JP6567657B2 - ホウ素含有ジアシルヒドラジン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、バイオテクノロジー、遺伝子工学、遺伝子発現、および医薬品化学の分野に属する。本発明は、新規ホウ素含有ジアシルヒドラジン、および核内受容体ベースの誘導性遺伝子発現系におけるこれらの化合物の使用を提供する。
遺伝子工学の分野では、遺伝子発現の正確な調節が、発生および他の生理的過程を試験、操作、および調節するための有用な手段である。遺伝子発現は、いくつかの特異的タンパク質-タンパク質相互作用を包含する複雑な生物学的過程である。タンパク質合成の第1の段階として必要なRNAが遺伝子発現により産生されるように遺伝子発現を誘発するには、転写活性化因子を、遺伝子転写を調節するプロモーターに近接させなければならない。通常、転写活性化因子それ自体は、遺伝子のプロモーター領域に存在するDNA結合部位に結合する少なくとも1つのDNA結合ドメインを有するタンパク質と会合している。したがって、遺伝子発現を生じさせるには、DNA結合ドメインと該DNA結合ドメインからの適切な距離に位置するトランス活性化ドメインとを含むタンパク質を遺伝子のプロモーター領域内の正確な位置に置かなければならない。
[本発明1001]
式I:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、
Aは、水素および-C(R 1 )(R 2 )(R 3 )からなる群より選択され;
R 1 、R 2 、およびR 3 は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R 4 は、
からなる群より選択され;
Xは、-O-および-N(R 8a )-からなる群より選択され;
X 1 は、-O-および-N(R 8b )-からなる群より選択され;
X 2 は、-O-および-N(R 8c )-からなる群より選択され;
X 3 は、-O-および-N(R 8d )-からなる群より選択され;
Y 1 は、-(CR 9a R 9b ) m -であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z 1 は、-O-および-N(R 8e )-からなる群より選択されるか、あるいは、Z 1 は存在せず;
Z 2 は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R 6a は、水素、-B(OH) 2 、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R 6b 、R 6c 、およびR 6d は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR 10 、-SO 2 R 11 、-N(R 12 )COR 13 、-N(R 12 )SO 2 R 14 、またはN(R 12 )C=N(R 15 )-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R 6b は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR 10 、-SO 2 R 11 、-N(R 12 )COR 13 、-N(R 12 )SO 2 R 14 、またはN(R 12 )C=N(R 15 )-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R 6c およびR 6d は、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R 6f は、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R 7a 、R 7b 、R 7c 、R 7d 、R 7e 、R 7f 、R 7g 、R 7h 、R 7i 、およびR 7j は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R 8a 、R 8b 、R 8c 、R 8d 、R 8e 、R 8f 、およびR 8g は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R 9a およびR 9b は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R 5 は、
からなる群より選択され;
X 4 は、-O-および-N(R 8h )-からなる群より選択され;
X 5 は、-O-および-N(R 8i )-からなる群より選択され;
X 6 は、-O-および-N(R 8j )-からなる群より選択され;
X 7 は、-O-および-N(R 8k )-からなる群より選択され;
Y 2 は、-(CR 9c R 9d ) n -であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z 3 は、-O-および-N(R 8l )-からなる群より選択されるか、あるいは、Z 3 は存在せず;
Z 4 は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R 6e は、水素、-B(OH) 2 、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R 6g 、R 6h 、およびR 6i は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR 10 、-SO 2 R 11 、-N(R 12 )COR 13 、-N(R 12 )SO 2 R 14 、またはN(R 12 )C=N(R 15 )-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R 6g は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR 10 、-SO 2 R 11 、-N(R 12 )COR 13 、-N(R 12 )SO 2 R 14 、またはN(R 12 )C=N(R 15 )-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R 6h およびR 6i は、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R 6j は、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R 7k 、R 7l 、R 7m 、R 7n 、R 7o 、R 7p 、R 7q 、R 7r 、R 7s 、およびR 7t は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R 8h 、R 8i 、R 8j 、R 8k 、R 8l 、R 8m 、およびR 8n は、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R 9c およびR 9d は、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R 10 は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R 11 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R 12 は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R 13 は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R 14 は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;かつ
R 15 は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
但し、
1) R 4 がR 4 -1またはR 4 -2であり、かつR 5 がR 5 -1またはR 5 -2である場合、R 6a またはR 6e のうち一方は、-B(OH) 2 またはピナコールボランであり;かつ
2) 式Iを有する該化合物は、以下のいずれでもない:
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-(2-クロロ-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,6-ジメチルイソニコチノイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メトキシフェニル)ボロン酸;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(2-エチル-3-メトキシベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-N'-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(6-フルオロ-2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-クロロ-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロフェニル)ボロン酸;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(R)-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3-ボロノ-5-メチルベンゾイル)-1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
(R)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-ヒドロキシ-9-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,3-ジメチルブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-6-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
カリウム (R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)トリフルオロボレート;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(3-(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
tert-ブチル (2-(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド; または
。
[本発明1002]
R 4 が、R 4 -3、R 4 -4、R 4 -5、R 4 -6、およびR 4 -7からなる群より選択され; R 5 が、R 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e が水素である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1003]
R 5 が、R 5 -3、R 5 -4、R 5 -5、R 5 -6、およびR 5 -7からなる群より選択され; R 4 が、R 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a が水素である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1004]
式II:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1005]
R 6b が、-CHO、-N(R 12 )SO 2 R 14 、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、および-N(H)(シアノ)アルキルからなる群より選択される、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
式III:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1007]
R 6g が-CHO、-N(R 12 )SO 2 R 14 、ハロ、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、および(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群より選択される、本発明1006の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
式IV:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1009]
式V:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1010]
Z 1 が存在せず; Y 1 が-CH 2 -および-CH 2 CH 2 -からなる群より選択され; X 1 が-O-および-N(H)-からなる群より選択される、本発明1008もしくは1009の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1011]
Z 1 が-N(H)-であり; Y 1 が-CH 2 CH 2 -であり; X 1 が-O-である、本発明1008もしくは1009の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1012]
式VI:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1013]
式VII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1014]
Z 3 が存在せず; Y 2 が-CH 2 -および-CH 2 CH 2 -からなる群より選択され; X 5 が-O-および-N(H)-からなる群より選択される、本発明1012もしくは1013の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
Z 3 が-N(H)-であり; Y 2 が-CH 2 CH 2 -であり; X 5 が-O-である、本発明1012もしくは1013の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1016]
式VIII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1017]
式IX:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1018]
Xが-O-である、本発明1016もしくは1017のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1019]
Xが-N(R 8a )-であり; R 8a が水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、本発明1016もしくは1017のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1020]
式X:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1021]
式XI:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1022]
X 4 が-O-である、本発明1020もしくは1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1023]
X 4 が-N(R 8h )-であり; R 8h が水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、本発明1020もしくは1021の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1024]
式XII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1025]
式XIII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1026]
X 2 が-O-である、本発明1024もしくは1025の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1027]
X 2 がN(R 8b )-であり; R 8b が水素およびアルキルからなる群より選択される、本発明1024もしくは1025の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1028]
式XIV:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1029]
式XV:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1030]
X 6 が-O-である、本発明1028もしくは1029の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1031]
X 6 がN(R 8j )-であり; R 8j が水素およびアルキルからなる群より選択される、本発明1028もしくは1029の化合物、または薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1032]
式XVI:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1033]
式XVII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 5 はR 5 -1およびR 5 -2からなる群より選択され; R 6e は水素である。
[本発明1034]
Z 2 がOである、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1035]
X 3 が-N(R 8d )-であり; R 8d が水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、本発明1032もしくは1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1036]
式XVIII:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1037]
式XIX:
を有する、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 4 はR 4 -1およびR 4 -2からなる群より選択され; R 6a は水素である。
[本発明1038]
Z 4 がOである、本発明1036もしくは1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1039]
X 7 が-N(R 8k )-であり; R 8k が水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、本発明1036もしくは1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
Aが-C(R 1 )(R 2 )(R 3 )である、本発明1001〜1039のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1041]
R 1 、R 2 、およびR 3 がそれぞれメチルである、本発明1040の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1042]
R 1 がメチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され;R 2 が水素およびメチルからなる群より選択される、本発明1001〜1040のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1043]
R 3 がメチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される、本発明1042の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1044]
R 2 が水素であり、R 3 がtert-ブチルである、本発明1043の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1045]
光学活性を示さない、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1046]
R 1 、R 2 、およびR 3 を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がRである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1047]
R 1 、R 2 、およびR 3 を有する炭素原子が不斉炭素原子であり、該不斉炭素原子の絶対配置がSである、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1048]
式XX:
を有する、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、R 1 はR 3 と等しくない。
[本発明1049]
式XXI:
を有する、本発明1001〜1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物:
式中、R 1 はR 3 と等しくない。
[本発明1050]
以下からなる群より選択される、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((シアノメチル)アミノ)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
1,1'-オキシビス(N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド);
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-3-シアノ-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(5-メトキシ-4-メチルニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド; および
R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-N'-(2,2,3-トリメチルペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジド。
[本発明1051]
本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1052]
単離された宿主細胞または非ヒト生物における関心対象の遺伝子の遺伝子発現を制御する方法であって、該宿主細胞と、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1053]
前記宿主細胞または非ヒト生物が、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記関心対象の遺伝子の発現レベルが、前記化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物の非存在下での該関心対象の遺伝子の発現レベルに比べて増加する、本発明1052の方法。
[本発明1055]
対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療する方法であって、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を該対象に投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1056]
前記対象内の宿主細胞が、前記化合物に結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、本発明1055の方法。
[本発明1057]
前記対象がヒトである、本発明1056の方法。
[本発明1058]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1059]
前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む、本発明1056の方法。
[本発明1060]
前記宿主細胞が、前記遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1056の方法。
[本発明1061]
前記ポリヌクレオチドが、IL-12またはそのサブユニットをコードする、本発明1060の方法。
[本発明1062]
疾患、障害、損傷、または状態の治療において用いるための、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1063]
前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、心障害、肝障害、リウマチ性障害、および感染性疾患からなる群より選択される、本発明1062の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
[本発明1064]
疾患、障害、損傷、または状態を治療するための医薬の製造における、本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物の使用。
[本発明1065]
昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはその生息地と、殺虫有効量の本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
[本発明1066]
本発明1001〜1050のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を含む、キット。
一態様では、本開示の化合物は、式I:
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、
Aは水素および-C(R1)(R2)(R3)からなる群より選択され;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R4は、
からなる群より選択され;
Xは、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択され;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択され;
Y1は-(CR9aR9b)m-であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z1は、-O-および-N(R8e)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
Z2は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6aは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6cおよびR6dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、およびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、およびR8gは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R5は、
からなる群より選択され;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8j)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z3は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択され、あるいは、Z3は存在せず;
Z4は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6eは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6gは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6hおよびR6iは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6jは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7k、R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R7r、R7s、およびR7tは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、およびR8nは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R11は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R13は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R14は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;
R15は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、R6b、およびR6cは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、R6bは、-CHO、-N(R12)SO2R14、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、および-N(H)(シアノ)アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R6cは水素である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、R6g、およびR6hは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、R6gは、-CHO、-N(R12)SO2R14、ハロ、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、および(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R6hは水素である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X1、Y1、およびZ1は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z1は存在せず; Y1は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X1は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z1は-N(H)-であり; Y1は-CH2CH2-であり; X1は-O-である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X1、Y1、およびZ1は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z1は存在せず; Y1は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X1は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z1は-N(H)-であり; Y1は-CH2CH2-であり; X1は-O-である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X5、Y3、およびZ3は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z3は存在せず; Y2は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X5は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z3は-N(H)-であり; Y2は-CH2CH2-であり; X5は-O-である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X5、Y3、およびZ3は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z3は存在せず; Y2は-CH2-および-CH2CH2-からなる群より選択され; X5は-O-および-N(H)-からなる群より選択される。別の態様では、Z3は-N(H)-であり; Y2は-CH2CH2-であり; X5は-O-である。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; AおよびXは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Xは-O-である。別の態様では、Xは-N(R8a)-であり; R8aは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; AおよびXは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Xは-O-である。別の態様では、Xは-N(R8a)-であり; R8aは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; AおよびX4は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X4は-O-である。別の態様では、X4は-N(R8h)-であり; R8hは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; AおよびX4は式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X4は-O-である。別の態様では、X4は-N(R8h)-であり; R8hは、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X2、およびR6fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2はN(R8b)-であり; R8bは水素およびアルキルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X2、およびR6fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X2は-O-である。別の態様では、X2はN(R8b)-であり; R8bは水素およびアルキルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X6、およびR6jは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X6は-O-である。別の態様では、X6は-N(R8j)-であり; R8jは水素およびアルキルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X6、およびR6jは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、X6は-O-である。別の態様では、X6は-N(R8j)-であり; R8jは水素およびアルキルからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X3、Z2、およびR8fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z2はOである。別の態様では、X3は-N(R8d)-であり; R8dは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R5はR5-1およびR5-2からなる群より選択され; R6eは水素であり; A、X3、Z2、およびR8fは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z2はOである。別の態様では、X3は-N(R8d)-であり; R8dは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X7、Z4、およびR8mは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z4はOである。別の態様では、X7は-N(R8k)-であり; R8kは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびに、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば水和物、多量体、ならびに/または開環体および閉環体である。
上記式中、R4はR4-1およびR4-2からなる群より選択され; R6aは水素であり; A、X7、Z4、およびR8mは式Iに関して上記定義の通りである。別の態様では、Z4はOである。別の態様では、X7は-N(R8k)-であり; R8kは、水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
上記式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は式Iに関して定義の通りである。さらなる態様では、式XXを有する化合物と式XXIを有する化合物との混合物中の式Xを有する化合物の鏡像体過剰率は、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式XXを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
を有する化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物である。
上記式中、R1はR3と等しくなく、R1、R3、R4、およびR5は式Iに関して定義の通りである。さらなる態様では、式XXを有する化合物と式XXIを有する化合物との混合物中の式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は、少なくとも約60%、例えば少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%、または少なくとも約99%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約90%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約95%である。さらなる態様では、式XXIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約98%である。さらなる態様では、式XIを有する化合物の鏡像体過剰率は少なくとも約99%である。
[式中、M+は、H+または一価のカチオンである]を有するボロン酸塩を含むように意図される。例として、化合物1(下記参照)は、以下のスキームに従うNaOHとの反応によって薬学的に許容される塩に変換される。
式中、M+は一価のカチオンである。
式中、M+は、H+または一価のカチオンである。
(1)鱗翅類(鱗翅目)の昆虫、例えばアグロチス・イプシロン(Agrotis ypsilon)、アグロチス・セゲタム(Agrotis segetum)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア・ゲマタリス(Anficarsia gemmatalis)、アルギレスチア・コンジュゲラ(Argyresthia conjugella)、アウトグラファ・ガンマ(Autographa gamma)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエキア・ムリナナ(Cacoecia murinana)、カプア・レチキュラナ(Capua reticulana)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、コリストネウラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、コリストネウラ・オクシデンタリス(Choristoneura occidentalis)、シルフィス・ウニプンクタ(Cirphis unipuncta)、シディア・ポモネラ(Cydia pomonella)、デンドロリムス・ピニ(Dendrolimus pini)、ジアファニア・ニチダリス(Diaphania nitidalis)、ジアトラエア・グランジオセラ(Dlatraea grandiosella)、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エラスモパルプス・リグノセルス(Elasmopalpus lignosellus)、エウポエキリア・アンビゲラ(Eupoecilia ambiguella)、エベトリア・ボウリアナ(Evetria bouliana)、フェルチア・スブテラネア(Feltia subterranea)、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、グラホリタ・フネブラナ(Grapholitha funebrana)、グラホリタ・モレスタ(Grapholitha molesta)、ヘリオチス・アルミゲラ(Heliothis armigera)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、ヘリオチス・ゼア(Heliothis zea)、ヘルラ・ウンダリス(Hellula undalis)、ヒベルニア・デフォリアリア(Hibernia defoliaria)、ヒファントリア・クネア(Hyphantria cunea)、ヒポノメウタ・マリネルス(Hyponomeuta malinellus)、ケイフェリア・リコペルシセラ(Keiferia lycopersicella)、ランブジナ・フィスセラリア(Lambdina fiscellaria)、ラフィグマ・エキシグア(Laphygma exigua)、レウコプテラ・コフェエラ(Leucoptera coffeella)、レウコプテラ・スキテラ(Leucoptera scitella)、リトコレティス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、ロベシア・ボトラナ(Lobesia botrana)、ロクソステゲ・スティクティカリス(Loxostege sticticalis)、リマントリア・ジスパル(Lymantria dispar)、リマントリア・モナカ(Lymantria monacha)、リオネチア・クレルケラ(Lyonetia clerkella)、マラコソマ・ネウストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラシカエ(Mamestra brassicae)、オルギア・シュードツガタ(Orgyia pseudotsugata)、オストリニア・ヌビラリス(Ostrinia nubilalis)、パノリス・フラメア(Panolls flammea)、ペクチノフォラ・ゴシピエラ(Pectinophora gossypiella)、ペリドロマ・サウキア(Peridroma saucia)、ファレラ・ブセファラ(Phalera bucephala)、フトリマエア・オペルクレラ(Phthorimaea operculella)、フィロクニスティス・キトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス・ブラシカエ(Pieris brassicae)、プラチペナ・スカブラ(Plathypena scabra)、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、シュードプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、リアキオニア・フルストラナ(Rhyacionia frustrana)、スクロビパルプラ・アブソルタ(Scrobipalpula absoluta)、シトトロガ・セレアレラ(Sitotroga cerealella)、スパルガノチス・ピレリアナ(Sparganothis pilleriana)、スポドプテラ・フルギペルダ(Spodoptera frugiperda)、スポドプテラ・リトラリス(Spodoptera littoralls)、スポドプテラ・リツラ(Spodoptera litura)、タウマトポエア・ピチオカンパ(Thaumatopoea pityocampa)、トルトリックス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア・ニ(Trichoplusia ni)、およびゼイラフェラ・カナデンシス(Zeiraphera canadensis);
(2)カブトムシ(甲虫目)、例えばアグリルス・シヌアツス(Agrilus sinuatus)、アグリオテス・リネアツス(Agriotes lineatus)、アグリオテス・オブスクルス(Agriotes obscurus)、アンヒマルス・ソルスチチアリス(Amphimallus solstitialis)、アニサンドルス・ジスパル(Anisandrus dispar)、アントノムス・グランジス(Anthonomus grandis)、アントノムス・ポモルム(Anthonomus pomorum)、アフトナ・エウフォリダエ(Aphthona euphoridae)、アトウス・ハエモロイダリス(Athous haemorrhoidalis)、アトマリア・リネアリス(Atomaria linearis)、ブラストファグス・ピニペルダ(Blastophagus piniperda)、ブリトファガ・ウンダタ(Blitophaga undata)、ブルクス・ルフィマヌス(Bruchus rufimanus)、ブルクス・ピソルム(Bruchus pisorum)、ブルクス・レンチス(Bruchus lentis)、ビクチスクス・ベツラエ(Byctiscus betulae)、カシダ・ネブロサ(Cassida nebulosa)、セロトマ・トリフルカタ(Cerotoma trifurcata)、セトニア・アウラタ(Cetonia aurata)、セウトリンクス・アシミリス(Ceuthorrhynchus assimilis)、セウトリンクス・ナピ(Ceuthorrhynchus napi)、カエトクネマ・チビアリス(Chaetocnema tibialis)、コノデルス・ベスペルチヌス(Conoderus vespertinus)、クリオセリス・アスパラギ(Crioceris asparagi)、クテニセラ属種(Ctenicera ssp.)、ジアブロチカ・ロンギコルニス(Diabrotica longicornis)、ジアブロチカ・セミプンクタタ(Diabrotica semipunctata)、ジアブロチカ・12-プンクタタ(Diabrotica 12-punctata)、ジアブロティカ・スペキオサ(Diabrotica speciosa)、ジアブロチカ・ビルギフェラ(Diabrotica virgifera)、エピラクナ・バリベスチス(Epilachna varivestis)、エピトリックス・ヒルチペニス(Epitrix hiirtpennis)、エウチノボトルス・ブラシリエンシス(Eutinobothrus brasiilensis)、ヒロビウス・アビエチス(Hylobius abietis)、ヒペラ・ブルネイペニス(Hypera brunneipennis)、ヒペラ・ポスチカ(Hypera postica)、イプス・チポグラフス(Ips typographus)、レマ・ビリネアタ(Lema bilineata)、レマ・メラノプス(Lema melanopus)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リモニウス・カリフォルニクス(Limonius californicus)、リソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、メラノツス・コムニス(Melanotus communis)、メリゲテス・アエネウス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・ヒポカスタニ(Melolontha hippocastani)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、オウレマ・オリザエ(Oulema oryzae)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オチオリンクス・オバツス(Otiorrhynchus ovatus)、ファエドン・コクレアリアエ(Phaedon cochleariae)、フィロビウス・ピリ(Phyllobius pyri)、フィロトレタ・クリソセファラ(Phyllotreta chrysocephala)、フィロファガ属種(Phyllophaga sp.)、フィロペルタ・ホルチコラ(Phyllopertha horticola)、フィロトレタ・ネモルム(Phyllotreta nemorum)、フィロトレタ・ストリオラタ(Phyllotreta striolata)、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、シトナ・リネアツス(Sitona lineatus)、およびシトフィルス・グラナリア(Sitophilus granaria);
(3)ハエ、蚊(双翅目)、例えばアエデス・アエギプチ(Aedes aegypti)、アエデス・アルボピクツス(Aedes albopictus)、アエデス・ベキサンス(Aedes vexans)、アナストレファ・ルデンス(Anastrepha ludens)、アノフェレス・マクリペニス(Anopheles maculipennis)、アノフェレス・クルキアンス(Anopheles crucians)、アノフェレス・アルビマヌス(Anopheles albimanus)、アノフェレス・ガンビアエ(Anopheles gambiae)、アノフェレス・フレボルニ(Anopheles freeborni)、アノフェレス・レウコスフィルス(Anopheles leucosphyrus)、アノフェレス・ミニムス(Anopheles minimus)、アノフェレス・クアドリマクラツス(Anopheles quadrimaculatus)、カリフォラ・ビキナ(Calliphora vicina)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミア・ベジアナ(Chrysomya bezziana)、クリソミア・ホミニボラックス(Chrysomya hominivorax)、クリソミア・マセラリア(Chrysomya macellaria)、クリソプス・ジスカリス(Chrysops discails)、クリソプス・シラセア(Chrysops silacea)、クリソプス・アトランチクス(Chrysops allanticus)、コクリオミア・ホミニボラックス(Cochliomyla hominivorax)、コンタリニア・ソルギコラ(Contarinia sorghicola)、コルジロビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クリコイデス・フレンス(Culicoides furens)、クレックス・ピピエンス(Culex pipiens)、クレックス・ニグリパルプス(Culex nigripalpus)、クレックス・クインクエファシアツス(Culex quinquefasciatus)、クレックス・タルサリス(Culex tarsalis)、クリセタ・イノルナタ(Culiseta inornata)、クリセタ・メラヌラ(Culiseta melanura)、ダクス・ククルビタエ(Dacus cucurbitae)、ダクス・オレアエ(Dacus oleae)、ダシネウラ・ブラシカエ(Dasineura brassicae)、デリア・アンチクエ(Delia antique)、デリア・コアルクタタ(Delia coarctata)、デリア・プラツラ(Delia platura)、デリア・ラジクム(Della radicum)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ファニア・カニクラリス(Fannia canicularis)、ゲオミザ・トリプンクタタ(Geomyza Tripunctata)、ガステロフィルス・インテスチナリス(Gasterophilus intestinalis)、グロシナ・モルシタンス(Glossina morsiftans)、グロシナ・パルパリス(Glossina palpalis)、グロシナ・フシペス(Glossina fuscipes)、グロシナ・タキノイデス(Glossina tachinoides)、ハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)、ハプロジプロシス・エクエストリス(Haplodiplosis equestris)、ヒッペラテス属種(Hippelates spp.)、ヒレミア・プラツラ(Hylemyia platura)、ヒポデルマ・リネアタ(Hypoderma lineata)、レプトコノプス・トレンス(Leptoconops torrens)、リリオミザ・サチバエ(Liriomyza sativae)、リリオミザ・トリフォリイ(Liriomyza trifolii)、ルキリア・カプリナ(Lucilia caprina)、ルキリア・クプリナ(Lucilia cuprina)、ルキリア・セリカタ(Lucilla sericata)、リコリア・ペクトラリス(Lycoria pectoralis)、マンソニア・チチラヌス(Mansonia titillanus)、マイエチオラ・デストルクトル(Mayetiola destructor)、ムスカ・ドメスチカ(Musca domestica)、ムシナ・スタブランス(Muscina stabulans)、オエストルス・オビス(Oestrus ovis)、オポミザ・フロルム(Opomyza florum)、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミア・ヒソキアミ(Pegomya hysocyami)、フォルビア・アンチクア(Phorbia antiqua)、フォルビア・ブラシカエ(Phorbia brassicae)、フォルビア・コアルクタタ(Phorbia coarctata)、フレボトムス・アルゲンチペス(Phlebotomus argentipes)、プソロフォラ・コルンビアエ(Psorophora columbiae)、プシラ・ロサエ(Psila rosae)、プソロフォラ・ジスコロル(Psorophora discolor)、プロシムリウム・ミクスツム(Prosimullum mixtum)、ラゴレチス・セラシ(Rhagoletis cerasi)、ラゴレチス・ポモネラ(Rhagoletis pomonella)、サルコファガ・ハエモロイダリス(Sarcophaga haemorrhoidalis)、サルコファガ属種(Sarcophaga sp.)、シムリウム・ビッタツム(Simulium vittatum)、ストモキシス・カルキトランス(Stomoxys calcitrans)、タバヌス・ボビヌス(Tabanus bovinus)、タバヌス・アトラツス(Tabanus atratus)、タバヌス・リネオラ(Tabanus lineola)、およびタバヌス・シミリス(Tabanus similis)、チプラ・オレラセア(Tipula oleracea)、およびチプラ・パルドサ(Tipula paludosa):
(4)アザミウマ(総翅目)、例えばジクロモトリプス・コルベッティ(Dichromothrips corbetti)、ジクロモトリプス属種(Dichromothrips ssp)、フランクリニエラ・フスカ(Frankliniella fusca)、フランクリニエラ・オクシデンタリス(Frankllniella occidentalls)、フランクリニエラ・トリチキ(Frankllniella tritici)、シルトリプス・キトリ(Scirtothrlps citri)、トリプス・オリザエ(Thrips olyzae)、トリプス・パルミ(Thrips palmi)、およびトリプス・タバキ(Thrips tabaci)、
(5)シロアリ(等翅目)、例えばカロテルメス・フラビコリス(Calotermes flavicollis)、レウコテルメス・フラビペス(Leucotermes flavipes)、ヘテロテルメス・アウレウス(Heterotermes aureus)、レチクリテルメス・フラビペス(Reticulltermes flavipes)、レチクリテルメス・ビルギニクス(Retfculltermes virginicus)、レチクリテルメス・ルキフグス(Reticulltermes lucifugus)、テルメス・ナタレンシス(Termes natalensis)、およびコプトテルメス・フォルモサヌス(Coptotermes formosanus)、
(6)ゴキブリ(ゴキブリ目)、例えばブラテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)、ブラテラ・アサヒナエ(Blattella asahinae)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ペリプラネタ・ジャポニカ(Periplaneta japonica)、ペリプラネタ・ブルネア(Periplaneta brunnea)、ペリプラネタ・フリギノサ(Periplaneta fuligginosa)、ペリプラネタ・アウストララシアエ(Periplaneta australasiae)、およびブラッタ・オリエンタリス(Blatta orientalis);
(7)半翅類(半翅目)、例えばアクロステルヌム・ヒラレ(Acrosternum hilare)、ブリスス・レウコプテルス(Blissus leucopterus)、シルトペルチス・ノタツス(Cyrtopeltis notatus)、ディスデルクス・キングラツス(Dysdercus cingulatus)、ディスデルクス・インテルメジウス(Dysdercus intermedius)、エウリガステル・インテグリセプス(Eurygaster integriceps)、エウシスツス・インピクチベントリス(Euschistus impictivenfris)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス・リネオラリス(Lygus llneolaris)、リグス・プラテンシス(Lygus pratensis)、ネザラ・ビリデュラ(Nezara viriduia)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ソルベア・インスラリス(Solubea insularis)、チアンタ・ペルジトル(Thyanta perditor)、アクリトシフォン・オノブリキス(Acyrthosiphon onobrychis)、アデルゲス・ラリキス(Adelges laricis)、アフィズラ・ナスツルチ(Aphidula nasturti); アフィス・ファバエ(Aphis fabae)、アフィス・フォルベシ(Aphis forbesi)、アフィス・ポミ(Aphis pomi)、アフィス・ゴシピ(Aphis gossypii)、アフィス・グロスラリアエ(Aphis grossulariae)、アフィス・シュネイデリ(Aphis schneideri)、アフィス・スピラエコラ(Aphis spiraecola)、アフィス・サンブキ(Aphis sambuci)、アクリトシフォン・ピスム(Acyrthosiphon pisum)、アウラコルツム・ソラニ(Aulacofthum solani)、ベミシア・アルゲンチフォリ(Bemisia argentifolii)、ブラチカウズス・カルズイ(Brachycaudus cardui)、ブラチカウズス・ヘリクリシ(Brachycaudus helichrysi)、ブラチカウズス・ペルシカエ(Brachycaudus persicae)、ブラチカウズス・プルニコラ(Brachycaudus prunicola)、ブレビコリネ・ブラシカエ(Brevicoryne brassicae)、カピトフォルス・ホルニ(Capiftophorus horni)、セロシファ・ゴシピ(Cerosipha gossypii)、カエトシフォン・フラガエフォリ(Chaetosiphon fragaefolii)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ドレイフシア・ノルドマニアナエ(Dreyfusia nordmannianae)、ドレイフシア・ピセアエ(Dreyfusia piceae)、ジサフィス・ラジコラ(Dysaphis radicola)、ジサウラコルツム・シュードソラニ(Dysaulacorthum pseudosolani)、ジサフィス・プランタギネア(Dysaphis plantaginea)、ジサフィス・ピリ(Dysaphis pyri)、エンポアスカ・ファバエ(Empoasca fabae)、ヒアロプテルス・プルニ(Hyalopterus pruni)、ヒペロミズス・ラクツカエ(Hyperomyzus lactucae)、マクロシフム・アベナエ(Macrosiphum avenae)、マクロシフム・エウホルビアエ(Macrosiphum euphorbiae)、マクロシフォン・ロサエ(Macrosiphon rosae)、メゴウラ・ビキアエ(Megoura viciae)、メラナフィス・ピラリウス(Melanaphis pyrarius)、メトポロフィウム・ジローズム(Metopolophium dirhodum)、ミズス・ペルシカエ(Myzus persicae)、ミズス・アスカロニクス(Myzus ascalonicus)、ミズス・セラシ(Myzus cerasi)、ミズス・バリアンス(Myzus varians)、ナソノビア・リビス-ニグリ(Nasonovia ribis-nigri)、ニラパルバタ・ルゲンス(Nilaparvata lugens)、ペムフィグス・ブルサリウス(Pemphigus bursarius)、ペルキンシエラ・サッカリキダ(Perkinsiella saccharicida)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、プシラ・マリ(Psylla mall)、プシラ・ピリ(Psylla piri)、ロパロミズス・アスカロニクス(Rhopalomyzus ascalonicus)、ロパロシフム・マイジス(Rhopalosiphum maidis)、ロパロシフム・パジ(Rhopalosiphum padi)、ロパロシフム・インセルツム(Rhopalosiphum inserfum)、サッパフィス・マラ(Sappaphis mala)、サッパフィス・マリ(Sappaphis mali)、シザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、シゾネウラ・ラヌジノサ(Schizoneura lanuginosa)、シトビオン・アベナエ(Sitobion avenae)、トリアレウロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トキソプテラ・アウランチアンド(Toxoptera aurantiiand)、ビテウス・ビチフォリイ(Viteus vitifolli)、キメックス・レクツラリウス(Cimex lectularius)、キメックス・ヘミプテルス(Cimex hemipterus)、レデュビウス・セニリス(Reduvius senilis)、サシガメ属種(Triatoma spp.)、およびアリルス・クリタツス(Arilus critatus);
(8)アリ、ミツバチ、スズメバチ、ハバチ(膜翅目)、例えばアタリア・ロサエ(Athalia rosae)、アッタ・セファロテス(Atta cephalotes)、アッタ・カピグアラ(Atta capiguara)、アッタ・セファロテス(Atta cephalotes)、アッタ・ラエビガタ(Atta laevigata)、アッタ・ロブスタ(Atta robusta)、アッタ・セクスデンス(Atta sexdens)、アッタ・テキサナ(Atta texana)、クレマトガステル属種(Crematogaster spp.)、ホプロカンパ・ミヌタ(Hoplocampa minuta)、ホプロカンパ・テスツジネア(Hoplocampa testudinea)、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonls)、ソレノプシス・ゲミナタ(Solenopsis geminata)、ソレノプシス・インビクタ(Solenopsis invicta)、ソレノプシス・リクテリ(Solenopsis richteri)、ソレノプシス・キシロニ(Solenopsis xyloni)、ポゴノミルメックス・バルバツス(Pogonomyrmex barbatus)、ポゴノミルレックス・カリフォルニクス(Pogonomyrmex californicus)、フェイドレ・メガセファラ(Pheidole megacephala)、ダシムチラ・オクシデンタリス(Dasymutilla occidentalis)、マルハナバチ属種(Bombus spp.)、ベスプラ・スクアモサ(Vespula squamosa)、パラベスプラ・ブルガリス(Paravespula vulgaris)、パラベスプラ・ペンシルバニカ(Paravespula pennsylvanica)、パラベスプラ・ゲルマニカ(Paravespula germanica)、ドリコベスプラ・マクラタ(Dolichovespula maculata)、ベスパ・クラブロ(Vespa crabro)、ポリステス・ルビギノサ(Polistes rubiginosa)、カンポノツス・フロリダヌス(Camponotus floridanus)、およびリネピテマ・フミレ(Linepithema humile);
(9)コオロギ、バッタ、イナゴ(直翅目)、例えばアケタ・ドメスティカ(Acheta domestica)、グリロタルパ・グリロタルパ(Gryllotalpa gryllotalpa)、ロクスタ・ミグラトリア(Locusta migratoria)、メラノプルス・ビビタツス(Melanoplus bivittatus)、メラノプルス・フェムルルブルム(Melanoplus femurrubrum)、メラノプルス・メキシカヌス(Melanoplus mexicanus)、メラノプルス・サングイニペス(Melanoplus sanguinipes)、メラノプルス・スプレツス(Melanoplus spretus)、ノマダクリス・セプテムファシアタ(Nomadacris septemfasciata)、シストセルカ・アメリカナ(Schistocerca americans)、シストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria)、ドキオスタウルス・マロカヌス(Dociostaurus maroccanus)、タキキネス・アシナモルス(Tachycines asynamorus)、オエダレウス・セネガレンシス(Oedaleus senegalensis)、ゾノゼルス・バリエガツス(Zonozerus variegatus)、ヒエログリフス・ダガネンシス(Hieroglyphus daganensis)、クラウサリア・アングリフェラ(Kraussaria angulifera)、カリプタムス・イタリクス(Calliptamus itallcus)、コルトイセテス・テルミニフェラ(Chortoicetes terminifera)、およびロクスタナ・パルダリナ(Locustana pardalina);
(10)クモ形類動物などのクモガタ類(ダニ目)、例えばヒメダニ科(Argasidae)、マダニ科(Ixodidae)、およびヒゼンダニ科(Sarcoptidae)に属するもの、例えばアンブリオマ・アメリカヌム(Amblyomma americanum)、アンブリオマ・バリエガツム(Amblyomma variegatum)、アンブリオマ・マクラツム(Ambryomma maculatum)、アルガス・ペルシクス(Argas persicus)、ボーフィルス・アヌラツス(Boophilus annulatus)、ボーフィルス・デコロラツス(Boophilus decoloratus)、ボーフィルス・ミクロプルス(Boophilus microplus)、デルマセントル・シルバルム(Dermacentor silvarum)、デルマセントル・アンデルソニ(Dermacentor andersoni)、デルマセントル・バリアビリス(Dermacentor variabllis)、ヒアローマ・トルンカツム(Hyalomma truncatum)、イクソデス・リキヌス(Ixodes ricinus)、イクソデス・ルビクンズス(Ixodes rubicundus)、イクソデス・スカプラリス(Ixodes scapularis)、イクソデス・ホロシクルス(Ixodes holocyclus)、イクソデス・パキフィクス(Ixodes pacificus)、オルニトドルス・モウバタ(Ornithodorus moubata)、オルニトドルス・ヘルムシ(Ornithodorus hermsi)、オルニトドルス・ツリカタ(Ornithodorus turicata)、オルニトニスス・バコチ(Ornithonyssus bacoti)、オトビウス・メグニニ(Otobius megnini)、デルマニススス・ガリナエ(Dermanyssus gallinae)、プソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)、リピセファルス・サングイネウス(Rhipicephalus sanguineus)、リピセファルス・アペンジクラツス(Rhipicephalus appendiculatus)、リピセファルス・エベルトシ(Rhipicephalus evertsi)、サルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)、ならびにフシダニ属種(Eriophyidae spp.)、例えばアクルス・シュレクテンダリ(Aculus schlechtendali)、フィロコプトラタ・オレイボラ(Phyllocoptrata oleivora)、およびエリオフィエス・シェルドニ(Eriophyes sheldoni)、ホコリダニ属種(Tarsonemidae spp.)、例えばフィトネムス・パリズス(Phytonemus pallidus)およびポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus); ヒメハダニ属種(Tenuipalpidae spp.)、例えばブレビパルプス・フォエニキス(Brevipalpus phoenicis); ハダニ属種(Tetranychidae spp.)、例えばテトラニクス・キンナバリヌス(Tetranychus cinnabarinus)、テトラニクス・カンザワイ(Tetranychus kanzawai)、テトラニクス・パキフィクス(Tetranychus pacificus)、テトラニクス・テラリウス(Tetranychus telarius)、およびテトラニクス・ウルティカエ(Tetranychus urticae)、パノニクス・ウルミ(Panonychus ulmi)、パノニクス・キトリ(Panonychus citri)、およびオリゴニクス・プラテンシス(Oligonychus pratensis); 真正クモ類(Araneida)、例えばラトロデクツス・マクタンス(Lafrodectus mactans)およびロクソセレス・レクルサ(Loxosceles reclusa);
(11)ノミ(ノミ目)、例えばクテノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、クテノセファリデス・カニス(Ctenocephalides canis)、キセノプシラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis)、プレックス・イリタンス(Pulex irriftans)、ツンガ・ペネトランス(Tunga penefrans)、およびノソプシルス・ファシアツス(Nosopsyllus fasciatus);
(12)セイヨウシミ、マダラシミ(シミ目)、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharins)およびテルモビア・ドメスチカ(Thermobia domestics);
(13)ムカデ(唇脚綱)、例えばスクチゲラ・コレオプトラタ(Scutigera coleoptrata);
(14)ヤスデ(倍脚綱)、例えばナルセウス属種(Narceus spp.);
(15)ハサミムシ(革翅目)、例えばフォルフィクラ・アウリクラリア(forifcula auricularia); ならびに/または
(16)シラミ(シラミ目)、例えばペジクルス・フマヌス・カピチス(Pediculus humanus capitis)、ペジクルス・フマヌス・コルポリス(Pediculus humanus corporis)、プチルス・プビス(Pthirus pubis)、ハエマトピヌス・エウリステルヌス(Haematopinus eurysternus)、ハエマトピヌス・スイス(Haematopinus suis)、リノグナツス・ビツリ(Linognathus vituli)、ボビコラ・ボビス(Bovicola bovis)、メノポン・ガリナエ(Menopon gallinae)、メナカンツス・ストラミネウス(Menacanthus stramineus)、およびソレノポテス・カピラツス(Solenopotes capillatus)。
本開示の化合物は、本開示に鑑みて当業者に公知の方法を使用して(例えば、米国特許第8,076,517号、第7,456,315号、第7,304,161号、および第6,258,603号)、かつ/または以下の一般スキームに示す例示的方法によって、調製される。
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(10.00g、38.2mmol)のCCl4(110mL)溶液にNBS(13.58g、76mmol)を加え、得られた溶液を、(E)-1,1'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル(0.932g、3.82mmol)を数回にわけて加えながら10分にわたって還流温度で加熱した。得られた溶液を82℃で30時間攪拌し、23℃に冷却し、H2O(40mL)を加え、1時間攪拌した。有機層を収集し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、ロータリーエバポレーター上で減圧濃縮した。得られた帯黄白色固体をヘキサンでトリチュレートし、濾過して4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(18.56g、44.2mmol、収率116%)を、残留スクシンアミドを含有する帯黄白色粉末として得た。
3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
4-(CHBr2-)-3-Bpin-安息香酸と同様にして、反応混合物から析出物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させることで、3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸を調製した。
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(16.02g、38.2mmol)のCH2Cl2(120mL)中氷冷溶液に塩化オキサリル(6.68ml、76mmol)、続いてDMF(0.148ml、1.908mmol)を加えた。反応混合物を0℃で5分間、23℃で16時間攪拌した。反応混合物を40℃でさらに1.5時間攪拌して反応を完了させた。反応混合物を濃縮して淡黄色固体を得て、これをCHCl3(3x30ml)から共沸し、2時間高真空乾燥させて4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(16.83g、38.4mmol、収率101%)を得た。1H NMRは帰属化学構造と一致していた。MeOH中での残渣のLCMSによりメチルエステルの質量を得た。
メチルエステルのLCMS (M + H)+ = 433。
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(4.57g、20.74mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液をK2CO3(8.60g、62.2mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(10g、22.81mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、得られた多量の白色析出物を吸引濾過し、水および冷(0℃)CH2Cl2(3x10mL)で洗浄し、風乾させて所望の生成物(8.02g)を白色固体として得た。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を、0〜100% EtOAc-ヘキサンで溶離するISCO上での40g RediSepシリカゲルカラムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物(4.63g)をさらに得た。2つの試料の1H NMRおよびLCMSが同一であったことから、これらを一緒にしてN'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(12.65g、20.33mmol、収率98%)を白色綿毛状固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(8g、12.86mmol)のMeOH(100mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(6.11g、28.3mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してN'-(tert-ブチル)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(6.20g、11.82mmol、収率92%)を得た。粗残渣を白色固体としてさらに精製せずに次の工程に使用した。
N'-(tert-ブチル)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(6.20g、11.82mmol、収率92%)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を23℃で16〜18時間攪拌した。反応は約10%しか完了しなかった。次に40℃で2時間、最後に60℃で16時間加熱した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-(ジメトキシメチル)フェニル)ボロン酸(5.47g、12.37mmol、収率96%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)のTHF 4mLおよびH2O 1ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(67.1mg、0.314mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、塩化水素(0.157ml、0.314mmol)を加え、反応混合物を1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(79mg、0.199mmol、収率63.6%)を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.52および10.37 (2つの回転異性体、s、1H)、7.93-7.90 (重複するd、1H)、7.77-7.67 (m、3H)、7.15-7.10 (m、1H)、6.99-6.97 (m、1H)、6.46-6.30 (2つの回転異性体、d、1H)、4.44-4.23 (2つの回転異性体、d、1H)、3.73-3.72 (d、3H)、1.77-1.42 (m、5H)、1.36 (s、12H)、1.12-1.05 (m、12H) ppm; C21H25BN2O5のLCMS (M+H)+ = 397。
(R)-N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(3.99g、15.21mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液を炭酸カリウム(6.31g、45.6mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(8g、18.25mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した後、CH2Cl2(20mL)で希釈した。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を、0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での150g RediSep C18カラムによる逆相カラムクロマトグラフィーで精製した。所望の画分を凍結乾燥させてH2Oを除去することで、(R)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(8.006g、12.05mmol、収率79%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.44および10.25 (回転異性体、d、1H、アミドNH)、8.13-8.09および7.99-7.97 (2つの回転異性体、d、1H)、7.73-7.46 (回転異性体、m、3H)、7.12-6.96 (回転異性体、m、3H)、4.45-4.25 (dd、1H - キラルCH)、2.32-2.23 (回転異性体 - sのm、6H)、1.72-1.50 (br m、2H)、1.36-1.34 (m、12H)、1.10-0.90 (m、12H); LCMS C30H41BBr2N2O4 (M + H)+ = 663。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
(R)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドのアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を23℃で16〜18時間攪拌した。反応は約10%しか完了しなかった。次に40℃で2時間、最後に60℃で16時間加熱した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(5.47g、12.37mmol、収率96%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.56-10.12 (4つの重複するs、2H; アルデヒドのNHおよびCH)、7.94-7.42 (重複するm、3H)、7.17-6.95 (重複するsのm、3H)、4.47-4.26 (dd、1H - CHキラル)、2.55-2.33 (sのm、6H)、1.75-1.52 (m、2H)、1.38-1.31 (sのm、9H)、1.22-0.92 (m、12H) ppm; LCMS C30H41BN2O5 (M + H)+ = 521。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(1.565g、3.01mmol)のTHF 4mLおよびH2O 1ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.643g、3.01mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、HCl(1.503ml、3.01mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.48-10.12 (重複するs、2H、アミドNHおよびアルデヒドCH)、8.45-7.63 (br m、3H)、7.57-7.06 (重複するbr m、4H)、6.95 (s、1H)、4.48-4.26 (見かけのdd、1H)、2.23 (s、6H)、1.81-1.15 (m、2H)、1.11-0.98 (m、12H) ppm; LCMS C24H31BN2O5 (M + H)+ = 439。
N'-(tert-ブチル)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドと同様にして、反応混合物から析出物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した後、乾燥させることで、3,4-位置異性体を調製した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ホルミル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドと同様にして、4,3-位置異性体を調製した。
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
20mLバイアル中で、N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ホルミル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド840mg(1.76mmol)をDMSO 2.25mLに溶解させた。水(0.6mL)を加えたところ、わずかな発熱が生じた。溶解を、追加のDMSO 2.2mLによる希釈および38℃で15分間の超音波処理によって促進した。混合物を40℃で1時間加熱しながら攪拌した後、室温で20時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を、水-CAN(0.1%ギ酸)勾配を使用する逆相クロマトグラフィーで精製した。生成物を凍結乾燥させて(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸567mg(収率81%)を白色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.78 (s、1H、D2Oと交換可能)、10.10 (s、1H)、8.34 (s、2H、D2Oと交換可能)、7.95 (d、J = 1.7 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 7.6、1.7 Hz、1H)、7.61 (d、J = 7.6 Hz、1H)、7.09 (s、2H)、6.91 (s、1H)、2.21 (s、6H)、1.49 (s、9H) ppm。δ 6.17でのアセタールメチン多重項、ならびに、δ 9.39での交換可能なB-OH一重項ならびにδ 7.56-7.46および7.21-7.11 ppmでの芳香族多重項から、平衡にある約5%の対応する1,3-ジヒドロキシオキサボロールが観測された。
(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
不純なN'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.56g、15.06mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液をK2CO3(6.24g、45.2mmol)のH2O(20mL)溶液で処理した後、4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(7.92g、18.07mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で18時間攪拌して多量の析出物を得て、有機層を5分間激しく攪拌しながらヘキサン20mLで希釈した。得られた混合物を使い捨てプラスチック漏斗を通じて吸引濾過した。得られた固体をヘキサン(2x10mL)、水(2x40mL)、およびヘキサン(2x40mL)で洗浄し、吸引により2時間風乾させ、一定の重量まで高真空乾燥させてN'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(9.61g、15.06mmol、収率100%)を白色綿毛状固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(5g、7.83mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(3.94ml、17.24mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、酢酸(0.090ml、1.567mmol)で反応停止させ、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮してN'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.59g、6.64mmol、収率85%)を得た。粗残渣を白色固体としてさらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.54-10.52 (d、1H、NH、回転異性体)、7.52-7.36 (br m、3H)、7.06-7.03 (見かけのt、J = 4 Hz、1H)、6.98-6.96 (d、J = 4 Hz、1H)、6.24-6.15 (見かけのdd、1H、回転異性体)、5.71および5.41 (2つのs、1H、回転異性体)、3.75-3.74 (見かけのd、3H、回転異性体)、3.26-3.24 (見かけのq、6H、回転異性体)、1.69-1.66 (見かけのd、3H、CH3、回転異性体)、1.51 (s、9H)、1.31 (s、12H) ppm; C29H41BN2O7のLCMS (M + H)+ = 541。
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.59g、6.64mmol、収率85%)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に23℃でPPTS(0.364g、1.446mmol)を加えた。反応混合物を40℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(100mL)で溶解させた。有機層をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(3.21g、6.49mmol、収率83%)を帯黄白色泡状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。C27H35BN2O6のLCMS (M + H)+ = 495。
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.36g、2.75mmol)のTHF 20mLおよびH2O 5ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.588g、2.75mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、塩化水素(1.375ml、2.75mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.79、10.58、および10.55 (3つのs、1H、NH、回転異性体)、10.22および10.19 (2つのs、1H、アルデヒド、回転異性体)、8.34 (br s、1H)、7.85-7.83 (d、J = 4 Hz、1H)、7.70-7.69 (d、J = 2 Hz、1H)、7.57-7.55 (d、J = 4 Hz、1H)、7.11-7.07 (t、J = 4 Hz、1H)、6.98-6.96 (重複するd、J = 4 Hz、1H)、6.31-6.29 (d、J = 4 Hz、1H)、3.73 (s、3H)、1.65 (s、3H)、1.52 (s、9H) ppm; C21H25BN2O6のLCMS (M + H)+ = 413。
3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリドの合成
3-メトキシ-2-メチル安息香酸(30g、181mmol)の乾燥トルエン(200mL)懸濁液をDMF(0.126ml、1.625mmol)、続いて塩化オキサリル(31.6ml、361mmol)で処理し、室温で1時間、次に82℃で16時間攪拌した。得られた淡黄色溶液を減圧蒸発させた。残渣を乾燥クロロホルム50mlから3回共沸し、さらに精製せずに後続の反応に使用して3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(33.3g、180mmol、収率100%)を明褐色固体として得た。MeOH中でのC10H12O3のLCMS (M + H)+ = 181はメチルエステルとしては良好であった。
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
(R)-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン4-メチルベンゼンスルホネート(65.5g、217mmol)の溶液をCH2Cl2(150mL)に懸濁させ、氷塩水浴中で冷却した。得られた懸濁液を炭酸カリウム(62.4g、451mmol)のH2O(150mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。H2O 50mLをさらに加えて析出物を溶解させた。3-メトキシ-2-メチルベンゾイルクロリド(33.3g、180mmol、収率100%)のCH2Cl2(250mL)溶液をドライアイス中で攪拌しながら5分間冷却し、プラスチック漏斗によってヒドラジン溶液に激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を0〜5℃で1時間、次に23℃で16時間攪拌した。MeOH中での反応混合物のアリコートのLCMSは出発原料の残留を示さなかった。有機層を収集し、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた油性黄色残渣のごく一部分を、0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での360g RediSep C-18逆相カラムによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、凍結乾燥後に(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.68g)を明黄色ガム状物として得て、これをCH2Cl2と共に20mLシンチレーションバイアルに移し、高真空乾燥させて明黄色結晶性材料を得た。残りの粗材料に精製化合物をシード添加し、ペンタンから結晶化してさらなる生成物(35.58g、72.8%)を黄褐色固体として得た。
(R)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(0.854g、3.07mmol)の溶液をCH2Cl2(30mL)に溶解させ、氷浴中で冷却した。得られた溶液を炭酸カリウム(1.273g、9.21mmol)のH2O(30mL)溶液で処理し、0〜5℃で5分間攪拌した。4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(1.48g、3.38mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を激しく攪拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を23℃で16時間攪拌し、水およびCH2Cl2で希釈した。CH2Cl2層を収集し、飽和Na2CO3溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。得られた黄色残渣を激しく攪拌しながらヘキサンを使用してトリチュレートすることで精製した。清浄な生成物を吸引濾過により単離してN'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(12.65g、20.33mmol、収率98%)を白色綿毛状固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.44-10.25 (2つのs、1H、NH、回転異性体)、8.13-7.97 (d、1H、回転異性体)、7.74-7.46 (重複するm、3H)、7.12-6.96 (重複するs、3H)、4.45-4.25 (dd、1H、キラルCH、2.32-2.23 (重複するs、6H)、1.76-1.62 (m、1H)、1.57-1.50 (m、1H)、1.36-1.34 (3つの重複するs、12H)、1.10-0.90 (重複するs、12H) ppm; C30H41BBr2N2O5のLCMS (M + H)+ = 679。
(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
(R)-N'-(4-(ジブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.84g、2.70mmol)のMeOH(36mL)中攪拌溶液に23℃でナトリウムメタノラート(1.286g、5.95mmol)を加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱し、23℃に冷却し、MeOHをロータリーエバポレーター上で除去した。残渣をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドを黄色粉末として得た。粗残渣を黄色ガム状物としてさらに精製せずに次の工程に使用した。
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
(R)-N'-(4-(ジメトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.488g、2.55mmol、収率94%)のアセトン(20mL)中攪拌溶液に23℃でピリジン4-メチルベンゼンスルホネート(0.068g、0.270mmol)を加えた。反応混合物を56℃で16〜18時間攪拌した。反応がLCMSにより完了とされ、23℃に冷却し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、得られた残渣をCH2Cl2(40mL)で溶解させた。有機層を飽和NH4Cl、H2O、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して粗(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.311g、2.444mmol、収率90%)を黄色ガム状物として得て、さらに精製せずに次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.57-10.22 (m、2H、アミドNH + アルデヒド、回転異性体)、7.89-7.59 (m、3H)、7.16-7.10 (m、1H)、7.00-6.98 (m、1H)、6.55-6.36 (m、1H)、4.46-4.24 (dd、1H、キラルメチン)、3.73-3.72 (2つのs、3H)、1.83-1.40 (br m、5H)、1.38-1.36 (m,9H)、1.13-0.98 (m、15H) ppm; C30H41BN2O6のLCMS (M + H)+ = 538。
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
過ヨウ素酸ナトリウム(0.498g、2.330mmol)のTHF 12mLおよびH2O 3ml溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(0.498g、2.330mmol)で処理した。反応混合物を0℃で冷却しながら攪拌した後、HCl(1.165ml、2.330mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間攪拌した。THFをロータリーエバポレーター上で減圧除去し、残渣をDMSO(約3mL)に溶解させ、15.5g C-18 RediSep ISCOカラムを使用しかつ0〜100% CH3CN-H2Oで溶離するISCO上での逆相クロマトグラフィーで精製した。所望の画分をプールし、18時間にわたって凍結乾燥させて[生成物]を淡黄色粉末として得た。C24H31BN2O6のLCMS (M + H)+ = 455。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
丸底フラスコ中でN'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(1.55g、6.57mmol)をCH2Cl2 5mLに溶解させた。K2CO3(1.73g、12.5mmol)の水10mL溶液を加えた。二相混合物を氷冷下で磁気攪拌した。混合物に3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド8mLの溶液を5分かけて滴下した。混合物を室温に昇温させ、22時間攪拌した。混合物を水およびH2Cl2で希釈して各相を約50mLにした。水相を除去し、有機相を水で1回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4/MgSO4で乾燥させた。溶液を濾過し、溶媒を減圧除去してイエローベージュ色の固体を得た。固体を合計約80mLの10%エーテル-ヘキサン溶液で3回トリチュレートした。終夜風乾させて明ベージュ色の粉末状固体N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド3.86g(収率96%)を得た。
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2メチルベンゾヒドラジド(3.65g、5.7mmole)を室温でメタノール40mLに溶解させた。ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(25%溶液2.75g、約2.2当量)を加え、溶液を磁気攪拌し、65℃で2時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をCH2Cl2 30mLに溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させて泡状のクリーム色固体3.09g(質量回収率100%)を得た。
1.07(ピナコール)および7.87(B(OH)2)での一重項はピナコール加水分解の存在を示した。この材料を精製せずに次の工程に使用した。
1H NMRによって、δ 6.25でのアセタールメチン多重項、ならびに、δ 9.34での交換可能なB-OH一重項、δ 7.8および6.85ppmでの芳香族多重項、ならびにメトキシおよびt-ブチル信号の二重化から、平衡にある約5%の対応する1,3-ジヒドロキシオキサボロールが観測された。これらの信号は合体してDMSO-d6 D2O混合物となった。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)のH2O 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(65.4mg、0.941mmol)で処理した。反応混合物のpHを1N NaOH溶液で4に調整して多量の白色析出物を得た。4滴の95% EtOHを反応混合物に加えて固体の大部分を溶解させた。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌して白色析出物を得て、室温に冷却しながら白色析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド(92mg、0.234mmol、収率74.6%)を白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン(30.1mg、0.941mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら反応混合物を濃縮し、残渣を30g RediSep C18逆相カラムに移し、ISCO HPLCシステム上で0〜100% CH3CN-H2Oで溶離してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(87mg、0.222mmol、収率70.7%)を白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をメチルヒドラジン(0.050ml、0.941mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(47mg、0.116mmol、収率36.9%)を白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ-[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をイソプロピルヒドラジン塩酸塩(34.7mg、0.314mmol)で処理し、得られた溶液を1N NaOHの添加によりpH 4に調整した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(69mg、0.159mmol、収率50.7%)を白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH溶液をフェニルヒドラジン(67.8mg、0.627mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(83mg、0.177mmol、収率56.5%)を白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(200mg、0.505mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(148mg、1.009mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-メチル-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.314mmol)の95% EtOH 4mL溶液を4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(117mg、0.627mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C28H31BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 547。
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]-オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(500mg、1.262mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液にアルゴン下、0℃でトリメチルシランカルボニトリル(0.186ml、1.388mmol)を加えた後、シアン化テトラブチルアンモニウム(50.8mg、0.189 mmol)の乾燥DCM(4mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(10.3mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(40.1mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド(121mg、0.278mmol、収率72.3%)を得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.56および10.37 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、9.55-9.51 (見かけのd、1H、回転異性体)、8.77-8.55 (3つのs、1Hの合計)、8.22-8.06 (m、1H)、7.91-7.67 (m、2H)、7.18-7.07 (m、2H)、6.96-6.95 (重複するs、1H)、4.49-4.28 (2つの部分的d、J = 8 Hz、1H、CHキラル)、2.34および2.23 (2つのs、1Hの合計、ベンジル)、1.90-1.25 (m、2H)、1.23-0.87 (m、12H) ppm; C24H30BN3O4のLCMS (M + H)+ = 436。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン水和物(28.9mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(111mg、0.256mmol、収率66.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 10.45および10.27 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、10.03-10.02 (重複するs、1H)、8.33-8.29 (m、2H)、8.02 (s、1H)、7.17-7.71 (m、1H)、7.67-7.56 (br m、1H)、7.19-7.07 (m、2H)、7.01-6.88 (2つの重複するs、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 12 Hz、1H、CHキラル)、2.23 (s、6H)、1.97-1.29 (4つの部分的br m、2H)、1.21-0.88 (m、12H) ppm; C24H31BN4O3のLCMS (M+H)+ = 435。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(26.6mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(120mg、0.268mmol、収率69.6%)を白色固体として得た。10.43-10.04 (重複するs、1H、NH、回転異性体)、8.79-8.67 (重複するs、1H)、8.44-8.39 (2つのs、1Hの合計)、8.11-8.02 (2つのs、1Hの合計)、7.76-7.72 (見かけのt、J = 8Hz、1H)、7.67-7.57 (m、1H)、7.19-7.07 (m、2H)、9.64 (br s、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 8 Hz、1H)、3.56-3.52 (重複するs、3H、N-メチル)、2.22 (s、6H)、1.98-1.22 (4つのm、2Hの合計)、1.20-0.84 (m、12H) ppm; C25H33BN4O3のLCMS (M + H)+ = 449。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-ボロン酸ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(84mg、0.576mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら0〜100% CH3CN-H2Oを溶離液として使用する逆相ISCOクロマトグラフィーで精製して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを淡黄色固体として得た。10.56および10.37 (2つのs、1H、NH、回転異性体)、8.68-8.34 (m、1H)、8.28-8.18 (m、2H)、7.96-7.68 (m、2H)、7.18-7.07 (m、2H)、6.96 (br s、1H)、4.50-4.28 (2つのd、Jの合計 = 12 Hz、1H)、3.41および3.38 (重複するs、3H)、2.34-2.23 (重複するs、6H)、1.94-1.20 (4つのbr多重項、2H)、1.21-0.81 (m、12H) ppm; C25H33BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 513。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(200mg、0.384mmol)の95% EtOH 4mL溶液を[反応物]で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。10.52および10.34 (2つのs、1H、NHの合計、回転異性体)、8.72-8.51 (m、1H)、8.25-8.20 (2つのs、1Hの合計)、8.13 (s、1H)、7.92-7.87 (m、2H)、7.74-7.61 (m、2H)、7.43-7.41 (m、2H)、7.16-7.01 (m、2H)、6.94 (s、1H)、4.49-4.27 (2つの別個のd、Jの合計 = 12 Hz、1H)、2,38-2.33 (m、3H)、2.22 (s、6H)、1.90-1.20 (m、2H)、1.12-0.92 (m、12H) ppm; C25H33BN4O5SのLCMS (M + H)+ = 513。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]-[1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドロキシルアミンHCl、NaOAc、およびBpinアルデヒドを室温で45時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1Hベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.83 (s、1H、D2Oと交換可能)、9.48 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.62 (s、1H)、8.06 (d、J = 7.7 Hz、1H)、7.81 (d、J = 1.5 Hz、1H)、7.70 (dd、J = 7.7、1.6 Hz、1H)、7.08 (s、2H)、6.94 (s、1H)、2.21 (s、6H)、1.50 (s、9H) ppm。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドラジン水和物およびBpinアルデヒドを室温で24時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.76 (s、1H、D2Oと交換可能)、10.11 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.32 (s、1H、D2Oと交換可能)、8.19 (d、J = 7.9 Hz、1H)、7.96 (s、1H)、7.74 (d、J = 1.4 Hz、1H)、7.58 (dd、J = 7.9、1.6 Hz、1H)、7.11 (s、2H)、6.94 (s、1H)、2.22 (s、6H)、1.51 (s、9H) ppm。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメチルヒドラジンおよびボロン酸アルデヒドを室温で18時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてアセチルヒドラジン、ボロン酸アルデヒド、および2% w/w AcOH/アルデヒドを室温で50時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後に2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6)、約3:1比の2つの配座異性体、互変異性体、または水和物/無水物、δ 10.69 + 10.69 (2s、1H、交換可能)、8.13 + 8.11 (2s、1H)、7.77 + 7.71 (2s、1H)、7.61 + 7.53 (2dt、2H)、7.09 (s、2H)、6.93 (s、1H)、2.37 (s、3H))、2.22 (s、6H)、1.50 (s、9H) ppm。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてフェニルヒドラジン、ボロン酸アルデヒド、および2.5% w/w AcOH/アルデヒドを室温で50時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメタンスルホニルヒドラジンHClおよびボロン酸アルデヒドを室温で9日間混合することで、0.1%ギ酸を有する水-ACN勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のH2O 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(127mg、1.820mmol)で処理した。反応混合物のpHを1N NaOH溶液で4に調整して多量の白色析出物を得た。次に4滴の95% EtOHを加えて固体の大部分を溶解させた。反応混合物を23℃で16時間攪拌した後、70℃で加熱しながら0.5時間攪拌して白色析出物を得て、室温に冷却しながら白色析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次に40% EtOH水溶液で洗浄して白色固体を得た。生成物を吸引により2時間風乾させた後、40℃で18時間高真空乾燥させてN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色粉末として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のEtOH 4mL溶液をヒドラジン(38.9mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)のEtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(55.9mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(300mg、0.607mmol)の95% EtOH 4mL溶液をイソプロピルヒドラジン(90mg、1.214mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)のEtOH 4mL溶液をフェニルヒドラジン(52.5mg、0.485mmol)で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメタンスルホノヒドラジド塩酸塩(71.1mg、0.485mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)のEtOH 4mL溶液を4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(90mg、0.485mmol)および1滴の氷酢酸で処理した。反応混合物を70℃で16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジンカルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸(100mg、0.243mmol)の乾燥DCM(1mL)溶液にアルゴン下、0℃でシアン化トリメチルシリル(0.036ml、0.267mmol)を加えた後、シアン化テトラブチルアンモニウム(9.77mg、0.036mmol)の乾燥DCM(2mL)溶液を加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)で反応停止させ、DCMで抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮した。N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを白色綿毛状固体として得た。
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドラジン水和物(28.0mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、10% EtOH-冷水、次にヘキサンで洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 11.44-10.00 (重複するs、2Hの多重項)、8.45-7.98 (m、2H)、7.87-6.81 (重複するm、5H)、6.61-6.28 (m、1H)、4.64-4.06 (m、1H、キラルCH、回転異性体)、3.86-3.65 (m、3H)、1.89-1.22 (m、5H)、1.21-0.92 (m、12H) ppm; C24H31BN4O4のLCMS (M+H)+ = 451。
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をメチルヒドラジン(25.8mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C25H33BN4O4のLCMS (M+H)+ = 465。
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(4-ホルミル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(150mg、0.280mmol)の95% EtOH 4mL溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(38.9mg、0.559mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄して(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドを白色固体として得た。C24H30BN3O5のLCMS (M+H)+ = 452。
1,1'-オキシビス(N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド)の合成
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-ホルミル-N'-イソプロピル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(150mg、0.323mmol)の95% EtOH溶液を2-ヒドラジニルピリジン(70.5mg、0.646mmol)で処理した。反応混合物を70℃で加熱しながら16時間攪拌し、室温に冷却しながら析出物を吸引濾過により収集し、冷水、次にCH2Cl2で洗浄してN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド(32mg、0.068mmol、収率21.11%)を白色固体として得た。C52H54B2N10O5のLCMS (M + H)+ = 921。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]-オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドロキシルアミンHClおよびボロン酸アルデヒドを室温で8時間混合することで、水および5:1ヘキサン:エーテルによる粗生成物の洗浄によりN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]-ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてヒドラジン水和物およびボロン酸アルデヒドを室温で6時間混合することで、水、エーテル、およびヘキサンによる粗生成物の洗浄によりN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d]-[1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジドと類似して、かつ無水エタノール中にてメチルヒドラジン水和物およびボロン酸アルデヒドを室温で4.5時間混合することで、0.1%ギ酸を有する水/アセトニトリル勾配を使用する逆相クロマトグラフィー後にN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドを得た。
4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸の合成
酸の無水CCl4中攪拌溶液に、試薬をアルゴン下、80℃で1時間中に4回に分けて加えた。4-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(市販試料、3.00g、11.45mmol); 1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン(2.06g、11.56mmol)、および[E]-1,1'[ジアゼン-1,2-ジイル)ジシクロヘキサンカルボニトリル(0.280g、1.14mmol)を反応に使用した。添加が完了した後、反応混合物をアルゴン下、80℃で終夜攪拌した。無色懸濁液が認められた。CCl4を減圧除去し、固体混合物にDCMおよび水を加えた。層を分離し、有機画分をMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去した。LCMSは、主生成物がベンジルブロミドであり、微量のジブロミドも存在することを示した。粗生成物をDMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラム100gを4回に分けて使用して精製した。第1の主ピークは純粋なモノブロミドであり(約80% ACN/水の溶媒混合物で溶離)、低極性ジブロミドは90%アセトニトリル/水中で溶離された。両生成物は1H NMRによって純粋と判定される。4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸:
4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
乾燥管で閉鎖された100ml丸底フラスコ中の4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(1.3g、3.81mmol)の無水CHCl3 8ml中攪拌溶液に室温で塩化オキサリル(0.667ml、7.62mmol)および1滴の無水DMFを加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。CH3OH中での試料のLCMSを点検したところ、定量的変換が示された。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、高真空ポンプを使用して乾燥させた。固体をそのまま次の工程に使用した。メチルエステルのLC-MS (M+H)+、81Br = 357。
4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
100ml丸底フラスコ中のN-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(0.840g、3.81mmol)のDCM 17mlおよび水4.5ml(3.75:1比)中攪拌溶液に炭酸カリウム(1.58g、11.43mmol)を加え、数分間攪拌した。この混合物に上記で調製したベンゾイルクロリド(SKC-12-001、1.37g、3.81mmol)を加え、反応混合物の攪拌を室温で終夜続けた。10分後のLCMSは、生成物の形成、すなわち、予想生成物質量のピークを示した。終夜攪拌後、水で希釈し、DCM中で抽出し、溶媒の蒸発後に固体生成物を得た。エーテルおよびペンタンを加え、トリチュレートし、濾過して純粋な固体試料を無色粉末として収集した。
この材料を精製せずに次の工程に使用した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドの合成
上記で合成したベンジルブロミド(SKC-12-003、300mg、0.552mmol)を、冷却器を取り付けた100ml丸底フラスコ中に取り込んだ。これにNH3のジオキサン中0.5M溶液20mlを加え、混合物を40℃で2時間攪拌した。LCMSを中間点検し、反応の進行をモニタリングしたところ、アザボロールの予想質量および対応する鎖式体の質量の生成物の形成が観察された。反応混合物は白色の軽質スラリーになった。2時間後、NH3溶液15mlをさらに加え、さらに2時間加熱したところ、LCMSは単一のピークを示した。加熱装置を取り外し、氷浴中で透明溶液を冷却し、pH 3に酸性化した。溶媒を加熱せずにロータリーエバポレーター上で除去し、最後に無色粗固体生成物を逆相カラム(C18、ISCO、ギ酸の水/アセトニトリル溶媒勾配中0.1%溶液)上で精製した。第1の2つのピーク(AおよびB)は、予想アザボロールの質量と同じLCMSでの質量(M+1) = 380を示した。ピークは水100%での溶離により得られた。1H NMRから、ある程度のピナコールが存在していることがわかる。固体生成物(SKC-11-039、45mg、0.119mmol)をNaIO4(25.4mg、0.119mmol)および2.0M HCl(0.059ml、0.119mmol)によって0℃で30分間処理し、ISCO上でC18カラムを使用して再度精製した。単一のピークを収集し、乾燥させて純粋なN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドを得た。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6 + 数滴のD2O) δ 7.61 (s、1H)、7.29 (d、J = 7.9、1H)、7.12 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.05 (s、2H)、6.89 (s、1H)、3.91 (s、2H)、2.18 (s、6H)、1.45 (s、9H)。LC-MS (M+1) = 実測値380。D2OなしのDMSO-d6中での1H NMRはいくつかの化学種を示し、これらはD2Oの添加によって大部分が1つの種に合体する。D2O単独では1つの種が観測される。
主要な種はアザボロールに帰属し、これは四面体双性イオン性ボレートおよびその鎖式互変異性体と平衡にある。
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)-メチル)フェニル)ボロン酸の合成
シンチレーションバイアル中の4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-12-003、200mg、0.368mmol)のTHF(3ml)中攪拌溶液に室温でジメチルアミンのTHF中2.0M溶液(0.368ml、0.736mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した。反応の進行をLCMSにより点検した。反応が完了した後、水を加え、10分間攪拌し、塩基性溶液を氷浴中で冷却し、2M HClをゆっくりと加えてpHを1〜2に調整した。混合物を氷温で約1時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で水浴を加熱せずに除去した。最後に無色固体試料をDMSOに溶解させ、逆相C18カラムを使用して精製した(118mg、収率75%)。
単独のDMSO中での1H NMRは、いくつかの種がD2Oの添加によって1つの種に合体したことを示した。参考文献: JACS, 2006, 128, 1222-1232。
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)-メチル)フェニル)ボロン酸の合成
THF 3mlおよび40%メチルアミン水溶液(0.064ml、0.736mmol)中にて4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドSKC-12-003(200mg、0.368mmol)を室温で1時間使用して、上記のように実験を行った。ISCO上でC18カラムを使用して精製した後、目標化合物を収率71.3%で単離した(108mg)。1H NMRは主に1つの種を示した。
N'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
シアン化ナトリウム(56.3mg、1.15mmol)のDMSO(2ml)溶液を40℃で4-(ブロモメチル)-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-037、347.0mg、0.639mmol)のDMSO(3ml)溶液の滴下により処理し、40℃で90分間攪拌し、室温に冷却し、飽和NaCl水溶液で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。国際公開公報第2009/012252号および米国特許出願公開第2007/0219240号を参照。粗生成物をISCO上でC18逆相カラムを使用して精製した。精製物を減圧濃縮して粘着性固体生成物180.0mgを得て、これを水素化工程にそのまま使用した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルにラネーニッケル、上記で合成したN'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-062、105mg)、およびCH3OH 15mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50psiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは、アザボリニンの予想質量、すなわち早期溶離生成物の(M+1) = 394、およびo-アミノエチルピナコラートエステルに対応する後期溶離生成物の質量(M+1) = 494を示した。混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、緑色溶液をロータリーエバポレーター上で減圧除去して粗生成物を得た。KOH(7%水溶液)を加え、混合物を20分間攪拌した。ホウ素ピナコラートエステルを加水分解することで、試料中で目標のアザボリニンを富化させた。混合物を冷却し、2M HClを使用してpH 2〜3に酸性化した。LCMSは(M+1) = 394の主ピークを示し続けた。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去した。生成物をDMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。ある程度のピナコラートが残留したことから、シンチレーションバイアル中で生成物(40mg)を過ヨウ素酸ナトリウム(21.7mg、0.102mmol)および2.0M HCl(0.051ml、0.102mmol)によって0℃で1時間処理した。LCMSは予想アザボリニンの(M+1) = 394を再度示した。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、DMSOに溶解させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。少量のD2Oを有するDMSO中での1H NMRは、N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジドを1つの種として主に示した。
単独のDMSO中での1H NMRスペクトルは平衡にある複数の配座異性体または化学種を示す。
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)-フェニル)ボロン酸の合成
N'-(tert-ブチル)-4-(シアノメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドとそのボロン酸との混合物(45mg)を2.5mLの4:1 THF:水に溶解させ、0℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(23.6mg、1当量)および2N HCl(55uL)を加えた。混合物を0℃で1時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーター上で除去し、粗生成物をDMSO上で溶解させ、逆相クロマトグラフィーで精製した。
N'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(191mg、0.807mmol)を100ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(335mg、2.420mmol)、Ch2Cl2 4ml、および水1mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、上記で合成した酸塩化物(SKC-11-063、290mg)のCH2Cl2 2ml溶液を加え、室温で15分間攪拌した。LCMSは、生成物の形成に加えて、ある程度のモノアシルヒドラジドの残留を示した。反応混合物をさらに数日間攪拌した。水性ワークアップおよびCH2Cl2中での抽出後、粗混合物の純度は約85%となった。粗生成物を逆相C18カラム上で精製した。単離および乾燥後、1H NMRはN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、380mg、収率84%)を示した。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドの合成
100ml丸底フラスコ中のN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、140mg、0.250mmol)の水6ml溶液にKOH(7%水溶液10ml)を加えた。混合物を室温で30分間〜2時間攪拌した。30分後、LCMSは生成物ボロキソールの形成を示した。2時間後、混合物を氷浴中で冷却した。2M HClをゆっくりと加えてpHを約2に調整した。粗混合物を直ちに濾過し、固体を収集し、水ですすぎ、ペンタンで洗浄した。濾液をDCM中で抽出したところ、水性画分および有機画分のLCMSはいずれも予想生成物質量のピークを示した。有機部分および水性部分の両方を一緒にし、溶媒を除去し、残渣を逆相C18カラム上で精製した。純粋なN-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジドを無色固体(SKC-11-067、61.0mg、収率61.5%)として単離した。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジドの合成
NH3のジオキサン溶液(30ml、0.5M)をN'-(4-(ブロモメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-11-064、140mg、0.250mmol)に加えた。混合物を40℃で1時間攪拌した。1時間後、LCMSは(M+1) = 396の生成物の形成を示した。反応混合物を氷浴中で冷却した。2M HClをゆっくりと加えてpHを3〜4に調整した。白色析出物が形成されたが、濾過するには不十分であった。溶媒を加熱せずにロータリーエバポレーター上で除去し、粗生成物を逆相C18カラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶媒除去および凍結乾燥の後、無色固体生成物62mg(収率62.7%)を得た。LC-MS (M+1) = 396。
単独のDMSO中での1H NMRはより複雑なものであった。これは平衡にある配座異性体もしくは酸/塩基、または互変異性体化学種のより複雑な混合物を示唆している。
3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドの合成
乾燥管で閉鎖された200ml丸底フラスコ中の3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(5.0g、17.06mmol)の無水CHCl3 50 ml中攪拌溶液に室温で塩化オキサリル(2.99ml、34.1mmol)および1滴の無水DMFを加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌した。試料のLCMSをCH3OHによるメチルエステルへの変換により点検したところ、定量的変換が示された。溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去し、高真空ポンプを使用して乾燥させた。固体をそのまま次の工程に使用した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
N-(tert-ブチル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジド(3.41g、15.47mmol)を500ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(6.41g、46.4mmol)、CH2Cl2 70ml、および水23mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリド(SKC-11-038、5.3g、17.01mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。LCMSは生成物の形成を示した。水性ワークアップおよびCH2Cl2中での抽出後、粗混合物をエーテル/ペンタン混合物でトリチュレートし、固体析出物を収集し、減圧乾燥させ、次の工程に使用した(SKC-11-041、7.0g、収率91%)。N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド:
3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに、小さなヘラ先ほどのラネーニッケル(中性pH)、上記で合成したN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-041、5.0g、10.09mmol)、およびCH3OH 100mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50PsiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは生成物への変換完了を示した。粗混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で除去して粗3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを明緑色固体(SKC-11-042、4.6g、収率98%)として得た。
試料を引き続く縮合反応での使用まで冷蔵下で保管した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、無水酢酸(0.608ml、6.45mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で45分間使用して、標記化合物(ロットSKC-11-053A)を固体生成物(88mg、収率50%)として単離した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、ギ酸(0.330ml、8.59mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で45分間使用して、標記化合物(ロットSKC-11-053B)を固体生成物(58mg、収率34.3%)として単離した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、300mg、0.645mmol)、イソチオシアナトベンゼン(0.077ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。標記化合物SKC-11-054Aを固体生成物(226mg、収率70.1%)として単離した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、300mg、0.645mmol)、1-イソシアナト-4-メチルベンゼン(0.082ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを70℃で2時間使用した。標記化合物SKC-11-054Bを固体生成物(105mg、収率32.7%)として単離した。
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
シンチレーションバイアル中にて試薬3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、200mg、0.430mmol)、無水トリフルオロ酢酸(0.303ml、2.15mmol)をジオキサン(2ml)中、室温で混合し、30分間攪拌した。透明溶液が濃厚懸濁液になり、LCMSが生成物質量を示さなかったことから、60℃に加熱し、2時間攪拌した。LCMSは質量406のピークを示した。これはtert-ブチル基の損失を示している。ジオキサンを除去し、生成物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して標記化合物SKC-11-056(48.0mg、収率27.6%)を単離した。
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸の合成
一般的手順に従って、かつ3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042、250mg、0.537mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(0.083ml、0.645mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。BMCL 8: 843-846 (1998)を参照。LCMSは、開環体に対応する質量524.36の1つの主ピークを示した。溶媒を除去し、粗混合物を逆相C18フラッシュクロマトグラフィーを使用して順次2回精製して標記化合物(ロットSKC-11-058)を固体(59.0mg、収率21%)として得た。
K2CO3(267mg、1.93mmol)および3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(600mg、1.29mmol)のアセトニトリル6mL懸濁液にブロモアセトニトリル(186mg、1.55mmol)を加えた。反応液を40℃で2時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の減圧除去の後、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1.05での一重項はピナコールの存在、したがってある程度のピナコラートの加水分解を示した。LC-MS (M+1) = 505。
N'-(tert-ブチル)-3-((シアノメチル)アミノ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(48mg、0.095mmol)とNaIO4(20.4mg、0.095mmol)およびHCl(2N溶液48uL)とを2.5mLの4:1 THF:H2O中で混合した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、lC-Msでモニタリングした。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジドの合成
3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(400mg、0.859mmole)および炭酸カリウム(238mg、1.7mmole)のDMF 5mL中攪拌溶液に2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(270mg、1.29mmole)を加えた。反応液を40℃で2時間加熱した後、室温で終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル中に抽出し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の減圧除去の後、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。THP保護またはBpin化中間体の組み合わせを表す選択された画分を、その酸性度が0℃での2M HClの添加により後で強化された、0.15%ギ酸を含有するアセトニトリル/水溶液(RP HPLC移動相)によって処理した。脱保護が完了したと見なされた時点で、溶媒を減圧除去し、粗混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製して不純なオキサザボレピン(ロットSKC-11-071-2 HCl)78mgを得た。同様の条件下での再クロマトグラフィーによりN'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド(ロットREH-30-24-1):
を2つの配座異性体、互変異性体、または共役酸-塩基形態として得た。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
標記化合物をそのt-ブチル類似体N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-041)と類似して調製した。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジドおよび(R)-3-アミノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドの合成
標記化合物を、t-ブチル類似体3-アミノ-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-042)の調製と類似の条件を使用して調製した。反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに酢酸エチル20ml、上記で合成した(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(SKC-11-008、3g)、および10%パラジウム炭素(959mg)を加えた。反応混合物を50psi H2下、室温で4時間振盪した。LC-MSは424および426での2つの主生成物の質量を示した。LC-MS条件下で、前者はニトロ基の部分還元を示し、後者はアミノ構造のピナコラートの損失を示す。1H NMRはBpin基の存在を示した。混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒を減圧除去して粗生成物を明緑色固体として得た。この材料を引き続くフェニルイソシアネートおよびフェニルイソチオシアネートとの反応に使用した。LC-MS: M+1 = 424(オキサザボロール)およびM+1 = 426(o-アミノボロン酸)の2つの生成物が観測された。(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジドをさらに精製した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.4-10.1 (多重項、2H、交換可能)、9.41+ 8.17 (2s、1H、交換可能)、7.59 (d、1H)、7.1-6.8 (m、5H)、4.45 + 4.23 (2d、1H)、2.22 (s、6H)、1.8-1.25 (m、2H)、1.25-0.8 (m、12H) ppm。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドおよび(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジドの合成
SKC-11-010混合物(オキサザボロール + o-アミノB-ピナコラート、300mg、0.591mmole)をフェニルイソシアネート(70.4mg)と共にジオキサン2mL中にて80℃で45分間加熱した。溶媒を除去し、生成物混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC-MS: (M+1) 527(ジアザボリニン)および543(オキサジアザボレピン)。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 10.6-10.0 (複数の一重項、2H)、9.6-8.5 (2s、1H)、8.2-6.8 (多重項、11H)、4.5-4.2 (2d、1H)、2.24 (s、6H)、2-1.25 (m、2H)、1.25-0.85 (m、12H) ppm。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド: 10.5-10.0 (m、2H)、9.5 (s、1H)、8.25-6.8 (m、1H)、4.5-4.2 (2m、1H)、2.4-2.1 (2s、6H)、1.9-1.25 (m、2H)、1.25-0.8 (m、12H) ppm。
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
SKC-11-010混合物(オキサザボロール + o-アミノB-ピナコラート、300mg、0.591mmole)をフェニルイソチオシアネート(80mg)と共にジオキサン2mL中にて80℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、生成物混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで精製した。LC-MS: (M+1) 実測値543。
N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-ニトロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジドの合成
N'-(tert-ブチル)-3メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(4.02g、17.01mmol)を500ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(7.05g、51.0mmol)、DCM 70ml、および水18.67mlを加え、混合物を室温で数分間攪拌した。この混合物に、新たに合成した酸塩化物(SKC-12-002、5.3g、17.01mmol)を加え、室温で10分間攪拌した。LCMSは生成物の形成を示し、攪拌を室温で終夜続けた。水性ワークアップおよびDCM中での抽出後、粗混合物をエーテル/ペンタン混合物でトリチュレートし、固体析出物を収集し、減圧乾燥させ、次の工程に使用した。1H NMRはそれを純粋な生成物(SKC-12-004、8.3g、収率95%)として示した。LC-MS: (M+1) = 実測値512。
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジドの合成
反応をPaarシェーカー水素化装置を使用して行った。Paarボトルに微量のラネーニッケル(中性pH)、上記で合成したDAH(SKC-12-004、5.0g、9.78mmol)、およびMeOH 100mlを加えた。混合物をアルゴンで洗い流した。ボトルを水素化装置上にしっかりと固定し、減圧排気し、最大50PsiのH2で満たした。反応混合物を室温で終夜振盪した。LCMSは生成物への変換完了を示した。粗混合物をショートセライトパッドを通じて濾過し、溶媒をロータリーエバポレーター上で減圧除去して粗生成物を得た。生成物は明緑色固体である。1H NMRは帰属化学構造と一致していた。試料(SKC-12-004、4.34g、収率92%)を冷蔵庫中に保持し、さらなる縮合反応にそのまま(カラムクロマトグラフィーなしで)使用した。LC-MS: (M+1) = 400 (LC-MS条件下でのピナコールの損失)。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、無水酢酸(0.735ml、7.79mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-009Aを固体生成物(185mg、収率84%)として単離した。LC-MS (M+1): 424。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、ギ酸(0.398ml、10.39mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-009Bを固体生成物(125mg、収率58.8%)として単離した。LC-MS (M+1): 410。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、イソチオシアナトベンゼン(0.062ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-010Aを固体生成物(178mg、収率66.4%)として単離した。LC-MS (M+1): 517。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、イソシアナトベンゼン(0.056ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で2時間使用した。精製後、標記化合物SKC-12-010Bを固体生成物(186mg、収率71.6%)として単離した。LC-MS (M+1): 501。
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸の合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、塩化ベンゼンスルホニル(0.067ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。精製後、標記化合物SKC-12-012を固体生成物(51mg、収率18.2%)として単離した。LC-MS (M+1): 540。
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジドの合成
一般的手順に従って、かつN'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド(SKC-12-007、250mg、0.519mmol)、N,N'メタンジイリデンビス(プロパン-2-アミン(0.081ml、0.519mmol)、およびジオキサン2mlを60℃で終夜使用した。精製後、標記化合物SKC-12-013を固体生成物(14mg、収率5.13%)として単離した。LC-MS (M+1): 508、526。
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミドの合成
100ml丸底フラスコ中、アルゴン下で4-アセトアミド-3-ブロモ安息香酸(600mg、2.33mmol)、PyBOP(1.21g、2.33mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.812ml、4.65mmol)、ならびにDMF(4ml)を一緒に混合し、40℃で3分間攪拌した。攪拌混合物にtert-ブチルヒドラジン塩酸塩(290mg)を加え、攪拌を40℃で1.5時間続けた。LCMSは予想生成物質量の単一のピークを示した。溶媒をGenevac中で除去し、EtOAcおよび水で希釈し、抽出し、有機画分を収集し、溶媒を減圧除去した。最後に粗混合物をISCO上でC18カラムを使用して精製し、主画分(fr-29-34)を収集し、溶媒を除去し、乾燥させて目標化合物(SKC-11-055、587mg、収率77%)を得た。LC-MS: (81BrのM+1) = 実測値330。
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミドの合成
上記モノA(SKC-11-055、577mg、1.75mmol)を100ml丸底フラスコ中に取り込み、無水K2CO3(729mg、5.27mmol)、DCM 8ml、および水2.7mlを加え、混合物を0℃で数分間攪拌した。この混合物に3,5-ジメチルベンゾイルクロリド(296mg、1.76mmol)のDCM 2ml溶液を加え、室温で2時間攪拌し、室温に昇温させた。10分後にLCMSを点検したところ、生成物の形成が示された。水で希釈し、DCM中で抽出した。水性画分のLCMSは、ある程度の不純物が水相に含まれることを示した。有機画分を収集し、乾燥させ、ISCO上でC18カラムを使用して精製した。ISCO fr 14-18を収集し、溶媒を除去して固体生成物(SKC-11-059)を得た。LC-MS: (81BrのM+1) = 実測値462。
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジドの合成
N-(2-ブロモ-4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)アセトアミド(150mg)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(99mg)、KOAc(96mg)、およびPdCl2(PPh3)2(11.4mg)をアルゴン下、乾燥ジオキサン中にて80℃で終夜混合および攪拌した。混合物を冷却し、ショートセライトパッドを通じて濾過した。固体をメタノールで洗浄した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーで2回繰り返し精製した。
11.9および10.5での交換可能な信号が乾燥DMSO-d6中で出現する。
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸の合成
(R)-N'-(tert-ブチル)-4-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(実施例8)を調製するための合成手順と類似して、3-(ジブロモメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイルクロリドを(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゾヒドラジドとカップリングして、(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを得た。
(R)-4-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(実施例8)を調製するための合成手順と類似して、(R)-3-(ジブロモメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドを(R)-3-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジドに変換した。
(R)-3-(ジメトキシメチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド(約890mg、1.57mmol)およびピリジニウムトルエンスルホネート54mgをアセトン15mLに溶解させた。混合物を60℃で6.25時間攪拌した後、濾過して少量の析出固体を除去した。溶媒を減圧除去した。DMSO(4.8g)を残留固体に加えた。水0.94gを15分かけて滴下しながら、得られた溶液を45℃に加熱し、速やかに攪拌した。さらにDMSO 0.5mLを帯黄白色溶液に加えた。混合物を室温に冷却し、18.5時間攪拌した。溶液をさらに処理せずに逆相フラッシュクロマトグラフィーカラムに適用し、生成物を、0.1%ギ酸を含有する水-アセトニトリル勾配で溶離して、(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸380mgを白色静電固体として得た。
インビトロ活性
本開示の代表的化合物を、生物活性についてインビトロ遺伝子スイッチアッセイにおいて試験した(表3)。遺伝子スイッチアッセイは、例えば米国特許第8,076,517号; 第7,456,315号; 第7,304,161号; および第6,258,603号に開示されている。
RheoSwitch(登録商標)の調節下でホタルルシフェラーゼ(fLUC)をコードするプラスミド(RS-1、図1)をCHO-K1細胞に安定的に形質移入することによって、安定発現株CHO-K1_RS-1を得た。1バイアル当たりの細胞が5×106個のバイアル約100個を含むマスター細胞バンクを作り出した。1個のCHO-K1_RS-1バイアルを解凍し、各インビトロ効力スクリーニングの前に2週間培養した。成分の位置を示すRS-1の核酸配列を、図2A〜図2Eに提示する。
対照および試験化合物による処理の24時間前に、CHO-K1_RS-1細胞を白色不透明384ウェル細胞培養プレート中に、培地30μl中ウェル当たり細胞3,600個で播種した。化合物処理まで、細胞を加湿CO2インキュベーター中にて37℃でインキュベートした。
ルシフェラーゼ発現データを、DMSOのみで処理した細胞からのベースラインシグナルに対して正規化した。処理された細胞からのシグナルと、媒体で処理された細胞からのシグナルとの比をプロットし、Graph Pad Prismソフトウェアを使用して非線形回帰を行った。EC50、(log)EC50、およびヒル勾配のデータを作成した。レポーター遺伝子発現、例えばルシフェラーゼ発現は、関心対象の遺伝子の発現のプロキシとして役立つ。例えばUS 2009/0123441およびWO 2011/119773参照。
溶解度
本開示の代表的化合物を以下のように溶解度について試験した(表4)。
材料
0.1Mリン酸緩衝液 イオン強度約0.15M
模擬腸液pH 7.5(USP)
1ドラムバイアル
微量遠心管
手順
化合物約2mgを清浄なガラス製の1ドラムバイアル中にて秤量する。
適切な媒体約4μlをバイアルに加えて目標濃度5mg/mlを得る。
バイアルを回転振盪機上に置き、室温で24時間平衡化する。
上清を取り除いて微量遠心管に入れ、1300rpmで30分間遠心分離する。
上清のアリコートを取り除き、続いてアセトニトリルで希釈する。
データ処理
HPLC-UVによって試料を標準物質に対してアッセイする。
Claims (22)
- 式I:
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
式中、
Aは、-C(R1)(R2)(R3)であり;
R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して、水素および置換されていてもよいアルキルからなる群より選択され;
R4は、
からなる群より選択され;
Xは、-O-および-N(R8a)-からなる群より選択され;
X1は、-O-および-N(R8b)-からなる群より選択され;
X2は、-O-および-N(R8c)-からなる群より選択され;
X3は、-O-および-N(R8d)-からなる群より選択され;
Y1は、-(CR9aR9b)m-であり;
mは、0、1、2、または3であり;
Z1は、-O-および-N(R8e)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z1は存在せず;
Z2は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6aは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6b、R6c、およびR6dは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6bは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6cおよびR6dは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6fは、水素、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、R7g、R7h、R7i、およびR7jは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、R8d、R8e、R8f、およびR8gは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R5は、
からなる群より選択され;
X4は、-O-および-N(R8h)-からなる群より選択され;
X5は、-O-および-N(R8i)-からなる群より選択され;
X6は、-O-および-N(R8j)-からなる群より選択され;
X7は、-O-および-N(R8k)-からなる群より選択され;
Y2は、-(CR9cR9d)n-であり;
nは、0、1、2、または3であり;
Z3は、-O-および-N(R8l)-からなる群より選択されるか、あるいは、Z3は存在せず;
Z4は、O、S、およびNHからなる群より選択され;
R6eは、水素、-B(OH)2、およびピナコールボランからなる群より選択され;
R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-N(H)CHO、-N(H)CN、-N(H)(シアノ)アルキル、-CHO、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シアノ)アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; あるいは、
R6gは、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-N(H)CHO、-N(H)CN、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルチオ、ヘテロアルキル、カルボキサミド、スルホンアミド、-COR10、-SO2R11、-N(R12)COR13、-N(R12)SO2R14、またはN(R12)C=N(R15)-アミノからなる群より選択され; かつ/あるいは、
R6hおよびR6iは、2個の隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい縮合シクロアルキル基、置換されていてもよい縮合ヘテロシクロ基、または置換されていてもよい縮合ヘテロアリール基を形成し;
R6jは、水素、アルキル、アミノ、およびヒドロキシからなる群より選択され;
R7k、R7l、R7m、R7n、R7o、R7p、R7q、R7r、R7s、およびR7tは、それぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、およびアルキルチオからなる群より選択され;
R8h、R8i、R8j、R8k、R8l、R8m、およびR8nは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニル、およびアリールカルボニルからなる群より選択され;
R9cおよびR9dは、それぞれ独立して、水素、アルキル、およびシアノからなる群より選択され;
R10は、水素、ヒドロキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、およびアリールアルキルオキシからなる群より選択され;
R11は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R12は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R13は、水素、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、およびアミノからなる群より選択され;
R14は、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアミノからなる群より選択され;かつ
R15は、水素、アルキル、アリール、シアノ、およびニトロからなる群より選択されるが、
但し、
1) R4がR4-1またはR4-2であり、かつR5がR5-1またはR5-2である場合、R6aまたはR6eのうち一方は、-B(OH)2またはピナコールボランであり;かつ
2) 式Iを有する該化合物は、以下のいずれでもない:
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-(2-クロロ-3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,6-ジメチルイソニコチノイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(2-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-4-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メトキシフェニル)ボロン酸;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(2-エチル-3-メトキシベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-N'-イソプロピル-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-イソプロピルフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(6-フルオロ-2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボニル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-クロロ-4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(2-メトキシエトキシ)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)フェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-フルオロフェニル)ボロン酸;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3,5-ジメトキシ-4-メチル-N'-(2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-4,6-ジメチルピリミジン-2-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-(tert-ペンチル)-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-((R)-2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-3-(シアノメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロ-6-(メトキシメチル)フェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[f][1,4,5]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-クロロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3,5-ジフルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メトキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(R)-3-(ジフルオロメトキシ)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(3-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-ニトロフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-3-メトキシ-2-メチル-N'-(3-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3-ボロノ-5-メチルベンゾイル)-1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-5-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(2,5-ジメトキシベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(S)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
(R)-N'-ベンゾイル-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-N'-(7-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボニル)-2,6-ジメチルイソニコチノヒドラジド;
N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-ヒドロキシ-9-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[f][1,2]オキサボレピン-8-カルボヒドラジド;
N'-(3-クロロ-5-メチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-N'-ネオペンチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,3-ジメチルブタン-2-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(S)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-6-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]ジオキサボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ビス(メチル-d3)ベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-4-フルオロ-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-5-カルボヒドラジド;
N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(1-フルオロブタン-2-イル)-2-メチル-3-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)エトキシ)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-フルオロ-4-(メトキシメチル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-6-(エトキシメチル)-2-フルオロフェニル)ボロン酸;
カリウム (R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)トリフルオロボレート;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)プロピル)ベンゾヒドラジド;
(R)-(3-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルヘキサン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
(3-(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ヒドロキシ-3-メチルフェニル)プロピル)ボロン酸;
tert-ブチル (2-(3-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)エチル)カルバメート;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾヒドラジド; または
。 - Xが-O-である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- Xが-N(R8a)-であり; R8aが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- X4が-O-である、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- X4が-N(R8h)-であり; R8hが水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- X2が-O-である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- X2がN(R8b)-であり; R8bが水素およびアルキルからなる群より選択される、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- Z2がOである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- X3が-N(R8d)-であり; R8dが水素、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- R1、R2、およびR3がそれぞれメチルである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- R1がメチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチルからなる群より選択され;R2が水素およびメチルからなる群より選択され;R 3 がメチルおよびtert-ブチルからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物:
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-(p-トリル)-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[c][1,2]アザボロール-6-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((メチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-メチル-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[c][1,5,2]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(フェニルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-((シアノメチル)アミノ)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,2]アザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-(シアノメチル)フェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-3-(イソプロピルアミノ)-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(3-アミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾイル)-N'-(tert-ブチル)-3-メトキシ-2-メチルベンゾヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-3-オキソ-2-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-5-ヒドロキシ-3-オキソ-4-フェニル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,2,6,5]オキサジアザボレピン-8-カルボヒドラジド;
(4-(2-(tert-ブチル)-2-(3,5-ジメチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-2-イソプロピル-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(5-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-3-シアノ-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-3-シアノ-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2]オキサボロール-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-トシル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-メチル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-(5-(1-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-2-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
2-アセチル-N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
N'-(tert-ブチル)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-1-ヒドロキシ-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]オキサザボレピン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-2-フェニル-3-チオキソ-1,2,3,4-テトラヒドロベンゾ[c][1,5,2]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-2-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(R)-N-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
(4-(1-(tert-ブチル)-2-(5-メトキシ-4-メチルニコチノイル)ヒドラジン-1-カルボニル)-3-フルオロフェニル)ボロン酸;
(R)-(4-(2-(3,5-ジメチルベンゾイル)-2-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)ヒドラジン-1-カルボニル)-2-ホルミルフェニル)ボロン酸;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1,2-ジヒドロベンゾ[d][1,2,3]ジアザボリニン-6-カルボヒドラジド;
(R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-N'-(2,2-ジメチルペンタン-3-イル)-1-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド;
N-(tert-ブチル)-1-ヒドロキシ-N'-(3-メトキシ-2-メチルベンゾイル)-1H-ベンゾ[d][1,2,6]オキサザボリニン-7-カルボヒドラジド; および
R)-N'-(3,5-ジメチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-N'-(2,2,3-トリメチルペンタン-3-イル)-1,3-ジヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサザボロール-6-カルボヒドラジド。 - 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物と、薬学的に許容される担体とを含む、対象における疾患、障害、損傷、または状態を治療するための薬学的組成物であって、
該対象内の宿主細胞が、
該化合物に結合するエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチド;および
該遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
を含む、前記組成物。 - 前記疾患、障害、損傷、または状態が、がん、代謝関連障害、腎疾患、貧血、自己免疫障害、眼障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、心障害、肝障害、および感染性疾患からなる群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 前記遺伝子スイッチにより発現が制御されるペプチド、タンパク質、またはポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、IL-12またはそのサブユニットをコードする、請求項18に記載の組成物。
- 昆虫を制御する方法であって、該昆虫またはその生息地と、殺虫有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物とを接触させる段階を含む、前記方法。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはボロン酸無水物を含む、キット。
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