RU2637946C2 - Борсодержащие диацилгидразины - Google Patents
Борсодержащие диацилгидразины Download PDFInfo
- Publication number
- RU2637946C2 RU2637946C2 RU2015138798A RU2015138798A RU2637946C2 RU 2637946 C2 RU2637946 C2 RU 2637946C2 RU 2015138798 A RU2015138798 A RU 2015138798A RU 2015138798 A RU2015138798 A RU 2015138798A RU 2637946 C2 RU2637946 C2 RU 2637946C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- another embodiment
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 330
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 178
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 143
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 143
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 100
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 84
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 72
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 claims abstract description 26
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000004767 (C1-C4) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 claims description 191
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 176
- 108010057988 ecdysone receptor Proteins 0.000 claims description 76
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 69
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 69
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 69
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 54
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 53
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 44
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 187
- -1 steroid compounds Chemical class 0.000 description 162
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 98
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 86
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 86
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 86
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 78
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 49
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 47
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 44
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 43
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 39
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 39
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 35
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 33
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 31
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 30
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 28
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 27
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 25
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 24
- UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N Ecdysone Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@H]([C@@H](O)CCC(O)(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 UPEZCKBFRMILAV-JNEQICEOSA-N 0.000 description 23
- UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N alpha-Ecdysone Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(CCC3(C(C(C(O)CCC(C)(C)O)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 UPEZCKBFRMILAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N ecdysone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@H]([C@H](O)CCC(C)(C)O)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 UPEZCKBFRMILAV-JMZLNJERSA-N 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 22
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 22
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 22
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 19
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 18
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 17
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 17
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 15
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 14
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 13
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 13
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 13
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 11
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 11
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 9
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 9
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 8
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 8
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 7
- 241000254022 Locusta migratoria Species 0.000 description 7
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 7
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 7
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 6
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 6
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 6
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100031162 Collagen alpha-1(XVIII) chain Human genes 0.000 description 6
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 6
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 6
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 6
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 6
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 6
- 108020003113 steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 201000002862 Angle-Closure Glaucoma Diseases 0.000 description 5
- 241000255942 Choristoneura fumiferana Species 0.000 description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000258937 Hemiptera Species 0.000 description 5
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 5
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 5
- 241000893966 Trichophyton verrucosum Species 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 208000006730 anaplasmosis Diseases 0.000 description 5
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 5
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 208000028454 lice infestation Diseases 0.000 description 5
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 5
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 4
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 4
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 4
- 101710085045 B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 4
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000255945 Choristoneura Species 0.000 description 4
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 4
- 241000255601 Drosophila melanogaster Species 0.000 description 4
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032982 Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 4
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- PJYYBCXMCWDUAZ-YKDQUOQBSA-N Ponasterone A Natural products O=C1[C@H]2[C@@](C)([C@@H]3C([C@@]4(O)[C@@](C)([C@H]([C@@](O)([C@@H](O)CCC(C)C)C)CC4)CC3)=C1)C[C@H](O)[C@H](O)C2 PJYYBCXMCWDUAZ-YKDQUOQBSA-N 0.000 description 4
- 244000062793 Sorghum vulgare Species 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 4
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 4
- 206010067409 Trichophytosis Diseases 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 4
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical class OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 4
- 150000002061 ecdysteroids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 4
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 4
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 4
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 4
- 201000009163 human granulocytic anaplasmosis Diseases 0.000 description 4
- 208000022340 human granulocytic ehrlichiosis Diseases 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 4
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 4
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- PJYYBCXMCWDUAZ-JJJZTNILSA-N 2,3,14,20,22-pentahydroxy-(2β,3β,5β,22R)-Cholest-7-en-6-one Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@H]21 PJYYBCXMCWDUAZ-JJJZTNILSA-N 0.000 description 3
- LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 3'-GMP Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21 LQGNCUXDDPRDJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 3
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 3
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 3
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 3
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010005098 Blastomycosis Diseases 0.000 description 3
- 241000255789 Bombyx mori Species 0.000 description 3
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 3
- 208000003732 Cat-scratch disease Diseases 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241001124179 Chrysops Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 3
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 3
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000009366 Echinococcosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 3
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 3
- 206010017916 Gastroenteritis staphylococcal Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 3
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 3
- 206010019143 Hantavirus pulmonary infection Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 3
- 101001069921 Homo sapiens Growth-regulated alpha protein Proteins 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- 206010021263 IgA nephropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000255777 Lepidoptera Species 0.000 description 3
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 3
- 241000920471 Lucilia caesar Species 0.000 description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 3
- LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N Muristeron A Natural products C1C(O)C(O)CC2(C)C(C(O)CC3(C(C(C)(O)C(O)CCC(C)C)CCC33O)C)C3=CC(=O)C21O LRJUYAVTHIEHAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N Muristerone Chemical compound C1[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](O)C[C@@]3([C@@H]([C@@](C)(O)[C@H](O)CCC(C)C)CC[C@]33O)C)C3=CC(=O)[C@@]21O LRJUYAVTHIEHAI-LHBNDURVSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 241000238887 Ornithodoros Species 0.000 description 3
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 3
- 241000517307 Pediculus humanus Species 0.000 description 3
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 3
- 241001674048 Phthiraptera Species 0.000 description 3
- 241000218657 Picea Species 0.000 description 3
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 3
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010034634 Repressor Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000009661 Repressor Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 241001414989 Thysanoptera Species 0.000 description 3
- 206010044269 Toxocariasis Diseases 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 150000008037 diacylhydrazines Chemical class 0.000 description 3
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 201000005648 hantavirus pulmonary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000008204 material by function Substances 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 235000019713 millet Nutrition 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 3
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 3
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 238000010396 two-hybrid screening Methods 0.000 description 3
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 3
- HWYCFZUSOBOBIN-AQJXLSMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-(diaminome Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 HWYCFZUSOBOBIN-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-2,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GPYTYOMSQHBYTK-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(N)C(C)C1=CC=CC=C1 IRZQDMYEJPNDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- GZLMFCWSEKVVGO-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)C(O)=O GZLMFCWSEKVVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256118 Aedes aegypti Species 0.000 description 2
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 2
- 241000238682 Amblyomma americanum Species 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241001600408 Aphis gossypii Species 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000726102 Atta cephalotes Species 0.000 description 2
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009299 Benign Mucous Membrane Pemphigoid Diseases 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010061591 Borrelia infection Diseases 0.000 description 2
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 2
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100036846 C-C motif chemokine 21 Human genes 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 2
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000255579 Ceratitis capitata Species 0.000 description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 2
- 206010008803 Chromoblastomycosis Diseases 0.000 description 2
- 208000015116 Chromomycosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000223205 Coccidioides immitis Species 0.000 description 2
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 2
- 208000009802 Colorado tick fever Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 2
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 2
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 2
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 2
- 206010011668 Cutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 241001585354 Delia coarctata Species 0.000 description 2
- 241001124144 Dermaptera Species 0.000 description 2
- 206010012565 Developmental glaucoma Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000489975 Diabrotica Species 0.000 description 2
- 241000508744 Dichromothrips Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000258963 Diplopoda Species 0.000 description 2
- 241001581006 Dysaphis plantaginea Species 0.000 description 2
- 208000031912 Endemic Flea-Borne Typhus Diseases 0.000 description 2
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 2
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 2
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 201000003950 Geotrichosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 201000008327 Haverhill fever Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000762366 Homo sapiens Bone morphogenetic protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000713106 Homo sapiens C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000797758 Homo sapiens C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000844504 Homo sapiens Transient receptor potential cation channel subfamily M member 4 Proteins 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000256602 Isoptera Species 0.000 description 2
- 229940127379 Kallikrein Inhibitors Drugs 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 241001142635 Lema Species 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 241000238114 Leptuca pugilator Species 0.000 description 2
- 206010024641 Listeriosis Diseases 0.000 description 2
- 241000257166 Lucilia cuprina Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 2
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000000932 Marburg Virus Disease Diseases 0.000 description 2
- 201000011013 Marburg hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000090 Microsporidiosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 206010028282 Murine typhus Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 241000721621 Myzus persicae Species 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102400001095 Neuropeptide FF Human genes 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 206010029443 Nocardia Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010029444 Nocardiosis Diseases 0.000 description 2
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001012098 Omiodes indicata Species 0.000 description 2
- 241000243985 Onchocerca volvulus Species 0.000 description 2
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 2
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 206010035673 Pneumonia chlamydial Diseases 0.000 description 2
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 2
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 2
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 description 2
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 2
- IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N S-methylcysteine Chemical compound CSC[C@H](N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- 241001402070 Sappaphis piri Species 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 108700028909 Serum Amyloid A Proteins 0.000 description 2
- 102000054727 Serum Amyloid A Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 2
- 241000258242 Siphonaptera Species 0.000 description 2
- 241000180219 Sitobion avenae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100032800 Spermine oxidase Human genes 0.000 description 2
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 2
- 241000256248 Spodoptera Species 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010041736 Sporotrichosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008582 Staphylococcal Food Poisoning Diseases 0.000 description 2
- 206010042175 Streptobacillary fever Diseases 0.000 description 2
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 2
- 206010042276 Subacute endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 241000192584 Synechocystis Species 0.000 description 2
- 102000003618 TRPM4 Human genes 0.000 description 2
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 2
- 241001454293 Tetranychus urticae Species 0.000 description 2
- 241000028627 Thermobia Species 0.000 description 2
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007712 Tinea Versicolor Diseases 0.000 description 2
- 201000010618 Tinea cruris Diseases 0.000 description 2
- 206010056131 Tinea versicolour Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 206010044608 Trichiniasis Diseases 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 2
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 2
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047400 Vibrio infections Diseases 0.000 description 2
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000025087 Yersinia pseudotuberculosis infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 206010061418 Zygomycosis Diseases 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000007691 actinomycosis Diseases 0.000 description 2
- 201000005179 adrenal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000017304 adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 2
- 201000009361 ascariasis Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 208000019069 chronic childhood arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 201000003486 coccidioidomycosis Diseases 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 125000005077 diacylhydrazine group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 201000005901 endemic typhus Diseases 0.000 description 2
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 2
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002428 insect molting hormone Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 201000011475 meningoencephalitis Diseases 0.000 description 2
- 210000002901 mesenchymal stem cell Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000000626 mucocutaneous leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 201000007524 mucormycosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 2
- 108010055752 phenylalanyl-leucyl-phenylalanyl-glutaminyl-prolyl-glutaminyl-arginyl-phenylalaninamide Proteins 0.000 description 2
- 201000000508 pityriasis versicolor Diseases 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- 201000003489 pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 description 2
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 201000002190 staphyloenterotoxemia Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000017810 streptobacillary rat-bite fever Diseases 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 208000008467 subacute bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005882 tinea unguium Diseases 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 208000003982 trichinellosis Diseases 0.000 description 2
- 201000007588 trichinosis Diseases 0.000 description 2
- 208000009920 trichuriasis Diseases 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 2
- ZEBBPGHOLWPSGI-KPLDDXDLSA-N urocortin ii Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O)CC1=CN=CN1 ZEBBPGHOLWPSGI-KPLDDXDLSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTPAHQEHQSRJD-VIFPVBQESA-N (+)-piperitone Chemical compound CC(C)[C@@H]1CCC(C)=CC1=O YSTPAHQEHQSRJD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000000260 (2E,6E)-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trien-1-ol Substances 0.000 description 1
- RDWIWGLYYQZMFQ-SFOWXEAESA-N (2r)-2-amino-3,3-difluoropropanoic acid Chemical compound FC(F)[C@H](N)C(O)=O RDWIWGLYYQZMFQ-SFOWXEAESA-N 0.000 description 1
- HUPVCGRDUVJYEN-AKGZTFGVSA-N (2r)-2-amino-3-fluorohexanoic acid Chemical compound CCCC(F)[C@H](N)C(O)=O HUPVCGRDUVJYEN-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CSC=N1 WBZIGVCQRXJYQD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(2-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1Br JFVLNTLXEZDFHW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(3-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Br)=C1 GDMOHOYNMWWBAU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-bromophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(Br)C=C1 PEMUHKUIQHFMTH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- TXEGTYSYGFFYBY-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-(furan-2-yl)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CC=CO1 TXEGTYSYGFFYBY-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- INRYMZVFTGJQJH-PKPIPKONSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CC=CC=N1 INRYMZVFTGJQJH-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- JBMZPAMKQDZASL-PKPIPKONSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CC=NC=C1 JBMZPAMKQDZASL-PKPIPKONSA-N 0.000 description 1
- GNUCLSFLDHLOBV-ZBHICJROSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxy-3-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CC=CS1 GNUCLSFLDHLOBV-ZBHICJROSA-N 0.000 description 1
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-cyclohexylacetate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1CCCCC1 WAMWSIDTKSNDCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XVWFTOJHOHJIMQ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1C=NC=N1 XVWFTOJHOHJIMQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=NC=CS1 PXFXXRSFSGRBRT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KRNSHCKTGFAMPQ-SFOWXEAESA-N (2s)-2-azaniumyl-4,4,4-trifluoro-3-(trifluoromethyl)butanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])C(C(F)(F)F)C(F)(F)F KRNSHCKTGFAMPQ-SFOWXEAESA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- TZURDPUOLIGSAF-VCEOMORVSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-aminopropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]acetyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZURDPUOLIGSAF-VCEOMORVSA-N 0.000 description 1
- HXNBAOLVPAWYLT-NVNXTCNLSA-N (5z)-5-[[5-bromo-2-[(2-bromophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-4-one Chemical compound S\1C(=S)NC(=O)C/1=C/C1=CC(Br)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1Br HXNBAOLVPAWYLT-NVNXTCNLSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006554 (C4-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005869 (methoxyethoxy)methanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- UBEIMDKGOYBUKT-FLIQGJDUSA-N 1,2,3-trilinolenoylglycerol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CC UBEIMDKGOYBUKT-FLIQGJDUSA-N 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 1,2,3-trilinoleoylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC HBOQXIRUPVQLKX-BBWANDEASA-N 0.000 description 1
- AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC AFSHUZFNMVJNKX-LLWMBOQKSA-N 0.000 description 1
- UUCZIVACHUFMPO-VMNXYWKNSA-N 1,3-dipalmitoleoylglycerol Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCC UUCZIVACHUFMPO-VMNXYWKNSA-N 0.000 description 1
- WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCCC1 WOXWUZCRWJWTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 102100027833 14-3-3 protein sigma Human genes 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 1
- HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)COC2=C1 HMBHAQMOBKLWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- RIJNIVWHYSNSLQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1h-inden-2-ylazaniumyl)acetate Chemical compound C1=CC=C2CC(NCC(=O)O)CC2=C1 RIJNIVWHYSNSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STWYUDQLBORQDI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluoroanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=C(F)C=C1F STWYUDQLBORQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCSUXIQYMOULR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC(Br)=C1 OXCSUXIQYMOULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQUDWYMWXUWPV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyanilino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CC(O)=C1 SDQUDWYMWXUWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEIUZMNIDXVOHV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethoxyanilino)acetic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 QEIUZMNIDXVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylanilino)acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(NCC(O)=O)C=C1 CTFOHWIEFNJZHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPVZHUGRMDRKAC-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)pentanoic acid Chemical compound CCCC(CN)C(O)=O SPVZHUGRMDRKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopentylazaniumyl)acetate Chemical compound OC(=O)CNC1CCCC1 LRHRHAWNXCGABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOZPRBQQFWKS-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-3-ylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC1=CC=CN=C1 SNOOZPRBQQFWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(3,5-dihydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWPWWENWLZPQGU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-chloroacetic acid Chemical compound NC(Cl)C(O)=O UWPWWENWLZPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSTDRNWTSCJIRN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2,5-difluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(F)=CC=C1F FSTDRNWTSCJIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQFMHLBQOCLY-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2,6-difluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=C(F)C=CC=C1F UQFQFMHLBQOCLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPMRMNOQJFWMMA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,4-difluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C(F)=C1 MPMRMNOQJFWMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQMIPXXHDSGKJJ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(3,5-difluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(F)=CC(F)=C1 VQMIPXXHDSGKJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXUAKXUIILGDKW-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 GXUAKXUIILGDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-propan-2-ylphenyl)acetate Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(N)C(O)=O)C=C1 UTHDNBNSZXJSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMXFJGWNKBPHC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F WSMXFJGWNKBPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRHNOGZIXICHOU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SRHNOGZIXICHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJDZBYJXQOFJJU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-cyclobutyl-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C(O)=O)C1CCC1 WJDZBYJXQOFJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVGBBSAQOQTNGF-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound OC(=O)C(N)C=1C=CSC=1 BVGBBSAQOQTNGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUKCHCGMBNYHH-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-fluoro-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(F)C(N)C(O)=O ZFUKCHCGMBNYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJVQOHDATXHIJL-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-fluorobutanoate Chemical compound CC(F)C(N)C(O)=O HJVQOHDATXHIJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYTSRQMXRROFPU-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-fluoropropanoate Chemical compound FCC(N)C(O)=O UYTSRQMXRROFPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAYJDMWJYCTABM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-hydroxy-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C(O)C(N)C(O)=O ZAYJDMWJYCTABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAWIYXBFKANEFM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-methyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CC(C)C(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XAWIYXBFKANEFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAOLXXJPOPIBKA-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoate Chemical compound FC(F)(F)C(C)C(N)C(O)=O BAOLXXJPOPIBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BHIZVZJETFVJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butylimino-n,n-diethyl-1,3-dimethyl-1,3,2$l^{5}-diazaphosphinan-2-amine Chemical compound CCN(CC)P1(=NC(C)(C)C)N(C)CCCN1C VSCBATMPTLKTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-JAMMHHFISA-N 3-Phenylserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-JAMMHHFISA-N 0.000 description 1
- CPGFMWPQXUXQRX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C(F)C=C1 CPGFMWPQXUXQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYTANCDDCQVQHG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1 NYTANCDDCQVQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-3-phenylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSCLTSJQAQBNCE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(2-fluorophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1F RSCLTSJQAQBNCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOUYDUXPMAYMJ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(4-bromophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C(Br)C=C1 RBOUYDUXPMAYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQPVKJZKRICRR-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JVQPVKJZKRICRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIOQBKBTOAMMDG-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C(CC(O)=O)N)=CC=CC2=C1 BIOQBKBTOAMMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 3-chloro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC(Cl)=C1 JJDJLFDGCUYZMN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyanoalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC#N BXRLWGXPSRYJDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LGVJIYCMHMKTPB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxynorvaline Chemical compound CCC(O)C(N)C(O)=O LGVJIYCMHMKTPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- BRVIZBAZAJBTFY-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-5-nitro-2-oxo-1h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC=1NC(=O)C(C#N)=C(C)C=1[N+]([O-])=O BRVIZBAZAJBTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- XAEJIFARBQJLML-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-cyclopentylidenehydrazinyl)-1,3-thiazol-4-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1=CSC(NN=C2CCCC2)=N1 XAEJIFARBQJLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 4-azaleucine Chemical compound CN(C)CC(N)C(O)=O KEZRWUUMKVVUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710165611 ADP-ribosylation factor-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102100024643 ATP-binding cassette sub-family D member 1 Human genes 0.000 description 1
- 240000004507 Abelmoschus esculentus Species 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000238818 Acheta domesticus Species 0.000 description 1
- 241000589291 Acinetobacter Species 0.000 description 1
- 208000034950 Acinetobacter Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029329 Acinetobacter infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000254032 Acrididae Species 0.000 description 1
- 241001014341 Acrosternum hilare Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 241001506414 Aculus Species 0.000 description 1
- 208000017612 Acute Hemorrhagic Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004142 Acute Retinal Necrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005452 Acute intermittent porphyria Diseases 0.000 description 1
- 241000253988 Acyrthosiphon Species 0.000 description 1
- 241000253994 Acyrthosiphon pisum Species 0.000 description 1
- 241000917225 Adelges laricis Species 0.000 description 1
- 102100034540 Adenomatous polyposis coli protein Human genes 0.000 description 1
- 102100024394 Adipocyte enhancer-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005676 Adrenogenital syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000011452 Adrenoleukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102400001318 Adrenomedullin Human genes 0.000 description 1
- 101800004616 Adrenomedullin Proteins 0.000 description 1
- 241000256173 Aedes albopictus Species 0.000 description 1
- 241000256176 Aedes vexans Species 0.000 description 1
- 241000157282 Aesculus Species 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001470785 Agrilus sinuatus Species 0.000 description 1
- 241001136249 Agriotes lineatus Species 0.000 description 1
- 241001031864 Agriotes obscurus Species 0.000 description 1
- 241000589158 Agrobacterium Species 0.000 description 1
- 241000566547 Agrotis ipsilon Species 0.000 description 1
- 241000218475 Agrotis segetum Species 0.000 description 1
- 241001652650 Agrotis subterranea Species 0.000 description 1
- 241000449794 Alabama argillacea Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001480834 Amblyomma variegatum Species 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000029751 Amino acid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108010079054 Amyloid beta-Protein Precursor Proteins 0.000 description 1
- 102000014303 Amyloid beta-Protein Precursor Human genes 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 241000192542 Anabaena Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241001136525 Anastrepha ludens Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001256085 Anisandrus dispar Species 0.000 description 1
- 102100039181 Ankyrin repeat domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 102100036824 Annexin A8 Human genes 0.000 description 1
- 108050002216 Annexin A8 Proteins 0.000 description 1
- 241000256187 Anopheles albimanus Species 0.000 description 1
- 241000060075 Anopheles crucians Species 0.000 description 1
- 241000132163 Anopheles maculipennis Species 0.000 description 1
- 241000254175 Anthonomus grandis Species 0.000 description 1
- 241001156002 Anthonomus pomorum Species 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001839 Antisynthetase syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001124076 Aphididae Species 0.000 description 1
- 241001425390 Aphis fabae Species 0.000 description 1
- 241000566651 Aphis forbesi Species 0.000 description 1
- 241000726841 Aphis grossulariae Species 0.000 description 1
- 241001095118 Aphis pomi Species 0.000 description 1
- 241000496365 Aphis sambuci Species 0.000 description 1
- 241000726735 Aphis schneideri Species 0.000 description 1
- 241000273311 Aphis spiraecola Species 0.000 description 1
- 241001611610 Aphthona Species 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000219194 Arabidopsis Species 0.000 description 1
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 241001135700 Arcanobacterium haemolyticum Species 0.000 description 1
- 241001480752 Argas persicus Species 0.000 description 1
- 241000238888 Argasidae Species 0.000 description 1
- 241001340598 Argyresthia conjugella Species 0.000 description 1
- 241001250138 Arilus Species 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 208000008715 Ascaridida Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010003487 Aspergilloma Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 108010004586 Ataxia Telangiectasia Mutated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100035029 Ataxin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010032963 Ataxin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 241001503477 Athalia rosae Species 0.000 description 1
- 241000220319 Athous Species 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000281795 Atta capiguara Species 0.000 description 1
- 241000281797 Atta robusta Species 0.000 description 1
- 241000908426 Atta sexdens Species 0.000 description 1
- 241000580299 Atta texana Species 0.000 description 1
- 241001166626 Aulacorthum solani Species 0.000 description 1
- 241000221377 Auricularia Species 0.000 description 1
- 241001367053 Autographa gamma Species 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004597 Bacillary angiomatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 206010060976 Bacillus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000193388 Bacillus thuringiensis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000034974 Bacteroides Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001490249 Bactrocera oleae Species 0.000 description 1
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000002827 Balo concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010004194 Bed bug infestation Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001302798 Bemisia argentifolii Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000219310 Beta vulgaris subsp. vulgaris Species 0.000 description 1
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100025142 Beta-microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- 241000143517 Bicyclus anynana Species 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000021130 Bilirubin encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005740 Blastocystis Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000238662 Blatta orientalis Species 0.000 description 1
- 241000238658 Blattella Species 0.000 description 1
- 241000238657 Blattella germanica Species 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- 241001629132 Blissus leucopterus Species 0.000 description 1
- 241000124740 Bocaparvovirus Species 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025423 Bone morphogenetic protein receptor type-1A Human genes 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 241000322476 Bovicola bovis Species 0.000 description 1
- 208000007198 Bovine Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- 241000273318 Brachycaudus cardui Species 0.000 description 1
- 241000310266 Brachycaudus helichrysi Species 0.000 description 1
- 241000272639 Brachycaudus mimeuri Species 0.000 description 1
- 241000256548 Brachycaudus prunicola Species 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 229940123765 Bradykinin B2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 201000010424 Brazilian hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000982105 Brevicoryne brassicae Species 0.000 description 1
- 241001643371 Brevipalpus phoenicis Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010058354 Bronchioloalveolar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001414203 Bruchus lentis Species 0.000 description 1
- 241001414201 Bruchus pisorum Species 0.000 description 1
- 241001491790 Bupalus piniaria Species 0.000 description 1
- 206010073031 Burkholderia infection Diseases 0.000 description 1
- 206010069747 Burkholderia mallei infection Diseases 0.000 description 1
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000259719 Byctiscus betulae Species 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101710085500 C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150042405 CCN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024209 CD177 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000053028 CD36 Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100021824 COP9 signalosome complex subunit 5 Human genes 0.000 description 1
- 201000002829 CREST Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001212014 Cacoecia Species 0.000 description 1
- 101100190541 Caenorhabditis elegans pink-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000010773 Cajanus indicus Nutrition 0.000 description 1
- 244000105627 Cajanus indicus Species 0.000 description 1
- 208000008889 California Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 241000257160 Calliphora Species 0.000 description 1
- 241000257163 Calliphora vicina Species 0.000 description 1
- 241001012545 Calliptamus Species 0.000 description 1
- 241001491932 Camponotus atriceps Species 0.000 description 1
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000712083 Canine morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241001249699 Capitata Species 0.000 description 1
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710086403 Carbonic anhydrase-related protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001130355 Cassida nebulosa Species 0.000 description 1
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 101100422412 Catharanthus roseus SSRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101710119334 Ceramide transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010053684 Cerebrohepatorenal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001124201 Cerotoma trifurcata Species 0.000 description 1
- 208000026368 Cestode infections Diseases 0.000 description 1
- 241001121020 Cetonia aurata Species 0.000 description 1
- 241001087583 Chaetocnema tibialis Species 0.000 description 1
- 241001094931 Chaetosiphon fragaefolii Species 0.000 description 1
- 241000604356 Chamaepsila rosae Species 0.000 description 1
- 108010083702 Chemokine CCL21 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 241000258920 Chilopoda Species 0.000 description 1
- 241000256137 Chironomus tentans Species 0.000 description 1
- 241000867610 Chlorocebus pygerythrus Species 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 206010008754 Choreoathetosis Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000756804 Chortoicetes terminifera Species 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001367803 Chrysodeixis includens Species 0.000 description 1
- 241000191839 Chrysomya Species 0.000 description 1
- 241000983417 Chrysomya bezziana Species 0.000 description 1
- 241001414720 Cicadellidae Species 0.000 description 1
- 235000010523 Cicer arietinum Nutrition 0.000 description 1
- 244000045195 Cicer arietinum Species 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 241001635683 Cimex hemipterus Species 0.000 description 1
- 241001327638 Cimex lectularius Species 0.000 description 1
- 241001414835 Cimicidae Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 description 1
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 description 1
- 208000001726 Classical Swine Fever Diseases 0.000 description 1
- 206010009344 Clonorchiasis Diseases 0.000 description 1
- 241001112695 Clostridiales Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 101100018293 Clostridioides difficile pflE gene Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010007 Cogan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000055157 Complement C1 Inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 108700040183 Complement C1 Inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 206010010252 Concentric sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010018325 Congenital glaucomas Diseases 0.000 description 1
- 208000023445 Congenital pulmonary airway malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000683561 Conoderus Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001509964 Coptotermes Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241001157797 Crematogaster <genus> Species 0.000 description 1
- 241000902369 Crioceris asparagi Species 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- 208000019707 Cryoglobulinemic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 241001094916 Cryptomyzus ribis Species 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- 241000242268 Ctenicera Species 0.000 description 1
- 241000490513 Ctenocephalides canis Species 0.000 description 1
- 241000258924 Ctenocephalides felis Species 0.000 description 1
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 1
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000036151 Culiseta melanura Species 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101150068240 Cyb5r4 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010068192 Cyclin A Proteins 0.000 description 1
- 108010060273 Cyclin A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100025191 Cyclin-A2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- 102100033270 Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 1
- 241001635274 Cydia pomonella Species 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 241001090151 Cyrtopeltis Species 0.000 description 1
- 201000003808 Cystic echinococcosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100027417 Cytochrome P450 1B1 Human genes 0.000 description 1
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical class OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028843 DNA mismatch repair protein Mlh1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034157 DNA mismatch repair protein Msh2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021147 DNA mismatch repair protein Msh6 Human genes 0.000 description 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 description 1
- 241000969022 Dasineura Species 0.000 description 1
- 241000501464 Dasymutilla Species 0.000 description 1
- 102000005721 Death-Associated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010031042 Death-Associated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241001414890 Delia Species 0.000 description 1
- 241001609607 Delia platura Species 0.000 description 1
- 241001414892 Delia radicum Species 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 241001631712 Dendrolimus pini Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241001480819 Dermacentor andersoni Species 0.000 description 1
- 241000119571 Dermacentor silvarum Species 0.000 description 1
- 241001480793 Dermacentor variabilis Species 0.000 description 1
- 241001481695 Dermanyssus gallinae Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000202828 Dermatobia hominis Species 0.000 description 1
- 206010012504 Dermatophytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000916723 Diabrotica longicornis Species 0.000 description 1
- 241000916731 Diabrotica speciosa Species 0.000 description 1
- 241000489977 Diabrotica virgifera Species 0.000 description 1
- 241000832201 Diaphania Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101100239693 Dictyostelium discoideum myoD gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480349 Diestrammena asynamora Species 0.000 description 1
- 208000004986 Diffuse Cerebral Sclerosis of Schilder Diseases 0.000 description 1
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010013029 Diphyllobothriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006926 Discoid Lupus Erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 102100029707 DnaJ homolog subfamily B member 4 Human genes 0.000 description 1
- 241001080889 Dociostaurus maroccanus Species 0.000 description 1
- 241000256868 Dolichovespula maculata Species 0.000 description 1
- 208000021866 Dressler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001274799 Dreyfusia nordmannianae Species 0.000 description 1
- 241001274798 Dreyfusia piceae Species 0.000 description 1
- 108010035533 Drosophila Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101001048065 Drosophila melanogaster E3 ubiquitin-protein ligase HRD1 Proteins 0.000 description 1
- 101000967316 Drosophila melanogaster Ecdysone receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100044298 Drosophila melanogaster fand gene Proteins 0.000 description 1
- 102100024360 Dual oxidase maturation factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 241001088941 Dysaphis radicola Species 0.000 description 1
- 241001425477 Dysdercus Species 0.000 description 1
- 241001425472 Dysdercus cingulatus Species 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 101150105042 EPS8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000353522 Earias insulana Species 0.000 description 1
- 206010014096 Echinococciasis Diseases 0.000 description 1
- 241000244160 Echinococcus Species 0.000 description 1
- 241000400698 Elasmopalpus lignosellus Species 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 241000995027 Empoasca fabae Species 0.000 description 1
- 206010014584 Encephalitis california Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100021598 Endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102400000686 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 206010014909 Enterovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010053776 Eosinophilic cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035751 Epidemic nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010014979 Epidemic typhus Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000462639 Epilachna varivestis Species 0.000 description 1
- 208000001351 Epiretinal Membrane Diseases 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 241000303278 Epitrix Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241001491690 Erannis defoliaria Species 0.000 description 1
- 101150099168 Erap1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001558857 Eriophyes Species 0.000 description 1
- 241001221110 Eriophyidae Species 0.000 description 1
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 102100031939 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000060469 Eupoecilia ambiguella Species 0.000 description 1
- 241000515837 Eurygaster integriceps Species 0.000 description 1
- 241000098297 Euschistus Species 0.000 description 1
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010015939 Eye infection toxoplasmal Diseases 0.000 description 1
- 102100030910 Eyes absent homolog 4 Human genes 0.000 description 1
- 101150064015 FAS gene Proteins 0.000 description 1
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000953886 Fannia canicularis Species 0.000 description 1
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 description 1
- NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N Fenclonine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(Cl)C=C1 NIGWMJHCCYYCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024802 Fibroblast growth factor 23 Human genes 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010016675 Filariasis lymphatic Diseases 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 102100020715 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Human genes 0.000 description 1
- 101710162577 Fms-related tyrosine kinase 3 ligand protein Proteins 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000654868 Frankliniella fusca Species 0.000 description 1
- 206010017523 Fungaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000004770 Fusariosis Diseases 0.000 description 1
- 108010057784 Fusion Regulatory Protein-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010017564 Fusobacterium infections Diseases 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000255890 Galleria Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 1
- 241001660201 Gasterophilus intestinalis Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 102100035184 General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Human genes 0.000 description 1
- 241000288440 Geomyza tripunctata Species 0.000 description 1
- 201000003641 Glanders Diseases 0.000 description 1
- 102100039992 Gliomedin Human genes 0.000 description 1
- 101710177565 Gliomedin Proteins 0.000 description 1
- 241000257324 Glossina <genus> Species 0.000 description 1
- 108010024044 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015626 Glucagon-Like Peptide-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100038958 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 3B Human genes 0.000 description 1
- 101710195174 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 3B Proteins 0.000 description 1
- 108700006770 Glutaric Acidemia I Proteins 0.000 description 1
- 208000021097 Glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency Diseases 0.000 description 1
- MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N Glycerol triundecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCC MBXVIRZWSHICAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 206010018693 Granuloma inguinale Diseases 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004858 Growth differentiation factor-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090001086 Growth differentiation factor-9 Proteins 0.000 description 1
- 101710194460 Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 102100039939 Growth/differentiation factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 241000241125 Gryllotalpa gryllotalpa Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150004167 HMG gene Proteins 0.000 description 1
- 102000049983 HMGA1a Human genes 0.000 description 1
- 108700039142 HMGA1a Proteins 0.000 description 1
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 description 1
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894055 Haematopinus eurysternus Species 0.000 description 1
- 241000670091 Haematopinus suis Species 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 244000020551 Helianthus annuus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 102100027489 Helicase-like transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 102100022816 Hemojuvelin Human genes 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000032969 Hemorrhagic Septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 1
- 208000031953 Hereditary hemorrhagic telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 206010019973 Herpes virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241001387517 Heterotermes aureus Species 0.000 description 1
- 241000317608 Hieroglyphus Species 0.000 description 1
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022374 Homeobox protein DLX-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100021090 Homeobox protein Hox-A9 Human genes 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000723509 Homo sapiens 14-3-3 protein sigma Proteins 0.000 description 1
- 101000924577 Homo sapiens Adenomatous polyposis coli protein Proteins 0.000 description 1
- 101000833122 Homo sapiens Adipocyte enhancer-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000934638 Homo sapiens Bone morphogenetic protein receptor type-1A Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000713085 Homo sapiens C-C motif chemokine 21 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000980845 Homo sapiens CD177 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000896048 Homo sapiens COP9 signalosome complex subunit 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101000945708 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000944380 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000725164 Homo sapiens Cytochrome P450 1B1 Proteins 0.000 description 1
- 101001134036 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh2 Proteins 0.000 description 1
- 101000968658 Homo sapiens DNA mismatch repair protein Msh6 Proteins 0.000 description 1
- 101000866008 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001052938 Homo sapiens Dual oxidase maturation factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000938422 Homo sapiens Eyes absent homolog 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001051973 Homo sapiens Fibroblast growth factor 23 Proteins 0.000 description 1
- 101000876511 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Proteins 0.000 description 1
- 101000893549 Homo sapiens Growth/differentiation factor 15 Proteins 0.000 description 1
- 101001081105 Homo sapiens Helicase-like transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000756823 Homo sapiens Hemojuvelin Proteins 0.000 description 1
- 101001032092 Homo sapiens Histone deacetylase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000901614 Homo sapiens Homeobox protein DLX-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000839095 Homo sapiens Homeodomain-only protein Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 1
- 101001008919 Homo sapiens Kallikrein-10 Proteins 0.000 description 1
- 101000975003 Homo sapiens Kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 101001139126 Homo sapiens Krueppel-like factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000608935 Homo sapiens Leukosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000804764 Homo sapiens Lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 101001005719 Homo sapiens Melanoma-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001013022 Homo sapiens Migration and invasion enhancer 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000896484 Homo sapiens Mitotic checkpoint protein BUB3 Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000616778 Homo sapiens Myelin-associated glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000982032 Homo sapiens Myosin-binding protein C, cardiac-type Proteins 0.000 description 1
- 101000988394 Homo sapiens PDZ and LIM domain protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000886818 Homo sapiens PDZ domain-containing protein GIPC1 Proteins 0.000 description 1
- 101000738901 Homo sapiens PMS1 protein homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000619708 Homo sapiens Peroxiredoxin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101001066878 Homo sapiens Polyribonucleotide nucleotidyltransferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001117517 Homo sapiens Prostaglandin E2 receptor EP3 subtype Proteins 0.000 description 1
- 101001132819 Homo sapiens Protein CBFA2T3 Proteins 0.000 description 1
- 101000806511 Homo sapiens Protein DEPP1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928406 Homo sapiens Protein diaphanous homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001048702 Homo sapiens RNA polymerase II elongation factor ELL2 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000708790 Homo sapiens SPARC-related modular calcium-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000632270 Homo sapiens Semaphorin-3B Proteins 0.000 description 1
- 101001077723 Homo sapiens Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000868880 Homo sapiens Serpin B13 Proteins 0.000 description 1
- 101000616761 Homo sapiens Single-minded homolog 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000694017 Homo sapiens Sodium channel protein type 5 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000625358 Homo sapiens Transcription initiation factor TFIID subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000653679 Homo sapiens Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000845176 Homo sapiens Tsukushi Proteins 0.000 description 1
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000987003 Homo sapiens Tumor protein 63 Proteins 0.000 description 1
- 101000837574 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 W Proteins 0.000 description 1
- 241001417351 Hoplocampa Species 0.000 description 1
- 241000291732 Hoplocampa testudinea Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 241001251778 Hyalomma truncatum Species 0.000 description 1
- 241001251909 Hyalopterus pruni Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053317 Hydrophobia Diseases 0.000 description 1
- 241001153231 Hylobius abietis Species 0.000 description 1
- 241000370523 Hypena scabra Species 0.000 description 1
- 241001508570 Hypera brunneipennis Species 0.000 description 1
- 241001508566 Hypera postica Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000310291 Hyperomyzus lactucae Species 0.000 description 1
- 241001531327 Hyphantria cunea Species 0.000 description 1
- 241000257176 Hypoderma <fly> Species 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000702377 Inovirus Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 1
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 1
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 1
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 1
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 1
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 241000546120 Ips typographus Species 0.000 description 1
- 208000010038 Ischemic Optic Neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238681 Ixodes Species 0.000 description 1
- 241000922049 Ixodes holocyclus Species 0.000 description 1
- 241001149946 Ixodes pacificus Species 0.000 description 1
- 241001480843 Ixodes ricinus Species 0.000 description 1
- 241000472347 Ixodes rubicundus Species 0.000 description 1
- 241000238703 Ixodes scapularis Species 0.000 description 1
- 241000238889 Ixodidae Species 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- 241001533594 Junonia coenia Species 0.000 description 1
- 201000006336 Juvenile glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 229940122920 Kallikrein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100027613 Kallikrein-10 Human genes 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 206010048804 Kearns-Sayre syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000400431 Keiferia lycopersicella Species 0.000 description 1
- 102100040445 Keratin, type I cytoskeletal 14 Human genes 0.000 description 1
- 101710183391 Keratin, type I cytoskeletal 14 Proteins 0.000 description 1
- 101710176178 Kidney androgen-regulated protein Proteins 0.000 description 1
- 241000589014 Kingella kingae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 208000016028 Korean hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 102100020679 Krueppel-like factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010041081 Kv Channel-Interacting Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033173 Kv channel-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N L-propargyl glycine Natural products OC(=O)C(N)CC#C DGYHPLMPMRKMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N L-vinylglycine Chemical compound C=C[C@H](N)C(O)=O RQVLGLPAZTUBKX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 201000009908 La Crosse encephalitis Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001658023 Lambdina fiscellaria Species 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000500881 Lepisma Species 0.000 description 1
- 241001124553 Lepismatidae Species 0.000 description 1
- 241001261797 Leptoconops Species 0.000 description 1
- 241000661779 Leptoglossus Species 0.000 description 1
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 description 1
- 241000589926 Leptospira interrogans serovar Hardjo Species 0.000 description 1
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241000540210 Leucoptera coffeella Species 0.000 description 1
- 241001578972 Leucoptera malifoliella Species 0.000 description 1
- 208000034624 Leukocytoclastic Cutaneous Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032514 Leukocytoclastic vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 241001646976 Linepithema humile Species 0.000 description 1
- 241001113946 Linognathus vituli Species 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000594031 Liriomyza sativae Species 0.000 description 1
- 241001520143 Liriomyza trifolii Species 0.000 description 1
- 241000238865 Loxosceles reclusa Species 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 241000257162 Lucilia <blowfly> Species 0.000 description 1
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037263 Lymphatic filariasis Diseases 0.000 description 1
- 108090001093 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100022699 Lymphoid enhancer-binding factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 229910015837 MSH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000721714 Macrosiphum euphorbiae Species 0.000 description 1
- 241000180172 Macrosiphum rosae Species 0.000 description 1
- 206010064281 Malignant atrophic papulosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000555303 Mamestra brassicae Species 0.000 description 1
- 241000255908 Manduca sexta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 241001354481 Mansonia <mosquito genus> Species 0.000 description 1
- 108010072582 Matrilin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100033670 Matrilin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001533428 Mayetiola Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000171293 Megoura viciae Species 0.000 description 1
- 241000726778 Melanaphis Species 0.000 description 1
- 102100025082 Melanoma-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 241001415013 Melanoplus Species 0.000 description 1
- 241001478935 Melanoplus bivittatus Species 0.000 description 1
- 241001478965 Melanoplus femurrubrum Species 0.000 description 1
- 241000254099 Melolontha melolontha Species 0.000 description 1
- 108010049137 Member 1 Subfamily D ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241000292449 Menacanthus stramineus Species 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027234 Meningitis eosinophilic Diseases 0.000 description 1
- 241000035435 Menopon gallinae Species 0.000 description 1
- 102100021833 Mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000202974 Methanobacterium Species 0.000 description 1
- 241000589344 Methylomonas Species 0.000 description 1
- 241000168713 Metopolophium dirhodum Species 0.000 description 1
- 241000893980 Microsporum canis Species 0.000 description 1
- 241001460074 Microsporum distortum Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 102100029624 Migration and invasion enhancer 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040200 Mitochondrial uncoupling protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710112393 Mitochondrial uncoupling protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100021718 Mitotic checkpoint protein BUB3 Human genes 0.000 description 1
- 206010060880 Monoclonal gammopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000555285 Monomorium Species 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010056893 Mucopolysaccharidosis VII Diseases 0.000 description 1
- 208000012192 Mucous membrane pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001534756 Mungos Species 0.000 description 1
- 101100381649 Mus musculus Bik gene Proteins 0.000 description 1
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 108010026664 MutL Protein Homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028424 Myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000041810 Mycetoma Species 0.000 description 1
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100031789 Myeloid-derived growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000006123 Myiasis Diseases 0.000 description 1
- 102000005604 Myosin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010084498 Myosin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102100026771 Myosin-binding protein C, cardiac-type Human genes 0.000 description 1
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 1
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 description 1
- 241000512856 Myzus ascalonicus Species 0.000 description 1
- 241000332345 Myzus cerasi Species 0.000 description 1
- 241000332347 Myzus varians Species 0.000 description 1
- SDVKTCLBCCAFIS-HDYLNDSGSA-N N-[(1S,2S,3R)-3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-2-hydroxycyclohexyl]-4-(trifluoromethoxy)benzenesulfonamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](CCC[C@H]1N1C2=C(CCC3=C1C=CC=C3)C=CC=C2)NS(=O)(=O)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SDVKTCLBCCAFIS-HDYLNDSGSA-N 0.000 description 1
- UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N N-formylglycine Chemical compound OC(=O)CNC=O UGJBHEZMOKVTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006746 NADH Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010086428 NADH Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 101150006989 NDEL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000595949 Narceus Species 0.000 description 1
- 241000133263 Nasonovia ribisnigri Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100034268 Neural retina-specific leucine zipper protein Human genes 0.000 description 1
- 101710181914 Neural retina-specific leucine zipper protein Proteins 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002537 Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses Diseases 0.000 description 1
- 102100038816 Neuronatin Human genes 0.000 description 1
- 101710194997 Neuronatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010359 Newcastle Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001556089 Nilaparvata lugens Species 0.000 description 1
- 101710202677 Non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 241001036422 Nosopsyllus fasciatus Species 0.000 description 1
- 102100023312 Nuclear distribution protein nudE-like 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000122522 Oedaleus senegalensis Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000488557 Oligonychus Species 0.000 description 1
- 241000219830 Onobrychis Species 0.000 description 1
- 208000010195 Onychomycosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010030924 Optic ischaemic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007792 Orbital Pseudotumor Diseases 0.000 description 1
- 208000035452 Orbital pseudotumour Diseases 0.000 description 1
- 241001465803 Orgyia pseudotsugata Species 0.000 description 1
- 241000176318 Ornithonyssus bacoti Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000975417 Oscinella frit Species 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 241001147397 Ostrinia Species 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 241001480756 Otobius megnini Species 0.000 description 1
- 241001570894 Oulema oryzae Species 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000604373 Ovatus Species 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 108091033411 PCA3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029181 PDZ and LIM domain protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102400000170 PEX Human genes 0.000 description 1
- 101800000990 PEX Proteins 0.000 description 1
- 102100037482 PMS1 protein homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053869 POEMS syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033650 Pancreatitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 241000488581 Panonychus citri Species 0.000 description 1
- 241000488583 Panonychus ulmi Species 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000002774 Paraproteinemias Diseases 0.000 description 1
- 108700020797 Parathyroid Hormone-Related Proteins 0.000 description 1
- 102000043299 Parathyroid hormone-related Human genes 0.000 description 1
- 206010033971 Paratyphoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034016 Paronychia Diseases 0.000 description 1
- 241000029132 Paronychia Species 0.000 description 1
- 208000004788 Pars Planitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014645 Pasteurella hemorrhagic septicemia Diseases 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 241000721451 Pectinophora gossypiella Species 0.000 description 1
- 241000517306 Pediculus humanus corporis Species 0.000 description 1
- 241000562493 Pegomya Species 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 241000609952 Pemphigus bursarius Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 241001013804 Peridroma saucia Species 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238661 Periplaneta Species 0.000 description 1
- 241000238675 Periplaneta americana Species 0.000 description 1
- 241001510004 Periplaneta australasiae Species 0.000 description 1
- 241001510001 Periplaneta brunnea Species 0.000 description 1
- 241000048273 Periplaneta japonica Species 0.000 description 1
- 206010034665 Peritoneal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001253326 Perkinsiella saccharicida Species 0.000 description 1
- 102100022239 Peroxiredoxin-6 Human genes 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 241001608567 Phaedon cochleariae Species 0.000 description 1
- 241001579681 Phalera bucephala Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 241000868180 Pheidole megacephala Species 0.000 description 1
- 241000358502 Phlebotomus argentipes Species 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 102100040865 Phospholipase A2 group XV Human genes 0.000 description 1
- 101710127148 Phospholipase A2 group XV Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102100022428 Phospholipid transfer protein Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001439019 Phthorimaea operculella Species 0.000 description 1
- 241001168626 Phyllobius pyri Species 0.000 description 1
- 241001525654 Phyllocnistis citrella Species 0.000 description 1
- 241001640279 Phyllophaga Species 0.000 description 1
- 241000275067 Phyllotreta Species 0.000 description 1
- 241001396980 Phytonemus pallidus Species 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 1
- 240000003889 Piper guineense Species 0.000 description 1
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 1
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 241000219843 Pisum Species 0.000 description 1
- 208000000766 Pityriasis Lichenoides Diseases 0.000 description 1
- 208000021161 Plasma cell disease Diseases 0.000 description 1
- 102000015795 Platelet Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010336 Platelet Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241000500437 Plutella xylostella Species 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 101100335198 Pneumocystis carinii fol1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010035667 Pneumonia anthrax Diseases 0.000 description 1
- 206010035718 Pneumonia legionella Diseases 0.000 description 1
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 description 1
- 241001289568 Pogonomyrmex barbatus Species 0.000 description 1
- 241001289573 Pogonomyrmex californicus Species 0.000 description 1
- 241000256835 Polistes Species 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 1
- 241000952063 Polyphagotarsonemus latus Species 0.000 description 1
- 102100034410 Polyribonucleotide nucleotidyltransferase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 206010054161 Pontiac fever Diseases 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 206010036182 Porphyria acute Diseases 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- 102100022810 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050000074 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100025071 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Human genes 0.000 description 1
- 108050000076 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000012412 Presenilin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010036933 Presenilin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000612 Proline Oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000004177 Proline oxidase Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024447 Prostaglandin E2 receptor EP3 subtype Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000015433 Prostaglandin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010050183 Prostaglandin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100035703 Prostatic acid phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100033812 Protein CBFA2T3 Human genes 0.000 description 1
- 102100037469 Protein DEPP1 Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102100036468 Protein diaphanous homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024601 Protein tyrosine phosphatase type IVA 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710138647 Protein tyrosine phosphatase type IVA 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001098058 Protobothrops flavoviridis Basic phospholipase A2 BP-I Proteins 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 241000287530 Psittaciformes Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000060092 Psorophora columbiae Species 0.000 description 1
- 241000991597 Psorophora discolor Species 0.000 description 1
- 241001649230 Psoroptes ovis Species 0.000 description 1
- 241000517305 Pthiridae Species 0.000 description 1
- 241000517304 Pthirus pubis Species 0.000 description 1
- 241001675082 Pulex Species 0.000 description 1
- 208000001671 Pulmonary Adenomatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000030633 Pulmonary arteriovenous malformation Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100023750 RNA polymerase II elongation factor ELL2 Human genes 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 208000032056 Radiation Fibrosis Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010067953 Radiation fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010071141 Rasmussen encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004160 Rasmussen subacute encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 101000653754 Rattus norvegicus Sphingosine 1-phosphate receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101100152840 Rattus norvegicus Tgm4 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030118 Red blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 241000351478 Reduvius Species 0.000 description 1
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000021016 Retinal Arterial Macroaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004364 Rhinosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 241001480837 Rhipicephalus annulatus Species 0.000 description 1
- 241001481704 Rhipicephalus appendiculatus Species 0.000 description 1
- 241000864246 Rhipicephalus decoloratus Species 0.000 description 1
- 241000864202 Rhipicephalus evertsi Species 0.000 description 1
- 241000238680 Rhipicephalus microplus Species 0.000 description 1
- 241001481696 Rhipicephalus sanguineus Species 0.000 description 1
- 241000316848 Rhodococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241001575051 Rhyacionia Species 0.000 description 1
- 208000034712 Rickettsia Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- 201000004282 Rickettsialpox Diseases 0.000 description 1
- 206010061495 Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067470 Rotavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N S-methyl-L-cysteine Natural products CSCC(N)C(O)=O IDIDJDIHTAOVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005487 SCARB1 Proteins 0.000 description 1
- 101700004678 SLIT3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032724 SPARC-related modular calcium-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100184491 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) MNR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000000111 Saccharum officinarum Species 0.000 description 1
- 235000007201 Saccharum officinarum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000369757 Sapovirus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000509427 Sarcoptes scabiei Species 0.000 description 1
- 241000509418 Sarcoptidae Species 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 241000722027 Schizaphis graminum Species 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 241001157780 Scutigera coleoptrata Species 0.000 description 1
- 102100030058 Secreted frizzled-related protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027979 Semaphorin-3B Human genes 0.000 description 1
- 241000894243 Sericata Species 0.000 description 1
- 102100025421 Serine protease inhibitor Kazal-type 6 Human genes 0.000 description 1
- 101710156145 Serpin B7 Proteins 0.000 description 1
- 102100025521 Serpin B7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021825 Single-minded homolog 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000753145 Sitotroga cerealella Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102100027339 Slit homolog 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 201000001828 Sly syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100027198 Sodium channel protein type 5 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100028874 Sodium-dependent serotonin transporter Human genes 0.000 description 1
- 101710114597 Sodium-dependent serotonin transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 description 1
- 235000002597 Solanum melongena Nutrition 0.000 description 1
- 244000061458 Solanum melongena Species 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000517830 Solenopsis geminata Species 0.000 description 1
- 241000736128 Solenopsis invicta Species 0.000 description 1
- 241001415041 Solenopsis richteri Species 0.000 description 1
- 241001221807 Solenopsis xyloni Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000277984 Sparganothis pilleriana Species 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 101710167338 Spermine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 201000003622 Spinocerebellar ataxia type 2 Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 208000019229 Spleen disease Diseases 0.000 description 1
- 241000256247 Spodoptera exigua Species 0.000 description 1
- 241000985245 Spodoptera litura Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 241001149963 Sporothrix schenckii Species 0.000 description 1
- 208000031726 Spotted Fever Group Rickettsiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000016553 Stearoyl-CoA Desaturase Human genes 0.000 description 1
- 101150112794 Stk3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 102100025292 Stress-induced-phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010042265 Sturge-Weber Syndrome Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021536 Sugar beet Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 108700027337 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024283 Suppressor of cytokine signaling 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010042742 Sympathetic ophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 102000003673 Symporters Human genes 0.000 description 1
- 108090000088 Symporters Proteins 0.000 description 1
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 1
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 1
- 241000192707 Synechococcus Species 0.000 description 1
- 108010029625 T-Box Domain Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100038721 T-box transcription factor TBX2 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010016283 TCF Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000000479 TCF Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 102100033455 TGF-beta receptor type-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084188 TGF-beta receptor type-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000255626 Tabanus <genus> Species 0.000 description 1
- 241000255632 Tabanus atratus Species 0.000 description 1
- 241001248712 Tabanus similis Species 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000916145 Tarsonemidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 241000254109 Tenebrio molitor Species 0.000 description 1
- 241000488607 Tenuipalpidae Species 0.000 description 1
- 241000897276 Termes Species 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241001454295 Tetranychidae Species 0.000 description 1
- 241000344246 Tetranychus cinnabarinus Species 0.000 description 1
- 241000488589 Tetranychus kanzawai Species 0.000 description 1
- 241000488530 Tetranychus pacificus Species 0.000 description 1
- 206010043395 Thalassaemia sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 241001231950 Thaumetopoea pityocampa Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000605118 Thiobacillus Species 0.000 description 1
- 241000339373 Thrips palmi Species 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000051707 Thyanta perditor Species 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010043865 Tinea blanca Diseases 0.000 description 1
- 241001240492 Tipula oleracea Species 0.000 description 1
- 241000511627 Tipula paludosa Species 0.000 description 1
- 241001238451 Tortrix viridana Species 0.000 description 1
- 208000035317 Total hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000271862 Toxoptera Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100025041 Transcription initiation factor TFIID subunit 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100029887 Translationally-controlled tumor protein Human genes 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 241000018137 Trialeurodes vaporariorum Species 0.000 description 1
- 241001414833 Triatoma Species 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000255993 Trichoplusia ni Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000004987 Troponin T Human genes 0.000 description 1
- 108090001108 Troponin T Proteins 0.000 description 1
- 102100031296 Tsukushi Human genes 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 1
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 1
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100027881 Tumor protein 63 Human genes 0.000 description 1
- 241001232874 Tunga Species 0.000 description 1
- 241000287411 Turdidae Species 0.000 description 1
- 208000026928 Turner syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001389006 Tuta absoluta Species 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 102100028700 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 W Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 108010021111 Uncoupling Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008219 Uncoupling Protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000025851 Undifferentiated connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017379 Undifferentiated connective tissue syndrome Diseases 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100034166 Vasculin Human genes 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009693 Venezuelan hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000256862 Vespa crabro Species 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 241001415096 Vespula germanica Species 0.000 description 1
- 241001415090 Vespula squamosa Species 0.000 description 1
- 241000256834 Vespula vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047504 Visceral Larva Migrans Diseases 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- 102100029477 Vitamin K-dependent protein C Human genes 0.000 description 1
- 241001274787 Viteus Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027276 Von Willebrand disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000008526 Wells syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006449 West Nile encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010057293 West Nile viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019513 White blood cell disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000244005 Wuchereria bancrofti Species 0.000 description 1
- 241000353223 Xenopsylla cheopis Species 0.000 description 1
- 241000254234 Xyeloidea Species 0.000 description 1
- 206010048249 Yersinia infections Diseases 0.000 description 1
- 208000025079 Yersinia infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035994 Yersinia pseudotuberculosis Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001466330 Yponomeuta malinellus Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 241000495395 Zeiraphera canadensis Species 0.000 description 1
- 201000004525 Zellweger Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000036813 Zellweger spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 241001136529 Zeugodacus cucurbitae Species 0.000 description 1
- 241001414985 Zygentoma Species 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000001326 acute closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N adrenomedullin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ULCUCJFASIJEOE-NPECTJMMSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000009418 agronomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010001689 alkaptonuria Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 208000005067 anisakiasis Diseases 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 201000007058 anterior ischemic optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 229940124605 anti-osteoporosis drug Drugs 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003920 antivertigo agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 206010071572 autoimmune progesterone dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000010480 babassu oil Substances 0.000 description 1
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 1
- 229940097012 bacillus thuringiensis Drugs 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 1
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 1
- 210000003323 beak Anatomy 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010020169 beta-microseminoprotein Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 239000010473 blackcurrant seed oil Substances 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 235000021324 borage oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003359 bradykinin B2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 208000000594 bullous pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940009550 c1 esterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical class [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020450 carbohydrate metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002026 carminative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940075419 choline hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 201000005682 chronic closed-angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010720 chronic endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010002 cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 101150008232 csdA gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018261 cutaneous leukocytoclastic angiitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000008167 cystoisosporiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 101150077693 deaD gene Proteins 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N delta-valerolactam Natural products O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 206010061811 demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124378 dental agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 1
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000011325 dry age related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 235000005489 dwarf bean Nutrition 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 108010011867 ecallantide Proteins 0.000 description 1
- 229960001174 ecallantide Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 208000006036 elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 206010014881 enterobiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000020947 enthesitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012610 eosinophil disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009449 eosinophilic meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004000 erythrasma Diseases 0.000 description 1
- 208000019501 erythrocyte disease Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 201000005619 esophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006232 ethoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 235000008524 evening primrose extract Nutrition 0.000 description 1
- 239000010475 evening primrose oil Substances 0.000 description 1
- 229940089020 evening primrose oil Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229930002886 farnesol Natural products 0.000 description 1
- 229940043259 farnesol Drugs 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 208000005239 filarial elephantiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000008049 fucosidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010749 gastric carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008169 grapeseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 230000009583 hair follicle growth Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000000386 hemochromatosis type 2A Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 108010027263 homeobox protein HOXA9 Proteins 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010181 horse chestnut Nutrition 0.000 description 1
- 102000007579 human kallikrein-related peptidase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010071652 human kallikrein-related peptidase 3 Proteins 0.000 description 1
- 201000009162 human monocytic ehrlichiosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049290 hydrogenated coco-glycerides Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006362 hypersensitivity vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000017745 inborn carbohydrate metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N indofine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1CC2=CC=C(O)C=C2OC1 ADFCQWZHKCXPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000016491 infection by Trypanosoma rhodesiense Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009449 inhalation anthrax Diseases 0.000 description 1
- 208000023372 inhalational anthrax Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 108040006870 interleukin-10 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000044166 interleukin-18 binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010070145 interleukin-18 binding protein Proteins 0.000 description 1
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 1
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 1
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 208000005005 intertrigo Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000009085 invasive aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 description 1
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229930014550 juvenile hormone Natural products 0.000 description 1
- 239000002949 juvenile hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003633 juvenile hormone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930191400 juvenile hormones Natural products 0.000 description 1
- 208000028507 juvenile open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N kalbitor Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC=CC=3)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]3CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=4NC=NC=4)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC3=O)CSSC2)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)[C@@H](C)CC)[C@H](C)O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 VBGWSQKGUZHFPS-VGMMZINCSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006663 kernicterus Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036546 leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N linoleic acid triglyceride Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 108090000865 liver X receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004311 liver X receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Chemical class 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000003784 masticatory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037941 meningococcal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108091057645 miR-15 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 108091027943 miR-16 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 206010063344 microscopic polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000005871 monkeypox Diseases 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025919 mucopolysaccharidosis type 7 Diseases 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028320 muscle necrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 235000019508 mustard seed Nutrition 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008051 neuronal ceroid lipofuscinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 108091008569 nuclear steroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015200 ocular cicatricial pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 208000003177 ocular onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006420 ocular toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000002042 onchocerciasis Diseases 0.000 description 1
- 238000010400 one-two-hybrid screening Methods 0.000 description 1
- 201000010668 orbital plasma cell granuloma Diseases 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 description 1
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002863 oxytocic agent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 201000005580 palindromic rheumatism Diseases 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033794 paragonimiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000003415 peat Substances 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000505 pernicious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000361 pesticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000006187 phenyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006509 pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006366 primary open angle glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006233 propoxy propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003492 pulmonary vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 230000004147 pyrimidine metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001898 pyrroline-5-carboxylate reductase Proteins 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 208000010563 rat-bite fever Diseases 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 101150093371 reep5 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001927 retinal artery Anatomy 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021569 rheumatoid lung disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- 238000012106 screening analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000010686 shark liver oil Substances 0.000 description 1
- 229940069764 shark liver oil Drugs 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940083538 smallpox vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124535 smoking cessation aid Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 201000000539 sparganosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000003624 spinocerebellar ataxia type 1 Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 201000004284 spotted fever Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000037359 steroid metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000005428 steroid-induced glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 201000006427 tick-borne relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N trans-Farnesol Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCO CRDAMVZIKSXKFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 108010058734 transglutaminase 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000009174 transverse myelitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006397 traumatic glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- CAPORZWUTKSILW-UHFFFAOYSA-N triazolealanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=NC=NN1 CAPORZWUTKSILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- HMJQKIDUCWWIBW-PVQJCKRUSA-N trifluoroalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(F)(F)F HMJQKIDUCWWIBW-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 1
- 201000002311 trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 208000012137 von Willebrand disease (hereditary or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 201000000752 white piedra Diseases 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 201000009482 yaws Diseases 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003954 δ-lactams Chemical class 0.000 description 1
- 150000003955 ε-lactams Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N55/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur
- A01N55/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, containing organic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen and sulfur containing boron
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, имеющему формулу I, или его фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для модулирования экспрессии экзогенного гена. В формуле I R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила; R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С6-14 арила; R4 выбран из группы, состоящей из R4-1, R4-2 и R4-5; X1 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8a)-; Y1 представляет собой -(CR9aR9b)m-; Z1 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8b)-, или Z1 отсутствует; R6a выбран из группы, состоящей из гидрокси, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; или R6a образует аддукт аминокислоты; R7a и R7b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила; R8a и R8b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; R9a и R9b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; m составляет 1, 2, 3 или 4; X2 представляет собой -О-; Y2 представляет собой -(CR9cR9d)n-; Z2 отсутствует; R6b выбран из группы, состоящей из гидрокси, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; или R6b образует аддукт аминокислоты; R7c и R7d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила; R9c и R9d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; n составляет 1, 2, 3 или 4; R10a выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); R10b, R10c и R10d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси С1-4 алкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси; R11a и R11b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; R12a и R12b выбраны из группы, состоящей из гидрокси и С1-4 алкокси; или R12a и R12b совместно образуют сочленение -O(CR13aR13b)pO-; или -B(R12a)(R12b) образует аддукт фторида; R13a и R13b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила; о составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; p составляет 2, 3 или 4; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R10e выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d); R10f, R10g и R10h независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси; R11c и R11d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; R12c и R12d выбраны из группы, состоящей из гидрокси и С1-4 алкокси; или R12c и R12d совместно образуют сочленение -O(CR13cR13d)tO-; или -B(R12c)(R12d) образует аддукт фторида; R13c и R13d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; s составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5; t составляет 2, 3 или 4; R14a и R14b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 алкокси и -COR16; R15a и R15b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси; R16 представляет собой С1-4 алкил. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, способу лечения рака, способу уменьшения или предотвращения распространения насекомых и набору для регулирования экспрессии экзогенного гена с использованием указанных соединений. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 табл., 20 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, генной инженерии, экспрессии генов и медицинской химии. В настоящем изобретении предложены новые борсодержащие диацилгидразины и применение данных соединений в системах экспрессии индуцибельного гена на основе ядерного рецептора.
Уровень техники
[0002] В области генной инженерии точный контроль экспрессии генов является ценным инструментом для изучения, управления и контроля развития и других физиологические процессов. Экспрессия генов является сложным биологическим процессом, вовлекающим ряд специфических взаимодействий белок-белок. Для инициации экспрессии гена, чтобы продуцировать РНК, необходимую в качестве первой стадии в синтезе белка, активатор транскрипции должен находиться в непосредственной близости от промотора, который контролирует транскрипцию гена. Как правило, сам активатор транскрипции ассоциирован с белком, который имеет по меньшей мере один ДНК-связывающий домен, который связывается с сайтами связывания ДНК, присутствующими в промоторных участках генов. Таким образом, для возникновения экспрессии генов белок, содержащий ДНК-связывающий домен и домен трансактивации, расположенный на соответствующем расстоянии от ДНК-связывающего домена, должен быть приведен в надлежащее положение в промоторном участке гена.
[0003] В традиционном трансгенном подходе применяют промотор, специфический для типа клеток, чтобы управлять экспрессией сконструированного трансгена. Структурный элемент ДНК, содержащий трансген, сначала вводят в геном хозяина. При инициации посредством активатора транскрипции в клетках данного типа возникает экспрессия трансгена.
[0004] Другие средства для регулирования экспрессии чужеродных генов в клетках действуют посредством индуцибельных промоторов. Примеры применения таких индуцибельных промоторов включают PR1-a промотор, прокариотические системы репрессор-оператор, системы иммуносупрессор-иммунофилин и системы активации транскрипции высших эукариот, такие как системы рецепторов стероидных гормонов и описанные ниже.
[0005] PR1-a промотор табака индуцируется в процессе приобретенного соматического устойчивого ответа после атаки патогена. Применение PR1-a может быть ограничено, так как оно часто обусловлено эндогенными материалами и внешними факторами, такими как патогены, УФ-Б излучение и загрязняющие агенты. Были описаны системы регулирования генов на основе промоторов, индуцируемых тепловым шоком, интерфероном и тяжелыми металлами (Wurn et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:5414-5418 (1986); Arnheiter et al., Cell 62:51-61 (1990); Filmus et al., Nucleic Acids Research 20:27550-27560 (1992)). Тем не менее данные системы имеют ограничения из-за их влияния на экспрессию нецелевых генов. Данные системы также являются растекающимися.
[0006] В прокариотических системах репрессор-оператор применяют бактериальные репрессорные белки и уникальные последовательности оператора ДНК, с которыми они связываются. Для контроля экспрессии генов у растений и животных применяли как системы репрессор-оператор тетрациклина («Tet»), так и лактозы («Lac») из бактерии Escherichia coli. В системе Tet тетрациклин связывается с TetR репрессорным белком, приводя к конформационному изменению, которое высвобождает репрессорный белок из оператора, что в результате позволяет возникать транскрипции. В системе Lac, lac оперон активируется в ответ на присутствие лактозы или синтетических аналогов, таких как изопропил-b-D-тиогалактозид. К сожалению, применение таких систем ограничено нестабильной химией лигандов, т.е. тетрациклина и лактозы, их токсичностью, их природным присутствием или относительно высокими уровнями, необходимыми для индукции или репрессии. По тем же причинам целесообразность таких систем у животных ограничена.
[0007] Иммуносупрессорные молекулы, такие как FK506, рапамицин и циклоспорин А, могут связываться с иммунофилинами FKBP12, циклофилином и т.д. Используя данную информацию, разработана общая стратегия сближения любых двух белков просто посредством помещения FK506 на каждый из двух белков, или посредством помещения FK506 на один белок и циклоспорина А на другой. Синтетический гомодимер FK506 (FK1012) или соединение, полученное в результате слияния FK506-циклоспорин (FKCsA), затем можно применять, чтобы вызывать димеризацию данных молекул (Spencer et al., Science 262:1019-24 (1993); Belshaw et al., Proc Natl Acad Sci USA 93:4604-7 (1996)). Gal4 ДНК связывающий домен, слитый с FKBP12, и VP16 активаторный домен, слитый с циклофилином, и соединение FKCsA применяли, чтобы показать гетеродимеризацию и активацию репортерного гена под контролем промотора, содержащего Gal4 связывающие сайты. К сожалению, данная система включает иммуносупрессанты, которые могут иметь нежелательные побочные эффекты и, таким образом, ограничивать ее применение для переключения генов у различных млекопитающих.
[0008] Также применяли системы активации транскрипции высших эукариот, такие как системы рецепторов стероидных гормонов. Рецепторы стероидных гормонов являются членами суперсемейства ядерных рецепторов и находятся в клетках позвоночных и беспозвоночных. К сожалению, применение стероидных соединений, которые активируют рецепторы для регуляции экспрессии генов, в частности у растений и млекопитающих, ограничено из-за их участия во многих других природных биологических путях в таких организмах. Для того чтобы преодолеть такие трудности, была разработана альтернативная система с применением рецепторов экдизона насекомых (EcR).
[0009] Рост, линька и развитие насекомых регулируются стероидным гормоном экдизоном (гормон линьки) и ювенильными гормонами (Dhadialla et al., Annu. Rev. Entomol. 43: 545-569 (1998)). Молекулярная мишень экдизона у насекомых состоит по меньшей мере из рецептора экдизона (EcR) и белка ультраспиракл (ultraspiracle) (USP). EcR является членом суперсемейства ядерных стероидных рецепторов, которое характеризуется сигнатурой ДНК и лигандсвязывающими доменами и доменом активации (Koelle et al., Cell, 67:59-77 (1991)). Рецепторы EcR восприимчивы к ряду стероидных соединений, таких как понастерон А и муристерон А. Описаны нестероидные соединения с экдистероидной агонистической активностью, включая коммерчески доступные инсектициды тебуфенозид и метоксифенозид, которые продаются во всем мире фирмой Rohm and Haas Company (см. WO 96/27673 и US 5530028). Оба аналога имеют исключительные профили безопасности для других организмов.
[0010] Рецептор экдизона насекомых (EcR) гетеродимеризуется с белком Ультраспиракл (USP), имеющимся у насекомых гомологом Х-ретиноидного рецептора (RXR) млекопитающих, и связывает экдистероиды и элементы ответа рецептора экдизона для активации транскрипции генов, чувствительных к экдизону. Комплексы EcR/USP/лиганд играют важную роль в развитии и размножении насекомых. EcR имеет пять модульных доменов, А/В (трансактивация), С (ДНК связывание, гетеродимеризация), D (шарнирный, гетеродимеризация), Ε (связывание лиганда, гетеродимеризация и трансактивация) и F (трансактивация) домены. Некоторые из этих доменов, такие как А/В, С и Е, сохраняют свои функции после слияния с другими белками.
[0011] Строго регулируемая система экспрессии индуцибельных генов или «генные переключатели» подходит для различных областей применения, таких как генная терапия, крупномасштабное производство белков в клетках, высокопроизводительные скрининг-анализы на основе клеток, функциональная геномика и регулирование признаков трансгенных растений и животных.
[0012] В первой версии генного переключателя на основе EcR использовали EcR Drosophila melanogaster (DmEcR) и RXR Mus musculus (MmRXR), и было показано, что эти рецепторы в присутствии стероида понастерона А трансактивируют репортерные гены в клеточных линиях млекопитающих и у трансгенных мышей (Christopherson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:6314-6318 (1992); No et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3346-3351 (1996)). Позднее Suhr et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 95:7999-8004 (1998) показали, что нестероидный экдизоновый агонист тебуфенозид индуцирует высокий уровень трансактивации репортерных генов в клетках млекопитающих посредством EcR Bombyx mori (BmEcR) в отсутствие экзогенного гетеродимерного партнера.
[0013] Международные патентные заявки WO 97/38117 и WO 99/58155 описывают способы модулирования экспрессии экзогенного гена, в которых структурный элемент ДНК, содержащий экзогенный ген и экдизоновый элемент ответа, активируется вторым структурным элементом ДНК, содержащим рецептор экдизона, который в присутствии лиганда и необязательно в присутствии рецептора, способного выступать в роли молчащего партнера, связывается с экдизоновым элементом ответа для индуцирования экспрессии генов. Выбранный рецептор экдизона выделяли из Drosophila melanogaster. Обычно такие системы требуют присутствия молчащего партнера, предпочтительно ретиноидного Х-рецептора (RXR), для обеспечения оптимальной активации. В клетках млекопитающих рецептор экдизона насекомых (EcR) гетеродимеризуется с ретиноидным Х-рецептором (RXR) и регулирует экспрессию целевых генов лиганд-зависимым образом. Международная патентная заявка WO 99/02683 раскрывает, что рецептор экдизона, выделенный из тутового шелкопряда Bombyx mori, является функциональным в системах млекопитающих без необходимости в экзогенном партнере димеризации.
[0014] Патент США US 6265173 В1 описывает, что различные члены суперсемейства стероидных/тиреоидных рецепторов могут связываться с рецептором белка ультраспиракл (ultraspiracle) (USP) Drosophila melanogaster или его фрагментами, содержащими по меньшей мере домен димеризации USP, для применения в системе генной экспрессии. Патент США US 5880333 описывает EcR Drosophila melanogaster и систему гетеродимера ультраспиракл (ultraspiracle) (USP), используемую в растениях, в которой домен трансактиваций и ДНК-связывающий домен расположены на двух разных гибридных белках. К сожалению, эти системы на основе USP являются конститутивными в клетках животных и потому не могут эффективно регулировать экспрессию репортерного гена.
[0015] В каждом из этих случаев домен трансактивации и ДНК-связывающий домен (в виде нативного EcR, как описано в WO 99/02683, или модифицированного EcR, как описано в международной патентной заявке WO 97/38117) вводили в состав одной молекулы, а другие гетеродимерные партнеры, как USP, так и RXR, применяли в их нативном состоянии.
[0016] Недостатки описанных выше систем генной регуляции на основе EcR включают значительную фоновую активность в отсутствие лигандов и невозможность применения этих систем для использования как в растениях, так и в животных (см. US 5880333). Таким образом, в данной области существует потребность в усовершенствованных системах на основе EcR для точного модулирования экспрессии экзогенных генов как у растений, так и у животных. Такие усовершенствованные системы были бы подходящими в таких областях применения, как генная терапия, крупномасштабное производство белков и антител, системы высокопроизводительного скрининг-анализа на основе клеток, функциональная геномика и регулирование признаков у трансгенных животных. Для некоторых областей применения, таких как генная терапия, может быть необходимо иметь систему экспрессии индуцибельного гена, которая хорошо взаимодействует с синтетическими неэкдистероидными лигандами, и в то же время является нечувствительной к природным стероидам. Таким образом, усовершенствованные системы, которые являются простыми, компактными и зависящими от относительно недорогих лигандов, легкодоступными и низкотоксичными для хозяина, были бы подходящими для регулирования биологических систем.
[0017] Было показано, что система экспрессии индуцибельного гена на основе рецептора экдизона, в которой трансактивирующий и ДНК-связывающий домены отделены друг от друга посредством помещения их на два разных белка, приводит к значительно сниженной фоновой активности в отсутствие лиганда и значительно повышенной активности по сравнению с фоновой в присутствии лиганда (см. международную патентную заявку WO 01/70816 A1). Эта двухгибридная система представляет собой значительно усовершенствованную систему модулирования экспрессии индуцибельного гена по сравнению с двумя системами, раскрытыми в заявках WO 97/38117 и WO 99/02683. Двухгибридная система использует способность пары взаимодействующих белков приводить домен активации транскрипции в более благоприятное положение по отношению к ДНК-связывающему домену таким образом, что когда ДНК-связывающий домен связывается с сайтом связывания ДНК в гене, домен трансактивации более эффективно активирует промотор (см., например, US 5283173). Вкратце, двухгибридная система экспрессии генов включает две кассеты экспрессии генов; при этом первая кодирует ДНК-связывающий домен, слитый с полипептидом ядерного рецептора, и вторая кодирует домен трансактивации, слитый с другим полипептидом ядерного рецептора. В присутствии лиганда взаимодействие первого полипептида со вторым полипептидом эффективно сцепляет ДНК-связывающий домен с доменом трансактивации. Поскольку домены связывания ДНК и трансактивации находятся в двух разных молекулах, фоновая активность в отсутствие лиганда значительно уменьшается.
[0018] Двухгибридная система также обеспечивает улучшенную чувствительность к нестероидным лигандам, например диацилгидразинам, по сравнению со стероидными лигандами, например понастероном А («PonA») или муристероном А («MurA»). Это означает, что, по сравнению со стероидами, нестероидные лиганды обеспечивают более высокую активность при меньших концентрациях. Более того, двухгибридная система позволяет избежать некоторых побочных эффектов благодаря сверхэкспрессии RXR, которая часто возникает при использовании немодифицированного RXR в качестве гетеродимерного рецепторного партнера. В одной двухгибридной системе нативный ДНК-связывающий домен и домен трансактивации EcR или RXR удалены, и в результате данные гибридные молекулы имеют меньше возможностей взаимодействия с другими рецепторами стероидных гормонов, присутствующими в клетке, приводя к уменьшению побочных эффектов. Дополнительные системы генных переключателей включают описанные в следующих патентах и патентных заявках: US 7091038; WO 2004078924; ЕР 1266015; US 20010044151; US 20020110861; US 20020119521; US 20040033600; US 20040197861; US 20040235097; US 20060020146; US 20040049437; US 20040096942; US 20050228016; US 20050266457; US 20060100416; WO 2001/70816; WO 2002/29075; WO 2002/066612; WO 2002/066613; WO 2002/066614; WO 2002/066615; WO 2005/108617; US 6258603; US 20050209283; US 20050228016; US 20060020146; ЕР 0965644; US 7304162 и US 7304161.
[0019] С улучшением в системах генной регуляции на основе рецепторов экдизона возросло их применение в различных областях. Диацилгидразиновые («ДАГ») соединения и их применение в качестве лигандов в системах генной регуляции на основе рецепторов экдизона описаны в патентах США №8076517; 7456315; 7304161; и 6258603, и патентах, приведенных в них. Тем не менее существует потребность в ДАГ с улучшенными физико-химическими и/или фармакологическими свойствами.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0020] На фиг. 1 представлена векторная карта для вектора RheoSwitch® (RS-1).
[0021] На фиг. 2А-2Е изложена нуклеотидная последовательность (SEQ ID NO: 1) для векторной карты, представленной на фиг. 1. Нуклеотидная последовательность, изложенная в скобках, представляет следующие компоненты последовательности вектора: [6х GalRE]1, [fLuc]2, [VP16]3, [RXR]4, [Gal4DBD]5 и [EcR VY]6.
[0022] На фиг. 3 представлена гистограмма, которая показывает экспрессию люциферазы в икроножной мышце мышей посредством инъекции Ad-RTS-fLUC внутримышечно в правую и левую икроножную мышцу и перорального применения соединений №13, 59, 67, 85, и 86 по 100 мг/кг массы тела.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0023] В одном аспекте в настоящем описании предложены борсодержащие диацилгидразиновые соединения, представленные формулами I-XI ниже, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, совместно именуемые в настоящем документе как «соединения согласно настоящему описанию». Соединения согласно настоящему описанию содержат по меньшей мере один атом бора в своей структуре.
[0024] В другом аспекте в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединения согласно настоящему описанию и одно или более вспомогательных веществ. В другом аспекте композиция представляет собой фармацевтически приемлемую композицию.
[0025] В другом аспекте в настоящем описании предложены соединения согласно настоящему описанию для применения в качестве лигандов в системах генной экспрессии индуцибельного гена на основе рецептора экдизона. Преимуществом настоящего описания является то, что оно обеспечивает средства регулирования экспрессии генов и адаптации уровней экспрессии в соответствии с требованиями потребителя.
[0026] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы регулирования генной экспрессии гена, представляющего интерес, в изолированной клетке-хозяине или нечеловеческом организме, включающие приведение клетки-хозяина или нечеловеческого организма в контакт с соединением согласно настоящему описанию или его композицией.
[0027] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта, включающие введение субъекту соединения согласно настоящему описанию или его композиции.
[0028] В другом аспекте в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния.
[0029] В другом аспекте в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния.
[0030] В другом аспекте в настоящем описании предложен способ контроля насекомых, включающий приведение в контакт указанных насекомых или среды их обитания с инсектицидно эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию или его композиции.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0031] В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I:
где:
[0032] R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила и галогеналкила; или
[0033] R1 и R2 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный циклоалкил;
[0034] R3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
[0035] R4 выбран из группы, состоящей из:
[0036] X1 выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R8a)-;
[0037] Y1 представляет собой -(CR9aR9b)m-;
[0038] Z1 выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R8b)-, или Z1 отсутствует;
[0039] R6a выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или
[0040] R6a образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;
[0041] R7a и R7b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0042] R7a' и R7b' каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0043] R8a и R8b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0044] R9a и R9b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0045] m составляет 1, 2, 3 или 4;
[0046] X2 выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R8c)-;
[0047] Y2 представляет собой -(CR9cR9d)n-;
[0048] Z2 выбран из группы, состоящей из -O- и -N(R8d)-, или Z2 отсутствует;
[0049] R6b выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или
[0050] R6b образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;
[0051] R7c и R7d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0052] R8c и R8d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0053] R9c и R9d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0054] n составляет 1, 2, 3 или 4;
[0055] X выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8e)-;
[0056] R6c выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или
[0057] R6c образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;
[0058] R7e и R7f каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0059] R8e выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0060] R6d выбран из группы, состоящей из гидрокси, алкила и алкокси; или
[0061] R6d образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;
[0062] R6f выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, амино и гидрокси;
[0063] X5 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8k)-;
[0064] R7g и R7h каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0065] R8k выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0066] X6 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8l)-;
[0067] X7 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8n)-;
[0068] R8l выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0069] R8m выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0070] R8n выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0071] R10a выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и
[0072] R10b, R10c, и R10d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, алкоксиалкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, гетероалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино; или
[0073] R10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, -N(H)CHO, -N(H)CN, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, гетероалкила, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино; или
[0074] R10c и R10d совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу; например, R4-5 представляет собой:
например, R4-6 представляет собой:
например, R4-7 представляет собой:
[0075] R11a и R11b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0076] R12a и R12b выбраны из группы, состоящей из гидрокси и алкокси; или
[0077] R12a и R12b совместно образуют сочленение -O(CR13aR13b)pO-; или
[0078] -B(R12a)(R12b) образует аддукт фторида;
[0079] R13a и R13b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
[0080] о составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
[0081] р составляет 2, 3 или 4;
[0082] R5 представляет собой R4-3, R4-4, R4-8, R4-9 или R4-10; или R5 выбран из группы, состоящей из:
[0083] X3 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8f)-;
[0084] Y3 представляет собой -(CR9eR9f)q-;
[0085] Z3 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8g)-, или Z3 отсутствует;
[0086] R6e выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкила; или
[0087] R6e образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты;
[0088] R7i и R7j каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0089] R8f и R8g каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0090] R9e и R9f каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0091] q составляет 1, 2, 3 или 4;
[0092] X4 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8h)-;
[0093] Y4 представляет собой -(CR9gR9h)r;
[0094] Ζ4 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8i)-, или Z4 отсутствует;
[0095] R6g выбран из группы, состоящей из гидрокси и алкила; или
[0096] R6g образует аддукт гидроксикислоты или аддукт аминокислоты
[0097] R7k и R7l каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси и алкилтио;
[0098] R8h и R8i каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0099] R9g и R9h каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0100] r составляет 1, 2, 3 или 4;
[0101] R10e выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d); и
[0102] R10f, R10g, и R10h независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино; или
[0103] R10f выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино; и
[0104] R10g и R10h совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу; например, R3-3 представляет собой:
[0105] R11c и R11d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила;
[0106] R12c и R12d выбраны из группы, состоящей из гидрокси и алкокси; или
[0107] R12c и R12d совместно образуют сочленение -O(CR13cR13d)tO-; или
[0108] -B(R12c)(R12d) образует аддукт фторида;
[0109] R13c и R13d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
[0110] s составляет 0, 1, 2, 3,4 или 5;
[0111] t составляет 2, 3 или 4;
[0112] R14a и R14b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино;
[0113] R15a и R15b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, -N(H)CHO, -N(H)CN, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -COR16, -SO2R17, -N(R18)COR19, -N(R18)SO2R20 или N(R18)C=N(R21)-амино;
[0114] R16 выбран из группы, состоящей из водорода, гидрокси, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси, арилокси и арилалкилокси;
[0115] R17 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
[0116] R18 выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила;
[0117] R19 выбран из группы, состоящей из водорода, галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, алкокси, арилокси, арилалкилокси и амино;
[0118] R20 выбран из группы, состоящей из галогеналкила, гидроксиалкила, арилалкила, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного гетероцикла, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила и амино;
[0119] R21 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, арила, циано и нитро;
[0120] при условии:
[0121] а) когда R4 представляет собой R4-5, R4-6 или R4-7 и R5 представляет собой R5-3, тогда один из R10a или R10e не является водородом; или
[0122] b) когда R4 представляет собой R4-5, R4-6 или R4-7 и R5 представляет собой R5-4 или R5-5, тогда R10a не является водородом,
[0123] и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0124] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R5 выбран из группы, состоящей из R5-1, R5-2, R5-3, R5-4, и R5-5; и R1, R2, R3, и R4 представляют собой, как определено для формулы I.
[0125] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-1; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10e представляет собой водород; и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0126] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-2; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10e представляет собой водород; и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0127] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-3; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10e представляет собой водород; и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0128] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-4; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10e представляет собой водород; и R1, представляют собой, как определено для формулы I.
[0129] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-5; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10a представляет собой -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0130] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-5; R5 представляет собой R5-3; R10e представляет собой -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d); и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0131] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-6; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10a представляет собой -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0132] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-7; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10a представляет собой -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0133] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-8; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; и R10a представляет собой -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0134] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-9; R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; и R10e представляет собой водород; и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I.
[0135] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу II:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; и R1, R2, R3, R10b, R10c и о представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации о составляет 0. В другом варианте реализации R10b и R10c каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, алкоксиалкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси. В другом варианте реализации R10b и R10c каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, алкоксиалкила и С1-4 алкокси. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0136] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу III:
где R1, R2, R3, R10b, R10c, R10d, R10f, R10g и s представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации s составляет 0. В другом варианте реализации R10b, R10c, и R10d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; или
[0137] R10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; и
[0138] R10c и R10d совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу.
[0139] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу IV:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R10e представляет собой водород; R6a представляет собой гидрокси; и R1, R2, R3, R7a, X1, Y1 и Z1 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9a и R9b выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0140] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу V:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R10e представляет собой водород; R6a представляет собой гидрокси; и R1, R2, R3, R7a, X1, Y1 и Z1 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9a и R9b выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0141] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу VI:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R10e представляет собой водород; R6a представляет собой гидрокси; и R1, R2, R3, R7a, X1, Y1 и Z1 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X1 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9a и R9b выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z1 отсутствует, и m составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0142] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу VII:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R6b представляет собой гидрокси; R10e представляет собой водород, и R1, R2, R3, R7c, X2, Y2 и Z2 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9c и R9d выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0143] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу VIII:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R6b представляет собой гидрокси; R10e представляет собой водород, и R1, R2, R3, R7c, X2, Y2 и Z2 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9c и R9d выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0144] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу IX:
где R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4 и R5-5; R6b представляет собой гидрокси; R10e представляет собой водород, и R1, R2, R3, R7c, X2, Y2 и Z2 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7c выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации Z2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -О-. В другом варианте реализации X2 представляет собой -N(H)-. В другом варианте реализации R9c и R9d выбраны из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1, 2 или 3. В другом варианте реализации Z2 отсутствует, и n составляет 1. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0145] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, где R4 выбран из группы, состоящей из:
R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; R10e представляет собой водород; и R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, C1-4 алкила, C1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; R8a выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; и R6f выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, гидрокси, и -NH2.
[0146] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, где:
[0147] R4 представляет собой R4-5;
[0148] R10a представляет собой водород;
[0149] R10b, R10c, и R10d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, амино, циано, -N(H)CHO, -N(H)CN, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; или
[0150] R10b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, амино, циано, -N(H)CHO, -N(H)CN, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; и
[0151] R10c и R10d совместно с двумя смежными атомами углерода образуют конденсированную необязательно замещенную циклоалкильную, необязательно замещенную гетероцикло или необязательно замещенную гетероарильную группу;
[0152] R5 выбран из группы, состоящей из:
[0153] R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси; и
[0154] R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0155] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, где:
[0156] R4 выбран из группы, состоящей из:
[0157] R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5;
[0158] R10e представляет собой водород; и
[0159] R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0160] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу I, где:
[0161] R4 выбран из группы, состоящей из:
[0162] R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5; и
[0163] R10e представляет собой водород.
[0164] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и необязательно замещенного C1-6 алкила; R3 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил; и R4 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0165] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где R1 выбран из группы, состоящей из метила, этила, n-пропила и n-бутила; R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила; и R4 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R3 выбран из группы, состоящей из метила и трет-бутила. В другом варианте реализации R2 представляет собой водород, и R3 представляет собой трет-бутил.
[0166] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где R1 представляет собой необязательно замещенный C1-6 алкил; R2 представляет собой водород; R3 выбран из труппы, состоящей из необязательно замещенного фенила, необязательно замещенного пиридила и необязательно замещенного пиримидинила; и R4 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного пиридила и необязательно замещенного пиримидинила.
[0167] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где R1, R2, и R3 каждый представляют собой метил; и R4 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0168] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, при этом соединения не проявляют оптической активности, т.е. соединение является ахиральным или рацемическим, или их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0169] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где атом углерода, несущий R1, R2, и R3, является асимметричным атомом углерода, и абсолютная конфигурация указанного асимметричного атома углерода представляет собой R, т.е. соединение является энантиомерно обогащенным R изомером, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где энантиомерный избыток изомера R составляет по меньшей мере примерно 60%, например, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 91%, по меньшей мере примерно 92%, по меньшей мере примерно 93%, по меньшей мере примерно 94%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера R составляет по меньшей мере примерно 90%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера R составляет по меньшей мере примерно 95%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера R составляет по меньшей мере примерно 98%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера R составляет по меньшей мере примерно 98%.
[0170] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где атом углерода, несущий R1, R2, и R3, является асимметричным атомом углерода, и абсолютная конфигурация указанного асимметричного атома углерода представляет собой S, т.е., соединение является энантиомерно обогащенным S изомером, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-IX, где энантиомерный избыток изомера S составляет по меньшей мере примерно 60%, например, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 91%, по меньшей мере примерно 92%, по меньшей мере примерно 93%, по меньшей мере примерно 94%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера S составляет по меньшей мере примерно 90%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера S составляет по меньшей мере примерно 95%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера S составляет по меньшей мере примерно 98%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток изомера S составляет по меньшей мере примерно 99%.
[0171] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу X:
где R1 не равен R3, и R1, R3, R4, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу X, в смеси соединений, имеющих формулы X и XI, составляет по меньшей мере примерно 60%, например, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 91%, по меньшей мере примерно 92%, по меньшей мере примерно 93%, по меньшей мере примерно 94%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу X, составляет по меньшей мере примерно 90%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу X, составляет по меньшей мере примерно 95%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу X, составляет по меньшей мере примерно 98%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу X, составляет по меньшей мере примерно 99%.
[0172] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу XI:
где R1 не равен R3, и R1, R3, R4, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу XI, в смеси соединений, имеющих формулы X и XI, составляет по меньшей мере примерно 60%, например, по меньшей мере примерно 65%, по меньшей мере примерно 70%, по меньшей мере примерно 75%, по меньшей мере примерно 80%, по меньшей мере примерно 85%, по меньшей мере примерно 90%, по меньшей мере примерно 91%, по меньшей мере примерно 92%, по меньшей мере примерно 93%, по меньшей мере примерно 94%, по меньшей мере примерно 95%, по меньшей мере примерно 96%, по меньшей мере примерно 97%, по меньшей мере примерно 98% или по меньшей мере примерно 99%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу XI, составляет по меньшей мере примерно 90%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу XI, составляет по меньшей мере примерно 95%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу XI, составляет по меньшей мере примерно 98%. В другом варианте реализации энантиомерный избыток соединения, имеющего формулу XI, составляет по меньшей мере примерно 99%.
[0173] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу X или XI, где:
[0174] R4 выбран из группы, состоящей из:
[0175] R5 выбран из группы, состоящей из R5-3, R5-4, и R5-5;
[0176] R10e представляет собой водород; и
[0177] R1, R2, и R3 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В другом варианте реализации R7a выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси. В другом варианте реализации R10b и R10c каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, алкоксиалкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси. В другом варианте реализации R10b и R10c каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, алкоксиалкила и С1-4 алкокси. В другом варианте реализации R5 представляет собой R5-3. В другом варианте реализации R10f, R10g и R10h каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси. В другом варианте реализации R1 выбран из группы, состоящей из этила и n-пропила, и R3 представляет собой трет-бутил. В другом варианте реализации R1 представляет собой трет-бутил, и R3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В другом варианте реализации R5 представляет собой 3,5-диметилфенил.
[0178] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-1 или R4-8; R6a образует аддукт гидроксикислоты, и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0179] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему рписанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-2; R6b образует аддукт гидроксикислоты; и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0180] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-3; R6c образует аддукт гидроксикислоты, и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0181] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-4; R6d образует аддукт гидроксикислоты, и R1, R2, R3 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0182] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R5 представляет собой R5-l; R6e образует аддукт гидроксикислоты, и R1, R2, R3, и R4 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0183] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R5 представляет собой R5-2; R6g образует аддукт гидроксикислоты, и R1, R2, R3, и R4 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0184] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-1 или R4-8; R6a образует аддукт аминокислоты, и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0185] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-2; R6b образует аддукт аминокислоты; и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0186] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-3; R6c образует аддукт аминокислоты, и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0187] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-4; R6d образует аддукт аминокислоты, и R1, R2, R3 и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0188] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R5 представляет собой R5-1; R6e образует аддукт аминокислоты, и R1, R2, R3, и R4 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0189] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R5 представляет собой R5-2; R6g образует аддукт аминокислоты, и R1, R2, R3, и R4 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0190] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-5, R4-6 или R4-7; R10a представляет собой -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); -B(R12c)(R12d) образует аддукт фторида; и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0191] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие любую из формул I-XI, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где R4 представляет собой R4-5, R4-6 или R4-7; R10e представляет собой -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d); -B(R12a)(R12b) образует аддукт фторида; и R1, R2, R3, и R5 представляют собой, как определено для формулы I, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
[0192] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения, имеющие формулу:
[0193] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию представляют собой соединения таблицы А.
[0194] В целях настоящего описания термин «алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к прямой или разветвленной цепи алифатического углеводорода, содержащей от одного до двенадцати атомов углерода (т.е. C1-12 алкил) или обозначенное количество атомов углерода (т.е. C1 алкил, такой как метил, С2 алкил, такой как этил, а С3 алкил, такой как пропил или изопропил и т.д.). В одном варианте реализации алкильная группа выбрана из С1-10 алкильной группы с прямой цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из С3-10 алкильной группы с разветвленной цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из C1-6 алкильной группы с прямой цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из С3-6 алкильной группы с разветвленной цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из С1-4 алкильной группы с прямой цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из С3-4 алкильной группы с разветвленной цепью. В другом варианте реализации алкильная группа выбрана из С3-4 алкильной группы с прямой или разветвленной цепью. В другом варианте реализации алкильная группа частично или полностью дейтерирована, т.е. один или более атомов водорода в алкильной группе замещены атомами дейтерия. Неограничивающие примерные С1-10 алкильные группы включают метил (включая -CD3), этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изо-бутил, 3-пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и подобные. Неограничивающие примерные С1-4 алкильные группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и изо-бутил.
[0195] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, означает, что алкил, определенный выше, является как незамещенным, так и замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из нитро, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, циклоалкила и подобных. В одном варианте реализации необязательно замещенный алкил замещен двумя заместителями. В другом варианте реализации необязательно замещенный алкил замещен одним заместителем. Неограничивающие примерные необязательно замещенные алкильные группы включают -CH2CH2NO2, -CH2CH2CO2H, -СН-2CH2SO2CH3, -CH2CH2COPh, -CH2C6H11 и подобные.
[0196] В целях настоящего описания термин «циклоалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к насыщенным или частично ненасыщенным (содержащим одну или две двойные связи) циклическим алифатическим углеводородам, содержащим от одного до трех колец, имеющим от трех до двенадцати атомов углерода (т.е. С3-12 циклоалкил) или указанное количество атомов углерода. В одном варианте реализации циклоалкильная группа имеет два кольца. В одном варианте реализации циклоалкильная группа имеет одно кольцо. В другом варианте реализации циклоалкильная группа выбрана из С3-8 циклоалкильной группы. В другом варианте реализации циклоалкильная группа выбрана из С3-6 циклоалкильной группы. Неограничивающие примерные циклоалкильной группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборнил, декалин, адамантил, циклогексенил и подобные.
[0197] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный циклоалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, означает, что циклоалкил, определенный выше, является как незамещенным, так и замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, гидроксиалкиламино, (алкиламино)алкила, (диалкиламино)алкила, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила, (гетероцикло)алкила и (гетероарил)алкила. В одном варианте реализации необязательно замещенный циклоалкил замещен двумя заместителями. В другом варианте реализации необязательно замещенный циклоалкил замещен одним заместителем.
[0198] В целях настоящего описания термин «циклоалкенил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к частично ненасыщенной циклоалкильной группе, определенной выше. В одном варианте реализации циклоалкенил имеет одну двойную связь углерод-углерод. В другом варианте реализации циклоалкенильная группа выбрана из С4-8 циклоалкенильной группы. Примерные циклоалкенильные группы включают циклопентенил, циклогексенил и подобные.
[0199] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный циклоалкенил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, означает, что циклоалкенил, определенный выше, является как незамещенным, так и замещенным одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, моногидроксиалкила, дигидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, гидроксиалкиламино, (алкиламино)алкила, (диалкиламино)алкила, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила, (гетероцикло)алкила и (гетероарил)алкила. В одном варианте реализации необязательно замещенный циклоалкенил замещен двумя заместителями. В другом варианте реализации необязательно замещенный циклоалкенил замещен одним заместителем. В другом варианте реализации циклоалкенил незамещен.
[0200] В целях настоящего описания термин «алкенил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей одну, две или три двойные связи углерод-углерод. В одном варианте реализации алкенильная группа выбрана из С2-6 алкенильной группы. В другом варианте реализации алкенильная группа выбрана из С2-4 алкенильной группы. Неограничивающие примерные алкенильные группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, втор-бутенил, пентенил и гексенил.
[0201] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный алкенил», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть другой группы, означает алкенил, определенный выше, как незамещенный, так и замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила или гетероцикло.
[0202] В целях настоящего описания термин «алкинил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, определенной выше, содержащей от одной до трех тройных связей углерод-углерод. В одном варианте реализации алкинил имеет одну тройную связь углерод-углерод. В одном варианте реализации алкинильная группа выбрана из С2-6 алкинильной группы. В другом варианте реализации алкинильная группа выбрана из С2-4 алкинильной группы. Неограничивающие примерные алкинильные группы включают этинильную, пропинильную, бутинильную, 2-бутинильную, пентинильную и гексинильную группы.
[0203] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный алкинил», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть другой группы, означает алкинил, определенный выше, как незамещенный, так и замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила или гетероцикло.
[0204] В целях настоящего описания термин «галогеналкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами фтора, хлора, брома и/или йода. В одном варианте реализации алкильная группа замещена одним, двумя или тремя атомами фтора и/или хлора. В другом варианте реализации галогеналкильная группа выбрана из С1-4 галогеналкильной группы. Неограничивающие примерные галогеналкильные группы включают фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, пентафторэтильную, 1,1-дифторэтильную, 2,2-дифторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 3,3,3-трифторпропильную, 4,4,4-трифторбутильную и трихлорметильную группы.
[0205] В целях настоящего описания термин «гидроксиалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной или более, например, одной, двумя или тремя гидроксильными группами. В одном варианте реализации гидроксиалкильная группа представляет собой моногидроксиалкильную группу, т.е. замещенную одной гидрокси группой. В другом варианте реализации гидроксиалкильная группа представляет собой дигидроксиалкильную группу, т.е. замещенную двумя гидрокси группами. В другом варианте реализации гидроксиалкильная группа выбрана из С1-4 гидроксиалкильной группы. Неограничивающие примерные гидроксиалкильные группы включают гидроксиметильную, гидроксиэтильную, гидроксипропильную и гидроксибутильную группы, такие как 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2-гидрокси-1-метилпропил и 1,3-дигидроксипроп-2-ил.
[0206] В целях настоящего описания термин «алкокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному алкилу, необязательно замещенному циклоалкилу, необязательно замещенному алкенилу или необязательно замещенному алкинилу, присоединенному к терминальному атому кислорода. В одном варианте реализации алкокси группа выбрана из С1-4 алкокси группы. В другом варианте реализации алкокси группа выбрана из С1-4 алкила, присоединенного к терминальному атому кислорода, например, метокси, этокси и трет-бутокси.
[0207] В целях настоящего описания термин «алкилтио», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к атому серы, замещенному необязательно замещенной алкильной группой. В одном варианте реализации алкилтио группа выбрана из С1-4 алкилтио группы. Неограничивающие примерные алкилтио группы включают -SCH3 и -SCH2CH3.
[0208] В целях настоящего описания термин «алкоксиалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной алкокси группой. Неограничивающие примерные алкоксиалкильные группы включают метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксибутил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил, этоксибутил, пропоксиметил, изо-пропоксиметил, пропоксиэтил, пропоксипропил, бутоксиметил, трет-бутоксиметил, изобутоксиметил, втор-бутоксиметил и пентилоксиметил.
[0209] В целях настоящего описания термин «галогеналкокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к галогеналкилу, присоединенному к терминальному атому кислорода. Неограничивающие примерные галогеналкокси группы включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси и 2,2,2-трифторэтокси.
[0210] В целях настоящего описания термин «гетероалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к стабильному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от 1 до 10 атомов углерода и по меньшей мере два гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными, выбранными из О, N или S, где: 1) атом(ы) азота и атом(ы) серы необязательно могут быть окислены; и/или 2) атом(ы) азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероатомы могут быть помещены в любой внутренней позиции гетероалкильной группы или в позиции, в которой гетероалкильная группа присоединена к остатку молекулы. В одном варианте реализации гетероалкильная группа содержит два атома кислорода. Неограничивающие примерные гетероалкильные группы включают -CH2OCH-2CH2OCH3, -OCH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OCH2, -OCH2CH2NH2, -NHCH2CH2N(H)CH3 и -OCH2CH2OCH3.
[0211] В целях настоящего описания термин «арил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к моноциклической или бициклической ароматической кольцевой системе, имеющей от шести до четырнадцати атомов углерода (т.е. С6-С14 арил). Неограничивающие примерные арильные группы включают фенильную (сокращенно как «Ph»), нафтильную, фенантрильную, антрацильную, инденильную, азуленильную, бифенильную, бифениленильную и флуоренильную группы. В одном варианте реализации арильная группа выбрана из фенила или нафтила. В одном варианте реализации арильная группа представляет собой фенил.
[0212] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный арил», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть другой группы, означает, что арил, определенный выше, является как незамещенным, так и замещенным от одного до пяти заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, гидроксиалкиламино, (алкиламино)алкила, (диалкиламино)алкила, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила, (гетероцикло)алкила, (циклоалкиламино)алкила, (С1-С4 галогеналкокси)алкила или (гетероарил)алкила. В одном варианте реализации необязательно замещенный арил представляет собой необязательно замещенный фенил. В одном варианте реализации необязательно замещенный фенил имеет четыре заместителя. В другом варианте реализации необязательно замещенный фенил имеет три заместителя. В другом варианте реализации необязательно замещенный фенил имеет два заместителя. В другом варианте реализации необязательно замещенный фенил имеет один заместитель. Неограничивающие примерные замещенные арильные группы включают 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-бромфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 4-метилфенил, 4-этилфенил, 4-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дифторфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-метил, 3-метоксифенил, 2-этил, 3-метоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,5-дифторфенил 3,5-диметилфенил, 3,5-диметокси, 4-метилфенил, 2-фтор-3-хлорфенил и 3-хлор-4-фторфенил. Термин «необязательно замещенный арил» означает включение групп, имеющих конденсированное необязательно замещенное циклоалкильное и конденсированное необязательно замещенное гетероциклическое кольца. Примеры включают:
[0213] В целях настоящего описания термин «арилокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному арилу, присоединенному к терминальному атому кислорода. Неограничивающая примерная арилокси группа представляет собой PhO-.
[0214] В целях настоящего описания термин «гетероарилокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к необязательно замещенному гетероарилу, присоединенному к терминальному атому кислорода.
[0215] В целях настоящего описания термин «аралкилокси» или «арилалкилокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к аралкильной труппе, присоединенной к терминальному атому кислорода. Неограничивающая примерная аралкилокси группа представляет собой PhCH2O-.
[0216] В целях настоящего описания термин «гетероарил» или «гетероароматический» относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим кольцевым системам, имеющим от 5 до 14 атомов в кольце (т.е. С5-С14 гетероарил) и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы. В одном варианте реализации гетероарил имеет три гетероатома. В другом варианте реализации гетероарил имеет два гетероатома. В другом варианте реализации гетероарил имеет один гетероатом. В одном варианте реализации гетероарил представляет собой С5 гетероарил. В другом варианте реализации гетероарил представляет собой С6 гетероарил. Неограничивающие примерные гетероарильные группы включают тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, бензофурил, пиранил, изобензофуранил, бензоксазонил, хроменил, ксантенил, 2H-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изоиндолил, 3H-индолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, циннолинил, хиназолинил, птеридинил, 4aH-карбазолил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, пиримидинил, фенантролинил, феназинил, тиазолил, изотиазолил, фенотиазолил, изоксазолил, фуразанил и феноксазинил. В одном варианте реализации гетероарил выбран из тиенила (например, тиен-2-ила и тиен-3-ила), фурила (например, 2-фурила и 3-фурила), пирролила (например, 1H-пиррол-2-ила и 1Н-пиррол-3-ила), имидазолила (например, 2Н-имидазол-2-ила и 2Н-имидазол-4-ила), пиразолила (например, 1Н-пиразол-3-ила, 1Н-пиразол-4-ила и 1Н-пиразол-5-ила), пиридила (например, пиридин-2-ила, пиридин-3-ила и пиридин-4-ила), пиримидинила (например, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила и пиримидин-5-ила), тиазолила (например, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила и тиазол-5-ила), изотиазолила (например, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила и изотиазол-5-ила), оксазолила (например, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила и оксазол-5-ила) и изоксазолила (например, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила и изоксазол-5-ила). Термин «гетероарил» также означает включение возможных N-оксидов. Примерные N-оксиды включают пиридил Ν-оксид и подобные.
[0217] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный гетероарил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, означает, что гетероарил, определенный выше, является как незамещенным, так и замещенным от одного до четырех заместителями, например, одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, гидроксиалкиламино, (алкиламино)алкила, (диалкиламино)алкила, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила, (гетероцикло)алкила и (гетероарил)алкила. В одном варианте реализации необязательно замещенный гетероарил имеет один заместитель. В одном варианте реализации необязательно замещенный представляет собой необязательно замещенный пиридил, т.е. 2-, 3- или 4-пиридил. Любой доступный атом углерода или азота может быть замещен. В другом варианте реализации необязательно замещенный гетероарил представляет собой необязательно замещенный индол.
[0218] В целях настоящего описания термин «гетероцикл» или «гетероцикло», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к насыщенным или частично ненасыщенным (например, содержащим одну или две двойные связи) циклическим группам, содержащим одно, два или три кольца, имеющих от трех до четырнадцати членов в кольце (т.е. от 3- до 14-членный гетероцикло) и по меньшей мере один гетероатом. Каждый гетероатом независимо выбран из группы, состоящей из атомов кислорода, серы, включая сульфоксид и сульфон, и/или азота, который может быть кватернизован. Термин «гетероцикло» означает включение циклических уреидо групп, таких как 2-имидазолидинон, и циклических амидных групп, таких как β-лактам, γ-лактам, δ-лактам и ε-лактам. Термин «гетероцикло» означает включение групп, имеющих конденсированные необязательно замещенные арильные группы, например, индолинил. В одном варианте реализации гетероцикло группа выбрана из 5- или 6-членной циклической группы, содержащей одно кольцо и один или два атома кислорода и/или азота. Гетероцикло необязательно может быть связан с остатком молекулы через атом углерода или азота. Неограничивающие примерные гетероцикло группы включают 2-оксопирролидин-3-ил, 2-имидазолидинон, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил и индолинил.
[0219] В целях настоящего описания термин «необязательно замещенный гетероцикло», используемый в настоящем документе самостоятельно или как часть другой группы, означает гетероцикло, определенный выше, как незамещенный, так и замещенный от одного до четырех заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, гидрокси, амино, алкиламино, диалкиламино, галогеналкила, гидроксиалкила, алкокси, галогеналкокси, арилокси, аралкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, алкилкарбонила, арилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, уреидо, гуанидино, карбокси, карбоксиалкила, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, арила, гетероарила, гетероцикло, алкоксиалкила, (амино)алкила, гидроксиалкиламино, (алкиламино)алкила, (диалкиламино)алкила, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, меркаптоалкила, (гетероцикло)алкила, (гетероарил)алкила и подобных. Замещение может происходить на любом доступном атоме углерода или азота, и может образовывать спироцикл.
[0220] В целях настоящего описания термин «амино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к -NH2.
[0221] В целях настоящего описания термин «алкиламино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к -NHR22, где R22 представляет собой алкил.
[0222] В целях настоящего описания термин «диалкиламино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к -NR23aR23b, где R23a и R23b каждый независимо представляет собой алкил или R23a и R23b совместно образуют от 3- до 8-членный необязательно замещенный гетероцикло.
[0223] В целях настоящего описания термин «гидроксиалкиламино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к -NHR24, где R24 представляет собой гидроксиалкил.
[0224] В целях настоящего описания термин «циклоалкиламино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к -NR25aR25b, где R25a представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, и R25b представляет собой водород или алкил.
[0225] В целях настоящего описания термин «(амино)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной аминогруппой. Неограничивающие примерные аминоалкильные группы включают -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2 и подобные.
[0226] В целях настоящего описания термин «(алкиламино)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной алкиламино группой. Неограничивающая примерная (алкиламино)алкильная группа представляет собой -CH2CH2N(H)CH3.
[0227] В целях настоящего описания термин «(диалкиламино)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной диалкиламино группой. Неограничивающая примерная (диалкиламино)алкильная группа представляет собой -CH2CH2N(СН3)2.
[0228] В целях настоящего описания термин «(циклоалкиламино)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной циклоалкиламино группой. Неограничивающие примерные (циклоалкиламино)алкильные группы включают -CH2N(Н)циклопропил, -CH2N(Н)циклобутил и -CH2N(Н)циклогексил.
[0229] В целях настоящего описания термин «(циано)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной или более циано, например, -CN, группами. Неограничивающие примерные (циано)алкильные группы включают -CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CN и -CH2CH2CH2CH2CN.
[0230] В целях настоящего описания термин «карбоксамидо», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -C(=O)NR26aR26b, где R26a и R26b каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, или R26a и R26b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 3- до 8-членную гетероцикло группу. В одном варианте реализации R26a и R26b каждый независимо представляет собой водород или необязательно замещенный алкил. Неограничивающие примерные карбоксамидо группы включают -CONH2, -CON(H)CH3, CON(CH3)2 и CON(H)Ph.
[0231] В целях настоящего описания термин «(карбоксамидо)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной карбоксамидо группой. Неограничивающие примерные (карбоксамидо)алкильные группы включают -CH2CONH2, -C(H)CH3-CONH2 и -CH2CON(H)CH3.
[0232] В целях настоящего описания термин «сульфонамидо», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -SO2NR27aR27b, где R27a и R27b каждый независимо представляет собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный арил, или R27a и R27b совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют от 3-до 8-членную гетероцикло группу. Неограничивающие примерные сульфонамидо группы включают -SO2NH2, -SO2N(H)CH3 и -SO2N(H)Ph.
[0233] В целях настоящего описания термин «алкилкарбонил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -С(=O)-, замещенной алкильной группой. Неограничивающая примерная алкилкарбонильная группа представляет собой -СОСН3.
[0234] В целях настоящего описания термин «арилкарбонил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -С(=O)-, замещенной необязательно замещенной арильной группой. Неограничивающая примерная арилкарбонильная группа представляет собой -COPh.
[0235] В целях настоящего описания термин «алкилсульфонил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к сульфонильной группе, т.е., -SO2-, замещенной любой из вышеуказанных необязательно замещенных алкильных групп. Неограничивающая примерная алкилсульфонильная группа представляет собой -SO2CH3.
[0236] В целях настоящего описания термин «арилсульфонил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к сульфонильной группе, т.е. -SO2-, замещенной любой из вышеуказанных необязательно замещенных арильных групп. Неограничивающая примерная арилсульфонильная группа представляет собой -SO2Ph.
[0237] В целях настоящего описания термин «меркаптоалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, замещенных -SH группой.
[0238] В целях настоящего описания термин «карбокси», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -СООН.
[0239] В целях настоящего описания термин «карбоксиалкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, замещенных посредством -СООН. Неограничивающая примерная карбоксиалкильная группа представляет собой -CH2CO2H.
[0240] В целях настоящего описания термин «алкоксикарбонил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к карбонильной группе, т.е. -С(=O)-, замещенной алкокси группой. Неограничивающие примерные алкоксикарбонильные группы представляют собой -СО2Ме и -CO2Et.
[0241] В целях настоящего описания термин «аралкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя необязательно замещенными арильными группами. В одном варианте реализации аралкильная группа представляет собой С1-4 алкил, замещенный одной необязательно замещенной арильной группой. Неограничивающие примерные аралкильные группы включают бензил, фенэтил, -CHPh2 и -CH(4-F-Ph)2.
[0242] В целях настоящего описания термин «уреидо», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -NR30a-C(=O)-NR30bR30c, где R22a представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный арил, и R30b и R30c каждый независимо представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный арил, или R30b и R30c совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную гетероцикло группу. Неограничивающие примерные уреидо группы включают -NH-C(C=O)-NH2 и -NH-C(C=O)-NHCH3.
[0243] В целях настоящего описания термин «гуанидино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к радикалу формулы -NR28a-C(=NR29)-NR28bR28c, где R28a, R28b, и R28c каждый независимо представляет собой водород, алкил или необязательно замещенный арил, и R29 представляет собой водород, алкил, циано, алкилсульфонил, алкилкарбонил, карбоксамидо или сульфонамидо. Неограничивающие примерные гуанидино группы включают -NH-C(C=NH)-NH2, -NH-C(C=NCN)-NH2, -NH-C(C=NH)-NHCH3 и подобные.
[0244] В целях настоящего описания термин «(гетероцикло)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя необязательно замещенными гетероцикло группами. В одном варианте реализации (гетероцикло)алкил представляет собой С1-4 алкил, замещенный одной необязательно замещенной гетероцикло группой.
[0245] В целях настоящего описания термин «(гетероарил)алкил», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя необязательно замещенными гетероарильными группами. В одном варианте реализации (гетероарил)алкильная группа представляет собой С1-4 алкил, замещенный одной необязательно замещенной гетероарильной группой.
[0246] В целях настоящего описания термин «алкилкарбониламино», используемый самостоятельно или как часть другой группы, относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к амино. Неограничивающая примерная алкилкарбониламино группа представляет собой -NHCOCH3.
[0247] Настоящее описание охватывает любое из соединений согласно настоящему описанию, изотопно-меченое (т.е., меченое радиоактивной меткой) посредством замещения одного или более атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в описанные соединения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н (или дейтерий (D)), 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18O, 17O, 31Р, 32Р, 35S, 18F и 36Cl, соответственно, например, 3Н, 11С и 14С. В одном варианте реализации предложена композиция, в которой по существу все атомы в позиции в пределах соединения согласно настоящему описанию замещены атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. В другом варианте реализации предложена композиция, в которой часть атомов в позиции в пределах соединения согласно настоящему описанию замещены, т.е., соединение согласно настоящему описанию в позиции обогащено атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Изотопно-меченые соединения согласно настоящему описанию могут быть получены способами, известными в данной области.
[0248] Соединения согласно настоящему описанию могут содержать один или более асимметричных центров и могут таким образом приводить к образованию энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм. Настоящее описание охватывает применение всех таких возможных форм, а также их рацемических и разделенных форм и их смесей. Индивидуальные энантиомеры могут быть разделены в соответствии с методами, известными в данной области, с точки зрения настоящего описания. Когда соединения, описанные в настоящем документе, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что они включают как Е, так и Ζ геометрические изомеры. Все таутомеры также охвачены настоящим описанием. Например, следующие таутомеры R4-5 формулы I охвачены настоящим описанием:
[0249] Следующие таутомеры R4-6 и R5-4 формулы I охвачены настоящим описанием:
[0250] В настоящем документе термин «стереоизомеры» является общим термином для всех изомеров отдельных молекул, которые отличаются только ориентацией их атомов в пространстве. Он включает энантиомеры и изомеры соединений более чем с одним хиральным центром, которые не являются зеркальным отражением друг друга (диастереомеры).
[0251] Термин «хиральный центр» или «асимметричный атом углерода» относится к атому углерода, к которому присоединены четыре разные группы.
[0252] Термины «энантиомер» и «энантиомерный» относятся к молекуле, которая не может быть наложена на ее зеркальное изображение и, следовательно, является оптически активной, при этом энантиомер вращает плоскость поляризации света в одном направлении, а его зеркально изображенное соединение вращает плоскость поляризации света в противоположном направлении.
[0253] Термин «рацемический» относится к смеси равных частей энантиомеров, которая также является оптически неактивной.
[0254] Термин «абсолютная конфигурация» относится к пространственному расположению атомов хиральной молекулярной единицы (или группы) и его стереохимическому описанию, например, R или S.
[0255] Стереохимические термины и соглашения, используемые в настоящем описании, согласуются с описанными в Pure & Appl. Chem 68:2193 (1996), если не обозначено иное.
[0256] Термин «энантиомерный избыток» или «ее» относится к величине, которая показывает количество одного энантиомера присутствует по сравнению с другим. Для смеси R и S энантиомеров процент энантиомерного избытка определяют как |R-S|*100, где R и S представляют собой соответственно молярные или массовые фракции энантиомеров в смеси таким образом, чтобы R+S=1. При известном оптическом вращении хирального вещества процент энантиомерного избытка определяют как ([α]obs/[α]max)*100, где [α]obs представляет собой оптическое вращение смеси энантиомеров, и [α]max представляет собой оптическое вращение чистого энантиомера. Определение энантиомерного избытка возможно с применением различных аналитических методик, включая ЯМР спектроскопию, хиральную колоночную хроматографию или оптическую поляриметрию.
[0257] Термины «энантиомерно чистый» или «энантиочистый» относится к образцу хирального вещества, все молекулы которого (в пределах обнаружения) имеют одинаковую хиральность.
[0258] Термины «энантиомерно обогащенный» или «энантиообогащенный» относятся к образцу хирального вещества, энантиомерное отношение которого составляет более чем 50:50. Энантиомерно обогащенные соединения могут быть энантиомерно чистыми.
[0259] Настоящее описание охватывает получение и применение солей соединения согласно настоящему описанию, включая нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей включают неорганические и органические кислотно-аддитивные соли и основные соли. Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваются ими, соли металлов, такие как соль натрия, соль калия, соль цезия и подобные; щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, соль магния и подобные; соли органических аминов, такие как соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль этаноламина, соль триэтаноламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина и подобные; соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат и подобные; соли органических кислот, такие как цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, ацетат, дихлорацетат, трифторацетат, оксалат, формиат и подобные; сульфонаты, такие как метансульфонат, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат и подобные; и соли аминокислот, такие как аргинат, аспарагинат, глутамат и подобные.
[0260] Кислотно-аддитивные соли могут быть получены смешиванием раствора определенного соединения согласно настоящему описанию с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота или подобные. Основные соли могут быть получены смешиванием раствора соединения согласно настоящему описанию с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид холина, карбонат натрия и подобные.
[0261] Термин «фармацевтически приемлемая соль» подразумевает включение солей бороновой кислоты, имеющих общую формулу:
где М+ представляет собой Н+ или моновалентный катион. В качестве примера, соединение 53 (см. ниже) преобразуют в фармацевтически приемлемую соль посредством взаимодействия с NaOH согласно следующей схеме:
[0262] Настоящее описание охватывает получение и применение сольватов соединения согласно настоящему описанию. Сольваты обычно по существу не изменяют физиологическую активность или токсичность соединений и как таковые могут функционировать в качестве фармакологических эквивалентов. Термин «сольват» в настоящем документе представляет собой комбинацию, физическую ассоциацию и/или сольватацию соединения согласно настоящему описанию с молекулой растворителя, такой как, например, дисольват, моносольват или полусольват, где соотношение количества молекул растворителя к соединению согласно настоящему описанию составляет примерно 2:1, примерно 1:1 или 1:2, соответственно. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионной и ковалентной связи, включая водородные связи. В некоторых случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Таким образом, «сольват» охватывает как фазу раствора, так и выделяемые сольваты. Соединения согласно настоящему описанию могут быть предложены в сольватированных формах с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, метанол, этанол и подобные, и предполагают, что данное описание включает как сольватированные, так и несольватированные формы соединений согласно настоящему описанию. Один тип сольвата представляет собой гидрат. «Гидрат» относится к конкретной подгруппе сольватов, где молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты обычно могут функционировать в качестве фармакологических эквивалентов. Получение сольватов известно в данной области. См., например, М. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004), где описано получение сольватов флуконазола с этилацетатом и водой. Аналогичное получение сольватов, полусольватов, гидратов и подобных описано Е.С. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1): Article 12 (2004) и A.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001). Обычный неограничивающий способ получения сольвата включает растворение соединения согласно настоящему описанию в необходимом растворителе (органическом, воде или их смеси) при температуре от выше 20°С до примерно 25°С, затем охлаждение раствора до состояния, достаточного для образования кристаллов, и выделение кристаллов известными способами, например, фильтрацией. Для подтверждения присутствия растворителя в кристаллах сольвата можно применять аналитические методики, такие как инфракрасная спектроскопия.
[0263] Термин «аддукт фторида» в настоящем документе относится к продукту конденсации бороновой кислоты, имеющей общую формулу RB(OH)2, и KHF2. Общая структура аддукта фторида представляет собой:
где М+ представляет собой моновалентный катион. Например, аддукт фторида группы R4-5 формулы I, где R10a представляет собой -В(ОН)2, представляет собой:
[0264] Термин «аддукт гидроксикислоты» в настоящем документе относится к продукту конденсации бороновой кислоты, имеющей общую формулу (R)(RO)B-OH, и гидроксикислоты, имеющей формулу HOOC-C(R')(R")-OH. R' и R" каждый независимо выбран из водорода, карбокси, необязательно замещенного алкила, аралкила, аминоалкила, галогеналкила, циано, (циано)алкила, (карбоксамидо)алкила, (карбокси)алкила или гидроксиалкила и подобных. R' и R'' совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкильную или гетероцикло группу. Неограничивающие примерные R'/R" группы включают водород, -СН3, -ОН, -СН(СН3)2, -CH(CH3)(Et), -CH2Ph, -CH2CH2SCH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -(CH2)4NH2, -CH2OH, -СН(СН3)ОН, -CH2Ph-OH, -CH2-имидазол, -CH2SH, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2OCH2CH2-. В одном варианте реализации R' выбран из группы, состоящей из -CH2Ph, -СО2Н, -CH2CO2H и -CH2CONH2. Общая структура аддукта гидроксикислоты представляет собой:
где М+ представляет собой моновалентный катион. Например, аддукт гидроксикислоты группы R4-1 формулы I представляет собой:
[0265] Термин «аддукт аминокислоты» в настоящем документе относится продукту конденсации бороновой кислоты, имеющей общую формулу (R)(RO)B-OH, и природной или не природной D- или L- аминокислоты, включая β-аминокислоты, например, аминокислоту, имеющую формулу HOOC-C(R''')(R"")-NH2. Подходящие неприродные аминокислоты включают, без ограничения, энантиомерные и рацемические формы 2-метилвалина, 2-метилаланина, (2-i-пропил)-β-аланина, фенилглицина, 4-метилфенилглицина, 4-изопропилфенилглицина, 3-бромфенилглицина, 4-бромфенилглицина, 4-хлорфенилглицина, 4-метоксифенилглицина, 4-этоксифенилглицина, 4-гидроксифенилглицина, 3-гидроксифенилглицина, 3,4-дигидроксифенилглицина, 3,5-дигидроксифенилглицина, 2,5-дигидрофенилглицина, 2-фторфенилглицина, 3-фторфенилглицина, 4-фторфенилглицина, 2,3-дифторфенилглицина, 2,4-дифторфенилглицина, 2,5-дифторфенилглицина, 2,6-дифторфенилглицина, 3,4-дифторфенилглицина, 3,5-дифторфенилглицина, 2-(трифторметил)фенилглицина, 3-(трифторметил)фенилглицина, 4-(трифторметил)фенилглицина, 2-(2-тиенил)глицина, 2-(3-тиенил)глицина, 2-(2-фурил)глицина, 3-пиридилглицина, 4-фторфенилаланина, 4-хлорфенилаланина, 2-бромфенилаланина, 3-бромфенилаланина, 4-бромфенилаланина, 2-нафтилаланина, 3-(2-хиноил)аланина, 3-(9-антраценил)аланина, 2-амино-3-фенилбутановой кислоты, 3-хлорфенилаланина, 3-(2-тиенил)аланина, 3-(3-тиенил)аланина, 3-фенилсерина, 3-(2-пиридил)серина, 3-(3-пиридил)серина, 3-(4-пиридил)серина, 3-(2-тиенил)серина, 3-(2-фурил)серина, 3-(2-тиазолил)аланина, 3-(4-тиазолил)аланина, 3-(1,2,4-триазол-1-ил)-аланина, 3-(1,2,4-триазол-3-ил)-аланина, гексафторвалина, 4,4,4-трифторвалина, 3-фторвалина, 5,5,5-трифторлейцина, 2-амино-4,4,4-трифтормасляной кислоты, 3-хлораланина, 3-фтораланина, 2-амино-3-фтормасляной кислоты, 3-фторнорлейцина, 4,4,4-трифтортреонина, L-аллилглицина, трет-лейцина, пропаргилглицина, винилглицина, S-метилцистеина, циклопентилглицина, циклогексилглицина, 3-гидроксинорвалина, 4-азалейцина, 3-гидроксилейцина, 2-амино-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоты, 4-тиаизолейцина, активицина, иботеновой кислоты, квискваловой кислоты, 2-инданилглицина, 2-аминоизомасляной кислоты, 2-циклобутил-2-фенилглицина, 2-изопропил-2-фенилглицина, 2-метилвалина, 2,2-дифенилглицина, 1-амино-1-циклопропанкарбоновой кислоты, 1-амино-1-циклопентанкарбоновой кислоты, 1-амино-1-циклогексанкарбоновой кислоты, 3-амино-4,4,4-трифтормасляной кислоты, 3-фенилизосерина, 3-амино-2-гидрокси-5-метилгексановой кислоты, 3-амино-2-гидрокси-4-фенилмасляной кислоты, 3-амино-3-(4-бромфенил)пропионовой кислоты, 3-амино-3-(4-хлорфенил)пропионовой кислоты, 3-амино-3-(4-метоксифенил)пропионовой кислоты, 3-амино-3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты, 3-амино-3-(2-фторфенил)пропионовой кислоты, 3-амино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты и 3-амино-3-(1-нафтил)пропионовой кислоты. Эти неприродные аминокислоты являются коммерчески доступными у следующих коммерческих поставщиков, включая Aldrich, Sigma, Fluka, Lancaster, ICN, TCI, Advanced ChemTech, Oakwood Products, Indofine Chemical Company, NSC Technology, PCR Research Chemicals, Bachem, Acros Organics, Celgene, Bionet Research, Tyger Scientific, Tocris, Research Plus, Ash Stevens, Kanto, Chiroscience и Peninsula Lab. Следующие аминокислоты могут быть синтезированы согласно литературным методикам: 3,3,3-трифтораланин (Sakai, T.; et al.. Tetrahedron 1996, 52, 233) и 3,3-дифтораланин (D'Orchymont, H. Synthesis 1993, 10, 961). Другие N-защитные группы, которые можно применять вместо Z, включая ацетил (Ас), трет-бутоксикарбонил (Boc), метоксикарбонил или этоксикарбонил. Неограничивающие примерные R'''7R”” группы включают водород, СН3, ОН, -СН(СН3)2, -CH(CH3)(Et), -CH2Ph, -CH2CH2SCH3, -CH2CO2H, -CH2CH2CO2H, -(CH2)4NH2, -CH2OH, -СН(СН3)ОН, -CH2Ph-OH, -CH2-имидазол, -CH2SH, -CH2C(O)NH2 и -CH2CH2C(O)NH2. Общая структура адцукта гидроксикислоты представляет собой:
где М+ представляет собой Н+ или моновалентный катион. В качестве примера, аддукт аминокислоты группы R4-1 формулы I представляет собой:
[0266] Термин «моновалентный катион» в настоящем документе относится к неорганическим катионам, таким как, но не ограничиваясь ими, ионы щелочных металлов, например, Na+ и K+, а также органическим катионам, таким как, но не ограничиваясь ими, ионы аммония или замещенного аммония, например, NH4 +, NHMe3 +, NH2Me2 +, NHMe3 + и HMe4 +.
[0267] В настоящем документе термин «микронизация» относится к процессу или способу, посредством которого размер совокупности частиц уменьшают, обычно до размера порядка микронов.
[0268] В настоящем документе термин «микрон» или «мкм» относится к «микрометру», который составляет 1×10-6 метра.
[0269] В другом аспекте в настоящем описании предложены композиции, содержащие соединение согласно настоящему описанию и одно или более вспомогательных веществ. В одном варианте реализации вспомогательное вещество включает диметилсульфоксид или ацетон. В одном варианте реализации композиция содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество для обеспечения «фармацевтически приемлемой композиции». В другом варианте реализации композиция содержит микронизированные соединения согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает Miglyol 812, фосфолипон 90G или токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат или их смесь. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество по существу включает Miglyol 812, фосфолипон 90G и токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает Labrasol®. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает сорбитан монолаурат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, натрия таурохолат, ethocel™ или пальмитоил-олеоил-фосфатидилхолин или их смесь. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество включает гидрогенизированный соевый лецитин. Соединение согласно настоящему описанию может быть смешано с одним или более вспомогательными веществами с применением способа, хорошо известного специалисту в данной области.
[0270] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает этанол, изопропанол, пропиленгликоль, бензиловый спирт, глицерин, сорбитол, сахарозу, карбопол, мальтодекстрин, lycasin (мальтитол), бензоат натрия, сахарид натрия, лутрол Е, F, метилпарабен, пропилпарабен, лимонную кислоту, каприол 90, Твин 80 (полисорбат 80), Коллидон® CL-M, полиоксилстеарат, гидроксипропилметилцеллюлозу, Кремофор® RH 40, Кремофор® EL, натрия карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гуаровую камедь, ксантановую камедь, полиэтиленгликоль или поливинилпирролидон или их смесь.
[0271] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает Labrafil®, Labrasol®, Gelucire®, Labrafac®, Lauroglycol™ 90, Peceol™, Transcutol®, Compritol®, Geloil®, Geleol™ или Precirol® или их смесь.
[0272] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает capmul, Captex® или Acconon® или их смесь.
[0273] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает DYNACERIN®, DYNACET®, DYNASAN, GALENOL®, IMWITOR (глицерил моноолеат, стеарат, каприлат), ISOFOL® (длинноцепочечные спирты), LIPOXOL® (макрогол), MASSA ESTARINUM (гидрогенизированные кокоглицериды), MIGLYOL (триглицерид каприловой/каприновой кислот), NACOL®, Nafol (спирты), SOFTIGEN®, SOFTISAN®, WITEPSOL (гидрогенизированные кокоглицериды) или WITOCAN® (гидрогенизированные коко-Gly) или их смесь.
[0274] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает гипромеллозы ацетат сукцинат.
[0275] В другом варианте реализации вспомогательное вещество включает Soluplus® (поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля графт-сополимер.
[0276] Композиции могут содержать от 0,01% до 99% по массе соединения согласно настоящему описанию, например, примерно 1%, примерно 2%, примерно 3%, примерно 4%, примерно 5%, примерно 6%, примерно 7%, примерно 8%, примерно 9% или примерно 10%, примерно 15%, примерно 20%, примерно 25%, примерно 30%, примерно 35%, примерно 40%, примерно 45%, примерно 50%, примерно 55%, примерно 60%, примерно 65%, примерно 70%, примерно 75%, примерно 80%, примерно 85%, примерно 90% или примерно 95%. Количество в любой конкретной композиции будет зависеть от эффективной дозы, то есть, дозы, необходимой, чтобы вызвать необходимый уровень экспрессии генов.
[0277] В другом аспекте в настоящем описании предложены микронизированные соединения согласно настоящему описанию и их композиции. В одном варианте реализации среднее распределение частиц по размеру микронизированной формы соединения согласно настоящему описанию составляет примерно 20 мкм или менее, например, примерно 19 мкм, примерно 18 мкм, примерно 17 мкм, примерно 16 мкм, примерно 15 мкм, примерно 14 мкм, примерно 13 мкм, примерно 12 мкм или примерно 11 мкм или менее. В другом варианте реализации среднее распределение частиц по размеру составляет примерно 10 мкм или менее, например, примерно 9 мкм, примерно 8 мкм, примерно 7 мкм, примерно 6 мкм или примерно 5 мкм или менее. В другом варианте реализации среднее распределение частиц по размеру составляет примерно 5 мкм или менее, например, примерно 4 мкм, примерно 3 мкм, примерно 2 мкм или примерно 1 мкм или менее. В другом варианте реализации среднее распределение частиц по размеру составляет примерно 1 мкм или менее, например, примерно 0,9 мкм, примерно 0,8 мкм, примерно 0,7 мкм, примерно 0,6 мкм, примерно 0,5 мкм, примерно 0,4 мкм, примерно 0,3 мкм, примерно 0,2 мкм, примерно 0,1 мкм, примерно 0,09 мкм, примерно 0,08 мкм, примерно 0,07 мкм, примерно 0,06 мкм, примерно 0,05 мкм, примерно 0,04 мкм, примерно 0,03 мкм, примерно 0,02 мкм или примерно 0,01 мкм или менее.
[0278] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы получения композиции, включающие смешивание соединения согласно настоящему описанию или микронизированного соединения согласно настоящему описанию с одним или более вспомогательными веществами. В одном варианте реализации вспомогательное вещество представляет собой фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
[0279] В другом аспекте в настоящем описании предложены способы регулирования генной экспрессии гена, представляющего интерес, в клетке-хозяине, включающие приведение в контакт клетки-хозяина с соединением согласно настоящему описанию или его композицией. В одном варианте реализации клетка-хозяин включает полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, при этом уровень экспрессии гена, представляющего интерес, увеличивается по отношению к уровню экспрессии гена, представляющего интерес, при отсутствии соединения согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации клетка-хозяин представляет собой изолированную клетку-хозяин. В других конкретных вариантах реализации изолированная клетка-хозяин является генетически модифицированной ex-vivo (например, трансформированной, трансфицированной или инфицированной) полинуклеотидным структурным элементом, кодирующим генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации exvivo генетически модифицированную клетку-хозяина вводят субъекту. В конкретных вариантах реализации экспрессия гена, представляющего интерес, находится под контролем генного переключателя, содержащего лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации клетка-хозяин находится в субъекте, например, животном, например, человеке. Например, одна или более клеток (клеток-хозяев) у субъекта могут быть генетически модифицированы in-vivo посредством введения вирусного вектора субъекту (или выбранной совокупности его клеток-хозяев), при этом вирусный вектор содержит полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В других вариантах реализации клетка-хозяин представляет собой собственную клетку-хозяина, полученную у субъекта млекопитающего, при этом собственная клетка-хозяин генетически модифицирована полинуклеотидным структурным элементом, кодирующим генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации клетка-хозяин представляет собой аллогенную стволовую клетку или иммунную клетку, при этом аллогенная клетка-хозяин генетически модифицирована полинуклеотидным структурным элементом, кодирующим генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию вводят субъекту в форме фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте реализации генный переключатель содержит лигандсвязывающий домен рецептора экдизона (EcR), который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации генный переключатель дополнительно содержит второй лигандсвязывающий домен, который димеризуется с первым лигандсвязывающим доменом (например, лигандсвязывающим доменом EcR), который связывает соединение согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен EcR содержит одно или более замещений аминокислот по сравнению с соответствующей EcR полипептидной последовательностью дикого типа. В другом варианте реализации второй лигандсвязывающий домен представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации второй лигандсвязывающий домен представляет собой USP (белок Ультраспиракл) дикого типа насекомых. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора (R×R) представляет собой химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации химерный лигандсвязывающий домен представляет собой гибрид R×R млекопитающих/USP беспозвоночных. В другом варианте реализации клетка-хозяин дополнительно содержит полинуклеотид, кодирующий пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем.
В другом аспекте в настоящем описании предложены способы лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта, включающие введение субъекту соединения согласно настоящему описанию или его композиции. В одном варианте реализации вектор (или два или более векторов) включает полинуклеотид (или полинуклеотиды), кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации вектор (или векторы) может представлять собой ДНК или РНК вектор. В одном варианте реализации вектор (или векторы) может представлять собой плазмидный или вирусный вектор (например, аденовирусный вектор или аденоассоциированный вирусный вектор). В одном варианте реализации вектор (или векторы), содержащий полинуклеотид (или полинуклеотиды), кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, вводят субъекту для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта. В одном варианте реализации после введения соединения согласно настоящему описанию, ген, представляющий интерес (GOI), экспрессируется in vivo у субъекта из вектора (или векторов), содержащего полинуклеотид (или полинуклеотиды), кодирующий GOI, и содержащего генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации клетка-хозяин в пределах субъекта или нечеловеческого организма содержит полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации субъектом является человек. В другом варианте реализации заболевание, расстройство, травма или состояние выбраны из группы, состоящей из рака, расстройства, связанного с метаболизмом, заболевания почек, анемии, аутоиммунного расстройства, расстройства зрения, расстройства крови, неврологического расстройства, пульмонологического расстройства (легких), ревматологического расстройства, кардиологического расстройства, расстройства печени (печени) и инфекционного заболевания. В другом варианте реализации заболевание, расстройство, травма или состояние представляет собой рак. В другом варианте реализации рак представляет собой меланому. В другом варианте реализации генный переключатель содержит лигандсвязывающий домен рецептора экдизона (EcR). В другом варианте реализации генный переключатель дополнительно содержит второй лигандсвязывающий домен, который димеризуется с первым лигандсвязывающим доменом (например, лигандсвязывающим доменом EcR), который связывает соединение согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен EcR содержит одно или более замещений аминокислот по сравнению с соответствующей EcR полипептидной последовательностью дикого типа. В другом варианте реализации второй лигандсвязывающий домен представляет собой USP (белок Ультраспиракл) дикого типа насекомых. В другом, варианте реализации второй лигандсвязывающий домен представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора (R×R) представляет собой химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного X-рецептора. В другом варианте реализации химерный лигандсвязывающий домен представляет собой гибрид R×R млекопитающих/USP беспозвоночных. В другом варианте реализации клетка-хозяин дополнительно содержит полинуклеотид, кодирующий пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем. В другом варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего IL-12 или его субъединицу (См., например, US 2011/0268766).
[0281] В другом варианте реализации в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта.
[0282] В другом варианте реализации в настоящем описании предложено соединение согласно настоящему описанию или его композиция для применения для получения лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства, травмы или состояния у субъекта.
[0283] В другом аспекте в настоящем описании предложены наборы, содержащие соединение согласно настоящему описанию, или наборы, содержащие композицию соединения согласно настоящему описанию и одно или более вспомогательных веществ. В одном варианте реализации набор дополнительно содержит инструкции по введению соединения согласно настоящему описанию изолированной клетке-хозяину или субъекту. В другом варианте реализации набор дополнительно содержит RHEOSWITCH THERAPEUTIC SYSTEM® (см., например, инструкцию по применению "RHEOSWITCH® Mammalian Inducible Expression System," New England BioLabs® Inc., Version 1,3, November 2007; Karzenowski, D. et al., BioTechiques 39:191-196 (2005); Dai, X. et al., Protein Expr. Purif. 42:236-245 (2005); Palli, S.R. et al., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003); Dhadialla, T.S. et al., Annual Rev. Entomol. 43:545-569 (1998); Kumar, M.В, et al., J. Biol. Chem. 279:27211-27218 (2004); Verhaegent, M. and Christopoulos, T. K., Annal. Chem. 74:4378-4385 (2002); Katalam, A. K., et al., Molecular Therapy 13:S103 (2006); и Karzenowski, D. et al., Molecular Therapy 13:S194 (2006)).
[0284] Соединения согласно настоящему описанию могут быть введены субъекту в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями. Специалистам в данной области будет понятно, что фармацевтически активные соединения для применения в комбинации с соединением согласно настоящему описанию выбирают таким образом, чтобы избежать побочных эффектов у реципиента или нежелательных взаимодействий между соединениями. Примеры других фармацевтически активных соединений, которые можно применять в комбинации с соединением согласно настоящему описанию, представляют собой, например, химиотерапевтические агенты против СПИД, производные аминокислот, анальгетики, анестетики, аноректальные продукты, антациды и ветрогонные средства, антибиотики, антикоагулянты, антидоты, противофибринолитические агенты, антигистаминные средства, противовоспалительные агенты, противоопухолевые средства, противопаразитарные средства, протиопротозойные средства, жаропонижающие средства, антисептические средства, спазмолитические средства и противохолинергические средства, противовирусные средства, средства для подавления аппетита, лекарственные средства против артрита, модификаторы биологического ответа, регуляторы метаболизма костной ткани, средства для очищения кишечника, сердечно-сосудистые агенты, стимуляторы центральной нервной системы, усилители метаболизма головного мозга, церуменолитики, ингибиторы холинэстеразы, лекарственные средства от простуды и кашля, колониестимулирующие факторы, контрацептивы, цитозащитные агенты, зубные средства, дезодоранты, дерматологические средства, детоксицирующие агенты, агенты против диабета, диагностические агенты, лекарственные средства против диареи, агонисты дофаминовых рецепторов, электролиты, ферменты и средства для улучшения пищеварения, средства на основе спорыньи, половые факторы, волокнистые добавки, противогрибковые агенты, ингибиторы галактореи, ингибиторы секреции кислоты в желудке, желудочно-кишечные прокинетические агенты, ингибиторы гонадотропина, стимуляторы роста волос, лекарственные средства, повышающие количество гемоглобина в крови, гемореологические агенты, гемостатики, антагонисты рецепторов гистамина Нг, гормоны, гипергликемические агенты, гиполипидемические средства, иммунодепрессанты, слабительные, лепростатики, агенты, способствующие лейкаферезу, легочные сурфактанты, лекарственные средства против мигрени, муколитики, антагонисты миорелаксантов, миорелаксанты, антагонисты наркотических средств, назальные спреи, лекарственные средства против тошноты, аналоги нуклеозидов, пищевые добавки, препараты против остеопороза, окситоцические агенты, парасимпатолитики, парасимпатомиметики, лекарственные средства против паркинсонизма, адъюванты пенициллина, фосфолипиды, ингибиторы тромбоцитов, агенты против порфирии, аналоги простагландина, простагландины, ингибиторы протонного насоса, противозудные средства, психотропные средства, хинолоны, респираторные стимуляторы, стимуляторы слюноотделения, заменители соли, склерозирующие агенты, лекарственные средства от кожных ран, средства, помогающие прекращению курения, сульфаниламиды, симпатолитики, тромболитики, агенты против синдрома Туретта, лекарственные средства от тремора, лекарственные средства от туберкулеза, агенты, способствующие выведению мочевой кислоты, агенты мочевыводящих путей, агенты, сокращающие матку, релаксанты матки, вагинальные лекарственные средства, агенты против вертиго, аналоги витамина D, витамины и медицинские диагностические контрастные средства. В некоторых случаях соединение согласно настоящему описанию может подходить в качестве дополнения к терапии лекарственным средством, например, чтобы «отключить» ген, который продуцирует фермент, который метаболизирует конкретное лекарственное средство.
[0285] Для сельскохозяйственного применения соединения согласно настоящему описанию или их композиции можно применять для контроля экспрессии пестицидных белков, таких как токсин Bacillus thuringiensis (Bt). Такая экспрессия может быть специфичной к ткани или растению. Кроме того, в частности, когда также необходим контроль вредителей растений, один или более пестицидов могут быть объединены с соединением согласно настоящему описанию или его композициями, таким образом, обеспечивая дополнительные преимущества и эффективность, в том числе меньшее общее количество внесений по сравнению с применением пестицидов отдельно. Когда применяют смеси с пестицидами, относительные пропорции каждого компонента в композиции будут зависеть от относительной эффективности и необходимой нормы расхода каждого пестицида по отношению к сельскохозяйственным культурам, вредителям и/или сорнякам, подлежащим обработке. Специалистам в данной области будет понятно, что смеси пестицидов могут обеспечить преимущества, такие как более широкий спектр активности, чем один пестицид, используемый отдельно. Примеры пестицидов, которые могут быть объединены в композиции с соединениями согласно настоящему описанию, включают фунгициды, гербициды, инсектициды, майтициды и бактерицидные средства.
[0286] В других сельскохозяйственных вариантах реализации соединения согласно настоящему описанию можно применять для контроля экспрессии одного или более генов, представляющих интерес (GOIs). Примерные GOIs включают любой необходимый признак, будь то агрономический признак, исходный признак, такой как устойчивость к гербицидам или инсектицидам, GOIs, необходимые с точки зрения питательной ценности для конечного потребителя (животного или человека), а также GOIs, необходимые для эффективной переработки растительного продукта. Таким образом, в конкретных вариантах реализации растительная клетка, растительная ткань, целое растение и подобные, генетически модифицированы полинуклеотидом, кодирующим генный переключатель, при этом экспрессия одного или более GOIs находится под контролем генного переключателя. Аналогичным образом, в конкретных вариантах реализации клетка гриба, бактериальная клетка или дрожжевая клетка генетически модифицирована полинуклеотидом, кодирующим генный переключатель, при этом экспрессия одного или более GOIs находится под контролем генного переключателя.
[0287] Рецепторы экдизона у насекомых в природе отвечают за стероидный гормон экдизон (гормон линьки) и другие стероидные соединения, такие как понастерон А и муристерон A. (Graham et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-626 (2007); Dinan and Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science, 1st ed.:197-242, (2005)). Диацилгидразины, имеющие агонистическую активность рецептора экдизона, описаны как инсектициды. (См. патент США №5530028).
[0288] В другом аспекте в настоящем описании предложен способ контроля, например, уменьшения или предотвращения распространения или уничтожения насекомых, включающий приведение насекомых или среды их обитания в контакт с инсектицидно эффективным количеством соединения согласно настоящему описанию или его композиции. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции являются инсектицидно активными против:
[0289] (1) насекомых порядка чешуекрылых (Lepidoptera), например, Agrotis ypsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anficarsia gemmatalis, Argyresthia conjugella, Autographa gamma, Bupalus piniarius, Cacoecia murinana, Capua reticulana, Cheimatobia brumata, Choristoneura fumiferana, Choristoneura occidentalis, Cirphis unipuncta, Cydia pomonella, Dendrolimus pini, Diaphania nitidalls, Dlatraea grandiosella, Earias insulana, Elasmopalpus lignosellus, Eupoecilia ambiguella, Evetria bouliana, Feltia subterranea, Galleria mellonella, Grapholitha funebrana, Grapholitha molesta, Hellothis armígera, Hellothis virescens, Heliothis zea, Hellula undalis, Hibernia defoliaria, Hyphantria cunea, Hyponomeuta malinellus, Keiferia lycopersicella, Lambdina fiscellaria, Laphygma exigua, Leucoptera coffeella, Leucoptera scitella, Lithocolletis blancardella, Lobesia botrana, Loxostege sticticalis, Lymantria dispar, Lymantria monacha, Lyonetia clerkella, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Orgyia pseudotsugata, Ostrinia nubilalls, Panolls flammea, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Phalera bucephala, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris brassicae, Plathypena scabra, Plutella xylostella, Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana, Scrobipalpula absoluta, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera fruglperda, Spodoptera littoralls, Spodoptera litura, Thaumatopoea pityocampa, Tortrix viridana, Trichoplusia ni и Zeiraphera Canadensis;
[0290] (2) жуков (Coleoptera), например, Agrilus sinuatus, Agriotes lineatus, Agriotes obscurus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Aphthona euphoridae, Athous haemorrhoidals, Atomaria linearis, Blastophagus piniperda, Blitophaga undata, Bruchus ruflmanus, Bruchus pisorum, Bruchus lentis, Byctiscus betulae, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorrhynchus assimilis, Ceuthorrhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Ctenicera ssp., Diabrotica longicornis, Diabrotica semipunctata, Diabrotica 12-punctata Diabrotica speciosa, Diabrotica virgifera, Epilachna varivestis, Epitrix hiirtpennis, Eutinobothrus brasiilensis, Hylobius abietis, Hypera brunneipennis, Hypera postica, Ips typographus, Lema bilineata, Lema melanopus, Leptinotarsa decemlineata, Limonius californicus, Lissorhoptrus oryzophilus, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha hippocastani, Melolontha melolontha, Oulema oryzae, Otiorrhynchus sulcatus, Otiorrhynchus ovatus, Phaedon cochleariae, Phyllobius pyri, Phyllotreta chrysocephala, Phyllophaga sp., Phyllopertha horticola, Phyllotreta nemorum, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Sitona lineatus и Sitophilus granaria;
[0291] (3) мух, москитов (Diptera), например, Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis, Anopheles crucians, Anopheles albimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni, Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax, Chrysomya macellaria, Chrysops discails, Chrysops silacea, Chrysops allanticus, Cochliomyla hominivorax, Contarinia sorghicola Cordylobia anthropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia antique, Delia coarctata, Delia platura, Della radicum, Dermatobia hominis, Fannia canicularis, Geomyza Tripunctata, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsiftans, Glossina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplbdiplosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilla sericata, Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca domestica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami, Phorbia antigua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus argentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimullum mixtum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sarcophaga sp, Simulium vittatum, Stomoxys calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineola и Tabanus similis, Tipula oleracea и Tipulapaludosa:
[0292] (4) бахромчатокрылых (Thysanoptera), например, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp, Frankliniella fusca, Frankllniella occidentalls, Frankllniella tritici, Scirtothrlps citri, Thrips olyzae, Thrips palmi и Thrips tabaci,
[0293] (5) термитов (Isoptera), например, Calotermes flavicollis, Leucotermes flavipes, Heterotermes aureus, Reticulltermes flavipes, Retfculltermes virginicus, Reticulltermes lucifugus, Termes natalensis и Coptotermes formosanus,
[0294] (6) тараканов (Blattaria-Blattodea), например, Blattella germanica, Blattella asahinae, Periplaneta americana, Periplaneta japonica, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuligginosa, Periplaneta australasiae и Blatta orientalis;
[0295] (7) клопов (Hemiptera), например, Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster integriceps, Euschistus impictivenfris, Leptoglossus phyllopus, Lygus llneolaris, Lygus pratensis, Nezara viriduia, Piesma quadrata, Solubea insularis, Thyanta perditor, Acyrthosiphon onobrychis, Adelges laricis, Aphidula nasturti; Aphis fabae, Aphis forbesi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri, Aphis spiraecola, Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacofthum solani, Bemisia argentifolii, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycaudus prunicola, Brevicoryne brassicae, Capiftophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea, Dysaphis pyri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macrosiphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura viciae, Melanaphis pyrarius, Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri, Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mall, Psylla piri, Rhopalomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum inserfum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura lanuginosa, Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand, Viteus vitifolli, Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp. и Arilus critatus;
[0296] (8) муравьев, пчел, ос, пилильщиков (Hymenoptera), например, Athalia rosae, Atta cephalotes, Atta capiguara, Atta cephalotes, Afta laevigata, Atta robusta, Atta sexdens, Atta texana, Crematogaster spp., Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudinea, Monomorium pharaonls, Solenopsis geminata, Solenopsis invicta, Solenopsis richteri, Solenopsis xyloni, Pogonomyrmex barbatus, Pogonomyrmex californicus, Pheidole megacephala, Dasymutilla occidentalis, Bombus spp. Vespula squamosa, Paravespula vulgaris, Paravespula pennsylvanica, Paravespula germanica, Dolichovespula maculata, Vespa crabro, Polistes rubiginosa, Camponotus floridanus и Linepithema humile;
[0297] (9) сверчков, кузнечиков, саранчи (Orthoptera), например, Acheta domestica, Gryllotalpa gryllotalpa, Locusta migratoria, Melanoplus bivittatus, Melanoplus femurrubrum, Melanoplus mexicanus, Melanoplus sanguinipes, Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata, Schistocerca americans, Schistocerca gregaria, Dociostaurus maroccanus, Tachycines asynamorus, Oedaleus senegalensis, Zonozerus variegatus, Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Calliptamus itallcus, Chortoicetes terminifera и Locustana pardalina;
[0298] (10) Arachnoidea, таких как паукообразные (Acarina), например, семейств Argasidae, Ixodidae и Sarcoptidae, такие как Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Ambryomma maculatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Boophilus decoloratus, Boophilus microplus, Dermacentor silvarum, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Ixodes pacificus, Ornithodorus moubata, Ornithodorus hermsi, Ornithodorus turicata, Ornithonyssus bacoti, Otobius megnini, Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Sarcoptes scabiei и Eriophyidae spp., таких как Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora и Eriophyes sheldoni, Tarsonemidae spp., таких как Phytonemus pallidus и Polyphagotarsonemus latus; Tenuipalpidae spp, таких как Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp., таких как Tetranychus cinnabarinus, Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacificus, Tetranychus telarius и Tetranychus urticae, Panonychus ulmi, Panonychus citri и Oligonychus pratensis; Araneida, например, Lafrodectus mactans и Loxosceles reclusa,
[0299] (11) блох (Siphonaptera), например, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irriftans, Tunga penefrans и Nosopsyllus fasciatus;
[0300] (12) чешуйниц, термобий (Thysanura), например, Lepisma saccharins и Thermobia domestics:
[0301] (13) губоногих (Chilopoda), например, Scutigera coleoptrata,
[0302] (14) многоножек (Diplopoda), например, Narceus spp.,
[0303] (15) уховерток (Dermaptera), например, forifcula auricularia; и/или
[0304] (16) вшей (Phthiraptera), например, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus и Solenopotes capillatus.
[0305] В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции являются инсектицидно активными против насекомых порядка Diptera, Hemiptera и/или Lepidoptera. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции являются инсектицидно активными против насекомых порядка Lepidoptera. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции являются инсектицидно активными против насекомых порядка Hemiptera.
[0306] Соединения согласно настоящему описанию или их композиции можно наносить на листву растений в форме водного спрея способами, которые обычно применяют, например, традиционные многолитровые гидравлические распылители, малолитровые распылители, пневматические и воздушные распылители. Разбавление и норма нанесения будет зависеть от типа используемого оборудования, способа и частоты необходимого нанесения и нормы нанесения лиганда. Может быть необходимо добавлять дополнительные адъюванты в резервуар распылителя. Такие адъюванты могут включать поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты, наполнители, клейкие вещества, противопенные агенты, эмульгаторы и другие аналогичные материалы, описанные в McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials и McCutcheon's Functional Materials, все ежегодно опубликованы McCutcheon Division of MC Publishing Company (New Jersey). Соединения согласно настоящему описанию или их композиции также могут быть смешаны с удобрениями или удобряющими материалами перед их нанесением. Соединения согласно настоящему описанию или их композиции и твердые удобряющие материалы могут также быть смешаны в оборудовании для смешивания или перемешивания или они могут быть включены в удобрения в форме гранулированных составов. Можно применять любое относительное содержание удобрения, которое подходит для сельскохозяйственных культур и сорняков, подлежащих обработке. Соединения согласно настоящему описанию или их композиции обычно содержат от 5% до 50% удобряющей композиции. Эти композиции обеспечивают внесение удобряющих материалов, которые способствуют быстрому росту необходимых растений, и в то же время контроль экспрессии генов.
[0307] В настоящем документе термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему описанию, достаточному для лечения одного или более симптомов заболевания, состояния, травмы или расстройства или предотвращения прогрессирования заболевания, состояния, травмы или расстройства, или вызывающему регрессию заболевания, состояния, травмы или расстройства. Например, в отношении лечения рака, в одном варианте реализации терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему описанию, которое снижает скорость роста опухоли, снижает массу опухоли, снижает количество метастазов, увеличивает время прогрессирования опухоли или увеличивает время выживания по меньшей мере примерно на 5%, по меньшей мере примерно на 10%, по меньшей мере примерно на 15%, по меньшей мере примерно на 20%, по меньшей мере примерно на 25%, по меньшей мере примерно на 30%, по меньшей мере примерно на 35%, по меньшей мере примерно на 40%, по меньшей мере примерно на 45%, по меньшей мере примерно на 50%, по меньшей мере примерно на 55%, по меньшей мере примерно на 60%, по меньшей мере примерно на 65%, по меньшей мере примерно на 70%, по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 80%, по меньшей мере примерно на 85%, по меньшей мере примерно на 90%, по меньшей мере примерно на 95% или по меньшей мере примерно на 100%.
[0308] В настоящем документе термин «инсектицидно эффективное количество» относится к количеству соединения согласно настоящему описанию, достаточному для контроля, например, снижения или предотвращения распространения или уничтожения насекомых. Например, инсектицидно эффективное количество относится к количеству соединения согласно настоящему описанию, которое вызывает преждевременную линьку и гибель насекомого.
[0309] Артикли единственного числа неопределенной формы относятся к количеству, составляющему один или более одного.
[0310] Термин «примерно» в настоящем документе включает указанное число ±10%. Таким образом, «примерно 10» означает от 9 до 11.
[0311] В настоящем документе термин «вспомогательное вещество» относится к любому ингредиенту в композиции, отличному от соединения согласно настоящему описанию. Вспомогательное вещество обычно представляет собой инертное вещество, добавляемое в композицию для облегчения переработки, обработки, введения и т.д., соединения согласно настоящему описанию. Подходящие вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, адьюванты, антиадгезивные агенты, связывающие агенты, носители, разрыхлители, наполнители, вкусовые агенты, красители, разбавители, смазывающие вещества, скользящие вещества, консерванты, сорбенты, растворители, поверхностно-активные вещества и подсластители.
[0312] Традиционные фармацевтические вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области. В частности, специалисту в данной области будет понятно, что можно применять большое разнообразие фармацевтических вспомогательных веществ в смеси с соединениями согласно настоящему описанию, включая перечисленные в Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003), и Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005). В одном варианте реализации композиция содержит одно или более из следующих вспомогательных веществ: вода, Labrasol, Lauroglycol 90, Phosal 53 МСТ, Miglyol, Кремофор® EL, пблисорбат 80, Crillet 1 HP, изопропилмиристат, олеиновая кислота и/или PEG 400 NF. В другом варианте реализации композиция содержит липид.
[0313] Фармацевтически приемлемые носители включают наполнители, такие как сахариды, например, трегалоза, лактоза или сахароза, маннитол или сорбитол, производные целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальция фосфат или кальция гидрофосфат, а также связывающие вещества, такие как крахмальная паста с применением, например, кукурузного крахмала, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон. Если необходимо, можно добавлять разрыхляющие агенты, такие как вышеперечисленные крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Вспомогательные вещества представляют собой агенты, регулирующие текучесть, и смазывающие вещества, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или стеарат кальция и/или полиэтиленгликоль. В одном варианте реализации ядра драже покрывают подходящими покрытиями, которые, если необходимо, устойчивы к желудочному соку. Для этой цели можно применять концентрированные растворы сахаридов, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или титана диоксид, глазирующие растворы и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для того чтобы получить покрытия, устойчивые к желудочному соку, применяют растворы подходящих производных целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для идентификации или для того, чтобы охарактеризовать дозировки комбинаций активного соединения.
[0314] Фармацевтические лекарственные средства, которые можно применять перорально, включают твердые капсулы, изготовленные из желатина, а также мягкие герметичные капсулы, изготовленные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбитол. Твердые капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул или наночастиц, которые могут быть необязательно смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связывающими веществами, такими как крахмалы, и/или смазывающими агентами, такими как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторами. В одном варианте реализации растворяют или суспендируют в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин, необязательно со стабилизаторами.
[0315] Жирные масла могут включать мoнo-, ди- или триглицериды. Моно-, ди- и триглицериды включают полученные из С6, С8, С10, С12, С14, С16, С18, С20 и С22 кислот. Примерные диглицериды включают, в частности, диолеин, дипальмитолеин и смешанные каприлин-каприн диглицериды. Предпочтительные триглицериды включают растительные масла, рыбий жир, животные жиры, гидрогенизированные растительные масла, частично гидрогенизированные растительные масла, синтетические триглицериды, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды, триглицериды со средней и длинной цепью, структурированные триглицериды и их смеси. Примерные триглицериды включают: миндальное масло; масло бабассу, масло бурачника; масло семян черной смородины; масло канолы; касторовое масло; кокосовое масло; кукурузное масло; хлопковое масло; масло примулы вечерней; масло виноградных косточек; масло земляного ореха; масло горчичного семени; оливковое масло; пальмовое масло; пальмоядровое масло; арахисовое масло; рапсовое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; масло печени акулы; соевое масло; подсолнечное масло; гидрогенизированное касторовое масло; гидрогенизированное кокосовое масло; гидрогенизированное пальмовое масло; гидрогенизированное соевое масло; гидрогенизированное растительное масло; гидрогенизированное хлопковое и касторовое масло; частично гидрогенизированное соевое масло; частично соевое и хлопковое масло; глицерил трикапроат; глицерил трикаприлат; глицерил трикапрат; глицерил триундеканоат; глицерил трилаурат; глицерил триолеат; глицерил трилинолеат; глицерил трилиноленат; глицерил трикаприлат/капрат; глицерил трикаприлат/ капрат/лаурат; глицерил трикаприлат/капрат/линолеат и глицерил трикаприлат/капрат/стеарат.
[0316] В одном варианте реализации триглицерид представляет собой триглицерид со средней цепью, доступный под торговым наименованием LABRAFAC СС. Другие триглицериды включают нейтральные масла, например, нейтральные растительные масла, в частности, фракционированные кокосовые масла, такие как известные и коммерчески доступные под торговым наименованием MIGLYOL, включая продукты: MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818 и САРТЕХ® 355. Другие триглицериды представляют собой триглицериды каприловой-каприновой кислот, такие как известные и коммерчески доступные под торговым наименованием MYRITOL, включая продукт MYRITOL 813. Другие триглицериды данного класса представляют собой CAPMUL МСТ, САРТЕХ® 200, САРТЕХ® 300, САРТЕХ® 800, NEOBEE М5 и MAZOL 1400.
[0317] Фармацевтические композиции, содержащие триглицериды, могут дополнительно содержать липофильные и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, которые могут образовывать прозрачные растворы при растворении водным растворителем. Одно такое поверхностно-активное вещество представляет собой токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Ε TPGS). Примеры таких композиций описаны в патенте США 6267985.
[0318] В другом варианте реализации фармацевтически приемлемый носитель включает LABRASOL (Gattefosse SA), который представляет собой PEG-8 глицериды каприловой/каприновой кислот. В другом варианте реализации фармацевтически приемлемый носитель включает PL90G, витамин Ε TPGS и Miglyol 812N.
[0319] В настоящем документе термин «лечить», «обработка» или «лечение» охватывает введение субъекту соединения согласно настоящему описанию или его композиции в целях улучшения или излечения заболевания, расстройства, травмы или состояния, включая предупредительное лечение.
[0320] В настоящем документе термин «субъект» относится к насекомому, растению, водоросли или животному, например, человеку или ветеринарному животному, например, корове, овце, свинье, лошади, собаке или кошке. В одном варианте реализации клетка-хозяин субъекта содержит полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию.
[0321] В настоящем документе термин «ген, представляющий интерес» представляет собой любой ген, экспрессия которого необходима, который кодирует пептид, белок или полипептид.
[0322] В настоящем документе термин «экспрессия генов» относится к транскрипции ДНК в матричную РНК (мРНК) и/или трансляции мРНК в последовательность аминокислот.
[0323] В настоящем документе термин «регулирование экспрессии генов» относится к увеличению уровня экспрессии генов в ответ на контакт соединения согласно настоящему описанию с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, относительно уровня экспрессии генов при отсутствии контакта лигандсвязывающего домена, который связывает соединение согласно настоящему описанию.
[0324] В настоящем документе термин «генный переключатель» относится к пептидному, белковому или полипептидному комплексу, который действует, чтобы (а) связывать соединение согласно настоящему описанию, т.е. лиганд, и (b) регулировать транскрипцию гена, представляющего интерес, лиганд-зависимым образом. Генные переключатели подходят для различных целей применения, таких как генная терапия, производство белков в клетках, системы высокопроизводительного скрининг-анализа на основе клеток, функциональная геномика и регулирование признаков у трансгенных животных.
[0325] В одном варианте реализации полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, представляет собой рекомбинантный полинуклеотид, т.е. полинуклеотид, который был сконструирован посредством молекулярной биологической манипуляции для кодирования генного переключателя. В другом варианте реализации рекомбинантный полинуклеотид представляет собой синтетический полинуклеотид. См., например, публикации заявок на патент США №2012/0322148, 2012/0185954 и 2011/0059530.
[0326] В настоящем документе термин «ген» относится к полинуклеотиду, содержащему нуклеотиды, которые кодируют функциональную молекулу, включая функциональные молекулы, полученные только посредством транскрипции (например, биоактивные виды РНК) или посредством транскрипции и трансляции (например, полипептид). Термин «ген» охватывает нуклеиновые кислоты кДНК и геномную ДНК. «Ген» также относится к фрагменту нуклеиновой кислоты, который экспрессирует специфическую РНК, белок или полипептид, включая регуляторные последовательности, предшествующие (5' некодирующие последовательности) и последующие (3' некодирующие последовательности) кодирующей последовательности. «Природный ген» относится к гену, обнаруженному в природе с его собственными регуляторными последовательностями. «Химерный ген» относится к любому гену, который не является природным геном, включая регуляторные и/или кодирующие последовательности, которые совместно в природе не обнаруживают. Соответственно, химерный ген может содержать регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, которые получены из разных источников, или регуляторные последовательности и кодирующие последовательности, полученные из одного источника, но расположенные способом, отличным от обнаруженного в природе. Химерный ген может содержать кодирующие последовательности, полученные из разных источников, и/или регуляторные последовательности, полученные из разных источников. «Эндогенный ген» относится к природному гену в его природном положении в геноме организма. «Чужеродный» ген или «гетерологичный» или «экзогенный» ген относится к гену, обычно не обнаруживаемому в организме хозяина, но который вводят в организм хозяина посредством передачи генов. Чужеродные гены могут содержать природные гены, введенные в неприродный организм, или химерные гены. «Трансген» представляет собой ген, который был введен в геном посредством методики трансформации.
[0327] В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию вводят в изолированную клетку-хозяин или субъект в форме композиции. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию вводят в изолированную клетку-хозяин или субъект в форме фармацевтически приемлемой композиции.
[0328] В настоящем документе термин «димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию» относится к селективному взаимодействию белок-белок.
[0329] В одном варианте реализации эффективность генного переключателя или «ЕС50» соединения согласно настоящему описанию составляет примерно 20 мкМ или менее, примерно 10 мкМ или менее, примерно 5 мкМ или менее, примерно 3 мкМ или менее, примерно 2 мкМ или менее, примерно 1 мкМ или менее, примерно 500 нМ или менее, примерно 300 нМ или менее, примерно 200 нМ или менее или примерно 100 нМ или менее, например, примерно 75 нМ, примерно 50 нМ, примерно 25 нМ, примерно 15 нМ, примерно 10 нМ, примерно 9 нМ, примерно 8 нМ, примерно 7 нМ, примерно 6 нМ, примерно 5 нМ, примерно 4 нМ, примерно 3 нM, примерно 2 нМ, примерно 1 нМ, примерно 0,5 нМ или менее в клеточном анализе генного переключателя. Примеры анализов in vitro для измерения экспрессии генов, регулируемых генным переключателем, хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Karzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005).
[0330] В настоящем документе «ЕС50» представляет собой «половину максимальной эффективной концентрации», которая относится к концентрации соединения согласно настоящему описанию, которая индуцирует регулируемое генным переключателем изменение в экспрессии полинуклеотида, кодирующего ген, представляющий интерес, которая находится посередине между базовым уровнем экспрессии и максимальным уровнем экспрессии после определенного времени воздействия.
[0331] В настоящем документе термин «лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию» относится к последовательности аминокислот, которая селективно связывает соединение согласно настоящему описанию. В способах, описанных в настоящем документе, соединение согласно настоящему описанию связывается с лигандсвязывающим доменом, например, лигандсвязывающим доменом рецептора экдизона, который является частью лигандзависимого комплекса активации транскрипции, который регулирует экспрессию полинуклеотидной последовательности, кодирующей ген, представляющий интерес. Следовательно, экспрессия гена, представляющего интерес, регулируется лигандзависимым образом (соединение согласно настоящему описанию).
[0332] В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, например, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона, димеризуется с другим лигандсвязывающим доменом, например, лигандсвязывающим доменом ретиноидного Х-рецептора, с образованием комплекса белок-белок.
[0333] В одном варианте реализации экспрессия гена, представляющего интерес, регулируется соединением согласно настоящему описанию способом включения/выключения, который не зависит от концентрации или дозировки соединения согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации экспрессия гена, представляющего интерес, регулируется соединением согласно настоящему описанию способом, зависимым от концентрации (или дозировки), т.е. между концентрацией (или дозировкой) соединения согласно настоящему описанию и уровнем генной экспрессии гена, представляющего интерес, существует взаимоотношение доза/ответ. См., например, патент США 2009/0123441.
[0334] Термин «функционально связанный» относится к ассоциации полинуклеотидной последовательности на одном полинуклеотиде таким образом, что функция одного находится под влиянием другого. Например, промотор функционально связан с кодирующей последовательностью, когда он способен влиять на экспрессию этой кодирующей последовательности (т.е. кодирующая последовательность находится под транскрипционным контролем промотора). Кодирующие последовательности могут быть функционально связаны с регуляторными последовательностями в смысловой или антисмысловой ориентации.
[0335] В одном варианте реализации клетка-хозяин представляет собой изолированную клетку-хозяин. В одном варианте реализации «изолированная» клетка-хозяин относится к клетке, которая не присутствует у субъекта. В одном варианте реализации «изолированная» клетка-хозяин относится к одной или более клеткам-хозяевам в аппарате клеточной культуры или в препарате клеточной культуры.
[0336] В одном варианте реализации клетка-хозяин находится в пределах субъекта, и клетку-хозяина приводят в контакт с соединением согласно настоящему описанию посредством введения субъекту соединения согласно настоящему описанию или его композиции. В другом варианте реализации клетку-хозяина приводят в контакт с соединением согласно настоящему описанию или его композицией in vitro. В другом варианте реализации клетку-хозяина приводят в контакт с соединением согласно настоящему описанию или его композицией ех vivo. В другом варианте реализации клетка-хозяин находится в субъекте человеке. В другом варианте реализации клетка-хозяин находится в субъекте животном. В другом варианте реализации клетка-хозяин находится в субъекте растении. В другом варианте реализации клетка-хозяин находится в субъекте водоросли.
[0337] В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции вводят субъекту. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции вводят субъекту перорально. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции вводят субъекту парентерально. В другом варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрибрюшинно или внутритуморально.
[0338] В дополнение к или совместно с вышеуказанными способами введения соединения согласно настоящему описанию или их композиции можно вводить в пищу, употребляемую субъектом. В одном варианте реализации соединения согласно настоящему описанию или их композиции объединяют, перемешивают или смешивают с пищевым материалом «пищевого продукта». Термин «пищевой материал» используется в самом широком смысле и включает любую форму, например, твердый материал, эмульсию, жидкость, принимаемых материалов, употребляемых животным, например, человеком. Пищевые продукты могут быть приготовлены таким образом, что субъект принимает подходящее количество соединения согласно настоящему описанию или его композиции с приемом пищи. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композиция приготовлены в форме премикса для добавления в пищевой материал. В одном варианте реализации пищевой продукт или премикс содержит соединение согласно настоящему описанию или его композицию и один или более липидов.
[0339] В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен в генном переключателе, который связывает соединение согласно настоящему описанию, представляет собой лигандсвязывающий домен ядерного рецептора группы H или его мутант, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ядерного рецептора группы H выбран из группы, состоящей из лигандсвязывающего домена рецептора экдизона, лигандсвязывающего домена убиквитарного рецептора, лигандсвязывающего домена «сиротского» рецептора-1, лигандсвязывающего домена NER-1, лигандсвязывающего домена рецептора, взаимодействующего с белком-15, лигандсвязывающего домена X рецептора-3 печени, лигандсвязывающего домена белка, подобного рецептору стероидного гормона, лигандсвязывающего домена рецептора X печени, лигандсвязывающего домена рецептора X печени, лигандсвязывающего домена фарнезоидного Х-рецептора, лигандсвязывающего домена рецептора, взаимодействующего с белком-14 и лигандсвязывающего домена рецептора фарнезола или его мутанта, который связывает соединение согласно настоящему описанию.
[0340] В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ядерного рецептора группы H представляет собой лигандсвязывающий домен рецептора экдизона или его мутант, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен рецептора экдизона выбран из группы, состоящей из лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Arthropod, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Lepidopteran, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Dipteran, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Orthopteran, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Homopteran и лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Hemipteran, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона еловой листовертки Choristoneura fumiferana, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона жука Tenebrio molitor, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Manduca sexta, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона Heliothies virescens, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона звонца Chironomus tentans, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона тутового шелкопряда Bombyx mori, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона бархатницы Bicyclus anynana, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона бабочки бакай Junonia coenia, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона плодовой мушки Drosophila melanogaster, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона москита Aedes aegyptI, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона мясной мухи Lucilia capitata, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона мясной мухи Lucilia cuprina, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона мясной мухи Calliphora vicinia, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона средиземноморской плодовой мушки Ceratitis capitata, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона саранчи Locusta migratoria, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона тли Myzus persicae, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона краба-скрипача Celuca pugilator, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона иксодового клеща Amblyomma americanum, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона белокрылки Bamecia argentifoli, лигандсвязывающего домена рецептора экдизона цикадки Nephotetix cincticeps или их мутантов, которые связывают соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен рецептора экдизона представляет собой лигандсвязывающий домен рецептора экдизона еловой листовертки Choristoneura fumiferana, последовательность аминокислот которого приведена в публикации патента США №2006/0100416 A1.
[0341] В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен рецептора экдизона представляет собой мутант лигандсвязывающего домена рецептора экдизона еловой листовертки Choristoneura fumiferana, который связывает соединение согласно настоящему описанию.
[0342] Подходящий лигандсвязывающий домен рецептора экдизона включает описанные, например, в патентах США №. 7935510; 7919269; 7563879 и в публикации патента США №2006/0100416 A1.
[0343] В одном варианте реализации генный переключатель содержит лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию. В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, представляет собой лигандсвязывающий домен ядерного рецептора группы В. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ядерного рецептора группы В выбран из группы, состоящей из лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора, лигандсвязывающего домена белка, связывающего Н-2 участок II, лигандсвязывающего домена ко-регулятора ядерного рецептора 1, лигандсвязывающего домена белка ультраспиракл, лигандсвязывающего домена ядерного рецептора 2С1 и лигандсвязывающего домена хорионического фактора 1. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, представляет собой не лигандсвязывающий домен рецептора экдизона.
[0344] В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора позвоночных. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора Homo sapiens. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой α изоформу ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой β изоформу ретиноидного Х-рецептора. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой γ изоформу ретиноидного Х-рецептора.
[0345] В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного X-рецептора представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного X-рецептора беспозвоночных. В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора беспозвоночных представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора Locusta migratoria.
[0346] В другом варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного X-рецептора беспозвоночных представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора, не относящийся к Lepidopteran, не относящийся к Dipteran.
[0347] В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен ретиноидного рецептора представляет собой лигандсвязывающий домен ретиноидного X рецептора позвоночных, лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора беспозвоночных, лигандсвязывающий домен белка ультраспиракл или химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора.
[0348] В одном варианте реализации химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора содержит два полипептидных фрагмента, при этом первый полипептидный фрагмент выделен из лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора позвоночных, лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора беспозвоночных или лигандсвязывающего домена белка ультраспиракл, и второй полипептидный фрагмент выделен из другого лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора позвоночных, другого лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора беспозвоночных или другого лигандсвязывающего домена белка ультраспиракл.
[0349] В другом варианте реализации химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора представляет собой описанный в патенте США №7531326.
[0350] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-6, спираль 1-7, спираль 1-8, спираль 1-9, спираль 1-10, спираль 1-11 или спираль 1-12 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 7-12, спираль 8-12, спираль 9-12, спираль 10-12, спираль 11-12, спираль 12 или F домен второго вида ретиноидного Х-рецептора, соответственно.
[0351] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-6 первого вида RXR согласно настоящему описанию, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 7-12 второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0352] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-7 первого вида ретиноидного Х-рецептора согласно настоящему описанию, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 8-12 второго вида ретиноидного X-рецептора.
[0353] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-8 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 9-12 второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0354] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-9 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 10-12 второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0355] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-10 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 11-12 второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0356] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-11 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 12 второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0357] В другом предпочтительном варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-12 первого вида ретиноидного Х-рецептора, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит F домен второго вида ретиноидного Х-рецептора.
[0358] В одном варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора представляет собой последовательность ретиноидного Х-рецептора человека, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора представляет собой последовательность ретиноидного Х-рецептора беспозвоночного. В другом варианте реализации последовательность ретиноидного Х-рецептора беспозвоночного представляет собой последовательность ретиноидного Х-рецептора Locusta migratoria.
[0359] В другом варианте реализации первый полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 1-8 ретиноидного Х-рецептора человека, и второй полипептидный фрагмент химерного лигандсвязывающего домена ретиноидного Х-рецептора содержит спираль 9-12 ретиноидного Х-рецептора Locusta migratoria.
[0360] В одном варианте реализации генный переключатель дополнительно содержит ДНК-связывающий домен («DBD»). В другом варианте реализации DBD выбран из группы, состоящей из GAL4 DBD, LexA DBD, фактора транскрипции DBD, DBD члена суперсемейства ядерных рецепторов стероидных/тиреоидных гормонов, бактериального LacZ DBD и дрожжевого DBD.
[0361] В одном варианте реализации генный переключатель дополнительно содержит домен трансактивации («TD»). В другом варианте реализации домен трансактивации выбран из группы, состоящей из VP 16 TD, GAL4 TD, NF-κΒ TD, BP64 TD и B42 кислотного TD.
[0362] В одном варианте реализации ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязьшающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактиваЦии кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в одном и том же полинуклеотиде.
[0363] В другом варианте реализации ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в одной или более разных полинуклеотидных последовательностях.
[0364] В другом варианте реализации ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязьшающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в двух разных полинуклеотидных последовательностях.
[0365] В другом варианте реализации ДНК-связывающий домен и лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в первой полинуклеотидной последовательности, и лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся во второй полинуклеотидной последовательности.
[0366] В другом варианте реализации ДНК-связывающий домен и лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в первой полинуклеотидной последовательности, и лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся во второй полинуклеотидной последовательности.
[0367] В вариантах реализации, в которых один или более ДНК-связывающих доменов, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации кодируются полинуклеотидными последовательностями, которые содержатся в одной или более разных полинуклеотидных последовательностях, то одна или более разных полинуклеотидных последовательностей функционально связаны с одним или более разными промоторами. В другом варианте реализации одна или более разных полинуклеотидных последовательностей функционально связаны с одним или более элементами разных энхансеров. В другом варианте реализации промотор(ы) и/или энхансер(ы) являются постоянно активными. В другом варианте реализации промотор(ы) и/или энхансер(ы) представляют собой тканеспецифичные промоторы и/или энхансеры.
[0368] В одном варианте реализации генный переключатель содержит ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона, лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом рецептора экдизона, и домен трансактивации.
[0369] В другом варианте реализации генный переключатель содержит ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона, лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора и домен трансактивации.
[0370] В другом варианте реализации генный переключатель содержит ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона, химерный лигандсвязывающий домен ретиноидного Х-рецептора позвоночных/беспозвоночных и домен трансактивации.
[0371] В другом варианте реализации генный переключатель содержит первый полипептид, содержащий ДНК-связывающий домен (DBD), и первый лигандсвязывающий домен (LBD), и содержит второй полипептид, содержащий домен трансактивации (TAD) и второй LBD. В одном варианте реализации первый LBD представляет собой лигандсвязывающий домен EcR. В одном варианте реализации первый LBD представляет собой R×R, USP, химерный LBD или химерный R×R/USP LBD. В одном варианте реализации второй LBD представляет собой лигандсвязывающий домен EcR. В одном варианте реализации второй LBD представляет собой R×R, USP, химерный LBD или химерный R×R/USP LBD. В одном варианте реализации DBD представляет собой Gal4 ДНК-связывающий домен. В одном варианте реализации TAD представляет собой VP16 домен трансактивации. В одном варианте реализации генный переключатель содержит первый полипептид, содержащий Gal4 ДНК-связывающий домен и лигандсвязывающий домен EcR (LBD), и содержит второй полипептид, содержащий VP16 домен трансактивации и химерный R×R/USP лигандсвязывающий домен. В одном варианте реализации лигандсвязывающий домен EcR содержит одно или более замещений аминокислот по сравнению с соответствующей EcR полипептидной последовательностью дикого типа.
[0372] В другом варианте реализации генный переключатель содержит GAL4 ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона Choristoneura fumiferana, который сконструирован с содержанием мутаций V107I и Y127E последовательности рецептора экдизона Choristoneura fumifrana, которая приведена в публикации патента США №2006/0100416 A1, химерный ретиноидный лигандсвязывающий домен Х-рецептора Homo sapiens/Locusta migratoria и VP16 домен трансактивации.
[0373] Термин «V107I» означает, что аминокислотный остаток валина в позиции 107 в последовательности рецептора экдизона Choristoneura fumifrana, которая приведена в публикации патента США №2006/0100416 A1, заменен на изолейцин. Термин «Y127E» означает, что аминокислотный остаток тирозина в позиции 127 в последовательности рецептора экдизона Choristoneura fumifrana, которая приведена в публикации патента США №2006/0100416 A1, заменен на глутамат.
[0374] В другом варианте реализации клетка-хозяин дополнительно содержит полинуклеотид, кодирующий пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем. Промотор, который связывает комплекс генного переключателя, функционально связан с полинуклеотидом, кодирующим пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем.
[0375] В другом варианте реализации полинуклеотид, кодирующий белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем, содержится в том же полинуклеотиде, что и полинуклеотид, который кодирует один или более ДНК-связывающих доменов, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации. Такие структурные элементы описаны, например, в публикации патента США №2009/0123441.
[0376] В другом варианте реализации полинуклеотид, кодирующий пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется генным переключателем, содержится в другом полинуклеотиде, чем полинуклеотид, который кодирует один или более ДНК-связывающих доменов, лигандсвязывающий домен, который связывает соединение согласно настоящему описанию, лигандсвязывающий домен, который димеризуется с лигандсвязывающим доменом, который связывает соединение согласно настоящему описанию, и домен трансактивации.
[0377] В одном варианте реализации генный переключатель является более чувствительным к соединению согласно настоящему описанию, чем к стероидному гормону. В другом варианте реализации генный переключатель является более чувствительным к соединению 1 согласно настоящему описанию, чем к другому диацилгидразиновому соединению.
[0378] Чувствительность генного переключателя к соединению согласно настоящему описанию по отношению к другому лиганду может быть легко определена посредством анализа in vitro, например, анализа in vitro, в котором применяют репортерный ген, такой как люцифераза светлячка. Примеры таких анализов in vitro хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Karzenowski et al., BioTechniques 39: 191-200 (2005).
[0379] В одном варианте реализации полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержится в векторе. В одном варианте реализации вектор выбран из группы, состоящей из плазмиды, экспрессионного вектора, репликона, фагового вектора, космиды, вирусного вектора, липосомы, электрически заряженного липида (например, цитофектина), комплекса ДНК-белок и биополимера.
[0380] В другом варианте реализации вектор представляет собой вектор на основе ретровируса. В другом варианте реализации вектор выбран из группы, состоящей из адено-ассоциированного вирусного вектора, вектора на основе вируса оспы, вектора на основе бакуловируса, вектора на основе вируса осповакцины, вектора на основе вируса простого герпеса, вектора на основе вируса Эпштейна-Барра, вектора на основе аденовируса, вектора на основе геминивируса и вектора на основе колимовируса.
[0381] В одном варианте реализации клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку-хозяин. В другом варианте реализации клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку-хозяин. В других вариантах реализации клетка-хозяин представляет собой иммунную клетку (например, Т-клетку, В-клетку, природную клетку-киллер и подобные) или стволовую клетку (например, мезенхимальную стволовую клетку (MSC), стволовую клетку, полученную из эндометрия, эндометриальную регенеративную клетку и подобные).
[0382] В другом варианте реализации клетка-хозяин представляет собой клетку-хозяин позвоночных. В другом варианте реализации клетка-хозяин представляет собой клетку-хозяин беспозвоночных.
[0383] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из бактериальной клетки, грибной клетки, клетки дрожжей, клетки нематоды, клетки насекомого, клетки рыбы, клетки растения, клетки птицы, клетки водоросли, клетки животного и клетки млекопитающего.
[0384] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки данио, клетки курицы, клетки хомяка, клетки мыши, клетки крысы, клетки кролика, клетки кошки, клетки собаки, клетки быка, клетки козы, клетки коровы, клетки свиньи, клетки лошади, клетки овцы, клетки человекообразной обезьяны, клетки обезьяны, клетки шимпанзе и клетки человека.
[0385] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки Aspergillus, клетки Trichoderma, клетки Saccharomyces, клетки Pichia, клетки Candida, клетки Hansenula.
[0386] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки Synechocystis, клетки Synechococcus, клетки Salmonella, клетки Bacillus, клетки Acinetobacter, клетки Rhodococcus, клетки Streptomyces, клетки Escherichia, клетки Pseudomonas, клетки Methylomonas, клетки Methylobacter, клетки Alcaligenes, клетки Synechocystis, клетки Anabaena, клетки Thiobacillus, клетки Methanobacterium и клетки Klebsiella.
[0387] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки яблока, клетки арабидопсиса, клетки африканского просо, клетки банана, клетки ячменя, клетки боба, клетки свеклы, клетки фасоли мунго, клетки нута, клетки чили, клетки огурца, клетки баклажана, клетки стручковой фасоли, клетки кукурузы, клетки дыни, клетки пшена, клетки золотистой фасоли, клетки овса, клетки окры, клетки просо, клетки папайи, клетки арахиса, клетки гороха, клетки перца, клетки голубиного гороха, клетки ананаса, клетки фасоли, клетки картофеля, клетки тыквы, клетки риса, клетки сорго, клетки сои, клетки тыквы крупноплодной, клетки сахарного тростника, клетки сахарной свеклы, клетки подсолнечника, клетки батата, клетки чая, клетки томата, клетки табака, клетки арбуза, клетки гриба и клетки пшеницы.
[0388] В другом варианте реализации клетка-хозяин выбрана из группы, состоящей из клетки хомяка, клетки мыши, клетки крысы, клетки кролика, клетки кошки, клетки собаки, клетки быка, клетки козы, клетки коровы, клетки свиньи, клетки лошади, клетки овцы, клетки обезьяны, клетки шимпанзе и клетки человека.
[0389] Трансформация клетки-хозяина хорошо известна в данной области и может быть достигнута разнообразными способами, включая, но не ограничиваясь ими, электропорацию, вирусную инфекцию, трансфекцию плазмиды (или вектора), трансфекцию, опосредованную невирусным вектором, трансформацию, опосредованную Agrobacterium, бомбардировку частицами и подобные. Экспрессия необходимых генных продуктов включает культивирование трансформированных клеток-хозяев в подходящих условиях и индуцирование экспрессии трансформированного гена. Условия протоколов культивирования и экспрессии генов в прокариотических и эукариотических клетках хорошо известны в данной области. Клетки могут быть собраны, и генные продукты выделены согласно протоколам, специфическим для данного генного продукта.
[0390] Кроме того, может быть выбрана клетка-хозяин, которая модулирует экспрессию введенного полинуклеотида или модифицирует и производит полипептидный продукт определенным необходимым образом. Разные клетки-хозяева имеют характерные и специфические механизмы трансляционного и посттрансляционного процессинга и модификации (например, гликозилирование, отщепление (например, сигнальной последовательности)) белков. Подходящие клеточные линии или системы хозяев могут быть выбраны для обеспечения необходимой модификации и процессинга экспрессированного чужеродного белка. Например, экспрессию в бактериальной системе можно применять для продуцирования негликозилированного ядерного белкового продукта. Однако полипептид, экспрессированный в бактериях, может иметь неправильную укладку. Экспрессия в дрожжах может дать гликозилированный продукт. Экспрессия в эукариотических клетках может повышать вероятность «нативного» гликозилирования и укладки гетерологичного белка. Более того, экспрессия в клетках млекопитающих может дать инструмент для реконституции или конституции активности полипептида. Кроме того, разные системы экспрессии вектор/хозяин могут в разной степени влиять на реакции процессинга, такие как протеолитическое расщепление.
[0391] В одном варианте реализации клетка-хозяин включает два или более ортогональных генных переключателя. Две или более индивидуально функционирующих системы генной регуляции называются «ортогональньши», когда (а) модуляция каждого из данных генных переключателей посредством их соответствующих лигандов приводит к измеримому изменению величины экспрессии гена, который регулируется данным переключателем, и (b) изменение является статистически значимо отличным от изменения экспрессии всех других генных переключателей, которые находятся в клетке-хозяине. В одном варианте реализации регуляция каждой индивидуально функционирующей системы генных переключателей вызывает изменение генной экспрессии по меньшей мере в 2 раза, в 3 раза, в 4 раза, в 5 раз, в 10 раз, в 20 раз, в 50 раз, в 70 раз, в 100 раз, в 200 раз, в 300 раз, в 400 раз или в 500 раз большее, чем все другие функционирующие генные переключатели в клетке-хозяине. Неограничивающие примеры ортогональных систем генных переключателей приведены в публикации патента США №US 2002/0110861 Al.
[0392] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения рака у субъекта, например, рака, выбранного из группы, состоящей из миелодисплазии, рака молочной железы, рака предстательной железы, лимфомы, рака кожи, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, меланомы, злокачественной меланомы, рака яичников, рака головного мозга, первичной карциномы головного мозга, рака головы и шеи, глиомы, глиобластомы, рака печени, рака мочевого пузыря, немелкоклеточного рака легкого, карциномы головы или шеи, карциномы молочной железы, карциномы яичников, карциномы легких, мелкоклеточной карциномы легких, опухоли Вильмса, карциномы шейки матки, карциномы семенников, карциномы мочевого пузыря, карциномы поджелудочной железы, карциномы желудка, карциномы толстой кишки, карциномы предстательной железы, карциномы мочеполовой системы, карциномы щитовидной железы, карциномы пищевода, миеломы, множественной миеломы, карциномы надпочечников, почечноклеточной карциномы, карциномы эндометрия, карциномы коры надпочечников, злокачественной инсулиномы поджелудочной железы, злокачественной нейроэндокринной карциномы, хориокарциномы, грибовидного микоза, злокачественной гиперкальциемии, гиперплазии шейки матки, лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, острой миелогенной лейкемии, хронической миелогенной лейкемии, хронической гранулоцитарной лейкемии, острой гранулоцитарной лейкемии, лейкемии ворсистых клеток, нейробластомы, рабдомиосаркомы, саркомы Капоши, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы, саркомы мягких тканей, мезотелиомы, остеогенной саркомы, первичной макроглобулинемии и ретинобластомы и подобных.
[0393] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения расстройства, связанного с метаболизмом, у субъекта, например, метаболического расстройства, выбранного из группы, состоящей из дислипидемии, атеросклероза, резистентности к инсулину, диабета (например диабета I типа, диабета II типа, юношеского инсулиннезависимого сахарного диабета (MODY) и гестационного диабета), ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, атероматозного заболевания, гипертензии, заболевания сердца (которое включает, но не ограничивается ими, ишемическую болезнь сердца, инсульт, сердечную недостаточность, коронарную недостаточность и высокое кровяное давление), гиперлипидемии, нарушения толерантности к глюкозе, резистентности к инсулину, гипергликемии, гиперинсулинемии, метаболического синдрома X (или синдрома X или синдрома резистентности к инсулину или синдрома Ривена или метаболического сердечнососудистого синдрома), гипертензии, хронической усталости, ускоренного старения, дегенеративного заболевания, эндокринных нарушений при старении, Gml ганглиозидоза, болезни Моркио-Б, болезни Краббе, болезни Фабри, болезни Гоше, болезни Тея-Сакса, болезни Сандгоффа, фукозидоза, расстройств метаболизма углеводов (например, нарушения отложения гликогена), расстройств метаболизма аминокислот (например, фенилкетонурйи, болезни кленового сиропа, глутаровой ацидемии типа 1), расстройств метаболизма органических кислот (например, алкаптонурии), расстройств окисления жирных кислот и митохондриального метаболизма (например, дефицита среднецепочечной ацилдегидрогеназы), расстройств метаболизма порфирина (например, острой интермиттирующей порфирии), расстройств метаболизма пурина или пиримидина (например, синдрома Леша-Найхана), расстройств метаболизма стероидов (например, врожденной гиперплазии надпочечников), расстройств митохондриальной функции (например, синдрома Кирнса-Сейра) и расстройств функций пероксисом (например, синдрома Цельвегера).
[0394] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания почек у субъекта. В одном варианте реализации заболевание почек представляет собой почечную недостаточность. В другом варианте реализации заболевание почек представляет собой хроническую почечную недостаточность.
[0395] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения анемии у субъекта. В одном варианте реализации анемия представляет собой анемию, связанную с заболеванием почек, например, почечной недостаточностью или хронической почечной недостаточностью. В другом варианте реализации анемия связана с противораковой терапией, например, одним или более химиотерапевтическими агентами. В другом варианте реализации анемия связана с пожилым возрастом. В другом варианте реализации анемия связана с нарушением функции легких. В другом варианте реализации анемия связана с миелодисплазией. В другом варианте реализации анемия связана с лучевой терапией. В другом варианте реализации анемия связана с критическим заболеванием. В другом варианте реализации анемия связана с заболеванием сердца. В другом варианте реализации анемия представляет собой не заболевание сердца. Неограничивающие типы «заболевания сердца» представляют собой застойную сердечную недостаточность, гипоксию, ишемическую болезнь сердца, гипертоническую болезнь сердца, заболевание коронарной артерии, заболевание периферических сосудов и ишемические кардиологические явления, например, инфаркт миокарда, инфаркт, сердечную недостаточность, аритмию, перфорацию миокарда, перикардит, кардиогенный шок, тромбоз, эмболию, атеросклероз и артериальный стеноз.
[0396] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения аутоиммунного расстройства у субъекта, например, аутоиммунного расстройства, выбранного из группы, состоящей из ахлоргидрического аутоиммунного активного хронического гепатита, острого рассеянного энцефаломиелита, острого геморрагического лейкоэнцефалита, болезни Аддисона, гаммаглобулинемии, агаммаглобулинемий, гнездной алопеции, бокового амиотрофического склероза, анкилозирующего спондилита, анти-ГБМ/ТБМ нефрита, антифосфолипидного синдрома, антисинтетазного синдрома, артрита, атопической аллергии, атопического дерматита, апластической анемии, аутоиммунной кардиомиопатии, аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, аутоиммунной периферической нейропатии, аутоиммунного панкреатита, аутоиммунного полиэндокринного синдрома типов I, II и III, аутоиммунного прогестеронового дерматита, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунного увеита, болезни Бало/концентрического склероза Бало, синдрома Бехчета, болезни Бергера, энцефалита Бикерстаффа, синдрома Блау, буллезного пемфигоида, болезни Кастлемана, синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, мультифокального хронического рецидивирующего остеомиелита, синдрома Черджа-Стросса, рубцующегося пемфигоида, глютеновой болезни, синдрома Когана, синдрома холодовой агглютинации, дефицита компонента 2 системы комплемента, краниального артериита, CREST-синдрома, болезни Крона, синдрома Кушинга, кожного лейкоцитокластического ангиита, болезни Дего, герпетиформного дерматита, дерматомиозита, сахарного диабета 1 типа, диффузного кожного системного склероза, синдрома Дресслера, дискоидной красной волчанки, экземы, энтезит-ассоциированного артрита, эозинофильного фасциита, приобретенного буллезного эпидермолиза, узловой эритемы, эссенциальной криоглобулинемии смешанного типа, синдрома Эвана, прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии, фибромиозита, фиброзирующего альвеолита, гастрита, гастроинтестинального пемфигоида, гигантоклеточного артериита, синдрома Гудпасчера, болезни Грейвса, синдрома Гийена-Барре (СГБ), энцефалита Хашимото, тиреоидита Хашимото, гемолитической анемии, пурпуры Геноха-Шенлейна, гестационного герпеса, синдрома Хьюза (или антифосфолипидного синдрома), гипогаммаглобулинемии, идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний, идиопатического легочного фиброза, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, IgA нефропатии (или болезни Бергера), миозита с включенными тельцами, воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, ювенильного идиопатического артрита, ювенильного ревматоидного артрита, миастенического синдрома Ламберта-Итона, лейкоцитокластического васкулита, красного плоского лишая, склерозирующего лишая, IgA зависимого линейного дерматоза (LAD), болезни Лу Герига, волчаночного гепатита, красной волчанки, синдрома Маджида, болезни Меньера, микроскопического полиангиита, синдрома Миллера-Фишера, смешанного заболевания соединительной ткани, болезни Муха-Хаберманна, синдрома Макла-Уэлса, множественной миеломы, тяжелой миастении, миозита, нарколепсии, оптиконейромиелита (также болезни Девика), глазного рубцового пемфигоида, тиреоидита Орда, палиндромного ревматизма, PANDAS (детские аутоиммунные нервно-психические расстройства, связанные с Streptococcus), паранеопластической мозжечковой дегенерации, паранеопластической мозжечковой дегенерации, синдрома Парри Ромберга, синдрома Персонейдж-Тернера, парспланита, пузырчатки, пузырчатки обыкновенной, злокачественной анемии, перивенозного энцефаломиелита, POEMS-синдрома, узелкового полиартрита, ревматической полимиалгии, полимиозита, первичного билиарного цирроза, псориаза, псориатического артрита, гангренозной пиодермии, истинной эритроцитарной аплазии, энцефалита Расмуссена, феномена Рейно, рецидивирующего полихондрита, синдрома Рейтера, ретроперитонеального фиброза, ревматоидного артрита, ревматоидной лихорадки, синдрома Шмидта, синдрома Шницлера, склерита, синдрома Шегрена, спондилоартропатии, синдрома липкой крови, болезни Стилла, подострого бактериального эндокардита (SBE), синдрома Сушаца, синдрома Свита, хореи Сиденгама, симпатической офтальмии, артериита Такаясу, темпорального артериита, синдрома Толоса-Ханта, поперечного миелита, язвенного колита, недифференцированного заболевания соединительной ткани, недифференцированной спондилоартропатии, васкулита, гранулематоза Вегенера, синдрома Вильсона и синдрома Вискотта-Олдрича.
[0397] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения расстройства зрения у субъекта, например, расстройства зрения, выбранного из группы, состоящей из глаукомы, включая открытоугольную глаукому (например, первичную открытоугольную глаукому, пигментную глаукому и эксфолиативную глаукому, глаукому с низким давлением), закрытоугольную глаукому (Angle Closure Glaucoma) (также клинически известную как закрытоугольная глаукома (closed angle glaucoma), узкоугольная глаукома, глаукома, вызванная зрачковым блоком, и глаукома, вызванная блоком ресничного тела) (например, острую закрытоугольную глаукому и хроническую закрытоугольную глаукому), аниридической глаукомы, врожденной глаукомы, ювенильной глаукомы, глаукомы, индуцированной хрусталиком, неоваскулярной глаукомы (например, с применением векторов, составленных из ловушки фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста пигмента (PDGF), эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1), посттравматической глаукомы, стероид-индуцированной глаукомы, глаукомы синдрома Стерджа-Вебера и увеит-индуцированной глаукомы, диабетической ретинопатии (например, с применением векторов, составленных из ловушки VEGF, PDGF, эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1), макулярной дегенерации (например, векторами, составленными из ловушки VEGF, PDGF, эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1, АТФ-связывающей кассеты члена 4 подсемейства А), макулярной дегенерации (например, с применением векторов, составленных из ловушки VEGF, PDGF, эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1, АТФ-связывающей кассеты члена 4 подсемейства А), хориоидальной неоваскуляризации, (например, с применением векторов, составленных из ловушки VEGF, PDGF, эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1), пропотевания жидкости из сосудов и/или ретинальной эдемы, бактериального конъюнктивита, грибкового конъюнктивита, вирусного конъюнктивита, увеита, роговичных преципитатов, макулярной эдемы (например, с применением векторов, составленных из ловушки VÈGF, PDGF, эндостатина, ангиостатина или ангиопоэтина-1), воспалительного ответа после имплантации интраокулярной линзы, синдромов увеита (например, хронического иридоциклита или хронического эндофтальмита), ретинального васкулита (например, как видно при ревматоидном артрите, ювенильном ревматоидном артрите, системной красной волчанке, прогрессирующем системном склерозе, узелковом полиартрите, гранулематозе Вегенера, темпоральном артериите, болезни Адамантиада-Бехчета, Шегрена, рецидивирующем полихондрите и HLA-В27-ассоциированном спондилите), саркоидоза, болезни Илса, острого ретинального некроза, синдрома Фогта Коянаги Харада, глазного токсоплазмоза, лучевой ретинопатии, пролиферативной витреоретинопатии, эндофтальмита, окулярных глауком (например, воспалительных глауком), неврита зрительного нерва, ишемической оптической нейропатии (например, векторами, составленными из аллотопной единицы 4 НАДН-дегидрогеназы), тиреоидной орбитопатии, орбитальной псевдоопухоли, синдрома диспергирования пигмента (пигментной глаукомы), склерита, эписклерита, хороидопатий (например, синдрома «белой точки», включая, но не ограничиваясь, острый задний мультифокальный плакоидный синдром), ретинопатии (например, кистозной макулярной эдемы, центральной серозной хориоретинопатии и синдрома предполагаемого гистоплазмоза глаз (например, векторами, составленными из нейротрофического фактора, полученного из глиальной клетки, периферина-2)), ретинальной васкулярной болезни (например, диабетической ретинопатии, болезни Коутса и артериальной макроаневризмы сетчатки), окклюзии артерии сетчатки, окклюзии вены сетчатки, ретинопатии недоношенных, пигментной дистрофии сетчатки (например, векторами, составленными из белка, специфичного ретинального пигмента 65КДа), семейной эксудативной витреоретинопатии (FEVR), идиопатической полипоидной хориоидальной васкулопатии, эпиретинальной макулярной мембраны и катаракты.
[0398] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения расстройства зрения у субъекта, причем расстройство зрения выбрано из группы, состоящей из глаукомы, влажной и сухой возрастной макулярной дегенерации, диабетической ретинопатии и макулярного отека.
[0399] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения расстройства крови у субъекта, например, расстройства крови, выбранного из группы, состоящей из расстройства крови, выбранного из группы, состоящей из анемии, нарушений, связанных с повышенной кровоточивостью и свертываемостью крови (например, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), гемофилии, пурпуры Шенлейна-Геноха, наследственной геморрагической телеангиэктазии, тромбоцитопении (ITP, ТТР), тромбофилии, болезни фон Виллебранда), лейкемий (например, острой лимфоцитарной лейкемии, острой миелолейкемии, хронической лимфолейкемии, хронической миелолейкемии), лимфом (например, лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы), миелопролиферативных расстройств (например, миелофиброза, полицитемии Вера, тромбоцитемии), расстройств плазматических клеток (например, макроглобулинемии, моноклональной гаммапатии неясного генеза, множественной миеломы), расстройств селезенки, расстройств белых кровяных клеток (например, расстройства базофилов, расстройства эозинофилов, лимфоцитопении, расстройств моноцитов, нейтропении, нейтрофильного лейкоцитоза), тромбоза, тромбоза глубоких вен (ТГВ), гемохроматоза, меноррагии, серповидно-клеточной анемии и талассемии.
[0400] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения неврологического расстройства у субъекта, например, неврологического расстройства, выбранного из группы, состоящей из болезни Гоше, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (БАС), рассеянного склероза (MS), болезни Хантингтона, атаксии Фридриха, умеренного когнитивного нарушения, церебральной амилоидной ангиопатии, паркинсонизма, болезни телец Леви, лобно-височной деменции (FTD), множественной системной атрофии (MSA), прогрессирующего надъядерного паралича и двигательных расстройств (включая атаксию, церебральный паралич, хореоатетоз, дистонию, синдром Туретта, билирубиновую энцефалопатию) и треморных расстройств и лейкодистрофии (включая адренолейкодистрофию, метахроматическую лейкодистрофию, болезнь Канавана, болезнь Александера, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера), нейронального цероидного липофусциноза, телеангиоэктатической атаксии, синдрома Ретта, альфа-синуклеопатии (например, болезни телец Леви, множественной системной атрофии, болезни Галлервордена-Шпатца или лобно-височной деменции), болезни Ниманна-Пика типа С (NPCD), спиноцеребеллярной атаксии типа 1, типа 2 и типа 3 и дентато-рубро-паллидо-льюисовой атрофии (DRLPA).
[0401] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения расстройства легких у субъекта, например, расстройства легких, выбранного из группы, состоящей из астмы, ателектаза, бронхита, COPD (хронического обструктивного заболевания легких), эмфиземы, рака легкого, мезотелиомы, пневмонии, асбестоза, аспергилломы, аспергиллеза, острого инвазивного аспергиллеза, бронхоэктаза, облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией (ВООР), эозинофильной пневмонии, некротической пневмонии, плеврального выпота, пневмокониоза, пневмоторакса, легочного актиномикоза, легочно-альвеолярного протеиноза, легочной формы сибирской язвы, легочной артериовенозной мальформации, легочного фиброза, легочной эмболии, легочного гистиоцитоза X (эозинофильной гранулемы), легочной гипертензии, отека легких, легочного кровотечения, легочного нокардиоза, туберкулеза легких, окклюзионного поражения легочных вен, ревматоидного заболевания легких, саркоидоза, лучевого фиброза, пневмонита гиперчувствительности, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), младенческого респираторного дистресс-синдрома, идиопатического фиброза легких, идиопатической интерстициальной пневмонии, лимфангиолейомиоматоза, легочного лангергансоклеточного гистиоцитоза, легочного альвеолярного протеиноза, синусита, тонзиллита, среднего отита, фарингита, ларингита, гамартомы легких, легочной секвестрации, врожденной кистозной аденоматозной мальформации (ССАМ) и муковисцидоза.
[0402] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения ревматологического расстройства у субъекта, например, ревматологического расстройства, выбранного из группы, состоящей из системной красной волчанки, дерматомиозита, склеродермии, системного некротизирующего артериита, кожного некротизирующего венулита, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена, синдрома Рейно, синдрома Рейтера, артрита, псориатического артрита, серонегативной спондилоартропатии, синдрома Шегрена, системного склероза, дерматомиозита/полимиозита, смешанного заболевания соединительной ткани и анкилозирующего спондилита.
[0403] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения инфекционного заболевания у субъекта, например, инфекционного заболевания, выбранного из группы, состоящей из грибковых заболеваний, таких как дерматофитоз (например, трихофитоза, стригущего лишая или опоясывающего лишая), нога атлета, паронихия, отрубевидный лишай, эритразма, интертриго, грибковый пеленочный дерматит, кандидозный вульвит, кандидозный баланит, наружный отит, кандидоз (кожный и кожно-слизистый), хронический кандидоз слизистых (например, молочница и вагинальный кандидоз), криптококкоз, геотрихоз, трихоспороз, аспергиллез, пенициллез, фузариоз, зигомикоз, споротрихоз, хромомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, бластомикоз, паракокцидиоидомикоз, псевдоалешериоз (pseudallescheriosis), мицетома, грибковый кератит, отомикоз, пневмоцистоз и фунгемия, инфекции Acinetobacter, актиномикоз, африканской сонной болезни, СПИДа (синдрома приобретенного иммунодефицита человека), амебиаза, анаплазмоза, сибирской язвы, инфекции Arcanobacterium haemolyticum, аргентинской геморрагической лихорадки, аскаридоза, аспергиллеза, инфекции atrovirus, бабезиоза, инфекции Bacillus cereus, бактериальной пневмонии, бактериального вагиноза (BV), инфекции Bacteroides, балантидоза, инфекции Baylisascaris, ВК вирусной инфекции, черной пьедры, инфекции Blastocystis hominis, инфекции Borrelia, ботулизма (и ботулизма младенцев), бразильской геморрагической лихорадки, бруцеллеза, инфекции Burkholderia, язвы Бурули, кальцивирусной инфекции (норовирус и саповирус), кандидоза, болезни кошачьей царапины, флегмоны, болезни Чагаса (американского трипаносомоза), венерической язвы, ветряной оспы, хламидиоза, холеры, хромобластомикоза, клонорхоза, Clostridium difficile, кокцидиоидомикоза, колорадской клещевой лихорадки (CTF), простуды (острого вирусного ринофарингита; острой вирусной инфекции верхних дыхательных путей), болезни Крейтцфельда-Якоба (CJD), криптококкоза, криптоспоридиоза, синдрома "блуждающей личинки" (CLM), лихорадки денге, диэнтамебиаза, дифтерии, дифиллоботриоза, дифиллоботриоза, дракункулеза, геморрагической лихорадки Эбола, эхинококкоза, эрлихиоза, энтеробиоза (инфекции остриц), инфекции Enter ococcus, энтеровирусной инфекции, эпидемического сыпного тифа, инфекционной эритемы, внезапной экзантемы, фасциолопсидоза, фасциолеза, фатальной семейной бессонницы (FFI), филяриоза, инфекции Fusobacterium, газовой гангрены (клостридиального мионекроза), геотрихоза, синдрома Герстманна-Штраусслера-Шейнкера (GSS), лямблиоза, сапа, гнатостомоза, гонореи, паховой гранулемы (донованоза), стрептококковой инфекции группы А, стрептококковой инфекции группы В, Haemophilus influenzae, заболевания кистей рук, стоп и полости рта (HFMD), хантавирусного легочного синдрома (HPS), инфекции Helicobacter Pylori инфекции, уремического синдрома (HUS), геморрагической лихорадки с почечным синдромом (HFRS), гепатита А, В, С, D, Е, простого вируса герпеса, гистоплазмоза, анкилостомоза, бокавирусной инфекции, эрлихиоза ewingii человека, гранулоцитарного анаплазмоза человека (HGA), гранулоцитарного анаплазмоза человека (HGA), моноцитарного эрлихиоза человека, вирусной инфекции папилломы человека (ВПЧ), вирусной инфекции парагриппа человека, гименолепидоза, вирусного инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барра (Mono), инфлюэнца (гриппа), изоспороза, болезни Кавасаки, кератита, инфекции Kingella kingae, куру, лихорадки Ласса, легионеллеза (болезни легионеров), легионеллеза (лихорадки Понтиак), лейшманиоза, лепры, лептоспироза, листериоза, болезни Лайма (боррелиоза Лайма), лимфатического филяриоза (слоновой болезни), лимфоцитарного хориоменингита, малярии, геморрагической лихорадки Марбург (MHF), кори, мелиоидоза (болезни Витмора), менингита, менингококковой болезни, метагонимоза, микроспоридиоза, контагиозного моллюска (МС), инфекционного паротита, сыпного тифа (эндемического сыпного тифа), пневмонии, вызванной микоплазмой, мицетомы, миаза, конъюнктивита новорожденных (офтальмии новорожденных), (нового) варианта болезни Крейтцфельда-Якоба (vCJD, nvCJD), нокардиоза, онхоцеркоза (речной слепоты), паракокцидиоидомикоза (южноамериканского бластомикоза), парагонимоза, пастереллеза, педикулеза волосистой части головы (головные вши), нательного педикулеза (нательные вши), лобкового педикулеза (лобковые вши, плошицы), воспалительного заболевания органов малого таза (PID), коклюша (судорожного кашля), чумы, пневмококковой инфекции, пневмоцистной пневмонии (PCP), пневмонии, полиомиелита, полиомиелита, инфекции Prevotella, первичного амебного менингоэнцефалита (ПАМ), прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии, орнитоза, австралийской лихорадки Q, бешенства, лихорадки от укуса крыс, респираторной синцитиальной вирусной инфекции, риноспоридиоза, inovirus инфекции, риккетсиозной инфекции, риккетсиоза, лихорадки долины Рифт (RVF), пятнистой лихорадки Скалистых гор (RMSF), ротавирусной инфекции, краснухи, сальмонеллеза, ТОРС (тяжелого острого респираторного синдрома), чесотки, шистосомоза, сепсиса, шигеллиоза (бактериальной дизентерии), опоясывающего лишая (Herpes zoster), оспы (натуральной оспы), споротрихоза, стафилококкового пищевого отравления, стафилококковой инфекции, стронгилоидоза, сифилиса, тениидоза, тетануса (спазма жевательной мышцы), дерматомикоза бороды и усов (зуда Барбера), глубокой трихофитии (стригущего лишая головы), дерматомикоза (стригущего лишая тела), пахового дерматомикоза (зуда Джока), дерматомикоза кистей (стригущего лишая рук), черного лишая, дерматофитного онихомикоза (онихомикоза), разноцветного лишая (отрубевидного лишая), токсокароза (синдрома larva migrans висцеральной формы (VLM)), токсоплазмоза, трихинеллеза, трихомониаза, трихуриаза (инфекции власоглавами), туберкулеза, туляремии, инфекции Ureaplasma urealyticum, венесуэльского конского энцефалита, венесуэльской геморрагической лихорадки, вирусной пневмонии, лихорадки Западного Нила, белой пьедры (Tinea blanca), инфекции Yersinia pseudotuberculosis, иерсиниоза, желтой лихорадки и зигомикоза.
[0404] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения ангиоэдемы у субъекта. В другом варианте реализации ангиоэдема представляет собой врожденную ангиоэдему.
[0405] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания, состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из сепсиса, гиперкоагуляции, легочной дисфункции, гипоксемии, геморрагического панкреатита, инфаркта миокарда, трансплантации легких, травмы, термической травмы и пропотевания жидкости из сосудов у субъекта.
[0406] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания, состояния или расстройства, в котором ингибирование калликреина обеспечивает терапевтически благоприятный эффект. Примеры таких заболеваний, состояний или расстройств включают, но не ограничиваются ими, заболевания, состояния или расстройства контактной системы. См., например, Shariat-Madar et al., Innate Immunity, vol. 10, no. 1, 3-13 (2004) и Frick, et al., EMBO J., (2006) 25, 5569-5578 (2006). В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания, состояния или расстройства выбранного из группы, состоящей из атеротромбоза, ишемической болезни сердца, болезни Альцгеймера, воспалительного заболевания кишечника (например, болезни Крона), пропотевания жидкости из сосудов, синдрома острой дыхательной недостаточности и брадикинин-опосредованного воспаления у субъекта.
[0407] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания, состояния или расстройства, в котором ингибирование рецептора брадикинина В2 обеспечивает терапевтически благоприятный эффект. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения заболевания, состояния или расстройства, выбранного из группы, состоящей из гломерулосклероза, болезни Альцгеймера, церебральной эдемы, пропотевания жидкости из сосудов, синдрома острой дыхательной недостаточности, боли, воспаления, травмы, ожогов, шока, аллергии и сердечнососудистого заболевания у субъекта.
[0408] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения инфекционного заболевания у субъекта, например, инфекционного заболевания, выбранного из группы, состоящей из респираторного заболевания крупного рогатого скота, респираторного заболевания свиней, птичьего гриппа, инфекционного бронхита птиц, губчатой энцефалопатии крупного рогатого скота, лейшманиоза собак, хронического акобальтоза, вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита, гепатита А, гепатита В, гепатита С, классической чумы свиней, эхинококка, энзоотической пневмонии, FIP, эпизоотического стоматита, эпизоотического легочного аденоматоза овец, меди-висна, мастита у животных, дерматита, вызванного Microsporum canis (заболевания животных), чумы мелких жвачных животных, оспы, болезни клюва и перьев у попугаев, бешенства, средиземноморской лихорадки (бруцеллеза) или болезни Банга или ундулирующей лихорадки, мальтийской лихорадки, инфекционного аборта, эпизоотического аборта, пищевого отравления, вызванного сальмонеллой, кишечного паратифоза, бактериальной дизентерии, псевдотуберкулеза, чумы, чумной лихорадки, туберкулеза, вибриоза, листериоза, болезни Вейля (лептоспироза) или желтушного лептоспироза, иктерогеморрагической лихорадки (Leptospira icterohaemorrhagiae), молочной лихорадки (L. hardjo), возвратной лихорадки, клещевой возвратной лихорадки, спирохетовой лихорадки, лихорадки бродяг, сыпного тифа, артрита Лайма, синдрома Баннварта (болезни лайма), клещевого менингополиневрита, хронической мигрирующей эритемы, вибриоза, колибактериоза, колитоксемии, инфекционной диареи, отека кишечника у свиней, брюшного паратифа, стафилококкового пищевого отравления, стафилококкового гастроэнтерита, коронавируса собак (CCV) или парвовирусного энтерита собак, инфекционного вирусного перитонита кошек, вирусного трансмиссивного гастроэнтерита (TGE), болезни «красный рот» (ERMD), инфекционного гемопоэтического некроза (IHN), актинобациллярной плевропневмонии свиней (Haemophilus), болезни Хансена, стрептотрихоза, микозного дерматоза овец, мелиоидоза, болезни Уитмора, болезни Франциска, лихорадки оленьей мухи, кроличьей лихорадки, болезни О'Хара, стрептобациллярной лихорадки, хейверхиллской лихорадки, эпидемической суставной эритемы, содоку, дорожной лихорадки, геморрагической септицемии, орнитоза, попугайной лихорадки, хламидиоза, североамериканского бластомикоза, чикагской болезни, болезни Гилкриста, болезни кошачьей царапины, доброкачественного лимфоретикулеза, доброкачественного небактериального лимфаденита, бациллярного ангиоматоза, бациллярной печеночной пурпуры, квадрилатеральной лихорадки, балканского гриппа (Balkan influenza), балканского гриппа (Balkan grippe), лихорадки скотобоен, клещевой лихорадки, пневмориккетсиоза, американской сыпной лихорадки, клещевого сыпного тифа, везикулярного риккетсиоза, пятнистой лихорадки Кью-Гардена, блошиного тифа, эндемичного сыпного тифа, городского тифа, трихофитии, дерматофитоза, стригущего лишая, трихофитоза, микоспории, зуда Джока, ноги атлета, Sporothrix schenckii, заболевания, вызываемого диморфными грибами, криптококкоза и гистоплазмоза, доброкачественной эпидермальной обезьяньей оспы, БЭМП (ВЕМР), герпесной инфекции обезьян, инфекции вируса В обезьян, венесуэльского конского энцефалита, эпидемического летаргического энцефалита типа С, желтой лихорадки, черной рвоты, хантавирусного легочного синдрома, корейской геморрагической лихорадки, эпидемической нефропатии, эпидемической геморрагической лихорадки, геморрагического нефрозонефрита, лимфоцитарного хориоменингита, калифорнийского энцефалита/энцефалита, вызванного вирусом Ла Кросс, африканской геморрагической лихорадки, болезни зеленых мартышек или верветок, гидрофобии, водобоязни, инфекционного гепатита, эпидемического гепатита, эпидемической желтухи, краснухи, кори, гриппа свиней и лошадей, чумы домашней птицы, болезни Ньюкасла, пироплазмоза, токсоплазмоза, африканской сонной болезни, трипаносомоза Гамбии, родезийского трипаносомоза, болезни Шагаса, болезни Шагаса-Маца, южноамериканского трипанозомоза, дизентерийной амебы, балантидной дизентерии, криптоспоридиоза, гиардиоза, кожного лейшманиоза: кожного лейшманиоза (Chiclero ulcer), эспундии, pianbols, кожно-слизистого лейшманиоза и тропической гранулемы (в Америке); восточной язвы, алеппского фурункула (в Старом Свете); багдадского фурункула, делийского фурункула, язвы Бауру, висцерального лейшманиоза: кала-азар, микроспоридиоза, анизакиаза, трихинеллеза, ангиостронгилеза, эозинофильного менингита или менингоэнцефалита (A. cantonensis), брюшного ангиостронгилеза (А. costaricensis), анкилостомоза, некатороза, анкилостомидоза, капилляриоза, бругиоза, токсокароза, эзофагостомоза, стронгилоидоза, трихостронгилеза, аскаридоза, дифиллоботриоза, спарганоза, эхинококкоза, эхинококковой болезни, эхинококкового гранулеза, кистозного эхинококкоза, инфекции солитера и шистосомы.
[0409] В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту для лечения хронического заболевания почек, остеоартрита, онкологии, вирусной инфекции верхних дыхательных путей, плазмоклеточного стоматита кошек, эзинофильной гранулемы кошек, вирусной инфекции лейкемии кошек, вирусной инфекции собачьей чумки, системных грибковых инфекций, кардиомиопатии и мукополисахаридоза VII у субъекта.
[0410] В способах согласно настоящему описанию генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего пептид, белок или полипептид. В одном варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего пептид, белок или полипептид, представляющий интерес с терапевтической точки зрения для лечения заболевания, состояния или расстройства у субъекта, например, человека. В другом варианте реализации представляющий интерес пептид, белок или полипептид выбран из группы, состоящей из Her-2/neu (ERBB2/c-erbB-2), остеокальцина, стромелизина-1, простатоспецифического антигена, натрий-йодидного симпортера человека, H19, IF-1, IGF-2, тимозина β15, Т-клеточного фактора, хрящевого белка, чувствительного к ретиноевой кислоте, простазина, каталитической субъединицы теломеразы, циклина-А, мидкина; с-erbB-2, простатоспецифического мембранного антигена, р51, РНК-теломеразы, простатической кислой фосфатазы, PCA3dd3, DF3/MUC1, hex II, циклооксигеназы-2, супер ΡSA, skp2, PRL-3, CA125/M17S2, IAI.3B, CRG-L2, TRPM4, RTVP, TARP, теломеразной обратной транскриптазы, A4 амилоидного белка, предшественника амилоидного β-белка, предшественника A4 амилоидного белка болезни Альцгеймера, нейропептида FF, элементов стресса эндоплазматического ретикулума, урокортина II, тирозин гидроксилазы, фактора комплемента 3; сывороточного амилоида A3, тканевого ингибитора металлопротеазы-3 (TIMP-3), рецептора фактора некроза опухолей р75, фактора некроза опухолей-α, TRPM4, RTVP, TARP, теломеразной обратной транскриптазы, A4 амилоидного белка, предшественника амилоидного β-белка, предшественника A4 амилоидного белка болезни Альцгеймера, нейропептида FF, элементов стресса эндоплазматического ретикулума, урокортина II, тирозин гидроксилазы, фактора комплемента 3; сывороточного амилоида A3, тканевого ингибитора металлопротеазы-3 (TIMP-3), рецептора фактора некроза опухолей р75, фактора некроза опухолей-α, рецептора, активируемого пролифератором пероксисом /IIA-1 секреторной непанкреатической фосфолипазы А2, SOCS-3, SR-BI, Ob, сайт-1 протеазы, TIGR, VL30, переносчика возбуждающих аминокислот-2, MDTS9, LIM, пирролин 5-карбоксилат редуктазы, SIM2, Вах, Fas, bbc3, PINK-1, тропонина Т, myoD, актина, 22α гладкой мускулатуры, атрофина, миостатина, тяжелой цепи миозина гладкой мускулатуры, сердечного белка с анкириновым повтором, MLP, смутелина, MYBPC3, Tα1 α-тубулина, молекулы межклеточной адгезии -4 (ICAM-4), β1 субъединицы рецептора γ-аминомасляной кислоты типа А, β2-субъединицы нейронного никотинового рецептора ацетилхолина, пресенилина-1, кальций-кальмодулин-зависимой киназы IIα, рецептора CRF2α, фактора роста нервов, рецептора GLP-2, трансглутаминазы типа I, К14, стеароил-КоА десатуразы, Megsin, пролактина, GDF-9, PSP94, NRL, NGAL, длинного сывороточного кислого белка, амилоида А из молока млекопитающих (mammary associated amyloid А), эндотелина-1, серглицина, молекулы адгезии тромбоцит-эндотелиальных клеток -1 (РЕСАМ-1), рецепторной тирозинкиназы Tie, KDR/flk-1, эндоглина, CCR5, CD11d, гликопротеина тромбоцитов IIb, препроэндотелина-1, интерлейкин-18 связывающего белка, CD34, Тес тирозинкиназы, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, APC, LEF-1, рецептора F2, TGF-β рецептора типа II, EYA4, РСА3, К2, PROST 03, РСАМ-1, PCADM-1, PCA3dd3, PCAV, РАсР, АТВ0, CSA-1, SYG972, Urb-ctf, BCU399, ТВХ2, Cyr61, DIAPH3, ВЕНАВ, IL-8, BLSA, ВР1, DAP-киназы, НОХА9, ARP, Nbk, CD43, β7-hcG, β6-hCG, β6e-hCG, β5-hCG, β8-hcG, β3-hCG, MTA1s, Old-35, Old-64, LAGE-1, CIF150/hTAFII150, P65 онкофетального белка, теломеразы, CYP1B1, 14-3-3σ, NES1, CAR-1, HMGI, MAG, ELL2, эфрина B2, WAF1, CIF130, C35, BMP2, BUB3, полимеразы каппа, EAG1, EAG2, HMG I, HLTF, Barx2, Pp 32r1, BMP4, TS10q23,3, ядерного белка, связанного с веретеном (Nuclear spindle-associating protein), PFTAIRE, SEMA3B, MOGp, фортилина, IGFBP-3, полигомеотического 2, PNQALRE, SCN5A, miR15, miR16, Headpin, PAOh1/SMO, Hippo, Mst2, PSMA-like, JAB1, NF-AT, P28ING5, MTG16, ErbB-2, HDAC9, GPBP, MG20, KLF6, ARTS1, Dock 3, аннексина 8, MH15, DELTA-N p73, RapR6, StarDIO, Ciz1, HLJ1, RapR7, A34, Sef, Killin, SGA-1M, рецептора TGFβ типа II, GCA-ассоциированных генов, PRV-1, Vezf1, MLP, VEGI, PRO256, AOP2, ремоделина, фосфодиэстеразы 4D, рецептора простагландина подтипа ЕР3, CARP, HOP, PLTP, UCP-2, FLJ11011, коданина-1, резистина, архипелина, нейронатина, Ncb5or, 7В2, PTHrP, РЕХ, KChIP1, SLIT-3, CX3CR1, SMAP-2, IC-RFX, E2IG4, UCP2, Ob рецептора, Ob, Dp1, NRG-1, синапсина III, NRG1AG1, AL-2, пролин дегидрогеназы, MNR2, ATM, Но-1, CON202, атаксина-1, NR3B, NIP ΑΙ, DEPP, адреномедуллина, csdA, Inf-20, EOPA, SERT, FRP-1, сывороточного амилоида А, BMP2, BMPR1A, ACLP, резистин-подобной молекулы β, Dlg5, TRANCE, матрилина-3, синовиолина, HIV LTR, SHIVA, ΕΒΙ 1, ΕΒΙ 2, ΕΒΙ 3, HM23, Eps8, Beta-10, фактора роста волосяных фолликулов, корнеодесмозина, GCR9, Bg, FGF23, BBSR, MIC-1, MIA-2, IL-17B, фермента, образующего формилглицин, LPLA2, CXCL1O, HFE2A, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10R DN или его субъединицы, IL-15, IL-18, IL-21, IL-23, IL-24, IL-27, GM-CSF, IFN-альфа, IFN-гамма, IFN-альфа 1, IFN альфа 2, IL-15-R- альфа, CCL3 (MIP-1a), CCL5 (RANTES), CCL7 (МСР3), XCL1 (лимфотактина), CXCL1 (MGSA-альфа), CCR7, CCL19 (MIP-3b), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL12 (SDF-1), CCL21 (6Ckine), OX40L, 4-1BBL, CD40, CD70, GITRL, LIGHT, b-дефензина, HMGB1, Flt3L, IFN-бета, TNF-альфа, dnFADD, BCG, TGF-альфа, PD-L1 RNAI, PD-L1 антисмыслового олигонуклеотида, TGFbRII DN, ICOS-L, S100, CD40L, p53, сурвивина, р53-сурвивин рекомбинанта, MAGE3, основного миелинового белка, PSA и PSMA.
[0411] В другом варианте реализации пептид, белок или полипептид, представляющий интерес, представляет собой цилиарный нейротрофический фактор, вазохибин, IL-10, эритропоэтин, ловушку VEGF или PDGF.
[0412] В другом варианте реализации пептид, белок или полипептид, представляющий интерес, представляет собой ингибитор JUN-киназы, вазоингибин, ЕРО или CTNF.
[0413] В другом варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего IL-12 или его субъединицу. В другом варианте реализации IL-12 или его субъединица представляет собой IL-12 человека или его субъединицу.
[0414] В другом варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего ингибитор эстеразы C1 (например, ингибитор эстеразы C1 человека), ингибитор калликреина или антагонист рецептора брадикинина В2.
[0415] Примеры ингибиторов калликреина включают, но не ограничиваются ими, экаллантид и ингибиторы калликреина, приведенные в публикациях патентов США 2010/0034805, 2009/0264350, 2009/0234009, 2008/0221031, 2007/0213275, 2006/0264603 и 2005/0089515.
[0416] Примеры ингибиторов рецептора брадикинина В2 включают, но не ограничиваются ими, хелокинестатин и антитела к рецептору брадикинина В2. Последовательность аминокислот хелокинестатина приведена в Kwok, H.F. et al., Peptides 29I 65-72 (2008). Неограничивающие примеры антител к рецептору брадикинина В2 приведены в Alla, S.A. et al., J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996).
[0417] В другом варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего IL-12 или его субъединицу для лечения рака, например, меланомы, у субъекта, например, человека.
[0418] В другом варианте реализации полинуклеотид кодирует (а) генный переключатель, который содержит GAL4 ДНК-связывающий домен, лигандсвязывающий домен рецептора экдизона Choristoneura fumiferana, имеющий мутации V107I и Y127E (относительно последовательности рецептора экдизона Choristoneura fumifrana, приведенной в публикации патента США №2006/0100416 A1), химерный RXR лигандсвязывающий домен, состоящий из спирали 1-8 Homo sapiens RXR и спирали 9-12 Locusta migratoria RXR, VP 16 домен трансактивации и (b) IL-12 человека, и генный переключатель, закодированный полинуклеотидом, регулирует экспрессию IL-12 человека, когда лигандсвязывающий домен рецептора экдизона в генном переключателе связывает соединение согласно настоящему описанию. В другом варианте реализации полинуклеотид вводят субъекту, имеющему рак, такой как меланома. Полинуклеотид можно вводить внутритуморально как в фармацевтически приемлемом носителе, так и содержащийся в иммунной клетке, такой как дендритная клетка. В одном варианте реализации полинуклеотид вводят субъекту после введения соединения согласно настоящему описанию или его композиции. В другом варианте реализации соединение согласно настоящему описанию или его композицию вводят субъекту после введения полинуклеотида. Например, соединение согласно настоящему описанию или его композицию можно вводить субъекту в дни -1, 0, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7 или более относительно дня введения субъекту полинуклеотида.
[0419] В другом варианте реализации генный переключатель регулирует экспрессию полинуклеотида, кодирующего фактор транскрипции, например, GATA-1, кофактор GATA (friend of GATA) (FOG-1), EKLF (Круппель-подобный фактор транскрипции), р45/ядерный фактор-эритроид 2 (NF-E2), недифференцируемую лейкемию (SCL) или Т-клеточную острую лимфоцитарную лейкемию-1, ОСТ4 или фактор транскрипции Sry-связанный HMG-бокс (Sox6), или фактор роста, например, IGFII, bFGF, Flt3, фактор стволовых клеток (SCF), тромбопоэтин (TPO), костный морфогенетический белок 4 (ВМР4), рекомбинантный человеческий фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A165), интерлейкин-3 (IL-3) интерлейкин-6 (IL-6) или интерлейкин-11 (IL-11) или эритропоэтин для применения в регенеративной медицине, например, дифференцировки, трансдифференцировки, перепрограммирования, самообновления или экспансии гемопоэтических стволовых клеток, гемопоэтических клеток-предшественников или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток в процессе «фарминга» крови, т.е. производства красных кровяных клеток или других продуктов крови, у субъекта.
Общие способы синтеза
[0420] Соединения согласно настоящему описанию получали с применением способов, известных специалистам в данной области с точки зрения настоящего описания (см., например, патенты США №8076517, 7456315, 7304161 и 6258603) и/или иллюстративными способами, показанными на общих схемах ниже.
где J представляет собой СН или N
[0421] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-1 (где J представляет собой СН) или R4-8 (где J представляет собой N), могут быть получены, как описано на общих схемах 2 и 3. Вкратце, на общей схеме 2, пинаколборановое соединение формулы А преобразуют в бороксол формулы В, и бороксол приводят во взаимодействие с гидразином, имеющим формулу С, с получением ацилгидразина, имеющего формулу D. Ацилгидразин приводят во взаимодействие с хлорангидридом с получением диацилгидразина, имеющего формулу Е.
[0422] На общей схеме 3 соединение, имеющее формулу F, приводят во взаимодействие с гидразином, имеющим формулу С, с получением ацилгидразина, имеющего формулу G. Ацилгидразин приводят во взаимодействие с хлорангидридом с получением диацилгидразина, имеющего формулу Н. Бромидную группу соединения, имеющего формулу Н, преобразуют в пинаколборан, имеющий формулу J, затем преобразуют в бороновую кислоту, которую зацикливают в получением диацилгидразинов, имеющих формулу K.
[0423] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-2, могут быть получены, как описано на общей схеме 4. Вкратце, олефин диацилгидразина, имеющий формулу L, преобразуют в пинаколборан, имеющий формулу М. Пинаколборан преобразуют в бороновую кислоту, имеющую формулу N, и соединение, имеющее формулу N, зацикливают с получением соединения О.
[0424] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-3, R6c представляет собой ОН, и R7e и R7f представляют собой водород, могут быть получены, как описано на общей схеме 5.
[0425] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-4, R6d представляет собой ОН, и R7g и R7h представляют собой водород, могут быть получены, как описано на общих схемах 6, 7 и 8.
[0426] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-9, и R7a' и R7b' каждый представляет собой водород, могут быть получены, как описано на общей схеме 9.
[0427] Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-10, Х6 представляет собой -О-, и R7a' и R7b' каждый представляет собой водород, могут быть получены, как описано на общей схеме 10. Соединения согласно настоящему описанию, имеющие формулу I, где R4 представляет собой R4-10, X6 представляет собой -N(R81)-, и R7a' и R7b' каждый представляет собой водород, также могут быть получены, как описано на общей схеме 7.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №50)
Стадия 1: Синтез 3-бороно-4-метилбензойной кислоты
[0428] 3-Бром-4-метилбензойную кислоту (11,00 г, 51,2 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (150 мл) в атмосфере аргона в 500 мл 3-горл ой кругл о донной колбе, оснащенной двумя капельными воронками и притоком аргона. Перемешанный раствор охлаждали до -78°С и по каплям добавляли n-BuLi (1,6М в гексане, 60,7 мл, 97,0 ммоль) из капельной воронки (в течение 1 ч). После окончания добавления раствор перемешивали при -78°С в течение еще одного 1 ч. Из второй капельной воронки к нему медленно добавляли В(ОМе)3 (17,7 мл, 159,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в эфире и выливали в водный раствор HCl (1 н.). Смесь экстрагировали эфиром (3×150 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с применением системы химического окисления in situ (ISCO) (колонка 220 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc, и позже градиент ДХМ/МеОН). Примеси вымывали в гексане/EtOAc, и чистый продукт элюировали в смеси растворителей МеОН/ДХМ (5:95) с получением 3,3 г (33% выход) чистого SKC-01-126. 1Н ЯМР (400 МГц, Ацетон-d6) δ 12,10 (br s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 7,90-7,63 (m, 1Н), 7,11 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 2,42 (s, 3Н).
Стадия 2: Синтез метил 4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата
[0429] К перемешанному раствору SKC-01-126 (3,3 г, 18,3 ммоль) в МеОН (100 мл) в 250 мл кругл о донной колбе, оснащенной обратным холодильником и осушительной защитной трубкой, добавляли 3 мл концентрированной H2SO4. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали под вакуумом. Добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением метилового сложного эфира SKC-01-127 в форме белого твердого вещества. Без дальнейшей очистки, метиловый сложный эфир (4,00 г, 20,6 ммоль) растворяли в сухом толуоле (100 мл) в 250 мл круглодонной колбе, оснащенной ловушкой Дина-Старка. К перемешанной реакционной смеси добавляли 2,3-диметилбутан-2,3-диол (3,66 г, 30,9 ммоль), после чего добавляли каталитическое количество p-TSOH⋅H2O (0,196 г, 1,03 ммоль). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение ночи в течение 2 дней. Воду собирали (~2 мл) и удаляли. После охлаждения реакционная смесь становилась твердой. Неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (колонка 80 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением SKC-01-138. ЖХ-МС (М+Н) 277. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,32 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,87 (dd, J=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,12 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3,79 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 1,25 (s, 12Н).
Стадия 3: Синтез 1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоновой кислоты
[0430] К раствору SKC-01-138 (1,50 г, 5,43 ммоль) в безводном CCl4 (30 мл) добавляли N-бромсукцинимид (1,01 г, 5,70 ммоль). К данной перемешанной смеси добавляли дициклогексанкарбонитрил в качестве катализатора (0,07 г, 0,27 ммоль) четырьмя частями в течение 1 ч. Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. ЖХ-МС показала основной пик при 5,75 мин с ожидаемой массой бензилбромида. После охлаждения растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт растворяли в эфире и фильтровали для удаления любого количества сукцинимида. Фильтрат экстрагировали посредством КОН (15% масс./об. в Н2О, 3×70 мл). Водную фазу перемешивали в течение 1-2 ч при комнатной температуре («rt»). Раствор охлаждали при 0°С, и медленно добавляли HCl (6 н. в Н2О, ~120 мл) до достижения рН <2. Белый осадок собирали посредством фильтрации через воронку из фриттованного стекла, и сушили на воздухе с получением 5-карбоксибензобороксола SKC-01-150 (0,800 г, 83% выход) в форме белого твердого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,91 (s, 1Н), 9,35 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н), 8,04 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 5,05 (s, 2H).
[0431] К перемешанному раствору SKC-01-150 (150 мг, 0,84 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) добавляли ВОР (373 мг, 0,84 ммоль), HOBt (129 мг, 0,84 ммоль) и DIPEA (0,294 мл, 1,68 ммоль) в атмосфере аргона при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. К ней добавляли трет-бутил гидразин гидрохлорид (105 мг, 0,84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное превращение бороксозол карбоновой кислоты. Реакционную смесь помещали в сцинтилляционный флакон, и ДМФА удаляли с применением Genevac. Липкую неочищенную смесь растворяли в 15% водном КОН и эфире. Реакционную смесь экстрагировали эфиром и трижды промывали водным КОН. Водные фракции, содержащие продукт, охлаждали на ледяной бане, и медленно добавляли 6 н. HCl до получения рН 1-2. Смесь экстрагировали с применением этилацетата. Продукт оставался в водных фракциях, и их выпаривали досуха под вакуумом. Твердый KCl удаляли из продукта, промывая его 5% МеОН в ДХМ и собирая фильтрат с получением 95% чистого продукта. Далее его очищали с применением системы ISCO после адсорбции продукта на нейтральном оксиде алюминия (колонка 24 г оксида алюминия, смесь растворителей МеОН:ДХМ). Продукт элюировали с применением ~5% МеОН в ДХМ. Фракции собирали и сушили с получением (0,187 г, 89% выход) чистого бороксазол карбогидразида SKC-02-011. Вязкий продукт растворяли в воде и небольшом количестве ТГФ, замораживали и лиофилизировали с получением светло-желтого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,11 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,52 (dd, J=8,0, 0,7 Гц, 1H), 5,16 (s,2H), 1,19 (s, 10Н).
[0432] С применением вышеописанной методики следующее взаимодействие осуществляли с получением SCK-02-021:
[0433] Для осуществления вышеуказанного взаимодействия объединяли SKC-01-150 (170 мг, 0,96 ммоль) в безводном ДМФА (1,7 мл), ВОР (423 мг, 0,96 ммоль), HOBt (146 мг, 0,96 ммоль), DIPEA (0,834 мл, 4,78 ммоль) и гидразина гидрохлорид (105 мг, 0,84 ммоль). Неочищенную смесь очищали с применением системы ISCO (24 г нейтрального оксида алюминия, градиент МеОН/ДХМ). 1Н ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 8,05 (s, 1Н), 7,87 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,12 (s, 1H), 2,51-2,44 (m, 1H), 1,76-1,59 (m, 1H), 1,51-1,27 (m, 1H), 1,11 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,02 (s, 9H).
[0434] С небольшой модификацией методики, описанной выше, следующее взаимодействие осуществляли с получением (R)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида:
Стадия 4: Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №50):
[0435] К раствору хлорангидрида (0,061 г, 0,363 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) в 100 мл круглодонной колбе в атмосфере аргона добавляли бороксазол карбогидразид SKC-02-011 (0,090 г, 0,363 ммоль), после чего добавляли триэтиламин (0,051 мл, 0,0363 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ-МС показала несколько пиков совместно с ожидаемым продуктом. Очисткой посредством препаративной ВЭЖХ получали 20 мг (14%) соединения №50. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,63 (s, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 7,54 (dd, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (s, 2Н), 6,91 (s, 1Н), 4,99 (s, 2Н), 2,20 (s, 6Н), 1,49 (s, 9Н).
[0436] Соединение №50 также получали с применением одностадийной методики с SKC-01-150 (100 мг, 0,56 ммоль), ВОР (249 мг, 0,56 ммоль), HOBt (86 мг, 0,56 ммоль), DIPEA (0,098 мл, 0,56 ммоль). Все реагенты, за исключением гидразида, перемешивали в 100 мл круглодонной колбе и растворяли в безводном ДМФА (2 мл) и перемешивали в атмосфере аргона в течение 5 мин при комнатной температуре. К смеси добавляли N-(трет-бутил)-3,5-диметилгидразид (124 мг, 0,56 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 75°С в течение ночи. ЖХ-МС показала два близких пика, один из пиков показал массу ожидаемого продукта (mwt. 380,24) в ES+ и ES-режиме. Реакционную смесь разбавляли эфиром и экстрагировали 10% масс./об. водным КОН. ЖХ-МС водных фракций показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Водный слой охлаждали до 0°С, обрабатывали 6 н. HCl по каплям до кислой реакции (рН 1-2), и экстрагировали этилацетатом. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг (9%) соединения №50.
[0437] С применением вышеописанной методики следующее взаимодействие осуществляли с получением соединения №51.
[0438] Взаимодействие осуществляли с применением SKC-02-021 (70 мг, 0,24 ммоль), 3,5-диметил бензоил хлорида (40,7 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,101 мл, 0,72 ммоль) в 2 мл дихлорметана. Неочищенную реакционную смесь очищали с применением препаративной ВЭЖХ с получением соединения №51.
[0439] С применением вышеописанной методики следующее взаимодействие осуществляли с получением (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3- дигидробензо[с][1,2] оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №59):
[0440] Соединение №59: ЖХ-МС [МН+]=441. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,37 (d, J=54,9 Гц, 1H), 9,39 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,34-6,93 (m, 4Н), 6,75 (td, J=13,6, 7,5 Гц, 1Н), 5,16-4,87 (m, 2Н), 4,54-4,17 (m, 1Н), 3,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 1,79-1,41 (m, 2Н), 1,10-0,93 (m, 12Н).
[0441] N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-((R)-2,2-диметилпентан-3-ил)-7-фтор-5'-оксо-3H-114-спиро[бензо[с][1,2]оксаборол-1,2'-[1,3,2]оксазаборолидин]-6-карбогидразид (Соединение №95) получали из соединения №59 следующим образом:
[0442] Раствор глицина (11,93 мг, 0,159 ммоль) в 5,3 мл сухого толуола и 1 мл диметилсульфоксида помещали в 25 мл колбу, оборудованную мешалкой. Добавляли (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразид (70 мг, 0,159 ммоль), и смесь выдерживали с обратным холодильником в течение 28 ч. После удаления толуола под вакуумом раствор продукта в ДМСО помещали в обратнофазную колонку 15,5 г Teledyne ISCO С18 и элюировали посредством 0-100% CH3CN-H2O (30 мин). Необходимые фракции объединяли и лиофилизировали с получением 19 мг (11,4% выход) спиро аддукта в форме белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,43-10,18(m, 1Н - смесь NH ротамеров), 7,19-6,72 (m, 5Н), 6,41-6,37 (t, 0,46 Н, частичный ротамер) 4,98-4,76 (m, 2Н), 4,43-4,21(два d, 1Н, СН), 3,56-3,52(перекрывающиеся s, 2Н), 3,32 (s, ДМСО-d6 водный пик), 2,50 (ДМСО-d6), 2,32 и 2,24 (s, 6Н), 1,54-1,46 (m, 2Н), 1,07-0,88 (m, 12Н); MS (ESI), рассчитанное для C26H32BFN3O5 - ([М+2Н]+) 498, обнаружено 498.
[0443] С применением вышеописанной методики следующие взаимодействия осуществляли с получением (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-5-карбогидразида (Соединение №67):
Метил 2-фтор-3-метил-4-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат:
[0444] Метил 4-бром-2-фтор-3-метилбензоат (2,6 г, 10,52 ммоль), ацетат калия (3,61 г, 36,8 ммоль) и димер 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2-2'бис(1,3,2-диоксаборолана (4,01 г, 15,79 ммоль) в безводном диоксане (90 мл) вместе перемешивали в круглодонной колбе. Смесь выгружали и трижды продували аргоном и перемешивали при комнатной температуре. К этой смеси добавляли Pd(dppf)2Cl2.ДXM, и смесь выгружали и трижды продували аргоном, смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Темно-окрашенную реакционную смесь охлаждали, фильтровали через короткую пластинку целита и растворитель удаляли. Добавляли воду и EtOAc, и смесь экстрагировали. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали посредством колоночной хроматографии с получением указанного в заголовке соединения SKC-09-031 (2,8 г, 90% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81-7,60 (m, 1H), 7,54 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 3,92 (s, 3H), 2,62-2,31 (m, 3H), 1,36 (s, 12H). 4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбоновая кислота:
[0445] К раствору вышеуказанного сложного эфира (2,00 г, 6,80 ммоль) в безводном CCl4 (80 мл) в 200 мл круглодонной колбе, оборудованной обратным холодильником, добавляли NBS (1,20 г, 6,80 ммоль) и (E)-1,1'-(диазен-1,2-диил)дициклогексанкарбонитрил (0,166 г, 0,68 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи в атмосфере аргона. Общее количество NBS (1,2 г) и катализатора (0,166 г) добавляли четырьмя частями в течение 1 ч. ЖХ-МС показала один основной пик при 4,59. Реакционную смесь охлаждали, растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. Твердое вещество суспендировали в эфире и фильтровали для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали для удаления растворителя; разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли на роторном испарителе. ЖХ-МС (М+2) 374,60.
[0446] К неочищенному промежуточному соединению добавляли 7% водный КОН (~80 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. При экстракции эфиром продукт находился в водной фракции (по данным ЖХ-МС), эфирный слой, содержащий некоторое количество примесей, отбрасывали. Водные фракции охлаждали и медленно подкисляли до рН 3 посредством 6 н. HCl. Образовывался белый осадок, осадок собирали посредством фильтрации и сушили под вакуумом. ЖХ-МС показала единичный пик при 2,55. ЖХ-МС (М+1) 197,17. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,34 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,00-7,69 (m, 1Н), 7,61 (d, J=7,5 Гц, 1H), 5,11 (s, 2Н).
[0447] Общая методика для двух стадий сочетания: в сцинтилляционном флаконе вместе смешивали 4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбоновую кислоту (1,0 экв.), РуВОР (1,0 экв.), DIEА (2,0 экв.) в ДМФА и перемешивали при 40°С в течение 3 минут в атмосфере аргона. К данной смеси добавляли соль гидразина (1 экв.), и смесь перемешивали при 40°С в течение 1-2 ч. Реакцию контролировали посредством ЖХ-МС. Растворитель удаляли с применением Genevac. Добавляли 7% водн. KОН, перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали эфиром. Водные фракции собирали, охлаждали и подкисляли до рН 3 посредством 6 н. HCl. Немедленно экстрагировали EtOAc, и органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, и растворитель удаляли. Неочищенную смесь окончательно очищали с применением колонки с нейтральным оксидом алюминия (градиент растворителей МеОН/ДХМ) или с применением колонки RediSep С18 на ISCO (градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил).
[0448] На 2й стадии к перемешанному раствору вышеуказанного промежуточного соединения (1,0 экв.) в ДХМ добавляли TEA (1,2 экв.) и хлорангидрид (1,0 экв.) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 35 минут. Реакцию контролировали посредством ЖХ-МС. Растворитель удаляли, и неочищенную смесь очищали с применением колонки RediSep С18 на ISCO (градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил).
[0449] 4-Фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбоновую кислоту (1,0 г, 5,10 ммоль), РуВОР (2,66 г, 5,10 ммоль), DIEА (1,78 мл, 10,21 ммоль) вместе перемешивали в ДМФА (15 мл), и добавляли (R)-(2,2-диметил-пентан-3-ил)гидразин 4-метилбензолсульфонат (1,54 г, 5,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. После проведения общего синтеза неочищенную смесь окончательно очищали с применением колонки RediSep С18 (100 г колонка, градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил) на ISCO, чтобы выделить SKC-09-034 (0,820 г, 52% выход) в форме бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М+1) 308,81. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,77 (s, 1Н), 9,52 (s, 1H), 7,66-7,43 (m, 2Н), 5,10 (s, 2Н), 4,20-3,58 (m, 1H), 1,56-1,53 (m, 1Н), 1,31-1,22 (m, 1H), 1,05-0,86 (m, 12Н).
[0450] Соединение №67 синтезировали с применением промежуточного соединения SKC-09-034 (0,600 г, 1,95 ммоль), TEA (0,326 мл) в ДХМ (10 мл) и 3,5-диметилбензоил хлорида (0,328 г, 1,95 ммоль) при комнатной температуре. Реакцию останавливали через 35 минут, при наличии 3 пиков (по данным ЖХ-МС), одного основного пика с ожидаемой массой продукта (441,91, М+1). После очистки с применением колонки Redisep С18 (С 18 100 г, градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил), конечный ДАГ выделяли как соединение №67 (0,575 г, 67% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,48 (d, J=48,2 Гц, 1Н), 9,53 (s, 1Н), 7,47 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,21-6,94 (m, 3H), 6,61 (t, J=6,3 Гц, 1H), 5,06 (s, 2Н), 4,34 (dd, J=72,7, 10,2 Гц, 1Н), 2,25 (s, 6Н), 1,74-1,39 (m, 2Н), 1,10-0,91 (m, 12Н).
[0451] Вышеуказанное взаимодействие осуществляли с применением SKC-07-068 (0,200 г, 0,65 ммоль), TEA (0,109 мл, 0,779 ммоль) и 3,5-бис(метил-d3)бензоил хлорида (0,136 г, 0,779 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, в течение ночи. ЖХ-МС показала пик с ожидаемой массой продукта 447,14 (М+1), совместно с двумя дополнительными пиками. Продукт выделяли.
N'-(трет-бутил)-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбогидразид:
[0452] Следуя общей методике, 4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбоновую кислоту (0,500 г, 2,55 ммоль), РуВОР (1,34 г, 2,55 ммоль), DIEA (0,89 мл, 5,10 ммоль) в ДМФА (6 мл) перемешивали вместе, после чего добавляли трет-бутил гидразин гидрохлорид (0,318 г, 2,55 ммоль), и смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. ЖХ-МС показала основной пик при 2,43 с ожидаемой массой продукта 267,01 (М+1). После проведения общего синтеза, неочищенный сухой образец (SKC-07-069, 0,800 г, содержащий некоторое количество ДМФА) применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбогидразид:
[0453] К перемешанному раствору вышеуказанного синтезированного моноВ (SKC-7-069, 0,400 г, 1,50 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли TEA (0,210 мл, 1,50 ммоль) и 3,5-диметилбензоил хлорид (0,253 г, 1,50 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. ЖХ-МС показала несколько пиков, совместно с острым пиком при 3,45 с ожидаемой массой продукта 399,09 (М+1). Растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенную смесь очищали с применением препаративной ВЭЖХ (градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил) с получением 0,080 г продукта соединения №65. ЖХ-МС: 399,09 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (s, 1Н), 9,51 (s, 1Н), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,04 (d, J=7,2 Гц, 3H), 6,80-6,66 (m, 1H), 5,05 (s, 2Н), 2,25 (s, 6Н), 1,49 (s, 9Н).
N'-(3,5-бис(метил-d3)бензоил)-N'-(трет-бутил-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбогидразид:
[0454] Указанное в заголовке соединение синтезировали с применением моноВ (SKC-07-069 неочищенного соединения, 0,400 г, 1,50 ммоль), TEA (0,210 мл, 1,50 ммоль) и 3,5-бис(метил-d3)бензоил хлорида (0,263 г, 1,50 ммоль) в ДХМ (3 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, в течение ночи. После очистки посредством препаративной ВЭЖХ (градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил) выделяли 0,148 г чистого продукта соединения №66. ЖХ-МС: 405,07 (М+1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,70 (s, 1Н), 9,51 (s, 1Н), 7,46 (d, J=7,3 Гц, 1Н), 7,04 (dd, J=8,4, 1,6 Гц, 3H), 6,83-6,41 (m, 1Н), 5,05 (s, 2Н), 2,54 (s, 1H), 1,48 (d, J=5,4 Гц, 9Н).
N'-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2] оксаборол-5-карбогидразид:
[0455] Следуя общей методике, 4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбоновую кислоту (0,500 г, 2,55 ммоль), РуВОР (1,34 г, 2,55 ммоль), DIEA (0,89 мл, 5,10 ммоль) в ДМФА (10 мл) смешивали вместе, после чего добавляли (2,2-диметил-1-фенилпропил)гидразид гидрохлорид (0,548 г), и смесь перемешивали при 40°С в течение 1,5 ч. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. После проведения общего синтеза, неочищенную смесь окончательно очищали с применением колонки RediSep С18 на ISCO (градиент растворителей 0,1% муравьиной кислоты в воде/ацетонитрил), и выделяли указанное в заголовке соединение SKC-09-041 (0,400 г, 44% выход) в форме бесцветного твердого вещества. ЖХ-МС (М+1) 357,25.
[0456] N'-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-N'(3,5-диметилбензоил)-4-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-5-карбогидразид:
[0457] К перемешанному раствору вышеуказанного синтезированного моноВ (SKC-09-041, 0,200 г, 0,56 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли TEA (0,094 мл, 0,67 ммоль) и 3,5-диметилбензоил хлорид (0,095 г, 0,56 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 35 минут. ЖХ-МС показала несколько пиков, совместно с маленьким пиком с ожидаемой массой продукта и непрореагировавшим исходным материалом. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и неочищенную смесь очищали с применением колонки RediSep (С18, 13 г, градиент 0,1% муравьиная кислота в воде/ацетонитрил), и выделяли соединение №89 (0,070 г, 25% выход). ЖХ-МС (М+1) 489,28. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,84 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 7,58-7,00 (m, 9Н), 6,58-6,45 (m, 1Н), 5,69 (d, J=33,9 Гц, 1H), 5,06 (s, 2Н), 2,23 (s, 6Н), 1,08 (s, 9Н).
ПРИМЕР 2
Синтез (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилгексан-3-ил)-2-гидрокси-9-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,2]оксаборепин-8-карбогидразида (Соединение №70):
Стадия 1: Синтез метил 3-гидрокси-2-метилбензоата
[0458] В 1 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 3-гидрокси 2-метил бензойную кислоту (15,2 г, 100 ммоль) и безводный МеОН (400 мл). К ним добавляли 7 мл конц. H2SO4, и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь собирали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь разбавляли этилацетатом. После удаления воды и экстракции этилацетатом смесь очищали с применением системы ISCO (120 г колонка с силикагелем, смесь растворителей гексан:этилацетат) с получением производного метилбензоата (основной пик, элюировали посредством ~12% EtOAc в гексане) с выходом очищенного вещества 84%. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (dd, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 5,49 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).
Стадия 2: Синтез метил 3-(аллилокси)-2-метилбензоата
[0459] К перемешанному раствору метил 3-гидрокси-2-метилбензоата (30 г, 180,0 ммоль) в ацетоне в 1 л круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли карбонат калия (42,4 г, 30,6 ммоль). К нему добавляли аллилбромид (39,3 г, 28,1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления воды и экстракции этилацетатом неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (колонка с силикагелем, смесь растворителей гексан:EtOAc) с получением продукта в форме масла (89% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (dd, J=7,8, 0,9 Гц, 1Н), 7,22-7,08 (m, 1H), 6,97 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 5,43 (dq, J=17,3, 1,7 Гц, 1H), 5,29 (dq, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 4,55 (dt, J=5,0, 1,6 Гц, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Стадия 3: Синтез метил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоата
[0460] Метил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоат (3,5 г, 16,97 ммоль) растворяли в 1-метил пирролидин-2-оне (4 мл) в колбе для микроволновой печи, закрывали пробкой и подвергали действию микроволнового излучения (СЕМ discover) при перемешивании при 220°С, максимальном давлении 300 psi, время обработки 5 мин, время выдерживания 50 мин. После охлаждения неочищенную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем (220 г) и очищали с применением системы ISCO (смесь растворителей гексан: EtOAc, продукт элюировали посредством ~12% EtOAc в гексане) с получением 2,1 г (основной пик, 60% выход) продукта SKC-03-012 в форме светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,00 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,04-5,95 (m, 1Н), 5,21-5,16 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,44-3,43 (d, 2Н), 2,47 (s, 3H).
Стадия 4: Синтез 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензойной кислоты
[0461] К перемешанному раствору метил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоата (6,5 г, 31,6 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (соотношение 3:1, 80 мл) при комнатной температуре добавляли 25,3 г (316 ммоль) 50 масс./масс. % водного раствора NaOH, и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 4 ч. ЖХ-МС показала чистое превращение. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и метанол удаляли на роторном испарителе, и разбавляли этилацетатом. Неочищенную реакционную смесь подкисляли посредством 1 н. HCl. Некоторое количество продукта выпадало в осадок. Его разбавляли водой и экстрагировали с применением этилацетата. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (колонка 80 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~30% EtOAc в гексане, и фракции продукта собирали и концентрировали. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,03 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 6,12-5,78 (m, 1Н), 5,30-5,08 (m, 2Н), 3,45 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 2,54 (d, J=3,7 Гц, 3H).
Стадия 5: Синтез 3-ацетокси-4-аллил-2-метилбензойной кислоты
[0462] 4-Аллил-3-гидрокси-2-метилбензойную кислоту (2,0 г, 10,4 ммоль) суспендировали в 6 мл воды в 500 мл круглодонной колбе, охлаждали на ледяной бане и перемешивали. Медленно добавляли водный раствор NaOH (4,2 г 50% NaOH в 6 мл воды). Смесь перемешивали в течение нескольких минут до получения прозрачного раствора. По каплям добавляли уксусный ангидрид до получения рН 6, к этому времени реакционная смесь становилась густой суспензией почти белого цвета. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционная смесь становилась густой белой суспензией. Доводили рН до 2 посредством конц. HCl. Образовывался осадок, и его отфильтровывали под вакуумом и сушили. Объединенный сухой продукт растворяли в ДХМ и очищали с применением системы ISCO с применением 40 г колонки с диоксидом кремния и градиента растворителей гексан/EtOAc. Продукт элюировали посредством ~30% EtOAc в гексане, и фракции собирали и сушили под вакуумом с получением (2,4 г, 98%) SKC-01-116. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 12,0 (br s, 1Н), 7,92 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,18 (d, J=8,1 Гц, 1H), 6,03-5,67 (m, 1H), 5,26-4,89 (m, 2Н), 3,31 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 2,44 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Стадия 6: Синтез (R)-6-аллил-3-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-2-метилфенил ацетата
[0463] К раствору 3-ацетокси-4-аллил-2-метилбензойной кислоты (1,5 г, 6,40 ммоль) в 250 мл круглодонной колбе, закрытой осушительной трубкой, добавляли безводный ДХМ (10 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. К ней добавляли избыток тионилхлорида (2 мл) и каплю безводного ДМФА, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Избыток тионилхлорида удаляли под вакуумом при 40°С на водяной бане после охлаждения ловушки сухим льдом. Добавляли безводный ДХМ, и удаляли под вакуумом для высушивания продукта. Его непосредственно применяли на следующей стадии.
[0464] Вышеуказанный хлорангидрид (1,55 г, 6,15 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (6 мл) и добавляли к перемешанному раствору ранее синтезированного (R)-N-(2,2-диметилгексан-3-ил)-3,5-диметилбензгидразида (1,7 г, 6,15 ммоль, 95% ее) в 6 мл безводного ДХМ при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли безводный триэтиламин (0,86 мл, 6,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ-МС показала основной пик с ожидаемой массой продукта. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и сушили под вакуумом. Сухой порошок загружали на картридж, и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~20% EtOAc в гексане, и фракции продукта собирали и концентрировали с получением SKC-03-019 (2,8 г, 93%). Его непосредственно применяли на следующей стадии деацетилирования. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,38 (d, J=63,8 Гц, 1Н), 7,22-6,93 (m, 4Н), 6,72 (dd, J=45,7, 7,8 Гц, 1Н), 6,02-5,60 (m, 1H), 5,25-4,91 (m, 2Н), 4,45 (dd, J=67,4, 10,2 Гц, 1H), 3,19 (d, J=6,7 Гц, 2Н), 2,30 (s, 3H), 2,24 (m, 2Н), 1,99 (s, 6Н), 1,15-1,41 (m, 5Н), 1,04 (s, 9Н), 0,88-0,79 (m, 3H).
[0465] Аналогичным образом, нижеуказанное взаимодействие осуществляли с применением хлорангидрида (400 мг, 1,58 ммоль), N-(трет-бутил)-3,5-диметилбензгидразида (291 мг, 1,32 ммоль), TEA (0,184 мл, 1,32 ммоль) в безводном эфире (25 мл). ЖХ-МС показала основной пик с ожидаемой массой продукта, и неочищенную смесь очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~35% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и сушили под вакуумом с получением SKC-01-120 (260 мг, 45%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (s, 1H), 7,06 (s, 2Н), 7,00 (s, 1H), 6,93 (d, J=7,7 Гц, 1H), 5,93-5,66 (m, 1H), 5,14-4,96 (m, 2H), 3,20 (d, J=6,6 Гц, 2H), 2,29 (d, J=12,3 Гц, 9H), 1,81 (br s, 3H), 1,58 (s, 9H).
Стадия 7: Синтез (R)-4-аллил-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'(2,2-диметилгексан-3-ил)-3-гидрокси-2-метилбензгидразида
[0466] SKC-03-019 (2,7 г, 5,48 ммоль) растворяли в смеси МеОН:H2O (соотношение 3:1, 40 мл) в 250 мл круглодонной колбе. К ней добавляли избыток бикарбоната натрия (6,91 г, 82 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Реакционную смесь охлаждали, и МеОН удаляли на роторном испарителе под вакуумом. После удаления воды и экстракции этилацетатом, органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь растворяли в ДХМ, адсорбировали на диоксиде кремния и сушили до хорошо сыпучего состояния. Ее загружали на картридж, и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством 30% EtOAc в гексане, и фракции собирали и сушили под вакуумом с получением 2,2 г (89%) SKC-03-023. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,17 (d, J=65,5 Гц, 1Н), 8,37 (s, 1H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,87-6,84 (m, 1Н), 6,24-6,23 (m, 1Н), 5,90-5,83 (m, 1H), 5,20-4,87 (m, 2Н), 4,52-4,42 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 2Н), 2,24 (d, J=4,7 Гц, 6Н), 1,61-1,78 (m, 4Н), 1,41 (br s, 3H), 1,03 (d, J=7,2 Гц, 9Н), 0,85 (t, J=6,9 Гц, 3H).
[0467] Аналогичным образом, следующее взаимодействие осуществляли с применением SKC-01-120 (710 мг, 1,63 ммоль) и бикарбоната натрия (1,37 г, 16,26 ммоль) в смеси МеОН:Н2О (соотношение 3:1, 12 мл), и смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. После удаления воды и экстракции EtOAc, неочищенную смесь очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~38% EtOAc в гексане с получением SKC-01-135 (320 мг, 50%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3+ДМСО-d6) δ 9,49 (s, 1Н), 6,49 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 6,36 (d, J=3,6 Гц, 1H), 6,17 (t, J=6,8 Гц, 1Н), 5,82-5,48 (m, 1Н), 5,38-5,11 (m, 1Н), 5,40-5,15 (m, 1Н), 4,53-4,15 (m, 2Н), 3,57-3,09 (m, 1Н), 2,72 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 1,66 (s, 6Н), 1,25 (d, J=6,2 Гц, 3H), 0,95 (dd, J=8,7, 6,9 Гц, 9Н).
Стадия 8: Синтез (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилгексан-3-ил)-3-гидрокси-2-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропил бензгидразида
[0468] Высушенную в печи 100 мл двугорлую круглодонную колбу оснащали магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, и двумя резиновыми мембранами, при этом одну мембрану с иглой присоединяли к каналу аргон/вакуум. В эту круглодонную колбу, заполненную аргоном, загружали SKC-01-140 (510 мг, 1,13 ммоль), безводный ТГФ (5 мл) и модифицированный катализатор Вилкинсона (40 мг, 0,057 ммоль). Через три цикла продувания вакуум/аргон, смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения всех реагентов (<2 мин). К этой перемешанной прозрачной реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Bpin-H) (0,494 мл, 3,40 ммоль) через шприц, после чего проводили еще одну продувку аргон/вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Цвет реакционной смеси изменялся со светло-желтого до темно-коричневого раствора. После перемешивания в течение ночи ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением нескольких капель воды (<1 мл) и МеОН (5 мл), и растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе. Сухой неочищенный продукт растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния и сушили под вакуумом. После того, как он становился хорошо сыпучим, его загружали в пустой картридж и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Фракции продукта собирали (при 10% EtoAc/гексан) и сушили под вакуумом (630 мг, 96% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,16 (d, J=64,4 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,92 (s, 1Н), 7,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,83 (d, J=7,6 Гц, 1Н), 6,42-6,16 (m, 1H), 4,62-4,24 (m, 1Н), 2,25 (d, J=4,5 Гц, 5Н), 2,00 (s, 6Н), 1,60 (s, 2Н), 1,55-1,38 (m, 4Н), 1,17 (s, 9Н), 1,08 (s, 9Н), 1,05-0,99 (m, 3H), 0,88-0,78 (m, 2Н).
[0469] С применением процедуры, аналогичной вышеописанной, проводили следующее взаимодействие.
[0470] Высушенную в печи 100 мл двугорлую круглодонную колбу оснащали магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, и двумя резиновыми мембранами, при этом одну мембрану с иглой присоединяли к каналу аргон/вакуум. В эту круглодонную колбу, заполненную аргоном, загружали 4-аллил-3-гидрокси-ДАГ (320 мг, 0,811 ммоль), модифицированный катализатор Вилкинсона (28 мг, 0,041 ммоль) и безводный ТГФ (5 мл). Через три цикла продувания вакуум/аргон смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения всех реагентов (<2 мин). К этой перемешанной прозрачной реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Bpin-H) (0,354 мл, 2,43 ммоль) через шприц, после чего проводили еще одну продувку аргон/вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания в течение ночи ЖХ-МСЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением нескольких капель воды (<1 мл) и МеОН (5 мл), и растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе. Сухой неочищенный продукт растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния и сушили под вакуумом. После того, как он становился хорошо сыпучим, его загружали в пустой картридж и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~30% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и сушили под вакуумом (310 мг, 73% выход). Данный эксперимент повторяли. (SKC-01-128, 63% выход, и SKC-01-134, 73% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,34 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,13-6,96 (m, 3H), 6,80 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 2,26 (s, 6Н), 1,74 (s, 3H), 1,51-1,47 (m, 11Н), 1,17 (s, 12Н), 1,12-1,00 (m, 2Н), 0,65 (t, J=7,9 Гц, 2Н).
Стадия 9: Синтез соединения №70:
[0471] Вышеуказанный Bpin-ДАГ (630 мг, 1,09 ммоль) перемешивали со смесью ТГФ:вода (4:1, 20 мл) и натрия периодата (1,4 г, 6,53 ммоль), и добавляли 2,0 М раствор HCl в ТГФ (1,09 мл, 2,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МСЖХ-МС показала один основной пик. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и остаток разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на нейтральном оксиде алюминия и очищали с применением системы ISCO (8 г колонка с нейтральным оксидом алюминия, смесь растворителей ДХМ/МеОН). Продукт элюировали посредством ~5% МеОН в ДХМ, и собирали и сушили. 1Н ЯМР спектр в ДМСО-d6 показал смесь по меньшей мере трех продуктов. Добавляли D2O. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 7,23-7,00 (m, 3H), 6,98-6,79 (m, 1Н), 6,55-6,17 (m, 1H), 4,72-4,17 (m, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,91-1,69 (m, 2H), 1,72-1,31 (m, 9H), 1,08 (s, 9H), 0,94-0,83 (m, 3H), 0,67 (t, J=7,8 Гц, 2H).
[0472] Аналогичным образом, получали соединение №69 следующим образом:
[0473] Вышеуказанный Bpin-ДАГ (75 мг, 0,11 ммоль) перемешивали со смесью ТГФ:Н2О (4:1, 10 мл) и перйодата натрия (184 мг, 0,861 ммоль), и добавляли 2,0 М раствор HCl в ТГФ (0,144 мл, 0,287 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МСЖХ-МС показала единичный пик. Растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом, и остаток разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт адсорбировали на нейтральном оксиде алюминия и очищали с применением системы ISCO (8 г колонка с нейтральным оксидом алюминия, смесь растворителей ДХМ/МеОН). Единичный продукт, элюированный посредством ~5% МеОН в ДХМ, собирали и сушили. Продукт не растворялся в CDCl3, поэтому его растворяли в ДМСО-d6 для 1Н ЯМР анализа. 1Н ЯМР спектр в ДМСО-d6 показал смесь по меньшей мере трех продуктов. Несколько капель D2O добавляли для дейтерирования любых протонов, способных к обмену. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6+D2O) δ 7,01 (s, 3H), 6,87-6,72 (m, 1H), 6,13 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 2,47-2,37 (m, 2Н), 2,22 (s, 6Н), 1,72 (s, 3H), 1,47 (d, J=3,5 Гц, 11Н), 0,58 (t, J=7,9 Гц, 2Н).
ПРИМЕР 3
Синтез (R)-(3-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-2-метокси-3-метилфенил)пропил)бороновой кислоты
(Соединение №27):
Стадия 1: Синтез (R)-4-аллил-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'(2,2-диметилгексан-3-ил)-3-метокси-2-метилбензгидразида
[0474] К раствору SKC-03-023 (500 мг, 1,11 ммоль) в безводном ацетоне (5 мл) в 1-горлой 100 мл круглодонной колбе, оснащенной обратным холодильником, при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли безводный K2СО3 (169 мг, 1,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин. К ней добавляли MeI (0,104 мл, 1,66 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. ЖХ-МС показала чистое превращение. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали для удаления K2СО3. Фильтрат сушили под вакуумом. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния, сушили до хорошо сыпучего состояния, загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~15% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и концентрировали с получением метилированного продукта SKC-03-036 (270 мг, 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,16-6,83 (m, 4Н), 6,48 (d, J=7,8 Гц, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,66 (t, J=25,6 Гц, 1H), 3,663 (s, 3H), 3,38 (d, J=6,5 Гц, 2H), 2,27 (s, 6H), 1,85-1,76 (m, 4H), 1,54-1,34 (m, 3H), 1,11 (d, J=19,7 Гц, 9H), 0,94-0,86 (m, 3H).
[0475] Стадия 2: Синтез (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилгексан-3-ил)-3-метокси-2-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропил бензгидразида
[0476] Высушенную в печи 100 мл двугорлую круглодонную колбу оснащали магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, и двумя резиновыми мембранами, при этом одну мембрану с иглой присоединяли к каналу аргон/вакуум. В эту круглодонную колбу, заполненную аргоном, загружали 4-аллил-3-гидрокси-ДАГ (SKC-03-036, 270 мг, 0,58 ммоль) в безводном ТГФ (2 мл) и модифицированный катализатор Вилкинсона (20,08 мг, 0,029 ммоль), и проводили три цикла продувки вакуум/аргон. Смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения всех реагентов (<2 мин). К этой перемешанной прозрачной реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Bpin-H) (0,254 мл, 1,74 ммоль) через шприц, проводили еще одну продувку аргон/вакуум/аргон, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Цвет реакционной смеси изменялся со светло-желтого до темно-коричневого. ЖХ-МС показала, что реакция была окончена через 5 ч, но смесь оставляли для перемешивания в течение ночи. Медленно добавляли несколько капель воды. После прекращения выделения пузырьков газа добавляли МеОН, и реакционную смесь концентрировали. Неочищенную смесь очищали посредством системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством 20% EtOAc/гексан. Фракцию продукта собирали и сушили под вакуумом с получением 230 мг (67%) соединения №29. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,15 (s, 1Н), 7,11 (s, 1H), 7,08-6,91 (m, 3H), 6,48 (d, J=7,8 Гц, 1H), 4,53-4,28 (m, 1H), 3,55 (d, J=4,2 Гц, 3H), 2,25 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 1,79-1,74 (m, 2Н), 1,66)s. 3H), 1,7-1,39 (m, 6Н), 1,17 (s, 12Н), 1,03 (d, J=5,8 Гц, 9Н), 0,93 (t, J=7,1 Гц, 1Н), 0,85 (t, J=6,9 Гц, 3H), 0,69 (t, J=7,6 Гц, 2H).
Стадия 3: Синтез (R)-(3-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-2-метокси-3-метилфенил)пропил)бороновой кислоты (Соединение №27):
[0477] К раствору соединения №29 (230 мг, 0,388 ммоль) в смеси ТГФ/вода (соотношение 4:1, 5 мл) добавляли натрия периодат (498 мг, 2,33 ммоль), и затем 2М HCl в эфире (0,388 мл, 0,776 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов, проверяли посредством ЖХ-МС, и продолжали перемешивать реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых веществ, промывали посредством ДХМ и сушили под вакуумом. Неочищенную реакционную смесь адсорбировали на нейтральном оксиде алюминия и сушили. После того, как она становилась хорошо сыпучей, ее загружали на картридж ISCO и очищали (колонка 24 г оксида алюминия, смесь растворителей МеОН-ДХМ). Продукт элюировали посредством 2% МеОН в ДХМ) с получением 130 мг соединения №27 (66%) при >95% ее. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,43-9,78 (m, 1H), 8,35-8,03 (m, 1H), 7,18-6,89 (m, 4Н), 6,66-6,38 (m, 1H), 4,67-4,36 (m, 1H), 3,60-3,51 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,64-2,51 (m, 2Н), 2,25 (d, J=4,3 Гц, 6Н), 1,88-1,16 (m, 8Н), 1,03 (d, J=5,9 Гц, 9Н), 0,89-0,80 (m, 3H).
ПРИМЕР 4
Синтез (R)-(3-(2-дифторметокси)-4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-3-метилфенил)пропил)бороновой кислоты (Соединение №28)
Стадия 1: Синтез (R)-4-аллил-3-(дифторметокси)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилгексан-3-ил)-2-метилбензгидразида
[0478] 3-гидрокси-4-аллил ДАГ (2,8 г, 6,21 ммоль) растворяли в смеси ДМФА/вода (соотношение 6:1, 11,6 мл) в круглодонной колбе, оборудованной обратным холодильником. К ней добавляли карбонат цезия (4,05 г, 12,43 ммоль) и натриевую соль дифторацетата (1,42 г, 9,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 130°С (холодильник открыт для сообщения с воздухом) в течение 2 ч 30 мин. ЖХ-МС показала превращение 67% продукта и 33% исходного материала. После удаления воды и экстракции EtOAc, неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~18% EtOAc в гексане, и исходный материал элюировали посредством 25% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и сушили с получением 1,13 г чистого продукта в форме бесцветного твердого вещества (64% выход в расчете на прореагировавший исходный материал). 1,2 г исходного материала восстанавливали. Структуру продукта подтверждали по данным ЖХ-МС.
Стадия 2: Синтез (R)-3-(дифторметокси)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилгексан-3-ил)-2-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) пропилбензгидразида
[0479] К раствору вышеуказанного синтезированного 4-аллил-3-(дифторметокси)-ДАГ (600 мг, 1,2 ммоль) в безводном ТГФ (6 мл) в 100 мл 2-горлой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли катализатор (41,4 мг, 0,06 ммоль). Через 3 цикла продувки вакуум/аргон добавляли Bpin-H (0,523 мл, 3,60 ммоль) через шприц, и проводили 2 других цикла продувки вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при нагревании с обратным холодильником в атмосфере аргона. Через 20 мин цвет реакционной смеси изменялся до светло-коричневого. ЖХ-МС через 2 ч показала ~46% превращение продукта. Температуру снижали до 76°С, и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС показала два дополнительных менее полярных пика совместно с непрореагировавшим исходным материалом и ожидаемым продуктом. После осуществления взаимодействия к реакционной смеси добавляли 2 мл МеОН и несколько капель воды, растворители удаляли на роторном испарителе под вакуумом, и неочищенную смесь растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния. После того как она становилась сухой и хорошо сыпучей, ее загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). 660 мг смеси (элюировали посредством ~15% EtOAc в гексане, исходный материал + продукт, соотношение 36:62) собирали после колонки ISCO и непосредственно применяли на следующей стадии.
Стадия 3: Синтез (R)-(3-(2-дифторметокси)-4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-3-метилфенил)пропил)бороновой кислоты (Соединение №28):
[0480] Вышеуказанную смесь (660 мг) растворяли в смеси ТГФ:вода (4:1, 30 мл) и добавляли натрия периодат (1,35 г, 6,30 ммоль) и 2,0 М HCl в ТГФ (1,05 мл, 2,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. ЖХ-МС показала основной пик ожидаемого продукта. Продолжали перемешивать реакционную смесь при 40°С в течение дополнительных 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. После удаления воды и экстракции этилацетатом органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с применением препаративной ВЭЖХ с получением соединения №28 по данным ЖХ-МС. (>95% ее).
ПРИМЕР 5
Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[с][1,5,2]диоксаборепин-7-карбогидразида (Соединение №75):
Стадия 1: Синтез метил 3-гидрокси-2-метилбензоата
[0481] Экспериментальная методика, как описано в примере 1.
Стадия 2: Синтез метил 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата:
[0482] 500 мл 3-горлую круглодонную колбу оснащали двумя капельными воронками. В нее помещали раствор трет-бутиламина (4,4 г, 60,2 ммоль) в CH2Cl2 (140 мл), и колбу охлаждали до -78°С. По каплям добавляли раствор брома (9,6 г, 60,2 ммоль) в CH2Cl2 (60 мл) в течение 30 минут из капельной воронки. Смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительного 1 ч. Раствор метил 3-гидрокси-2-метилбензоата (10,0 г, 60,2 ммоль) в CH2Cl2 (25 мл) добавляли из второй капельной воронки в течение 1 ч. (US 2005110979). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС показала 3 пика. Водную часть удаляли, и смесь экстрагировали посредством ДХМ, после чего проводили колоночную флэш-хроматографию с применением системы ISCO (2×80 г колонка с силикагелем, смесь растворителей гексан/EtOAc) с получением продукта (1й пик, фракции 4-5, 3,3 г, 22% выход). Побочные продукты отделяли и характеризовали как дибром и 5-бром производные. 1Н ЯМР (CDCl3): 7,29-7,21 (dd, 2Н), 5,64 (s, 1H), 3,81(s, 3H), 2,45(s, 3H).
Стадия 2: Синтез метил 4-бром-2-метил-3-2((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси) этокси)бензоата:
[0483] К раствору метил 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензоата (1,0 г, 4,08 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл) в атмосфере аргона добавляли безводный K2СО3 (1,12 г, 8,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К данной перемешанной смеси добавляли 2-(2-бромэтокси) тетрагидро-2Н-пиран (1,28 г, 6,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Нагревание прекращали, и перемешивание продолжали в течение ночи при комнатной температуре. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~10% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и концентрировали с получением 1,48 г (97% выход) SKC-02-034. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,53 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,78 (t, J=3,5 Гц, 1Н), 4,22-4,03 (m, 3H), 4,07-3,76 (m, 5Н), 3,60-3,52 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,98-1,38 (m, 6Н).
Стадия 3: Синтез 4-бром-2-метил-3-2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси) бензойной кислоты:
[0484] К вышеуказанному метиловому сложному эфиру (330 мг, 0,884 ммоль) в 2 мл МеОН добавляли водный раствор KОН (1,0 г KОН в 10 мл воды), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. ЖХ-МС показала образование ~5% продукта. К реакционной смеси добавляли 3 мл МеОН и нагревали до 60°С. ЖХ-МС показала единичный пик. Добавляли насыщенный NaHCO3 до рН 9. Продукт пробовали экстрагировать посредством EtOAc, но он оставался в водной фракции. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно добавляли 1 н. HCl до получения рН 4. Продукт экстрагировали с применением EtOAc, и ЖХ-МС обеих фракций показала почти одинаковое количество продукта. Водную фракцию снова подкисляли до рН 0-1, ЖХ-МС показала дополнительный пик (побочный), кроме основного пика. Органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством 25% EtOAc в гексане с получением 220 мг (70% выход) продукта.
[0485] Эксперимент повторяли в объеме 2,2 г в смеси 30 мл МеОН и 50 мл 10% водного KОН. Реакция была окончена через 6 ч при 55°С. Добавляли насыщенный NaHCO3, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали на ледяной бане, медленно добавляли 1 н. HCl до получения рН 3-4. Экстрагировали с применением EtOAc, и затем водные фракции снова подкисляли посредством 1 н. HCl до рН 1-2. Экстрагировали второй раз. Объединенные органические фракции концентрировали и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка silica gold, градиент гексан/EtOAc). Основной пик элюировали посредством 35% EtOAc в гексане с получением SKC-02-042. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4,77 (t, J=3,5 Гц, 1Н), 4,26-4,02 (m, 3H), 3,91-3,80 (m, 2Н), 3,69-3,40 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,01-1,39 (m, 6Н).
Стадия 4: Синтез перфторфенил-4-бром-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)бензоата
[0486] Вышеуказанную кислоту (SKC-02-042, 770 мг, 2,14 ммоль) растворяли в безводном этилацетате (9 мл) в 200 мл круглодонной колбе в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре. К ней добавляли пентафторфенол (434 мг, 2,36 ммоль) и 1М DCC в ДХМ (2,36 мл, 2,36 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5 мл воды при перемешивании в течение дополнительных 10 мин. Осадок отфильтровывали. Фильтрат разбавляли EtOAc и водой и экстрагировали этилацетатом. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4; фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~8% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали и сушили с получением SKC-02-044 (1,1 г, 98% выход). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 7,93 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,74 (t, J=11,3 Гц, 1H), 4,84 (t, J=3,3 Гц, 1H), 4,26-4,10 (m, 3H), 4,06-3,87 (m, 2H), 3,72-3,55 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,03-1,70 (m, 6H).
Стадия 5: Синтез 4-бром-N'-(трет-бутил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразида
[0487] EtOAc (4 мл) добавляли к перемешанному водному раствору K2СО3 (25 масс. %, 600 мг K2СО3 в 3,4 мл воды) в 200 мл кругл о донной колбе при комнатной температуре. К нему добавляли трет-бутил гидразин гидрохлорид (267 мг, 2,14 ммоль), после чего добавляли производное Pf сложного эфира (750 мг, 1,43 ммоль), растворенное в EtOAc (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для контроля посредством ЖХ-МС маленькое количество образца перемешивали с слегка кислым буферным раствором (рН 6,5 от Aldrich) чтобы погасить любое непрореагировавшее количество свободного гидразина. Неочищенную смесь разбавляли буферным раствором (рН 6,5) и перемешивали в течение нескольких минут. ЖХ-МС показала два пика, основной пик с ожидаемой массой продукта. После обычного удаления воды и экстракции этилацетатом органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь повторно растворяли в ДХМ, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~45% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали с получением 490 мг, 80% выход продукта гидразида SKC-02-050. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,72 (d, J=2,8 Гц, 1Н), 4,15-4,03 (m, 3H), 3,97-3,73 (m, 2Н), 3,51-3,49 (m, 1Н), 2,41 (s, 3H), 1,91-1,44 (m, 6Н), 1,13 (s, 9Н).
Стадия 6: Синтез 4-бром-N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразида
[0488] К перемешанному раствору SKC-02-045 (500 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (2 мл) в 100 мл кругл о донной колбе добавляли 3,5-диметилбензоилхлорид (196 мг, 1,16 ммоль). Раствор становился прозрачным. К нему по каплям добавляли TEA (0,162 мл, 1,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала два пика, основной пик показал ожидаемую массу продукта. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~40% EtOAc в гексане. Фракции продукта собирали с получением 560 мг (86% выход) твердого продукта SKC-02-047. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,55 (s, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (d, J=4,2 Гц, 3H), 6,42 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,65 (t, J=3,1 Гц, 1Н), 4,14-3,58 (m, 5Н), 3,55-3,37 (m, 1H), 2,24 (s, 6Н), 1,79 (s, 3H), 1,77-1,37 (m, 15Н).
Стадия 7: Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразида
[0489] К перемешанному раствору вышеуказанного синтезированного 4-бром-ДАГ (200 мг, 0,36 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) в 100 мл 2-горлой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия (II) (4,0 мг, 0,018 ммоль), фосфиновый лиганд (25,0 мг, 0,071 ммоль) и триэтиламин (0,15 мл, 1,069 ммоль). Через 3 цикла продувки вакуум/аргон, добавляли Bpin-H (0,16 мл, 1,069 ммоль) через шприц, после чего проводили еще два цикла продувки вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем нагревали до 40°С и перемешивали в течение 4 ч. ЖХ-МС показала пик продукта. После взаимодействия к реакционной смеси добавляли 2 мл МеОН и несколько капель воды, и растворители удаляли на роторном испарителе. Неочищенную смесь повторно растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния. После того, как она становилась сухой и хорошо сыпучей, ее загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением 50 мг SKC-02-048.
Стадия 8: Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо[с][1,5,2]диоксаборепин-7-карбогидразида
[0490] 50 мг SKC-02-048 перемешивали в 2 мл смеси 1:1 вода/ацетонитрил, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, при 40°С в течение ночи, и контролировали посредством ЖХ-МС. После окончания реакции растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом, и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением 17 мг соединения №75 в форме чистого сухого порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,49 (s, 1Н), 8,39 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (s, 3H), 6,19 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,41-4,18 (m, 2Н), 4,16-3,96 (m, 2Н), 2,25 (s, 6Н), 1,70 (s, 3H), 1,49 (s, 9Н).
ПРИМЕР 6
Синтез (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[с][1,5,2]диоксаборепин-7-карбогидразида
(Соединение №79)
Стадия 1: Синтез 4-бром-N'-((R)-2,2-диметилпентан-3-ил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразида
[0491] EtOAc (6 мл) добавляли к перемешанному 25 масс. % водному раствору K2СО3 (800 мг K2СО3 в 3,2 мл воды) в круглодонной колбе при комнатной температуре. К нему добавляли трет-бутил гидразин, после чего добавляли Pf сложноэфирное соединение (1,0 г, 1,904 ммоль), растворенное в EtOAc (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала единичный пик. Неочищенную смесь разбавляли МеОН, концентрировали, растворяли в ДХМ, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~35% EtOAc в гексане с получением 610 мг (68%) продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,66 (s, 1Н), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,97 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4,85 (s, 1Н), 4,70 (t, J=3,3 Гц, 1Н), 4,06-4,01 (m, 2Н), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,84-3,70 (m, 2Н), 3,51-3,40 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,82-1,35 (m, 8Н), 1,04 (t, J=7,5 Гц, 3H), 0,93 (s, 9Н).
Стадия 2: Синтез 4-бром-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-((R)-2,2-диметилпентан-3-ил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразида
[0492] К раствору SKC-03-034 (310 мг, 0,658 ммоль) в 2 мл ДХМ добавляли хлорангидрид (111 мг, 0,658 ммоль). Раствор становился прозрачным. По каплям добавляли TEA (66,5 мг, 0,092 мл), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционная смесь становилась бесцветной густой суспензией, и ее перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~20% EtOAc в гексане с получением 380 мг (96%) SKC-03-037. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,33 (d, J=57,6 Гц, 1Н), 7,47 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,10 (s, 1Н), 7,06-6,97 (m, 2Н), 6,62-6,41 (m, 1H), 4,70-4,60 (m, 1H), 4,33 (dd, J=82,0, 10,4 Гц, 1Н), 3,99-3,82 (m, 3H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1Н), 3,52-3,34 (m, 1Н), 2,24 (d, J=4,9 Гц, 6Н), 1,83-1,28 (m, 11Н), 1,12-0,99(m, 12Н).
Стадия 3: Синтез (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо[с][1,5,2] диоксаборепин-7-карбогидразида (Соединение №79)
[0493] К раствору SKC-03-037 (380 мг, 0,630 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) в 100 мл 2-горлой кругл о донной колбе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия (II) (7,07 мг, 0,031 ммоль), фосфиновый лиганд (44,1 мг, 0,126 ммоль) и триэтиламин ((0,263 мл, 1,889 ммоль). Через 3 цикла продувки вакуум/аргон добавляли Bpin-H (0,273 мл, 1,889 ммоль) через шприц, после чего проводили еще два цикла продувки вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем нагревали до 40°С и перемешивали в течение 4 ч. ЖХ-МС показала пик продукта и более полярный пик, соответствующий протонированному продукту (SKC-03-040-1). После взаимодействия, к реакционной смеси добавляли 2 мл МеОН и несколько капель воды, и концентрировали ее под вакуумом. Неочищенную смесь повторно растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния. После того, как она становилась сухой и хорошо сыпучей, ее загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Основную фракцию (Соединение №70) элюировали посредством 20% EtOAc в гексане. Второй пик (SKC-03-040-1) элюировали посредством 25% EtOAc в гексане. Два пика продукта разделяли. 1Н ЯМР SKC-03-040 (400 МГц, ДМСO-d6) δ 10,33 (d, J=58,0 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,07 (d, J=25,0 Гц, 3H), 6,70-6,23 (m, 1Н), 4,78-4,60 (m, 1Н), 4,43 (d, J=9,9 Гц, 1Н), 3,99-3,80 (m, 3H), 3,84-3,71 (m, 1Н), 3,68 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 3,50-3,39 (m, 1Н), 2,24 (d, J=4,9 Гц, 6Н), 1,80-1,34 (m, 8Н), 1,09-0,92 (m, 24Н).
[0494] Полученный Bpin-илированный продукт (SKC-03-040) перемешивали с 2 мл смеси 1:1 вода/ацетонитрил, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, при 40°С в течение ночи. ЖХ-МС показала чистое превращение. Растворитель удаляли, и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ и лиофилизировали с получением соединения №79 (83 мг; >95% ее) в форме сухого порошка.
[0495] Протонированный продукт, полученный на первой стадии, также перемешивали с 2 мл смеси 1:1 вода/ацетонитрил, содержащей 0,1% муравьиной кислоты, при 40°С в течение ночи с получением 41 мг SKC-03-040-2 (>95% ее) в форме сухого порошка.
[0496] С применением вышеописанной методики соединение №82 получали из SKC-06-005:
[0497] Соединение №82 ЖХ-МС [МН+]=443.
ПРИМЕР 7
Синтез (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил) гидразинкарбонил)-2-(2-метоксиэтокси)-3-метилфенил)бороновой кислоты
(Соединение №26):
Стадия 1: Синтез метил 4-бром-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоата
[0498] 2-Метил-3-гидроксил-4-бромметиловый сложный эфир (2,0 г, 8,16 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (20 мл) в 100 мл круглодонной колбе, оснащенной обратным холодильником, и к нему добавляли безводный карбонат калия (2,26 г, 16,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 15 мин. К ней добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (1,70 г, 12,24 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. ЖХ-МС показала единичный пик. Реакционную смесь охлаждали. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Их применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: Синтез 4-бром-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензойной кислоты
[0499] К раствору МеОН (25 мл) вышеуказанного метилового сложного эфира SKC-04-011, (масса неочищенного 3,1 г, но в пересчете на 2,0 г чистого соединения) добавляли 50 мл 10% водного раствора КОН. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция была окончена только на 75%. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 7 часов, и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Весь МеОН удаляли под вакуумом. Водную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, медленно добавляли 1 н. HCl до рН 4-5. Белый продукт выпадал в осадок. Его фильтровали и сушили под вакуумом при 40°С в течение ночи с получением 1,34 г (70%) кислоты SKC-04-012 в форме бесцветного порошка. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,15 (br s, 3H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,09-3,90 (m, 2H), 3,73-3,63 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Стадия 3: Синтез перфторфенил 4-бром-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензоата
[0500] 4-бром-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензойную кислоту (SKC-04-012, 1,37 г, 4,74 ммоль) растворяли в безводном EtOAc (20 мл) в 250 мл круглодонной колбе в атмосфере аргона и перемешивали при комнатной температуре. К нему добавляли пентафторфенол (0,959 г, 5,21 ммоль) и 1М DCC в ДХМ (5,21 мл, 5,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2 мл воды с перемешиванием в течение дополнительных 10 мин. Осадок отфильтровывали. Фильтрат разбавляли EtOAc и экстрагировали. После удаления воды органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Фракции продукта элюировали посредством 5%EtOAc в гексане с получением 1,79 г (83% выход) производного Pf сложного эфира SKC-04-017 в форме бесцветного твердого вещества.
Стадия 4: Синтез (R)-4-бром-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензгидразида
[0501] EtOAc (12 мл) добавляли к перемешанному водному раствору 25 масс. % K2СО3 (1,63 г K2СО3 в 6,5 мл воды) в круглодонной колбе при комнатной температуре. К нему добавляли соль трет-бутил гидразина (1,784 г, 5,90 ммоль), после чего добавляли вышеуказанное производное Pf сложного эфира (1,79 г, 3,93 ммоль), растворенное в EtOAc (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала основной пик с ожидаемой массой продукта. Неочищенную смесь разбавляли кислым буферным раствором (Aldrich, рН 6,5) и экстрагировали EtOAc. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт повторно растворяли в ДХМ, адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали ~30% смесью EtOAc в гексане с получением 1,6 г (99%) SKC-04-026. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,66 (d, J=6,5 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,96 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 4,84 (dd, J=6,5, 3,3 Гц, 1H), 4,01-3,96 (m, 2Н), 3,72-3,63 (m, 2Н), 3,34 (s, 3H), 2,38-2,31 (m, 1Н), 2,29 (s, 3H), 1,60-1,49 (m, 1Н), 1,34-1,21 (m, 1Н), 1,03 (t, J=7,5 Гц, 3H), 0,93 (s, 9Н).
Стадия 5: Синтез (R)-4-бром-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензгидразида
[0502] К раствору (R)-4-бром-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3-(2-метоксиэтокси)-2-метилбензгидразида (SKC-04-026, 750 мг, 1,869 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляли 3,5-диметилбензоилхлорид (315 мг, 1,869 ммоль) и триэтиламин (0,260 мл, 1,869 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. ЖХ-МС показала два основных пика. Неочищенную смесь растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Фракцию продукта элюировали посредством 30% EtOAc в гексане с получением SKC-04-028-3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,57-10,08 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 7,19-6,96 (m, 3H), 6,49 (dd, J=50,2, 8,2 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J=82,0, 10,2 Гц, 1Н), 3,96-3,78 (m, 2Н), 3,62 (t, J=4,6 Гц, 2Н), 3,31 (s, 3H), 2,25 (s, 6Н), 1,78-1,29 (m, 5Н), 1,12-0,92 (m, 12Н).
Стадия 6: Синтез (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил) гидразинкарбонил)-2-(2-метоксиэтокси)-3-метилфенил)бороновой кислоты (Соединение №26)
[0503] К раствору вышеуказанного синтезированного 4-бром-ДАГ (SKC-04-028-3, 400 мг, 0,750 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) в 100 мл 2-горлой круглодонной колбе при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляли ацетат палладия (II) (8,42 мг, 0,037 ммоль), фосфиновый лиганд (52,6 мг, 0,150 ммоль) и триэтиламин (0,314 мл, 2,249 ммоль) Через 3 цикла продувки вакуум/аргон, добавляли Bpin-H (0,327 мл, 2,249 ммоль) через шприц, после чего проводили еще два цикла продувки вакуум/аргон. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, и затем нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. ЖХ-МС показала пик Bpin-илированного продукта и более полярный пик с массой, соответствующей протонированному продукту. После взаимодействия, к реакционной смеси добавляли 2 мл МеОН и несколько капель воды. Растворители удаляли на роторном испарителе под вакуумом, и неочищенную смесь повторно растворяли в ДХМ и адсорбировали на диоксиде кремния. После того, как она становилась сухой и хорошо сыпучей, ее загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Два продукта элюировались совместно. Фракции собирали и очищали с применением препаративной ВЭЖХ. Выделяли SKC-04-032 Pkl (31 мг, >95% ее). В течение очистки посредством ВЭЖХ Bpin-илированный продукт медленно гидролизовали до производного бороновой кислоты. После перемешивания в течение ночи в смеси растворителей для ВЭЖХ (0,1% НСО2Н в смеси вода/ACN, 2 мл) при 40°С, материал повторно очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением соединения №26 (9 мг) (>95% ее).
ПРИМЕР 8
Синтез (R)-(3-(1-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-(3-метокси-2-метилбензоил) гидразинкарбонил)-5-метилфенил)бороновой кислоты (Соединение №33)
Стадия 1: Синтез 3-метил-5-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоилхлорида:
[0504] 3-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойную кислоту (700 мг, 2,67 ммоль) помещали в 100 мл круглодонную колбу, оснащенную мешалкой. В колбу добавляли 3,0 мл безводного хлороформа, после чего добавляли 2,0 мл тионилхлорида и 1 каплю безводного ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 3 часов, и затем при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС образца после гашения небольшого количества посредством МеОН показала, что кислоты не осталось. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляли под вакуумом с получением SKC-03-071. SKC-03-071 применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия 2: Синтез (R)-N'-2,2-диметилпентан-3-ил)-3-метокси-2-метил-N'-(3-метил-5-(4,4,5,5,-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил)бензгидразида:
[0505] Вышеуказанный хлорангидрид (SKC-03-071, 403 мг, 1,437 ммоль) растворяли в безводном ДХМ (2 мл) и добавляли к перемешанному раствору ранее синтезированного (R)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3-метокси-2-метилбензгидразида (400 мг, 1,437 ммоль, >95% ее) в 3 мл безводного ДХМ при комнатной температуре в атмосфере аргона. Добавляли безводный триэтиламин (0,200 мл, 1,437 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. ЖХ-МС показала основной пик с ожидаемой массой продукта совместно с несколькими другими побочными пиками. Неочищенную смесь адсорбировали на нейтральном оксиде алюминия и сушили под вакуумом. Сухой порошок загружали на картридж и очищали с применением системы ISCO (колонка 24 г нейтрального оксида алюминия, градиент гексан/EtOAc). При ~15% EtOAc в гексане продукт элюировали совместно с гидролизом продукта с получением SKC-03-072 (270 мг) в форме смеси. Его непосредственно применяли для следующей стадии гидролиза.
Стадия 3: Синтез (R)-(3-(1-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-(3-метокси-2-метилбензоил)гидразинкарбонил)-5-метилфенил)бороновой кислоты (Соединение №33)
[0506] Вышеуказанную смесь SKC-03-072 (270 мг, 0,517 ммоль) перемешивали со смесью ТГФ:Н2О (4:1, 15 мл) и добавляли натрия периодат (221 мг, 1,034 ммоль) и 2,0 М раствор HCl в ТГФ (1,55 мл, 3,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой бороновой кислоты. Растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc, органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с применением препаративной ВЭЖХ с получением 32 мг (14%) соединения №33. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,51-9,87 (m, 1H), 7,99 (br s, 1Н), 7,64 (dd, J=20,2, 11,7 Гц, 2Н), 7,40-7,25 (m, 1Н), 7,13-7,03 (m, 1H), 6,98-6,89 (m, 1Н), 6,48-6,17 (m, 1H), 4,58-4,12 (m, 1Н), 3,76-3,68 (m, 3H), 2,28 (d, J=6,5 Гц, 3H), 1,49 (d, J=31,9 Гц, 5Н), 1,16-0,92 (m, 12Н).
[0507] С применением вышеописанного способа (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-3-фторфенил)бороновую кислоту (Соединение №13) получали из SKC-07-018:
[0508] Соединение №13 ЖХ-МС [МН+]=443.
[0509] Калия (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил-2(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразин-1-карбонил)-3-фторфенил)трифторборат (Соединение №93) получали из соединения №13 следующим образом:
[0510] Раствор гидрофторида калия (1,81 мл, 5,43 ммоль, 3,0 М в Н2О от Aldrich) добавляли к перемешиваемому раствору соединения №13 (0,300 г, 0,68 ммоль) при комнатной температуре (J. Org. Chem. 77:6384-6393 (2012)). Бесцветный прозрачный раствор начинал медленно выпадать в осадок через 5 мин, и образовывал густой белый осадок через 20 мин. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. К белому твердому веществу добавляли ацетон и фильтровали через фильтрующую воронку. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе до появления небольшого количества осадка. К полученному белому твердому веществу добавляли диэтиловый эфир для ускорения осаждения. Осадок собирали посредством фильтрации, промывали эфиром и сушили с получением белой соли бората соединения №93 (0,276 г, 81% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,18 (d, J=56,9 Гц, 1Н), 7,00-6,92 (m, 5Н), 6,52 (dd, J=14,2, 7,1 Гц, 1Н), 4,43 (dd, J=58,4, 8,6 Гц, 1H), 2,24 (s, 6Н), 1,79-1,34 (m, 4Н), 1,02 (d, J=3,2 Гц, 9Н), 0,88 (dt, J=31,9, 6,9 Гц, 3H).
[0511] С применением вышеописанного способа (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-2-фторфенил)бороновую кислоту (Соединение №22) получали из SKC-07-055A:
[0512] Соединение №22 ЖХ-МС [МН+]=443.
[0513] С применением вышеописанного способа (4-(2-(трет-бутил)-2-(3,5-диметилбензоил) гидразинкарбонил)-2-фторфенил)бороновую кислоту (Соединение №23) получали из SKC-07-055B:
[0514] С применением вышеописанного способа (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилгексан-3-ил)гидразинкарбонил)-3,5-дифторфенил)бороновую кислоту (Соединение №24) получали из SKC-07-043A:
[0515] Соединение №24 ЖХ-МС [МН+]=461.
[0516] С применением вышеописанного способа (4-(2-(трет-бутил)-2-(3,5-диметилбензоил) гидразинкарбонил)-3,5-дифторфенил)бороновую кислоту (Соединение №25) получали из SKC-07-043B:
ПРИМЕР 9
Получение синтетических промежуточных веществ
[0517] В круглодонную колбу, оснащенную капельной воронкой, добавляли метил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоат (4,12 г, 20 ммоль) в безводном ДМСО (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. К перемешанному раствору по каплям добавляли t-BuOK в 1,0 М ТГФ (5,61 г, 50 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревали при 55°С в течение ночи. Реакцию контролировали с применением ЖХ-МС. После окончания реакции, смесь охлаждали, подкисляли 1 н. HCl и перемешивали в течение 30 мин. Посредством удаления водной части и экстракции этилацетатом получали неочищенную смесь, которую очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент растворителей гексан/EtOAc) с получением 4,12 г (77%) продукта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,42 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 6,61 (dd, J=15,9, 1,7 Гц, 1H), 6,37-6,13 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,96 (dd, J=6,6, 1,7 Гц, 3H).
Стадия 2: Синтез метил 4-формил-3-гидрокси-2-метилбензоата
[0518] К раствору метил 3-гидрокси-2-метил-4-(проп-1-ен-1ил)бензоата (1,66 г, 8,05 ммоль) в диоксан/вода (280 мл, соотношение 2,5/1) добавляли натрия периодат (3,96 г, 18,51 ммоль) и 2,5 масс. % раствор тетраоксида осмия в трет-бутаноле (3,3 мл, 2,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc, неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc) с получением 1,2 г (77% выход) альдегида. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,39 (s, 1H), 9,93 (s, 1Н), 7,45 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 3,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
Стадия 3: Синтез метил 4-формил-2-метил-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата
[0519] К перемешанному раствору метил 4-формил-3-гидрокси-2-метилбензоата (1,1 г, 5,66 ммоль) в безводном ДХМ (22 мл) при -78°С в атмосфере аргона по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,6 г, 5,66 ммоль), после чего добавляли триэтиламин (0,79 мл, 5,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционная смесь в процессе добавления из бесцветной становилась желтой, и затем в течение ночи светло-коричневой. ЖХ-МС после перемешивания в течение ночи показала единичный пик. После обычного удаления воды и экстракции посредством ДХМ органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь адсорбировали на силикагеле и сушили. Ее загружали на картрижд и очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с силикагелем, градиент гексан/EtOAc). Фракции продукта собирали и сушили под вакуумом с получением 1,58 г (85% конечного продукта). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,26 (s, 1Н), 7,99 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,1 Гц, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,63 (s, 3H).
Стадия 4: Синтез метил 4-(гидроксиметил)-2-метил-3-(((трифторметил) сульфонил)окси)бензоата
[0520] К перемешанному раствору вышеуказанного соединения (1,58 г, 4,84 ммоль) в МеОН (10 мл) при температуре льда в атмосфере аргона добавляли борогидрид натрия (0,183 г, 4,84 ммоль). ЖХ-МС через 2 часа показала новый основной пик. Реакционную смесь гасили добавлением воды (~2 мл). МеОН удаляли на роторном испарителе. Реакционную смесь экстрагировали посредством EtOAc, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с применением системы ISCO (24 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан-EtOAc). Фракции продукта собирали с получением 970 мг (61%) конечного спирта. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (d, 1Н), 4,84 (d, J=6,2 Гц, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,14 (t, J=6,2 Гц, 1H).
Стадия 5: Синтез метил 2-метил-4-(((тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)метил)-3-(((трифторметил)сульфонил)окси)бензоата:
[0521] К перемешанному раствору вышеуказанного спирта (970 мг, 2,95 ммоль) в безводном ДХМ (35 мл) в кругл о донной колбе добавляли 3,4-дигидро-2Н- пиран (2,48 г, 29,5 ммоль) и пиридиния р-толуолсульфонат (371 мг, 1,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. ЖХ-МС показала единичный пик. После удаления воды и экстракции посредством ДХМ неочищенную реакционную смесь очищали с применением системы ISCO - колонки с силикагелем, (24 г, градиент гексан/EtOAc), с получением 780 мг (64%) конечного продукта. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,90 (d, J=13,9 Гц, 1H), 4,75-4,56 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,93-1,50 (m, 6H).
Стадия 1: Синтез 2-(триметилсилил)этил 3-ацетокси-2-метилбензоата:
[0522] К раствору вышеуказанной бензойной кислоты (15,54 г, 80,00 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) в 500 мл круглодонной колбе добавляли 10 мл тионилхлорида и 1 каплю безводного ДМФА. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляли под вакуумом с получением продукта SKC-01-048. SKC-01-048 применяли без дальнейшей очистки на следующей стадии.
[0523] К перемешанному раствору вышеуказанного хлорангидрида (13,61 г, 64,00 ммоль) в безводном ДХМ (100 мл) в 500 мл круглодонной колбе, оснащенной осушительной трубкой, добавляли силанольный спирт (11,35 г, 96,00 ммоль). К данной смеси по каплям добавляли триэтиламин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. ЖХ-МС показала новый основной пик. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре до 48 ч. После удаления воды и экстракции посредством ДХМ органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с применением системы ISCO (120 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством 5% EtOAc в гексане с получением 18,84 г (77%) SKC-01-049. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,73-7,57 (m, 1H), 7,25-6,98 (m, 2H), 4,37-4,23 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,09-1,00 (m, 2H), -0,00 (s, 9H).
Стадия 2: Синтез 2-(триметилсилил)этил 3-гидрокси-2-метилбензоата
[0524] Вышеуказанный силанольный сложный эфир (SKC-01-049, 14,43 г, 49,00 ммоль) перемешивали с МеОН:вода (1:4, 100 мл) и бикарбонатом натрия (20,57 г, 245,00 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала единичный пик. Метанол удаляли, и реакционную смесь экстрагировали посредством ДХМ. Органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенную смесь очищали с применением системы ISCO (120 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением 12,0 (99%) SKC-01-053. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,56 (dd, J=7,8, 1,1 Гц, 1H), 7,26 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,11 (dd, J=8,0, 0,9 Гц, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,61-4,53 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,38-1,18 (m, 2H), 0,25 (s, 9H).
Стадия 3: Синтез 2-(триметилсилил)этил 3-(аллилокси)-2-метилбензоата
[0525] К перемешанному раствору силанольного сложного эфира (SKC-01-053, 290 мг, 1,15 ммоль) в безводном ацетоне (20 мл) в 100 мл круглодонной колбе добавляли безводный карбонат кальция (318 мг, 2,30 ммоль), после чего добавляли аллилбромид (0,15 мл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала единичный пик с ожидаемой массой продукта. Растворитель удаляли на роторном испарителе, и реакционную смесь экстрагировали посредством ДХМ. Неочищенный продукт очищали с применением системы ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~5% EtOAc в гексане с получением 180 мг (54%) продукта SKC-01-055. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,31 (dd, J=7,8, 0,9 Гц, 1H), 7,08 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,08-5,88 (m, 1H), 5,40-5,29 (m, 1H), 5,26-5,15 (m, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 4,35-4,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,10-0,99 (m, 2H), -0,00 (s, 9H).
Стадия 4: Синтез 2-(триметилсилил)этил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоата
[0526] 2-(Триметилсилил)этил 3-(аллилокси)-2-метилбензоат (500 мг, 1,70 ммоль) растворяли в 1-метил пирролидин-2-оне (1 мл) в колбе для микроволновой печи, закрывали пробкой и подвергали действию микроволнового излучения (СЕМ discover) при перемешивании при 220°С, максимальном давлении 300 psi, время обработки 5 мин, время выдерживания 15 мин. ЖХ-МС показала 3 пика, включая основной пик с ожидаемой массой продукта. После охлаждения неочищенную смесь непосредственно загружали в колонку с силикагелем (12 г) и очищали с применением системы ISCO (смесь растворителей гексан:EtOAc, продукт элюировали посредством ~5% EtOAc в гексане) с получением SKC-01-056. Вышеуказанный эксперимент повторяли несколько раз в объеме 1-2 г. Общая масса выделенного продукта составляла 3,6 г.
Стадия 5: Синтез 2-(триметилсилил)этил-3-гидрокси-2-метил-4-(3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пропил)бензоата
[0527] Высушенную в печи 100 мл двугорлую круглодонную колбу оснащали магнитной мешалкой, покрытой тефлоном, и двумя резиновыми мембранами, при этом одну мембрану с иглой присоединяли к каналу аргон/вакуум. В эту круглодонную колбу, заполненную аргоном, загружали 2-(триметилсилил)этил 4-аллил-3-гидрокси-2-метилбензоат (1,2 г, 4,10 ммоль), модифицированный катализатор Вилкинсона (129 мг, 0,129 ммоль) и безводный ТГФ (13 мл). Проводили три цикла продувки вакуум/аргон, и смесь перемешивали при комнатной температуре до растворения всех реагентов (<2 мин). К этой перемешанной прозрачной реакционной смеси добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (Bpin-H) (1,790 мл, 12,31 ммоль) через шприц, после чего проводили еще одну продувку аргон/вакуум/аргон. После перемешивания в течение ночи ЖХ-МС показала полное превращение в продукт. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением нескольких капель воды (<1 мл) и МеОН (5 мл), и растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе. Сухой неочищенный продукт растворяли в ДХМ, адсорбировали на диоксиде кремния и сушили под вакуумом. После того, как он становился хорошо сыпучим, его загружали в пустой картридж и очищали с применением системы ISCO (40 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~5% EtOAc в гексане с получением SKC-02-014 (1,32 г, 77% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (d, 1Н), 6,95 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 6,60 (s, 1H), 4,48-4,30 (m, 2Н), 2,69-2,54 (m, 2Н), 2,50 (s, 3H), 1,76-1,60 (m, 2Н), 1,33 (s, 12Н), 1,19-1,07 (m, 2Н), 1,05-0,83 (m, 2Н), 0,14-0,04 (m, 8Н).
Стадия 6: Синтез (3-(2-гидрокси-3-метил-4-((2-(триметилсилил)этокси)карбонил) фенил)пропил)бороновой кислоты
[0528] К раствору SKC-02-014 (1,32 г, 3,14 ммоль) в смеси ТГФ/вода (соотношение 4:1, 90 мл) добавляли натрия периодат (4,03 г, 18,84 ммоль), и затем 2М HCl в эфире (3,14 мл, 6,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали посредством EtOAc. Неочищенную реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и сушили. После того, как она становилась хорошо сыпучей, ее загружали на ISCO картридж (40 г колонка с диоксидом кремния, смесь растворителей гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~32% EtOAc в гексане с получением 700 мг (66%) SKC-02-016. Наиболее предпочтительная структура представляет собой закрытую форму на основании 1Н ЯМР. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 4,44-4,31 (m, 2Н), 2,74-2,59 (m, 2Н), 2,46 (s, 3H), 2,01-1,82 (m, 2Н), 1,21-1,05 (m, 2Н), 1,00-0,75 (m, 2Н), 0,08 (s, 9Н).
Стадия 7: Синтез 2-гидрокси-9-метил-2,3,4,5-тетрагидробензо[f][1,2]оксаборепин-8-карбоновой кислоты
[0529] SKC-02-16 (150 мг, 0,443 ммоль) растворяли в безводном толуоле в круглодонной колбе, оснащенной капельной воронкой, содержащей некоторое количество 5А молекулярных сит, и холодильником, в атмосфере аргона. К нему добавляли моногидрат р-толуолсульфоновой кислоты (56,2 мг, 0,296). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали. ЖХ-МС показала полное превращение. Толуол удаляли под вакуумом, и неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с применением системы ISCO (с применением 4 г колонки с диоксидом кремния и градиента растворителей гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством 30% EtOAc в гексане с получением продукта. 1H ЯМР (400 МГц, Ацетон) δ 7,57 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 2,69 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 2,46 (s, 3H), 1,95-1,83 (m, 2Н), 0,85-0,71 (m, 2Н).
ПРИМЕР 10
Стадия 1: 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойная кислота.
[0530] В 300 мл круглодонную трехгорлую колбу, оснащенную холодильником, магнитной мешалкой и выходом инертного газа, добавляли 3-йод-2-метилбензойную кислоту (10 г, 38,2 ммоль), бис(пинаколато)диборон (11,64 г, 46,0 ммоль), ацетат калия (11,23 г, 112,0 ммоль) и 100 мл безводного ДМСО. Колбу продували азотом в течение 15-20 мин. Через открытое горло под легким положительным потоком азота добавляли катализатор дихлор [1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорметан (0,85 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь оставляли остывать, затем выливали в 500 мл воды. Через 1 час перемешивания при комнатной температуре коричневатый осадок отфильтровывали через фильтрующую воронку из фриттованного стекла и промывали водой. Осадок повторно растворяли в 200 мл эфира и фильтровали через слой целита толщиной 1" для удаления следов Pd. Остаток на фильтре промывали посредством 100 мл эфира. Объединенный эфирный раствор промывали 4×200 мл посредством 2 н. NaOH. Водную фазу объединяли и подкисляли 6 н. HCl до рН=5-6 (приблизительно 100 мл). Белый осадок отфильтровывали на фильтре из фриттованного стекла, промывали 200 мл воды и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 2 часов. Фильтрат помещали в холодильник в течение ночи, и вторую часть белого осадка выделяли посредством фильтрации. Общее количество полученного продукта составляло 5,5 г (55% выход). 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,05 (d, 1H), 7,9 (d, 1Н), 7,25 (t, 1Н), 2,6 (s, 3H), 1,4 (s, 12Н).
Стадия 2: 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензоил хлорид
[0531] 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойную кислоту (1,2 г, 46,0 ммоль) помещали в 40 мл сцинтилляционный флакон, оснащенный маленькой мешалкой. Добавляли 10,0 мл безводного хлороформа, после чего добавляли 1,8 мл тионилхлорида и 2 капли безводного ДМФА. Через 3 часа растворитель и избыток тионилхлорида выпаривали под вакуумом. Коричневый остаток обрабатывали посредством 40 мл гексана, фильтровали и концентрировали с получением 985 мг (Выход = 70,5%) продукта в форме зеленоватого масла. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 8,15 (d, 1Н), 7,95 (d, 1Н), 7,3 (t, 1Н), 2,75 (s, 3H), 1,4 (s, 12Н). Взаимодействие осуществляли несколько раз, и выход составлял от 60 до 99%.
Стадия 2: 3-метокси-2-метил-бензойной кислоты N'-(1-этил-2,2-диметил-пропил)-гидразид
[0532] Реакцию проводили в 20 мл сцинтилляционном флаконе с мини-мешалкой. К перемешанной суспензии 2,2-ди-ме-пентилгидразин хлорида (0,181 г, 1,0 моль) в безводном эфире (10 мл) при комнатной температуре добавляли 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензоил хлорид (0,281 г, 1,0 ммоль) и избыток триэтиламина (0,28 мл, 2,0 ммоль). Осадок образовывался сразу. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и осадок отфильтровывали и промывали метиленхлоридом (20 мл). Растворитель выпаривали, и остаток повторно растворяли в 20 мл пентана с несколькими каплями эфира. Колбу охлаждали в течение 2 часов с получением осадка, который отфильтровывали и сушили под вакуумом в течение 1 часа. W1=0,05 г. 1Н ЯМР и MS показали, что он представляет собой IXS-1-52-1. Фильтрат выпаривали, повторно растворяли в 1 мл метиленхлорида и очищали с применением 24 г ISCO колонки с градиентом гексан/этилацетат. Фракции продукта объединяли с получением 0,110 г (выход = 44%) IXS-1-52-2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,85 (d, 1Н), 7,4 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,9 (m, 1Н), 2,65 (s, 3H), 2,05 (d, 1H), 1,8 (m, 1Н), 1,6 (m, 2Н), 1,4 (s, 12Н), 1,35 (s, 3H), 1,15 (m, 1Н), 1,05 (s, 9Н). MS: [МН+]=389 мВ.
Стадия 3: 2-Метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты N'-(1-трет-бутил-бутил)-гидразид.
[0533] Взаимодействие осуществляли в 20 мл сцинтилляционном флаконе с мини-мешалкой. К перемешанной суспензии 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты N'-(1-трет-бутил-бутил)-гидразида (IXS-1-44-1, 0,194 г, 0,5 ммоль) в эфире (5 мл) добавляли 3,5-диметил-бензоил хлорид (0,084 г, 0,0005 моль), после чего добавляли триэтиламин (0,07 мл, 0,5 ммоль). Осадок образовывался сразу. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем осадок отфильтровывали, промывали некоторым количеством эфира (10-20 мл). ТСХ эфирного раствора в 50:50=гексан: этилацетат показала, что основное пятно представляет собой монозамещенный продукт с Rf=0,6. Растворитель выпаривали почти досуха, и повторно растворяли в 20 мл гексана. Образовывался осадок, и его промывали холодным гексаном и сушили под вакуумом в течение 2 часов с получением 0,177 г IXS-1-54-1 (Выход=68%). Структуру подтверждали посредством 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) и MS:([МН+]=521 мВ).
ПРИМЕР 11
Синтез соединения №58
Стадия 1: Синтез 2-Фтор-3-йод-4-метил-бензонитрила
[0534] Высушенную в печи 3-горлую 500 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой, термометром, капельной воронкой и притоком азота продували N2 в течение 20 мин. 2,2,6,6-тетраметилпиперидин (41,84 мл, 241 ммоль) вводили в колбу через шприц, после чего вводили 100 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, и через иглу вводили n-BuLi (2,5М раствор в гексане, 102 мл, 254 ммоль). Добавление проводили медленно, по каплям, убеждаясь, чтобы температура оставалась в диапазоне от -70°С до -80°С. (~40 мин). Капельную воронку промывали 100 мл безводного ТГФ, и реакционную смесь нагревали до -50°С в течение 30 мин., в течение которых прозрачный раствор становился мутным. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, и к перемешанному раствору по каплям добавляли 2-фтор-4-метилбензонитрил (30 г, 222 ммоль), растворенный в 80 мл безводного ТГФ, в то время как внутреннюю температуру поддерживали ниже -70°С (приблизительно 20 мин). Капельную воронку однократно промывали 100 мл порцией ТГФ, и реакционную смесь нагревали до -50°С в течение 60 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С, и в капельную воронку вводили насыщенный раствор йода (62 г, 244 ммоль) в 100 мл ТГФ. Гашение проводили поэтапно, и полученную желтую смесь выдерживали при внутренней температуре ниже -60°С (приблизительно 20 мин). Капельную воронку дважды промывали 50 мл ТГФ, и затем смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи смесь полностью добавляли к раствору 20 г тиосульфита в 1000 мл воды, перемешивали в течение 1 часа и промывали этилацетатом 3×250 мл. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением системы ISCO. Фракции продукта объединяли и концентрировали. Продукт перекристаллизовывали из смеси эфир/гексан с получением 33 г (57%) продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,50 (dd, 1Н), 7,16 (d, 1H), 2,50 (s, 3H). LC-MS (М+1)=262 M/Z.
Стадия 2: Синтез 2-фтор-3-йод-4-метилбензойной кислоты
[0535] В 500 мл круглодонную трехгорлую колбу, оснащенную холодильником и магнитной мешалкой, добавляли 2-фтор-3-йод-4-метил-бензонитрил (33 г, 126,4 ммоль), 70 мл метанола и 70 мл 60% водного раствора серной кислоты. Колбу запечатывали, и температуру повышали до 115°С. Реакционную смесь перемешивали при данной температуре в течение ночи. Образовавшийся осадок отфильтровывали на фильтре из фриттованного стекла, промывали посредством 1 л воды и сушили под вакуумом в течение 2 ч, и затем в вакуумной печи при 60°С в течение 3 ч с получением 31,5 г IXS-4-95-1. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,2 (уширенный s, 1H), 7,74 (t, 1Н), 7,26 (d, 1H), 2,47 (s, 3H) и MS [МН+]=280.
Стадия 3: Синтез 2-фтор-3-йод-4-метилбензойной кислоты метилового сложного эфира
[0536] В 500 мл одногорлую колбу, оснащенную магнитной мешалкой и холодильником, добавляли 2-фтор-3-йод-4-метил-бензойную кислоту (31,5 г, 112,5 ммоль), 250 мл метанола и 10 мл серной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. ЖХ-МС показала, что реакция была окончена на 90%. Метанол выпаривали, и остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Органическую фазу медленно подщелачивали до рН=9 посредством 25% NaOH раствора в воде. Органическую фазу промывали 2×200 мл воды. Отделенные водные слои после промывки дважды экстрагировали посредством 100 мл этилацетата. Все органические фазы объединяли и концентрировали с получением масляного остатка, который перекристаллизовывали из смеси эфир/гексан. Кристаллы выделяли двумя партиями, промывали чистым гексаном и сушили под вакуумом в течение 2 часов с получением 31 г (94%) продукта. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,78 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s, 3H) и MS: [МН+]=295.
Стадия 4: Синтез метил 2-фтор-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоата
[0537] В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную холодильником, магнитной мешалкой и выходом азота, помещали метил 2-фтор-3-йод-4-метилбензоат (2,0 г, 6,80 ммоль), 10,0 мл безводного 1,4-диоксана, диацетоксипалладий (0,076 г, 0,340 ммоль) и [1,1'-бифенил]-2-илдициклогексилфосфин (0,477 г, 1,360 ммоль) в атмосфере азота. 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (2,96 мл, 20,40 ммоль) по каплям добавляли через шприц. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 часов и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала почти 100% превращение. Диоксан удаляли, и остаток очищали на 80 г ISCO колонке с диоксидом кремния с применением градиента этилацетат/гексан, и затем меняли градиент на метанол/ДХМ с получением 1,25 г (62,5%) IXS-5-48-1, 1,25 г (62,5%). 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 7,81 (t, 1Н), 7,16 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,33 (s, 12Н) и MS: [МН+]=295.
Стадия 5: Синтез 7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбоновой кислоты.
[0538] К раствору метил 2-фтор-4-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил) бензоата (0,6 г, 2,040 ммоль) в 40 мл CCl4 добавляли N-бромсукцинимид (0,363 г, 2,040 ммоль) и (Е)-1,1'-(диазен-1,2-диил)дициклогексанкарбонитрил (0,050 г, 0,204 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали посредством 5% КОН в воде (3× 20 мл). Водную фазу перемешивали в течение 1 часа, и затем раствор охлаждали до 0°С, и медленно подкисляли до рН<1 посредством 1 н. HCl. Образовавшийся остаток отфильтровывали на фильтре из фриттованного стекла и сушили под вакуумом в течение ночи с получением 0,137 г IXS-5-49-1, 1Н ЯМР в ДМСО-d6 соответствует необходимому продукту. MS [МН+]=196.
Стадия 6: Синтез N'-(трет-бутил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида:
[0539] К перемешанному раствору бороксозол карбоновой кислоты (INX-5-49-1, 130,0 мг, 0,663 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл) в 20 мл сцинтилляционном флаконе, который продували азотом, добавляли ВОР (197,0 мг, 0,663 ммоль), HOBt (90,0 мг, 0,663 ммоль) и DIPEA (0,579 мл, 3,32 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. К ней добавляли трет-бутил гидразин гидрохлорид (105 мг, 0,84 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала полное превращение бороксозол карбоновой кислоты в форме нового пика. ДМФА удаляли с применением Genevac. Липкую неочищенную смесь растворяли в 5% водном КОН (50 мл) и EtOAc (50 мл) и экстрагировали. Объединенные водные фракции, содержащие продукт, нейтрализовали посредством 0,1 н. HCl, и затем воду удаляли на роторном испарителе. Остаток промывали посредством 10% МеОН в ДХМ и очищали с применением системы ISCO. Продукт элюировали в ~2% МеОН в ДХМ с получением 100 мл (57%) бороксазол карбогидразида INX-5-57-1, который применяли на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,69 (d, J=6,2 Гц, 1Н), 7,67 (t, J=7,1 Гц, 1H), 7,27 (d, J=22,8 Гц, 1Н), 5,03 (s, 2Н), 4,92 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 1,06 (s, 9Н).
Стадия 7: Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №58):
[0540] 3,5-диметилбензоил хлорид (0,076 г, 0,451 ммоль) в круглодонной колбе растворяли в диэтиловом эфире (2,0 мл). К нему добавляли N'-(трет-бутил)-7-фтор-1-гидрокси-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразид (0,100 г, 0,376 ммоль), после чего добавляли TEA (0,105 мл, 0,752 ммоль). После добавления триэтиламина из раствора выпадал осадок. После 90 мин перемешивания добавляли другой эквивалент TEA, и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 60 мин при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, и остаток очищали с применением препаративной ВЭЖХ с получением соединения №58. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,39 (s, 1H), 6,97 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,89-6,83 (m, 3H), 6,72-6,64 (m, 1Н), 4,76 (s, 2Н), 2,04 (d, J=4,5 Гц, 6Н), 1,29 (s, 9Н).
ПРИМЕР 12
Синтез 4-гидроксиметил-2-фтор-бензойной кислоты
Стадия 1: Синтез 2-фтор-4-метил-бензойной кислоты
[0541] В 1 л трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, капельной воронкой и притоком азота добавляли 1-бром-2-фтор-4-метил-бензол (43,0 г, 227,47 ммоль) и 300 мл безводного ТГФ. Колбу продували азотом в течение 30 мин, и затем охлаждали до -78°С с применением бани ацетон-сухой лед. 2,5 М раствор T-BuLi в гексане (100,00 мл, 250,00 ммоль) по каплям добавляли в течение 30 мин. Капельную воронку промывали посредством 100 мл безводного ТГФ в реакционную колбу. Полученную слегка желтую реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Смесь полностью выливали в 200 г сухого льда в 150 мл ТГФ через иглу. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании, разбавляли 500 мл воды, помещали в делительную воронку и экстрагировали эфиром (2×500 мл). Эфирную фазу отбрасывали. Водную фазу подкисляли посредством 1 н. HCl до рН <<2 (затем снова экстрагировали эфиром (2×500 мл) и этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Белый кристаллический остаток, полученный таким образом, сушили под вакуумом в течение 1 часа с получением 35,06 г IXS-4-49-неочищенного вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 13,04 (bs, 1Н), 7,76 (t, 1Н), 7,15 (t, 2Н), 2,36 (s, 3H). Общий выход составил 89,55%. Стадия 2: Синтез 2-Метил-3-гидрокси-бензойной кислоты метилового сложного эфира
[0542] В 500 мл одногорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и холодильником, добавляли 2-фтор-4-метил-бензойную кислоту (10,0 г, 64,88 ммоль), 250 мл метанола и 5 мл серной кислоты. Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Метанол выпаривали, и остаток очищали на 125 г фильтрующей колонке ISCO с диоксидом кремния с применением градиента гексан/этилацетат с получением 10,01 г IXS-4-52-1. Общий выход составил 91,75%. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,80 (t, 1H), 6,95 (2d, 2Н), 3,89 (s, 3H), 2,37 (s, 3H).
Стадия 3: Синтез 4-бромметил-2-фтор-метилбензоата
[0543] В 250 мл трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и холодильником и стеклянной пробкой, добавляли 2-фтор-4-метил метилбензоат (10,01 г, 59,52 ммоль), 100 мл тетрахлорида углерода, N-бромсукцинимид (10,70 г, 60,12 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрил (AIBN, 0,39 г, 2,38 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 6 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Колбу охлаждали во льду в течение 30 мин, и полученный осадок собирали посредством фильтрации и промывали гексаном. Фильтрат отбрасывали. Осадок повторно растворяли в этилацетате, и гексан добавляли до начала образования твердого вещества. Колбу оставляли в течение 1 часа. Осажденное твердое вещество собирали посредством фильтрации и сушили. Твердое вещество помещали в колбу Эрленмейера и перемешивали с 100 мл воды в течение 3 часов. Твердое вещество повторно выделяли посредством фильтрации, промывали гексаном и сушили в вакуумной печи при 60°С в течение 2 часов с получением 4,36 г 4-бромметил-2-фтор-метил-бензоата (IXS-4-53-1), что отображено посредством 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,89 (t, 1H), 7,18 (2d, 2Н), 4,42 (s, 2Н) 3,91 (s, 3H).
Стадия 4: Синтез 4-гидроксиометил-2-фторбензойной кислоты
[0544] В 250 мл одногорлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и холодильником, добавляли 2-фтор-4-бромметил метилбензоат (5,94 г, 24,04 ммоль), 70 мл уксусного ангидрида и ацетат натрия (2,56 г, 31,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и контролировали посредством ТСХ. Осторожно добавляли 200 мл воды, и реакционную смесь помещали в делительную воронку. Водную фазу экстрагировали эфиром 2×100 мл и этилацетатом 3×100 мл. Органические фракции объединяли и концентрировали. Остаток растворяли в 50 мл метанола и помещали в 250 мл одногорлую колбу, оснащенную магнитной мешалкой. Гидроксид калия (6,75 г, 120 ммоль) растворяли в 20 мл метанола и добавляли в реакционную колбу, и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и контролировали посредством ТСХ. Осторожно добавляли 100 мл воды, и реакционную смесь осторожно подкисляли посредством 3М раствора HCl до рН<2. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали и очищали с применением системы ISCO с применением градиента этилацетат/гексан с получением 2,32 г IXS-4-60-2. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) Общий выход составил 57,0%. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 13,02 (bs, 1Н), 7,80 (t, 1Н), 7,21 (t, 2Н), 5,44 (bs, 1H), 4,45 (s, 2Н).
ПРИМЕР 13
Синтез N'-бензоил-N'-(трет-бутил)-1-бутил-7-фтор-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №64)
Стадия 1: Синтез 2-фтор-4-метилбензойной кислоты
[0545] Высушенную в печи 1 л 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, капельной воронкой и обратным холодильником и притоком азота, продували азотом в течение 45 мин. В колбу загружали 1-бром-2-фтор-4-метил бензол (43,0 г, 227,47 ммоль) и безводный ТГФ (250 мл). Смесь охлаждали до -78°С в бане сухой лед-ацетон, и к перемешанной реакционной смеси по каплям добавляли n-BuLi (2,5М раствор в гексане, 100,09 мл, 250,22 ммоль), при этом поддерживали температуру примерно -78°С. Капельную воронку промывали двумя 10 мл частями безводного ТГФ, и затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Смесь полностью выливали в твердый диоксид углерода в ТГФ (50 мл) и оставляли нагреваться до комнатной температуры. Добавляли 300 мл воды и все растворялось. Полученную смесь помещали в делительную воронку и экстрагировали эфиром (2×500 мл). Эфирную фазу отбрасывали. Объединенную водную фазу подкисляли посредством 3 н. HCl до рН<3, и образовывался белый осадок. Водную фазу экстрагировали эфиром (2×500 мл) и этилацетатом (3×500 мл). Объединенную органическую фазу сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 31,4 г IXS-3-48 в форме розовато-белого кристаллического порошка. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12,99 (s, 1Н), 7,77-7,73 (t, 1Н), 7,14-7,09 (m, 2Н), 2,30 (s, 3H).
Стадия 2: Синтез 4-(бромметил)-2-фторбензойной кислоты
[0546] 4-фтор-4-метилбензойную кислоту (10,0 г, 64,88 ммоль) добавляли в 500 мл 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником, магнитной мешалкой и осушительной трубкой. Добавляли 100 мл CCl4. Реакционную смесь нагревали до 80°С. NBS взвешивали в 20 мл сцинтилляционном флаконе и добавляли 8 частями с применением шпателя в течение периода 4 часа. Аналогичным образом добавляли AIBN 8 частями. Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 3 ч при 80°С, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Светло-желтую суспензию фильтровали через фильтрующую воронку с примерно 1,5 дюймовым слоем силикагеля, затем промывали посредством 1 л дихлорметана. Из фильтрата выпадало некоторое количество осадка, поэтому для того, чтобы сделать его прозрачным, добавляли этилацетат. Фильтрат собирали по 100 мл аликвотам в маленькие колбы Эрленмейера, которые анализировали посредством ТСХ. Аликвоты, содержащие исходный материал и другие примеси, отбрасывали. Аликвоты с продуктом объединяли и концентрировали. Остаток растирали с 50 мл эфира, фильтровали через фильтр из фриттованного стекла и сушили под вакуумом в течение 1 ч с получением 14,98 г неочищенного продукта. 1Н ЯМР показал смесь 1:2 продукта и сукцинимидного побочного продукта. Продукт помещали в воронку из фриттованного стекла, промывали водой и гексаном и сушили под вакуумом в течение 2 часов. 1Н ЯМР показал, что он все еще содержал 20% сукцинимидного побочного продукта. Смесь очищали с применением системы ISCO (40 г колонки с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением IXS-2-56-3 (800 мг). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 12,25 (s, 1Н), 6,87-6,83 (t, 1Н), 6,42-6,36 (m, 2Н), 3,73 (s, 2Н).
Стадия 3: Синтез N'-бензоил-4-(бромметил)-N'-(трет-бутил)-2-фторбензгидразида:
[0547] Вышеуказанную бензойную кислоту (IXS-3-56-3, 8,0 г, 0,034 ммоль) добавляли в 250 мл 1-горлую круглодонную колбу, оснащенную осушительной трубкой. Добавляли 50 мл безводного хлороформа, и реакционную смесь перемешивали. К данной перемешанной смеси добавляли тионилхлорид (12,49 мл, 0,17 ммоль), после чего добавляли 3 капли безводного ДМФА. После перемешивания в течение ночи, растворитель и избыток тионилхлорида удаляли под вакуумом, и полученный остаток промывали несколько раз безводным дихлорметаном, выпаривали и сушили под вакуумом. Добавляли 40 мл гексана, и полученную смесь фильтровали через фильтрующую воронку из фриттованного стекла с получением 8,0 г зеленоватого окрашенного масла, которое применяли на следующей стадии без дальнейшей очистки.
[0548] Для следующей стадии в 250 мл 1-горлую круглодонную колбу добавляли гидразин (4,89 г, 25,45 ммоль), хлорангидрид (8,0 г, 31,81 ммоль) и 100 мл эфира, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. К ней добавляли триэтиламин (4,43 мл, 31,81 ммоль). После перемешивания в течение ночи, ТСХ показала полное превращение в продукт. Добавляли дихлорметан для растворения всего осадка, и продукт очищали с применением ISCO системы (2X колонка с 80 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением 8,75 г IXS-3-58. 1Н ЯМР (ДМСO-d6, 400 МГц) δ 10,72 (s, 1H), 7,53-7,28 (m, 6Н), 7,23-7,21 (d, 1Н), 6,84-6,75 (t, 1Н), 4,60 (s, 2Н), 1,50 (s, 9Н).
Стадия 4: Синтез N'-бензоил-N'-(трет-бутил)-2-фтор-4-(гидроксиметил) бензгидразида:
[0549] В 250 мл 1-горлую круглодонную колбу добавляли вышеуказанное производное 4-бромметил ДАГ (8,75 г, 21,48 ммоль), СаСО3 (1,08 г, 10,74 ммоль) и смесь 1:1 диоксана и воды (140 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. Большую часть диоксана удаляли на роторном испарителе. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc, органические фазы объединяли, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с применением системы ISCO (колонка 80 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением IXS-3-59-2 (6,35 г, 86%) 1Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 10,56 (s, 1Н), 7,41-7,26 (m, 5Н), 7,18-7,04 (m, 2Н), 6,73-6,69 (m, 1Н), 5,37-5,32 (t, lh)4,47-4,46 (d, 2Н), 1,54 (s, 9Н).
Стадия 5: Синтез N'-бензоил-N'-(трет-бутил)-1-бутил-7-фтор-1,3-дигидробензо[с][1,2]оксаборол-6-карбогидразида (Соединение №64):
[0550] Высушенную в печи 3-горлую 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой, термометром, градуированной капельной воронкой, выравнивающей давление, и притоком азота, продували азотом в течение 20 мин. Колбу загружали 2,2,6,6-тетраметилпиперидином (3,65 мл, 21,48 ммоль) и безводным ТГФ (40 мл) и охлаждали до -30°С в бане сухой лед-ацетон. К перемешанной реакционной смеси по каплям добавляли n-BuLi (13,07 мл, 20,91 ммоль), при этом температуру поддерживали между -30°С и -35°С (~10 мин). Капельную воронку дважды промывали 10 мл частями безводного ТГФ, и реакционную смесь охлаждали до -76°С.К перемешанному кремово-желтому раствору по каплям добавляли триизопропилборат (5,34 мл, 23,23 ммоль), при этом внутреннюю температуру поддерживали ниже -73°С (~10 мин). IXS-3-59-2 (2,0 г, 5,81 ммоль), растворенное в безводном ТГФ (10 мл), по каплям добавляли к реакционной смеси в течение 10 мин. Капельную воронку дважды промывали 10 мл частями безводного ТГФ, реакционную смесь охлаждали до -76°С в течение 3,5 часов и оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили посредством 20 мл 2М H2SO4 в воде. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем разбавляли водой и эфиром. Органическую фазу отделяли, и водную фазу промывали эфиром (2×100 мл) и EtOAc (2×100 мл). Органические фракции объединяли, концентрировали и очищали с применением системы ISCO (колонка 80 г диоксида кремния, градиент гексан/EtOAc) с получением 71 мг соединения №69. 1Н ЯМР (ДМСО-d6 400 МГц) δ 10,55 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,76-6,66 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,40-1,29 (m, 4H), 1,25-1,09 (m, 2 H), 0,88-0,83 (m, 3H).
ПРИМЕР 14
Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[f][1,4,5]оксазаборепин-7-карбогидразида (Соединение №91)
и
(R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'(2,2-диметилпентан-3-ил)-1-гидрокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[f][1,4,5]оксазаборепин-7-карбогидразида (Соединение №92)
3-Ацетокси-4-бром-2-метилбензойная кислота
[0551] Воду (12 мл) добавляли к 4-бром-3-гидрокси-2-метилбензойной кислоте (5 г, 21,6 ммоль) в колбе Эрленмейера и охлаждали на ледяной бане. Добавляли 50% водный раствор NaOH (8,06 г перемешивали с 12 мл воды, 108 ммоль), и смесь перемешивали в течение нескольких минут до получения прозрачного раствора. По каплям добавляли уксусный альдегид (2,04 мл, 21,6 ммоль) до достижения рН 5; в это время реакционная смесь становилась густой суспензией, имеющей почти белый цвет. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ-МС показала основной пик с ожидаемой массой продукта и побочный полярный пик исходного материала. рН доводили до 2, и осадок отфильтровывали. ЖХ-МС осадка показала, что он представляет собой смесь 3:1 ожидаемого ацетата и исходного фенола. Фильтрат также содержал некоторое количество продукта, поэтому все объединяли, сушили и адсорбировали на диоксиде кремния и подвергали колоночной хроматографии с силикагелем с применением ISCO. Основной пик собирали, растворитель удаляли, и продукт сушили под вакуумом. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,27 (s, 1H), 7,81-7,33 (m, 2Н), 2,37 (s, 6Н), 2,34 (s,3H).
[0552] К раствору вышеуказанной кислоты SKC-09-060 (3,3 г, 12,1 ммоль) в безводном хлороформе (12 мл) добавляли оксалилхлорид (2,12 мл, 24,2 ммоль) и 1 каплю ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч. ЖХ-МС показала полное превращение в хлорангидрид. Растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе и сушили с получением 6-бром-3-(хлоркарбонил)-2-метилфенил ацетата (SKC-09-062) в форме твердого вещества.
(R)-6-бром-3-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил)гидразин-1-карбонил)-2-метилфенил ацетат:
[0553] К перемешанному раствору (R)-N-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3,5-диметилбензгидразида (2,86 г, 10,9 ммоль, >95% ее) в безводном ДХМ (10 мл) добавляли TEA (2,288 мл, 16,4 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. К нему добавляли раствор хлорангидрида (3,5 г, 12,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре. ЖХ-МС через 30 минут показала, что реакция окончена. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем с применением ISCO (градиент гексан/EtOAc). Основные фракции собирали и сушили с получением бесцветного твердого продукта SKC-09-063 (2,2 г, 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47 (d, J=61,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,06 (t, J=15,3 Гц, 3H), 6,70 (dd, J=45,3, 8,0 Гц, 1Н), 4,33 (dd, J=80,7, 9,5 Гц, 1Н), 2,34 (s, 3H), 2,24 (d, J=5,5 Гц, 6Н), 1,48 (d, J=24,5 Гц, 4Н), 1,11-1,02 (m, 12Н), 0,91 (dt, J=42,5, 7,2 Гц, 5Н).
6-бром-3-(2-(трет-бутил)-2-(3,5-диметилбензоил)гидразин-1-карбонил)-2-метилфенил ацетат:
[0554] Следуя аналогичной методике, получали указанное в заголовке соединение с выходом 77% (2,29 г), исходя из N-(трет-бутил)-3,5-диметилбензгидразида (1,37 г, 6,2 ммоль), TEA (1,3 мл, 9,4 ммоль) и хлорангидрида (2,0 г, 6,9 ммоль) в ДХМ (10 мл). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,68 (s, 1H), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,04 (s, 3H), 6,56 (d, J=8,2 Гц, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,24 (s,6H), 1,65 (s, 3H), 1,49 (s, 9Н).
(R)-4-бром-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3-гидрокси-2-метилбензги дразид:
[0555] K2СО3 (1,76 г, 12,8 ммоль) добавляли к бесцветной суспензии SKC-09-063 (2,2 г, 4,3 ммоль) в 20 мл МеОН при комнатной температуре. Через несколько минут цвет реакционной смеси становился светло-желтым, и ацетат начинал растворяться. Реакция была окончена через 30 мин по данным ЖХ-МС. Смесь фильтровали для удаления твердых веществ, промывали EtOAc, и растворитель удаляли под вакуумом, и неочищенную смесь очищали посредством колоночной хроматографии с силикагелем на ISCO (градиент гексан/EtOAc) с получением белого порошка SKC-09-066 (1,8 г, 89%). ЖХ-МС: 477,19 (М+1).
4-бром-N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-3-гидрокси-2-метилбензгидразид:
[0556] Следуя вышеуказанной методике с SKC-09-015 (2,29 г, 4,8 мл) и K2СО3 (1,99 г, 14,5 ммоль) в 20 мл МеОН в течение 30 мин, SKC-09-021 выделяли после растирания в смеси растворителей пентан/эфир (1,83 г, 88% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47 (s, 1Н), 9,32 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (s, 3H), 6,09 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 2,24 (s, 6Н), 1,73 (s, 3H), 1,48 (s, 9Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+2 drops of D2O) δ 7,27 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,01 (d, J=7,1 Гц, 3H), 6,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 2,22 (s, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
(R)-4-бром-3-(цианометокси)-N'(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-метилбензгидразид:
[0557] SKC-09-066 (1,35 г, 2,8 ммоль), К2СО3 (0,510 г, 3,7 ммоль) и 2-бромацетонитрил (0,24 мл, 3,4 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) перемешивали вместе в круглодонной колбе в атмосфере аргона и нагревали до 50°С. Реакция была окончена через 10' (по данным ЖХ-МС), бесцветная реакционная смесь по цвету превращалась в желтую. Смесь разбавляли водой, экстрагировали посредством EtOAc и сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли. Неочищенную смесь адсорбировали на диоксиде кремния и очищали с применением ISCO (12 г колонка с диоксидом кремния, градиент гексан/EtOAc). Белый твердый продукт SKC-09-068 (1,53 г) выделяли с количественным выходом. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,40 (d, J=59,5 Гц, 1H), 7,95 (s, 1Н), 7,56 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,16-6,95 (m, 3H), 6,58 (dd, J=46,5, 8,2 Гц, 1Н), 5,01-4,91 (m, 2Н), 4,50-4,17 (m, 1Н), 2,89 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,25 (d, J=5,1 Гц, 6H), 1,99 (s, 1H), 1,76-1,62 (m, 4H), 1,62-1,33 (m, 2H), 1,12-0,82 (m, 14H).
4-Бром-N'-(трет-бутил)-3-(цианометокси)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-метилбензгидразид:
[0558] Следовали вышеуказанной методике с применением SKC-09-021 (1,8 г, 4,2 ммоль), K2СО3 (0,750 г, 5,4 ммоль) и 2-бромацетонитрила (0,35 мл, 4,9 ммоль) в безводном ДМФА (7 мл) при 50°С. Реакция была окончена через 2 ч. После хроматографии выделяли 1,67 г продукта SKC-09-023 с выходом 85% (ЖХ-МС: 473, М+1).
(R)-3-(цианометокси)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразид:
[0559] К раствору SKC-09-068 (1,53 г, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли КОАс (0,876 г, 8,9 ммоль), Pin2B2 (1,13 г, 4,5 ммоль). Смесь выгружали и продували аргоном, данный процесс повторяли три раза. Добавляли PdCl2[dppf].ДХМ (0,097 г, ОД 19 ммоль). Реакционную смесь быстро оценивали и трижды продували аргоном в целом, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи, охлаждали, фильтровали и выпаривали. В неочищенную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ISCO, градиент растворителей гексан/EtOAc, и выделяли SKC-09-071 (0,600 г, 36% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,39 (dd, J=62,5, 11,4 Гц, 1H), 7,64-7,38 (m, 1H), 7,15-6,97 (m, 3H), 6,57 (dd, 1Н), 4,95-4,68 (m, 2Н), 4,33 (dd, J=82,4, 10,3 Гц, 1H), 2,25 (d, J=5,9 Гц, 6Н), 1,71-1,62 (m, 3H), 1,29 (s, 12Н), 1,14-0,91 (m, 15Н).
N'-(трет-бутил)-3-(цианометокси)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразид:
[0560] К раствору SKC-09-023 (1,20 г, 2,5 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) добавляли KОАс (0,748 г, 7,6 ммоль), Pin2B2 (0,968 г, 3,8 ммоль). Смесь выгружали и продували аргоном, данный процесс повторяли три раза. Добавляли PdCl2[dppf].ДХМ (0,062 г, 0,076 ммоль). Реакционную смесь быстро оценивали и трижды продували аргоном в целом, и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение ночи, охлаждали, фильтровали и выпаривали. В неочищенную смесь добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с применением ISCO, градиент растворителей гексан/EtOAc, и выделяли SKC-09-071 (0,650 г, 49% выход, ЖХ-МС: 520,41, М+1).
[0561] В ледяной раствор метоксинитрила (SKC-09-028, 0,200 г, 0,39 ммоль) в МеОН (8 мл) в 100 мл 2-горлой круглодонной колбе в атмосфере аргона добавляли Вос-ангидрид и NiCl2. гексагидрат. Реакционную смесь быстро оценивали и трижды продували аргоном в целом и перемешивали при 0°С в течение 5 мин. К нему добавляли борогидрид натрия 3 частями. Прозрачный бесцветный раствор становился черным по цвету через несколько минут, также замечали образование большого количества пузырьков. Реакционную смесь продолжали перемешивать в течение ночи, оставляя ее нагреваться до комнатной температуры. ЖХ-МС показала 3 пика, менее полярный пик с ожидаемой массой продукта. Реакционную смесь гасили посредством добавления нескольких капель воды. МеОН удаляли под вакуумом. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc, органические фракции собирали, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенную смесь окончательно очищали с применением колонки С18 RediSep (100 г) с применением градиента растворителей ацетонитрил/вода. Выделяли три пика, и менее полярный пик характеризовали как ожидаемый N-Boc защищенный амин (SKC-09-035; 0,040 г) на основании 1Н ЯМР и ЖХ-МС. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,60-10,35 (m, 1Н), 7,47-7,26 (m, 1H), 7,01 (d, J=20,0 Гц, 3H), 6,46-6,31 (m, 1Н), 3,82-3,58 (m, 2Н), 3,24 (dt, J=14,4, 5,6 Гц, 2Н), 2,25 (s, 5Н), 1,72 (d, J=7,5 Гц, 3H), 1,48 (d, J=6,4 Гц, 9Н), 1,38 (s, 9Н), 1,33-1,25 (m, 12Н).
(R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'(2,2-диметилпентан-3-ил)-1-гидрокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[f][1,4,5]оксазаборепин-7-карбогидразид (Соединение №92):
[0562] К раствору SKC-09-071 (0,500 г, 0,89 ммоль) в МеОН (20 мл) в колбе для гидрирования добавляли образец Raney-Ni (после промывки коммерчески доступного образца Raney-Ni в воде с МеОН несколько раз). Смесь гидрогенизировали в шейкере Парра в течение 24 часов (Н2, 50 psi). Контролировали посредством ЖХ-МС, при этом она показала два основных пика, один с ожидаемой массой продукта, и второй представлял собой фенольное соединение, как показано на схеме. Неочищенную смесь (рН 8,0) фильтровали через короткую пластинку целита, и растворитель удаляли под вакуумом. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт находился в водных фракциях, в то время как побочный продукт (фенольное производное) оставалось в органической фракции. Водную фракцию подкисляли до рН ~3 на ледяной бане, немедленно экстрагировали этилацетатом. Продукт, который переходил в фракции EtOAc, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. В конце неочищенную смесь очищали с применением обратнофазной колонки посредством ISCO (С18 колонка, градиент растворителей CH3CN/вода) с получением соединения №92 (0,233 г, 56% выход). ЖХ-МС: 466,3 (М+1).
[0563] Согласно 1Н ЯМР спектру предполагали, что соединение представляет собой смесь; она может представлять собой разные таутомеры и/или равновесие между открытой и закрытой формами. После добавления 2 капель D2O к тому же образцу снимали другой спектр 1Н ЯМР. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,49-9,90 (m, 1Н), 8,35-7,51 (m, 1Н), 7,37-6,87 (m, 4Н), 6,66-5,99 (m, 2Н), 4,52-3,83 (m, 4Н), 3,29-2,76 (m, 2Н), 2,26 (dd, J=19,3, 14,3 Гц, 6Н), 1,76-1,33 (m, 5Н), 1,15-0,90 (m, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+2 капли D2O) δ 8,37-7,15 (m, 2Н), 7,15-6,94 (m, 3H), 6,59-6,22 (m, 1Н), 4,29 (dd, J=79,9, 10,3 Гц, 1H), 4,07 (s, 1H), 3,89(d, J=4,8 Гц, 1H), 3,19-2,88 (m, 2Н), 2,44-2,11 (m, 6Н), 1,79-1,27 (m, 5Н), 1,14-0,72 (m, 12Н).
N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[][1,4,5]оксазаборепин-7-карбогидразид (Соединение №91)
[0564] Следуя вышеописанной методике, получали соединение №91 (0,040 г), исходя из SKC-09-028 (240 мг), Raney-Ni в атмосфере водорода (50 psi) в шейкере Парра. ЖХ-МС: 424 (М+1). Согласно 1Н ЯМР спектру предполагали, что соединение представляет собой смесь; она может представлять собой разные таутомеры и/или равновесие между открытой и закрытой формами. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,54-10,09 (m, 1H), 7,81 (dt, J=26,6, 11,2 Гц, 1Н), 7,29-6,94 (m, 4Н), 6,52-6,03 (m, 1Н), 4,11 (s, 2Н), 2,95 (d, J=26,1 Гц, 3H), 2,28-2,14 (m, 6Н), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,48 (d, J=4,2 Гц, 9Н).
ПРИМЕР 15
Синтез N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразида (Соединение №94); (3-(2-трет-бутил)-2-(3,5-диметилбензоил)гидразин-1-карбонил)-2-фтор-6-(метоксиметил)фенил)бороновой кислоты (Соединение №88); (R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразида (Соединение №87);
и
(R)-(3-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил)гидразин-1-карбонил)-2-фтор-6-(метоксиметил)фенил)бороновой кислоты (Соединение №86):
Метил 2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат:
[0565] К перемешанному раствору SKC-10-014 (2 г, 5,4 ммоль) в ДХМ (40 мл) добавляли 100 мл холодного раствора NH3 в МеОН (от Aldrich) при комнатной температуре. ЖХ-МС показала, что реакция была окончена через 15 мин. Растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе, смесь разбавляли водой и EtOAc, реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и медленно подкисляли посредством 6 н. HCl. Немедленно экстрагировали холодной смесью с EtOAc, сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли. Неочищенную смесь очищали с применением колонки RediSep С18 (градиент ацетонитрил/вода). 1Н ЯМР выделенного основного продукта подтвердил, что он представляет собой метоксиметильное производное (SKC-10-015-Pk2, 1,34 г, 74% выход) и представляет собой не бензиламиновое соединение, как ожидали. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 1H), 4,55 (s, 2Н), 3,89 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 1,37 (s, 12Н). 13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 166,34, 164,98, 150,36, 150,27, 133,42, 122,36, 122,33, 84,28, 77,36, 77,05, 76,73, 73,51, 58,17, 52,21, 24,85.
2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота:
[0566] К перемешанной суспензии вышеуказанного сложного эфира SKC-10-015-Pk2 (620 мг, 1,9 ммоль) в воде (2 мл) на ледяной бане добавляли 10 мл 7% водного раствора КОН. ЖХ-МС через 5 мин показала, что весь исходный материал прореагировал, и наблюдали новый полярный пик с ожидаемой массой продукта. К перемешанной реакционной смеси медленно добавляли 6 н. HCl при 0°С, доводили рН ~2, образовывался белый осадок. Немедленно отфильтровывали его через фильтрующую воронку и собирали осадок, промывали водой, и затем пентаном, сушили под вакуумом с получением SKC-10-016 (460 мг, 78% выход) в форме белого порошка.
[0567] Соответствующий хлорангидрид (SKC-10-017) получали посредством взаимодействия SKC-10-016 (350 мг, 1,1 ммоль), оксалилхлорида (0,19 мл, 2,3 ммоль) в 2 мл хлороформа и 1 капли ДМФА при 0°С. Реакция была окончена через <30 мин. Растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе, сушили под глубоким вакуумом, и непосредственно применяли на следующей стадии. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 13,15 (s, 1H), 7,84 (t, J=7,9 Гц, 1Н), 7,20 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,49 (s, 2Н), 3,26 (s, 3H), 1,31 (s, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+2 drops of D2O) δ 7,82 (s, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,29 (s, 12H).
N'-(трет-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразид (Соединение №94) и (3-(2-трет-бутил)-2-(3,5-диметилбензоил)гидразин-1-карбонил)-2-фтор-6-(метоксиметил)фенил)бороновая кислота (Соединение №88):
[0568] К перемешанному раствору N-(трет-бутил)-3,5-диметилбензгидразида (0,300 г, 0,83 ммоль) в безводном ДХМ (2 мл) добавляли TEA (0,17 мл, 1,25 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали на бане с ледяной водой. К ней добавляли раствор вышеприготовленного хлорангидрида (SKC-10-019), и смесь перемешивали в течение нескольких минут. ЖХ-МС через 5 минут показала основной пик при 4,02 мин с ожидаемой массой продукта 513 (М+1), побочный пик при 2,98 с массой, которая соответствует массе соответствующей бороновой кислоты 431 (М+1), и весь исходный материал был израсходован. Растворитель удаляли под вакуумом, адсорбировали на диоксиде кремния, и очищали посредством колоночной хроматографии (колонка RediSep, диоксид кремния 24 г), продукт Bpin соединения №94 элюировали первым с градиентом гексан/EtOAc, и позже меняли растворитель на ДХМ/МеОН, содержащий 2% NH4OH, чтобы выделить 2й продукт (Соединение №88). Фракции собирали, растворитель удаляли под вакуумом на роторном испарителе и в конце лиофилизировали с получением соединения №94 (0,220 г, 52% выход) и соединения №88 (0,120 г, 34% выход) а форме порошка. Соединение №94: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,58 (s, 1H), 7,05 (dd, J=26,3, 13,0 Гц, 4Н), 6,86 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,41 (s, 2Н), 3,21 (s, 3H), 2,24 (s, 6Н), 1,47 (s, 9Н), 1,29 (s, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО + 2 drops of D2O) δ 7,03 (dd, J=24,9, 10,3 Гц, 4H), 6,84 (t, J=7,5 Гц, 1Н), 4,39 (s, 2Н), 3,19 (s, 3H), 2,22 (s, 6Н), 1,46 (s, 9Н), 1,27 (s, 12Н). Соединение №88: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,49 (s, 1Н), 8,22 (s, 2Н), 7,14-6,89 (m, 4Н), 6,72 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,38 (s, 2Н), 3,22 (s, 3H), 2,24 (s, 6Н), 1,48 (s, 9Н).
(R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-фтор-4-(метоксиметил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразид (Соединение №87) и (R)-(3-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил) гидразин-1-карбонил)-2-фтор-6-(метоксиметил)фенил)бороновая кислота (Соединение №86):
[0569] Следуя вышеописанной методике, вместе смешивали (R)-N-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3,5-диметилбензгидразид (0,254 г, 0,97 ммоль, >96% ее), TEA (0,202 мл, 1,45 ммоль) в ДХМ (2 мл), после чего добавляли хлорангидрид, SKC-10-017 (0,350 г, 1,07 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут, окончательно очищали с применением колоночной хроматографии с получением соединения №87 (0,070 г) и соединения №86 (0,100 г) после 2й очистки на колонке RedeisepC18 (вода/ацетонитрил, с 0,1% муравьиной кислоты) в качестве смеси растворителей. Соединение №87: 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,36 (d, J=60,2 Гц, 1Н), 7,20-6,92 (m, 4Н), 6,64 (t, J=7,4 Гц, 1H), 4,48-4,20 (m, 3H), 3,21 (s, 3H), 2,24 (s, 6Н), 1,75-1,50 (m, 2Н), 1,29 (s, 12Н), 1,04-0,84 (m, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+D2O) δ 7,13-6,94 (m, 4Н), 6,63 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,44-4,00 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1,68-1,51 (m, 2H), 1,28 (d, J=12,5 Гц, 12H), 1,03-0,81 (m, 12H). Соединение №86: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,29 (d, J=54,2 Гц, 1H), 8,21 (d, J=23,6 Гц, 2Н), 7,22-6,92 (m, 4Н), 6,54 (dd, J=13,1, 5,7 Гц, 1H), 4,43-4,34 (m 3H), 3,22 (s, 3H), 2,25 (s, 6Н), 1,76-1,38 (m, 2Н), 1,09-0,95 (m, 12Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО+2 капли D2O) δ 7,14-6,86 (m, 4Н), 6,55 (t, J=7,5 Гц, 1H), 4,44-4,15 (m, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,23 (s, 6Н), 1,68-1,48 (m, 2Н), 1,06-0,91 (m, 12Н).
ПРИМЕР 16
Синтез (R)-(4-(2-(3,5-диметилбензоил)-2-(2,2-диметилпентан-3-ил)гидразин-1-карбонил)-3-фторфенил)бороновой кислоты (Соединение №85)
Стадия 1
[0570] В 25 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой, добавляли (R)-N-(2,2-диметилпентан-3-ил)-3,5-диметилбензгидразид (1,317 г, 5,02 ммоль) в 7 мл CH2Cl2 и раствор карбоната калия (1,388 г, 10,04 ммоль) в дистиллированной воде (4 мл), охлаждали на ледяной бане при 0-4°С и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоил хлорид (1,714 г, 6,02 ммоль) в форме раствора в 3,5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 0-4°С в течение 30 мин, удаляли ледяную баню, и смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь анализировали посредством ЖХ-МС, и она показала, что реакция была окончена. Органические слои разделяли с применением фазовой разделительной колонки Biotage, и помещали в 40 г колонку Redisep SiO2 на ISCO ВЭЖХ системе. Соединение элюировали посредством 0-100% EtOAc -гексан, и затем 10% МеОН - CH2Cl2. Необходимые фракции собирали и концентрировали на роторном испарителе с получением необходимого соединения в форме почти белой пены (1,518 г, 59% выход). MS (ESI) рассчитанное для C29H40BFN2O4 ([М+Н]+) 511, обнаружено 511.
Стадия 2
[0571] Раствор ((R)-N'-(3,5-диметилбензоил)-N'-(2,2-диметилпентан-3-ил)-2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензгидразида (1,518 г, 2,97 ммоль) в ТГФ (24 мл) и воде (6 мл) обрабатывали периодатом натрия (2,148 г, 10,04 ммоль) и HCl (2,0 М) (3,77 мл, 7,53 ммоль), и полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и твердые вещества промывали EtOAc. Фильтрат разбавляли 10 мл Н2О и экстрагировали посредством EtOAc (2×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток элюировали посредством 0-100% EtOAc - гексан, и затем 10% МеОН - CH2Cl2 на ISCO ВЭЖХ системе. Необходимые фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении на роторном испарителе с получением соединения №85 в форме белого порошка (1,25 г, 58% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,47-10,30 (d, 1H), 8,33 (s, 2Н), 7,57-7,49 (m, 2Н), 7,17-7,00 (m, 3H), 6,63-6,60 (t, 1H), 4,44-4,24 (d, 1H), 2,26 (s, 6H), 1,66-1,46 (br m, 2H), 1,11-0,96 (m, 12H); MS (ESI) рассчитанное для C23H30BFN2O4 ([M+H]+) 429, обнаружено 429.
ПРИМЕР 17
Синтез N'-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1Н-бензо[с][1,5,2]диоксаборепин-7-карбогидразида
(Соединение №83)
4-Бром-N'-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразид:
[0572] EtOAc (6 мл) добавляли к перемешанному 25 масс. % водному раствору K2СО3 (0,947 г K2СО3 в 6 мл воды) в круглодонной колбе при комнатной температуре. К нему добавляли (2,2-диметил-1-фенилпропил)гидразин гидрохлорид (0,736 г, 3,43 ммоль), после чего добавляли Pf сложноэфирное соединение (SKC-05-069, 1,20 г, 2,28 ммоль), растворенное в EtOAc (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала основной пик при 4,77 с массой 521,14. После удаления воды и экстракции посредством EtOAc, органические фракции сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и растворитель удаляли на роторном испарителе под вакуумом. В конце очищали посредством колоночной хроматографии с применением колонки RediSep (диоксид кремния 40 г, градиент растворителей гексан/EtOAc) и выделяли ожидаемый продукт 1,15 г SKC-06-023 (1,15 г, 97% выход). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 9,43 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 7,54-7,13 (m, 6Н), 6,67 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,39 (dd, J=5,5, 4,3 Гц, 1Н), 4,78-4,46 (m, 1H), 3,97-3,59 (m, 6H), 3,44 (dd, J=10,6, 5,4 Гц, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,78-1,38 (m, 7H), 1,24 (s, 1H), 0,93 (s, 9H).
4-Бром-N'-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-2-метил-3-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)бензгидразид:
[0573] К раствору SKC-06-023 (0,600 г, 1,16 ммоль) в 3 мл ДХМ добавляли хлорангидрид (0,195 г, 1,16 ммоль. Раствор становился прозрачным. По каплям добавляли TEA (0,161 мл, 1,16 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ-МС показала пик с ожидаемой массой продукта 651,09 (М+1), и еще один с массой 569,01. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле и очищали с применением системы ISCO (колонка RediSep, диоксид кремния 24 г, градиент гексан/EtOAc). Продукт элюировали посредством ~30% EtOAc в гексане с получением 0,230 г (30% выход) ожидаемого продукта SKC-06-025. Соединение SKC-06-025-пик4 элюировали посредством ~40% EtOAc в гексане и охарактеризовали как 2-гидроксиэтокси производное (0,450 г, 69% выход). Взаимодействие повторяли, и очистку проводили на колонке RediSep (Al2O3 рН=7, 24 г) и выделяли ожидаемый продукт (46% выход). Снятие защиты ТГФ группы в данном случае не наблюдали. 1Н ЯМР SKC-06-025; (400 МГц, ДМСО) δ 10,67 (s, 1H), 7,48 (dd, J=7,4, 3,7 Гц, 3H), 7,36-7,19 (m, 4Н), 7,14 (s, 2Н), 7,01 (s, 1Н), 6,66 (dd, J=8,3, 3,9 Гц, 1Н), 6,14 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 5,77 (s, 1Н), 4,73-4,53 (m, 2Н), 3,97-3,59 (m, 6Н), 3,52-3,38 (m, 2Н), 2,24 (s, 6Н), 1,78-1,42 (m, 9Н), 1,35 (s, 3H), 1,08 (s, 9Н). 1Н ЯМР of SKC-06-025 РК4; (400 МГц, ДМСО) δ 10,67 (s, 1Н), 7,57-7,43 (m, 3H), 7,37-7,25 (m, 3H), 7,15 (s, 2Н), 7,04 (s, 1H), 6,64 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,77 (br s, 1Н), 4,85 (s, 1Н), 3,68 (dd, J=24,1, 4,7 Гц, 4Н), 2,24 (s, 6Н), 1,37 (s, 4Н), 1,08 (s, 10Н).
(4-2-(2,2-диметил-1-фенилпропил)-2-(3,5-диметилбензоил)гидразин-1-карбонил-3-метил-2-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)фенил)бороновая кислота:
[0574] К раствору SKC-06-025 (0,410 г, 0,63 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли KОАс (0,185 г, 1,88 ммоль), Pin2B2 (0,240 г, 0,94 ммоль). Смесь выгружали и продували аргоном, данный процесс повторяли трижды. Добавляли PdCl2[dppf].ДХМ аддукт (0,015 г, 0,02 ммоль). Реакционную смесь быстро оценивали и трижды продували аргоном в целом, и реакционную смесь перемешивали и ставили нагреваться до 80°С. Случайным образом температуру подняли до 190°С, и реакционная смесь изменила цвет со светло-красного до темно-коричневого. Реакция была окончена через 10 мин. ЖХ-МС показала основной пик при 5,35 с ожидаемой массой продукта Bpin-илированного соединения (697,32, М+1) и побочный пик при 4,80 с массой 571,34, соответствующей побочному продукту без присоединенного атома бора. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенную смесь адсорбировали на нейтральном оксиде алюминия и очищали с применением колонки RediSep (Al2O3 рН=7, 24 г). Побочный продукт элюировали посредством ~15% EtOAc в гексане, и основной продукт элюировали посредством 90% EtOAc в гексане, и получали 0,041 г указанного в заголовке соединения SKC-09-029. Похоже, Bpin гидролизовался до бороновой кислоты (по данным ЖХ-МС: 615,24 М+1). Снова применяли ту же колонку с градиентом МеОН/ДХМ и выделяли 0,196 г другого производного бороновой кислоты (SKC-06-029, 0,237 г в целом, 61% выход). ЖХ-МС: 615,24 (М+1). Применяли непосредственно на следующей стадии.
N'-2,2-диметил-1-фенилпропил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-1-гидрокси-6-метил-3,4-дигидро-1H-бензо[с][1,5,2]диоксаборепин-7-карбогидразид:
[0575] Вышеуказанное синтезированное производное бороновой кислоты (SKC-06-030, 0,236 г) перемешивали с 10 мл смеси вода/ацетонитрил, содержащей муравьиную кислоту (10 мл воды: 20 мл ацетонитрила и 0,5 мл муравьиной кислоты) при 40°С в течение ночи. ЖХ-МС показала чистое превращение, единичный пик при 4,22 с ожидаемой массой продукта 515,28 (М+1). Растворитель удаляли, и остаток очищали с применением колонки RediSep (Al2O3 рН=7, 24 г, градиент растворителей дихлорметан/МеОН). Продукт элюировали посредством смеси ~7% МеОН в ДХМ. После высушивания фракций соединение №83 (0,140 г, 71% выход) выделяли в форме твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,63 (s, 1Н), 8,37 (s, 1Н), 7,60 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,55-6,78 (m, 8Н), 6,44 (d, J=7,9 Гц, 1H), 5,76 (s, 1Н), 4,24 (d, J=4,4 Гц, 3H), 4,08 (d, J=4,4 Гц, 2Н), 2,25 (s, 6Н), 1,26 (s, 3H), 1,08 (d, J=12,0 Гц, 9Н).
ПРИМЕР 18
In vitro активность
[0576] Представители соединений согласно настоящему описанию тестировали на биологическую активность посредством анализа генного переключателя in vitro (таблицы 1 и 1А). Анализы генного переключателя описаны, например, в патентах США №. 8076517; 7456315; 7304161; и 6258603.
Получение стабильной клеточной линии
[0577] СНО-К1 клетки стабильно трансфицировали плазмидой (RS-1, фиг. 1), кодирующей люциферазу светлячка (fLUC) под контролем Rheo Switch®, в результате чего получили стабильную клеточную линию CHO-K1_RS-1. Главный созданный банк клеток содержал приблизительно 100 флаконов по 5×106 клеток во флаконе. Один флакон с CHO-K1_RS-1 оттаивали и культивировали в течение двух недель до проведения каждого скрининга активности in vitro. Последовательность нуклеиновых кислот RS-1, которая показывает расположение компонентов, представлена на фигурах 2А-2Е.
Скрининг активности
[0578] За двадцать четыре (24) часа до обработки контрольным и тестируемым соединениями клетки CHO-K1_RS-1 высевали на белые непрозрачные 384-луночные планшеты для культивирования клеток по 3600 клеток в лунку в 30 мкл среды для культивирования. Клетки инкубировали в среде увлажненного CO2 инкубатора при 37°С до обработки соединением.
[0579] Соединения готовили с концентрацией 25 мМ в 100% сухом ДМСО и хранили при комнатной температуре в запечатанных 1 мл пробирках до последующего разведения и анализа. В день обработки клеток пробирки, содержащие контрольное и тестируемые соединения, сортировали, и лиганды помещали в 96-луночные полипропиленовые планшеты для последующего разведения. Соединения разводили в 100% сухом ДМСО по 8-точек разведений в 10 раз в диапазоне от 25 мМ до 2,5 нМ с применением Biomek FX автоматического жидкостного дозатора.
[0580] Разведенные соединения затем помещали в каждую лунку 384-луночного полипропиленового планшета в четырех параллельных опытах, получая один 384-луночный планшет с четырьмя повторами разведения каждого соединения в разных секторах планшета. В каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 20 мкл разведенного соединения. 384-луночные планшеты, содержащие разведенные соединения, и планшеты, содержащие клетки в среде культивирования, загружали в Biomek FX, и в каждую лунку, содержащую клетки, добавляли по 30 нл соединения с применением 384-pin V&P Scientific Pin Tool. Полученное разведение в 1000 раз (от 30 нл до 30 мкл) образовывало конечный диапазон дозирования от 25 мкМ до 2,5 пМ в 0,1% ДМСО. Два повторных планшета готовили для получения непосредственно планшета для анализа экспрессии люциферазы и анализа жизнеспособности клеток ΑΡΗ.
[0581] Клетки инкубировали с соединением в течение 24 часов в среде увлажненного CO2 инкубатора при 37°С. После инкубирования клетки анализировали на предмет экспрессии люциферазы (fLUC анализ) с применением анализа Steady Glo assay от Promega. Клетки уравновешивали до комнатной температуры в течение 15 минут до добавления реагента. Тридцать микролитрбв (30 мкл) реагента для анализа добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета с применением Biomek FX. Реагент инкубировали с клетками в течение 10-120 минут до считывания на люминометре Molecular Devices Spectramax L. Реагенты для анализа готовили согласно инструкциям производителя.
Данные анализа
[0582] Данные экспрессии люциферазы нормализовали относительно базового сигнала клеток, обработанных только ДМСО. Отношение сигнала обработанных клеток к сигналу клеток, обработанных носителем, наносили на график и проводили нелинейную регрессию с использованием программного обеспечения Graph Pad Prism software. EC50, (log)EC50 и данные Hill slope генерировали. Экспрессия репортерного гена, например, экспрессия люциферазы, служит посредником для экспрессии гена, представляющего интерес. См., например, патент США 2009/0123441 и WO 2011/119773.
[0583] Сокращения, использованные в таблице 1, приведены в таблице 2.
ПРИМЕР 19
Фармакокинетическое (РК) исследование
[0584] Фармакокинетику представителей соединений согласно настоящему описанию (Карта 1) и представителей ДАГ, которые не содержат атом бора (Карта 2), определяли согласно следующему протоколу:
Дозировки животным
[0585] Самок крыс линии Спраг Доули не кормили в течение по меньшей мере 8 часов (в течение ночи) перед пероральным дозированием соединения через зонд (10 мг/кг; носитель = 2 мг/мл Каприол 90 / Триацетин (1:1, об./об.); 3 животных/соединение) и взвешивали перед дозированием. Правильный объем соответствующего состава вводили на основании массы тела (животных) в этот день. Массу тела, объем дозы и время дозирования регистрировали для каждого животного. Животных не кормили в течение по меньшей мере 4 часов после введения активатора лиганда.
Сбор плазмы
[0586] Приблизительно 200 мкл/образца крови отбирали катетером из точек отбора в пробирки с ЭДТА в каждой временной точке от каждого животного. Точное время отбора крови регистрировали для каждого животного. Образцы крови выдерживали при 4°С (мокрый лед), начиная непосредственно после сбора, и центрифугировали в промежутке 15 минут после сбора в течение 12 минут при 2500 об/мин. После центрифугирования образцы плазмы хранили при -80°С до анализа. Время отбора образцов было следующим: День 0: 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 и 8 часов; День 1: 24 часа.
Определение соединения в плазме
[0587] LC-MS/MS способ: способ жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией с осаждением белка применяли для количественного определения соединения в образцах плазмы крыс, отобранных у всех животных, которым дозировали лиганд. Линейный диапазон составлял от 1 нг/мл до 1000 нг/мл, с коэффициентом корреляции для калибровочных кривых выше 0,99, и анализируемое вещество количественно определяли в пределах ±15% от целевого при всех концентрациях калибровочного стандарта.
Определение фармакокинетических (РК) параметров
[0588] Следующие фармакокинетические РК параметры соединения в плазме рассчитывали с применением модельно-независимого способа программного обеспечения WinNonlin, Version 5.3 или выше: максимальная концентрация (Cmax), время максимальной концентрации (Tmax), период полураспада (t1/2), область под кривой от нулевого момента времени до отбора последнего образца (AUC0-t) и клиренс при пероральном приеме.
Статистические анализы
[0589] Описательную статистику (среднее значение, стандартное отклонение [SD], вариационный коэффициент [CV%], медиана, минимум и максимум) применяли для обобщения параметров РК для соединений во всех группах (данные не представлены).
Результаты и обсуждение
[0590] Концентрацию лиганда в плазме рассчитывали посредством экстраполирования значений области под кривой для образцов от стандартной кривой, полученной с помощью программного обеспечения analyst® software program. Значения в нг/мл для образцов плазмы, представленные для всех животных, применяли для получения фармакокинетических (РК) параметров. Как показано в таблице 3, соединения согласно настоящему описанию имеют неожиданно высокие значения Cmax и Tmax и неожиданно низкие значение клиренса, по сравнению с ДАГ, которые не содержат атом бора.
ПРИМЕР 20
Экспрессия Ad-RTS-fLUC у мышей in vivo
[0591] Экспрессию fLUC после внутримышечной (ВМ) инъекции Ad-RTS-fLUC и представителей соединений согласно настоящему описанию посредством перорального введения через зонд у самок мышей CD1 определяли согласно следующему протоколу:
Состав соединений
[0592] Соединения готовили с концентрацией 20 мг/мл в Каприол90/Триацетин (1:1, об./об.) и для перорального введения через зонд с дозировкой 100 мг/кг.
ДНК
[0593] Ad-RTS-fLUC (начальная концентрация 1,1×1012 вирусных частиц/мл) хранили в А195 буфере для хранения (10 мМ Tris, рН 7,4, 0,1 мМ ЭДТА, 1 мМ MgCl2, 10 мМ гистидина, 75 мМ NaCl, 5% сахарозы, 0,02% Ps-80 и 0,5% EtOH) (Evans et al., 1997). Пути введения для Ad-RTS-fLUC в данном исследовании представляли собой посредством внутримышечного введения в правую и левую икроножную мышцу.
Введение дозы
[0594] Самкам мышей CD1 вводили дозы согласно нижеприведенным таблицам.
GOI структурный элемент
Соединения согласно настоящему описанию (перорально через зонд)
Обзор исследования in vivo
[0595] В день исследования-1 мыши получали дозу 1×1010 вирусных частиц (100 мкл в целом) Ad-RTS-fLUC внутримышечно в правую и левую икроножные мышцы по 50 мкл в каждую.
[0596] Тестируемое соединение однократно вводили образованным группам через зонд на основании массы тела, начиная через 24 часа после последней серии инъекций Ad-RTS-fLUC в день 0.
В условиях вне живого организма (IVIS)
[0597] IVIS проводили через 6, 24 и 48 часов после последнего дозирования через пероральный зонд в день 0. После того, как животное анестезировали надлежащим образом, вводили 150 мг/кг люциферина (разбавленного в PBS) внутрибрюшинно. Животных помещали в передний конус на поверхности IVIS. Параметры изображения и калибровочную кривую получали эмпирически (Caliper Life Sciences Living Image Software). Изображения получали приблизительно в пределах 15 минут после инъекции. После обработки изображений, животных возвращали в их клетку и контролировали до полного восстановления от анестезии.
[0598] Данные анализа и реконструкцию изображения проводили с применением программного обеспечения Living Image Software Version 4.0. Уровни люминесценции количественно определяли посредством измерения маркеров области, представляющей интерес (ROI), нанесенных вручную вокруг зоны, представляющей интерес. Данные маркеры изолируют ROI, отфильтровывая любые нежелательные уровни экспрессии. С применением инструментов коррекции программного обеспечения, фоновый шум и точечные помехи удаляли для уменьшения вариабельности. Уровни свечения поверхности (интенсивность света, испускаемая поверхностью ткани) определяли посредством количества фотонных частиц в секунду (фотон/сек), испускаемых ROI. Эти величины выражены как Максимальное свечение или Общий поток.
Статистические анализы
[0599] Данные IVIS суммировали и сравнивали между обработанными группами для оценки индуцибельности fLUC. Результаты представлены на фиг. 3. Данные показали, что представители соединений согласно настоящему описанию активируют Rheoswitch in vivo. Данные плацебо, представленные на фиг. 3, взяты из аналогичного исследования.
[0600] Следует понимать, что вышеприведенные описанные варианты реализации и примеры не предназначены для ограничения объема настоящего описания в любом отношении, и что представленная формула изобретения предназначена для того, чтобы охватывать все варианты реализации и примеры, явно и не явно представленные в настоящем описании.
[0601] Все патенты и публикации, процитированные в настоящем описании, полностью включены посредством ссылки во всей их полноте.
Claims (156)
1. Соединение, имеющее формулу I:
где
R1 и R2 каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила и C1-4 галогеналкила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила и С6-14 арила;
R4 выбран из группы, состоящей из:
X1 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8a)-;
Y1 представляет собой -(CR9aR9b)m-;
Z1 выбран из группы, состоящей из -О- и -N(R8b)-, или Z1 отсутствует;
R6a выбран из группы, состоящей из гидрокси, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; или
R6a образует аддукт аминокислоты;
R7a и R7b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила;
R8a и R8b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
R9a и R9b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
m составляет 1, 2, 3 или 4;
X2 представляет собой -О-;
Y2 представляет собой -(CR9cR9d)n-;
Z2 отсутствует;
R6b выбран из группы, состоящей из гидрокси, С1-4 алкила и С1-4 алкокси; или
R6b образует аддукт аминокислоты;
R7c и R7d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-4 алкила;
R9c и R9d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
n составляет 1, 2, 3 или 4;
R10a выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b); и
R10b, R10c и R10d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси С1-4 алкила, С1-4 галогеналкокси, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси;
R11a и R11b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
R12a и R12b выбраны из группы, состоящей из гидрокси и С1-4 алкокси; или
R12a и R12b совместно образуют сочленение -O(CR13aR13b)pO-; или
-B(R12a)(R12b) образует аддукт фторида;
R13a и R13b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C1-4 алкила;
о составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
p составляет 2, 3 или 4;
R5 выбран из группы, состоящей из:
R10e выбран из группы, состоящей из водорода и -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d); и
R10f, R10g и R10h независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси;
R11c и R11d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
R12c и R12d выбраны из группы, состоящей из гидрокси и С1-4 алкокси; или
R12c и R12d совместно образуют сочленение -O(CR13cR13d)tO-; или
-B(R12c)(R12d) образует аддукт фторида;
R13c и R13d каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила;
s составляет 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
t составляет 2, 3 или 4;
R14a и R14b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила, С1-4 алкокси и -COR16;
R15a и R15b каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 гидроксиалкила и С1-4 алкокси;
R16 представляет собой С1-4 алкил;
при условии:
a) когда R4 представляет собой R4-5 и R5 представляет собой R5-3, тогда один из R10a или R10e не является водородом; и
b) когда R4 представляет собой R4-5 и R5 представляет собой R5-4 или R5-5, тогда R10a не является водородом,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
R4 представляет собой R4-5;
R5 представляет собой R5-3; и
R10e представляет собой -(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d),
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, имеющее формулу II:
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что о составляет 0.
5. Соединение по п.1, имеющее формулу III:
или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что:
s составляет 0, и
R10b, R10c и R10d независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидрокси, С1-4 алкила, С1-4 галогеналкила, С1-4 алкокси и С1-4 галогеналкокси;
или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, имеющее формулу V:
или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, имеющее формулу VI:
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.7 или 8, отличающееся тем, что:
Z1 отсутствует или представляет собой -О-, и
X1 представляет собой -О- или -N(H)-,
или его фармацевтически приемлемая соль.
10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что:
R9a и R9b выбраны из группы, состоящей из водорода и метила,
Z1 отсутствует, и
m составляет 1, 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Соединение по п.1, имеющее формулу VIII:
или его фармацевтически приемлемая соль.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что:
R9c и R9d выбраны из группы, состоящей из водорода и метила, и
n составляет 1, 2 или 3,
или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
R4 выбран из группы, состоящей из:
и
R10e представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, отличающееся тем, что:
R1 представляет собой С1-4 алкил;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4 алкила; и
R3 представляет собой С1-4 алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что R2 представляет собой водород и R3 представляет собой трет-бутил, или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1, R2 и R3 каждый представляет собой метил, или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение по п.1, имеющее формулу XI:
в котором R1 не равен R3, или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение по п.17, отличающееся тем, что:
R4 выбран из группы, состоящей из:
R10e представляет собой водород,
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
20. Соединение по п.19, выбранное из группы, состоящей из:
или его фармацевтически приемлемая соль.
21. Фармацевтическая композиция для модулирования экспрессии экзогенного гена, содержащая эффективное количество соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ лечения рака молочной железы, лимфомы, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, меланомы, глиомы, немелкоклеточного рака легкого, карциномы головы или шеи, карциномы легких, карциномы шейки матки, почечно-клеточной карциномы, грибовидного микоза, лейкемии, острой лимфоцитарной лейкемии, хронической лимфоцитарной лейкемии, саркомы Капоши, болезни Ходжкина, неходжкинской лимфомы у субъекта, включающий введение указанному субъекту соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, при этом клетка-хозяин у субъекта включает полинуклеотид, кодирующий генный переключатель, содержащий лигандсвязывающий домен рецептора экдизона, который связывает указанное соединение, при этом указанная клетка-хозяин дополнительно включает полинуклеотид, кодирующий пептид, белок или полипептид, экспрессия которого регулируется указанным генным переключателем.
23. Способ уменьшения или предотвращения распространения или уничтожения насекомых, включающий приведение указанных насекомых или среды их обитания в контакт с инсектицидно эффективным количеством соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
24. Набор для регулирования экспрессии экзогенного гена, содержащий соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и инструкции по введению соединения изолированной клетке-хозяину или субъекту.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361792412P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
US61/792,412 | 2013-03-15 | ||
PCT/US2014/028768 WO2014144380A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Boron-containing diacylhydrazines |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015138798A RU2015138798A (ru) | 2017-04-24 |
RU2637946C2 true RU2637946C2 (ru) | 2017-12-08 |
Family
ID=51529908
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015138798A RU2637946C2 (ru) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Борсодержащие диацилгидразины |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9127024B2 (ru) |
EP (1) | EP2970106B1 (ru) |
JP (1) | JP6379173B2 (ru) |
KR (1) | KR20150129034A (ru) |
CN (1) | CN105283439B (ru) |
AR (1) | AR095601A1 (ru) |
AU (2) | AU2014227571B2 (ru) |
BR (1) | BR112015022994A2 (ru) |
CA (1) | CA2904436C (ru) |
DK (1) | DK2970106T3 (ru) |
ES (1) | ES2683329T3 (ru) |
HK (1) | HK1220441A1 (ru) |
IL (1) | IL241119B (ru) |
MX (1) | MX361717B (ru) |
NZ (1) | NZ712167A (ru) |
PH (1) | PH12015502099B1 (ru) |
RU (1) | RU2637946C2 (ru) |
SG (1) | SG11201506875YA (ru) |
TW (1) | TWI636986B (ru) |
WO (1) | WO2014144380A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201506985B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2793936C2 (ru) * | 2018-10-05 | 2023-04-10 | Пфайзер Инк. | Борсодержащие ингибиторы pde4 |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2010303552B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-11-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Bioresorbable embolization microspheres |
SG187757A1 (en) | 2010-08-10 | 2013-03-28 | Rempex Pharmaceuticals Inc | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
US11039617B2 (en) | 2013-01-30 | 2021-06-22 | Agrofresh Inc. | Large scale methods of uniformly coating packaging surfaces with a volatile antimicrobial to preserve food freshness |
US10070649B2 (en) | 2013-01-30 | 2018-09-11 | Agrofresh Inc. | Volatile applications against pathogens |
EP2970106B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-05-16 | Intrexon Corporation | Boron-containing diacylhydrazines |
CA2947041A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN107406373B (zh) * | 2014-09-17 | 2020-04-28 | 英特瑞克斯顿股份有限公司 | 含硼的二酰基肼化合物 |
US10662205B2 (en) | 2014-11-18 | 2020-05-26 | Qpex Biopharma, Inc. | Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof |
WO2016149393A1 (en) | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN105675559B (zh) * | 2016-01-14 | 2018-01-30 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种利用碳点作为荧光探针检测多巴胺的方法 |
TW201735792A (zh) | 2016-03-07 | 2017-10-16 | 農業保鮮股份有限公司 | 使用苯并氧雜硼雜環戊烯化合物和防腐氣體作為作物的抗微生物劑之協同方法 |
US10182979B2 (en) | 2016-03-22 | 2019-01-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Biodegradable microspheres |
US11446398B2 (en) | 2016-04-11 | 2022-09-20 | Obsidian Therapeutics, Inc. | Regulated biocircuit systems |
PT3478693T (pt) | 2016-06-30 | 2021-10-25 | Qpex Biopharma Inc | Derivados de ácido borónico e suas utilizações terapêuticas |
CN117169508A (zh) * | 2016-09-16 | 2023-12-05 | 武田药品工业株式会社 | 用于与接触活化系统相关的疾病的代谢产物生物标记 |
JP7071969B2 (ja) | 2016-10-05 | 2022-05-19 | ザ グローバル アライアンス フォー ティービー ドラッグ デベロップメント, インコーポレイテッド | マイコバクテリア感染症の処置のためのヘテロアリールトリフルオロボレート化合物 |
CN109119689B (zh) * | 2017-06-26 | 2020-11-20 | 比亚迪股份有限公司 | 非水电解液以及锂离子电池 |
WO2019065791A1 (ja) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物 |
US11286270B2 (en) | 2017-10-11 | 2022-03-29 | Qpex Biopharma, Inc. | Boronic acid derivatives and synthesis thereof |
WO2019204419A1 (en) | 2018-04-20 | 2019-10-24 | The Medicines Company (San Diego), Llc | Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof |
CN112592364A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-02 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗中间、制备方法体及其在制备克立硼罗中的应用 |
WO2024163405A1 (en) * | 2023-01-30 | 2024-08-08 | 5Metis, Inc. | Boron containing compounds and their uses |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0236618A2 (en) * | 1985-10-21 | 1987-09-16 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
US20030010253A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-01-16 | Seiko Epson Corporation | Ink composition, ink jet recording method and recorded matter |
US20050266457A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Palli Subba R | Mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
RU2009145642A (ru) * | 2007-05-29 | 2011-07-10 | Интрексон Корпорейшн (Us) | Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса |
Family Cites Families (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4631211A (en) | 1985-03-25 | 1986-12-23 | Scripps Clinic & Research Foundation | Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same |
US5424333A (en) | 1985-10-21 | 1995-06-13 | Rohm And Haas Company | Anthelmintic N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines |
US5117057A (en) | 1985-10-21 | 1992-05-26 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N' substituted-N-N'-disubstituted-hydrazines |
US4985461A (en) | 1985-10-21 | 1991-01-15 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
US5354762A (en) | 1986-07-14 | 1994-10-11 | Rohm And Haas Company | Six-membered heterocyclic derivatives of N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
US4814349A (en) | 1985-12-09 | 1989-03-21 | American Cyanamid Company | Insecticidal substituted and unsubstituted benzoic acid 1-alkyl, 2 alkyl and 2-cycloalkylhydrazides |
EP0228564B1 (en) | 1985-12-09 | 1992-01-29 | American Cyanamid Company | Novel insecticidal diacylhydrazine compounds |
CA1338289C (en) | 1986-01-22 | 1996-04-30 | Raymond August Murphy | Insecticidal n'-substituted-n-alkylcarbonyl- n'-acylhydrazines |
CA1295618C (en) | 1986-02-28 | 1992-02-11 | Adam Chi-Tung Hsu | Insecticidal n'-substituted-n-acyl -n'-alkylcarbonylhydrazines |
US4859609A (en) | 1986-04-30 | 1989-08-22 | Genentech, Inc. | Novel receptors for efficient determination of ligands and their antagonists or agonists |
US5225443A (en) | 1986-05-01 | 1993-07-06 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N'-substituted N,N'-diacylhydrazines |
CA1281716C (en) | 1986-05-01 | 1991-03-19 | Raymond August Murphy | Insecticidal n-substituted-n'-substituted-n,n'- diacylhydrazines |
EP0253468B1 (en) | 1986-07-14 | 1991-11-06 | Rohm And Haas Company | Six-membered heterocyclic derivatives of n'substituted-n,n'-diacylhydrazines |
US5071773A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor-related bioassays |
DE3768264D1 (de) | 1987-04-15 | 1991-04-04 | Rohm & Haas | Insektizide n-(gegebenenfalls substituierte)-n'-substituierte-n,n'-disubstituierte hydrazine. |
US4906280A (en) | 1987-10-14 | 1990-03-06 | Pennwalt Corporation | Tertiary butylhydrazides as plant growth regulators |
US4981784A (en) | 1987-12-02 | 1991-01-01 | The Salk Institute For Biological Studies | Retinoic acid receptor method |
US5171671A (en) | 1987-12-02 | 1992-12-15 | The Salk Institute For Biological Studies | Retinoic acid receptor composition |
US5429952A (en) | 1988-02-02 | 1995-07-04 | Biocode, Inc. | Marking of products to establish identity and source |
US5110986A (en) | 1988-04-26 | 1992-05-05 | Rohm And Haas Company | Synthesis of n-t-alkyl-1,2-diacylhydrazines |
US5010175A (en) | 1988-05-02 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | General method for producing and selecting peptides with specific properties |
EP0413763B1 (en) | 1988-06-13 | 1996-11-06 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Method for the production of monoclonal antibodies utilizing a germfree animal |
NZ229536A (en) | 1988-06-15 | 1992-05-26 | Rohm & Haas | N'-substituted-n'-substituted carbonyl-n-substituted carbonyl-hydrazines and pesticidal compositions |
AU637573B2 (en) | 1988-06-16 | 1993-06-03 | Dow Agrosciences Llc | Hydrazine derivatives for pharmaceutical use |
JPH02207066A (ja) | 1989-02-07 | 1990-08-16 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ヒドラジン系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤 |
US4950666A (en) | 1989-03-30 | 1990-08-21 | Fmc Corporation | Difluoroalkane and difluoroalkenylalkane pesticides |
US4954655A (en) | 1989-03-31 | 1990-09-04 | Rohm And Haas Company | Preparation of alkylhydrazines |
EP0395581A1 (de) | 1989-04-27 | 1990-10-31 | Ciba-Geigy Ag | N-Sulfenyl- und N-sulfinyl-N,N'-diacylhydrazide |
NZ228936A (en) | 1989-05-01 | 1992-04-28 | Rohm & Haas | Method for treating insect infestation in rice plants comprising applying diacylhydrazine derivatives |
JPH03141245A (ja) | 1989-10-24 | 1991-06-17 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | ヒドラジン系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害動物防除剤 |
JPH03145447A (ja) | 1989-10-31 | 1991-06-20 | Nissan Chem Ind Ltd | ジベンゾイルヒドラジン化合物および殺虫剤 |
US5283173A (en) | 1990-01-24 | 1994-02-01 | The Research Foundation Of State University Of New York | System to detect protein-protein interactions |
DE69132411T2 (de) | 1990-02-09 | 2001-06-07 | The Salk Institute For Biological Studies, La Jolla | Retinoid-rezeptor-zusammensetzungen und verfahren |
EP0517805B1 (en) | 1990-02-26 | 2002-07-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Identification and expression of insect steroid receptor dna sequences |
US7119077B1 (en) | 1990-03-22 | 2006-10-10 | The Salk Institute For Biological Studies | Multimeric forms of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors with the ultraspiracle receptor |
US5688691A (en) | 1990-03-22 | 1997-11-18 | The Salk Institute For Biological Studies | Insect retinoid-like receptor compositions and methods |
AU655417B2 (en) | 1990-03-22 | 1994-12-22 | Salk Institute For Biological Studies, The | Insect retinoid receptor compositions and methods |
US5264618A (en) | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
CA2043775A1 (en) | 1990-06-14 | 1991-12-15 | Dat P. Le | Dibenzoylakylcyanohydrazines |
JP2885902B2 (ja) | 1990-08-01 | 1999-04-26 | 日本化薬株式会社 | N’―tert―ブチル―N―ハロゲノメチルスルフェニル―N,N’―ジベンゾイルヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
JP3068846B2 (ja) | 1990-08-01 | 2000-07-24 | 日本化薬株式会社 | 新規ヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
JPH0539252A (ja) | 1990-08-01 | 1993-02-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | N,N’−ジベンゾイル−tert−ブチルヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
US5075471A (en) | 1990-10-09 | 1991-12-24 | Rohm And Haas Company | Insecticidal ferrocenoyl acylhydrazines |
JP3087854B2 (ja) | 1991-01-09 | 2000-09-11 | 日本化薬株式会社 | 新規ヒドラジン誘導体及びそれを有効成分とする殺虫組成物 |
IL100643A (en) | 1991-01-25 | 1996-10-31 | Nippon Kayaku Kk | History of hydrazine and pesticides containing these histories as an active ingredient |
ATE208194T1 (de) | 1991-08-23 | 2001-11-15 | Salk Inst For Biological Studi | Verwendung von selektiven liganden zur behandlung von hormonansprechenden krankheitzuständen |
US5668175A (en) | 1991-08-23 | 1997-09-16 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like retinoids |
EP0609240B1 (en) | 1991-09-17 | 2002-04-03 | The Salk Institute For Biological Studies | Receptors of the thyroid/steroid hormone receptor superfamily |
JPH07503609A (ja) | 1991-12-06 | 1995-04-20 | ザ ソールク インスチチュート フォア バイオロジカル スタディズ | リセプターのステロイド/甲状腺スーパーファミリーのメンバーの多量体型 |
US5530028A (en) | 1992-11-23 | 1996-06-25 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
US6013836A (en) | 1992-02-28 | 2000-01-11 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines |
US5344958A (en) | 1992-11-23 | 1994-09-06 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
JPH06172342A (ja) | 1992-12-07 | 1994-06-21 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
JP3298954B2 (ja) | 1992-12-16 | 2002-07-08 | 三共株式会社 | 新規n,n’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物 |
PT705279E (pt) | 1993-05-27 | 2003-07-31 | Selectide Corp | Bibliotecas em fase solida codificadas, segregadas topologicamente |
US5358966A (en) | 1993-06-08 | 1994-10-25 | Rohm And Haas Company | Turfgrass insecticides |
ATE159244T1 (de) | 1993-08-19 | 1997-11-15 | Rohm & Haas | Die herstellung von 1,2-diacyl-2-(t-alkyl)- hydrazinen |
FR2714830B1 (fr) | 1994-01-10 | 1996-03-22 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations. |
FR2715847B1 (fr) | 1994-02-08 | 1996-04-12 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations. |
US5482962A (en) | 1994-07-22 | 1996-01-09 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N,N'-disubstituted-N-N'-diacylhydrazines |
FR2727679B1 (fr) | 1994-12-05 | 1997-01-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques |
AU4530496A (en) | 1995-01-13 | 1996-07-31 | Salk Institute For Biological Studies, The | Allosteric control of nuclear hormone receptors |
FR2730637B1 (fr) | 1995-02-17 | 1997-03-28 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations |
JP3600298B2 (ja) | 1995-02-27 | 2004-12-15 | 日本化薬株式会社 | 新規ヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
JPH08231529A (ja) | 1995-02-27 | 1996-09-10 | Nippon Kayaku Co Ltd | ヒドラジン誘導体およびそれを有効成分とする殺虫組成物 |
AU703124B2 (en) | 1995-03-03 | 1999-03-18 | Syngenta Participations Ag | Control of gene expression in plants by receptor mediated transactivation in the presence of a chemical ligand |
MX9709156A (es) | 1995-05-26 | 1998-03-31 | Zeneca Ltd | Un interruptor de gen que comprende un receptor ecdisona. |
JPH09100262A (ja) | 1995-06-06 | 1997-04-15 | Rohm & Haas Co | N,N’−ジアシル−N’−t−アルキルヒドラジン化合物の製造方法 |
CA2200423C (en) | 1996-03-26 | 2006-12-19 | Sietse Mosselman | Novel estrogen receptor |
US6723531B2 (en) * | 1996-04-05 | 2004-04-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
AU734051B2 (en) | 1996-04-05 | 2001-05-31 | Salk Institute For Biological Studies, The | Hormone-mediated methods for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US6025483A (en) | 1996-06-05 | 2000-02-15 | The Regents Of The University Of California | Maize and cauliflower apetalai gene products and nucleic acid molecules encoding same |
US5919667A (en) | 1996-06-20 | 1999-07-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Modular assembly retroviral vectors and uses thereof |
US5948406A (en) | 1996-08-12 | 1999-09-07 | Rohm And Haas Company | Immunogens, antibodies formed therefrom, and coating antigens useful in a diacylhydrazine immunoassay method |
US6300488B1 (en) | 1997-07-10 | 2001-10-09 | The Salk Institute For Biological Studies | Modified lepidopteran receptors and hybrid multifunctional proteins for use in transcription and regulation of transgene expression |
WO1999002683A1 (en) | 1997-07-10 | 1999-01-21 | The Salk Institute For Biological Studies | Modified lepidopteran receptors and hybrid multifunctional proteins for use in regulation of transgene expression |
DE19837620A1 (de) | 1997-08-22 | 1999-02-25 | Novartis Ag | Organische Verbindungen |
CA2300376A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Fusion proteins comprising a dimerization, trimerization or tetramerization domain and an additional heterologous transcription activation, transcription repression, dna binding or ligand binding domain |
US6756491B2 (en) | 1998-01-09 | 2004-06-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Steroid-activated nuclear receptors and uses therefor |
AUPP135698A0 (en) | 1998-01-15 | 1998-02-05 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Insectical modalities |
US6333318B1 (en) | 1998-05-14 | 2001-12-25 | The Salk Institute For Biological Studies | Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto |
US6258603B1 (en) | 1998-06-17 | 2001-07-10 | Rohm And Haas Company | Ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
JP2000026423A (ja) | 1998-07-09 | 2000-01-25 | Otsuka Chem Co Ltd | イソニコチノイルヒドラジン誘導体及び該誘導体を有効成分として含有する害虫防除剤 |
DE19831710A1 (de) | 1998-07-15 | 2000-01-20 | Merck Patent Gmbh | Diacylhydrazinderivate |
EP0984009A1 (en) | 1998-08-25 | 2000-03-08 | Rohm And Haas Company | Benzodioxincarboxylic acid hydrazides as insecticides |
US6117639A (en) | 1998-08-31 | 2000-09-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Fusion proteins, DNA molecules, vectors, and host cells useful for measuring protease activity |
US5989863A (en) | 1998-10-14 | 1999-11-23 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Human ankyrin family protein |
CN1177813C (zh) | 1999-09-06 | 2004-12-01 | 华东理工大学 | 1,2-烷(芳)酰基芳酰基肼类昆虫生长调节剂及制备和应用 |
US7057015B1 (en) | 1999-10-20 | 2006-06-06 | The Salk Institute For Biological Studies | Hormone receptor functional dimers and methods of their use |
EP1259537A4 (en) | 2000-02-24 | 2004-05-12 | Salk Inst For Biological Studi | GENE EXPRESSION SYSTEM BASED ON CHIMERAL RECEPTORS |
MXPA02009157A (es) | 2000-03-22 | 2004-04-05 | Rohm & Haas | Nuevo sistema de expresion genetica inducible a base del receptor de ecdisona. |
US20040033600A1 (en) | 2001-03-21 | 2004-02-19 | Palli Subba Reddy | Ecdysone receptor-based inducible gene expression system |
US8105825B2 (en) | 2000-10-03 | 2012-01-31 | Intrexon Corporation | Multiple inducible gene regulation system |
US6576422B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-06-10 | Rohm And Haas Company | Method for identifying products employing gene expression |
EP1373470B1 (en) | 2001-02-20 | 2013-04-24 | Intrexon Corporation | Novel substitution mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
DK1534738T3 (da) | 2001-02-20 | 2012-10-01 | Intrexon Corp | Nye substitutionsmutantreceptorer og anvendelse heraf i et inducérbart genekpressionssystem på basis af en nuklear receptor |
DK1572862T3 (da) | 2001-02-20 | 2012-11-26 | Intrexon Corp | Kimære, retinoide x-receptorer og deres anvendelse i et hidtil ukendt ecdysonrecepttorbaseret inducerbart genekspressionssystem |
US9493540B2 (en) | 2001-02-20 | 2016-11-15 | Intrexon Corporation | Ecdysone receptor/invertebrate retinoid X receptor-based inducible gene expression system |
CN1161325C (zh) | 2001-03-26 | 2004-08-11 | 江苏省农药研究所 | 作为杀虫剂的二酰基肼类化合物及制备此种化合物的中间体以及它们的制备方法 |
EP1490686A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-12-29 | RheoGene Holdings Inc. | Whitefly ecdysone receptor nucleic acids, polypeptides, and uses thereof |
JP2005532781A (ja) | 2001-09-26 | 2005-11-04 | レオジーン・ホールディングス,インコーポレーテッド | ヨコバイエクジソン受容体核酸、ポリペプチド、およびそれらの使用 |
US20050228016A1 (en) | 2002-06-13 | 2005-10-13 | Enrique Michelotti | Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
US7375093B2 (en) | 2002-07-05 | 2008-05-20 | Intrexon Corporation | Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
US7304161B2 (en) | 2003-02-10 | 2007-12-04 | Intrexon Corporation | Diaclhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes in mammalian systems via an ecdysone receptor complex |
US7304162B2 (en) | 2003-02-21 | 2007-12-04 | Intrexon Corporation | Oxadiazoline ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
US7456315B2 (en) | 2003-02-28 | 2008-11-25 | Intrexon Corporation | Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex |
US9034650B2 (en) | 2005-02-02 | 2015-05-19 | Intrexon Corporation | Site-specific serine recombinases and methods of their use |
EP2970106B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-05-16 | Intrexon Corporation | Boron-containing diacylhydrazines |
CN107406373B (zh) | 2014-09-17 | 2020-04-28 | 英特瑞克斯顿股份有限公司 | 含硼的二酰基肼化合物 |
-
2014
- 2014-03-14 EP EP14763021.4A patent/EP2970106B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-14 US US14/212,526 patent/US9127024B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 NZ NZ712167A patent/NZ712167A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 AU AU2014227571A patent/AU2014227571B2/en not_active Ceased
- 2014-03-14 CA CA2904436A patent/CA2904436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 CN CN201480016143.XA patent/CN105283439B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 RU RU2015138798A patent/RU2637946C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 KR KR1020157029563A patent/KR20150129034A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 MX MX2015011515A patent/MX361717B/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 SG SG11201506875YA patent/SG11201506875YA/en unknown
- 2014-03-14 ES ES14763021.4T patent/ES2683329T3/es active Active
- 2014-03-14 WO PCT/US2014/028768 patent/WO2014144380A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 BR BR112015022994A patent/BR112015022994A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-14 JP JP2016502892A patent/JP6379173B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-14 DK DK14763021.4T patent/DK2970106T3/en active
- 2014-03-17 TW TW103109909A patent/TWI636986B/zh not_active IP Right Cessation
- 2014-03-17 AR ARP140101226A patent/AR095601A1/es unknown
-
2015
- 2015-07-22 US US14/805,837 patent/US9512148B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-03 IL IL241119A patent/IL241119B/en not_active IP Right Cessation
- 2015-09-14 PH PH12015502099A patent/PH12015502099B1/en unknown
- 2015-09-18 ZA ZA2015/06985A patent/ZA201506985B/en unknown
-
2016
- 2016-07-15 HK HK16108412.5A patent/HK1220441A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-11-17 US US15/354,239 patent/US10464951B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-04-19 AU AU2017202580A patent/AU2017202580B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-09-24 US US16/580,343 patent/US10851119B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0236618A2 (en) * | 1985-10-21 | 1987-09-16 | Rohm And Haas Company | Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines |
US20030010253A1 (en) * | 2001-03-30 | 2003-01-16 | Seiko Epson Corporation | Ink composition, ink jet recording method and recorded matter |
US20050266457A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-12-01 | Palli Subba R | Mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system |
RU2009145642A (ru) * | 2007-05-29 | 2011-07-10 | Интрексон Корпорейшн (Us) | Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2793936C2 (ru) * | 2018-10-05 | 2023-04-10 | Пфайзер Инк. | Борсодержащие ингибиторы pde4 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10851119B2 (en) | Boron-containing diacylhydrazines | |
US10570158B2 (en) | Boron-containing diacylhydrazine compounds | |
KR102033138B1 (ko) | 결정성 디아실하이드라진 및 이의 용도 | |
AU2015203085B2 (en) | Crystalline diacylhydrazine and the use thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200315 |