JP6463237B2 - 結晶性ジアシルヒドラジンおよびその使用 - Google Patents

結晶性ジアシルヒドラジンおよびその使用 Download PDF

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Description

（本明細書中で「化合物１」と呼ばれる）（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジドは、インビトロおよびインビボで遺伝子発現を調節し、癌などの疾患を治療する
ために、エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系において使用されるジアシルヒド
ラジンリガンドである。
ＵＳ２００９／０１６３５９２Ａ１は、化合物１、化合物１の製造方法、化合物１を含
む組成物、および宿主細胞中でのインビトロおよびインビボの治療用遺伝子発現を調節す
るための化合物１の使用方法を開示している。例えば、マウスＩＬ−１２の発現は、Ｒｈ
ｅｏＳｗｉｔｃｈ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（登録商標）（ＲＴＳ（登録
商標））技術の制御下で、化合物１のマウスへの投与により誘導される。ＵＳ２００９／
０１６３５９２Ａ１は、（本明細書中で「化合物２」と呼ばれる）（Ｓ）−３，５−ジメ
チル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキ
シ−ベンゾイル）−ヒドラジドも開示している。
エクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系での遺伝子発現の調節における使用のた
めの、化合物１または化合物２の安定な結晶多形、および再現性よくそれらを製造する方
法に対する必要性が存在する。本開示は、無水物形態、水和物形態、および溶媒和物形態
を含む、化合物１または化合物２の結晶多形を提供する。本開示は、化合物１または化合
物２の非晶形も提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１または化合物２の結晶多形または非晶形の製造
方法を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形また
は非晶形および１つまたは複数の添加剤を含む組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形ま
たは非晶形および１つまたは複数の添加剤を含む組成物の製造方法を提供する。
別の態様において、本開示は、細胞を、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数
の結晶多形もしくは非晶形、または化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶
多形もしくは非晶形および１つもしくは複数の添加剤を含む組成物と接触させるステップ
を含む、宿主細胞中での遺伝子発現を調節するインビトロの方法を提供する。
別の態様において、本開示は、対象に、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数
の結晶多形もしくは非晶形、または化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶
多形もしくは非晶形および１つもしくは複数の薬学的に許容される添加剤を含む薬学的に
許容される組成物を投与するステップを含む、疾患の治療のために対象における遺伝子発
現を調節するインビボの方法を提供する。
別の態様において、本開示は、昆虫またはその生息場所を、化合物１もしくは化合物２
の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物と接触させるステップ
を含む、昆虫の防除方法を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多
形もしくは非晶形、またはその組成物を含むキットを提供する。
形態Ｉ−Ａの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 形態Ｉ−Ａの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 形態Ｉ−Ａの化合物１のＤＣＳサーモグラムである。 形態Ｉ−Ｂの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 形態Ｉ−Ｃの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 形態Ｉ−Ｄの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 形態Ｉ−Ｅの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 形態Ｉ−Ｆの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 形態Ｉ−Ｇの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 形態Ｉ−Ｈの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＩＩの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＩＩの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＩＩの化合物１のＤＣＳサーモグラムである。 純粋な形態ＩＩＩの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＩＩＩの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＩＩＩの化合物１のＤＣＳサーモグラムある。 純粋な形態ＩＶの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＩＶの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＩＶの化合物１のＤＣＳサーモグラムである。 （乾燥した）純粋な形態ＩＶの化合物１のＤＣＳサーモグラムである。 純粋な形態Ｖの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態Ｖの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＶＩの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＶＩの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＶＩＩの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＶＩＩの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＶＩＩＩの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＶＩＩＩの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態ＩＸの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態ＩＸの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。 純粋な形態Ｘの化合物１のＰＸＲＤディフラクトグラムである。 純粋な形態Ｘの化合物１のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムである。
一態様において、本開示は、化合物１の結晶多形もしくはその混合物、または化合物２
の結晶多形もしくはその混合物を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、
形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸまたはその混合物を含む化合物１、あるいは
形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしく
は形態ＩＸまたはその混合物を含む化合物２を提供する。
別の態様において、本開示は、本質的に形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形
態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸからなる化合物１、または本質的に
形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしく
は形態ＩＸからなる化合物２を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、
形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸからなる化合物１、または形態ＩＩ、形態Ｉ
ＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸからな
る化合物２を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ
、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸ、またはその混合物を含む化合物１、あるいは形態ＩＩ
Ｉ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩもしくは形態ＩＸ、または
その混合物を含む化合物２を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩ、形態ＩＩＩもしくは形態ＩＶ、またはその混
合物を含む化合物１、あるいは形態ＩＩ、形態ＩＩＩもしくは形態ＩＶ、またはその混合
物を含む化合物２を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩＩもしくは形態ＩＶまたはその混合物を含む化
合物１、あるいは形態ＩＩＩもしくは形態ＩＶまたはその混合物を含む化合物２を提供す
る。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩの化合物１または形態ＩＩの化合物２を提供す
る。一実施態様において、形態ＩＩは、８．３４、１０．０６、１４．０１、１６．７７
、１７．７０、１８．４０、２０．２３、２２．３６、２２．９７および２５．００°の
２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする。別
の実施態様において、形態ＩＩの化合物１は、８．３４、１０．０６、１４．０１、１４
．５１、１５．５５、１６．７７、１７．７０、１８．４０、１８．８８、２０．２３、
２２．３６、２２．９７、２３．９１、２４．１５、２５．００、２５．９２、２６．９
６、２８．０９、２８．３３、２９．８４、３０．５２、３１．０５、３１．４５、３１
．９７、３２．６１、３３．１７、３４．０２、３４．４５および３５．０７°の２θに
ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形
態ＩＩは、図１１と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実
施態様において、形態ＩＩは、３００７、２９２０、２８６９、１６９６、１６２９、１
６０５、１４４９、１３８１、１３５１、１２７５、１１９４、１０８６、１０６４、１
０００、９３１、７８０、５４４、５１７、２２５、１６４ｃｍ−１にピークを有するＦ
Ｔ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態Ｉ
Ｉは、図１２と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする
。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＩを提供する。別の実施態様
において、本開示は、純粋な形態ＩＩを提供する。別の実施態様において、本開示は、純
粋な形態ＩＩの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＩＩの化合物１または形態ＩＩＩの化合物２を提
供する。一実施態様において、形態ＩＩＩは、８．１４、８．５２、１７．００、１８．
５６および２２．１９°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有
することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＩＩＩは、８．１４、８．５２、９
．６２、１１．０２、１１．９０、１２．１６、１４．０２、１４．６２、１７．００、
１７．８８、１８．５６、１９．０２、１９．２４、２０．５１、２０．９３、２２．１
９、２２．７３、２３．２２、２４．３１、２４．５３、２５．９１、２６．２２、２７
．３６、２７．７３、２８．７０、３０．８４、３１．５２、３２．３０、３３．１９お
よび３４．３９°の２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
別の実施態様において、形態ＩＩＩは、図１４と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有す
ることを特徴とする。別の実施態様において、形態ＩＩＩは、２９２２、２８７３、２８
３７、１６９９、１６２８、１６０２、１４４９、１３７９、１２７４、１０９０、１０
６５、９９８、７７８、６３７、５４９、５１５、３２０、２２５、１６５および１２７
ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別
の実施態様において、形態ＩＩＩは、図１５と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクト
ラムを有することを特徴とする。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態
ＩＩＩを提供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な形態ＩＩＩを提供する。別
の実施態様において、本開示は、純粋な形態ＩＩＩの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＶの化合物１または形態ＩＶの化合物２を提供す
る。一実施態様において、形態ＩＶは、６．８３、１０．３１、１１．３０、１２．１８
、１２．９８、１３．６９、１５．１１、１６．２３、１７．６０、１７．９９、２０．
７０、２１．１５、２１．６８、２２．７１、２３．７９および２４．８６°の２θにピ
ークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする。別の実施態
様において、形態ＩＶは、６．８３、８．３８、８．９１、１０．１１、１０．３１、１
１．３０、１１．８９、１２．１８、１２．９８、１３．６９、１４．１４、１５．１１
、１５．８１、１６．２３、１７．６０、１７．９９、１８．６０、１９．１５、１９．
６６、２０．２８、２０．７０、２１．１５、２１．６８、２２．４４、２２．７１、２
３．５０、２３．７９、２４．０６、２４．８６、２５．５５、２６．５３、２６．９４
、２７．２１、２７．６０、２８．６７、２９．７９、３０．５０、３０．７５、３１．
５５、３１．８９、３２．７８、３３．２５、３３．４８、３３．８１および３４．６８
°の２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様に
おいて、形態ＩＶは、図１７と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とす
る。別の実施態様において、形態ＩＶは、３００５、２９１９、２８７３、２８３６、１
６９１、１６２５、１６００、１４４８、１３８０、１３５３、１２７８、１１９５、１
０６４、９９８、８７８、７８９、６３３、５４５、２３７および１６８ｃｍ−１にピー
クを有するＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様にお
いて、形態ＩＶは、図１８と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有すること
を特徴とする。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＶを提供する。
別の実施態様において、本開示は、純粋な形態ＩＶを提供する。別の実施態様において、
本開示は、純粋な形態ＩＶの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態Ｖの化合物１または形態Ｖの化合物２を提供する。
一実施態様において、形態Ｖは、９．３８、１２．２２、１３．１８、１４．９８、１７
．３２、１８．４０、２２．４１、２３．４０、２３．５５、２４．６３、２４．７９、
２５．６１、２８．０２および３１．７７°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸ
ＲＤ）パターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態Ｖは、６．１１
、９．３８、１１．１３、１２．２２、１３．１８、１４．１４、１４．９８、１５．５
２、１５．７８、１７．３２、１８．４０、１８．７５、１９．４８、１９．７４、２０
．６３、２１．３３、２１．８８、２２．４１、２３．４０、２３．５５、２３．７６、
２４．２７、２４．６３、２４．７９、２５．６１、２６．６６、２７．１０、２７．８
１、２８．０２、２８．５８、２９．９１、３０．３５、３０．９５、３１．３２、３１
．７７、３２．７７、３３．８１および３４．９８°の２θにピークを有するＰＸＲＤパ
ターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態Ｖは、図２１と本質的に
同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態Ｖは、
３０１０、２９６３、２９３８、２８７２、２８３６、１６９０、１６２４、１５９７、
１４５２、１３５９、１３１７、１２７５、１１９３、１０６２、９９９、８７７、７８
８、５４６、５１６および１６８ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラ
ムを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態Ｖは、図２２と本質的に同一
のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様において、本
開示は、実質的に純粋な形態Ｖを提供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な形
態Ｖを提供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な形態Ｖの化合物１を提供する
。
別の態様において、本開示は、形態ＶＩの化合物１または形態ＶＩの化合物２を提供す
る。一実施態様において、形態ＶＩは、９．３８、１２．２３、１３．２５、１７．４８
、１８．４１および２２．４１°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パタ
ーンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩは、６．０９、６．８
２、８．５７、９．３８、１１．２６、１２．２３、１３．２５、１４．２７、１５．０
５、１５．５４、１５．９５、１７．４８、１８．４１、１８．７９、１９．５４、１９
．７６、２０．７９、２１．４８、２２．０２、２２．４１、２３．４２、２４．０７、
２４．３４、２４．６４、２４．８３、２５．３４、２５．６７、２６．７４、２６．８
７、２７．２４、２７．９９、２８．５６、２８．９３、２９．４７、３０．０４、３０
．９８、３１．７５、３２．３４、３２．９６および３３．８４°の２θにピークを有す
るＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩは、図
２３と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様におい
て、形態ＶＩは、３０１０、２９６３、２９３８、２９１７、２８７３、２８３６、１６
９２、１６２６、１５９８、１４５３、１３８１、１３５７、１３１７、１２７５、１１
９４、９９９、８７８、７８８、５４５および１６７ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−Ｒ
ａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩは、
図２４と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の
実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＶＩを提供する。別の実施態様におい
て、本開示は、純粋な形態ＶＩを提供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な形
態ＶＩの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＶＩＩの化合物１または形態ＶＩＩの化合物２を提
供する。一実施態様において、形態ＶＩＩは、８．１８、９．７１、１３．３０、１６．
２２、１７．７３、２０．９８、２１．２０、２２．７６、２４．６８、２６．７２およ
び２９．３９°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有すること
を特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩＩは、６．６４、８．１８、９．７１、
１０．４４、１０．８０、１１．６９、１３．３０、１３．６４、１５．３５、１６．２
２、１６．４４、１７．２３、１７．７３、１８．１６、１９．４６、１９．７２、１９
．９７、２０．７０、２０．９８、２１．２０、２１．５２、２１．９８、２２．５７、
２２．７６、２３．０９、２３．７５、２４．３７、２４．６８、２５．３１、２５．９
７、２６．２５、２６．４９、２６．７２、２８．１３、２９．３９、２９．８８、３０
．９２、３１．１７、３１．７０、３１．９６、３３．５７および３４．８３°の２θに
ピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形
態ＶＩＩは、図２５と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の
実施態様において、形態ＶＩＩは、２９１６、１６９２、１６５１、１６０３、１４５２
、９９８、７８１、６７３、５４３および２２８ｃｍ−１にピークを有するＦＴ−Ｒａｍ
ａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩＩは、図
２６と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実
施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＶＩＩを提供する。別の実施態様におい
て、本開示は、純粋な形態ＶＩＩを提供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な
形態ＶＩＩの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＶＩＩＩの化合物１または形態ＶＩＩＩの化合物２
を提供する。一実施態様において、形態ＶＩＩＩは、１０．０５、１０．７７、１４．０
６、１６．７６、１８．１１、１８．３２、１８．４３、２０．８９、２１．７１、２１
．８７、２４．０７、２４．９０および２８．７１°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回
折（ＰＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＶＩＩ
Ｉは、７．４８、８．３１、１０．０５、１０．７７、１２．２７、１３．６５、１４．
０６、１５．６０、１６．０３、１６．７６、１６．９６、１７．１６、１８．１１、１
８．３２、１８．４３、１８．６５、１９．８９、２０．２８、２０．８９、２１．７１
、２１．８７、２４．０７、２４．９０、２５．２８、２５．５４、２５．８６、２６．
２２、２６．６６、２７．７４、２８．４４、２８．７１、２９．０８、３０．２６、３
１．１６、３２．５９、３２．８５、３４．０１、３４．６８および３５．０９°の２θ
にピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において、
形態ＶＩＩＩは、図２７と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。
別の実施態様において、形態ＶＩＩＩは、３０５６、２９２１、２８７４、１６９０、１
６３４、１６０１、１４４７、１２７８、１２０６、１１５７、１０９１、１０６９、１
００２、８７７、７９３、６２１、５４２、５１５、３７０および１０５ｃｍ−１にピー
クを有するＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様にお
いて、形態ＶＩＩＩは、図２８と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有する
ことを特徴とする。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＶＩＩＩを提
供する。別の実施態様において、本開示は、純粋な形態ＶＩＩＩを提供する。別の実施態
様において、本開示は、純粋な形態ＶＩＩＩの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態ＩＸの化合物１または形態ＩＸの化合物２を提供す
る。一実施態様において、形態ＩＸは、７．０６、１５．７４および１８．７１°の２θ
にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを有することを特徴とする。別の実
施態様において、形態ＩＸは、７．０６、９．９３、１２．２２、１４．１３、１５．７
４、１７．２８、１８．７１、１９．９６、２１．１８、２２．３９、２３．５１、２４
．５４、２５．５８、２７．５２、２８．４８、２９．３３、３０．１８、３１．０１、
３１．８２および３２．７３°の２θにピークを有するＰＸＲＤパターンを有することを
特徴とする。別の実施態様において、形態ＩＸは、図２９と本質的に同一のＰＸＲＤパタ
ーンを有することを特徴とする。別の実施態様において、形態ＩＸは、２９２１、２８７
０、１６９６、１６３２、１６０２、１４４９、１３８１、１３５０、１２７５、１０６
４、１０００、９３２、７８０、５４４、５１６、２２５および１６４ｃｍ−１にピーク
を有するＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴とする。別の実施態様におい
て、形態ＩＸは、図３０と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを
特徴とする。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＸを提供する。別
の実施態様において、本開示は、純粋な形態ＩＸを提供する。別の実施態様において、本
開示は、純粋な形態ＩＸの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、形態Ｘの化合物１または形態Ｘの化合物２を提供する。
形態Ｘは、化合物１または化合物２の非晶形である。一実施態様において、形態Ｘは図３
１と本質的に同一のＰＸＲＤパターンを有することを特徴とする。別の実施態様において
、形態Ｘは、図３２と本質的に同一のＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムを有することを特徴
とする。別の実施態様において、本開示は、実質的に純粋な形態Ｘを提供する。別の実施
態様において、本開示は、純粋な形態Ｘを提供する。別の実施態様において、本開示は、
純粋な非晶形の化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１の微粒子化結晶多形もしくは非晶形、または化
合物２の微粒子化結晶多形もしくは非晶形を提供する。一実施態様において、化合物１ま
たは化合物２の微粒子化形態の平均粒径分布は、約２０μｍ以下、例えば、約１９μｍ、
約１８μｍ、約１７μｍ、約１６μｍ、約１５μｍ、約１４μｍ、約１３μｍ、約１２μ
ｍ、または約１１μｍ、またはそれ未満である。別の実施態様において、平均粒径分布は
、約１０μｍ以下、例えば、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、または約５μｍ
、またはそれ未満である。別の実施態様において、平均粒径分布は、約５μｍ以下、例え
ば、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、または約１μｍ、またはそれ未満である。別の実施
態様において、平均粒径分布は、約１μｍ以下、例えば、約０．９μｍ、約０．８μｍ、
約０．７μｍ、約０．６μｍ、約０．５μｍ、約０．４μｍ、約０．３μｍ、約０．２μ
ｍ、約０．１μｍ、約０．０９μｍ、約０．０８μｍ、約０．０７μｍ、約０．０６μｍ
、約０．０５μｍ、約０．０４μｍ、約０．０３μｍ、約０．０２μｍ、または約０．０
１μｍ、またはそれ未満である。別の実施態様において、本開示は、約２０μｍ以下、例
えば、約１９μｍ、約１８μｍ、約１７μｍ、約１６μｍ、約１５μｍ、約１４μｍ、約
１３μｍ、約１２μｍ、約１１μｍ、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６
μｍ、約５μｍ、約４μｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、約０．９μｍ、約０．８μ
ｍ、約０．７μｍ、約０．６μｍ、約０．５μｍ、約０．４μｍ、約０．３μｍ、約０．
２μｍ、約０．１μｍ、約０．０９μｍ、約０．０８μｍ、約０．０７μｍ、約０．０６
μｍ、約０．０５μｍ、約０．０４μｍ、約０．０３μｍ、約０．０２μｍ、または約０
．０１μｍ、またはそれ未満の平均粒径を有する微粒子化結晶形態ＩＩＩの化合物１を提
供する。別の実施態様において、本開示は、約２０μｍ以下、例えば、約１９μｍ、約１
８μｍ、約１７μｍ、約１６μｍ、約１５μｍ、約１４μｍ、約１３μｍ、約１２μｍ、
約１１μｍ、約１０μｍ、約９μｍ、約８μｍ、約７μｍ、約６μｍ、約５μｍ、約４μ
ｍ、約３μｍ、約２μｍ、約１μｍ、約０．９μｍ、約０．８μｍ、約０．７μｍ、約０
．６μｍ、約０．５μｍ、約０．４μｍ、約０．３μｍ、約０．２μｍ、約０．１μｍ、
約０．０９μｍ、約０．０８μｍ、約０．０７μｍ、約０．０６μｍ、約０．０５μｍ、
約０．０４μｍ、約０．０３μｍ、約０．０２μｍ、または約０．０１μｍ、またはそれ
未満の平均粒径を有する微粒子化非晶質形態Ｘの化合物１を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１の結晶多形もしくは非晶形、または化合物２の
結晶多形もしくは非晶形の製造方法を提供する。化合物１の結晶多形もしくは非晶形の製
造方法は、本明細書の以下に提供される実施例に記載される。化合物１の結晶多形を製造
するために使用される他の方法は、例えば、ＣＯ２下（J. Am. Chem. Soc. 133:1399 (20
11)）などの、昇華および加圧を含む。同様の方法が、化合物２の結晶多形もしくは非晶
形を製造するために使用されうる。
一実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、
１つまたは複数の非溶媒和物形成溶媒中で平衡化させ、濾過または遠心分離などにより単
離して、実質的に純粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様において、化合物１の１つま
たは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、１つまたは複数の非溶媒和物形成溶媒中で
平衡化させ、単離して、純粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様において、化合物１の
１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液の平衡化を、１回よりも多く、例えば、
２、３、４、または５回、またはそれより多く繰り返して、純粋な形態ＩＩＩを与える。
別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、
一定時間、例えば、約１５分から約２４時間、約１時間から約８時間、または約１時間か
ら約４時間、平衡化させる。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多
形または非晶形の懸濁液を、約１５分間、約３０分間、約１時間、約２時間、約３時間、
約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時
間、約１５時間、約１８時間、約２０時間、約２１時間、約１日、約２日、約３日、約４
日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、またはそれより長い期
間、形態ＩＩＩへの完全な変換が観察されるまで平衡化させる。別の実施態様において、
化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、約４５℃から約５℃、例
えば、約４５℃から約２０℃、または約３５℃から約２５℃において平衡化させる。別の
実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、約４
５℃以下、例えば、約４４℃、約４３℃、約４２℃、約４１℃、約４０℃、約３９℃、約
３８℃、約３７℃、約３６℃、約３５℃、約３４℃、約３３℃、約３２℃、約３１℃、約
３０℃、約２９℃、約２８℃、約２７℃、約２６℃（すなわち、およそ室温）、約２５℃
、約２４℃、約２３℃、約２２℃、約２１℃、約２０℃、約１９℃、約１８℃、約１７℃
、約１６℃、約１５℃、約１４℃、約１３℃、約１２℃、約１１℃、約１０℃、約９℃、
約８℃、約７℃、約６℃、約５℃、約４℃、約３℃、約２℃、約１℃、または約０℃、ま
たはそれ未満において平衡化させる。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数
の結晶多形または非晶形の懸濁液を、およそ室温、またはそれ未満において平衡化させる
。別の実施態様において、１つまたは複数の非溶媒和物形成溶媒は、ｎ−ヘプタン、クメ
メ（cumeme）、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル、またはｎ−ドデカンである。別の実施態様において、１つまたは複数の非溶媒和物
形成溶媒は、ｎ−ヘプタン、トルエン、エタノール、またはイソプロパノールである。２
つの非溶媒和物形成溶媒、例えば、ヘプタン／トルエンを使用する場合、溶媒の比は、約
５０：１、例えば、約２５：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：
１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、または約１：１である。
別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を、ヘプタン／
トルエン中で平衡化させ、単離して、実質的に純粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様
において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を、ヘプタン／トルエン中で平
衡化させ、単離して、純粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様において、ヘプタン：ト
ルエンの比は、約１０：１から約１：１０、例えば、約５：１から約１：５、約３：１か
ら約１：３、または約２：３から約３：２である。別の実施態様において、ヘプタン：ト
ルエンの比は、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４
：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約２：３、約１：４、約１
：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、または約１：１０である。別の実施態
様において、ヘプタン：トルエンの比は、約９：１である。別の実施態様において、ヘプ
タン：トルエンの比は、約２：３である。別の実施態様において、ヘプタン／トルエン中
の懸濁液を、約２５℃において平衡化させる。別の実施態様において、ヘプタン／トルエ
ン中の懸濁液を、約５℃において平衡化させる。別の実施態様において、ヘプタン／トル
エン中の懸濁液を、約２、約３、約４、または約５時間、平衡化させる。別の実施態様に
おいて、ヘプタン／トルエン中の懸濁液を、約２０時間、平衡化させる。別の実施態様に
おいて、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を、ヘプタン／トルエン中で平衡
化させ、単離し、ヘプタン／トルエン中または別の非溶媒和物形成溶媒もしくは非溶媒和
物形成溶媒の混合物中で再平衡化させ、再単離して純粋な形態ＩＩＩを与える。
別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を、ヘプタン／
イソプロパノール中またはヘプタン／エタノール中で平衡化させ、単離して、実質的に純
粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形
の懸濁液を、ヘプタン／イソプロパノール中またはヘプタン／エタノール中で平衡化させ
、単離して、純粋な形態ＩＩＩを与える。別の実施態様において、ヘプタン：イソプロパ
ノールまたはヘプタン：エタノールの比は、約２５：１から約１：２５、例えば、約２０
：１から約１：２０、約１０：１から約１：１０、約５：１から約１：５、または約２：
３から約３：２である。別の実施態様において、ヘプタン：イソプロパノールまたはヘプ
タン：エタノールの比は、約２０：１、約１９：１、約１０：１、約９：１、約８：１、
約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、
約１：３、約２：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、
または約１：１０である。別の実施態様において、ヘプタン：イソプロパノールの比は、
約３：２である。別の実施態様において、ヘプタン：エタノールの比は、約１９：１であ
る。別の実施態様において、ヘプタン／イソプロパノールまたはヘプタン／エタノール中
の懸濁液を、約２５℃において平衡化させる。別の実施態様において、ヘプタン／イソプ
ロパノールまたはヘプタン／エタノール中の懸濁液を、約５℃において平衡化させる。別
の実施態様において、ヘプタン／イソプロパノールまたはヘプタン／エタノール中の懸濁
液を、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８
時間、またはそれより長く平衡化させる。別の実施態様において、ヘプタン／イソプロパ
ノールまたはヘプタン／エタノール中の懸濁液を、約２０時間、平衡化させる。別の実施
態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を、ヘプタン／イソプロパ
ノール中で平衡化させ、単離し、ヘプタン／イソプロパノール中または別の非溶媒和物形
成溶媒もしくは非溶媒和物形成溶媒の混合物中で再平衡化させ、再単離して純粋な形態Ｉ
ＩＩを与える。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形の懸濁液を
、ヘプタン／エタノール中で平衡化させ、単離し、ヘプタン／エタノール中または別の非
溶媒和物形成溶媒もしくは非溶媒和物形成溶媒の混合物中で再平衡化させ、再単離して、
純粋な形態ＩＩＩを与える。
別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を
、メタノール／水中で平衡化させ、単離して、実質的に純粋な形態Ｖを与える。別の実施
態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、メタノー
ル／水中で平衡化させ、単離して、純粋な形態Ｖを与える。別の実施態様において、メタ
ノール／水混合物中のメタノール含有量は、６０体積％よりも大きい。別の実施態様にお
いて、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の平衡化を、メタノール／水中
で１回よりも多く、例えば、２、３、４、または５回、またはそれよりも多く繰り返して
、純粋な形態Ｖを与える。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形
または非晶形の懸濁液を、メタノール／水中で一定時間、例えば、約１５分、約３０分、
約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１０時間、約１２時
間、約１５時間、約１８時間、約２０時間、約２１時間、約１日、約２日、約３日、約４
日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、またはそれよりも長く
、形態Ｖへの完全な変換が観察されるまで平衡化させる。別の実施態様において、化合物
１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、メタノール／水中で、約６５℃
以下、例えば、約６０℃、約５０℃、約４５℃、約４４℃、約４３℃、約４２℃、約４１
℃、約４０℃、約３９℃、約３８℃、約３７℃、約３６℃、約３５℃、約３４℃、約３３
℃、約３２℃、約３１℃、約３０℃、約２９℃、約２８℃、約２７℃、約２６℃（すなわ
ち、およそ室温）、約２５℃、約２４℃、約２３℃、約２２℃、約２１℃、約２０℃、約
１９℃、約１８℃、約１７℃、約１６℃、約１５℃、約１４℃、約１３℃、約１２℃、約
１１℃、約１０℃、約９℃、約８℃、約７℃、約６℃、約５℃、約４℃、約３℃、約２℃
、約１℃、または約０℃、またはそれ未満において平衡化させる。別の実施態様において
、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、メタノール／水中で、
およそ室温、またはそれ未満において平衡化させる。
別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を
、水中で平衡化させ、単離して、実質的に純粋な形態ＩＶを与える。別の実施態様におい
て、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、水中で平衡化させ、
単離して、純粋な形態ＩＶを与える。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数
の結晶多形または非晶形の平衡化は、水中で１回よりも多く、例えば、２、３、４、また
は５回、またはそれよりも多く繰り返されて、純粋な形態ＩＶを与える。別の実施態様に
おいて、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液を、水中で一定時間
、例えば、約１５分、約３０分、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、
約６時間、約１０時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２０時間、約２１時間
、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間、
約１ヶ月、またはそれよりも長く、形態ＩＶへの完全な変換が観察されるまで平衡化させ
る。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の懸濁液
を、水中で、約６５℃以下、例えば、約６０℃、約５０℃、約４５℃、約４４℃、約４３
℃、約４２℃、約４１℃、約４０℃、約３９℃、約３８℃、約３７℃、約３６℃、約３５
℃、約３４℃、約３３℃、約３２℃、約３１℃、約３０℃、約２９℃、約２８℃、約２７
℃、約２６℃（すなわち、およそ室温）、約２５℃、約２４℃、約２３℃、約２２℃、約
２１℃、約２０℃、約１９℃、約１８℃、約１７℃、約１６℃、約１５℃、約１４℃、約
１３℃、約１２℃、約１１℃、約１０℃、約９℃、約８℃、約７℃、約６℃、または約５
℃において平衡化させる。別の実施態様において、化合物１の１つまたは複数の結晶多形
または非晶形の懸濁液を、水中で、およそ室温において平衡化させる。
別の態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１の調製方法を提供
し、該方法は：ａ）化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の混合物と、２つ
以上の非溶媒和物形成溶媒を、約２６℃において合わせて、スラリーを得るステップ；お
よびｂ）スラリーを濾過して実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１を与えるステップを含
む。別の実施態様において、上記２つ以上の非溶媒和物形成溶媒は、ヘプタン／トルエン
、ヘプタン／イソプロパノール、またはヘプタン／エタノールを含む。別の実施態様にお
いて、純粋な形態ＩＩＩの化合物１がステップａ）およびｂ）に従って調製される。
別の態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１の調製方法を提供
し、該方法は：ａ）化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の混合物と、２つ
以上の非溶媒和物形成溶媒を、約２６℃において合わせて、スラリーを得るステップ；ｂ
）スラリーを加熱して溶液を得るステップ；ｃ）約２６℃以下まで溶液を冷却して、沈殿
を形成するステップ；およびｄ）沈殿を濾過して、実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１
を与えるステップを含む。別の実施態様において、上記２つ以上の非溶媒和物形成溶媒は
、ヘプタン／トルエン、ヘプタン／イソプロパノールまたはヘプタン／エタノールを含む
。別の実施態様において、スラリーは、約４５℃以上、例えば、約５０℃、約５５℃、約
６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、またはそれより高くまで加熱される
。別の実施態様において、溶液は室温に保持される。別の実施態様において、純粋な形態
ＩＩＩの化合物１は、ステップａ）、ｂ）、ｃ）およびｄ）に従って調製される。
別の態様において、本開示は、実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１の調製方法を提供
し、該方法は：ａ）化合物１の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の混合物と、２つ
以上の非溶媒和物形成溶媒を、約２６℃において合わせて、スラリーを得るステップ；ｂ
）スラリーを加熱して溶液を得るステップ；ｃ）約４０℃から約３０℃まで溶液を冷却す
る（これによりいくらかの沈殿が生じることも生じないこともある）ステップ；ｄ）約０
．５重量％以下の純粋な形態ＩＩＩの化合物１を添加するステップ；およびｅ）沈殿を濾
過して、実質的に純粋な形態ＩＩＩの化合物１を与えるステップを含む。別の実施態様に
おいて、上記２つ以上の非溶媒和物形成溶媒は、ヘプタン／トルエン、ヘプタン／イソプ
ロパノールまたはヘプタン／エタノールを含む。別の実施態様において、スラリーは、約
５０℃以上、例えば、約５５℃、約６０℃、約６５℃、約７０℃、約７５℃、約８０℃、
またはそれより高くまで加熱される。別の実施態様において、純粋な形態ＩＩＩの化合物
１は、ステップａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）およびｅ）に従って調製される。
別の態様において、本開示は、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形ま
たは非晶形および１つまたは複数の添加剤を含む組成物を提供する。一実施態様において
、形態ＩＩＩの化合物１および１つまたは複数の添加剤を含む組成物が提供される。別の
実施態様において、非晶形の形態Ｘの化合物１および１つまたは複数の添加剤を含む組成
物が提供される。一実施態様において、添加剤は、ジメチルスルホキシドまたはアセトン
を含む。一実施態様において、組成物は、薬学的に許容される添加剤を含む、すなわち、
「薬学的に許容される組成物」である。別の実施態様において、組成物は、化合物１また
は化合物２の微粒子化結晶多形または非晶形を含む。別の実施態様において、組成物は、
微粒子化結晶形態ＩＩＩの化合物１を含む。別の実施態様において、薬学的に許容される
添加剤は、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、ホスホリポン９０Ｇもしくはトコフェリルポリエチ
レングリコール１０００スクシネートまたはその混合物を含む。別の実施態様において、
薬学的に許容される添加剤は、本質的にＭｉｇｌｙｏｌ ８１２、ホスホリポン９０Ｇお
よびトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートからなる。別の実施態様
において、薬学的に許容される添加剤は、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）を含む。別の実
施態様において、薬学的に許容される添加剤は、モノラウリン酸ソルビタン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、タウロコール酸ナトリウム、ｅｔｈ
ｏｃｅｌ（商標）もしくはパルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、またはその混
合物を含む。別の実施態様において、薬学的に許容される添加剤は、水素化大豆レシチン
を含む。化合物１または化合物２の結晶多形または非晶形は、当業者に周知の方法を用い
て、１つまたは複数の添加剤と混合しうる。
組成物は、０．０１重量％から９９重量％まで、例えば、約１％、約２％、約３％、約
４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１５％、２０％、約２５
％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、６０％、約６５％
、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の化合物１また
は化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶形を含有しうる。任意の特定な組成物
中の量は有効量、すなわち、所望のレベルの遺伝子発現を引き出すのに必要な用量に依存
する。一実施態様において、組成物は、０．０１重量％から９９重量％までの形態ＩＩＩ
の化合物１を含む。別の実施態様において、組成物は、０．０１重量％から９９重量％ま
での非晶形の形態Ｘの化合物１を含む。
別の態様において、本開示は、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形ま
たは非晶形を１つまたは複数の添加剤と混合するステップを含む、組成物の製造方法を提
供する。一実施態様において、添加剤は、薬学的に許容される添加剤である。一実施態様
において、形態ＩＩＩの化合物１および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を混
合するステップを含む、組成物の製造方法が提供される。別の実施態様において、非晶形
の形態Ｘの化合物１および１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を混合するステッ
プを含む、組成物の製造方法が提供される。
別の態様において、本開示は、宿主細胞を化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複
数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物と接触させるステップを含む、宿主細胞
中での目的の遺伝子の遺伝子発現を調節する方法を提供する。一実施態様において、宿主
細胞を形態ＩＩＩの結晶性化合物１を含む組成物と接触させるステップを含む、宿主細胞
中での目的の遺伝子の遺伝子発現を調節する方法が提供される。別の実施態様において、
宿主細胞を非晶形の化合物１を含む組成物と接触させるステップを含む、宿主細胞中での
目的の遺伝子の遺伝子発現を調節する方法が提供される。一実施態様において、宿主細胞
は、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコ
ードするポリヌクレオチドを含み、目的の遺伝子の発現レベルは、化合物１または化合物
２それぞれの非存在下における目的の遺伝子の発現レベルに比較して増加している。別の
実施態様において、宿主細胞は単離された宿主細胞である。別の実施態様において、宿主
細胞は、対象、例えば、動物、例えば、ヒトの中にある。別の実施態様において、化合物
１の１つまたは複数の結晶多形を、薬学的に許容される組成物として対象に投与する。別
の実施態様において、遺伝子スイッチはエクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む。
別の実施態様において、遺伝子スイッチはさらに、化合物１または化合物２を結合するリ
ガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインを含む。別の実施態様において
、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合
ドメインは、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、
化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ド
メインは、野生型昆虫ＵＳＰ（ウルトラスピラクルタンパク質（Ultraspiracle protein
））である。別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、キメ
ラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、宿主細胞は
さらに、その発現が遺伝子スイッチにより調節されるペプチド、タンパク質またはポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
別の態様において、本開示は、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多
形もしくは非晶形、またはその組成物を対象に投与するステップを含む、対象における疾
患、障害、傷害または状態を治療する方法を提供する。一実施態様において、対象内の宿
主細胞は、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッ
チをコードするポリヌクレオチドを含む。別の実施態様において、対象はヒトである。別
の実施態様において、疾患、障害、傷害または状態は、癌、代謝関連障害、腎臓疾患、貧
血、自己免疫障害、眼の障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、および感
染性疾患からなる群から選ばれる。別の実施態様において、疾患、障害、傷害または状態
は、癌である。別の実施態様において、癌は黒色腫である。別の実施態様において、遺伝
子スイッチは、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む。別の実施態様において、
遺伝子スイッチは、さらに化合物１を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガ
ンド結合ドメインを含む。別の実施態様において、化合物１または化合物２を結合するリ
ガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、レチノイドＸ受容体リガン
ド結合ドメインである。別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイ
ンは、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、
宿主細胞はさらに、その発現が遺伝子スイッチによって調節されるペプチド、タンパク質
、またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。別の実施態様において、遺
伝子スイッチは、ＩＬ−１２またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発
現を調節する。（例えば、ＷＯ２０１０／０４２１８９Ａ２を参照のこと）。
別の実施態様において、本開示は、対象における疾患、障害、傷害または状態の治療に
おける使用のための、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは
非晶形、またはその組成物を提供する。
別の実施態様において、本開示は、対象における疾患、障害、傷害または状態を治療す
るための医薬品の製造における使用のための、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは
複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物を提供する。
別の態様において、本開示は、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多
形もしくは非晶形を含むキット、または化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の
結晶多形もしくは非晶形および１つもしくは複数の添加剤の組成物を含むキットを提供す
る。一実施態様において、キットはさらに、単離された宿主細胞または対象に化合物１ま
たは化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶形を投与するための指示書を含む。
別の実施態様において、キットはさらに、ＲｈｅｏＳｗｉｔｃｈ（登録商標） Ｔｈｅｒ
ａｐｅｕｔｉｃ Ｓｙｓｔｅｍ（例えば、Instruction Manual for "RheoSwitch（登録商
標） Mammalian Inducible Expression System," New England BioLabs（登録商標） Inc
., Version 1.3, November 2007；Karzenowski, D. et al., BioThechiques 39: 191-196
(2005)；Dai, X. et al., Protein Expr. Purif. 42:236-245 (2005)；Palli, S.R. et
al., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003)；Dhadialla, T.S. et al., Annual Rev.
Entomol. 43:545-569 (1998)；Kumar, M. B, et al., J. Biol. Chem. 279:27211-27218
(2004)；Verhaegent, M. and Christopoulos, T.K., Annual. Chem. 74:4378-4385 (2002
)；Katalam, A.K. et al., Molecular Therapy 13:S103 (2006)；およびKarzenowski, D.
et al., Molecular Therapy 13:S194 (2006)を参照のこと）を含む。
本明細書に記載の化合物１または化合物２の結晶多形または非晶形は、他の医薬として
活性な化合物とともに対象に投与しうる。当業者は、化合物１または化合物２の結晶多形
または非晶形と組み合わせて使用される医薬として活性な化合物は、レシピエントに対す
る副作用または化合物間の望ましくない相互作用を回避するために選ばれることを理解す
る。化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶形と組み合わせて使
用されうる他の医薬として活性な化合物の例は、例えば、ＡＩＤＳ化学療法剤、アミノ酸
誘導体、鎮痛剤、麻酔剤、肛門直腸薬、制酸剤および整腸剤、抗生物質、抗凝固剤、解毒
剤、抗線維素溶解剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗寄生虫剤、抗原虫薬、
解熱剤、防腐剤、抗痙攣剤および抗コリン作動剤、抗ウイルス剤、食欲抑制剤、関節炎の
薬剤、生体応答調節剤、骨代謝調節剤、瀉下薬、心血管剤、中枢神経系刺激剤、脳代謝増
強剤、耳垢水、コリンエステラーゼ阻害剤、感冒薬、コロニー刺激因子、避妊薬、細胞保
護剤、歯科用薬剤、消臭剤、皮膚科用剤、解毒剤、糖尿病薬、診断剤、下痢止め薬、ドー
パミン受容体アゴニスト、電解質、酵素および消化剤、バッカク製剤、妊娠促進薬、線維
サプリメント、抗真菌剤、乳汁漏出阻害剤、胃酸分泌阻害剤、消化管運動促進薬、性腺刺
激ホルモン阻害剤、発毛剤、造血剤、血液レオロジー剤（hemorrheologic agent）、止血
剤、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト、ホルモン、血糖上昇剤、脂質低下剤、免疫抑
制剤、緩下剤、抗らい菌剤、白血球搬出補助剤、肺表面活性剤、片頭痛用製剤、粘液溶解
剤、筋弛緩剤アンタゴニスト、筋弛緩剤、麻薬アンタゴニスト、鼻腔内スプレー、悪心薬
ヌクレオシド類似体、栄養補助剤、骨粗鬆症用製剤、子宮収縮剤、副交感神経遮断薬、副
交感神経興奮薬、パーキンソン病薬、ペニシリン補助剤、リン脂質、血小板阻害剤、ポル
フィリン症剤、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン、プロトンポンプ阻害剤
、そう痒症剤向精神薬、キノロン、呼吸興奮剤、唾液分泌促進剤、塩代用物、硬化剤、皮
膚創傷用製剤、禁煙補助剤、スルホンアミド、交感神経遮断薬、血栓溶解剤、トゥーレッ
ト症候群薬、振せん用製剤、結核用製剤、尿酸排泄剤、尿路用剤（urinary tract agent
）、子宮収縮剤、子宮弛緩剤、膣用製剤、眩暈剤、ビタミンＤ類似体、ビタミン、および
医学用造影剤を含む。いくつかの例において、化合物１は、薬物療法に対する補助剤とし
て、例えば、特定の薬物を代謝する酵素を産生する遺伝子の「スイッチを切る」ために有
用である可能性がある。
農業用途のためには、前述の用途のほかに、化合物１または化合物２の１つまたは複数
の結晶多形または非晶形は、バチルス・チューリンゲンシス（Bacillus thuringiensis）
（Bt）毒素などの殺有害生物性タンパク質の発現を制御するために用いもよい。そのよう
な発現は組織または植物特異的であってもよい。加えて、特に植物有害生物の防除も必要
である場合、１つまたは複数の殺有害生物剤を化合物１または化合物２の結晶多形または
非晶形と組み合わせてもよく、それによって、殺有害生物剤が個別に施用される場合より
も少ない総施用量を含む追加の利益および有効性を提供しうる。殺有害生物剤との混合物
を使用する場合、組成物中の各成分の相対的比率は、処置される穀物、有害生物、および
／または雑草に関する各々の殺有害生物剤の相対的有効度および所望の施用率に依存する
であろう。当業者は、殺有害生物剤の混合物が、単独で用いられる１つの殺有害生物剤よ
り広い活性スペクトルなどの利益を提供しうることを認識するであろう。化合物１または
化合物２の結晶多形または非晶形と組成物中で併合されうる殺有害生物剤の例には、殺真
菌剤、除草剤、殺虫剤、殺ダニ剤、および殺菌剤が含まれる。
昆虫におけるエクジソン受容体は、本来、エクジソンステロイドホルモン（脱皮ホルモ
ン）ならびにポナステロンＡおよびムリステロンＡなどの他のステロイド化合物に対して
反応性である。（Graham et al., Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-
626 (2007)； Dinan and Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehe
nsive Molecular Insect Science, 1st ed,: 197-242, (2005)）。エクジソン受容体アゴ
ニスト活性を有するジアシルヒドラジンは、殺昆虫剤として記述されてきた。（米国特許
第５，５３０，０２８号を参照のこと）。
別の態様において、本開示は、昆虫またはそれらの生息場所を、殺昆虫有効量の化合物
１もしくは化合物の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物と接
触させるステップを含む、昆虫を防除する、例えば、昆虫の蔓延を低減するもしくは予防
する、または昆虫を死滅させる方法を提供する。別の実施態様において、化合物１もしく
は化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物は、以下の
ものに対する殺昆虫活性を有する：
鱗翅類の目（鱗翅目）からの昆虫、例えば、タマナヤガ(Agrotis ypsilon)、カブラヤ
ガ(Agrotis segetum)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンフィカルシ
ア・ゲマタリス(Anficarsia gemmatalis)、リンゴヒメシンクイ(Argyresthia conjugella
)、ガマキンウワバ(Autographa gamma)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、
カコエシア・ムリナナ(Cacoecia murinana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、
ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、トウヒシントメハマキ(Choristoneura
fumiferana)、コリストネウラ・オクシデンタリス(Choristoneura occidentalis)、シル
フィス・ウニプンクタ(Cirphis unipuncta)、コドリンガ(Cydia pomonella)、デンドロリ
ムス・ピニ(Dendrolimus pini)、ジアファニア・ニチダリス(Diaphania nitidalis)、ジ
アトラエア・グランジオセラ(Diatraea grandiosella)、エアリアス・インスラナ(Earias
insulana)、エラスモパルプス・リグノセルス(Elasmopalpus lignosellus)、ブドウホソ
ハマキ(Eupoecilia ambiguella)、エベトリア・ボウリアナ(Evetria bouliana)、フェル
チア・スブテラネア(Feltia subterranea)、ハチノスツヅリガ(Galleria mellonella)、
グラホリタ・フネブラナ(Grapholitha funebrana)、ナシヒメシンクイ(Grapholitha mole
sta)、ヘロチス・アルミゲラ(Hellothis armigera)、ヘロチス・ビセレンス(Hellothis v
irescens)、ヘリオチス・ゼア(Heliothis zea)、ハイマダラノメイガ(Hellula undalis)
、ヒベルニア・デホリアリア(Hibernia defoliaria)、アメリカシロヒトリ(Hyphantria c
unea)、ヒポノメウタ・マリネルス(Hyponomeuta malinellus)、ケイフェリア・リコペル
シセラ(Keiferia lycopersicella)、ランブジナ・フィセラリア(Lambdina fiscellaria)
、ラフィグマ・エキシグア(Laphygma exigua)、ロイコプテラ・コフェエラ(Leucoptera c
offeella)、ロイコプテラ・シテラ(Leucoptera scitella)、リトコレチス・ブランカルデ
ラ(Lithocolletis blancardella)、ロベシア・ボトラナ(Lobesia botrana)、ロキソステ
ージ・スチクチカリス(Loxostege sticticalis)、マイマイガ(Lymantria dispar)、ノン
ネマイマイ(Lymantria monacha)、モモハモグリガ(Lyonetia clerkella)、オビカレハ(Ma
lacosoma neustria)、ヨトウガ(Mamestra brassicae)、オルギイア・シュードツガタ(Org
yia pseudotsugata)、オストリニア・ヌビラルス(Ostrinia nubilalls)、パノルス・フラ
メア(Panolls flammea)、ワタアカミムシガ(Pectinophora gossypiella)、ニセタマヤナ
ガ(Peridroma saucia)、ファレラ・ブセファラ(Phalera bucephala)、ジャガイモキバガ(
Phthorimaea operculella)、ミカンハモグリガ(Phyllocnistis citrella)、オオモンシロ
チョウ(Pieris brassicae)、プラチペナ・スカブラ(Plathypena scabra)、コナガ(Plutel
la xylostella)、ダイズシャクトリムシ(Pseudoplusia includens)、リアシオニア・フル
ストラナ(Rhyacionia frustrana)、スクロビパルプラ・アブソルタ(Scrobipalpula absol
uta)、バクガ(Sitotroga cerealella)、テングハマキ(Sparganothis pilleriana)、スポ
ドプテラ・フルグルペルダ(Spodoptera fruglperda)、スポドプテラ・リットラルス(Spod
optera littoralls)、ハスモンヨトウ(Spodoptera litura)、タウマトポエア・ピチオカ
ンパ(Thaumatopoea pityocampa)、トルトリキス・ビリダナ(Tortrix viridana)、イラク
サギンウワバ(Trichoplusia ni)およびゼイラフェラ・カナデンシス(Zeiraphera canaden
sis)；
（２）甲虫(鞘翅目)、例えば、アカバナガタマムシ(Agrilus sinuatus)、アグリオテス
・リネアツス(Agriotes lineatus)、アグリオテス・オブスクルス(Agriotes obscurus)、
アンフィマルス・ソルスチチアリス(Amphimallus solstitialis)、アニサンドルス・ジス
パル(Anisandrus dispar)、ワタミハナゾウムシ(Anthonomus grandis)、リンゴハナゾウ
ムシ(Anthonomus pomorum)、アフトーナ・ユーホリダエ(Aphthona euphoridae)、アザウ
ス・ヘモロイダルス(Athous haemorrhoidals)、アトマリア・リネアリス(Atomaria linea
ris)、ブラストファグス・ピニペルダ(Blastophagus piniperda)、ブリトファガ・ウンダ
タ(Blitophaga undata)、ブルクス・ルフィマヌス(Bruchus rufimanus)、エンドウゾウム
シ(Bruchus pisorum)、ブルクス・レンチス(Bruchus lentis)、ドロハマチョッキリ(Byct
iscus betulae)、カメノコハムシ(Cassida nebulosa)、セロトマ・トリフルカタ(Cerotom
a trifurcata)、キンイロハナムグリ(Cetonia aurata)、シュートリンクス・アッシミリ
ス(Ceuthorrhynchus assimilis)、シュートリンクス・ナピ(Ceuthorrhynchus napi)、カ
エトクネマ・チビアリス(Chaetocnema tibialis)、コノデルス・ベスペルチヌス(Conoder
us vespertinus)、クリオセリス・アスパラギ(Crioceris asparagi)、クテニセラ属種(Ct
enicera ssp.)、ジアブロチカ・ロンギコルニス(Diabrotica longicornis)、ジアブロチ
カ・セミプンクタタ(Diabrotica semipunctata)、ジアブロチカ・12-プンクタタ(Diabrot
ica 12-punctata)、ジアブロチカ・スペシオーサ(Diabrotica speciosa)、ウエスタンコ
ーンルートワーム(Diabrotica virgifera)、インゲンテントウ(Epilachna varivestis)、
エピトリキス・ヒルチペンニス(Epitrix hirtpennis)、ユーチノボトルス・ブラシレンシ
ス(Eutinobothrus brasiilensis)、ヒルオビウス・アビエチス(Hylobius abietis)、ヒペ
ラ・ブルンネイペンニス(Hypera brunneipennis)、アルファルファタコゾウムシ(Hypera
postica)、ヤツバキクイムシ(Ips typographus)、レマ・ビリネアタ(Lema bilineata)、
レマ・メラノプス(Lema melanopus)、コロラドハムシ(Leptinotarsa decemlineata)、リ
モニウス・カリホルニクス(Limonius californicus)、イネミズゾウムシ(Lissorhoptrus
oryzophilus)、メラノツス・コンムニス(Melanotus communis)、メリゲテス・アエネウス
(Meligethes aeneus)、メロロンタ・ヒッポカスタニ(Melolontha hippocastani)、ヨーロ
ッパコフキコガネ(Melolontha melolontha)、イネクビボソハムシ(Oulema oryzae)、オチ
オリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オチオリンクス・オバツス(Otiorrh
ynchus ovatus)、ファエドン・コクレアリエ(Phaedon cochleariae)、フィロビウス・ピ
リ(Phyllobius pyri)、フィロトレタ・クリソセファラ(Phyllotreta chrysocephala)、フ
ィロファガ種(Phyllophaga sp.)、フィロペルタ・ホルチコラ(Phyllopertha horticola)
、フィロトレタ・ネモルム(Phyllotreta nemorum)、キスジノミハムシ(Phyllotreta stri
olata)、マメコガネ(Popillia japonica)、アカアシチビコフキゾウムシ(Sitona lineatu
s)およびシトフィルス・グラナリア(Sitophilus granaria)；
（３）ハエ、カ(双翅目)、例えば、ネッタイシマカ(Aedes aegypti)、ヒトスジシマカ(
Aedes albopictus)、キンイロヤブカ(Aedes vexans)、アナストレファ・ルデンス(Anastr
epha ludens)、アノフェレス・マクリペンニス(Anopheles maculipennis)、アノフェレス
・クルーシャンス(Anopheles crucians)、アノフェレス・アルビマナス(Anopheles albim
anus)、ガンビエハマダラカ(Anopheles gambiae)、アノフェレス・フリーボルニ(Anophel
es freeborni)、アノフェレス・ロイコスフィラス(Anopheles leucosphyrus)、コガタハ
マダラカ(Anopheles minimus)、アノフェレス・クアドリマキュラータス(Anopheles quad
rimaculatus)、ホホアカクロバエ(Calliphora vicina)、地中海ミバエ(Ceratitis capita
ta)、クリソミア・ベッジアナ(Chrysomya bezziana)、クリソミア・ホミニボラキス(Chry
somya hominivorax)、クリソミア・マセラリア(Chrysomya macellaria)、クリソプス・デ
ィスカリス(Chrysops discalis)、クリソプス・シラセア(Chrysops silacea)、クリソプ
ス・アランティクス(Chrysops allanticus)、ラセンウジバエ(Cochliomyia hominivorax)
、コンタリニア・ソルギコラ(Contarinia sorghicola)、コルジルオビア・アントロポフ
ァガ(Cordylobia anthropophaga)、クリコイデス・フレンス(Culicoides furens)、アカ
イエカ(Culex pipiens)、クレックス・ニグリパルプス(Culex nigripalpus)、ネッタイイ
エカ(Culex quinquefasciatus)、クレックス・タルサリス(Culex tarsalis)、クリセタ・
イノルナタ(Culiseta inornata)、クリセタ・メラヌラ(Culiseta melanura)、ウリミバエ
(Dacus cucurbitae)、オリーブミバエ(Dacus oleae)、ダイコンタマバエ(Dasineura bras
sicae)、デリア・アンティクエ(Delia antique)、デリア・コアルクタタ(Delia coarctat
a)、タネバエ(Delia platura)、デラ・ラディクム(Della radicum)、ヒトヒフバエ(Derma
tobia hominis)、ヒメイエバエ(Fannia canicularis)、ゲオミザ・トリパンクタタ(Geomy
za Tripunctata)、ガステロフィルス・インテスチナリス(Gasterophilus intestinalis)
、グロッシナ・モルシフタンス(Glossina morsiftans)、グロッシナ・パルパリス(Glossi
na palpalis)、グロッシナ・ファスシペス(Glossina fuscipes)、グロッシナ・タキノイ
デス(Glossina tachinoides)、ノサシバエ(Haematobia irritans)、ハプロジプロシス・
エクエストリス(Haplodiplosis equestris)、ヒッペラテス属種(Hippelates spp.)、ヒル
エミイア・プラツラ(Hylemyia platura)、キスジウシバエ(Hypoderma lineata)、レプト
コノプス・トレンス(Leptoconops torrens)、トマトハモグリバエ(Liriomyza sativae)、
マメハモグリバエ(Liriomyza trifolii)、ルシリア・カプリナ(Lucilia caprina)、ヒツ
ジキンバエ(Lucilia cuprina)、ヒロズキンバエ(Lucilia sericata)、リコリア・ペクト
ラリス(Lycoria pectoralis)、マンソニア・ティティラヌス(Mansonia titillanus)、ヘ
シアンバエ(Mayetiola destructor)、イエバエ(Musca domestica)、オオイエバエ(Muscin
a stabulans)、ヒツジバエ(Oestrus ovis)、オポミザ・フロラム(Opomyza florum)、オシ
ネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミア・ヒソシアミ(Pegomya hysocyami)、ホルビ
ア・アンチクア(Phorbia antiqua)、ホルビア・ブラッシカ(Phorbia brassicae)、ホルビ
ア・コアルクタタ(Phorbia coarctata)、フレボトムス・アルゲンチペス(Phlebotomus ar
gentipes)、ソロフォラ・コロンビアエ(Psorophora columbiae)、ニンジンサビバエ(Psil
a rosae)、ソロフォラ・ディスコロール(Psorophora discolor)、プロシムルム・ミクス
タム(Prosimullum mixtum)、ラゴレチス・セラシ(Rhagoletis cerasi)、リンゴミバエ(Rh
agoletis pomonella)、サルコファガ・ヘモロイダリス(Sarcophaga haemorrhoidalis)、
サルコファガ種(Sarcophaga sp.)、シムリウム・ウィッタツム(Simulium vittatum)、サ
シバエ(Stomoxys calcitrans)、タバヌス・ボビヌス(Tabanus bovinus)、タバヌス・アト
ラタス(Tabanus atratus)、タバヌス・リネオラ(Tabanus lineola)、およびタバヌス・シ
ミリス(Tabanus similis)、チプラ・オレラセア(Tipula oleracea)、およびチプラ・パル
ドサ(Tipula paludosa)；
（４）アザミウマ(総翅目)、例えば、ジクロモスリップス・コルベッチ(Dichromothrip
s corbetti)、ジクロモスリップス属種(Dichromothrips ssp)、フランクリニエラ・フス
カ(Frankliniella fusca)、フランクルニエラ・オクシデンタリス(Frankllniella occide
ntalis)、フランクルニエラ・トリチシ(Frankllniella tritici)、シルトスリップス・シ
トリ(Scirtothrips citri)、スリップス・オリザエ(Thrips olyzae)、ミナミキイロアザ
ミウマ(Thrips palmi)およびネギアザミウマ(Thrips tabaci);
（５）シロアリ(等翅目)、例えば、カロテルメス・フラビコリス(Calotermes flavicol
lis)、ロイコテルメス・フラビペス(Leucotermes flavipes)、ヘテロテルメス・アウレウ
ス(Heterotermes aureus)、レチクルテルメス・フラビペス(Reticulitermes flavipes)、
レトフクルテルメス・バージニカス(Retfculltermes virginicus)、レチクリテルメス・
ルシフグス(Reticulitermes lucifugus)、テルメス・ナタレンシス(Termes natalensis)
、およびイエシロアリ(Coptotermes formosanus);
（６）ゴキブリ(網翅目-ゴキブリ目)、例えば、チャバネゴキブリ(Blattella germanic
a)、オキナワチャバネゴキブリ(Blattella asahinae)、ワモンゴキブリ(Periplaneta ame
ricana)、ヤマトゴキブリ(Periplaneta japonica)、トビイロゴキブリ(Periplaneta brun
nea)、ペリプラネタ・フリギノサ(Periplaneta fuligginosa)、コワモンゴキブリ(Peripl
aneta australasiae)、およびトウヨウゴキブリ(Blatta orientalis);
（７）ナンキンムシ(半翅目)、例えば、アクロステルヌム・ヒラレ(Acrosternum hilar
e)、ブリスス・ロイコプテルス(Blissus leucopterus)、シルトペルチス・ノタツス(Cyrt
opeltis notatus)、アカホシカメムシ(Dysdercus cingulatus)、ホシカメムシ(Dysdercus
intermedius)、ユリガステル・インテグリセプス(Eurygaster integriceps)、ユスキス
ツス・インピクチベンフリス(Euschistus impictivenfris)、レプトグロッスス・フィロ
プス(Leptoglossus phyllopus)、リグス・ルネオラリス(Lygus llneolaris)、リグス・プ
ラテンシス(Lygus pratensis)、ミナミアオカメムシ(Nezara viridula)、ピエスマ・クア
ドラタ(Piesma quadrata)、ソルベア・インスラリス(Solubea insularis)、チアンタ・ペ
ルジトル(Thyanta perditor)、アシルトシホン・オノブリキス(Acyrthosiphon onobrychi
s)、アデルゲス・ラリシス(Adelges laricis)、アフィズラ・ナスツルチ(Aphidula nastu
rti)、マメクロアブラムシ(Aphis fabae)、イチゴネアブラムシ(Aphis forbesi)、ヨーロ
ッパリンゴアブラムシ(Aphis pomi)、ワタアブラムシ(Aphis gossypii)、アフィス・グロ
スラリア(Aphis grossulariae)、アフィス・スクネイデリ(Aphis schneideri)、アフィス
・スピラエコラ(Aphis spiraecola)、アフィス・サンブシ(Aphis sambuci)、エンドウヒ
ゲナガアブラムシ(Acyrthosiphon pisum)、ジャガイモヒゲナガアブラムシ(Aulacorthum
solani)、シルバーリーフコナジラミ(Bemisia argentifolii)、ブラキカウズス・カルズ
イ(Brachycaudus cardui)、ムギワラギクオマルアブラムシ(Brachycaudus helichrysi)、
ブラキカウズス・ペルシカエ(Brachycaudus persicae)、ウメアブラムシ(Brachycaudus p
runicola)、ダイコンアブラムシ(Brevicoryne brassicae)、カピフトホルス・ホルニ(Cap
iftophorus horni)、セロシファ・ゴシピイ(Cerosipha gossypii)、イチゴケナガアブラ
ムシ(Chaetosiphon fragaefolii)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ドレ
イフシア・ノルドマンニアナエ(Dreyfusia nordmannianae)、ドレイフシア・ピセアエ(Dr
eyfusia piceae)、ジサフィス・ラジコラ(Dysaphis radicola)、ジサウラコルツム・プソ
イドソラニ(Dysaulacorthum pseudosolani)、ジサフィス・プランタギネア(Dysaphis pla
ntaginea)、ジサフィス・ピリ(Dysaphis pyri)、ジャガイモヨコヒメバイ(Empoasca faba
e)、モモコフキアブラムシ(Hyalopterus pruni)、チシャミドリアブラムシ(Hyperomyzus
lactucae)、ムギヒゲナガアブラムシ(Macrosiphum avenae)、チューリップヒゲナガアブ
ラムシ(Macrosiphum euphorbiae)、マクロシホン・ロサエ(Macrosiphon rosae)、メゴウ
ラ・ビシアエ(Megoura viciae)、メラナフィス・ピラリウス(Melanaphis pyrarius)、ム
ギウスイロアブラムシ(Metopolophium dirhodum)、モモアカアブラムシ(Myzus persicae)
、ミズス・アスカロニクス(Myzus ascalonicus)、ミズス・セラシ(Myzus cerasi)、ミズ
ス・バリアンス(Myzus varians)、レタスアブラムシ(Nasonovia ribis-nigri)、トビイロ
ウンカ(Nilaparvata lugens)、ペンフィグス・ブルサリウス(Pemphigus bursarius)、ク
ロフツノウンカ(Perkinsiella saccharicida)、ホップイボアブラムシ(Phorodon humuli)
、リンゴキジラミ(Psylla mali)、プシラ・ピリ(Psylla piri)、ロパロミズス・アスカロ
ニクス(Rhopalomyzus ascalonicus)、トウモロコシアブラムシ(Rhopalosiphum maidis)、
ムギクビレアブラムシ(Rhopalosiphum padi)、リンゴクビレアブラムシ(Rhopalosiphum i
nsertum)、サッパフィス・マラ(Sappaphis mala)、サッパフィス・マリ(Sappaphis mali)
、ムギミドリアブラムシ(Schizaphis graminum)、スキゾノイラ・ラヌギノサ(Schizoneur
a lanuginosa)、シトビオン・アベナエ(Sitobion avenae)、オンシツコナジラミ(Trialeu
rodes vaporariorum)、コミカンアブラムシ(Toxoptera aurantii)、ブドウネアブラムシ(
Viteus vitifolli)、トコジラミ(Cimex lectularius)、ネッタイトコジラミ(Cimex hemip
terus)、レジュヴァイアス・セニリス(Reduvius senilis)、トリアトマ属種(Triatoma sp
p.)、およびアリラス・クリタツス(Arilus critatus)；
（８）アリ、ミツバチ、カリバチ、ハバチ(膜翅目)、例えば、カブラハバチ(Athalia r
osae)、ハキリアリ(Atta cephalotes)、アッタ・カピグアラ(Atta capiguara)、ハキリア
リ(Atta cephalotes)、アフタ・ラエウィガタ(Afta laevigata)、アッタ・ロブスタ(Atta
robusta)、アッタ・セクスデンス(Atta sexdens)、テキサスハキリアリ(Atta texana)、
シリアゲアリ属種(Crematogaster spp.)、ホプロカンパ・ミヌタ(Hoplocampa minuta)、
ホプロカンパ・テスツジネア(Hoplocampa testudinea)、イエヒメアリ(Monomorium phara
onls)、アカカミアリ(Solenopsis geminata)、アカヒアリ(Solenopsis invicta)、ソレノ
プシス・リクテリ(Solenopsis richteri)、ソレノプシス・キシロニ(Solenopsis xyloni)
、アカシュウカクアリ(Pogonomyrmex barbatus)、ポゴノミルメックス・カリホルニクス(
Pogonomyrmex californicus)、ツヤオオヅアリ(Pheidole megacephala)、アリガタバチ(D
asymutilla occidentalis)、マルハナバチ属種(Bombus spp.)、ヴェスプラ・スクアモサ(
Vespula squamosa)、パラベスプラ・ブルガリス(Paravespula vulgaris)、パラベスプラ
・ペンシルバニカ(Paravespula pennsylvanica)、パラベスプラ・ゲルマニカ(Paravespul
a germanica)、ドリコベスプラ・マクラータ(Dolichovespula maculata)、モンスズメバ
チ(Vespa crabro)、ポリステス・ルビギノサ(Polistes rubiginosa)、カンポノトゥス・
フロリダヌス(Camponotus floridanus)、およびアルゼンチンアリ(Linepithema humile);
（９）コオロギ、バッタ、イナゴ(直翅目)、例えば、ヨーロッパイエコオロギ(Acheta
domestica)、グリルロタルパ・グリルロタルパ(Gryllotalpa gryllotalpa)、トノサマバ
ッタ(Locusta migratoria)、メラノプルス・ビビッタツス(Melanoplus bivittatus)、メ
ラノプルス・フェムルルブルム(Melanoplus femurrubrum)、メラノプルス・メキシカヌス
(Melanoplus mexicanus)、メラノプルス・サングイニペス(Melanoplus sanguinipes)、メ
ラノプルス・スプレツス(Melanoplus spretus)、アカトビバッタ(Nomadacris septemfasc
iata)、アメリカイナゴ(Schistocerca americans)、サバクトビバッタ(Schistocerca gre
garia)、モロッコトビバッタ(Dociostaurus maroccanus)、クラズミウマ(Tachycines asy
namorus)、オエダレウス・セネガレンシス(Oedaleus senegalensis)、ゾノゼルス・バリ
エガツス(Zonozerus variegatus)、ヒエログリフス・ダガネンシス(Hieroglyphus dagane
nsis)、クラウサリア・アングリフェラ(Kraussaria angulifera)、イタリアイナゴ(Calli
ptamus itallcus)、オーストラリアトビバッタ(Chortoicetes terminifera)、およびロク
スタナ・パルダリナ(Locustana pardalina)；
（１０）クモガタ類、例えば、クモ形類(ダニ目)、例えば、ヒメダニ（Argasidae）科
、マダニ（Ixodidae）科およびヒゼンダニ（Sarcoptidae）科のもの、例えば、アンブリ
オンマ・アメリカヌム(Amblyomma americanum)、アンブリオンマ・バリエガツム(Amblyom
ma variegatum)、アンブリオンマ・マクラタム(Ambryomma maculatum)、ナガヒメダニ(Ar
gas persicus)、中壁ダニ(Boophilus annulatus)、ボオフィルス・デコロラツス(Boophil
us decoloratus)、オウシマダニ(Boophilus microplus)、デルマセントル・シルバルム(D
ermacentor silvarum)、アンダーソンカクマダニ(Dermacentor andersoni)、アメリカイ
ヌカクダニ(Dermacentor variabilis)、ヒアロンマ・トルンカツム(Hyalomma truncatum)
、タネガタマダニ(Ixodes ricinus)、イキソデス・ルビクンズス(Ixodes rubicundus)、
クロアシマダニ(Ixodes scapularis)、イキソデス・ホロシクラス(Ixodes holocyclus)、
太平洋マダニ(Ixodes pacificus)、オルニトドルス・モウバタ(Ornithodorus moubata)、
オルニトドルス・ヘルムシ(Ornithodorus hermsi)、オルニトドルス・ツリカタ(Ornithod
orus turicata)、イエダニ(Ornithonyssus bacoti)、オトビウス・メグニニ(Otobius meg
nini)、ワクモ(Dermanyssus gallinae)、ヒツジキュウセンダニ(Psoroptes ovis)、クリ
イロコイタマダニ(Rhipicephalus sanguineus)、リピセファルス・アッペンジクラツス(R
hipicephalus appendiculatus)、リピセファルス・エベルトシ(Rhipicephalus evertsi)
、ヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)、ならびにフシダニ属種(Eriophyidae spp.)、例えば
、リンゴサビダニ(Aculus schlechtendali)、ミカンサビダニ(Phyllocoptrata oleivora)
およびキシタゴマダラヒトリ(Eriophyes sheldoni)；ホコリダニ属種(Tarsonemidae spp.
)、例えば、シクラメンホコリダニ(Phytonemus pallidus)およびチャノホコリダニ(Polyp
hagotarsonemus latus)；ヒメハダニ属種(Tenuipalpidae spp.)、例えば、ミナミヒメハ
ダニ(Brevipalpus phoenicis)；ハダニ属種(Tetranychidae spp.)、例えば、テトラニカ
ス・シンナバリナス(Tetranychus cinnabarinus)、カンザワハダニ(Tetranychus kanzawa
i)、オウトウハダニ(Tetranychus pacificus)、テトラニカス・テラリウス(Tetranychus
telarius)およびナミハダニ(Tetranychus urticae)、リンゴハダニ(Panonychus ulmi)、
ミカンハダニ(Panonychus citri)、およびオリゴニクス・プラテンシス(Oligonychus pra
tensis)；真正クモ目、例えば、ラフロデクタス・マクダンス(Lafrodectus mactans)、お
よびドクイトグモ(Loxosceles reclusa);
（１１）ノミ(隠翅目)、例えば、ネコノミ(Ctenocephalides felis)、イヌノミ(Ctenoc
ephalides canis)、ケオプスネズミノミ(Xenopsylla cheopis)、プレックス・イリフタン
ス(Pulex irriftans)、スナノミ(Tunga penetrans)、およびヨーロッパネズミノミ(Nosop
syllus fasciatus);
（１２）セイヨウシミ、マダラシミ(総尾目)、例えば、レピスマ・サッカリンス(Lepis
ma saccharins)およびサーモビア・ドメスティクス(Thermobia domestics)；
（１３）ムカデ(唇脚綱)、例えば、スカチゲラ・コリオプトラタ(Scutigera coleoptra
ta);
（１４）ヤスデ(倍脚綱)、例えば、ナルセウス属種(Narceus spp.)；
（１５）ハサミムシ(革翅目)、例えば、ヨーロッパクギヌキハサミムシ(forficula aur
icularia)；および／または
（１６）シラミ(シラミ目)、例えば、アタマジラミ(Pediculus humanus capitis)、コ
ロモジラミ(Pediculus humanus corporis)、ケジラミ(Pthirus pubis)、ウシジラミ(Haem
atopinus eurysternus)、ブタジラミ(Haematopinus suis)、ウシホソジラミ(Linognathus
vituli)、ウシハジラミ(Bovicola bovis)、ニワトリハジラミ(Menopon gallinae)、ニワ
トリコロモジラミ(Menacanthus stramineus)およびケブカウシジラミ(Solenopotes capil
latus)。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物は、双翅目、半翅目および／または鱗翅目の昆虫に対して
殺昆虫活性を有する。別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは
複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物は、鱗翅目の昆虫に対して殺昆虫活性
を有する。別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶
多形もしくは非晶形、またはその組成物は、半翅目の昆虫に対して殺昆虫活性を有する。
本明細書に記載の化合物１または化合物２の結晶多形または非晶形は、従来の高リッタ
ー油圧スプレー、低リッタースプレー、エアブラストおよび航空散布などの一般的に使用
される方法によって水性スプレーとして植物の葉に施用されうる。希釈度および施用量は
、使用される機器のタイプ、所望の施用方法および頻度、ならびにリガンド適用率に依存
するであろう。スプレータンクに追加のアジュバントを含めることが望ましいことがある
。かかるアジュバントは、界面活性剤、分散剤、展着剤、粘着剤、消泡剤、乳化剤および
そのすべてがＭＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ （Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）
のＭｃＣｕｔｃｈｅｎ Ｄｉｖｉｓionにより毎年出版されている、McCutcheon's Emulsi
fiers、Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials
およびMcCutchen's Functional Materialsの他の同様の材料を含む。化合物１または化合
物２の結晶多形または非晶形は、それらの施用前に肥料または肥料材料と混合されること
もできる。化合物１または化合物２の結晶多形または非晶形および固体肥料材料は、混合
用またはブレンド用機器中で混合されることもできるか、またはそれらは肥料とともに顆
粒製剤中に取り込まれることもできる。処置される穀物および雑草に好適な任意の相対比
率の肥料が使用可能である。本明細書に記載の化合物１または化合物２の結晶多形または
非晶形は、一般に、肥料組成物の５％から５０％までを構成するであろう。これらの組成
物は、所望の植物の迅速な成長を促進すると同時に、遺伝子発現を制御する肥料材料を提
供する。
本明細書において使用される用語「化合物１」は、（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイ
ル）−ヒドラジドをさす。一実施態様において、化合物１は、約１０重量％以下、すなわ
ち、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３
重量％、約２重量％、約１重量％、または約０．５重量％、またはそれ未満の（Ｓ）−３
，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−
３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを含む。化合物１の立体異性純度は、キラルＨ
ＰＬＣなどの従来の分析方法を用いて決定可能である。
本明細書において使用される用語「化合物２」は、（Ｓ）−３，５−ジメチル安息香酸
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイ
ル）−ヒドラジドをさす。一実施態様において、化合物２は、約１０重量％以下、すなわ
ち、約９重量％、約８重量％、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３
重量％、約２重量％、約１重量％、または約０．５重量％、またはそれ未満の（Ｒ）−３
，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−
３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを含む。化合物２の立体異性純度は、キラルＨ
ＰＬＣなどの従来の分析方法を用いて決定可能である。
本明細書において化合物１または化合物２の特定な結晶多形に関して使用される用語「
実質的に純粋」は、その多形が、約１０重量％以下、すなわち、約９重量％、約８重量％
、約７重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、または
約１重量％、またはそれ未満の化合物１または化合物２それぞれの任意の他の物理的形態
を含むことを意味する。
本明細書において非晶形の化合物１または化合物２に関して使用される用語「実質的に
純粋」は、その非晶形が、約１０重量％以下、すなわち、約９重量％、約８重量％、約７
重量％、約６重量％、約５重量％、約４重量％、約３重量％、約２重量％、または約１重
量％、またはそれ未満の化合物１または化合物２それぞれの任意の結晶形を含むことを意
味する。
本明細書において化合物１または化合物２の特定な結晶多形に関して使用される用語「
純粋」は、その多形が、約１重量％以下、すなわち、約０．９重量％、約０．８重量％、
約０．７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、
約０．２重量％、または約０．１重量％、またはそれ未満の化合物１または化合物２それ
ぞれの任意の他の物理的形態を含むことを意味する。一実施態様において、「純粋な」多
形は、ＰＸＲＤにより検出可能な量の化合物１の任意の他の物理的形態を含まない。
本明細書において非晶形の化合物１または化合物２に関して使用される用語「純粋」は
、その非晶形が、約１重量％以下、すなわち、約０．９重量％、約０．８重量％、約０．
７重量％、約０．６重量％、約０．５重量％、約０．４重量％、約０．３重量％、約０．
２重量％、または約０．１重量％、またはそれ未満の化合物１または化合物２それぞれの
任意の結晶形を含むことを意味する。
本明細書において使用される用語「非晶形」は、結晶の長範囲規則性を有さない化合物
１または化合物２の固体形態をさし、すなわち、固体は非結晶性である。
本明細書においてＰＸＲＤピーク位置および相対強度に関して使用される用語「本質的
に同一」は、ＰＸＲＤディフラクトグラムを比較する場合にピーク位置および強度の変動
性が考慮されることを意味する。同様に、ＦＴ−Ｒａｍａｎピーク位置に関する用語「本
質的に同一」は、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを比較する場合にピーク位置の変動性が考
慮されることを意味する。例えば、ＰＸＲＤピーク位置は、例えば０．２°もの機器間変
動を示しうる。相対ピーク強度も、結晶度、配向性および調製されたサンプルの表面、な
らびに当業者に知られた他の因子による機器間変動を示す可能性があり、質的尺度として
のみ解釈されるべきである。
本明細書において使用される用語「微粒子化」は、それにより粒子集団のサイズが、典
型的にはミクロンスケールまで低減される過程または方法をさす。
本明細書において使用される用語「ミクロン」または「μｍ」は、１×１０６メーター
である、「マイクロメーター」をさす。
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、疾患、状態、傷害もしくは障害の
１つまたは複数の症状を治療するか、または疾患、状態、傷害もしくは障害の進展を予防
するか、または疾患、状態、傷害もしくは障害の退行をもたらすことをさす。例えば、癌
の治療に関して、一実施態様において、治療有効量は、少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約
５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約
７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約
９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約１００％、腫瘍成長の速度を減少させ
、腫瘍量を減少させ、転移の数を減少させ、腫瘍進行までの時間を増加させ、または生存
時間を増加させる、化合物１または化合物２の量をさす。
本明細書において使用される用語「殺昆虫有効量」は、昆虫を防除、例えば、その蔓延
を低減するかもしくは予防する、または死滅させるのに十分な化合物１または化合物２の
量をさす。例えば、殺昆虫有効量は、昆虫における未熟な脱皮および死を誘導する化合物
１または化合物２の量をさす。
用語「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つを超えるものをさす。
本明細書において使用される用語「約」は、示された数±１０％を含む。したがって、
「約１０」は、９から１１を意味する。
本明細書において使用される用語「平均粒径分布」または「Ｄ５０」は、Ｍａｌｖｅｒ
ｎ Ｍａｓｔｅｒ Ｓｉｚｅｒ Ｍｉｃｒｏｐｌｕｓ機器もしくはその同等物または他の
好適な技術におけるレーザー回折によって決定して、粒子の５０質量％がそれより大きな
相当径を有し、他の５０質量％がそれより小さな相当径を有する直径である。
本明細書において使用される用語「非溶媒和物形成溶媒」は、化合物１または化合物２
と溶媒和物または水和物を形成しない溶媒をさす。非溶媒和物形成溶媒は、ヘキサン、ヘ
プタン、クメメ、ジエチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、ｎ−ドデカン、エタノールおよびイソプロパノールを含むがこれらに限定されな
い。
本明細書において使用される用語「添加剤」は、化合物１または化合物２の１つまたは
複数の結晶多形または非晶形以外の、組成物中の任意の成分をさす。添加剤は典型的に、
化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶形の加工処理、取扱い、
投与などを促進するために組成物に添加される不活性物質である。有用な添加剤は、アジ
ュバント、抗付着剤（antiadherent）、結合剤、担体、崩壊剤、充填剤、矯味剤、色素、
希釈剤、滑沢剤、流動促進剤、保存剤、吸着剤、溶剤、界面活性剤および甘味剤を含むが
、これらに限定されない。
従来の医薬添加剤は当業者に周知である。特に、当業者は、Handbook of Pharmaceutic
al Excipients, Pharmaceutical Press 4th Ed. (2003)および Remington: The Science
and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21 st ed, (2005)に列挙
されたものを含む多種多様な薬学的に許容される添加剤が、化合物１または化合物２の結
晶多形または非晶形と混合されて使用可能であることを認識する。一実施態様において、
組成物は、以下の添加剤：水、Ｌａｂｒａｓｏｌ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ ９０、Ｐｈ
ｏｓａｌ ５３ ＭＣＴ、Ｍｉｇｌｙｏｌ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、ポリソルベート
８０、Ｃｒｉｌｌｅｔ １ ＨＰ、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸および／また
はＰＥＧ ４００ ＮＦのうちの１つまたは複数を含む。別の実施態様において、組成物
は脂質を含む。
薬学的に許容される担体は、糖、例えば、トレハロース、ラクトースもしくはスクロー
ス、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物および／またはリン酸カルシ
ウム、例えば、リン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カルシウムなどの充填剤、ならび
に、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを用い
るデンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリド
ンなどの結合剤を含む。所望により、上記のデンプンおよびカルボキシメチルデンプン、
さらに架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩、例えばアルギ
ニン酸ナトリウムなどの崩壊剤を添加してよい。佐剤は、流動調節剤および滑沢剤、例え
ば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン
酸カルシウムなどのその塩、および／またはポリエチレングリコールである。一実施態様
において、所望により胃液抵抗性の好適なコーティングが、ドラジェコアに提供される。
この目的のために、濃縮糖溶液が使用してよく、これは、場合によりアラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタニウム、
ラッカー溶液ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでよい。胃液抵抗性のコー
ティングを生成するために、フタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用される。例えば、識別
のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴づけるために、染料または顔料が錠剤または
ドラジェのコーティングに添加してもよい。
経口で使用可能な医薬製剤は、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル（push-fit cap
sules）、ならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から作
製された軟質で密封されたカプセルを含む。プッシュフィットカプセルは、場合によりラ
クトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン
酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合により安定化剤と混合してもよい、顆粒または
ナノ粒子の形態の活性化合物を含むことができる。一実施態様において、は、脂肪油など
の液体または液体パラフィン中に、場合により安定化剤とともに溶解させるかまたは懸濁
させる。
脂肪油は、モノ−、ジ−またはトリグリセリドを含みうる。モノ−、ジ−およびトリグ
リセリドは、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、Ｃ１２、Ｃ１４、Ｃ１６、Ｃ１８、Ｃ２０およびＣ２
２酸由来のものを含む。代表的なジグリセリドは、特に、ジオレイン、ジパルミトレイン
および混合カプリリン−カプリンジグリセリドを含む。好ましいトリグリセリドは、植物
油、魚油、動物脂肪、水素化植物油、部分水素化植物油、合成トリグリセリド、修飾トリ
グリセリド、分別トリグリセリド、中鎖および長鎖トリグリセリド、構造化トリグリセリ
ドおよびその混合物を含む。代表的なトリグリセリドは：アーモンド油；ババスー油；ル
リジザ油；ブラックカラント種子油；カノーラ油；ひまし油；ココナッツ油；トウモロコ
シ油；綿実油；マツヨイグサ油；グレープシード油；落花生油；マスタード種子油、オリ
ーブ油；パーム油；オイル椰子の種子油；ピーナッツ油；レープシード油；サフラワー油
；ゴマ油；サメ肝油；大豆油；ヒマワリ油；水素化ひまし油；水素化ココナッツ油；水素
化パーム油；水素化大豆油；水素化植物油；水素化綿実およびひまし油；部分水素化大豆
油；部分的な大豆および綿実油；トリカプロン酸グリセリル；トリカプリル酸グリセリル
；トリカプリン酸グリセリル；トリウンデカン酸グリセリル；トリラウリン酸グリセリル
；トリオレイン酸グリセリル；トリリノール酸グリセリル；トリリノレン酸グリセリル；
トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル；トリカプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸グリ
セリル；トリカプリル酸／カプリン酸／リノール酸グリセリル；およびトリカプリル酸／
カプリン酸／ステアリン酸グリセリルを含む。
一実施態様において、トリグリセリドは、ＬＡＢＲＡＦＡＣ ＣＣ．の商品名のもとに
入手可能な中鎖トリグリセリドである。他のトリグリセリドは、中性油、例えば、中性植
物油、特に、ＭＩＧＬＹＯＬの商品名のもとに知られ、市販されるような製品：ＭＩＧＬ
ＹＯＬ ８１０；ＭＩＧＬＹＯＬ ８１２；ＭＩＧＬＹＯＬ ８１８およびＣＡＰＴＥＸ
３５５を含む分別ココナッツ油を含む。他のトリグリセリドは、ＭＹＲＩＴＯＬの商品
名のもとに知られ、市販されるような製品ＭＹＲＩＴＯＬ ８１３を含むカプリル酸−カ
プリン酸トリグリセリドである。このクラスのさらなるトリグリセリドは、ＣＡＰＭＵＬ
ＭＣＴ、ＣＡＰＴＥＸ ２００、ＣＡＰＴＥＸ ３００、ＣＡＰＴＥＸ ８００、ＮＥ
ＯＢＥＥ Ｍ５およびＭＡＺＯＬ １４００である。
トリグリセリドを含む医薬組成物はさらに、水性溶媒による溶解に際して透明な溶液を
形成しうる、親油性および／または親水性の界面活性剤を含んでよい。かかる１つの界面
活性剤は、トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ Ｔ
ＰＧＳ）である。かかる組成物の例は、米国特許第６，２６７，９８５号に記載されてい
る。
別の実施態様において、薬学的に許容される担体は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（Ｇａｔｔｅｆ
ｏｓｓｅ ＳＡ）を含み、これは、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリン酸グリセリドである
。別の実施態様において、薬学的に許容される担体は、ＰＬ９０Ｇ、ビタミンＥ ＴＰＧ
ＳおよびＭｉｇｌｙｏｌ ８１２Ｎを含む。
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療すること」または「治療」は、
先制療法を含む、疾患、障害、傷害または状態の寛解または治癒を目的として、化合物１
もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物を対
象に投与することを包含することを意味する。
本明細書において使用される用語「対象」は、無傷の昆虫、植物、藻類または動物、例
えば、ヒトまたは獣医学的動物、例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌまたはネコを
さす。一実施態様において、対象の宿主細胞は、化合物１を結合するリガンド結合ドメイ
ンを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む。別の実施態様において、
対象の宿主細胞は、化合物２を結合するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコ
ードするポリヌクレオチドを含む。
本明細書において使用される用語「目的の遺伝子」は、それがコードするペプチド、タ
ンパク質またはポリペプチドを発現することが望まれる任意の遺伝子である。
本明細書において使用される用語「遺伝子発現」は、ＤＮＡのメッセンジャーＲＮＡ（
ｍＲＮＡ）への転写および／またはｍＲＮＡのアミノ酸配列への翻訳をさす。
本明細書において使用される用語「遺伝子発現を調節すること」は、遺伝子発現のレベ
ルを、化合物１を結合するリガンド結合ドメインと化合物１の接触に応答して、化合物１
を結合するリガンド結合ドメインと化合物１が接触しない場合の遺伝子発現のレベルに比
べて増加させることをさす。
本明細書において使用される用語「遺伝子スイッチ」は、（ａ）化合物１または化合物
２を結合する、すなわち、リガンド、および（ｂ）リガンド依存性の様式で目的の遺伝子
の転写を調節するために機能するペプチド、タンパク質またはポリペプチド複合体をさす
。遺伝子スイッチは、遺伝子治療、細胞内でのタンパク質産生、細胞ベースのハイスルー
プットスクリーニングアッセイ、機能的ゲノミクスおよびトランスジェニック植物および
動物における形質の調節などの様々な用途のために有用である。
一実施態様において、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドは、組換えポリヌ
クレオチド、すなわち、遺伝子スイッチをコードするように分子生物学的操作によって操
作されたポリヌクレオチドである。別の実施態様において、組換えポリヌクレオチドは合
成ポリヌクレオチドである。
本明細書において使用される用語「遺伝子」は、転写のみにより（例えば、生物活性Ｒ
ＮＡ種）または転写および翻訳により（例えば、ポリペプチド）生成された機能的分子を
含む、機能的分子をコードするヌクレオチドを含むポリヌクレオチドをさす。用語「遺伝
子」は、ｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡ核酸を包含する。「遺伝子」は、コード配列に先行
する（５’非コード配列）および後続する（３’−非コード配列）調節配列を含む、特定
のＲＮＡ、タンパク質またはポリペプチドを発現する核酸断片もさす。「自然の遺伝子」
は、それ自身の調節配列を含む自然に見出される遺伝子をさす。「キメラ遺伝子」は、自
然には一緒に見出されない調節配列および／またはコード配列を含む、自然の遺伝子では
ないは任意の遺伝子をさす。したがって、キメラ遺伝子は、異なる供給源由来の調節配列
およびコード配列または同じ供給源由来であるが、自然に見出されるのとは異なる方法で
配置された調節配列およびコード配列を含みうる。キメラ遺伝子は、異なる供給源由来の
コード配列および／または異なる供給源由来の調節配列を含みうる。「内在性遺伝子」は
、生物のゲノム中でその自然の位置にある自然の遺伝子をさす。「外来」遺伝子または「
異種性」または「外因性」遺伝子は、宿主生物中で通常は見出されないが、遺伝子移入に
よって宿主生物中に導入される遺伝子をさす。外来遺伝子は、非自然生物中に挿入される
自然の遺伝子またはキメラ遺伝子を含むことができる。「トランス遺伝子」は、形質転換
手順によってゲノム中に導入された遺伝子である。
一実施態様において、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶
形が、単離された宿主細胞または対象に組成物として投与される。別の実施態様において
、化合物１または化合物２の１つまたは複数の結晶多形または非晶形が、単離された宿主
細胞または対象に薬学的に許容される組成物として投与される。
本明細書において使用される用語「化合物１を結合するリガンド結合ドメインと二量体
化する」は、選択的なタンパク質−タンパク質相互作用をさす。
一実施態様において、化合物１の遺伝子スイッチ効率または「ＥＣ５０」は、細胞遺伝
子スイッチアッセイにおいて約１００ｎＭ以下、例えば、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２
５ｎＭ、約１５ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ
、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、約０．５ｎＭ、またはそれ未満である。遺
伝子スイッチにより調節された遺伝子発現を測定するためのインビトロのアッセイの例は
、当業者に周知である。例えば、Karzenowski et al, BioTechniques 39: 191-200 (2005
)を参照のこと。別の実施態様において、化合物２の遺伝子スイッチ効率は、細胞遺伝子
スイッチアッセイにおいて約１００ｎＭ以下、例えば、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２５
ｎＭ、約１５ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、
約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、約０．５ｎＭ、またはそれ未満である。本明
細書中で使用される「ＥＣ５０」は、「５０％効果濃度」であり、発現のベースラインレ
ベルと特定の曝露時間後の発現の最大レベルの間の中間にあたる、目的の遺伝子をコード
するポリヌクレオチドの発現における遺伝子スイッチにより調節された変化を誘導する化
合物１または化合物２の濃度をさす。
本明細書において使用される用語「化合物１を結合するリガンド結合ドメイン」は、選
択的に化合物１を結合するアミノ酸配列をさす。本明細書中に開示される方法において、
化合物１は、エクジソン受容体リガンド結合ドメインなどのリガンド結合ドメインに結合
し、これは、目的の遺伝子をコードするポリヌクレオチド配列の発現を調節するリガンド
依存性転写活性化複合体の一部である。したがって、目的の遺伝子の発現は、リガンド（
化合物１）依存性の様式で調節される。同様に、用語「化合物２を結合するリガンド結合
ドメイン」は、選択的に化合物２を結合するアミノ酸配列をさす。
一実施態様において、化合物１を結合するリガンド結合ドメイン、例えば、エクジソン
受容体リガンド結合ドメインは、別のリガンド結合ドメイン、例えば、レチノイドＸ受容
体リガンド結合ドメインと二量体化してタンパク質−タンパク質複合体を形成する。
一実施態様において、目的の遺伝子の発現は、化合物１または化合物２それぞれの濃度
または用量から独立したオン／オフ様式で化合物１または化合物２によって調節される。
別の実施態様において、目的の遺伝子の発現は、濃度（または用量）依存的な様式で化合
物１によって調節され、すなわち、化合物１の濃度（または用量）と目的の遺伝子の遺伝
子発現のレベルの間には用量−反応関係がある。例えば、ＵＳ２００９／０１２３４４１
を参照のこと。
用語「操作可能に連結された」は、一方の機能が他方により影響されるような、単一の
ポリヌクレオチド上のポリヌクレオチド配列の関連をさす。例えば、プロモーターは、そ
れがコーディング配列の発現に影響することができる場合、そのコーディング配列に操作
可能に連結されている（すなわち、コーディング配列は、プロモーターの転写制御下にあ
る）。コーディング配列は、センスまたはアンチセンス方向で調節配列に操作可能に連結
されることができる。
一実施態様において、宿主細胞は単離された宿主細胞である。一実施態様において、「
単離された」宿主細胞は、対象中に存在しない細胞をさす。一実施態様において、「単離
された」宿主細胞は、細胞培養装置または細胞培養調製物中の１つまたは複数の宿主細胞
をさす。
一実施態様において、宿主細胞は対象内にあり、宿主細胞は、化合物１もしくは化合物
２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物を対象に投与するこ
とによって化合物１または化合物２に接触する。別の実施態様において、宿主細胞は、化
合物１の１つもしくは複数の結晶多形、またはその組成物とインビトロで接触する。別の
実施態様において、宿主細胞は、化合物１の１つもしくは複数の結晶多形も、またはその
組成物とエクスビボで接触する。別の実施態様において、宿主細胞はヒト対象内にある。
別の実施態様において、宿主細胞は動物対象内にある。別の実施態様において、宿主細胞
は植物対象内にある。別の実施態様において、宿主細胞は藻類対象内にある。別の実施態
様において、宿主細胞を、形態ＩＩＩの結晶性化合物１、または形態ＩＩＩの結晶性化合
物１および１つもしくは複数の添加剤を含む組成物と接触させる。
一実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしく
は非晶形、またはその組成物が対象に投与される。一実施態様において、化合物１もしく
は化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物が経口で対
象に投与される。別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数
の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物が非経口で対象に投与される。別の実施態
様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、
またはその組成物が、皮下に、筋肉内に、静脈内に、腹腔内に、または腫瘍内に投与され
る。別の実施態様において、形態ＩＩＩの結晶性化合物１またはその組成物が対象に投与
される。別の実施態様において、形態Ｘの非晶形の化合物１またはその組成物が対象に投
与される。
上記の投与様式に加えてまたはそれとともに、化合物１もしくは化合物２の１つもしく
は複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物は、対象により摂取される食物に添
加されることができる。一実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは
複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物は、食物材料と併合され、ブレンドさ
れまたは混合されて、「食品」を提供する。用語「食物材料」は、その可能な最も広い意
味で使用され、任意の形態、例えば、動物、例えば、ヒトによって摂取される摂取可能な
材料の固体、エマルジョン、液体を含む。食品は、対象が適切な量の化合物１もしくは化
合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形を食事とともに摂るように処方され
うる。別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形
もしくは非晶形、またはその組成物は、食物材料に添加するためのプレミックスとして処
方される。一実施態様において、食品またはプレミックスは、化合物１もしくは化合物２
の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物および１つまたは複数
の脂質を含む。
一実施態様において、化合物１または化合物２を結合する遺伝子スイッチ中のリガンド
結合ドメインは、グループＨ核内受容体リガンド結合ドメイン、または化合物１または化
合物２それぞれに結合するその変異体である。別の実施態様において、グループＨ核内受
容体リガンド結合ドメインは、エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、偏在性受容体リ
ガンド結合ドメイン、オーファン受容体−１リガンド結合ドメイン、ＮＥＲ−１リガンド
結合ドメイン、受容体共役タンパク質−１５リガンド結合ドメイン、肝臓Ｘ受容体−３リ
ガンド結合ドメイン、ステロイドホルモン受容体様タンパク質リガンド結合ドメイン、肝
臓Ｘ受容体リガンド結合ドメイン、肝臓Ｘ受容体リガンド結合ドメイン、ファルネソイド
Ｘ受容体リガンド結合ドメイン、受容体共役タンパク質−１４リガンド結合ドメインはお
よびファルネソール受容体リガンド結合ドメインリガンド結合ドメイン、または化合物１
に結合するその変異体からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、グループＨ核内受容体リガンド結合ドメインは、エクジソン受
容体リガンド結合ドメインまたは化合物１もしくは化合物２を結合するその変異体である
。別の実施態様において、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、節足動物のエクジ
ソン受容体リガンド結合ドメイン、鱗翅目のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、双
翅目のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、直翅目のエクジソン受容体リガンド結合
ドメイン、同翅目のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、半翅目のエクジソン受容体
リガンド結合ドメイン、スプルースバドウォーム（spruce budworm）のトウヒシントメハ
マキエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、甲虫のチャイロコメノゴミムシダマシ（Te
nebrio molitor）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、タバコスズメガ（Manduca se
xta）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ニセアメリカタバコガ（Heliothis vires
cens）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ユスリカのチロノムス・テンタンス（Ch
ironomus tentans）エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カイコガ（silk moth）Bom
byx moriのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヒカゲチョウ（squinting bush bro
wn）のジャノメチョウ（Bicyclus anynana）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、
トチノキ（buck eye）のアメリカタテハモドキ（Junonia coenia）のエクジソン受容体リ
ガンド結合ドメイン、ミバエのキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の
エクジソン受容体リガンド結合ドメイン、カのネッタイシマカのエクジソン受容体リガン
ド結合ドメイン、クロバエのルシリア・カピタータ（Lucilia capitata）のエクジソン受
容体リガンド結合ドメイン、クロバエのルシリア・カプリナのエクジソン受容体リガンド
結合ドメイン、クロバエのホホアカクロバエのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、
地中海ミバエCeratitis capitataのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、バッタのト
ノサマバッタのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、アブラムシのモモアカアブラム
シのエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、シオマネキCeluca pugilatorのエクジソン
受容体リガンド結合ドメイン、マダニのアンブリオンマ・アメリカヌムのエクジソン受容
体リガンド結合ドメイン、コナジラミのバメシア・アルゲンティフォリ（Bamecia argent
ifoli）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ヨコバイのツマグロヨコバイ（Nepho
tetix cincticeps）のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、または化合物１もしくは
化合物２を結合するその変異体からなる群から選ばれる。別の実施態様において、エクジ
ソン受容体リガンド結合ドメインは、トウヒシントメハマキのエクジソン受容体リガンド
結合ドメインであり、そのアミノ酸配列は：
Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｌａ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ａｌａ
Ａｒｇ Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｔｒｐ Ｔｙｒ Ｇｌｎ Ａｓｐ Ｇｌｙ Ｔｙｒ Ｇｌｕ
Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｒｇ Ｉｌｅ
Ｔｈｒ Ｇｌｎ Ｔｈｒ Ｔｒｐ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ａｌａ Ａｓｐ Ａｓｐ Ｇｌｕ
Ａｓｎ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｔｈｒ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ａｒｇ Ｇｌｎ
Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｇｌｕ Ｍｅｔ Ｔｈｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ｖａｌ Ｇｌｎ
Ｌｅｕ Ｉｌｅ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｐｒｏ
Ｇｌｙ Ｐｈｅ Ａｌａ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ａｓｐ Ｇｌｎ
Ｉｌｅ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｃｙｓ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｇｌｕ
Ｖａｌ Ｍｅｔ Ｍｅｔ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｖａｌ Ａｌａ Ａｒｇ Ａｒｇ Ｔｙｒ
Ａｓｐ Ａｌａ Ａｌａ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ｓｅｒ Ｖａｌ（１０７位） Ｌｅｕ Ｐｈ
ｅ Ａｌａ Ａｓｎ Ａｓｎ Ｇｌｎ Ａｌａ Ｔｙｒ Ｔｈｒ Ａｒｇ Ａｓｐ Ａｓ
ｎ Ｔｙｒ Ａｒｇ Ｌｙｓ Ａｌａ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｔｙｒ(１２７位) Ｖ
ａｌ Ｉｌｅ Ｇｌｕ Ａｓｐ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｈｉｓ Ｐｈｅ Ｃｙｓ Ａｒｇ Ｃ
ｙｓ Ｍｅｔ Ｔｙｒ Ｓｅｒ Ｍｅｔ Ａｌａ Ｌｅｕ Ａｓｐ Ａｓｎ Ｉｌｅ Ｈ
ｉｓ Ｔｙｒ Ａｌａ Ｌｅｕ Ｌｅｕ Ｔｈｒ Ａｌａ Ｖａｌ Ｖａｌ Ｉｌｅ Ｐ
ｈｅ Ｓｅｒ Ａｓｐ Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｎ Ｐｒｏ Ｇ
ｌｎ Ｌｅｕ Ｖａｌ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｇｌｎ Ａｒｇ Ｔｙｒ Ｔｙｒ Ｌ
ｅｕ Ａｓｎ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｉｌｅ Ｔｙｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ａｓｎ Ｇ
ｌｎ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇｌｙ Ｓｅｒ Ａｌａ Ａｒｇ Ｓｅｒ Ｓｅｒ Ｖａｌ Ｉ
ｌｅ Ｔｙｒ Ｇｌｙ Ｌｙｓ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｉｌｅ Ｌｅｕ Ｓｅｒ Ｇ
ｌｕ Ｌｅｕ Ａｒｇ Ｔｈｒ Ｌｅｕ Ｇｌｙ Ｍｅｔ Ｇｌｎ Ａｓｎ Ｓｅｒ Ａ
ｓｎ Ｍｅｔ Ｃｙｓ Ｉｌｅ Ｓｅｒ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｌｙｓ Ａｓｎ Ａ
ｒｇ Ｌｙｓ Ｌｅｕ Ｐｒｏ Ｐｒｏ Ｐｈｅ Ｌｅｕ Ｇｌｕ Ｇｌｕ Ｉｌｅ Ｔ
ｒｐ Ａｓｐ Ｖａｌ（配列番号１）
であり、これは、米国特許出願公開第２００６／１００４１６Ａ１号にも示されている。
別の実施態様において、エクジソン受容体リガンド結合ドメインは、化合物１を結合す
るスプルースバッドウォームのトウヒシントメハマキのエクジソン受容体リガンド結合ド
メインの変異体である。
好適なエクジソン受容体リガンド結合ドメインは、例えば、米国特許第７，９３５，５
１０号、同第７，９１９，２６９号、同第７，５６３，８７９号および米国特許出願公開
第２００６／０１００４１６Ａ１号に開示されたものを含む。
一実施態様において、遺伝子スイッチは、化合物１または化合物２を結合するリガンド
結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインを含む。一実施態様において、化合物
１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン
は、グループＢ核内受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、グルー
プＢ核内受容体リガンド結合ドメインは、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン、Ｈ
−２領域ＩＩ結合タンパク質リガンド結合ドメイン、核内受容体コレギュレーター−１リ
ガンド結合ドメイン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、２Ｃ１核内
受容体リガンド結合ドメイン、およびＣｈｏｒｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ １リガンド結合ド
メインからなる群から選ばれる。別の実施態様において、化合物１または化合物２を結合
するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、エクジソン受容体リ
ガンド結合ドメインでない。
一実施態様において、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量
体化するリガンド結合ドメインは、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別
の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、脊椎動物のレチノイ
ドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リ
ガンド結合ドメインは、ホモサピエンスのレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインであ
る。別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、レチノイドＸ
受容体αアイソフォームである。別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結
合ドメインは、レチノイドＸ受容体βアイソフォームである。別の実施態様において、レ
チノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、レチノイドＸ受容体γアイソフォームである
。
別の実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、無脊椎動物のレ
チノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。別の実施態様において、無脊椎動物のレ
チノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、トノサマバッタのレチノイドＸ受容体リガン
ド結合ドメインである。
別の実施態様において、無脊椎動物のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、非
鱗翅目で非双翅目のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインである。
一実施態様において、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、脊椎動物のレチノ
イドＸ受容体リガンド結合ドメイン、無脊椎動物のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメ
イン、ウルトラスピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン、またはキメラレチノイドＸ
受容体リガンド結合ドメインである。
一実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、２つのポリ
ペプチド断片を含み、第１のポリペプチド断片は、脊椎動物のレチノイドＸ受容体リガン
ド結合ドメイン、無脊椎動物のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインまたはウルトラ
スピラクルタンパク質リガンド結合ドメイン由来であり、第２のポリペプチド断片は、異
なる脊椎動物のレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメイン、異なる無脊椎動物のレチノイ
ドＸ受容体リガンド結合ドメインまたは異なるウルトラスピラクルタンパク質リガンド結
合ドメイン由来である。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインは、その全体
が参照することにより本明細書に組み込まれる、米国特許第７，５３１，３２６号に開示
されたものである。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片が、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜６、へリックス１〜７
、へリックス１〜８、へリックス１〜９、へリックス１〜１０、へリックス１〜１１、ま
たはへリックス１〜１２を含み、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２
のポリペプチド断片が、第２の種のレチノイドＸ受容体のへリックス７〜１２、へリック
ス８〜１２、へリックス９〜１２、へリックス１０〜１２、へリックス１１〜１２、へリ
ックス１２、またはＦドメインを、それぞれ含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、開示による第１の種のＲＸＲのへリックス１〜６を含み、キメラレチノ
イドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種のレチノイド
Ｘ受容体のへリックス７〜１２を含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、開示による第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜７を含み、
キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種
のレチノイドＸ受容体のへリックス８〜１２を含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜８を含み、キメラレチ
ノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種のレチノイ
ドＸ受容体のへリックス９〜１２を含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜９を含み、キメラレチ
ノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種のレチノイ
ドＸ受容体のへリックス１０〜１２を含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜１０を含み、キメラレ
チノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種のレチノ
イドＸ受容体のへリックス１１〜１２を含む。
別の実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリ
ペプチド断片は、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜１１を含み、キメラレ
チノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種のレチノ
イドＸ受容体のへリックス１２を含む。
別の好ましい実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第
１のポリペプチド断片は、第１の種のレチノイドＸ受容体のへリックス１〜１２を含み、
キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、第２の種
のレチノイドＸ受容体のＦドメインを含む。
一実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリペ
プチド断片は、ヒトレチノイドＸ受容体配列であり、キメラレチノイドＸ受容体リガンド
結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、無脊椎動物のレチノイドＸ受容体配列である
。別の実施態様において、無脊椎動物のレチノイドＸ受容体配列は、トノサマバッタのレ
チノイドＸ受容体配列である。
一実施態様において、キメラレチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインの第１のポリペ
プチド断片は、ヒトレチノイドＸ受容体のへリックス１〜８を含み、キメラレチノイドＸ
受容体リガンド結合ドメインの第２のポリペプチド断片は、トノサマバッタのレチノイド
Ｘ受容体のへリックス９〜１２を含む。
一実施態様において、遺伝子スイッチはさらに、ＤＮＡ結合ドメイン（「ＤＢＤ」）を
含む。別の実施態様において、ＤＢＤは、ＧＡＬ４、ＤＢＤ、ＬｅｘＡ ＤＢＤ、転写因
子ＤＢＤ、ステロイド／甲状腺ホルモン核内受容体スーパーファミリー構成要素ＤＢＤ、
細菌ＬａｃＺ ＤＢＤおよび酵母ＤＢＤからなる群から選ばれる。
一実施態様において、遺伝子スイッチはさらに、トランス活性化ドメイン（「ＴＤ」）
を含む。別の実施態様において、トランス活性化ドメインは、ＶＰ１６ ＴＤ、ＧＡＬ４
ＴＤ、ＮＦ−κＢ ＴＤ、ＢＰ６４ ＴＤおよびＢ４２酸性ＴＤからなる群から選ばれ
る。
一実施態様において、ＤＮＡ結合ドメイン、化合物１を結合するリガンド結合ドメイン
、化合物１を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインおよび
トランス活性化ドメインは、同じポリヌクレオチド中に含まれるポリヌクレオチド配列に
よってコードされる。
別の実施態様において、ＤＮＡ結合ドメイン、化合物１を結合するリガンド結合ドメイ
ン、化合物１を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインおよ
びトランス活性化ドメインは、１つまたは複数の別のポリヌクレオチド配列中に含まれる
ポリヌクレオチド配列によってコードされる。
別の実施態様において、ＤＮＡ結合ドメイン、化合物１または化合物２を結合するリガ
ンド結合ドメイン、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量体化
するリガンド結合ドメインおよびトランス活性化ドメインは、２つの別のポリヌクレオチ
ド配列中に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
別の実施態様において、ＤＮＡ結合ドメインおよび化合物１または化合物２を結合する
リガンド結合ドメインは、第１のポリヌクレオチド配列中に含まれるポリヌクレオチド配
列によってコードされ、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量
体化するリガンド結合ドメインおよびトランス活性化ドメインは、第２のポリヌクレオチ
ド配列中に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
別の実施態様において、ＤＮＡ結合ドメインおよび化合物１または化合物２を結合する
リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインは、第１のポリヌクレオチド
配列中に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされ、化合物１または化合物２を
結合するリガンド結合ドメインおよびトランス活性化ドメインは、第２のポリヌクレオチ
ド配列中に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる。
ＤＮＡ結合ドメイン、化合物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメイン、化合
物１または化合物２を結合するリガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイ
ンおよびトランス活性化ドメインのうちの１つまたは複数が、１つまたは複数の別のポリ
ヌクレオチド配列中に含まれるポリヌクレオチド配列によってコードされる実施態様にお
いて、該１つまたは複数の別のポリヌクレオチド配列は、１つまたは複数の別のプロモー
ターに操作可能に連結される。別の実施態様において、１つまたは複数の別のポリヌクレ
オチド配列は、１つまたは複数の別のエンハンサー要素に操作可能に連結される。別の実
施態様において、プロモーターおよび／またはエンハンサーは常時活性型である。別の実
施態様において、プロモーターおよび／またはエンハンサーは組織特異的プロモーターお
よび／またはエンハンサーである。
一実施態様において、遺伝子スイッチは、ＤＮＡ結合ドメイン、エクジソン受容体リガ
ンド結合ドメイン、エクジソン受容体リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合
ドメインおよびトランス活性化ドメインを含む。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、ＤＮＡ結合ドメイン、エクジソン受容体リ
ガンド結合ドメイン、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインおよびトランス活性化ド
メインを含む。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、ＤＮＡ結合ドメイン、エクジソン受容体リ
ガンド結合ドメイン、キメラ脊椎動物／無脊椎動物レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメ
インおよびトランス活性化ドメインを含む。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン、配列番号
１に示すトウヒシントメハマキエクジソン受容体配列のＶ１０７ＩおよびＹ１２７Ｅ変異
を含むように操作されたトウヒシントメハマキエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、
キメラホモサピエンス／トノサマバッタレチノイドＸ受容体リガンド結合およびＶＰ１６
トランス活性化ドメインを含む。
用語「Ｖ１０７Ｉ」は、配列番号１中の１０７位のバリンアミノ酸残基がイソロイシン
に変更されることを意味する。用語「Ｙ１２７Ｅ」は、配列番号１中の１２７位のチロシ
ンアミノ酸残基がグルタミン酸に変更されることを意味する。
別の実施態様において、宿主細胞はさらに、その発現が遺伝子スイッチにより調節され
るペプチド、タンパク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。遺伝
子スイッチ複合体を結合するプロモーターは、その発現が遺伝子スイッチにより調節され
るペプチド、タンパク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに操作可能に
連結される。
別の実施態様において、その発現が遺伝子スイッチにより調節されるペプチド、タンパ
ク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、ＤＮＡ結合ドメイン、化合物
１または化合物２を結合するリガンド結合ドメイン、化合物１または化合物２を結合する
リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメ
インのうちの１つまたは複数をコードするポリヌクレオチドと同じポリヌクレオチド中に
含まれる。かかる構築物は、例えば、米国特許出願公開第２００９／０１２３４４１号中
に開示されている。
別の実施態様において、その発現が遺伝子スイッチにより調節されるペプチド、タンパ
ク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドは、ＤＮＡ結合ドメイン、化合物
１または化合物２を結合するリガンド結合ドメイン、化合物１または化合物２を結合する
リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメイン、およびトランス活性化ドメ
インのうちの１つまたは複数をコードするポリヌクレオチドと異なるポリヌクレオチド中
に含まれる。
一実施態様において、遺伝子スイッチは、ステロイドホルモンよりも、化合物１または
化合物２に対してより感受性である。別の実施態様において、遺伝子スイッチは、（化合
物２を含む）別のジアシルヒドラジン化合物よりも化合物１に対してより感受性である。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、（化合物１を含む）別のジアシルヒドラジン
化合物よりも化合物２に対してより感受性である。
別のリガンドに比べた、化合物１または化合物２に対する遺伝子スイッチの感受性は、
インビトロアッセイ、例えば、ホタルルシフェラーゼなどのレポーター遺伝子を使用する
インビトロアッセイにおいて容易に決定されうる。かかるインビトロアッセイの例は、当
業者に周知である。例えば、Karzenowski et al, BioTechniques 39: 191-200(2005)を参
照のこと。
一実施態様において、遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドはベクター中に含
有される。一実施態様において、ベクターは、プラスミド、発現ベクター、レプリコン、
ファージベクター、コスミド、ウイルスベクター、リポソーム、荷電した脂質（例えば、
シトフェクチン）、ＤＮＡ−タンパク質複合体、およびバイオポリマーからなる群から選
ばれる。
別の実施態様において、ベクターはレトロウイルスベクターである。別の実施態様にお
いて、ベクターは、アデノ関連ウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、バキュロ
ウイルスベクター、エプシュタイン−バーウイルスベクター、アデノウイルスベクター、
ジェミニウイルスベクター、およびカウリモ（caulimo）ウイルスベクターからなる群か
ら選ばれる。
一実施態様において、宿主細胞は原核生物宿主細胞である。別の実施態様において、宿
主細胞は真核生物宿主細胞である。
別の実施態様において、宿主細胞は脊椎動物宿主細胞である。別の実施態様において、
宿主細胞は無脊椎動物宿主細胞である。
別の実施態様において、宿主細胞は、細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、線虫細胞、昆虫
細胞、魚類細胞、植物細胞、鳥類細胞、藻類細胞、動物細胞および哺乳動物細胞からなる
群から選ばれる。
別の実施態様において、宿主細胞は、ゼブラフィッシュ細胞、ニワトリ細胞、ハムスタ
ー細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細
胞、雌牛細胞、ブタ細胞、ウマ細胞、ヒツジ細胞、シミアン細胞、サル細胞、チンパンジ
ー細胞およびヒト細胞からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、宿主細胞は、アスペルギルス（Aspergillus）細胞、トリコデ
ルマ（Trichoderma）細胞、サッカロミセス（Saccharomyces）細胞、ピキア（Pichia）細
胞、カンジダ（Candida）細胞、ハンセヌラ（Hasenulla）細胞からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、宿主細胞は、シネコシスチス（Synechocystis）細胞、シネコ
コッカス（Synechococcus）細胞、サルモネラ（Salmonella）細胞、バチルス細胞、アシ
ネトバクター（Acinetobacter）細胞、ロドコッカス（Rhodococcus）細胞、ストレプトミ
セス（Streptomyces）細胞、エシェリキア（Eschelichia）細胞、シュードモナス（Pseud
omonas）細胞、メチロモナス（Methylomonos）細胞、メチロバクター（Methylobacter）
アルカリゲネス（Alcaligenes）細胞、シネコシスチス（Synechocystis）細胞、アナベナ
（anabaena）細胞、チオバチルス（thiobacillus）細胞、メタノバクテリウム（methanob
acterium）細胞およびクレブシエラ（Klebsiella）細胞からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、宿主細胞は、リンゴ細胞、アラビドプシス（Arabidopsis）細
胞、トウジンビエ細胞、バナナ細胞、大麦細胞、マメ細胞、ビーツ細胞、ブラックグラム
細胞、ヒヨコマメ細胞、チリ細胞、キュウリ細胞、ナス細胞、ソラマメ細胞、トウモロコ
シ細胞、メロン細胞、キビ細胞、ヤエナリ細胞、エンバク細胞、キマメ細胞、パイナップ
ル細胞、インゲンマメ細胞、ジャガイモ細胞、カボチャ細胞、コメ細胞、ソルガム細胞、
ダイズ細胞、スカッシュ細胞、サトウキビ細胞、サトウダイコン細胞、ヒマワリ細胞、サ
ツマイモ細胞、チャ細胞、トマト細胞、タバコ細胞、スイカ細胞、マッシュルーム細胞お
よびコムギ細胞からなる群から選ばれる。
別の実施態様において、宿主細胞は、ハムスター細胞、マウス細胞、ラット細胞、ウサ
ギ細胞、ネコ細胞、イヌ細胞、ウシ細胞、ヤギ細胞、雌牛細胞、ブタ細胞、ヒツジ細胞、
サル細胞、チンパンジー細胞およびヒト細胞からなる群から選ばれる。
宿主細胞の形質転換は、本分野で周知であり、エレクトロポーレーション、ウイルス感
染、プラスミド（またはベクター）トランスフェクション、非ウイルスベクター介在性ト
ランスフェクション、アグロバクテリウム（Agrobacterium）介在性形質転換、微粒子銃
などを含むが、それらに限定されない様々な方法によって達成されうる。所望の遺伝子産
物の発現は、形質転換された宿主細胞を好適な条件下で培養すること、および形質転換さ
れた遺伝子の発現を誘導することを含む。培養条件ならびに原核細胞および真核細胞にお
ける遺伝子発現のプロトコールは周知である。細胞が採取され、遺伝子産物がその遺伝子
産物に特異的なプロトコールに従って単離しうる。
さらに、挿入されたポリヌクレオチドの発現を調節するか、または所望の特定の様式で
ポリペプチド産物を修飾しプロセシングする宿主細胞が選択されうる。異なる宿主細胞は
、タンパク質の翻訳によるまたは翻訳後プロセシングならびに修飾（例えば、グリコシル
化、（シグナル配列などの）切断）のための特徴的で特異的なメカニズムを有する。発現
された外来タンパク質の所望の修飾およびプロセシングを確実にするために、適切な細胞
系または宿主系が選ばれうる。例えば、細菌系における発現は、非グリコシル化コアタン
パク質産物を生成するために使用可能である。しかしながら、細菌中で発現されたポリペ
プチドは、適切に折りたたまれない可能性がある。酵母中での発現は、グリコシル化産物
を生成しうる。真核細胞中での発現は、異種タンパク質の「自然の」グリコシル化および
折りたたみの可能性を増加させることができる。さらに、哺乳動物細胞中での発現は、ポ
リペプチドの活性の再構築または構築のためのツールを提供しうる。さらに、異なるベク
ター／宿主発現系は、タンパク質分解切断などのプロセシングに異なる程度に影響するこ
とができる。
一実施態様において、宿主細胞は、２つ以上の直交性の遺伝子スイッチを含む。２つま
たはそれを超える個別に操作可能な遺伝子調節系は、（ａ）それぞれのリガンドによる所
与の各遺伝子スイッチの調節が、その遺伝子スイッチによって調節される遺伝子の発現の
大きさに測定可能な変化をもたらし、（ｂ）該変化が宿主細胞中にあるすべての他の遺伝
子スイッチの発現における変化と統計学的に有意に異なる場合、「直交性」であると言わ
れる。一実施態様において、個別に操作可能な各遺伝子スイッチ系の調節は、宿主細胞中
にあるすべての他の遺伝子スイッチよりも少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、
２０倍、５０倍、７０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍または５００倍大き
な遺伝子発現の変化をもたらす。直交性遺伝子スイッチ系の非限定的な例は、米国特許出
願公開第２００２／０１１０８６１Ａ１号に示されている。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における癌、例えば、脊髄形成異常、乳癌、前立
腺癌、リンパ腫、皮膚癌、膵癌、結腸癌、黒色腫、悪性黒色腫、卵巣癌、脳癌、原発性脳
癌腫、頭頸部癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝臓癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭部または頸
部の癌腫、乳癌腫、卵巣癌腫、肺癌腫、小細胞肺癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌腫、精
巣癌腫、膀胱癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、結腸癌腫、前立腺癌腫、尿生殖器癌腫、甲状腺癌
腫、食道癌腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、副腎癌腫、腎細胞癌腫、子宮内膜癌腫、副腎皮質
癌腫、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド癌腫、絨毛癌、菌状息肉腫、悪性高カ
ルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病
、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、ヘ
アリーセル白血病、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、カポジ肉腫、真性赤血球増加症、本態性
血小板増加症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部組織肉腫、中皮腫、骨原性肉腫、
原発性マクログロブリン血症、および網膜芽細胞腫などからなる群から選ばれる癌を治療
するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における代謝関連の障害、例えば、脂質異常症、
アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病
、ＭＯＤＹおよび妊娠糖尿病）、肥満、耐糖能障害、アテローム性疾患、高血圧、心疾患
（冠動脈心疾患、発作、心不全、冠不全および高血圧症を含むがこれらに限定されない）
、高脂血症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、メタボ
リックシンドロームＸ（またはシンドロームＸまたはインスリン抵抗性症候群またはＲｅ
ａｖｅｎ’ｓ症候群または代謝性心血管リスク症候群）、高血圧、慢性疲労、促進老化、
変性疾患、加齢に伴う内分泌欠損症、Ｇｍ１ガングリオシドーシス、モルキオ−Ｂ疾患、
クラッベ病、ファブリー病、ゴーシェ病、テイ・サックス病、サンドホフ病、フコシドー
シス、糖質代謝障害（例えば、糖原病）、アミノ酸代謝障害（例えば、フェニルケトン尿
症、メープルシロップ尿症、グルタル酸血症１型）、有機酸代謝障害（例えば、アルカプ
トン尿症）、脂肪酸酸化およびミトコンドリア代謝障害（例えば、中鎖アシル脱水素酵素
欠損症）、ポルフィリン代謝障害（例えば、急性間欠性ポルフィリン症）、プリンまたは
ピリミジン代謝障害（例えば、レッシュ・ナイハン症候群）、ステロイド代謝障害（例え
ば、先天性副腎過形成）、ミトコンドリア機能障害（例えば、カーンズ・セイヤー症候群
）およびペルオキシソーム機能障害（例えば、ツェルウェガー症候群）からなる群から選
ばれる代謝関連の障害を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における腎疾患を治療するために、対象に投与さ
れる。一実施態様において、腎疾患は腎不全である。別の実施態様において、腎疾患は慢
性腎不全である。
別の実施形態において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における貧血を治療するために、対象に投与され
る。一実施態様において、貧血は腎疾患、例えば、腎不全または慢性腎不全に関連した貧
血である。別の実施態様において、貧血は、例えば、１つまたは複数の化学療法剤による
癌治療法に関連した貧血である。別の実施態様において、貧血は、加齢に関連した貧血で
ある。別の実施態様において、貧血は肺機能障害に関連した貧血である。別の実施態様に
おいて、貧血は脊髄形成異常に関連した貧血である。別の実施態様において、貧血は放射
線療法に関連した貧血である。別の実施態様において、貧血は重病に関連した貧血である
。別の実施態様において、貧血は心臓病に関連した貧血である。別の実施態様において、
貧血は心臓病でない。「心臓病」の非限定的な例は、うっ血性心不全、低酸素症、虚血性
心疾患、高血圧性心疾患、冠状動脈不全、末梢血管疾患および虚血性心臓イベント、例え
ば、心筋梗塞、心臓発作、心不全、不整脈、心筋破裂、心膜炎、心原性ショック、血栓症
、塞栓症、アテローム性動脈硬化および動脈狭窄である。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における自己免疫障害、例えば、無酸症自己免疫
活動性慢性肝炎、急性散在性脳脊髄炎、急性出血性白質脳炎、アジソン病、ガンマグロブ
リン血症、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、筋萎縮性側索硬化症、強直性脊椎炎、
抗ＧＢＭ／ＴＢＭ腎炎、抗リン脂質症候群、抗シンテターゼ症候群、関節炎、アトピー性
アレルギー、アトピー性皮膚炎、再生不良性貧血、自己免疫性心筋症、自己免疫性溶血性
貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、自己免疫性リンパ球増殖性症候群、自己免
疫性末梢神経障害、自己免疫性膵炎、自己免疫性多内分泌症候群Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ型
、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性血小板減少性紫斑病、自己免疫性ぶどう
膜炎、バロー病／バロー同心円性硬化症、Ｂｅｃｈｅｔｓ症候群、ベルガー病、ビッカー
スタッフ型脳炎、ブラウ症候群、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、慢性疲労免疫不全
症候群、慢性炎症脱髄性多発神経炎、慢性反復性多巣性骨髄炎、チャーグ・ストラウス症
候群、瘢痕性類天疱瘡、セリアック病、コーガン症候群、寒冷凝集素病、第２補体成分欠
損症、頭蓋動脈炎、ＣＲＥＳＴ症候群、クローン病、クッシング症候群、皮膚白血球破壊
性血管炎、デゴス病、ヘルペス状皮膚炎、皮膚筋炎、真性１型糖尿病、びまん性皮膚全身
性硬化症、ドレスラー症候群、円板状エリテマトーデス、湿疹、腱付着部炎関連関節炎、
好酸球性筋膜炎、後天性表皮水疱症、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、
エヴァンス症候群、進行性骨化性線維異形成症、線維筋炎、線維化性肺胞隔炎、胃炎、胃
腸性類天疱瘡、巨細胞性動脈炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレ
ー症候群（ＧＢＳ）、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン
紫斑病、妊娠性疱疹、ヒューズ症候群（または抗リン脂質症候群）、低ガンマグロブリン
血症、特発性炎症性脱髄性疾患、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎
症（またはベルガー病）、封入体筋炎、ｏｒｙ脱髄性多発ニューロパチー、若年性特発性
関節炎、若年性リウマチ関節炎、ランバート・イートン筋無力症症候群、白血球核破砕性
血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）、ルー・ゲーリック病、ルポイ
ド肝炎、全身性エリテマトーデス、マジード症候群、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎
、ミラー・フィッシャー症候群、混合性結合組織病、ムッハ・ハーベルマン病、マックル
・ウェルズ症候群、多発性骨髄腫、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、視神経脊髄炎
（デビック病とも）、眼部（Occular）瘢痕性類天疱瘡、Ｏｒｄ甲状腺炎、回帰性リウマ
チ、ＰＡＮＤＡＳ（連鎖球菌感染症に伴う小児自己免疫性神経精神疾患（Pediatric Auto
immune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus））、傍腫瘍性小
脳変性症、傍腫瘍性小脳変性症、パリー・ロンベルク症候群、パーソネージ・ターナー症
候群、扁平部炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、静脈周囲脳脊髄炎、ＰＯＥＭＳ症候
群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬
、乾癬性関節炎、壊疽性膿皮症、赤芽球糸無形成症、ラスムッセン脳炎、レイノー現象、
再発性多発性軟骨炎、ライター症候群、後腹膜線維症、リウマチ関節炎、リウマチ熱、シ
ュミット症候群、シュニッツラー症候群、強膜炎、シェーグレン症候群、脊椎関節症、血
液粘着性（sticky blood）症候群、スティル病、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、スザ
ック症候群、スイート症候群、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎、側頭動脈炎、
トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎、潰瘍性大腸炎、未分化結合組織疾患、未分化脊椎
関節症、血管炎、ウェゲナー肉芽腫症、ウィルソン症候群およびウィスコット・アルドリ
ッチ症候群からなる群から選ばれる自己免疫障害を治療するために、対象に投与される。
別の実施形態において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における眼の障害、例えば、開放隅角緑内障（例
えば、原発性開放隅角緑内障、色素性緑内障および落屑緑内障、低眼圧緑内障）、閉塞隅
角緑内障（臨床的には、クローズドアングル（closed angle）緑内障、狭隅角緑内障、瞳
孔ブロック緑内障および毛様体ブロック緑内障としても知られている）（例えば、急性閉
塞隅角緑内障および慢性閉塞隅角緑内障）、無虹彩（Aniridic）緑内障、先天性緑内障、
若年性緑内障、水晶体原性緑内障、血管新生緑内障（例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧ
Ｆ）デコイ、色素由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、エンドスタチン、アンギオスタチンまたは
アンギオポエチン（Angiopoetin）−１で構成されたベクターを用いる）、外傷後緑内障
、ステロイド緑内障、スタージ・ウェーバー症候群緑内障およびぶどう膜炎誘導性緑内障
を含む緑内障、糖尿病性網膜症（例えば、ＶＥＧＦデコイ、ＰＤＧＦ、エンドスタチン、
アンギオスタチンまたはアンギオポエチン−１で構成されたベクターを用いる）、黄斑変
性（例えば、ＶＥＧＦデコイ、ＰＤＧＦ、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオ
ポエチン−１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー４で構成されたベクター）
、黄斑変性症（例えば、ＶＥＧＦデコイ、ＰＤＧＦ、エンドスタチン、アンギオスタチン
、アンギオポエチン−１、ＡＴＰ結合カセットサブファミリーＡメンバー４で構成された
ベクターを用いる）、脈絡膜血管新生（例えば、ＶＥＧＦデコイ、ＰＤＧＦ、エンドスタ
チン、アンギオスタチンまたはアンギオポエチン−１で構成されたベクターを用いる）、
血管漏出および／または網膜浮腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、ウイルス性結膜炎、ぶ
どう膜炎、角膜後面沈着物、黄斑浮腫（例えば、ＶＥＧＦデコイ、ＰＤＧＦ、エンドスタ
チン、アンギオスタチンまたはアンギオポエチン−１で構成されたベクターを用いる）、
眼内レンズ挿入術後の炎症反応、ぶどう膜炎症候群（例えば、慢性虹彩毛様体炎または慢
性眼内炎）、網膜血管炎（例えば、リウマチ関節炎、若年性リウマチ関節炎、全身性エリ
テマトーデス（erythymatosus）、進行性全身性硬化症、結節性多発動脈炎、ウェゲナー
肉芽腫症、ターンポラル（termporal）動脈炎、アダマンティアデス・ベーチェット（Bec
hcet's）病、シェーグレン（Sjorgen's）症候群、再発性多発性軟骨炎およびＨＬＡ−Ｂ
２７関連脊椎炎において観察される）、サルコイドーシス、イールズ病、急性網膜壊死、
フォークト・小柳・原田症候群、眼トキソプラズマ症、放射線網膜症、増殖性硝子体網膜
症、眼内炎、眼性緑内障（例えば、炎症性緑内障）、視神経炎、虚血性視神経症（例えば
、異地性ＮＡＤＨ脱水素酵素ユニット４で構成されたベクター）、甲状腺関連の眼窩疾患
、眼窩偽腫瘍、色素散乱症候群（色素性緑内障）、強膜炎、上強膜炎脈絡膜症（例えば、
急性多巣性後部小板状が挙げられるが、これに限定されない「白点（White-dot）」症候
群）、網膜症（例えば、嚢胞様黄斑浮腫、中心性漿液性脈絡膜症および推定眼ヒストプラ
スマ症候群（例えば、グリア細胞由来神経栄養因子、ペリフェリン−２で構成されたベク
ター））、網膜血管病（例えば、糖尿病性網膜症、コーツ病および網膜動脈瘤）、網膜動
脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、未熟児網膜症、網膜色素変性症（例えば、網膜色素特異的６
５ｋＤａタンパク質で構成されたベクター）、家族性滲出性硝子体網膜症（ＦＥＶＲ）、
特発性ポリープ状脈絡膜血管症、黄斑部網膜上膜ならびに白内障からなる群から選ばれる
眼の障害を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における血液障害、例えば、貧血、出血および凝
固障害（例えば、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、血友病、ヘノッホ・シェーンライン紫斑
病（Henoch-Schonlien Purpura）、遺伝性出血性末梢血管拡張症、血小板減少症（ＩＴＰ
、ＴＴＰ）、血栓形成傾向、フォン・ヴィルブランド病）、白血病（例えば、急性リンパ
球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病）、リンパ腫
（例えば、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線
維症、真性多血症、血小板血症）、形質細胞障害（例えば、マクログロブリン血症、意義
不明のモノクローナルガンマグロブリン血症、多発性リエローマ（multiple lyeloma））
、脾臓障害、白血球障害（例えば、好塩基球性障害、好酸球性障害、リンパ球減少症、単
球障害、好中球減少症、好中球性白血球増多症）、血栓症、深部静脈血栓症（ＤＶＴ）、
ヘモクロマトーシス、月経過多、鎌状赤血球症ならびにサラセミアからなる群から選ばれ
る血液障害を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における神経障害、例えば、ゴーシェ病、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、
ハンチントン病、フレドリック失調症、軽度認知障害、脳アミロイド血管症、パーキンソ
ニズム疾患、レビー小体病、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進
行性核上性麻痺および運動障害（運動失調、脳性麻痺、舞踏病様運動失調、ジストニア、
トゥレット症候群、核黄疸等）および振戦障害および白質ジストロフィー（副腎白質ジス
トロフィー、異染性白質ジストロフィー、カナバン病、アレキサンダー病、ペリツェウス
・メルツバッヘル病等）、神経セロイドリポフスチン症、毛細血管拡張性運動失調症、レ
ット症候群、α−シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病、多系統萎縮症、ハラーホ
ルデン・スパッツ病または前頭側頭型認知症）、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣＤ）、
脊髄小脳失調症１型、２型および３型ならびに歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＬＰ
Ａ）からなる群から選ばれる神経障害を治療するために対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における肺障害、例えば、喘息、無気肺、気管支
炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺気腫、肺癌、中皮腫、肺炎、石綿肺、アスペルギ
ルス腫、アスペルギルス症、アスペルギルス症−急性侵襲性、気管支拡張症、器質化肺炎
を伴う閉塞性細気管支炎（ＢＯＯＰ）、好酸球性肺炎、壊死性肺炎、ral浸出液（ral eff
usion）、塵肺症、気胸、肺放線菌症、モナリーアルベオラープロテイノーシス（monary
alveolar proteinosis）、肺炭疽、肺動静脈奇形、肺線維症、肺塞栓症、肺組織球増殖症
Ｘ（好酸球性肉芽腫）、肺高血圧、肺水腫、肺出血、肺ノカルジア症、肺結核、肺静脈閉
塞症、リウマチ性肺疾患、サルコイドーシス、放射線線維症、過敏性肺炎、急性呼吸窮迫
症候群（ＡＲＤＳ）、乳児呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、リンパ
脈管筋腫症、肺ランゲルハンス細胞組織球症、肺胞タンパク症、副鼻腔炎、扁桃炎、中耳
炎、咽頭炎、喉頭炎、肺過誤腫、肺分画症、先天性嚢胞性腺腫様奇形（ＣＣＡＭ）および
嚢胞性線維症からなる群から選ばれる肺障害を治療するため、対象に投与される。
別の一実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形も
しくは非晶形、またはその組成物が、対象におけるリウマチ性障害、例えば、全身性エリ
テマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、全身性壊死性動脈炎、皮膚壊死性細静脈炎、リウマチ
関節炎、シェーグレン症候群、レイノー現象、ライター症候群、関節炎、乾癬性関節炎、
血清反応陰性脊椎関節症、シェーグレン症候群、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、
混合性結合組織病および強直性脊椎炎からなる群から選ばれるリウマチ性障害を治療する
ために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における感染性疾患、例えば、皮膚糸状菌症（例
えば、白癬症、白禿瘡または白癬感染症）、足部白癬、爪周囲炎、癜風、紅色陰癬、間擦
疹、真菌性おむつかぶれ、カンジダ外陰炎、カンジダ亀頭炎、外耳道炎、カンジダ症（皮
膚および粘膜皮膚）、慢性ムコカンジダ症（mucocandidiasis）（例えば、鵞口瘡および
膣カンジダ症）、クリプトコッカス症、ゲオトリクム症、トリコスポロン症（trichospor
osis）、アスペルギルス症、ペニシリウム症、フサリウム症、接合菌症、スポロトリクム
症、クロモミコーシス、コクシジオイデス症、ヒストプラスマ症、ブラストミセス症、パ
ラコクシジオイデス症、シュードアレシェリア症（pseudallescheriosis）、菌腫、真菌
性角膜炎、耳真菌症、ニューモシスチス症および真菌血症などの真菌性疾患、アシネトバ
クター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、アメー
バ症、アナプラズマ症、炭疽病、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱
、回虫症、アスペルギルス症、アトロウイルス（atrovirus）感染症、バベシア症、バチ
ルス・セレウス（Bacillus cereus）感染症、細菌性肺炎、細菌性膣症（ＢＶ）、バクテ
ロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫感染症、ＢＫウイルス感染症、黒色
砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス（Blastocystis hominis）感染症、ボレリア（Borr
elia）感染症、ボツリヌス中毒（および乳児ボツリヌス中毒）、ブラジル出血熱、ブルセ
ラ症、バークホルデリア（Burkholderia）感染症、ブルーリ潰瘍、カルシウイルス（Calc
ivirus）感染症（ノロウイルスおよびサポウイルス）、カンジダ症、ネコひっかき病、蜂
窩織炎、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、軟性下疳、水痘、クラミジア、コ
レラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium diffic
ile）、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱（ＣＴＦ）、感冒（急性ウイルス鼻咽喉炎
；急性鼻感冒）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、クリプトコッカス症、クリプ
トスポリジウム症、ous幼虫移行症（ous larva migrans）（ＣＬＭ）、デング熱、二核ア
メーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコ
ックス症、エーリキア症、蟯虫症（蟯虫感染症）、腸球菌（Enterococcus）感染症、エン
テロウイルス感染症、発疹チフス、伝染性紅斑、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死
性家族性不眠症（ＦＦＩ）、フィラリア症、フソバクテリウム（Fusobacterium）感染症
、ガス壊疽（クロストリジウム筋壊死）、ゲオトリクム症、ゲルストマン・シュトロイス
ラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、ジアルジア症鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫
（ドノヴァン症）、Ａ群連鎖球菌感染症、Ｂ群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌（ヘモ
フィルス・インフルエンゼ（Haemophilus influenzae））、手足口病（ＨＦＭＤ）、ハン
タウイルス肺症候群（ＨＰＳ）ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染症
、ｉｃ尿毒症（ic-uremic）症候群（ＨＵＳ）、腎症候性出血熱（ＨＦＲＳ）、Ａ型、Ｂ
型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ｎボカウイ
ルス感染症、ヒトｅｗｉｎｇｉｉエーリキア症、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）
、ヒト顆粒球性アナプラズマ症（ＨＧＡ）、ヒト単球性エーリキア症、ヒトパピローマウ
イルス（ＨＰＶ）感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプス
タイン・バーウイルス感染症単核球症（Ｍｏｎｏ）、インフルエンザ（ｆｌｕ）、イソス
ポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ（Kingella kingae）感染症、クールー病
、ラッサ熱、レジオネラ症（在郷軍人病）、レジオネラ症（ポンティアック熱）、リーシ
ュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病（ライムボレリア症
）、リンパ管フィラリア症（象皮症）、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ
出血熱（ＭＨＦ）、麻疹、類鼻疽（ホイットモア病）、髄膜炎、髄膜炎菌性疾患、横川吸
虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫（ＭＣ）、ムンプス、発疹熱（地方病性チフス）、マイ
コプラズマ肺炎、菌腫、ハエウジ病、新生児結膜炎（新生児眼炎）、（新）変異型クロイ
ツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ）、ノカルジア症、オンコセルカ症（河川
盲目症）、パラコクシジオイデス症（南アメリカブラストミセス症）、肺吸虫症、パスツ
レラ症、アタマジラミ寄生症（アタマジラミ）、コロモジラミ寄生症（コロモジラミ）、
ケジラミ寄生症（陰部のシラミ、ケジラミ）、骨盤内炎症性疾患（ＰＩＤ）、百日咳（Pe
rtussis／Whooping cough）、ペスト、肺炎球菌感染症、ニューモシスチス肺炎（ＰＣＰ
）、肺炎、灰白髄炎、灰白髄炎、プレボテラ（Prevotella）感染症、maryアメーバ性髄膜
脳炎（mary amoebic meningoencephalitis）（ＰＡＭ）、進行性多巣性白質脳症、オウム
病、Ｑ熱、狂犬病、鼠咬熱、ＲＳウイルス感染症、リノスポリジウム症、イノウイルス感
染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱（ＲＶＦ）、ロッキー山紅斑
熱（ＲＭＳＦ）、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器
症候群）、疥癬、住血吸虫症、敗血症、赤痢菌感染症（細菌性赤痢）、帯状疱疹（Shingl
es／Herpes zoster）、天然痘（痘瘡）、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ
球菌感染症、糞線虫症、梅毒、条虫症、タヌス（tanus）（開口障害）、白癬性毛瘡（か
みそり負け）、頭部白癬（頭皮の白禿瘡）、体部白癬（体の白禿瘡）、股部白癬（いんき
んたむし）、手白癬（手の白禿瘡）、黒癬、爪白癬（爪真菌症）、なまず（癜風）、トキ
ソカラ症（内臓幼虫移行症（ＶＬＭ））、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症
、鞭虫症（鞭虫感染症）、結核、野兎病、ウレアプラズマ・ウレアリチカム（Ureaplasma
urealyticum）感染症、ベネズエラウマ脳炎、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、西ナ
イル熱、白色砂毛（白癬）、仮性結核菌感染症、エルシニア感染症、黄熱ならびに接合菌
症からなる群から選ばれる感染性疾患を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における血管性浮腫を治療するために対象に投与
される。別の実施態様において、血管浮腫は遺伝性血管性浮腫である。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における敗血症、凝固性亢進、肺機能障害、低酸
素血症、出血性膵炎、心筋梗塞、肺移植、外傷、熱傷および血管漏出からなる群から選ば
れる疾患、状態または障害を治療するために対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、カリクレインの阻害が治療的に有益な効果を提供する
疾患、状態または障害を治療するために対象に投与される。かかる疾患、状態または障害
の例は、接触系の疾患、状態または障害を含むが、それらに限定されない。例えば、Shar
iat-Madar et al., Innate Immunity, vol.10, no. １, 3-13(2004)およびFrick et al.,
EMBO J., (2006)25, 5569-5578 (2006)を参照のこと。別の実施態様において、化合物１
もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物が、
対象におけるアテローム血栓症、冠動脈疾患、アルツハイマー病、炎症性腸疾患（例えば
、クローン病）、血管漏出、急性呼吸窮迫症候群およびブラジキニン介在性炎症からなる
群から選ばれる疾患、状態または障害を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、ブラジキニンＢ２受容体の阻害が治療的に有益な効果
を提供する疾患、状態または障害を治療するために対象に投与される。別の実施態様にお
いて、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、または
その組成物が、対象における糸球体硬化、アルツハイマー病、脳浮腫、血管漏出、急性呼
吸窮迫症候群、疼痛、炎症、外傷、火傷、ショック、アレルギーおよび心血管疾患からな
る群から選ばれる疾患、状態または障害を治療するために対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における感染性疾患、例えば、ウシ呼吸器疾患、
ブタ呼吸器疾患、トリインフルエンザ、トリ伝染性気管支炎、ウシ海綿状脳症、イヌリー
シュマニア症、慢性消耗性疾患、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、肝炎、Ａ型肝炎、Ｂ
型肝炎、Ｃ型肝炎、ブタコレラ、エキノコックス、地方病性肺炎、ＦＩＰ、口蹄疫、ヤー
グジークテ、マエディビスナ、動物の乳腺炎、ミクロスポルム・カニス（Microsporum ca
nis）、羊鵞口瘡（動物疾患）、小反芻獣疫ウイルス、ポックス疾患、オウム類嘴羽毛病
、狂犬病、地中海熱（ブルセラ症）またはバング病または波状熱、マルタ熱、伝染性流産
、家畜流行性流産、サルモネラ食中毒、腸パラチフス（paratyphosis）、細菌性赤痢、仮
性結核、ペスト、致死性の発熱、結核、ビブリオ（Vibrios）、回旋病、ワイル病（レプ
トスピラ症）またはカニコラ熱、出血性黄疸（レプトスピラ・イクテロヘモラジア（Lept
ospira icterohaemorrhagiae））、酪農従事者熱（dairy worker fever）（Ｌ．ハージョ
（L. hardjo））、回帰熱、ダニ媒介性回帰熱、スピロヘータ熱、放浪者熱（vagabond fe
ver）、飢餓熱、ライム関節炎、バンワース症候群（ライム（lime）病）、ダニ媒介性髄
膜多発神経炎、慢性遊走性紅斑、ビブリオ症、コリバクテリオーシス（Colibacteriosis
）、大腸菌毒血症、白痢、ブタの腸浮腫、腸パラチフス、ブドウ球菌食事性中毒症、ブド
ウ球菌胃腸炎、イヌコロナウイルス（ＣＣＶ）またはイヌパルボウイルス腸炎、ネコ伝染
性腹膜炎ウイルス、伝播性胃腸炎（ＴＧＥ）ウイルス、ハーゲルマンレッドマウス病（Ｅ
ＲＭＤ）、伝染性造血器壊死症（ＩＨＮ）、ブタアクチノバチルス（Actinobacillus）（
ヘモフィルス（Haemophilus））胸膜肺炎、ハンセン病、ストレプトトリックス症、ヒツ
ジの真菌性皮膚炎、偽性鼻疽、ホイットモア病、フランシス病、アブ熱、野兎病、オハラ
病、連鎖桿菌熱、ヘーヴァヒル熱、流行性関節炎紅斑症、鼠毒、船積み熱または輸送熱（
Shipping or transport fever）、出血性敗血症、鳥類病、オウム熱、クラミジア症、北
アメリカブラストミセス症、シカゴ病、ギルクリスト病、ネコひっかき熱、良性リンパ性
細網症、良性非細菌性リンパ節炎、細菌性血管腫症、細菌性肝臓紫斑病、Ｑ熱、バルカン
インフルエンザ（Balkan influenza）、バルカンインフルエンザ（Balkan grippe）、屠
殺場熱（abattoir fever）、ダニ媒介熱、肺リケッチア症、アメリカチックチフス、ダニ
媒介性チフス熱、水疱性リケッチア症、キューガーデンズ紅斑熱（Kew Gardens Spotted
Fever）、ノミ媒介性チフス熱、地方病性チフス熱、都市チフス、白癬、皮膚糸状菌症、
白癬症、白癬、小胞子菌症（Microsporosis）、いんきんたむし、足部白癬、スポロトリ
クス・シェンキィ（Sporothrix schenckii）、二形性真菌、クリプトコッカス症およびヒ
ストプラスマ症、良性上皮性サル痘、ＢＥＭＰ、サルヘルペスウイルス、サルＢ疾患（Si
mian B Disease）、ベネズエラウマ脳炎、Ｃ型嗜眠性脳炎、黄熱、黒色嘔吐、ハンタウイ
ルス肺症候群、韓国型出血熱、流行性腎症、流行性出血熱、出血性ネフローゼ型腎炎、リ
ンパ球性脈絡髄膜炎、カリフォルニア脳炎／ラクロス脳炎、アフリカ出血熱、ミドリザル
またはサバンナモンキー疾患、恐水病、狂犬病、感染性肝炎、流行性肝炎、流行性黄疸、
麻疹、はしか、ブタおよびウマインフルエンザ、家禽ペスト、ニューカッスル病、ピロプ
ラズマ症、トキソプラズマ症、アフリカ睡眠病、ガンビア・トリパノソーマ症、ローデシ
ア・トリパノソーマ症、シャーガス病、シャーガス・マザ（Chagas-Mazza）病、南アメリ
カ・トリパノソーマ症、赤痢アメーバ、バランチジウム症、クリプトスポリジウム症、ジ
アルジア症、皮膚リーシュマニア症：チクレロ潰瘍、エスプンディア、ピアンボルス（pi
anbols）、ウタ（uta）およびブバ（buba）（アメリカ）；東洋瘤腫、アレッポ腫（旧世
界）；バグダッド腫、デリー腫、バウル潰瘍、内臓リーシュマニア症：カラアザール、微
胞子虫症、アニサキス症、旋毛虫症、住血線虫症、好酸球性髄膜炎または髄膜脳炎（広東
住血線虫（A. cantonensis））、腹部住血線虫症（コスタリカ住血線虫（A. costaricens
is））、鉤虫症、アメリカ鉤虫症、鉤虫病、毛細虫症、糸状虫症、トキソカラ症、エソフ
ァゴストム症、糞線虫症、毛様線虫症、回虫症、裂頭条虫症、孤虫症、包虫症、包虫病、
単包性エキノコックス（Echinococcus）症、嚢胞性包虫症、条虫感染症、住血吸虫から選
ばれる感染性疾患を治療するために、対象に投与される。
別の実施態様において、化合物１もしくは化合物２の１つもしくは複数の結晶多形もし
くは非晶形、またはその組成物が、対象における慢性腎臓病、骨関節炎、オンコロジー、
ウイルス性上気道感染症、ネコ形質細胞性口内炎、ネコ好酸球性肉芽腫、ネコ白血病ウイ
ルス感染症、イヌジステンパー感染症、全身性真菌感染症、心筋症、およびムコポリ多糖
症７型を治療するために対象に投与される。
本開示の方法において、遺伝子スイッチは、目的のペプチド、タンパク質またはポリペ
プチドをコードするポリヌクレオチドの発現を調節する。一実施態様において、遺伝子ス
イッチは、ヒトなどの対象における疾患、状態または障害の治療のための治療向けペプチ
ド、タンパク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの発現を調節する。別
の実施態様において、目的のペプチド、タンパク質またはポリペプチドは、Ｈｅｒ−２／
ｎｅｕ（ＥＲＢＢ２／ｃ−ｅｒｂＢ−２）、オステオカルシン、ストロメライシン−１、
前立腺特異的抗原、ヒトヨウ化ナトリウム共輸送体、Ｈｌ９、ＩＦ−１、ＩＧＦ−２、チ
モシンβ１５、Ｔ細胞因子、軟骨由来レチノイド酸感受性タンパク質、プロスタチン、テ
ロメラーゼ触媒サブユニット、サイクリンＡ、ミッドカイン；ｃ−ｅｒｂＢ−２、前立腺
特異的膜抗原、ｐ５１、テロメラーゼＲＮＡ、前立腺酸性ホスファターゼ、ＰＣＡ３ｄｄ
３、ＤＦ３／ＭＵＣ１、ｈｅｘ ＩＩ、シクロオキシゲナーゼ−２、スーパーＰＳＡ、ｓ
ｋｐ２、ＰＲＬ−３、ＣＡ１２５／Ｍ１７Ｓ２、ＩＡＩ．３Ｂ、ＣＲＧ−Ｌ２、ＴＲＰＭ
４、ＲＴＶＰ、ＴＡＲＰ、テロメアリバーストランスクリプターゼ、Ａ４アミロイドタン
パク質、アミロイドβタンパク質前駆体、アルツハイマー病Ａ４アミロイドタンパク質の
前駆体、ニューロペプチドＦＦ、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンＩＩ、チロシ
ンヒドロキシラーゼ、補体因子３；血清アミロイドＡ３、メタロプロテイナーゼ−３の組
織阻害剤（ＴＩＭＰ−３）、ｐ７５腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子−α、ＴＲＰＭ４
、ＲＴＶＰ、ＴＡＲＰ、テロメアリバーストランスクリプターゼ、Ａ４アミロイドタンパ
ク質、アミロイドβタンパク質前駆体、アルツハイマー病Ａ４アミロイドタンパク質の前
駆体、ニューロペプチドＦＦ、小胞体ストレスエレメント、ウロコルチンＩＩ、チロシン
ヒドロキシラーゼ、補体因子３；血清アミロイドＡ３、メタロプロテイナーゼ−３の組織
阻害剤（ＴＩＭＰ−３）、ｐ７５腫瘍壊死因子受容体、腫瘍壊死因子−α、ペルオキシソ
ーム増殖剤応答性受容体／ＩＩＡ−１非膵臓分泌性ホスホリパーゼＡ２、ＳＯＣＳ−３、
ＳＲ−ＢＩ、Ｏｂ、sｉｔｅ−１プロテアーゼ、ＴＩＧＲ、ＶＬ３０、興奮性アミノ酸ト
ランスポーター２、ＭＤＴＳ９、ＬＩＭ、ピロリン５−カルボキシレートレダクターゼ、
ＳＩＭ２、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ｂｂｃ３、ＰＩＮＫ−１、トロポニンＴ、ｍｙｏＤ、アクチ
ン、平滑筋２２α、ウトロフィン、ミオスタチン、平滑筋ミオシン重鎖、心臓アンキリン
反復タンパク質、ＭＬＰ、スムーズリン（Smoothelin）、ＭＹＢＰＣ３、Ｔα１ αチュ
ーブリン、細胞内アドヘシン分子４（ＩＣＡＭ−４）、γ−アミノ酪酸Ａ型受容体β２−
サブユニット、神経型ニコチンアセチルコリン受容体β１サブユニット、プレセニリン−
１、カルシウム−カルモジュリン依存性キナーゼＩＩα、ＣＲＦ２α受容体、神経成長因
子、ＧＬＰ−２受容体、１型トランスグルタミナーゼ、Ｋ１４、ステアロイル−ＣｏＡデ
サチュラーゼ、メグシン、プロラクチン、ＧＤＦ−９、ＰＳＰ９４、ＮＲＬ、ＮＧＡＬ、
長い乳清酸性タンパク質、哺乳動物関連アミロイドＡ、エンドセリン−１、セルグリシン
、血小板内皮細胞接着分子−１（ＰＥＣＡＭ−ｌ）、Ｔｉｅ受容体チロシンキナーゼ、Ｋ
ＤＲ／ｆｌｋ−１、エンドグリン、ＣＣＲ５、ＣＤ１１ｄ、血小板糖たんぱく質ＩＩｂ、
プレプロエンドセリン−１、インターロイキン−１８結合タンパク質、ＣＤ３４、Ｔｅｃ
チロシンキナーゼ、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＰＭＳ１、ＡＰＣ、ＬＥＦ−１、Ｆ
２受容体、ＴＧＦ−βＩＩ型受容体、ＥＹＡ４、ＰＣＡ３、Ｋ２、ＰＲＯＳＴ０３、ＰＣ
ＡＭ−１、ＰＣＡＤＭ−１、ＰＣＡ３ｄｄ３、ＰＣＡＶ、ＰＡｃＰ、ＡＴＢ０、ＣＳＡ−
１、ＳＹＧ９７２、Ｕｒｂ−ｃｔｆ、ＢＣＵ３９９、ＴＢＸ２、Ｃｙｒ６１、ＤＩＡＰＨ
３、ＢＥＨＡＢ、ＩＬ−８、ＢＬＳＡ、ＢＰ１、ＤＡＰ−キナーゼ、ＨＯＸＡ９、ＡＲＰ
、Ｎｂｋ、ＣＤ４３、β７−ｈｃＧ、β６−ｈＣＧ、β６ｅ−ｈＣＧ、β５−ｈＣＧ、β
８−ｈｃＧ、β３−ｈＣＧ、ＭＴＡｌｓ、Ｏｌｄ−３５、Ｏｌｄ−６４、ＬＡＧＥ−１、
ＣＩＦ１５０／ｈＴＡＦＩＩ１５０、Ｐ６５癌胎児タンパク、テロメラーゼ、ＣＹＰ１Ｂ
１、１４−３−３σ、ＮＥＳ１、ＣＡＲ−１、ＨＭＧＩ、ＭＡＧ、ＥＬＬ２、エフリンｂ
２、ＷＡＦ１、ＣＩＦ１３０、Ｃ３５、ＢＭＰ２、ＢＵＢ３、ポリメラーゼカッパ、ＥＡ
Ｇ１、ＥＡＧ２、ＨＭＧ１、ＨＬＴＦ、Ｂａｒｘ２、Ｐｐ ３２ｒｌ、ＢＭＰ４、ＴＳ１
０ｑ２３．３、核スピンドル会合タンパク質（Nuclear spindle-associating protein）
、ＰＦＴＡＩＲＥ、ＳＥＭＡ３Ｂ、ＭＯＧｐ、フォルティリン（Fortilin）、ＩＧＦＢＰ
−３、ポリホメオティック２、ＰＮＱＡＬＲＥ、ＳＣＮ５Ａ、ｍｉＲ１５、ｍｉＲ１６、
Ｈｅａｄｐｉｎ、ＰＡＯｈｌ／ＳＭＯ、Ｈｉｐｐｏ、Ｍｓｔ２、ＰＳＭＡ−ｌｉｋｅ、Ｊ
ＡＢ１、ＮＦ−ＡＴ、Ｐ２８ＩＮＧ５、ＭＴＧ１６、ＥｒｂＢ−２、ＨＤＡＣ９、ＧＰＢ
Ｐ、ＭＧ２０、ＫＬＦ６、ＡＲＴＳ１、Ｄｏｃｋ ３、アネキシン８、ＭＨ１５、ＤＥＬ
ＴＡ−Ｎ ｐ７３、ＲａｐＲ６、ＳｔａｒＤｌ０、Ｃｉｚｌ、ＨＩＪ１、ＲａｐＲ７、Ａ
３４、Ｓｅｆ、Ｋｉｌｌｉｎ、ＳＧＡ−１Ｍ、ＴＧＦβＩＩ型受容体、ＧＣＡ関連遺伝子
、ＰＲＶ−１、Ｖｅｚｆｌ、ＭＬＰ、ＶＥＧＩ、ＰＲ０２５６、ＡＯＰ２、Ｒｅｍｏｄｅ
ｌｉｎ、ホスホジエステラーゼ４Ｄ、プロスタグランジン受容体サブタイプＥＰ３、ＣＡ
ＲＰ、ＨＯＰ、ＰＬＴＰ、ＵＣＰ−２、ＦＬＪ１１０１１、Ｃｏｄａｎｉｎ−１、レジス
チン、アーキペリン（Archipelin）、ニューロナチン、Ｎｃｂ５ｏｒ、７Ｂ２、ＰＴＨｒ
Ｐ、ＰＥＸ、ＫＣｈ１Ｐｌ、ＳＬＩＴ−３、ＣＸ３ＣＲ１、ＳＭＡＰ−２、ＩＣ−ＲＦＸ
、Ｅ２ＩＧ４、ＵＣＰ２、Ｏｂ受容体、Ｏｂ、Ｄｐ１、ＮＲＧ−１、シナプシンＩＩＩ、
ＮＲＧ１ＡＧ１、ＡＬ−２、プロリンデヒドロゲナーゼ、ＭＮＲ２、ＡＴＭ、Ｈｏ−１、
ＣＯＮ２０２、アタキシン−１、ＮＲ３Ｂ、ＮＩＰＡ−１、ＤＥＰＰ、アドレノメデュリ
ン、ｃｓｄＡ、Ｉｎｆ−２０、ＥＯＰＡ、ＳＥＲＴ、ＦＲＰ−１、血清アミロイドＡ、Ｂ
ＭＰ２、ＢＭＰＲ１Ａ、ＡＣＬＰ、レジスチン様分子β、Ｄｌｇ５、ＴＲＡＮＣＥ、マト
リリン−３、シノビオリン、ＨＩＶ ＬＴＲ、ＳＨＩＶＡ、ＥＢＩ １、ＥＢＩ ２、Ｅ
ＢＩ ３、ＮＭ２３、Ｅｐｓ８、Ｂｅｔａ−１０、毛包成長因子、コルネオデスモシン、
ＧＣＲ９、Ｂｇ、ＦＧＦ２３、ＢＢＳＲ、ＭＩＣ−１、ＭＩＡ−２、ＩＬ−１７Ｂ、ホル
ミルグリシン生成酵素、 ＬＰＬＡ２、ＣＸＣＬＩＯ、ＨＦＥ２Ａ、ＩＬ−１、ＩＬ−２
、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０Ｒ ＤＮ
またはそのサブユニット、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、ＩＬ−２
４、ＩＬ−２７、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α１、ＩＦＮ−α２
、ＩＬ−１５−Ｒ−α、ＣＣＬ３ （ＭＩＰ−ｌａ）、ＣＣＬ５ （ＲＡＮＴＥＳ）、Ｃ
ＣＬ７ （ＭＣＰ３）、ＸＣＬ１ （リンホタクチン）、ＣＸＣＬ１ （ＭＧＳＡ−α）
、ＣＣＲ７、ＣＣＬ１９ （ＭＩＰ−３ｂ）、ＣＸＣＬ９ （ＭＩＧ）、ＣＸＣＬ１０
（ＩＰ−１０），ＣＸＣＬ１２ （ＳＤＦ−１）、ＣＣＬ２１ （６Ｃｋｉｎｅ）、ＯＸ
４０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＧＩＴＲＬ、ＬＩＧＨＴ、ｂ−ディフェン
シン、ＨＭＧＢ１、Ｆｌｔ３Ｌ、ＩＦＮ−β、ＴＮＦ−α、ｄｎＦＡＤＤ、ＢＣＧ、ＴＧ
Ｆ−α、ＰＤ−Ｌ１ ＲＮＡｉ、ＰＤ−Ｌ１アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＧＦｂ
ＲＩＩ ＤＮ、ＩＣＯＳーＬ、Ｓ１００、ＣＤ４０Ｌ、ｐ５３、サバイビン、ｐ５３−サ
バイビン融合、ＭＡＢＥ３、ミエリン塩基性タンパク、ＰＳＡおよびＰＳＭＡからなる群
から選ばれる。
別の実施態様において、遺伝子スイッチはＩＬ−１２またはそのサブユニットをコード
するポリヌクレオチドの発現を調節する。別の実施態様において、ＩＬ−１２またはその
サブユニットは、ヒトＩＬ−１２またはそのサブユニットである。
別の実施態様において、遺伝子スイッチはＣ１エステラーゼ阻害剤（例えば、ヒトＣ１
エステラーゼ阻害剤）、カリクレイン阻害剤またはブラジキニンＢ２受容体アンタゴニス
トをコードするポリヌクレオチドの発現を調節する。
カリクレイン阻害剤の例は、エカランチドおよび米国特許出願公開第２０１０／００３
４８０５号、同第２００９／０２６４３５０号、同第２００９／０２３４００９号、同第
２００８／０２２１０３１号、同第２００７／０２１３２７５号、同第２００６／０２６
４６０３号および同第２００５／００８９５１５号に明示されたカリクレイン阻害剤を含
むが、それらに限定されない。
ブラジキニンＢ２受容体阻害剤は、ヘロキネスタチンおよび抗ブラジキニンＢ２受容体
抗体を含むが、これらに限定されない。ヘロキネスタチンのアミノ酸配列は、Ｇｌｙ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｙｒ−Ｇｌｎ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（配列番号２
）である（その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる、Kwok, H.F. et al,
Peptides 291 65-72 (2008)）。抗ブラジキニンＢ２受容体抗体の非限定的な例は、Alla,
S.A. et al, J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996)に明示されている。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、ヒトなどの対象における黒色腫などの癌の
治療のためのＩＬ−１２またはそのサブユニットをコードするポリヌクレオチドの発現を
調節する。
別の実施態様において、ポリヌクレオチドは、（ａ）ＧＡＬ４ ＤＮＡ結合ドメイン、
（配列番号１に関して）変異Ｖ１０７ＩおよびＹ１２７Ｅを有するトウヒシントメハマキ
のエクジソン受容体リガンド結合ドメイン、ホモサピエンス（Homo sapiens）ＲＸＲのへ
リックス１〜８およびトノサマバッタＲＸＲのへリックス９〜１２、ＶＰ１６トランス活
性化ドメイン、ならびに（ｂ）ヒトＩＬ−１２、および遺伝子スイッチ中のエクジソン受
容体リガンド結合ドメインが化合物１または化合物２を結合した場合に、ヒトＩＬ−１２
の発現を調節するポリヌクレオチドによりコードされる遺伝子スイッチをコードする。さ
らなる実施態様において、ポリヌクレオチドは、黒色腫などの癌を有する対象に投与され
る。ポリヌクレオチドは、薬学的に許容される担体中または樹状細胞などの免疫細胞に含
有されて、腫瘍内に投与されうる。一実施態様において、対象にポリヌクレオチドが投与
され、続いて化合物１の１つもしくは複数の結晶多形、またはその組成物が投与される。
別の実施態様において、化合物１の１つもしくは複数の結晶多形、またはその組成物が対
象に投与され、続いてポリヌクレオチドが投与される。例えば、化合物１の１つもしくは
複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物が、対象にポリヌクレオチドが投与さ
れる日に対して第−１、０、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６、＋７、またはそれを
超える日に投与されうる。
別の実施態様において、遺伝子スイッチは、造血幹細胞、造血前駆細胞または血液ファ
ーミング、すなわち、赤血球または他の血液製剤の製造の過程における誘導多能性幹細胞
の分化、分化転換、リプログラミング、自己再生または増殖などの再生医療における使用
のための転写因子、例えば、ＧＡＴＡ（ＦＯＧ−１）の仲間であるＧＡＴＡ−１、ＥＫＬ
Ｆ（クルッペル様転写因子）、ｐ４５／核因子−エリスロイド２（ＮＦ−Ｅ２）、幹細胞
性白血病（ＳＣＬ）またはＴ細胞急性リンパ球性白血病−１、ＯＣＴ４、またはＳｒｙ関
連高移動群ボックス転写因子（Ｓｏｘ６）、あるいは成長因子、例えば、ＩＧＦＩＩ、ｂ
ＦＧＦ、Ｆｌｔ３、幹細胞因子（ＳＣＦ）、トロンボポイエチン（ＴＰＯ）、骨誘導因子
４（ＢＭＰ４）、組換えヒト血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ−Ａ１６５）、インターロイキ
ン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、もしくはインターロイキン−
１１（ＩＬ−１１）、またはエリスロポイエチンをコードするポリヌクレオチドの発現を
調節する。
計測手段−典型的な測定条件
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）
Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ反射配置のＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計
；Ｃｕ Ｋα照射、４０ｋＶ／４０ｍＡ；可変の発散スリット；３°のウィンドウのＬｙ
ｎｘＥｙｅ検出器；ステップサイズ、０．０２°の２θ；ステップ時間、３７秒；スキャ
ニング範囲２θで２〜５０°。測定中、サンプルを回転させ（０．５ｒｐｓ）、表面を平
坦にするためのわずかな圧力以外のいかなる特定な処理もせずに調製した。シリコン製の
単結晶サンプルホルダー中、０．１または１ｍｍの深さにおいて周囲実験室条件下で測定
を行った。
ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光分析：
Ｂｒｕｋｄｅｒ ＲＦＳ １００ ＦＴ−Ｒａｍａｎシステム；１０６４ｎｍで操作す
るＮＩＲ Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素で冷却したゲルマニウム検出器によって
ＦＴ−Ｒａｍａｎシステム；ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトルを記録した；みかけのレーザー
パワー、３００ｍＷ；分解能２ｃｍ−１によって６４スキャン；周囲実験室条件下のアル
ミニウムサンプルホルダー中でサンプルを測定した。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ７；窒素雰囲気下で充填した、密封した金るつぼ；
加熱速度１０℃／分。
動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）：
Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ ＳＰＳ １１−１００ｎマルチサンプル水
蒸気吸着分析器またはＳｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｌｔ
ｄ． ＤＶＳ−１水蒸気吸着分析器。サンプルは、所定の湿度プログラムを開始する前に
、５０％の相対湿度に平衡化させた。
プログラム：５０％相対湿度→０％相対湿度→９５％相対湿度→５０％相対湿度、Δ相対
湿度＝５％／時間
吸湿性を以下のように分類した：
−潮解に十分な水が吸収されて液体を形成する
−非常に吸湿性の質量増加は１５％以上
−吸湿性の質量増加は１５％未満で２％以上
−わずかに吸湿性の質量増加は２％未満で０．２％以上
−非吸湿性の質量増加は０．２％未満
フーリエ変換赤外分光分析に連結した熱重量分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）：
Ｂｒｕｋｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２ ＦＴＩＲ分光分析器に連結したＮｅｔｚｓｃｈ
Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９；ピンホールを有するアルミニ
ウムるつぼ、Ｎ２雰囲気下での測定、加熱速度１０℃／分。
（Ｒ）−３，５−安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチ
ル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド（化合物１）
ＵＳ２００９／０１６３５９２（実施例１を参照のこと）に記載のスキーム１に従って
化合物１を調製した。
手短に言えば、カルバジン酸ブチル（化合物Ａ）をピバルアルデヒドと反応させて、（
Ｅ）−Ｎ’−（２，２−ジメチル−プロピリデン）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエス
テル（化合物Ｂ）を与えた。化合物Ｂを（Ｓ，Ｓ）−２−アリル−２−クロロ−３，４−
ジメチル−５−フェニル−［１，３，２］オキサザシロリジン（化合物Ｃ；Leighton et
al., J. Am. Chem. Soc.125:9596 (2003)およびＷＯ０３／０７４５３４を参照のこと）
と反応させて（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブタ−３−エニル）−ヒドラジン
カルボン酸ベンジルエステル（化合物Ｄ）を与えた。化合物Ｄを３，５−ジメチルベンゾ
イルクロリドと反応させて、（Ｒ）−Ｎ’−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブタ−３−エニル
）−Ｎ’−（３，５−ジメチル−ベンゾイル）−ヒドラジンカルボン酸ベンジルエステル
（化合物Ｅ）を与えた。化合物Ｅを水素化して、（Ｒ）−３，５−ジメチル−安息香酸Ｎ
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）ヒドラジド（化合物Ｆ）を与えた。化合物Ｆを，２
−エチル−３−メトキシベンゾイルクロリドと反応させて化合物１を与えた。フリットガ
ラスのブフナー漏斗中、粗材料を最初にエーテル（２％エタノール）、次いで、１：１ヘ
キサン：エーテルで粉砕した。次いで、生成物を完全に混合しながら脱イオン水で洗浄し
て、空気中で乾燥させた。化合物１を白色粉末として単離した。
ＵＳ２００９／０１６３５９２に開示の通りに、（Ｒ，Ｒ）−２−アリル−２−クロロ
−３，４−ジメチル−５−フェニル−［１，３，２］オキサザシロリジンを用いて、類似
した様式で化合物２を調製した。
化合物１は、ＵＳ２００９／０１６３５９２の実施例６６、６７、７２および４に開示
されたエクジソン受容体ベースの誘導性遺伝子発現系を介して、インビトロおよびインビ
ボの治療向け遺伝子発現を調節する。
化合物１の結晶多形混合物の調製
本開示の目的のために、化合物１の結晶多形混合物は、指定した形態Ｉ−Ａ、形態Ｉ−
Ｂ、形態Ｉ−Ｃ、形態Ｉ−Ｄ、形態Ｉ−Ｅ、形態Ｉ−Ｆ、形態Ｉ−Ｇおよび形態Ｉ−Ｈで
ある。
方法１
実施例１に記載の方法を用いて得られた化合物１を、トルエン／ヘプタンから再結晶化
し、濾過し、真空下で乾燥した。得られたこの結晶固体をメタノール／水からの第２の再
結晶化に供し、濾過し、真空下で乾燥した。得られた結晶固体を微粒子化して、ＰＸＲＤ
、ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光分析およびＤＳＣによって特性決定した（それぞれ、図１〜３）
結晶多形混合物（微量の形態ＩＶを含む形態ＩＩ）として、形態Ｉ−Ａの結晶性化合物１
を与えた。微粒子化された形態Ｉ−Ａの化合物１を、本明細書中の以下の方法２〜４０に
おいて純粋なＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよび形態ＩＸおよびそ
の混合物を調製するための出発材料として使用した。
微粒子化を含まない方法１に記載したものと基本的に同じ手順を用いて、形態Ｉ−Ｂ（
形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶの混合物）、形態Ｉ−Ｃ（形態ＩＩおよび形態ＩＶ
の混合物）および形態Ｉ−Ｄ（形態ＩＩおよび形態ＩＶの混合物）の化合物１を得た（そ
れぞれ、図４〜６）。
方法２
１０２ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬのｎ−ヘキサンに懸濁し、超音波処理
した。５℃において１６時間撹拌後、固体を濾過によって集め、真空下で３０分間乾燥し
て、形態Ｉ−Ｅ（形態ＩＩＩと微量の形態ＩＶの混合物、図７）を得た。
方法３
１０３ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２５ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解した。窒
素流下で１日、溶媒を蒸発させた。真空下で３５分間固体を乾燥して、形態Ｉ−Ｆ（形態
ＩＩと微量の形態ＩＶの混合物、図８）を与えた。
方法４
１００ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。
窒素流下で１日、溶媒を蒸発させた。真空下で３５分間固体を乾燥して、形態Ｉ−Ｇの混
合物（形態ＩＩと微量の形態ＩＶの混合物、図９）を与えた。
方法５
１０８ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を６０℃において３．７ｍＬのジイソプロピルエー
テルに溶解し、溶液を６５℃に加熱した。溶液を３℃／時間で５℃まで冷却して懸濁液を
与えた。濾過により固体を集め、真空下で１時間乾燥して、形態Ｉ−Ｈ（形態ＩＩおよび
形態ＩＩＩの混合物、図１０）を与えた。
形態ＩＩの化合物１の調製
純粋な形態ＩＩの結晶性化合物１を以下の方法に従って調製した：
方法６
１０１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を１．０ｍＬのシクロヘキサンに懸濁し、超音波処
理した。６０℃において１７日間撹拌後、固体を濾過によって集め、真空下で１時間乾燥
して形態ＩＩを与えた。
方法７
１０１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．１ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のベンジルアルコ
ール／シクロヘキサンに懸濁し、超音波処理した。６０℃において１７日間撹拌後、固体
を濾過によって集め、真空下で１時間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法８
９９ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．１ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／ト
ルエンに懸濁し、超音波処理した。６０℃において１７日間撹拌後、固体を濾過によって
集め、真空下で１時間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法９
１００ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬの１０：１（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン
／トルエンに懸濁し、超音波処理した。６０℃において１７日間撹拌後、固体を濾過によ
って集め、真空下で１時間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法１０
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．１ｍＬの１：１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン
／トルエンに懸濁し、超音波処理した。６０℃において１７日間撹拌後、固体を濾過によ
って集め、真空下で１時間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法１１
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／
トルエンに懸濁し、超音波処理した。９０℃において５日間撹拌後、０．１ｍＬの追加の
溶媒を添加した。９０℃においてさらに２日間撹拌後、固体を濾過によって集め、真空下
で２０分間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法１２
２０３ｍＬの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬのメチルエチルケトンに溶解し、２．
０ｍＬのｎ−ドデカンを添加して沈殿を与えた。沈殿を濾過によって集め、真空下で２５
分間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法１３
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２５ｍＬのアセトニトリルに溶解した。窒素
流下で１日間、溶媒を蒸発させた。固体を真空下で３５分間乾燥して形態ＩＩを与えた。
方法１４
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２５ｍＬの酢酸イソプロピルに溶解した。窒
素流下で１日間、溶媒を蒸発させた。固体を真空下で３５分間乾燥して形態ＩＩを与えた
。
方法１５
１１２ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．１５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。窒素
流下で１日間、溶媒を蒸発させた。固体を真空下で３５分間乾燥して形態ＩＩを与えた。
形態ＩＩの化合物１のＰＸＲＤ、ＦＴ−ＲａｍａｎおよびＤＳＣによる特性決定を、図
１１〜１３にそれぞれ提供する。表１は、形態ＩＩの化合物１のＰＸＲＤピーク位置、ピ
ーク強度およびｄ値を列挙する。ＴＧ−ＦＴＩＲは、溶媒和していない、すなわち、無水
物形態であることを示した。ＤＶＳは、０％の相対湿度（ｒ．ｈ．）から８５％ｒ．ｈ．
までで、水分含量が０．１重量％増加したため、非吸湿性からわずかに吸湿性であること
を示した。
別の実験において、８６．９ｍｇの形態ＩＩの化合物１を、１バールのＣＯ２雰囲気下
、飽和ＮａＣｌ溶液上（７５〜７６％相対湿度）のオートクレーブ中の開放容器に１ヶ月
貯蔵し、未変化の形態ＩＩを与えた。水和物（形態ＩＶ）またはＣＯ２付加物の形成の兆
候はなかった。
２つのタイプの実験が、形態ＩＩの化合物１の機械的安定性を明らかにした。第一に、
約２００ｍｇの形態ＩＩをＩＲプレスにおいて１０メートルトンの力で３０分間圧縮した
（直径１３ｍｍのペレット）。得られたペレットをＰＸＲＤで分析した。第二に、約１５
０ｍｇの形態ＩＩを激しく粉砕し、ＰＸＲＤで分析した。機械的処理後のサンプルのＰＸ
ＲＤパターンは、粉砕または圧縮後の結晶形の変化がなかったことを示す。
形態ＩＩＩの化合物１の調製
純粋な形態ＩＩＩの結晶性化合物１を以下の方法に従って調製した：
方法１６
１０９ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬのシクロヘキサンに懸濁し、超音波処
理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態
ＩＩＩを与えた。
方法１７
１１３ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬのｎ−ヘプタンに懸濁し、超音波処理
した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態Ｉ
ＩＩを与えた。
方法１８
１０６ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬのクメメに懸濁し、超音波処理した。
室温で１日間撹拌後、追加の２８ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を添加した。室温で１３日
間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法１９
１０９ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を１．０ｍＬのジエチルエーテルに懸濁し、超音波
処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形
態ＩＩＩを与えた。
方法２０
１６５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、超音波処理し
た。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩ
Ｉを与えた。
方法２１
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を１．０ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（
ＴＢＭＥ）に懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、
真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２２
１０３ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬのトルエンに懸濁し、超音波処理した
。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩ
を与えた。
方法２３
１０１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬのｎ−ドデカンに懸濁し、超音波処理
した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態Ｉ
ＩＩを与えた。
方法２４
１３３ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン／
エタノールに懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、
真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２５
１７８ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）のｎ−オクタン／
アセトンに懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真
空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２６
１１１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．７ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／
トルエンに懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真
空下で２．５時間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２７
９７ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．８ｍＬの１０：１（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／
トルエンに懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真
空下で２．５時間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２８
１００ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．５ｍＬの１：１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン
／トルエンに懸濁し、超音波処理した。室温で１日間撹拌後、３０ｍｇの形態Ｉ−Ａの化
合物１を添加した。室温で１３日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で２．５時間
乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法２９
１０５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．７ｍＬの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン／
トルエンに懸濁し、超音波処理した。５℃において１６日間撹拌後、濾過により固体を集
め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法３０
１０２ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．７ｍＬの１０：１（ｖ／ｖ）のn-ヘプタン／
トルエンに懸濁し、超音波処理した。５℃において１６日間撹拌後、濾過により固体を集
め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
方法３１
１１５ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．７ｍＬの１：１０（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン
／トルエンに懸濁し、超音波処理した。５℃において１６日間撹拌後、濾過により固体を
集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＩＩを与えた。
これらの実験は、５℃および室温において、形態ＩＩＩが形態ＩＩよりも安定であるこ
とを示す。
形態ＩＩＩの化合物１のＰＸＲＤ、ＦＴ−ＲａｍａｎおよびＤＳＣによる特性決定を、
図１４〜１６にそれぞれ提供する。表２は、形態ＩＩＩの化合物１のＰＸＲＤピーク位置
、ピーク強度およびｄ値を列挙する。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、溶媒和していない、
すなわち、無水物形態であることを示した。ＤＶＳは、０％の相対湿度（ｒ．ｈ．）から
８５％ｒ．ｈ．までで、水分含量が０．１重量％増加したため、非吸湿性からわずかに吸
湿性であることを示した。
別の実験において、５２．４ｍｇの形態ＩＩＩの化合物１を、１バールのＣＯ２雰囲気
下、飽和ＮａＣｌ溶液上（７５〜７６％相対湿度）のオートクレーブ中の開放容器に１ヶ
月貯蔵し、未変化のＩＩＩ形を与えた。水和物（形態ＩＶ）またはＣＯ２付加物の形成の
兆候はなかった。
２つのタイプの実験が、形態ＩＩＩの化合物１の機械的安定性を明らかにした。第一に
、約２００ｍｇの形態ＩＩＩをＩＲプレスにおいて１０メートルトンの力で３０分間圧縮
した（直径１３ｍｍのペレット）。得られたペレットをＰＸＲＤで分析した。第二に、約
１５０ｍｇの形態ＩＩＩを激しく粉砕し、ＰＸＲＤで分析した。機械的処理後のサンプル
のＰＸＲＤパターンは、粉砕または圧縮後の結晶形の変化がなかったことを示す。
形態ＩＶの化合物１の調製
純粋な形態ＩＶの結晶性化合物１を以下の方法に従って調製した：
方法３２
１０６ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を２．０ｍＬの水に懸濁し、超音波処理した。室温
で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＶを与えた
。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、形態ＩＶが、２５℃〜１５０℃で３．５重量％の水を損
失した水和物であること（３．９重量％は一水和物に相当する）を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲ
によれば、水和物は１００℃近くで水を放出する。
方法３３
１００ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を５．０ｍＬの１；１（ｖ／ｖ）の水：エタノール
に懸濁し、超音波処理した。５℃において１６日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空
下で３０分間乾燥して形態ＩＶを与えた。
方法３４
１０９ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を５．０ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）の水：２−プロパ
ノールに懸濁し、超音波処理した。５℃において１６日間撹拌後、濾過により固体を集め
、真空下で３０分間乾燥して形態ＩＶを与えた。
ＰＸＲＤ、ＦＴ−Ｒａｍａｎ、およびＤＳＣ（２つのサーモグラム）による形態ＩＶの
化合物１の特性決定を、図１７〜２０にそれぞれ提供する。表３は、形態ＩＶの化合物１
のＰＸＲＤピーク位置、ピーク強度およびｄ値を列挙する。
形態Ｖの化合物１の調製
方法３５
１２６ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．５５ｍＬのメタノールに溶解した。溶媒を窒
素流下で１日蒸発させた。固体を、真空下で３５分間乾燥してＶ形を与えた。ＴＧ−ＦＴ
ＩＲによる調査は、形態Ｖが、５０℃〜１５０℃で６．７重量％のメタノールを失ったメ
タノール一溶媒和物であること（６．８重量％は一溶媒和物に相当する）を示す。
ＰＸＲＤおよびＦＴ−Ｒａｍａｎによる形態Ｖの化合物１の特性決定を、図２１および
２２にそれぞれ提供する。表４は、形態Ｖの化合物１のＰＸＲＤピーク位置、ピーク強度
およびｄ値を列挙する。
形態ＶＩの化合物１の調製
方法３６
１０１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を５．０ｍＬの１：１（ｖ／ｖ）の水：メタノール
に懸濁し、超音波処理した。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３
０分間乾燥して形態ＶＩを与えた。乾燥したサンプルのＰＸＲＤパターンは、形態ＩＶ（
水和物）および形態Ｖ（メタノール溶媒和物）の重ね合わせとは異なった。形態ＶＩは、
おそらく、メタノール溶媒和物／水和物の混合物である。この形態において、メタノール
／水の比率は、固体構造に影響することができ、これは、ＰＸＲＤピーク位置のシフトを
もたらす。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、形態ＶＩが、２５℃〜９０℃での３．８重量％
のメタノール（およびいくらかの水）および９０℃〜１３０℃での２．１重量％の水（お
よびいくらかのメタノール）の損失を示す（３．５重量％のメタノールは、ヘミ溶媒和物
に相当し；２．０重量％の水は、ヘミ水和物に相当する）。
ＰＸＲＤおよびＦＴ−Ｒａｍａｎによる形態ＶＩの化合物１の特性決定を、図２３およ
び２４にそれぞれ提供する。表５は、形態ＶＩの化合物１のＰＸＲＤピーク位置、ピーク
強度およびｄ値を列挙する。
形態ＶＩＩの化合物１の調製
方法３７
１０１ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．５ｍＬのＤＭＳＯに懸濁し、超音波処理した
。室温で１４日間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で３０分間乾燥して形態ＶＩＩ
を与えた。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、形態ＶＩＩが、２５℃〜１５０℃で９．９重量
％のＤＭＳＯを損失したＤＭＳＯ溶媒和物であったこと（８．２重量％のＤＭＳＯはヘミ
溶媒和物に相当し；１５．１重量％は、一溶媒和物に相当する）を示し、形態ＶＩＩがＤ
ＭＳＯ溶媒和物であることを示した。ＰＸＲＤおよびＦＴ−Ｒａｍａｎによる形態ＶＩＩ
の化合物１の特性決定を、図２５および２６にそれぞれ提供する。表６は、形態ＶＩＩの
化合物１のＰＸＲＤピーク位置、ピーク強度およびｄ値を列挙する。
形態ＶＩＩＩの化合物１の調製
方法３８
１９９ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．３２ｍＬのベンジルアルコールに溶解し、２
．０ｍＬのメチルシクロヘキサンを添加した。５℃において４時間撹拌後、濁った溶液を
得た。溶媒を５℃において蒸発させた。濾過により固体を集め、真空下で４５分間乾燥し
て形態ＶＩＩＩを与えた（図２７および２８）。表７は、形態ＶＩＩＩの化合物１のＰＸ
ＲＤピーク位置、ピーク強度およびｄ値を列挙する。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、２５
℃〜２５０℃での６３．０重量％のベンジルアルコールの損失を示した。サンプルは不完
全に乾燥された可能性があるが、溶媒和物にも相当する可能性がある。サンプルを再び２
週間後に調査した。まだ湿った状態にあり、同じ形態に相当することがわかった。次いで
、サンプルを窒素流下で１日、その後、真空下で室温において６日間乾燥した。それは、
乾燥粉末に見え、ＦＴ−Ｒａｍａｎスペクトラムが形態ＶＩＩＩに相当し、ＴＧ−ＦＴＩ
Ｒによる調査が８．９重量％のベンジルアルコールの損失を示した（放出されたすべての
溶媒ではない）。
形態ＩＸの化合物１の調製
方法３９
１９８ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬのアセトンおよび２．０ｍＬのシクロ
ヘキサンに溶解した。溶液を５℃において４時間撹拌し、次いで、５℃において２時間蒸
発させて沈殿を得た。沈殿を濾過により集め、真空下で１時間乾燥して形態ＩＸを与えた
（図２９および３０）。表８は、形態ＩＸの化合物１のＰＸＲＤピーク位置、ピーク強度
およびｄ値を列挙する。ＴＧ−ＦＴＩＲによる調査は、２５℃〜１５０℃での５１．２重
量％のシクロヘキサンの損失を示した。サンプルは不完全に乾燥された可能性があるが、
シクロヘキサン溶媒和物にも相当する可能性がある。サンプルのＰＸＲＤおよびＦＴ−Ｒ
ａｍａｎ分光分析による再調査は、サンプルが自発的に形態ＩＩに変換したことを示した
。
形態Ｘの化合物１の調製
方法４０
１２８ｍｇの形態Ｉ−Ａの化合物１を０．２ｍＬのギ酸に溶解した。溶媒を窒素流下で
１日蒸発させた。固体を、真空下で３５分間乾燥し、ＰＸＲＤによる特性決定（図３１）
およびＦＴ−Ｒａｍａｎ分光分析（図３２）に基づいて化合物１を非晶形固体（形態Ｘ）
として与えた。
ｎ−ヘプタン／トルエン中での溶媒ベースの安定性試験
温度の関数としての形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの熱力学的安定性を、懸濁液平衡化実験
（suspension equilibration experiment）により調査した。
方法４１
５４．６ｍｇの形態ＩＩＩの化合物１と６１．２ｍｇの形態ＩＩの化合物１を０．８ｍ
Ｌの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエンに懸濁し、超音波処理した。４５℃にお
いて６時間撹拌後、濾過により固体を集め、真空下で１時間乾燥して、形態ＩＩＩと形態
ＩＶの混合物を与えた。この実験において、出発材料は、おそらく周囲湿度を吸収して形
態ＩＶを与えた。
方法４２
１８．５ｍｇの形態ＩＩＩの化合物１と２８．０ｍｇの形態ＩＩの化合物１を０．４ｍ
Ｌの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエンに懸濁し、超音波処理した。６０℃にお
いて６日間撹拌後、濾過により固体を集めて形態ＩＩを与えた。
方法４３
３５．４ｍｇの形態ＩＩＩの化合物１と４６．１ｍｇの形態ＩＩの化合物１を０．４ｍ
Ｌの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエンに懸濁し、超音波処理した。５０℃にお
いて６日間撹拌後、濾過により固体を集めて形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを与えた。
方法４４
４０．５ｍｇの形態ＩＩＩの化合物１と４５．７ｍｇの形態ＩＩの化合物１を０．４ｍ
Ｌの３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエンに懸濁し、超音波処理した。５５℃にお
いて６日間撹拌後、濾過により固体を集めて形態ＩＩを与えた。
溶媒ベースの実験は、形態ＩＩと形態ＩＩＩの混合物を懸濁したため、原理的には両形
態の化合物１の間の熱力学的安定性試験である。４５℃未満において、形態ＩＩＩが３：
２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエン中でより安定である。５５℃超では、形態ＩＩが
３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエン中でより安定である。５０℃において、形態
ＩＩと形態ＩＩＩ両方の混合物が、３：２（ｖ／ｖ）のｎ−ヘプタン：トルエン中で得ら
れた。これは予想外ではなかった。遷移温度近くでは、熱力学的推進力は非常に小さく、
遅い遷移速度をもたらすと予測されうる。変換の反応速度は、実験のタイムスケール中に
変換が起こるには遅すぎた。これらの懸濁液平衡化実験によれば、形態ＩＩと形態ＩＩＩ
はエナンチオトロピックな多形である。形態ＩＩと形態ＩＩＩの間の熱力学的遷移温度は
、４５℃と５５℃の間である。
ｎ−ヘプタン／エタノール中での溶媒ベースの安定性試験
形態ＩＩの化合物１、形態ＩＩＩの化合物１または形態ＩＩおよび形態ＩＩＩの化合物
１の混合物を９５：５のヘプタン：エタノール（無水物）中でスラリー化した。１日後、
様々な温度においてスラリーの一部を濾過し、ＸＲＰＤにより分析した。結果を表９に表
す。溶液により仲介された遷移は、９５：５のヘプタン／エタノール中、４５〜４７℃に
おいて起こる。４５℃未満では、形態ＩＩＩの化合物１がより安定であり；４７℃超では
、形態ＩＩの化合物１がより安定である。
水／メタノール中での溶媒ベースの安定性試験
形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶおよび形態Ｖの化合物１の混合物を、少なくとも３日
間、異なる温度において様々な組成のメタノール／水または水中にスラリー化した。結果
を表１０に表す。６０％超の体積のメタノール含有量では、３つの実験すべてにおいて、
形態Ｖが最も安定な化合物１の多形である。６０％未満の体積のメタノール含有量では、
３つの実験すべてにおいて、形態ＩＶが最も安定な化合物１の多形である。
６０〜６５℃における、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶの化合物１の固体状態安
定性
形態ＩＩの化合物１、形態ＩＩＩの化合物１および形態ＩＶの化合物１を、閉栓バイア
ル中で、６０〜６５℃において様々な長さの時間、貯蔵した。結果を表１１に表す。形態
ＩＩおよび形態ＩＩＩの化合物１は、これらの条件下で未変化のままであった。形態ＩＶ
の化合物１は、６０〜６５℃において１０日後、形態ＩＩと形態ＩＩＩの混合物に変換し
た。
化合物１の遺伝子スイッチ効率
以下の構築物をマウス胚性線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）中でトランスフェクトすること
によって、細胞の遺伝子スイッチアッセイを実施した。ａ）トウヒシントメハマキＥｃＲ
（ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）、およびｂ）Ｅ２７４Ｖ／Ｖ３９０Ｉ／Ｙ４１０Ｅ変異（ＶＹ−
ＣｆＥｃＲ−ＤＥＦ）を含むトウヒシントメハマキＥｃＲからの野生型Ｄ−、Ｅ−および
Ｆ−ドメインを、ＧＡＬ４−ＤＢＤに融合させ、ｐＢｌＮＤベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）中、ＣＭＶプロモーターの
制御下においた。ＶＰ１６−ＡＤに融合した、ＳＶ４０ｅプロモーターの制御下にある、
ホモサピエンスＲＸＲｂおよびトノサマバッタＲＸＲからのキメラＲＸＲは、先に記載さ
れている。（Kothapalli et al., Dev. Genet. 17:319-330 (1995); Palli et al., FEBS
J. 272:5979-5990 (2005);および米国特許第７，９３５,５１０Ｂ２を参照のこと）。誘
導性ルシフェラーゼレポータープラスミド、ｐＦＲＬｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ Ｃｌ
ｏｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ， ＵＳＡ）は、ＧＡＬ４応
答エレメントの５つのコピーおよび合成ミニマルプロモーターを含む。
標準的なアッセイ条件下、０．０１〜３３μＭの８つの用量で化合物１を試験し、最終
的なＤＭＳＯ濃度は、対照および処置ウエルの両方で０．３３％であった。必要に応じて
、化合物１をより低濃度で試験した。４８時間の後処置およびトランスフェクションイン
キュベーション後、Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＴＭ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ Ａｓｓａｙ Ｓ
ｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳ
Ａ）を製造者の指示に従って使用して、細胞をルシフェラーゼ活性に関してアッセイした
。アッセイは、最も少なくて２回反復で、最終的なアッセイは６回も実施した。データを
用量応答シグモイド曲線にあてはめた。Ｒｅｌ Ｍａｘ ＦＩ＝陽性対照に対する最大誘
導倍率。結果を表１２に表す。
臨床試験
ステージＩＩＩおよびＩＶの黒色腫を有するヒト対象への、ｈＩＬ−１２およびＲＴＳ
（登録商標）の制御下の１つまたは複数の他の免疫調節剤を発現するように操作された、
アデノウイルスにより形質移入された自己の樹状細胞の腫瘍内注射の安全性、忍容性、ト
ランス遺伝子機能および免疫学的効果を、以下に記載のような手順によって評価する。
ステージＩＩＩおよびＩＶの黒色腫を有する被験ヒト対象を含む試験を対象の４つのコ
ホート（群）において実施し、各対象は、（この実施例において、まとめて「アクチベー
ター薬剤」と呼ばれる）化合物１の１つもしくは複数の結晶多形またはその組成物の毎日
の経口用量とともに、ヒトインターロイキン−１２（ｈＩＬ−１２）および１つまたは複
数の他の免疫調節剤を発現するように操作された、アデノウイルスにより形質移入された
自己の（それらが由来する同じ対象に再挿入した）樹状細胞（ＤＣｓ）の５×１０７の用
量での一回の（黒色腫腫瘍内への）腫瘍内注射を受けた。試験は、ヒトＩＬ−１２および
１つまたは複数の他の免疫調節剤の誘導発現のためのアデノウイルスベクターにより（対
象から細胞を取り出した後に）エクスビボで形質移入した樹状細胞の注射を使用する。Ｉ
Ｌ−１２および１つまたは複数の他の免疫調節剤の産生は、アクチベーター薬剤の経口投
与によるＲＴＳ（登録商標）の活性化を介して、注入されたＤＣから「スイッチオン（tu
rned on）」される（誘導される）。安全性および忍容性は、（ＥＣＯＧパフォーマンス
ステイタスを含む）身体検査、バイタルサイン測定、血清化学、尿分析、血液学、有害事
象である「副作用」ならびにアデノウイルス、ＲＴＳ（登録商標）の成分およびアクチベ
ーター薬剤に対する細胞性免疫反応により評価する。進行を評価するために、アクチベー
ター薬剤の単回投与および定常状態の薬物動態／ＡＤＭＥ、標的腫瘍のバイオプシーにお
けるｈＩＬ−１２レベル、他の免疫調節剤のレベルおよび細胞性免疫反応（Ｔ細胞）の分
析、流入領域リンパ節、ならびに末梢循環ならびに血清サイトカインプロフィールを測定
する。
例えば、ステージＩＩＩおよびＩＶの黒色腫を有する１６人の対象を、３人の対象を含
むコホート１および２、ならびに５人の対象を含むコホート３および４の４つのコホート
に分割する。すべての対象が、ＲＴＳ（登録商標）の制御下でヒトＩＬ−１２および１つ
または複数の免疫調節剤をコードするアデノウイルスベクターにより形質移入された５×
１０７個の自己のＤＣの一回の腫瘍内注射を受ける。例えば、対象は、ＲＴＳ（登録商標
）の制御下でヒトＩＬ−１２、およびＩＬ−１５またはＩＬ−２１などの免疫調節剤をコ
ードするアデノウイルスベクターにより形質移入された自己のＤＣの腫瘍内注射を投与さ
れる。
対象は、アクチベーター薬剤の毎日一回の経口用量（コホート１：０．０１ｍｇ／ｋｇ
、コホート２：０．１ｍｇ／ｋｇ、コホート３；１．０ｍｇ／ｋｇまたはコホート４：３
ｍｇ／ｋｇ）を受け、最初の用量は、１日目のＤＣ注射の約３時間前に開始し、連続して
１３日間さらに継続する。１４回の毎日単回（１回）のアクチベーター薬剤の経口用量と
組み合わせた、アデノウイルスにより形質移入された自己の樹状細胞の追加の注射は、再
処置の基準を満たす適格な対象に投与されてよい。アクチベーター薬剤の次の最高用量を
受けるように対象を登録する前に、インビトロで操作された樹状細胞の注射後１ヶ月まで
、コホート１の各群のすべての対象について、安全性、忍容性および樹状細胞機能を評価
した。安全性評価は、毒性が観察されるかまたは対象が樹状細胞の追加の注射を受ける場
合には、対象の安全性をモニターするために、全部で６ヶ月間までフォローアップ期間を
延長する可能性とともに、操作された樹状細胞の最初の注射後３ヶ月間、すべての対象に
ついて継続する。
かかる試験は、黒色腫を有する対象における、経口アクチベーター薬剤と組み合わせた
、アデノウイルスにより形質移入された自己の樹状細胞の単回または複数回の腫瘍内注射
の安全性および忍容性を実証する。試験は、経口アクチベーター薬剤の定常状態の薬物動
態／ＡＤＭＥを提供する。試験は、標的腫瘍におけるｈＩＬ−１２の発現およびアデノウ
イルスにより形質移入された自己の樹状細胞の１つまたは複数の他の免疫調節剤の発現、
および／またはアクチベーター薬剤の経口投与によるＲＴＳ（登録商標）の活性化に応答
した流入領域リンパ節を測定することによって、対象におけるＲＴＳ（登録商標）の機能
性を実証する。さらに、試験は、アクチベーター薬剤の経口投与後の、標的腫瘍における
細胞性免疫反応、流入領域リンパ節および末梢循環に関して、アデノウイルスにより形質
移入された自己の樹状細胞の免疫学的効果を実証する。
黒色腫は代表的な癌として選んだ。黒色腫は、固形腫瘍の中でも特に免疫療法アプロー
チに反応することが示されており、黒色腫腫瘍は腫瘍内注射およびバイオプシーのために
容易にアクセス可能である。試験に含めた対象は、切除不能のステージＩＩＩまたはＩＶ
の黒色腫を有し、これは、少なくとも０．５ｃｍの直径、任意の腫瘍の厚さ、任意の数の
リンパ節の関与、イントランジット（in-transit）転移、または遠隔転移を有する。
以上の記載した実施態様および例証は、いかなる意味でも開示の範囲を制限することを
意図されず、本明細書に表示される請求項は、本明細書に明示的に表されるか否かに関わ
らず、すべての実施態様と例証を包含することを意図されると理解されるべきである。
本明細書で引用されたすべての特許および文献は、その全体が参照することによって本
明細書に組み込まれる。

本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
形態ＩＩＩは、８．１４、８．５２、１７．００、１８．５６および２２．１９°の２
θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とし；
形態ＩＶは、６．８３、１０．３１、１１．３０、１２．１８、１２．９８、１３．６
９、１５．１１、１６．２３、１７．６０、１７．９９、２０．７０、２１．１５、２１
．６８、２２．７１、２３．７９および２４．８６°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回
折パターンを有することを特徴とし；
形態Ｖは、９．３８、１２．２２、１３．１８、１４．９８、１７．３２、１８．４０
、２２．４１、２３．４０、２３．５５、２４．６３、２４．７９、２５．６１、２８．
０２および３１．７７°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特
徴とし；
形態ＶＩは、９．３８、１２．２３、１３．２５、１７．４８、１８．４１および２２
．４１°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とし；
形態ＶＩＩは、８．１８、９．７１、１３．３０、１６．２２、１７．７３、２０．９
８、２１．２０、２２．７６、２４．６８、２６．７２および２９．３９°の２θにピー
クを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とし；
形態ＶＩＩＩは、１０．０５、１０．７７、１４．０６、１６．７６、１８．１１、１
８．３２、１８．４３、２０．８９、２１．７１、２１．８７、２４．０７、２４．９０
および２８．７１°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴と
し；
形態ＩＸは、７．０６、１５．７４および１８．７１°の２θにピークを有する粉末Ｘ
線回折パターンを有することを特徴とする、
形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、もしくは形態Ｉ
Ｘ、またはその混合物を含む、結晶性（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジ
ドまたは結晶性（Ｓ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル
）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド。
［２］
形態ＩＩＩもしくは形態ＩＶ、またはその混合物を含む、請求項１に記載の（Ｒ）−３
，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−
３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドまたは（Ｓ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−
（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）
−ヒドラジド。
［３］
実質的に純粋な形態ＩＩＩである、請求項１に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香
酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾ
イル）−ヒドラジド。
［４］
純粋な形態ＩＩＩである、請求項３に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−
ヒドラジド。
［５］
前記純粋な形態ＩＩＩが、８．１４、８．５２、９．６２、１１．０２、１１．９０、
１２．１６、１４．０２、１４．６２、１７．００、１７．８８、１８．５６、１９．０
２、１９．２４、２０．５１、２０．９３、２２．１９、２２．７３、２３．２２、２４
．３１、２４．５３、２５．９１、２６．２２、２７．３６、２７．７３、２８．７０、
３０．８４、３１．５２、３２．３０、３３．１９および３４．３９°の２θにピークを
有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項４に記載の（Ｒ）−３，
５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３
−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド。
［６］
実質的に純粋な形態ＩＶである、請求項１に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸
Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイ
ル）−ヒドラジド。
［７］
純粋な形態ＩＶである、請求項６に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジド。
［８］
前記純粋な形態ＩＶが、６．８３、８．３８、８．９１、１０．１１、１０．３１、１
１．３０、１１．８９、１２．１８、１２．９８、１３．６９、１４．１４、１５．１１
、１５．８１、１６．２３、１７．６０、１７．９９、１８．６０、１９．１５、１９．
６６、２０．２８、２０．７０、２１．１５、２１．６８、２２．４４、２２．７１、２
３．５０、２３．７９、２４．０６、２４．８６、２５．５５、２６．５３、２６．９４
、２７．２１、２７．６０、２８．６７、２９．７９、３０．５０、３０．７５、３１．
５５、３１．８９、３２．７８、３３．２５、３３．４８、３３．８１および３４．６８
°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項７に
記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’
−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド。
［９］
非晶形の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−
Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドまたは（Ｓ）−３，５−
ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メ
トキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド。
［１０］
実質的に純粋である、請求項９に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−
ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒド
ラジド。
［１１］
前記（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’
−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態が純粋である、請求項
１０に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）
−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジド。
［１２］
約１０μｍ以下の平均粒径分布を有する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の（
Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−
エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態（複数可）。
［１３］
約１μｍ以下の平均粒径分布を有する、請求項１２に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル
安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−
ベンゾイル）−ヒドラジドの形態（複数可）。
［１４］
請求項１から１３のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジドの形態（複数可）および１つまたは複数の添加剤を含む組成物。
［１５］
前記１つまたは複数の添加剤が、アセトンまたはジメチルスルホキシドを含む、請求項
１４に記載の組成物。
［１６］
前記１つまたは複数の添加剤が、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む、
請求項１４に記載の組成物。
［１７］
前記１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤が、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２、ホスホ
リポン９０Ｇ、もしくはトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ま
たはその混合物を含む、請求項１６に記載の組成物。
［１８］
前記１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤が、本質的に、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１
２、ホスホリポン９０Ｇ、もしくはトコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシ
ネートからなる、請求項１７に記載の組成物。
［１９］
組成物の製造方法であって、請求項１から１３のいずれか一項に記載の形態（複数可）
の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（
２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドおよび添加剤を混合するステップ
を含む、方法。
［２０］
単離された宿主細胞における目的の遺伝子の遺伝子発現を調節するインビトロの方法で
あって、前記宿主細胞を請求項１４に記載の組成物と接触させるステップを含む、方法。
［２１］
宿主細胞が、（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル
）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを結合するリガンド
結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項２０に
記載の方法。
［２２］
前記目的の遺伝子の発現のレベルが、前記（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジドの非存在下における前記目的の遺伝子の発現のレベルに比べて増加する、請求項
２０に記載の方法。
［２３］
対象における疾患、障害、傷害または状態を治療するための、請求項１６に記載の組成
物。
［２４］
前記対象内の宿主細胞が、（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを結合
するリガンド結合ドメインを含む遺伝子スイッチをコードするポリヌクレオチドを含む、
請求項２３に記載の組成物。
［２５］
前記疾患、障害、傷害または状態が、癌、代謝関連障害、腎臓疾患、貧血、自己免疫障
害、眼の障害、血液障害、神経障害、肺障害、リウマチ性障害、および感染性疾患からな
る群から選ばれる、請求項２４に記載の組成物。
［２６］
前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む、請求項２１に
記載の方法。
［２７］
前記遺伝子スイッチが、エクジソン受容体リガンド結合ドメインを含む、請求項２４に
記載の組成物。
［２８］
前記遺伝子スイッチがさらに、（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ
−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを
結合する前記リガンド結合ドメインと二量体化するリガンド結合ドメインを含む、請求項
２７に記載の組成物。
［２９］
（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（
２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを結合する前記リガンド結合ドメ
インと二量体化する前記リガンド結合ドメインが、レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメ
インである、請求項２８に記載の組成物。
［３０］
前記レチノイドＸ受容体リガンド結合ドメインが、キメラレチノイドＸ受容体リガンド
結合ドメインである、請求項２９に記載の組成物。
［３１］
前記宿主細胞がさらに、その発現が前記遺伝子スイッチによって調節されるペプチド、
タンパク質またはポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項２４に記載
の組成物。
［３２］
前記ポリヌクレオチドが、ＩＬ−１２またはそのサブユニットをコードする、請求項３
１に記載の組成物。
［３３］
昆虫の防除方法であって、前記昆虫またはその生息場所を、殺昆虫有効量の（Ｒ）−３
，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−
３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドもしくは（Ｓ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ
−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル
）−ヒドラジドの１つもしくは複数の結晶多形もしくは非晶形、またはその組成物と接触
させるステップを含む、方法。
［３４］
純粋な形態ＩＩＩの結晶性（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの製造
方法であって、（ａ）結晶性または非晶形の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジドの懸濁液を、１つまたは複数の非溶媒和物形成溶媒中、約２６℃以下において少
なくとも０．５時間、平衡化するステップ；および（ｂ）前記純粋な形態ＩＩＩの結晶性
（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２
−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドを単離するステップを含む、方法。
［３５］
前記溶媒が、ヘプタンおよびトルエンからなる混合物である、請求項３４に記載の方法
。
［３６］
請求項１から１３のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１
−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒ
ドラジドの形態（複数可）を含むキット。
［３７］
請求項１４に記載の組成物を含むキット。

Claims (7)

  1. ６．８３、１０．３１、１１．３０、１２．１８、１２．９８、１３．６９、１５．１１、１６．２３、１７．６０、１７．９９、２０．７０、２１．１５、２１．６８、２２．７１、２３．７９および２４．８６°の２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態ＩＶの結晶。
  2. １０μｍ以下の平均粒径分布を有する、請求項１に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態ＩＶの結晶。
  3. １μｍ以下の平均粒径分布を有する、請求項２に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態ＩＶの結晶。
  4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態ＩＶの結晶および１つまたは複数の添加剤を含む組成物。
  5. 前記１つまたは複数の添加剤が、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 組成物の製造方法であって、請求項１から３のいずれか一項に記載の（Ｒ）−３，５−ジメチル安息香酸Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−ブチル）−Ｎ’−（２−エチル−３−メトキシ−ベンゾイル）−ヒドラジドの形態ＩＶの結晶および添加剤を混合するステップを含む、方法。
  7. 単離された宿主細胞における目的の遺伝子の遺伝子発現を調節する方法であって、前記宿主細胞を請求項４に記載の組成物と接触させるステップを含む、方法。
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