RU2009145642A - Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса - Google Patents

Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса Download PDF

Info

Publication number
RU2009145642A
RU2009145642A RU2009145642/04A RU2009145642A RU2009145642A RU 2009145642 A RU2009145642 A RU 2009145642A RU 2009145642/04 A RU2009145642/04 A RU 2009145642/04A RU 2009145642 A RU2009145642 A RU 2009145642A RU 2009145642 A RU2009145642 A RU 2009145642A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
possibly substituted
butyl
tert
hydrazide
compound
Prior art date
Application number
RU2009145642/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2490253C2 (ru
Inventor
Роберт И. ХОРМАНН (US)
Роберт И. ХОРМАНН
Бинг ЛИ (US)
Бинг ЛИ
Original Assignee
Интрексон Корпорейшн (Us)
Интрексон Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Интрексон Корпорейшн (Us), Интрексон Корпорейшн filed Critical Интрексон Корпорейшн (Us)
Publication of RU2009145642A publication Critical patent/RU2009145642A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2490253C2 publication Critical patent/RU2490253C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing the group —CO—N<, e.g. carboxylic acid amides or imides; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with oxygen as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/10—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings with sulfur as the ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/26—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings
    • A01N43/28—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3
    • A01N43/30—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms five-membered rings with two hetero atoms in positions 1,3 with two oxygen atoms in positions 1,3, condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms
    • A01N43/32—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with two or more hetero atoms six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F5/00—Orthopaedic methods or devices for non-surgical treatment of bones or joints; Nursing devices; Anti-rape devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C241/00—Preparation of compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C241/04—Preparation of hydrazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/82—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for plant cells, e.g. plant artificial chromosomes (PACs)
    • C12N15/8216—Methods for controlling, regulating or enhancing expression of transgenes in plant cells
    • C12N15/8217—Gene switch
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/82—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for plant cells, e.g. plant artificial chromosomes (PACs)
    • C12N15/8216—Methods for controlling, regulating or enhancing expression of transgenes in plant cells
    • C12N15/8237—Externally regulated expression systems
    • C12N15/8238—Externally regulated expression systems chemically inducible, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

1. Соединение Формулы I ! ! где А представляет собой алкокси, арилалкилокси или арилокси; ! В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и ! R1 и R2 независимо представляют собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; ! или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма. ! 2. Энантиомерно обогащенное соединение Формулы II ! ! где А представляет собой алкокси, арилалкилокси, арилокси, арилалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; ! В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и ! R1 и R2 независимо представляют собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; ! при условии, что R1 отличается от R2; ! где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, преимущественно является S-конфигурация; ! или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма. ! 3. Энантиомерно обогащенное соединение Формулы III ! ! где А представляет собой алкокси, арилалкилокси, арилокси, арилалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; ! В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещ

Claims (47)

1. Соединение Формулы I
Figure 00000001
где А представляет собой алкокси, арилалкилокси или арилокси;
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и
R1 и R2 независимо представляют собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма.
2. Энантиомерно обогащенное соединение Формулы II
Figure 00000002
где А представляет собой алкокси, арилалкилокси, арилокси, арилалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и
R1 и R2 независимо представляют собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
при условии, что R1 отличается от R2;
где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, преимущественно является S-конфигурация;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма.
3. Энантиомерно обогащенное соединение Формулы III
Figure 00000003
где А представляет собой алкокси, арилалкилокси, арилокси, арилалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил; и
R1 и R2 независимо представляют собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
при условии, что R1 отличается от R2;
где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, преимущественно является R-конфигурация;
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма.
4. Соединение по п.2 или 3 с энантиомерным избытком по меньшей мере 50%.
5. Соединение по п.4 с энантиомерным избытком по меньшей мере 75%.
6. Соединение по п.5 с энантиомерным избытком по меньшей мере 85%.
7. Соединение по п.6 с энантиомерным избытком по меньшей мере 95%.
8. Соединение по п.2 или 3, где
А представляет собой -ОС(СН3)3, -OCH2Ph, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
В представляет собой возможно замещенный арил;
R1 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или возможно замещенный (С2-С6)алкенил; и
R2 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил, арил(С1-С4)алкил, возможно замещенный (С3-С7)циклоалкил или возможно замещенный арил.
9. Соединение по п.8, где А представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил.
10. Соединение по п.9, где
А представляет собой
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
или
Figure 00000011
R3a, R3b, R3c, R3d и R3e независимо выбраны из водорода, галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, возможно замещенного алкила, галогеноалкила, гидроксиалкила, арилалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -CORc, -SO2Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)SO2Rg или -N(Re)C=N(Rh)-амино; или
R3a и R3b, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное конденсированное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; или
R3b и R3c, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное конденсированное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;
R4a, R4b, R4c, R5a, R5b, R6a, R6b и R6c независимо выбраны из водорода, галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, возможно замещенного алкила, галогеноалкила, гидроксиалкила, арилалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -CORc, -SO2Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)SO2Rg или -N(Re)C=N(Rh)-амино;
X представляет собой О или S;
В представляет собой
Figure 00000012
R3f, R3g, R3h, R3i и R3j независимо выбраны из водорода, галогено, нитро, циано, гидрокси, амино, возможно замещенного алкила, галогеноалкила, гидроксиалкила, арилалкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного алкенила, возможно замещенного алкинила, возможно замещенного арила, возможно замещенного гетероарила, возможно замещенного гетероцикла, алкокси, арилокси, арилалкилокси, алкилтио, карбоксамидо, сульфонамидо, -CORc, -SO2Rd, -N(Re)CORf, -N(Re)SO2Rg или -N(Re)C=N(Rh)-амино; или
R3f и R3g, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное конденсированное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; или
R3g и R3h, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленное конденсированное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо; где
Rc представляет собой водород, гидрокси, галогеноалкил, гидроксиалкил, арилалкил, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, алкокси, арилокси или арилалкилокси;
Rd представляет собой галогеноалкил, гидроксиалкил, арилалкил, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Re представляет собой водород, галогеноалкил, гидроксиалкил, арилалкил, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
Rf представляет собой водород, галогеноалкил, гидроксиалкил, арилалкил, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил, алкокси, арилокси, арилалкилокси или амино;
Rg представляет собой галогеноалкил, гидроксиалкил, арилалкил, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил, возможно замещенный гетероарил или амино; и
Rh представляет собой водород, алкил, арил, циано или нитро.
11. Соединение по п.10, где
R1 представляет собой (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С2-С4)алкенил; и
R2 представляет собой возможно замещенный (С1-С6)алкил;
где абсолютной конфигурацией асимметрического атома углерода, несущего R1 и R2, преимущественно является R-конфигурация.
12. Соединение по п.11, где
А представляет собой
Figure 00000013
R3a, R3b, R3c, R3d и R3e независимо выбраны из водорода, галогена, (C1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси; и
R3f, R3g, R3h, R3i и R3j независимо выбраны из водорода, галогена, (C1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси.
13. Соединение по п.8 с энантиомерным избытком по меньшей мере 50%.
14. Соединение по п.13 с энантиомерным избытком по меньшей мере 75%.
15. Соединение по п.14 с энантиомерным избытком по меньшей мере 85%.
16. Соединение по п.15 с энантиомерным избытком по меньшей мере 95%.
17. Соединение по п.3, выбранное из:
(R)-N'-(1-трет-Бутил-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)гидразинкарбоновой кислоты бензилового эфира;
(R)-N'-(1-трет-Бутил-бутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)гидразинкарбоновой кислоты трет-бутилового эфира;
(R)-N'-(1-трет-Бутил-4-гидроксибутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)-гидразинкарбоновой кислоты бензилового эфира;
(R)-N'-(1-трет-Бутил-4-гидроксибутил)-N'-(3,5-диметилбензоил)гидразин-карбоновой кислоты бензилового эфира;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-этил-3-метоксибензоил)гидразида
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N'-бензоил-N-(1-трет-бутил-бутил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-метилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-метоксибензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-фторбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-хлор-бензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N'-(2-бромбензоил)-N-(1-трет-бутил-бутил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3-метилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3-метоксибензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3-хлорбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(4-метилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(4-этилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(4-метоксибензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(4-хлорбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2,6-дифторбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2,6-дихлорбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3,4-диметоксибензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3,5-дифторбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3,5-диметокси-4-метилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(4-метилбензо[1,3]диоксол-5-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(5-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(5-этил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(нафталин-1-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(нафталин-2-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты (N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(тиофен-2-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-хлорпиридин-3-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(6-хлорпиридин-3-карбонил)гидразида;
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3-метокси-2-метилбензоил)гидразида;
(R)-3,5-Диметокси-4-метилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(3-метокси-2-метилбензоил)гидразида; или
(R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N'-(4-этилбензоил)-N-(1-фенетилбут-3-инил)гидразида.
18. (R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-этил-3-метоксибензоил)гидразид с энантиомерным избытком по меньшей мере 95%, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма.
19. (R)-3,5-Диметилбензойной кислоты N-(1-трет-бутил-бутил)-N'-(2-этил-3-метоксибензоил)гидразид с энантиомерным избытком по меньшей мере 99%, или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, кристаллическая форма или аморфная форма.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-17.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.18 или 19.
22. Способ получения соединения Формулы IV
Figure 00000014
где А представляет собой арилалкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
В представляет собой возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
R2 независимо представляет собой возможно замещенный алкил, арилалкил, гидроксиалкил, галогеноалкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный алкенил, возможно замещенный алкинил, возможно замещенный гетероцикл, возможно замещенный арил или возможно замещенный гетероарил;
при условии, что R2 не является -CR8R9CHR10CR11R12; и
R8, R9, R10, R11 и R12 независимо выбраны из водорода, алкила, циклоалкила, гетероцикла, арила или гетероарила;
где асимметрический атом углерода, к которому присоединяют R2, энантиомерно обогащен или R-, или S-изомером;
включающий:
а) взаимодействие соединения Формулы V
Figure 00000015
с соединением Формулы VI
Figure 00000016
,
где Х и Y независимо представляют собой О или NR, где R представляет собой алкил или арил;
Ca и Cb независимо представляют собой асимметрический атом углерода в S-конфигурации или асимметрический атом углерода в R-конфигурации;
R'4 и R15 независимо представляют собой алкил или арил;
R13 представляет собой галогено, водород, алкил, алкокси или OSO2CF3;
R7 представляет собой алкил, арилалкил или арил; и
R2, R8, R9, R10, R11 и R12 имеют значения, указанные выше;
с получением соединения Формулы VII;
Figure 00000017
б) восстановление соединения Формулы VII с получением соединения Формулы VIII;
Figure 00000018
в) взаимодействие соединения Формулы VIII с соединением Формулы В-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения Формулы IX;
Figure 00000019
г) удаление группы R7CO2- из соединения Формулы IX с получением соединения Формулы X;
Figure 00000020
и
е) взаимодействие соединения Формулы Х с соединением Формулы А-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с получением соединения Формулы IV.
23. Способ по п.22, где R8, R9, R10, R11 и R12 представляют собой водород.
24. Способ по п.23, где
Х представляет собой NR, и R представляет собой метил;
Y представляет собой О;
R14 представляет собой метил;
R15 представляет собой фенил; и
каждый из Ca и Cb имеет R-конфигурацию.
25. Способ по п.24, где
Х представляет собой NR, и R представляет собой метил;
Y представляет собой О;
R14 представляет собой метил;
R15 представляет собой фенил; и
каждый из Ca и Cb имеет S-конфигурацию.
26. Способ получения соединения по п.2 или 3, включающий:
а) взаимодействие ацилгидразина Формулы XI
Figure 00000021
с кетоном Формулы XII
Figure 00000022
с образованием соединения Формулы XIII;
Figure 00000023
где R1 отличается от R2;
б) восстановление соединения Формулы XIII в присутствие хирального катализатора с образованием соединения Формулы S-XIV или R-XIV; и
Figure 00000024
Figure 00000025
в) взаимодействие соединения Формулы S-XIV или R-XIV с соединением Формулы B-CO-LG, где LG представляет собой уходящую группу, с образованием соединения по п.2 или 3.
27. Способ по п.25 или 26, где В представляет собой 3,5-диметилфенил.
28. Способ по п.25 или 26, где А представляет собой 2-этил-3-метоксифенил.
29. Способ по п.25 или 26, где R2 представляет собой трет-бутил.
30. Способ модуляции экспрессии интересующего гена в клетке-хозяине, где клетка-хозяин содержит первую рекомбинантную кассету экспрессии гена, содержащую первый полинуклеотид, кодирующий первый полипептид, содержащую:
1) ДНК-связывающий домен; и
2) лиганд-связывающий домен ядерного рецептора группы Н;
и вторую рекомбинантную кассету экспрессии гена, содержащую: 1) элемент ответа, способный связываться с указанным ДНК-связывающим доменом;
2) промотор; и
3) указанный интересующий ген;
включающий приведение указанной клетки-хозяина в контакт с соединением по любому из пп.1-3; где экспрессия интересующего гена модулирована.
31. Способ регуляции экспрессии эндогенного или гетерологичного гена у трансгенного субъекта, включающий приведение лиганда в контакт с экдизон-рецепторным комплексом в клетках указанного субъекта, где указанные клетки дополнительно содержат ДНК-связывающую последовательность для указанного экдизон-рецепторного комплекса, когда находятся в комбинации с указанным лигандом, и где образование комплекса «экдизон-рецепторный комплекс-лиганд-ДНК-связывающая последовательность» индуцирует экспрессию гена, и где указанный лиганд представляет собой соединение по любому из пп.1-3; при котором регулируют экспрессию эндогенного или гетерологичного гена у трансгенного субъекта.
32. Способ по п.31, где указанный экдизон-рецепторный комплекс представляет собой химерный экдизон-рецепторный комплекс и указанная ДНК-связывающий последовательность дополнительно содержит промотор.
33. Способ по п.31, где субъект представляет собой растение.
34. Способ по п.31, где субъект представляет собой животное.
35. Способ по п.31, где субъект представляет собой млекопитающее.
36. Способ по п.34, где субъект представляет собой человека.
37. Способ по п.31, где указанные клетки являются аутологичными клетками.
38. Способ по п.37, где указанные аутологичные клетки содержат указанный экдизон-рецепторный комплекс и ДНК-связывающую последовательность для экдизонового комплекса, и указанные клетки имплантируют указанному субъекту, чтобы сделать его трансгенным.
39. Способ по п.38, где указанные клетки имплантируют посредством инъекции.
40. Способ по п.39, где указанная инъекция является инъекцией в опухоль.
41. Способ по п.31, где указанный лиганд вводят указанному трансгенному субъекту в виде части фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель.
42. Способ по п.41, где указанную фармацевтическую композицию вводят перорально.
43. Способ по п.41, где указанный фармацевтически приемлемый носитель содержит липофильный растворитель.
44. Способ регуляции трансгенной экспрессии у трансгенного субъекта, где указанный трансгенный субъект содержит рекомбинантный экдизон-рецепторный комплекс, способный регулировать трансгенную экспрессию; включающий введение указанному субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-3.
45. Способ модуляции экспрессии гена в клетке-хозяине, включающий стадии:
а) введения в клетку-хозяина системы модуляции экспрессии гена, содержащей:
1) первую рекомбинатную кассету экспрессии гена, которая способна экспрессироваться в клетке-хозяине, где указанная первая рекомбинантная кассета экспрессии гена, содержит полинуклеотидную последовательность, которая кодирует первый гибридный полипептид, содержащий:
(а) ДНК-связывающий домен, который распознает элемент ответа, ассоциированный с геном, экспрессия которого подлежит модулированию; и
(б) лиганд-связывающий домен экдизонового рецептора;
2) вторую рекомбинатную кассету экспрессии гена, которая способна экспрессироваться в клетке-хозяине, где указанная вторая рекомбинатная кассета экспрессии гена содержит полинуклеотидную последовательность, которая кодирует второй гибридный полипептид, содержащий:
(а) домен трансактивации; и
(б) лиганд-связывающий домен химерного ретиноидного X-рецептора; и
(3) третью рекомбинатная кассету экспрессии гена, способную экспрессироваться в клетке-хозяине, где указанная третья рекомбинатная кассета экспрессии гена содержит полинуклеотидную последовательность, включающую:
(а) элемент ответа, распознаваемый ДНК-связывающим доменом первого гибридного полипептида;
(б) промотор, который активируется доменом трансактивации второго гибридного полипептида; и
(в) ген, экспрессия которого подлежит модулированию; и
б) введение в клетку-хозяина соединения по любому из пп.1-3; где экспрессия гена в клетке-хозяине модулирована.
46. Способ продуцирования полипептида, включающий стадии:
а) селекции клетки-хозяина, которая является по существу нечувствительной к воздействию соединения по любому из пп.1-3;
б) введение в клетку-хозяина:
(1) ДНК-конструкции, содержащей:
(а) экзогенный ген, кодирующий полипептид; и
(б) элемент ответа;
где экзогенный ген находится под контролем элемента ответа; и
(2) экдизон-рецепторный комплекс, содержащий:
(а) ДНК-связывающий домен, который связывается с элементом ответа;
(б) связывающий домен для указанного соединения; и
(в) домен трансактивации; и
г) воздействие указанного соединения на клетку; при котором продуцируется полипептид.
47. Способ по любому из пп.31-44, где указанный экдизон-рецепторный комплекс или лиганд-связывающий домен экдизонового рецептора содержит мутацию.
RU2009145642/04A 2007-05-29 2008-05-29 Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса RU2490253C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US94052507P 2007-05-29 2007-05-29
US60/940,525 2007-05-29
PCT/US2008/006757 WO2008153801A1 (en) 2007-05-29 2008-05-29 Chiral diachylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013121780A Division RU2640807C2 (ru) 2007-05-29 2013-05-06 Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009145642A true RU2009145642A (ru) 2011-07-10
RU2490253C2 RU2490253C2 (ru) 2013-08-20

Family

ID=40130032

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009145642/04A RU2490253C2 (ru) 2007-05-29 2008-05-29 Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса
RU2013121780A RU2640807C2 (ru) 2007-05-29 2013-05-06 Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013121780A RU2640807C2 (ru) 2007-05-29 2013-05-06 Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса

Country Status (15)

Country Link
US (6) US8076517B2 (ru)
EP (2) EP3357904B1 (ru)
JP (4) JP5881291B2 (ru)
KR (1) KR101528378B1 (ru)
CN (2) CN104761466A (ru)
BR (1) BRPI0811348B1 (ru)
CA (1) CA2689137C (ru)
DK (1) DK2167458T3 (ru)
ES (1) ES2672513T3 (ru)
IL (2) IL202377A (ru)
MX (4) MX365540B (ru)
NZ (1) NZ582013A (ru)
RU (2) RU2490253C2 (ru)
WO (1) WO2008153801A1 (ru)
ZA (1) ZA200909144B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2629113C2 (ru) * 2011-09-08 2017-08-24 Интрексон Корпорейшн Кристаллический диацилгидразин и его применение
RU2637946C2 (ru) * 2013-03-15 2017-12-08 Интрексон Корпорейшн Борсодержащие диацилгидразины

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7456315B2 (en) 2003-02-28 2008-11-25 Intrexon Corporation Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
CN104761466A (zh) 2007-05-29 2015-07-08 英特拉克森公司 通过蜕皮素受体复合物调节外源性基因表达的手性二酰基肼配体
EP2205249B1 (en) 2007-09-28 2018-11-07 Intrexon Corporation Therapeutic gene-switch constructs and bioreactors for the expression of biotherapeutic molecules, and uses thereof
JP2010539993A (ja) * 2007-10-08 2010-12-24 イントレキソン コーポレーション 遺伝子操作した樹状細胞および癌の治療のための使用
CA2739902A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Intrexon Corporation Engineered cells expressing multiple immunomodulators and uses thereof
SI2350090T1 (sl) 2008-10-17 2015-10-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Spojine spiro-oksindola in njihova uporaba kot terapevtska sredstva
AR077252A1 (es) 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
KR20120099429A (ko) 2009-10-14 2012-09-10 제논 파마슈티칼스 인크. 스피로-옥스인돌 화합물의 합성 방법
PE20121699A1 (es) 2010-02-26 2012-12-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas del compuesto espiro-oxindol para administracion topica
WO2012122025A2 (en) 2011-03-04 2012-09-13 Intrexon Corporation Vectors conditionally expressing protein
AU2013202421B2 (en) * 2011-09-08 2015-03-19 Intrexon Corporation Crystalline diacylhydrazine and the use thereof
US10807944B2 (en) * 2014-04-04 2020-10-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. HDAC inhibitor compounds and methods of treatment
JP6567657B2 (ja) 2014-09-17 2019-08-28 イントレキソン コーポレーション ホウ素含有ジアシルヒドラジン化合物
TW201636017A (zh) 2015-02-05 2016-10-16 梯瓦製藥國際有限責任公司 以螺吲哚酮化合物之局部調配物治療帶狀疱疹後遺神經痛之方法
BR112018000989A2 (pt) * 2015-07-17 2018-09-11 Bayer Cropscience Ag hidrazidas de ácido aril e heteroaril carboxílico ou sais das mesmas e uso das mesmas para aumentar a tolerância a estresse em plantas
EP3387010A1 (en) 2015-11-11 2018-10-17 Intrexon Corporation Compositions and methods for expression of multiple biologically active polypeptides from a single vector for treatment of cardiac conditions and other pathologies
US11446398B2 (en) 2016-04-11 2022-09-20 Obsidian Therapeutics, Inc. Regulated biocircuit systems
UY37343A (es) 2016-07-25 2018-02-28 Intrexon Corp Control del fenotipo en plantas
NZ752941A (en) 2016-11-09 2023-04-28 Intrexon Corp Frataxin expression constructs
CA3092935A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Precigen, Inc. Hepatitis b vaccines and uses of the same
WO2020006274A1 (en) * 2018-06-27 2020-01-02 Intrexon Corporation In vivo controlled combination therapy for treatment of cancer
CN113651729B (zh) * 2021-08-30 2022-10-28 西安交通大学 一种铁催化4-氨基化醇的制备方法

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3989816A (en) 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
US4444762A (en) 1980-04-04 1984-04-24 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacyclopentan-2-ones
US4985461A (en) 1985-10-21 1991-01-15 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
US5225443A (en) * 1986-05-01 1993-07-06 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N'-substituted N,N'-diacylhydrazines
US4981784A (en) 1987-12-02 1991-01-01 The Salk Institute For Biological Studies Retinoic acid receptor method
AU637573B2 (en) 1988-06-16 1993-06-03 Dow Agrosciences Llc Hydrazine derivatives for pharmaceutical use
US5354844A (en) 1989-03-16 1994-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Protein-polycation conjugates
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
US5693622A (en) 1989-03-21 1997-12-02 Vical Incorporated Expression of exogenous polynucleotide sequences cardiac muscle of a mammal
US5283173A (en) 1990-01-24 1994-02-01 The Research Foundation Of State University Of New York System to detect protein-protein interactions
WO1991014695A1 (en) 1990-03-22 1991-10-03 The Salk Institute For Biological Studies Insect retinoid receptor compositions and methods
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
NZ240155A (en) * 1990-10-29 1992-10-28 Ishihara Sangyo Kaisha Heterocyclyl acyl and (hexahydro) indanyl acyl substituted hydrazine derivatives, preparation thereof and pesticidal compositions
IL100643A (en) 1991-01-25 1996-10-31 Nippon Kayaku Kk History of hydrazine and pesticides containing these histories as an active ingredient
US5530028A (en) 1992-11-23 1996-06-25 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-diacylhydrazines
US6013836A (en) * 1992-02-28 2000-01-11 Rohm And Haas Company Insecticidal N'-substituted-N,N'-disubstitutedhydrazines
US5250731A (en) * 1992-03-17 1993-10-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company Preparation of optically active hydrazines and amines
FR2714830B1 (fr) 1994-01-10 1996-03-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
FR2715847B1 (fr) 1994-02-08 1996-04-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
US5482962A (en) 1994-07-22 1996-01-09 Rohm And Haas Company Insecticidal N,N'-disubstituted-N-N'-diacylhydrazines
FR2727679B1 (fr) 1994-12-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
FR2730637B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations
ES2237764T3 (es) 1995-03-03 2005-08-01 Syngenta Participations Ag Control de la expresion genica en plantas por transactivacion mediada por un receptor en presencia de un ligando quimico.
US6723531B2 (en) 1996-04-05 2004-04-20 The Salk Institute For Biological Studies Method for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto
EP0910652B1 (en) 1996-04-05 2014-10-08 The Salk Institute For Biological Studies Hormone-mediated methods for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto
WO1999002683A1 (en) 1997-07-10 1999-01-21 The Salk Institute For Biological Studies Modified lepidopteran receptors and hybrid multifunctional proteins for use in regulation of transgene expression
US6333318B1 (en) 1998-05-14 2001-12-25 The Salk Institute For Biological Studies Formulations useful for modulating expression of exogenous genes in mammalian systems, and products related thereto
US6258603B1 (en) 1998-06-17 2001-07-10 Rohm And Haas Company Ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
DE19831710A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazinderivate
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
DE19932796A1 (de) * 1999-07-14 2001-01-18 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazinderivate
EP1244453A1 (en) * 1999-12-23 2002-10-02 AstraZeneca AB Method and composition for the treatment of pain
CA2404253C (en) 2000-03-22 2014-05-13 Rohm And Haas Company Novel ecdysone receptor-based inducible gene expression system
US20040033600A1 (en) 2001-03-21 2004-02-19 Palli Subba Reddy Ecdysone receptor-based inducible gene expression system
EP1325004A1 (en) * 2000-09-29 2003-07-09 AstraZeneca AB 1,2,5,10-tetrahydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,10-diones and their use for the treatment of pain
AU2001292499A1 (en) 2000-09-29 2002-04-08 Astrazeneca Ab 7-chloro-4-hydroxy-2-(2-pyridylethyl)-1,2,5,10- tetrahydropyridazino(4,5-b)quinoline-1,10-dione and the use thereof for the treatment of pain
US8105825B2 (en) 2000-10-03 2012-01-31 Intrexon Corporation Multiple inducible gene regulation system
DK1534738T3 (da) 2001-02-20 2012-10-01 Intrexon Corp Nye substitutionsmutantreceptorer og anvendelse heraf i et inducérbart genekpressionssystem på basis af en nuklear receptor
WO2002066612A2 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Rheogene, Inc. Novel substitution mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system
CA2438119C (en) 2001-02-20 2014-12-16 Rheogene Holdings, Inc. Chimeric retinoid x receptors and their use in a novel ecdysone receptor-based inducible gene expression system
CA2441444C (en) 2001-02-20 2013-09-03 Rheogene Holdings, Inc. Novel ecdysone receptor/invertebrate retinoid x receptor-based inducible gene expression system
MXPA04002810A (es) 2001-09-26 2005-06-06 Rheogene Holdings Inc Acidos nucleicos receptores de ecdisona de saltarilla, polipeptidos, y sus usos.
JP2005507247A (ja) 2001-09-26 2005-03-17 レオジーン・ホールディングス，インコーポレーテッド コナジラミエクジソン受容体核酸、ポリペプチド、およびそれらの使用
US7534905B2 (en) 2002-03-01 2009-05-19 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Reagents for asymmetric allylation, aldol, and tandem aldol and allyation reactions
US20050228016A1 (en) 2002-06-13 2005-10-13 Enrique Michelotti Tetrahydroquinolines for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US20040049437A1 (en) 2002-09-11 2004-03-11 Govone Solutions, Lp Method, system and computer program product for automating transaction tax calculation
US7304161B2 (en) 2003-02-10 2007-12-04 Intrexon Corporation Diaclhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes in mammalian systems via an ecdysone receptor complex
US7304162B2 (en) 2003-02-21 2007-12-04 Intrexon Corporation Oxadiazoline ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
US7456315B2 (en) 2003-02-28 2008-11-25 Intrexon Corporation Bioavailable diacylhydrazine ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
CA2548571A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazine derivatives
US7935510B2 (en) 2004-04-30 2011-05-03 Intrexon Corporation Mutant receptors and their use in a nuclear receptor-based inducible gene expression system
JP2008280336A (ja) 2007-04-11 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd アミド化合物の製造方法
JP2008280341A (ja) * 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物およびその防除用途
CN104761466A (zh) 2007-05-29 2015-07-08 英特拉克森公司 通过蜕皮素受体复合物调节外源性基因表达的手性二酰基肼配体

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2629113C2 (ru) * 2011-09-08 2017-08-24 Интрексон Корпорейшн Кристаллический диацилгидразин и его применение
RU2637946C2 (ru) * 2013-03-15 2017-12-08 Интрексон Корпорейшн Борсодержащие диацилгидразины

Also Published As

Publication number Publication date
MX363066B (es) 2019-03-07
US20200270225A1 (en) 2020-08-27
US20090163592A1 (en) 2009-06-25
JP2018080189A (ja) 2018-05-24
JP2010531297A (ja) 2010-09-24
EP3357904B1 (en) 2022-07-06
IL202377A (en) 2016-07-31
MX339349B (es) 2016-05-20
RU2013121780A (ru) 2014-11-20
US8076517B2 (en) 2011-12-13
JP2014193875A (ja) 2014-10-09
KR20100032393A (ko) 2010-03-25
RU2490253C2 (ru) 2013-08-20
KR101528378B1 (ko) 2015-06-11
IL202377A0 (en) 2010-06-30
JP5881291B2 (ja) 2016-03-09
US20150099636A1 (en) 2015-04-09
WO2008153801A1 (en) 2008-12-18
JP2016065075A (ja) 2016-04-28
DK2167458T3 (en) 2018-06-18
BRPI0811348A2 (pt) 2015-07-28
AU2008263122A1 (en) 2008-12-18
JP6270801B2 (ja) 2018-01-31
US8884060B2 (en) 2014-11-11
MX365540B (es) 2019-06-06
EP2167458A1 (en) 2010-03-31
AU2008263122B2 (en) 2014-04-24
US9598355B2 (en) 2017-03-21
JP6516826B2 (ja) 2019-05-22
EP3357904A1 (en) 2018-08-08
US20120116090A1 (en) 2012-05-10
WO2008153801A8 (en) 2011-05-19
JP6215767B2 (ja) 2017-10-18
CA2689137A1 (en) 2008-12-18
ES2672513T3 (es) 2018-06-14
US20170204079A1 (en) 2017-07-20
US20120316066A1 (en) 2012-12-13
IL230641A0 (en) 2014-03-31
EP2167458A4 (en) 2013-12-18
MX2009012834A (es) 2010-05-17
EP2167458B1 (en) 2018-03-14
CN101848887A (zh) 2010-09-29
BRPI0811348B1 (pt) 2022-02-08
ZA200909144B (en) 2012-03-28
IL230641A (en) 2017-11-30
US10633361B2 (en) 2020-04-28
RU2640807C2 (ru) 2018-01-12
NZ582013A (en) 2012-03-30
CA2689137C (en) 2017-05-02
CN104761466A (zh) 2015-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2009145642A (ru) Хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса
JP2010531297A5 (ru)
JP2014193875A5 (ru)
ES2608697T3 (es) Ligandos de diacilhidrazina biodisponibles para modular la expresión de genes exógenos a través de un complejo receptor de ecdisona
JP6976013B2 (ja) ピリジルイミダゾベンゾジアゼピンプロピオン酸エステル化合物およびその合成と使用
CA2725574A1 (en) Treatment of organophosphate exposure with tetrahydroindolone arylpiperazine compounds
WO2005007151A1 (ja) 皮膚色素沈着の治療剤
ES2652363T3 (es) Dicetonas e hidroxicetonas como activadores de la vía de señalización de catenina
AR023060A1 (es) Uso de un compuesto que es un derivado de 2-ureido-1,3-tiazol, nuevos derivados de 2-ureido-1,3-tiazol, procedimientos para prepararlos y composicionesfarmaceuticas que los comprenden
RU2009102535A (ru) Производные карбамидов тропана, их получение и их применение в терапии
RU2006120948A (ru) Гетероциклические ингибиторы мек и способы их применения
US10407388B2 (en) Thiourea derivatives as activators of RORα and pharmaceutical composition containing same
JP2013509392A5 (ru)
SU728713A3 (ru) Способ получени производных салициланилида
ATE504566T1 (de) Zur behandlung von auf eine modulation des dopamin-d3-rezeptors ansprechende erkrankungen geeignete heterocyclische verbindungen
CN114555574A (zh) 靶向醛酮还原酶1c3的苯并二氢吡喃类化合物
BRPI0712938A2 (pt) mÉtodo para modular excrescÊncia de neurito pelo uso de um antagonista de receptor de galanina-3
JPWO2019177142A1 (ja) 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、及び生体保存剤
BR112012017705B1 (pt) Derivados de sulfonamidas de 3,4-diarilpirazóis como inibidores da proteína cinase
RU2005110921A (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты в качестве предшественников агонистов, используемых для лечения диабета
CA2598595A1 (en) Cycloalkylcarboxyl derivatives that stimulate glucose utilization and method of use
ES2865412T3 (es) Inhibidores de beta-hidrolasa para tratamiento del cáncer
ES2787625T3 (es) Activadores de hERG policíclicos
JP6505095B2 (ja) Ｔｃｒ−ｎｃｋ相互作用の阻害剤としての、アルコキシドによって置換されたクロメン誘導体
RU96115155A (ru) N-оксиды 4-арилпиперазинов и 4-арилпиперидинов