JPWO2019177142A1 - 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、及び生体保存剤 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 式(I)
環Aは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、−SH、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基、C1−6アルキル−カルボニル基、ホルミル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、5又は6員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり;
R1及びR2は、互いに結合して、置換されていてもよい5又は6員環を形成してもよく;
nは0、1、又は2である)
で示される複素環化合物又はその塩、及び
式(II)
S=C=N−R5 (II)
(式中、R5は、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C6−10アリール基、又は5又は6員ヘテロアリール基である)
で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する、低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、又は生体保存剤。
[2] 環Aが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、2,3−ジヒドロ−4H−1,4−チアジン、又はイミダゾールである、[1]に記載の剤。
[3] 有効成分が式(I)で示される複素環化合物又はその塩である、[1]又は[2]に記載の剤。
[4] 有効成分が式(II)で示されるイソチオシアネート化合物である、[1]に記載の剤。
[5] 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の剤。
[6] 移植用細胞保護剤である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の剤。
[7] 生体保存剤である、[1]〜[4]のいずれか1項に記載の剤。
[8] 鼻腔投与用の[1]〜[7]のいずれか1項に記載の剤。
[9] TRPA1作動薬を有効成分として含有する低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤。
[10] TRPA1作動薬を有効成分として含有する移植用細胞保護剤。
[11] TRPA1作動薬を有効成分として含有する生体保存剤。
[12] 鼻腔投与用の[9]〜[11]のいずれか1項に記載の剤。
[13] 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療に使用するための、前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物。
[14] 前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物の移植用細胞保護剤又は生体保存剤としての使用。
[15] 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療に使用するための、TRPA1作動薬。
[16] TRPA1作動薬の移植用細胞保護剤又は生体保存剤としての使用。
[17] 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、又は生体保存剤を製造するための、前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物の使用。
[18] 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、又は生体保存剤を製造するための、TRPA1作動薬の使用。
[19] 有効量の、前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療方法。
[20] 移植用細胞を、前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物と接触させることを含む、移植用細胞の保護方法。
[21] 生体を、前記式(I)で示される複素環化合物又はその塩、及び前記式(II)で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種の化合物と接触させることを含む、生体の保存方法。
[22] 有効量のTRPA1作動薬を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療方法。
[23] 移植用細胞を、TRPA1作動薬と接触させることを含む、移植用細胞の保護方法。
[24] 生体を、TRPA1作動薬と接触させることを含む、生体の保存方法。
2−メチル−2−チアゾリン(2MT)、
2,4,5−トリメチルチアゾール、
2−アミノチアゾール、
チオモルホリン、
2−エチルピロール、
2−アセチルチオフェン、
3−クロロチオフェン、
2,3−ジメチルチオモルホリン、
2,6−ジメチルチオモルホリン、
2−メチルチオモルホリン、
2−(メチルチオ)−2−チアゾリン、
2−メチルチオフェン、
2−sec−ブチル−2−チアゾリン(SBT)、
4−エチル−2−メチル−2−チアゾリン(4E2MT)、
2−アミノ−2−チアゾリン、
2−エチルチオフェン、
2,4,5−トリメチル−3−チアゾリン(TMT)、
2−メチルチアゾール、
3−メチルピロール、
チオモルホリン 1,1−ジオキシド、
2−イソプロピル−4−メチルチアゾール、
アゼパン、
2,6−ジメチルピリジン(2,6−ルチジン)、
2−エチル−4−メチルチアゾール、
2−メルカプトチアゾール、
チアゾール、
2,4−ジメチルピリジン、
2−プロピルチアゾール、
4−フェニルチオモルホリン 1,1−ジオキシド、
2−(アリルチオ)−2−チアゾリン、
5−メチルチアゾール、
チアゾリジン、
2−メチルベンゾ[d]チアゾール、
2−クロロチアゾール、
2,4−ジメチル−1H−ピロール、
カフェイン、
2−アセチルチアゾール、
2,3−ジエチルピラジン、
2−イソブチルチアゾール、
2−(2−チエニル)ベンゾチアゾール、
3,4−ジメチルピリジン、
2−エチルフラン、
3−メチルチオフェン、
2H−1,4−ベンゾチアジン−3(4H)−オン、
5−チアゾールカルボキシアルデヒド(5−ホルミルチアゾール)、
2,6−ジメチルピラジン、
2,2−ジメチルチアゾリジン、
2,3−ジメチルピリジン、
3−メチルピリジン、
モルホリン、
2−チオフェンカルボキシアルデヒド、
2,5−ジメチル−2−チアゾリン、
2−エチル−2−チアゾリン
2−エチル−3,5−ジメチルピラジン
などが挙げられるが、これらに限定されない。
メタリル イソチオシアネート、
アリル イソチオシアネート、
エチル イソチオシアネート、
2−クロロエチル イソチオシアネート、
3−ピリジル イソチオシアネート、
フェニル イソチオシアネート、
4−ペンテン−1−イル イソチオシアネート、
ブチル イソチオシアネート、
プロピル イソチオシアネート
などが挙げられるが、これらに限定されない。
5−メチルチアゾール、
2−エチルフラン、
4−エチル−2−メチル−2−チアゾリン、
2−メチルチオフェン、
2,3−ジエチルピラジン、
2−エチル−3,5−ジメチルピラジン、
2−アセチルチオフェン、
2,6−ルチジン(2,6−ジメチルピリジン)、
チオモルホリン、
アセトアミノフェン、
アリル イソチオシアネート、
デルタ9−テトラヒドロカンナビノール
などが挙げられるが、これらに限定されない。
X1は、S、O、又はN(R16)であり;
X2は、N又はCR12であり;
X3は、S、SO2、O、又は−(CH2)2−であり;
X4は、N又はCR15であり;
R11、R12、R13、R14、R15及びR16は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、−SH、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基、C1−6アルキル−カルボニル基、ホルミル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、5又は6員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり;R13及びR14は、互いに結合して、ベンゼン環、又はC1−6アルキル基及びオキソ基から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環を形成してもよい;ただし、式(A)において、R11及びR12はオキソ基ではなく;式(A)において、
式(D)において、R11、R12、R13、R14及びR15はオキソ基ではなく、式(B)において、R11とR12が一緒になって、オキソ基を形成してもよい)
R13及びR14は、互いに結合して、ベンゼン環、又はC1−6アルキル基及びオキソ基から選択される1から4個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロピリミジン環を形成してもよい。
低酸素障害や虚血再灌流障害や炎症を発症した、或いは、発症する可能性があるヒトを含む動物に対して障害発生の予防や症状の緩和を目的として本発明の化合物を投与することができる。また、臓器移植ドナーの体内に組織保護を目的として本発明の化合物を投与することができる。本発明の化合物に由来する0.1から100,000 ppm(又は10から100,000 ppm)の濃度で発生させた気体ガスをガスマスクや類似した機能を持つ装置を用いて鼻腔や肺を経由して吸引させることができる。あるいは、本発明の化合物を1 μg/kgから5,000 mg/kgの投与量で経口投与することができる。あるいは、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射、腹腔内注射などの方法で1 μg/kgから5,000 mg/kgの投与量の本発明の化合物を体内に注射することができる。投与の頻度は、単回投与、あるいは、一定時間毎の継続投与や、異なる時間間隔での継続投与とすることができる。本発明の移植用細胞保護剤を移植用臓器(組織、細胞を含む)の保存液に添加する場合、保存液中の本発明の化合物の濃度は、好ましくは1 μg/lから5,000 mg/lである。投与対象又は臓器移植ドナーである動物としては、哺乳類(ヒト、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、サルなど)が挙げられる。本発明の生体保護剤を食料の貯蔵や輸送の際の保存液に添加する場合、保存液中の本発明の化合物の濃度は、好ましくは1 μg/lから5,000 mg/lである。投与対象となる生物としては、哺乳類、魚類、鳥類、昆虫が挙げられる。
実験方法
チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子の体表面温度に与える影響を解析した。約3か月齢のC57/BL6N雄マウスをテストの2-3日前にペントバルビタール(50m g/kg, i.p.)を用いて麻酔し、背中の毛を脱毛クリームで脱毛した。テスト当日にはマウスを1匹ずつテストケージに入れ、10分間馴化後に、チアゾリン類縁化合物(2-methyl-2-thiazoline; 2MT)又は後天的恐怖を誘発する匂い分子(anisole)をそれぞれ271 μmol浸み込ませたろ紙をテストケージに提示した際の背中の体表面温度の変化を、サーモグラフィーカメラ(NEC Avio)を用いて解析した。体表面温度変化の値は水を提示した10分間の体表面温度の平均とそれぞれの匂い分子を提示した20分間の体表面温度の平均の差分として計算し、匂いなしの時の体表面温度の変化を0とした。後天的な恐怖を誘発する匂いを嗅がせたマウスに関しては、計測の1日前に電気ショックとanisoleの匂いの関連学習を行い、マウスがanisoleの匂いに対して後天的な恐怖を感じるように学習させた。
結果を図1に示す。
図1A:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を嗅がせた際の体表面温度の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n≧8)。
図1B:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を提示している20分間の体表面温度の平均変化を示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、匂いがない場合と匂いを提示した場合の体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを表す。
先天的恐怖を誘発するチアゾリン類縁化合物(2MT)は体表面温度の明確な低下を引き起こした。これに対し、後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)は体表面温度に有意な影響を与えなかった。
実験方法
様々なチアゾリン類縁化合物の体表面温度に与える影響を実施例1と同様の方法で解析した。コントロールとして、後天的恐怖を誘発する匂い分子の影響も解析した。
実験化合物(括弧内は図2中の表記を示す)
2−メチル−2−チアゾリン(2-methylthiazoline)
2,5−ジメチル−2−チアゾリン(2,5-dimethylthiazoline)
2,2−ジメチルチアゾリジン(2,2-dimethylthiazolidine)
2,4,5−トリメチル−3−チアゾリン(TMT)
チアゾール(Thiazole)
2−エチル−2−チアゾリン(2-ethylthiazoline)
チオモルホリン(thiomorpholine)
結果を図2に示す。
図2:様々な種類のチアゾリン類縁化合物または後天的恐怖を誘発する匂い分子(Anis-FS+)を提示した際の体表面温度の平均変化を示した。グラフは平均±標準誤差の値を示し、後天的恐怖を誘発する匂い分子とチアゾリン類縁化合物を提示した際の体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを示す(各n≧8)。
様々な種類のチアゾリン類縁化合物は体表面温度を有意に低下させる効果を持つことが示された。
実験方法
様々な種類のチアゾリン類縁化合物を腹腔内投与した際のマウスのすくみ行動(不動時間)と体表面温度への影響を解析した。匂い分子の投与は、生理食塩水で100倍希釈した溶液100 μl(約40 mg/kg, i.p.)を腹腔内注射する方法で行い、体表面温度の計測は実施例1と同様の方法で行った。すくみ行動の計測は、すくみ行動解析ソフトウェア(Freeze Frame2)を用いて、匂い分子投与後20分間の不動時間の割合(%)として算出した。コントロールとして生理食塩水(saline)と先天的恐怖を誘発しない匂い分子(thiophene)を腹腔内投与した際のすくみ行動と体表面温度の変化も解析した。
実験化合物(括弧内は図3中の表記を示す)
チオフェン(thiophene)
5−メチルチアゾール(5-methylthiazole)
2−sec−ブチル−2−チアゾリン(SBT)
2,4,5−トリメチル−3−チアゾリン(TMT)
2−メチル−2−チアゾリン(2-methylthiazoline)
チオモルホリン(thiomorpholine)
2,2−ジメチルチアゾリジン(2,2-dimethylthiazolidine)
2−メチル−4−エチル−2−チアゾリン(2-methyl-4-ethylthiazoline)
2−エチルチオフェン(2-ethylthiophene)
結果を図3に示す。
図3A:様々な種類のチアゾリン類縁化合物を腹腔内注射した際の不動行動(すくみ行動)の平均±標準誤差を示した。コントロールとして匂いなし(saline)の際の不動行動を解析し、匂い無しの場合と匂いありの場合の不動行動に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを示す。
図3B:様々な種類のチアゾリン類縁化合物を腹腔内注射した際の体表面温度の変化の平均±標準誤差を示した。コントロールとして匂いなし(saline)の際の体表面温度の変化を解析し、匂い無しの場合と匂いありの場合の体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを示す。
チアゾリン類縁化合物は腹腔内投与によってすくみ行動を引き起こした。また、チアゾリン類縁化合物の多くの化合物で腹腔内投与によって体表面温度の低下が観察された。
実験方法
チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子の体深部温度に与える影響を解析した。約3か月齢のC57/BL6Nの雄マウスの腹部に無線式の生体パラメーター計測装置(Physiotel社製)を埋め込んだ。マウスは術後約10日間の回復期間後に以下の実験を行った。マウスは1匹ずつテストケージに入れ、10分間馴化後に、水を浸み込ませたろ紙を10分間提示し、その後チアゾリン類縁化合物(2-methyl-2-thiazoline; 2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anisole)をそれぞれ271 μmol浸み込ませたろ紙を20分間提示し、その間の体温の情報をDataquest A.R.T.ソフトウェア(DataScience international)を用いて10秒ごとに記録した。体深部温度変化の値は水を提示した10分間の体深部温度の平均とそれぞれの匂い分子を提示した20分間の体深部温度の平均の差分として計算し、匂いなしの時の体深部温度の変化を0とした。後天的な恐怖を誘発する匂いを嗅がせたマウスに関しては、計測の1日前に電気ショックとanisoleの匂いの関連学習を行い、マウスがanisoleの匂いに対して後天的な恐怖を感じるように学習させた。
結果を図4に示す。
図4A:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を嗅がせた際の体深部温度の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n≧8)。
図4B:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を提示している20分間の体深部温度の平均変化を示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、匂いがない場合(control)と匂いを提示した場合の体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを表す。
チアゾリン類縁化合物(2MT)は体深部温度の明確な低下を引き起こした。これに対し、後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)は体表面温度を有意に上昇させた。
実験方法
チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子の心拍数に与える影響を解析した。約3か月齢のC57/BL6Nの雄マウスの腹部に無線式の生体パラメーター計測装置(Physiotel社製)を埋め込んだ。マウスは術後約10日間の回復期間後に以下の実験を行った。マウスは1匹ずつテストケージに入れ、10分間馴化後に、水を浸み込ませたろ紙を10分間提示し、その後、チアゾリン類縁化合物(2-methyl-2-thiazoline; 2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anisole)をそれぞれ271 μmol浸み込ませたろ紙を20分間提示し、その間の心拍数の情報をDataquest A.R.T.ソフトウェア(DataScience international)を用いて10秒ごとに記録した。心拍数変化の値は水を提示した10分間の心拍数とそれぞれの匂い分子を提示した20分間の平均心拍数の差分として計算し、匂いなしの時の心拍数の変化を0とした。後天的な恐怖を誘発する匂いを嗅がせたマウスに関しては、計測の1日前に電気ショックとanisoleの匂いの関連学習を行い、マウスがanisoleの匂いに対して後天的な恐怖を感じるように学習させた。
結果を図5に示す。
図5A:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を嗅がせた際の心拍数の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n≧8)。
図5B:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)を提示している20分間の心拍数の平均変化を示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、匂いがない場合(control)と匂いを提示した場合の体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを表す。
チアゾリン類縁化合物(2MT)は心拍数を3分以内に半減させるなどの明確な低下を引き起こした。これに対し、後天的恐怖を誘発する匂い分子(anis-FS+)は心拍数に有意な影響を与えなかった。
実験方法
チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子の皮膚血流量に与える影響を解析した。約3か月齢のC57/BL6N雄マウスをテストの約5日前にペントバルビタール(50 mg/kg, i.p.)を用いて麻酔し、背中の毛を脱毛クリームで脱毛した。50 mlチューブに観察窓を開けたマウス保定装置を作成し、除毛した次の日からマウスを保定装置に入れる訓練を行い、この操作をテストの前日まで行い馴化した。テスト当日にはマウスを1匹ずつ保定装置に入れ、粘着テープでレーザードップラープローブをマウスの除毛した背中に張り付けた。血流シグナルが安定したのを確認後、(1) 匂い無し10分、(2) Eugenolの匂いを10分間提示、(3) チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い(Anis-FS+)を20分間提示し、血流量の変化を計測した。匂いの提示はそれぞれ271 μmolの匂い分子を浸み込ませたろ紙をマウスの鼻先に近づけることで行った。血流量はレーザードップラー血流計(ADVANCE社ALF21D)を用いて10秒ごとに計測した。平均の皮膚血流量は匂い無し(10分)とチアゾリン類縁化合物または後天的恐怖を誘発する匂いの提示中(20分)の血流量の平均値を計算し、匂いなしの平均皮膚血流量を100%として、その相対値として示した。
結果を図6に示す。
図6A:チアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(Anis-FS+)を嗅がせた際の血流量の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n≧8)。
図6B:匂い無しおよびチアゾリン類縁化合物(2MT)または後天的恐怖を誘発する匂い分子(Anis-FS+)を提示した際の平均の皮膚血流量を棒グラフで示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、匂いがない場合と匂いを提示した場合の血流量に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子は共に皮膚血流量を低下させた。
チアゾリン類縁化合物によって体温低下が誘発されるメカニズムとしては皮膚血流量を増加させることによる熱交換の促進と熱産生の減少の2つのメカニズムが考えられたが、本結果はチアゾリン類縁化合物が熱交換の促進ではなく熱産生の減少を誘発している可能性を示唆している。
実験方法
チアゾリン類縁化合物および後天的恐怖を誘発する匂い分子の呼吸数に与える影響を解析した。呼吸数はパルスオキシメーター(Mouse Oxplus; STARR Life Science)を用いて解析した。約3か月齢のC57/BL6N雄マウスをテストの約1週間前からオキシメータープローブを首に貼りつける操作を繰り返し行い馴化させた。テストの2日前にマウスをペントバルビタール(50 mg/kg, i.p.)を用いて麻酔し、首の毛を脱毛クリームで脱毛した。テスト当日にはマウスの除毛した首にオキシメータープローブを貼りつけ、シグナルが安定したのを確認後、匂い無しのベースラインを10分間測定した後に、チアゾリン類縁化合物(2MT)または中立の匂い(Eugenol; Eug)を提示した際の呼吸数の変化を20分間計測した(各n=6)。それぞれの匂いは271 μmolの匂いを浸み込ませたろ紙をテストケージに入れることで提示した。オキシメーターのシグナルは1Hzで取得した。平均呼吸数は匂い無し10分間と匂い提示後20分間の呼吸数の平均を示した。
結果を図7に示す。
図7A:チアゾリン類縁化合物(2MT)またはスパイスの匂い(Eug)を嗅がせた際の呼吸数の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n=6)。
図7B:スパイスの匂い(Eug)を提示した群とチアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した群について、匂い無しのベースラインの平均呼吸数(ctrl)と匂い(Eug又は2MT)を提示した際の平均呼吸数を棒グラフで示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、2MTを提示した群とEugを提示した群の呼吸数に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを表す。
チアゾリン類縁化合物によって呼吸数が約半分に低下することが明らかになった。体温低下や代謝量の低下は冬眠時の動物によって観察されるが、冬眠時の動物では呼吸数が低下することがよく知られている。チアゾリン類縁化合物によっても冬眠時と同様に呼吸数低下が引き起こされることが明らかになった。
実験方法
チアゾリン類縁化合物の酸素消費量に与える影響を解析した。酸素消費量は小動物用エネルギー代謝測定装置(ARCO-2000; アルコシステム)を用いて解析した。約3か月齢のC57/BL6N雄マウスを1匹ずつ計測チャンバーに入れ、約2時間馴化後、チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した。匂いの提示は100 μl(104 mmol)の匂い分子を浸み込ませたろ紙を計測チャンバーに入れる事で行った。コントロールとして生理食塩水(Saline)を浸み込ませたろ紙をマウスに提示する実験も行った。酸素消費量の計測は1分毎に行った。平均酸素消費量は匂い提示前の10分間と匂い提示後の20分間の平均として算出した。
結果を図8に示す。
図8A:チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した際と匂い無し(Saline)の際のマウスの体重当たりの酸素消費量の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した(n=8)。
図8B:チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した際と匂い無しの際のマウスの体重当たりの平均酸素消費量を棒グラフで示した。グラフは平均値±標準誤差の値を示し、2MTを提示した場合とSalineを提示した場合の酸素消費量に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを表す。
コントロール(saline)の条件では新規物質(ろ紙)を提示することで酸素消費量が上昇した。それに対してチアゾリン類縁化合物(2MT)を提示すると酸素消費量が顕著に減少した。冬眠時の動物では代謝量が減少するのに伴い酸素消費量が減少することが知られているが、同様の変化がチアゾリン類縁化合物によっても引き起こされることが示された。
実験方法
約3か月齢のC57/BL6N雄マウスを1匹ずつ密封性の高い飼育ケージに入れ、飼育ケージ内にチアゾリン類縁化合物(2MT)を計100 μl(104 mmol)浸み込ませたろ紙を入れ、50分間匂いを提示した。匂い提示後、酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分まで計測した。コントロールとして水を浸み込ませたろ紙を提示したマウスの生存時間も計測した(no odor)。また、本実施例と同じ条件で匂いを提示した際の体深部温度の変化を実施例4と同様の実験方法で計測した。
結果を図9に示す。
図9A:チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した際と匂い無し(no odor)の際のマウスの4%酸素中での生存時間を、カプランマイヤー曲線を用いて示した(各n=6)。
図9B:図9Aの実施例と同じ条件で匂い提示を行った際の体深部温度の経時変化(平均±標準誤差)を示した(2MT, n=8; no odor, n=6)。
匂い無しのコントロールの条件では4%酸素中では20分以内に全ての個体が死亡するのに対し、チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した条件では30分後でも多くの個体が生存した。本実施例で採用した匂いの提示条件でも体深部温度の顕著な低下が認められた。チアゾリン類縁化合物によって低酸素抵抗性が生じることが示された。
実験方法
様々な種類の複素環化合物を腹腔内投与した際のマウスの低酸素環境下での生存時間への影響を解析した。匂い分子の投与は、生理食塩水で100倍希釈した溶液200 μl(約80 mg/k g, i.p.)を腹腔内注射し、30分後に酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分まで計測した。コントロールとして、生理食塩水を腹腔内注射したマウス(コントロール)の生存時間を計測した。
結果を図10Aに示す。
図10A:それぞれの複素環化合物を腹腔内注射した際のマウスの4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した。生存時間は、生理食塩水を腹腔内注射したコントロールの平均生存時間を100%とし、その相対値(%)で示した(n=4)。コントロール群と各化合物投与群との間で生存時間に関してStudentのt検定を行った。*はp<0.05、**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。
図10B:実施例10で使用した化合物の構造式をグラフの順に示した。
様々な種類の複素環化合物によって低酸素抵抗性が生じることが示された。
実験方法
実施例10と同様の方法で、各種イソチオシアネート化合物を腹腔内投与(約80 mg/kg, i.p.)した際のマウスの低酸素環境下での生存時間への影響を解析した。
結果を図11Aに示す。
図11A:それぞれの化合物を腹腔内注射した際のマウスの4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した。生存時間は、生理食塩水を腹腔内注射したコントロールの平均生存時間を100%とし、その相対値(%)で示した(n=4)。コントロール群と各化合物投与群との間で生存時間に関してStudentのt検定を行った。*はp<0.05、**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。
図11B:実施例11で使用した化合物の構造式をグラフの順に示した。
各種イソチオシアネート化合物によって低酸素抵抗性が生じることが示された。
実験方法
約3か月齢のC57/BL6N雄マウスに生理食塩水で100倍希釈したチオモルホリン溶液200 μl(約80 mg/kg, i.p.)を腹腔内注射し、30分後に酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を計測した。コントロールとして生理食塩水を腹腔内注射したマウスの生存時間を計測した。
結果を図12に示す。
図12:チオモルホリンと生理食塩水を投与したマウスの4%酸素中での生存時間を、カプランマイヤー曲線を用いて示した(n=6)。
チオモルホリンによって低酸素抵抗性が生じることが示された。
実験方法
約3か月齢のC57/BL6N雄マウスにNaHS溶液200 μlを腹腔内注射し、30分後に酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分間計測した。NaHSは0.1%、0.125%、0.05%、0.0125%の4種類の濃度の溶液を用いた。このうち、0.1%溶液を腹腔内注射した場合には数分以内にマウスが死亡してしまったことから残りの3つの濃度で生存時間の計測を行った。コントロールとして生理食塩水(saline)、2−メチルチオフェン(2-methylthiophene)(1%溶液)を腹腔内注射した際の4%酸素中での生存時間を解析した。
結果を図13に示す。
図13:図13に示されたそれぞれの溶液を腹腔内注射したマウスの生存時間を各個体ごとにプロットした。点線で示された2つの群の間で生存時間の比較をStudentのt検定を用いて行った。***はp<0.001で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを示す。
H2Sの供与体であるNaHSは虚血再灌流障害の防止効果を持つことが報告されている(Yu et al., Cell Physiol Biochem 36: 1539-1551, 2015)。しかしながら、NaHSは濃い濃度では注射後速やかにマウスが死亡してしまい、薄い濃度では低酸素抵抗性は認められなかった。これに対し、チアゾリン類縁化合物の1種である2−メチルチオフェンを投与したマウスでは、全ての個体において30分間の観察時間の間4%酸素中での生存が認められた。
実験方法
皮膚の虚血再灌流障害モデルマウスはUchiyamaらの方法に従って以下の通り作成した(Uchiyama et al., Sci Rep 5: 9072, 2015)。約3か月齢のC57/BL6N雄マウスはテストの2-3日前に実施例1と同様の方法により背中の毛を除毛した。テスト当日にマウスは1匹ずつ密封性の高いケージに入れ、飼育ケージ内にチアゾリン類縁化合物(2MT)を計100 μl(104 mmol)浸み込ませたろ紙を入れ、30分間匂いを提示した。コントロールとしては水を浸み込ませたろ紙を30分間提示した(no odor)。30分後にマウスをケージから取り出し、背中の皮膚を2つの円形の磁石ではさみ、密封ケージに戻した。密封ケージ内にさらに100 μl(104 mmol)の2MTまたは水を浸み込ませたろ紙を入れ、12時間マウスを放置した。12時間後にマウスを密封ケージから取り出し、磁石を外し、匂い無しの通常の飼育ケージに移した。磁石ではさんでいた背中の皮膚の状態を毎日写真撮影することで記録した。取得した画像を元に創傷の面積を画像解析ソフト(Photoshop, Adobe)で定量化した。また、本実施例と同じ条件で匂いを提示した際の体深部温度の変化を実施例2と同様の実験方法で計測した。
結果を図14に示す。
図14A:匂い無しの条件での創傷部の変化を個体ごとに毎日観察した結果を示した(n=5)。
図14B:2MTを提示した条件での創傷部の変化を個体ごとに毎日観察した結果を示した(n=5)。
図14C:AおよびBで観察された創傷部の面積を定量化した。グラフは創傷部の面積の経時変化(平均±標準誤差)を、3日後の匂い無しの条件での創傷部の面積の平均を100%とした相対値で示した。同じ日に観察された2MTを提示した場合と匂い無しの場合の創傷部の面積に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。
図14D:A−Cの実施例と同じ条件で匂い提示を行った際の体深部温度の経時変化(平均±標準誤差)を示した(各n=6)。
匂い無しのコントロールでは、皮膚を磁石で12時間はさむことで褥瘡ができるのに対し、2MTを嗅がせた条件では褥瘡の形成が有意に減少した。本実施例で採用した匂いの提示条件でも体深部温度の顕著な低下が認められた。褥瘡は持続的な圧迫によって虚血状態になることで引き起こされる。チアゾリン類縁化合物が虚血再灌流障害の軽減・防止効果を持つことが示された。
実験方法
約3か月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスを用いて、実施例1と同様の方法でチアゾリン類縁化合物(2MT)によって誘発される体表面温度の変化を解析した。体表面温度の変化は、2MT提示中の20分間の体表面温度の平均から、匂い無しで馴化中の体表面温度の平均を引いた差分として計算した。
結果を図15に示す。
図15:コントロールマウス(trpa1+/-; n=5)およびTrpa1ノックアウトマウス(trpa1-/-; n=8)にチアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した際の体表面温度の変化の平均を示した。コントロールマウスとノックアウトマウスの体表面温度の変化に関してStudentのt検定を行った。**はp<0.01で有意差があることを示す。
Trpa1ノックアウトマウスではチアゾリン類縁化合物(2MT)によって誘発される体表面温度の減少が観察されなかった。2MTによる体表面温度の減少はTrpa1によって誘発されていることが示唆された。
実験方法
約3か月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスを用いて、実施例2と同様の方法でチアゾリン類縁化合物(2MT)によって誘発される体深部温度の変化を解析した。体深部温度の変化は、2MT提示中の20分間の体深部温度の平均から、匂い無しで馴化中の体深部温度の平均を引いた差分として計算した。
結果を図16に示す。
図16A:コントロールマウス(trpa1+/-; n=7)およびTrpa1ノックアウトマウス(trpa1-/-; n=7)に2MTを提示した際の体深部温度の経時的な変化を示した。
図16B:コントロールマウス(trpa1+/-)およびTrpa1ノックアウトマウス(trpa1-/-)に2MTを提示した際の体深部温度の変化の平均を示した。コントロールマウスとノックアウトマウスの体深部温度の変化に関してStudentのt検定を行った。***はp<0.001で有意差があることを示す。
Trpa1ノックアウトマウスではチアゾリン類縁化合物(2MT)によって誘発される体深部温度の減少が観察されなかった。2MTによる体深部温度の減少はTrpa1によって誘発されていることが示唆された。
実験方法
約3か月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスに対してチアゾリン類縁化合物(2MT)を10分間提示し、その後、酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分まで計測した。匂いの提示は、271 μmolの2MTを浸み込ませたろ紙を飼育ケージ内に入れる方法で行った。コントロールとして、生理食塩水を浸み込ませたろ紙を提示する実験も行った(no odor)。
結果を図17に示す。
図17:コントロールマウス (Hetero) およびTrpa1ノックアウトマウス (KO)に生理食塩水または2MTを提示した際の4%酸素中での生存時間の平均を示した(heteroのno odorはn=6、それ以外はn=7)。それぞれのマウスについて、生理食塩水と2MTを提示した際の生存時間に関してStudentのt検定を行った。*はp<0.05で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを示す。
コントロールマウスとは異なり、Trpa1ノックアウトマウスではチアゾリン類縁化合物(2MT)を提示しても4%酸素中での生存時間が有意に増加しなかった。チアゾリン類縁化合物によって誘発される低酸素抵抗性はTrpa1を介することが示唆された。
実験方法
約2-3ヶ月齢の雄のBalb/cマウスにlipopolysaccharide (LPS) (0.6 mg/kg)を腹腔内投与し、敗血症モデルを作成した。LPS投与直後に様々な複素環化合物およびイソチオシアネート化合物を生理食塩水で100倍希釈した溶液200 μl(約80 mg/kg)を腹腔内投与した。LPSおよび化合物投与60分後に採血を行い、EDTA血漿を調製し、炎症性サイトカインであるTNF-αの血中量をELISA法により計測した。
結果を図18に示す。図18中の"4-Ethyl-2-methyl-thiazoline"は、4-エチル-2-メチル-2-チアゾリンを意味する。
それぞれの化合物を投与した際の血中のTNF-α量(平均±標準誤差)を棒グラフで示した。TNF-α量は、LPSのみを投与し、化合物を投与しなかった場合(saline)の平均TNF-α量を100%とし、その相対値(%)で示した(n≧4)。コントロール群(saline)と各化合物投与群との間でTNF-α量に関してStudentのt検定を行なった。*はp<0.5、**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。様々な種類の複素環化合物およびイソチオシアネート化合物の投与によって炎症性サイトカインであるTNF-α量の血中濃度が減少することから、これらの化合物は敗血症モデル動物において抗炎症効果を持つことが示された。
実験方法
実施例18と同じ方法で敗血症モデルマウスを作成した。LPS投与直後に生理食塩水で100倍希釈したチアゾリン類縁化合物(2MT)溶液200 μl (約80 mg/kg)を腹腔内投与した。LPSおよびチアゾリン類縁化合物(2MT)を投与して1時間後および4時間後に採血を行い、EDTA血漿を調製し、炎症性サイトカインであるInterleukin-1β (IL-1β)、および抗炎症性サイトカインであるInterleukin-10 (IL-10)の血中量をELISA法により計測した。
結果を図19に示す。
チアゾリン類縁化合物(2MT)を投与した際とコントロールとしてsalineを投与した際のIL-1β量(図19A)、IL-10量(図19B)(全て平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=6)。コントロール群(saline)とチアゾリン類縁化合物(2MT)投与群との間でそれぞれの条件でStudentのt検定を行なった。*はp<0.05、**はp<0.01で有意差があることを表す。チアゾリン類縁化合物の投与によって炎症性サイトカインであるIL-1βの血中濃度が減少し、逆に抗炎症性サイトカインであるIL-10の血中濃度が増加することから、チアゾリン類縁化合物は敗血症モデル動物において抗炎症効果を持つことが示された。
実験方法
実施例18と同じ方法で敗血症モデルマウスを作成した。LPS投与直後に生理食塩水で100倍希釈したチアゾリン類縁化合物(2MT)溶液200 μl(約80 mg/kg)を腹腔内投与した。LPSおよびチアゾリン類縁化合物(2MT)を投与して16時間後に採血を行い、EDTA血漿を調製し、炎症性メディエーターであるHigh Mobility Group Box 1 (HMGB1)の血中量をELISA法により計測した。
結果を図20に示す。
チアゾリン類縁化合物(2MT)を投与した際とコントロールとしてsalineを投与した際の血中のHMGB1量 (平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=6)。コントロール群(saline)とチアゾリン類縁化合物(2MT)投与群との間でStudentのt検定を行なった。***はp<0.001で有意差があることを表す。チアゾリン類縁化合物の投与によって炎症性メディエーターあるHMGB1の血中濃度が減少することから、チアゾリン類縁化合物は敗血症モデル動物において抗炎症効果を持つことが示された。
実験方法
実施例18と同じ方法で敗血症モデルマウスを作成した。LPS投与直後に生理食塩水で100倍希釈したチアゾリン類縁化合物(2MT)溶液200 μl(約80 mg/kg)を腹腔内投与した。チアゾリン類縁化合物(2MT)を投与した場合とコントロールとして生理食塩水を投与した場合(saline)でマウスの生存時間を計測した。
結果を図21に示す。
コントロール群(saline)とチアゾリン類縁化合物(2MT)を投与した群に関して生存曲線を示した(左図)。また、それぞれの群に関して平均生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=10; 右図)。コントロール群とチアゾリン類縁化合物(2MT)投与群との間でStudentのt検定を行なった。**はp<0.01で有意差があることを表す。チアゾリン類縁化合物投与は敗血症モデル動物の生存時間を延長する効果があることが示された。
実験方法
約3ヶ月齢のC57/BL6マウスの両側の総頚動脈をクリップで縛り、脳虚血障害を誘発した、さらに30分後にクリップを取り除くことで血液を再灌流させた。再灌流の際にチアゾリン類縁化合物(2MT)溶液200 μl(約80 mg/kg)、またはコントロールとして生理食塩水(saline)を腹腔内投与した。再灌流の2日後にマウスの脳組織を取り出し、脳の切片を作成して、障害の起きた領域をMicrotubule-associated protein 2 (MAP2)の抗体染色によって解析した。
結果を図22に示す。
実験のプロトコールを図の一番上に示した。コントロールとチアゾリン類縁化合物(2MT)投与動物の脳の切片をMAP2抗体染色した代表例を図の左に示した。図中、脳のダメージを受けた領域はMAP2で染色されない領域(黒)として観察された。また、図の右にコントロール群およびチアゾリン類縁化合物(2MT)投与群におけるMAP2で染色されない領域の面積、すなわち障害を受けた領域の面積(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(salineはn=9、2MTはn=8)。コントロール群とチアゾリン類縁化合物(2MT)投与群との間でStudentのt検定を行なった。*はp<0.05で有意差があることを表す。再灌流時にチアゾリン類縁化合物を投与することで脳虚血再灌流障害を軽減する効果があることが示された。
実験方法
約3ヶ月から6ヶ月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスと野生型マウスに対して、生理食塩水で100倍希釈した様々な複素環化合物溶液200 μl(約80 mg/kg)を腹腔内注射し、30分後に、酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分まで計測した。
結果を図23に示す。図23中の"4-Ethyl-2-methyl-thiazoline"は、4-エチル-2-メチル-2-チアゾリンを意味する。
図23:野生型マウス(Trpa1+/+)およびTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1-/-)に生理食塩水(saline)または各複素環化合物を投与した際の4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=4)。各条件についてコントロール群(saline)と化合物投与群との間でStudentのt検定を行なった。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを表す。様々な種類の複素環化合物は野生型マウスに投与した際には低酸素条件下での生存時間を有意に増加させる効果を持つが、このような効果はTrpa1ノックアウトマウスでは見られなかった。従って、これらの複素環化合物による低酸素抵抗性はTrpa1により誘発されることが示唆された。
実験方法
約3ヶ月から6ヶ月齢の雄の野生型マウスとTrpa1ノックアウトマウスに対して、生理食塩水で100倍希釈した複素環化合物(チオモルホリン) 200 μl(約80 mg/kg)を腹腔内注射し、30分後に、酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を計測した。
結果を図24に示す。
図24:野生型マウス(Trpa1+/+)およびTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1-/-)にチオモルホリンを投与した際の4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=6)。コントロール群(saline)と化合物投与群との間でStudentのt検定を行なった。***はp<0.001で有意差があることを表す。複素環化合物(Thiomorpholine)を野生型マウスに投与した際には低酸素条件下での生存時間を大きく延長させる効果を持つが、Trpa1ノックアウトマウスでは野生型マウスと比較すると生存時間が有意に減少した。従って、チオモルホリンによる低酸素抵抗性はTrpa1により誘発されることが示された。
実験方法
酸素消費量の計測は実施例8と同様に小動物エネルギー代謝測定装置を用いて行った。約3ヶ月から6ヶ月齢のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスを1匹ずつ小動物エネルギー代謝測定装置の計測チャンバーに入れ、約2時間馴化後、チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した。匂いの提示は271 μmolのチアゾリン類縁化合物(2MT)を染み込ませたろ紙2枚を計測チャンバーに入れることで行った。
結果を図25に示す。
図25:チアゾリン類縁化合物(2MT)を提示した際のコントロールマウス(Trpa1+/-; n=9)とTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1-/-; n=7)の体重あたりの酸素消費量の経時的な変化(平均±標準誤差)を示した。匂いは図中の10分の時点で提示した。コントロールマウスではチアゾリン類縁化合物(2MT)の提示により酸素消費量が低下するのに対し、Trpa1ノックアウトマウスでは酸素消費量の低下は認められなかった。従って、チアゾリン類縁化合物による酸素消費量の低下はTrpa1を介することが示された。
実験方法
約3ヶ月齢の雄のC57/BL6Nマウスに生理食塩水または既知のTrpa1作動薬であるデルタ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC; 10 mg/kg)、アリル イソチオシアネート (AITC; 40 mg/kg)、アセトアミノフェン(APAP; 300 mg/kg)を腹腔内投与し、30分後に酸素濃度を4%に調整したタイトボックス内にマウスを入れ、マウスの生存時間を最大30分まで計測した。APAPに関しては約3ヶ月から6ヶ月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスに対しても同様に4%酸素環境下での生存時間を計測した。
結果を図26に示す。
図26A:野生型マウスに生理食塩水(saline)または各種Trpa1作動薬を投与した際の4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(salineはn=22、Δ9-THC, AITCはn=8、APAPはn=7)。コントロール群とTrpa1作動薬投与群との間でStudentのt検定を行なった。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。Trpa1作動薬の投与によって低酸素環境下での生存時間が延長する効果が認められた。
図26B:Trpa1作動薬(APAP)を腹腔投与した際のコントロールマウス(Trpa1+/-)とTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1-/-)の4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した(n=8)。コントロール群(saline)とTrpa1作動薬投与群(APAP)との間でStudentのt検定を行なった。**はp<0.01で有意差があることを、nsはp>0.05で有意差がないことを表す。Trpa1作動薬(APAP)はコントロールマウスでは低酸素環境下での生存時間を延長する効果があるのに対して、Trpa1ノックアウトマウスではそのような効果が認められなかった。Trpa1作動薬による低酸素抵抗性の誘発はTrpa1を介することが示された。
実験方法
約3ヶ月から6ヶ月齢の雄のTrpa1ノックアウトマウスとその同腹のヘテロマウスに対してチアゾリン類縁化合物(4-エチル-2-メチル-2-チアゾリン; 4E2MT)を腹腔投与した際の体表面温度の変化、低酸素環境下における生存時間、LPS投与時の血中のTNF-α産生をそれぞれ実施例3、実施例10、実施例18と同様の方法で計測した。
結果を図27に示す。
図27A:チアゾリン類縁化合物(4E2MT)を腹腔内注射した際のコントロールマウス(Trpa1+/‐)とTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1‐/‐)の体表面温度の経時変化(平均±標準誤差)を示した。チアゾリン類縁化合物(4E2MT)の投与は10分の時点で行った。チアゾリン類縁化合物(4E2MT)投与後30分間の平均表面温度に関し、コントロールマウスとTrpa1ノックアウトマウスの間でStudentのt検定を行なった結果を図中に示した。***はp<0.001で有意差があることを示す。チアゾリン類縁化合物を腹腔内に投与した際の体表面温度低下はTrpa1ノックアウトマウスでは見られなくなることが明らかになった。
図27B:チアゾリン類縁化合物(4E2MT)を腹腔内注射した際のコントロールマウス(Trpa1+/‐)とTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1‐/‐)の4%酸素中での生存時間(平均±標準誤差)を棒グラフで示した。コントロールマウスとTrpa1ノックアウトマウスの間でStudentのt検定を行なった。**はp<0.01で有意差があることを示す。チアゾリン類縁化合物を腹腔内注射した際の低酸素環境下での生存時間の延長効果はTrpa1ノックアウトマウスでは抑制されることが明らかになった。
図27C:LPSの腹腔内投与と同時にチアゾリン類縁化合物(4E2MT)を腹腔内注射した際のコントロールマウス(Trpa1+/+、Trpa1+/‐)とTrpa1ノックアウトマウス(Trpa1‐/‐)の投与後1時間の血中のTNF-α量(平均±標準誤差)を棒グラフで示した。コントロールとして、コントールマウス(Trpa1+/+)にLPSと生理食塩水(saline)を投与した際の血中のTNF-α量の計測も行った。**はp<0.01、***はp<0.001で有意差があることを表す。敗血症モデルマウスにチアゾリン類縁化合物(4E2MT)を投与することで、炎症性サイトカインであるTNF-αの血中量が低下するが、この効果はTrpa1ノックアウトマウスでは抑制されることが示された。
図27A−Cの結果より、チアゾリン類縁化合物によって誘発される体表面温度低下、低酸素抵抗性、抗炎症効果はTrpa1を介することが示された。
実験方法
約3ヶ月齢のC57/BL6Nマウスに対して、複素環化合物(2MTおよびThiomorpholine(TMO))を腹腔内注射した際の酸素消費量の変化を実施例8に記載した方法と同様の方法で計測した。
結果を図28に示す。
図28:複素環化合物(2MT, TMO)および生理食塩水(saline)を投与した際の酸素消費量の経時変化(平均±標準誤差)を示した(n=4)。複素環化合物(2MT, TMO)および生理食塩水(saline)の投与は図中の矢印で示した時点で行った。複素環化合物の投与は酸素消費量を減少させる効果があることが示された。
Claims (24)
- 式(I)
(式中、
環Aは、窒素原子、酸化されていてもよい硫黄原子及び酸素原子から選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環であり;
R1、R2、R3及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、アミノ基、−SH、C1−6アルキルチオ基、C2−6アルケニルチオ基、C1−6アルキル−カルボニル基、ホルミル基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシカルボニル基、5又は6員ヘテロアリール基、又はオキソ基であり;R1及びR2は、互いに結合して、置換されていてもよい5又は6員環を形成してもよく;
nは0、1、又は2である)
で示される複素環化合物又はその塩、及び式(II)
S=C=N−R5 (II)
(式中、R5は、C1−6アルキル基、C1−6ハロアルキル基、C2−6アルケニル基、C6−10アリール基、又は5又は6員ヘテロアリール基である)
で示されるイソチオシアネート化合物から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する、低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、又は生体保存剤。 - 環Aが、チアゾリン、チアゾール、チアゾリジン、チオモルホリン、チオフェン、ピロール、モルホリン、アゼパン、ピリジン、ピラジン、フラン、2,3−ジヒドロ−4H−1,4−チアジン、又はイミダゾールである、請求項1に記載の剤。
- 有効成分が式(I)で示される複素環化合物又はその塩である、請求項1又は2に記載の剤。
- 有効成分が式(II)で示されるイソチオシアネート化合物である、請求項1に記載の剤。
- 低酸素障害又は虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 移植用細胞保護剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 生体保存剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の剤。
- 鼻腔投与用の請求項1〜7のいずれか1項に記載の剤。
- TRPA1作動薬を有効成分として含有する低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤。
- TRPA1作動薬を有効成分として含有する移植用細胞保護剤。
- TRPA1作動薬を有効成分として含有する生体保存剤。
- 鼻腔投与用の請求項9〜11のいずれか1項に記載の剤。
- 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療に使用するための、TRPA1作動薬。
- TRPA1作動薬の移植用細胞保護剤又は生体保存剤としての使用。
- 低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療剤、移植用細胞保護剤、又は生体保存剤を製造するための、TRPA1作動薬の使用。
- 有効量のTRPA1作動薬を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における低酸素障害、虚血再灌流障害又は炎症の予防又は治療方法。
- 移植用細胞を、TRPA1作動薬と接触させることを含む、移植用細胞の保護方法。
- 生体を、TRPA1作動薬と接触させることを含む、生体の保存方法。
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