BR112014005509A2

BR112014005509A2 - diacil-hidrazina cristalina e o uso dela

Info

Publication number: BR112014005509A2
Application number: BR112014005509-2A
Authority: BR
Inventors: Robert E. Hormann; Inna Shulman; Eva Rodel; Rolf Hilfiker; Susan M. DEPAUL
Original assignee: Intrexon Corporation
Priority date: 2011-09-08
Filing date: 2012-09-07
Publication date: 2020-10-27
Also published as: US9604913B2; US8946294B2; CN106187812A; IL231310A0; CA2848222A1; JP2014532038A; RU2629113C2; ES2710212T3; AU2013201096A1; EP2751072A4; CA3061802C; US20200048188A1; KR20190120395A; RU2014111288A; US20170107175A1; DK2751072T3; MX2014002629A; WO2013036758A8; KR102033138B1; BR112014005509B1

Abstract

diacil-hidrazina cristalina e o uso dela. a presente divulgação proporciona as formas polimórficas cristalinas e amor- fas da n-(1-terc-butil-butii)-n'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (r)-3,5- dimetil-benzóico (composto 1) ou da n-(1-terc-butil-butil)-n'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)- hidrazida de ácido (s)-3,5-dimetil-benzóico (composto 2). a presente divulgação adicionalmente proporciona composições que compreendem as formas polimórficas cristalinas e amorfas do composto 1 ou do composto 2 e um excipiente, métodos de preparar as formas polimórficas cristalinas ou amorfas do composto 1 ou do com- posto 2, e métodos de utilizar as formas polimórficas cristalinas ou amorfas do com- posto 1 ou do composto 2 para regular a expressão génica em uma célula ou em um paciente.

Description

"DIACIL-HIDRAZINA CRISTALINA E O USO DELA" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[001] A N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico (referida neste documento como "Composto 1") é um ligante de diacil-hidrazina usado, no sistema de expressão gênica induzível com base no receptor de ecdisona, para regular a expressão gênica in vitro e in vivo, e tratar do- enças, tais como o câncer.

[002] O US 2009/0163592 A1 divulga o Composto 1, os métodos de prepa- rar o Composto 1, as composições compreendendo o Composto 1, e os métodos de utilizar o Composto 1 para modular a expressão gênica in vitro ou in vivo em uma célula hospedeira. Por exemplo, a expressão de I|L-12 de camundongo, sob o con- trole da tecnologia RheoSwitch Therapeutic Systemº (RTS9), é induzida por adminis- tração do Composto 1 aos camundongos. A US 2009/0163592 A1 também divulga a N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (S)-3,5-dimetil- benzóico (referida neste documento como "Composto 2").

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

[003] Existe uma necessidade por formas polimórficas cristalinas estáveis do Composto 1 ou do Composto 2, e por métodos para prepara-las de modo reproduzí- vel, para uso na regulação da expressão gênica em sistemas de expressão de gene induzível com base em receptor de ecdisona. A presente divulgação proporciona formas polimórficas cristalinas do Composto 1 ou do Composto 2, incluindo as for- mas anidras, hidratadas, e solvatadas. A presente divulgação também proporciona formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2.

[004] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de pre- parar as formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2.

[005] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona composições compreendendo uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes.

[006] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de pre- parar composições que compreendem uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes.

[007] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos in vitro de regular a expressão gênica em uma célula hospedeira, compreendendo contatar a célula com uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição compreendendo uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes.

[008] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos in vivo de regular a expressão gênica em um paciente para o tratamento de uma doença, compreendendo administrar ao paciente uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição farma- ceuticamente aceitável compreendendo uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis.

[009] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de con- trolar insetos, compreendendo contatar os insetos ou o seu habitat com uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas.

[010] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona kits que compre- endem uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[011] A FIG. 1 é um difratograma de PXRD da Forma |-A do Composto 1.

[012] A FIG. 2 é um espectro de FT-Raman da Forma |-A do Composto 1.

[013] A FIG. 3 é um termograma de DCS da Forma |-A do Composto 1.

[014] A FIG. 4 é um difratograma de PXRD da Forma |-B do Composto 1.

[015] A FIG. 5 é um difratograma de PXRD da Forma |-C do Composto 1.

[016] A FIG. 6 é um difratograma de PXRD da Forma |-D do Composto 1.

[017] A FIG. 7 é um difratograma de PXRD da Forma |-E do Composto 1.

[018] A FIG. 8 é um espectro de FT-Raman da Forma |-F do Composto 1.

[019] A FIG. 9 é um espectro de FT-Raman da Forma |-G do Composto 1.

[020] A FIG. 10 é um difratograma de PXRD da Forma |-H do Composto 1.

[021] A FIG. 11 é um difratograma de PXRD da Forma Il pura do Composto

1.

[022] A FIG. 12 é um espectro de FT-Raman da Forma Il pura do Composto

1.

[023] A FIG. 13 é um termograma de DCS da Forma || pura do Composto 1.

[024] A FIG. 14 é um difratograma de PXRD da Forma Ill pura do Composto

1.

[025] A FIG. 15 é um espectro de FT-Raman da Forma Ill pura do Composto

1.

[026] A FIG. 16 é um termograma de DCS da Forma Ill pura do Composto 1.

[027] A FIG. 17 é um difratograma de PXRD da Forma IV pura do Composto

1.

[028] A FIG. 18 é um espectro de FT-Raman da Forma IV pura do Composto

1.

[029] A FIG. 19 é um termograma de DCS da Forma IV pura do Composto 1.

[030] A FIG. 20 é um termograma de DCS da Forma IV pura (secada) do Composto 1.

[031] A FIG. 21 é um difratograma de PXRD da Forma V pura do Composto

1.

[032] A FIG. 22 é um espectro de FT-Raman da Forma V pura do Composto

1.

[033] A FIG. 23 é um difratograma de PXRD da Forma VI pura do Composto

1.

[034] A FIG. 24 é um espectro de FT-Raman da Forma VI pura do Composto

1.

[035] A FIG. 25 é um difratograma de PXRD da Forma VII pura do Compos- to 1.

[036] A FIG. 26 é um espectro de FT-Raman da Forma VII pura do Compos- to 1.

[037] A FIG. 27 é um difratograma de PXRD da Forma VIII pura do Compos- to 1.

[038] A FIG. 28 é um espectro de FT-Raman da Forma VIII pura do Compos- to 1.

[039] A FIG. 29 é um difratograma de PXRD da Forma IX pura do Composto

1.

[040] A FIG. 30 é um espectro de FT-Raman da Forma IX pura do Composto

1.

[041] A FIG. 31 é um difratograma de PXRD da Forma X do Composto 1.

[042] A FIG. 32 é um espectro de FT-Raman da Forma X do Composto 1.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[043] Em um aspecto, a presente divulgação proporciona as formas polimór- ficas cristalinas do Composto 1, ou as suas misturas ou as formas polimórficas cris- talinas do Composto 2, ou as suas misturas.

[044] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 compreendendo a Forma Il, a Forma Ill, a Forma IV, a Forma V, a Forma VI, a For-

ma VII, a Forma VIII, ou a Forma IX, ou uma mistura delas, ou o Composto 2 com- preendendo a Forma Il, a Forma Ill, a Forma IV, a Forma V, a Forma VI, a Forma VII, a Forma VIII, ou a Forma IX, ou uma mistura delas:

[045] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 consistindo essencialmente na Forma Il, na Forma Ill, na Forma IV, na Forma V, na Forma VI, na Forma VII, na Forma VIII, ou na Forma IX, ou Composto 2 consistindo essencialmente na Forma Il, na Forma Ill, na Forma IV, na Forma V, na Forma VI, na Forma VII, na Forma VIII, ou na Forma IX.

[046] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 consistindo na Forma Il, na Forma Ill, na Forma IV, na Forma V. na Forma. VI, na Forma. VII, na Forma VIII, ou na Forma IX, ou o Composto 2 consistindo na Forma Il, na Forma Ill, na Forma IV, na Forma V, na Forma VI, na Forma VII, na Forma VIII, ou na Forma IX.

[047] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 compreendendo a Forma Ill, a Forma IV, a Forma V, a Forma VI, a Forma VIl, a Forma VIII, ou a Forma IX, ou uma mistura delas, ou o Composto 2 compreendendo a Forma Ill, a Forma IV, a Forma V, a Forma VI, a Forma VII, a Forma VIII, ou a Forma IX, ou uma mistura delas.

[048] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 compreendendo a Forma Il, a Forma Ill, ou a Forma IV, ou uma mistura delas, ou o Composto 2 compreendendo a Forma Il, a Forma Ill, ou a Forma IV, ou uma mistura delas.

[049] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona o Composto 1 compreendendo a Forma Ill, ou a Forma IV, ou uma mistura delas, ou o Composto 2 compreendendo a Forma Ill, ou a Forma IV, ou uma mistura delas.

[050] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma Il do Composto 1 ou a Forma Ill do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma |l é distin-

guida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 8,34, 10,06, 14,01, 16,77, 17,70, 18,40, 20,23, 22,36, 22,97, e 25,00 graus 20. Em outra modalidade, a Forma Il do Composto 1 é distinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 8,34, 10,06, 14,01, 14,51, 15,55, 16,77, 17,70, 18,40, 18,88, 20,23, 22,36, 22,97, 23,91, 24,15, 25,00, 25,92, 26,96, 28,09, 28,33, 29,84, 30,52, 31,05, 31,45, 31,97, 32,61, 33, 17, 34,02, 34,45, e 35,07 graus 20. Em outra moda- lidade, a Forma Il é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencial- mente igual à FIG. 11. Em outra modalidade, a Forma Il é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 3007, 2920, 2869, 1696, 1629, 1605, 1449, 1381, 1351, 1275, 1194, 1086, 1064, 1000, 931, 780, 544, 517, 225, 164 cm". Em outra modalidade, a Forma Il é distinguida como tendo um espectro de FT- Raman essencialmente igual à FIG. 12. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma Il substancialmente pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma Il pura. Em outra modalidade, a presente divulga- ção proporciona a Forma |l do Composto 1 pura.

[051] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma Ill do Composto 1 ou a Forma Ill do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma Ill é dis- tinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 8,14, 8,52, 17,00, 18,56, e 22,19 graus 20. Em outra modalidade, a Forma Ill é dis- tinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, e 34,39 graus 20. Em outra modalidade, a Forma Ill é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 14. Em outra modalidade, a Forma Ill é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 2922, 2873, 2837, 1699, 1628, 1602, 1449, 1379, 1274, 1090, 1065, 998, 778, 637, 549, 515, 320, 225, 165, e 127 cm-!. Em outra modalidade, a Forma Ill é distinguida co-

mo tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 15. Em outra mo- dalidade, a presente divulgação proporciona a Forma Ill substancialmente pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma Ill pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma Ill do Composto 1 pura.

[052] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma IV do Composto 1 ou a Forma IV do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma |V é dis- tinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 6,83, 10,31, 11,30, 12,18, 12,98, 13,69, 15,11, 16,23, 17,60, 17,99, 20,70, 21,15, 21,68, 22,71, 23,79, e 24,86 graus 20. Em outra modalidade, a Forma IV é distin- guida como tendo um padrão de PXRD com picos em 6,83, 8,38, 8,91, 10,11, 10,31, 11,30, 11,89, 12,18, 12,98, 13,69, 14,14, 15,11, 15,81, 16,23, 17,60, 17,99, 18,60, 19,15, 19,66, 20,28, 20,70, 21,15, 21,68, 22,44, 22,71, 23,50, 23,79, 24,06, 24,86, 25,55, 26,53, 26,94, 27,21, 27,60, 28,67, 29,79, 30,50, 30,75, 31,55, 31,89, 32,78, 33,25, 33,48, 33,81, e 34,68 graus 20. Em outra modalidade, a Forma IV é distin- guida como tendo um padrão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 17. Em outra modalidade, a Forma IV é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 3005, 2919, 2873, 2836, 1691, 1625, 1600, 1448, 1380, 1353, 1278, 1195, 1064, 998, 878, 789, 633, 545, 237, e 168 cm"!. Em outra modalidade, a For- ma IV é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 18. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma IV subs- tancialmente pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a For- ma IV pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma IV do Composto 1 pura.

[053] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma V do Composto 1 ou a Forma V do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma V é distin- guida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 9,38, 12,22, 13,18, 14,98, 17,32, 18,40, 22,41, 23,40, 23,55, 24,63, 24,79, 25,61,

28,02, e 31,77 graus 20. Em outra modalidade, a Forma V é distinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 6,11, 9,38, 11,13, 12,22, 13,18, 14,14, 14,98, 15,52, 15,78, 17,32, 18,40, 18,75, 19,48, 19,74, 20,63, 21,33, 21,88, 22,41, 23,40, 23,55, 23,76, 24,27, 24,63, 24,79, 25,61, 26,66, 27,10, 27,81, 28,02, 28,58, 29,91, 30,35, 30,95, 31,32, 31,77, 32,77, 33,81, e 34,98 graus 20. Em outra modalidade, a Forma V é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 21. Em outra modalidade, a Forma V é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 3010, 2963, 2938, 2872, 2836, 1690, 1624, 1597, 1452, 1359, 1317, 1275, 1193, 1062, 999, 877, 788, 546, 516, e 168 cm!. Em outra moda- lidade, a Forma V é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman essencial- mente igual à FIG. 22. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma V substancialmente pura. Em outra modalidade, a presente divulgação pro- porciona a Forma V pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma V do Composto 1 pura.

[054] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma VI do Composto 1 ou a Forma VI do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma VI é dis- tinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 9,38, 12,23, 13,25, 17,48, 18,41, e 22,41 graus 20. Em outra modalidade, a Forma VI é distinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 6,09, 6,82, 8,57, 9,38, 11,26, 12,23, 13,25, 14,27, 15,05, 15,54, 15,95, 17,48, 18,41, 18,79, 19,54, 19,76, 20,79, 21,48, 22,02, 22,41, 23,42, 24,07, 24,34, 24,64, 24,83, 25,34, 25,67, 26,74, 26,87, 27,24, 27,99, 28,56, 28,93, 29,47, 30,04, 30,98, 31,75, 32,34, 32,96, e 33,84 graus 20. Em outra modalidade, a Forma VI é distinguida como tendo um pa- drão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 23. Em outra modalidade, a Forma VI é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 3010, 2963, 2938, 2917, 2873, 2836, 1692, 1626, 1598, 1453, 1381, 1357, 1317, 1275, 1194, 999, 878, 788, 545, e 167 cm-!. Em outra modalidade, a Forma VI é distinguida co-

mo tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 24. Em outra mo- dalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VI substancialmente pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VI pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VI Composto 1 pura.

[055] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma VII do Composto 1 ou a Forma VII do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma VII é dis- tinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 8,18, 9,71, 13,30, 16,22, 17,73, 20,98, 21,20, 22,76, 24,68, 26,72, e 29,39 graus 20. Em outra modalidade, a Forma VII é distinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 6,64, 8,18, 9,71, 10,44, 10,80, 11,69, 13,30, 13,64, 15,35, 16,22, 16,44, 17,23, 17,73, 18,16, 19,46, 19,72, 19,97, 20,70, 20,98, 21,20, 21,52, 21,98, 22,57, 22,76, 23,09, 23,75, 24,37, 24,68, 25,31, 25,97, 26,25, 26,49, 26,72, 28,13, 29,39, 29,88, 30,92, 31,17, 31,70, 31,96, 33,57, e 34,83 graus 20. Em outra modali- dade, a Forma VII é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencial- mente igual à FIG. 25. Em outra modalidade, a Forma VII é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 2916, 1692, 1651, 1603, 1452, 998, 781, 673, 543, e 228 cm-!. Em outra modalidade, a Forma VII é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 26. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VII substancialmente pura. Em outra mo- dalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VII pura. Em outra modalida- de, a presente divulgação proporciona a Forma VII do Composto 1 pura.

[056] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma VIII do Composto 1 ou a Forma VIll do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma VIII é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 10,05, 10,77, 14,06, 16,76, 18,11, 18,382, 18,43, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, e 28,71 graus 20. Em outra modalidade, a Forma VIII é distinguida como ten- do um padrão de PXRD com picos em 7,48, 8,31, 10,05, 10,77, 12,27, 13,65, 14,06,

15,60, 16,03, 16,76, 16,96, 17,16, 18,11, 18,32, 18,43, 18,65, 19,89, 20,28, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, 25,28, 25,54, 25,86, 26,22, 26,66, 27,74, 28,44, 28,71, 29,08, 30,26, 31,16, 32,59, 32,85, 34,01, 34,68, e 35,09 graus 20. Em outra modali- dade, a Forma VIII é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencial- mente igual à FIG. 27. Em outra modalidade, a Forma VIII é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 3056, 2921, 2874, 1690, 1634, 1601, 1447, 1278, 1206, 1157, 1091, 1069, 1002, 877, 793, 621, 542, 515, 370, e 105 em!. Em outra modalidade, a Forma VIII é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 28. Em outra modalidade, a presente divul- gação proporciona a Forma VIII substancialmente pura. Em outra modalidade, a pre- sente divulgação proporciona a Forma VIII pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma VIII do Composto 1 pura.

[057] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma IX do Composto 1 ou a Forma IX do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma IX é dis- tinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó (PXRD) com picos em 7,06, 15,74, e 18,71 graus 20. Em outra modalidade, a Forma IX é distinguida como tendo um padrão de PXRD com picos em 7,06, 9,93, 12,22, 14,13, 15,74, 17,28, 18,71, 19,96, 21,18, 22,39, 23,51, 24,54, 25,58, 27,52, 28,48, 29,33, 30,18, 31,01, 31,82, e 32,73 graus 20. Em outra modalidade, a Forma IX é distinguida como tendo um padrão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 29. Em outra modalidade, a Forma IX é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman com picos em 2921, 2870, 1696, 1632, 1602, 1449, 1381, 1350, 1275, 1064, 1000, 932, 780, 544, 516, 225, e 164 cm!. Em outra modalidade, a Forma IX é distinguida como tendo um es- pectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 30. Em outra modalidade, a pre- sente divulgação proporciona a Forma IX substancialmente pura. Em outra modali- dade, a presente divulgação proporciona a Forma IX pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma IX do Composto 1 pura.

[058] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona a Forma X do Composto 1 ou a Forma X do Composto 2. A Forma X é uma forma amorfa do Com- posto 1 ou do Composto 2. Em uma modalidade, a Forma X é distinguida como ten- do um padrão de PXRD que é essencialmente igual à FIG. 31. Em outra modalidade, a Forma X é distinguida como tendo um espectro de FT-Raman essencialmente igual à FIG. 32. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma X substancialmente pura. Em outra modalidade, a divulgação proporciona a Forma X pura. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona o Composto 1 puro na forma amorfa.

[059] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona formas polimórfi- cas cristalinas micronizadas ou formas amorfas do Composto 1, ou formas polimórfi- cas cristalinas micronizadas ou formas amorfas do Composto 2. Em uma modalida- de, a distribuição de tamanho de partícula média da forma micronizada do Composto 1 ou do Composto 2 é cerca de 20 um ou menos, p.ex., cerca de 19 um, cerca de 18 um, cerca de 17 um, cerca de 16 um, cerca de 15 um, cerca de 14 um, cerca de 13 um, cerca de 12 um, ou cerca de 11 um, ou menos. Em outra modalidade, a distri- buição de tamanho de partícula média é cerca de 10 um ou menos, p.ex., cerca de 9 um, cerca de 8 um, cerca de 7 um, cerca de 6 um, ou cerca de 5 um, ou menos. Em outra modalidade, a distribuição de tamanho de partícula média é cerca de 5 um ou menos, p.ex., cerca de 4 um, cerca de 3 um, cerca de 2 um, ou cerca de 1 um, ou menos. Em outra modalidade, a distribuição de tamanho de partícula média é cerca de 1 um ou menos, p.ex., cerca de 0,9 um, cerca de 0,8 um, cerca de 0,7 um, cerca de 0,6 um, cerca de 0,5 um, cerca de 0,4 um, cerca de 0,3 um, cerca de 0,2 um, cerca de 0,1 um, cerca de 0,09 um, cerca de 0,08 um, cerca de 0,07 um, cerca de 0,06 um, cerca de 0,05 um, cerca de 0,04 um, cerca de 0,03 um, cerca de 0,02 um, ou cerca de 0,01 um ou menos. Em outra modalidade, a presente divulgação pro- porciona a Forma Ill do Composto 1 micronizada cristalina tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 20 um ou menos, p.ex., cerca de 19 um, cerca de 18 um, cerca de 17 um, cerca de 16 um, cerca de 15 um, cerca de 14 um, cerca de 13 um, cerca de 12 um, cerca de 11 um, cerca de 10 um, cerca de 9 um, cerca de 8 um, cerca de 7 um, cerca de 6 um, cerca de 5 um, cerca de 4 um, cerca de 3 um, cerca de 2 um, cerca de 1 um, cerca de 0,9 um, cerca de 0,8 um, cerca de 0,7 um, cerca de 0,6 um, cerca de 0,5 um, cerca de 0,4 um, cerca de 0,3 um, cerca de 0,2 um, cerca de 0,1 um, cerca de 0,09 um, cerca de 0,08 um, cerca de 0,07 um, cerca de 0,06 um, cerca de 0,05 um, cerca de 0,04 um, cerca de 0,03 um, cerca de 0,02 um, ou cerca de 0,01 um, ou menos. Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona a Forma X do Composto 1 micronizada amorfa tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 20 um ou menos, p.ex., cerca de 19 um, cerca de 18 um, cerca de 17 um, cerca de 16 um, cerca de 15 um, cerca de 14 um, cerca de 13 um, cerca de 12 um, cerca de 11 um, cerca de 10 um, cerca de 9 um, cerca de 8 um, cerca de 7 um, cerca de 6 um, cerca de 5 um, cerca de 4 um, cerca de 3 um, cerca de 2 um, cerca de | um, cerca de 0,9 um, cerca de 0,8 um, cerca de 0,7 um, cerca de 0,6 um, cerca de 0,5 um, cerca de 0,4 um, cerca de 0,3 um, cerca de 0,2 um, cerca de 0,1 um, cerca de 0,09 um, cerca de 0,08 um, cerca de 0,07 um, cerca de 0,06 um, cerca de 0,05 um, cerca de 0,04 um, cerca de 0,03 um, cerca de 0,02 um, ou cerca de 0,01 um, ou menos.

[060] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de pre- parar formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 2. Os métodos de preparar as formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 são descri- tos nos Exemplos proporcionados neste documento abaixo. Os outros métodos usa- dos para preparar as formas polimórficas cristalinas do Composto 1 incluem a subli- mação e a pressurização, p.ex., sob CO>2 (J. Am. Chem. Soc. 133:1399 (2011)). Po- dem ser usados métodos similares para preparar as formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 2.

[061] Em uma modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimór- ficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em um ou mais sol- ventes que não formam solvatos, e isolada, p.ex., por filtração ou centrifugação, para dar a Forma Ill substancialmente pura. Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em um ou mais solventes que não formam solvatos, e isolada para dar a Forma Ill pura. Em outra modalidade, o equilíbrio de uma ou mais formas polimórfi- cas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é repetido mais do que uma vez, p.ex., duas, três, quatro, ou cinco vezes, ou mais, para dar a Forma Ill pura. Em ou- tra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou for- mas amorfas do Composto 1 é equilibrada por um período de tempo, p.ex., cerca de minutos a cerca de 24 horas, cerca de 1 hora a cerca de 8 horas, ou cerca de 1 hora a cerca de 4 horas. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada por cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 ho- ras, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 horas, cerca de 9 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 15 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de um mês, ou mais tem- po, até ser observada a conversão completa na Forma Ill. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em torno de 45ºC até cerca de 5ºC, p.ex., cerca de 45ºC a cerca de 20ºC ou cerca de 35ºC a cerca de 25ºC. Em outra modalidade, a suspen- são de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em torno de 45ºC ou menos, p.ex., em torno de 44ºC, cerca de 43ºC,

cerca de 42ºC, cerca de 41 ºC, cerca de 40ºC, cerca de 39ºC, cerca de 38º, cerca de 37ºC, cerca de 36ºC, cerca de 35ºC, cerca de 34ºC, cerca de 33ºC, cerca de 32ºC, cerca de 31ºC, cerca de 30ºC, cerca de 29ºC, cerca de 28ºC, cerca de 27ºC, cerca de 26ºC (i.e., aproximadamente a temperatura ambiente), cerca de 25ºC, cerca de 24ºC, cerca de 23ºC, cerca de 22ºC, cerca de 21ºC cerca de 20ºC, cerca de 19ºC, cerca de 18ºC, cerca de 17ºC, cerca de 16ºC, cerca de 15ºC, cerca de 14ºC, cerca de 13ºC cerca de 12ºC, cerca de 11ºC, cerca de 10ºC, cerca de 9ºC, cerca de 8ºC, cerca de 7ºC, cerca de 6ºC, cerca de 5ºC, cerca de 4ºC, cerca de 3ºC, cerca de 2ºC, cerca de 1ºC, ou cerca de 0ºC, ou menos. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em torno da temperatura ambiente, ou menos. Em outra modalidade, os um ou mais solventes que não formam solvatos são o n-heptano, o cumeno, o éter dietílico, o tolueno, o acetato de etila, o éter terc-butil metílico ou o n-dodecano. Em outra modalidade, os um ou mais solventes que não formam solvatos são o n- heptano, o tolueno, o etanol, ou o isopropanol. Se forem usados dois solventes que não formam solvatos, p.ex., heptano/tolueno, a razão dos solventes é cerca de 50:1, p.ex., cerca de 25:1, cerca de 20:1; cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1; cerca de 6:1; cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, ou cerca de 1:1.

[062] Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas poli- mórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em heptano/tolueno, e isolada para dar a Forma Ill substancialmente pura. Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em hepta- no/tolueno, e isolada para dar a Forma Ill pura. Em outra modalidade, a razão de heptano:tolueno é cerca de 10:1 a cerca de 1:10, p.ex., cerca de 5:1 a cerca de 1:5, cerca de 3:1 a cerca de 1:3, ou cerca de 2:3 a cerca de 3:2. Em outra modalidade, a razão de heptano:tolueno é cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1,

cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 2:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, ou cerca de 1:10. Em outra modalidade, a razão de heptano:tolueno é cerca de 9:1. Em outra modalidade, a razão de hepta- no:tolueno é cerca de 2:3. Em outra modalidade, a suspensão em heptano/tolueno é equilibrada em torno de 25ºC. Em outra modalidade, a suspensão em hepta- no/tolueno é equilibrada em torno de 5ºC. Em outra modalidade, a suspensão em heptano/tolueno é equilibrada por cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, ou cerca de 5 horas. Em outra modalidade, a suspensão em heptano/tolueno é equilibrada por cerca de 20 horas. Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em heptano/tolueno, isolada, reequilibrada em heptano/tolueno, ou em outro solvente que não forme solvato ou mistura de solventes que não formem solvatos, e isolada novamente para dar a Forma Ill pura.

[063] Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas poli- mórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em heptano/isopropanol ou em heptano/etanol, e isolada para dar a Forma Ill substancialmente pura. Em outra mo- dalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Com- posto 1 é equilibrada em heptano/isopropanol ou em heptano/etanol, e isolada para dar a Forma Ill pura. Em outra modalidade, a razão de heptano:isopropano!l ou hep- tano:etano! é cerca de 25:1 a cerca de 1:25, cerca de 20:1 a cerca de 1:20, cerca de 10:1 a cerca de 1:10, cerca de 5:1 a cerca de 1:5, ou cerca de 2:3 a cerca de 3:2. Em outra modalidade, a razão de heptano:isopropanol ou heptano:etanol é cerca de 20:1, cerca de 19:1, cerca de 10:1, cerca de 9:1, cerca de 8:1, cerca de 7:1, cerca de 6:1, cerca de 5:1, cerca de 4:1, cerca de 3:1, cerca de 2:1, cerca de 1:1, cerca de 1:2, cerca de 1:3, cerca de 2:3, cerca de 1:4, cerca de 1:5, cerca de 1:6, cerca de 1:7, cerca de 1:8, cerca de 1:9, ou cerca de 1:10. Em outra modalidade, a razão de heptano:isopropanol é cerca de 3:2. Em outra modalidade, a razão de hepta- no:etanol é cerca de 19:1. Em outra modalidade, a suspensão em hepta- no/isopropanol ou heptano/etanol é equilibrada em torno de 25ºC. Em outra modali- dade, a suspensão em heptano/isopropanol ou heptano/etanol é equilibrada em tor- no de 5ºC. Em outra modalidade, a suspensão em heptano/isopropanol ou hepta- no/etanol é equilibrada por cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cer- ca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 7 horas, cerca de 8 ho- ras, ou mais. Em outra modalidade, a suspensão em heptano/isopropanol ou hepta- no/etanol é equilibrada por cerca de 20 horas. Em outra modalidade, uma suspen- são de uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em heptano/isopropanol, isolada, reequilibrada em heptano/isopropanol, ou em outro solvente que não forme solvato ou mistura de solventes que não formem solvatos, e isolada novamente para dar a Forma Ill pura. Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1 é equilibrada em hep- tano/etanol|, isolada, reequilibrada em heptano/etanol, ou em outro solvente que não forme solvato ou mistura de solventes que não formem solvatos, e isolada novamen- te para dar a Forma Ill pura.

[064] Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas poli- mórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em meta- nol/água e isolada para dar a Forma V substancialmente pura. Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em metanol/água e isolada para dar a Forma V pura. Em outra modalidade, o teor de metanol na mistura de metanol/água é maior do que 60% em volume. Em outra modalidade, o equilíbrio de uma ou mais formas polimór- ficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é repetido em metanol/água mais do que uma vez, p.ex, duas, três, quatro, ou cinco vezes, ou mais, para dar a Forma V pura. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cris-

talinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em metanol/água por um período de tempo, p.ex., por cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 15 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cer- ca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de um mês, ou mais tempo, até ser observada a conversão completa na Forma V. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em metanol/água em torno de 65ºC ou menos, p.ex., em torno de 60ºC, em torno de 50ºC, em torno de 45ºC, em torno de 44ºC, cerca de 43ºC, cerca de 42ºC, cerca de 41ºC, cerca de 40ºC, cerca de 39ºC, cerca de 38º, cerca de 37ºC, cerca de 36ºC, cerca de 35ºC, cerca de 34ºC, cerca de 33ºC, cerca de 32ºC, cerca de 31ºC, cerca de 30ºC, cerca de 29ºC, cerca de 28ºC, cerca de 27ºC, cerca de 26ºC (i.e., aproximadamente a temperatura ambiente), cerca de 25ºC, cerca de 24ºC, cerca de 23ºC, cerca de 22ºC, cerca de 21ºC, cerca de 20ºC, cerca de 19ºC, cerca de 18ºC, cerca de 17ºC, cerca de 16ºC, cerca de 15ºC, cerca de 14ºC, cerca de 13ºC, cerca de 12ºC, cerca de 11ºC, cerca de 10ºC, cerca de 9ºC, cerca de 8ºC, cerca de 7ºC, cerca de 6ºC, cerca de 5ºC, cerca de 4ºC, cerca de 3ºC, cerca de 2ºC, cerca de 1ºC, ou cerca de 0ºC, ou menos. Em outra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em metanol/água em torno da temperatura ambiente, ou menos.

[065] Em outra modalidade, uma suspensão de uma ou mais formas poli- mórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em água e iso- lada para dar a Forma IV substancialmente pura. Em outra modalidade, uma sus- pensão de uma ou mais formas polimórticas cristalinas ou formas amorfas do Com- posto 1 é equilibrada em água e isolada para dar a Forma IV pura. Em outra modali-

dade, o equilíbrio de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é repetido em água mais do que uma vez, p.ex., duas, três, quatro, Ou cinco vezes, ou mais, para dar a Forma IV pura. Em outra modalidade, a suspen- são de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 é equilibrada em água por um período de tempo, p.ex., por cerca de 15 minutos, cerca de 30 minutos, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, cerca de 6 horas, cerca de 10 horas, cerca de 12 horas, cerca de 15 horas, cerca de 18 horas, cerca de 20 horas, cerca de 21 horas, cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de um mês, ou mais tempo, até ser observada a conversão completa na Forma IV. Em ou- tra modalidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórticas cristalinas ou for- mas amorfas do Composto 1 é equilibrada em água em torno de 65ºC ou menos, p.ex., em torno de 60ºC, em torno de 50ºC, em torno de 45ºC, em torno de 44ºC, cerca de 43ºC, cerca de 42ºC, cerca de 41ºC, cerca de 40ºC, cerca de 39ºC, cerca de 38ºC, cerca de 37ºC, cerca de 36ºC, cerca de 35ºC, cerca de 34ºC, cerca de 33ºC, cerca de 32ºC, cerca de 31ºC, cerca de 30ºC, cerca de 29ºC, cerca de 28ºC, cerca de 27ºC, cerca de 26ºC (i.e., aproximadamente a temperatura ambiente), cer- ca de 25ºC, cerca de 24ºC, cerca de 23ºC, cerca de 22ºC, cerca de 21ºC, cerca de 20ºC, cerca de 19ºC, cerca de 18ºC, cerca de 17ºC, cerca de 16ºC, cerca de 15ºC, cerca de 14ºC, cerca de 13ºC, cerca de 12ºC, cerca de 11ºC, cerca de 10ºC, cerca de 9ºC, cerca de 8ºC, cerca de 7ºC, cerca de 6ºC, ou cerca de 5ºC. Em outra moda- lidade, a suspensão de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amor- fas do Composto 1 é equilibrada em água em torno da temperatura ambiente.

[066] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método de preparar a Forma Ill do Composto 1 substancialmente pura, o método compreen- dendo: a) combinar uma mistura de uma ou mais formas polimórficas ou amorfas do

Composto 1 e dois ou mais solventes que não formam solvatos em torno de 26ºC para obter uma pasta semifluida; e b) filtrar a pasta semifluida para dar a Forma Ill do Composto 1 substancialmente pura. Em outra modalidade, os dois ou mais sol- ventes que não formam solvatos compreendem heptano/tolueno, hepta- no/isopropanol, ou heptano/etanol. Em outra modalidade, a Forma Ill do Composto 1 pura é preparada de acordo com as etapas a) e b).

[067] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método de preparar a Forma Ill do Composto 1 substancialmente pura, o método compreen- dendo: a) combinar uma mistura de uma ou mais formas polimórficas ou amorfas do Composto 1 e dois ou mais solventes que não formam solvatos em torno de 26ºC para obter uma pasta semifluida; b) aquecer a pasta semifluida para obter uma solu- ção; c) esfriar a solução até cerca de 26ºC ou menos para formar um precipitado; e d) filtrar o precipitado para dar a Forma Ill do Composto 1 substancialmente pura. Em outra modalidade, os dois ou mais solventes que não formam solvatos compre- endem heptano/tolueno, heptano/isopropanol, ou heptano/etanol. Em outra modali- dade, a pasta semiíluida é aquecida até cerca de 45ºC ou mais, p.ex., cerca de 50ºC, cerca de 55ºC, cerca de 60ºC, cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC, cerca de 80ºC, ou mais. Em outra modalidade, a solução é mantida no ambiente. Em outra modalidade, a Forma Ill do Composto 1 pura é preparada de acordo com as etapas a), b), c., ed).

[068] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método de preparar a Forma Ill do Composto 1 substancialmente pura, o método compreen- dendo: a) combinar uma mistura de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou amorfas do Composto 1 e dois ou mais solventes que não formam solvatos em torno de 26ºC para obter uma pasta semifluida; b) aquecer a pasta semifluida para obter uma solução; c) esfriar a solução até cerca de 40ºC a cerca de 30ºC (que pode ou não causar alguma precipitação); d) adicionar cerca de 0,5 % em peso ou menos da

Forma Ill do Composto 1 pura; e e) filtrar o precipitado para dar a Forma Ill do Com- posto 1 substancialmente pura. Em outra modalidade, os dois ou mais solventes que não formam solvatos compreendem heptano/tolueno, heptano/isopropanol, ou hep- tano/etanol. Em outra modalidade, a pasta semiíluida é aquecida até cerca de 50ºC ou mais, p.ex., cerca de 55ºC, cerca de 60ºC, cerca de 65ºC, cerca de 70ºC, cerca de 75ºC, cerca de 80ºC, ou mais. Em outra modalidade, a Forma Ill do Composto 1 pura é preparada de acordo com as etapas a), b), c), d) ee).

[069] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona composições compreendendo uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes. Em uma modalidade, pro- porcionam-se composições compreendendo a Forma Ill do Composto 1 e um ou mais excipientes. Em outra modalidade, proporcionam-se composições compreen- dendo a Forma X do Composto 1 amorfa e um ou mais excipientes. Em uma modali- dade, o excipiente compreende o sulfóxido de dimetila ou a acetona. Em uma moda- lidade, a composição compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável, i.e., uma "composição farmaceuticamente aceitável". Em outra modalidade, a composi- ção compreende as formas polimórficas cristalinas micronizadas ou as formas amor- fas do Composto 1 ou do Composto 2. Em outra modalidade, a composição compre- ende a Forma Ill do Composto 1 cristalina micronizada. Em outra modalidade, o ex- cipiente farmaceuticamente aceitável compreende o Migliol 812, o fosfolipom 90G, ou o succinato de tocoferil polietileno glicol 1000, ou uma mistura deles. Em outra modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável consiste essencialmente em Migliol 812, fosfolipom 90G, e succinato de tocoferil polietileno glicol 1000. Em outra modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende o Labrasol8. Em outra modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende o monolau- rato de sorbitan, o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, o taurocolato de sódio, o ethocelº ou a palmitoil-oleoil-fosfatidilcolina, ou uma mistura deles. Em outra modalidade, o excipiente farmaceuticamente aceitável compreende a lecitina de soja hidrogenada. As formas polimórticas cristalinas ou as formas amortas do Composto 1 ou do Composto 2 podem ser misturadas com um ou mais excipientes usando mé- todos bastante conhecidos para aqueles de habilidade comum na técnica.

[070] As composições podem conter de 0,01% a 99% em peso de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Com- posto 2, p.ex., cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4%, cerca de 5%, cerca de 6%, cerca de 7%, cerca de 8%, cerca de 9%, ou cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cer- ca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75%, cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, ou cerca de 95%. A quantidade em qualquer composição particular dependerá da dose efetiva, ou se- ja, a dose requerida para obter o nível desejado de expressão gênica. Em uma mo- dalidade, a composição compreende de 0,01 a 99% em peso de Forma Ill do Com- posto 1 cristalina. Em outra modalidade, a composição compreende de 0,01 a 99% em peso de Forma X do Composto | amorfa.

[071] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de pre- parar uma composição, compreendendo misturar uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 com um ou mais excipientes. Em uma modalidade, o excipiente é um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, proporcionam-se métodos de preparar uma compo- sição compreendendo misturar a Forma Ill do Composto 1 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, proporcionam-se métodos de preparar uma composição compreendendo misturar a Forma X do Composto 1 amorfa e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[072] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de re- gular a expressão gênica de um gene de interesse em uma célula hospedeira, com-

preendendo contatar a célula hospedeira com uma ou mais formas polimórficas cris- talinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas.

Em uma modalidade, proporcionam-se métodos de regular a expressão gêni- ca de um gene de interesse em uma célula hospedeira, compreendendo contatar a célula hospedeira com uma composição compreendendo a Forma Ill do Composto 1 cristalina.

Em outra modalidade, proporcionam-se métodos de regular a expressão gênica de um gene de interesse em uma célula hospedeira, compreendendo conta- tar a célula hospedeira com uma composição compreendendo o Composto 1 amorfo.

Em uma modalidade, a célula hospedeira compreende um polinucleotídeo que codi- fica um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, onde o nível de expressão do gene de interes- se é aumentado, em relação ao nível de expressão do gene de interesse na ausên- cia do Composto 1 ou do Composto 2, respectivamente.

Em outra modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira isolada.

Em outra modalidade, a célula hospedeira está em um paciente, p.ex., um animal, p.ex., um ser humano.

Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1 são admi- nistradas a um paciente como uma composição farmaceuticamente aceitável.

Em outra modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao |li- gante do receptor de ecdisona.

Em outra modalidade, o comutador de gene adicio- nalmente compreende um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 é um domínio de ligação ao ligante do re- ceptor retinóico X.

Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante que dimeri- za com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 é uma USP (proteína Ultraspiracle) do tipo selvagem.

Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X quimérico. Em outra modalidade, a célula hospedeira adicional- mente compreende um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou poli- peptídeo cuja expressão é regulada pelo comutador de gene.

[073] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona métodos de tra- tar uma doença, distúrbio, lesão, ou condição em um paciente, compreendendo ad- ministrar ao paciente uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou a composição delas. Em uma modalidade, uma célula hospedeira dentro do paciente compreende um polinucleotídeo que codi- fica um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2. Em outra modalidade, o paciente é um ser hu- mano. Em outra modalidade, a doença, o distúrbio, a lesão, ou a condição é selecio- nada a partir do grupo que consiste em câncer, distúrbio relacionado ao metabolis- mo, doença do rim, anemia, distúrbio autoimune, distúrbio ocular, distúrbio sanguí- neo, distúrbio neurológico, distúrbio do pulmão, distúrbio reumatológico, e doença infecciosa. Em outra modalidade, a doença, o distúrbio, a lesão, ou a condição é o câncer. Em outra modalidade, o câncer é o melanoma. Em outra modalidade, o co- mutador de gene compreende um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdi- sona. Em outra modalidade, o comutador de gene adicionalmente compreende um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante que dime- riza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X quimérico. Em outra modalidade, a célula hospedeira adicionalmente compreende um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, uma pro- teína ou um polipeptídeo cuja expressão é regulada pelo comutador de gene. Em outra modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica IL-12 ou uma subunidade dela. (Ver, por exemplo, o WO 2010/042189 A2).

[074] Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, para uso no tratamento de uma doença, distúrbio, lesão, ou condição em um paciente.

[075] Em outra modalidade, a presente divulgação proporciona uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, para uso na fabricação de um medicamento para o tra- tamento de uma doença, distúrbio, lesão, ou condição em um paciente.

[076] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona kits compreen- dendo uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou kits compreendendo a composição de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e um ou mais excipientes. Em uma modalidade, o kit adicionalmente compreende instru- ções para administrar as uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 a uma célula hospedeira isolada ou um paciente. Em outra modalidade, o kit adicionalmente compreende o Sistema Tera- pêutico RheoSwitchº (ver, por exemplo, o Manual de Instruções para o "RheoS- witchº Mammalian Inducible Expression System", New England BioLabsº Inc., Ver- são 1.3, novembro de 2007; Karzenowski, D. e col., BioTechiques 39:191-196 (2005); Dai, X. e col., Protein Expr. Purif 42:236-245 (2005); Palli, S. R. e col., Eur. J. Biochem. 270:1308-1515 (2003); Dhadialla, T. S. e col., Annual Rev. Entomol. 43:545-569 (1998); Kumar, M. B, e col., J. Biol. Chem. 279:27211-27218 (2004); Ve- rhaegent, M. e Christopoulos, T. K., Annal. Chem. 74:4378-4385 (2002); Katalam, A. K., e col., Molecular Therapy 13:8103 (2006); e Karzenowski, D. e col., Molecular Therapy 13:8194 (2006)).

[077] As formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 descritas neste documento podem ser administradas a um pa- ciente em conjunção com outros compostos farmaceuticamente ativos.

Será enten- dido por aqueles versados na técnica que os compostos farmaceuticamente ativos a serem usados em combinação com as formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 serão selecionados para evitar efeitos adversos sobre o receptor ou interações indesejáveis entre os compostos.

Os exem- plos dos outros compostos farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 incluem, por exemplo, os agentes quimioterápicos da AIDS, os derivados de aminoácidos, os analgésicos, os anestésicos, os produtos anorretais, os antiácidos e os antiflatulentos, os antibióticos, os anticoagulantes, os antídotos, os agentes antifibrinolíticos, as anti-histaminas, os agentes anti- inflamatórios, os antineoplásticos, os antiparasíticos, os antiprotozoários, os antipiré- ticos, os antissépticos, os antiespasmódicos e os anticolinérgicos, os antivirais, os supressores do apetite, as medicações para artrite, os modificadores da resposta biológica, os reguladores do metabolismo do osso, os laxantes do intestino, os agen- tes cardiovasculares, os estimulantes do sistema nervoso central, os intensificadores metabólicos cerebrais, os ceruminolíticos, os inibidores da colinesterase, as prepa- rações para resfriados e tosses, os fatores estimuladores de colônias, os contracep- tivos, os agentes citoprotetores, as preparações dentárias, os desodorantes, os der- matológicos, os agentes de destoxificação, os agentes de diabetes, os diagnósticos, as medicações para diarreia, os agonistas do receptor de dopamina, os eletrólitos, as enzimas e os digestivos, as preparações para esporão-do-centeio, os agentes de fertilidade, os suplementos de fibras, os agentes antifúngicos, os inibidores de galac- torreia, os inibidores da secreção de ácido gástrico, os agentes procinéticos gastroin- testinais, os inibidores da gonadotropina, os estimulantes do crescimento de cabelo,

os hematínicos, os agentes hemorreológicos, os hemostáticos, os antagonistas do receptor de histamina H2, os hormônios, os agentes hiperglicêmicos, os hipolipidê- micos, os imunossupressores, os laxativos, os leprostáticos, os adjuntos de leucafe- rese, os tensoativos do pulmão, as preparações de enxaqueca, os mucolíticos, os antagonistas de relaxantes musculares, os relaxantes musculares, os antagonistas narcóticos, os sprays nasais, as medicações para náusea, os análogos de nucleosí- deos, os suplementos nutricionais, as preparações de osteoporose, os oxitócicos, os parassimpatolíticos, os parassimpatomiméticos, os fármacos de Parkinsonismo, os adjuvantes da Penicilina, os fosfolipídios, os inibidores de plaquetas, os agentes de porfiria, os análogos de prostaglandina, as prostaglandinas, os inibidores da bomba de prótons, as medicações para prurido, os psicotrópicos, as quinolonas, os estimu- lantes respiratórios, os estimulantes de saliva, os substitutos do sal, os agentes es- clerosantes, as preparações para ferida da pele, os auxiliares para a cessação de fumar, as sulfonamidas, os simpatolíticos, os trombolíticos, os agentes da síndrome de Tourette, as preparações para tremores, as preparações de tuberculose, os agen- tes uricosúricos, os agentes do trato urinário, os agentes de contração uterina, os relaxantes uterinos, as preparações vaginais, os agentes para tontura, os análogos de vitamina D, as vitaminas, e os meios médicos de contraste de imageamento. Em alguns casos, o Composto | pode ser útil como um adjunto para a terapia de fárma- co, por exemplo, para "desligar" um gene que produza uma enzima que metaboliza um fármaco particular.

[078] Para aplicações agrícolas, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 podem ser usadas para con- trolar a expressão das proteínas pesticidas, tais como a toxina de Bacillus thurin- giensis (Bt). Tal expressão pode ser específica para o tecido ou para a planta. Além disso, particularmente quando for também necessário o controle das pragas de plan- tas, um ou mais pesticidas podem ser combinados com as formas polimórficas cris-

talinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, com isso proporci- onando vantagens e eficácia adicionais, incluindo menos aplicações totais do que se os pesticidas fossem aplicados separadamente. Quando forem empregadas mistu- ras com os pesticidas, as proporções relativas de cada componente na composição dependerão da eficácia relativa e da taxa de aplicação desejada de cada pesticida em relação às colheitas, às pragas, e/ou às ervas-daninhas a serem tratadas. Aque- les versados na técnica reconhecerão que as misturas de pesticidas podem propor- cionar vantagens, tais como um espectro mais amplo de atividade do que um pesti- cida usado sozinho. Os exemplos de pesticidas que podem ser combinados nas composições com as formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Com- posto 1 ou do Composto 2 incluem os fungicidas, os herbicidas, os inseticidas, os miticidas, e os microbicidas.

[079] Os receptores de ecdisona nos insetos são naturalmente sensíveis ao hormônio esteróide ecdisona (hormônio da muda) e a outros compostos esteroidais, tais como a ponasterona A e a muristerona A. (Graham e col., /Insect Biochemistry and Molecular Biology 37:611-626 (2007); Dinan e Hormann, "Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science, 1º ed.:197-242, (2005)). As diacil-hidrazinas tendo atividade de agonista do receptor de ecdisona foram des- critas. (Ver a Patente US No. 5.530.028).

[080] Em outro aspecto, a presente divulgação proporciona um método de controlar, p.ex., reduzir ou impedir o espalhamento de, ou matar, insetos, compreen- dendo contatar os insetos ou o seu habitat com uma quantidade inseticidamente efe- tiva de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas. Em outra modalidade, as uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Com- posto 2, ou uma composição delas, são inseticidamente ativas contra: i.insetos da ordem dos lepidópteros (Lepidópteros), por exemplo, Agrotis ypsilon, Agrotis segetum, Alabama argillacea, Anficarsia gemmatalis, Argyresthia conjugella, Autographa gamma, Bupalus piniarius, Cacoecia murinana, Capua reticu- lana, Cheimatobia brumata, Choristoneura fumiferana, Choristoneura occidentalis, Cirphis unipuncta, Cydia pomonella, Dendrolimus pini, Diaphania nitidalls, Dlatraea grandiosella, Earias insulana, Elasmopalpus lignosellus, Eupoecilia ambiguella, Eve- tria bouliana, Feltia subterranea, Galleria mellonella, Grapholitha funebrana, Grapho- litha molesta, Hellothis armigera, Hellothis virescens, Heliothis zea, Hellula undalis, Hibernia defoliaria, Hyphantria cunea, Hyponomeuta malinellus, Keiferia lycopersicel- la, Lambdina fiscellaria, Laphygina exigua, Leucoptera coffeella, Leucoptera scitella, Lithocolletis blancardella, Lobesia botrana, Loxostege sticticalls, Lymantria dispar, Lymantria monacha, Lyonetia clerkeila, Malacosoma neustria, Mamestra brassicae, Orgyia pseudotsugata, Ostrinia nubilalls, Panolls ftammea, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Phalera bucephala, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris brassicae, Plathypena scabra, Plutella xylostella, Pseudoplusia includens, Rhyacionia frustrana, Scrobipalpula absoluta, Sitotroga cerealella, Sparganothis pille- riana, Spodoptera frugiperda, Spodoptera littoralis, Spodoptera litura, Thaumatopoea pityocampa, Tortrix viridana, Trichoplusia ni e Zeiraphera Canadensis;

ii. besouros (Coleópteros), por exemplo, Agrilus sinuatus, Agriotes lineatus, Agriotes obscurus, Amphimallus solstitialis, Anisandrus dispar, Anthonomus grandis, Anthonomus pomorum, Aphthona euphoridae, Athous haemorrhoidals, Atomaria li- nearis, Blastophagus piniperda, Blitophaga undata, Bruchus rufimanus, Bruchus pi- sorum, Bruchus lentis, Byctiscus betulae, Cassida nebulosa, Cerotoma trifurcata, Cetonia aurata, Ceuthorrhynchus assimilis, Ceuthorrhynchus napi, Chaetocnema tibialis, Conoderus vespertinus, Crioceris asparagi, Ctenicera ssp., Diabrotica longi- cornis, Diabrotica semipunctata, Diabrotica 12-punctata Diabrotica speciosa, Diabro- tica virgifera, Epilachna varivestis, Epitrix hiirtpennis, Eutinobothrus brasiilensis, Hylobius abietis, Hypera brunneipennis, Hypera postica, Ips typographus, Lema bili-

neata, Lema melanopus, Leptinotarsa decemlineata, Limonius californicus, Lis- sorhoptrus oryzophilus, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha hippo- castani, Melolontha melolontha, Oulema oryzae, Otiorrhynchus sulcatus, Otiorrhyn- chus ovatus, Phaedon cochleariae, Phyllobius pyri, Phyllotreta chrysocephala, Phyllophaga sp., Phyllopertha horticola, Phyllotreta nemorum, Phyllotreta striolata, Popillia japonica, Sitona lineatus e Sitophilus granaria;

iii. moscas, mosquitos (Dípteros), por exemplo, Aedes aegypti, Aedes albopic- tus, Aedes vexans, Anastrepha ludens, Anopheles maculipennis, Anopheles cruci- ans, Anopheles aibimanus, Anopheles gambiae, Anopheles freeborni, Anopheles leucosphyrus, Anopheles minimus, Anopheles quadrimaculatus, Calliphora vicina, Ceratitis capitata, Chrysomya bezziana, Chrysomya hominivorax, Chrysomya macel- laria, Chrysops discails, Chrysops silacea, Chrysops allanticus, Cochliomyla homini- vorax, Contariínia sorghicola, Cordylobia anthropophaga, Culicoides furens, Culex pipiens, Culex nigripalpus, Culex quinquefasciatus, Culex tarsalis, Culiseta inornata, Culiseta melanura, Dacus cucurbitae, Dacus oleae, Dasineura brassicae, Delia anti- que, Delia coarctata, Delia platura, Della radicum, Dermatobia hominis, Fannia cani- cularis, Geomyza Tripunctata, Gasterophilus intestinalis, Glossina morsiftans, Glos- sina palpalis, Glossina fuscipes, Glossina tachinoides, Haematobia irritans, Haplodi- plosis equestris, Hippelates spp., Hylemyia platura, Hypoderma lineata, Leptoconops torrens, Liriomyza sativae, Liriomyza trifolii, Lucilia caprina, Lucilia cuprina, Lucilla sericata, Lycoria pectoralis, Mansonia titillanus, Mayetiola destructor, Musca domes- tica, Muscina stabulans, Oestrus ovis, Opomyza florum, Oscinella frit, Pegomya hysocyami, Phorbia antiqua, Phorbia brassicae, Phorbia coarctata, Phlebotomus ar- gentipes, Psorophora columbiae, Psila rosae, Psorophora discolor, Prosimullum mix- tum, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Sarcophaga haemorrhoidalis, Sar- cophaga sp., Simulium vittatum, Stomoxys calcitrans, Tabanus bovinus, Tabanus atratus, Tabanus lineola, e Tabanus similis, Tipula oleracea, e Tipula paludosa:

iv. tripes (Tisanópteros), por exemplo, Dichromothrips corbetti, Dichromothrips ssp, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalls, Frankllniella tritici, Scirtothrips citri, Thrips olyzae, Thrips palmi e Thrips tabaci,

v. cupins (Isópteros), por exemplo, Calotermes flavicollis, Leucotermes flavi- pes, Heterotermes aureus, Reticulltermes flavipes, Retfculltermes virginicus, Reticull- termes lucifugus, Termes natalensis, e Coptotermes formosanus,

vi. baratas (Blattaria-Blattodea), por exemplo, Blattella germanica, Blattella asahinae, Periplaneta americana, Periplaneta Japonica, Periplaneta brunnea, Peri- planeta fuligginosa, Periplaneta australasiae, e Blatta orientalis;

vii. insetos (Hemípteros), por exemplo, Acrosternum hilare, Blissus leucopterus, Cyrtopeltis notatus, Dysdercus cingulatus, Dysdercus intermedius, Eurygaster inte- griceps, Euschistus impictivenfris, Leptoglossus phyllopus, Lygus Ilneolaris, Lygus pratensis, Nezara viriduia, Piesma quadrata, Solubea insularis, Thyanta peraitor, Acyrthosiphon onobrychis, Adelges larícis, Aphidula nasturti, Aphis fabae, Aphis for- besi, Aphis pomi, Aphis gossypii, Aphis grossulariae, Aphis schneideri, Aphis spirae- cola, Aphis sambuci, Acyrthosiphon pisum, Aulacofthum solani, Bemisia argentifolii, Brachycaudus cardui, Brachycaudus helichrysi, Brachycaudus persicae, Brachycau- dus prunicola, Brevicoryne brassicae, Capiftophorus horni, Cerosipha gossypii, Chaetosiphon fragaefolii, Cryptomyzus ribis, Dreyfusia nordmannianae, Dreyfusia piceae, Dysaphis radicola, Dysaulacorthum pseudosolani, Dysaphis plantaginea, Dysaphis pyri, Empoasca fabae, Hyalopterus pruni, Hyperomyzus lactucae, Macro- siphum avenae, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphon rosae, Megoura víciae, Me- lanaphis pyrarius, Metopolophium dirhodum, Myzus persicae, Myzus ascalonicus, Myzus cerasi, Myzus varians, Nasonovia ribis-nigri, Nilaparvata lugens, Pemphigus bursarius, Perkinsiella saccharicida, Phorodon humuli, Psylla mall, Psylla piri, Rhopa- lomyzus ascalonicus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Rhopalosiphum inserfum, Sappaphis mala, Sappaphis mali, Schizaphis graminum, Schizoneura la-

nuginosa, Sitobion avenae, Trialeurodes vaporariorum, Toxoptera aurantiiand, Viteus vitifolli, Cimex lectularius, Cimex hemipterus, Reduvius senilis, Triatoma spp., e Ari- lus critatus;

viii. formigas, abelhas, vespas, vespões (Himenópteros), por exemplo, Athalia rosae, Atta cephalotes, Atta capiguara, Atta cephalotes, Atta laevigata, Atta robusta, Atta sexdens, Atta texana, Crematogaster spp, Hoplocampa minuta, Hoplocampa testudinea, Monomorium pharaonls, Solenopsis geminata, Solenopsis invicta, Sole- nopsis richteri, Solenopsis xyloni, Pogonomyrmex barbatus, Pogonomyrmex califor- nicus, Pheidole megacephala, Dasymutilla occidentalis,, Bombus spp.

Vespula squamosa, Paravespula vulgaris, Paravespula pennsylvanica, Paravespula germani- ca, Dolichovespula maculata, Vespa crabro, Polistes rubiginosa, Camponotus fiori- danus, e Linepithema humile;

ix. grilos, gafanhotos, gafanhotos peregrinos (Ortópteros), por exemplo, Acheta domestica, Gryllotalpa gryllotalpa, Locusta migratoria, Melanoplus bivittatus, Melano- plus femurrubrum, Melanoplus mexicanus, Melanoplus sanguinipes, Melanoplus spretus, Nomadacris septemfasciata, Schistocerca americans, Schistocerca grega- ria, Dociostaurus maroccanus, Tachycines asynamorus, Oedaleus senegalensis, Zonozerus variegatus, Hieroglyphus daganensis, Kraussaria angulifera, Calliptamus itallcus, Chortoicetes terminifera, e Locustana pardalina;

x.

Aracnóides, tais como os aracnídeos (Acarina), por exemplo, das famílias Argasidae, Ixodidae e Sarcoptidae, tais como Amblyomma americanum, Amblyom- ma variegatum, Ambryomma maculatum, Argas persicus, Boophilus annulatus, Bo- ophilus decoloratus, Boophilus microplus, Dermacentor silvarum, Dermacentor an- dersoni, Dermacentor variabllis, Hyalomma truncatum, Ixodes ricinus, Ixodes rubi- cundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Ixodes pacificus, Ornithodorus mouba- ta, Ornithodorus hermsi, Ornithodorus turicata, Ornithonyssus bacoti, Otobius megni- ni, Dermanyssus gallinae, Psoroptes ovis, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus evertsi, Sarcoptes scabiei, e Eriophyidae spp., tal como Aculus schlechtendali, Phyllocoptrata oleivora e Eriophyes sheldoni, Tarso- nemidae spp., tal como Phytonemus pallidus e Polyphagotarsonemus latus; Tenui- palpidae spp., tal como Brevipalpus phoenicis; Tetranychidae spp., tal como Te- tranychus cinnabarinus; Tetranychus kanzawai, Tetranychus pacifícus, Tetranychus telarius e Tetranychus urticae, Panonychus ulmi, Panonychus citri, e Oligonychus pratensis; Araneida, p.ex., Lafrodectus mactans, e Loxosceles reclusa, xi. pulgas (Sifonápteros), por exemplo, Ctenocephalides felis, Ctenocephalides canis, Xenopsylla cheopis, Pulex irriftans, Tunga penefrans, e Nosopsyllus fasciatus; xii, traças, inseto de fogo ("firebrat") (Tisanuros), por exemplo, Lepisma saccha- rins e Thermobia domestics: xiii. centopeias (Chilopoda), por exemplo, Scutigera coleoptrata, xiv. diplópodes (Diplopoda), por exemplo, Narceus spp., xv. Lacrainhas (Dermápteros), por exemplo, forifcula auricularia; e/ou xvi. piolhos (Ftirápteros), por exemplo, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pthirus pubis, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Linognathus vituli, Bovicola bovis, Menopon gallinae, Menacanthus stramineus e So- lenopotes capillatus.

[081] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são inseticidamente ativas contra insetos da ordem Dípteros, Hemípteros, e/ou Lepidóp- teros. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são insetici- damente ativas contra insetos da ordem Lepidópteros. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Com- posto 2, ou uma composição deles, são inseticidamente ativas contra insetos da or- dem Hemípteros.

[082] As formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 descritas neste documento podem ser aplicadas à folhagem da planta, como sprays aquosos, por métodos comumente empregados, tais como sprays hidráulicos de litro elevado, sprays de pouco litro, ar soprado, e sprays aé- reos convencionais. A diluição e a taxa de aplicação dependerão do tipo de equipa- mento empregado, do método e da frequência de aplicação desejada, e da taxa de aplicação do aglutinante. Pode ser desejável incluir adjuvantes adicionais no tanque de pulverização. Tais adjuvantes incluem os tensoativos, os dispersantes, os espa- lhadores, os aderentes, os agentes antiespuma, os emulsificantes, e outros materiais similares descritos em McCutcheon's Emulsifiers and Detergents, McCutcheon's Emulsifiers and Detergents/Functional Materials, e McCutcheon's Functional Materi- als, todos publicados anualmente pela McCutcheon Division da MC Publishing Com- pany (Nova Jérsei). As formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 podem também ser misturadas com fertilizantes ou materiais fertilizantes antes de sua aplicação. As formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 e o material fertilizante sólido podem também ser misturados em equipamento de mistura ou combinação, ou eles podem ser incorporados com fertilizantes em formulações granulares. Pode ser usa- da qualquer proporção relativa de fertilizante que seja adequada para as colheitas e as ervas-daninhas a serem tratadas. As formas polimórficas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 descritas neste documento comumente compreenderão de 5% a 50% da composição fertilizante. Estas composições pro- porcionam materiais fertilizantes que promovem o crescimento rápido das plantas desejadas, e ao mesmo tempo controlam a expressão gênica.

[083] Conforme usado neste documento, o termo "Composto 1" refere-se à N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil- benzóico. Em uma modalidade, o Composto 1 compreende cerca de 10% ou menos,

i.e., cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, cerca de 1%, ou cerca de 0,5%, ou menos, de N-(1- terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido — (S)-3,5-dimetil- benzóico, em peso. A pureza estereoisomérica do Composto 1 pode ser determina- da usando métodos analíticos convencionais, tais como HPLC quiral.

[084] Conforme usado neste documento, o termo "Composto 2" refere-se à N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (S)-3,5-dimetil- benzóico. Em uma modalidade, o Composto 2 compreende cerca de 10% ou menos, i.e., cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, cerca de 1%, ou cerca de 0,5%, ou menos, de N-(1- terc-butil-butil)- N'-(2-etil-8-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido — (R)-3,5-dimetil- benzóico, em peso. A pureza estereoisomérica do Composto 2 pode ser determina- da usando métodos analíticos convencionais, tais como HPLC quiral.

[085] Conforme usado neste documento, o termo "substancialmente pura", com referência a uma forma polimórtica cristalina particular do Composto 1 ou do Composto 2, significa que a forma polimórfica compreende cerca de 10% ou menos, i.e., cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, ou cerca de 1%, ou menos, em peso de quaisquer outras formas físicas do Composto 1 ou do Composto 2, respectivamente.

[086] Conforme usado neste documento, o termo "substancialmente puro", com referência ao Composto 1 ou Composto 2 amorfo, significa que a forma amorfa compreende cerca de 10% ou menos, i.e., cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2%, ou cerca de 1%, ou menos, em peso de quaisquer formas cristalinas do Composto 1 ou do Composto 2, respectivamente.

[087] Conforme usado neste documento, o termo "pura", com referência a uma forma polimórfica cristalina particular do Composto 1 ou do Composto 2, signifi-

ca que a forma polimórfica compreende cerca de 1% ou menos, i.e., cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, ou cerca de 0,1%, ou menos, em peso de quaisquer outas formas físicas do Composto 1 ou do Composto 2, respectivamente. Em uma modali- dade, uma forma polimórfica "pura" não contém nenhuma quantidade detectável por PXRD de quaisquer outras formas físicas do Composto 1.

[088] Conforme usado neste documento, o termo "puro", com referência ao Composto 1 ou Composto 2 amorfo, significa que a forma amorfa compreende cerca de 1% ou menos, i.e., cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, ou cerca de 0,1%, ou menos, em peso de quaisquer formas cristalinas do Composto 1 ou do Composto 2, respectivamente.

[089] Conforme usado neste documento, o termo "amorfa" refere-se a uma forma sólida do Composto 1 ou do Composto 2 que não tem a característica de or- dem de faixa extensa de um cristal, i.e., o sólido é não cristalino.

[090] Conforme usado neste documento, o termo "essencialmente iguais", com referência às posições dos picos da PXRD e às intensidades relativas, significa que a variabilidade da posição do pico e da intensidade é considerada quando se compara os difratogramas de PXRD. Também, o termo "essencialmente iguais", com referência às posições dos picos de FT-Raman, significa que a variabilidade da posi- ção do pico é considerada quando se compara os espectros de FT-Raman. Por exemplo, as posições dos picos de PXRD podem mostrar variabilidade entre os apa- relhos, p.ex., tanto quanto 0,2º. As intensidades relativas dos picos podem também mostrar variabilidade entre os aparelhos devido ao grau de cristalinidade, orientação, superfície da amostra preparada, e outros fatores conhecidos para aqueles versados na técnica, e devem ser consideradas como medições qualitativas somente.

[091] Conforme usado neste documento, o termo "micronização" refere-se a um processo ou método pelo qual o tamanho de uma população de partículas é re- duzido, tipicamente até a escala de mícron.

[092] Conforme usado neste documento, o termo "mícron" ou "um" refere-se ao "micrômetro", que é 1x10-6 metros.

[093] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade terapeutica- mente efetiva" refere-se à quantidade de Composto 1 ou Composto 2 suficiente para tratar um ou mais sintomas de uma doença, condição, lesão, ou distúrbio, ou impedir o avanço da doença, condição, lesão, ou distúrbio, ou causar a regressão da doen- ça, condição, lesão, ou distúrbio. Por exemplo, com relação ao tratamento de cân- cer, em uma modalidade, uma quantidade terapeuticamente efetiva referir-se-á à quantidade de Composto 1 ou Composto 2 que diminui a taxa de crescimento do tumor, diminui a massa de tumor, diminui o número de metástases, aumenta o tem- po até a progressão do tumor, ou aumenta o tempo de sobrevivência em pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cer- ca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 100%.

[094] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade inseticidamen- te efetiva" refere-se à quantidade de Composto 1 ou Composto 2 suficiente para controlar, p.ex., reduzir ou impedir o espalhamento de, ou matar, insetos. Por exem- plo, uma quantidade inseticidamente efetiva referir-se-á à quantidade de Composto 1 ou Composto 2 que induz a muda ou a morte prematura em um inseto.

[095] Os termos "um" e "uma" referem-se a um ou mais do que um.

[096] O termo "cerca de", conforme usado neste documento, inclui o número descrito +10%. Desse modo, "cerca de 10" significa 9 a 11.

[097] Conforme usado neste documento, o termo "distribuição de tamanho de partícula média" ou "Dso" é o diâmetro onde 50% em massa das partículas têm um diâmetro equivalente maior, e os outros 50% em massa têm um diâmetro equiva- lente menor, conforme determinado por difração a laser no equipamento Malvern Master Sizer Microplus ou seu equivalente, ou outras técnicas adequadas.

[098] Conforme usado neste documento, o termo "solvente que não forma solvato" refere-se a um solvente que não forma um solvato ou hidrato com o Com- posto 1 ou o Composto 2. Os solventes que não formam solvatos incluem, porém não estão limitados ao hexano, heptano, cumemo, éter dietílico, tolueno, acetato de etila, éter terc-butil metílico, n-dodecano, etanol, e isopropanol.

[099] Conforme usado neste documento, o termo "excipiente" refere-se a qualquer ingrediente em uma composição que não as uma ou mais formas polimórfi- cas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2. Um excipiente é tipicamente uma substância inerte adicionada a uma composição para facilitar o processamento, o manuseio, a administração, etc. das uma ou mais formas polimór- ficas cristalinas ou formas amortas do Composto 1 ou do Composto 2. Os excipien- tes úteis incluem, porém não estão limitados aos adjuvantes, antiaderentes, agluti- nantes, veículos, desintegrantes, cargas, essências, corantes, diluentes, lubrifican- tes, agentes que melhoram a fluxibilidade, conservantes, agentes que absorvem, solventes, tensoativos, e adoçantes.

[0100] Os excipientes farmacêuticos convencionais são bastante conhecidos para aqueles de habilidade na técnica. Em particular, alguém de habilidade na técni- ca reconhecerá que uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitá- veis pode ser usada em mistura com as formas polimórticas cristalinas ou as formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, incluindo aqueles listados no Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press 4º Ed. (2003), e Remington: The

Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams e Wilkins, 21º ed. (2005). Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais dos excipientes a seguir: água, Labrasol, Lauroglicol 90, Phosal 538 MCT, Migliol, Cremophor EL, polissorbato 80, Crillet 1 HP, Miristato de isoproplila, Ácido oléico e/ou PEG 400 NF. Em outra modalidade, a composição compreende um lipídio.

[0101] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem as cargas, tais como os sacarídeos, por exemplo, trealose, lactose ou sacarose, manitol ou sorbitol, as preparações de celulose e/ou os fosfatos de cálcio, por exemplo, fosfato de tricál- cio ou hidrogeno fosfato de cálcio, bem como os aglutinantes, tais como pasta de amido, usando, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, tragacanto, metil celulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboxime- tilcelulose sódica, e/ou polivinil pirrolidona. Se desejado, podem ser adicionados agentes desintegrantes, tais como os amidos acima mencionados e também a car- boximetil-amido, a polivinil pirrolidona reticulada, o ágar, ou o ácido algínico ou um sal dele, tal como o alginato de sódio. Os auxiliares são agentes reguladores do flu- xo e lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou estearato de cálcio, e/ou polietileno glicol. Em uma moda- lidade, proporcionam-se núcleos de drágeas com revestimentos adequados que, se desejado, são resistentes aos sucos gástricos. Para este propósito, podem ser usa- das as soluções de sacarídeos concentradas, que podem opcionalmente conter go- ma arábica, talco, polivinil pirrolidona, polietileno glicol e/ou dióxido de titânio, solu- ções de laca e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Para pro- duzir revestimentos resistentes aos sucos gástricos, utilizam-se soluções de prepa- rações de celulose adequadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hi- droxipropilmetil-celulose. Os corantes ou os pigmentos podem ser adicionados aos comprimidos ou aos revestimentos das drágeas, por exemplo, para a identificação ou para caracterizar combinações de doses de compostos ativos.

[0102] As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente in- cluem as cápsulas de encaixe por apertão, feitas de gelatina, bem como as cápsulas vedadas, moles, feitas de gelatina, e um plastificante, tal como o glicerol ou o sorbi- tol. As cápsulas de encaixe por apertão podem conter os compostos ativos na forma de grânulos ou nanopartículas, que podem opcionalmente ser misturados com car- gas, tais como lactose, aglutinantes, tais como amidos, e/ou lubrificantes, tais como talco ou estearato de magnésio, e, opcionalmente, estabilizantes. Em uma modali- dade, é dissolvido ou suspenso em líquidos adequados, tais como óleos graxos, ou parafina líquida, opcionalmente com estabilizantes.

[0103] Os óleos graxos podem compreender os mono-, os di- ou os triglice- rídeos. Os mono-, os di- e os triglicerídeos incluem os que são derivados de ácidos de Cs, Cs, Cio, C12, C14, C16, Ci18, C2o e C22. Os diglicerídeos ilustrativos incluem, em particular, a dioleína, a dipalmitoleína, e os diglicerídeos mistos de caprilina-caprina. Os triglicerídeos preferidos incluem os óleos vegetais, os óleos de peixe, as gordu- ras animais, os óleos vegetais hidrogenados, os óleos vegetais parcialmente hidro- genados, os triglicerídeos sintéticos, os triglicerídeos modificados, os triglicerídeos fracionados, os triglicerídeos de cadeias médias e longas, os triglicerídeos estrutura- dos, e as suas misturas. Os triglicerídeos ilustrativos incluem: o óleo de amêndoas; o óleo de babaçu; o óleo de borragem; o óleo da semente de groselha preta; o óleo de canola, o óleo de rícino; o óleo de coco, o óleo de milho; o óleo do caroço de algo- dão; o óleo de onagrácea; o óleo da semente da uva; o óleo de amendoim; o óleo da semente da mostarda; o azeite de oliva; o óleo de palma; o óleo de palmiste; o óleo de amendoim; o óleo de colza; o óleo de cártamo; o óleo de gergelim; o óleo de fíi- gado de tubarão; o óleo de soja; o óleo de girassol; o óleo de rícino hidrogenado; o óleo de coco hidrogenado; o óleo de palma hidrogenado; o óleo de soja hidrogena- do; o óleo vegetal hidrogenado; o óleo de caroço de algodão e de rícino hidrogena- do; o óleo de soja parcialmente hidrogenado; o óleo de soja e de caroço de algodão parcialmente; o tricaproato de glicerila; o tricaprilato de glicerila; o tricaprato de glice- rila; o triundecanoato de glicerila; o trilaurato de glicerila; o trioleato de glicerila; o trilinoleato de glicerila; o trilinolenato de glicerila; o tricaprilato/caprato de glicerila; o tricaprilato/caprato/laurato de glicerila; o tricaprilato/caprato/linoleato de glicerila; e o tricaprilato/caprato/estearato de glicerila.

[0104] Em uma modalidade, o triglicerídeo é o triglicerídeo de cadeia média disponível sob o nome comercial LABRAFAC CC. Os outros triglicerídeos incluem os óleos neutros, p.ex., os óleos neutros de plantas, em particular os óleos de coco fra- cionados, tal como conhecidos e comercialmente disponíveis sob o nome comercial MIGLYOL, incluindo os produtos: MIGLYOL 810; MIGLYOL 812; MIGLYOL 818; e CAPTEX 355. Os outros triglicerídeos são os triglicerídeos de ácido caprílico- cáprico, tal como conhecidos e comercialmente disponíveis sob o nome comercial MYRITOL, incluindo o produto MYRITOL 813. Os triglicerídeos adicionais desta classe são CAPMUL MCT, CAPTEX 200, CAPTEX 300, CAPTEX 800, NEOBEE M5 e MAZOL 1400.

[0105] As composições farmacêuticas compreendendo triglicerídeos podem adicionalmente compreender tensoativos lipofílicos e/ou hidrofílicos, os quais podem formar soluções claras com a dissolução com um solvente aquoso. Tal tensoativo é o succinato de tocoferil polietileno glicol 1000 (vitamina E TPGS). Os exemplos de tais composições são descritos na Pat. U.S. 6.267.985.

[0106] Em outra modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável com- preende o LABRASOL (Gattefosse SA), o qual é os glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG-8. Em outra modalidade, o veículo farmaceuticamente aceitável compreen- de o PL900, a vitamina E TPGS, e o Miglyol 812N.

[0107] Conforme usado neste documento, o termo "tratar", "tratando" ou "tra- tamento" é pretendido incluir administrar a um paciente uma ou mais formas polimór- ficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma com-

posição delas, para os propósitos de melhora ou cura de uma doença, distúrbio, le- são, ou condição, incluindo o tratamento preventivo.

[0108] Conforme usado neste documento, o termo "paciente" refere-se a um inseto intacto, planta, algas, ou animal, p.ex., animal humano ou veterinário, p.ex., vaca, ovelha, porco, cavalo, cão, ou gato. Em uma modalidade, uma célula hospe- deira do paciente compreende um polinucleotídeo que codifica um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1. Em outra modalidade, uma célula hospedeira do paciente compreende um polinucleotí- deo que codifica um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 2.

[0109] Conforme usado neste documento, o termo "gene de interesse" é qualquer gene que se deseje expressar que codifica um peptídeo, proteína, ou poli- peptídeo.

[0110] Conforme usado neste documento, o termo "expressão gênica" refe- re-se à transcrição de DNA no RNA mensageiro (mMRNA), e/ou à tradução do RNA na sequência de aminoácidos.

[0111] Conforme usado neste documento, o termo "regular a expressão gê- nica" refere-se a aumentar o nível de expressão gênica em resposta ao contato do Composto 1 com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1, em relação ao nível de expressão gênica na ausência de contatar o domínio de ligação ao ligan- te que liga o Composto 1 com o Composto 1.

[0112] Conforme usado neste documento, o termo "comutador de gene" re- fere-se ao complexo de peptídeos, proteínas ou polipeptídeos que funciona para (a) ligar o Composto 1 ou o Composto 2, i.e., o ligante, e (b) regular a transcrição de um gene de interesse em um modo dependente do ligante. Os comutadores de genes são úteis para diversas aplicações, tais como a terapia do gene, a produção de pro- teínas em células, os ensaios de exame de alta produção baseados em células, a genômica funcional, e a regulação dos traços em plantas e animais transgênicos.

[0113] Em uma modalidade, o polinucleotídeo que codifica um comutador de gene é um polinucleotídeo recombinante, i.e., um polinucleotídeo que tenha sido en- genheirado, por manipulação biológica molecular, para codificar o comutador de ge- ne. Em outra modalidade, o polinucleotídeo recombinante é um polinucleotídeo sin- tético.

[0114] Conforme usado neste documento, o termo "gene" refere-se a um po- linucleotídeo compreendendo nucleotídeos que codificam uma molécula funcional, incluindo as moléculas funcionais produzidas por transcrição somente (p.ex., uma espécie de RNA bioativa) ou por transcrição e tradução (p.ex., um polipeptídeo). O termo "gene" inclui os ácidos nucléicos cDNA e DNA genômico. O "gene" também se refere a um fragmento de ácido nucléico que expressa um RNA, proteína ou polipep- tídeo específico, incluindo as sequências reguladoras que precedem (sequências não codificadoras em 5') e seguem (sequências não codificadoras em 3') a sequên- cia codificadora. O "gene nativo" refere-se a um gene como encontrado na natureza com suas próprias sequências reguladoras. O "gene quimérico" refere-se a qualquer gene que não seja um gene nativo, compreendendo sequências reguladoras e/ou codificadoras que não são encontradas juntas na natureza. Consequentemente, um gene quimérico pode compreender sequências reguladoras e sequências codificado- ras que sejam derivadas de diferentes fontes ou sequências reguladoras e sequên- cias codificadoras derivadas da mesma fonte, porém dispostas em um modo diferen- te daquele encontrado na natureza. Um gene quimérico pode compreender sequên- cias codificadoras derivadas de fontes diferentes e/ou sequências reguladoras deri- vadas de fontes diferentes. O "gene endógeno" refere-se a um gene nativo em sua posição natural no genoma de um organismo. Um gene "estranho" ou gene "heteró- logo" ou "exógeno" refere-se a um gene não encontrado normalmente no organismo hospedeiro, porém que é introduzido no organismo hospedeiro por transferência de gene. Os genes estranhos podem compreender os genes nativos inseridos em um organismo não nativo, ou os genes quiméricos. Um "transgene" é um gene que te- nha sido introduzido no genoma por um procedimento de transformação.

[0115] Em uma modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 são administradas a uma célula hospedeira isolada ou a um paciente como uma composição. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 são administradas a uma célula hospedeira isolada ou a um paciente como uma composição farmaceuticamente aceitável.

[0116] Conforme usado neste documento, o termo "dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1" refere-se a uma interação seletiva de proteína-proteína.

[0117] Em uma modalidade, a eficácia de comutador de gene ou "ECso" do Composto 1 é cerca de 100 nM ou menos, p.ex., cerca de 75 nM, cerca de 50 nM, cerca de 25 nM, cerca de 15 nM, cerca de 10 nM, cerca de 9 nM, cerca de 8 nM, cerca de 7 nM, cerca de 6 nM, cerca de 5 nM, cerca de 4 nM, cerca de 3 nM, cerca de 2 nM, cerca de 1 nM, cerca de 0,5 nM, ou menos em um ensaio de comutador de gene celular. Os exemplos de ensaios in vitro para medir a expressão gênica regula- da pelo comutador de gene são bastante conhecidos para aqueles de habilidade comum na técnica. Ver, por exemplo, KarzenowSki e col., BioTechniques 39: 191- 200 (2005). Em outra modalidade, a eficácia de comutador de gene do Composto 2 é cerca de 100 nM ou menos, p.ex., cerca de 75 nM, cerca de 50 nM, cerca de 25 NM, cerca de 15 nM, cerca de 10 nM, cerca de 9 nM, cerca de 8 nM, cerca de 7 nM, cerca de 6 nM, cerca de 5 mM, cerca de 4 nM, cerca de 3 mM, cerca de 2 nM, cerca de 1 nM, cerca de 0,5 nM, ou menos em um ensaio de comutador de gene celular. Conforme usada neste documento, a "ECso" é a "concentração efetiva semimáxima”, a qual se refere à concentração de Composto 1 ou Composto 2 que induz uma alte-

ração regulada pelo comutador de gene na expressão de um polinucleotídeo que codifica um gene de interesse que está na metade do caminho entre o nível de linha de base de expressão e o nível máximo de expressão após um tempo de exposição especificado.

[0118] Conforme usado neste documento, o termo "domínio de ligação ao li- gante que liga o Composto 1" refere-se a uma sequência de aminoácidos que liga seletivamente o Composto 1. Nos métodos divulgados neste documento, o Compos- to 1 se liga a um domínio de ligação ao ligante, p.ex., um domínio de ligação ao |i- gante do receptor de ecdisona, que é parte de um complexo de ativação transcricio- nal dependente de ligante que regula a expressão de uma sequência de polinucleo- tídeos que codifica um gene de interesse. Consequentemente, a expressão do gene de interesse é regulada em um modo dependente do ligante (Composto 1). Tam- bém, o termo "domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 2" refere-se a uma sequência de aminoácidos que liga seletivamente o Composto 2.

[0119] Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante que liga o Com- posto 1, p.ex., um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, dimeriza com outro domínio de ligação ao ligante, p.ex., um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X, para formar um complexo de proteína-proteína.

[0120] Em uma modalidade, a expressão do gene de interesse é regulada pelo Composto 1 ou pelo Composto 2 em um modo intermitente, que é independen- te da concentração ou da dosagem de Composto 1 ou Composto 2, respectivamen- te. Em outra modalidade, a expressão do gene de interesse é regulada pelo Com- posto 1 em um modo dependente da concentração (ou da dosagem), i.e., há uma relação de resposta à dose entre a concentração (ou a dosagem) de Composto 1 e o nível de expressão gênica do gene de interesse. Ver, p.ex., a US 2009/0123441.

[0121] O termo "operavelmente ligado(a)(s)" refere-se à associação de se- quências de polinucleotídeos sobre um único polinucleotídeo, de modo que a função de um seja afetada pelo outro. Por exemplo, um promotor está operavelmente ligado com uma sequência codificadora quando ele for capaz de afetar a expressão daque- la sequência codificadora (i.e, que a sequência codificadora está sob o controle transcricional do promotor). As sequências codificadoras podem estar operavelmen- te ligadas às sequências reguladoras na orientação com sentido ou sem sentido.

[0122] Em uma modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira isolada. Em uma modalidade, uma célula hospedeira "isolada" refere-se a uma célu- la que não esteja presente em um paciente. Em uma modalidade, uma célula hos- pedeira "isolada" refere-se a uma ou mais células hospedeiras em um aparelho de cultura de células ou em uma preparação de cultura de células.

[0123] Em uma modalidade, a célula hospedeira está dentro de um paciente, e a célula hospedeira é contatada pelo Composto 1 ou pelo Composto 2 adminis- trando-se uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Com- posto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, ao paciente. Em outra moda- lidade, a célula hospedeira é contatada com uma ou mais formas polimórficas crista- linas do Composto 1, ou uma composição delas, in vitro. Em outra modalidade, a célula hospedeira é contatada com uma ou mais formas polimórficas cristalinas do Composto 1, ou uma composição delas, ex vivo. Em outra modalidade, a célula hos- pedeira está em um paciente humano. Em outra modalidade, a célula hospedeira está em um paciente animal. Em outra modalidade, a célula hospedeira está em um paciente de planta. Em outra modalidade, a célula hospedeira está em um paciente de algas. Em outra modalidade, a célula hospedeira é contatada pela Forma Ill do Composto 1 cristalina, ou uma composição compreendendo a Forma Ill do Compos- to 1 cristalina e um ou mais excipientes.

[0124] Em uma modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente. Em uma modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composi- ção delas, são administradas a um paciente oralmente. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorftas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente parente- ralmente. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou for- mas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas de modo subcutâneo, intramuscular, intravenoso, intraperitoneal ou intratumoral. Em outra modalidade, a Forma Ill do Composto 1 cristalina, ou uma composição dela, é administrada a um paciente. Em outra modalidade, a Forma X do Composto 1 amorfa, ou uma composição dela, é administrada a um paciente.

[0125] Além dos, ou juntamente com os, modos de administração acima mencionados, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, podem ser adicionadas ao alimento consumido por um paciente. Em uma modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são associadas, combinadas, ou misturadas com o material alimentício para proporcionar um "produto alimentício”. O termo "material alimentí- cio" é usado em seu sentido mais amplo possível, e inclui qualquer forma, p.ex., só- lido, emulsão, líquido, de materiais ingeríveis, consumidos por um animal, p.ex., um ser humano. Os produtos alimentícios podem ser formulados de modo que o pacien- te tome uma quantidade apropriada de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2 com a sua dieta. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são formuladas como uma pré-mistura para a adição ao material alimentício. Em uma modalidade, o pro- duto alimentício ou a pré-mistura compreende uma ou mais formas polimórficas cris- talinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, e um ou mais lipídios.

[0126] Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante no comutador de gene que liga o Composto 1 ou o Composto 2 é um domínio de ligação ao ligante do receptor do Grupo H nuclear, ou um seu mutante, que liga o Composto 1 ou o Composto 2, respectivamente. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor do Grupo H nuclear é selecionado a partir do grupo que consiste em um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, um domínio de ligação ao ligante do receptor ubíquo, um domínio de ligação ao ligante do receptor-1 órfão, um domínio de ligação ao ligante do NER-1, um domínio de ligação ao ligante da proteí- na-15 que interage com o receptor, um domínio de ligação ao ligante do receptor-3 do fígado X, um domínio de ligação ao ligante da proteína semelhante ao receptor do hormônio esteróide, um domínio de ligação ao ligante do receptor do fígado X, um domínio de ligação ao ligante do receptor do fígado X, um domínio de ligação ao ligante do receptor de farnesóide X, um domínio de ligação ao ligante da proteína-14 que interage com o receptor, e um domínio de ligação ao ligante do domínio de liga- ção ao ligante do receptor de farnesol, ou um seu mutante, que liga o Composto 1.

[0127] Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor do Grupo H nuclear é um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, ou um seu mutante que liga o Composto 1 ou o Composto 2. Em outra modalidade, o do- mínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona é selecionado a partir do grupo que consiste em um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Artró- pode, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Lepidóptero, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Díptero, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Ortóptero, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Homóptero e um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Hemíptero, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da lagarta do fresno Choristoneura fumiferana, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do bicho-da-farinha Tenebrio molitor, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Manduca sexta, um domínio de liga- ção ao ligante do receptor de ecdisona de Heliothies virescens, um domínio de liga- ção ao ligante do receptor de ecdisona do mosquito-pólvora Chironomus tentans, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do bicho-da-seda Bombyx mori, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da borboleta africa- na Bicyclus anynana, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da castanheira Junonia coenia, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdi- sona da mosca-da-fruta Drosophila melanogaster, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do mosquito-da-dengue Aedes aegypti, um domínio de liga- ção ao ligante do receptor de ecdisona da varejeira Lucilia capitata, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da mosca-varejeira Lucilia cuprina, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da varejeira Calliphora vicinia, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da mosca-das-frutas-do- mediterrâneo Ceratitis capitata, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do gafanhoto-migratório Locusta migratoria, um domínio de ligação ao |i- gante do receptor de ecdisona do pulgão-verde-do-pessegueiro Myzus persicae, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do chama-maré Celuca pugi- lator, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do carrapato-da- estrela-solitária Amblyomma americanum, um domínio de ligação ao ligante do re- ceptor de ecdisona da mosca-branca Bamecia argentifoli, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona do cicadelídeo Nephotetix cincticeps, ou um seu mu- tante, que liga o Composto 1 ou o Composto 2. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona é um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da lagarta do fresno Choristoneura fumiferana, para o qual a sequência de aminoácidos é:

[0128] Leu Thr Ala Asn GIn GIn Phe Leu lle Ala Arg Leu lle Trp Tyr GIn Asp

Gly Tyr Glu GIh Pro Ser Asp Glu Asp Leu Lys Arg lle Thr GIn Thr Trp Gin GlIn Ala Asp Asp Glu Asn Glu Glu Ser Asp Thr Pro Phe Arg Gin lle Thr Glu Met Thr lle Leu Thr Val GIh Leu lle Val Glu Phe Ala Lys Gly Leu Pro Gly Phe Ala Lys Ile Ser Glh Pro Asp Gin Ile Thr Leu Leu Lys Ala Cys Ser Ser Glu Val Met Met Leu Arg Val Ala Arg Arg Tyr Asp Ala Ala Ser Asp Ser Val (posição 107) Leu Phe Ala Asn Asn Glnh Ala Tyr Thr Arg Asp Asn Tyr Arg Lys Ala Gly Met Ala Tyr (posição 127) Val Ile Glu Asp Leu Leu His Phe Cys Arg Cys Met Tyr Ser Met Ala Leu Asp Asn lle His Tyr Ala Leu Leu Thr Ala Val Val Ile Phe Ser Asp Arg Pro Gly Leu Glu GIh Pro Glh Leu Val Glu Glu Ile Glnh Arg Tyr Tyr Leu Asn Thr Leu Arg lle Tyr Ile Leu Asn GlInh Leu Ser Gly Ser Ala Arg Ser Ser Val Ile Tyr Gly Lys Ile Leu Ser Ile Leu Ser Glu Leu Arg Thr Leu Gly Met GIn Asn Ser Asn Met Cys Ile Ser Leu Lys Leu Lys Asn Arg Lys Leu Pro Pro Phe Leu Glu Glu Ile Trp Asp Val (SEQ ID NO: 1), que é também apresentada como SEQ ID NO: 1 na Pub. de Pat. U.S. No. 2006/0100416 A1.

[0129] Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona é um mutante do domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona da lagarta do fresno Choristoneura fumiferana que liga o Composto 1.

[0130] Os domínios de ligação ao ligante do receptor de ecdisona adequa- dos incluem aqueles divulgados, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos. 7.935.510;

7.919.269; 7.563.879; e Na Publicação de Patente U.S. No. 2006/0100416 A1.

[0131] Em uma modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2. Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Com- posto 2 é um Domínio de ligação ao ligante do receptor do Grupo B nuclear. Em ou- tra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor do Grupo B nuclear é selecionado a partir do grupo que consiste em um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X, um domínio de ligação ao ligante da proteína de ligação à regi-

ão Il de H-2, um domínio de ligação ao ligante do corregulador-1 do receptor nucle- ar, um domínio de ligação ao ligante da proteína ultraspiracle, um domínio de ligação ao ligante do receptor de 2C1 nuclear, e um domínio de ligação ao ligante do fator 1 de córion. Em outra modalidade, um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 não é um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona.

[0132] Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto | ou o Composto 2 é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X. Em outra modalidade, o domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X de vertebrado. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é um domínio de ligação ao ligante do receptor reti- nóico X de Homo sapiens. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é uma isoforma a do receptor retinóico X. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X é uma isoforma B do receptor retinóico X. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor reti- nóico X é uma isoforma y do receptor retinóico X.

[0133] Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor re- tinóico X é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X de invertebrado. Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X de in- vertebrado é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X de Locusta migratoria.

[0134] Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor re- tinóico X de invertebrado é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóico X que não de Lepidóptero, que não de Díptero.

[0135] Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor reti- nóide é um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de vertebrado, um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de invertebrado, um domínio de ligação ao ligante da proteína ultraspiracle, ou um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico.

[0136] Em uma modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor reti- nóide X quimérico compreende dois fragmentos de polipeptídeo, onde o primeiro fragmento de polipeptídeo é de um domínio de ligação ao ligante do receptor retinói- de X de vertebrado, um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de in- vertebrado, ou um domínio de ligação ao ligante da proteína ultraspiracle, e o se- gundo fragmento de polipeptídeo é de um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de vertebrado diferente, um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de invertebrado diferente, ou um domínio de ligação ao ligante da proteí- na ultraspiracle diferente.

[0137] Em outra modalidade, o domínio de ligação ao ligante do receptor re- tinóide X quimérico é um que é divulgado na Pat. U.S. No. 7.531.326, que é, pelo presente, incorporada por referência em sua totalidade.

[0138] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 6, as hélices 1-7, as hélices 1-8, as hélices 1-9, as hélices 1-10, as hélices 1-11, ou as hélices 1-12 de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo frag- mento de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X qui- mérico compreende as hélices 7-12, as hélices 8-12, as hélices 9-12, as hélices 10- 12, as hélices 11-12, a hélice 12, ou domínio F de uma segunda espécie de receptor retinóide X, respectivamente.

[0139] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 6 de uma primeira espécie de RXR de acordo com a divulgação, e o segundo frag- mento de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X qui-

mérico compreende as hélices 7-12 de uma segunda espécie de receptor retinóide Xx.

[0140] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 7 de uma primeira espécie de receptor retinóide X de acordo com a divulgação, e o segundo fragmento de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor re- tinóide X quimérico compreende as hélices 8-12 de uma segunda espécie de recep- tor retinóide X.

[0141] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 8 de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo fragmento de poli- peptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compre- ende as hélices 9-12 de uma segunda espécie de receptor retinóide X.

[0142] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 9 de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo fragmento de poli- peptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compre- ende as hélices 10-12 of uma segunda espécie de receptor retinóide X.

[0143] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo fragmento de poli- peptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compre- ende as hélices 11-12 of uma segunda espécie de receptor retinóide X.

[0144] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 11 de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo fragmento de poli- peptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compre-

ende a hélice 12 de uma segunda espécie de receptor retinóide X.

[0145] Em outra modalidade preferida, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1-12 de uma primeira espécie de receptor retinóide X, e o segundo fragmen- to de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende um domínio F de uma segunda espécie de receptor retinóide X.

[0146] Em uma modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo no domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico é uma sequência do re- ceptor retinóide X humana, e o segundo fragmento de polipeptídeo no domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico é uma sequência do receptor retinóide X de invertebrado. Em outra modalidade, a sequência do receptor retinóide X de invertebrado é a sequência do receptor retinóide X de Locusta migratoria.

[0147] Em outra modalidade, o primeiro fragmento de polipeptídeo do domí- nio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as hélices 1- 8 de um receptor retinóide X humano, e o segundo fragmento de polipeptídeo do domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X quimérico compreende as héli- ces 9-12 do receptor retinóide X de Locusta migratoria.

[0148] Em uma modalidade, o comutador de gene adicionalmente compre- ende um domínio de ligação ao DNA ("DBD"). Em outra modalidade, o DBD é sele- cionado a partir do grupo que consiste em um DBD de GALA, um DBD de LexA, um DBD do fator de transcrição, um DBD do membro da superfamília de receptores nu- cleares do hormônio esteróide/tireoide, um DBD de LacZ bacteriana, e um DBD de levedura.

[0149] Em uma modalidade, o comutador de gene adicionalmente compre- ende um domínio de transativação ("TD"). Em outra modalidade, o domínio de tran- sativação é selecionado a partir do grupo que consiste em um TD de VP16, um TD de GALA, um TD de NF-kB, um TD de BP64, e um TD ácido de B42.

[0150] Em uma modalidade, um domínio de ligação ao DNA, o domínio de li- gação ao ligante que liga o Composto 1, um domínio de ligação ao ligante que dime- riza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1, e um domínio de transativação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão conti- das no mesmo polinucleotídeo.

[0151] Em outra modalidade, um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1, um domínio de ligação ao ligante que di- meriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1, e um domínio de transativação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão conti- das em uma ou mais sequências de polinucleotídeos separadas.

[0152] Em outra modalidade, um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, e um domínio de transativação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em duas sequências de polinucleotídeos se- paradas.

[0153] Em outra modalidade, um domínio de ligação ao DNA e um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em uma primeira sequência de polinucleotídeos, e um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 e um domínio de transati- vação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em uma segunda sequência de polinucleotídeos.

[0154] Em outra modalidade, um domínio de ligação ao DNA e um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em uma primeira sequência de polinucleotídeos, e um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2 e um domínio de tran- sativação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em uma segunda sequência de polinucleotídeos.

[0155] Nas modalidades em que um ou mais do domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, um do- mínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, e um domínio de transativação são codificados pelas sequências de polinucleotídeos que estão contidas em uma ou mais sequên- cias de polinucleotídeos separadas, então as uma ou mais sequências de polinucle- otídeos separadas estão operavelmente ligadas a um ou mais promotores separa- dos. Em outra modalidade, as uma ou mais sequências de polinucleotídeos separa- das estão operavelmente ligadas a um ou mais elementos reforçadores separados. Em outra modalidade, o(s) promotor(es) e/ou o(s) reforçador(es) são promotores e/ou reforçadores específicos para o tecido.

[0156] Em uma modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, e um domínio de transativação.

[0157] Em outra modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X, e um domínio de transativa- ção.

[0158] Em outra modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona, um domínio de ligação ao ligante do receptor retinóide X de vertebrado/invertebrado quimérico, e um domínio de transativação.

[0159] Em outra modalidade, o comutador de gene compreende um domínio de ligação ao DNA de GALA4, um domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdi- sona de Choristoneura fumiferana que é engenheirado para conter as mutações V1071 e Y127E da sequência do receptor de ecdisona de Choristoneura fumifrana apresentada na SEQ ID NO: 1, uma ligação ao ligante do receptor retinóide X de Homo sapiens/Locusta migratoria quimérico, e um domínio de transativação de VP16.

[0160] O termo "V107I" significa que o resíduo de aminoácido valina na posi- ção 107 na SEQ ID NO: 1 é trocado para isoleucina. O termo "Y127E" significa que o resíduo de aminoácido tirosina na posição 127 na SEQ ID NO: 1 é trocado para glu- tamato.

[0161] Em outra modalidade, a célula hospedeira adicionalmente compreen- de um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou polipeptídeo cuja ex- pressão é regulada pelo comutador de gene. Um promotor que liga o complexo de comutador de gene está operavelmente ligado ao polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou polipeptídeo cuja expressão é regulada pelo comutador de gene.

[0162] Em outra modalidade, o polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou polipeptídeo cuja expressão é regulada pelo comutador de gene está contido no mesmo polinucleotídeo que codifica um ou mais de um domínio de liga- ção ao DNA, um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Compos- to 2, um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, e um domínio de transativação. Tais construções são divulgadas, por exemplo, na Publicação de Patente U.S. No. 2009/0123441.

[0163] Em outra modalidade, o polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou polipeptídeo cuja expressão é regulada pelo comutador de gene está contido em um polinucleotídeo diferente de um polinucleotídeo que codifica um ou mais de um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, um domínio de ligação ao ligante que dimeriza com o domínio de ligação ao ligante que liga o Composto 1 ou o Composto 2, e um domí- nio de transativação.

[0164] Em uma modalidade, o comutador de gene é mais sensível ao Com- posto 1 ou ao Composto 2 do que a um hormônio esteróide. Em outra modalidade, o comutador de gene é mais sensível ao Composto 1 do que a outro composto de dia- cil-hidrazina (incluindo o Composto 2). Em outra modalidade, o comutador de gene é mais sensível ao Composto 2 do que a outro composto de diacil-hidrazina (incluindo o Composto 1).

[0165] A sensibilidade de um comutador de gene ao Composto | ou ao Composto 2, em relação a outro ligante, pode prontamente ser determinada em um ensaio in vitro, por exemplo, um ensaio in vitro que empregue um gene relator, tal como a luciferase do vagalume. Os exemplos de tais ensaios in vitro são bastante conhecidos para aqueles de habilidade comum na técnica. Ver, por exemplo, Karze- nowski e col., BioTechniques 39: 191-200 (2005).

[0166] Em uma modalidade, o polinucleotídeo que codifica o comutador de gene está contido em um vetor. Em uma modalidade, o vetor é selecionado a partir do grupo que consiste em um plasmídio, um vetor de expressão, um replicon, um vetor de fago, um cosmídio, um vetor viral, um lipossomo, um lipídio eletricamente carregado (p.ex., uma citofectina), um complexo de DNA-proteína, e um biopolímero.

[0167] Em outra modalidade, o vetor é um vetor retroviral. Em outra modali- dade, o vetor é selecionado a partir do grupo que consiste em um vetor viral adeno- associado, um vetor viral da varíola, um vetor baculoviral, um vetor viral da vacínia, um vetor viral do herpes simples, um vetor viral Epstein-Barr, um vetor adenoviral, um vetor gemini viral, e um vetor viral caulimo.

[0168] Em uma modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira procariótica. Em outra modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira eu- cariótica.

[0169] Em outra modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira de vertebrado. Em outra modalidade, a célula hospedeira é uma célula hospedeira de invertebrado.

[0170] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula bacteriana, uma célula fúngica, uma célula de levedura, uma célula de nematóide, uma célula de inseto, uma célula de peixe, uma célula de planta, uma célula aviária, uma célula de alga, uma célula animal, e uma célula mamífera.

[0171] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula de peixe-zebra, uma célula de galinha, uma célu- la de hamster, uma célula de camundongo, uma célula de rato, uma célula de coe- lho, uma célula de gato, uma célula de cão, uma célula bovina, uma célula de cabra, uma célula de vaca, uma célula de porco, uma célula de cavalo, uma célula de ove- lha, uma célula de símio, uma célula de macaco, uma célula de chimpanzé, e uma célula humana.

[0172] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula de Aspergillus, uma célula de Trichoderma, uma célula de Saccharomyces, uma célula de Pichia, uma célula de Candida, uma célula de Hansenula.

[0173] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula de Synechocystis, uma célula de Synechococcus, uma célula de Salmonella, uma célula de Bacillus, uma célula de Acinetobacter, uma célula de Rhodococcus, uma célula de Streptomyces, uma célula de Escherichia, uma célula de Pseudomonas, uma célula de Methylomonas, uma célula de Methylobacter, uma célula de Alcaligenes, uma célula de Synechocystis, uma célula de Anabaena, uma célula de Thiobacillus, uma célula de Methanobacterium e uma célula de Klebsiella.

[0174] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula de maçã, uma célula de Arabidopsis, uma célula de mexoeira, uma célula de banana, uma célula de cevada, uma célula de feijão, uma célula de beterraba, uma célula de feijão-da-índia, uma célula de grão-de-bico, uma célula de pimenta malagueta, uma célula de pepino, uma célula de berinjela, uma célula de fava, uma célula de milho, uma célula de melão, uma célula de pain- ço, uma célula de feijão-mungo, uma célula de aveia-comum, uma célula de quiabo, uma célula de Panicum, uma célula de mamão, uma célula de amendoim, uma célu- la de ervilha, uma célula de pimentão, uma célula de guando, uma célula de ananás, uma célula de Phaseolus, uma célula de batata, uma célula de abóbora, uma célula de arroz, uma célula de sorgo, uma célula de soja, uma célula de abóbora, uma célu- la de cana-de-açúcar, uma célula de beterraba-sacarina, uma célula de girassol, uma célula de batata-doce, uma célula de chá, uma célula de tomate, uma célula de tabaco, uma célula de melancia, uma célula de cogumelo, e uma célula de trigo.

[0175] Em outra modalidade, a célula hospedeira é selecionada a partir do grupo que consiste em uma célula de hamster, uma célula de camundongo, uma célula de rato, uma célula de coelho, uma célula de gato, uma célula de cão, uma célula de bovina, uma célula de cabra, uma célula de vaca, uma célula de porco, uma célula de cavalo, uma célula de ovelha, uma célula de macaco, uma célula de chimpanzé, e uma célula humana.

[0176] A transformação da célula hospedeira é bastante conhecida na técni- ca e pode ser obtida por uma variedade de métodos, incluindo, porém não limitados à eletroporação, infecção viral, transfecção de plasmídio (ou vetor), transfecção me- diada por vetor não viral, transformação mediada por Agrobacterium, bombardeio de partículas, e similares. A expressão dos produtos de genes desejados envolve o cul-

tivo das células hospedeiras transformadas sob condições adequadas e a indução da expressão do gene transformado. As condições de cultivo e os protocolos de ex- pressão do gene em células procarióticas e eucarióticas são bastante conhecidos na técnica. As células podem ser coletadas e os produtos de genes isolados de acordo com protocolos específicos para o produto de gene.

[0177] Além disso, pode ser escolhida uma célula hospedeira que module a expressão do polinucleotídeo inserido, ou modifique e processe o produto de poli- peptídeo no modo específico desejado. Células hospedeiras diferentes têm meca- nismos característicos e específicos para o processamento e a modificação traduci- onais e pós-traducionais (p.ex., glicosilação, clivagem (p.ex., da sequência sinal)) de proteínas. Podem ser escolhidas linhagens celulares ou sistemas de hospedeiros apropriados para assegurar a modificação e o processamento desejados da proteína estranha expressa. Por exemplo, a expressão em um sistema bacteriano pode ser usada para produzir um produto de proteína de núcleo não glicosilado. Entretanto, um polipeptídeo expresso em bactérias pode não ser adequadamente duplicado. A expressão em levedura pode produzir um produto glicosilado. A expressão em célu- las eucarióticas pode aumentar a probabilidade de glicosilação "nativa" e duplicação de uma proteína heteróloga. Além disso, a expressão em células mamíferas pode proporcionar uma ferramenta para reconstituir, ou constituir, a atividade do polipeptí- deo. Ademais, os sistemas de expressão de vetores/hospedeiros diferentes podem afetar as reações de processamento, tais como as clivagens proteolíticas, até uma proporção diferente.

[0178] Em uma modalidade, a célula hospedeira compreende dois ou mais comutadores de genes ortogonais. Dois ou mais sistemas de regulação de genes individualmente operáveis são ditos serem "ortogonais" quando (a) a modulação de cada um dos comutadores de genes dados por seu respectivo ligante resulta em uma alteração mensurável na magnitude da expressão do gene que é regulada por aquele comutador de gene, e (b) a alteração é estatística e significativamente dife- rente da alteração na expressão de todos os outros comutadores de genes que es- tão na célula hospedeira. Em uma modalidade, a regulação de cada sistema de ge- ne individualmente operável efetua uma alteração na expressão do gene pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 20 vezes, 50 vezes, 70 vezes, 100 vezes, 200 vezes, 300 vezes, 400 vezes ou 500 vezes maior do que todos os outros comutadores de genes operáveis na célula hospedeira. Os exemplos não limitativos de sistemas de comutadores de genes ortogonais são apresentados na Publicação de Patente No. US 2002/0110861 A1.

[0179] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar o câncer no paciente, por exemplo, um cân- cer selecionado a partir do grupo que consiste em mielodisplasia, câncer de mama, câncer de próstata, linfoma, câncer de pele, câncer pancreático, câncer de cólon, melanoma, melanoma maligno, câncer ovariano, câncer de cérebro, carcinoma de cérebro primário, câncer de cabeça-pescoço, glioma, glioblastoma, câncer de fígado, câncer de bexiga, câncer de pulmão de não pequenas células, carcinoma da cabeça ou do pescoço, carcinoma da mama, carcinoma ovariano, carcinoma do pulmão, carcinoma do pulmão de pequenas células, tumor de Wilms, carcinoma cervical, car- cinoma testicular, carcinoma da bexiga, carcinoma pancreático, carcinoma do estô- mago, carcinoma do cólon, carcinoma prostático, carcinoma geniturinário, carcinoma da tireoide, carcinoma esofágico, mieloma, mieloma múltiplo, carcinoma adrenal, carcinoma de células renais, carcinoma endometrial, carcinoma do córtex adrenal, insulinoma pancreático maligno, carcinoma carcinóide maligno, coriocarcinoma, mi- cose fungóide, hipercalcemia maligna, hiperplasia cervical, leucemia, leucemia linfo- cítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, leucemia granulocítica crônica, leucemia granulocítica aguda,

leucemia de células pilosas, neuroblastoma, rabdomiossarcoma, sarcoma de Kaposi, policitemia rubra, trombocitose essencial, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, sarcoma de tecido mole, mesotelioma, sarcoma osteogênico, macroglobulinemia primária, e retinoblastoma, e similares.

[0180] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio relacionado ao metabolismo no paciente, por exemplo, um distúrbio metabólico selecionado a partir do grupo que consiste em dislipidemia, aterosclerose, resistência à insulina, diabetes (p.ex., diabe- tes tipo |, diabetes tipo 1l, MODY, e diabetes gestacional), obesidade, tolerância à glicose prejudicada, doença ateromatosa, hipertensão, doença cardíaca (que inclui, porém não estão limitada à doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca, insuficiência coronária, e pressão sanguínea alta), hiperlipi- demia, intolerância à glicose, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, síndrome metabólica X (ou síndrome X, ou síndrome da resistência à insulina, o sín- drome de Reaven, ou a síndrome do risco cardiovascular metabólico), hipertensão, fadiga crônica, envelhecimento acelerado, doença degenerativa, deficiências endó- crinas do envelhecimento, gangliosidose Gm1, doença de Morquio-B, doença de Krabbe, doença de Fabry, doença de Gaucher, doença de Tay-Sachs, doença de Sandhoff, fucosidose, distúrbios de metabolismo de carboidratos (p.ex., doença da armazenagem de glicogênio), distúrbios de metabolismo de aminoácidos (p.ex., fe- nilcetonúria, doença da urina em xarope de bordo, acidemia glutárica tipo 1), distóúr- bios de metabolismo do ácido orgânico (p.ex., alcaptonúria), distúrbios de oxidação de ácidos graxos e metabolismo mitocondrial (p.ex., deficiência de acil desidroge- nase de cadeia média), distúrbios de metabolismo da porfirina (p.ex., porfiria intermi- tente aguda), distúrbios de metabolismo de purina ou pirimidina (p.ex., síndrome de Lesch-Nyhan), distúrbios de metabolismo de esteróide (p.ex., hiperplasia adrenal congênita), distúrbios de função mitocondrial (p.ex., síndrome de Kearns-Sayre), e distúrbios de função peroxissoma (p.ex., síndrome de Zellweger).

[0181] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou Composto 2, ou uma composição delas, são ad- ministradas a um paciente para tratar a doença do rim no paciente. Em uma modali- dade, a doença do rim é uma insuficiência renal. Em outra modalidade, a doença do rim é a insuficiência renal crônica.

[0182] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar a anemia no paciente. Em uma modalidade, a anemia é a anemia associada com a doença do rim, por exemplo, insuficiência renal ou insuficiência renal crônica. Em outra modalidade, a anemia está associada com a terapia do câncer com, por exemplo, um ou mais agentes quimioterápicos. Em outra modalidade, a anemia está associada com a idade avançada. Em outra modalidade, a anemia está associada com a função do pulmão prejudicada. Em ou- tra modalidade, a anemia está associada com a mielodisplasia. Em outra modalida- de, a anemia está associada com a terapia de radiação. Em outra modalidade, a anemia está associada com uma doença crítica. Em outra modalidade, a anemia está associada com a doença cardíaca. Em outra modalidade, a anemia não é uma doença cardíaca. Os tipos não limitativos de "doença cardíaca" são a insuficiência cardíaca congestiva, a hipoxia, a doença cardíaca isquêmica, a doença cardíaca hipertensiva, a doença das artérias coronárias, a doença vascular periférica e os eventos cardíacos isquêmicos, p.ex., o infarto miocárdico, o ataque cardíaco, a insu- ficiência cardíaca, a arritmia, a ruptura miocárdica, a pericardite, o choque cardiogê- nico, a trombose, o embolismo, a aterosclerose, e a estenose arterial.

[0183] Em outra modalidade, as uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas,

são administradas a um paciente para tratar um distúrbio autoimune no paciente, por exemplo, um distúrbio autoimune selecionado a partir do grupo que consiste em He- patite Crônica Ativa Autoimune Aclorídrica, Encefalomielite Disseminada Aguda, Leucoencefalite hemorrágica aguda, Doença de Addison, gamaglobulinemia, Aga- maglobulinemia, Alopecia em áreas, Esclerose Lateral Amiotrófica, Espondilite An- quilosante, Nefrite Anti-GBM/TBM, Síndrome antifosfolipídio, Síndrome antissinte- tase, Artrite, Alergia atópica, Dermatite Atópica, Anemia Aplástica, Cardiomiopatia autoimune, Anemia hemolítica autoimune, Hepatite autoimune, Doença do ouvido interno autoimune, Síndrome linfoproliferativa autoimune, Neuropatia periférica au- toimune, Pancreatite autoimune, Síndrome poliendócrina autoimune Tipos |, II, e III, Dermatite por progesterona autoimune, Púrpura trombocitopênica autoimune, Uveíte autoimune, Doença de Balo/esclerose concêntrica de Balo, Síndrome de Bechets, doença de Berger, encefalite de Bickerstaff, Síndrome de Balu, Penfigóide bolhosa, Doença de Castleman, Síndrome da Fatiga Crônica e Disfunção Imune, polineuropa- tia desmielinizante inflamatória crônica, Ostomielite multifocal recorrente crônica, síndrome de Churg-Strauss, Penfigóide Cicatricial, Doença Celíaca, síndrome de Cogan, Doença da aglutinina fria, Deficiência do componente de complemento 2, Arterite craniana, síndrome de CREST, Doença de Crohn, Síndrome de Cushing, Angiite leucocitoclástica cutânea, doença de Dego, Dermatite herpetiforme, Derma- tomiosite, Diabete melito tipo 1, Esclerose sistêmica cutânea difusa, síndrome de Dressler, Lúpus eritematoso discóide, eczema, Artrite relacionada à entesite, Fasciite eosinófila, Epidermólise bolhosa adquirida, Eritema nodoso, Crioglobulinemia mista essencial, síndrome de Evan, Fibrodisplasia ossificante progressiva, Fibromiosite, Aveolite fibrosante, Gastrite, Penfigóide gastrointestinal, Arterite de células gigantes, síndrome de Goodpasture, doença de Grave, síndrome de Guillain-Barré (GBS), en- cefalite de Hashimoto, tireoidite de Hashimoto, Anemia hemolítica, Púrpura de He- noch-Schonlein, Herpes gestacional, síndrome de Hughes (ou Síndrome antifosfoli-

pídio), Hipogamaglobulinemia, Doenças Desmielinizantes Inflamatórias Idiopáticas, Fibrose pulmonar idiopática, Púrpura trombocitopênica idiopática, Nefropatia por IgA (ou doença de Berger), Miosite de corpos de inclusão, polineuropatia desmielinizante inflamatória, Artrite idiopática juvenil, Artrite reumatóide juvenil, Síndrome miastênica de Lambert-Eaton, Vasculite leucocitoclástica, Líquen plano, Líquen escleroso, Do- ença de IgA linear (LAD), Doença de Lou Gehrig, Hepatite lupóide, Lúpus eritemato- so, síndrome de Majeed, doença de Méniêre, Poliangiite microscópica, síndrome de Miller-Fisher, Doença do Tecido Conjuntivo Misto, doença de Mucha-Habermann, síndrome de Muckle-Wells, Mieloma Múltiplo, Miastenia grave, Miosite, Narcolepsia, Neuromielite óptica (também Doença de Devic), Penfigóide cicatricial ocular, Tiroidite de Ord, Reumatismo palindrômico, PANDAS (Distúrbios Neuropsiquiátricos Autoi- munes Pediátricos Associados com Streptococcus), Degeneração cerebelar parane- oplástica, Degeneração cerebelar paraneoplástica, Síndrome de parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, Uveite intermediária, Pênfigo, Pênfigo vulgar, Anemia perniciosa, Encefalomielite perivenosa, síndrome de POEMS, Poliarterite nodosa, Polimialgia reumática, Polimiosite, Cirrose biliar primária, psoríase, artrite psoriática, Piodermia gangrenosa, aplasai de células vermelhas pura, encefalite de Rasmussen, fenômeno de Raynaud, Policondrite recidivante, síndrome de Reiter, Fibrose retroperitoneal, Artrite reumatóide, síndrome de Schmidt, síndrome de Sch- nitzler, Esclerite, síndrome de Sjôgren, Espondiloartropatia, síndrome do sangue vis- coso, Doença de Still, Endocardite bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, síndrome de Sweet, Coreia de Sydenham, Oftalmia simpática, Arterite de Takayasu, Arterite temporal, síndrome de Tolosa-Hunt, Mielite Transversa, Colite Ulcerativa, Doença do tecido conjuntivo não diferenciada, Espondiloartropatia não diferenciada, vasculite, granulomatose de Wegener, síndrome de Wilson, e síndrome de Wiskott- Aldrich.

[0184] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio ocular no paciente, por exem- plo, um distúrbio ocular selecionado a partir do grupo que consiste em glaucoma, incluindo Glaucoma de Ângulo Aberto (p.ex., Glaucoma de Ângulo Aberto Primário, Glaucoma Pigmentar, e Glaucoma Esfoliativo, Glaucoma de Tensão Baixa), Glau- coma de Ângulo Agudo (também conhecido clinicamente como glaucoma de ângulo fechado (glaucoma de ângulo estreito, glaucoma por bloqueio pupilar, e glaucoma por bloqueio ciliar) (p.ex., Glaucoma de Ângulo Estreito Agudo e Glaucoma de Ângu- lo Estreito Crônico, Glaucoma Anirídico, Glaucoma Congênito, Glaucoma Juvenil, Glaucoma Induzido por Lentes, Glaucoma Neovascular (p.ex., usando vetores com- postos de isca de Fator do Crescimento Vascular Endotelial (VEGF), Fator do Cres- cimento dos Derivados de Pigmentos (PDGF), Endostatina, Angiostatina, ou Angio- poetina-1), Glaucoma Pós-Traumático, Glaucoma Induzido por Esteróide, Glaucoma por Síndrome de Sturge-Weber, e Glaucoma Induzido por Uveite, retinopatia diabéti- ca (p.ex., usando vetores compostos de isca de VEGF, PDGF, Endostatina, Angios- tatina, ou Angiopoetina-1), degeneração macular (p.ex., vetores compostos de isca de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, Angiopoetina-1, Membro 4 da Subfamí- lia A do Cassete de Ligação ao ATP), degeneração macular (p.ex., usando vetores compostos de isca de VEGF,, PDGF, Endostatina, Angiostatina, Angiopoetina-1, Membro 4 da Subfamília A do Cassete de Ligação ao ATP), neovascularização co- roide (p.ex., usando vetores compostos de isca de VEGF, PDGF, Endostatina, Angi- ostatina, ou Angiopoetina-1), perda vascular, e/ou edema retinal, conjuntivite bacte- riana, conjuntivite fúngica, conjuntivite viral, uveite, precipitados ceráticos, edema macular (p.ex., usando vetores compostos de isca de VEGF, PDGF, Endostatina, Angiostatina, ou Angiopoetina-1), resposta de inflamação após implantação de len- tes intraoculares, síndromes de uveite (por exemplo, iridociíclite crônica ou endoftal- mite crônica), vasculite retinal (por exemplo, conforme visto em artrite reumatóide,

artrite reumatóide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica progres- siva, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, arterite temporal, doença de Adamantiades Bechcet, de Sjorgen, policondrite recidivante e espondilite associada com HLA-B27), sarcoidose, doença de Eales, necrose retinal aguda, síndrome de vogt Koyanaki Harada, toxoplasmose ocular, retinopatia por radiação, vitreorretino- patia proliferativa, endoftalmite, glaucomas oculares (por exemplo, glaucomas infla- matórios), neurite óptica, neuropatia óptica isquêmica (p.ex., vetores compostos de Unidade 4 de NADH desidrogenase alotópica), orbitopatia associada com a tireoide, pseudotumor orbital, síndrome da dispersão de pigmento (glaucoma pigmentar), es- clerite, episclerite coroidopatias (por exemplo, síndromes do "Ponto branco" incluin- do, porém não limitadas ao placóide posterior multifocal agudo), retinopatias (por exemplo, edema macular cistóide, coroidopatia serosa central e síndrome da histo- plasmose ocular presumida (p.ex., vetores compostos de Fator Neurotrópico Deriva- do de Células Gliais, Periferina-2)), doença vascular retinal (por exemplo, retinopatia diabética, doença de Coat e macroaneurisma arterial retinal), oclusões das artérias retinais, oclusões das veias retinais, retinopatia de prematuridade, retinite pigmento- sa (p.ex., vetores compostos de proteína de 65 kDA Específica do Pigmento Reti- nal), vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR), vasculopatia coroide polipoide idiopática, membranas maculares epirretinais e cataratas.

[0185] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio sanguíneo no paciente, por exemplo, um distúrbio sanguíneo selecionado a partir do grupo que consiste em um distúrbio sanguíneo selecionado a partir do grupo que consiste em anemia, distúr- bios de sangramento e coagulação (p.ex., coagulação intravascular disseminada (DIC), hemofilia, Púrpura de Henoch-Schonlien, telangiectasia hemorrágica hereditá- ria, trombocitopenia (ITP, TTP), trombofilia, doença de Von Willebrand), leucemias

(p.ex., leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica crônica), linfomas (p.ex., linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin), distúrbios mieloproliferativos (p.ex., mielofibrose, Policitemia Verda- deira, trombocitemia), distúrbios de células plasmáticas (p.ex., macroglobulinemia, gamopatias monoclonais de significado indeterminado, mieloma múltiplo), distúrbios do baço, distúrbios de leucócitos (p.ex., distúrbio basófilo, distúrbio eosinofílico, lin- focitopenia, distúrbios de monócitos, neutropenia, leucocitose neutrófila), trombose, trombose de veia profunda (DVT), hemocromatose, menorragia, doença de células falciformes, e talassemia.

[0186] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio neurológico no paciente, por exemplo, um distúrbio neurológico selecionado a partir do grupo que consiste em doença de Gaucher, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), esclerose múltipla (MS), doença de Huntington, ataxia de Fredrich, Deficiência cognitiva Moderada, Angiopatia Amilóide Cerebral, Doença de Parkinsonismo, Doença do Corpo de Lewy, Demência Frontotemporal (FTD), Atrofia Múltipla do Sistema (MAS), Paralisia Supranuclear Progressiva, e distúrbios do mo- vimento (incluindo ataxia, paralisia cerebral, coreoatetose, distonia, síndrome de Tourette, icterícia nuclear) e distúrbios de tremor, e leucodistrofias (incluindo adre- noleucodistrofia, leucodistrofia metacromática, doença de Canavan, doença de Ale- xander, doença de Pelizaeus-Merzacher), lipofuscinoses ceróides neuronais, telan- giectasia por ataxia, Síndrome de Rett, alfa-sinucleinopatia (p.ex., Doença do Corpo de Lewy, Atrofia Múltipla do Sistema, doença de Hallervorden-Spatz, ou Demência Frontotemporal), doença de Niemann-Pick Tipo C (NPCD), ataxia espinocerebelar Tipo 1, Tipo 2, e Tipo 3, e atrofia palidoluisiana dentatorrubro (DRLPA).

[0187] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio do pulmão no paciente, por exemplo, um distúrbio do pulmão selecionado a partir do grupo que consiste em as- ma, atelectasia, bronquite, COPD (doença pulmonar obstrutiva crônica), enfisema, Câncer do pulmão, mesotelioma, pneumonia, asbestose, Aspergiloma, Aspergilose, Aspergilose - invasiva aguda, bronquiectasia, bronquiolite obliterante com pneumo- nia em organização (BOOP), pneumonia eosinofílica, pneumonia necrosante, efusão de ral, pneumoconiose, pneumotórax, actinomicose pulmonar, proteinose alveolar pulmonar, antraz pulmonar, malformação arteriovenosa pulmonar, fibrose pulmonar, êmbolo pulmonar, histiocitose pulmonar X (granuloma eosinofílico), hipertensão pul- monar, edema pulmonar, hemorragia pulmonar, nocardiose pulmonar, tuberculose pulmonar, doença veno-oclusiva pulmonar, doença do pulmão reumatóide, sarcoido- se, fibrose por radiação, pneumonite por hipersensibilidade, síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS), síndrome da angústia respiratória infantil, fibrose pulmo- nar idiopática, pneumonia intersticial idiopática, linfangioleiomiomatose, histiocitose de células de Langerhans pulmonar, proteinose alveolar pulmonar, sinusite, tonsilite, otite média, faringite, laringite, Hamartoma pulmonar, sequestração pulmonar, mal- formação adenomatóide cística congênita (CCAM), e fibrose cística.

[0188] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar um distúrbio reumatológico no paciente, por exemplo, um distúrbio reumatológico selecionado a partir do grupo que consiste em lúpus sistêmico eritematoso, dermatomiosite, esclerodermia, arterite necrosante sis- têmica, venulite necrosante cutânea, artrite reumatóide, Síndrome de Sjogren, fenô- meno de Raynaud, síndrome de Reiter, artrite, artrite psoriática, espondiloartropatias soronegativas, síndrome de Sjogren, esclerose sistêmica, dermatomiosi- te/polimiosite, doença do tecido conjuntivo misto, e espondilite anquilosante.

[0189] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar uma doença infecciosa no paciente, por exemplo, uma doença infecciosa selecionada a partir do grupo que consiste em do- enças fúngicas, tais como dermatofitose (p.ex., tricofitose, infecções de tinha), pé de atleta, paroníquia, pitiríase, eritrasma, intertrigo, exantema das fraldas fúngico, vulvi- te por cândida, balanite por cândida, otite externa, candidíase (cutânea e mucocutâ- nea), mucocandidíase crônica (p.ex., afta e candidíase vaginal), criptococose, geotri- cose, tricosporose, aspergilose, peniciliose, fusariose, zigomicose, esporotricose, cromomicose, coccidioidomicose, histoplasmose, blastomicose, paracoccidioidomi- cose, pseudalesqueriose, micetoma, ceratite micótica, otomicose, pneumocistose, e fungemia, infecções por Acinetobacter, Actinomicose, Doença do sono africana, AIDS (síndrome da imunodeficiência adquirida), Amebíase, Anaplasmose, Antraz, infecção por Arcanobacterium haemolyticum, Febre hemorrágica argentina, Ascaría- se, Aspergilose, infecção por atrovírus, Babesiose, infecção por Bacillus cereus, Pneumonia bacteriana, Vaginose bacteriana (BV), infecção por Bacteroides, Balanti- díase, infecção por Baylisascaris, infecção por vírus BK, "Black piedra", infecção por Blastocystis hominis, infecção por Borrelia, Botulismo (e Botulismo infantil), Febre hemorrágica brasileira, Brucelose, infecção por Burkholderia, úlcera de Buruli, infec- ção por calcivírus (Norovírus e Sapovírus), Candidíase, Doença da arranhadura do gato, Celulite, Doença de Chagas (tripanossomíase americana), Cancróide, Varicela, Clamídia, Cólera, cromoblastomicose, Clonorquíase, Clostridium difficile, Coccidioi- domicose, Febre do carrapato do Colorado (CTF), Resfriado comum (Rinofaringite viral aguda; Coriza aguda), doença de Creutzfeldt-Jakob (CJD), Criptococose, Crip- tosporidiose, larva migrans cutâneo (CLM), Dengue, Dientamebíase, Difteria, Difilo- botríase, Difilobotríase, Dracunculiase, Febre hemorrágica de Ebola, Equinococose, Erliquiose, Enterobíase (Infecção por oxiúro), infecção por Enterococcus, Infecção por enterovírus, Tifo epidêmico, Eritema infeccioso, Exantema súbito, fasciolopsíase, Fasciolose, Insônia familiar fatal (FFI), Filaríase, infecção por Fusobacterium, Gan- grena gasosa (Mionecrose clostrídica), Geotricose, síndrome de Gerstmann- Straâussler-Scheinker (GSS), Giardíase Mormo, Gnatostomíase, Gonorreia, Granu- loma inguinal (Donovanose), infecção estreptocócica do Grupo A, infecção estrepto- cócica do Grupo B, Haemophilus influenzae, Doença da mão, pé e boca (HFMD), Síndrome Pulmonar de Hantavírus (HPS), infecção or Helicobacter pylori, síndrome hemolítico-urêmica (HUS), Febre hemorrágica com síndrome renal (HFRS), Hepatite A, B, C, D, E, Herpes simples, Histoplasmose, Infecção por ancilóstomo, infecção por bocavírus humano, Erliquiose por ewingii humano, Anaplasmose granulocítica humana (HGA), Anaplasmose granulocítica humana (HGA), Erliquiose monocítica humana, Infecção por papilomavírus humano (HPV), Infecção pelo vírus parainfluen- za humano, Himenolepíase, Mononucleose Infecciosa pelo vírus de Epstein-Barr (Mono), Influenza (flu), Isosporíase, doença de Kawasaki, Ceratite, infecção por Kin- gella kingae, Kuru, febre de Lassa, Legionelose (doença dos legionários), Legionelo- se (febre de Pontiac), Leishmaníase, Lepra, Leptospirose, Listeriose, doença de Lyme (borreliose de Lyme), Filaríase linfática (Elefantíase), Coriomeningite linfocíti- ca, Malária, Febre hemorrágica de Marburg (MHF), Sarampo, Melioidose (doença de Whitmore), Meningite, Doença meningocócica, Metagonimíase, Microsporidiose, Molluscum contagiosum (MC), Caxumba, Tifo murino (Tifo endêmico), Pneumonia por micoplasma, Micetoma, Miíase, Conjuntivite neonatal (Oftalmia neonatal), Doen- ça de Creutzfeldt-Jakob Variante (Nova) (vCJD, nvCJD), Nocardiose, Oncocercíase (Cegueira de rio), Paracoccidioidomicose (Blastomicose sul-americana), Paragoni- míase, Pasteurelose, Pediculose da cabeça (Piolhos da cabeça), Pediculose corpo- ral (Piolhos do corpo), Pediculose pubiana (Piolhos púbicos, Chatos), Doença infla- matória pélvica (PID), Coqueluche, Peste, Infecção pneumocócica, Pneumonia por pneumocystis (PCP), Pneumonia, Poliomielite, Poliomielite, infecção por Prevotella,

Meningoencefalite amebiana primária (PAM), Leucoencetfalopatia multifocal progres- siva, Psitacose, Febre Q, Raiva, Febre da mordida de rato, Infecção por vírus sinci- cial respiratório, Rinosporidiose, Infecção por inovírus, Infecção riquetsiana, Varíola por riquétsia, Febre do Vale Rift (RVF), Febre maculosa das montanhas rochosas (RMSF), Infecção por rotavírus, Rubéola, Salmonelose, SARS (Síndrome Respirató- ria Aguda Severa), Escabiose, Esquistossomíase, Sepse, Shigelose (Disenteria baci- lar), Herpes zoster, Varíola, Esporotricose, Envenenamento de alimento estafilocóci- co, infecção estafilocócica, Estrongiloidíase, Sífilis, Teníase, Tétano (Trismo), Tinha da barba (Prurido do barbeiro), Tinha da cabeça (Tinha do Couro Cabeludo), Tinha do corpo, Tinha crural (Tinha inguinal), Tinha da mão, Tinha negra, Tinha das unhas (Onicomicose), Tinha versicolor (Pitiríase versicolor), Toxocaríase (Larva Migrans Visceral (VLM)), Toxoplasmose, Triquinelose, Tricomoníase, Tricuríase (infecção por Trichuris trichiura), Tuberculose, Tularemia, infecção por Ureaplasma urealyticum, Encefalite equina venezuelana, febre hemorrágica venezuelana, pneumonia viral, Febre do Nilo Ocidental, Pedra branca (Tinha branca), infecção por Yersinia pseudo- tuberculosis, Yersiniose, Febre amarela, e Zigomicose.

[0190] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar angioedema no paciente. Em outra modali- dade, o angioedema é o angioedema hereditário.

[0191] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar uma doença, condição ou distúrbio selecio- nado a partir do grupo que consiste em sepse, hipercoagulabilidade, disfunção pul- monar, hipoxemia, pancreatite hemorrágica, infarto miocárdico, transplante de pul- mão, trauma, lesão térmica e perda vascular no paciente.

[0192] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas do

Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar uma doença, condição ou distúrbio no qual a inibição de calicre- Ína proporciona um efeito terapeuticamente benéfico. Os exemplos de tais doenças, condições ou distúrbios incluem, porém não estão limitados às doenças, condições ou distúrbios do sistema de contato. Ver, p.ex., Shariat-Madar e col., Innate Immu- nity, vol. 10, no. 1, 3-13 (2004) e Frick, e col., EMBO J., (2006) 25, 5569-5578 (2006). Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto | ou do Composto 2, ou uma composição delas, são adminis- tradas a um paciente para tratar uma doença, condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em aterotrombose, doença da artéria coronária, Doença de Alzheimer, doença inflamatória do intestino (por exemplo, Doença de Crohn), perda vascular, síndrome da angústia respiratória aguda e inflamação mediada pela bradicinina no paciente.

[0193] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar uma doença, condição ou distúrbio no qual a inibição do receptor de bradicinina B2 proporciona um efeito terapeuticamente be- néfico. Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são adminis- tradas a um paciente para tratar uma doença, condição ou distúrbio selecionado a partir do grupo que consiste em glomeruloesclerose, Doença de Alzheimer, edema cerebral, perda vascular, síndrome da angústia respiratória aguda, dor, inflamação, trauma, queimaduras, choque, alergia, e doença cardiovascular no paciente.

[0194] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1 ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar uma doença infecciosa no paciente, por exemplo, uma doença infecciosa selecionada a partir do grupo que consiste em Do-

ença respiratória bovina, Doença respiratória porcina, Influenza aviária, Bronquite infecciosa aviária, Encefalopatia espongiforme bovina, Leishmaníase canina, Doen- ça debilitante crônica, vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite, hepatite A, hepatite B, hepatite C, Febre suína clássica, Equinococo, Pneumonia enzoótica, FIP, Doença do pé e da boca, Adenomatose pulmonar de ovinos, Maede-Visna, Mastite em animais, Microsporum canis, Ectima contagiosa (doença de animal), Peste de pequenos ruminantes, doenças de pústulas, Doença do bico e da pena de psitaci- nas, Raiva, Febre do Mediterrâneo (Brucelose) ou doença de Bang ou febre ondu- lante, Febre de Malta, aborto contagioso, Aborto epizoótico, envenenamento de ali- mento por Salmonella, paratifose entérica, Disenteria bacilar, Pseudotuberculose, peste, febre pestilencial, Tuberculose, Vibriões, Doença circulante, doença de Weil (Leptospirose) ou febre canícula, Icterícia hemorrágica (Leptospira icterohaemorrha- giae), febre do trabalhador da indústria de laticínios (L. hardjo), Febre recorrente, febre recorrente transmitida por carrapato, febre por espiroqueta, febre do vagabun- do, febre da fome, Artrite de Lyme, síndrome de Bannworth (doença de lime), me- ningopolineurite transmitida por carrapato, eritema migratório crônico, Vibriose, Coli- bacteriose, colitoxemia, diarreias brancas, edema do intestino de suíno, paratifose entérica, toxicose alimentar estafilocócica, gastroenterite estafilocócica, Vírus Coro- na Canino (CCV) ou enterite por parvovírus canino, vírus da peritonite infeccioso fe- lino, vírus da gastroenterite transmissível (TGE), Doença de Hagerman Redmouth (ERMD), Necrose hematopoética infecciosa (IHN), pleuropneumonia por Actinobaci- Ilus do porco (Haemophilus), doença de Hansen, Estreptotricose, Dermatite Micótica da Ovelha, pseudomormo, doença de Whitmore, doença de Francis, tularemia, febre do coelho, doença de O'Hara, Febre estreptobacilar, Febre de Haverhill, eritema ar- trítico epidêmico, febre da mordida de rato, Febre do embarque ou transporte, septi- cemia hemorrágica, ornitose, Febre do Papagaio, Clamidiose, Blastomicose norte- americana, doença de Chicago, doença de Gilchrist, Febre da Arranhadura do Gato,

Linforreticulose Benigna, Linfadenite não bacteriana benigna, Angiomatose Bacilar, Peliose do Fígado Bacilar, Febre query, Influenza balcânica, Gripe balcânica, febre do matadouro, Febre transmitida por carrapato, pneumorriquetsiose, Tifo do carrapa- to americano, Febre do Tifo Transmitido por Carrapato, Riquetsiose Vesicular, Febre de Kew Gardens Maculosa, Febre de Tifo Transmitido por Pulga, Febre de Tifo En- dêmico, Tifo Urbano, Tinha, Dermatofitose, Tinea, Tricofitose, Microsporose, Tinha Crural, Pé de Atleta, Sporothrix scheckii, fungo dimórfico, Criptococose e histoplas- mose, Vírus da varíola do macaco epidérmico benigno, BEMP, Herpesvírus símio, Doença de Símio B, Encefalite equina venezuelana, Encefalite letárgica Tipo C, Fe- bre amarela, Vômito Negro, síndrome pulmonar por hantavírus, Febre Hemorrágica Coreana, Nefropatia Epidêmica, Febre Hemorrágica Epidêmica, Nefrosonefírite He- morrágica, coriomeningite linfocítica, Encefalite da Califórnia/encefalite de La crosse, Febre Hemorrágica Africana, Doença do Macaco Verde, Hidrofobia, Lyssa, Hepatite infecciosa, Hepatite epidêmica, Icterícia epidêmica, Rubéola, Sarampo, Influenza Suína e Equina, Peste Aviária, Doença de Newcastle, Piroplasmose, toxoplasmose, Doença do Sono Africana, Tripanossomíase Gambiense, Tripanossomíase Rodesi- ense, Doença de Chagas, Doença de Chagas-Mazza, Tripanossomíase Sul- Americana, Entamoeba histolytica, Disenteria balantidiana, criptosporidiose, giardía- se, Leishmaníase cutânea: úlcera dos chicleros, espúndia, boubas do bosque, uta, e bubão (nas Américas); úlcera oriental, Furúnculo de Aleppo (no Velho Mundo); Fu- rúnculo de Bagdá, Furúnculo de Déli, Úlcera de Bauru, Leishmaniase visceral: Cala- zar, Microsporidiose, Anisaquíase, Triquinose, Angiostrongilose, meningite eosinofí- lica ou meningoencefalite (A. cantonensis), angiostrongilose abdominal (A. costari- censis), Uncinaríase, Necatoríase, Doença do ancilóstomo, Capilaríase, Brugíase, Toxocaríase, Esofagostomíase, Estrongiloidíase, Tricostrongilose, Ascaridíase, Difi- lobotríase, Esparganose, Hidatidose, Doença Hidática, Granulose de Echinococcus, Doença Hidática cística, Infecção por tênia, e Schistosoma.

[0195] Em outra modalidade, uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas do Composto 1, ou do Composto 2, ou uma composição delas, são administradas a um paciente para tratar doença renal crônica, osteoartrite, oncolo- gia, infecção respiratória superior viral, estomatite de células plasmáticas felinas, granulomas eosinofílicos felinos, infecção por vírus da leucemia felino, infecção por cinomose canina, infecções fúngicas sistêmicas, cardiomiopatia, e mucopolissacari- dose VII no paciente.

[0196] Nos métodos da presente divulgação, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína, ou polipeptídeo de interesse. Em uma modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína, ou polipeptídeo de interesse te- rapêutico para o tratamento de uma doença, condição, ou distúrbio em um paciente, p.ex., um ser humano. Em outra modalidade, o peptídeo, a proteína ou o polipeptí- deo de interesse é selecionado a partir do grupo que consiste em Her-2/neu (ERBB2/c-erbB-2), Osteocalcina, estromelisina-1, antígeno específico da próstata, simportador de sódio-iodo humano, H19, IF-1, IGF-2, timosina B15, fator de células T, proteína sensível ao ácido retinóico derivada da cartilagem, Prostasina, subunida- de catalítica de telomerase, ciclina-A, midcina; c-erbB-2, antígeno de membrana es- pecífico da próstata, p51, telomerase RNA, ácido prostático fosfatase, PCASdd3, DF3/MUC1, hex Il, cicloxigenase-2, super PSA, skp2, PRL-3, CA125/M178S2, IALSB, CRG-L2, TRPM4, RTVP, TARP, transcriptase reversa de telômero, proteína amiloide AA4, precursor da proteína B amiloide, precursor da proteína amiloide A4 da Doença de Alzheimer, neuropeptídeo FF, elementos de estresse do retículo endoplásmico, urocortina Il, tirosina hidroxilase, fator do complemento 3; amiloide do soro A3, inibi- dor de tecido da metaloproteinase-3 (TIMP-3), receptor do fator de necrose tumoral Pp75, fator de necrose tumoral a, TRPM4, RTVP, TARP, transcriptase reversa de te- lômero, proteína amiloide A4, precursor da proteína B amiloide, precursor da proteí-

na amiloide A4 da Doença de Alzheimer, neuropeptídeo FF, elementos de estresse do retículo endoplásmico, urocortina Il, tirosina hidroxilase, fator do complemento 3; amiloide do soro A3, inibidor de tecido da metaloproteinase-3 (TIMP-3), receptor do fator de necrose tumoral p75, fator de necrose tumoral a, receptor ativado por proli- ferador de peroxissoma/fosfolipase secretada não pancreática Ila-| A2, SOCS-3, SR- Bl, Ob, protease de sítio-1, TIGR, VL30, transportador de aminoácido excitatório 2, MDTSS, LIM, pirrolina 5-carboxilato redutase, SIM2, Bax, Fas, bbc3, PINK-1, tropo- nina T, myoD, Actina, 220 do músculo liso, Utrofina, Miostatina, cadeia pesada de miosina do músculo liso, proteína de repetição de anquirina cardíaca, MLP, Esmoo- telina, MYBPC3, Ta1 a-tubulina, molécula de adesão intercelular 4 (ICAM-4), subu- nidade B1 do receptor do tipo A de ácido y-aminobutírico, subunidade B2 do receptor de acetilcolina nicotínica neuronal, presenilina-1, cinase lla dependente de cálcio- calmodulina, receptor de CRF2a, fator do crescimento nervoso, receptor de GLP-2, transglutaminase tipo |, K14, estearoil-CoA desaturase, Megsina, Prolactina, GDF-9, PSP94, NRL, NGAL, amiloide A mamário associado, endotelina-1, Serglicina, molé- cula de adesão de células de plaquetas-endoteliais 1 (PECAM-1), tirosina cinase receptora de Tie, KDR/flk-1, Endoglina, COR5, CD11d, glicoproteína de plaqueta Ilb, pré-pró-endotelina-1, proteína de ligação à interleucina-18, CD34, Tec tirosina ci- nase, MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, APC, LEF-1, receptor de F2, receptor de TOF-B tipo 1l, EYA4, PCA3, K2, PROST 03, PCAM-1, PCADM-1, PCA3dd3, PCAV, PAcP, ATBo, CSA-1, SYG972, Urb-ctf, BCU399, TBX2, Cyr61, DIAPH3, BEHAB, 1L-8, BLSA, BP1, DAP-cinase, HOXAS9, ARP, Nbk, CD43, B7-hcG, B6-hCG, B6e-hCG, B5- hCG, B8-hcG, B3-hCG, MTAIs, Old-35, Old-64, LAGE-1, CIF150/hTAFIIN 50, proteína oncofetal P65, Telomerase, CYP1B1, 14-3-30, NES1, CAR-1, HMGI, MAG, ELL?2, Efrina B2, WAF1, CIF130, C35, BMP2, BUB3, Polimerase capa, EAG1, EAG2, HMG |, HLTF, Barx2, Pp 32r1, BMP4, TS10923.3, Proteína de associação ao fuso nuclear, PFTAIRE, SEMASB, MOGp, Fortilina, IGFBP3, Poli-homeótico 2, PNOQALRE,

SCNS5A, miR15, miR16, Headpin, PAOh1/SMO, Hippo, Mst2, PSMA-like, JAB1, NF- AT, P28ING5, MTG16, ErbB-2, HDAC9, GPBP, MG20, KLF6, ARTS1, Dock 3, Ane- xina 8, MH15, DELTA-N p73, RapR6, StarD10, Ciz1, HLJ1, RapR7, A34, Sef, Kilina, SGA-1M, receptor de TGFB Tipo Il, genes associados ao GCA, PRV-1, Vezf1, MLP, VEGI, PRO256, AOP2, Remodelina, Fosfodiesterase 4D, Subtipo EP3 de receptor de prostaglandina, CARP, HOP, PLTP, UCP-2, FLJ11011, Codanina-1, Resistina, Archipelina, Neuronatina, Ncb5or, 7B2, PTHrP, PEX, KChIP1, SLIT-3, CXSCR1, SMAP-2, IC-RFX, E2lIG4, UCP2, receptor de Ob, Ob, Dp1, NRG-1, Sinapsina Il, NRG1AG1, AL-2, Prolina desidrogenase, MNR2, ATM, Ho-1, CON202, Ataxina-1, NR3B, NIPA-1, DEPP, adrenomedulina, csdA, Inf-20, EOPA, SERT, FRP-1, Amiloide do soro A, BMP2, BMPRI1A, ACLP, Molécula resistina-like B, DIg5, TRANCE, Matrili- na-3, Sinoviolina, HIV LTR, SHIVA, EBI 1, EBI 2, EBI 3, NM23, Eps8, Beta-10, Fator do crescimento de folículo piloso, Corneodesmosina, GCR9, Bag, FGF23, BBSR, MIC-1, MIA-2, IL-17B, Enzima geradora de formilglicina, LPLA2, CXCL1O, HFEZA, IL-1, I1L-2, 11-83, IL-4, I1L-5, 1L-7, I1L-8, I1L-9, IL-10R DN ou uma sua subunidade, IL-15, IL-18, I1L-21, 11-23, 11-24, 11-27, GM-CSF, IFN-alfa, IFN-gama, IFN-alfa 1, IFN alfa 2, IL-15-R-alfa, CCL3 (MIP-10), CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP3), XCL1 (linfotactina), CXCL1 (MGSA-alfa), CCR7, CCL19 (MIP-3b), CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL12 (SDF-1), CCL21 (6Ccina), OX40L, 4-1BBL, CD40, CD70, GITRL, LIGHT, b- Defensina, HMGB1, FIt3aL, IFN-beta, TNF-alfa, dnFADD, BCG, TGF-alfa, PD-L1 RNAi, um oligonucleotídeo sem sentido de PD-L1, TGFLRII DN, ICOS-L, S100, CD40L, p53, survivina, fusão de p53-survivina, MAGE3, proteína básica de mielina, PSA e PSMA.

[0197] Em outra modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica uma IL-12 ou uma subunidade dela. Em outra moda- lidade, a IL-12 ou a subunidade dela é a IL-12 humana ou a sua subunidade.

[0198] Em outra modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica um inibidor da C1 esterase (por exemplo, um inibidor da C1 esterase humana), um inibidor da calicreína, ou um antagonista do receptor de bradicinina B2.

[0199] Os exemplos de inibidores de calicreína incluem, porém não estão |i- mitados ao ecalantide e aos inibidores de calicreína apresentados nas Publicações de Patentes U.S. Nos. 2010/0034805, 2009/0264350, 2009/0234009, 2008/0221031, 2007/0213275, 2006/0264603 e 2005/0089515.

[0200] Os exemplos de inibidores do receptor de bradicinina B2 incluem, po- rém não estão limitados à helocinestatina e aos anticorpos antirreceptor de bradici- nina B2. A sequência de aminoácidos da helocinestatina é Gly-Pro-Pro-Tyr-Gln-Pro- Leu-Val-Pro-Arg (SEQ ID NO: 2) (Kwok, H. F. e col., Peptides 29| 65-72 (2008), que é incorporado por referência em sua totalidade). Os exemplos não limitativos de an- ticorpos antirreceptor de bradicinina B2 são apresentados em Alla, S. A. e col. J. Biol. Chem. 271: 1748-1755 (1996).

[0201] Em outra modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica uma IL-12 ou uma subunidade dela para o tratamen- to de câncer, p.ex., melanoma, em um paciente, p.ex., um ser humano.

[0202] Em outra modalidade, um polinucleotídeo codifica (a) um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao DNA de GALA, o domínio de ligação ao ligante do receptor de ecdisona de Choristoneura fumiferana tendo as mutações V1071 e Y127E (em relação à SEQ ID NO: 1), um domínio de ligação ao ligante do RXR quimérico consistindo nas hélices 1-8 do RKR de Homo sapiens e nas hélices 9-12 do RXKR de Locusta migratoria, o domínio de transativação de VP16, e (b) a IL-12 humana, e o comutador de gene codificado pelo polinucleotídeo regula a expressão da IL-12 humana quando o domínio de ligação ao ligante do re- ceptor de ecdisona no comutador de gene ligar o Composto 1 ou o Composto 2. Em uma modalidade adicional, o polinucleotídeo é administrado a um paciente tendo um câncer, tal como o melanoma. O polinucleotídeo pode ser administrado de modo intratumoral em um veículo farmaceuticamente aceitável, ou estar contido por uma célula imune, tal como uma célula dendrítica. Em uma modalidade, o polinucleotídeo é administrado a um paciente seguido pela administração de uma ou mais formas polimórficas do Composto 1, ou sua composição. Em outra modalidade, as uma ou mais formas polimórficas do Composto 1, ou a sua composição, são administradas a um paciente seguido pela administração do polinucleotídeo. Por exemplo, as uma ou mais formas polimórficas ou formas amorfas do Composto 1, ou a sua composição, podem ser administradas ao paciente no dia —1, O, +1, +2, +3, +4, +5, +6, +7, ou mais, em relação ao dia em que o polinucleotídeo é administrado ao paciente.

[0203] Em outra modalidade, o comutador de gene regula a expressão de um polinucleotídeo que codifica um fator de transcrição, p.ex., GATA-1, amigo de GATA (FOG-1), EKLF (um fator de transcrição Kruppel-like), p45/fator nuclear factor- eritróide 2 (NF-E2), leucemia de células-tronco (SCL) ou leucemia linfocítica aguda de células T 1, OCTA4, ou fator de transcrição da sequência de grupo de mobilidade alta relacionado ao Sry (Sox6), ou fator de crescimento, p.ex., IGFIl, bpFGF, FIt3, fa- tor de células-tronco (SCF), trombopoietina (TPO), proteína morfogenética do osso 4 (BMP4), fator do crescimento endotelial vascular humano recombinante (VEGF- A165), interleucina-3 (IL-3) interleucina-6 (IL-6), ou interleucina-11 (IL-11), ou eritro- poietina, para uso na medicina regenerativa, p.ex., diferenciação, transdiferenciação, reprogramação, autorrenovação, ou expansão de células-tronco hematopoéticas, células progenitoras hematopoéticas, ou células-tronco pluripotentes induzidas no processo de formação de sangue, i.e., produção de glóbulos vermelhos ou outros produtos de sangue, em um paciente.

EXEMPLOS Instrumentação - Condições Típicas de Medição Difração de raios X de pó (PXRD

[0204] Difratômetro Bruker D8 Advance em geometria de reflexão Bragg- Brentano; radiação de Cu Ka, 40 kV/40 mA; fenda de divergência variável; detector LynxEye com janela de 3º; tamanho da fase, 0,02º; tempo da fase, 37 s; faixa de varredura 2-50º em 20. As amostras foram giradas (0,5 rps) durante a medição e preparadas sem nenhum tratamento, exceto ligeira pressão para obter uma superfí- cie plana. A medição foi efetuada sob as condições ambientes do laboratório em um suporte de amostra de cristal único de silício, profundidade de 0,1 ou 1 mm.

Espectroscopia de FT-Raman:

[0205] Sistema FT-Raman RFS 100 da Bruker; os espectros de FT-Raman foram registrados com um laser de Nad:YAG NIR operando a 1064 nm e um detector de germânio esfriado com nitrogênio líquido; potência do laser nominal de 300 mW; 64 varreduras com resolução de 2 cm-1; amostra medida em um suporte de amostra de alumínio sob condições ambientes do laboratório.

Calorimetria de varredura diferencial (DSC):

[0206] DSC7 da Perkin Elmer; cadinhos de ouro fechados enchidos sob at- mostfera de nitrogênio; taxa de aquecimento 10ºC/min.

Sorção de vapor dinâmica (DVS):

[0207] Analisador de sorção de vapor d'água de múltiplas amostras SPS 11- 100n da Projekt Messtechnik ou analisador de sorção de vapor d'água DVS-1 da Surface Measurement Systems Ltd.. A amostra foi deixada equilibrar a 50% de u.r. antes de começar um programa de umidade predefinido.

[0208] Programa: 50% de u.r. > 0% de u.r. > 95% de u.r. > 50% de u.r., Au.r. = 5%/h

[0209] A higroscopicidade foi classificada como se segue: - água deliquescente suficiente é absorvida para formar um líquido - o aumento muito higroscópico da massa é 2 15% - o aumento higroscópico da massa é menos do que 15% e maior do que ou igual a 2% - o aumento ligeiramente higroscópico da massa é menos do que 2% e mai- or do que, ou igual a, 0,2% - o aumento não higroscópico da massa é menos do que 0,2% Termogravimetria acoplada à espectroscopia de infravermelho por transfor- mada de Fourier (TG-FTIR)

[0210] TG 209 Netzsch Thermo-microbalance acoplada a um espectrômetro Vector 22 FTIR da Bruker; cadinho de alumínio com um furo feito por alfinete, medi- ção sob uma atmosfera de N2, taxa de aquecimento 10ºC/min. EXEMPLO 1 N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico (Composto 1)

[0211] O Composto 1 foi preparado de acordo com o Esquema 1, conforme descrito na US 2009/0163592 (ver o Exemplo 1). Esquema 1 age,

RA Nets o O QN o cHo 3 A Aang Dogg >- Ha SÂrA 6" Qu H o vv . : o a ex o So L A E E a NO Ha

AZ QE " D 1 e | o. ÃO ci o. O o a ndo AE nº

F Composto 1

[0212] Resumidamente, o carbazato de benzila (composto A) foi reagido com o pivaldeído para dar o éter benzílico do ácido (E)-N'-(2,2-dimetil-propilideno)- hidrazinacarboxílico (composto B). O composto B foi reagido com a (S,S)-2-alil-2- cloro-3,4-dimetil-5-fenil-[1,3,2]Joxazasilolidina (composto C; ver Leighton e col.,J. Am. Chem. Soc. 125:9596 (2003) e WO 03/074534) para dar o éster benzílico do ácido (R)-N'-(1-terc-butil-but-3-enil)-hidrazinacarboxílico (composto D). O composto D foi reagido com o cloreto de 3,5-dimetil benzoíla para dar o éster benzílico do áci- do (R)-N'-(1-terc-butil-but-3-enil)-N'-(3,5-dimetil-benzoil)-hidrazinacarboxílico (com- posto E). O composto E foi hidrogenado para dar a N-(1-terc-butil-butil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico (composto F). O composto F foi reagido com o cloreto de 2-etil-3-metoxibenzoíla para dar o Composto 1. O material bruto foi triturado pri- meiramente com éter (2% de etanol) e então com hexanos:éter a 1:1 em um funil de Búchner de vidro fritado. O produto foi então lavado com água deionizada, com mis- tura completa, e deixado secar em ar. O Composto 1 foi isolado como um pó branco.

[0213] O Composto 2 foi preparado em um modo similar, usando a (R,R)-2- alil-2-cloro-3,4-dimetil-5-fenil-[1,3,2]Joxazasilolidihna — como — divulgado na US 2009/0163592.

[0214] O Composto 1 regula a expressão gênica terapêutica in vitro e in vivo por meio dos sistemas de expressão gênica induzíveis com base no receptor de ecdisona, conforme divulgado na US 2009/0163592, Exemplos 66, 67, 72, e 74.

EXEMPLO 2 Preparação das Misturas das Formas Polimórficas Cristalinas do Composto 1

Método 1

[0216] O Composto 1 obtido usando a metodologia descrita no Exemplo 1 foi recristalizado a partir de tolueno/heptano, filtrado, e secado sob vácuo. Este sólido cristalino obtido foi submetido a uma segunda recristalização a partir de meta- nol/água, filtrado, e secado sob vácuo. O sólido cristalino obtido foi micronizado para dar a Formula |-A do Composto 1 cristalino como uma mistura de formas polimórfi- cas (Forma ll com traços de Forma IV), como caracterizado por PXRD, espectrosco- pia de FT-Raman, e DSC (Figs. 1-3, respectivamente). A Formula |-A do Composto 1 micronizada foi usada como o material de partida para preparar as Formas II, III, IV, V, VI, VII, VIII, e IX puras, e as suas misturas, nos Métodos 2-40 aqui contidos abai- xo.

[0217] Usando basicamente o mesmo procedimento como descrito no Méto- do 1, sem a micronização, a Forma I-B (mistura de Forma Il, Forma Ill, e Forma |V), a Forma |-C (mistura de Forma Il e Forma IV), e a Forma |-D (mistura de Forma Il e Forma IV) do Composto 1 foram obtidas (Figs. 4-6, respectivamente).

Método 2

[0218] 102 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de n-hexano e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi coletado por filtra- ção e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma |-E (mistura de Forma Ill com traços de Forma IV, Fig. 7).

Método 3

[0219] 103 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,25 mL de acetato de isopropila. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio de 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos para dar a Forma |-F (mistura de Forma ll com traços de Forma IV, Fig. 8).

Método 4

[0220] 100 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,15 mL de tetraidrofurano. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio de 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos para dar uma mistura de Forma |- G (mistura de Forma ll com traços de Forma IV, Fig. 9), Método 5

[0221] 108 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 3,7 mL de éter diisopropílico a 60ºC e a solução foi aquecida para 65ºC. A solução foi esfriada a 3ºC/hora até 5ºC para dar uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração e se- cado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma |-H (mistura de Forma |l e Forma III, Fig. 10).

EXEMPLO 3 Preparação da Forma Il do Composto 1 A Forma Il do Composto 1 cristalino pura foi preparada de acordo com os seguintes métodos: Método 6

[0222] 101 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 1,0 mL de cicloexano e sonicados. Após agitar por 17 dias a 60ºC, o sólido foi coletado por fil- tração e secado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma |l.

Método 7

[0223] 101 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,1 mL de álcool benzílico/cicloexano a 1:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 17 dias a 60ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma |l.

Método 8

[0224] 99 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,1 mL de n-heptano/tolueno a 3:2 9v/v) e sonicados. Após agitar por 17 dias a 60ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma |l.

Método 9

[0225] 100 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de n-heptano/tolueno a 10:1 (v/v) e sonicados. Após agitação por 17 dias a 60ºC, o só-

lido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma |l.

Método 10

[0226] 105 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,1 mL de n-heptano/tolueno a 1:10 (v/v) e sonicados. Após agitação por 17 dias a 60ºC, o só- lido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 1 hora para dar a Forma Il.

Método 11

[0227] 105 mg de Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de n-heptano/tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitação por 5 dias a 90ºC, 0,1 mL adicional de solvente foi adicionado. Após agitar 2 dias mais a 90ºC, o sólido foi co- letado por filtração e secado sob vácuo por 20 minutos para dar a Forma |l.

Método 12

[0228] 203 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,2 mL de metil etil cetona, e 2,0 mL de n-dodecano foram adicionados para dar um precipita- do. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 25 minutos para dar a Forma |l, Método 13

[0229] 105 mg de Composto 1 Forma |-A foram dissolvidos em 0,25 mL de acetonitrila. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio por 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 15 minutos para dar a Forma |l.

Método 14

[0230] 105 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,25 mL de acetato de isopropila. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio por 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos para dar a Forma Il.

Método 15

[0231] 112 mg de Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,15 mL de diclorometano. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio por 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos para dar a Forma |l.

[0232] A caracterização por PXKRD, FT-Raman, e DSC da Forma Il do Com- posto 1 é proporcionada nas Figs. 11-13, respectivamente. A Tabela 1 lista as posi- ções dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma |l do Composto 1. A TG-FTIR mostrou que ela é uma forma não solvatada, i.e., anidra. A DVS mostrou que ela é não higroscópica a ligeiramente higroscópica, visto que se ganha um teor de água de 0,1% em peso a partir de 0% de umidade relativa (u.r.) até 85% de u.r. Tabela 1 2-Teta º Angstrom Cps Y% | 1840 | 48 | 26 | 25 | | 2833 | 315 | 59 | 6 | | 2984 ] 299 | 6 | ec | | so52 | 298 | eo | o | | 3105 | 28 | o | o | | 3145 | 28 | 8& | 8 | | 3261 | 274 | 6 | 6 | | 3445 | 26 | 6 | 6 |

[0233] Em um experimento separado, 86,9 mg da Forma Il do Composto 1 foram armazenados em um recipiente aberto, em uma autoclave, sob 100 kPa (1 bar) de atmosfera de CO> e sobre solução saturada de NaCl (75-76% de umidade relativa), por 1 mês, para dar a Forma Il inalterada. Não houve nenhuma indicação de formação de aduto de hidrato (Forma IV) ou CO».

[0234] Dois tipos de experimentos explicaram a estabilidade mecânica da Forma Il do Composto 1. Primeiro, cerca de 200 mg de Forma Il foram prensados em uma prensa IR com uma força de 10 toneladas métricas (diâmetro de 13 mm da pelota), por 30 min. As pelotas resultantes foram analisadas por PXKRD. Segundo, cerca de 150 mg de Forma |l foram vigorosamente moídos e analisados por PXRD. Os padrões de PXRD das amostras, após tratamento mecânico, não mostram ne- nhuma alteração na forma cristalina após moagem ou prensagem.

EXEMPLO 4 Preparação da Forma Ill do Composto 1 A Forma Ill do Composto 1 cristalino pura foi preparada de acordo com os seguintes métodos: Método 16

[0235] 109 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de cicloexano e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 17

[0236] 113 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de n-heptano e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 18

[0237] 106 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de cumemo e sonicados. Após agitar por 1 dia na temperatura ambiente, uns 28 mg adicionais de Forma |-A do Composto 1 foram adicionados. Após agitar por 13 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por minutos para dar a Forma Ill.

Método 19

[0238] 109 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 1,0 mL de éter dietílico e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 20

[0239] 165 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de acetato de etila e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma ul.

Método 21

[0240] 105 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 1,0 mL de éter metil terc-butílico (TBME) e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 22

[0241] 103 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de tolueno e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 23

[0242] 101 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de n-dodecano e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 24

[0243] 133 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de n-hexano/etanol a 1:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura am-

biente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 25

[0244] 178 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,2 mL de n-octano/acetona a 1:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 26

[0245] 111 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,7 mL de n-heptano/tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 2,5 horas para dar a Forma Ill.

Método 27

[0246] 97 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,8 mL de n-heptano/tolueno a 10:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 2,5 horas para dar a Forma Ill.

Método 28

[0247] 100 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,5 mL de n-heptano/tolueno a 1:10 (v/v) e sonicados. Após agitar por 1 dia na temperatura ambiente, 30 mg da Forma |-A do Composto 1 foram adicionados. Após agitar por 13 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 2,5 horas para dar a Forma Ill.

Método 29

[0248] 105 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,7 mL de n-heptano/tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 30

[0249] 102 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,7 mL de n-heptano/tolueno a 10:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

Método 31

[0250] 115 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,7 mL de n-heptano/tolueno a 1:10 (v/v) e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma Ill.

[0251] Estes experimentos mostram que a 5ºC e temperatura ambiente, a Forma Ill é mais estável do que a Forma |l.

[0252] A caracterização por PKRD, FT-Raman, e DSC da Forma Ill do Com- posto 1 é proporcionada nas Figs. 14-16, respectivamente. A Tabela 2 lista as posi- ções dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma Ill do Composto 1. A investigação por TG-FTIR mostra que ela é uma forma não solva- tada, i.e., anidra. A DVS mostrou que ela é não higroscópica a ligeiramente higros- cópica, visto que se ganha um teor de água de 0,1% em peso a partir de 0% de umidade relativa (u.r.) até 85% de u.r.

Tabela 2 Angulo valor de d Intensidade | Intensidade 2-Teta º* — (Angstrom Cps Y% 8,14 10,9 899 8,52 10,4 402 9,62 9,2 34 11,02 8,0 116 11,90 74 63 12,16 738 |] & | to || 14,02 6,3 105 14,62 6,1 38 17,00 5,21 611 | 6 | 17,88 4,96 18,56 4,78 321 EXA 4,66 19,24 4,61 106 20,51 | 4383 | 50 q go |

20,93 1424 |] 68 | 8 )| 22,19 4,00 22,73 3,91 129 23,22 3,83 69 1 8 | 24,31 3,66 24,53 3,63 67 | 8 | 25,91 34 DA | gg | 26,22 3,40 58 1 6 | 27,36 3,26 27,73 3,21 30 28,70 31 | 5 | 6 | 30,84 2,90 24 31,52 28 | 52 | ec | 32,80 2,77 28 33,19 2,70 34,39

[0253] Em um experimento separado, 52,4 mg da Forma Ill do Composto 1 foram armazenados em um recipiente aberto, em uma autoclave, sob 100 kPa (1 bar) de atmosfera de CO>2 e sobre solução saturada de NaCl (75-76% de umidade relativa), por 1 mês, para dar a Forma Ill inalterada. Não houve nenhuma indicação de formação de aduto de hidrato (Forma IV) ou CO».

[0254] Dois tipos de experimentos explicaram a estabilidade mecânica da Forma Ill do Composto 1. Primeiro, cerca de 200 mg de Forma Ill foram prensados em uma prensa IR com uma força de 10 toneladas métricas (diâmetro de 13 mm da pelota), por 30 min. As pelotas resultantes foram analisadas por PKRD. Segundo, cerca de 150 mg de Forma Ill foram vigorosamente moídos e analisados por PXRD. Os padrões de PXRD das amostras, após tratamento mecânico, não mostram ne- nhuma alteração na forma cristalina após moagem ou prensagem. EXEMPLO 5 Preparação da Forma IV do Composto 1 A Forma IV do Composto 1 cristalino pura foi preparada de acordo com os seguintes métodos: Método 32

[0255] 106 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 2,0 mL de água e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi co- letado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma IV. A inves- tigação por TG-FTIR mostra que a Forma IV é um hidrato com uma perda de 3,5% em peso de água de 25ºC-150ºC (3,9% em peso corresponderiam a um monoidra- to). De acordo com TG-FTIR, o hidrato libera água próximo a 100ºC. Método 33

[0256] 100 mg da Forma |-A Composto 1 foram suspensos em 5,0 mL de água:etanol a 1:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi cole- tado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma IV. Método 34

[0257] 109 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 5,0 mL de água:2-propanol a 1:1 (v/v) e sonicados. Após agitar por 16 dias a 5ºC, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos para dar a Forma |V.

[0258] A caracterização por PXKRD, FT-Raman, e DSC (2 termogramas) da Forma IV do Composto 1 é proporcionada nas Figs. 17-20, respectivamente. A Ta- bela 3 lista as posições dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma IV do Composto 1. Tabela 3 Angulo valor de d Intensidade | Intensidade 2-Teta º* — (Angstrom Cps Y% 6,83 12,9 364 8,38 10,5 83 8,91 9,9 82 10,11 8,7 63 10,31 8,6 129 11,30 7,8 11,89 74 74 12,18 7,3 97 12,98 6,8 214 13,69 6,5 14,14 6,3 77 15,11 5,86 15,81 5,60 39 | e | 16,23

17,60 503 |] o |] 22 || 17,99 4,93 18,60 4,77 83 19,15 163 | sa | eg 19,66 4,51 20,28 4,38 60 21,15 4,20 178 21,68 4,10 22,44 3,96 22,71 3,91 23,50 3,78 68 24,06 3,70 62 24,86 3,58 25,55 348 | a | q 26,53 3,386 26,94 3,81 45 27,21 3,28 27,60 3,23 28,67 3,11 35 1 8 | 29,79 3,00 75 30,50 2,98 43 30,75 2,91 31,55 2,83 32 31,89 2,80 35 = 8 | 32,78 2,73 2 | 6 | 33,25 2,69 38 1 8 | 33,48 2,68 38 1 e | 33,81 2,65 34,68 EXEMPLO 6 Preparação da Forma V do Composto 1 Método 35

[0259] 126 mg da Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,55 mL de metanol. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio, por 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos, para dar a Forma V. A investigação por TG-FTIR mostrou que a Forma V era um monossolvato de metanol, com uma perda de 6,7% em peso de metanol a partir de 50-150ºC (6,8% em peso corresponderiam a um monossolvato).

[0260] A caracterização por PKRD e FT-Raman da Forma V do Composto 1 é proporcionada nas Figs. 21 e 22, respectivamente.

A Tabela 4 lista as posições dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma V do Composto 1. Tabela 4 2-Teta º — (Angstrom Cps Y% | 1578 | 56 | 70 | og | | 2241 | 397 | 44 | 6 | | 2991 | 299 | 585 | 8 || | s277 | 278 | 6a | e ||

33,81 2,65 3498 | 256 | 614 | 8 | EXEMPLO 7 Preparação da Forma VI do Composto 1 Método 36

[0261] 101 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 5,0 mL de água:metanol a 1:1 (v:v) e sonicados. Após agitar por 4 dias na temperatura ambien- te, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo, por 30 minutos, para dar a Forma VI. O padrão de PXRD da amostra secada é diferente de uma superposição da Forma IV (hidrato) e da Forma V (monossolvato de metanol). A Forma VI é pro- vavelmente um solvato de metanol / hidrato misto. Nesta forma, a razão de meta- nol/água pode afetar a estrutura sólida, e isto provavelmente resultaria em desloca- mentos das posições dos picos da PXRD. A investigação por TG-FTIR mostra uma perda de 3,8% em peso de metanol (e alguma água) a partir de 25ºC-90ºC e 2,1% em peso de água (e algum metanol) a partir de 90-130ºC (3,5% em peso de metanol corresponderiam a um hemissolvato; 2,0% em peso de água corresponderiam a um hemi-hidrato).

[0262] A caracterização por PKRD e FT-Raman da Forma VI do Composto 1 é proporcionada nas Figs. 23 e 24, respectivamente. A Tabela 5 lista as posições dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma VI do Composto 1. Tabela 5 Ângulo valorded | Intensidade | Intensidade 2-Teta º* — (Angstrom Cps Y% 6,09 145 | 3 | 6 | 6,82 12,9 8,57 10,3 16 9,38 9,4 11,26 7,9 36 | 6 | 12,23 7,2 13,25 6,7 1427 | 62 15,05

15,54 570 |] 4 |] 8 )| 15,95 5,55 17,48 5,07 156 18,41 4,82 18,79 4,72 19,54 4,54 62 | 1976 |] 449 | 6 | 12 | 20,79 4,27 29 21,48 413 | a | e || 22,02 1038 | a | 8 || 22,41 3,96 23,42 3,80 78 24,07 369 [| 3 | ço 24,34 3,65 47 = 8 | 24,64 | 361 24,83 358 | eo | 16 | 25,34 3,51 25,67 3,47 63 26,74 3,33 26,87 3,30 27,24 3,27 35 6 | 27,99 3,19 64 28,56 3,12 27 28,93 3,08 29,47 3,08 21 30,04 2,97 26 30,98 2,88 24 31,75 2,82 56 32,34 2,77 22 32,96 2,72 33,84 EXEMPLO 8 Preparação da Forma VII do Composto 1 Método 37

[0263] 101 mg da Forma |-A do Composto 1 foram suspensos em 0,5 mL de DMSO e sonicados. Após agitar por 14 dias na temperatura ambiente, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 30 minutos, para dar a Forma VII. A Investigação por TG-FTIR mostrou que a Forma VII era um solvato de DMSO, com uma perda de 9,9% em peso de DMSO a partir de 25ºC-150ºC (8,2% em peso de DMSO corresponderiam a um hemissolvato; 15,1% em peso corresponderiam a um monossolvato), indicando que a Forma VII é um solvato de DMSO.

A caracterização por PXRD e FT-Raman da Forma VII do Composto 1 é proporcionada nas Figs. 25 e 26, respectivamente.

A Tabela 6 lista as posições dos picos da PXRD, as intensida- des dos picos, e os valores de d da Forma VII do Composto 1. Tabela 6 2-Teta º — (Angstrom Cps Y%

1169 76 Nag

| 15385 |] 577 DA q

| 1728 | 5144 | 58 | go |

NS ES TOR E (o O A

| 1972 ] 450 ag

| 2152 |] 4138 |-ÀúÚs NÚ pg

| 2198 |] 404 | 75 pg

30,92 2889 |] 5 | 6 )| 31,17 2,87 31,70 2,82 88 31,96 2,80 60 | 6 | 33,57 267 | 5 | 6 | 34,83 EXEMPLO 9 Preparação da Forma VIll do Composto 1 Método 38

[0264] 199 mg da Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,382 mL de álcool benzílico e 2,0 mL de metilcicioexano foram adicionados. Após agitar a 5ºC por 4 h, obteve-se uma solução turva. O solvente foi evaporado a 5ºC. O sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo, por 45 minutos, para dar a Forma VIII. (Figs. 27 e 28). A Tabela 7 lista as posições dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma VIII do Composto 1. A investigação por TG-FTIR mostrou uma perda de 63,0% em peso de álcool! benzílico a partir de 25ºC-250ºC. À amostra foi provavelmente secada de modo incompleto, porém poderia também cor- responder a um solvato. A amostra foi investigada novamente após 2 semanas. Ela foi verificada estar ainda em um estado úmido e corresponder à mesma forma. En- tão a amostra foi secada por 1 dia sob fluxo de nitrogênio e subsequentemente por 6 dias sob vácuo, na temperatura ambiente. Ela então pareceu ser um pó seco, o es- pectro de FT-Raman correspondeu à Forma VIII e a investigação por TG-FTIR mos- trou uma perda de 8,9% em peso de álcool benzílico (nem todo o solvente liberado). Tabela 7 Ângulo valorded | Intensidade | Intensidade 2-Teta º* — (Angstrom Cps Y% 7,48 11,8 16 8,31 10,6 9 10,05 88 | 32 | eo | 10,77 8,2 346 12,27 7,2 15 13,65 65 JJ] so | q 14,06 6,3 106 15,60

16,03 5,53 16,76 5,29 16,96 5,23 31 1 e | 17,16 5,16 18,11 4,90 18,32 4,84 100 18,65 4,75 38 19,89 4,46 20,28 138 | 28 | 8 || 20,89 4,25 21,71 4,09 193 | 2187 |] 406 | 6 | 29 || 24,07 3,69 105 24,90 3,57 25,28 3,52 25,54 349 | 20 | 6 | 25,86 3,44 18 26,66 3,34 27,74 3,21 31 1 e | 28,44 3,14 30 1 e | 28,71 3,11 208 = so | 29,08 3,07 30,26 2,95 15 31,16 2,87 18,3 32,59 2,75 7,95 32,85 2,72 31,4 [8 34,01 2,63 18,7 34,68 2,59 35,09 EXEMPLO 10 Preparação da Forma IX do Composto 1 Método 39

[0265] 198 mg da Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,2 mL de acetona e 2,0 mL de cicloexano. A solução foi agitada a 5ºC por 4 horas, então eva- porada a 5ºC por 2 horas, para obter um precipitado. O precipitado foi coletado por filtração e secado sob vácuo, por 1 hora, para dar a Forma IX (Figs. 29 e 30). A Ta- bela 8 lista as posições dos picos da PXRD, as intensidades dos picos, e os valores de d da Forma IX do Composto 1. A investigação por TG-FTIR mostrou uma perda de 51,2% em peso de cicloexano a partir de 25ºC-150ºC. A amostra foi provavel- mente secada de modo incompleto, porém poderia também corresponder a um sol- vato de cicloexano. A investigação novamente da amostra por PXKRD e espectrosco- pia de FT-Raman mostra que a amostra tinha se transformado espontaneamente na Forma Il. Tabela 8 Angulo valor de d Intensidade | Intensidade 2-Teta º* — (Angstrom Cps Y% 7,06 12,5 1799 9,98 8,9 160 | e | 12,22 7,2 230 14,13 6,3 15,74 5,63 326 17,28 5,13 98 1 6 | 18,71 4,74 19,96 4,44 53 21,18 4,19 290 22,39 3,97 23,51 378 | 9 | 5 | 24,54 3,63 105 = 6 | 25,58 3,48 27,52 3,24 28,48 3,18 26 29,33 3,04 30,18 2,96 31,01 2,88 51 31,82 2,81 32,738 EXEMPLO 11 Preparação da Forma X do Composto 1 Método 40

[0266] 128 mg da Forma |-A do Composto 1 foram dissolvidos em 0,2 mL de ácido fórmico. O solvente foi evaporado sob uma corrente de nitrogênio, por 1 dia. O sólido foi secado sob vácuo por 35 minutos para dar o Composto 1 como um sólido amorfo (Forma X) com base na caracterização por PXRD (Fig. 31) e na espectros- copia de FT-Raman (Fig. 32).

EXEMPLO 12 Testes da Estabilidade baseada em Solvente em n-heptano/tolueno

[0267] A estabilidade termodinâmica da Forma Il e da Forma Ill como uma função da temperatura foi investigada por experimentos de equilíbrio da suspensão.

Método 41

[0268] 54,6 mg da Forma Ill do Composto 1 e 61,2 mg da Forma Il do Com- posto 1 foram suspensos em 0,8 mL de n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar a 45ºC por 6 dias, o sólido foi coletado por filtração e secado sob vácuo por 1 hora para dar uma mistura de Forma Ill e Forma IV. Neste experimento, o ma- terial de partida provavelmente absorveu umidade ambiente para dar a Forma IV.

Método 42

[0269] 18,5 mg da Forma Ill do Composto 1 e 28,0 mg da Forma Il do Com- posto 1 foram suspensos em 0,4 mL de n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar a 60ºC por 6 dias, o sólido foi coletado por filtração para dar a Forma |l.

Método 43

[0270] 35,4 mg da Forma Ill do Composto 1 e 46,1 mg da Forma Il do Com- posto 1 foram suspensos em 0,4 mL de n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar a 50ºC por 6 dias, o sólido foi coletado por filtração para dar uma mistura de Forma Il e Forma Ill.

Método 44

[0271] 40,5 mg da Forma Ill do Composto 1 e 45,7 mg of Forma Il do Com- posto 1 foram suspensos em 0,4 mL de n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v) e sonicados. Após agitar a 55ºC por 6 dias, o sólido foi coletado por filtração para dar a Forma |l.

[0272] Os experimentos baseados em solventes são, em princípio, testes da estabilidade termodinâmica entre as Formas Il e Ill do Composto 1 porque as mistu- ras de ambas as formas foram suspensas. Abaixo de 45ºC, a Forma Ill é a forma mais estável em n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v). Acima de 55ºC, a Forma |l é a forma mais estável em n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v). A 50ºC, uma mistura tanto da Forma Il quanto da Forma Ill foi obtida em n-heptano:tolueno a 3:2 (v/v). Isto não é inespe- rado. Próximo à temperatura de transição, esperar-se-ia que a força motriz termodi- nâmica fosse muito pequena, levando a taxas de transição lentas. Possivelmente as cinéticas de transformação eram muito lentas para a transformação ocorrer sobre a escala de tempo do experimento. De acordo com estes experimentos de equilíbrio da suspensão, a Forma Il e a Forma Ill são polimorfos enantiotrópicos. A temperatu- ra de transição termodinâmica entre a Forma Il e a Forma Ill é entre 45ºC e 55ºC. EXEMPLO 13 Testes da Estabilidade baseada em Solvente em n-Heptano/Etanol

[0273] A Forma Il do Composto 1, a Forma Ill do Composto 1, ou uma mistu- ra de Formas Il e Ill do Composto 1 foi empastada em heptano:etanol a 95:5 (ani- dro). Após um dia em diversas temperaturas, uma parte da pasta semifluida foi filtra- da e analisada por XRPD. Os resultados são apresentados na Tabela 9. Uma transi- ção mediada por solução ocorre a 45-47ºC em heptano:etanol a 95:5. Abaixo de 45ºC, a Forma Ill do Composto 1 é mais estável; acima de 47ºC, a Forma Il do Composto 1 é mais estável. Tabela 9 Forma Inicial | Temperatura (ºC) aa a Nel 40 om | oe A a ea a | Nem 48 Pon | Ne 49 Pon re pg A Ie 55 PN | a O EXEMPLO 14 Testes da Estabilidade baseada em Solvente em Água/Metano!

[0274] Uma mistura das Formas 1, III, IV, e V do Composto 1 foi empastada em diversas composições de metanol/água, ou em água, por pelo menos três dias, em diferentes temperaturas. Os resultados são apresentados na Tabela 10. Em um teor de metanol de mais do que 60% em volume, a Forma V é a forma polimórfica mais estável do Composto 1 em todas as três temperaturas. Em um teor de metanol de menos do que 60% em volume, a Forma IV é a forma polimórfica mais estável do Composto 1 em todas as três temperaturas. Tabela 10 [ | ?25%|]45%|] 55% | Solvente MeOH:água a 8:2 MeOH:água a 7:3 MeOH:água a 6:4 MeOH:água a 5:5 MeOH:água a 4:6 MeOH:água a 2:8 EXEMPLO 15 Estabilidade no Estado Sólido das Formas Il, Ill, e IV do Composto 1 a 60- 65ºC

[0275] A Forma Il do Composto 1, a Forma Ill do Composto 1, e a Forma IV do Composto 1 foram armazenadas a 60-65ºC em um frasco fechado com tampa por diversas durações de tempo. Os resultados são apresentados na Tabela 11. As Formas || e Ill do Composto 1 permaneceram inalteradas sob estas condições. À Forma IV do Composto 1 é convertida em uma mistura de Formas Il e Ill após 10 dias a 60-65ºC. Tabela 11 dias | 18 dias Pr 1!

ST A E WWW elv| nem | nem) EXEMPLO 16 Eficácia de Comutador de Gene do Composto 1

[0276] Os ensaios de comutador de gene celular foram efetuados transfec-

tando-se as construções a seguir em células de fibroblastos embriônicas (NIH3T3). Os domínios D, E, e F do tipo selvagem de a) EcR de C. fumiferana (CfECR-DEF), e b) EcR de C. fumiferana, com uma mutação de E274V/V3901/Y410E (VY-CÍEcCR- DEF), foram fundidos a um GAL-4-DBD e colocados sob o controle do promotor de CMV em um vetor de pBIND (Promega Corporation, Madison, WI, EUA). Um RXR quimérico de RXRb de Homo sapiens e RXR de Locusta migratoria, fundido a VP16- AD e sob o controle de um promotor de SV40e, foi anteriormente descrito. (Ver Kothapalli e col., Dev. Genet. 17:319-330 (1995); Palli, e col., FEBS J.272:5979- 5990 (2005); e Patente U.S. No. 7.935.510 B2). O plasmídio relator de luciferase induzível, pFRLuc, (Stratagene Cloning Systems, La Jolla, CA, EUA) contém cinco cópias do elemento de resposta de GAL4 e um promotor mínimo sintético.

[0277] Sob as condições de ensaio padrões, o Composto 1 foi testado em 8 doses de 0,01-33 uM e a concentração final de DMSO era 0,33% nos poços tanto de controle quanto de tratamento. Quando necessário, o Composto 1 era testado em concentrações menores. Após uma incubação de pós-tratamento e transfecção de 48 horas, as células foram testadas quanto à atividade de luciferase usando o Sis- tema de Ensaio de Luciferase Bright-Gloº (Promega Corporation, Madison, WI, EUA) seguindo as instruções do fabricante. Os ensaios foram efetuados minimamente em duplicata e os ensaios definitivos até seis vezes. O dado foi adaptado a uma curva de resposta à dose sigmoide. FI Máx Rel = No. de vezes de indução máxima em re- lação a um controle positivo. Os resultados são apresentados na Tabela 12.

Tabela 12 Ensaio | Tipo de Resultado Ton LE VY-Cf EcR ECso FI Máx Rel 0,88 EXEMPLO 17 Estudo Clínico

[0278] A segurança, a tolerância, a função de transgene, e os efeitos imuno-

lógicos da(s) injeção(ões) intratumoral(is) de células dendríticas autólogas transduzi- das adenovirais, engenheiradas para expressar hlL-12 e um ou mais outros imuno- duladores sob o controle do RTSº, em pacientes humanos com melanoma nos está- gios Ill e IV, são avaliados através de procedimentos, tais como os descritos abaixo.

[0279] Um estudo envolvendo pacientes humanos sob estudo com melano- ma nos estágios Ill e IV é conduzido em 4 grupos de pacientes, cada paciente rece- bendo uma única injeção intratumoral (em um tumor de melanoma) de células den- dríticas (DCs) autólogas transduzidas adenovirais (reinseridas no mesmo paciente que elas vieram), engenheiradas para expressar a interleucina-12 humana (hlL-12), e um ou mais outros imunomoduladores, em uma dose de 5 x 107 em combinação com doses orais diárias de uma ou mais formas polimórficas cristalinas de Composto 1, ou uma composição delas (referidas coletivamente neste exemplo como o "fárma- co ativador"). O estudo utilizará injeções de células dendríticas transduzidas ex vivo (após as células serem removidas dos pacientes) com vetor adenoviral para a ex- pressão induzível da IL-12 humana e um ou mais outros imunomoduladores. A pro- dução de IL-12 e dos um ou mais outros imunomoduladores é "ligada" (induzida) a partir das DCs injetadas através da ativação do RTSº pela administração oral do fármaco ativador. A segurança e a tolerância são avaliadas através de exames físi- cos (incluindo a situação de desempenho de ECOG), medições de sinais vitais, quí- mica do soro, urinálise, hematologia, eventos adversos "efeitos colaterais”, e anti- corpos e resposta imune celular aos componentes de adenovírus do RTSº, e ao fármaco ativador. Para avaliar o progresso, mede-se a dose individual e a farmaco- cinética em estado estacionário/ADME do fármaco ativador, a análise dos níveis de hIL-12, de outros níveis de imunomoduladores, e a resposta imune celular (células T) em biópsias dos tumores-alvo, a drenagem de linfonodos, e a circulação periféri- ca, bem como um perfil de citocina no soro.

[0280] Por exemplo, 16 pacientes com melanoma no estágio Ill e IV são di-

vididos em quatro grupos, com os grupos 1 e 2 contendo três pacientes e os grupos 3 e 4 contendo 5 pacientes. Todos os pacientes receberão uma única injeção intra- tumoral de 5x107 DCs autólogas, transduzidas com vetor adenoviral codificando a IL- 12 humana e um ou mais outros imunomoduladores sob o controle do RTSº. Por exemplo, os pacientes são administrados com uma injeção intratumoral de DCs au- tólogas transduzidas com vetor adenoviral codificando a IL-12 humana sob o contro- le de RTSº e um imunomodulador, tal como a IL-15 ou a IL-21.

[0281] Os pacientes receberão uma dose oral diária única do fármaco ativa- dor (grupo 1: 0,01 mg/kg, grupo 2: 0,1 mg/kg, grupo 3: 1,0 mg/kg ou grupo 4: 3 mg/kg), a primeira dose começando aproximadamente 3 horas antes da injeção das DOCOs no dia 1 e continuando por 13 dias consecutivos mais. A(s) injeção(ões) adicio- nal(is) das células dendríticas autólogas transduzidas adenoviralmente em combina- ção com 14 doses orais diárias individuais (uma vez) de fármaco ativador podem ser administradas a pacientes qualificados que atendam os critérios para o tratamento novamente. A segurança, a tolerância, e a função das células dendríticas são avali- adas para todos os pacientes em cada grupo do grupo 1 por até um mês após a in- jeção das células dendríticas engenheiradas in vitro, antes de inscrever os pacientes para receberem a maior dose seguinte do fármaco ativador. A avaliação da seguran- ça continuará em todos os pacientes por 3 meses após a injeção inicial das células dendríticas engenheiradas, com a possibilidade de estender o período de acompa- nhamento até um total de seis meses para monitorar a segurança do paciente, se a toxicidade for observada ou o paciente receber injeção(ões) adicional(is) das células dendríticas.

[0282] Tal estudo demonstra a segurança e a tolerância de uma única inje- ção intratumoral ou de múltiplas injeções intratumorais das células dendríticas autó- logas transduzidas adenovirais em combinação com o fármaco ativador oral em pa- cientes com melanoma. O estudo proporciona a farmacocinética em estado estacio-

nário/ADME do fármaco ativador. O estudo demonstra a funcionalidade do RTSº nos pacientes por medição da expressão da hllL-12 e da expressão dos um ou mais ou- tros imunomoduladores das células dendríticas autólogas transduzidas de adenoví- rus no tumor-alvo e/ou drenagem de linfonodos em resposta à ativação do RTSº pela administração oral do fármaco ativador. Além disso, o estudo demonstra os efeitos imunológicos das células dendríticas autólogas transduzidas adenovirais em termos da resposta imune celular no tumor-alvo, drenagem de linfonodos, e circula- ção periférica após a administração oral do fármaco ativador.

[0283] O melanoma é selecionado como um câncer ilustrativo. O melanoma, em particular, entre os tumores sólidos, tem sido mostrado responder às abordagens de imunoterapia, e os tumores de melanoma são prontamente acessíveis para a in- jeção intratumoral e a biópsia. Os pacientes incluídos no estudo têm melanoma nos estágios Ill ou IV não ressecável, que tem pelo menos 0,5 cm de diâmetro, qualquer espessura de tumor, qualquer número de envolvimento de linfonodos, metástases de trânsito, ou metástases distantes.

[0284] É para ser entendido que não se pretende que as modalidades e as exemplificações descritas precedentes sejam limitativas em qualquer respeito ao escopo da divulgação, e que se pretende que as reivindicações apresentadas neste documento incluam todas as modalidades e exemplificações, quer sejam explicita- mente apresentadas aqui, quer não sejam.

[0285] Todas as patentes e publicações citadas neste documento são total- mente incorporadas por referência em sua totalidade.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico — cristaliha ou N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)- hidrazida de ácido (S)-3,5-dimetil-benzóico cristalina, CARACTERIZADA por com- preender a Forma Ill, a Forma IV, a Forma V, a Forma VI, a Forma VII, a Forma VII, ou a Forma IX, ou uma mistura delas, onde: a Forma Ill é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 8,14, 8,52, 9,62, 11,02, 11,90, 12,16, 14,02, 14,62, 17,00, 17,88, 18,56, 19,02, 19,24, 20,51, 20,93, 22,19, 22,73, 23,22, 24,31, 24,53, 25,91, 26,22, 27,36, 27,73, 28,70, 30,84, 31,52, 32,30, 33,19, e 34,39 graus 20; a Forma IV é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 6,83, 8,38, 8,91, 10,11, 10,31, 11,30, 11,89, 12,18, 12,98, 13,69, 14,14, 15,11, 15,81, 16,23, 17,60, 17,99, 18,60, 19,15, 19,66, 20,28, 20,70, 21,15, 21,68, 22,44, 22,71, 23,50, 23,79, 24,06, 24,86, 25,55, 26,53, 26,94, 27,21, 27,60, 28,67, 29,79, 30,50, 30,75, 31,55, 31,89, 32,78, 33,25, 33,48, 33,81, e 34,68 graus 20; a Forma V é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 9,38, 12,22, 13,18, 14,98, 17,32, 18,40, 22,41, 23,40, 23,55, 24,63, 24,79, 25,61, 28,02, e 31,77 graus 20; a Forma VI é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 9,38, 12,23, 13,25, 17,48, 18,41, e 22,41 graus 20; a Forma VII é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 8,18, 9,71, 13,30, 16,22, 17,73, 20,98, 21,20, 22,76, 24,68, 26,72, e 29,39 graus 20; a Forma VIII é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 10,05, 10,77, 14,06, 16,76, 18,11, 18,32, 18,43, 20,89, 21,71, 21,87, 24,07, 24,90, e 28,71 graus 20; e a Forma IX é distinguida como tendo um padrão de difração de raios x de pó com picos em 7,06, 15,74, e 18,71 graus 20.

2. N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita N-(1-terc-butil-butil)- N-(2-etil-8-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico é a Forma Ill pura.

3. N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico é a Forma IV pura.

4, N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5- dimetil-benzóico ou N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-8-metóxi-benzoil)-hidrazida de áci- do (S)-3,5-dimetil-benzóico CARACTERIZADA por ser amorfa.

5. Forma ou formas da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)- hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico, conforme definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA(S) por ter uma distribuição de tamanho de partícula média de cerca de 10 um ou menos.

6. Forma ou formas da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)- hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA(S) por ter uma distribuição de tamanho de partícula média de cerca de 1 um ou menos.

7. Composição CARACTERIZADA por compreender a forma ou as formas da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil- benzóico, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um ou mais excipientes.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que os ditos um ou mais excipientes compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que os ditos um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis compre- endem o Migliol 812, o fosfolipom 90G, o succinato de tocoferil polietileno glicol 1000, ou uma mistura deles.

10. Método para preparar uma composição, o método CARACTERIZADO por compreender misturar a forma ou as formas da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3- metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e um excipiente.

11. Método para regular a expressão gênica de um gene de interesse em uma célula hospedeira isolada, o método CARACTERIZADO por compreender con- tatar a dita célula hospedeira com a composição como definida na reivindicação 7, onde a célula hospedeira compreende um polinucleotídeo que codifica um comuta- dor de gene que compreende um domínio de ligação ao ligante que liga a N-(1-terc- butil-butil)-N'-(2-etil-8-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico.

12. Uso da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico cristalina, como definida em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, CARACTERIZADO por ser para a fabricação de um medicamento para tratar uma doença, distúrbio, lesão, ou condição em um paciente, onde a dita doen- ça, distúrbio, lesão, ou condição é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer, distúrbio relacionado ao metabolismo, doença do rim, anemia, distúrbio au- toimune, distúrbio ocular, distúrbio sanguíneo, distúrbio neurológico, distúrbio do pulmão, distúrbio reumatológico, e doença infecciosa.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que uma célula hospedeira dentro do dito paciente compreende um polinucleotídeo que codifica um comutador de gene que compreende um domínio de ligação ao |i- gante que liga a N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido

(R)-3,5-dimetil-benzóico.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito comutador de gene compreende um domínio de ligação ao ligante do re- ceptor de ecdisona.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a dita célula hospedeira adicionalmente compreende um polinucleotídeo que codifica um peptídeo, proteína ou polipeptídeo cuja expressão é regulada pelo dito comutador de gene.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o dito polinucleotídeo codifica a IL-12 ou uma subunidade dela.

17. Método para controlar insetos, o método CARACTERIZADO por com- preender contatar os ditos insetos ou o seu habitat com uma quantidade inseticida- mente efetiva de uma ou mais formas polimórficas cristalinas ou formas amorfas da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil- benzóico ou da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (S)-3,5-dimetil-benzóico, ou uma composição destas.

18. Método para produzir a Forma Ill cristalina pura da N-(1-terc-butil-butil)- N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico, o método CARACTERIZADO por compreender: (a) equilibrar uma suspensão de N-(1-terc- butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil-benzóico cristalina ou amorfa por pelo menos 0,5 hora em um ou mais solventes que não for- mem solvatos em torno de 26ºC ou menos; e (b) isolar a dita Forma Ill cristalina pura da N-(1-terc-butil-butil)-N'-(2-etil-3-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido (R)-3,5-dimetil- benzóico.

19. Kit CARACTERIZADO por compreender a forma ou as formas da N-(1- terc-butil-butil)- N'-(2-etil-8-metóxi-benzoil)-hidrazida de ácido — (R)-3,5-dimetil- benzóico como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.

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