ES2968007T3 - Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer - Google Patents

Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer Download PDF

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Purushottam Dewang
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Raghava Reddy Kethiri
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Abstract

La presente solicitud proporciona nuevos compuestos heterocíclicos y sus sales farmacéuticamente aceptables. También se proporcionan métodos para preparar estos compuestos. Estos compuestos son útiles para inhibir ERK1/2. Al administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de los compuestos de fórmula (I), en la que X, Y, Z, J, M y R1 a R8 se definen en el presente documento, estos compuestos son eficaces en el tratamiento de afecciones. asociado con la desregulación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK. Se pueden tratar una variedad de afecciones usando estos compuestos e incluyen enfermedades que se caracterizan por una proliferación celular anormal. En una realización, la enfermedad es cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores heterocíclicos de ERK1 y ERK2 y su uso en el tratamiento de cáncer
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos útiles como inhibidores de ERK1 y ERK2. La presente invención también se refiere a composiciones que contienen dichos compuestos, y a dichas composiciones para su uso en el tratamiento de las afecciones descritas en el presente documento.
Antecedentes
ERK1 y ERK2 (denominadas de manera conjunta "ERK1/2") son proteína-serina/treonina cinasas relacionadas que participan en, entre otras, la vía de transducción de señales Ras-Raf-MEK-ERK, que a veces se denomina como la vía de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés). Se cree que esta vía desempeña un papel principal en la regulación de diversos procesos celulares fundamentales que incluyen uno o más de proliferación, supervivencia, adhesión, progresión del ciclo, migración, diferenciación, metabolismo y transcripción celular. Se ha informado de la activación de la vía MAPK en numerosos tipos de tumores que incluyen los cánceres de pulmón, colon, pancreático, renal y de ovario. En consecuencia, las sustancias que podrían reducir la activación podrían ser de interés para posibles tratamientos.
ERK1/2 parece activarse mediante MEK a través de la fosforilación tanto de un resto de treonina como de tirosina, concretamente en Tyr204/187 y Thr202/185. Una vez activadas, ERK1/2 catalizan la fosforilación de los restos de serina/treonina de más de 100 sustratos y activan proteínas tanto citosólicas como nucleares que están relacionadas con el crecimiento, la proliferación, la supervivencia, la angiogénesis y la diferenciación celular, todas las características del fenotipo del cáncer. Por lo tanto, puede ser beneficioso dirigirse a ERK para crear y usar inhibidores de ERK1/2 como una forma de inhibir el crecimiento tumoral.
Asimismo, un inhibidor de ERK puede tener utilidad en combinación con otros inhibidores de MAPK. Recientemente, los investigadores informaron que la inhibición dual de MEK y ERK por inhibidores de molécula pequeña era sinérgica y actuaba para superar la resistencia adquirida a los inhibidores de MEK. Véase Hatzivassiliouet al.,ERK Inhibition Overcomes Acquired Resistance to MEK Inhibition, Mol. Cancer Ther. 2012, 11, 1143-1154.
Se han informado inhibidores de ERK de molécula pequeña en la bibliografía, incluida la patente de Estados Unidos N.° 6.743.941, la Patente de Estados Unidos. N.° 8.546.404 y Valenzuelaet al.,Discovery of Highly Potent, Selective and Efficacious Small Molecule Inhibitors of ERK1/2, J. Med. Chem., 2015, 58(4), 1976-1991. Una pequeña cantidad de inhibidores de ERK (p. ej., BVD-523 y GDC-0994) se encuentran en desarrollo clínico temprano. No obstante, no se ha informado que ningún inhibidor de ERK avance a ensayos clínicos en etapa avanzada. Por consiguiente, existe una necesidad continua de crear inhibidores de ERK1/2 mejorados y eficaces para el tratamiento del cáncer.
El documento WO 2006/071644 A1 describe determinados compuestos de las fórmulas siguientes que supuestamente actúan como inhibidores de ERK2 y son útiles para tratar trastornos tales como cáncer:
El documento WO 2011/060295 A1 describe determinados compuestos de pirropirimidina y pirazolopirimidina de la siguiente que supuestamente actúan como inhibidores de proteína cinasa y son útiles para tratar enfermedades y trastornos proliferativos celulares, tales como cáncer:
El documento WO 02/064586 A2 describe determinados compuestos de la fórmula siguiente que supuestamente actúan como inhibidores de proteína cinasa y son útiles para tratar enfermedades tales como cáncer:
Sumario de la invención
La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
Un primer aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (II),
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde el profármaco es un carbamato de (alcoxicarboniloxi)alquilo, carbamato de (aciloxi)alquilo, carbamato de (oxodioxolenil)alquilo, amida o éster de la fórmula, en donde:
R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-1o, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6;
R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C i-6; y
R8 es H o alquilo C1-6;
como alternativa, R2, R8, y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6;
n es de 0 a 6;
R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
M es un enlace o NH;
cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N;
Z es CH o N;
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; y
R4 es
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, del primer aspecto, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la composición comprende además un agente terapéutico adicional.
Un tercer aspecto de la invención es una composición para su uso en el tratamiento de una afección tratable inhibiendo ERK1/2, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto del primer aspecto y en donde la afección está asociada con proliferación celular anómala.
En algunas realizaciones, la afección es cáncer de próstata, cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, vagina, testículos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, intestinos, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, glándula suprarrenal, piel o una leucemia o linfoma.
Un cuarto aspecto de la invención es una composición para su uso en el tratamiento de una afección tratable inhibiendo ERK1/2, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto del primer aspecto, en donde la afección es cáncer.
Breve descripción
Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia o cirugía o métodos de diagnósticoin vivoen esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (II) según se definen en el presente documento. No obstante, con el fin de proporcionar contesto para la síntesis general, en el presente documento se describe un compuesto de fórmula (I):
y una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es arilo C6-i2 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir o sustituido;
J es un grupo de enlace seleccionado entre -C(R2)(R8)(CH2)n-;
cada uno de R2 y R8 es independientemente H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-Nh2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquil C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido;
o R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el anillo cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido;
n es de 0 a 6;
R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
M es un enlace o NH;
cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N;
Z es CH o N,
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u -O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; y
R4 es alquilo C1-6 sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-10 sin sustituir o sustituido, cicloalquenilo C4-10 sin sustituir o sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros sin sustituir o sustituido, fenilo sin sustituir o sustituido, heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir o sustituido, -alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) sin sustituir o sustituido, -alquil C1-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros) sin sustituir o sustituido o -alquil C1-6-fenilo sin sustituir o sustituido. También se describen en el presente documento composiciones que contienen dichos compuestos (es decir, compuestos de fórmula (I), que proporcionan contexto para la síntesis general, y compuestos de fórmula (II), que son compuestos de la presente invención), y los métodos para el uso de los mismos para tratar una afección tratable inhibiendo ERK1/2.
La afección puede ser un cáncer de próstata, cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, vagina, testículos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, intestinos, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, glándula suprarrenal, piel o una leucemia o linfoma.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (II) según se definen en el presente documento. No obstante, con el fin de proporcionar contesto para la síntesis general, en el presente documento se describen inhibidores de ERK1 y ERK2 de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6;
J es un grupo de enlace seleccionado entre -C(R2)(R8)(CH2)n-;
cada uno de R2 y R8 es independientemente H, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-Nh2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquil C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C i-6, NH2, hidroxialquilo C i-6 o aminoalquilo C i-6;
o R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el anillo cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6;
n es de 0 a 6 ;
R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
M es un enlace o NH;
cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N;
Z es CH o N,
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u Oalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; y
R4 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, -alquil C1-6-fenilo, -alquil C1-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), heterociclilo de 4 a 10 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, fenilo, heteroarilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquilo C1-6)2, -O-alquil C1-6-NH2, -O-alquil C1-6-NH-(alquilo C1-6), -O-alquil C1-6-N(alquil C1-6)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, -C(O)-(heterociclilo de 4 a 6 miembros ), -O-fenilo, -O-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), alquilo C1-6, alqunilo C2-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6, y el heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
En el presente documento se proporcionan inhibidores de ERK1 y ERK2 de fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco en donde el profármaco es un carbamato de (alcoxicarboniloxi)alquilo, carbamato de (aciloxi)alquilo, carbamato de (oxodioxolenil)alquilo, amida o éster de la fórmula, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde:
R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6;
n es de 0 a 6 ;
R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y
R8 es H o alquilo C i-6;
como alternativa, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6;
R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
M es un enlace o NH;
cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N;
Z es CH o N,
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos;
R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; y
R4 es
En una realización, un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, en donde:
R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno;
n es de 0 a 1 ;
R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y
R8 es H o alquilo C1-6;
como alternativa, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6;
R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos;
M es un enlace o NH;
cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N;
Z es CH o N,
R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos;
R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos;
R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1.6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos; y
R4 es
En una realización, R1 es arilo C6-12 sin sustituir o sustituido o heteroarilo de 5 a 10 miembros sin sustituir o sustituido. En una realización, R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados entre O, N o S, en donde el fenilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3.10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1.6 o aminoalquilo C1-6. En una realización, R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1.6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno. En una realización, R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, alquilo C1-3, CN, hidroxialquilo C1-3 o aminoalquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F. En una realización, R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN o -C(CH3)2OH. En una realización, R1 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F, Cl, CH3, -C(CH3)3, CF3, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2NH2, CN o -C(CH3)2OH.
En una realización, n es de 0 a 6. En una realización, n es de 0 a 2. En una realización, n es de 0 a 1. En una realización, n es 0.
En una realización, R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1.6, aminoalquilo C1.6, -alquil C1-6-O-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1.6 o aminoalquilo C1-6; y R8 es H o alquilo C1.6. En una realización, R2 es alquilo C1.3, hidroxialquilo C1-3, aminoalquilo C1.3, -alquil C1-3-O-alquilo C1.3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1.3, -alquil C1-3-N-(alquilo C1-3)2, -alquil C1-3-NH-alquil C1.3-OH, -alquil C1-3-NH-alquil C1-3-cicloalquilo C3-6, -alquil C^-NH-alquil C1-3-NH-alquilo C1.3, -alquil C1-3-NH-C(O)-alquilo C1.3, -alquil C1-3-O-C(O)-alquilo C1.3, -alquil C1-3-NH-alquil Co-3-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1. 3, -C(O)-N(alquil C1-3)2 o -alquil C1-3-NH-alquil Co-3-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-3, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-3, NH2, hidroxialquilo C1.3 o aminoalquilo C1-3; y R8 es H o alquilo C1.3. En una realización, R2 es alquilo C1-3, hidroxialquilo C1.3, aminoalquilo C1.3, -alquil C1-3-NH-alquilo C1.3, -alquil C1-3-NH-alquil C1.3-OH, -alquil C1-3-NH-alquil Co-3-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-3-NH-alquil Co-3-(heteroarilo de 5 a 6 miembros); y R8 es H. En una realización, R2 es CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2OCH3, -CH2N(CH3)2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHC(O)CH3, -CH2OC(O)CH(NH2)CH2CH(CH3)2, -C(O)NH2, -CH2NH-(tetrahidro-2H-pirano) o -CH2NHCH2-(pirrol); y R8 es H. En una realización, R2 es CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NH(CH3), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(tetrahidro-2H-pirano) o -CH2NHCH2-(pirrol); y R8 es H. En una realización, R2 es -CH2OH o -CH2NH2; y R8 es H.
En otra realización, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros o heterociclilo de 4 a 6 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6. En una realización, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo. En una realización, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar ciclobutilo, que está sin sustituir o sustituido con hidroxilo.
En una realización, R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos. En una realización, R3 es H o alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos. En una realización, R3 es H o CH3.
En una realización, M es un enlace o NH. En una realización, M es un enlace.
En una realización, cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N. En una realización, X es CH, C-CH3 o N. En una realización, X es CH. En una realización, Y es CH, C-CH3 o N. En una realización, Y es N.
En una realización, R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos. En una realización, R7 es alquilo C1-6. En una realización, R7 es CH3.
En una realización, Z es CH o N. En una realización, Z es N.
En una realización, R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos. En una realización, R5 es H, Cl, F, alquilo C1-3 u -O-alquilo C1-3, en donde el alquilo C1-3 está sin sustituir o sustituido con 1-3 halógenos. En una realización, R5 es H, Cl, F, CH3 u -OCH3.
En una realización, R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos. En una realización, R6 es H o CH3. En una realización, R6 es H.
En todas las realizaciones, R4 es
En una realización, un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, en donde:
R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno;
n es 0;
R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil Cü.6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-n H2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1.6; y
R8 es H;
R3 es H;
M es un enlace;
X es CH;
Y es CH o N;
Z es N;
R5 es H, halógeno o alquilo C1-6;
R6 es H; y
R4 es
En una realización, un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, en donde:
R1 es fenilo o tienilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno;
n es 0;
R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1.6; y
R8 es H;
R3 es H;
M es un enlace;
X es CH;
Y es CH o N;
Z es N;
R5 es H, halógeno o alquilo Ci-a;
R6 es H; y
R4 es
En una realización, un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato o estereoisómero, en donde:
R1 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F o Cl;
n es 0;
R2 es CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CHa), -CH2NHCH2CH2OH, -C(O)NH2, -CH2NH-(tetrahidro-2H-pirano) o -CH2NH-CH2-(1H-pirrol); y
R8 es H;
R3 es H;
M es un enlace;
X es CH;
Y es N;
Z es N;
R5 es CH3;
Ra es H; y
R4 es
Los compuestos de fórmula (II) se limitan a los que son químicamente factibles y estables. Por consiguiente, únicamente se permite una combinación de sustituyentes o variables en los compuestos descritos anteriormente si dicho compuesto da como resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno en el que la estructura química no se altera de forma sustancial cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Los compuestos de fórmula (II) y cada una de las especies de los mismos, solas o en combinación, también son sales, profármacos, solvatos, hidratos, formas racémicas, enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, en la medida de lo posible, salvo que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, pero no se limitan a, sales solubles en agua e insolubles en agua. La sal puede ser de una base. La sal puede ser de una base seleccionada de, por ejemplo, bases de sales de metales alcalinos, tales como sodio, bases de sales de litio o potasio y bases orgánicas, tales como bases de amonio, mono, di y trimetilamonio, mono, di y trietilamonio, mono, di y tripropilamonio, etildimetilamonio, bencildimetilamonio, ciclohexilamonio, bencilamonio, dibencilamonio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 4-etilmorfolinio, 1 -isopropilpirrolidinio, 1,4-dimetilpiperazinio, 1 -n-butilpiperidinio, 2-metilpiperidinio, 1-etil-2-metilpiperidinio, mono, di y trietanolamonio, etil dietanolamonio, n-butilmonoetanolamonio, tris(hidroximetil)metilamonio, fenilmonoetanolamonio, entre otras. La sal puede ser de un ácido. La sal puede ser de un ácido seleccionado de, por ejemplo, acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanosulfónico, naftalenosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, trifluoroacético, alcanforsulfónico, entre otras. Opcionalmente, una composición descrita en el presente documento puede contener tanto una sal farmacéuticamente aceptable como la forma en base libre de un compuesto descrito en el presente documento.
Los profármacos de los compuestos de fórmula (II) se pueden usar para modular las propiedades farmacocinéticas, usando diferentes métodos conocidos por los expertos en la materia. Véase, por ejemplo, Jarkko Rautioet al.,Nature Reviews Drug Discovery, 7: 255-270 (2008). En el caso de fármacos que contienen un resto amina tal como cuando R2 es CH2NH2, se han revisado diferentes enfoques de profármaco en A. L. Simplicio, Molecules, 13: 519-547 (2008). Más específicamente, se ha informado de carbamatos de (alcoxicarboniloxi)alquilo, carbamatos de (aciloxi)alquilo y carbamatos de (oxodioxolenil)alquilo como estrategias de profármaco eficaces para aminas en Zhong Li, Bioorg. Med.
Chem. Lett., 7: 2909-2912 (1997); J. Alexander, J. Med. Chem., 34: 78-81 (1991); J. Alexander, J. Med. Chem., 31: 318-322 (1988); y J. Alexander, J. Med. Chem., 39: 480-486 (1996). El profármaco puede ser una amida de fórmula (II). Cuando R2 es CH2NH2, la amina puede ser ■~w C(0)(alquilo C-ue), en donde el alquilo C1-6 puede estar opcionalmente sustituido. El profármaco es un áster de fórmula (II). Cuando R2 es CH2OH, el áster de este puede ser C(0)(alquilo Ci-e), en donde el alquilo C-ue puede estar opcionalmente sustituido.
El compuesto puede ser un solvato. Como se usa en el presente documento, el "solvato" no altera de forma significativa la actividad fisiológica o la toxicidad de los compuestos y, como tal, funciona como equivalentes farmacológicos a los compuestos no solvatados descritos en el presente documento. El término "solvato" como se usa en el presente documento es una combinación, asociación física y/o solvatación de un compuesto descrito en el presente documento con una molécula de disolvente. Esta asociación física implica unos grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo enlace de hidrógeno. El solvato se puede aislar, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por lo tanto, "solvato" incluye solvatos tanto en fase de solución como aislables. Un hidrato es una forma especial de solvato que incluye agua combinada en una relación definida como agua de cristalización.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener un centro asimétrico y, por lo tanto, pueden existir en forma de enantiómeros. Donde los compuestos poseen dos o más centros asimétricos, estos pueden existir en forma de diastereómeros. Cuando los enlaces al centro quiral se representan en forma de líneas rectas en la fórmula de los compuestos descritos en el presente documento, se entiende que las configuraciones tanto (R) como (S) y, por lo tanto, ambos enantiómeros y las mezclas de los mismos, están incluidos. Los compuestos descritos en el presente documento incluyen todos dichos posibles estereoisómeros, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica. Es bien conocido en la técnica cómo preparar estereoisómeros sustancialmente puros, tales como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. El compuesto de fórmula (II) puede ser un estereoisómero sustancialmente puro. "Estereoisómero sustancialmente puro" se refiere a una forma de estereoisómero que tiene una pureza de al menos el 95 % con respecto a otros estereoisómeros de la misma estructura.
Las definiciones siguientes se usan en relación con los compuestos descritos en el presente documento. En general, el número de átomos de carbono presentes en un grupo dado se designan "Cx-y", donde x e y son los límites inferior y superior, respectivamente. El número de carbonos, según se usa en las definiciones del presente documento, se refiere a la cadena principal de carbono y las ramificaciones de carbono, pero no incluye los átomos de carbono de los sustituyentes, tales como las sustituciones alcoxi y similares. A menos que se indique de otro modo, la nomenclatura de los sustituyentes que no se definen de forma explícita en el presente documento se determina nombrando la porción terminal de la funcionalidad de izquierda a derecha, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Como se usa en el presente documento, "opcionalmente sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno en el átomo designado, tal como átomo de carbono o de nitrógeno, está opcionalmente reemplazado con otros sustituyentes, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se exceda, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando en un átomo o grupo está presente más de un sustituyente, los sustituyentes seleccionados se eligen de manera independiente entre ellos (es decir, iguales o diferentes).
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser un radical alquilo lineal o ramificado. "Alquilo C1-7" significa un alquilo que contiene de 1 a 7 (ambos incluidos) átomos de carbono. "Alquilo C W significa un alquilo que contiene de 1 a 6 (ambos incluidos) átomos de carbono. "Alquilo C1-4" significa un alquilo que contiene de 1 a 4 (ambos incluidos) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo que son cadenas hidrocarburo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo y heptilo, donde están contemplados todos los isómeros de estos ejemplos.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con los grupos que incluyen, sin limitación, uno o más F, uno o dos Cl, uno o dos OH, un grupo amino, un grupo (alquil C1-6)amino (es decir, alquil C1-6-NH-), un grupo (di-alquil C1-6)amino (es decir, (alquil)¿N-), uno o dos grupos alcoxi C1-6, un grupo -NH-C(O)-alquilo C1-6, un grupo -C(O)-NH2, un grupo -C(O)-NH-(alquilo C1-6), un grupo -C(O)-N-(alquilo C1-6)2 o un grupo ciano, o cualquier combinación de estos sustituyentes. "Sustituido" significa que uno o más de los átomos de hidrógeno de los grupos alquilo está reemplazado con un grupo sustituyente según han enumerado anteriormente.
"Hidroxialquilo" se refiere a -(alquil)OH, donde el alquilo está opcionalmente sustituido y se define anteriormente. El resto OH del hidroxialquilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono, por ejemplo, uno cualquiera de los átomos de carbono internos o el átomo de carbono terminal de una cadena alquílica de hidrocarburo. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH(OH)CHa, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH(OH)CHa, -CH(OH)CH2CH3, -C(OH)(CH3)2, -(2-hidroxi)-ciclopentilo, (3-hidroxi)-ciclobutilo y similares.
"Cicloalquilo C3-10" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado que puede ser monocíclico, bicíclico, policíclico o un sistema anular condensado/puenteado, que tiene 3 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y similares. Los cicloalquilos puenteados habituales incluyen, pero no se limitan a adamantilo, noradamantilo, biciclo[1.1.0]butanilo, norbomil(bicido[2.2.1]heptanilo) y similares. El cicloalquilo C3-10 puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6.
"Cicloalquenilo C4-10" se refiere a un grupo alquilo cíclico no aromático, insaturado o parcialmente saturado, que puede ser monocíclico, bicíclico, policíclico o un sistema anular condensado/puenteado que tiene de 4 a 10 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohexa-1,4-dieno y similares.
"Alquenilo C2-6" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de dos a seis átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace. Los grupos cicloalquenilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propenilo y similares.
"Alquinilo C2-6" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado, de dos a seis átomos de carbono, que contiene al menos un triple enlace. Los grupos cicloalquilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo y similares.
"Alcoxi" se refiere a (alquil)O, donde el alquilo está opcionalmente sustituido y se define anteriormente. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi y butoxi. El radical alquilo de un grupo alcoxi puede estar sin sustituir o sustituido, como se ha definido anteriormente.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico que contiene átomos de carbono. El arilo puede contener 6-12 átomos de carbono. El arilo puede ser fenilo. El arilo puede ser un grupo bicíclico aromático o parcialmente aromático. El arilo puede ser naftilo (tal como a-naftilo o p-naftilo), 1,2,3,4-tetrahidronaftilo o indanilo. Un grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, alquilo C1-6, alqunilo C2-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógenos, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1.6. Un grupo arilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquilo C1-6)2, -O-alquil C1.6-NH2, -O-alquil C1-6-NH-(alquilo C1.6), -O-alquil C1-6-N(alquil C1-6)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, -C(O)-(heterociclilo de 4 a 6 miembros ), -O-fenilo, -O-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), alquilo C1-6, alqunilo C2-6, hidroxilo, alcoxilo C1.6 o hidroxialquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, C(O)-alquilo C1.6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
"Fenilo sustituido" se refiere a un grupo fenilo que está sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, -alquil C1-6-O-alquilo C1.
6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógenos, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6. Un grupo fenilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, alqunilo C2-6, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N-(alquilo C1-6)2, -O-alquil C1.6-NH2, -O-alquil C1-6-NH-(alquilo C1.6), -O-alquil C1-6-N(alquil C1-6)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, -C(O)-(heterociclilo de 4 a 6 miembros ), -O-fenilo, -O-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1.6 o hidroxialquilo C1.6, en donde el heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, C(O)-alquilo C1-6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
"Halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema anular aromático o parcialmente aromático, monocíclico, bicíclico o policíclico, que tiene de uno a tres heteroátomos o heterogrupos seleccionados entre O, N, S, S(=O), S(=O)2 o C(=O). "Parcialmente aromático" se refiere grupos multicíclicos de anillos condensados donde al menos uno, pero no todos los anillos, son aromáticos, tal como un grupo benzodioxol. El heteroarilo puede ser un sistema anular de 5 a 10 miembros. El heteroarilo puede ser un sistema anular de 5 a 6 miembros. Los grupos anulares heteroarilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, tiazinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, imidazotiazolilo, oxadiazolilo, indolizidinilo, indolinilo, indazolilo, cromanilo, oxoindolinilo, indolilo, oxoindolilo, quinolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, quinoxalinilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzo[d][1,3]dioxolilo, 1H-benzo[d][1,2,3]triazolilo, 2H-indazolilo, 1H-indazolilo, quinoxalin-2-ilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1,5-a]piridinilo, dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, (5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piridin-7-ilo), 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinilo, 5,6-dihidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ilo), 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazinilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilo, 5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazinilo, pirazolo[1,5a]piridinilo y similares.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1.6. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1.6. Un grupo heteroarilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquilo C1-6)2, -O-alquil C1.6-NH2, -O-alquil C1-6-NH-(alquilo C1.6), -O-alquil C1-6-N(alquil C1-6)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, -C(O)-(heterociclilo de 4 a 6 miembros ), -O-fenilo, -O-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1.6 o hidroxialquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, C(O)-alquilo C1.6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros.
"Heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un sistema anular saturado, monocíclico, bicíclico o policíclico, que tiene de uno a tres heteroátomos o heterogrupos seleccionados entre O, N, S, S(=O), S(=O)2 o C(=O). Un heterociclo monocíclico puede ser un anillo de 4 a 10 miembros, mientras que un heterociclo bicíclico contiene dos anillos condensados o puenteados de 4 a 6 miembros que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo (tiolanilo), piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidro-2H-piranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano y similares.
"Heterociclo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a un heterociclo o grupo heterociclilo que está sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, CN, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N-(alquilo C1-6)2, -O-alquil C1-6-NH2, -O-alquil C1-6-NH-(alquilo C1-6), -O-alquil C1-6-N-(alquilo ^ - 6)2, heterociclilo de 4 a 6 miembros, -C(O)-heterociclilo, -O-fenilo, -O-alquil C1-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6 o hidroxialquilo C1-6, en donde el heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, C-(O)-alquilo C1-6 o heterociclilo de 4 a 6 miembros. Un grupo heterociclilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6. Un grupo heterociclilo puede estar sustituido con uno o más de grupos que incluyen, sin limitación, hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6.
Las palabras "comprenden", "comprende", y "que comprende" deben interpretarse de manera inclusiva en lugar de exclusiva. Las palabras "consisten", "que consiste" y sus variantes, deben interpretarse exclusivamente, en lugar de inclusivamente.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" significa una variabilidad del 10 % con respecto a la referencia dada, a menos que se indique otra cosa.
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un paciente o sujeto humano o veterinario, por ejemplo, ratón, rata, cobaya, perro, gato, caballo, vaca, cerdo o primate no humano, tal como un mono, chimpancé, babuino o gorila.
El término "que trata" o "tratamiento" pretende incluir la administración a un sujeto de un compuesto descrito en el presente documento con el fin de mejorar uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno, incluyendo cuidados paliativos. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad mínima del compuesto activo que efectúa el tratamiento.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen al menos uno o más de los compuestos de fórmula (II), o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos, hidratos o estereoisómeros de los mismos, en un vehículo farmacéuticamente aceptable opcionalmente con otros ingredientes farmacéuticamente inertes o inactivos. Un compuesto de fórmula (II) puede estar presente en una única composición. Un compuesto de fórmula (II) puede estar combinado con uno o más excipientes y/u otros agentes terapéuticos como se describe a continuación.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden una cantidad de al menos uno o más de los compuestos de fórmula (II) o sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos, hidratos o estereoisómeros de los mismos, que es eficaz para tratar una afección tratable inhibiendo ERK1/2 en un sujeto que lo necesita. Concretamente, la dosificación del compuesto de fórmula (II) para conseguir un efecto terapéutico dependerá de la formulación, edad, peso y sexo del paciente y vía de suministro. También se contempla que el tratamiento y la dosificación del compuesto de fórmula (II) se puede administrar en una forma farmacéutica unitaria y que un experto en la materia podría ajustar la forma farmacéutica unitaria para reflejar el nivel relativo de actividad. La decisión sobre la dosis particular que se empleará (y el número de veces que se administrará por día) queda a criterio del médico con experiencia habitual, y puede variarse ajustando la dosis a las circunstancias particulares para producir el efecto terapéutico deseado. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. La cantidad terapéuticamente eficaz puede ser inferior a aproximadamente 5 g/kg, aproximadamente 500 mg/kg, aproximadamente 400 mg/kg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0,5 mg/kg, aproximadamente 0,25 mg/kg, aproximadamente 0,1 mg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 75 pg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 25 pg/kg, aproximadamente 10pg/kg o aproximadamente 1 pg/kg. No obstante, el médico a cargo del tratamiento puede determinar la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (II) y depende de la afección tratada, el compuesto administrado, la vía de suministro, la edad, el peso, la gravedad de los síntomas del paciente y el patrón de respuesta del paciente.
Las cantidades terapéuticamente eficaces pueden proporcionarse en un programa regular, es decir, diariamente, semanalmente, mensualmente o anualmente o en un programa irregular con días, semanas, meses de administración variables, etc. Como alternativa, la cantidad terapéuticamente eficaz a administrar puede variar. La cantidad terapéuticamente eficaz para la primera dosis puede ser superior a la cantidad terapéuticamente eficaz para una o más de las dosis posteriores. La cantidad terapéuticamente eficaz para la primera dosis puede ser inferior a la cantidad terapéuticamente eficaz para una o más de las dosis posteriores. Se pueden administrar dosis equivalentes durante varios períodos de tiempo, entre los que se incluyen, pero sin limitación, aproximadamente cada 2 horas, aproximadamente cada 6 horas, aproximadamente cada 8 horas, aproximadamente cada 12 horas, aproximadamente cada 24 horas, aproximadamente cada 36 horas, aproximadamente cada 48 horas, aproximadamente cada 72 horas, aproximadamente cada semana, aproximadamente cada dos semanas, aproximadamente cada tres semanas, aproximadamente cada mes y aproximadamente cada dos meses. El número y la frecuencia de las dosis correspondientes a un curso completo de terapia se determinarán según el criterio de un profesional de la salud. Las cantidades terapéuticamente eficaces descritas en el presente documento se refieren a las cantidades totales administradas durante un período de tiempo dado; es decir, si se administra más de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco o solvato del mismo, las cantidades terapéuticamente eficaces corresponden a la cantidad total administrada.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (II) se pueden formular puras o con uno o más vehículos farmacéuticos para su administración. La cantidad del vehículo o vehículos farmacéuticos se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto de fórmula (II), la vía de administración seleccionada y la práctica farmacológica convencional. El uno o más transportadores farmacéuticos pueden ser sólidos o líquidos y pueden incorporar transportadores tanto sólidos como líquidos. Se conoce una variedad de transportadores líquidos adecuados y un experto en la materia puede seleccionarlos fácilmente. Dichos transportadores pueden incluir, por ejemplo, DMSO, solución salina, solución salina tamponada, hidroxipropilciclodextrina y mezclas de los mismos. De forma similar, los expertos en la materia conocen una variedad de transportadores y excipientes sólidos. Los compuestos de fórmula (II) se pueden administrar por cualquier vía, teniendo en cuenta la afección específica para la que se ha seleccionado. Los compuestos de fórmula (II) se pueden administrar por vía oral, por inyección, inhalación (incluyendo por vía oral, intranasal e intratraqueal), por vía ocular, por vía transdérmica, por vía intravascular, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía sublingual, por vía intracraneal, por vía epidural, por vía rectal y por vía vaginal, entre otras.
Aunque el compuesto de fórmula (II) se puede administrar solo, también se puede administrar en presencia de uno o más transportadores farmacéuticos que sean fisiológicamente compatibles. Los transportadores pueden estar en forma seca o de líquido, y deben ser farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas líquidas son, normalmente, soluciones o suspensiones estériles. Cuando se utilizan transportadores líquidos para la administración parenteral, deseablemente, son líquidos estériles. Los transportadores líquidos se utilizan normalmente en la preparación de soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El compuesto de fórmula (II) se puede disolver en un vehículo líquido. El compuesto de fórmula (II) se puede suspender en un vehículo líquido. Un experto en la materia de las formulaciones podrá seleccionar un transportador líquido adecuado, dependiendo de la vía de administración. Como alternativa, el compuesto de fórmula (II) se puede formular en un vehículo sólido. La composición se puede compactar en una forma farmacéutica unitaria, es decir,comprimido o cápsula oblonga. La composición se puede añadir a una forma farmacéutica unitaria, es decir, una cápsula. La composición se puede formular para su administración en forma de polvo. El transportador sólido puede realizar una variedad de funciones, es decir, puede realizar las funciones de dos o más de los excipientes descritos a continuación. Por ejemplo, el transportador sólido también puede actuar como agente aromatizante, lubricante, solubilizante, agente de suspensión, carga, deslizante, adyuvante de la compresión, aglutinante, disgregante o material de encapsulación.
La composición también puede se puede subdividir para contener cantidades apropiadas del compuesto de fórmula (II). Por ejemplo, la dosis unitaria puede ser composiciones envasadas, por ejemplo, polvos envasados, viales, ampollas, jeringas precargadas o sobres que contengan líquidos.
Los ejemplos de excipientes que se pueden combinar con uno o más compuestos de fórmula (II) incluyen, sin limitación, adyuvantes, antioxidantes, aglutinantes, tampones, recubrimientos, sustancias colorantes, adyuvantes de la compresión, diluyentes, disgregantes, emulsionantes, emolientes, materiales de encapsulación, cargas, agentes aromatizantes, abrillantadores, agentes de granulación, lubricantes, quelatos metálicos, osmorreguladores, ajustadores del pH, conservantes, solubilizantes, sorbentes, estabilizantes, edulcorantes, tensioactivos, agentes de suspensión, jarabes, agentes espesantes o reguladores de la viscosidad. Véase, por ejemplo, los excipientes descritos en "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 5.a edición, Eds.: Rowe, Sheskey y Owen, APhA Publications (Washington, DC), 14 de diciembre de 2005.
Las composiciones se pueden utilizar como inhalantes. Para esta vía de administración, las composiciones se pueden preparar en forma de dosis unitarias fluidas usando un compuesto de fórmula (II) y un vehículo para su administración mediante una bomba atomizadora del aerosol o mediante polvo seco para insuflación.
Las composiciones se pueden usar en forma de aerosoles, es decir, oral o intranasal. Para esta vía de administración, las composiciones están formuladas para su uso en un recipiente de aerosol presurizado junto con un propulsor gaseoso o licuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, dióxido de carbono, nitrógeno, propano y similares. En el presente documento se describe también la administración de una dosis medida en una o más actuaciones.
Las composiciones se pueden administrar mediante un dispositivo de suministro sostenido. "Suministro sostenido", como se usa en el presente documento, se refiere a la administración de un compuesto de fórmula (II) que se retrasa o se controla de otro modo. Los expertos en la materia conocen dispositivos de suministro sostenido adecuados. Para su uso en tales dispositivos de suministro sostenido, el compuesto de fórmula (II) se formula como se ha descrito en el presente documento.
Además de los componentes descritos anteriormente para su uso en la composición y el compuesto de fórmula (II), las composiciones y kits descritos en el presente documento pueden contener una o más medicaciones o agentes terapéuticos. Las composiciones y kits descritos en el presente documento pueden contener una o más medicaciones o agentes terapéuticos que se usan para tratar cánceres, incluyendo, por ejemplo, cánceres caracterizados por tumores, que incluyen cánceres de tumores sólidos y de tumores "líquidos" o no sólidos (por ejemplo, linfoma). La medicación puede ser un agente quimioterapéutico. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen los enumerados en "Physician's Desk Reference", 64a edición, Thomson Reuters, 2010. Las cantidades terapéuticamente eficaces del uno o más medicamentos o agentes terapéuticos adicionales son bien conocidas por los expertos en la materia. No obstante, el médico responsable puede determinar la cantidad de otros medicamentos que se debe suministrar.
Los compuestos de fórmula (II) y/u otro u otros medicamentos o agentes terapéuticos se pueden administrar en una única composición. No obstante, los métodos descritos en el presente documento no están tan limitados. Los compuestos de fórmula (II) se pueden administrar en una o más formulaciones separadas de otros compuestos de fórmula (II), agentes quimioterapéuticos u otros agentes que se desee.
También se describen en el presente documento kits o envases de formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos de fórmula (II) o las composiciones descritas en el presente documento. Los kits pueden organizarse para indicar una única formulación o combinación de formulaciones que se tomarán en cada momento deseado.
De manera adecuada, el kit contiene un embalaje o recipiente con el compuesto de fórmula (II) formulado para la vía de administración deseada. De manera adecuada, el kit contiene instrucciones sobre la dosificación y un prospecto sobre el principio activo. Opcionalmente, el kit puede contener además instrucciones para monitorizar los niveles circulantes del producto y los materiales para realizar dichos ensayos, incluidos, por ejemplo, reactivos, placas de pocillos, recipientes, marcadores o etiquetas, y similares. Dichos kits se envasan fácilmente de una manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada. Por ejemplo, el kit también puede contener instrucciones para el uso de una bomba de pulverización u otro dispositivo de suministro. Otros componentes adecuados para incluir en dichos kits serán fácilmente evidentes para un experto en la materia, teniendo en cuenta la indicación deseada y la vía de suministro.
Los compuestos de fórmula (II) o composiciones descritos en el presente documento pueden ser una única dosificación o para administración continua o discontinua periódica. Para la administración continua, un envase o kit puede incluir el compuesto de fórmula (II) en cada unidad de dosificación (por ejemplo, solución, loción, comprimido, píldora u otra unidad descrita anteriormente o utilizada en el suministro de fármacos), y opcionalmente instrucciones para administrar las dosis diariamente, semanalmente o mensualmente, durante un período de tiempo predeterminado o según lo prescrito. Cuando el compuesto de fórmula (II) es para administrar de forma periódica de manera discontinua, un envase o kit puede incluir placebos durante periodos en los que no se administra el compuesto de fórmula (II). Cuando se desean concentraciones variables de una composición, de los componentes de la composición o de las proporciones relativas de los compuestos de fórmula (II) o agentes dentro de una composición a lo largo del tiempo, un envase o kit puede contener una secuencia de unidades de dosificación que proporcionen la variabilidad deseada.
Se conocen en la técnica varios envases o kits para dispensar agentes farmacéuticos para uso oral periódico. El envase puede tener indicaciones para cada periodo. El envase puede ser un blíster, envase dispensador de dial o botella etiquetados.
El propio medio de envasado de un kit puede estar diseñado para la administración, tal como un inhalante, jeringa, pipeta, gotero ocular u otros aparatos similares, desde el que puede aplicarse la formulación a un área afectada del cuerpo, tales como los pulmones, inyectarse en un sujeto y/o incluso aplicarse a y/o mezclarse con los otros componentes del kit.
Las composiciones de estos kits también se pueden proporcionar en formas secas o liofilizadas. Cuando los reactivos o los componentes se proporcionan como una forma en seco, la reconstitución es normalmente mediante la adición de un disolvente adecuado. Se prevé que el disolvente también pueda proporcionarse en otro envase.
Los kits descritos en el presente documento habitualmente incluirán además un medio para contener los viales en confinamiento cerrado para su venta en el mercado, tal como, por ejemplo, recipientes de plástico inyectables o moldeados por soplado en los que se conservan los viales deseados. Independientemente del número o tipo de envases y como se analiza anteriormente, los kits también pueden incluir, o estar envasados con, un instrumento separado para ayudar con la inyección/administración o colocación de la composición dentro del cuerpo de un animal. Dicho instrumento puede ser un inhalante, jeringa, pipeta, pinzas, cuchara de medición, gotero ocular o cualquier medio de suministro aprobado médicamente de este tipo.
Un kit descrito en el presente documento contiene un compuesto de fórmula (II). El compuesto de fórmula (II) puede tener o no uno o más de los vehículos o excipientes descritos anteriormente. Opcionalmente, el kit puede contener instrucciones para administrar la medicación y el compuesto de fórmula (II) a un sujeto que tiene una enfermedad caracterizada por la desregulación de la vía r As /RAF/MEK/ERK.
Un kit descrito en el presente documento puede contener un compuesto de fórmula (II) en una segunda unidad de dosificación y uno o más de los vehículos o excipientes descritos anteriormente en una tercera unidad de dosificación. Opcionalmente, el kit puede contener instrucciones para administrar la medicación y el compuesto de fórmula (II) a un sujeto que tiene una enfermedad caracterizada por la desregulación de la vía RAS/RAF/MEK/ERK.
Los compuestos descritos en el presente documento son útiles para regular afecciones que están asociadas con las vías de RAS/RAF/MEK/ERK. Dicha enfermedad puede estar asociada a proliferación celular anómala. La expresión "proliferación celular anormal" se refiere al crecimiento descontrolado de células que están naturalmente presentes en el cuerpo de un mamífero. Una enfermedad caracterizada por proliferación celular anómala puede ser cáncer, incluyendo, sin limitación, cáncer de próstata, cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, vagina, testículos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, intestinos, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, glándula suprarrenal, piel o una leucemia o linfoma. La enfermedad caracterizada por proliferación celular anormal puede ser melanoma, cáncer de piel o cáncer de pulmón, colon, mama o próstata. La proliferación celular anómala puede estar asociada tanto con un tumor sólido como con un cáncer hematológico.
El término "regulación" o sus variaciones, como se usa en el presente documento, se refiere a la habilidad de un compuesto de fórmula (II) para inhibir uno o más componentes de una vía biológica. El término "regulación" se puede referir a la inhibición de la actividad de ERK1/2. El término "regulación" pueden incluir la inhibición de las vías de RAS/RAF/MEK/ERK.
La actividad de los compuestos de fórmula (II) se estableció en múltiples ensayosin vitroein vivo.Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento demostraron causar inhibición de las actividades ERK1 y ERK2 en los ensayos bioquímicos usando una técnica de fluorescencia con resolución temporal homogénea (HTRF); los datos representativos se proporcionan en la tabla 2. Asimismo, se descubrió que los compuestos descritos en el presente documento eran activos en un ensayo mecanicista basado en células; es decir, los compuestos descritos en el presente documento demostraron inhibir la fosforilación de RSK1(S380) (la proteína diana posterior de ERK1/2) mediante un método de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Los datos representativos se proporcionan en la tabla 2. La utilidad funcional de los compuestos de fórmula (II) se demostró mediante su actividad en los ensayos de proliferación de células tumoralesin vitroen un panel de líneas cellares tumorales con mutaciones en las vías de rAs /BRAF/MEK/ERK; los datos representativos se proporcionan de nuevo en la tabla 2. Los compuestos de fórmula (II) exhiben actividad inhibidora de ERK1/2 y, por lo tanto, se pueden utilizar para inhibir el crecimiento celular anómalo en el que las vías de RAS/RAF/MEK/ERK desempeñan una función. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (II) son eficaces en el tratamiento de trastornos con que están asociadas acciones de crecimiento celular anómalo de la desregulación de RAS/RAF/MEK/ERK, tales como cáncer. Un experto en la materia reconocería que existe un vínculo establecido entre la actividad en los ensayos de proliferación de células tumoralesin vitroy la actividad antitumoral en el entorno clínico. Por ejemplo, la utilidad terapéutica de una variedad de agentes farmacéuticos, por ejemplo, taxol (Silvestrini, Stem Cells, 1993, 11(6):528-535), taxotere (Bissery, Anti Cancer Drugs, 1995, 6(3):330) e inhibidores de topoisomerasa (Edelman, Cancer Chemother. Pharmacol., 1996, 37(5):385-39), se ha demostrado utilizando ensayos de proliferación tumoralin vitro.
Finalmente, los compuestos de fórmula (II) demostraron inhibirin vivoel crecimiento tumoral tras dosificar los compuestos en modelos de xenoinjerto tumoral humano, tal como el modelo de xenoinjerto de melanoma humano A375 que alberga la mutación B-RAF V600E, el modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano HT-29 que alberga la mutación B-RAF V600E, el modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano HCT116 que alberga la mutación KRAS, el modelo de xenoinjerto de carcinoma de pulmón humano A549 que alberga la mutación KRAS, y el modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano BxPC3. También se demostró que los compuestos inhiben el nivel de fosfo-RSK en los tumores en el modelo de xenoinjerto A375, tras el tratamiento con compuestos; esto indica la inhibición eficaz de las proteínas diana ERK1/2in vivopor los compuestos descritos en el presente documento. Un experto en la materia reconocería que existe un vínculo establecido entre la actividad en modelos de xenoinjerto de tumores humanos y la actividad antitumoral en el entorno clínico.
Los compuestos de fórmula (II) que tienen utilidad particularmente prometedora se pueden identificar usando los ensayos descritos en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) que se ha descubierto que exhiben valores CI50 menores de 100 nM en los ensayos bioquímicos de ERK1/2 y valores CI50 menores de 500 nM en los ensayos de proliferación celular y fosfo-RSK1, y que causan una inhibición del crecimiento tumoral del 40 % o más en uno o más modeles de xenoinjerto de tumor humano, serían identificados como compuestos particularmente útiles.
En el presente documento se describen métodos para regular las vías de RAS/RAF/MEK/ERK, que incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) a un paciente que lo necesita.
También se describen en el presente documento métodos para inhibir ERK1/2, que incluyen administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) a un paciente que lo necesita.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una enfermedad caracterizada por crecimiento celular anómalo que da como resultado una desregulación de las vías de RAS/RAF/MEK/ERK, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) a un paciente que lo necesita.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una afección tratable inhibiendo ERK1/2, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (II) a un paciente que lo necesita.
Como se describe en el presente documento, "una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto cuando se usa para el tratamiento de una afección es una cantidad que al menos retrasa la progresión de la afección. "Una cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto cuando se usa para el tratamiento del cáncer es una cantidad que puede retrasar la progresión del cáncer, reduce la cantidad de células cancerosas en los fluidos (p. ej., sangre, células periféricas o fluidos linfáticos), reduce el tamaño tumoral, inhibe la metástasis, inhibe el crecimiento tumoral y/o mejora uno o más de los síntomas del cáncer. Para la terapia contra el cáncer, la eficacia se puede medir, por ejemplo, evaluando el tiempo de progresión de la enfermedad y/o determinando la tasa de respuesta.
PROCESO DE PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS
Los métodos útiles para preparar los compuestos de fórmula (II) se exponen en los ejemplos y se generalizan en los esquemas siguientes (con referencia a los compuestos de fórmula (I)). Un experto en la materia reconocerá que los esquemas se pueden adaptar para producir otros compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos, hidratos o estereoisómeros de fórmula (II).
En las siguientes reacciones descritas para preparar compuestos descritos en el presente documento, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxilo, amino, imino, tio o carboxilo, que se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden usar grupos protectores convencionales según las prácticas convencionales, por ejemplo, véase Greenet al.,Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley &Sons, 1991.
Los esquemas siguientes describen la síntesis de los compuestos de fórmula (II). Los ejemplos que los siguen se ilustran como representativos preparados en cada esquema.
Se usan las siguientes abreviaturas y tienen las definiciones indicadas: MHz es megahercio (frecuencia), m es multiplete, t es triplete, d es doblete, s es singulete, a es ancho, CDCh es cloroformo deuterado, calcd es calculado, min es minutos, h es horas, g es gramos, mmol es milimoles, ml es mililitros, N es Normal (concentración), M es molaridad (concentración), pM es micromolar, ee es exceso enantiomérico, °C es grado centígrado, HPLC es cromatografía de líquidos de alto rendimiento, LC-MS es cromatografía de líquidos-espectroscopía de masas, mp es punto de fusión, RMN es resonancia magnética nuclear, TLC es cromatografía en capa fina, THF es tetrahidrofurano, MeOH es metanol, DCM es diclorometano, DMF es N,N-dimetil formamida, DMSO es dimetilsulfóxido, EtOH es alcohol etílico, EtOAc es acetato de etilo, MeOH es metanol, TA es temperatura ambiente, HCl es cloruro de hidrógeno o ácido clorhídrico, TFA es ácido trifluoroacético, EtMgBr es bromuro de etilmagnesio, n-BuLi es n-butil-litio, NaHCO3 es bicarbonato sódico, Na2CO3 es carbonato sódico, Na2SO4 es sulfato sódico, NMP es N-metil-2-pirrolidona, EDC o EDC.HCl es clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, TEA es trietilamina, DIPEA es diisopropiletilamina, HOBt es N-hidroxibenzotriazol ohidrato deN-hidroxi-benzotriazol, y T3P es anhídrido propilfosfónico.
ESQUEMAS
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (II) según se definen en el presente documento. Los esquemas generales siguientes se proporcionan en referencia a compuestos de fórmula (I).
El esquema 1 representa un método de síntesis para preparar compuestos de fórmula (I) donde M es NH, Z = N, X = N, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1.4, CH2OH, CH2Oalquilo C-.6 o CH2N(alquilo C -,^ , e Y = CH. En una realización, un 4-nitropirazol [A] se hace reaccionar con a 2,4-dicloropirimidina [B] para proporcionar una pirazolilpirimidina [C]. Esta reacción se realiza en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un disolvente adecuado tal como acetona o dioxano. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El producto intermedio [C] se hace reaccionar después con una amina R4-NH2 para proporcionar el producto intermedio [D]. Esta reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 [tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)], BINAP (2,2'-bis(difenilfosfin)-1,1'-binaftilo) y carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo, en dioxano a 90 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. La reducción del resto nitro en [D] proporciona después el amino-pirazolilo intermedio [E]. Este proceso de reducción se puede realizar por reacción con polvo de cinc y cloruro de amonio en un disolvente tal como THF:metanol (2:1), a una temperatura tal como de 0 °C a 25 °C. La amina intermedia [E] se hace reaccionar después con una amina [F] para formar un compuesto de fórmula (I), concretamente la urea (I-A). Esta reacción de acoplamiento se puede realizar usando CDI (1,1'-carbonildiimidazol) en un disolvente tal como THF. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo, en THF a de 85 °C a 120 °C con radiación con microondas. Esta reacción de acoplamiento también se puede realizar usando cloroformiato de 4-nitrofenilo, piridina y DIPEA (diisopropiletilamina) en lugar de CDI.
El esquema 2 representa uno método de síntesis para preparar compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es NH, Z = N, X = N, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1.4, CH2OH, CH2Oalquilo C-,.6 o CH2N(alquilo C-. 6)2, e Y = CH. En este método, el producto intermedio [C] se prepara como se ha descrito en el esquema 1, y después se lleva a cabo un proceso de reducción para proporcionar el amino-pirazol [G]. Este proceso de reducción se puede realizar por reacción con polvo de cinc y cloruro de amonio en un disolvente tal como THF:metanol (2:1), a una temperatura tal como de 0 °C a 25 °C. La amina intermedia [G] se hace reaccionar después con una amina [F] para formar una urea intermedia [H]. Esta reacción se puede realizar usando cloroformiato de 4-nitrofenilo, piridina y DIPEA (diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado tal como DCM (diclorometano), a una temperatura tal como de 0 °C a 25 °C. El producto intermedio [H] se hace reaccionar después con una amina R4-NH2 para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-A). Esta reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3, BINAP, y carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo, en dioxano a 90 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. Un método alternativo para la última etapa es hacer reaccionar el producto intermedio [H] con una amina R4-NH2 en etanol o isopropanol, opcionalmente en presencia de DIPEA, con calentamiento en un tubo de vidrio cerrado herméticamente.
El esquema 3 representa un método de síntesis para preparar compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = N, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C-m , CH2OH, CH2Oalquilo C-i-a o CH2N(alquilo C -,^ , e Y = CR7. En este método, una 2,4-dicloropirimidina o 2-cloro-4-bromopirimidina [B] se hace reaccionar con un éster heterocíclico [J] para formar el producto intermedio [K]. La reacción se puede realizar en presencia de una base, por ejemplo, carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas hasta la temperatura de reflujo del disolvente. El producto intermedio [K] se hace reaccionar después con una amina R4-NH2 para proporcionar el producto intermedio [L]. Esta reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3, BINAp , y carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo en dioxano a de 90 °C a 100 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. Un método alternativo para formar el producto intermedio [L] es hacer reaccionar el producto intermedio [K] con una amina R4-NH2 en etanol o isopropanol, opcionalmente en presencia de DIPEA, con calentamiento en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. El resto éster en el producto intermedio [L] se hidroliza para proporcionar el ácido carboxílico [M] correspondiente, por ejemplo tratando con hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio acuoso en un disolvente tal como metanol o THF, a una temperatura tal como de 0 °C a 50 °C. El producto intermedio [M] se acopla después con una amina [F] para formar un compuesto de fórmula (I), concretamente la amida (I-B). Esta reacción de acoplamiento de se puede realizar usando el reactivo de acoplamiento de amida EDC [1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida], opcionalmente en presencia de HOBt (1-hidroxibenzotriazol) y trietilamina, en un disolvente adecuado tal como NMP (W-metil-2-pirrolidona). La reacción se puede realizar a una temperatura tal como de 0 °C a 25 °C. Como alternativa, esta reacción de acoplamiento realizar usando cualquiera de los muchos otros reactivos de acoplamiento de amida conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo T3P (propilfosfónico anhídrido).
El esquema 3a representa una variación del esquema 3, en donde la reacción de acoplamiento de la amina [F] se realiza primero, seguido de reacción con la pirimidina [B] y después, reacción con la amina R4-NH2 para proporcionar un compuesto de fórmula (I), concretamente la amida (I-B).
El esquema 4 representa un método de síntesis para preparar compuestos de fórmula (I) donde M es un enlace, R2 = CH2NH2, Z = N, y X = CR7. En este método, una 2,4-dicloropirimidina o 2-cloro-4-bromopirimidina [B] se acopla con un éster heterocíclico [N] para formar el producto intermedio [O], mediante un método similar al descrito en el esquema 3 para la preparación de [K]. La reacción del compuesto [O] con una amina R4-NH2 para formar el producto intermedio [P] se realiza mediante métodos similares a los descritos en el esquema 3 para la preparación de [L]. La hidrólisis del resto éster en [P] para formar el ácido carboxílico [Q] correspondiente se consigue por métodos similares a los descritos en el esquema 3 para la preparación de [M]. El producto intermedio [Q] se acopla después con una amina [R] para formar la amida [S], usando métodos de acoplamiento de amida tales como los descritos para la preparación de (I-B) en el esquema 3. Como alternativa, el éster intermedio [P] se puede convertir directamente a (S) mediante reacción con una amina [R], en presencia de trimetilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno. La reacción se realiza a una temperatura tal como de 0 °C a 100 °C, opcionalmente usando radiación con microondas. La reducción del resto nitrilo en [S] se realiza para proporcionar la amina (I-C) correspondiente, un compuesto de fórmula (I), mediante hidrogenación usando níquel Raney en amoniaco metanólico. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en atmósfera de hidrógeno a 17,2 kPa (25 psi) durante 16 horas a aproximadamente temperatura ambiente.
Lsquema 5
El esquema 5 representa otro método para sintetizar los compuestos de fórmula (I), en este ejemplo, donde M es un enlace, Z = N, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C-m , CH2OH, CH2Oalquilo Ci-6 o CH2N(alquilo C -,^ , Y = N y X = C-R7. En este método, un componente básico aldehido [T] se hace reaccionar con una 2, 4-dicloropirimidina (o una 2-cloro-4-bromopirimidina) para preparar el aldehido intermedio [U], que después se convierte en el ácido carboxílico intermedio [V] correspondiente mediante métodos conocidos en la materia. El producto intermedio [V] se acopla después con una amina [F] mediante un método de acoplamiento de amida tal como se describe en el esquema 3, a partir de la amida intermedia [W]. La reacción de [W] con una amina R4-NH2, mediante métodos tales como los descritos para la formación de [L] en el esquema 3, proporciona un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-D).
El esquema 6 representa otro método para sintetizar los compuestos de fórmula (I), donde M es un enlace, Z = N, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1.4, CH2OH, CH2Oalquilo Ci-6 o CH2N(alquilo C i-6)2, y X = C-R7. En este método, el producto intermedio [X] se prepara por métodos similares a los usados para preparar el producto intermedio [P] en el esquema 4. El éster intermedio [X] se hace reaccionar después con una amina [F], en presencia de trimetilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno. La reacción se realiza a una temperatura tal como de 0 °C a 100 °C, opcionalmente usando radiación con microondas, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir el compuesto (I-E). Este método es particularmente útil cuando R4 es alquilo opcionalmente sustituido.
El esquema 7 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = CH, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1.4, CH2OH, CH2Oalquilo C,-6 o CH2N(alquilo C , ^ , y X = C-R7. En este método, una 2-amino-4-bromopiridina [Y] se hace reaccionar con un compuesto de yodo R4-I en presencia de un catalizador de paladio (0), para proporcionar la piridina intermedia [Z]. El producto intermedio [Z] se hace reaccionar después con un éster heterocíclico [AA] para proporcionar el producto intermedio [AB]. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como DMF, en presencia de yoduro de cobre (I), L-prolina y fosfato de potasio, a una temperatura tal como de 25 °C a 150 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. El resto éster en el producto intermedio [AB] se hidroliza mediante métodos tales como los descritos para la formación de [M] en el esquema 3, y después el ácido carboxílico intermedio [AC] se hace reaccionar con [F] usando un método de acoplamiento de amida tal como los descritos en el esquema 3, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-F). Como alternativa, el éster intermedio [AB] se puede convertir directamente en (I-F) usando trimetilaluminio en un disolvente adecuado tal como tolueno, usando el método que se describe en el esquema 6.
El esquema 8 representa otro método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este caso, M es un enlace, Z = CH, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1.4, CH2OH, CH2Oalquilo C,-6 o CH2N(alquilo C,-6)2, X = CH e Y = CH. En este método, una 2-cloro-piridina [AD] se oxida, se nitra y después se hace reaccionar con una amina R4-NH2 para proporcionar el N-óxido de 4-nitro-piridina intermedio [AG]. El N-óxido y los restos nitro en [AG] se reducen y el grupo 4-amino resultante en [AH] se convierte en un resto bromuro. La 4-bromo-piridina intermedia [AI] se hace reaccionar después con un heterociclo apropiado tal como el derivado de pirrol [AJ], para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-G).
El esquema 9 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = CH, X = C-R7, J = -CH(R2)- y R2 = CH2NH2. En este método, se utilizan aspectos de los métodos generales representados en los esquemas 4 y 7 y se combinan para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-H).
El esquema 10 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = CH, J = -CH(R2)- o -CH(R2)CH2-, R2 = H, alquilo C1-4, CH2OH, CH2Oalquilo C1-6 o CH2N(alquilo C1-6)2, R5 = Cl, X = C-R7 e Y = N. En este método, la 4-cloro-piridina [AL] se convierte en tres etapas en 3,4-dicloro-piridina [AO], que después se convierte en las etapas siguientes, usando métodos similares a los descritos en los esquemas anteriores, en un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-J).
El esquema 11 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = CH, R2 = CH2NH2, X = C-R7 e Y = N. En este método, una 2,4-didoro-piridina o 2-cloro-4-bromopiridina [AT] se hace reaccionar con un éster heterocíclico [AQ], en presencia de una base tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como DMF. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente hasta temperaturas elevadas tales como de 100 °C o la temperatura de reflujo del disolvente. La 2-cloro-piridina intermedia [AU] se hace reaccionar después con una amina R4-NH2 para proporcionar el producto intermedio [AV]. Esta reacción de acoplamiento se puede realizar en presencia de un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3, B inA p , y carbonato potásico, en un disolvente adecuado tal como dioxano. La reacción se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo en dioxano a 90 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente o usando radiación con microondas a 100 °C. El resto éster del producto intermedio [AV] se hidroliza después para proporcionar el ácido carboxílico [AW] correspondiente, por ejemplo tratando con hidróxido sódico acuoso o hidróxido de litio acuoso en un disolvente tal como metanol o THF, a una temperatura tal como de 0 °C a 50 °C. El ácido carboxílico [AW] se acopla después con una amina [R] para formar la amida [AX], usando métodos de acoplamiento de amida tales como los descritos para la preparación de (I-B) en el esquema 3. La reducción del resto nitrilo en [AX] se realiza para proporcionar la amina (I-K) correspondiente, un compuesto de fórmula (I), mediante hidrogenación usando níquel Raney en amoniaco metanólico. La reacción se lleva a cabo, por ejemplo, en atmósfera de hidrógeno a de 10,3 kPa (15 psi) a 17,2 kPa (25 psi) durante aproximadamente de 6 a 16 horas, a aproximadamente temperatura ambiente.
Esquema 12
El esquema 12 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = CH, X = N e Y = N. En este método, una 2,4-didoro-piridina (o 2-doro-4-bromopiridina) [AT] se hace reaccionar con azida sódica para proporcionar la 4-azido-piridina [AY], que después se condensa con propiolato de metilo para producir el triazol intermedio [AZ]. El resto éster en el producto intermedio [AZ] se hidroliza por métodos tales como los descritos en el esquema 11 para dar el ácido carboxílico correspondiente, que después se hace reaccionar con una amina tal como [F] usando métodos de acoplamiento de amida tales como los descritos en el esquema 10, o reaccionar con una amina tal como [R] usando métodos de acoplamiento de amida y se reduce después tal como se describe en el esquema 11, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-L).
El esquema 13 representa un método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, Z = Ch , R5 = H y X = CR7. En este método, la 2-fluoro-4-yodo-piridina [BA] se hace reaccionar con una amina R4-NH2 para proporcionar el producto intermedio [BB]. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como DMF o NMP y se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo a de 90 °C a 100 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. El producto intermedio [BB] se hace reaccionar después con un éster heterocíclico [N] para proporcionar el producto intermedio [BC]. La reacción se realiza en un disolvente adecuado tal como DMF o<n>M<p>en presencia de L-prolina, yoduro de cobre (I) y una base tal como carbonato potásico, a una temperatura que varía de 25 °C a temperaturas elevadas tales como de 100 °C a 150 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. El resto éster en el producto intermedio [BC] se hidroliza por métodos tales como los descritos en el esquema 11 para dar el ácido carboxílico correspondiente, que después se hace reaccionar con una amina tal como [F] usando métodos de acoplamiento de amida tales como los descritos en el esquema 10, o reaccionar con una amina tal como [R] usando métodos de acoplamiento de amida y se reduce después tal como se describe en el esquema 11, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-M).
Los métodos útiles para la preparación de los componentes básicos usados en la síntesis de compuestos de fórmula (I) se exponen en los esquemas siguientes. Un experto en la materia reconocerá que los esquemas se pueden adaptar para producir los otros compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, solvatos, hidratos o estereoisómeros de los compuestos de fórmula (I).5
Los ejemplos de métodos útiles para la preparación de compuestos tales como (I-N) y (I-O) que pueden actuar como profármacos de los compuestos de fórmula (I) se exponen en los esquemas 18 y 19 siguientes. Un experto en la materia reconocerá que estos esquemas se pueden adaptar para producir otros compuestos que pueden actuar como profármacos de los compuestos de fórmula (I).
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El esquema 20 representa otro método para la preparación de compuestos de fórmula (I), donde, en este ejemplo, M es un enlace, R2 = CH2NH2, Z = N, y X = CR7. Este método proporciona una alternativa al método descrito en el esquema 4. En este método, un amino-alcohol (en este ejemplo, un enantiómero individual) [BD] se convierte por métodos convencionales en el análogo protegido con N-Boc [BE], y después el resto hidroxilo se convierte en el éster de metanosulfonato correspondiente, por ejemplo, mediante reacción con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina en un disolvente tal como diclorometano. Este compuesto de metanosulfonato [BF] se hace reaccionar después con azida sódica para formar el derivado de azida [BG] correspondiente. La reacción con azida se realiza en un disolvente adecuado tal como DMF o NMP, y se puede realizar a temperatura elevadas, por ejemplo, a aproximadamente 50 °C. El grupo N-Boc se elimina después por métodos habituales, por ejemplo, tratándolo con Hc I 4 M en dioxano. El compuesto de amino azida [BH] resultante se acopla después con el producto intermedio [Q] para formar la amida [BI], usando métodos de acoplamiento de amida tales como los descritos para la preparación de (I-B) en el esquema 3. El resto azida se reduce, por ejemplo, mediante reacción con cinc en polvo y cloruro de amonio en un disolvente tal como metanol, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), es decir, el compuesto (I-P), en este ejemplo en forma de un enantiómero individual.
Ejemplos
Los compuestos de la presente invención son compuestos de fórmula (II) según se definen en el presente documento. Los compuestos descritos a continuación que no son parte de la invención están marcados como compuestos de referencia.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera seca de nitrógeno y/o argón a menos que se especifique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todas las materias primas, disolventes y reactivos se adquirieron de fuentes comerciales (por ejemplo, Avocado Research Chemicals, Apollo Scientific Limited, Bepharma Ltd., Combi-Blocks Inc., Sigma Aldrich Chemicals Pvt. Ltd., Ultra Labs, Toronto Research Chemicals Inc., Chemical House, RFCL Limited, Spectro Chem Pvt. Ltd., Leonid Chemicals, Loba Chemie, Changzhou Yangyuan, NeoSynth., Rankem, etc.) y se utilizaron como tales sin purificación adicional o los reactivos pueden sintetizarse mediante procedimientos conocidos en la técnica. Normalmente, el progreso de cada reacción se controló por análisis TLC.
Se utilizaron comúnmente los sistemas de purificación flash automatizados Biotage Isolera® One y CombiFlash® (Teledyne Isco) para la purificación de productos en bruto, utilizando la combinación de eluyentes mencionada en los correspondientes procedimientos. La cromatografía flash se realizó con gel de sílice (malla 60-100, 100-200 y 230 400) de Chemlabs, con nitrógeno y/o aire comprimido para permitir el flujo de eluyente presurizado. La cromatografía de capa fina preparativa (TLC preparativa) se realizó usando gel de sílice (placas premarcadas GF 1500 pM de 20 * 20 cm y GF 2000 pM de 20 * 20 cm, de Analtech, Inc. Delaware, EE. UU.). La cromatografía analítica en capa fina (TLC) se llevó a cabo usando láminas de gel de sílice recubiertas previamente (Merck 60 F254). La detección visual se realizó con luz ultravioleta, tinción con p-anisaldehído, tinción con ninhidrina, tinción con dinitrofenilhidrazina, tinción con permanganato de potasio o yodo. Las reacciones a temperatura más baja se realizaron utilizando baños fríos, por ejemplo, H2O/hielo a 0 °C y acetona/hielo seco a -78 °C. Las reacciones en condiciones de microondas se realizaron en un horno microondas CEM Discover SP 909155. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de intervalo de fusión visual LabIndia MR-VIS. Los espectros de la RMN 1H se registraron a 400 MHz con un espectrómetro Varian V400, Bruker 400 (a menos que se indique lo contrario) a temperatura ambiente, utilizando tetrametilsilano como referencia interna. Los valores de desplazamiento químico se expresan en 8 (partes por millón). Los espectros de masas de todos los compuestos intermedios y finales se registraron utilizando Acquity® UPLC-SQD (aguas) y Agilent 1290 Infinity® UHPLC con máquinas 6150 SQD. Los espectros de HPLC se registraron utilizando sistemas Agilent 1290 Infinity® UHPLC y Alliance (Waters). Los espectros de LCMS se registraron utilizando Agilent 1200® LCMS, Agilent 1290® UHPLC-SQD con instrumentos de detección de LC-MS de detector de matriz de diodos (DAD) usando una columna BEH C18 y una columna Zorbax® HD C18 (50 mm * 2,1 mm * 1,7 pm) y (50 mm * 2,1 mm x 1,8 pm), una fase móvil del 0,01 % de ácido fórmico y acetonitrilo o 0,01 % de ácido trifluoroacético y acetonitrilo, y un caudal de 0,3 ml/min, una temperatura de columna de 70 o 50 °C y un tiempo de ejecución de 3 a 5 min. La pureza de cada uno de los compuestos finales se determinó utilizando Waters® PDA con SQD y Agilent® DAD con instrumentos 6150 SQD y las siguientes condiciones:
Condición 1: Columna: BEH C18 (Waters); fase móvil: ácido acético al 0,01 % con acetonitrilo y ácido acético al 0,01 % con metanol; gradiente: (B/%T): 0/0, 1,2/100, 2,5/100, 2,8/0, 3,0/0; flujo: 0,3 ml/min; temperatura: 70 °C; tiempo de ejecución: 3.0 min.
Condición 2: Columna: Zorbax® HD C18; fase móvil: ácido acético al 0,01 % con acetonitrilo y ácido acético al 0,01 % con metanol; gradiente: (B/%T): 0/0, 2,5/100, 4,5/100, 4,8/0, 5,0/0; flujo: 0,3 ml/min; temperatura: 50 °C; tiempo de ejecución: 5,0 min
Para su uso en la preparación de determinados compuestos descritos en el presente documento, los productos intermedios siguientes se produjeron como sigue.
Preparación 1: 2-amino-2-(3-clorofenil)acetonitrilo
Una solución de 3-clorobenzaldehído (5 g, 35,0 mmol) en metanol (100 ml) se purgó con gas amoniaco durante 2 h a TA. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió trimetilsililcianuro (5,293 g, 53,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente, usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar 2-amino-2-(3-clorofenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo (4,8 g, 81 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 87,57 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 3H), 5,06 (s, 1H), 2,92 (s, 2H).
Preparación 2: 2-amino-3-fenilpropanonitrilo
A una solución en agitación de 2-fenilacetaldehído (10,0 g, 83,33 mmol) en MeOH (50 ml), se le añadió NH3 en MeOH (80,0 ml) y Ti(OiPr)4 (30,7 g, 108,33 mmol), y la solución resultante se agitó a TA durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadió después trimetilsililcianuro(TMSCN) (14,88 g, 149,9 mmol), después la mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se inactivó después con agua, y el precipitado de color blanco resultante se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, se combinó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (2 * 15 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Combiflash, eluyendo con MeOH en DCM, para dar 2-amino-3-fenilpropanonitrilo (5,4 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 87,37-7,21 (m, 5H), 3,93 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 3,33-3,23 (m, 2H), 2,36 (s a, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 146,08, m/z encontrada 147,04 [M+H]+.
Ejemplo representativo para el esquema 1:
Ejemplo de referencia 1: (S)-1-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-3-(1-(2-(2-clorofenil)-amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)urea (Compuesto n.° 2)
Etapa 1: 2-doro-5-metil-4-(4-mtro-1H-pirazoM-M)pirimidma.
Una mezcla de reacción de 4-nitro-1H-pirazol (1,0 g, 8,8mmol), 2,4-didoro-5-metilpirimidina (1,18 g, 7,96 mmol), carbonato potásico (3,6 g, 26,4 mmol) y acetona (30 ml) se calentó a 65 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 2-cloro-5-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina (0,73 g, 56%). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 9,32 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 2,69 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 239,02, m/z encontrada 240,1 [M+H]+.
Etapa 2: W-(2-clorofeml)-5-metil-4-(4-mtro-1 H-pirazol-1 -il)pirimidin-2-amina.
Una mezcla de reacción de 2-cloro-5-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina (0,4 g, 1,67 mmol), 2-cloroanilina (0,19 ml, 1,84 mmol), carbonato potásico (0,34 g, 2,5 mmol), y dioxano (15 ml) en un tubo de vidrio se purgó con gas nitrógeno durante 20 min. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,076 g, 0,083 mmol) y BINAP (0,103 g, 0,167 mmol) a la mezcla de reacción, que se purgó con gas nitrógeno durante otros 15 min, y después el tubo se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20 % en hexanos como eluyente para dar N-(2-clorofenil)-5-metil-4-(4-nitro-1H pirazol-1-il)pirimidin-2-amina (0,33 g, 60%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,23 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,78 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,51 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,35 (t,J= 8 Hz, 1H), 7,18 (t, 1H,J= 8 Hz), 2,38 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 330,06, m/z encontrada 331,1 [M+H]+.
Etapa 3: 4-(4-amino-1H-pirazol-1-il)-W-(2-clorofenil)-5-metilpirimidin-2-amina.
A una solución del compuesto N-(2-clorofen¡l)-5-met¡l-4-(4-nitro-1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,33 g, 1,0 mmol) en THF:metanol (2:1) (10 ml) que se enfrió a 0 °C, se le añadió cinc en polvo (0,39 g, 6,0 mmol) y cloruro de amonio (0,43 g, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar 4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-N-(2-clorofenil)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,24 g, 80 %). Este producto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,63 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,83 (t,J= 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,40 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 300,09, m/z encontrada 301,1 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-1-(1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil)-3-(1-(2-(2-dorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 W-pirazol-4-il)urea.
Una mezcla de reacción de 4-(4-am¡no-1H-p¡razol-1-¡l)-N-(2-clorofenil)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (0,15 g, 0,5 mmol), 1,1'-carbonildi¡m¡dazol (0,32 g, 2,0 mmol) y THF (5 ml) en un microondas CEM se agitó a 85 °C durante 20 min en el microondas CEM. Se añadió (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,25 g, 1,5 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 120 °C durante 20 min en el microondas CEM. La mezcla de reacción se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa usando metanol en DCM como eluyente para dar (S)-1-(1-(3-clorofenil)-2-h¡drox¡et¡l)-3-(1-(2-(2-clorofen¡l)am¡no)-5-met¡lpir¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)urea (0,02 g, 8%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,79 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,47 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 4H), 7,13 (t,J= 7,8 Hz, 1H), 6,79 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,99-4,91 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,41 (s, 3H). Masa exacta calc. por<l>C-M<s>m/z 497,11, m/z encontrada 498,3 [M+H]+; Pureza por H<p>L<c>99,17 %. Ejemplos representativos para el esquema 2:
Ejemplo de referencia 2: (S)-W-(1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil)-4-(5-metoxi-1W-indazol-3-il)-1W-pirrol-2-carboxamida (Compuesto n.° 20)
Etapa 1: 2-doro-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina.
Una mezcla de reacción de 4-nitro-1H-pirazol (4,0 g, 35,3 mmol), 2,4-dicloropirimidina (5,23 g, 35,3 mmol), carbonato potásico (14,6 g, 106 mmol) y acetona (200 ml) se calentaron a 65 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 2-cloro-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina (1,7 g, 21 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 9,30 (s, 1H), 8,78 (d,J= 5,6 Hz, 1H) 8,32 (s, 1H), 7,74 (d,J= 5,2 Hz, 1H).
Etapa 2: 1-(2-doropirimidm-4-M)-1H-pirazol-4-amma.
A una solución de 2-cloro-4-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)pirimidina (0,4 g, 1,77 mmol) en THF:metanol (2:1) (20 ml) que se enfrió a 0 °C, se le añadió cinc en polvo (0,7 g, 10,6 mmol) y cloruro de amonio (0,75 g, 14,16 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para dar 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (0,33 g, 97 %). Este producto se usó en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8,60 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d,J= 8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,21 (s a, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 195,03, m/z encontrada 196,1 [M+H]+.
Etapa 3: (S)-1-(1-(3-dorofeml)-2-hidroxietN)-3-(1-(2-doropinmidm-4-M)-1H-pirazol-4-N)urea.
Una mezcla de 1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (0,1 g, 0,51 mmol), piridina (0,041 ml, 0,51 mmol) en DCM (6 ml) se enfrió a 0 °C, después se añadió carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0,102 g, 0,51 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se añadieron DIPEA (0,28 ml, 1,53 mmol) y (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,088 g, 0,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 60 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar (S)-1-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-3-(1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)urea (0,045 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,74 (s, 1H), 8,68 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,80 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 7,28 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 6,96 (d,J= 8 Hz, 1H), 5,00-4,98 (m, 1H), 4,76-4,72 (m, 1H), 3,65-3,58 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 392,06, m/z encontrada 393,1 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-1-(1-(2-(2-cloro-4-fluorofeml)ammo)pmmidm-4-M)-1H-pirazol-4-M)-3-(1-(3-clorofeml)-2-hidroxietil)urea.
Una mezcla de (S)-1-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-3-(1-(2-cloropirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)urea (0,02 g, 0,05 mmol), 2-cloro-4-fluoroanilina (0,009 g, 0,6 mmol), carbonato potásico (0,01 g, 0,075 mmol), y dioxano (2 ml) en un tubo de vidrio, se purgó con gas nitrógeno durante 20 min. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,002 g, 0,0025 mmol) y BINAP (0,003 g, 0,005 mmol) a la mezcla de reacción, que se purgó con gas nitrógeno durante otros 15 min. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó; el residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 60 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar (S)-1-(1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)urea (0,003 g, 12 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3, más algunas gotas de MeOD): 8,50 (s, 1H), 8,33 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 3H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,23 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 4,87-4,84 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H). Masa exacta calc. por LC-MS 501,09, m/z encontrada 502,3 [M+H]+. Pureza por HPLC 98,17 %.
Ejemplo de referencia 3: (S)-1-(1-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1W-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1-feniletil)urea (Compuesto #55)
Etapa 1: 2-cloro-5-metil-4-(4-mtro-1tf-pirazol-1-il)pirimidma
A una solución en agitación de 4-nitro-1H-pirazol (4,0 g, 35,36 mmol) en acetona (100 ml) se le añadió carbonato potásico (14,66 g, 106,1 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min a TA, seguido de la adición de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (5,76 g, 35,36 mmol), después la mezcla se agitó durante 8 h a 70 °C. La reacción se interrumpió con agua (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml), seguido de lavado con salmuera (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente eluyendo con 8 % de acetato de etilo en n-hexano para proporcionar 2 cloro-5-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina, en forma de un sólido incoloro (4,2 g, 50 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz CDCls): 59,31 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 2,68 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 239,02, m/z encontrada 240,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-cloro-5-metilpirimidm-4-il)-1H-pirazol-4-amma
A una solución en agitación de 2-cloro-5-metil-4-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirimidina (4,2 g, 17,2 mmol) en THF:metanol (50:25 ml) se le añadió cloruro de amonio (6,85 g, 172,0 mmol) y cinc (5,28 g, 87,4 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite usando metanol (50 ml), y el filtrado se evaporó a presión reducida. Después se combinó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml), seguido de salmuera (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para dar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina en forma de un sólido de color blanquecino (3,0 g, 82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz CDCls): 58,36 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,49 (d,J= 8 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,62 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 209,04, m/z encontrada 210,2 [M+H]+.
Etapa 3: (S)-1-(1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1-feniletil)urea
A una solución en agitación de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-amina (0,2 g, 0,95 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0,23 g, 0,11 mmol) a 0 °C y después la mezcla se agitó durante 2 h a TA. Después, a la mezcla se le añadió DIPEA (0,5 ml, 2,86 mmol), (S)-2-amino-2-feniletanol (0,13 g, 0,95 mmol) en DCM (3 ml) y piridina (0,08 ml, 0,95 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, se lavaron con éter y después se secaron a alto vacío, para dar (S)-1-(1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1-feniletil)urea, en forma de un sólido de color blanquecino (0,1 g, 28 %). RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 58,68 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,3 (d,J= 4,4 Hz, 4H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,83 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 4,93 (t,J= 5,2 Hz, 1H), 4,75-4,71 (m, 1H), 3,65-3,55 (m, 2H), 2,48 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 372,11, m/z encontrada 373,1 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-1 -(1 -(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1 -feniletil)urea
A una solución en agitación de (S)-1-(1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1-feniletil)urea (0,1 g, 0,26 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió carbonato potásico (0,055 g, 0,40 mmol), benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (0,044 g, 0,32 mmol) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,016 g, 0,026 mmol). Después, la mezcla se desgasificó con gas argón durante 20 min, seguido de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,012 g, 0,013 mmol) y después la mezcla se agitó durante 4 h a 100 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se inactivó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna con gradiente eluyendo con 3,5 % de metanol en DCM, para proporcionar (S)-1-(1-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-3-(2-hidroxi-1-feniletil)urea, en forma de un sólido de color blanquecino (4 mg, 4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,44 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,34 (d,J= 12,4 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,31-7,29 (m, 4H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 6,9 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 6,8 (d,J= 8 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 2,45 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 473,18, m/z encontrada 474,5 [M+H]+; pureza por HPlC 98,33 %, pureza por HPlC quiral del 99,01 %, mp. 208,3 °C.
Ejemplo representativo para el esquema general 3:
Ejemplo de referencia 4: (S)-1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto n.° 29)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1 W-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una solución de 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (3,0 g, 24 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (5,9 g, 36 mmol) y carbonato potásico (6,6 g, 48 mmol). La reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (3,2 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,51 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,41 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 6,79 (t,J= 1,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-m S 251,05, m/z encontrada 252,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-((2-cloro-4-fluorofeml)ammo)-5-metilp¡r¡m¡dm-4-M)-1H-p¡rrol-3-carboxMato de metilo
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0,3 g, 0,1195 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió 2-cloro-4-fluoroanilina (0,17 g, 0,1195 mmol) y carbonato potásico (0,24 g, 1,17 mmol). La mezcla de reacción resultante se purgó con gas nitrógeno durante 15min, después se añadió 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,074 g, 0,119 mmol) y paladio(dibencilidinoacetona)dipaladio (0) (0,054 g, 0,059 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El lecho se lavó con acetato de etilo (2 * 50 ml). El filtrado se lavó varias veces con agua fría y después con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (0,25 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,40-8,36 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 6,77-6,76 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-m S 360,08, m/z encontrada 361,3 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 1-(2-((2-cloro-4-fluorofeml)ammo)-5-metNpirimidm-4-M)-1H-pirrol-3-carboxíMco
A una solución de 1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0,25 g, 0,833 mmol) en metanol (20,0 ml) se le añadió solución 2 N de hidróxido sódico (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h. El metanol se eliminó a presión reducida y el pH se ajustó a pH ~ 6,5-7 mediante la adición de ácido clorhídrico diluido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar ácido 1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,17 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812,14 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,50 7,48 (m, 1H), 7,36 (t,J= 2,8 Hz, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,57 (t,J= 2,0 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 346,06, m/z encontrada 347,3 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-1 -(2-((2-cloro-4-fluorofeml)ammo)-5-metilpirimidm-4-il)-W-(1 -(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1 H-pirrol-3-carboxamida
A una solución de acido 1-(2-(2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilico (0,05 g, 0,144 mmol) en NMP (2,0 ml) se le añadió (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,029 g, 0,173 mmol), EDC (0,055 g, 0,288 mmol) y HOBt (0,005 g, 0,043 mmol). A la mezcla de reacción resultante se le añadió trietilamina (0,04 g, 0,432 mmol) gota a gota a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de DCM y después se diluyó con éter. El disolvente se decantó. El sólido que se había formado se lavó con éter y n-pentano para proporcionar (S)-1-(2-((2-cloro-4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,022 g, 31 %). RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6): 5 8,99 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,37-7,18 (m, 6 H), 6,75 (s, 1H), 5,04-4,99 (m, 1H), 4,92 (s a, 1H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,28 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 499,10, m/z encontrada 500,3 [M+H]+; Pureza por h PlC: 99,03 %, HPLC quiral: 99,66 %.
Ejemplo de referencia 5: (S)-W-(1-(3-clorofeml)-2-hidroxietil)-1-(2-(ciclopropilammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 39)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de metil-1H-pirazol-4-carboxilato (1,00 g, 6,134 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió carbonato potásico (2,543 g, 18,40 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min a T<a>. A esta mezcla se le añadió 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (0,773 g, 6,134 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C hasta el día siguiente. La mezcla se enfrió y se añadió agua (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, después se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para dar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,65 g, 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDQ3): 59,08 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,67 (s, 3H).
Etapa 2: 1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirim idin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de metil-1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato (0,3 g, 1,18 mmol) en isopropanol (7 ml) se le añadió DIPEA (0,43 ml, 2,47 mmol) y ciclopropilamina (0,09 ml, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 85 °C hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 * 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,17 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,97 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 0,87-0,83 (m, 2H), 0,56 (t,J= 7,2 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 273,12, m/z encontrada 274,6 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirim idin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(2-(ciclopropilainino)-5-metilpyfiinidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de metilo (0,2 g, 0,72 mmol) en THF (7 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,306 g, 7,29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida, y se neutralizó (pH ~7) mediante la adición de HCl 1 N. El sólido que se formó se filtró para dar ácido 1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxflico en forma de un sólido incoloro (0,122 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, D<m>S<o>-d6): 512,0 (s a, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 2,74-2,71 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 0,69-0,65 (m, 2 H), 0,48-0,44 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 259,11, m/z encontrada 260,2 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,035 g, 0,134 mmol) en NMP (0,8 ml) se le añadió Ed C (0,051 g, 0,26 mmol), HOBt (0,005 g, 0,04 mmol) y trietilamina (0,05 ml, 0,4 mmol), y la mezcla se agitó después a Ta durante 10 min. A esta mezcla se le añadió (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,027 g, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(ciclopropilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida en forma de un sólido incoloro (0,011 g, 20 %). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,00 (s, 1H), 8,61 (d,J= 8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,44 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 7,36-7,27 (m, 3H), 5,07-5,01 (m, 1H), 4,98-4,95 (m, 1H), 3,66-3,65 (m, 2H), 2,76-2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 0,68 (d,J= 5,2 Hz, 2h ), 0,48 (d,J= 2,4 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-Ms 412,14, m/z encontrada 413,2 [M+H]+; pureza por HPLC 99,32 %, pureza por HpLC quiral 99,76 %.
Ejemplo representativo para el esquema general 4:
Ejemplo de referencia 6: W-(2-ammo-1-(3-dorofeml)etil)-1-(2-(2,2-difluoro-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto n.° 136)
Etapa 1: 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 1H-pirrol-3-carboxílico (4,3 g, 38,7 mmol) en metanol (40 ml) que se enfrió a 0-5 °C se le añadió HCl 6 N (9 ml). La mezcla se agitó a TA durante 5 min y después se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida, después se enfrió a 0 °C y se ajustó a pH ~7 mediante la adición de bicarbonato sódico saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color pardo (4 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,56 (s a, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,92 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 125,05, m/z encontrada 126,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-doro-5-metilpirim idm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una solución de metil-1H-pirrol-3-carboxilato (1,4 g, 11,2 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se le carbonato potásico (3,09 g, 22,4 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min y después se añadió 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (2,738 g, 16,8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se enfrió y después se evaporó a presión reducida, se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (1,2 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 8,50 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 251,05, m/z encontrada 252,3 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una solución de metil-1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato (3,1 g, 12,31 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió carbonato potásico (2,549 g, 18,47 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (0,766 g, 1,231 mmol) y 2,2-difluoro-benzo[d][1,3]dioxol-5-amina (2,23 g, 12,92 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 min, seguido de la adición de tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (0,563 g, 0,615 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 100 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-((2,2-difluorobenzo[cf][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (2,3 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t,J= 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, fusionado con el pico de CDCls, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,78-6,77 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 388,10, m/z encontrada 389,3 [M+H]+.
Etapa 4: ácido 1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-M)ammo)-5-metMpmmidm-4-M)-1H-pirrol-3-carboxíMco
A una solución de 1-(2-((2,2-difluorobenzo[cf][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metil-pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,5 mmol) en THF (40 ml) y agua (20 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,648 g, 15,4 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo a 70 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y después se concentró a presión reducida y se ajustó a pH ~6 mediante la adición de HCl 1 N. El sólido se filtró y se lavó con n-pentano y éter dietílico para proporcionar ácido 1-(2-((2,2-difluorobenzo[cf][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,85 g, 88 %). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6): 5 11,98 (s a, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,94-7,82 (m, 2H), 7,36 (d, 2HJ= 8 Hz), 7,0 (d, 1HJ= 8,4 Hz), 6,69 (s, 1H), 2,38 (s, 3H). Masa exacta calc. por lC-MS 374,08, m/z encontrada 375,1 [M+H]+.
Etapa 5: W-((3-clorofeml)(ciano)metil)-1 -(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-((2,2-difluorobenzo[cf][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxflico (0,2 g, 0,53 mmol) en DCM (15 ml) y THF (3 ml) se le añadió trietilamina (0,2 ml, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 min en atmósfera de nitrógeno. Después, a la mezcla se le añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)acetonitrilo (0,1 g, 0,64 mmol), EDC (0,2 g, 1,06 mmol) y HOBt (0,021 g, 0,16 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar N-((3-clorofenil)(ciano)metil)-1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (0,1 g, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,35 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,4 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,0-6,99 (m, 2H), 6,6 (s, 1H), 6,4 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,34 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 2,4 (s, 3H). Masa exacta calc. por L<c>-MS 522,10, m/z encontrada 523,2 [M+H]+, Pureza por H<p>LC 98,03 %.
Etapa 6: W-(2-ammo-1-(3-dorofeml)etil)-1-(2-((2,2-difluorobenzo[I][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpirimidm-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida
A una solución de N-(3-clorofen¡l)(c¡ano)met¡l)-1-(2-((2,2-d¡fluoro-benzo[cf][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-pirrol-3-carboxamida (0,1 g, 0,191 mmol) en metanol (10 ml) se le añad¡ó amon¡aco metanól¡co (20 ml) a 0 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón de níquel Raney (0,05 g). La mezcla de reacc¡ón resultante se agitó hasta el día s¡gu¡ente a TA en atmósfera de h¡drógeno usando una cámara de a¡re. La mezcla de reacc¡ón se filtró sobre Cel¡te y el filtrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna en grad¡ente usando metanol en DCM como eluyente para proporc¡onar N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(2-((2,2-d¡fluorobenzo[cf][1,3]d¡oxol-5-¡l)am¡no)-5-metilp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da en forma de un sólido de color blanquec¡no (0,03 g, 30%). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,34 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, fus¡onado con el p¡co de CDCls, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 6,78-6,77 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 526,13, m/z encontrada 527,5 [M+H]+.
Ejemplo7:W-(2-ammo-1-(3-clorofeml)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1W-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 225)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una soluc¡ón de metil-1H-im¡dazol-4-carbox¡lato (10,37 g, 74,0 mmol) en aceton¡tr¡lo (200 ml) se le añad¡ó 2,4-d¡cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡na (10 g, 61,7 mmol) y carbonato potás¡co (25,5 g, 185,2 mmol) y después la mezcla se ag¡tó a TA durante 16 h en atmósfera ¡nerte. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con agua y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa orgán¡ca se lavó con agua, se secó sobre sulfato sód¡co, se filtró y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna en grad¡ente usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporc¡onar 1-(2-cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo en forma de un sólido de color blanco (11 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,88 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 252,04, m/z encontrada 253,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 1-(2-cloro-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato (5 g, 19,7 mmol) en isopropanol (30 ml) se le añadió DIPEA (7,658 g, 59,0 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-am¡na (2,402 g, 23,0 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 100 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se le dejó formar cristales. Los cristales se filtraron, se lavaron con hexano y se secaron al vacío para proporcionar 1-(5metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (5,2 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,39 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,37 (t,J= 11,6 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,82 (d,J= 12 Hz, 2H), 1,54-1,45 (m, 2H), Masa exacta calc. por lC-MS 317,15, m/z encontrada 318,2 [M+H]+.
Etapa 3: W-((3-dorofeml)(ciano)metil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)-pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,500 g, 1,57 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)acetonitrilo (0,392 g, 2,3 mmol) y trimetilaluminio (solución 2 M en tolueno; 1,96 ml, 2,5 eq). La mezcla resultante se agitó en un horno microondas C<e>M a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua fría, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente dos veces usando metanol en DCM como eluyente para dar N-((3-clorofenil)(ciano)metil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color amarillo (0,29 g). Masa exacta calc. por LC-MS 451,15, m/z encontrada 452,2 [M+H]+.
Etapa 4: W-(2-ammo-1-(3-dorofeml)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1W-imidazol-4-carboxamida
A una solución de N-((3-clorofenil)(ciano)metil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,700 g, 1,54 mmol) en metanol (15 ml) se le añadió dicloruro de níquel hexahidrato (0,552 g, 2,3 mmol) a 0 °C en atmósfera inerte y después la mezcla se agitó para obtener una solución transparente. A la mezcla de reacción se le añadió lentamente borohidruro sódico (0,175 g, 4,6 mmol) a 0 °C y después la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en diclorometano como eluyente para proporcionar N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (mezcla racémica) en forma de un sólido de color blanquecino (0,050 g, 7 %), que se usó directamente en la separación por HPLC quiral. Datos obtenidos para un lote separado que se preparó de una manera similar: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,53 (d,J= 8 Hz 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 4,98-4,88 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 3H), 3,37-3,35 (m, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,79 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 1,50-1,40 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 455,18, m/z encontrada 456,5 [M+H]+.
Ejemplo 8a: Enantiómero n.° 1, (S)-N-(2-ammo-1-(3-dorofeml)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il)ammo)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; y ejemplo 8b: Enantiómero, (ft)-N-(2-amino-1-(3-dorofeml)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 225a y Compuesto n.° 225b, respectivamente)
Se disolvió N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4carboxamida racémica (50 mg) en 1 ml de mezcla 50:50 de metanol/DCM y se sometió a purificación por HPLC quiral usando una columna Chiralpak® IA [250 mm x 4,6 mm x 5 ^m], con fase móvil como alcohol isopropílico con dietilamina al 0,01 % (100 %); caudal de 1 ml/min. Las fracciones eluidas de los dos enantiómeros se recogieron por separado y estas fracciones se evaporaron por separado para proporcionar 12 mg (48% de recuperación) del enantiómero n.° 1 ((S), compuesto n.° 225a) como el primer enantiómero en eluir y 10 mg (40 % de recuperación) del enantiómero n.° 2 ((R), compuesto n.° 225b) como el segundo enantiómero en eluir, con > 98,1 % de ee y > 98,7 % de ee, respectivamente.
Ejemplo 8a, compuesto n.° 225a (Enantiómero n.° 1, (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,58 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36-7,28 (m, 4H), 4,97 (s a, 1H), 3,84-3,82 (m, 3H), 3,38 3,33 (m, 2H), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 455,18, m/z encontrada 456,2 [M+H]+.
Ejemplo 8b, compuesto n.° 225b (Enantiómero n.° 2, (R)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida): RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 58,58 (d,J= 8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 4H), 5,02-4,91 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 3H), 3,35 (m, 2H), 3,05-2,91 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,79 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,51-1,4 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 455,18, m/z encontrada 456,2 [<m>+H]+.
Ejemplo representativo para el esquema general 5:
Ejemplo de referencia 9: 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1W-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 153)
Etapa 1: 1 -(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazol-4-carbaldehído
Una mezcla de 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (2,50 g, 15,33 mmol), 2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (1,85 g, 16,87 mmol) y carbonato potásico (4,65 g, 33,74 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (100-200 mesh) usando el 80-90 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (0,5 g, 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,76 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,22 (s, 3H). LC-MS: masa exacta calc. 236,05, m/z encontrada 237,07 [M+H]+, pureza: 99,23 %.
Etapa 2: ácido 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído (0,5 g, 2,11 mmol) en t-butanol (1,5 ml) y THF (7 ml) a TA se le añadió 2-metil-2-buteno. A esta mezcla, se le añadió lentamente una solución de clorito sódico (1,87 g, 20,7 mmol) y dihidrogenofosfato sódico (1,5 g, 12,28 mmol) en agua (5 ml). Después de que la TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa acuosa se concentró al vacío y se extrajo con metanol al 10%en DCM (3 * 50 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida para obtener ácido 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,70 g) en forma de un sólido de color blanco. Masa exacta calc. por LC-MS 252,04, m/z encontrada 253,0 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxílico (0,5 g, 1,98 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,96 mmol) en DCM se le añadió lentamente (DL)-2-amino-2-feniletan-1-ol (0,288 g, 2,18 mmol). A esta mezcla, se le añadió T3P (2,5 ml, 3,96 mmol, solución al 50 % en acetato de etilo) y la mezcla se agitó a TA durante 18 h. Después de que la TLC mostró que la reacción se había completado, la mezcla se inactivó mediante la adición de agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 * 30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (230-400 mesh) usando MeOH al 5 % en DCM como eluyente para obtener 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,580 g, 79 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,95 (s, 1H), 8,26 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,36-7,35 (m, 2H), 7,33-7,34 (m, 3H), 7,22-7,21 (m, 1H), 5,02-4,98 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 371,11, m/z encontrada 372,0 [M+H]+.
Etapa 4: 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,5 g, 1,42 mmol), 4-fluoroanilina (0,173 g, 1,56 mmol) y carbonato potásico (0,39 g, 2,84 mmol) en dioxano (20 ml) en un tubo de vidrio se purgó con gas argón durante 10 min. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,130 g, 0,142 mmol) y BINAP (0.0,089 g, 0,142 mmol) a la mezcla de reacción, que se purgó con gas argón durante otros 10 min. La mezcla se calentó a 90 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente durante 6 horas. Después de que la reacción se completara, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (230-400 mesh) usando 80 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-A/-(2-hidroxi-1-feniletil)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida (0,109 g, 17 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,89 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,37 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 7,31 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,24 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,16 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 5,02 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 3,77-3,69 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-<m>S 446,19, m/z encontrada 447,52 [M+H]+, pureza: 96,12 %.
Ejemplos representativos para el esquema general 6:
Ejemplo de referencia 10: W-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)pirim idin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 192)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de metil-1H-imidazol-4-carboxilato (7 g, 42,9 mmol) en acetonitrilo (50 ml), se le añadió carbonato potásico (11,87 g, 85,88 mmol). La mezcla se agitó a TA y después se añadió 2,4-didoro-5-metilpirimidina (5,41 g, 42,9 mmol) y la mezcla se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla se combinó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (4,5 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,88 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 3,8 (s, 3H), 2,41 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 252,04, m/z encontrada 253,2 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-metilo
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,6 g, 2,37 mmol) en isopropanol (30 ml) se le añadió (S)-tetrahidrofuran-3-amina (0,310 g, 3,56 mmol) y DIPEA (1,53 g, 11,8 mmol), y la mezcla se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente durante 36 h a 100 °C. La mezcla se enfrió y después se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar 1-(5-metil-2-((tetrahidrofuran-3-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-metilo en forma de un sólido de color blanco (0,45 g, 63 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 58,28 (s, 1H), 8,16 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,0-3,88 (m, 5H), 3,87-3,85 (m, 1H), 3,75-3,71 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,36 2,33 (m, 1H), 1,92-1,85 (m, 2H), Masa exacta calc. por LC-Ms 303,13, m/z encontrada 304,4 [M+H]+.
Etapa 3: W-((S)-1-(3-clorofeml)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)ammo)pirimidm-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de (S)-metil-1-(5-metil-2-(tetrahidrofuran-3-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato (0,45 g, 1,48 mmol) en tolueno (25 ml) se le añadió (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,509 g, 2,96 mmol) y trimetilaluminio (solución 2 M en tolueno; 2,2 ml, 4,45 mmol) a 0 °C en un vial para microondas CEM. El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 h en un microondas CEM. La mezcla se enfrió, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-(S)-tetrahidrofuran-3-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (0,23 g, 35%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,38 (t,J= 8,4 Hz, 2H) 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d,J= 15,6 Hz, 3H), 5,02 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,87 3,78 (m, 2H), 3,72-3,67 (m, 3H), 3,55-3,28 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,89-1,85 (m, 1H). Masa exacta calc. por LC-MS 442,15, m/z encontrada 443,5 [M+H]+. pureza por H<p>LC 99,2 %, pureza por HPLC quiral 99,7 %; mp.
117 °C.
Ejemplo 11: W-(1-(3-clorofeml)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1W-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 201)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (2,32 g, 18,4 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se le añadió carbonato potásico (5,08 g, 36,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min, después se añadió 2,4-dicloro-5-metilpirimidina (2 g, 18,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (53,7 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,63 (s, 1H), 8,25 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 252,04, m/z encontrada 253,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato (0,27 g, 1,07 mmol) en isopropanol (5 ml) se añadió DIPEA (0,58 ml, 3,21 mmol) y tetrahidro-2H-piran-4-amina (0,16 ml, 1,60 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio sellado a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El resto se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente utilizando metanol en DCM como eluyente para proporcionar 1-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo como un sólido blanquecino (0,25 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,85-3,82 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,37 (t,J= 10 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,80 (d,J= 10,4 Hz, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H). Masa exacta calculada por<l>C-MS 317,15, m/z encontrada 318,4 [M+H]+.
Etapa 3: N-(1-(3-clorofeml)-2-hidroxietN)-1-(5-metN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pmmidm-4-N)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de metil-1-(5-metil-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato (0,1 g, 0,315 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,10 g, 0,63 mmol) y trimetilaluminio (solución 2 M en tolueno; 0,78 ml, 1,57 mmol). La mezcla resultante se agitó en un microondas CEM a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió y después se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,12 g, 86%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,41 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 3H), 5,05-4,98 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 3H), 3,71 (t,J= 4 Hz, 2H), 3,38 (t,J= 8 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 456,17, m/z encontrada 457,5 [M+h ]+; Pureza por HPLC 99,53 %.
Ejemplo 12: (S)-N-(1-(3-clorofeml)-2-hidroxietN)-1-(5-metN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pmmidm-4-N)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 211)
Etapa 1 y etapa 2: El procedimiento seguido fue similar al descrito en el ejemplo 11.
Etapa 3: (S)-N-(1 -(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1 -(5-metN-2-(tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pmmidm-4-N)-1 H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,07 g, 0,22 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,075 g, 0,44 mmol) y trimetilaluminio (solución 2 M en tolueno; 0,22 ml, 0,44 mmol). La mezcla resultante se agitó en un microondas CEM a 100 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió, se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente y el producto aislado se lavó después con n-pentano para proporcionar (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,060 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,39 (d,J= 8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,37-7,32 (m, 3H), 7,29 (s a, 1H), 5,02 (d,J= 8 Hz, 2H), 3,85-3,82 (m, 3H), 3,72 (t,J= 8 Hz, 2H), 3,39-3,26 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,81 (d,J= 8 Hz, 2H), 1,48 (d,J= 8 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 456,17, m/z encontrada 457,2 [M+H]+; pureza por HPLC 99,81 %, pureza por HPLC quiral 99,92 %; mp. 145 °C.
Ejemplo representativo para una combinación de los métodos usados en los esquemas 4 y 3:
Ejemplo de referencia 13: W-(3-cloro-2-(hidroximetil)bencil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 93)
Etapa 1 y etapa 2: El procedimiento seguido fue similar al descrito en el ejemplo 11.
Etapa 3: ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2tf-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1tf-imidazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (1,5 g, 4,731 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se le añadió trimetilsilanolato potásico (1,82 g, 14,18 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 * 10 ml). La capa acuosa se ajustó a pH ~5-6 mediante la adición de una solución de HCl 4 N. La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (3 * 60 ml) y la capa orgánica combinada se concentró a presión reducida, para proporcionar ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blanquecino, (1,2 g, 84 %). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6): 5 12,47 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,36 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,88 (s a, 1H), 3,83 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 3,36 (t,J= 10,8 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,80 (d,J= 10,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 303,13, m/z encontrada 304,4 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(bromometil)-6-clorobenzoato de metilo
A una solución de 2-cloro-6-metilbenzoato de metilo (1 g, 5,4 mmol) en tetracloruro de carbono (50 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1 g, 5,9 mmol) y peróxido de benzoílo (0,131 g, 0,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 h a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(bromometil)-6-clorobenzoato de metilo (1,2 g). Masa exacta calc. por LC-MS 261,94, m/z encontrada 263,0 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(azidometil)-6-clorobenzoato de metilo
A una solución de 2-(bromometil)-6-dorobenzoato de metilo (1 g, 3,8 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió azida sódica (0,494 g, 7,6 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(azidometil)-6-clorobenzoato de metilo (1,2 g). Masa exacta calc. por LC-MS 225,03, m/z encontrada 198,1 [M+H-N2]+.
Etapa 6: (2-(aminometil)-6-dorofenil)metanol
A una solución de 2-(azidometil)-6-clorobenzoato de metilo (0,5 g, 2,2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (0,337 g, 8,8 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar (2-(aminometil)-6-clorofenil)metanol (0,4 g). Masa exacta calc. por LC-MS 171,05, m/z encontrada 172,1 [M+H]+.
Etapa7:W-(3-cloro-2-(hidroximetil) bencil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2W-piran-4-il) amino) pirimidin-4-il)-1W-imidazol-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxflico (0,1 g, 0,3 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió (2-(aminometil)-6-clorofenil)metanol (0,84 g, 0,4 mmol) y DIPEA (0,17 ml, 0,9 mmol) seguido de T3P (0,24 ml, 0,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por Biotage Isolera usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(3-cloro-2-(hidroximetil) bencil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,43 g, 29 %). RMN H (400 MHz, DMSO-da): 58,62 (t,J= 6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,36-7,23 (m, 4H), 5,24 (t,J= 5,0 Hz, 1H), 4,76 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 4,61 (d,J= 6 Hz, 2H), 3,9 (s a, 1H), 3,83 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 3,36 (t,J= 11,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 456,17, m/z encontrada 457,0 [M+H]+; Pureza por HPLC 99,05 %.
Ejemplo representativo para el esquema general 7:
Ejemplo de referencia 14: W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 77)
Etapa 1: 4-bromo-W-femlpiridm-2-amma
Una solución de 4-bromopiridin-2-amina (1,0 g, 5,7 mmol), yodobenceno (2,35 g, 11,56 mmol) y carbonato de cesio (8,82 g, 24,855 mmol) en 1,4-dioxano se desgasificó con argón durante 30 min, seguido de la adición de Xantphos (0,66 g, 1,156 mmol) y aducto de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)-cloroformo (0,528 g, 0,578 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 150 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió, se combinó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 4-bromo-W-fenilpiridin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo (0,81 g, 56 %). Masa exacta calc. por LC-MS 247,99 y 249,99, m/z encontrada 251,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-(femlammo)piridm-4-M)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-W-fenilpiridin-2-amina (0,5 g, 2,00 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,37 g, 3,01 mmol) y fosfato potásico (2,12 g, 10,00 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 15 min, seguido de la adición de yoduro de cobre (I) (0,076 g, 0,40 mmol) y L-prolina (0,046 g, 0,40 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 150 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió y se combinó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,15 g, 25 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 89,18 (s, 1H), 8,45 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 8,25 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,28 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,15 (d,J= 4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,93 (t,J= 6,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) Masa exacta calc. por LC-MS 294,11, m/z encontrada 295,2 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 1-(2-(femlammo)pmdm-4-M)-1H-imidazol-4-carboxílico
A una solución de 1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,1 g, 0,77 mmol) en THF (6 ml) y agua (6 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,057 g, 1,36 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 h. La mezcla se evaporó a presión reducida y se ajustó a pH ~6 mediante la adición de HCl 1 N. El sólido que se formó se eliminó por filtración, lavando con agua (5 ml), y después se secó a presión reducida para proporcionar ácido 1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico en forma de un sólido incoloro (0,08 g, 88%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 812 (s a, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,64 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,28 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 7,17 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,94 (t,J= 7,2 Hz, 1H). Masa exacta calc. por LCMS 280,10, m/z encontrada 281,1 [M+H]+.
Etapa 4: W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,04 g, 0,178 mmol) en DCM (6 ml) y DMF (0,2 ml) se le añadió trietilamina (0,053 ml, 0,534 mmol), EDC (0,068 g, 0,356 mmol) y HoBt (0,007 g, 0,053 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15min y después se añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,036 g, 0,213 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se combinó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido incoloro (0,015 g, 24%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,17 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,40 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,64 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,27-7,25 (m, 3H), 7,15 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 5,04-4,99 (m, 2H), 3,73 (t,J= 5,6 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 433,13, m/z encontrada 434,2 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,52 %; mp. 130,0 °C.
Ejemplo representativo para el esquema general 8:
Ejemplo de referencia 15: 1-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilamino)-5-metilpirimidin-4-il)-M-(1-(3,5-diclorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-carboxamida (Compuesto n.° 74)
Etapa 1: 1-oxido de 2-cloro-5-metilpmdina.
A una solución de 2-cloro-5-metilpiridina (2,0 g, 15,7 mmol) en CHCl3 (20 ml) se le añadió ácido metacloroperoxibenzoico (3,2 g, 18,89 mmol) en porciones, después la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C y el sólido se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 80 % de acetato de etilo en hexanos como eluyente para dar 1-óxido de 2-cloro-5-metilpiridina (1,9 g, 84%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,33 (s, 1H), 7,64 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 143,01, m/z encontrada 144,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-óxido de 2-cloro-5-metil-4-nitropiridina
A una mezcla de ácido nítrico fumante (4,5 ml) y ácido sulfúrico (6 ml) se le añadió lentamente 2-cloro-5-metilpiridin-1-óxido (1,4 g, 9,7 mmol). Después, la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA, se vertió en hielo picado y después se neutralizó mediante la adición de carbonato sódico sólido. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar 1-óxido de 2-cloro5-metil-4-nitropiridina (1,3 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,27 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 2,60 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 188,00, m/z encontrada 189,1 [M+H]+.
Etapa 3: 1-óxido de 5-metil-4-nitro-2-(fenilamino)piridina.
Una mezcla de 1-óxido de 2-doro-5-metil-4-nitropiridina (0,5 g, 2,6 mmol), anilina (0,5 g, 5,3 mmol), carbonato potásico (0,73 g, 5,3 mmol) en dioxano (10 ml) se purgó con gas nitrógeno durante 30 min. Se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,12 g, 0,13 mmol) y BINAP (0,16 g, 0,26 mmol) a la mezcla, que se purgó con gas nitrógeno durante otros 20 min, y después se calentó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 60 % de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 1-óxido de 5-metil-4-nitro-2-(fenilamino)piridina. (0,4 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 58,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,45 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 3H), 2,50 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 245,08, m/z encontrada 246,1 [M+H]+. Etapa 4: 5-metil-W-2-femlpiridm-2,4-diamma.
Se añadió hierro en polvo (0,53 g, 9,57 mmol) a una solución de 5-metil-4-nitro-2-(fenil-amino)piridin-1-óxido (0,35 g, 1,42 mmol) en ácido acético (7 ml), y la mezcla se calentó a 100 °C durante 20 min. La mezcla se enfrió y después se vertió en solución 1 M de NaOH y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida para dar 5-metil-N-2-fenilpiridin-2,4-diamina (0,26 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,75 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,25 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 6,92 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 6,26 (s a, 2H), 6,07 (s, 1H), 1,93 (s, 3<h>). Masa exacta calc. por LC-<m>S 199,11, m/z encontrada 200,2 [M+H]+.
Etapa 5: 4-bromo-5-metil-W-femlpiridm-2-amma
Una mezcla de bromuro de cobre (II) (0,56 g, 2,51 mmol) y nitrito de tere-butilo (0,25 ml, 3,12 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a TA durante 30 min, se enfrió a 0 °C y después se añadió 5-metil-N-2-fenilpiridin-2,4-diamina (0,25 g, 1,25 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidróxido de amonio (hasta que desapareció el color azul), agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 6 % de acetato de etilo en hexano como eluyente para dar 4-bromo-5-metil-N-fenilpiridin-2-amina (0,07 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8,21 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,53-7,39 (m, 4H), 7,04 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 262,01 y 264,01, m/z encontrada 265,1 [M+H]+.
Etapa 6: W-(2-hidroxM-femletil)-1-(5-metM-2-(femlammo)pmdm-4-M)-1H-pirrol-3-carboxamida
Una mezcla de 4-bromo-5-met¡l-N-fen¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (0,07 g, 0,26 mmol), N-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da (0,07 g, 0,29 mmol), fosfato potás¡co (0,16 g, 0,79 mmol) en DMF (2 ml) se purgó con gas n¡trógeno durante 15 m¡n. Se añad¡eron L-prol¡na (0,006 g, 0,053 mmol) y yoduro de cobre (0,01 g, 0,053 mmol) a la mezcla de reacc¡ón, que se purgó con gas n¡trógeno durante otros 10 m¡n y después se calentó en un tubo de v¡dr¡o cerrado hermét¡camente a 100 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió y se suspend¡ó en agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co y se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando 2 % de metanol en DCM como eluyente para dar N-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)-1-(5-met¡l-2-(fen¡lam¡no)p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da (0,04 g, 40%).<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,31 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,29 7,22 (m, 5H), 7,19-7,08 (m, 1H), 6,87 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,85 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 2,14 (s, 3H). Masa exacta calc. por<l>C-MS 412,19, m/z encontrada 413,3 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,39%.
Ejemplo representativo para el esquema general 9:
Ejemplo de referencia 16: W-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1W-pirrol-3-carboxamida (Compuesto n.° 159)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1 W-pirrol-3-carboxilato de metilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1H-p¡rrol-3-carbox¡lato de met¡lo (1,24 g, 9,97 mmol) en DMF (15 ml) se le añad¡ó carbonato de ces¡o (1,22 g, 3,72 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a TA durante 15 m¡n, después se añad¡ó 2,4 d¡cloro-5-met¡lp¡r¡d¡na (2 g, 1,24 mmol). La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 10 h. La mezcla se comb¡nó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (800 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato de sod¡o, se filtró y se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna en grad¡ente usando acetato de et¡lo en n-hexano como eluyente para proporc¡onar 1-(2-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-3-carbox¡lato de met¡lo en forma de un sól¡do ¡ncoloro (1,3 g, 43 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,44 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,22 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 6,66-6,65 (m, 1h ), 3,73 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 250,05, m/z encontrada 251,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
tubo cerrado herméticamente,
100 °C
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0,4 g, 1,60 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió carbonato potásico (0,66 g, 4,8 mmol) y 4-fluoroanilina (0,26 g, 2,40 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 15min, seguido de la adición de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,073 g, 0,08 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2,,4',6,-triisopropilbifenilo (0,09 g, 0,16 mmol). La mezcla resultante se agitó en un tubo de vidrio cerrado herméticamente a 100 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió y se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (0,4 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,06 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 3H), 6,69 (s, 1H), 6,64-6,63 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 325,12, m/z encontrada 326,2 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 1-(2-((4-fluorofeml)ammo)-5-metilpiridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico
A una mezcla de 1-(2-(4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,33 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,25 g, 6,15 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 h. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida, y se ajustó a pH ~6 mediante la adición de HCl 1 N. El sólido se eliminó por filtración, lavando con agua, y se secó al vacío para proporcionar ácido 1-(2-(4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxflico en forma de un sólido de color blanquecino (0,45 g, 94%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,62 (t,J= 7,6 Hz, 3H), 7,11 (t,J= 8,4 Hz, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,12 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 311,11, m/z encontrada 312,2 [M+H]+.
Etapa 4: N ((3-clorofeml)(ciano)metil)-1-(2-((4-fluorofeml)ammo)-5-metilpiridm-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-(4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxílico (0,1 g, 0,32 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió trietilamina (0,09 g, 0,96 mmol), EDC (0,12 g, 0,69 mmol) y HOBt (0,013 g, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15min y después se añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)acetonitrilo (0,064 g, 0,38 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(3-clorofenil)(ciano)metil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida en forma de un sólido incoloro (0,03 g, 20 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 59,21 (d,J= 8 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (s, 3H), 7,13 (s, 1H), 7,10 (t,J = 8,8Hz, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,40 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 459,13, m/z encontrada 460,2 [M+H]+.
Etapa 5: M-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1 tf-pirrol-3-carboxamida
A una solución de N-(3-clorofen¡l)(c¡ano)met¡l)-1-(2-(4-fluorofen¡l)am¡no)-5-metilp¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da (0,03 g, 0,065 mmol) en metanol (15 ml) se le añad¡ó níquel Raney (~0,05 g) en atmósfera de argón y después se añad¡ó amon¡aco metanól¡co (10 ml). La mezcla resultante se ag¡tó en atmósfera de H2 usando una cámara de a¡re, a TA durante 12 h. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de Cel¡te, se lavó con metanol (100 ml) y el filtrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna en grad¡ente usando metanol en DCM como eluyente para proporc¡onar N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(2-((4-fluorofenil)am¡no)-5-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡rrol-3-carboxam¡da en forma de un sólido ¡ncoloro (0,015 g, 50 %).<r>M<n>1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,07 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 2H), 7,67-7,61 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 3H), 6,75 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,90 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 2,84 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 1,88 (s a, 2H), 2,14 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 463,16, m/z encontrada 464,5 [M+H]+, pureza por HPLC 99,71 %, mp. 118,1 °C.
Ejemplo representativo para el esquema general 10:
Ejemplo de referencia 17: 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1W-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 106)
Etapa 1: (4-cloropiridin-2-il)carbamato de tere-butilo
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (1,5 g, 1,16 mmol) en p¡r¡d¡na (15 ml), se le añad¡ó cloruro de tr¡met¡lacet¡lo (1,688 g, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a TA hasta el día s¡gu¡ente. La mezcla se comb¡nó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 40 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, después se evaporaron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna en gradiente de alúmina básica usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar ferc-N-(4-cloropir¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da en forma de un sólido de color blanco (1,7 g, 69%). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,35 (s, 1H), 8,14 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 8,02 (s a, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).
Etapa 2: (4,5-dicloropiridin-2-il)carbamato de tere-butilo
A una solución en agitación de A/-(4-cloropiridin-2-il)pivalamida (1,6 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadió W-clorosuccinimida (5,02 g, 3,76 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo hasta el día siguiente. La mezcla se enfrió, se combinó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, después se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar A/-(4,5-dicloropiridin-2-il)pivalamida en forma de un sólido de color blanco (1,3 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,48 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,98 (s a, 1H), 1,32 (s, 9H).
Etapa 3: 4,5-dicloropiridin-2-amina
Una mezcla de A/-(4,5-dicloropiridin-2-il)pivalamida (1,25 g, 5,04 mmol) en HCl 6 N (20 ml) se agitó a 100 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió, se combinó con agua (20 ml) y se basificó mediante la adición de solución de bicarbonato sódico (20 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 40 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, después se evaporaron a presión reducida y se purificaron por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 4,5-dicloropiridin-2-amina en forma de un sólido de color blanco (0,7 g, 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,06 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,48 (s a, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 161,98, m/z encontrada 162,8 [M+H]+.
Etapa 4: 4,5-dicloro-W-femlp¡r¡dm-2-amma
A una solución en agitación de (4,5-dicloropiridin-2-amina (0,1 g, 0,61 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió yodobenceno (0,25 g, 1,22 mmol), carbonato de cesio (0,597 g, 1,83 mmol) y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno; 0,035 g, 0,06 mmol). La mezcla se desgasificó con argón durante 10 min, después se añadió tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,029 g, 0,03 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo con argón durante 10 min. La mezcla se agitó durante 3 h a 100 °C. La mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en hexano como eluyente para proporcionar 4,5-dicloro-W-fenilpiridin-2-amina en forma de un sólido de color blanquecino (82 mg, 56 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,17 (s, 1H), 7,36 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,28 (s, 2H), 7,12 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,51 (s a, 1H). Masa exacta calc. por LC-MS 238,01, m/z encontrada 239,1 [M+H]+.
Etapa 5: 1-(5-cloro-2-(femlammo)pmdm-4-M)-1H-im¡dazol-4-carbox¡lato de metilo
A una solución en agitación de 4,5-dicloro-N-fenilpiridin-2-amina (0,3 g, 1,25 mmol) en DMF (7 ml) se le añadió carbonato potásico (0,867 g, 6,2 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 15 min, después se añadió 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,159 g, 1,25 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 h. La mezcla se enfrió, se combinó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, después se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (103 mg, 25 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 59,44 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,14 (d,J= 1,2 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,3 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 6,96 (t,J= 8 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 328,07, m/z encontrada 329,1 [M+H]+.
Etapa 6: ácido 1-(5-doro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico
A una mezcla en agitación de 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,075 g, 0,22 mmol) en THF (14 ml) y agua (4 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,039 g, 0,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C hasta el día siguiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se neutralizó a pH ~7 mediante la adición de HCl 1 N. El sólido que se formó se eliminó por filtración para proporcionar ácido 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico en forma de un sólido de color gris (35 mg, 49 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 59,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,61 (d,J= 8 Hz, 2H), 7,29 (t,J= 7,6 Hz, 2H), 6,97-6,93 (m, 2h ). Masa exacta calc. por lC-Ms 314,06, m/z encontrada 315,1 [M+H]+.
Etapa 7: 1-(5-doro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-W-(1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxflico (0,035 g, 0,11 mmol) en NMP (1,5 ml) se le añadió EDC (0,065 g, 0,33 mmol), HOBt (0,005 g, 0,033 mmol), trietilamina (0,02 ml, 0,22 mmol) y 2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,022 g, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA hasta el día siguiente. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por TLC preparativa usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar 1-(5-cloro-2-(fenilamino)piridin-4-il)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (19 mg, 36% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,44 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,38 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,61 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 6,93 (s, 2H), 5,02-5,01 (m, 2H), 3,72 (t,J= 5,6 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 467,09, m/z encontrada 468,1 [M+H]+; Pureza por HPLC 99,88 %.
Ejemplo representativo para el esquema general 11:
Ejemplo de referencia 18: M-(2-amino-1-feniletil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1tf-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 191)
Etapa 1: 1-(2-cloro-5-metNpiridm-4-il)-
A una solución de 2,4-dicloro-5-metilpiridina (1,285 g, 7,93 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (1 g, 7,93 mmol) y K2CO3 (5,476 g, 39,68 mmol) y después la mezcla se agitó a 100 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con agua, y el sólido que se formó se eliminó por filtración y se secó para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Biotage Isolera (usando 50 % de acetato de etilo en hexano como eluyente) para obtener 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,670 g, 34%). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,44 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 251,05, m/z encontrada 252,1 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,4 g, 1,59 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió 4-fluoroanilina (0,353 g, 3,18 mmol) y K2CO3 (0,439 g, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón, después se añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,072 g, 0,079 mmol) y BINAP (0,099 g, 0,15 mmol) y después la mezcla se calentó a 100 °C durante 1 h en el sistema de microondas CEM. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (usando 4% de metanol en DCM como eluyente) para obtener 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,4 g, 77%). Rm N 1H (400 MHz, CdC|3): 5 8,18 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 7,06 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,55 (s, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Masa exacta calc. por<l>C-M<s>326,12, m/z encontrada 327,2 [M+H]+.
Etapa 3: ácido 1-(2-((4-fluorofeml)ammo)-5-metNpiridm-4-il)-1tf-imidazol-4-carboxílico
A una solución de 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,450 g, 1,38 mmol) en THF (12 ml) se le añadió LiOH (0,289 g, 6,90 mmol) en agua (8 ml). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo hasta el día siguiente y la mezcla se enfrió, se concentró a presión reducida y se neutralizó mediante la adición de HCl 2 N. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre con sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener ácido 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,210 g, 49 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 12,0 (s a, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,15 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,64-7,60 (m, 2H), 7,09 (t,J= 17,2 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 2,08 (s, 3H), Masa exacta calc. por LC-MS 312,10, m/z encontrada 313,1 [M+H]+.
Etapa 4: W-(ciano(fenil)metil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de ácido 1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxflico (0,2 g, 0,0641 mmol) en DCM (16 ml) se le añadió 2-amino-2-fenilacetonitrilo (0,151 g, 0,0769 mmol), EDC (0,345 g, 0,128 mmol), HOBt (0,040 g, 0,019 mmol) y TEA (0,194 g, 0,192 mmol). La mezcla de reacción se agitó a<t>A durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Biotage Isolera (usando 6% de metanol en DCM como eluyente) para dar N-(ciano(fenil)metil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,040 g, 15 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 8,12 (d,J= 14,4 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, 3H), 7,52 (d,J= 12 Hz, 2H), 7,45-7,34 (m, 4H), 7,09 (t,J= 8 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,34 (d,J= 8 Hz, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,08 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 426,16, m/z encontrada 427,2 [M+H]+.
Etapa 5: W-(2-amino-1-feniletil)-1-(2-((4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución de N-(ciano(fenil)metil)-1-(2-(4-fluorofenil)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,04 g, 0,0094 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió níquel Raney (0,060 g) e hidróxido de amonio (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno usando una cámara de aire durante 6 h a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (usando 3,5 % de metanol en DCM como eluyente) para obtener el producto deseado (0,010 g, 25%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 59,14 (s, 1H), 8,45 (d,J= 8,4 Hz, 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,61 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,98 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,09 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 430,19, m/z encontrada 431,5 [M+H]+, pureza por HPLC 98,54 %, mp. 154,7 °C.
Ejemplo representativo para el esquema general 12:
Ejemplo de referencia 19: M-(1-ciano-2-feniletil)-1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 134)
Etapa 1: 4-azido-2-cloro-5-metilpiridina
A una solución en agitación de 2,4-didoro-5-metNpiridina (1,0 g, 6,7 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió azida sódica (0,52 g, 8,1 mmol) y la solución resultante se agitó después a 100 °C durante 4 h. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo (producto en bruto, 1,2 g) se usó en la etapa siguiente sin purificación.
Etapa 2: 1-(2-doro-5-metilpmdm-4-M)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxMato de metilo
A una solución en agitación de 4-azido-2-cloro-5-metilpiridina (1,0 g, 5,93 mmol, en bruto) en DMSO (10 ml) más H2O (2 ml) se le añadió CuSO4.5H2O (0,074 g, 0,0297 mmol), propiolato de metilo (0,499 g, 5,95 mmol), ascorbato sódico (0,117 g, 0,595 mmol), carbonato sódico (0,126 g, 1,19 mmol) y DL-prolina (0,126 g, 1,19 mmol) a TA. La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando 40 % de acetato de etilo en n-hexano como eluyente, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,87 g, 56 %). Masa exacta calc. por<l>C-MS 252,04, m/z encontrada 253,06 [M+H]+.
Etapa 3: 1-(2-((2,2-difluorobenzo[tf][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpiridm-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de 1-(2-cloro-5-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (0,4 g, 1,58 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió K2CO3 (0,438 g, 3,17 mmol), BINAP (0,098 g, 0,158 mmol) y 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-amina (0,549 g, 3,17 mmol) a TA. La solución resultante se desgasificó con gas argón durante 20 min, después se añadió Pd2(dba)3 (0,145 g, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 8 h en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con agua (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el resto de producto en bruto se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (0,43 g, 70 %). Masa exacta calc. por LC-MS 389,09, m/z encontrada 388,19 [M-H]-.
Etapa 4: ácido 1-(2-((2, 2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metilpiridm-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (0,24 g, 1,02 mmol) en THF:H2O (5 ml:2 ml) se le añadió LiOH (0,215 g, 5,14 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, se acidificó mediante la adición de solución 2 N de HCl (10 ml) y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento (0,21 g, 91 %). Masa exacta calc. por LC-MS 375,08, m/z encontrada 376,0 [M+H]+.
Etapa 5: N-(1 -ciano-2-feniletil)-1 -(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ammo)-5-metMpmdm-4-il)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(2-(2,2-difluorobenzo[cf][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,2 g, 0,533 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió EDC (0,2 g, 1,06 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,33 mmol) y HOBt (0,1 g, 0,799 mmol). Después, se añadió 2-amino-3-fenilpropanonitrilo (0,155 g, 1,066 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 25 % de acetato de etilo en n-hexano, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento (0,15 g, 56 %).
Etapa 6: N-(1-ammo-3-femlpropan-2-M)-1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-M)ammo)-5-metilpmdm-4-M)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de N-(1-ciano-2-feniletil)-1-(2-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)amino)-5-metilpiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (0,13 g, 0,258 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió DCM (2 ml) para formar una solución transparente. A la solución se le añadió después NiCl2 (0,006 g, 0,051 mmol) y NaBH4 (0,049 g, 1,29 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml), se filtró a través de Celite y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el resto de producto en bruto se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 8 % de MeOH en DCM, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillento (0,03 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 511,29 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,59 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,93 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,33-7,14 (m, 8H), 6,94 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,16-2,83 (m, 3H), 1,97 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 507,18, m/z encontrada 508,22 [M+H]+; Pureza por HPLC 97,94 %.
Ejemplo representativo para el esquema general 13:
Ejemplo de referencia 20: W-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(((S)-1-hidroxibutan-2-il)-amino)piridin-4-il)-1W-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 105)
Etapa 1: (S)-2-((4-yodopiridin-2-il)amino)butan-1-ol
A una solución en agitación de 2-fluoro-4-yodopiridina (2,0 g, 8,97 mmol), en NMP (10 ml) se le añadió (S)-2-aminobutan-1-ol (1,197 g, 13,45 mmol), después la mezcla se agitó durante 12 h a 100 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. Después, la mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente eluyendo con 20 % de acetato de etilo en n-hexano para dar (S)-2-((4-yodopiridin-2-il)amino)butan-1-ol, en forma de un sólido de color blanquecino, (0,8 g, 30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,61 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 6,34 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,57 (t,J= 6 Hz, 1H), 3,73 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 3,42-3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 1,60 (t,J= 6 Hz, 1H), 1,36 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 0,84 (t,J= 7,6 Hz, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 292,01, m/z encontrada 293,0 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-metilo
A una solución en agitación de (S)-2-((4-yodopiridin-2-il)amino)butan-1-ol (0,8 g, 1,71 mmol), en DMF (5 ml) se le añadió fosfato potásico (0,32 g, 2,57 mmol), 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (0,323 g, 2,57 mmol) y L-prolina (0,039 g, 0,34 mmol). La mezcla se desgasificó con gas argón durante 20 min, después se añadió yoduro de cobre (I) (0,065 g, 0,34 mmol) y después la mezcla se agitó durante 12 h a 150 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. Después, la mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua (35 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente eluyendo con 80 % de acetato de etilo en n-hexano para dar 1-(2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-metilo en forma de un semisólido de color blanquecino, (0,25 g, 32 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,42 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (d,J= 6 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,36 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,81 (d,J= 4 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,34 (t,J= 5,6 Hz, 2H), 1,60-1,44 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 1H), 0,89-0,83 (m, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 290,14, m/z encontrada 291,2 [M+H]+.
Etapa 3: ácido (S)-1-(2-((1-Hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1tf-imidazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de (S)-metilo (0,25 g, 0,86 mmol) en THF:agua (5 ml:5 ml) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (0,179 g, 4,29 mmol) y después la mezcla se agitó durante 12 h a 50 °C. La mezcla se enfrió y se concentró a presión reducida, se combinó con agua (15 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 5 ml). La capa acuosa se ajustó a pH ~6-6,5 mediante la adición de HCl 4 N, después el sólido que se formó se eliminó por filtración y se secó a alto vacío, para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanquecino (0,15 g, 63%de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 512,5 (s a, 1H), 8,32 (d,J= 12 Hz, 2H), 8,02 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,37 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 3,81 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,48-3,44 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,37-1,31 (m, 1H), 1,26-1,24 (m, 1H), 0,89 0,86 (m, 3H). Masa exacta calc. por L<c>-<m>S 276,12, m/z encontrada 277,2 [M+H]+.
Etapa 4: M-(1-(3-dorofeml)-2-hidroxietil)-1-(2-(((S)-1-hidroxibutan-2-il)ammo)piridm-4-il)-1tf-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido (S)-1-(2-((1-hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,07 g, 0,25 mmol) en NMP (3 ml) se le añadió trietilamina (0,076 g, 0,76 mmol), seguido de EDC (0,097 g, 0,51 mmol) y HOBt (0,01 g, 0,075 mmol). La mezcla se agitó durante 20 min a TA y después se añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (0,052 g, 0,30 mmol), y después la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente, eluyendo con 3% de metanol en DCM, para dar N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-(((S)-1-hidroxibutan-2-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida, en forma de un sólido de color blanquecino, (15 mg, 14%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,38 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,01 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,26 (m, 3H), 6,84 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,36 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 5,02 4,99 (m, 2H), 4,61 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 1H), 3,71 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,34-3,27 (m, 1H), 1,67 1,65 (m, 1H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,07 (t,J= 7,2 Hz, 1H), 0,87 (t,J= 6,8 Hz, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 429,16, m/z encontrada 430,2 [M+H]+; pureza por HPLC 99,46 %.
Ejemplo de referencia 21: M-(1-(3-dorofeml)-2-hidroxietil)-1-(2-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ammo)piridm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 163)
Etapa 1: N-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-yodopiridin-2-amina
A una suspensión de 2,3-dihidrobenzofuran-5-amina (1 g, 7,4 mmol) en 1:1 de dioxano:agua (200 ml) se le añadió 2-fluoro-4-yodopiridina (1,982 g, 8,8 mmol) y HCl acuoso (2 ml, 35 %). La mezcla se agitó durante 15 h a 100 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió y se basificó añadiendo bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para dar un residuo de producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar A/-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-yodopiridin-2-amina en forma de un sólido de color amarillo, (600 mg, 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 87,76 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,00-6,97 (m, 3H), 6,77 (d,J=8,4 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,60 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 3,23 (t,J= 8,8 Hz, 2<h>). Masa exacta calc. por LC-MS 337,99, m/z encontrada 339,0 [M+H]+.
Etapa 2: 1-(2-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ammo)pmdm-4-M)-1H-¡m¡dazol-4-carbox¡lato de metilo
A una solución de A/-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-4-yodopiridin-2-amina (300 mg, 0,88 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió 1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (167 mg, 1,3 mmol), fosfato potásico (564 mg, 2,6 mmol) y L-prolina (20 mg, 0,17 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 min, después se añadió yoduro de cobre (33 mg, 0,17 mmol) y después la mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 140 °C en un tubo de vidrio cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió y se filtró a través de Celite, y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar 1-(2-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo en forma de un semisólido de color amarillo (0,10 g, 17 %). Masa exacta calc. por LC-MS 336,12, m/z encontrada 337,2 [M+H]+.
Etapa 3: W-(1-(3-clorofeml)-2-h¡drox¡etM)-1-(2-((2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-¡l)ammo)p¡r¡dm-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da
A una solución de 1-(2-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (90 mg, 0,26 mmol) en tolueno (3 ml) se le añadió 2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (91 mg, 5,3 mmol) y trimetilaluminio en tolueno (2 M, 0,26 ml, 2 equiv.) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 45 min a 100 °C en el microondas CEM. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna en gradiente usando metanol en DCM como eluyente para proporcionar N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(2-((2,3-dihidrobenzofuran-5-il)amino)piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 16 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,88 (s, 1H), 8,42-8,37 (m, 2H), 8,20-8,16 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,21 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,8 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s a, 2H), 4,47 (t,J= 8,8 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,15 (t,J= 8,4 Hz, 2H). Masa exacta calc. por LC-m S 475,14, m/z encontrada 476,1 [M+H]+.
Ejemplo representativo para el esquema general 20:
Ejemplo 22: (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida (Síntesis alternativa para el compuesto n.° 225a)
Etapa 1: (1-(3-clorofenil)-2-mdrox¡etil)carbamato de (S)-rerc-butilo
A una solución en agitación de (S)-2-amino-2-(3-clorofenil)etanol (1,0 g, 5,83 mmol) en t-butanol (15 ml) se le añadió solución 2 M de hidróxido sódico (0,29 g, 7,28 mmol) y di-ferc-butildicarbonato (1,92 ml, 8,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16,0 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (30 % de acetato de etilo en n-hexano, KMnO4 activo). La mezcla de reacción se inactivó con agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 * 40 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gradiente, usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 20 % de acetato de etilo en n-hexano, se recogieron las fracciones y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de (S)-ferc-butilo, en forma de un sólido de color blanco (1,0 g, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,32-7,21 (m, 5H), 4,78 (t,J= 5,6 Hz, 1H), 4,49 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 3,51-3,41 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Etapa 2: Metanosulfonato de (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-clorofenil)etilo
A una solución en agitación de (1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de (S)-ferc-butilo (1,0 g, 3,68 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió trietil amina (0,62 ml, 4,42 mmol), la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,313 ml, 4,049 mmol) a 0 °C, después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (25 % de acetato de etilo en n-hexano). La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado(20 ml), se extrajo con diclorometano (3 * 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida, se lavaron con n-pentano y se secaron al vacío, para proporcionar metanosulfonato de (5)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-clorofenil)etilo, en forma de un aceite de color amarillo, (0,65 g, 51 %).
Etapa 3: (2-azido-1-(3-clorofenil)etil)carbamato de (S)-ferc-butilo
A una solución en agitación de metanosulfonato de (5)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-dorofenil)etilo (0,65 g, 1,86 mmol), en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió azida sódica (0,242 g, 3,72 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (20 % de acetato de etilo en n-hexano). La mezcla de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (15 ml), seguido de agua (30 ml), se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 8 % de acetato de etilo en n-hexano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (2-azido-1-(3-clorofenil)etil)carbamato de (S)-ferc-butilo, en forma de un aceite incoloro, (0,5 g, 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,67-7,58 (m, 1H), 7,42 (s a, 1H), 7,37-7,31 (m, 3H), 4,73 (s a, 1H), 3,44 (t,J= 8,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H).
Etapa 4: clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-clorofeml)etanamina
A una solución en agitación de (2-azido-1-(3-clorofenil)etil)carbamato de (S)-ferc-butilo (0,5 g, 1,69 mmol) en dioxano (5 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se trituró con n-pentano y se secó al vacío, para proporcionar clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-clorofenil)etanamina, en forma de un sólido de color blanquecino, (0,43 g, sal HCl), masa exacta calc. por LCMS 196,05, m/z encontrada 197,1 [M+H]+.
Etapa 5: ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2tf-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1tf-im idazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 31,53 mmol) en tetrahidrofurano (450 ml), se le añadió trimetilsilanolato de potasio (12,13 g, 94,60 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 45 °C durante 1,5 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con agua (250 ml), se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml), después la capa acuosa se ajustó a pH 4-5 mediante la adición de solución 4 N de HCl, se extrajo con 10 % de metanol en diclorometano (8 x 250 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, para proporcionar ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blanquecino, (7,0 g, 73 %). RMN 1H (400<m>H<z>, DMSO-d6): 5 12,46 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,36 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 3,89 (s a, 1H), 3,83 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 3,39 3,33 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J= 10,4 Hz, 2H), 1,52 - 1,42 (m, 2H). Masa exacta calc. por LCMS 303,13,m/zencontrada 304,1 [M+H]+.
Etapa 6: (S)-W-(2-azido-1-(3-clorofeml)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (6,0 g, 19,80 mmol) en diclorometano (150 ml) y N,N-dimetil formamida (50 ml) se le añadió trietilamina (13,81 ml, 98,97 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (5,99 g, 59,40 mmol), hidroxibenzotriazol (0,605 g, 3,96 mmol) y clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-clorofenil)etanamina (4,65 g, 19,80 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). Después, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 * 50 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 4 % de metanol en diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar (S)-N-(2-azido-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (5,65 g, 59 %). Masa exacta calc. por LCMS 481,17,m/zencontrada 482,1 [M+H]+.
Etapa 7: (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofenil) etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de (S)-N-(2-azido-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (7,12 g, 14,77 mmol) en metanol (75 ml) se le añadió cinc en polvo (4,82 g, 73,87 mmol), la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10min, después se añadió cloruro de amonio (3,95 g, 73,87 mmol) en agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 1 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml) y se filtró a través de celite, después se lavó con 10 % de metanol en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua (2 * 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante un sistema de cromatografía Biotage usando gel de sílice 60-120 mesh, eluyendo con 13 % de (metanol/isopropilamina) en diclorometano. Las fracciones apropiadas se recogieron y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida, en forma de un sólido de color blanquecino, (4,38 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,52 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36-7,25 (m, 4H), 4,92-4,87 (m, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,84-3,81 (d,J= 11,2 Hz, 2H), 3,33 (t,J= 11,6 Hz, 2H), 2,97-2,92 (m, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,51-1,44 (m, 4H). Masa exacta calc. por LCMS 455,18,m/zencontrada 456,1 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99,47 %, pureza por HPLC quiral: 99,68 %.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de algunos de los compuestos:
Ejemplo de referencia 23: (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 259)
Etapa 1: 1-(2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-5-metilpirim idin-4-il)-1H-im idazol-4-carboxilato de metilo
A una solución en agitación de 1-(2-cloro-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (10,0 g, 39,59 mmol) en isopropanol (60 ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (28,36 ml) y clorhidrato de 3,3-difluorocidobutanamina (6,81 g, 47,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 20 h en un tubo cerrado herméticamente. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y los cristales que se formaron se filtraron y se secaron a presión reducida para proporcionar el compuesto 1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo, en forma de un sólido de color blanquecino, (23,0 g, 89%). Masa exacta calc. por LCMS 323,12,m/zencontrada 324,2 [M+H]+.
Etapa 2: ácido 1 -(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxílico
A una solución en agitación de 1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxilato de metilo (30,5 g, 94,3 mmol) en THF (1,0 l) se le añadió trimetilsilanolato de potasio (48,38 g, 377,4 mmol) a 0 °C, y la mezcla de reacción resultante se agitó después a temperatura ambiente durante 1,5 h, utilizando un agitador mecánico. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con agua (1,0 l) y se lavó con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase acuosa se ajustó a pH ~3-4 añadiendo gradualmente HCl concentrado, y la mezcla se extrajo con 10 % de metanol en diclorometano (8 x 1,5 l). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, para proporcionar ácido 1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxflico, en forma de un sólido de color blanquecino, (27,0 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 12,50 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 4,17 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,18 (s, 3H). Masa exacta calc. por LCMS 309,10,m/zencontrada 310,1 [M+H]+.
Etapa 3: (S)-M-(2-azido-1-(3-clorofeml)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)ammo)-5-metil-pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxflico (5,5 g, 17,79 mmol) en diclorometano:N,Ñ-dimetilformamida (150ml:50ml) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (15,49 ml, 88,98 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (6,82 g, 35,54 mmol), hidroxibenzotriazol (1,399 g, 88,99 mmol) y clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-clorofenil)etanamina (4,950 g, 19,41 mmol) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (5% de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con agua (500 ml), seguido de la adición de una solución saturada de bicarbonato sódico (50 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo al 3% de metanol en diclorometano. Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, para proporcionar (S)-N-(2-azido-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metil-pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida, en forma de un aceite gomoso de color amarillo (6,0 g, 69%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,87 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,86 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,42 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,36-7, 28 (m, 2H), 5,25 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 4,17 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 3,86 (t,J= 12,0 Hz, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,67-2,60 (m, 2H), 2,20 (s, 3H). Masa exacta calc. por LCMS 487,14, m/z encontrada 488,1 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-W-(2-amino-1 -(3-clorofenil)etil)-1 -(2-((3,3-difluorocidobutil)amino)-5-metilpirim idin-4-il)-1 H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de (S)-N-(2-azido-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (6,0 g, 12,30 mmol) en metanol (100 ml), se le añadió cinc en polvo (6,43 g, 98,38 mmol) y cloruro de amonio (5,35 g, 98,38 mmol) en agua (25 ml), y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (5 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con solución de amoniaco (50 ml), se filtró a través de celite, se lavó con 5%de metanol en diclorometano (25 ml) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 5 % de metanol en diclorometano (3 x 80 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gradiente usando gel de sílice de 60-120 mesh, eluyendo con 8 % de (metanol/isopropilamina) en diclorometano. Las fracciones se recogieron y se concentraron a presión reducida, para proporcionar (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida, en forma de un sólido de color blanco (4,1 g, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,54 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 4,93-4,88 (m, 1H), 4,17 (d,J= 6,0 Hz, 1H), 2,90-2,84 (m, 4H), 2,68-2,55 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (s a, 2H). Masa exacta calc. por LCMS 461,15,m/zencontrada 462,1 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99,98%, HPLC quiral: 99,97%, mp. 104,3 °C.
Ejemplo 24: (S)-N-(2-Ammo-1-(3-cloro-5-fluorofeml)etN)-1-(5-metN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pmmidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto número 275)
Etapa 1: (1-(3-Cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de (S)-ferc-butilo
A una solución agitada de clorhidrato de (S)-2-amino-2-(3-doro-5-fluorofenN)etanol (10 g, 44,44 mmol) en f-butanol (100 ml) se añadió NaOH 2N (2,22 g, 55,55 mmol, en 111 ml de agua) y dicarbonato de di-ferc-butilo (13,56 g, 62,22 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. Después, la reacción se interrumpió con agua (2 x 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) seguido de salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 13 g de producto en bruto. El producto en bruto se combinó con dos lotes de productos en bruto adicionales que se prepararon de manera similar, y el material combinado se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente utilizando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar (1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de (S)-ferc-butilo como un sólido blanquecino (94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,26-7,23 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d,J= 8 Hz, 1H), 4,83 (t,J= 4 Hz, 1H), 4,52-4,50 (m, 1H), 3,50-3,43 (m, 2H), 1,34 (s, 9H). Masa exacta calc. por LC-MS 289,74,m/zencontrada 190,0 [M+H-Boc]+.
Etapa 2: (S)-2-((ferc-Butoxicarboml)ammo)-2-(3-cloro-5-fluorofeml)etNmetanosulfonato
A una solución en agitación de (1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxietil)carbamato de (S)-ferc-butilo (12 g, 41,52 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C se le añadió trietilamina (6,93 ml, 49,83 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min a 0 °C. Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,73 ml, 45,674 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. el progreso de la reacción se controló por TLC. La reacción se interrumpió con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de (5)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)etilo (15,25 g) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,68 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,36 (s, 9H). Masa exacta calculada por LC-m S 367,07,m/zencontrada 268,0 [M+H-Boc]+.
Etapa 3: (2-Azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-ferc-butilo
A una solución agitada de metanosulfonato de (S)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-cloro-5-fluorofenil)etilo (15,25 g, 41,55 mmol) en N,N,-dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente se añadió azida de sodio (5,4 g, 83,11 mmol ). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 12 h. El progreso de la reacción se controló por TLC, después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) seguido de salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto en bruto se combinó con dos lotes de productos en bruto adicionales que se prepararon de manera similar, y el material combinado se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente utilizando acetato de etilo en n-hexano como eluyente para proporcionar (2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-ferc-butilo como un sólido blanquecino (83 % de rendimiento). r Mn 1H (400 MHz, DMSO-da): 57,66 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,31 (s a, 2H), 7,21 (d,J = 12,0 Hz,1H), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,44 (d,J= 8,0 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H). Masa exacta calculada por LC-MS 314,09,m/zencontrada 259 [M+H-tBu]+.
Etapa 4: C lorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etanamina
A una solución en agitación de (2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)carbamato de (S)-rerc-butilo (10 g, 31,85 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le añadió gota a gota HCl 4 M en 1,4-dioxano (100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El exceso de disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un residuo sólido. El sólido se lavó con pentano (2 * 50 ml) y se secó para dar clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil) etanamina (7,87 g, 98,8 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6): 58,94 (s a, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d,J= 4,8 Hz, 2H), 4,55 (t,J= 6,4 Hz, 1H), 3,92 -3,81 (m, 2H). Masa exacta calculada por LC-MS 214,04,m/zencontrada 215,1 [M+H]+.
Etapa 5: (S)-W-(2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofeml)etM)-1-(5-metM-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pirimidm-4-M)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución agitada de ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (12,2 g, 40,26 mmol) en W,W-dimetilformamida (120 ml) se añadió trietilamina (16,8 ml, 120,79 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (15,44 g, 80,53 mmol), hidroxibenzotriazol (3,08 g, 20,13 mmol) y Clorhidrato de (S)-2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etanamina (8,01 g, 32,21 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (metanol al 8% en diclorometano). La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 * 100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio (1 * 200 ml), seguido de una solución saturada de bicarbonato sódico (1 * 200 ml) y salmuera (1 * 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para producir el producto en bruto. El producto en bruto se combinó con dos lotes de productos en bruto adicionales que se prepararon de manera similar, y el material combinado se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente usando metanol en diclorometano como eluyente para proporcionar (S)-W-(2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (69 %) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,90 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 3H), 5,29-5,23 (m, 1H), 3,86 (s a, 1H), 3,85-3,84 (m, 3H), 3,66-3,62 (m, 1H), 3,36 (t,J= 10,8 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,80 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 1,51-1,44 (m, 2H). Masa exacta calculada por LCMS 499,16,m/zencontrada 500,1 [<m>+H]+.
Etapa 6: (S)-N-(2-Amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de (S)-N-(2-azido-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (9,0 g, 18,04 mmol) en metanol (100 ml) se le añadió cinc en polvo (5,89 g, 90,18 mmol), seguido de cloruro de amonio (4,823 g, 90,18 mmol) en agua (20 ml) a 0 °C, a continuación la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El progreso de la reacción se controló por TLC (8 % de metanol en diclorometano). La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y metanol (100 ml), después se filtró a través de celite, lavando con metanol. El filtrado se evaporó y se diluyó con 50 ml de bicarbonato sódico y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para producir el producto en bruto. El producto en bruto se combinó con dos lotes de productos en bruto adicionales que se prepararon de manera similar, y el material combinado se purificó mediante cromatografía en columna de gradiente utilizando metanol en diclorometano con isopropilamina al 0,1 % como eluyente, para proporcionar (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (18,5 g, 55%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,58 (d,J= 8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,35 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,28-7,25 (m, 2H), 7,19 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,93-4,90 (m, 1H), 3,90 (s a, 1H), 3,83 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 3,36 (t,J= 10,8 Hz, 2H), 2,95 2,95 (m, 1H), 2,91-2,88 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98-1,9 (s a, 2H), 1,80 (d,J= 12 Hz, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H), Masa exacta calculada por LCMS 473,17,m/zencontrada 474,2 [M+H]+. Pureza por HPLC: 99,79%, pureza por HPLC quiral: 99,92 %.
Ejemplo de referencia 25: M-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)bencN)-1-(5-metN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-N)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 297)
Etapa 1: ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico
A una solución en agitación de ácido 4-fluoro-2-metilbenzoico (5,0 g, 32,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se le añadió acetato de paladio (1,74 g, 2,59 mmol) y N-clorosuccinimida (6,4 g, 48,70 mmol), después la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con solución saturada de tiosulfato sódico (200 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se concentraron a presión reducida y se secaron al vacío para proporcionar una mezcla de ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico y ácido 4-fluoro-6-metilbenzoico, en forma de un sólido de color pardo (5 g, mezcla de producto en bruto) que se usó en la etapa siguiente sin purificación. Masa exacta calc. por LC-MS para el ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico 188,0,m/zencontrada 189,1 [M+H]+.
Etapa 2: ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico
A una solución en agitación de ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico y ácido 4-fluoro-6-metilbenzoico (5 g) en metanol (100 ml) se le añadió lentamente gota a gota cloruro de tionilo (11,6 ml, 159,5 mmol) a 0 °C, después la mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó y se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 * 300 ml), después la capa acuosa se ajustó a pH ~6-7 mediante la adición de HCl concentrado, después se extrajo el compuesto con acetato de etilo (2 * 300 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a presión reducida para proporcionar ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico en forma de un sólido de color pardo (2 g), que se usó sin más purificación. Masa exacta calc. por LC-MS 188,0,m/zencontrada 189,0 [M+H]+.
Etapa 3: 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo
A una solución en agitación de ácido 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoico (2 g, 10,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadió carbonato potásico (2,9 g, 21,27 mmol) y yoduro de metilo (3,3 ml, 53,19 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (2 g), que se usó sin más purificación. Masa exacta calc. por LC-MS 202,02,m/zencontrada 203,0 [M+H]+.
Etapa 4: 2-(bromometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo
A una solución en agitación de 2-cloro-4-fluoro-6-metilbenzoato de metilo (2 g, 9,9 mmol) en tetracloruro de carbono (5 ml) se le añadió N-bromosuccinimida (1,9 g, 10,8 mmol) y peróxido de benzoílo (0,239 g, 0,99 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se inactivó con solución al 1 % de hidróxido sódico (50 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 * 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-(bromometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo en forma de un líquido de color pardo (2 g, producto en bruto). Masa exacta calc. por LC-MS 279,93,m/zencontrada 281,0 [M+H]+.
Etapa 5: 2-(azidometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo
A una solución en agitación de 2-(bromometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (2 g, 7,16 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadió azida sódica (0,931 g, 14,33 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a 70 °C. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2-(azidometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo en forma de un sólido de color pardo (1,5 g, producto en bruto). Masa exacta calc. por LC-MS 243,02, m/z encontrada 218,0 para [M-N2+H3]+.
Etapa 6: (2-(aminometil)-6-doro-4-fluorofenil)metanol
A una solución en agitación de 2-(azidometil)-6-cloro-4-fluorobenzoato de metilo (0,2 g, 0,823 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (0,108 g, 3,29 mmol) a 0 °C lentamente. La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar (2-(aminometil)-6-cloro-4-fluorofenil)metanol (0,2 g, producto en bruto). Masa exacta calc. por LC-M<s>189,04,m/zencontrada 190,1 [M+H]+.
Etapa7:W-(3-doro-5-fluoro-2-(hidroximetil)bendl)-1-(5-metM-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
A una solución en agitación de ácido 1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxílico (0,1 g, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió (2-(aminometil)-6-cloro-4-fluorofenil)metanol (0,093 g, 0,495 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,16 ml, 0,9 mmol) seguido de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,075 g, 0,396 mmol) e hidroxibenzotriazol (0,06 g, 0,396 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua enfriada con hielo (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por usando un sistema Biotage Isolera usando metanol en diclorometano como eluyente para proporcionar N-(3-cloro-5-fluoro-2-(hidroximetil)bencil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,015 g, 9,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,73 (t, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,35 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,30-7,28 (m, 1H), 7,10-7,07 (m, 1H), 5,22 (t, 1H), 4,71 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 4,60 (d,J= 6 Hz, 2H), 3,89 (s, 1H), 3,83 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,82 (t, 2H), 1,53-1,44 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 474,16,m/zencontrada 475,1 [M+H]+. Pureza por HPLC 98,2 %.
Ejemplo 26: Sal clorhidrato de (S)-W-(2-ammo-1-(3-dorofeml) etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 298)
A una solución de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,1 g, 0,21 mmol) en 1,4-d¡oxano (10 ml) se le añad¡ó lentamente HCl 4 M en 1,4-d¡oxano (0,05 ml, 0,22 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1,0 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se evaporó, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó para proporc¡onar la sal clorh¡drato de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-dorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡rim¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,1 g, 93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,90 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (s a, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 4H), 5,32 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,83 (d,J= 11,6 Hz, 3H), 3,38-3,35 (m, 2H), 3,31-3,23 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J= 12,8 Hz, 2H), 1,49 (t, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 455,18, m/z encontrada 456,2 para [M+H]+. pureza por HPLC 98,79 %, Punto de fus¡ón: 193-195 °C.
Ejemplo 27: sal del ácido p-toluenosulfónico de (S)-W-(2-ammo-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 299)
A una soluc¡ón de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-dorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da (0,1 g, 0,21 mmol) en 1,4-d¡oxano (6 ml) se le añad¡ó ác¡do p-toluenosulfón¡co monoh¡drato (0,041 g, 0,22 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se evaporó, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó para proporc¡onar ác¡do p-toluenosulfón¡co de (SJ-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,104 g, 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,81 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,09-7,07 (s a, 3H), 5,24 (d,J= 4 Hz, 1H), 3,85 3,82 (m, 3H), 3,38-3,27 (m, 3H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,16 (s, 2H), 1,80 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H). Masa exacta calc. por LC-M<s>455,18,m/zencontrada 456,2 para [M+H]+. Pureza por HPLC 99,32 %.
Ejemplo 28: sal del ácido bencenosulfónico de (S)-W-(2-ammo-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 300)
A una soluc¡ón de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da (6 g, 13,18 mmol) en 1,4-d¡oxano (360 ml) se le añad¡ó lentamente ác¡do bencenosulfón¡co (2,08 g, 13,18 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se evaporó, se lavó con éter d¡etíl¡co y se secó para proporc¡onar la sal del ác¡do bencenosulfón¡co de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(5-met¡l-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (6 g, 74 %). Punto de fus¡ón: 141-142,5 °C. R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,89 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (s a, 3H), 7,58 (d,J= 5,6 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 4H), 7,28 (d,J= 6 Hz, 3H), 5,34-5,31 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 3H), 3,41-3,32 (m, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J= 11,6 Hz, 2H), 1,49 (t, 2H). Masa exacta calc. por LC-MS 455,18,m/zencontrada 456,2 para [M+H]+. Pureza por HPLC 98,63 %.
Ejemplo de referencia 29: Sal clorhidrato de (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofeml)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 301)
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de (S)-N-(2-am¡no-1-(3-clorofen¡l)et¡l)-1-(2-((3,3-d¡fluoroc¡clo-but¡l)am¡no)-5-met¡lp¡r¡m¡d¡n4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (1 g, 2,16 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadió lentamente HCl 4 M en dioxano (0,54 ml, 2,16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar la sal clorhidrato de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (1 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,90 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,62 (s a, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 3H), 5,29 (d,J= 4 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,39-3,28 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,19 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 461,15, m/z encontrada 462,1 para [M+H]+. pureza por HPLC 99,81 %, Punto de fusión: 213-216 °C.
Ejemplo 30: Sal de ácido bencenosulfónico de (S)-N-(2-Amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto número 302)
A una solución en agitación de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,2 g, 0,422 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió lentamente ácido bencenosulfónico (0,066 g, 0,422 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar sal de ácido bencenosulfónico de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida como un sólido blanquecino (0,22 g, 83%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,92 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,83 (s a, 3H), 7,57 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 7,37 (s, 3H), 7,28 (d,J= 6,4 Hz, 4H), 5,32 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 3,83 (d,J= 11,6 Hz, 3H), 3,41-3,27 (m, 3H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J=12 Hz, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H). Masa exacta calculada por LC-MS 473,17,m/zencontrada 474,2 [M+H]+. Pureza por HPLC 99,85 %, Punto de fusión: 161-162 °C.
Ejemplo de referencia 31: sal del ácido p-toluenosulfónico de (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-5-metilpirim idin-4-il)-1H-im idazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 303)
A una solución en agitación de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclo-butil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,1 g, 2,16 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) se le añadió lentamente ácido ptoluenosulfónico monohidrato (0,041 g, 2,16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar la sal del ácido ptoluenosulfónico de (S)-N (2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,11 g, 78 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,88 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d,J= 5,2 Hz, 2H), 7,75 (s a, 3H), 7,51 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,08 (d,J= 7,6 Hz, 2H), 5,31 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,40-3,27 (m, 1H), 3,24-3,19 (m, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,19 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 461,15,m/zencontrada 462,1 para [M+H]+. pureza por HPLC 98,11 %, Punto de fusión: 150-151 °C.
Ejemplo de referencia 32: sal del ácido bencenosulfónico de (S)-W-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclobutil)-amino)-5-metilpirim idin-4-il)-1H-im idazol-4-carboxamida (Compuesto n.° 304)
A una solución en agitación de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluorociclo-butil)amino)-5-metilpirimidin4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,25 g, 0,541 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se le añadió lentamente ácido bencenosulfónico (0,085 g, 0,541 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,0 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar la sal del ácido bencenosulfónico de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(2-((3,3-difluoro-ciclobutil)amino)-5-metilpirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida en forma de un sólido de color blanquecino (0,28 g, 83 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,88 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 7,72 (s a, 3H), 7,57 (d,J= 6 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,42-7,37 (m, 3H), 7,28 (d,J= 6,4 Hz, 3H), 5,31 (d,J= 4,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 3,23 (d,J= 4,8 Hz, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,63 (d,J= 12 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H). Masa exacta calc. por LC-MS 461,15, m/z encontrada 462,1 para [M+H]+. pureza por Hp LC 99,82 %, Punto de fusión: 155-156 °C.
Ejemplo 33: Sal clorhidrato de (S)-W-(2-ammo-1-(3-cloro-5-fluorofeml)etil)-1-(5-metN-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)ammo)pirimidm-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Compuesto número 305)
A una solución en agitación de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (0,05 g, 0,105 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió lentamente HCl 4M en dioxano (0,02 ml, 0,105 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1,0 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, se lavó con éter dietílico y se secó para proporcionar sal clorhidrato de (S)-N-(2-amino-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida como un sólido blanquecino (0,05 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,95 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,00 (s a, 3H), 7,37 (s a, 3H), 7,28 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,33 (t, 1H), 3,85-3,82 (m, 3H), 3,37-3,33 (m, 3H), 3,25 (t, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,80 (d,J=11,6 Hz, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H). Masa exacta calculada por LC-<m>S 473,17,m/zencontrada 474,2 para [M+H]+. Pureza por HPLC 99,86 %, Punto de fusión: 210 211 °C.
La tabla 1 siguiente proporciona un sumario de los métodos de síntesis utilizados para preparar los compuestos identificados en la misma, mediante referencia a los esquemas descritos anteriormente y los datos obtenidos y utilizados en la caracterización de los compuestos preparados. En algunos casos, el método de síntesis usado fue una combinación de dos métodos diferentes, como se indica en la tabla mediante referencia a dos números de esquema. En algunos otros casos, el método utilizado era una ligera variación del método referenciado por el número de esquema; dicha variación será evidente para un experto en la materia. En algunos otros casos, el método de síntesis era el que se indica por el número de esquema en la tabla, seguido de una leve modificación química adicional usando metodología bien conocida por los expertos en la materia.
Tabla 1
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Ejemplo 34. ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayos (bioquímicos) de HTFR de ERK1 y ERK2
Estos ensayos emplearon una técnica de fluorescencia homogénea resuelta en tiempo (HTRF). Los compuestos se diluyeron en serie en forma semilogarítmica con concentraciones que oscilaban entre 0,0005 y 10 ^M en el tampón de ensayo (Tris 50 mM pH=7,5, EGTA 1 mM, DTT 2 mM, MgCl210 mM, Tween-20 al 0,1 %) y 20 ^l de mezcla de sustrato-ATP [biotina 1 ^M - LC - péptido derivado de proteína básica de mielina (MBP, por sus siglas en inglés) (Anaspec)-ATP 24 ^M (Sigma)] a cada pocillo de la placa de ensayo. A continuación, se añadieron a cada pocillo 10 ^l de mezcla de enzimas [ERK1 o ERK2 (Jubilant Biosys) 25 nM en tampón de ensayo]. La placa se incubó a temperatura ambiente durante 60 min con agitación. Se preparó la mezcla de HTRF [LANCE® Ultra europio-anti-fosfo-MBP 625 nM (Perkin Elmer) y Phycolink® Estreptavidina-Aloficocianina (SA-APC) (Prozyme) 2 nM en tampón HTRF (Tris-HCl 50 mM pH=7,5, NaCl 100 mM, BSA al 0,1 %, Tween20 al 0,05 %, EDTA 0,5 mM)] y se añadieron 75 ^l de esta mezcla a la placa de HTRF. Después de incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, se transfirieron 10 ^l de la mezcla de reacción a la placa de ensayo de HTRF e se incubó durante 45 minutos a temperatura ambiente con agitación. La placa se leyó usando Pherastar en modo HTRF (excitación 337 nm, emisión 665 y 620 nm). Los valores de CI5o (la mitad de los valores de concentración inhibidora máxima) se determinaron posteriormente utilizando una curva dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) en el programa informático GraphPad Prism® 5. Los compuestos descritos en el presente documento causaron la inhibición de ERK1 y ERK2 según se determinó en estos ensayos. Los datos representativos se proporcionan en la tabla 2.
Ensayo de proliferación celular (Alamar Blue)
Se sembraron células HT-29 (carcinoma colorrectal, B-RafV600E), HCT116 (carcinoma colorrectal, K Ras G13D), A375 (melanoma, B-RafV600E) y SK-Mel2 (melanoma, NRAS Q61R) (obtenidas de la ATCC, Estados Unidos) (5000 células/pocillo) en una placa de cultivo tisular de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante 16-24 horas. A continuación, las células se trataron con compuestos, a concentraciones normalmente de 0,0005 a 10 ^M preparadas en diluciones en serie de 3 veces. A continuación, las placas se incubaron durante 72 h a 37 °C/CO2 al 5 % en un ambiente húmedo. Después se añadió reactivo Alamar Blue™ (concentración final 1X) a cada pocillo y se incubó durante 1-3 h a 37 °C/CO2 al 5 %. Las placas se leyeron en un lector de fluorescencia a longitudes de onda de excitación de 540 nm y de emisión de 590 nm. Los valores CI50 se determinaron a continuación usando una curva dosis respuesta sigmoidal (pendiente variable) usando el programa informático GraphPad Prism® 5. Los compuestos descritos en el presente documento causaron la inhibición de la proliferación celular de HT-29, HCT116, A375 y SK-Mel2 según se determinó en estos ensayos. Los datos representativos de los ensayos de proliferación de células HT-29 y HCT116 se proporcionan en la tabla 2.
Ensayo ELISA de fosfo-RSK1(S380)
Células HT-29 (carcinoma colorrectal, B-RafV600E); obtenidas en ATCC, USA) se sembraron (60.000 células/pocillo) en una placa de 96 pocillos y se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante una noche y después se trataron con diluciones del compuesto deseado durante 2 h. El medio se eliminó y las células se aclararon una vez con 1X PBS enfriado con hielo, después se añadieron 0,070 ml de tampón de lisis celular 1X enfriado con hielo que contenía PMSF 1 mM a cada pocillo y la placa se incubó en un agitador durante 2 h y 30 min a 4 °C. La placa se centrifugó después durante 20 min (x 4000 rpm) a 4 °C y el sobrenadante se transfirió a una placa nueva. Los lisados celulares se diluyeron con diluyente de muestra en una relación 1:1. Después se realizó ELISA según el protocolo del fabricante (PathScan® fosfo-RSK1(Ser380) Sandwich ELISA Kit, Cell Signaling Technologies). La placa se leyó a 450 nm en los 30 minutos posteriores a la adición de la solución STOP. Los valores de CI5o se determinaron posteriormente utilizando una curva dosis-respuesta sigmoidal (pendiente variable) en el programa informático GraphPad Prism® 5. Los compuestos descritos en el presente documento inhibieron la fosforilación de RSK1(S380) (la diana posterior de ERK1/2) según se determinó en este ensayo. Los datos representativos se proporcionan en la tabla 2.
Estudiosin vivoen modelos de xenoinjertos tumorales
Implantación de células tumorales y aleatorización de animales
Se utilizó la cepa Foxn1 nu/nu de ratones hembra (obtenida de Charles River Laboratories, Estados Unidos), de 8-10 semanas de edad, intervalo de peso corporal 23-25 g para los estudios de eficacia de xenoinjertos tumorales. Las líneas celulares de cáncer humano (tales como melanoma A375, colorrectal HT29, pancreático BxPC3, colorrectal HCT116 y de pulmón A549) primero se cultivaronin vitro,y después aproximadamente cinco millones (5 x 106) de estas células en 100 ^l de medio libre de suero se mezclaron con una cantidad igual de matrigel, y la totalidad de la mezcla se inyectó por vía subcutánea en la región lateral derecha de ratones. Los tumores se midieron periódicamente con calibres Vernier después de la primera semana de la inyección. Cuando el volumen tumoral alcanzó 120-150 mm3 (aproximadamente 3-4 semanas después de la inyección) los animales se aleatorizaron en diferentes grupos para que el volumen tumoral fuera aproximadamente el mismo en todos los grupos.
Determinación de la eficacia de la inhibición del crecim iento tumoralin vivo
Para la dosificación PO, los compuestos se prepararon en una formulación que contenía metilcelulosa al 0,5 % y Tween 80 al 0,01 %. Para la dosificación IV, Se o IP, los compuestos se prepararon en soluto al 6 % - etanol (1:1), DMSO al 6 % y solución salina al 88 %. Los animales recibieron la dosis con compuestos preparados en formulaciones específicas a través de vía PO, IP o SC ya sea QD o BID en las dosis requeridas. El tamaño de los tumores y los pesos corporales se midieron dos o tres veces en una semana. Los tumores se recogieron al final del estudio después de sacrificar a los animales según protocolos aprobados. Una parte del tumor extraído se congeló instantáneamente y se sometió a estudios farmacocinéticos, y la otra parte se homogeneizó y los lisados se analizaron para determinar la inhibición de la diana mediante transferencia Western. Antes de extraer el tumor, se recogió sangre (~200 ^l) mediante sangrado ocular para realizar estudios farmacocinéticos.
Los cambios en el volumen tumoral (A volúmenes) para cada grupo tratado (T) y de control (C) se calcularon restando el volumen tumoral medio en el primer día de tratamiento (día de inicio) del volumen tumoral medio el día de observación especificado. Estos valores se usaron para calcular un porcentaje de crecimiento (% T/C) usando la fórmula:
% T/C = (AT/AC) X 100,
donde AT > 0, o
% T/C = (AT/ATi) X 100,
donde AT < 0 y Ti es el volumen tumoral medio al comienzo del experimento.
El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó como [100 - % T/C]. El cambio porcentual del peso corporal se calculó como [(Peso corporal el día de observación especificado - Peso corporal el día inicial)/ Peso corporal el día inicial] x 100.
Resultados
Los compuestos descritos en el presente documento fueron activos en estos estudios de xenoinjertos tumoralesin vivo.Por ejemplo, en un modelo de xenoinjerto de melanoma humano (A375) que alberga la mutación B-RAF V600E, los compuestos del ejemplo 201 y el ejemplo 211 causaron una inhibición del crecimiento tumoral del 70 al 76 % aproximadamente cuando se administraron por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 17 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis para ninguno de los compuestos. En un ensayo farmacodinámico, los compuestos del ejemplo 201 y el ejemplo 211 causaron la inhibición de fosfo-RSK (el objetivo posterior de ERK1/2) en aproximadamente un 66 y un 84 %, respectivamente, según se midió en muestras de tumor A375 recogidas 1 h después de la dosificación por vía oral a 50 mg/kg, en comparación con el control de vehículo. Además, en este mismo modelo (A375), los compuestos del ejemplo de referencia 255, el ejemplo 225a y el ejemplo de referencia 259 causaron aproximadamente una inhibición de crecimiento tumoral del 70 al 90 % aproximadamente cuando se administraron por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 19 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis para ninguno de los compuestos.
En un modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano (HT-29) que alberga la mutación B-RAF V600E, el compuesto del ejemplo 201 causó una inhibición de crecimiento tumoral del 50 % aproximadamente cuando se dosificó por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 20 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis en este estudio.
En un modelo de xenoinjerto de carcinoma pancreático humano, BxPC3 (KRAS de tipo silvestre), el compuesto del ejemplo 201 causó una inhibición de crecimiento tumoral del 63 % aproximadamente cuando se administró por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 25 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis en este estudio.
En un modelo de xenoinjerto de cáncer de colon humano (HCT116; portadoras de la mutación KRAS), los compuestos del ejemplo de referencia 259, el ejemplo 225a y el ejemplo 275 causaron una inhibición de crecimiento tumoral del 90-100 % aproximadamente cuando se administraron por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 24 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis en este estudio.
En un modelo de xenoinjerto de carcinoma de pulmón humano (A549; portadoras de la mutación KRAS), el compuesto del ejemplo de referencia 304, el ejemplo 302 y el ejemplo 300 causaron una inhibición de crecimiento tumoral del 65 al 82 % cuando se administraron por vía oral a 50 mg/kg dos veces al día durante 20 días. No se observó una pérdida significativa de peso corporal con esta dosis en este estudio.
T l 2: R l n n l l i ími m ni i r lif r i n
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Claims (22)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (II),
    o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde el profármaco es un carbamato de (alcoxicarboniloxi)alquilo, carbamato de (aciloxi)alquilo, carbamato de (oxodioxolenil)alquilo, amida o éster de la fórmula, en donde: R1 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, en donde el fenilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-1o, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros) o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, cicloalquilo, heterociclilo y/o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y R8 es H o alquilo C1-6; como alternativa, R2, R8 y e átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 10 miembros o heterociclilo de 4 a 10 miembros, en donde el cicloalquilo o heterociclilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre hidroxilo, halógeno o alquilo C1-6; n es de 0 a 6; R3 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; M es un enlace o NH; cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N; Z es CH o N; R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u O-alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; R6 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; R7 es alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; y R4 es
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno; o R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno; o R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno.
  4. 4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: n es 0 o 1.
  5. 5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: (a) R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6, heterociclilo o heteroarilo está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6; y R8 es H; o (b) R2 es CH3, CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CHa), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(tetrahidro-2 H-pirano) o -CH2NH-CH2-(1 H-pirrol); y R8 es H.
  6. 6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R3 es H o CH3.
  7. 7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: M es un enlace.
  8. 8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N; y R7 es CH3.
  9. 9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: Z es N.
  10. 10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R5 es H, halógeno o alquilo C1-6.
  11. 11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R6 es H.
  12. 12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo, piridilo, tienilo o tiazolilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno; n es 0 o 1; R2 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -alquil C1-6-NH-alquilo C1-6, -alquil C1-6-N-(alquilo C1-6)2, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-OH, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-cicloalquilo C3-10, -alquil C1-6-NH-alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-O-C(O)-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(tetrahidro-2H-pirano), -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1.6, -C(O)-N(alquil C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil C0-6-(1H-pirrol), en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1.6 o aminoalquilo C1-6; y R8 es H o alquilo C1-6; o, como alternativa, R2, R8 y el átomo de C al que tanto R2 como R8 están enlazados se unen para formar ciclobutilo, que está sin sustituir o sustituido con hidroxilo; R3 es H o alquilo C1-6; M es un enlace o NH; cada uno de X e Y es independientemente CH, C-R7 o N; Z es CH o N; R5 es H, halógeno, alquilo C1-6 u Oalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-5 halógenos; R6 es H; R7 es alquilo C1-6; y R4 es
  13. 13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde: R1 es fenilo o tienilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, CN, hidroxialquilo C1-6 o aminoalquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno; n es 0; R2 es alquilo C1.6, hidroxialquilo C1-6, aminoalquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heterociclilo de 4 a 6 miembros), -alquil C1-6-NH-alquilo C1.6, -alquil C1-6-NH-alquil C1.6-OH, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquil C1-6)2 o -alquil C1-6-NH-alquil Co-6-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde el alquilo C1-6 está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-6, NH2, hidroxialquilo C1.6 o aminoalquilo C1-6; R5 es H; R3 es H; M es un enlace; X es CH; Y es N; Z es N; R5 es CH3; R6 es H; y R4 es
    o R1 es fenilo, que está sin sustituir o sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre F o Cl; n es 0; R2 es CH2OH, CH2NH2, -CH2NH(CHa), -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NH-(tetrahidro-2H-pirano) o -CH2NH-CH2-(1H-pirrol); R8 es H; R3 es H; M es un enlace; X es CH; Y es N; Z es N; R5 es CH3; R6 es H; y R4 es
  14. 14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde el compuesto es un estereoisómero sustancialmente puro.
  15. 15. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato o hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal clorhidrato, de ácido p-toluenosulfónico, de ácido bencenosulfónico o de ácido trifluoroacético.
  16. 16. Un compuesto según se define en la reivindicación 1 que es: N-(2-hidroxi-1-feniletil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida; N-(1-(3-dorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (R) -N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (R) -N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-fluoro-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida; N-(2-hidroxi-1-(tiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-1-(tiofen-3-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-((S)-1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((2-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxipropil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Isómero n.° 2); N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxipropil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida (Isómero n.° 1); N-(1-(5-clorotiofen-2-il)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(1-(3-(terc-butil)fenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-1-(5-metiltiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-amino-1-(tiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-amino-1-(5-clorotiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(2-amino-1-(5-clorotiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (R) -N-(2-amino-1-(5-clorotiofen-2-il)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S) -N-(1-(3-cloro-5-fluorofenil)-2-hidroxietil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(2-(((1H-pirrol-2-il)metil)amino)-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; N-(2-amino-1-(3-clorofenil)-2-oxoetil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-(metilamino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-((2-hidroxietil)amino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; (S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-(neopentilamino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; o N-(2-(3-cloro-2-(hidroximetil)fenil)propan-2-il)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo, en donde el profármaco es un carbamato de (alcoxicarboniloxi)alquilo, carbamato de (aciloxi)alquilo, carbamato de (oxodioxolenil)alquilo, amida o éster del compuesto.
  17. 17. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según se define en la reivindicación 1 que es: sal clorhidrato de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1Himidazol-4-carboxamida; sal del ácido p-toluenosulfónico de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; sal del ácido bencenosulfónico de (S)-N-(2-amino-1-(3-clorofenil)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida; o sal 2,2,2-trifluoroacetato de ((S)-N-(1-(3-clorofenil)-2-((2-(metilamino)etil)amino)etil)-1-(5-metil-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)pirimidin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida.
  18. 18. Una composición que comprende al menos un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, profármaco, solvato, hidrato o estereoisómero del mismo según se define en la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. La composición de la reivindicación 18, que comprende además un agente terapéutico adicional.
  20. 20. Composición para su uso en el tratamiento de una afección tratable inhibiendo ERK1/2, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, y en donde la afección está relacionada con proliferación celular anómala.
  21. 21. Composición para su uso de la reivindicación 20, en donde la afección es cáncer de próstata, cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, vejiga, útero, cuello uterino, mama, ovarios, vagina, testículos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, intestinos, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, glándula suprarrenal, piel o una leucemia o linfoma.
  22. 22. Composición para su uso en el tratamiento de una afección tratable inhibiendo ERK1/2, en donde la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la reivindicación 1, en donde la afección es cáncer.
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