4م (SFC) كروماتوجراف تدفق فوق حرج ٠ مجم(717) على الترتيب. أطياف 11841 لكل من المتشاكلين كانت متطابقة. £0 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 6 1.38-1.42 (2H, m), 1.46-1.49 (2H, d), 1.74 (2H, s), 2 1.92-2.03 (2H, m), 2.19 (2H, s), 3.55-3.58 (2H, d), 4.38 (1H, 5), 4.41 (2H, 5), 4.75-4.76 (1H, d), 6.59 (1H, s), 7.17 (1H, 5), 7.36 (4H, 5), 8.15 (1H, 5), 8.32-8.34 (1H, d), 11.65 (1H, s, exchange);
MS m/e MH" 443; HPLC tg = 1.66 min. tA مثال رقم ٠ 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 0 حرج N 5 2 ! | H ر حكن 1 17 <>
NR
: تمت معالجة tert-Butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Vo d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate مل). Y) trifluoroacetic acid ملي مول) باستخدام + TV cane VYV) (VA (المركب الوسيط رقم ملا
تم تقليب المحلول لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تم تركيز الخليط تحت ضغط منخفض. تمت 485 المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني exchange chromatography دمن باستخدام عمود .SCX تم تحميل الباقي على العمود في methanol وغسله باستخدام methanol . المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ؟ مولار ammonia في methanol و © تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide ١١١( مجم؛ ناتج كمي) في صورة sale صلبة متبلرة عديمة اللون. NMR (399.9 MHz, DMSO-dg) 6 1.40 - 1.49 (2H, m), 1.85 - 2.09 (2H, m), 3.48 - 3.69 زا (4H, m), 4.35 - 4.48 (2H, m), 4.72 - 4.81 (1H, m), 4.90 - 4.96 (1H, m), 6.58 (1H, br, s), ٠١ (1H, m), 7.30 - 7.40 (4H, m), 8.13 (1H, s), 8.45 - 8.53 (1H, m), 11.64 (1H, 5) 7.18 - 7.12 m/z (ESI+) (M+H)+ = 415:4+7; HPLC tg = 1.57 min. 14 مثال رقم (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piRridine-4-carboxamide (E9)
OH
\
F000 alls]
N
{0
NY
YAO)
— Re : ملي مول) إلى ٠١٠٠١ «Ja ٠.٠٠١( ) Dioxane تمت إضافة 1101( مولار في (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo{2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate تم (Je Y+) dichloromethane في (Use ملي 7.40 can 1. YY) (YY (المركب الوسيط رقم و PTFE filtercup ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال VT م لمدة *٠١ تقليب المعلق الناتج عند © © «Waters XTerra C18 تحضيري ( عمود HPLC المادة الصلبة الخام تمت تنقيتها بواسطة باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من (pe ٠٠١ طول cae ١19 had ميكرومتر 511168 ؛ كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب MeCN ماء (يحتوي على 17871 ) و دمن exchange chromatography تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني بولطملا 11113 مولار V المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام .SCX باستخدام عمود ٠ : تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي 5g MeOH/ (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide . في صورة مادة صلبة بيضا “0 ٠6 + .أ جم ) 1H NMR (399.9 MHz, 101150-026( 6 1.45 (2H, d), 1.86 (1H, d), 1.90 - 1.93 (1H, m), Vo 2.19 (2H, s), 3.38 (2H, q), 3.51 - 3.58 (2H, m), 4.35 - 4.38 (2H, m), 4.53 (1H, t), 4.88 (1H, d), 6.58 (1H, t), 7.16 (1H, t), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.12 (1H, 5), 8.43 (1H, d), 11.63 (1H, s), m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 1.46 min.
YA)
مثال رقم 9 مسار بديل رقم :١ (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]|pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
OH
ل م N or > ا i : ملي مول) إلى 1.77 «Je ٠. 176( N-Ethyldiisopropylamine : تمت إضافة © (المركب (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide +.£4Y) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ملي مول) و 7.7١ ءمج١( (£9 الوسيط رقم
VA مل). تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠*م لمدة V0) butan-1-0l جم؛ ١7.؟ ملي مول) في slo و غسله على التتابع باستخدام (Jeo) EtOAc ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 1/8504 ؛ ترشيحها YO) (©*؟ مل) و محلول ملحي مشبع ٠ silica و تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على تم تبخير الأجزاء . DCM 4 ammonia مع MeOH 7 ١ ؛ تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى : النقية حتى الجفاف لتعطي (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide Vo : مجم) _ في صورة مادة رغوية بيضاء. تم تقليب ALY)
YAo)
(S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1 -(7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
في ethyl acetate (7 مل) لمدة VA ساعة. تم تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ غسلها باستخدام كمية صغيرة من ethyl acetate و تجفيفها في فرن مفرغغ عند ©" م لمدة VA ساعة لتعطي : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- © yl)piperidine-4-carboxamide +.0A0) جم £Y.0 7( في صورة مادة صلبة ¢¢Y8 = + (H+ M) (+ ES)z / melian ٠.٠١ = HPLC R دقيقة . 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 8 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.80 - 2.02 (4H, m), 2.17 (2H, s), 3.35 - 3.40 (2H, m), 3.50 - 3.59 (2H, m), 4.34 - 4.41 (2H, m), 4.53 (1H, 1), 4.88 (1H, ٠ d), 6.57 (1H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.31 - 7.37 (4H, m), 8.12 (1H, 5), 8.42 (1H, d), (1H, s) 11.62 مثال رقم 4 مسار بديل رقم ؟: (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piRridine-4-carboxamide HO م NH, وت H N Cl 2. NN NTH YAY :
= 18 تمت إضافة (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط رقم ٠.0695( (£V جم YY. ov ملي مول) دفعة واحدة إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid © (المركب الوسيط رقم ١ ( ) ¢ جم؛ YY. ov ملي مول) و “٠٠ ) DIPEA ملء 7.١ ملي مول) في DMA )£4 مل). تمت إضافة VT VA can £17) HATU ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند ١٠م لمدة VE ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ثم تم تخفيفه باستخدام Ve +) EtOAc مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ele )© مل) و محلول ملحي مشبع ٠ ١( مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق ٠١ 4 ترشيحها و تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على 51168 ؛ تدرج التصفية التتابعية من ١ إلى 71 717 مع ammonia في 41. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وسحقها باستخدام (Jo +) Dioxane لتعطي : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Yo (المركب الوسيط رقم AY Coax ¢ LAY ) (Y Y %( في صورة مادة صلبة بيضاء . S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate (المركب الوسيط رقم £LAY) (YY جمء AY 7( تم تعليقه في (Je £0. +) Dioxane وتمت إضافة ميا
¢ مولار hydrogen chloride في «Je V.14) Dioxane 771.77 ملي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة gall لمدة ساعتين. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيونى jon exchange chromatography ¢ باستخدام عمود 506. المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام 0.¥ مولار 10113 /148011 و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. المنتج © الخام تمت تنقيته بواسطة HPLC تحضيري ( عمود (Waters XBridge Prep C18 OBD © ميكرومتر silica ¢ قطر 4 cae طول ٠٠١ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على 71 11113 ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide Ve ٠٠ ) جم "7" %( في صورة مادة صلبة بيضاء . m/z (ES+) (M+H)+ = 429; HPLC tR= 1.67 min. 'H NMR matches previous. مثال رقم :٠ N-(3-4cetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl)-4-amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide YAO)
ذه — nd 0 0 NH ض ب ا N .6 1 N ب تمت إضافة hydrogen chloride )¢ مولار) V.VY «Je +. 470( 1 ,4-dioxane ملي مول) إلى : tert-butyl 4-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ° (المركب الوسيط رقم AA) (YA مجم؛ ١0٠١7 ملي مول) في DOM )8 مل) عند 22% تم تقليب المعلق الناتج عند Yo © م لمدة ٠لااساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف. المنتج الخام تمت تنقيته بواسطة HPLC تحضيري ( عمود «Waters XTerra C18 © ميكرو hi ¢ silica cae 4 طول ٠٠١ مم) ؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على 7١ ٠ 20113) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : N-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propyl)-4-amino-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide ١٠١ ) مجم مضا 0 في صورة غشاء أبيض ala . YAR)
١٠ — 111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.42 -1.47 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.85 (1H, t), 1.89 - 1.93 (1H, m), 2.10 (2H, s), 3.00 (2H, t), 3.55 (2H, d), 4.36 - 4.40 (2H, m), 4.80 (1H, d), 6.58 - 6.60 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.34 - 7.39 (4H, m), 7.80 (1H, 0. 8.13 (1H, s), 8.39 (1H, s), 11.64 (1H, s) No visible NH2. m/z (ESI+) (M+H)+=470; HPLC tR = 1.56 min. 0 :١١ مثال رقم 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
Cl \
N
/ 0 os
N
Cry
H
ملي مول) إلى: 5.60 «Ja ٠٠١١٠ ١ مولار في عصة*1,4-010 £) hydrogen chloride تمت إضافة Ve tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate (Je ©) DCM ملي مول) في خليط من rat A جم vaio) (المركب الوسيط رقم ؛) ساعة. تم تبخير ١١ عند 77" م . تم تقليب المحلول الناتج عند 97م لمدة (Je Y ) methanol و ميم
— YY —- ion exchange chromatography الخليط و تمت تتقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني
NH3 المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام ؟ مولار (SCX باستخدام عمود : تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي 5 MeOH/ 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide ° )في صورة مادة صمغية عديمة اللون. ARR جم ٠.07 4( 1H NMR (399.902 MHz, 00013( 6 1.57 (2H, m), 1.66 (2H, br.s), 1.81 (1H, m), 2.02 (1H, m), 2.18 (6H, s), 2.18 - 2.36 (4H, m), 3.67 (3H, m), 4.50 (2H, m), 5.00 (1H, dt), 6.52 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.18 (2H, d), 7.29 (2H, d), 8.33 (1H, s), 9.07 (1H, d), 9.61 (1H, s). ٠٠١
MS m/e MH" 456.458 :با١ المثالان ١١أ و (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide and (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3- (dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
Cl cl ب تل / fF / ا oo ْ ب ّ -
N N
NT
C0 C0
Ng NN
YA)
- ل 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo{2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
Chiralpak AD-H ملي مول) تم فصله كيرالياً على عمود ١.5١ aaa YT) ( )١١ رقم JG) مم باستخدام كروماتوجراف مائع فوق حرج؛ مذيب التصفية التتابعية اا ٠١ «+ PON Oo. )SFC تم NA لأجزاء المناسبة للأيزومر الذي تمت تصفيته تتابعياً ٠.١) DEA/ +. + EtOH)/CO2 © : ليعطي diethyl ether تبخيرها و الباقي تم سحقه باستخدام 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide . في صورة مادة صلبة بيضاء (% Yo مجم؛ oq ) 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.43 (2H, ddd), 1.83 (2H, dt), 1.86 - 2.01 (2H, m), Ye 2.11 (6H, s), 2.14 (2H, 1), 3.56 (2H, ddd), 4.39 (2H, ddd), 4.83 (1H, dt), 6.58 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.33 (2H, d), 7.37 (2H, d), 8.13 (1H, s), 8.61 (1H, d), 11.63 (1H, s). الأجزاء المناسبة للأيزومرالثاني الذي تمت تصفيته تتابعياً تم تبخيرها و الباقي تم سحقه باستخدام : sh diethyl ether 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Vo d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide مجم 799) في صورة مادة صلبة بيضاء. £7)
YA2)
— Vi — 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.43 (2H, ddd), 1.83 (2H, dt), 1.86 - 2.01 (2H, m), 2.11 (6H, s), 2.14 (2H, 1), 3.56 (2H, ddd), 4.39 (2H, ddd), 4.83 (1H, ,زو 6.58 (1H, dd), 7.16 (1H, dd), 7.33 (2H, d), 7.37 (2H, d), 8.13 (1H, 5), 8.61 (1H, d), 11.63 (1H, 5).
MS m/e MH" 456.4, 458.4
NY مثال رقم © 4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
Cl
HO
0
N
H NH,
N
Co
Pa
NN
تمت إضافة: 0-(7-Azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate Ve : ملي مول) إلى «.YA (ada ٠١ ) 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid
YA)
Yo -— | — (المركب الوسيط رقم YY cana Ver) (OY .+ ملي مول) و N,N-diisopropylethylamine cov. r00) 0.77 ملي مول) في (Je ©) NMP عند °YY 4 . تم تقليب المحلول الناتج عند .0 *م لمدة ٠١ دقائق ثم تم تبريده إلى درجة حرارة الجو. تمت إضافة : 3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-o (المركب الوسيط رقم 79) )£9.0 مجم؛ YY ملي © مول) في صورة محلول في (Je Y) NMP وتم تقليب الخليط عند OY م لمدة ١76 ساعة. تمت إضافة ؛ مولار HCl في (Jw V) Dioxane تم تقليب الخليط عند °YY م لمدة YE ساعة إضافية. تم تركيز الخليط وتمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ¢ باستخدام عمود SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام Y) 77٠0 مولار NH3 في MeOH ( DOME ٠ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المنتج الخام. المنتج الخام تمت تنقيته بواسطة HPLC تحضيري ( عمود «Waters XBridge Prep 018 OBD © ميكرو «silica قطر 4 مم؛ طول ٠٠١ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ele (يحتوي على 7١ 3 ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : 4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- \o d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide AY cpa v.40) 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.47 (2H, m), 1.80 - 1.96 (2H, m), 2.09 (2H, m), (1H, s), 3.27 - 3.45 (4H, m), 4.26 (2H, ddd), 5.02 (1H, dd), 6.56 (1H, d), 7.15 (1H, 2.69 d), 7.33 - 7.39 (4H, m), 8.12 (1H, 5), 8.44 (1H, d), 11.63 (1H, 5). Ye MS m/e MH" 6 مي
— Yi =
VY مثال رقم 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
OH
0 od
N
من = NTR : : معلق عبارة عن (Jer V) TFA تمت إضافة 5 tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate في جو (de) dichloromethane ملي مول) في ٠١77 مجم؛ ١75( (V1 (المركب الوسيط رقم ساعة. تمت إزالة المذيبات في وسط ١١ م لمدة Yo ثم تقليب المحلول الناتج عند . argon من Waters X-Bridge تحضيري باستخدام عمود HPLC مفرغ وتمت تنقية خليط التفاعل بواسطة ٠ مم مع خلائط قطبية ٠٠١ قطر ل مم » طول ¢ silica ميكرون © «18 -C) ذي طور عكسي كمادة acetonitrile و (ammonium carbonate 70.7 (يحتوي على ele بكميات متناقصة من التصفية التتابعية. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide Yo
YAO)
- لال ) 5 مجم 71 في صورة مسحوق أبيض . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 1.38 -1.46 (2H, m), 1.81 - 1.91 (4H, m), 2.25 (ZH, br 5), 3.48 (2H, m), 3.35 - 3.54 (2H, m), 4.35 - 4.41 (2H, m), 4.57 (1H, v), 4.87 (1H, m), 6.58 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.31 - 7.37 (4H, m), 8.11 (1H, 5), 8.45 (1H, d), 11.65 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 429; HPLC tR = 1.58 min. 2
VE مثال رقم 4-amino-N-(3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo(2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
NH, 0 >
N
H
Cl
N
0 x ا : مل) إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن +. ©) trifluoroacetic acid تمت إضافة Ye tert-butyl 4-(3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate تم. تم YO عند argon مل) في جو من ١( DCM مجم) في ٠ ) (YA (المركب الوسيط رقم ثم لمدة يومين . تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ليعطي ملح YO تقليب المعلق الناتج عند عا
— م8 TFA الثنائي من : 4-amino-N-(3-amino-1-(4-chlorophenyl)propyl)-1-(7H-pyrrolo| 2,3 -d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide as a partially solid oil . مجم) ٠١ NY. ) في صورة زيت صلب جزئياً 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 6 1.86 (1H, d), 2.01 (2H, m), 2.08 (1H, m) 2.41 (2H, 2 m), 2.69 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.61 (2H, 1), 4.63 (2H, 1), 5.02 (1H, q), 6.82 (1H, s), 7.36 (1H, 1), 7.41 (2H, d), 7.49 (2H, d), 7.93 (3H, 5 br), 8.32 (1H, 5), 8.59 (3H, s br), 8.96 (1H, d).
MS m/e MH" 42841426.
Vo مثال رقم > ٠ (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
OH
0
NH i 4 ;
N
م N <8 YAo)
: ملي مول) إلى ١٠.٠١ “فك مل A) ( Dioxane مولار في ) HCI تمت إضافة (R)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3 -hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- dJpyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ثم تقليب المعلق . (Ja 9 DCM ملي مول) في Ve جمء Ye ) ( 1 (المركب الوسيط رقم م لمدة ؟ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل. المنتج الخام تمت تنقيته بواسطة Ye الناتج عند © مم؛ طول ١19 dad ميكرومتر 511168 ؛ © «Waters XTerra 018 تحضيري (عمود HPLC )و ammonia 7١ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على ٠ كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف MeCN : ي Lal (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1 -(7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- | ٠ yl)piperidine-4-carboxamide في صورة مادة صلبة بيضاء. (% 98.7 tan 8 ١ ) 'H NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 1.46 (2H, d), 1.86 (1H, d), 1.90 - 1.93 (1H, m), 2.10 (2H, m), 3.37 (1H, t), 3.55 (2H, d), 4.40 (2H, d), 4.53 (2H, m), 4.88 (1H, d), 6.58 (1H, 1), 7.16 (1H, 1), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.14 (1H, ,له 8.43 (1H, d), 11.63 (1H, s) no visible Vo
NH2.
MS m/e MH" 429; HPLC tR = 1.46 min.
YAS)
دعقم مثال رقم ١ : (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 0 N H cl N حت ل ا © تمت إضافة :
O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate : . ملي مول) دفعة واحدة إلى ٠.٠ جم EVA) 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid ٠٠ (المركب الوسيط رقم «YT ( )١ جم؛ ١ ملي مول)؛ «Ja 07 4( DIPEA ملي مول)و ٠.٠١ جم؛ 1 ) (R)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine 6 ملي مول) في 0118 ٠١( مل) عند ”م في جو من ©01008©0. تم تقليب المحلول الناتج عند PT لمدة ؛ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني 100 exchange chromatography ؛ باستخدام عمود .SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من ٠ العمود باستخدام /اع MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. تمت معالجة المادة الخام باستخدام 7٠١ محلول من TFA في (Je ©) DCM وتم تقليبها عند درجة حرارة دي
AY — — الغرفة ٠ مت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ¢ باستخدام عمود 50. المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام اع MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة 1.0145 تحضيري باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على ammoniaZ) © ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : (R)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)ethy!)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- vD)piperidine-4-carboxamide . جمء 7.4 0 في صورة مادة صلبة بيضاء Yi) ) 'H NMR (400 11112, DMSO) 6 1.37 (3H, d), 1.39 - 1.48 (2H, m), 1.86 — 2.02 (2H, m), ٠١ 2.19 (2H, 5), 3.49 - 3.58 (2H, m), 4.34 — 4.43 (2H, m), 4.83 — 4.91 (1H, m), 6.56 — 6.59 (1H, m), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.32 — 7.38 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.30 (1H, d), 11.62 (1H, 59)
MS m/e MH" 399. WWE) مثال Ye (R)-4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]}pyrimidin-4- yDpiperidine-4-carboxamide YAO)
- آم 0 H Cl N SA تمت إضافة YAY) Raney® nickel مجم؛ ٠١١١ ملي مول) إلى محلول من : (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyano-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide 2 (المركب الوسيط رقم to ( ) 1 مجم ١.٠6 ملي مول) 6 في Ye. ) ethanol مل) ٠ تمت إضافة ٠١( ammonium hydroxide مل). تم تطهير هذا الخليط أولاً باستخدام nitrogen ؛ ثم تم وضعه تحت بالون من hydrogen وتم تقليبه لمدة YT ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم تبخير المذيب حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica ؛ تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى 7٠١ من MeOH / ammonia gV في 10014. تم تبخير : الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي ٠ (R)-4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide . في صورة مادة صلبة بيضاء (% oA. مجم 1777 ) 'H NMR (400 MHz, DMSO) ة 1.38 (3H, d), 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.61 (2H, s), 2.09 (2H, d), 2.68 (2H, 5), 3.37 - 3.50 (2H, m), 4.18 - 4.28 (2H, m), 4.95 - 5.04 (1H, m), 6.56 (1H, ٠ d), 7.15 (1H, d), 7.26 — 7.50 (4H, m), 8.11 (1H, s), 8.52 (1H, d), 11.66 (1H, s).
MS m/e MH" 413. ديا
م مثال رقم A (S)-4-amino-N-(1-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d|pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide HO م ol / —N H : 0 با N NTR © تمت إضافة (S)-4-(1-amino-3-hydroxypropyl)benzonitrile (المركب الوسيط رقم £1( Yao) مجم ٠.١ ملي مول) دفعة واحدة إلى : . 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid (المركب الوسيط رقم ٠١١١ cama £00) )١ ملي مول) و V-¥Y cde + 0A) DIPEA ملي ٠ . مول) في ud (Je) DMA إضافة : O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate 9 1 ٠١١" cane ملي مول) و تم تقليب المحلول الناتج عند oF. م YE sad ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ثم تم تخفيفه باستخدام 20/56 Vv) مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء ) Ou مل) و محلول ملحي مشبع ) 54 مل) . ثم تجفيف المادة العضوية MgSO4 (sé ؛ ترشيحها و تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على «silica تدرج التصفية التتابعية من ؟ إلى 7١ 1 مع ammonia في DCM . تم تبخير YAo)
I
: الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي (S)-tert-butyl 4-(1-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate : ثم تعليق oe مجم 6+ 1.6 7 ( في صورة مادة صلبة بيضا yy ) (S)-tert-butyl 4-(1-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolof2,3- © d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate hydrogen و تمت إضافة ؛ مولا (Je ©.+ +) Dioxane في (Use مجم؛ )0.+ ملي TV) ملي مول) . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة YY. VE مل .4 Dioxane في chloride ion exchange الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود SCX باستخدام عمود « chromatography ٠١ و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. ثم تمت تنقية MeOH/ ammonia g¥.0 باستخدام ؛ silica ميكرو © «Waters XBridge Prep 018 OBD تحضيري ( عمود HPLC المنتج بواسطة مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على ٠٠١ قطر مم؛ طول 7١ كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم MeCN و ( ammonia/. : تبخيرها حتى الجفاف لتعطي ٠ (S)-4-amino-N-(1-(4-cyanophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4- yDpiperidine-4-carboxamide . في صورة مادة صلبة بيضاء ( / ١٠.2٠ + مولا مجم ) مضا
— Ao _— . 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.36 - 1.47 (2H, m), 1.80 - 2.01 (4H, m), 2.17 (2H, s), 3.39 (2H, q), 3.52 - 3.59 (2H, m), 4.34 - 4.40 (2H, m), 4.58 (1H, t), 4.94 (1H, 5), 6.57 (1H, d), 7.15 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.76 - 7.79 (2H, d), 8.12 (1H, 5), 8.52 (1H, s), 11.61 (1H, s).
MS m/e MH" 420. 8 : مثال رقم (S)-4-amino-1-(5-bromo-7H-pyrrolo|2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3- hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide
Pa م NH, N Br ard Sy N Ve تمت إضافة TV 4) DIPEA + ملء TAC ملي مول) إلى : (8)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide (المركب الوسيط رقم 4 ( ) foe مجم؛ ٠ ملي مول) و عصننستدوم[5-070110-4-0100-711-0171010]2,3-0 (المركب الوسيط رقم +0( (7948 مجم؛ ٠١8 ملي مول) في ١( butan-1-0] مل). تم تقليب المحلول الناتج عند 0١٠1م ١8 sad ساعة. ٠ خليط التفاعل تم تخفيفه باستخدام EtOAc )04 مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء Yo) دي
- ١م مل) و محلول ملحي مشبع YO) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق MgSO4 ؛ ترشيحها و تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى 775 MeOH .مع ammonia .في DCM . ثم تمت تنقية المنتج بواسطة HPLC تحضيري (عمود «Waters XBridge Prep C18 OBD © ميكرو silica « © قطر ١9 ممء؛ طول (pe ٠٠١ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على ammoniall) ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف و سحقها باستخدام diethyl ether لتعطي : (S)-4-amino-1-(5-bromo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3- hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide oe Lay في صورة مادة صلبة (% ١٠١ م ولا مجم ) Ye '"H NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.04 - 2.20 (4H, m), 3.37 - 3.44 (4H, m), 3.91 (2H, t), 4.54 (1H, t), 4.90 (1H, m), 7.33 - 7.38 (4H, m), 7.50 (1H, s), 8.25 (1H, 5), 8.47 (1H, d), 12.18 (1H, s).
MS m/e MH" 510.
Ya مثال رقم Yo (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-yl)piperidine-4-carboxamide
YAO)
— AV —
OH
ا : )ل + 3
N or
XN N
تمت إضافة DIPEA (4195.» مل؛ 7.4١ ملي مول) إلى : GS yall) (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide الوسيط رقم £9( YOu) مجمء Av .+ ملي مول) و 4-chloro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine YE) © مجم؛ Ar + ملي مول) في butan-l-ol )© مل). تم تقليب المحلول الناتج عند “٠١ م لمدة 1 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام EtOAc )+0 مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء (Je YO) و محلول ملحي مشبع YO) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 118804 ؛ ترشيحها وتبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica ؛ تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى 776 MeOH مع DCM 4 ammonia . تم : لتعطي diethyl ether تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وسحقها باستخدام ٠ (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin- 4-yl)piperidine-4-carboxamide في صورة مادة صلبة بيضاء. )7 77.5 (aaa 11 Y) عي :
مم 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d¢) 6 1.49 (2H, 0.1.79 - 2.01 (4H, m), 3.39 (2H, m), 3.62 (2H, 5), 4.40 (2H, 5), 4.57 (1H, 1), 4.88 (1H, m), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.22 (1H, d), 8.29 (1H, s), 8.45 (1H, d), 13.52 (1H, s). MS m/e MH" 430. © مثال رقم YY ’ (S)-4-amino-N-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide HO م ) H 015 م0 NS NTR تمت إضافة ٠١١ cana YT4) (S)-3-Amino-3-phenylpropan-1-ol hydrochloride ملي ٠ مول) دفعة واحدة إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid مل؛ 0.0% ملي «.3TV) DIPEA ملي مول) و ٠.78 مجم؛ 000) )7١ (المركب الوسيط رقم : مل). تمت إضافة °) DMA في (Use
YAO)
4م ova ) O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate مجم؛ ٠.57 ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند ١٠م لمدة YE ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف ثم تم تخفيفه باستخدام Yor) EtOAc مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء )01 مل) و محلول ملحي مشبع )04 (Ju تم تجفيف المادة العضوية فوق MgSO4 ؛ © ترشيحها وتبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على «silica تدرج التصفية التتابعية من ؟ إلى 776 ammonia ae MeOH في104 . الأجزاء تم تبخيرها لتعطي : (S)-tert-butyl 4-(3-hydroxy-1-phenylpropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)piperidin-4-ylcarbamate EAA (aaa TYE) ٠ 1( في صورة مادة صلبة بيضاء. تم تعليق المنتج YT E) مجم؛ TY ملي (Use فيع110*80 )© (Je وتمت إضافة 4 مولار hydrogen chloride في +.97Y) Dioxane مل ١7.59 ملي مول) . ثم تقليب الخليط عند درجة حرارة الجو لمدة سا عثين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ion exchange chromatography ¢ باستخدام عمود SCX . المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام 7.6 ع MeOH/ NH3 و تم تبخير Ve الأجزاء النقية حتى الجفاف. تم سحق المادة الصمغية الناتجة باستخدام EtOAc لتعطي sale صلبة تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها في وسط مفرغ لتعطي : (S)-4-amino-N-(3-hydroxy-1-phenylpropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide VY (ada 9 9 %( في صورة مادة صلبة بيضاء . د
.8# ا (2H, 0. 1.82 - 2.03 (4H, m), 3.37 (2H, t), 3.50 1.44 ة 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) (2H, m), 4.40 (2H, 1), 4.49 (1H, 1), 4.90 (1H, d), 6.58 (1H, 5), 7.15 (1H, 1), 7.21 - 3.58 - (1H, m), 7.30 - 7.31 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.41 (1H, d), 11.62 (1H, s). 7.23 MS m/e MH" 395. © مثال رقم (YY (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(9H-purin-6-yl)piperidine-4- carboxamide Pa م لمح“ Ay NH, ِ N NZ SN I N 3< تمت إضافة +.¥Y0) DIPEA مل؛ ٠.57 ملي مول) إلى : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(9H-purin-6-yl)piperidine-4- ٠١ carboxamide (المركب الوسيط رقم £9( TE cana You) .+ ملي مول) وى 6-chloro-9H-purine )44 مجم؛ 4 ملي مول) في 5180-1-01 )£ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند 221 ١8 ad ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ١( EtOAc 5 مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء Yo) 10 مل) و محلول ملحي مشبع YO) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق MgSO4 ؛ ترشيحها و مي
— ١ - ¢ silica تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على في0014 . تم تبخير الأجزاء ammonia مع MeOH 77 تدرج التصفية التتابعية من صفر إلى : النقية حتى الجفاف لتعطي (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(9H-purin-6-yl)piperidine-4- carboxamide o في صورةٍ مادة صلبة بيضاء. )7 ©٠١١٠ aan) €)) يرا NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.42 (2H, t), 1.78 - 2.00 (4H, m), 3.34 - 3.41 (2H, m), 3.61 (2H, s), 4.53 (1H, t), 4.88 (1H, d), 5.02 (2H, s), 7.30 - 7.39 (4H, m), 8.08 (1H, 5), 8.17 - 8.22 (1H, s), 8.42 (1H, d), 13.02 (1H, s).
MS m/e MH" 430. ٠١ مثال رقم ؟7: (S)-4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d}pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
OH
0
Cl
N
حت x N Nom ديا
ay - - تمت إضافة (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط رقم YEV) (£V VEY cans ملي مول) دفعة واحدة إلى : 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid 2 (المركب الوسيط رقم (aa 05 ) ( ١١ 97 ملي مول) و ov (dw . .4 A)DIPEA ملي مول) في DMA )1 مل). تمت إضافة : O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate ) لاذه مجم Y.EV ملي مول) وثم تقليب المحلول الناتج عند Ye م لمدة سا Ce ثم عند ٠٠ 2° لمدة YA ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام EtOAc )© مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء ٠ (١٠مل) و محلول ملحي مشبع Yr) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 118504 ؛ ترشيحها و تبخيرها لتعطي المنتج الخام . تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica ٠ تدرج التصفية التتابعية من ؟ إلى 771 1 مع ammonia في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : (S)-tert-butyl (4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl)methylcarbamate Yo A) إل Cada 8.7 %( في صورة مادة صمغية عديمة اللون Caddo إذابة المنتج ¢Y A) مجم) في (Ja 1. +) Dioxane وتمت إضافة ¢ مولار hydrogen chloride في +.9Y0) Dioxane مل؛ 7.4 ملي مول) ٠ تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني jon exchange chromatography ؛ باستخدام عمود SCX | ملا
ar _ — المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام 6. ع MeOH/ ammonia و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف. المنتج الخام تمت تنقيته بواسطة HPLC تحضيري ( عمود «Waters XBridge Prep 018 08 © ميكرومتر 11168 ؛ قطر 14 مم؛ طول (pe ٠ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) ammonia 7١ © كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي 4-(aminomethyl)-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
١97( مجمء 7.5 1( في صورة غشاء أبيض جاف. (2H, m), 1.79 - 1.84 (1H, m), 1.89 - Ye 1.47 - 1.45 ة 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) (1H, m), 2.09 (2H, s), 2.67 (2H, 5), 3.36 - 3.42 (4H, m), 4.25 (2H, d), 4.57 (1H, s), 1.99 (1H, d), 6.55 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.33 - 7.36 (4H, m), 8.11 (1H, s), 8.44 (1H, d), 5.01 (1H, s). 11.61 MS m/e MH" 443.
YE مثال رقم . ٠ (S)-4-amino-N-(1-(4-bromophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d ]pyrimidin-4- ybpiperidine-4-carboxamide ميا
HO م ) fo) 2 2 م H 06 des XN تمت إضافة (S)-3-Amino-3-(4-bromophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط رقم )0( YAY) مجم؛ ال ملي مول) دفعة واحدة إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid ° (المركب الوسيط رقم AT cana Yoo) )١ + ملي مول) و «Jo +. 270) DIPEA 7.41 ملي (Use في DMA )° مل). تمت إضافة : Yi V) O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate مجم )4 ملى مول و ثم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ م لمدة ؛ ؟ ساعة. ثم تبخير خليط ٠ التفاعل حتى الجفاف ثم تم تخفيفه باستخدام 210/6 )+ Ve مل)؛ وغسله على التتابع باستخدام ele *٠١( مل) و محلول ملحي مشبع ١( 5 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 148804 « ترشيحها و تبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica » تدرج التصفية التتابعية من ؟ إلى 756 MeOH مع ammonia في DCM . تم تبخير الأجزاء لتعطي : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-bromophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1 -(7H-pyrrolo[2,3- Yo d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ديا
— 0{ — ١٠١ ) مجم + 20 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. ثم تعليق المنتج ) YYY مجم LY ملى مول) في (Jo ٠٠ ( Dioxane وتمت إضافة § مولار hydrogen chloride في Dioxane ٠». مل VT ملي مول) . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني jon exchange chromatography ؛ باستخدام © عمود SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام .ع ammonia MeOH/ وثم تبخير ١ لأجزاء النقية حتى الجفاف. ثم تمت تنقية المنتج بواسطة HPLC تحضيري ) عمود o «Waters XBridge Prep C18 OBD ميكرومتر silica ¢ قطر 4 cae طول ٠٠١ مم)؛ باستخدام خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على 71 ammonia ( و MeCN كمواد تصفية تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي Ye المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي : ّ (S)-4-amino-N-(1-(4-bromophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide ٠١. (ane 5. ) %( في صورة مادة صلبة ve Lay NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 8 1.38 - 1.46 (2H, m), 1.79 - 2.01 (4H, m), 2.15 (2H, {1' s), 3.37 (2H, q), 3.51 - 3.58 (2H, m), 4.37 (2H, 1), 4.52 (1H, t), 4.86 (1H, d), 6.57 (1H, Yo d), 7.15 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.12 (1H, 5), 8.42 (1H, d), 11.62 (1H, s). MS m/e MH" 473. عدم
= 4741 — مثال رقم Yo 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide NG 0 H cl N حت NS ا © تمت إضافة : 1-(4-Chlorophenyl)-N4,N4-dimethylbutane-1,4-diamine (المركب الوسيط رقم YY) (oF (axa 1.1 ملي مول) دفعة asl, إلى : 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid Ve (المركب الوسيط رقم )١ )07 مجم؛ ٠.47 ملي مول)و 5.7١7 cde + VIY) DIPEA ملي (Use في (Je ©) DMA تمت إضافة : O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’ N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate ) 1.9 مجم؛ ٠.6٠١ ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند ١ © م لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Ja Yo ) EtOAc ‘ وغسله على التتابع باستخدام ماء ) ٠ مل) ومحلول ملحي ٠١ مشبع V+) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 1/8504 ؛ ترشيحها وتبخيرها لتعطي المنتج
av — _ الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على silica ¢ تدرج التصفية التتابعية من © إلى 7٠١ 1 مع ammonia في .isohexane تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف Lal يا : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate 2 9 لل مجم + ٠. %( في صورة مادة صمغية عديمة اللون Cu ٠. إذابة : tert-Butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ١94 cana EY 9) ملي مول) في ٠ ) DCM مل) وتمت إضافة (Je ١( TFA تم تقليب ٠ الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني jon exchange chromatography ؛ باستخدام عمود (SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام MeOH/ ammonia g¥.0 و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المنتج الخام الذي تم سحقه باستخدام diethyl ether ليعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)butyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide Vo (A(X 75.8 cana YEO) صورة مادة صلبة بيضاء. 'H NMR (400.13 MHz, DMSO0-d6) 6 1.26 - 1.33 (2H, m), 1.38 - 1.47 (2H, m), 1.65 - (2H, m), 1.87 - 2.01 (2H, m), 2.08 (6H, s), 2.18 (2H, t), 3.50 - 3.58 (2H, m), 4.35 - 1.75 ديا
4.41 (2H, m), 4.73 (1H, m), 6.57 (1H, d), 7.14 - 7.16 (1H, m), 7.32 - 7.37 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.31 (1H, d), 11.62 (1H, s).
MS m/e MH" 470. : :77 مثال رقم (5)-8-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide [J
H
Cl
N
م0 ا ل« (المركب الوسيط (S)-1-(4-Chlorophenyl)-N3,N3-diethylpropane-1,3-diamine: تمت إضافة : ملي مول) دفعة واحدة إلى ١.49 مجمء VA) (0 رقم 4-(tert-Butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d}pyrimidin-4-yl)piperidine-4- Ye carboxylic acid ملي YEA مل 04 ) DIPEA ملي مول) و EA (المركب الوسيط رقم \ ( ) 78 مجم؛ : مل). تمت إضافة °) DMA مول) في دي
O-(7-azabenzotriazol-1-y1)-N,N,N’ ,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate (لا Ye. مجم؛ ١.04 ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند 220 لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام EtOAc ) ©؟ مل)؛ و غسله على التتابع باستخدام ماء ) (Je Yo ومحلول ملحي مشبع Yr) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 118504 ؛ ترشيحها وتبخيرها لتعطي المنتج © الخام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على 511:08 ؛ تدرج التصفية التتابعية من © إلى MeOH 72٠ مع DCM 4 ammonia . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ٠١ فم مجم؛ 10.0 %( في صورة مادة صمغية عديمة اللون aad, إذابة: (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate مل). تم تقليب ١( TFA Ala) مل) و تمت 0.0 +) DCM ملي مول) في ١77 cane YAS) الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل المنتج المطلوب تمت تصفيته SCX ؛ باستخدام عمود jon exchange chromatography أيوني Yo وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف MeOH/ ammonia تتابعياً من العمود باستخدام لاع لتعطي المنتج الخام الذي تم سحقه باستخدام diethyl ether ليعطي : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(diethylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
YAo)
سد هي —
) م ولا مجم « 1.7 7 ( في صورة مادة رغوية Lay ء. (6H, d), 1.42 - 1.49 (2H, m), 1.86 - 2.01 (4H, 0.94 ة 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) m), 2.43 (2H, m), 3.51 - 3.59 (2H, m), 4.37 - 4.43 (2H, m), 4.84 (1H, 1), 6.58 (1H, d), (1H, d), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.12 (1H, s), 8.59 (1H, s), 11.63 (1H, 5). 7.16 - 7.15 MS m/e MH" 484, °
مثال رقم (YY (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(5-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide OH So N NH, » H Cl N ors > 8 “ ٠ تمت إضافة hydrogen chloride 4 مولار في AYY) Dioxane .+ مل؛ 7.74 ملي مول) إلى: (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(5-cyclopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate (المركب الوسيط رقم 10( )0 +-VE cane £Y ملي مول) في (Je 0) Dioxane تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة gall لمدة ساعتين. تمت إذابة خليط التفاعل في methanol و Vo تنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني jon exchange chromatography ؛ باستخدام عمود SCX عي
— ١١١ ا وتم تبخير MeOH/ ammonia المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام .ع . مم)؛ باستخدام ٠٠١ مم؛ طول ١1 ميكرو 11168 ؛ قطر © «Waters XBridge Prep C18 OBD كمواد تصفية MeCN و ( ammonia/. ١ خلائط قطبية بكميات متناقصة من ماء (يحتوي على : تتابعية. الأجزاء التي تحتوي علي المركب المطلوب تم تبخيرها حتى الجفاف لتعطي © (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(5-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide sc Lay Alia مجم « آلا %( في صورة مادة 7.6 ) 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) ة 0.66 - 0.70 (2H, m), 0.86 - 0.91 (2H, m), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.81 - 2.13 (5H, m), 3.35 - 3.43 (4H, m), 3.99 - 4.07 (2H, m), 4.54 (1H, 1), Ye 4.90 (1H, d), 6.90 (1H, s), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.18 (1H, s), 8.47 (1H, d), 11.46 (1H, s).
MS m/e MH" 470. (YA مثال رقم 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propy!)-1-(7H-pyrrolo[2,3- dJpy¥fnidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide
YA)
١١١7 - — 0 \ N لم N L~ N تمت إضافة hydrogen chloride )£ مولار في ٠.84 (Jae £1) ¢ dioxane ملي مول) إلى: tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate © (المركب الوسيط رقم cana ٠١( (TA 07 ملي مول) في خليط من methanol 5 (Je ¥) DCM ١( مل) عند 77م . تم تقليب المحلول الناتج عند ١7م لمدة ساعتين. تم تبخير الخليط و تمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني jon exchange chromatography باستخدام عمود .SCX المنتج المطلوب تمت تصفيته تتابعياً من العمود باستخدام 77٠ )¥ مولار NH3 في (MeOH في DCM ٠ وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (لا مجم AT 0 في صورة مادة صمغية عديمة اللون . YAO)
— ١١١7 = 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) ة 1.44 (2H, m), 1.83 (2H, dt), 1.87 - 2.01 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.25 (2H, br.s), 2.42 (2H, m), 3.56 (2H, m), 4.38 (2H, m), 4.84 (1H, br.s), 6.58 (1H, d), 7.16 (1H, d), 7.32 - 7.38 (4H, m), 8.13 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.63 (1H, s).
MS m/e MH" 442. 4-44-44, بالإضافة إلى المركبات التي تم تقديمها في الأمثلة السابقة؛ تم استخدام الاجراءات التي تم وصفها © في هذا الطلب أو إجراءات مناظرة لها لتحضير المركبات المدرجة في الجدول أ أدناه. جدول أ oy es on 4-amino-1-(3- iQ 4-amino-1-(3- Yq bromo-1H- cl — HL NH, bromo-1H- pyrazolo[3,4- N pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-4-yl)- d]pyrimidin-4-yl)-
N-[(18)-1-(4- NT ge | N-[(1S)-1-(4- chlorophenyl)ethyl] NZ { | chlorophenyl)ethyl] piperidine-4- با IN | piperidine-4- carboxamide NN ١ carboxamide 4-amino-N-[1-(4- CO 4-amino-N-[1-(4- v. chlorophenyl)-2- NN o chlorophenyl)-2- (1H-pyrazol-1- NH (1H-pyrazol-1- yDethyl]-1-(7H- N ’ yl)ethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- al pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- N d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- NTN yDpiperidine-4- carboxamide I pa carboxamide <8“ 4-amino-N-[(1S)-1- HI 4-amino-N-[(1S)-1- م م a ( م سل chlorophenyl)ethyl] H chlorophenyl)ethyl]- -1-(5-chloro-7H- N 1-(5-chloro-7H- pyrrolo[2,3- ©! pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- TC ٠ > | dlpyrimidin-4- yD)piperidine-4- يت N yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide
YAO)
١٠١6 0- 4-amino-N-[(1S)-1- / 4-amino-N-[(15)-1- vy (4-chlorophenyl)-3- NS (4-chlorophenyl)-3- (4-methylpiperazin- ( J (4-methylpiperazin- 1-yl)propyl]-1-(7H- J 1-yl)propyl]-1-(7H- pyrrolo|2,3- 70 pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- : x NH, d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- Cry yDpiperidine-4- : cl : carboxamide N carboxamide 00 4-amino-N-| 1-)4- "ع 4-amino-N-[1-(4- vy chlorophenyl)-4- N chlorophenyl)-4- pyrrolidin-1- pyrrolidin-1- ylbutyl]-1-(7H- 0 ylbutyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- N NH, | pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- al i d]pyrimidin-4- yD)piperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide “I carboxamide 8 | N\ ل جا 4-amino-N-[(1S)-1- SL 4-amino-N-[(1S)-1- ve (4-chlorophenyl)-3- : 0 (4-chlorophenyl)-3- hydroxy-3- : N NH, hydroxy-3- methylbutyl]-1- زر ١ methylbutyl]-1-(7H- (7H-pyrrolo[2,3- 0 N pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- J d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4- 1 ١ | yDpiperidine-4- carboxamide SN N | carboxamide 4-amino-1-(3- OH 4-amino-1-(3- v bromo-1H- ب 0 bromo-1H- ° pyrazolo[3,4- Ly NH, pyrazolo|3.,4- d]pyrimidin-4-yl)- 0 H d]Jpyrimidin-4-yl)-
N-[(1S)-1-(4- N-[(1S)-1-(4- chlorophenyl)-3- N sr | chlorophenyl)-3- hydroxypropyl] pipe NF \ | hydroxypropyl]piper ridine-4- با | 7 idine-4-carboxamide carboxamide <0 ميا
—_ Vio 4-amino-N-[(1S)-1- Pa 4-amino-N-[(1S)-1- v1 (4-chlorophenyl)-3- مص (4-chlorophenyl)-3- hydroxypropyl}-1- ب 7ل NH, hydroxypropyl]-1- (5-chloro-7H- 0 H (5-chloro-7H- pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- N cr | d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- NZ \ yD)piperidine-4- carboxamide ls | | carboxamide 8 4-amino-N-[(1S)-1- ] 0 4-amino-N-[(1S)-1- oy (4- بت NH, (4- cyanophenyl)ethyl] H cyanophenyl)ethyl]- 0 دي ا . -2,3[ مد [2,3- pyrimidin-4- ]pyrimidin-4- yhpiperidine-4- 0 NF yl)piperidine-4- : 7 5 : carboxamide N | carboxamide
Ny N 4-amino-N-[(1S)-1- HO 4-amino-N-[(1S)-1- YA (3-chlorophenyl)-3- ) 0 (3-chlorophenyl)-3- hydroxypropyl]-1- =, NH, hydroxypropyl]-1- سيا 3 - N (TH-pymolo [2,3- pyrimidin-4- Jpyrimidin-4- yD)piperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide
Cl NT N\ ا 4-amino-N-[1-(4- دصح 4-amino-N-[1-(4- vq chlorophenyl)-2- N= chlorophenyl)-2- (1H-imidazol-2- 0 (1H-imidazol-2- yhethyl]-1-(7H- “ N Nil, yDethyl]-1-(7H- oon . H pyrrolo[2,3- pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- N yDpiperidine-4- carboxamide N ny carboxamide 4-amino-1-(5- 0 4-amino-1-(5- 2 bromo-7H- a= HY NH, 7H. ii اه ab: N d]pyrimidin-4-yl)- - -1-(4- Br | N-[(1S)-1-(4- chlorophenyl)ethyl] I chlorophenyl)ethyl] piperidine-4- N + | piperidine-4- carboxamide H | carboxamide
YAS)
١٠١1 4-amino-N-[1-(4- 4-amino-N-[1-(4- ١ chlorophenyl)-2-(3- I chlorophenyl)-2-(3- methylisoxazol-5- ‘0 0 methylisoxazol-5- yDethyl]-1-(7H- 1 yDethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- N ’ pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- al d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- N yD)piperidine-4- carboxamide N OR carboxamide
LA
H
4-amino-N-[(1R)-1- 0 4-amino-N-[(1R)-1- > )4- N NH, (4- bromophenyl)ethyl] OES bromophenyl)ethyl]- -1-(7H-pyrrolo[2,3- | © N 1-(7TH-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- yD)piperidine-4- 01 |] | yl)piperidine-4- carboxamide SN N | carboxamide 4-amino-N-[1-(4- IY 4-amino-N-[1-(4- ¢y chlorophenyl)-2- 5 o chlorophenyl)-2- (1,3-thiazol-2- pe o> (1,3-thiazol-2- yDethyl]-1-(7H- N ’ yDethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- al pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- N d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- دخ yl)piperidine-4- carboxamide ا carboxamide
NTH
4-amino-N-[(1S)-1- 0 4-amino-N-[(1S)-1- ‘ ¢ (4-chlorophenyl)-3- C J (4-chlorophenyl)-3- morpholin-4- J morpholin-4- ylpropyl]-1-(7H- 70 ylpropyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- 1 NH, pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- له ١ d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide م \ 0".
NR
4-amino-N-[(1S)-1- 0 4-amino-N-[(1S)-1- ‘io (4-chlorophenyl)-3- N (4-chlorophenyl)-3- piperidin-1- ل piperidin-1- ylpropyl]-1-(7H- HE ylpropyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- IR NH; ١ pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- a 8 d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide I carboxamide ني ا د
ZY - 4-amino-N-[(1S)-1- i 4-amino-N-[(1S)-1- 2 (4-chlorophenyl)-3- C ] (4-chlorophenyl)-3- piperazin-1- N piperazin-1- ylpropyl}-1-(7H- ل ylpropyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- Pon pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- 0 d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- al yD)piperidine-4- carboxamide N carboxamide جا 4-amino-N-[(1S)-1- IY 4-amino-N-[(1S)-1- 7 (4-chlorophenyl)-3- N (4-chlorophenyl)-3- (1H-imidazol-1- J (1H-imidazol-1- yDpropyl}-1-(7H- cof yl)propyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- In NH, | pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- 0 1 d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- N yD)piperidine-4- carboxamide 2 carboxamide
Jey
Nh 4-amino-N-[(1S)-1- (7) 4-amino-N-[(1S)-1- 2 (4-chlorophenyl)-3- N (4-chlorophenyl)-3- pyrrolidin-1- ل pyrrolidin-1- ylpropyl]-1-(7H- 1. |vlpropyl}-1-(7H- pyrrolo[2,3- ps * | pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- Cl d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4- N yD)piperidine-4- carboxamide NF carboxamide صب 4-amino-N-[1-(4- 0 4-amino-N-[1-(4- ¢q chlorophenyl)-4- N chlorophenyl)-4- piperidin-1- piperidin-1-ylbutyl]- ylbutyl]-1-(7H- 0 1-(7H-pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3- N NH, d]pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- a 1 yl)piperidine-4- yl)piperidine-4- N carboxamide carboxamide حت ني NR YAS)
١٠١م 4-amino-N-[(15)-1- 4-amino-N-[(18)-1- | ذم وه (4-chlorophenyl)-4- ل (4-chlorophenyl)-4- piperidinl- J plpaidin-1-ylbuyll- ylbutyl]-1-(7H- 0 1-(7H-pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3- “Ny NH, d]pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- 23 H yDpiperidine-4-
YDpiperidine-4, N carboxamide carboxamide
C0 4-amino-N-[(1R)-1- 4-amino-N-[(1R)-1- 0 (4-chlorophenyl)-4- (4-chlorophenyl)-4- N piperidin-1-ylbutyl]- piperidin-1- 5 1-(7H-pyrrolo[2,3- lbutyl]-1-(7H- imidin-4- i” 1 | 2 \ NH, din 4 pyrrolo| - - N y piper ine- - d|pyrimidin-4- al carboxamide yl)piperidine-4- N carboxamide 2 بلا NY NTR 4-amino-N-[1-(4- No | 4-amino-N-[1-(4- oY chloropheny)-4- NJ chlorophenyl)-4- morpholin-4- morpholin-4- ylbutyl]-1-(7H- 0 ylbutyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- N NH, pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- 0 8 d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- N yl)piperidine-4- : carboxamide حة carboxamide 4-amino-N-[1-(4- 4-amino-N-{1-(4- oy chlorophenyl)-2- لح chlorophenyl)-2- phenylethyi} . 0 « phenylethyl]- 1-(7H- -pyrrolo[2,5- N 2 pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- a 2 8 d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- N yDpiperidine-4- : carboxamide حة carboxamide
Jey <9 يا YAo)
١٠١8 4-amino-N-[1-(4- % 4-amino-N-[1-(4- of chlorophenyl)-3- chlorophenyl)-3- methoxypropyl]-1- methoxypropyl]-1- (7H-pyrrolo[2,3- cl 0 (7TH-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- N NH, d] pyrimidin-4- yl)piperidine-4- yDpiperidine-4- carboxamide . carboxamide
Cr
NTH
4-amino-N-[1-(4- Cl 4-amino-N-[1-(4- chlorophenyl)-3- o chlorophenyl)-3- sulfamoylpropyl]- u لب sulfamoylpropyl]-1- potas | MINT مووي pyrimidin-4- N pyrimidin-4- yl)piperidine-4- H NH, yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide
N
CD
ض NH 4-amino-N-[3- NH, 4-amino-N-[3- on amino-1-(4- 0 amino-1-(4- chlorophenyl)-3- 2 chlorophenyl)-3- po 1-(7H- a os oxopropyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- 1 d}pyrimidin-4- yl)piperidine-4- “ yDpiperidine-4- carboxamide 1 “> | carboxamide
NTN
H
4-amino-N-[3 - Lo 4-amino-N-[3 - ov (carbamoylamino)- FM % (carbamoylamino)- 1-(4- 1-(4- chlorophenyl)propy 0 chlorophenyl)propyl 1]-1-(7H- a N\A | ]-1-(7TH-pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3 - d]pyrimidin-4- a pyrimidin-4. N Ypiperidine-4- yD)piperi ine-4- جل carboxamide carboxamide I 8
NT TN
H
YA2)
١١٠١ 4-amino-N-[1-(4- AN 4-amino-N-[1-(4- oA chlorophenyl)-2- o chlorophenyl)-2- an -1-(7H- . « NH, cyanoethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- H pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- 0 yD)piperidine-4- carboxamide 1 ا اخ carboxamide
N N
4-amino-N-[1-(4- F 4-amino-N-[1-(4- oq fluorophenyl)ethyl] fluorophenyl)ethyl]- 0 م1 00د [2,3- L(t pyrolo [2,3- pyrimidin-4- Jpyrimidin-4- yD)piperidine-4- 0 yl)piperidine-4- carboxamide NH carboxamide
N 2
H
N
7 حت N <2 4-amino-N-[(4- 1 4-amino-N-[(4- “1. chlorophenyl)(cyan 0 م chlorophenyl)(cyano oles -(7H- ص 2 Jmethyl]-1-(7H- rrolo[2,3- 3- pyrimidine. cl N iin. yDpiperidine-4- 2 yD)piperidine-4- i carboxamide جا | | carboxamide
SN N
H
4-amino-N-[1-(4- Sy 4-amino-N-[1-(4- 1) chlorophenyl)-3 - chlorophenyl)-3- (dimethylamino)-3- 0 0 (dimethylamino)-3- ra. 1-(7H- os oxopropyll- 1-(7H- pyrrolo[2,3- pyrrolo[2,3- d] pyrimidin-4- 0 N d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- yDpiperidine-4- carboxamide 07 SN | carboxamide
LA
H
ما
— ١١٠١ - 4-amino-N-{1-(4- a 4-amino-N-{1-(4- 15 chlorophenyl)-3- NTO chlorophenyl)-3- [(methylsulfonyl)a © [(methylsulfonyl)am mino]propyl}-1- 0 ino]propyl}-1-(7H-
Honey [2,3- al N NH, pyrrolo[2,3- d}pyrimidin-4- d}pyrimidin-4- yD)piperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide 7 1 بار ا 4-amino-N-[(1S)-1- Pa 4-amino-N-[(1S)-1- 1 (4-chlorophenyl)-3- مص (4-chlorophenyl)-3- hydroxypropyl}-1- Ly NH, hydroxypropyl]-1- (5-methyl-7H- a H (5-methyl-7H- pyrrolo[2,3- pyrrolof2,3- d]}pyrimidin-4- N d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- NF yDpiperidine-4- carboxamide يجا [> | carboxamide ا 4-amino-N-[(4- 4-amino-N-[(4- 1¢ chlorophenyl)(phen O chlorophenyl)(pheny yDmethyl]-1-(7H- 0 Dmethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- N 2 pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- “ 1 d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- N yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide
To
NTN
4-amino-N-[(1S)-1- 0 4-amino-N-[(1S)-1- le 4 مس 4ه NH, (4-
N chlorophenyl)ethyl] H chlorophenyl)ethyl]- -1-(5-methyl-7H- N 1-(5-methyl-7H- ا ا ا pyrimidin-4- SN . Jpyrimi in-4- yl)piperidine-4- H yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide دم
- ١١٠١ - 4-amino-N-{1-(4- Cl 4-amino-N-{1-(4- “1 chiorophenyl)-2- chlorophenyl)-2- [(methylsulfonyl}amino] [(methylsulfonyl)a مي ethyl ل : 9 yi}-1(7TH minoJethyl}-1-(7H- AS SN 0 pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- pyrrolo[2,3- H 4-yl)piperidine-4- d]pyrimidin-4- H NH, carboxamide yD)piperidine-4- carboxamide N
C0 ~
N
<2 4-amino-N-[1-(4- Cl 4-amino-N-[1-(4- Tv chlorophenyl)-2- chlorophenyl)-2- sulfamoylethyl]-1- sulfamoylethyl]-1- (7H-pyrrolo[2,3- مالملا 0 (7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- Jo XN d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4- H NH, yDpiperidine-4- carboxamide carboxamide
N
LD
4-amino-N-[2- NO 6 4-amino-N-[2- TA amino-1-(4- NH, amino-1-(4- chlorophenyl)-2- N chlorophenyl)-2- oxoethyl]-1-(7H- cl oxoethyl]-1-(7H- pyrrolo[2,3- N pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- Na d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- !ا | YDpiperidine-4- carboxamide N° § | carboxamide 4-amino-N-(1- 0 4-amino-N-(1- “14 phenylethyl)-1- N NH, phenylethyl)-1-(7H- (7H-pyrrolo[2,3- H pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4- d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4- 1 yD)piperidine-4- carboxamide = carboxamide oo
NY
NOR
ما
١١١“ -
N-[2- Cl N-[2-(acetylamino)- Vv. (acetylamino)-1-(4- 1-(4- chlorophenyl)ethyl] 0 chlorophenyl)ethyl]- -4-amino-1-(7H- JM 4-amino-1-(7H- pyrrolo[2,3- N 0 pyrrolo[2,3- d)pyrimidin-4- N NH, | dlpyrimidin-4- yl)piperidine-4- yl)piperidine-4- carboxamide carboxamide
N
Cr ~
N
N H
4-amino-1-(7H- . 0 4-amino-1-(7H- 71 pyrrolo[2,3- وبا NH, pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)- H d]pyrimidin-4-yl)-
N-{(1S)-1-[4- N N-{(1S)-1-[4- (trifluoromethyl)ph F (trifluoromethyl)phe enyl]ethyl}piperidi | F حة nyl]ethyl} piperidine ne-4-carboxamide F 5 ا -4-carboxamide
H
: ١ المركب الوسيط 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid 0
No من YY 0
N
C0
NY
<2 5 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]piperidine-4-carboxylic acid : إلى خليط من 4- جم)؛ متبوعاً ب YAY) 1011003 لتر) تمت إضافة ١( 01130120 جم) في 110.9) جم). تم تسخين الخليط إلى الارتجاع طوال الليل YY.V) chloro 7H-pyrrole[2,3-d]pyrimidine ديا
١٠ — - تحت nitrogen لمدة ؛ 7 ساعة ثم تم استخلاصه باستخدام ١( EtOAc لتر (EX تم تركيز الطبقة المائية واضافة ٠.5( MeOH لتر). تم هز الخليط لمدة Ve دقيقة عند £0 م وترشيحه. تم تركيز ناتج الترشيح مرة أخرى وإذابته في 1120 Tov) مل). تمت إضافة HCL بتركيز +7 عياري إلى أن يصل الرقم الهيدروجيني pH إلى 4.5 Ar) مل محسوبة). تم ترشيح الخليط وتجفيف © العجينة تحت ضغط منخفض لإعطاء المنتج الخام؛ الذي تمت تنقيته مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف جل silica ( تصفية تتابعية باستخدام ١ = MeOH : DCM : ) لإعطاء : 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-(3,5,7-triazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,8,10- tetraen-2-yl)piperidine-4-carboxylic acid في صورة sale صلبة ذات لون رمادي باهت )° can Ye 4 %( . (9H, s), 1.88 - 1.95 (2H, m), 2.02 - 2.06 (2H, Ye 1.40 6 و101150-0 1H NMR (400.13 MHz, m), 3.44 - 3.51 (2H, m), 4.30 (2H, d), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.16 - 7.18 (1H, m), 7.29 (1H, s), 8.14 (1H, 5s), 11.68 (1H, s). MS m/e MH" 362. المركب الوسيط ؟ : (4-chRrophenyl)(cyclopropyl)methanone O-methyl oxime ف NT ov Cl YA)
- ١١٠5 : إلى (p> ٠٠٠١٠١ §) Methoxylamine hydrochloride تمت إضافة م. Yo مل) عند ٠١( pyridine جم) في 7.9/١ ) (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanone في وسط مفرغ؛ pyridine ساعة. تمت إزالة YE ثم تقليب المحلول الناتج عند 75 م لمدة : واستخلاص المادة الصلبة المتبقية باستخدام إيثر. الترشيح والتبخير للمذيب أعطى (LAY an X .Yo) خام (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanone O-methyl oxime © صورة زيت أصفر. تم استخدام تلك المادة مباشرةً في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
MS m/e MH" 210. : المركب الوسيط ؟ (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanamine
NH,
Cl ض Ye. : إلى (Je 159.76 THF عياري في ١( Borane tetrahydrofuran تمت إضافة معقد
V.vo) )١ (المركب الوسيط (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanone O-methyl oxime تم تقليب المحلول الناتج عند الارتجاع . nitrogen تحت a Yo عند (Js ٠٠١( THF جم) في (Ste NaOH متبوعة بواسطة cela بحرصض إضافة Saal . a لمدة ؟ ساعات»ء ثم تبريده إلى صفز مل). تم تقليب الخليط الناتج عند الارتجاع طوال الليل؛ ثم السماح له ليبرد إلى ٠٠١ 2 70( Ne درجة حرارة الغرفة.
YAe)
— ٠١ ؛ وترشيحه وتبخيره لإعطاء sodium sulfate ؛ ثم تجفيفه فوق hexane Jah تم استخلاص المنتج . (% AV جم؛ YY 0) في صورة زيت رائق (4-chlorophenyl)(cyclopropyl)methanamine "HNMR (400.13 MHz, CDCI3) 8 0.24 - 0.29 (1H, m), 0.30 - 0.13 (1H, m), 0.45 - 0.50 (1H, m), 0.58 - 0.64 (1H, m), 1.01 - 1.09 (1H, m), 1.77 (2H, 5), 3.20 (1H, d), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.33 - 7.36 (2H, m). ° : المركب الوسيط ؛ 2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile
N il
NH, 0 جم) ©) 4-chlorobenzaldehyde مل) £Y.Y) Lithium bis(trimethylsilyl)amide تمت إضافة تمت تدفئة المحلول الناتج إلى درجة حرارة nitrogen عند - 6 مم تحت (Je ٠٠١( THF في ٠ : الغرفة وتقليبه لمدة ؛ ساعات. ثم تمت إضافة مل)؛ وتقليب خليط التفاعل عند 1.00٠ ¢ acetone cyanohydrin) a-Hydroxyisobutyronitrile مشبعة )© مل)؛ والاستخلاص NaHCO3 ساعة إضافية؛ ثم إخماده باستخدام VY م لمدة Yo وترشيحها وتبخيرها. (MgS04 مل) ¢ وتجفيف المادة العضوية فوق Yeu x 9 EtOAc باستخدام « flash silica chromatography ثم تم إخماد المادة الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي ٠ ثم تبخير الجزيئات النقية إلى . isohexane في EtOAc 7 ٠٠١ إلى ٠ من Zo وتصفيته تتابعياً : درجة الجفاف لإعطاء عم
١١١ - في صورة زيت عديم اللون؛ الذي تم تركه ليتصلب 2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile 0 ov.¢ جم؛ 7٠8 ) لإعطاء مادة صلبة بيضاء 111 NMR (400.13 MHz, CDCl3) ة 1.85 (2H, s), 4.82 (1H, (, 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.39 - 7.43 (2H, m). : © المركب الوسيط © tert-butyl 4-((4-chlorophenyl)(cyano)methylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
N
I
م ie TY 0 0
N
00
Ny N تمت إضافة ك «HATU) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n’,n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate Yo : ال 0 جم) إلى 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid (المركب 2-amino-2-(4-chlorophenyl)acetonitrile (am YY) )١ (المركب الوسيط ملي مول ) في Yor Ju voy ¥) N-cthyldiisopropylamine 4 جم) VW) )4 الوسيط Vo
YAS)
١١ = - DMA )© مل) عند Yo م. تم تقليب المحلول الناتج عند 5٠ .م لمدة ساعة واحدة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل أ لأيوني jon exchange chromatography ؛ باستخدام عمود +<50. تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/NH3 وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : tert-butyl 4-((4-chlorophenyl)(cyano)methylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 2 4-yl)piperidin-4-ylcarbamate في صورةٍ مادة صلبة بيضاء VEY) .+ جي 11.7 7). .510 MS m/e MH" المركب الوسيط 6 : tert-butyl 4-(2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate NH, 0 H N 0 N hl H 0 0 N < لا تمت (a> +.YOV) Raney™ nickel ddl) إلى : tert-butyl 4-((4-chlorophenyl)(cyano)methylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin- 4-yhpiperidin-4-ylcarbamate YA)
١١٠ ammonium hydroxide مل). تمت إضافة ¥'+) ethanol جم) في .20٠0( (© (المركب الوسيط ساعات. تم ترشيح خليط £A وتفليبه لمدة hydrogen مل). تم وضع الخليط تحت فقاعة ve TS ) التفاعل خلال سيليت وتبخير المذيب إلى درجة الجفاف. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف مل). تم تجفيف المادة العضوية ١7©( مل)؛ وغسله باستخدام ماء ٠٠١( 1014 واعادة إذابته في : ع منتج خام Uae وترشيحها وتبخيرها «MgSO4 فوق © tert-butyl 4-(2-amino-1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate تم استخدام تلك المادة وهي خام في ٠ 0 ٠٠١ جم؛ no) في صورة مادة صمغية عديمة اللون الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.
MS m/e MH" 514. Ve 1-tert-butyl 4-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate : V المركب الوسيط 0 N 7 2 م N : من cilia مل؛ 71.01 ملي مول ) إلى محلول VY) LDA تمت إضافة محلول من (Je You) THF ملي مول ) في ٠7 جم؛ ٠١( tert-butyl 4-cyanopiperidine-1-carboxylate دقيقة. تمت Te م لمدة VA = تم تقليب المحلول الناتج عند . nitrogen م» تحت VA - عند Ve ملي مول ). تم تقليب المحلول الناتج ١7.١7 (Je ٠٠ ¥V) ethyl chloroformate إضافة ما
ZY. = والسماح بتدفئته إلى درجة حرارة الغرفة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام NaHCO3 مشبعة V0) (Ja ‘ و لاستخلاص باستخدام «DCM وغسل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع ) ٠ (Je ثم تجفيفه فوق (MgSO وترشيحه وتبخيره لإعطاء المادة الخام في صورة زيت برتقالي. تمت تنقية تلك المادة بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي «flash silica chromatography وتصفيته © تتابعياً بتدرج من EtOAc 7 ٠١ في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : can Yo A) I-tert-butyl 4-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate 501.03 7) في صورة زيت أصفر. NMR (400.13 MHz, CDCls) 6 1.33 (3H, t), 1.46 (9H, 5), 1.96 - 2.00 (2H, m), 2.04 - 111 (2H, m), 3.12 (2H, 5), 4.09 - 4.14 (2H, m), 4.29 (2H, q). ٠١ 2.08 المركب الوسيط 6 : 1-tert-butyl 4-ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate © LS “NH, 0 ب 0 ب ©‘ ص7 XK تم تقليب ١.27 4( Platinum(IV) oxide جم؛ 7.19 ملي مول ) و 1-tert-butyl 4-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate ٠ (المركب الوسيط 7) )4 جم؛ 4 ملي مول ) في (Ja ٠٠١( acetic acid تحت جو من hydrogen عند © بار و Yo م لمدة YAS)
-١"١٠- يوم واحد. تم ترشيح المنتج الخام خلال سيليت وتنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف تبديل مولار من ١ تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام SCX أيوني؛ باستخدام عمود : وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء MeOH/NH3 في 0 AY جم V.04) I-tert-butyl 4-ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-1 ,/4-dicarboxylate صورة زيت عديم اللون. ©
IH NMR (400.13 MHz, CDCI3) § 1.27 - 1.28 (3H, m), 1.30 - 1.37 (211, m), 1.41 (2H, s), 1.45 (9H, 5), 2.10 (2H, d), 2.78 (2H, 5), 2.91 - 2.97 (2H, m), 3.89 (2H, 5), 4.21 (2H, q). : 9 المركب الوسيط ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-4-carboxylate 0 هخم 0 > NH,
N
H \ ملي مول ) إلى ١١7١١ (Ja TY.Y) dioxane في hydrogen chloride تمت إضافة 4 مولار من (A (المركب الوسيط 1-tert-butyl 4-ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-1,4-dicarboxylate م لمدة 7١ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند Yo) dioxane ملي مول ) في 7.5 can .7( ion exchange ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل الأيوني 7 ١ تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام SCX ؛ باستخدام عمود chromatography ٠ : وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء MeOH/NH3 مولار من في صورة مادة (% 197.76 aa ؛؟ ) ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-4-carboxylate دم
١١١7 - — سائلة صفراء. و( NMR (400.13 MHz, 013013( 6 1.23 - 1.30 (3H, m), 1.26 - 1.37 (2H, m), 2.12 (2H, 111 (2H, m), 2.77 (2H, 5), 2.94 - 2.99 (2H, m), 4.21 (2H, q). 2.65-2.72 المركب الوسيط ٠١ : ethy? 4-(aminomethyl)-1-(7H-pyrrolof2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate 0 —N\ NH, 0 N حت تمت إضافة Neethyldiisopropylamine (١٠.؟ مل ١١٠؟ ملي مول ) إلى : ethyl 4-(aminomethyl)piperidine-4-carboxylate (المركب الوسيط 4) YL) جم؛ ١7.١7 ملي مول ) و Y.VY) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine جم ١7.77 ملي مول ) في DMA Ye) ٠ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند Te لمدة VA ساعة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبديل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX تمت A) المنتج المطلوب من العمود باستخدام V مولار من MeOH/NH3 وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : ethyl 4-(aminomethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate q0 (ax 0.» A) %( في صورة مادة صلبة ذات لون بيج. YAo)
١١٠ -
IH NMR (400.13 MHz, DMSO-d¢) 6 1.22 (3H, t), 1.44 - 1.51 (2H, m), 2.04 - 2.07 (2H, m), 2.67 (2H, d), 3.23 - 3.30 (2H, m), 4.15 (2H, q), 4.39 - 4.44 (2H, m), 6.59 (1H, 1), 7.16 -7.17 (1H, m), 8.12 (1H, s), 11.67 (1H, s)
MS m/e MH" 304. : ١١ المركب الوسيط © cthyl 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxylate
IL
IN oo 0 جل" N I x N NH : ملي مول ) إلى 7.٠٠ مجم؛ ٠ ( di-tert-butyl dicarbonate تمت إضافة ethyl 4-(aminomethyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3 -d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate Ye ملي ٠.٠٠ مل؛ +e +) triethylamine 5 ( ملي مول 7.٠٠ مجم؛ TOF) )٠١ (المركب الوسيط تم تقليب المعلق الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. تم . (Ja V+) DCM مول ) في 04) وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء ٠ (Je 2+) DCM تخفيف خليط التفاعل باستخدام تم تجفيف المادة العضوية فوق 148504 وترشيحها . (Jw 50( مل) ومحلول ملحي مشبع flash silica كروماتوجراف سيليكا ومضي dda uly وتيخيرها. تمت تنقية المنتج الخام ٠ عضا
- ١75 - تم . isohexane في EtOAc ٠٠ إلى ٠١٠ وتصفيته تتابعياً بتدرح من «chromatography في صورة زيت عديم )7 OFLA (ame £TA) تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء اللون الذي تم تركه ليتصلب. 111 NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.22 (3H, t), 1.36 - 1.38 (9H, m), 1.42 - 1.49 (2H, m), 2.05 (2H, d), 3.13 (2H, d), 3.20 (2H, t), 4.09 - 4.14 (2H, m), 4.45 (2H, d), 6.58 (1H, © d), 6.94 (1H, 1), 7.16 (1H, d). 8.13 (1H, d), 11.65 (1H, ٠
MS m/e MH" 404.
NY المركب الوسيط 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)- 1-(7H-pyrrolo[2,3-d]}pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carbbxylic acid
LL oS) 0 "
N
مت Xe NTH : ملي مول ) إلى ١.776 cpa +001) Lithium hydroxide monohydrate تمت إضافة ethyl 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxylate مل) YO) THF (dw 1.Y0) جم؛ 7.15 ملي مول ) في ماء Vee V) )١١ (المركب الوسيط ٠
YAS)
١# - - Yo. +) ethanol مل). تم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ م لمدة يوم واحد. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Je Yo) EtOAc وغسله باستخدام ماء (de Yo) تم تعديل المواد المائية إلى رقم هيدروجيني © باستخدام ١ مولار من محلول citric acid ثم استخلاصه باستخدام EtOAc )¥ x 00 مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع (Je YO) ثم © تجفيفه فوق (MgSO4 وترشيحه وتبخيره لإعطاء منتج مطلوب من : 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid A) أ“ ٠ جم .أ 0 في صورة bel) بيضاء . NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.36 (9H, s), 1.44 - 1.51 (2H, m), 1.99 - 2.04 (2H, 111 m), 3.14 (2H, d), 3.25 (2H, 5), 4.43 - 4.46 (2H, m), 6.64 (1H, s), 6.84 (1H, t), 7.21 (1H, Ye s), 8.16 (1H, s), 11.82 (1H, s) MS m/e MH" 376. المركب الوسيط DY (S)- tert-butyl (4-(1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4- yD)piRridin-4-yl)methylcarbamate YAO)
١77١ - AA rege H H Cl N 0 Sa N تمت إضافة HATU (101. جم؛ ١.717 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى : 4-((tert-butoxycarbonylamino)methyl)-1-(7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid © (المركب الوسيط can +. YY 5( (VY 7 .+ ملي مول (« 8)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine) can +2041) 0-70 ملي مول ) 5 ٠.80 «ds ١.7٠( DIPEA ملي مول ) في ٠١( DMA (Ja عند a Yo تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند ١ م لمدة ؛ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل ١ لأيوني «ion exchange chromatography باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام methanol - ٠ تمت إزالة HATU المتبقي عن طريق إمرار محلول methanol خلال عمود كربونات مدعم silica . ثم تبخير المنتج الخام الذي تم الحصول عليه إلى درجة الجفاف لإعطاء : (S)-tert-butyl (4-(1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-1 -(7TH-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yDpiperidin-4-yl)methylcarbamate can .7017( 47 7) في صورة مادة صمغية عديمة اللون. تم استخدام تلك المادة مباشرةً في Vo الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. ديا
- ١١ال- 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) ة 1.37 (9H, s), 1.38 (3H, d), 1.48 - 1.55 (2H, m), 2.17 (2H, d), 3.12 - 3.36 (4H, m), 4.28 - 4.34 (2H, m), 4.95 - 5.03 (1H, m), 6.65 (2H. s), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.35 (4H, 5), 8.10 (1H, d), 8.18 (1H, s), 11.94 (1H, 5).
MS m/e MH" 513. : ١4 المركب الوسيط © ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate
NO ry 0. : 0 0 ملي مول )؛ 5.4١ can ٠٠١( 4-(4-Chlorophenyl)-4-oxobutanoic acid ثم تقليب sodium carbonate y ) ملي مول ١.6 can «.AAY) methoxylamine hydrochloride والتسخين عند 0 م لمدة ؛ ساعات. (Je Yo) ethanol ملي مول ) في ١١١74 (477.؛ مل؛ ٠ تم السماح للخليط الناتج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة وترشيحه. تم تركيز ناتج الترشيح عن طريق تصفية flash silica chromatography التبخير ثم التنقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف . isohexane في TBME 7 Ve تتابعية باستخدام (Vel am V.VaL ) ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate لإعطاء NO في صورة زيت عديم اللون. IH NMR (399.902 MHz, CDCI3) 1.23 (3H, 1), 2.53 (2H, 1), 3.01 (2H, 1, 3.98 (3H. 91 (2H, q), 7.33 (2H, d), 7.58 (2H, d). 4.11 MS m/e MH" 270. مي
١١/8 : ١5 المركب الوسيط 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid
N A
0
Cl 7١ ملي مول ) على دفعة واحدة عند 71.40 can ».177( Lithium hydroxide تمت إضافة (المركب الوسيط ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate م إلى محلول من © مل). تم تقليب المحلول الناتج ٠١( وماء (Ja Yo) THF جم 1.30 ملي مول ) في V.VA) )٠4 مخفف واستخلاصه باستخدام HCL عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعات ثم تحميضه باستخدام تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها فوق (XY ) TBME : وتبخيرها لإعطاء 04 في صورة مادة )7 90 can 1.0Y +) 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid ٠ صلبة عديمة اللون. 111 1111 (399.902 MHz, CDCI3) § 2.61 (2H, 1), 3.01 (2H, 1), 3.99 (3H, 5), 7.34 (2H, d), 7.58 (2H, d). 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-0l : ١١6 المركب الوسيط
NH, مجر Cl \ م ما
vq - — تم تبريد 4-(4-Chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid (المركب الوسيط YA) (Vo 71.٠٠١ can ملي مول ) في A) tetrahydrofuran مل) ٠ تحت جو من (N2 في ethanol ales تلجي ثم المعالجة بالتنقيط باستخدام معقد ١ ( borane-tetrahydrofuran مولار في Y1) ( THF ٠.٠٠ de ملي مول خلال مدة Ye دقيقة. ٠ تم السماح للمحلول الناتج ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة ثم التسخين عند الارتجاع sad 7 ساعات إضافية. بعد التبريد في ثلج - elo تمت معالجة الخليط باستخدام ele )1 (Je بالتنقيط مع التقليب خلال Ye دقائق . تم السماح للخليط مرة أخرى ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه sad ساعتين قبل تبخير معظم المذيب. تم تبخير البقية في تلج - ماء و50 7 NaOH (مائي) (7 مل) مضاف بالتنقيط مع ٠ التقليب. تم تقليب الخليط الناتج والتسخين عند 50 م لمدة ؛ ساعات ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة واستخلاصه باستخدام (XT) E20 تم غسل نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ماء متبوعاً بمحلول ملحي؛ وتجفيفها فوق 18504 وتبخيرها لإعطاء : ٠ ( 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol جمء؛ 7٠١ 7) في صورة زيت عديم اللون» ٠ لزج الذي تم استخدامه بدون تتقية إضافية. NMR (399.902 MHz, CDCI3) § 1.58 - 1.84 (4H, m), 2.39 (3H, br. 5), 3.57 -7 111 (2H, m), 3.88 - 3.91 (1H, m), 7.23 (2H, d), 7.30 (2H, d). MS m/e MH" 200. عي
١١ : ١7 المركب الوسيط tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo [2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
HO
0
N 1 0 م كر 0 اه 0
N
م0 = NOH : تمت إضافة ©
O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate . مجم؛ 88 ملي مول ( على دفعات إلى yi ) 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl )piperidine-4- carboxylic acid : ( ملي مول EA مجم؛ Vou) (0 (المركب الوسيط Ye. ملي مول) ».47 cana AY) )١١ (المركب الوسيط 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol مل) عند ٠.١( DMF ملي مول ) في v.00 (Ja .٠ AY) N-ethyldiisopropylamine s مل) لإعطاء ٠١( م لمدة ؟ ساعات ثم اخماده في ماء 7١ م. تم تقليب المحلول الناتج عند ٠ أصفر باهت. تم تجميع الراسب بالترشيح + وغسله باستخدام ماء وتجفيفه تحت ضغط منخفض ppt ع
١١٠ - : لإعطاء tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate مجم 17.46 %( في صورة مادة صلبة كريمية؛ التي تم استخدامها بدون تنقية إضافية. YOY ) 111 NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.40 (11H, 5), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.93 - 2.09 (4H, m), 3.38 - 3.43 (2H, m), 3.51 - 3.61 (2H, m), 4.19 - 4.27 (2H, m), 4.38 (1H, br 5), 4.76 (1H, q), 6.65 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.33 (4H, s), 7.89 (1H, d), 11.78 (1H, s).
MS m/e MH" 543. ° : : ١8 المركب الوسيط tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
HO
~ ©
A nd
TS oS { ! H 0 oF q J
N
Yr
SF
N
N H
: تمت إضافة Ve الله
١١7 - A) O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ¢\ مجم؛ ١79 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى محلول cilia من : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid © (لمركب الوسيط TV cana ١4( )١ .+ ملي مول ( 5 VV) N-ethyldiisopropylamine +.+ مل ؛ ملي مول ) في NMP )¥ مل). تمت معالجة الخليط باستخدام : V+) 2-amino-2-(4-chlorophenyl)ethanol مجم؛ ).+ ملي مول ) CAS™) رقم -179811 64-4« للتحضير «lai البراءة الامريكية رقم .)٠٠١ ٠٠0046485 تم تقليب المحلول الداكن لمدة 1 ساعة عند درجة حرارة الغرفة. ٠ تم تقسيم الخليط بين ethyl acetate ومحلول sodium bicarbonate مشبع. تم غسل المادة العضوية مرتين باستخدام ما & ثم محلول ملحي . تم تجفيف المحلول العضوي فوق magnesium sulfate ؛ وترشيحها وتبخيرها. تمت تنقية البقية بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography على silica باستخدام تصفية تتابعية تدريجية DCM / methanol 7 ١( إلى methanol 7 Yo / 1(014).تم تجميع Ve الجزيئات المحتويى على المنتج لإعطاء : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Av came YOY) 1( في صورة مادة صلبة عديمة اللون. دي
١١١ - 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d¢) 6 1.42 (9H, 5), 1.93 - 2.12 (4H, m), 3.45 - 3.63 (4H, m), 4.22 - 4.33 (2H, m), 4.75 - 4.88 (2H, m), 6.59 - 6.61 (1H, m), 7.14 - 7.24 (2H, m), 7.33 (4H, s), 7.76 (1H, d), 8.14 (1H, s), 11.65 (1H, br, s) m/z (ESI+) M+H)+ = 515:517;
HPLC tg = 1.99 min. : ١9 المركب الوسيط © (S)-methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate 0 ا 0 طحم ض Cl : ملي مول ) على دفعة واحدة إلى ١1.18 مل؛ V+ TA) Todomethane تمت إضافة ملي VTE جم ١ (S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid مل). تم تقليب V0) DMF ملي مول ) في TV can (577.؛ potassium carbonates ( مول ٠ 0+) EtOAc ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام YE م لمدة Av المعلق الناتج عند باستخدام ماء )00 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 08504 وترشيحها وتبخيرها (Jw (S)-methyl ~~ 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate : لإعطاء صلبة برتقالية. sale في صورة (4 ١78 can VTE) 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.36 (9H, s), 2.71 - 2.74 (1H, m), 2.74 - 2.80 (1H, Yo m), 3.57 (3H, 5), 4.91 (1H, d), 7.33 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.49 (1H, d). m/z (ESI-) (M-
H)-=312; HPLC tR = 2.57 min.
YAO)
١١ — : 30 المركب الوسيط
NH, 0 محم , cl ملي مول ١1.77 «da £.YA) ( dioxane 4 ١ مولار في 4 ) hydrochloric acid تمت إضافة على دفعة واحدة إلى: ) (المركب الوسيط (S)-methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate 8 م. تم تقليب المحلول الناتج ٠١ مل) عند Yo) DOM ملي مول ) في 2.78 can ٠١84 : ساعات. تم تبخير خليط التفاعل لإعطاء 0 sad a Yo عند جم؛ 06 ) (S)-methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate في صورة مادة صلبة بيضاء. (% ٠١ 111 NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 2.98 - 3.04 (1H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.58 (3H, Ve 5), 4.62 - 4.66 (1H, m), 7.50 - 7.52 (2H, m), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.66 (3H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 214; HPLC tR = 1.71 min. : 9١ المركب الوسيط (S)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate Ye
YA)
١١75© — ٍ 0 A \ 0 S00 بده 1 0 N مه N ' تمت إضافة : O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate VV OV) جم؛ 7.04 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- © carboxylic acid (المركب الوسيط Y.VV can 1) )١ ملي مول ) ٠٠٠١ ١( NN-diisopropylethylamine s مل؛ 4 ملي مول ) في ٠١( NMP مل) عند ٠١ -م. تم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ م لمدة 0 دقائق. ثم تمت إضافة : (S)-methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate (hydrochloride) Yo (المركب الوسيط )٠١ can ».197( 7لا ملي مول ) المحلول وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠٠١( EtOAc مل)؛ وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء XY) ٠ مل) ومحلول ملحي ١( © مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق (MgSO4 وترشيحها وتبخيرها لإعطا عِ منتج خام dl, تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography | ٠5 ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى م 1 في .DCM تم تبخير ديا
١776 - ل
الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : (S)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4-carboxamido)-3-(4-chloropheny!)propanoate
١ YY) جم؛ AY %( في صورة مادة صلبة بيضاء. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.40 (9H, 5), 1.99 (2H, s), 2.04 - 2.07 (2H, m), 2.79 | 111 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.60 - 3.66 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 4.20 (2H, t), 5.20 - 2.84 - (1H, d), 8.21 8.14 ,رو (1H, m), 6.73 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.27 (1H, t), 7.35 (4H, 5.26 (1H, s), 11.98 (1H, s). m/z (ESI+) M+H)+ = 557; HPLC tR = 2.12min. المركب الوسيط 7١ : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Ve d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate 0 هذه a N 0 N حا ِِ N Np تمت إضافة LiAIH4 ) “.1 مل Y.YA ملي مول ( بالتنقيط إلى :
١7 - : (S)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yD)piperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate (المركب الوسيط can 1.YV) (YY 7.748 ملي مول ) في (Je Vo) THE مبرّد إلى صفز م تحت 008 . تم تقليب المحلول الناتج عند Yeo م لمدة ساعة واحدة. تم إخماد خليط Jeli) © باستخدام Y) sodium hydroxide مولار) Y) مل) وماء ١( مل). تم ترشيح المحلول وتخفيفه باستخدام (Jw ٠٠١( EtOAc وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء ٠٠١( مل)؛ ماء ٠٠١( مل)؛ ومحلول ملحي مشبع ٠٠١( مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 248504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate ٠١ Yoo 8 ) جم تم 0 في صورة مادة صلبة بيضاء. M/z (ESI+) (M+H)+ = 529; HPLC (R = 2.00 min. المركب الوسيط ؟؟ : 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(4-chlorophenyl)ethyl methanesulfonate x ب HN 0 2 0 0 ١ 0 تمت إضافة (Ja ٠١401( methanesulfonyl chloride 18074 ملي مول ) إلى : 1د
م١ tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamate (17.؛ ١١7.١ 6 can ملي مول ( YO.VA (Je 1:77( N,N-diisopropylethylamine ملي مول ) في DCM )£4 مل) مبرّد إلى صفزام خلال مدة 0 دقائق تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند Yo م لمدة ساعتين. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Jo ٠٠١( DCM وغسله على نحو متعاقب باستخدام © ماء ٠٠١( مل).
تم تجفيف المادة العضوية فوق (MgSO4 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى EtOAc 7 ٠١ في DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف ٠ لإعطاء ¥.)Y) 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(4-chlorophenyl)ethyl methanesulfonate
aa 507.7 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. (9H, s), 3.17 (3H, s), 4.22 - 4.28 (2H, m), 4.90 1.39 ة 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (1H, d), 7.40 - 7.46 (4H, m), 7.68 (1H, d). m/z (ESI+) (M-H)- = 348; HPLC tR = 2.32 min. ٠ تم تحضير ال tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamate المستخدم في التفاعل السابق كما يلي. تم تقليب VY) 2-Amino-2-(4-chlorophenyl)acetic acid جم 14.26 ملي مول ) في (Ja ٠٠١( THF وإضافة 0.AY) sodium borohydride جم ٠57.897 ملي مول ) على دفعات إلى الخليط المقلب تحت nitrogen . تمت إضافة محلول من jodine (16.41 جم؛ 59 ملي مول ) في THF (70 مل) بالتتقيط مع الحفاظ على درجة الحرارة Jil من p10 ٠٠ باستخدام حمام ثلج. تمت تدفئة الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه عند الارتجاع dish
١95 — - الليل. تم إخماد التفاعل عن طريق إضافة methanol )+ مل). تمت إزالة دفعة ذلك المحلول O04) مل) وتقسيمها بين ethyl acetate وماء. تم تركيز المادة العضوية تحت ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بواسطة MPLC على silica باستخدام تصفية تتابعية تدريجية ١( إلى ٠١ 7 methanol / 0014). ثم تم عزل المنتج المطلوب : ٠١ A) 2-amino-2-(4-chlorophenyl)ethanol | © جم ١٠.848 7) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 2.00 (3H, br, s), 3.48 - 3.58 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 4.02 - 4.08 (1H, m), 7.23 - 7.39 (4H, m). m/z (ESI-) (M-H)- = 284,286 ; HPLC tR = min. 2.20 ٠ تمت معالجة 48 المحلول باستخدام YA. +) triethylamine مل» ١9.71 ملي مول ) di-5 can VEY Y) tert-butyl dicarbonate 14.715 ملي مول ). تم تقليب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة قبل تقسيمها بين ethyl acetate وماء. تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام magnesium sulfate « وترشيحها؛ وتركيزها aad ضغط منخفض. تمت تنقية البقية بواسطة MPLC على silica باستخدام تصفية تتابعية تدريجية ZY) DCM / ethyl acetate ٠ إلى +© 7 (DCM / ethyl acetate المنتج المطلوب : cam 1/.51( tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyethylcarbamate 40.6 7)؛ ثم تم عزل في صورة مادة صلبة عديمة اللون. تمت sale) تنقية الجزيئات غير النقية بواسطة MPLC لإعطاء قطفة ٠4 can 7.41( Al 7). فيا
“Vt. = 111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) § 1.37 (9H, s), 3.41 - 3.52 (2H, m), 4.42 - 4.58 (1H, m), 4.79 (1H, t), 7.23 (1H, d), 7.31 (2H, d), 7.37 (2H, d). tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-cyanoethylcarbamate : Y¢ المركب الوسيط
J
HN oA cl oN
N
: ملي مول ( إلى 7.١4 مجم ٠ sodium cyanide تمت إضافة © (المركب الوسيط 2-(tert-butoxycarbonylamino)-2-(4-chlorophenyl)ethyl methanesulfonate م. تم تقليب المعلق الناتج عند 7١ عند (Je ©) DMF ملي مول ) في + AT cama Yoo) (YY مل)؛ Vv) إذابته في ماء solely م لمدة ؟ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف ٠ مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق ٠١( XY DOM وغسله على نحو متعاقب باستخدام وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف (MgSO4 ٠ 1 Yo إلى ٠ وتصفيته تتابعياً بتدرح من « flash silica chromatography سيليكا ومضي : تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء . isohexane في EtOAc في صورة مادة (7 AY مجم Y+ 9) tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-cyanoethylcarbamate ec صلبة بيضا 111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 61.38 - 1.42 (9H, s), 2.82 - 2.89 (2H, m), 4.89 (1H, Vo d), 7.38 - 7.45 (4H, m), 7.76 (1H, d). m/z (ESI+) (M-H)- = 279; HPLC tR = 2.42 min. tert-butyl 3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamate : Yo المركب الوسيط مما
١5١ 0
HN Ae As ym : ملي مول ) بالتنقيط إلى 0 VY مل؛ ٠ . ال١ 7( lithium aluminium hydride تمت إضافة cane Yoo) (VE (المركب الوسيط tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-2-cyanoethylcarbamate تم تقليب المحلول الناتج عند . nitrogen عند ١٠م تحت (de £) THF ملي مول ) في 7١ مل) وترشيح ١( مولار) ١( NaOH خليط التفاعل باستخدام sled) م لمدة ساعتين. تم 70 © مل). تم ٠١( « مل)؛ وغسله باستخدام ماء ؟ Yo) EtOAc المحلول. تم تخفيف المحلول باستخدام : وترشيحها وتبخيرها لإعطاء (MgSO4 تجفيف المادة العضوية فوق في صورة 0 ٠٠١ مجم ٠ 9 tert-butyl 3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamate m/z (ESI+) (M+H)+ = 285; HPLC tR = 2.33 min. مادة صمغية. tert-butyl 3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamate :¥71 المركب الوسيط ٠ 0
A
HN 0 or
Cl oo ملي مول ) بالتنقيط إلى + AS ce +. AE) Acetic anhydride تمت إضافة أسيتيك غير مائي cane YoY) (YO (المركب الوسيط tert-butyl 3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamate
DCM ملي مول ( في ٠١47 ملء +. Y £A) N,N-diisopropylethylamine 5 ( ملي مول 7١ ساعات. تم إخماد خليط ١7 تقليب المحلول الناتج عند ١7م لمدة a3. Yo عند (Jeo) ٠5 للحي
VEY - — التفاعل باستخدام Y) NaHCO3 مولار) (de ٠١( وماء ٠١( مل) واستخلاصه باستخدام DCM ٠١( مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق (MgSO4 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من + إلى MeOH 7 Y.0 في DCM 5 تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء ١47( مجم؛ 1100 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 51.36 (9H, 5), 1.67- 1.82 (2H, m), 1.79 (3H, s), . (2H, q), 4.50 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.43 - 7.45 (1H, m), 7.79 (1H, 5). 2.97 m/z (ESI+) (M+H)+ = 327; HPLC (R = 2.03 min. ٠ المركب الوسيط N-(3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl)acetamide : YV NH, ry Cl oA تمت إضافة tert-Butyl 3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamate (المركب الوسيط 7؟) cama VEY) £7 ++ ملي مول ) إلى Y) TFA مل) عند Yo م. تم تقليب المحلول الناتج عند ١7م لمدة 5٠0 دقيقة. تم تبخير خليط التفاعل وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبديل الأيوني ion exchange chromatography ٠ باستخدام عمود 506. تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/NH3 وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء N-(3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl)acetamide (١٠؟ مجم ¥4.7 0 في صورة مادة صمغية عديمة اللون. m/z (ESI+) (M+H)+ = 227: HPLC 18 = 1.32 min. YAO)
— ١47 - : 78 المركب الوسيط tert-butyl 4-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate سين 0 بده nu ? N ci NC 0 N CT N NH © تمت إضافة :
A) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)- N,N,N'N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate : ملي مول ) على دفعة واحدة إلى ١77 cans 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid
N,N-diisopropylethylamine ملي مول ) و +. VY مجم 1Y.Y) )١ (المركسب الوسيط Vo تم تقليب . nitrogen تحت a ٠١ مل) عند Y) NMP ملي مول ) في ١.07 oda .٠ Ao) المحلول الناتج عند ١7م لمدة 0 دقائق. ثم تمت إضافة : N-(3-amino-3-(4-chlorophenyl)propyl)acetamide (المركب الوسيط (YY )4 مجم ٠.١١ دم
١44 — ملي مول ) في (Je 7( NMP إلى التفاعل وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام 210/6 (Je Yo) وغسله باستخدام ماء Vo) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق (MgSO4 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء : tert-butyl 4-(3-acetamido-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate © AT aa Vor 8) 4( في صورة sale صلبة بيضاء. m/z (ESI+) (M+H)+ = 570; HPLC tR = 1.95 min. المركب الوسيط 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol : Y4 0 OH ناآ NH, ٠ تمت إضافة معقد A£. +) borane-tetrahydrofuran ملء 97.97 ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق lie من 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propionic acid ) 86 جم ١.57 ملي مول في (Ja Vo) THF عند صفرً م خلال مدة ٠١ دقائق تحت 0100860 . تم تقليب المعلق الناتج عند صفر م Ye sad دقيقة ثم عند YY م لمدة © ساعات. تمت إضافة خليط التفاعل على دفعات إلى methanol )+ + © مل). تم تركيز الخليط» وإذابته مره أخرى في (Je YO +) methanol وتركيزه مرة ٠ أخرى (تم إعادة تلك العملية ثلاث مرات ). تمت إذابة البقية في Tov) DOM مل) وغسلها . باستخدام NaOH بتركيز Vou) (he ١ مل). تم استخلاص الطبقة الماثية باستخدام DCM )0 ٠ x مل) وتجميع نواتج الاستخلاص مع المادة العضوية. تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي مشبع Vo xY) مل)؛ وتجفيفها فوق 145504 وتركيزها لإعطاء مادة شبه 01م
١+8 — هه صلبة بيضا Lg تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضصي flash silica ١ chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من # إلى [MeOH ١ : ٠١ 7 ١ 3 مركز (مائي)) في DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : V.YY +) 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol جم A .01 %( في صورة مادة صلبة © بيضاء. NMR (399.902 MHz, 010013( 6 1.87 (2H, m), 2.34 (2H, br.s), 3.79 (2H, m), 4.13 111 (1H, 1), 7.24 (2H, d), 7.32 (2H, d). MS m/e MH" 169 المركب الوسيط tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate : ٠١ Cl 01 نآ NH ح< 0 كك Va 0 تمت إضافة Di-tert-butyl dicarbonate (0700 جم؛ 7.7 ملي مول ) إلى : 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط can ١.295 0( (V4 7.11 ملي مول ) في Vo) DOM مل) عند YY م. تم تقليب المحلول الناتج عند 77 م لمدة ساعتين. تم تركيز الخليط وتنقيته بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography « ٠ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى ؛ 7 NH3 [MeOH ١ : ٠١( مركّز (مائي)) في DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : YAO)
- ١57 — جم 14 %( في صورة +.V04) tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate ee Liaw alia مادة 1H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 6 1.43 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.04 (1H, m), 2.74 (1H, br.s), 3.69 (2H, m), 4.88 (1H, br.s), 5.04 (1H, d), 7.23 (2H. d). 7.32 (2H, d).
MS m/e MH" 284, 286 © :3١ المركب الوسيط 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl methanesulfonate
Cl
OL 2
PN
AG اب 0 0 : ملي مول ) بالتنقيط إلى ٠١# مل؛ +. + 4Y) methanesulfonyl chloride تمت إضافة .771( )٠١ (المركب الوسيط tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate Ve (Je \o ) DCM ملي مول ( في Y.YY مل ي +340) ) triethylamine ( ملي مول ١6 ca م لمدة ساعتين. تم تركيز الخليط وتنقيته بواسطة YY م. تم تقليب المحلول الناتج عند YY عند Yo وتصفيته تتابعياً بتدرج من «flash silica chromatography كروماتوجراف سيليكا ومضي : تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء . isohexane في EtOAc Lee إلى جم 1 1( 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl methanesulfonate Vo في صورة مادة صلبة بيضاء. (% AA
YAO)
١697 1H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 6 1.42 (9H, s), 2.19 (2H, m), 3.01 (3H, s), 4.24 (2H, m), 4.82 (2H, m), 7.22 (2H, d), 7.33 (2H, d).
MS m/e MH- 362, 364 tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propylcarbamate : VY المركب الوسيط
Cl دا لآ . 0 NH 0 8 3-(tert-Butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl ~~ methanesulfonate تمت إذابة tetrabutylammonium iodide 5 ) ملي مول 2.7١ جم؛ 0.0 VO) (VY (المركب الوسيط 5.1597 ¢ Nga Y) THF في dimethylamine ملي مول ) في محلول من ١04 can vue) °) م 19١8 ملي مول ) وإدخاله داخل أنبوب ميكروويف ثم غلقه. تم تسخين التفاعل إلى ٠٠١١٠ a دقيقة في مفاعل الميكروويف والتبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تركيز خليط التفاعل؛ To لمدة ٠ مل). تم ترشيح المادة العضوية YO) وغسله باستخدام ماء (Je YO) DCM وتخفيفه باستخدام خلال ورقة مرشح فصل أطوار وتبخيرها. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا
Ye) LA ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ؛ إلى flash silica chromatography ومضي DCM مركّز (مائي)) في NH3 /MeOH tert-butyl ~~ 1-(4-chlorophenyl)-3- تم تبخير الجزيثات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء 0 Ye في صورة زيت عديم اللون. (4 AE مجم؛ ٠.٠٠ 4( (dimethylamino)propylcarbamate دي
— YEA — 1H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 6 1.40 (9H, s), 1.80 (1H, br.s), 1.94 (1H, m), 2.23 (6H, 5), 2.26 (2H, m), 4.71 (1H, br.s), 6.16 (1H, br.s), 7.21 (2H, d), 7.29 (2H, d).
MS m/e MH" 3 1-(4-chlorophenyl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine : YY المركب الوسيط
Cl نآ N ~
NH, o تمت إضافة hydrogen chloride )£ مولار في YY «Je ٠.177 «dioxane ملي مول ) إلى tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propylcarbamate (المركب الوسيط (VY v0) جمء 0.136 ملي مول ) في خليط من DCM )© مل) 5 (Je Y) methanol عند YY م. تم تقليب المحلول الناتج عند YY م لمدة ؛ ساعات. تم تركيز الخليط وتتقيته بواسطة كروماتوجراف Ye التبديل ١ لأيوني jon exchange chromatography » باستخدام عمود LSCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام مولار من MeOH/NH3 وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : YY) 1-(4-chlorophenyl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine .+ جم AY ( في صورة زيت عديم اللون. ١ 111 NMR (399.902 MHz, 010013( 6 1.72 - 1.85 (2H, m), 2.19 - 2.32 (2H, m), 2.21 (6H, s), 3.99 (1H, t), 7.25 - 7.31 (4H, m).
YAO)
١589 - — m/e MH+ 213 115 المركب الوسيط ؛؟ : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Cl \ N 0 / امي 2 0 N Co = ٠“ 5 تمت إضافة O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n"-tetramethyluronium ١٠١ aa 0.٠ 44( hexafluorophosphate ملي مول ) إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid Ye (المركب الوسيط cov fe) )١ جم؛ ).+ ملي مول ) 5 N,N-diisopropylethylamine 5 "...ملء CY ملي مول ( في NMP (5 مل) عند YY م. تم تقليب المعلق الناتج عند ٠ م لمدة ٠١ دفائق. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة واضافة : 1-(4-chlorophenyl)-N3,N3-dimethylpropane-1,3-diamine (المركب الوسيط YY) (YY © جم؛ ١01١ ملي مول ) كمحلول في Y) NMP مل). تم تقليب الخليط عند YY م لمدة ؟ أيام. تم مدلا
— Yo. وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبديل أيوني باستخدام عمود methanol تخفيف الخليط باستخدام (MeOH مولار من 11113 في Y) 7 Fo *©؟؛ تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام في 17014 وتبخير الجزيئات المحتوية على المنتج إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام وتصفيته تتابعياً بتدرج «flash silica chromatography بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي تم تبخير الجزيئات النقية إلى DCM (مائي)) في $e NH3 MeOH Y : ٠١ 7 + .من ؟ إلى © : درجة الجفاف لإعطاء tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate في صورة مادة صلبة بيضاء. (% v1 (o> veg V) 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.43 (9H, s), 1.82 (2H, m), 1.90 - 2.04 (5H, m), 2.14 0 ٠ (6H, s), 2.16 (2H, m), 3.54 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.86 (1H, dt), 6.61 (1H, dd), 7.09 (1H, br.s), 7.17 (1H, dd), 7.33 (4H, s (roof effect)), 8.14 (1H, s), 8.45 (1H, d), 11.65 (1H, s).
MS m/e MH" 556-558 : : Vo المركب الوسيط methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- Vo 4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate عي
— ١5١ - 0 >» 0 0 a 0 اس 0 N 1 ©. حي N : تمت إضافة
O-(7-azabenzotriazol-1-yl1)-N,N,N' N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate At ) مجم YY ملي مول ( على دفعة واحدة إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- 5 carboxylic acid (المركب الوسيط YY .¥) ( ١ مجم؛ AR ملي مول 1 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid ٠ )0 مجم؛ ١٠١ ملي مول ) 5 eda vi) od ) N.N-diisopropylethylamine 210 ملي مول ) في ٠١*( N-methyl-2-pyrrolidinone مل) عند ٠١ .م تحت argon . تم تقليب المحلول الناتج لمدة © ساعات. تمت تنقية خليط التفاعل بواسطة HPLC تحضيري باستخدام عمود Waters sh X-Bridge عكسي )8 1-لء 5 ميكرون silica 4 قطر اداه مم طول Yeo مم معدل تدفق $a مل / دقيقة ) باستخدام خلائط قطبية بشكل متناقص من ماء ( تحتوي على 0.7 7 كربونات أمونيوم ) ديا
— YoY - تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات المحتوية على المركب المطلوب إلى JelxS acetonitrile : درجة الجفاف لإعطاء methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- 4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate . مالا مجم يل كاي %( في صورة مادة صلبة بلورية بيضاء ) 2 111 NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 1.36 (9H, s), 1.94 - 2.00 (4H, m), 2.79 - 2.86 (2H, dq), 3.54 (3H, s), 3.52 - 3.61 (2H, m), 4.19 (2H, 1), 5.22 (1H, ,لو 6.56 (1H, d), 6.9 (1H br s), 7.13 (1H, d), 7.33 (4H, ,لو 7.98 (1H, d), 8.12 (1H, s), 11.53 (1H, s). m/z (ESI+) (M+H)+ = 557; HPLC tR = 3.18 min.
TU المركب الوسيط ٠ tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
OH
0 0
N
من N 7 تمت إضافة can 1.019) sodium borohydride 71.97 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى VO معلق lie من : دي
— ١8١ methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine- 4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate . argon تحت (Jw £ ++) EtOH ملي مول ) مذاب في ٠.80 جم؛ ٠٠١( (YO (المركب الوسيط ساعات. تمت إضافة قطرات قليلة من الماء لإخماد Ve تم تقليب المعلق الناتج عند ١7م لمدة وتقليب الخليط لمدة ساعة واحدة. تم تبخير الخليط إلى درجة الجفاف hydride الكمية الزائدة من © تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه لإعطاء منتج NaCl وتقسيم البقية بين 0112012 وماء مشبع ب ثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف وميضي على جل Le خام في صورة بلورات بيضا تم تبخير . dichloromethane في methanol Lye إلى ٠ وتصفية تتابعية باستخدام silica الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطا : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Vo d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate . في صورةً مادة صلبة بيضاء (% ٠١٠. مجم؛ 7 ) 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 1.41 (9H, s), 1.79 - 1.99 (6H, m), 3.31 - 3.37 (2H, m), 3.51 (2H, m), 4.21 - 4.28 (2H, m), 4.55 (1H, s), 4.90 (1H, q), 6.59 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.16 (1H, d), 7.31 (4H, s), 8.01 (1H, d), 8.12 (1H, s), 11.67 (1H, s). m/z (ESI+) (M- Yo
H)- = 529; HPLC (R = 2.93 min.
TY المركب الوسيط tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
YAO)
١ — 1 ص 0 No 0 cl N BR L~ N تمت إضافة ١ A) triphenylphosphine مجم) YY.V)) phthalimide s مجم) على دفعة واحدة إلى محلول مقلب من : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate 8 (المركب الوسيط 37) (7* مجم) مذاب في ٠١( THF مل) ومبرد إلى ٠م تحت «ميته . تم تقليب الخليط المحلول الناتج عند + م لمدة ٠0 ؟ دقيقة. تمت إضافة Diethyl azodicarboxylate (97... مل) على قطرات عند ٠ .م تحت argon . تم تقليب المعلق الناتج عند ٠ .م لمدة Te دقيقة وطوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. تم إخماد المعلق باستخدام ماء. تمت adh) ال THF في ٠ وسط مفرغ واستخلاص shall المائي باستخدام DCM تم تجفيف الطور العضوي وتركيزه لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف ومضي على جل silica بتدرج من ٠ إلى methanol ٠ في -DCM تم تبخير المذيب إلى درجة الجفاف لإعطاء : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propylcarbamoyl)-1-(7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate VO في صورة مادة صلبة بيضاء 7٠١١ aaa VE) 7). دي
— Yoo — 'H NMR (500 MHz, DMSO-d) 8 1.37 (9H, 5), 2.01 (4H, m), 2.09 (2H, m), 3.58 (4H, m), 4.23 (2H, m), 4.84 (1H, ,لو 6.60 (1H, d), 7.00 (1H, m), 7.16 (1H, t), 7.27 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.82 (4H, m), 8.12 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.67 (1H, s).
MS m/e MH" 658. : 38 المركب الوسيط © tert-butyl 4-(3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
NH, . 0 مل ٍ 0 0
N
0
Ny N : من lie ميكرولتر) إلى معلق ٠٠١”7( hydrazine monohydrate تمت إضافة : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-yl)propylcarbamoyl)-1-(7H- Ve pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate تم تقليب المعلق الناتج . argon تحت (Je ٠0٠١( ethanol مجم) في VE) (VV (المركب الوسيط تحضيري باستخدام HPLC عند درجة حرارة الغرفة لمدة © أيام. تم ترشيح الخليط وتنقيته بواسطة ( مم ٠ طول cae V4 قطر ¢ silica ميكرون © «C-1 8) عكسي Waters X-Bridge عمود طور acetonitrile ( وخلائط قطبية بشكل متناقص من ماء ) تحتوي على ا كربونات أمونيوم Vo دي
— Yo — كعامل تصفية تتابعية. تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : tert-butyl 4-(3-amino-1-(4-chlorophenyl)propylcarbamoy!)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate . ( 7 20 + مجم SI ) في صورة مسحوق أبيض 'H NMR (500 MHz, CDCl; + CD;0D) 6 1.43 (9H, s), 1.93 (2H, 9, 2.19 (4H, m), 2.74 © (2H, 5) 3.57 (4H, m), 4.39 (2H, 0. 5.01 (1H, t), 6.53 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.28 (4H, q), 8.19 (1H, s).
MS m/e MH" 528-and-336.
PVA المركب الوسيط (R)-methy! 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate Ve x mo NH م 0 Cl : ملي مول ) على دفعة واحدة إلى ١9.88 (Ja +. 9AY) Todomethane تمت إضافة ) ملي مول VY مجم؛ don ) boc-(R)-3-amino-3-(4-chloro-phenyl)-propionic acid مل). تم تقليب المعلق V0) DMF ملي مول ( في 1.7 4 cane AV) potassium carbonate 4 مل) YO) EtOAc ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام YE م لمدة Av الناتج عند ٠ مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 28504؛ وترشيحها وتبخيرها لإعطاء: YO) باستخدام ماء عي
- ١١ — مجم ٠ ) (R)-methyl 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propanoate في صورة مادة صلبة برتقالية. (% ١ 'H NMR (399.9 MHz, 01150-06( ة 1.36 (9H, s), 2.67 - 2.70 (1H, m), 2.71 - 2.80 (1H, m), 3.57 (3H, s), 4.91 (1H, d), 7.32 - 7.34 (2H, m), 7.38 - 7.40 (2H, m), 7.49 (1H, d).
MS m/e MH" 312; HPLC tR = 2.57 min. ° : 40 المركب الوسيط (R)-methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate (hydrochloride)
MH, Q 0
Cl ) ملي مول YV.00 مل؛ V.AQ) ( dioxane مولار في 4 ) hydrochloric acid تمت إضافة (المركب الوسيط (R)-methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate : على دفعة واحدة إلى ٠ .م. تم تقليب المحلول الناتج Yo عند (Ja ٠١( DOM ملي مول ) في To) cane 494) (78 : عند ١7م لمدة ؟ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل لإعطاء ( 7 AA مجم YVV ) (R)-methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate (hydrochloride) كمادة صلبة صفراء. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 2.99 - 3.05 (1H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.58 (3H, Vo d), 4.62 - 4.65 (1H, m), 7.49 - 7.53 (2H, m), 7.57 - 7.61 (2H, m), 8.72 (3H, (٠
MS m/e MH" 214; HPLC tR = 1.71 min.
YAo)
١87 — المركب الوسيط 4١ : (R)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yDpiperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate 0 “> 0 ذه نم 7 die) 0 N حم = NTH © تمت إضافة : O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate ٠7 can ٠ 574 ) ملي مول ( على دفعة واحدة إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid Vo (المركب الوسيط ٠١78 can +20) )١ ملي مول ) 5 DIPEA (507.» ملء؛ 4 Vor ملي مول ) فى NMP )° مل) عند 7١ م. تم تقليب المحلول الناتج عند 7١ مم لمدة © دقائق. ثم تمت إضافة محلول (R)-methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate (hydrochloride) (المركب الوسيط 460) (41 ٠.78 aa ٠. ملي مول ) وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة Vso ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠٠١( EtOAc مل)؛ وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء )+0 50١( elude VO مل) وماء )00 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق MgSO4 وترشيحها ديا
وها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف Solow ومضي flash «silica chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى Lo 1 في .DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطا : (R)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate 5 Ave ) + جم ١٠ %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 'H NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 1.40 (9H, 5), 1.94 - 1.98 (2H, m), 2.00 - 2.01 (2H, m), 2.83 (1H, d), 2.85 - 2.87 (2H, m), 3.55 (3H, 5), 3.60 (2H, s), 4.21 (2H, s), 5.23 (1H, d), 6.60 - 6.61 (1H, m), 7.16 - 7.18 (1H, m), 7.35 (4H, q), 8.09 - 8.14 (2H, m), 11.65 (1H, s). Vo MS m/e MH" 557; HPLC tR = 2.29min. المركب الوسيط 47 : (R)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate OH : uo ? al rd + 0 N C0 ~ NTN vo YAS)
— Yi. = تمت إضافة V.Y4A) LiAIH4 مل ١06 ملي مول ) بالتنقيط إلى : (R)-methyl 3-(4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamido)-3-(4-chlorophenyl)propanoate (المركب الوسيط YVR) )4١ مجم؛ ٠.450 ملي مول ) في THF )£0 مل) مبزّد إإلى صفز م © تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند Yo م لمدة ؟ ساعات. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء (Jo ١( ومعادلته باستخدام ؟ مولار 1101. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف sale إذابته في ٠٠١( DCM مل) وغسله باستخدام ٠٠١( ele مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 048504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي «flash silica chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى : تم تجميع الجزيئات النقية وتبخيرها لإعطاء .DCM في 1460117 ٠ ٠ (R)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate صلبة. sale مجمء 71.17 4( في صورة VY) 'H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) 6 1.37 - 1.41 (9H, 5), 1.86 - 1.92 (2H, m), 1.94 (2H, d), 2.00 (2H, d), 3.38 (2H, s), 3.53 - 3.55 (2H, m), 4.25 (2H, 1), 4.52 (1H, 5), 4.91 (1H, Yo d), 6.60 - 6.62 (111, m), 7.01 (1H, s), 7.16 - 7.18 (1H, m), 7.33 (4H, m), 7.98 - 8.00 (1H, m), 8.14 (1H, s), 11.67 (1H, s).
MS m/e MH" 529; HPLC tR = 2.01 min. مما
١١١ - المركب الوسيط 47 : 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid 0 HO N تمت إضافة محلول مائي من هيدروكسيد ليثيوم ) Y مولار + 1.١ مل + YV.4Y ملي مول إلى محلول lie من 1-tert-butyl 4-ethyl 4-cyanopiperidine-1,4-dicarboxylate (المركب الوسيط (V 8 )0.0 جم؛ ٠١5.48 ملي مول )؛ في (Je VA) THF عند Yo م. تم تقليب الخليط الناتج عند Yo م لمدة ؟ ساعات ومراقبته بواسطة 11,0. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام diethyl ether ١ On ) مل) ¢ وغسله باستخدام ماء ) (J ١ ٠. . ثم تجميع الطبقات المائية الطبقات المائية ثم تحميضها باستخدام ٠٠١ (LV) citric acid مل). تم استخلاص المنتج داخل DCM تم تجفيف المادة العضوية فوق magnesium sulfate « وترشيحها وتبخيرها لإعطاء : )1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid Ve 00.£ جم ٠ (% 1١ ثم استخدام تلك المادة في الخطوات التالية بدون تنقية إضافية. 'H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1.40 (9H, 9٠, 1.87 — 1.97 (2H, m), 2.04 (2H, d), 3.08 (2H, t), 4.05 (2H, s), 8.23 (1H, s). المركب الوسيط 44 : (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxamide 0 N H a . H \o دي
١١17 - — تمت إضافة : ٠ °) O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 7.٠١ aa ملي مول ) على دفعة واحدة إلى : 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxylic acid (المركب الوسيط 47) vay) © جم؛ ؟ ملي مول ) : (R)-1-(4-chlorophenyl)ethanamine (417.؛ Toro cd ملي مول ) 5 V.oVY) DIPEA ملء dre ملي مول ) في ٠١( DMA مل) عند Yo م تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند 10م لمدة ؛ ساعات. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف وإعادة إذابته في ٠5١( DCM مل)؛ وغسله على نحو متعاقب باستخدام ١ مولار من حمض سيتريك مائي (Je © +) aqueous citric acid 0٠ ماء )© «(Je ومشبعة ٠٠١( sodium hydrogen carbonate مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق magnesium sulfate « وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تم تركيز ذلك المنتج الخام؛ ثم تنقيته بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica «chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى EtOAc #2 ٠٠١ في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية لإعطاء : (R)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)ethylcarbamoyl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate Vo V0) جم؛ 44 1( في صورة مادة صمغية عديمة اللون التي تم تصليدها تحت تجفيف عالي التفريغ. ثم تمت sale] إذابة تلك المادة في 5٠٠٠١( DCM مل)؛ واضافة trifluoroacetic acid (Ja YY) 0.00 ملي مول ). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات؛ بعد ذلك تمت Ais المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل ١ لأيوني ion exchange chromatography | ٠ ؛ باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 عياري من MeOH/ ammonia وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء :
Vy - — +.YY +) (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxamide جي (Z AY في صورة مادة صمغية عديمة اللون. تم استخدام تلك المادة 5yalie في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. .292 MS m/e MH" المركب الوسيط © : (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyano-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- 2 yl)piperidine-4-carboxamide N 1 N H Cl N م NS NT تمت إضافة «Ja V2) +1) DIPEA 1.17 ملي مول ) : (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyanopiperidine-4-carboxamide (المركب الوسيط 44) 0٠ (70ل cana 7.497 ملي مول ) 5 Y.£Y cana YV4) 6-chloro-7-deazapurine ملي مول ) في DMA ) 05 مل) عند YO م. تم تقليب المحلول الناتج عند 90 a لمدة ؟ ساعات. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل ا لأيوني jon exchange chromatography ¢ باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ عياري من MeOH/ ammonia وتبخير ١ الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : ميا
— Vie — (R)-N-(1-(4-chlorophenyl)ethyl)-4-cyano-1-(7H-pyrrolo{2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide
£7.Y) 7( في صورة مادة صلبة برتقالية.تم استخدامها في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية. '"H NMR (400 MHz, DMSO) 6 1.38 (3H, d), 1.94 -9 (3H, m), 2.19 (3H, 1), 4.72 (2H, d), 4.92 (1H, dd), 6.61 — 6.72 (1H, m), 7.23 (1H, dd), 7.30 — 7.41 (4H, m), 8.18 (1H, 5), © (1H, d), 11.77 (1H, s). 8.77 MS m/e MH" 409. المركب الوسيط £7 : (S)-4-(1-amino-3-hydroxypropyl)benzonitrile و Ne | ٠ ثمت إضافة (Ja). Y9) sodium borohydride 19.44 ملي مول ) على دفعات إلى : Y.YY) (S)-methyl 3-amino-3-(4-cyanophenyl)propanoate جم؛ ٠ ٠٠7 ملي مول ) في (Js Y +) methanol عند صفزام خلال مدة © دقائق. تم تقليب المحلول الناتج عند ١7م لمدة YE ساعة. تم إخماد خليط التف المادة العضوية باستخدام Jel باستخدام NaHCO3 مشبعة )+0 (J « والاستخلاص باستخدام ٠ xY) EtOAc مل) ٠ وغسل محلول ملحي مشبع ) (Je Vo ٠ وتجفيفها فوق (MgSO4 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف Salus ومضي «flash silica chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠ إلى عدي
١٠10 — - ammonia ae MeOH YARN 4 10014. تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء YA) (8)-4-(1-amino-3-hydroxypropyl)benzonitrile .+ جم» 19.17 4( في صورة زيت عديم اللون ٠ 'H NMR (400.13 MHz, CDCl;) 6 1.84 - 1.93 (2H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 4.22 - 4.25 (1H, m), 7.43 (2H, m), 7.63 - 7.66 (2H, m). 2
MS m/e MH" 177. المركب الوسيط 497 : (S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol ل زم 0 تمت إضافة معقد (Je YY) borane-tetrahydrofuran 759.64" ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق cilia ٠ من can ٠١( (S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoic acid 50.094 ملي مول ) في (Ja ©+ +) THF عند "ia م خلال مدة £0 دقيقة تحت nitrogen . تم تقليب المعلّق الناتج عند صفر م لمدة 0 دقيقة ثم عند YY لمدة © ساعات. تمت إضافة خليط التفاعل على دفعات إلى methanol )+ + © مل). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاثة أيام. تم تركيز الخليط واذابته مره أخرى في (Jo 1*5 ١( methanol وتركيزه مرة أخرى (تم إعادة تلك العملية ثلاث مرات ٠ ( تمت إذابة البقية في VO) DCM مل) وغسلها باستخدام NaOH بتركيز ١ عياري or) مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ٠٠١ XT) DCM مل) وتجميع نواتج الاستخلاص مع المادة العضوية. تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي مشبع ١( 5 مل)؛ وتجفيفها دي
١17 - - فوق 1/8504 وتركيزها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومبضي flash silica chromatography ¢ وتصفيته تتابعياً ZA من ؟ إلى / ammonia/MeOH في .DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan- (px 2. ) 1-01 2 اساي 0 في صورة مادة صلبة بيضاء. '"H NMR (400.13 MHz, CDCI3) 5 1.84 - 1.93 (2H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 4.13 (1H, 1), (2H, m), 7.30 - 7.34 (2H, m). 7.25 - 7.23 MS m/e MH" 186. المركب الوسيط 48 : (S)-tert-butyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-3- Ye hydroxypropylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate OH 0 م : N ey 0 0 N تمت إضافة (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط 497) V0) جم؛ 0.7 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى : ادا
١١9 - 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylic acid (المركب الوسيط can Y, 0 YY) (Vo 5,897 ملي مول ( 5 «Ja ¥, A) DIPEA 17,11 ملي مول ( في ٠١( DMA مل). تمت إضافة : o-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate can Y, 800) © 1,67 ملي مول ) وتقليب المحلول الناتج عند ١7م لمدة YE ساعة. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف ثم تخفيفه باستخدام Yoo) EtOAc مل)؛ وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء )04 مل) ومحلول ملحي مشبع )00 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 4ه وترشيحها وتبخيرها ثم سحنها باستخدام diethyl ether لإعطاء : (S)-tert-butyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-3- hydroxypropylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate ٠١ خام )17,£ (aa 100 #) في صورة مادة صلبة بيضاء. 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 6 1.39 (18H, s), 1.71 - 1.92 (6H, m), 3.06 (2H, s), (2H, 0, 3.54 - 3.65 (2H, m), 4.52 (1H, t), 4.89 (1H, q), 6.89 (1H, s), 7.29 - 7.34 (4H, 3.36 m). MS m/e M+Na" 534. Vo المركب الوسيط 55 : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide عا
VIA - — J z 0 NH, : N Cl N H تمت إضافة hydrogen chloride 4 مولار من في «Ja VV,VY) dioxane 51,897 ملي مول ) إلى : (S)-tert-butyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropy- lcarbamoyl) piperidine-1-carboxylate © (المركب الوسيط £4( )¥ can 5,87 ملي مول ) في Vo) dioxane مل). تم تقليب المحلول الناتج عند Yo .م لمدة ساعتين. تمت إذابة خليط التفاعل في methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبديل أيوني ؛ باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام 0,¥ عياري من MeOH/ ammonia وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide ٠١ 1٠ ) جم؛ ٠ %( في صورة مادة صمغية عديمة اللون . 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 1.20 - 1.28 (2H, m), 1.75 - 1.91 (4H, m), 2.67 - (2H, m), 3.30 (2H, m), 4.87 (1H, s), 7.30 - 7.37 (4H, m). 2.83 MS m/e MH" 312. Yo المركب الوسيط + © : 5-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine مضا
١١9 - — Br 0 .© N 2< تمت إضافة N-Bromosuccinimide (4 ,ا YA EY can ملي مول ) على دفعات إلى : Y'Y,07 can 8) 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine ملي مول ) في DCM جاف 1Y0) (de عند ١7م تحت nitrogen . تم تقليب المعلق الناتج عند ١7م لمدة ساعة واحدة. تم تبخير © خليط التفاعل وسحن المادة الصلبة البنية الناتجة باستخدام ماء لإعطاء مادة صلبة أرجوانية التي تم تجميعها بالترشيح. تم سحن المادة الصلبة الخام باستخدام MeOH ساخن لإعطاء مادة صلبة تم تجميعها بالترشيح. ثم إعادة السحن على الساخن لإعطاء : 0,YY) 5-bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine جي ),19 0 في صورة مادة صلبة كريمية. (1H, 5) ٠١ 12.95 ,له 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) 7.94 (1H, 5), 8.63 (1H, MS m/e MH" 234. المركب الوسيط )© : (S)-3-amino-3-(4-bromophenyl)propan-1-ol رز o™ Br تمت إضافة معقد VY, VY) borane-tetrahydrofuran مل؛ 717١ ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق «lie ٠ من ١٠,7 4 can ¥,0) (S)-3-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid ملي مول ) في ديا
١١٠١ دقيقة تحت 0100860 . تم تقليب المعلق الناتج عند Ve عند صفز م خلال مدة (Je A+) THF دقيقة ثم عند 77م لمدة © ساعات. تمت إضافة خليط التفاعل على دفعات إلى "٠ صفزام لمدة ساعة. تم تركيز YE مل). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة YO +) methanol مل) وتركيزه مرة أخرى (تم إعادة تلك العملية ثلاث YO ١( methanol الخليط» واذابته مره أخرى في 0+) whe ١ بتركيز NaOH وغسله باستخدام (Jw Yo) DCM مرات ). تمت إذابة البقية في © وتجميع نواتج الاستخلاص مع (de ٠٠١ xT) DCM مل). تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام المادة العضوية. 18504 مل)؛ وتجفيفها فوق 5 ١( تم غسل المواد العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي مشبع flash ومضي Salis وتركيزها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف في ammonia/MeOH 7 +١ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ؟ إلى ¢ silica chromatography ٠ (S)-3-Amino-3-(4- تم تبخير الجزيثات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء .DCM جم 10,0 %( في صورة مادة صمغية عديمة اللون. ¥,)1 +) bromophenyl)propan-1-ol '"H NMR (400.13 MHz, CDCl;) § 1.82 - 1.90 (2H, m), 3.76 - 3.82 (2H, m), 4.12 (1H, 1), 7.17 -7.20 (2H, m), 7.45 - 7.49 (2H, m).
MS m/e MH" 230. Ve ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate : 07 المركب الوسيط دي
١9١ - } nN” o__ 0 cl تم تقليب can ٠١( 4-(4-Chlorophenyl)-4-oxobutanoic ~~ acid 7,07 ملي مول )؛ methoxylamine hydrochloride (4,11 جي AVY ملي مول ) 5 ©,4A) sodium carbonate (an 571,44 ملي مول ( في You ) ethanol مل) لمدة ؛ ساعات عند Ae م. تم تبريد الخليط © إلى درجة حرارة الغرفة قبل ترشيحه. تم تركيز ناتج الترشيح عن طريق التبخير وتنقيته daly كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography (تصفية تتابعية 56-7١ / EtOAc / عصه«»ه؟ ). تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : VY,YY) ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate جم AY %( في صورة مادة سائلة برتقالية شفافه. (1H, qu), ٠ 2.50-2.52 ,لا 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) 1.13-1.17 (3H, 1), 2.26-2.50 (2H, (2H, 1), 3.94 (3H, 5), 4.00-4.05 (2H, q), 7.47-7.49 (2H, d), 7.66-7.69 (2H, d). 2.94-2.98 المركب الوسيط #07 : 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid 80" 9 مص جر 0 0 تمت إضافة can 4,04) Lithium hydroxide monohydrate 777,57 ملي مول ) إلى : 01د
١7 - ethyl 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoate (المركب الوسيط ١,7( (oF جم؛ £0,V) ملي مول ) في ماء )¥0,8 ٠١١( THF «(Jw مل) ٠١١( ethanol y مل). تم تقليب المحلول الناتج عند Yo م لمدة يوم واحد. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Jo ٠٠١( EtOAc وغسله باستخدام ماء ) Yoo مل). ثم تعديل المواد المائية إلى رقم هيدروجيني pH © باستخدام ١ © مولار من محلول citric acid ثم تم استخلاصه باستخدام ٠9١ x T) EtOAc مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع YO) مل) ثم تجفيفه فوق 08504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج مطلوب من : aa 1 9 4-(4-chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid )14 %( في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر فاتح. 2H, ٠ 747-749 ,ز: 'H NMR (400.13 MHz) 2.39-2.43 (2H, t), 2.91-2.95 (2H, 0, 3.94 (3H, d), 7.67-7.69 (2H, d), 12.21 (1H, broad). MS m/e MH" 242. المركب الوسيط #4 : 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-0l NH, جر 0 ٠ ...تم 4-(4-Chlorophenyl)-4-(methoxyimino)butanoic acid adi (المركب الوسيط (oF (1,47 77,1١ aa ملي مول ) في V+) tetrahydrofuran مل)؛ تحت جو من nitrogen ؛ في plea تلج - methanol . تمت إضافة معقد ١ ( borane-tetrahydrofuran مولار في AY) ) THF مل؛ 7 ملي مول ) بالتنقيط خلال مدة ٠١ دقيقة. تم السماح للمحلول الناتج lad إلى درجة حرارة دا
١7 - الغرفة؛ والتقليب لمدة ساعة واحدة ثم التسخين عند الارتجاع لمدة 7 ساعات إضافية. بعد التبريد في ثلج - ماء تمت معالجة الخليط باستخدام ماء (de Ve) بالتنقيط مع التقليب خلال ٠١ دقائق. تم السماح للخليط مرة أخرى Bad إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعتين قبل تبخير معظم المذيب. ثم تم تبريد البقية في ثلج - ماء وإضافة NaOH 7 5+٠ (مائي) (do ٠١( بالتنقيط مع © التقليب. تم تقليب الخليط الناتج والتسخين عند 910 م لمدة ؛ ساعات ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة واستخلاصه ثلاث مرات باستخدام E20 تم Jus نواتج الاستخلاص المجمعة باستخدام ماء متبوعاً بمحلول gale وتجفيفها فوق 148504 وتبخيرها إلى درجة الجفاف. ثم تم إخماد المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography (تصفية dali - ٠ 7 لا عياري من ammonia في (DCM / MeOH وتبخير الجزيئات النقية لإعطاء : -4 AA) amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol ٠ ا جم 77,0 7) في صورة مادة صمغية شفافة عديمة اللون. "H NMR (400.13 MHz) 1.25-1.47 (2H, dm), 1.51-1.61 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, 1), 3.76- (1H, t), 7.33-7.38 (4H, m). 3.79 المركب الوسيط ©© : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamate OH os مخض 0 AK Vo تمت إضافة «Ja V,0AA) Ditert-butyl dicarbonate 1,51 ملي مول ) على دفعة واحدة إلى aS3all) 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol الوسيط 06( (1,74 1,5١ can ملي مول) د76
١56 — في (Ja ٠١( DCM عند 75م تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. تم تبخير الخليط الناتج إلى درجة الجفاف وسحن الزيت الخام باستخدام isohexane لإعطاء مادة صلبة التي تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها تحت ضغط منخفض لإعطاء V, Av} tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamate جم AY %( في صورة مادة صلبة بيضا x (9H, 5), 1.48 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 1.40 ة '"H NMR (400.13 MHz, CDCI3) (2H, m), 4.61 (1H, s), 4.84 (1H, 5), 7.21 (2H, m), 7.29 - 7.31 (2H, m). 3.68 - 3.63 المركب الوسيط 0%{ 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4-chlorophenyl)butyl methanesulfonate مله 1 0 م مخض 0 0 2 تمت إضافة »,0١١( methanesulfonyl chloride مل؛ 1,0 ملي مول ) بالتنقيط إلى : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylcarbamate (المركب الوسيط 00( VA) جم؛ ٠ ملي مول ( Vy ot) triethylamine s مل؛ ٠٠١ ملي مول ) في (da Vey 0) DCM عند Yo م خلال مدة 10 دقائق تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة VO لمدة Fy دقيقة. تم تبخير الخليط الناتج إلى درجة الجفاف وتعليق البقية في DCM وترشيحها ادي
\Yo - ~— وتنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography ¢ وتصفيته تتابعياً ZA من ٠١ إلى EtOAc Z ٠٠ في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : 1١٠١ 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4-chlorophenyl)butyl methanesulfonate جم ١٠ © %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 'H NMR (400.13 MHz, CDCI3) 6 1.41 (9H, s), 1.67 - 1.87 (4H, m), 2.99 (3H, s), 4.23 (2H, 1), 4.62 (1H, s), 4.75 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.30 - 7.33 (2H, d). MS m/e M+Na" 400. المركب الوسيط 1-(4-chlorophenyl)-N4,N4-dimethylbutane-1,4-diamine : ©V NG م Ya 0 تمت إذابة ٠,85 cana At) dimethylamine ملي مول ) 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(4-chlorophenyl)butyl methanesulfonate 4 (المركسب الوسيط 1 °( ) Yeo مجم + دارا ملي مول ( في ٠ ) THF مل) وادخاله داخل أنبوب ميكروويف ثم غلقه. تم تسخين التفاعل إلى ٠7١ م لمدة 5٠ دقيقة في مفاعل الميكروويف وتبريده إلى درجة VO حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل ثم إذابته في Y) TFA (Ja Vv, +) DCM مل). تم تقليب الخليط عند 7٠١ م لمدة ساعتين. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل الأيوني عا
١76 - ion exchange chromatography « باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام 0,¥ عياري من MeOH/ ammonia وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : AY (ana ١ ) 1-(4-chlorophenyl)-N4,N4-dimethylbutane-1,4-diamine %( في صورة مادة صمغية صفراء . 'H NMR (400.13 MHz, CDCI3) 6 0.70 - 0.79 (1H, m), 0.82 - 0.91 (1H, m), 0.93 1.09 ° (2H, m), 1.21 (6H, 5), 1.64 (2H, 1), 3.23 (1H, 1), 6.58 - 6.66 (4H, m). MS m/e MH" 227. المركب الوسيط (S)-tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate : ©A J rr ره cl V+ تمت إضافة 75,0٠ «Jw 0,0 4( Di-tert-butyl dicarbonate ملي مول ) إضافة على دفعة واحدة إلى (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol (المركب الوسيط 47) )1,0 جم؛ 5,0١ ملي مول ) في Yo) DCM مل) عند 75م تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. تم تبخير الخليط الناتج إلى درجة الجفاف وسحن الزيت الخام باستخدام isohexane لإعطاء sale صلبة التي تم تجميعها بالترشيح وتجفيفها تحت ضغط Yo منخفض لإعطاء : 1,٠١( (S)-tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate جيم AY 0 في صورة دما
AVY — — مادة صلبة بيضا os (9H, 5), 1.78 - 1.84 (1H, m), 2.05 (1H, d), 2.74 1.43 ة 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) (1H, s), 3.67 - 3.71 (2H, m), 4.88 (1H, s), 5.04 (1H, d), 7.21 - 7.24 (2H, m), 7.30 - 7.33 (2H, m). MS m/e M+Na" 308. 8 المركب الوسيط 04 : (S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl methanesulfonate 0 Il JN i Oro رك cl تمت إضافة methanesulfonyl chloride (4 ,7 ملء؛ ١5,4؟ ملي مول ) بالتنقيط إلى : (S)-tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamate ٠١ المركب الوسيط (oA (7, (an 77,19 ملي مول ) 5 0,YA) triethylamine ملء YAY ملي مول ) في YI) DCM مل) عند Yo م خلال مدة ١١ دقائق تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ve دقيقة. تم تبخير الخليط الناتج إلى درجة الجفاف وتنقيته بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠؟ إلى ٠٠١ 7 EtOAc ٠ في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : (S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl ~~ methanesulfonate )¥ + ,+ } دما
١/8 - (Z A ‘ax في صورة مادة صلبة بيضاء. '"H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.36 - 1.48 (9H, m), 2.20 (2H, s), 3.01 (3H, 5), 4.19 - (2H, m), 4.81 (2H, 5), 7.21 - 7.23 (2H, d), 7.32 - 7.35 (2H, d). 4.29 MS m/e M+Na" 386. © المركب الوسيط (S)-1-(4-chlorophenyl)-N3,N3-diethylpropane-1,3-diamine : T+ y Qe Cl تمت إذابة 4.١7 «Ja +,£Y1) diethylamine ملي مول ) و (S)-3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl methanesulfonate (المركحب الوسيط 8 °( ) ا مجم لحرا ملي مول ( في Ye ) THF مل) وادخاله داخل أنبوب ميكروويف ٠ ثم غلقه. تم تسخين التفاعل إلى ٠ م لمدة ٠٠ دقائق في مفاعل الميكروويف وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام DCM )© مل). تمت إضافة ١( TFA مل) وتقليب الخليط عند Ye م لمدة ساعة واحدة. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف التبديل ١ لأيوني jon exchange chromatography » باستخدام عمود SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام 5,؟ عياري من MeOH/ ammonia وتبخير الجزيئات النقية إلى ١ درجة الجفاف لإعطاء . ٠٠١ aaa ١١1 (S)-1-(4-chlorophenyl)-N3,N3-diethylpropane-1,3-diamine %( في دا
١79 - — صورة Cu) أصفر . 'H NMR (400.13 MHz, CDCI3) § 1.00 (6H, t), 1.75 - 1.82 (2H, m), 2.40 - 2.54 (6H, m), (1H, t), 7.27 - 7.31 (4H, m). 3.97 MS m/e MH" 241. © المركب الوسيط )1 : 5-bromo-4-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Cl Br rd J مر “٠ _S تم سحب 5-Bromo-4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (المركب الوسيط +0( )¥ جم؛ ٠ ملي مول ) 5 can 1,140( p-toluenesulfonyl chloride 8,10 ملي مول ) في acetone (Je VY) وتقليبه تحت nitrogen والتبريد إلى بين 0 م و#م. إلى ذلك المحلول تمت إضافة Ve محلول ؟ مولار من (Je 0,00) NaOH 14,99 ملي مول ) أثناء الحفاظ على درجة الحرارة الداخلية أقل من 0 تم السماح للتفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم فصل المادة الصلبة البيضاء بالترشيح وغسلها جيداً باستخدام acetone لإعطاء : ¥,YA) S-bromo-4-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidine جمء 99 4( في صورة مادة Vo صلبة ذات لون كريمي باهت. عدي
YA. — — 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 2.38 (3H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.06 - 8.08 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.84 (1H, s). MS m/e MH" 387. المركب الوسيط 7 : methyl 1-(5-bromo-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-(tert- 8 butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate 0 H 0 N 0 N Br rd N_o 5 26 تمت إضافة «Ja ¥,00) triethylamine 175,45 ملي مول) إلى : 5-bromo-4-chloro-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (المركب الوسيط )1١ (748, جم؛ A, £A 0٠ ملي مول) ى lla ( methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate دولي رقم TeV) ) ٠٠١809785154 جم؛ ١١,88 ملي مول) في (Je) DMA عند ٠١ م. تم تقليب المعلق الناتج عند Ve م لمدة ساعتين. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام 240/6 (Je ٠٠١( وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء ) (Jw Vo ومحلول ملحيء مشبع VO مل). تم تجفيف الطبقة العضوية فوق 8504 د
— YAY - وترشيحها وتبخيرها لتعطي منتج خام. « flash silica chromatography تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي . isohexane في EtOAc من 7 ١7٠١ إلى ٠١٠ وتصفيته تتابعياً بتدرج من : تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء methyl 1-(5-bromo-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-(tert-butoxycarbon- 8 ylamino) piperidine-4-carboxylate في صورة مادة صلبة بيضاء. (4 79,7 aa ,10( 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-d) 5 1.38 (9H, 5), 2.03 (2H, 5), 2.38 (3H, 5), 3.33 - 3.37 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.84 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.00 (1H, s), 8.03 (2H, d), 8.40 (1H, s). Vo
MS m/e MH" 610. : 1١ المركب الوسيط methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate عم
YAY - — و م " "م 0 N ig NY NTN Jo 26 Gud سحب : Methyl 1-(5-bromo-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-4-(tert- butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate 5 (المركب الوسيط ١١ ) (1 Y جم؛ اا ملي مول ل بوتاسيوم فوسفات (oh القاعدة potassium can ٠,١ 7( phosphate tribasic 1,77 ملي مول ) 0٠١١٠( tricyclohexyl phosphine جم 1 ملي مول ) و cyclopropylboronic acid (47» جم 4 4,7 ملي مول ) في toluene vv) slag (Je ٠١( مل). تم تطهير الخليط باستخدام nitrogen لمدة Ye دقيقة ثم Alia) ١,18 can ١.0 41( palladium(Tl) acetate ملي مول ). تم تسخين الخليط إلى Vo م Tad ٠ ساعات ثم السماح له ليبرد ويُقلب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام VO) EtOAc مل)؛ وغسله على نحو متعاقب باستخدام ماء )04 مل) ومحلول ملحي مشبع )04 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 08504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ومضي flash silica chromatography « وتصفيته تتابعياً بتدرج من ٠١ إلى EtOAc 7 7١0 في isohexane . تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : YAO
— VAY - methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate صلبة كريمية. sale في صورة (4 EF, € جم؛ +, E2Y) 'H NMR (400.13 MHz, CDCl3) 6 0.72 - 0.76 (2H, m), 0.99 - 1.04 (2H, ,لت 1.43 (9H, s), 1.90 - 1.94 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 3.34 - 3.41 ° (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.98 - 4.03 (2H, m), 4.76 (1H, s), 7.12 (1H, 5s), 7.28 (2H, m), 8.03 - 8.05 (2H, m), 8.46 (1H, s).
MS m/e MH" 570. : 14 المركب الوسيط 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- Ve yl)piperidine-4-carboxylic acid 0
H ذه N oS = 0
N ge
NS
N
NH
: محلول )0,00 مل) إلى sodium hydroxide تمت إضافة ؟ مولار من methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7-tosyl-7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxylate Vo ديا
١4 — (المركب الوسيط YAS) (TF مجم؛ ٠,7١7 ملي مول ) في (Je ٠١( THF عند ٠١ -م. تم تقليب المحلول الناتج عند 50 م لمدة 4 7 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام EtOAc )+0 مل) وتجميع الطبقة المائية وتحميضها إلى رقم هيدروجيني pH ؛ باستخدام ١ مولار HCL محلول. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 5٠0 x ¥) DCM مل) وتجميع الطبقات العضوية وغسلها © باستخدام محلول ملحي مشبع )04 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 28504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yD)piperidine-4-carboxylic acid YVO) مجم؛ TAY 4( في صورة مادة صلبة كريمية. NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 5 0.66 - 0.73 (2H, m), 0.88 - 1.00 (2H, m), 1.40 (9H, Ye يرا s), 1.94 - 2.09 (5H, m), 3.41 - 3.53 (2H, m), 3.92 - 4.01 (2H, m), 6.92 (1H, d), 7.18 - (1H, m), 8.21 (1H, s), 11.51 (1H, s), 12.29 (1H, 5). MS m/e MH" 402. 7.22 المركب الوسيط 15 : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(5-cyclopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Vo OH A Ho N TY 0 0 N ors NY NTH دي
— ف ١ - تمت إضافة ١ YY) (S)-3-Amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-0l مجم؛ 7 ملى مول ( على دفعة واحدة إلى : 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(5-cyclopropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxylic acid © (المركب الوسيط 64) AF cane YVO) ,+ ملي مول ) 5 §A) DIPEA ,+ مل 7,80 ملي مول) في dma )° مل). تمت إضافة : 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ) 7951 ٠,١7 cana ملي مول ) وتقليب المحلول الناتج عند a Ye لمدة 74 ساعة. تم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف ثم تخفيفه باستخدام EtOAc )° لا مل) » وغسله على نحو متعاقب ٠ باستخدام ماء )00 (da ومحلول ملحي مشبع )+0 مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق 148504 وترشيحها وتبخيرها لإعطاء منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف سيليكا ا flash silica chromatography ؛ وتصفيته تتابعياً بتدرج من ؟ إلى + 7 MeOH مع ammonia في 4. تم تبخير الجزيئات لإعطاء : (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(5-cyclopropyl-7H- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Yo AR ) مجم « Ya 0 في صورة مادة صمغية صفراء. 'H NMR (400.13 MHz, DMSO-dg) 6 0.66 - 0.70 (2H, m), 0.86 - 0.91 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.81 - 2.06 (7H, m), 3.33 - 3.40 (4H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.53 (1H, t), 4.91 - 4.93 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.30 - 7.38 (4H, m), 7.96 (1H, d), 8.20 (1H, 5), 11.49 (1H, s). مما
VAT — — المركب الوسيط 16 : tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamate Cl H NG لبد بك 0 تم إمرار فقاعة من غاز Jah amine methyl محلول من : 3-(tert-butoxycarbonylamino)-3-(4-chlorophenyl)propyl methanesulfonate © (المركب الوسيط ١19 coma Vo) (FY ملي مول ) في THF )© مل) عند 77م خلال مدة © دقائق. تم إدخال الخليط داخل أنبوب ميكروويف ثم إغلاقه. تم تسخين التفاعل إلى sada Yo 70 دقيقة في مفاعل الميكروويف والتبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تبخير الخليط وتنقيته بواسطة كروماتوجراف Sha ومضي «flash silica chromatography وتصفيته تتابعياً بتدرج من ؛ إلى NH3 MeOH ١: Yo) 7 8 ٠ مركز (مائي)) في 0014. تم تبخير الجزيئات النقية إإلى درجة الجفاف لإعطاء : OV) tert-butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamate مجم ١ 0“ في صورة زيت عديم اللون. '"H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 6 1.41 (9H, s), 1.80 (1H, br.m), 1.93 (1H, br.m), 2.40 (3H, 5), 2.59 (2H, m), 4.73 (1H, br.s), 5.94 (1H, br.s), 7.21 (2H, d), 7.29 (2H, d). Vo MS m/e MH" 299.5-364-3. دا
AY - — المركب الوسيط methyl =VN—( phenyl chloro - 4(-١ : TV بروبان «Y= ؟- داي amine Cl H NL NH, تمت إضافة hydrogen chloride )£ مولار في ٠,٠٠ cw 9٠ » 1,4-dioxane ملي مول ) إلى : butyl 1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamate ° (المركب الوسيط 16) )+0 مجم؛ ١,١١7 ملي مول ) في خليط من Y) methanol 5 (Je ©) DCM مل) عند YY م. تم تقليب المحلول الناتج عند a YY لمدة ؛ ساعات. تم تركيز الخليط وتنقية البقية بواسطة كروماتوجراف التبديل ١ لأيوني «ion exchange chromatography باستخدام عمود .SCX تمت إزالة المنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/NH3 وتبخير الجزيئات النقية إلى درجة Yo الجفاف لإعطاء : ٠ ١( 1-(4-chlorophenyl)-N3-methylpropane-1,3-diamine مجم (٠ في صورة زيت عديم اللون. '"H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 8 1.81 (2H, df), 2.40 (3H, 5), 2.58 (2H, m), 4.01 (1H, t), 7.25 - 7.31 (4H, m). MS m/e MH" 199.3-204-3. Vo دي
— ١8 - : 148 المركب الوسيط tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate
Cl
N
H 0 1 م Vv 0
N
C0
L~ ل : تمت إضافة © ؛) مجم؛ ) 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n"-tetramethyluronium hexafluorophosphate : ملي مول ( إلى ٠,١ Y 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- carboxylic acid +,+Y¥) N,N-diisopropylethylamine 5 ( ملي مول ١ مجم؛ £0) )١ (المركب الوسيط ٠ لمدة a ٠ ٠ -م. تم تقليب المعلق الناتج عند YY عند (Je ©) NMP ملي مول ) في VY eda : دقاثئق. تم تبريد الخليط إلى درجة الحرارة المحيطة واضافة ٠ مجم؛ YY) (TV (المركب الوسيط 1-(4-chlorophenyl)-N3-methylpropane-1,3-diamine لمدة ؟ أيام. تم تخفيف a YY وتقليب الخليط عند (Je 7( NMP كمحلول في (se ملي 0١ دي
YAS - — خليط التفاعل باستخدام (Je 5 0( EtOAc وغسله باستخدام ماء ( ٠ مل). تم إمرار الطبقة المائية خلال عمود SCX تمت تصفية العمود تتابعياً باستخدام ماء 5 methanol لإزالة الشوائب متبوعاً ب Y) JAR مولار من 11113 في methanol ) في DCM لتصفية المنتج تتابعياً. تم تبخير الجزيئات المناسبة إلى درجة الجفاف لإعطاء : tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylamino)propylcarbamoyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- 8 d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate Vi, 0 0) مجمء ١١7 4( في صورة sala صلبة بيضاء. MS m/e MH" 542.5:-544-4. ذ المركب الوسيط 19 : 1-tert-butyl 4-methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-1,4-dicarboxylate Ye. 0 مب ا Sor 0 N A مخض تم إذابة : Methyl ~~ 4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylate ( طلب دولي رقم YAYY aa ٠ ) (Y evAdVoy i ملي مول ( في V4¢) DCM مل). 01د
- ١9١ —
إليه تمت إضافة : <a ٠١ 17( Di-tert-butyl dicarbonate 5,476 ملي مول ) على دفعات. بعد تلك الإضافة تم تقليب الخليط عند YO م لمدة ساعة واحدة. تم غسل المنتج الخام باستخدام sodium bicarbonate مشبعة )¥ +x © مل) وتجفيف المواد العضوية فوق 1/8504 قبل تبخيرها إلى درجة الجفاف لإعطاء :
1-tert-butyl 4-methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-1,4-dicarboxylate 8
(aa 1,7( 98 7) في صورة مادة صلبة بيضاء.
'H NMR (400.13 MHz, DMSO) & 1.39 (9H, s), 1.40 (9H, 5), 1.70-1.77 (2H, td), 1.88- 1.92 (2H, d), 3.05 (2H, broad), 3.61 (3H, s), 3.62-3.65 (2H, m), 7.33 (broad, exchange). : ٠١ المركب الوسيط
1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylic acid Vo
Q H
N 0 ا 0 N
A A
: ) ملي مول ١97,17 جم AVY) Lithium hydroxide monohydrate تمت إضافة
1-tert-butyl 4-methyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-1,4-dicarboxylate
(Je AT) THF «(Jw 75١ ) ملي مول ) في ماء YAYY ax YVAN) )19 (المركب الوسيط
A) methanol; ٠ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند 7١ م لمدة يوم واحد. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ١ ©) EtOAc مل) وغسله باستخدام ماء YO) مل). تم تعديل المواد المائية إلى عي
— Vay - ثم تم « citric acid solution مولار من حمض سيتريك محلول ١ باستخدام © pH رقم هيدروجيني استخلاص باستخدام 21086 (؟*#١٠٠ مل). تم غسل نواتج الاستخلاص العضوية باستخدام وترشيحه وتبخيره لإعطا ع المنتج (MgSO4 مل ( ‘ ثم تجفيفه فوق ٠ ) محلول ملحي مشبع : المطلوب 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylic acid © في صورة مادة صلبة رقيقة بيضاء. “0 YA (ax ٠١ ,١( '"H NMR (400.13 MHz, DMSO) 5 1.39 (9H, s), 1.40 (9H, 5), 1.68-1.76 (2H, td), 1.89- 1.92 (2H, d), 3.03 (2H, broad), 3.62-3.65 (2H, d), 7.16 (exchange), 12.36 (exchange). : ١ المركب الوسيط tert-butyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylc- Ve arbamoyl)piperidine-1-carboxylate
HO > م & © YT .
N
H
0
N
0 A 0 : تمت إضافة o0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-n,n,n',n'-tetramethyluronium hexafluorophosphate دي
١97 - — ‘ax 2, ) ألا ١٠١ ملي مول ( على دفعة واحدة إلى : 1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(tert-butoxycarbonylamino)piperidine-4-carboxylic acid (المركب الوسيط £,7Y) (Ve جم؛ YY,0 ملي مول )؛ : 4-amino-4-(4-chlorophenyl)butan-1-ol (المركب الوسيط VY,0 cpa Y,0) (VT ملي مول ) © و8م0105 )1,07 «Jw 7,6 ملي مول ) في (Jw 1Y,7) DMA تحت nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند 60 م لمدة ؟ ساعات وتبخيرها إلى درجة الجفاف. تمت إذابة خليط التفاعل الخام في ٠ مل tOAC ثم تحميضه باستخدام NaHCO3 مشبعة ) (Jw ٠ وتجفيف الجزيئ العضوي فوق 28504 وترشيحه وتبخيره إلى درجة الجفاف. تمت تنقية الجزيء العضوي بواسطة كروماتوجراف سيايكا ومضي flash silica chromatography (تصفية تتابعية ٠١-٠ )ر لا ٠ عياري من ammonia في MeOH / 0014). ثم تبخير الجزيئات النقية لإعطاء : tert-butyl 4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutylc- arbamoyl) piperidine-1-carboxylate ) 8,7 جم؛ لال %( في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض Jil للصفرة. 'H NMR (400.13 MHz, DMSO) & 1.39 (18H, s), 1.42-1.50 (2H, sex), 1.67-1.73 (2H, q), (2H, m), 1.87 (2H, broad), 3.07 (2H, broad), 3.34-3.41 (2H, m), 3.53-3.61 Yo 1.74-1.82 (2H, 1), 4.71-4.76 (1H, q), 6.79 (3xchange, broad), 7.29-7.34 (4H, m), 7.80-7.82 (exchange, d). MS m/e MH" = 527; HPLC tg = 2.48 min. دي
١97 - - المركب الوسيط VY 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)piperidine-4-carboxamide HO 0 NH, H Cl N H ثم تقليب : Tert-butyl4-(tert-butoxycarbonylamino)-4-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybuty- 8 carbamoyl) piperidine-1-carboxylate (المركب الوسيط (px ١ ,4 A) (v ١ 1,77 ملي مول) في ١ A, AY) THF مل) واضافة ¢ مولار من ١4,1١( hydrogen chloride مل؛ 51,47 ملي مول) في 110*806 مع التقليب. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل. تمت تنقية الخليط الخام بواسطة ٠ كروماتوجراف SCX (تصفية تتابعية ٠١ 7 من ١ عياري من MeOH / ammonia في «(DCM تم تبخير الجزيئات النقية إلى درجة الجفاف لإعطاء : 4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-4-hydroxybutyl)piperidine-4-carboxamide ٠,0 4( جم؛ AC 1( في صورة مادة صمغية شفافة عديمة اللون. 'H NMR (400.13 MHz) § 1.16-1.27 (2H, dd), 1.29-1.51 (2H, sepd), 1.70-1.76 (2H, q), (2H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.74-2.83 (2H, dq), 3.37-3.39 (2H, m), 4.39 Vo 1.75-1.89 0د
١945 - - (exchange, broad) 4.70-4.76 (1H, q), 7.32-7.35 (2H, d), 7.36-7.39 (2H, d), 8.25-8.27 (exchange, d) يمكن اختبار التأثيرات البيولوجية للمركبات التي لها الصيغة )1( كما هو مبين فيما يلي. اختبار فسفرة SK-3 phosphorylation 6 للورم الغدي لسرطان الثدي breast cancer في البشر MDA-MB-468 © معملياً : يحدد هذا الاختبار قدرة مركبات الاختبار على تثبيط فسفرة phosphorylation الوحدة البنائية Serine-9 في Glycogen Synthase Kinase-3beta (GSK-3B) كعلامة مظهرة بديلة لنشاط PKB (Akt) الخلوي؛ حسبما يتم تقييمه باستخدام تقنية : Acumen Explorer Fluorescent Plate-Reader سلالة الخلية للورم الغدي لسرطان الثدي breast cancer ٠ في البشر AMDA-MB-468 من : (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, Catalogue No.
HTB-132) ثم الحفاظ عليها - كما هو متبع - في وسط نمو Dulbecco's modified Eagle's (أي DMEM من Invitrogen Limited, Paisley, UK Catalogue No. 11966-025) يحتوي على ٠١ 7 مصل جنين العجل المخمد بالحرارة (أي FCS من : Sigma, Poole, Dorset, UK, Catalogue No.
F0392) ٠ و 7 L-glutamine (Gibco, Catalogue )25030-024 .1106 عند اعم مع © 0027 حتى نسبة توافق 7+6- 70 لاختبار الفسفرة phosphorylation « تم فصل الخلايا من قارورة المزرعة باستخدام Trypsin-EDTA من (Invitrogen Limited, Catalogue No. 25300-062) وتم إحكام الإغلاق عليها في عيون طبق أسود ذي ؛ قا 2 شفاف به 7 عينا من نوع : Corning دما
- © — Costar Polystyrene من : (Fisher Scientific UK, Loughborough, Leicestershire, UK; Catalogue No. 3904 and DPS-130-020K) عند كثافة 55.65 خلية في كل عين في وسط Yeo ميكرولتر من وسط نمو كامل . ثم تحضين هذه © الخلايا طول الليل عند ١م مع 0 7 002 للسماح لها بالالتصاق. في اليوم o SUI تمت معالجة الخلايا بمركبات اختبار وتحضينها لمدة ساعتين عند ١ ”م باستخدام © 1 002. تم تحضير مركبات الاختبار في صورة محاليل تخزين ٠١ ملي مولار في DMSO وإعطاؤها مباشرةٍ بالتركيز المطلوب في أعين اختبار باستخدام تقنية ECHO مع عدم التلامس (توزيع صوتي لقطرات مقدرة Y,0 نانولتر مباشرةٍ في أعين الاختبار) : Inc.
Sunnyvale, California, USA) Ve عار5م.1). كل طبق كان يحتوي على أعين لمقارنة بدون مركب الاختبار. تمت عندئذ إضافة ٠١ ميكرولتر من محلول التنظيم المثبت (محلول ملحي منظم بالفوسفات (PBS) يحتوي على ٠١ 7 فورمالدهيد؛ من شركة سيجماء رقم الكتالوج 1635 (F إلى كل عين حتى الوصول إلى تركيزها في كل عين 7271,7. تم عندئذ تحضين الأطباق لمدة Te دقيقة عند درجة VO حرارة الفرق قبل إزالة المادة المثبتة. تم غسل كل عين se واحدة باستخدام YOu ميكرولتر من 735 ثم 5٠ ميكرولتر من PBS إلى كل عين. عندئذ تم شطف PBS وانفاذ الخلايا ومنها بتحضين كل خلية بواسطة ٠ 5 ميكرولتر من المحلول المنظم للنفاذ/ الحجز PBS) يحتوي على 0,58 7# توين Yo (من شركة سيجماء رقم الكتالوج (P 5927 © 7 مسحوق لبن Marvel من (Andrews Pharmacy Ltd, Macclesfield, Cheshire, YAO)
— Vat -
UK; Catalogue No.
APC100199)) لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة قبل تبقيعها.
بعد إزالة المحلول المنظم للنفاذ/ الاحتجازء تمت إضافة ٠ 5 ميكرولتر من الجسم المضاد الأولى
المضاد للفسفرة phosphorylation بواسطة 38- 6516 (تقنية إشارات الخلية Signalling
Technology (New England Biolabs (Uk) Ltd.), Hitchin, Hertfordshire, UK; Catalogue +,+0 3 Marvel / © يحتوي على PBS) wile في محلول منظم 4060 : ١ مخففة بنسبة N0.9336 ©
Polysorbate 20 / Tween 7 ) إلى كل عين وتحضينها طول الليل عند 4" م.
تم غسل كل عين ثلاث مرات في Yoo ميكرولتر من المحلول المنظم المستخدم في الغسيل PBS)
يحتوي على Lovo بولي سوربات )٠١ وتم تحضين الخلايا لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة
باستخدام ٠٠ ميكرولتر من جسم مضاد 488 Alexa Fluor مضاد للأرتب معلم فلوريا (من
(Molecular Probes, Invitrogen Limited, Catalogue No.
Al 1008 ٠ مخفف بنسبة ١ :29600 في محلول منظم للإيقاف. تم غسل الأطباق ثلاث مرات في 75٠ ميكرولتر من المحلول المنظم المستخدم للغسيل وتخزينها وهي محتوي على ٠ ٠ ميكرولتر من PBS عند ؛*م لحين الحاجة إليها. ثم تحليل الأطباق باستخدام قارئ أطباق Acumen Explorer لتقييم مستوى إشارةٍ الفلورسنت التي تمثل كمية 3512-38 المفسفر.
١ المركبات النشطة تسببت في حدوث نقص في فسفرة phosphorylation 0516-38 مم محم بالنسبلة لأقصى تحكم (غير محدد الجرعة) لكل lal وقد تم قياس ذلك بعدد الوحدات التي تمت فسفرتها في كل عين؛ وزادت من إمكانية تحديد مثبطات PKB (Att) حسابات 1050 : 1050 هو تركيز المركب المطلوب للحصول على تأثير 5٠ عبر مدى النشاط المتأثر بالمركب؛ بين نهاية عظمى (تعني عدم وجود مركب) ونهاية صغرى (مستوى زائد من
دي
١99 - - المركب) لبيانات التحكم في الاستجابة. تم تحدثد قيم 1050 بمواءمة بيانات اختبار الاستجابة للجرعة بعد تصحيحها وفقاً للخلفية مع نموذج معادلة مواءمة لمنحنى لوجستي ذي ؛ متغيرات مؤثرة مع ضبط أدنى استجابة لتكون صفر. ثم عمل ذلك باستخدام خوارزم داخلي خطور داخل حزمة برمجيات الرسم Origin (من .(OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA تم اختبار أمثلة الاختراع في الاختبار السابق وتم وضع هذه القيم في الجدول ب.
تجربة AKT] kinase في المختبر تكشف تلك التجربة عن مثبطات نشاط kinase (ه0180) AKT1 باستخدام Caliper LabChip 0.. تستخدم تجربة إزاحة حركة تحضين خارج شريحة المعايرة شريحةً مائعة دقيقة لقياس تحول ببتيد مرقم فلورياً fluorescent labelled peptide إلى منتج مفسفر phosphorylated
٠ باستخدام kinase مناظر. يتم تنفيذ تفاعل الإنزيم كاملاً في أطباق ذات مقياس صغير ثم إخماده. تم سحب المحاليل الناتجة تتابعياً خلال أنبوبة شعرية داخل الشريحة؛ حيث يتم فصل ركيزة الببتيد والمنتج المفسفر عن طريق الرحلان الكهربائي. ثم تم اكتشافها بإشعاع ليزر مستحث. تم فصل الركيزة والمنتج داخل قمتين بتسليط مجال كهربائي عال واكتشافه مباشرةً بشعاع ضوئي. يظهر توقيع الإشارة الضوئية مدى التفاعل.
2 ثم تحضير الطبق الرئيسي باستخدام .1150 7 ٠٠١ solvent بلغ معدل تكرار جرعة المذيب Yo بها طبق خلايا ١ في ربع دائرة Primary Liquid Store ملي مولار من ٠١ ميكرو لتر من خام داخل ربع الدائرة ١ مرة من ربع الدائرة ٠٠١ في خليط مخفف ١ عيناً. تم عمل TAS معملية ذي تالي ١ ميكرو لتر واضافتها إلى 9,7" ميكرو لتر من 01450. تم عمل ١,4 عن طريق إزالة ¥ .7 مرةٍ داخل ربع الدائرة ؟ من ربع الدائرة ؟ وربع الدائرة ؛ من ربع الدائرة ٠٠١ فى خليط مخفف
YAO)
- ١8 تم توزيع قطرات متعددة 7,5 نانو لتر من صدى كل ربع دائرة للطبق الرئيسي باستخدام تقنية جرعة (Labeyte Inc. Sunnyvale, California, USA) ECHP لتوليد مدى الجرعة الذي تطلّب في الاختبار. تم استخدام مدى جرعة أكبر عموماً كما يلي: ٠٠١ ميكرو لترء 3٠0 ميكرو لتر ٠١ ميكرو لترء ؟ ميكرو لترء ١ ميكرو لتر؛ ١,3 ميكرو ١1 Of ميكرو لترء ١.07 ميكرو لتر؛ ye) © ميكرو لترء 0.007 ميكرو لترء 00٠ ميكرو لترء ١.000٠ ميكرو لتر. تمت تعبئة كل عين 466 باستخدام (DMSO) ليبلغ الحجم الإجمالي ١8١ نانو لترء مثل ذلك عندما يتم إضافة خليط الإنزيم والركيزة إلى تركيز DMSO الذي كان ١ #. تمت إضافة DMSO لزيادة عيون المقارنة بأقصى درجة عند ١7١ نانو لتر ومعالجتها بأقل درجة باستخدام ١7١ نانو لتر من امركب بتركيز يثبط نشاط الإنزيم ٠٠١ 7. ٠ - بعد إضافة المركّب أو عينة المقارنة إلى طبق التجربة؛ أضيف خليط من 6 ميكرو لتر ببتيد يحتوي على ركيزة ؟ ميكرو مولار (-FAM-GRPRTSSFAEG-CONH2; CRB) و٠5 ميكرو مولار من ٠9 فا pH رقم هيدروجيني (Hepes ملي مولار ٠٠١( Kinase في قاعدة منظمة من ATP (Brij-35 7 و1 ميكرو لتر من خليط إنزيم يحتوي على A نانو مولار من إنزيم AKTI/PKBa نشط (14-276 Ay «(Upstate Biotechnology, Cat No. ملي مولار من DTT و١٠ ملي مولار VO من 148012 في قاعدة منظمة من kinase تم تصنيع كل المحاليل المنظمة باستخدام ele 18149 تم غلق الأطباق وتحضينها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ دقيقة. تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة ٠١ ميكرو لتر من محلول إيقاف منظم ٠٠١( ملي مولار Hepes رقم هيدروجيني PH (DMSO 7 © (EDTA كاشف غطاء 7# 46 ملي مولار ٠١.١ (Brij-35 محلول 7 ١.١5 V,0 لكل عين (يمكن تجميد أطباق 11-3 بعد الإيقاف ثم استكمالها فيما بعد). ثم تم تحليل الأطباق Caliper LabChip LC3000 Drug re System (Caliper Life Sciences, 1 باستخدام Ye.
PSI V,A— باستذ لم ظروف الفصل التالية؛ Wellfield, Preston Brook, Runcorn, WA7 3A7) عي
١995 - - - .9.7 فولتية بعدية؛ - ١700 فولتية نهائية؛ زمن سحب عينة 7,. ثانية؛ زمن إرسال العينة المسحوبة 7٠ ثانية والتأخير النهائية ١8١ ثانية. تم تنفيذ تكامل قمم المنتج والركيزة باستخدام برنامج Caliper LabChip ومنحنيات 1050 التي تم احتسابها باستخدام برنامج Origin™ ٠ (OriginLab Corporation, Northampton, MA, USA) تم اختبار أمثلة ١ لاختراع في المعمل © بتجربة إنزيم 1671 وتم عرض القيم الأساسية ل 1050 التي تم الحصول عليها في الجدول ب. الجدول ب . » 0 (ميكرو مولار) 0 (ميكرو مولار) من ل I اها اج ل I ض دي
ض — ١١ ب عدي
— ١١ - دما
— YY - lL اماد |e دي
- ١١ - سس eT
دا
7.60 * - تم اختبارها ye واحدة فقط تحليل Herg مزرعة Cell culture WA © ثم زرع WDA تعبير hERG لمبيض Ohi من نوع هميستر الصينية Chinese hamster ovary K1 (CHO) الموصوفة بواسطة (2005 (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, بنصف تدفق عند ب م في بيئة مشابهة للإنسان )0 / 02) في وسط بشري (gina F-12 على L-glutamine ¢ ٠ / مصل Jae جيني (FCS) 1+ مجم / مل هيجروميسين Sigma-Aldrich) لله). قبل الاستخدام؛ تم غسل الطبقة الأحادية باستخدام باستخدام قسامة سابقة التدفئة TV) م) "مل ٠ من (Invitrogen) © + ++ : ١ Versene بعد خروج ذلك المحلول تم تحضين الدورق عند a TV في حضانة بها ¥ مل من ٠٠0٠0 : ١ Versene لمدة ١ دقائق. ثم تم فصل الخلايا من قاع الدورق بواسطة النقر البسيط و١٠ مل من Dulbecco's به ملح فوسفاتي منظم يحتوي على calcium )4,+ ملي مولار) و magnesium )0,+ ملي مولار) ثم إضافة (PBS; Invitrogen) إلى الدورق وإخراجه ١د
Yio — — داخل Vo مل أنبوب فصل مركزي قبل الفصل المركزي )04 مجم لمدة © دقائق). تم عزل المادة الطافية الناتجة وإعادة تعليق القطعة في ؟ مل من PBS تمت إزالة 8,6 مل من قاطع الخلية المعلقة وتحديد عدد الخلايا المتاحة lo) أساس استثناء تريبان الأزرق) في قارئ تلقائي ) Cedex; (Innovatis وبالتالي يمكن تعديل حجم sale) تعليق الخلية باستخدام PBS لإعطاء تركيز الخلية النهائي المطلوب. يكون ذلك تركيز الخلية عند تلك النقطة في التجربة المقتبس عند الإشارة إلى ذلك المعامل. تم إبقاء LDA 0110-601.5؛ التي تم استخدامها لتعديل فولتية التحويل في ddonWorks™ HT وتجهيزها للاستخدام بنفس الطريقة. الفيزيولوجيا الكهربية Electrophysiology تم وصف مبادئ وعملية ذلك الجهاز بواسطة )2003 -(Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, ٠ باختصار؛ تعتمد التقنية على طبقة ذي YAS عين (PatchPlate™) يتم فيه تسجيل كل عين عن طريق استخدام امتصاص للمكان ومسك الخلية في فتحة صغيرة وفصلها لقسمين لعزل الغرف السائلة. بمجرد أن يتم التغطية؛ يتم تغيير المحلول في الجانب السفلي من PatchPlate™ إلى أخر يحتوي على أمفوتيرسين ب. ذلك يجعل أطراف قطعة الخلية تنفذ لتغطية الفتحة في كل عين وء إن كان مؤثراًء يسمح بتسجيل تثقيب؛ تشبيك كل قطعة الخلايا. Ve تتم استخدام B-test lonWorks™ HT من Essen Instrument لا يوجد قدرة لتدفئة المحاليل في تلك الأجهزة وبالتالي يتم التعامل عند درجة حرارة الغرفة (حوالي 7١ م)؛ كما يلي. تم تحميل مستودع في موضع "محلول تنظيم' مع ؛ مل من PBS وفي موضع الخلايا مع معلق خلية CHO- 0 الموصوف أعلاه. يحتوي طبق ذو 97 عين (V-bottom, Greiner Bio-one) على المركبات التي يتم اختبارها (اختبار التركيز النهائي عند ال * مزارع السابقة ) موضوع في موضع Yo "طبق "١ وتثبيت PatchPlate™ داخل محطة 0810:0181677. تم عرض كل طبق مركب في VY دي
١٠١1 - ل
عمود لتمكين عشرة؛ إنشاء منحنيات 8- نقاط تركيز مؤثرة؛ تم سحب العمودين المتبقيين على الطبق بناقلة (تركيز نهائي (DMSO 7 ٠,77 لإثبات أساسيات التجربة؛ وتمنع الطبقة الأعلى تركيز cisapride (تركيز نهائي ٠١ ميكرو مولار) لإثبات مستوى تثبيط ٠٠١ 7. ثم تمت Ala) السوائل الرئيسية (F-Head) من JTonWorks™ HT 0,¥ ميكرو لتر من 035 لكل عين من
PatchPlate™ © وتغطية جانبه السفلي بمحلول "داخلي" الذي كان عنده التركيب التالي (في ملي مؤلار (: KCl) ++ K-Gluconate +¢¢ 2ع آرت all) © HEPES; ١ EGTA
Sigma-Aldrich رقم هيدروجيني V,Y0 pH - 7,70 باستخدام ٠١ مولار من (KOH بعد الطلاء الأولي ونزع الفقاعات؛ تم تحريك الرأس الإلكتروني (الرأس (E حول PatchPlate™ لتكوين
كامل الاختبار (بمعنى Gabi AT نبضات فولتية لتحديد ما إذا كانت فتحة كل عين مفتوحة). تم
٠ فصل 7-680 0,¥ ميكرو لتر من معلق الخلية الموصوف أعلاه داخل كل عين من PatchPlate™ واعطا ¢ ٠٠١ ثانية للخلايا لتصل وتستقر في فتحة كل عين. بعد cell) تحركت E-
head حول ال PatchPlate™ لتحديد مقاومة الغطاء التي يتم الحصول عليها في كل فتحة؛ بعد
ذلك؛ تم تغيير المحلول في الطبقة السفلى من PatchPlate™ إلى محلول "aly الذي يكون له التركيب التالي Lally) مولار): HEPES 5 ١ 148012 ١ EGTA 0٠48 KCl (رقم هيدروجيني
Vo 1زم 15,لا - VF باستخدام ٠١ مولار من (KOH بالإضافة إلى ٠٠١ نانو جم / مل من أمفوتيرسين ب .(Sigma-Aldrich) بعد السماح ب 9 دقائق لكل ثقب في القطعة ليظهر؛ تحركت ال
الرأس BE حول PatchPlate™ ذي $A عين أثناء الحصول على مركب hERG سبق قياسه بقياسات
التيار تلك. ثم تمت إضافة 1-6680 3,5 ميكرو لتر من محلول من كل عين من طبق المركب إلى
؛ عيون على PatchPlate™ (كان تركيز DMSO النهائي XY في كل عين). تم الوصول إلى
Ys ذلك عن طريق التحرك من العين الأكثر تخفيفاً إلى الأكثر تركيزاً من طبق المركب لتقليل تأثير أي مركب منتقل. بعد حوالي 7,0 دقيقة من التحضين؛ تم تحريك الرأس 8 حول كل ال YAEL عين ل ديا
١ — 7 للحصول على قياسات تيار hERG ما بعد تناول المركب. في تلك الطريقة؛ يمكن إنتاج أقواس تأثير تركيز غير متراكمة حيث؛ يتم تقديم معايير قبول تم الوصول إليها في نسب مثوية مرضية من العيون (أنظر فيما يلي)؛ يكون تأثير كل تركيز لمركب الاختراع على أساس التسجيل فيما بين ١ و4 AOA © تمت استثارة المركب السابق والتالي من تيار hERG عن طريق Aan فولتية واحدة تشتمل على مدة ٠١ ثانية من الاحتفاظ عند - Ve ميكرو فولت؛ خطوة ١٠١ ثانية إلى - Te ميكرو فولت (للحصول على توقع التسريب)؛ خطوة ٠٠١ ثانية للخلف إلى - Vr ميكرو فولت؛ خطوة ١ ثانية إلى + £0 ميكرو فولت؛ خطوة ١ ثانية إلى - Ve ميكرو فولت وأخيراً خطوة ٠٠١٠ ثائية إلى Veo ميكرو فولت. فيما بين النبضات الفولتية للمركب السابق والتالي لا يوجد تشابك بين الأطراف ٠ المتاحة. تم استخلاص التيارات بالارتشاح oly على توقع استثارة التيار أثناء ٠١+ خطوة ميكرو فولت في بداية نظام نبض الفولتية. تم تعديل إزاحات أيّ فولتية في برنامج TonWorks™ HT في إحدى الطريقين. عند تقرير فعالية المركب ؛ يتم تسليط منحدر فولطية مزيلة للاستقطاب على خلايا CHO Kv 5 وملاحظة الفولتية فيما إذا كان هناك نقطة تصريف في الأثر الحالي (وبمعنى آخر: النقطة التي عندها Jang) تحول التنشيط مع بروتوكول الانحدار). تم مسبقاً تحديد الفولتبة التي Ne حدثت لاستخدامها بنفس تأثير الفولطية في الفزيوكهربائية التقليدية وثبت Lal تبلغ Vom ميكرو فولت (لم يتم عرض البيانات)؛ هكذا يمكن أن تدخل إمكانية التعديل ضمن برنامج TonWorks™ HT باستخدام هذه القيمة كنقطة مرجعية. عند تحديد الخاصية الأساسية للفيزيوكهربائية من hERG يتم إجراء أي تعديل بتحديد تيار hERG في برنامج JonWorks™ HT ومقارنته بذلك الموجود في الفيزيوكهربائية التقليدية (-7/ ميكروفولت) وبعد ذلك يتم إجراء التعديل الضروري في برنامج ٠ | 100170071117. تم اختبار إشارة التيار في 7,59 كيلو هرتز. YAO)
A — أ _ ثم قياس مقدار تيار hERG قبل وبعد إجراء الفحص آليا من آثار J لارتشاح المتتبعة بواسطة برنامج TonWorks™ HT بأخذ متوسط 5٠ ملي ثانية من التيار أثناء ay الاحتجاز الأولية في Vim ميكرو فولت (تيار القيمة الأساسية) ويطرح ذلك من قمّة نهاية التيار. فيما يلي معايير قبول التيارات في كل عين: مقاومة إحكام ما قبل الفحص> Lage ٠١ أوم؛ سعة تيار hERG الطرفي ما © قبل الفحص > lage ١٠٠١ أوم؛ مقاومة إحكام ما بعد الفحص> ٠١ ميجا أوم. تم تقييم درجة تثبيط تيار hERG بتقسيم التيار hERG ما بعد الفحص على تيار 1286 الخاص قبل فحص كل عين. المراجع Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., & Jacobson, I. (2005) منع خصائص 115126 hKVLQT1/hminK +5 بعد إعطاء مركب جديد alias الاضطراب AZD7009. J .Cardiovasc Electrophysiol. 16, 329-341 ٠ :Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D.
J., & Worley, J. (2003). Tonworks HT خطة جديدة لمقياس الفسيولوجيا الكهربائية عالية الإنتاج. 50-64 ,8 -JBiomol Screen., نتائج تحليل hERG تم اختبار متال رقم : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Vo ,9 d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide طبقاً للإجراءات الموصوفة أعلاه ووجد أن قيمة 1050 hERG تساوي 776,8 ميكرو مولار. التجارب داخل الجسم عي
٠١! _ - تحليل الديناميكا الدوائية لركيزة PKB بروتينات 06817238 5 RAS40 تم حقن (ATCC number HTB-14T) US7-MG LDA ٠١١ X Y,0 + +0 1 متريجيل sc. (تحت الجلد) في جانب فئران عارية. عندما تصل الأورام إلى حجم حوالي 0,+ سم؟ يتم إعطاء جرعة حادة من Yo أو Yeo مجم / كجم من المركب 0 E9 (إعطا ءِِ فمي) . ثم تحسين الحيوانات © عند نقطةزمنية محددة وترشيح الأورام خارجاً وتجميدها في النتروجين السائل
تم تحضير ورم نتائج التحلل خارج الجسم في ٠١ 7 تريتون X - 100 محلول Lysis Tris منظم يحتوي على إنزيم بروتيني واستخدام مثبطات فوسفاتية بطرق "24 MP Biomedicals ( "FastPrep (matrix #6910-500 .5 توقع تجمعات البروتين ضد استخدام منحنى BSA القياسي باستخدام أداة تثقيب BCA (177705#). تم قياس pGSK3B ببقعة Western و40 pPRAS بتطبيق المرحلة
-(Biosource KHO0421) ELISA4lall ٠ : تم حل كميات مكافئة من البروتين بواسطة ¢ -717 تدرج «Western بالنسبة لبقعة حوّل إلى «(Invitrogen NP 0323) سابق التجميع Bis-Tris polyacrylamide pre-cast gels وفقست بمضاد (Invitrogen LC 2001) إضافي © Extra nitrocellulose membranes أغشية : المصل الأساسي
ser9, Cell Signaling Technology #9336; total GSK3P, BD Transduction Labs ) Yo ]0513م 2+ وبعد ذلك مع Wl هورسيراديش بيروكسيدات تم تصريفها مع مضاد IgG الأرنب Cell) (Signaling Technology #7074 أو مضاد IgG الفأر ) #7076 (Cell Signalling Technology . تم اكتشاف بروتين متفاعل Lelie بواسطة اللمعان الكيميائي المحسّن Pierce V&+V1#) (Supersignal Dura والفروع حدّدت مع .(ChemiGenius IT (Syngene تم عرض القييم المخططة
دما
7٠١ - للنسبة المئوية للمنع 00516308 المقارنة مع نواقل التحكم؛ باتباع تطبيع ل ]05123«(كلي. بالنسبة ل ELISA (تجربة ربط إنزيم ممتز مناعياً)؛ تمت إضافة كميات مكافئة من البروتين إلى طبق ذي 47 عين تم تغطيته مسبقاً مع "BUEN جسم مضاد 40 PPRAS معيّن أحادي السلالة. تمت إضافة جسم مضاد معين (Thr 246) Jai يليه تعبير جسم مضاد 118 ل IgG الأرنب. © ثم تحديد التجربة باستخدام مثبت (TMB (tetramethylbenzidine عند 49٠ نانو متر من طبق القراءة. تكون كثافة اللون نسبة إلى تركيز pPPRASA0 لب )246 ع:ا1). تم عرض النتائج في شكل رقم .١ دراسة حول MCF-7 المضاد للأورام باستخدام (5)-4 - phenyl chloro —¢)=Y)=N— amine ) -7- هيدروكسي -١- (propyl (117- بيرولو [7؛ 1-7] بيريميدين -؛ - يل) ببريدين-؛ - (AE) carboxamide ٠ تم الحصول على فئران ناقصة المناعة بصورة حادة ومشتركة (SCID) من Charles River Laboratories تم تسكين الفثران والإبقاء على شروط خالية من السبب المرضي المعيّنة. للزرع داخل الجسم؛ تم حصد الخلايا من قارورة 1225 زرع نسيج ب ؟ - 0 دقائق مع ؟ X تريبسين (Invitrogen) في محلول EDTA يليها التعليق في الوسط القاعدي وثلاثة محاليل غسيل في ملح ٠ فوسفاتي منظم (Invitrogen) استخدمت معلقات أحادية الخلايا تبلغ نسبة إعاشتها أكبر من ٠ أ كما هي محدّدة مسبقاً واستبعاد تريبان الأزرق؛ المستخدم للحقن. تم حقن خلايا أورام الثدي MCF-7 (عدد 106 ATCC 1113-22 ™) (5 x خلية + Matrigel 75 ٠ ™( تحت الجلد في الجناح اليسار للحيوان بحجم ١,١ مليلتر. قبل زرع خلايا MCF-7 تم تخدير SCID oh وزرعت مع ١,5 مجم YY كرية إستروجين لفترة نهارية. عندما يصل متوسط ana الورم إلى حوالي SF ٠١ ستتيمتر F يتم تقسيم الفئران عشوائياً إلى مجموعات مقارنة ومجموعات معالجة. استلمت مجموعة YAO)
71١١ - - المعالجة 7٠١ مجم / كجم من 29 مذوّب في ناقل يشمل ٠١ 7 (حجم / حجم) (DMSO 25 / (وزن / حجم ) Kleptose ™ في الماء؛ بالتزقيم عبر الفم. استلمت مجموعة المقارنة العربة بمفردهاء بالتزقيم عبر الفم Ba يومياً. تم تسجيل أحجام الأورام (مقاسة بالفرجار) على فترات زمنية طوال مدة الدراسة. تم ذبح الفئران باستخدام ثاني أكسيد الكربون. تم حساب حجم الورم بحيث يكون © الطول هو أكبر قطر في الورم ويكون العرض هو القطر المتعامد المناظر باستخدام الصيغة: (الطول * العرض) Vx (الطول X العرض) (VF) X تم تقييم تثبيط النمو منذ بداية المعالجة بمقارنة الاختلافات في حجم الورم بين مجموعات المقارنة والمعالجة. نظراً لأن التباين في بيانات متوسط حجم الورم يؤدي إلى زيادة متناسبة مع الحجم (وبالتالي غير متكافئة أيضاً بين المجموعات)؛ وتم تحويل البيانات لوغارتمياً لإلغاء أي اعتماد على الحجم قبل التقييم الإحصائي. ٠ .تتم تقييم الدلالة الإحصائية باستخدام اختبار العينتين ' الذي يحتوي على ذيل واحد. تم عرض النتائج في الشكل 7. توقع الجرعة البشرية اقتضى توقع الجرعة البشرية المستخدمة للدراسات الإكلينيكية تقدير متغيرات الحركيات الدوائية لدى الإنسان (PK) والتي تعتبر Ala في تحديد إلغاء 11/2 وسمات شكل وحجم التركيز في البلازما ٠5 على مدار الوقت بجرعة معينة. تتضمن هذه المتغيرات المقدرة التخلص»؛ وحجم توزيع الحالة الثابتة «(Vss) وثابت معدل الامتصاص (Ka) والإتاحة البيولوجية (F) وتكرار تناول الجرعات. كما اقتضى توقع الجرعات البشرية توافر دليل فارماكولوجي لمدى ارتباط التعرض بالفاعلية -(McGinnity, Collington, Austin & Riley, Current Drug Metabolism 2007 8 463479) Lad يتعلق ب 89 تم تقدير التخلص البشري من بيانات التخلص الداخلية (Clint) في الخلايا 7٠ الكبدية البشرية المصححة في التخلص داخل الجسم الحي بدمج النموذج المقلب جيداً : YAO)
١7١١ - - -(Riley, McGinnity & Austin, Drug Metabolism & Disposition 2005 33(9) 1304-1311) لوحظت اختلافات طفيفة في ارتباط بروتين البلازما للمركب بانلسبة للجرذان؛ والكلاب والإنسان؛ lll تم تصحيح قيم Vss في الجرذان والإنسان عن طريق العامل Fu الإنسان/ن1 (الجرذان/الكلاب) (حيث Fu = جزء غير مرتبط في البلازما). بلغ 755 البشري 7,7 لتر/كجم © باستخدام هذا المتحى. تم أخذ الجزء الممتص (Fabs) في الإنسان باعتباره المتوسط بالنسبة للجرذان والإنسان. تم بعد ذلك ضبط متغير Fabs هذا على الإتاحة البيولوجية (F) بتصحيحه للاستخلاص الكبدي. تم ضبط معدل الامتصاص (Ka) لضمان أن Tmax قد بلغ dela واحدة بالنسبة ل <E9 وهي قيمة محافظة نسبياً تبين أن القيمة الملاحظة قبل الإجراء داخل المعمل يجب أن تؤدي على نحو متساو إلى قيمة Cmax محافظة لاستخدامها في حساب الهوامش الخاصة ٠ بالدراسات حول الأمان. يفترض أن الجرعات الإكلينيكية يتم تكرارها مرتين يومياً (BID) بعد تحديد شكل وحجم تركيز البلازما البشري مقابل المنحنى الزمني؛ تتمثل الخطوة الأخيرة في ضبط الجرعة للحصول على تركيزات البلازما التي يحتمل أن تحقق الفاعلية المطلوبة. في دراسات PD التي أجريت على الفئران؛ لوحظ تثبيط pGSK (نقطة نهائية بديلة للنشاط المضاد للأورام) عندما تجاوزت تركيزات البلازما الحرة ضعف 1050 لكل مركب وفقاً لقياس تجربة الخلايا لتثبيط Vo نشاط AKT المصحح للارتباط نظراً للمصل البقري الجنيني الموجود في التجربة. بالتالي؛ مفترض نموذج PK البشري أن من الضروري أن يتجاوز التعريض الحر ل 1050 7103 BO لضمان الفاعلية الإكلينيكية. بعد وضع كافة هذه البيانات clas يتوقع أن : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4- yl)piperidine-4-carboxamide (E9), Y. YAO)
7١٠١ - يتطلب deja بشرية تبلغ حوالي ١ مجم/كجم BID لتحقيق الفاعلية Cua بلغ عمر النصف حوالي 1 ساعات. دي
Claims (1)
- ١١ - - عناصر الحماية -١ ١ المركب : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)-1-(7H-pyrrolo[2,3- Y d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide v 1 S00 NH ¢ N حت = N Non 0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. —Y ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لعاصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول صيدلانياً (Ala ¥ سوياً مع مادة مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانياً . ١ *- مركب وفقاً لعنصر الحماية ٠؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ للاستخدام كدواء. ١ ؛- مركب وفقاً لعنصر الحماية ١؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ من أجل الاستخدام في Y علاج السرطان treatment of cancer ١ 0— مركب وفقاً لعنصر الحماية ٠١ أو ملح مقبول صيدلانياً cia من أجل الاستخدام في Y علاج سرطان الثدي treatment of breast cancer دي— م \ Y — ١ 1— مركب وفقاً لما هو مذكور في عنصر الحماية ١ أو ملح منه مقبول صيدلانياً Y للإستخدام في تحضير دواء لعلاج السرطان treatment of cancer ١ "- مركب وفقاً لما هو مذكور في عنصر الحماية ١ أو ملح منه مقبول صيدلانياً Y للإستخدام في تحضير دواء لعلاج سرطان الثدي treatment of breast cancer —A \ المركب: (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropy!)-1-(7H-pyrrolo-[2,3- Y d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide ¥ 1 وفقاً لعنصر الحماية .١ ١ 4- عملية لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ vo تشتمل على Jeli (00 7 حمض له الصيغة (II) مع (S)-3-amino-3-(4-chlorophenyl)propan-1-ol ا م0 NH HO ‘ N (1 Cr 7 N م 8“ Jia p! Cus مجموعة حماية مناسبة؛ وبعد «lla )13 لزم J لأمر : 0 (i) < إزالة مجموعات الحماية ¢protecting groups و/أو (i) y تكوين ملح مقبول صيدلانياً منه. YAo) tert- العملية وفقاً لعنصر الحماية 9؛ حيث !2 تمثل مجموعة حماية -٠ ١ -butoxycarbonyl Y المركب: -١١ ١ (S)-tert-butyl 4-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropylcarbamoyl)-1-(7H- y pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidin-4-ylcarbamate: v 8 IP هذه م ¢ أله Pa ~ 0N.ا = NOR المركب: YY ١ 4-(tert-butoxycarbonylamino)-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4- y carboxylic acid: v 0 ¢ N 00 > NTR (dia Ly عملية لتحضير مركب وفقاً لعنصر الحماية 3 أو ملح مقبول صيد -\Y ١ : تشتمل العملية على Y (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide v دما7١٠ - - L, . N™ - NW) ص2 N H “ © مع حلقة غير متجانسة ثنائية الحلقة bicyclic heterocycle لها الصيغة :(V) L; Cua 1 تمثل مجموعة تاركة leaving group مناسبة؛ وبعد ذلك؛ عند الضرورة؛ تكوين ل ملح مقبول صيدلانياً منه. —V € ١ عملية وفقاً لعنصر الحماية »١ أو حيث Ly عبارة عن .chlorine -١ ١ المركب : (S)-4-amino-N-(1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl)piperidine-4-carboxamide: v OH N NH, ; H Cl N H YAO)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97919207P | 2007-10-11 | 2007-10-11 | |
US4786208P | 2008-04-25 | 2008-04-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA08290625B1 true SA08290625B1 (ar) | 2012-02-12 |
Family
ID=40251789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA8290625A SA08290625B1 (ar) | 2007-10-11 | 2008-10-11 | مركبات حلقية غير متجانسة جديدة لتثبيط إنزيم كيناز البروتيني b |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8101623B2 (ar) |
EP (1) | EP2201012B1 (ar) |
JP (2) | JP4705695B2 (ar) |
KR (1) | KR101494734B1 (ar) |
CN (1) | CN101861321B (ar) |
AR (1) | AR068846A1 (ar) |
AU (1) | AU2008309383B2 (ar) |
BR (1) | BRPI0818533B8 (ar) |
CA (1) | CA2701057C (ar) |
CL (1) | CL2008003023A1 (ar) |
CO (1) | CO6270328A2 (ar) |
CR (1) | CR11359A (ar) |
CU (1) | CU23886B1 (ar) |
CY (1) | CY1116929T1 (ar) |
DK (1) | DK2201012T3 (ar) |
DO (1) | DOP2010000103A (ar) |
EA (1) | EA018512B1 (ar) |
ES (1) | ES2522365T3 (ar) |
GT (1) | GT201000082A (ar) |
HK (1) | HK1143154A1 (ar) |
HN (1) | HN2010000653A (ar) |
HR (1) | HRP20140807T1 (ar) |
IL (1) | IL204721A (ar) |
ME (1) | ME01999B (ar) |
MX (1) | MX2010003927A (ar) |
MY (1) | MY150059A (ar) |
NI (1) | NI201000050A (ar) |
NZ (1) | NZ585261A (ar) |
PE (2) | PE20090964A1 (ar) |
PL (1) | PL2201012T3 (ar) |
PT (1) | PT2201012E (ar) |
RS (1) | RS53552B1 (ar) |
SA (1) | SA08290625B1 (ar) |
SI (1) | SI2201012T1 (ar) |
TW (1) | TWI453021B (ar) |
UY (1) | UY31384A1 (ar) |
WO (1) | WO2009047563A1 (ar) |
ZA (1) | ZA201002318B (ar) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY179032A (en) | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
US8796293B2 (en) | 2006-04-25 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
KR20090064378A (ko) | 2006-08-10 | 2009-06-18 | 온코세라피 사이언스 가부시키가이샤 | 유방암 관련 유전자 및 폴리펩티드 |
UY31384A1 (es) | 2007-10-11 | 2009-05-29 | Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b | |
WO2011002772A1 (en) * | 2009-06-29 | 2011-01-06 | Oncotherapy Science, Inc. | Imidazopyridine derivatives and pbk inhibitors containing the same |
GB201020161D0 (en) | 2010-11-26 | 2011-01-12 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
PL2651417T3 (pl) | 2010-12-16 | 2017-08-31 | Calchan Limited | Pochodne pirolopirymidyny hamujące ASK1 |
KR20140053836A (ko) | 2011-01-11 | 2014-05-08 | 글락소스미스클라인 엘엘씨 | 조합물 |
SG193505A1 (en) * | 2011-04-01 | 2013-10-30 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
AU2013205648B2 (en) * | 2011-11-30 | 2015-02-05 | Astrazeneca Ab | Combination treatment |
WO2013079964A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Astrazeneca Ab | Combination treatment of cancer |
AU2013204533B2 (en) | 2012-04-17 | 2017-02-02 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
BR112015017331B1 (pt) | 2013-01-23 | 2022-01-11 | Astrazeneca Ab | Compostos de formula i, forma cristalina, uso dos compostos, combinação e composição |
EP2815749A1 (en) | 2013-06-20 | 2014-12-24 | IP Gesellschaft für Management mbH | Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern |
KR20160099081A (ko) | 2013-07-26 | 2016-08-19 | 업데이트 파마 인코포레이트 | 비산트렌의 치료 효과 개선용 조합 방법 |
JP6295578B2 (ja) * | 2013-09-30 | 2018-03-20 | 凸版印刷株式会社 | 反応容器、核酸解析装置、および核酸解析方法 |
AU2014330779A1 (en) * | 2013-10-01 | 2016-04-07 | Novartis Ag | Combination |
TWI664164B (zh) | 2014-02-13 | 2019-07-01 | 美商英塞特控股公司 | 作為lsd1抑制劑之環丙胺 |
EP3105219B9 (en) | 2014-02-13 | 2018-10-03 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
WO2015123437A1 (en) | 2014-02-13 | 2015-08-20 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
SG10201806849WA (en) | 2014-02-13 | 2018-09-27 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
CN106661033B (zh) * | 2014-05-28 | 2018-11-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于制备azd5363的方法和在其中使用的新颖中间体 |
WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
US9695180B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-07-04 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as LSD1 inhibitors |
TWI687419B (zh) | 2014-07-10 | 2020-03-11 | 美商英塞特公司 | 作為lsd1抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪 |
US9758523B2 (en) | 2014-07-10 | 2017-09-12 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as LSD1 inhibitors |
JP6995623B2 (ja) | 2015-04-03 | 2022-01-14 | インサイト・コーポレイション | Lsd1阻害剤としてのヘテロ環式化合物 |
TWI765860B (zh) * | 2015-08-12 | 2022-06-01 | 美商英塞特公司 | Lsd1抑制劑之鹽 |
TW201726140A (zh) | 2015-09-17 | 2017-08-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 治療癌症之新型生物標記及方法 |
MX2018012901A (es) | 2016-04-22 | 2019-06-06 | Incyte Corp | Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1). |
US10968200B2 (en) | 2018-08-31 | 2021-04-06 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
EP4054582A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Astrazeneca AB | Therapeutic combinations of acalabrutinib and capivasertib to treat b-cell malignancies |
WO2022147519A1 (en) * | 2021-01-04 | 2022-07-07 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms of capivasertib and process for preparation thereof |
WO2023187037A1 (en) | 2022-03-31 | 2023-10-05 | Astrazeneca Ab | Epidermal growth factor receptor (egfr) tyrosine kinase inhibitors in combination with an akt inhibitor for the treatment of cancer |
CN114601836B (zh) * | 2022-04-12 | 2022-12-06 | 四川大学华西医院 | 一种akt抑制剂在制备治疗乳腺癌的药物中的应用 |
WO2024083716A1 (en) | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Astrazeneca Ab | Combinations of a serd for the treatment of cancer |
WO2024100236A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Astrazeneca Ab | Combination therapies for the treatment of cancer |
WO2024104561A1 (en) | 2022-11-15 | 2024-05-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic combinations of capivasertib and venetoclax |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE637271A (ar) | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
BR9707495A (pt) | 1996-02-13 | 1999-07-27 | Zeneca Ltd | Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
CA2249601A1 (en) | 1996-04-03 | 1997-10-23 | Thorsten E. Fisher | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US20020192228A1 (en) | 1997-02-12 | 2002-12-19 | Samir M. Hanash | Protein markers for lung cancer and use thereof |
US6432947B1 (en) | 1997-02-19 | 2002-08-13 | Berlex Laboratories, Inc. | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
JP3711238B2 (ja) | 1997-08-05 | 2005-11-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経ペプチドY受容体アンタゴニストとしての4−アミノピロ−ル(3,2−d)ピリミジン |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
PL345906A1 (en) | 1998-06-04 | 2002-01-14 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
US6262066B1 (en) | 1998-07-27 | 2001-07-17 | Schering Corporation | High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1 |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
PL199802B1 (pl) | 1999-02-10 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania |
WO2000075145A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
EP1676845B1 (en) | 1999-11-05 | 2008-06-11 | AstraZeneca AB | New quinazoline derivatives |
US7160890B2 (en) | 1999-12-02 | 2007-01-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
ES2290117T3 (es) | 2000-02-15 | 2008-02-16 | Sugen, Inc. | Inhibidores de proteina quinasa 2-indolina sustituida con pirrol. |
IL152682A0 (en) | 2000-05-31 | 2003-06-24 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
CN100351253C (zh) | 2000-06-26 | 2007-11-28 | 辉瑞产品公司 | 作为免疫抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 |
US20050277627A1 (en) | 2000-07-07 | 2005-12-15 | Arnould Jean C | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
KR20030022264A (ko) | 2000-07-07 | 2003-03-15 | 앤지오젠 파마슈티칼스 리미티드 | 신생 혈관 형성 억제제인 콜치놀 유도체 |
ES2251512T3 (es) | 2000-08-31 | 2006-05-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1. |
US6673802B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-06 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof |
HUP0400692A3 (en) | 2000-12-01 | 2007-09-28 | Osi Pharmaceuticals | Substituted 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
US6680324B2 (en) | 2000-12-01 | 2004-01-20 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof |
EP1390353A1 (en) * | 2001-04-27 | 2004-02-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazole-derived kinase inhibitors and uses thereof |
NZ533958A (en) | 2002-01-07 | 2007-09-28 | Eisai Co Ltd | Deazapurines and uses thereof |
TW200403058A (en) | 2002-04-19 | 2004-03-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclo inhibitors of potassium channel function |
US8765783B2 (en) | 2002-06-26 | 2014-07-01 | Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of disease due to vascular constriction or vasodilation |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
US20030139427A1 (en) | 2002-08-23 | 2003-07-24 | Osi Pharmaceuticals Inc. | Bicyclic pyrimidinyl derivatives and methods of use thereof |
EP1551410A2 (en) | 2002-09-06 | 2005-07-13 | Smithkline Beecham Corporation | Novel compounds |
JP4796301B2 (ja) | 2002-11-08 | 2011-10-19 | プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ | テクネチウム−99m及びレニウムで標識した小型作用剤及び組織、臓器及び腫瘍の画像化方法 |
CA2507763A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Eisai Co., Ltd. | Fused 1,3-dihydro-imidazole ring compounds |
EP1444982A1 (de) | 2003-02-06 | 2004-08-11 | Merckle Gmbh | Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren |
MXPA05009722A (es) | 2003-03-10 | 2006-03-09 | Schering Corp | Inhibidores heterociclicos de cinasa: metodos de uso y sintesis. |
JP2006517918A (ja) | 2003-04-21 | 2006-08-03 | ウスタブ オルガニケ ケミエ ア ビオケミエ ア カデミエ ベド チェスケ レプブリキ | (プリン−6−イル)アミノ酸およびその製造方法 |
FR2856685B1 (fr) | 2003-06-25 | 2005-09-23 | Merck Sante Sas | Derives de thiazolylpiperidine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2536954C (en) | 2003-08-29 | 2012-11-27 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
TW200526626A (en) | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
CN102786482A (zh) | 2003-11-21 | 2012-11-21 | 阿雷生物药品公司 | Akt蛋白激酶抑制剂 |
US7511159B2 (en) | 2003-12-25 | 2009-03-31 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidine ring compounds and drugs comprising the same |
AU2005228899A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents |
US8076338B2 (en) * | 2004-04-23 | 2011-12-13 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
MY179032A (en) * | 2004-10-25 | 2020-10-26 | Cancer Research Tech Ltd | Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors |
WO2006071819A1 (en) * | 2004-12-28 | 2006-07-06 | Exelixis, Inc. | [1h-pyrazolo[3, 4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-theoronine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases |
FR2880540B1 (fr) | 2005-01-13 | 2008-07-11 | Aventis Pharma Sa | Utilisation de derives de la purine comme inhibiteurs de la proteine hsp90 |
FR2880626B1 (fr) | 2005-01-13 | 2008-04-18 | Aventis Pharma Sa | Derives de la purine, compositions les contenant et utilisation |
US7423043B2 (en) | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 4-Piperidin-1-yl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
US20060281768A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Gaul Michael D | Thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators |
KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
WO2007084667A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Osi Pharmaceutical, Inc. | Fused heterobicyclic kinase inhibitors |
WO2007125315A2 (en) | 2006-04-25 | 2007-11-08 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
US20090124610A1 (en) | 2006-04-25 | 2009-05-14 | Gordon Saxty | Pharmaceutical compounds |
US8796293B2 (en) | 2006-04-25 | 2014-08-05 | Astex Therapeutics Limited | Purine and deazapurine derivatives as pharmaceutical compounds |
JP2009534456A (ja) * | 2006-04-25 | 2009-09-24 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 医薬化合物 |
US20090082370A1 (en) | 2006-04-25 | 2009-03-26 | Neil Thomas Thompson | Pharmaceutical Combinations of PK Inhibitors and Other Active Agents |
AR064415A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de pirrolo-piperidinas y purinas,composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en trastornos y/o enfermedades mediadas por pka y pkb. |
AR064416A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Derivados de purina, piridina y pirimidina condensadas con heterociclos, moduladores de pka y/o pkb, composiciones farmaceuticas que los contienen, y usos para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. |
CA2673472A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | 5-cyan0-4- (pyrrolo) [2, 3b] pyridine-3-yl) -pyrimidine derivatives useful as protein kinase inhibitors |
UY31384A1 (es) | 2007-10-11 | 2009-05-29 | Novedosos compuestos heterociclicos para la inhibicion de la proteina quinasa b |
-
2008
- 2008-10-09 UY UY31384A patent/UY31384A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-09 EA EA201000552A patent/EA018512B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-10-09 PT PT88067418T patent/PT2201012E/pt unknown
- 2008-10-09 RS RS20140457A patent/RS53552B1/en unknown
- 2008-10-09 DK DK08806741.8T patent/DK2201012T3/da active
- 2008-10-09 CN CN200880116651XA patent/CN101861321B/zh active Active
- 2008-10-09 EP EP08806741.8A patent/EP2201012B1/en active Active
- 2008-10-09 JP JP2010528485A patent/JP4705695B2/ja active Active
- 2008-10-09 SI SI200831281T patent/SI2201012T1/sl unknown
- 2008-10-09 WO PCT/GB2008/050925 patent/WO2009047563A1/en active Application Filing
- 2008-10-09 NZ NZ585261A patent/NZ585261A/en unknown
- 2008-10-09 AU AU2008309383A patent/AU2008309383B2/en active Active
- 2008-10-09 BR BRPI0818533A patent/BRPI0818533B8/pt active IP Right Grant
- 2008-10-09 CA CA2701057A patent/CA2701057C/en active Active
- 2008-10-09 MX MX2010003927A patent/MX2010003927A/es active IP Right Grant
- 2008-10-09 PL PL08806741T patent/PL2201012T3/pl unknown
- 2008-10-09 ME MEP-2014-102A patent/ME01999B/me unknown
- 2008-10-09 MY MYPI2010001617A patent/MY150059A/en unknown
- 2008-10-09 ES ES08806741.8T patent/ES2522365T3/es active Active
- 2008-10-09 TW TW097139021A patent/TWI453021B/zh active
- 2008-10-09 KR KR1020107010107A patent/KR101494734B1/ko active IP Right Grant
- 2008-10-10 PE PE2008001748A patent/PE20090964A1/es active IP Right Grant
- 2008-10-10 AR ARP080104450A patent/AR068846A1/es active IP Right Grant
- 2008-10-10 CL CL2008003023A patent/CL2008003023A1/es unknown
- 2008-10-10 PE PE2012002041A patent/PE20130152A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-10 US US12/249,477 patent/US8101623B2/en active Active
- 2008-10-11 SA SA8290625A patent/SA08290625B1/ar unknown
-
2010
- 2010-03-25 IL IL204721A patent/IL204721A/en active IP Right Grant
- 2010-03-31 ZA ZA2010/02318A patent/ZA201002318B/en unknown
- 2010-04-09 HN HN2010000653A patent/HN2010000653A/es unknown
- 2010-04-09 NI NI201000050A patent/NI201000050A/es unknown
- 2010-04-09 CU CU20100062A patent/CU23886B1/es active IP Right Grant
- 2010-04-09 DO DO2010000103A patent/DOP2010000103A/es unknown
- 2010-04-09 GT GT201000082A patent/GT201000082A/es unknown
- 2010-04-09 CR CR11359A patent/CR11359A/es unknown
- 2010-05-06 CO CO10054272A patent/CO6270328A2/es active IP Right Grant
- 2010-10-12 HK HK10109649.4A patent/HK1143154A1/xx unknown
-
2011
- 2011-03-09 JP JP2011051117A patent/JP5330430B2/ja active Active
- 2011-12-13 US US13/324,191 patent/US20120190679A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-26 HR HRP20140807AT patent/HRP20140807T1/hr unknown
- 2014-08-28 CY CY20141100689T patent/CY1116929T1/el unknown
-
2015
- 2015-02-19 US US14/626,303 patent/US9492453B2/en active Active
-
2016
- 2016-11-15 US US15/351,481 patent/US10059714B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-06 US US16/028,979 patent/US10654855B2/en active Active
-
2020
- 2020-04-07 US US16/841,820 patent/US11236095B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-16 US US17/644,654 patent/US11760760B2/en active Active
-
2023
- 2023-08-04 US US18/365,286 patent/US20240109902A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA08290625B1 (ar) | مركبات حلقية غير متجانسة جديدة لتثبيط إنزيم كيناز البروتيني b | |
AU2019204244B2 (en) | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors | |
ES2900263T3 (es) | Modulador de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso de fabricación del modulador | |
RU2718902C2 (ru) | Производные пиразоло[1,5-а]пиразин-4-ила в качестве jak-ингибиторов | |
AU2016384921C1 (en) | Crystalline form of BTK kinase inhibitor and preparation method thereof | |
ES2968007T3 (es) | Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer | |
EA039783B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИРОЗИНАМИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Rho-КИНАЗЫ | |
CA2736304A1 (en) | Pyrazolopyrimidines and their use for the treatment of cns disorders | |
CA2782720A1 (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
AU2021269397B2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of cancer | |
WO2011018495A1 (en) | New compounds for the treatment of cns disorders | |
WO2014146492A1 (en) | N-(2-cyano heterocyclyl)pyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors | |
BR112021000101A2 (pt) | Derivados de tirosina amida como inibidores da rho-quinase, composição farmacêutica, dispositivo, combinação e uso | |
US7482455B2 (en) | Chemical compounds | |
EP1597234B1 (en) | Novel compounds | |
BR112018015501B1 (pt) | Derivados de pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ila como inibidores de jak, seu uso e composição farmacêutica que os compreende |