TWI636986B - 含硼的二醯基肼類化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供具有式I之含硼的二醯基肼類化合物： 及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R1、R2、R3、R4和R5係如說明書中所提出之定義。本發明亦提供含硼的二醯基肼類化合物於以蛻皮激素受體為基底之誘發基因表現系統中的用途。因此，本發明可用於以下希望控制基因表現程度的應用：諸如基因療法、疾病的治療、蛋白質和抗體的大規模生產、以細胞為基礎之篩選檢定、功能性基因體、蛋白質體(proteomic)、代謝體(mefabolomic)、及基因轉殖有機體之表徵的調節。

Description

含硼的二醯基肼類化合物
本發明係在生物科技、基因工程、基因表現及醫藥化學之領域內。本發明提供新穎含硼的二醯基肼類化合物及該等化合物於以核受體為基底之誘發基因表現系統中的用途。
在基因工程領域中，基因表現之精確控制為研究、操縱及控制發展及其他生理過程之重要工具。基因表現為涉及許多特異性蛋白質-蛋白質交互作用之複雜的生物過程。為了觸發基因表現，使得其產生蛋白質合成中的第一步驟所必要之RNA，必須使轉錄活化子來到控制基因轉錄之啟動子附近。轉錄活化子本身通常與具有至少一個DNA結合域的蛋白質相連結，該結合域與存在於基因之啟動子區域內的DNA結合位置結合。因此，為了發生基因表現，包含DNA結合域及位在與DNA結合域之適當距離的轉活化域之蛋白質必須來到基因之啟動子區域內的正確位置上。
傳統的基因轉殖方法係利用細胞型特異性啟動子來驅動設計之基因轉殖的表現。將含有基因轉殖之DNA構體先併入宿主基因體內。當以轉錄活化子觸發時，則基因轉殖的表現發生在指定之細胞型式中。
調節細胞中的外來基因表現之另一方式係經由可誘發之啟動子。使用該等可誘發之啟動子的實例包括PR1-a啟動子、原核抑制子-操縱子(operator)系統、免疫抑制-免疫親和素系統及較高等的真核細胞轉錄活化系統(諸如類固醇激素受體系統)，且如下文所述。
來自煙草的PR1-a啟動子係在病原體侵犯之後於系統性後天抗性反應期間誘發。PR1-a的用途可能受到限制，因其常對內源性物質及外在因子有反應，諸如病原體、UV-B照射及污染源。已說明以熱休克、干擾素及重金屬所誘發之啟動子為基底之基因調節系統(Wurn等人之Proc.Natl.Acad.Sci.USA 83：5414-5418(1986)；Arnheiter等人之Cell 62：51-61(1990)；Filmus等人之Nucleic Acids Research 20：27550-27560(1992))。然而，該等系統由於彼等對非標的基因的表現之作用而受到限制。該等系統亦有缺陷。
原核抑制子-操縱子系統利用細菌抑制子蛋白質及與其結合之獨特的操縱子DNA序列。已將來自細菌大腸桿菌之四環素("Tet")及乳糖("Lac")抑制子-操縱子系統二者用於控制植物及動物中的基因表現。在Tet系統中，四環素與TetR抑制子蛋白質結合，導致構型變 化，自操縱子釋出抑制子蛋白質，因此容許發生轉錄。在Lac系統中，lac操縱組(operon)因反應乳糖或合成類似物(諸如異丙基-b-D-硫半乳糖苷)的存在而活化。不幸地，此等系統的使用受到配體(亦即四環素及乳糖)的不穩定化學性、其毒性、其天然的存在性、或誘發或抑制所需之相對高濃度的限制。此等系統在動物中的利用性基於類似的理由而受到限制。
免疫抑制分子(諸如FK506、雷帕黴素(rapamycin)和環胞靈A(cyclosporine A))可與免疫親和素FKBP12、親環素(cyclophilin)等等結合。可使用此資訊，設計通用策略，使任何兩種蛋白質簡單地藉由將FK506放置於兩種蛋白質之各者上或將FK506放置於一者上及將環胞靈A置於另一者上而結合在一起。FK506(FK1012)之合成的同二聚體或由FK506-環胞靈(FKCsA)融合所生成之化合物接著可用於誘發該等分子的二聚合(Spencer等人之Science 262：1019-24(1993)；Belshaw等人之Proc Natl Acad Sci USA 93：4604-7(1996))。與FKBP12融合之Gal4 DNA結合域及與親環素融合之VP16活化子域，及FKCsA化合物係在含有Gal4結合位置的啟動子控制下用於顯示報導子基因的雜二聚合及活化。不幸地，此系統包括可具有不想要的副作用之免疫抑制劑，及因此限制其用於各種哺乳動物基因開關應用。
亦曾利用較高等的真核細胞轉錄活化系統， 諸如類固醇激素受體系統。類固醇激素受體為核受體超家族之成員且可發現於脊椎及無脊椎細胞中。不幸地，活化調節基因表現的受體之類固醇化合物的用途(特別在植物及哺乳動物中)係由於彼等在此等有機體中涉及許多其他天然生物學路徑而受到限制。為了克服此等困難，已使用昆蟲蛻皮激素受體(EcR)發展出替代系統。
昆蟲的生長、蛻皮及發展係以蛻皮激素類固醇激素(蛻皮激素(molting hormone))及保幼激素調節(Dhadialla等人之Annu.Rev.Entomol.43：545-569(1998))。昆蟲的蛻皮激素之分子標的係由至少蛻皮激素(EcR)及超螺旋蛋白質(ultraspiracle protein)(USP)所組成。EcR為核類固醇受體超家族成員，其係以標記DNA和配體結合域及活化域為特徵(Koelle等人之Cell,67：59-77(1991))。EcR受體對許多類固醇化合物有反應，諸如松固酮(ponasterone)A及黎固酮(muristerone)A。已說明具有蛻皮類固醇(ecdysteroid)促效劑活性的非類固醇化合物，包括市場上可取得的以Rohm and Haas Company銷售之殺昆蟲劑蟲醯肼(tebufenozide)和甲氧蟲醯肼(methoxyfenozide)(參見WO 96/27673和US 5,530,028)。二種類似物在其他的有機體中具有異常的安全性輪廓。
昆蟲蛻皮激素受體(EcR)與超螺旋蛋白(USP)(哺乳動物類視黃醇X受體(RXR)之昆蟲同系物)雜二聚合，且結合蛻皮類固醇及蛻皮激素受體反應元 件，以活化蛻皮激素反應基因之轉錄。EcR/USP/配體複合物在昆蟲發展及繁殖期間扮演重要角色。EcR具有五個單元體功能域：A/B(轉活化)、C(DNA結合，雜二聚合)、D(樞鈕，雜二聚合)，E(配體結合，雜二聚合和轉活化)及F(轉活化)功能域。該等功能域中有些(諸如A/B、C及E)在與其他蛋白質融合時仍保留其功能。
嚴密地調節之誘發基因表現系統或〝基因開關〞可用於各種應用，諸如基因療法、細胞中之蛋白質的大規模生產、以細胞為基礎之高輸出篩選檢定、功能性基因體、及基因轉殖植物和動物之表徵的調節。
以EcR為基礎之基因開關的第一樣式係使用黃猩猩果蠅(Drosophila melanogaster)EcR(DmEcR)及小家鼠(Mus musculus)RXR(MmRXR)，且顯示該等受體在類固醇(松固酮A)的存在下使哺乳動物細胞株及基因轉殖小鼠的報導子基因轉活化(Christopherson等人之Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：6314-6318(1992)；No等人之Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93：3346-3351(1996))。後來，Suhr等人之Proc.Natl.Acad.Sci.95：7999-8004(1998)顯示非類固醇蛻皮激素促效劑(蟲醯肼)經由家蠶(Bombyx mori)EcR(BmEcR)在無外源性雜二聚體配對的存在下誘發哺乳動物細胞之報導子基因的高度轉活化。
WO 97/38117和WO99/58155揭示調控外源性 基因表現之方法，其中包含外源性基因及蛻皮激素反應元件之DNA構體係以包含蛻皮激素受體之第二DNA構體活化，該蛻皮激素受體在其配體的存在下及隨意地在能夠充當沈默配對(silent partner)的受體存在下與蛻皮激素反應元件結合，以誘發基因表現。將挑選之蛻皮激素受體自黃猩猩果蠅分離。此等系統通常需要沈默配對的存在，較佳為類視黃醇X受體(RXR)，以提供最優活化。在哺乳動物細胞中，昆蟲蛻皮激素受體(EcR)與類視黃醇X受體(RXR)雜二聚合，且以配體依賴方式調節標的基因的表現。WO 99/02683揭示自蠶娥家蠶(silk moth Bombyx mori)分離之蛻皮激素受體在哺乳動物系統中具有功能性，而不需要外源性二聚體配對。
US 6,265,173 B1揭示受體之類固醇/甲狀腺超家族的各種成員可與黃猩猩果蠅超螺旋蛋白(USP)受體或其包含用於基因表現系統之USP的至少二聚合域的片段組合。US 5,880,333揭示在植物中使用的黃猩猩果蠅EcR及超螺旋蛋白(USP)雜二聚體系統，其中轉活化域及DNA結合域係安置在二個不同的雜交蛋白質上。不幸地，該等以USP為基礎之系統於動物細胞中構成，因此對調節報導子基因表現無效。
在該等例子之各者中，將轉活化域及DNA結合域(如WO 99/02683中的天然EcR或如WO 97/38117中的經修飾之EcR)併入單一分子中，及其他的雜二聚體配對(USP或RXR)係以其天然狀態使用。
上述以EcR為基礎之基因調節系統的缺點包括在無配體存在下相當大的背景活性及該等系統不適用於植物和動物二者中(參見US 5,880,333)。因此，在此項技術中對經改進以EcR為基礎之系統仍有需求，在植物或動物二者中精確地調控外源性基因的表現。此等經改進之系統可用於以下的應用：諸如基因療法、蛋白質和抗體的大規模生產、以細胞為基礎之高通量篩選檢定、功能性基因體、及基因轉殖動物之表徵的調節。就特定的應用而言，諸如基因療法，可能希望具有對合成的非類固醇配體有充份反應且同時對天然類固醇不敏感的誘發基因表現系統。因此，相對不貴、可輕易取得且對宿主具有低毒性的簡單、集成及取決於配體的經改進之系統能證實可用於調節生物系統。
已顯示以蛻皮激素受體為基底之誘發基因表現系統(其中轉活化及DNA結合域係藉由將該等放置於兩個不同的蛋白質上而互相分離)在無配體的存在下造成背景活性大幅下降，及在配體的存在下造成超越背景的顯著增加之活性(參見WO 01/70816 A1)。此二-雜交系統與申請案WO 97/38117和WO 99/02683中所揭示的兩種系統相比而為顯著地改進之誘發基因表現調控系統。二-雜交系統係利用一對交互作用之蛋白質使轉錄活化域來到相對於DNA結合域而更有利的位置之能力，使得當DNA結合域與基因上的DNA結合位置結合時，轉活化域更有效地活化啟動子(參見例如US 5,283,173)。簡言之，二 -雜交基因表現系統包含二個基因表現匣，第一個編碼與核受體多肽融合之DNA結合域，及第二個編碼與不同的核受體多肽融合之轉活化域。第一個多肽與第二個多肽之交互作用在配體的存在下有效地繫連DNA結合域與轉活化域。因為DNA結合域及轉活化域係處於二個不同分子上，所以大幅降低在無配體存在下的背景活性。
當與類固醇配體(例如，松固酮A(〝PonA〞)或黎固酮A(〝MurA〞))相比時，二-雜交系統亦提供對非類固醇配體(例如，二醯基肼類化合物)改進之敏感性。亦即當與類固醇相比時，非類固醇配體在較低的濃度下提供較高的活性。此外，二-雜交系統避免由於在使用未經修飾之RXR作為雜二聚體受體配對時常發生的RXR之過度表現的一些副作用。在一個二-雜交系統中，使EcR或RXR之天然DNA結合域及轉活化域消除，結果使該等雜交分子具有較低的機會與存在於細胞內的其他類固醇激素受體交互作用，造成副作用減少。額外的基因開關系統包括那些在以下專利及專利申請案中所述者：US 7,091,038、WO2004078924、EP1266015、US20010044151、US20020110861、US20020119521、US20040033600、US20040197861、US20040235097、US20060020146、US20040049437、US20040096942、US20050228016、US20050266457、US20060100416、WO2001/70816、WO2002/29075、WO2002/066612、WO2002/066613、WO2002/066614、WO2002/066615、 WO2005/108617、US 6,258,603、US20050209283、US20050228016、US 20060020146、EP0965644、US 7,304,162和US 7,304,161。
藉由以蛻皮激素受體為基底之基因調節系統的改進而增加彼等於各種應用的用途。二醯基肼(〝DAH〞)化合物及彼等作為以蛻皮激素受體為基底之基因調節系統中的配體之應用揭示於美國專利案號8,076,517、7,456,315、7,304,161和6,258,603，及其中引述之專利中。然而，對具有改進之物理化學及/或藥理性質之DAH仍有需求。
在一個觀點中，本發明提供以下式I-XI代表之含硼的二醯基肼化合物類，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，在本文統稱為〝本發明化合物〞。本發明化合物含有至少一個硼原子於其結構中。
在另一觀點中，本發明提供包含本發明化合物及一或多種賦形劑之組成物。在進一步的觀點中，組成物為醫藥上可接受之組成物。
在另一觀點中，本發明提供本發明化合物用作為以蛻皮激素受體為基底之誘發基因表現系統的配體。本發明的優點在於其提供調節基因表現及觸發表現程度以滿足使用者的需要之方式。
在另一觀點中，本發明提供調節關注之基因 在經分離之宿主細胞或非人類有機體中的基因表現之方法，其包含將宿主細胞或非人類有機體與本發明化合物或其組成物接觸。
在另一觀點中，本發明提供治療對象的疾病、病症、傷害或病況之方法，其包含將本發明化合物或其組成物投予該對象。
在另一觀點中，本發明提供用於治療疾病、病症、傷害或病況之本發明化合物或其組成物。
在另一觀點中，本發明提供用於製造供治療疾病、病症、傷害或病況之藥劑的本發明化合物或其組成物。
在另一觀點中，本發明提供控制昆蟲之方法，其包含將該昆蟲或其棲息處與殺昆蟲有效量的本發明化合物或其組成物接觸。
圖1為RheoSwitch®載體(RS-1)之載體圖像。
圖2A-2E列出圖1之載體圖像的核酸序列(SEQ ID NO：1)。在括號內列出之核酸序列代表以下的載體序列組份：[6x GalRE]1、[fLuc]2、[VP16]3、[RXR]4、[Gal4DBD]5和[EcR VY]6。
圖3為顯示藉由在右及左小腿肌肉上經由IM注射Ad-RTS-fLUC及經口投予100毫克/公斤體重之第 13、59、67、85和86號化合物而在小鼠小腿肌肉中之螢光素酶的表現之條形圖。
在一個具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物： 其中：R1和R2係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、隨意地經取代之烷基和鹵烷基；或R1和R2與彼等連接的碳原子一起形成4-至8-員環烷基；R3係選自由下列者所組成之群組：氫、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之芳基和隨意地經取代之雜芳基；R4係選自由下列者所組成之群組： X1係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8a)-；Y1為-(CR9aR9b)m-；Z1係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8b)-，或Z1不存在；R6a係選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6a形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7a和R7b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經 取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R7a’和R7b’係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8a和R8b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R9a和R9b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；m為1、2、3或4；X2係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8c)-；Y2為-(CR9cR9d)n-；Z2係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8d)-，或Z2不存在；R6b係選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6b形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7c和R7d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8c和R8d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R9c和R9d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基； n為1、2、3或4；X係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8e)-；R6c係選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6c形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7e和R7f係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8e係選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R6d係選自由下列者所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6d形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R6f係選自由下列者所組成之群組：氫、烷基、胺基和羥基；X5係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8k)-；R7g和R7h係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8k係選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；X6係選自由下列者所組成之群組：-O-和 -N(R8l)-；X7係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8n)-；R8l係選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R8m係選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R8n係選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R10a係選自由下列者所組成之群組：氫和-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R10b、R10c和R10d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、雜烷基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；或R10b係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、-N(H)CHO、-N(H)CN、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之 炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、雜烷基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；及/或R10c和R10d與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基或隨意地經取代之雜芳基；例如R4-5為： 例如R4-6為： 例如R4-7為： R11a和R11b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R12a和R12b係選自由下列者所組成之群組：羥基和烷氧基；或R12a與R12b一起形成鍵聯-O(CR132R13b)pO-；或-B(R12a)(R12b)形成氟化物加成物；R13a和R13b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和C1-4烷基；o為0、1、2、3、4或5；p為2、3或4；R5為R4-3、R4-4、R4-8、R4-9或R4-10；或R5係選自由下列者所組成之群組： X3係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8f)-；Y3為-(CR9eR9f)q-；Z3係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8g)-，或Z3不存在； R6e係選自由下列者所組成之群組：羥基和烷基；或R6e形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7i和R7j係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8f和R8g係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R9e和R9f係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；q為1、2、3或4；X4係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8h)-；Y4為-(CR9gR9h)r-；Z4係選自由下列者所組成之群組：-O-和-N(R8i)-，或Z4不存在；R6g係選自由下列者所組成之群組：羥基和烷基；或R6g形成羥基酸加成物或胺基酸加成物
R7k和R7l係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8h和R8i係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基； R9g和R9h係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；r為1、2、3或4；R10e係選自由下列者所組成之群組：氫和-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)；及R10f、R10g和R10h係獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；或R10f係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；及R10g和R10h與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合 之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基或隨意地經取代之雜芳基；例如R3-3為： R11c和R11d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和烷基；R12c和R12d係選自由下列者所組成之群組：羥基和烷氧基；或R12c與R12d一起形成鍵聯-O(CR13cR13d)tO-；或-B(R12c)(R12d)形成氟化物加成物；R13c和R13d係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫和C1-4烷基；s為0、1、2、3、4或5；t為2、3或4；R14a和R14b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺 基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；R15a和R15b係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20或N(R18)C=N(R21)-胺基；R16係選自由下列者所組成之群組：氫、羥基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；R17係選自由下列者所組成之群組：鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基和隨意地經取代之雜芳基；R18係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經 取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基和隨意地經取代之雜芳基；R19係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和胺基；R20係選自由下列者所組成之群組：鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基和胺基；R21係選自由下列者所組成之群組：氫、烷基、芳基、氰基和硝基；先決條件：a)當R4為R4-5、R4-6或R4-7，及R5為R5-3時，則R10a或R10e中之一者不為氫；或b)當R4為R4-5、R4-6或R4-7，及R5為R5-4或R5-5時，則R10a不為氫，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-1、R5-2、R5-3、R5- 4和R5-5；及R1、R2、R3和R4係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-1；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-2；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-3；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-4；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-5；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10a為-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中 R4為R4-5；R5為R5-3；R10e為-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-6；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10a為-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-7；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10a為-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-8；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10a為-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-9；R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式 II之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R1、R2、R3、R10b、R10c和o係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，o為0。在進一步的具體實例中，R10b和R10c係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、烷氧基烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基。在另一具體實例中，R10b和R10c係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、C1-4烷基、烷氧基烷基和C1-4烷氧基。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式III之化合物： 其中R1、R2、R3、R10b、R10c、R10d、R10f、R10g和s係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，s為0。在進一步的具體實例中，R10b、R10c和R10d係獨立地選自由下列者所組成之 群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；或R10b係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；及R10c和R10d與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基或隨意地經取代之雜芳基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式IV之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；R6a為羥基；及R1、R2、R3、R7a、X1、Y1和Z1係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z1不存在。在進一步的具體實例中，Z1為-O-。在進一步的具體實例中，Z1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X1為-O-。在進一步的具體實例中，X1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，R9a和R9b係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m 為1。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式V之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；R6a為羥基；及R1、R2、R3、R7a、X1、Y1和Z1係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z1不存在。在進一步的具體實例中，Z1為-O-。在進一步的具體實例中，Z1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X1為-O-。在進一步的具體實例中，X1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，R9a和R9b係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m為1。在進一步的具體實例中，R3為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式VI之化合物： 其中R3係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4 和R5-5；R10e為氫；R6a為羥基；及R1、R2、R3、R7a、X1、Y1和Z1係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z1不存在。在進一步的具體實例中，Z1為-O-。在進一步的具體實例中，Z1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X1為-O-。在進一步的具體實例中，X1為-N(H)-。在進一步的具體實例中，R9a和R9b係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z1不存在及m為1。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式VII之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R6b為羥基；R10e為氫，及R1、R2、R3、R7c、X2、Y2和Z2係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7c係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z2不存在。在進一步的具體實例中，Z2為-O-。在進一步的具體實例中，Z2為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X2為-O-。在進一步的具體實例中，X2為-N(H)-。在 進一步的具體實例中，R9c和R9d係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式VIII之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R6b為羥基；R10e為氫，及R1、R2、R3、R7c、X2、Y2和Z2係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7c係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z2不存在。在進一步的具體實例中，Z2為-O-。在進一步的具體實例中，Z2為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X2為-O-。在進一步的具體實例中，X2為-N(H)-。在進一步的具體實例中，R9c和R9d係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式IX之化合物： 其中R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R6b為羥基；R10e為氫，及R1、R2、R3、R7c、X2、Y2和Z2係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7c係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素和烷基。在進一步的具體實例中，Z2不存在。在進一步的具體實例中，Z2為-O-。在進一步的具體實例中，Z2為-N(H)-。在進一步的具體實例中，X2為-O-。在進一步的具體實例中，X2為-N(H)-。在進一步的具體實例中，R9c和R9d係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1、2或3。在進一步的具體實例中，Z2不存在及n為1。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，其中R4係選自由下列者所組成之群組： R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；R8a係選自由下列者所組成之群組：氫和C1-4烷基；及R6f係選自由下列者所組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基和-NH2。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，其中： R4為R4-5；R10a為氫；R10b、R10c和R10d係獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、胺基、氰基、-N(H)CHO、-N(H)CN、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；或R10b係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、-N(H)CHO、-N(H)CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；及R10c和R10d與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基或隨意地經取代之雜芳基；R5係選自由下列者所組成之群組： R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；及R1、R2和R3係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，其中：R4係選自由下列者所組成之群組：
R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I之化合物，其中：R4係選自由下列者所組成之群組： R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10e為氫。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式 I-IX中任一者之化合物，其中R1為隨意地經取代之C1-6烷基；R2係選自由下列者所組成之群組：氫和隨意地經取代之C1-6烷基；R3為隨意地經取代之C1-6烷基；及R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中R1係選自由下列者所組成之群組：甲基、乙基、正丙基和正丁基；R2係選自由下列者所組成之群組：氫和甲基；及R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R3係選自由下列者所組成之群組：甲基和第三丁基。在進一步的具體實例中，R2為氫，及R3為第三丁基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中R1為隨意地經取代之C1-6烷基；R2為氫；R3係選自由下列者所組成之群組：隨意地經取代之苯基、隨意地經取代之吡啶基和隨意地經取代之嘧啶基；及R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R3係選自由下列者所組成之群組：隨意地經取代之吡啶基和隨意地經取代之嘧啶基；在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中R1、R2和R3各自為甲基；及R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類 和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中化合物未展現光學活性，亦即化合物為非手性或為消旋性，或其醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中帶有R1、R2和R3之碳原子為不對稱碳原子，且該不對稱碳原子之絕對組態為R，亦即化合物為富含鏡像異構性之R異構物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中R異構物之鏡像異構物過量為至少約60%，例如至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%。在進一步的具體實例中，R異構物之鏡像異構物過量為至少約90%。在進一步的具體實例中，R異構物之鏡像異構物過量為至少約95%。在進一步的具體實例中，R異構物之鏡像異構物過量為至少約98%。在進一步的具體實例中，R異構物之鏡像異構物過量為至少約99%。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中帶有R1、R2和R3之碳原子為不對稱碳原子，且該不對稱碳原子之絕對組態為S，亦 即化合物為富含鏡像異構性之S異構物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，本發明化合物為具有式I-IX中任一者之化合物，其中S異構物之鏡像異構物過量為至少約60%，例如至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%。在進一步的具體實例中，S異構物之鏡像異構物過量為至少約90%。在進一步的具體實例中，S異構物之鏡像異構物過量為至少約95%。在進一步的具體實例中，S異構物之鏡像異構物過量為至少約98%。在進一步的具體實例中，S異構物之鏡像異構物過量為至少約99%。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式X之化合物： 其中R1不等於R3，及R1、R3、R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，在具有式X及XI之化合物的混合物中，具有式X之化合物的鏡像異構物過量為至少約60%，例如至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96 %，至少約97%，至少約98%，或至少約99%。在進一步的具體實例中，具有式X之化合物的鏡像異構物過量為至少約90%。在進一步的具體實例中，具有式X之化合物的鏡像異構物過量為至少約95%。在進一步的具體實例中，具有式X之化合物的鏡像異構物過量為至少約98%。在進一步的具體實例中，具有式X之化合物的鏡像異構物過量為至少約99%。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式XI之化合物： 其中R1不等於R3，及R1、R3、R4和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，在具有式X及XI之化合物的混合物中，具有式XI之化合物的鏡像異構物過量為至少約60%，例如至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約91%，至少約92%，至少約93%，至少約94%，至少約95%，至少約96%，至少約97%，至少約98%，或至少約99%。在進一步的具體實例中，具有式XI之化合物的鏡像異構物過量為至少約90%。在進一步的具體實例中，具有式XI之化合物的鏡像異構物過量為至少約95%。在進一步的具體實例中，具有式XI之化合物的鏡像異構物過量為至少約98%。在進一步的具體實例中，具有式XI之化合物的鏡 像異構物過量為至少約99%。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式X或XI之化合物，其中：R4係選自由下列者所組成之群組： R5係選自由下列者所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；R10e為氫；及R1、R2和R3係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。在進一步的具體實例中，R7a係選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基。在進一步的具體實例中，R10b和R10c係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、烷氧基烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基。在進一步的具體實例中，R10b和R10c係各自獨立地選自由下列者所組成之群組：氫、鹵素、C1-4烷基、烷氧基烷基和C1-4烷氧基。在進一步的具體實例中，R5為R5-3。在進一步的具體實例中，R10f、R10g和R10h係各自獨立地選自由下列者 所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基。在進一步的具體實例中，R1係選自由下列者所組成之群組：乙基和正丙基，及R3為第三丁基。在進一步的具體實例中，R1為第三丁基，及R3為隨意地經取代之苯基。在進一步的具體實例中，R5為3,5-二甲基苯基。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-1或R4-8；R6a形成羥基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-2；R6b形成羥基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-3；R6c形成羥基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-4；R6d形成羥基酸加成物，及R1、 R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R5為R5-1；R6e形成羥基酸加成物，及R1、R2、R3和R4係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R5為R5-2；R6g形成羥基酸加成物，及R1、R2、R3和R4係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-1或R4-8；R6a形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-2；R6b形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑 合物，其中R4為R4-3；R6c形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-4；R6d形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R5為R5-1；R6e形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R4係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R5為R5-2；R6g形成胺基酸加成物，及R1、R2、R3和R4係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-5、R4-6或R4-7；R10a為-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；-B(R12c)(R12d)形成氟化物加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有式I-XI中任一者之化合物，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物，其中R4為R4-5、R4-6或R4-7；R10e為-(CR11aR11b)s-B(R12c)(R12d)；-B(R12a)(R12b)形成氟化物加成物，及R1、R2、R3和R5係如式I中所定義，及其醫藥上可接受之鹽類和溶劑合物。
在另一具體實例中，本發明化合物為具有下式之化合物：
在另一具體實例中，本發明化合物為表A之化合物。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷基〞係指含有1至12個碳原子(亦即C1-12烷基)或指定之碳原子數目(亦即C1烷基，諸如甲基，C2烷基，諸如乙基，C3烷基，諸如丙基或異丙基等等)的直鏈或支鏈脂族烴。在一個具體實例 中，烷基係選自直鏈C1-10烷基。在另一具體實例中，烷基係選自支鏈C3-10烷基。在另一具體實例中，烷基係選自直鏈C1-6烷基。在另一具體實例中，烷基係選自支鏈C3-6烷基。在另一具體實例中，烷基係選自直鏈C1-4烷基。在另一具體實例中，烷基係選自支鏈C3-4烷基。在另一具體實例中，烷基係選自直鏈或支鏈C3-4烷基。在另一具體實例中，使烷基部分或完全氘化，亦即將烷基的一或多個氫原子以氘原子替換。非限制性例示之C1-10烷基包括甲基(包括-CD3)、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及類似者。非限制性例示之C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基和異丁基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之烷基〞意指如上文定義之烷基未經取代或經一、二或三個獨立選自下列者之取代基取代：硝基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、環烷基及類似者。在一個具體實例中，隨意地經取代之烷基係經兩個取代基取代。在另一具體實例中，隨意地經取代之烷基係經一個取代基取代。非限制性例示之隨意地經取代之烷基包括-CH2CH2NO2、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝環烷基〞係指含有1至3個環及具有從3至12個碳原子(亦即C3-12環烷基)或指定之碳數目的飽和及部分不飽和(含有一或兩個雙鍵)環狀脂族烴。在一個具體實例中，環烷基具有兩個環。在一個具體實例中，環烷基具有一個環。在另一具體實例中，環烷基係選自C3-8環烷基。在另一具體實例中，環烷基係選自C3-6環烷基。非限制性例示之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降莰基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之環烷基〞意指如上文定義之環烷基未經取代或經一、二或三個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰烷基、(雜環基)烷基和(雜芳基)烷基。在一個具體實例中，隨意地經取代之環烷基係經兩個取代基取代。在另一具體實例中，隨意地經取代之環烷基係經一個取代基取代。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝環烯基〞係指如上文定義之部分不飽和環烷基。在一個具體實例中，環烯基具有一個碳至碳雙鍵。在另一具體實例中，環烯基係選自C4-8環烯基。例示之環烯基包括環戊烯基、環己烯基及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之環烯基〞意指如上文定義之環烯基未經取代或經一、二或三個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、單羥烷基、二羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰烷基、(雜環基)烷基和(雜芳基)烷基。在一個具體實例中，隨意地經取代之環烯基係經兩個取代基取代。在另一具體實例中，隨意地經取代之環烯基係經一個取代基取代。在另一具體實例中，環烯基未經取代。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烯基〞係指含有一、二或三個碳至碳雙鍵的如上文定義之烷基。在一個具體實例中，烯基係選自C2-6烯基。在另一具體實例中，烯基係選自 C2-4烯基。非限制性例示之烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基和己烯基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之烯基〞意指如上文定義之烯基未經取代或經一、二或三個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝炔基〞係指含有一至三個碳至碳參鍵的如上文定義之烷基。在一個具體實例中，炔基具有一個碳至碳參雙鍵。在一個具體實例中，炔基係選自C2-6炔基。在另一具體實例中，炔基係選自C2-4炔基。非限制性例示之炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己烯基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之炔基〞意指如上文定義之炔基未經取代或經一、二或三個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、 烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基或雜環基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝鹵烷基〞係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。在一個具體實例中，烷基係經一、二或三個氟及/或氯原子取代。在另一具體實例中，鹵烷基係選自C1-4鹵烷基。非限制性例示之鹵烷基包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝羥烷基〞係指經一或多個(例如，一、二或三個)羥基取代之烷基。在一個具體實例中，羥烷基為單羥烷基，亦即經一個羥基取代。在另一具體實例中，羥烷基為二羥烷基，亦即經兩個羥基取代。在另一具體實例中，羥烷基係選自C1-4羥烷基。非限制性例示之羥烷基包括羥甲基、羥乙基、羥丙基和羥丁基，諸如1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基和1,3-二羥丙-2-基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷氧基〞係指連接至末端氧原子的隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨 意地經取代之烯基或隨意地經取代之炔基。在一個具體實例中，烷氧基係選自C1-4烷氧基。在另一具體實例中，烷氧基係選自連接至末端氧原子的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基和第三丁氧基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷硫基〞係指經隨意地經取代之烷基取代之硫原子。在一個具體實例中，烷硫基係選自C1-4烷硫基。非限制性例示之烷硫基包括-SCH3和-SCH2CH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷氧基烷基〞係指經烷氧基取代之烷基。非限制性例示之烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基和戊氧基甲基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝鹵烷氧基〞係指連接至末端氧原子的鹵烷基。非限制性例示之鹵烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝雜烷基〞係指含有1至10碳原子及至少兩個雜原子之穩定的直鏈或支鏈烴基，該雜 原子可相同或不同且選自O、N或S，其中：1)氮原子及硫原子可隨意地氧化；及/或2)氮原子可隨意地四級化。雜原子可放置在雜烷基的任何內部位置上或雜烷基連接至分子之其餘部分的位置上。在一個具體實例中，雜烷基含有兩個氧原子。非限制性例示之雜烷基包括-CH2OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2NHCH2CH2OCH2、-OCH2CH2NH2、-NHCH2CH2N(H)CH3和-OCH2CH2OCH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳基〞係指具有從6至14個碳原子之單環或雙環芳族環系統(亦即C6-C14芳基)。非限制性例示之芳基包括苯基(縮寫為〝Ph〞)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基和茀基。在一個具體實例中，芳基係選自苯基或萘基。在一個具體實例中，芳基為苯基。
就本發明的目的而言，如本文以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之芳基〞意指如上文定義之芳基未經取代或經一至五個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷 基、羥烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰烷基、(雜環基)烷基、(環烷基胺基)烷基、(C1-C4鹵烷氧基)烷基或(雜芳基)烷基。在一個具體實例中，隨意地經取代之芳基為隨意地經取代之苯基。在一個具體實例中，隨意地經取代之苯基具有四個取代基。在另一具體實例中，隨意地經取代之苯基具有三個取代基。在另一具體實例中，隨意地經取代之苯基具有兩個取代基。在另一具體實例中，隨意地經取代之苯基具有一個取代基。非限制性例示的經取代之芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。術語〝隨意地經取代之芳基〞意謂著包括具有稠合之隨意地經取代之環烷基和稠合之隨意地經取代之雜環基環的基團。實例包括：
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳氧基〞係指連接至末端氧原子的隨意地經取代之芳基。非限制性例示之芳氧基為 PhO-。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝雜芳氧基〞係指連接至末端氧原子的隨意地經取代之雜芳基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳烷氧基〞或〝芳基烷氧基〞係指連接至末端氧原子的芳烷基。非限制性例示之芳烷氧基為PhCH2O-。
就本發明的目的而言，術語〝雜芳基〞或〝雜芳族〞係指具有5至14個環原子(亦即C5-C14雜芳基)及1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫之雜原子的單環及雙環芳族環系統。在一個具體實例中，雜芳基具有三個雜原子。在另一具體實例中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一具體實例中，雜芳基具有一個雜原子。在一個具體實例中，雜芳基為C5雜芳基。在另一具體實例中，雜芳基為C6雜芳基。非限制性例示之雜芳基包括噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並噁酮基、苯並吡喃基、呫噸基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、吩基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異噁唑基、呋咕 基和吩噁基。在一個具體實例中，雜芳基係選自噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)及異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)。術語〝雜芳基〞亦意謂著包括可能的N-氧化物。例示之N-氧化物包括吡啶基N-氧化物及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之雜芳基〞意指如上文定義之雜芳基未經取代或經一至四個獨立選自下列者之取代基(例如，一或兩個取代基)取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥烷基胺基、(烷基胺基)烷 基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰烷基、(雜環基)烷基和(雜芳基)烷基。在一個具體實例中，隨意地經取代之雜芳基具有一個取代基。在一個具體實例中，隨意地經取代為隨意地經取代之吡啶基，亦即2-、3-或4-吡啶基。可取代任何有效的碳或氮原子。在另一具體實例中，隨意地經取代之雜芳基為隨意地經取代之吲哚。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝雜環〞或〝雜環基〞係指含有一、二或三個環、具有從3至14個環員(亦即3-至14-員雜環基)及至少一個雜原子的飽和及部分不飽和(例如，含有一或兩個雙鍵)環基團。各雜原子係獨立地選自由氧、硫(亞碸和碸)及/或可四級化之氮原子所組成之群組。術語〝雜環基〞意謂著包括環脲基(諸如2-咪唑啶酮)及環醯胺基(諸如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺和ε-內醯胺)。術語〝雜環基〞亦意謂著包括具有稠合之隨意地經取代之芳基的基團(例如，吲哚啉基)。在一個具體實例中，雜環基係選自含有一個環及一或兩個氧及/或氮原子之5-或6-員環基團。雜環基可隨意地經由碳或氮原子與分子的其餘部分連結。非限制性例示之雜環基包括2-側氧吡咯啶-3-基、2-咪唑啶酮、哌啶基、嗎啉基、哌基、吡咯啶基和吲哚啉基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝隨意地經取代之雜環基〞意 指如上文定義之雜環基未經取代或經一至四個獨立選自下列者之取代基取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、脲基、胍基、羧基、羧烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、羥烷基胺基、(烷基胺基)烷基、(二烷基胺基)烷基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、巰烷基、(雜環基)烷基、(雜芳基)烷基及類似者。取代可發生在任何有效的碳或氮原子上且可形成螺環。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝胺基〞係指-NH2。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷基胺基〞係指-NHR22，其中R22為烷基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝二烷基胺基〞係指-NR23aR23b，其中R23a和R23b各自獨立為烷基或R23a與R23b一起形成3-至8-員隨意地經取代之雜環基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝羥烷基胺基〞係指-NHR24，其中R24為羥烷基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一 基團的一部分所使用之術語〝環烷基胺基〞係指-NR25aR25b，其中R25a為隨意地經取代之環烷基，及R25b為氫或烷基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(胺基)烷基〞係指經胺基取代之烷基。非限制性例示之胺基烷基包括-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(烷基胺基)烷基〞係指經烷基胺基取代之烷基。非限制性例示之(烷基胺基)烷基為-CH2CH2N(H)CH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(二烷基胺基)烷基〞係指經二烷基胺基取代之烷基。非限制性例示之(二烷基胺基)烷基為-CH2CH2N(CH3)2。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(環烷基胺基)烷基〞係指經環烷基胺基取代之烷基。非限制性例示之(環烷基胺基)烷基包括-CH2N(H)環丙基、-CH2N(H)環丁基和-CH2N(H)環己基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(氰基)烷基〞係指經一或多個氰基(例如，-CN基團)取代之烷基。非限制性例示之(氰基)烷基包括-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN和 -CH2CH2CH2CH2CN。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝甲醯胺基〞係指式-C(=O)NR26aR26b之基，其中R26a和R26b各自獨立為氫、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之芳基或隨意地經取代之雜芳基，或R26a和R26b與彼等連接的氮一起形成3-至8-員雜環基。在一個具體實例中，R26a和R26b各自獨立為氫或隨意地經取代之烷基。非限制性例示之甲醯胺基包括-CONH2、-CON(H)CH3、CON(CH3)2和CON(H)Ph。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(甲醯胺基)烷基〞係指經甲醯胺基取代之烷基。非限制性例示之(甲醯胺基)烷基包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝磺醯胺基〞係指式-SO2NR27aR27b之基，其中R27a和R27b各自獨立為氫、隨意地經取代之烷基或隨意地經取代之芳基，或R27a和R27b與彼等連接的氮一起形成3-至8-員雜環基。非限制性例示之磺醯胺基包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3和-SO2N(H)Ph。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷基羰基〞係指經烷基取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示之烷基羰基為-COCH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳基羰基〞係指經隨意地經取代之芳基取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示之芳基羰基為-COPh。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷基磺醯基〞係指經上述隨意地經取代之烷基中之任一者取代之磺醯基(亦即-SO2-)。非限制性例示之烷基磺醯基為-SO2CH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳基磺醯基〞係指經上述隨意地經取代之芳基中任一者取代之磺醯基(亦即-SO2-)。非限制性例示之芳基磺醯基為-SO2Ph。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝巰烷基〞係指經-SH基團取代之上述烷基中之任一者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝羧基〞係指式-COOH之基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝羧烷基〞係指經-COOH取代之上述烷基中之任一者。非限制性例示之羧烷基為-CH2CO2H。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷氧基羰基〞係指經烷氧基 取代之羰基(亦即-C(=O)-)。非限制性例示之烷氧基羰基為-CO2Me和-CO2Et。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝芳烷基〞係指經一、二或三個隨意地經取代之芳基取代之烷基。在一個具體實例中，芳烷基為經一個隨意地經取代之芳基取代之C1-4烷基。非限制性例示之芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh2和-CH(4-F-Ph)2。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝脲基〞係指式-NR30a-C(=O)-NR30bR30c之基，其中R22a為氫、烷基或隨意地經取代之芳基，及R30b和R30c各自獨立為氫、烷基或隨意地經取代之芳基，或R30b和R30c與彼等連接的氮一起形成4-至8-員雜環基。非限制性例示之脲基包括-NH-C(C=O)-NH2和-NH-C(C=O)-NHCH3。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝胍基〞係指式-NR28a-C(=NR29)-NR28bR28c之基，其中R28a、R28b和R28c各自獨立為氫、烷基或隨意地經取代之芳基，及R29為氫、烷基、氰基、烷基磺醯基、烷基羰基、甲醯胺基或磺醯胺基。非限制性例示之胍基包括-NH-C(C=NH)-NH2、-NH-C(C=NCN)-NH2、-NH-C(C=NH)-NHCH3及類似者。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一 基團的一部分所使用之術語〝(雜環基)烷基〞係指經一、二或三個隨意地經取代之雜環基取代之烷基。在一個具體實例中，(雜環基)烷基為經一個隨意地經取代之雜環基取代之C1-4烷基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝(雜芳基)烷基〞係指經一、二或三個隨意地經取代之雜芳基取代之烷基。在一個具體實例中，(雜芳基)烷基為經一個隨意地經取代之雜芳基取代之C1-4烷基。
就本發明的目的而言，如以本身或成為另一基團的一部分所使用之術語〝烷基羰基胺基〞係指連接至胺基的烷基羰基。非限制性例示之烷基羰基胺基為-NHCOCH3。
本發明包含藉由將一或多個原子以具有不同的原子量或質量數之原子替換而經同位素標記(亦即經放射標記)之本發明化合物中之任一者。可併入所揭示之化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯之同位素，諸如分別為2H(或氘(D))、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl，例如3H、11C和14C。在一個具體實例中，其提供其中實質上所有在本發明化合物內之位置上的原子經具有不同的原子量或質量數之原子替換的組成物。在另一具體實例中，其提供其中一部分在本發明化合物內之位置上的原子經替換的組成物，亦即富含在該位置上具有不同的原子量或質 量數之原子的本發明化合物。經同位素標記之本發明化合物可以此項技術中已知的方法製備。
本發明化合物可含有一或多個不對稱中心及因此可引起鏡像異構物、非鏡像異構物及其他的立體異構物形式。本發明意謂著包含所有此等可能的形式、以及彼之消旋物和分解形式、及其混合物的用途。個別的鏡像異構物可鑑於本發明而根據此項技術中已知的方法分離。當本文所述之化合物含有烯烴雙鍵或幾何不對稱性的其他中心時，則意欲使該等化合物包括E及Z幾何異構物二者，除非另有其他指定。亦意欲使本發明包含所有的互變異構物。例如，本發明包含式I之R4-5的以下互變異構物：
本發明包含式I之R4-6和R5-4的以下互變異構物：
如本文所使用之術語〝立體異構物〞為個別分子的所有異構物之通用術語，該等異構物的差別僅為彼之原子於空間中的定向。其包括鏡像異構物及具有一個以上彼此不為鏡像之手性中心的化合物之異構物(非鏡像異構物)。
術語〝手性中心〞或〝不對稱碳原子〞係指連接四個不同的基團之碳原子。
術語〝鏡像異構物〞及〝鏡像異構物的(enantiomeric)〞係指不可以疊置於其鏡像上及因此具有光學活性之分子，其中鏡像異構物使偏振光平面以一個方向旋轉及其鏡像化合物使偏振光平面以相反方向旋轉。
術語〝消旋物〞係指等份量之鏡像異構物的混合物且該混合物不具有光學活性。
術語〝絕對組態〞係指手性分子實體(或基團)之原子的空間排列及其立體化學的描述，例如R或S。
在說明書中所使用之立體化學術語及慣例意謂著與那些在Pure & Appl.Chem 68：2193(1996)中所述 者一致，除非另有其他指示。
術語〝鏡像異構物過量〞或〝ee〞係指一種鏡像異構物與其他者相比的存在量有多少的量度。R與S鏡像異構物之混合物的鏡像異構物過量百分比經定義為|R-S|*100，其中R及S為混合物中的鏡像異構物之各自的莫耳數或重量分率，使得R+S=1。鏡像異構物過量百分比係以手性物質之旋光度訊息定義為([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs為鏡像異構物之混合物的旋光度及[α]max為純鏡像異構物的旋光度。可能使用各種分析技術測定鏡像異構物過量，包括NMR光譜法、手性管柱層析術或旋光測定法。
術語〝鏡像異構性純淨〞或〝鏡像純淨(enantiopure)〞係指手性物質之樣品的所有其分子(在偵測的限度範圍內)具有相同的手性意義。
術語〝富含鏡像異構物〞或〝富含鏡像物(enantioenriched)〞係指手性物質之樣品的其鏡像異構物比率大於50：50。富含鏡像異構物之化合物可為鏡像異構性純淨。
本發明包含本發明化合物之鹽類(包括醫藥上可接受之無毒性鹽類)的製備及用途。醫藥上可接受之加成鹽類的實例包括無機和有機酸加成鹽類及鹼鹽類。醫藥上可接受之鹽類包括但不限於金屬鹽類，諸如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽及類似物；鹼土金屬鹽類，諸如鈣鹽、鎂鹽及類似物；有機胺鹽類，諸如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶 鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環己胺鹽、N,N’-二苯甲基乙二胺鹽及類似物；無機酸鹽類，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽及類似者；有機酸鹽類，諸如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽及類似者；磺酸鹽，諸如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽及類似者；及胺基酸鹽類，諸如精胺酸鹽、天冬醯胺酸鹽、麩胺酸鹽及類似者。
酸加成鹽類可藉由將特定的本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之無毒性酸溶液(諸如鹽酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸或類似者)混合而形成。鹼鹽類可藉由將本發明化合物之溶液與醫藥上可接受之無毒性鹼溶液(諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽鹼、碳酸鈉及類似者)混合而形成。
術語〝醫藥上可接受之鹽〞意謂著包括具有以下通式之硼酸鹽類： 其中M+為H+或單價陽離子。以實例說明，化合物53(參見下文)係根據以下的流程與NaOH反應而轉化成醫藥上可接受之鹽：
本發明包含本發明化合物之溶劑合物的製備及用途。溶劑合物通常不顯著地改變化合物之生理活性或毒性，且本身可作為藥理等效物起作用。如本文所使用之術語〝溶劑合物〞為本發明化合物與溶劑分子之組合、物理締合作用及/或溶劑化作用，例如二溶劑合物、單溶劑合物或半溶劑合物，其中溶劑分子對本發明化合物之比率分別為約2：1，約1：1或約1：2。此物理締合作用包含不同程度的離子及共價鍵結，包括氫鍵結。在特定的事例中，可將溶劑合物分離，諸如當一或多種溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。因此，〝溶劑合物〞包含溶液相及可分離之溶劑合物二者。本發明化合物可以與醫藥上可接受之溶劑(諸如水、甲醇、乙醇及類似者)的溶劑化形式存在，且意欲使本發明包括本發明化合物的溶劑化及非溶劑化形式。一種溶劑合物型為水合物。〝水合物〞係關於溶劑合物的特殊子群，其中溶劑分子為水。溶劑合物通常可作為藥理等效物起作用。溶劑合物的製備為此項技術中所知。參見例如M.Caira等人之J.Pharmaceut.Sci.,93(3)：601-611(2004)，其說明氟康唑(fluconazole)與乙酸乙酯及與水之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及類似者的類似製備說明於E.C.van Tonder 等人之AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1)：Article 12(2004)及A.L.Bingham等人之Chem.Commun.603-604(2001)。製備溶劑合物之典型的非限制性方法可包含將本發明化合物在大於20℃至約25℃之溫度下溶解在所欲溶劑(有機物、水或其混合物)中，接著將溶液以足以形成晶體之速率冷卻及將晶體以已知的方法分離，例如過濾。可使用分析技術(諸如紅外線光譜法)確定溶劑存在於溶劑合物之晶體中。
如本文所使用之術語〝氟化物加成物〞係指具有通式RB(OH)2之硼酸與KHF2的縮合產物。氟化物加成物之通用結構為： 其中M+為單價陽離子。例如，式I之基團R4-5(其中R10a為-B(OH)2)的氟化物加成物為：
如本文所使用之術語〝羥基酸加成物〞係指具有通式(R)(RO)B-OH之硼酸與具有式HOOC-C(R’)(R")-OH之羥基酸的縮合產物。R’和R"各自獨立地選自氫、羧基、隨意地經取代之烷基、芳烷基、胺基烷基、鹵烷基、氰基、(氰基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(羧基)烷基或羥烷基及類似者。R’和R"與彼等連接 的碳原子一起形成環烷基或雜環基。非限制性例示之R’/R"基團包括氫、-CH3、-OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-咪唑、-CH2SH、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2OCH2CH2-。在一個具體實例中，R’係選自由下列者所組成之群組：-CH2Ph、-CO2H、-CH2CO2H和-CH2CONH2。羥基酸加成物之通用結構為： 其中M+為單價陽離子。例如，式I之基團R4-1的羥基酸加成物為：
如本文所使用之術語〝胺基酸加成物〞係指具有通式(R)(RO)B-OH之硼酸與天然或非天然D-或L-胺基酸(包括β-胺基酸，例如具有式HOOC-C(R"‘)(R"")-NH2之胺基酸)的縮合產物。適合的非天然胺基酸包括(非限制)下列者之鏡像異構物及消旋物形式：2-甲基纈胺 酸、2-甲基丙胺酸、(2-異丙基)-β-丙胺酸、苯基甘胺酸、4-甲基苯基甘胺酸、4-異丙基苯基甘胺酸、3-溴苯基甘胺酸、4-溴苯基甘胺酸、4-氯苯基甘胺酸、4-甲氧基苯基甘胺酸、4-乙氧基苯基甘胺酸、4-羥苯基甘胺酸、3-羥苯基甘胺酸、3,4-二羥苯基甘胺酸、3,5-二羥苯基甘胺酸、2,5-二氫苯基甘胺酸、2-氟苯基甘胺酸、3-氟苯基甘胺酸、4-氟苯基甘胺酸、2,3-二氟苯基甘胺酸、2,4-二氟苯基甘胺酸、2,5-二氟苯基甘胺酸、2,6-二氟苯基甘胺酸、3,4-二氟苯基甘胺酸、3,5-二氟苯基甘胺酸、2-(三氟甲基)苯基甘胺酸、3-(三氟甲基)苯基甘胺酸、4-(三氟甲基)苯基甘胺酸、2-(2-噻吩基)甘胺酸、2-(3-噻吩基)甘胺酸、2-(2-呋喃基)甘胺酸、3-吡啶基甘胺酸、4-氟苯基丙胺酸、4-氯苯基丙胺酸、2-溴苯基丙胺酸、3-溴苯基丙胺酸、4-溴苯基丙胺酸、2-萘基丙胺酸、3-(2-喹啉基)丙胺酸、3-(9-蒽基)丙胺酸、2-胺基-3-苯基丁酸、3-氯苯基丙胺酸、3-(2-噻吩基)丙胺酸、3-(3-噻吩基)丙胺酸、3-苯基絲胺酸、3-(2-吡啶基)絲胺酸、3-(3-吡啶基)絲胺酸、3-(4-吡啶基)絲胺酸、3-(2-噻吩基)絲胺酸、3-(2-呋喃基)絲胺酸、3-(2-噻唑基)丙胺酸、3-(4-噻唑基)丙胺酸、3-(1,2,4-三唑-1-基)-丙胺酸、3-(1,2,4-三唑-3-基)-丙胺酸、六氟纈胺酸、4,4,4-三氟纈胺酸、3-氟纈胺酸、5,5,5-三氟白胺酸、2-胺基-4,4,4-三氟丁酸、3-氯丙胺酸、3-氟丙胺酸、2-胺基-3-氟丁酸、3-氟正白胺酸、4,4,4-三氟蘇胺酸、L-烯丙 基甘胺酸、第三-白胺酸、炔丙基甘胺酸、乙烯基甘胺酸、S-甲基半胱胺酸、環戊基甘胺酸、環己基甘胺酸、3-羥基正纈胺酸、4-氮雜白胺酸、3-羥基白胺酸、2-胺基-3-羥基-3-甲基丁酸、4-硫雜異白胺酸、阿西維辛(acivicin)、鵝羔胺酸(ibotenic acid)、使君子胺酸(quisqalic acid)、2-二氫茚基甘胺酸、2-胺基異丁酸、2-環丁基-2-苯基甘胺酸、2-異丙基-2-苯基甘胺酸、2-甲基纈胺酸、2,2-二苯基甘胺酸、1-胺基-1-環丙烷羧酸、1-胺基-1-環戊烷羧酸、1-胺基-1-環己烷羧酸、3-胺基-4,4,4-三氟丁酸、3-苯基異絲胺酸、3-胺基-2-羥基-5-甲基己酸、3-胺基-2-羥基-4-苯基丁酸、3-胺基-3-(4-溴苯基)丙酸、3-胺基-3-(4-氯苯基)丙酸、3-胺基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸、3-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸、3-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸、3-胺基-3-(4-硝苯基)丙酸和3-胺基-3-(1-萘基)丙酸。該等非天然胺基酸係於市場上取自以下的市場供應商：包括Aldrich、Sigma、Fluka、Lancaster、ICN、TCI、Advanced ChemTech、Oakwood Products、Indofine Chemical Company、NSC Technology、PCR Research Chemicals、Bachem、Acros Organics、Celgene、Bionet Research、Tyger Scientific、Tocris、Research Plus、Ash Stevens、Kanto、Chiroscience和Peninsula Lab。以下的胺基酸可根據文獻程序合成：3,3,3-三氟丙胺酸(Sakai,T.等人之Tetrahedron 1996,52,233)及3,3-二氟丙胺酸(D’Orchymont,H.Synthesis 1993,10,961)。可用於Z位 置上的其他N-保護基包括乙烯基(Ac)、第三丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基或乙氧基羰基。非限制性例示之R"'/R""基團包括氫、CH3、OH、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(Et)、-CH2Ph、-CH2CH2SCH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-(CH2)4NH2、-CH2OH、-CH(CH3)OH、-CH2Ph-OH、-CH2-咪唑、-CH2SH、-CH2C(O)NH2和-CH2CH2C(O)NH2。胺基酸加成物之通用結構為： 其中M+為H+或單價陽離子。以實例方式說明，式I之R4-1基團的胺基酸加成物為：
如本文所使用之〝單價陽離子〞係指無機陽離子，諸如但不限於鹼金屬離子，例如Na+和K+，以及有機陽離子，諸如但不限於銨和經取代之銨離子，例如NH4 +、NHMe3 +、NH2Me2 +、NHMe3 +和NMe4 +。
如本文所使用之術語〝微米化〞係指使粒子群的尺寸通常縮減至微米規格之處理或方法。
如本文所使用之術語〝微米(micron)〞或〝μm〞係指〝微米(micrometer)〞，其為1×10-6公尺。
在另一觀點中，本發明提供包含本發明化合物及一或多種賦形劑之組成物。在一個具體實例中，賦形劑包含二甲亞碸或丙酮。在一個具體實例中，組成物包含醫藥上可接受之賦形劑，以提供〝醫藥上可接受之組成物〞。在另一具體實例中，組成物包含微米化本發明化合物。在另一具體實例中，醫藥上可接受之賦形劑包含Miglyol 812、phospholipon 90G或聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯或其混合物。在另一具體實例中，醫藥上可接受之賦形劑基本上由Miglyol 812、phospholipon 90G和聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯所組成。在另一具體實例中，醫藥上可接受之賦形劑包含Labrasol®。在另一具體實例中，醫藥上可接受之賦形劑包含山梨醇酐單月桂酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、牛磺膽酸鈉(sodium taurocholate)、ethocelTM或棕櫚醯基-油醯基-磷脂醯膽鹼或其混合物。在另一具體實例中，醫藥上可接受之賦形劑包含氫化大豆卵磷脂。可將本發明化合物與一或多種賦形劑使用那些一般熟諳此項技術者熟知的方法摻合。
在另一具體實例中，賦形劑包含乙醇、異丙醇、丙二醇、苯甲醇、甘油、山梨醇、蔗糖、卡波姆(carbopol)、麥芽糊精、來卡辛(lycasin)(麥芽糖醇)、苯甲酸鈉、糖精鈉、lutrol E、F、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、檸檬酸、capryol 90、Tween 80(聚山梨酸酯80)、Kollidon® CL-M、硬脂酸聚烴氧酯(polyoxyl stearate)、羥丙基甲基纖維素、Cremophor® RH 40、Cremophor® EL、羧甲基纖維素鈉(CMC)、瓜爾豆膠、黃原膠、聚乙二醇或聚乙烯基吡咯啶酮，或其混合物。
在另一具體實例中，賦形劑包含Labrafil®、Labrasol®、Gelucire®、Labrafac®、LauroglycolTM 90、PeceolTM、Transcutol®、Compritol®、Geloil®、GeleolTM或Precirol®，或其混合物。
在另一具體實例中，賦形劑包含capmul、Captex®或Acconon®，或其混合物。
在另一具體實例中，賦形劑包含DYNACERIN®、DYNACET®、DYNASAN、GALENOL®、IMWITOR(單油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、辛酸甘油酯)、ISOFOL®(長鏈醇)、LIPOXOL®(Macrogol)、MASSA ESTARINUM(氫化椰油脂酸甘油酯)、MIGLYOL(辛酸/癸酸三酸甘油酯)、NACOL®、Nafol(醇)、SOFTIGEN®、SOFTISAN®、WITEPSOL(氫化椰油脂酸甘油酯)或WITOCAN®(氫化椰油脂酸甘油酯)，或其混合物。
在另一具體實例中，賦形劑包含羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯(hypromellose acetate succinate)。
在另一具體實例中，賦形劑包含Soluplus®(聚乙烯基己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)。
組成物可含有從0.01%至99重量%之本發明化合物，例如約1%，約2%，約3%，約4%，約5%，約6%，約7%，約8%，約9%或約10%，約15%，約20%，約25%，約30%，約35%，約40%，約45%，約50%，約55%，約60%，約65%，約70%，約75%，約80%，約85%，約90%，或約95%。在任何特別組成物中的量將取決於有效劑量而定，亦即誘出所欲基因表現程度所需之劑量。
在另一觀點中，本發明提供微米化本發明化合物及其組成物。在一個具體實例中，微米化形式之本發明化合物的平均粒徑分布為約20微米或更小，例如約19微米，約18微米，約17微米，約16微米，約15微米，約14微米，約13微米，約12微米，或約11微米，或更小。在另一具體實例中，平均粒徑分布為約10微米或更小，例如約9微米，約8微米，約7微米，約6微米或約5微米，或更小。在另一具體實例中，平均粒徑分布為約5微米或更小，例如約4微米，約3微米，約2微米，或約1微米或更小。在另一具體實例中，平均粒徑分布為約1微米或更小，例如約0.9微米，約0.8微米，約0.7微米，約0.6微米，約0.5微米，約0.4微米，約0.3微米，約0.2μm，約0.1微米，約0.09微米，約0.08微米，約0.07微米，約0.06微米，約0.05微米，約0.04微米，約0.03微米，約0.02微米，或約0.01微米或更小。
在另一觀點中，本發明提供製造組成物之方，其包含將本發明化合物或微米化本發明化合物與一或多種賦形劑摻合。在一個具體實例中，賦形劑為醫藥上可接受之賦形劑。
在另一觀點中，本發明提供調節關注之基因在宿主細胞中的基因表現之方法，其包含將宿主細胞與本發明化合物或其組成物接觸。在一個具體實例中，宿主細胞包含編碼基因開關之聚核苷酸，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域，其中關注之基因的表現程度相對於本發明化合物不存在下的關注之基因的表現程度為增加的。在另一具體實例中，宿主細胞為經分離之宿主細胞。在特定的其他具體實例中，經分離之宿主細胞係以編碼基因開關之聚核苷酸構體經細胞外基因修飾(例如，轉變、轉染或感染)，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在另一具體實例中，將經細胞外基因修飾之宿主細胞投予對象。在特定的具體實例中，關注之基因的表現係在基因開關的控制下，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在另一具體實例中，宿主細胞係在對象中，例如動物，例如人類。例如，在對象中的一或多種細胞(宿主細胞)可藉由將病毒載體投予對象(或挑選之其宿主細胞群)而經細胞內基因修飾，其中病毒載體包含編碼基因開關之聚核苷酸，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在又其他的具體實例中，宿主細胞為自哺乳動物對象獲得的自體宿主細胞，其中該自體宿主 細胞係以編碼基因開關之聚核苷酸構體經基因修飾，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在另一具體實例中，宿主細胞為同種異體幹細胞或免疫細胞，其中同種異體宿主細胞係以編碼基因開關之聚核苷酸構體經基因修飾，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在另一具體實例中，將本發明化合物作為醫藥上可接受之組成物投予對象。在另一具體實例中，基因開關包含結合本發明化合物之蛻皮激素受體(EcR)配體結合域。在另一具體實例中，基因開關進一步包含第二配體結合域，其與結合本發明化合物之第一配體結合域(例如，EcR配體結合域)二聚合。在一個具體實例中，EcR配體結合域與對應之野生型EcR多肽序列相比而包含一或多種胺基酸取代。在另一具體實例中，第二配體結合域為視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，第二配體結合域為野生型昆蟲USP(超螺旋蛋白質)。在另一具體實例中，視黃酸X受體(RxR)配體結合域為嵌合性視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，嵌合性配體結合域為哺乳動物RxR/無脊椎動物USP嵌合體。在另一具體實例中，宿主細胞進一步包含編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸。
在另一觀點中，本發明提供治療對象的疾病、病症、傷害或病況之方法，其包含將本發明化合物或其組成物投予對象。在一個具體實例中，載體(或二或多種載體)包含編碼基因開關之聚核苷酸(或聚核苷酸 類)，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在一個具體實例中，載體(或載體類)可為DNA或RNA載體。在一個具體實例中，載體(或載體類)可為細胞質體或病毒載體(例如，腺病毒載體或與腺相關聯之病毒載體)。在一個具體實例中，將包含編碼基因開關之聚核苷酸(或聚核苷酸類)的載體(或載體類)投予對象，以治療對象的疾病、病症、傷害或病況，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在一個具體實例中，在投予本發明化合物之後，關注之基因(GOI)於活體內表現在來自包含編碼GOI及包含基因開關之聚核苷酸(或聚核苷酸類)的載體(或載體類)之對象中，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在一個具體實例中，在對象或非人類有機體內的宿主細胞包含編碼基因開關之聚核苷酸，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。在另一具體實例中，對象為人類。在另一具體實例中，疾病、病症、傷害或病況係選自由下列者所組成之群組：癌症、代謝相關性病症、腎臟病、貧血、自體免疫疾病、眼部病症、血液病症、神經性病症、肺部(肺)病症、風濕性病症、心臟病症、肝(肝臟)病症和傳染病。在另一具體實例中，疾病、病症、傷害或病況為癌症。在另一具體實例中，癌症為黑色素瘤。在另一具體實例中，基因開關包含蛻皮激素受體(EcR)配體結合域。在另一具體實例中，基因開關進一步包含第二配體結合域，其與結合本發明化合物之第一配體結合域(例如，EcR配體結 合域)二聚合。在一個具體實例中，EcR配體結合域與對應之野生型EcR多肽序列相比而包含一或多種胺基酸取代。在另一具體實例中，第二配體結合域為野生型昆蟲USP(超螺旋蛋白質)。在另一具體實例中，第二配體結合域為視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，視黃酸X受體(RxR)配體結合域為嵌合性視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，嵌合性配體結合域為哺乳動物RxR/無脊椎動物USP嵌合體。在另一具體實例中，宿主細胞進一步包含編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸。在另一具體實例中，基因開關調節編碼IL-12或其次單元之聚核苷酸的表現(參見例如US 2011/0268766)。
在另一具體實例中，本發明提供用於治療對象的疾病、病症、傷害或病況之本發明化合物或其組成物。
在另一具體實例中，本發明提供用於製造供治療對象的疾病、病症、傷害或病況之藥劑的本發明化合物或其組成物。
在另一觀點中，本發明提供包含本發明化合物之套組或包含本發明化合物與一或多種賦形劑的組成物之套組。在一個具體實例中，套組進一步包含將本發明化合物投予經分離之宿主細胞或對象的用法說明。在另一具體實例中，套組進一步包含RHEOSWITCH THERAPEUTIC SYSTEM®(參見例如以下的指導手冊："RHEOSWITCH® Mammalian Inducible Expression System," New England BioLabs® Inc.,Version 1.3,November 2007；Karzenowski,D.等人之BioTechiques 39：191-196(2005)；Dai,X.等人之Protein Expr.Purif.42：236-245(2005)；Palli,S.R.等人之Eur.J.Biochem.270：1308-1515(2003)；Dhadialla,T.S.等人之Annual Rev.Entomol.43：545-569(1998)；Kumar,M.B等人之J.Biol.Chem.279：27211-27218(2004)；Verhaegent,M.和Christopoulos,T.K.之Annal.Chem.74：4378-4385(2002)；Katalam,A.K.，等人之Molecular Therapy 13：S103(2006)；及Karzenowski,D.等人之Molecular Therapy 13：S194(2006))。
可將本發明化合物連同其他的醫藥活性化合物投予對象。那些熟諳此項技術者應瞭解與本發明化合物組合使用之醫藥活性化合物係經選擇，以避免對接受者的反效果或在化合物之間不希望的交互作用。可與本發明化合物組合使用之其他醫藥活性化合物的實例為例如AIDS化學治療劑、胺基酸衍生物、類似物、麻醉藥、肛門直腸用產品、制酸劑與排氣劑、抗生素、抗凝血劑、解毒藥、抗血纖維蛋白溶解劑、抗組織胺、抗發炎劑、抗腫瘤劑、抗寄生蟲劑、抗原生動物劑、解熱劑、防腐劑、鎮痙劑與抗膽鹼藥、抗病毒劑、食欲抑制劑、關節炎用藥、生物反應改質劑、骨骼代謝調節劑、腸排空藥、心血管藥劑、中樞神經系統刺激劑、腦代謝增強劑、耳垢溶解劑、膽鹼酯酶抑制劑、感冒與咳嗽用製劑、集落刺激因子、避孕藥、 細胞保護劑、牙用製劑、除臭劑、皮膚病藥、解毒劑、糖尿病藥、診斷劑、腹瀉藥、多巴胺受體促效劑、電解質、酵素與消化藥、麥角製劑、生育劑、纖維補充劑、抗眞菌劑、乳溢抑制劑、胃酸分泌抑制劑、胃腸原激劑、促性腺素抑制劑、毛髮生長抑制劑、補血劑、出血用藥、止血藥、組織胺H2受體拮抗劑、激素、高血糖用藥、降血脂劑、免疫抑制劑、輕瀉藥、治痳瘋藥、除白血球補佐劑、肺界面活性劑、偏頭痛製劑、黏液溶解藥、肌肉鬆弛拮抗劑、肌肉鬆弛劑、麻醉拮抗劑、鼻噴霧劑、噁心用藥、核苷類似物、營養補充品、骨質疏鬆症製劑、催產素、副交感神經阻滯劑、擬副交感神經劑、巴金森症(Parkinsonism)用藥、青黴素佐劑、磷脂質、血小板抑制劑、卟啉症藥劑、前列腺素類似物、前列腺素、質子幫浦抑制劑、搔癢病用藥、精神作用藥、喹啉酮、呼吸刺激劑、唾液刺激劑、鹽取代劑、硬化劑、皮膚創傷製劑、戒煙輔助劑、磺醯胺、交感神經阻滯劑、溶血栓劑、圖雷特氏(Tourette’s)用藥、腫瘤用製劑、結核病製劑、利尿酸藥、尿道用藥、子宮收縮劑、子宮鬆弛劑、陰道用製劑、眩暈用藥、維生素D類似物、維生素和醫療成像造影劑。在一些例子中，本發明化合物可用作為藥物療法之補佐劑，例如〝關閉〞基因以產生代謝特殊藥物之酵素。
本發明化合物或其組成物亦可用於農業應用，以控制殺蟲性蛋白質(諸如蘇雲金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis)(Bt)毒素的表現。此表現可具 有組織或植物特異性。另外，特別當亦需要控制植物害蟲時，可將一或多種殺蟲劑與本發明化合物或其組成物組合，從而提供額外的優點及效力，包括比若單獨施予殺蟲劑時更少的總施予量。當使用與殺蟲劑之混合物時，在組成物中的各組份之相對比例係取決於各殺蟲劑對欲處理之作物、害蟲及/或雜草的相對功效及所欲施予率而定。那些熟諳此項技術者應理解殺蟲劑之混合物可提供優點，諸如比單獨使用一種殺蟲劑更寬的活性光譜。可與本發明化合物組合成組成物的殺蟲劑之實例包括殺眞菌劑、除草劑、殺昆蟲劑、除蟎劑和殺生物劑。
在其他的農業具體實例中，本發明化合物可用以控制一或多種關注之基因(GOI)的表現。例示之GOI包括任何所欲表徵，不論該表徵是否為農藝表徵、投入表徵(諸如除草劑-或殺昆蟲劑-抗性)、對最終消費者(動物或人類)的營養學上所欲GOI、以及有效處理植物產品的所欲GOI。因此，在特定的具體實例中，植物細胞、植物組織、全植物及類似者係以編碼基因開關之聚核苷酸經基因修飾，其中一或多種GOI的表現係在基因開關的控制下。同樣地，在特定的具體實例中，真菌細胞、細菌細胞或酵母細胞係以編碼基因開關之聚核苷酸經基因修飾，其中一或多種GOI的表現係在基因開關的控制下。
在昆蟲中的蛻皮激素受體對蛻皮激素類固醇激素(蛻皮激素)及其他的類固醇化合物(諸如松固酮A 和黎固酮A)有自然反應。(Graham等人之Insect Biochemistry and Molecular Biology 37：611-626(2007)；Dinan和Hormann之"Ecdysteroid Agonists and Antagonists," Comprehensive Molecular Insect Science,1st ed.：197-242,(2005))。具有蛻皮激素受體促效劑活性之二醯基肼類化合物經說明為殺昆蟲劑。(參見美國專利案號5,530,028)。
在另一觀點中，本發明提供控制昆蟲之方法，例如減少或預防昆蟲蔓延或殺死昆蟲，該方法包含將昆蟲或其棲息處與殺昆蟲有效量的本發明化合物或其組成物接觸。在另一具體實例中，本發明化合物或其組成物具有對抗下列者的殺昆蟲活性：(1)來自鱗翅目(鱗翅目(Lepidoptera))之昆蟲，例如球菜夜蛾(Agrotis ypsilon)、蕪菁夜蛾(Agrotis segetum)、棉樹葉蟲(Alabama argillacea)、黎豆夜蛾(Anficarsia gemmatalis)、蘋實巢蛾(Argyresthia conjugella)、丫紋夜蛾(Autographa gamma)、松尺蠖(Bupalus piniarius)、樅卷葉蛾(Cacoecia murinana)、蘋小卷葉蛾(Capua reticulana)、冬尺蛾(Cheimatobia brumata)、雲杉卷葉蛾(Choristoneura fumiferana)、西方雲杉卷葉蛾(Choristoneura occidentalis)、粟夜蛾(Cirphis unipuncta)、蘋果蠹蛾(Cydia pomonella)、歐洲松毛蟲(Dendrolimus pini)、瓜野螟(Diaphania nitidalls)、 西南玉米螟(Diatraea grandiosella)、埃及鑽夜蛾(Earias insulana)、南美玉米苗斑螟(Elasmopalpus lignosellus)、葡萄與蘋果捲葉蛾(Eupoecilia ambiguella)、歐洲松梢小卷蛾(Evetria bouliana)、粒膚地老虎(Feltia subterranea)、大蠟蛾(Galleria mellonella)、李小食心蟲(Grapholitha funebrana)、梨小食心蟲(Grapholitha molesta)、番茄夜蛾(Hellothis armigera)、菸草夜蛾(Hellothis virescens)、亞麻夜蛾(Heliothis zea)、菜心螟(Hellula undalis)、暗點赫尺蛾(Hibernia defoliaria)、美國白蛾(Hyphantria cunea)、蘋果巢蛾(Hyponomeuta malinellus)、蕃茄蠹蛾(Keiferia lycopersicella)、鐵杉尺蠖(Lambdina fiscellaria)、甜菜夜蛾(Laphygma exigua)、咖啡潛夜蛾(Leucoptera coffeella)、旋紋潛葉蛾(Leucoptera scitella)、斑幕潛葉蛾(Lithocolletis blancardella)、葡萄小卷葉蛾(Lobesia botrana)、草地螟(Loxostege sticticalis)、舞毒蛾(Lymantria dispar)、松針毒蛾(Lymantria monacha)、桃潛葉蛾(Lyonetia clerkella)、天幕粘葉蛾(Malacosoma neustria)、甘藍夜蛾(Mamestra brassicae)、黃杉毒蛾(Orgyia pseudotsugata)、歐洲玉米螟(Ostrinia nubilalls)、冬夜蛾(Panolls flammea)、紅鈴蟲(Pectinophora gossypiella)、雜色夜蛾(Peridroma saucia)、圓黃掌舟蛾(Phalera bucephala)、馬鈴薯蠹蛾(Phthorimaea operculella)、柑桔潛葉蛾(Phyllocnistis citrella)、大菜粉蛾(Pieris brassicae)、苜蓿綠夜蛾(Plathypena scabra)、小菜蛾(Plutella xylostella)、大豆夜蛾(Pseudoplusia includens)、松梢卷葉蛾(Rhyacionia frustrana)、馬鈴薯塊莖蛾(Scrobipalpula absoluta)、麥蛾(Sitotroga cerealella)、葡萄長須卷葉蛾(Sparganothis pilleriana)、草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、灰翅夜蛾(Spodoptera littoralls)、斜紋夜蛾(Spodoptera litura)、松異周蛾(Thaumatopoea pityocampa)、櫟綠卷葉蛾(Tortrix viridana)、粉紋夜蛾(Trichoplusia ni)和雲杉小卷葉蛾(Zeiraphera Canadensis)；(2)甲蟲(鞘翅目(Coleoptera))，例如梨長吉丁(Agrilus sinuatus)、具條叩甲(Agriotes lineatus)、暗紋叩甲(Agriotes obscurus)、馬鈴薯鰓金龜(Amphimallus solstitialis)、異形小蠹(Anisandrus dispar)、棉鈴象甲(Anthonomus grandis)、蘋果花象甲(Anthonomus pomorum)、優繭蜂側刺葉蚤(Aphthona euphoridae)、點擊甲蟲(Athous haemorrhoidals)、甜菜隱食甲(Atomaria linearis)、松縱坑切梢小蠹(Blastophagus piniperda)、粗紋小蜂(Blitophaga undata)、蠶豆象(Bruchus rufimanus)、豌豆象(Bruchus pisorum)、歐洲兵豆象(Bruchus lentis)、蘋果卷葉象甲(Byctiscus betulae)、甜菜大龜甲(Cassida nebulosa)、豆葉甲(Cerotoma trifurcata)、金花金龜(Cetonia aurata)、甘藍莢象甲(Ceuthorrhynchus assimilis)、油菜龜象甲(Ceuthorrhynchus napi)、甜菜莖跳甲(Chaetocnema tibialis)、煙草金針蟲(Conoderus vespertinus)、天門冬葉甲(Crioceris asparagi)、叩頭蟲亞種(Ctenicera ssp.)、長角葉甲(Diabrotica longicornis)、黃瓜半星葉甲(Diabrotica semipunctata)、十二星瓜葉甲(Diabrotica 12-punctata)、巴西葉甲(Diabrotica speciosa)、玉米根葉甲(Diabrotica virgifera)、墨西哥豆瓢蟲(Epilachna varivestis)、煙草跳甲(Epitrix hiirtpennis)、棉籽灰象(Eutinobothrus brasiilensis)、松樹皮象(Hylobius abietis)、埃及苜蓿象甲(Hypera brunneipennis)、苜蓿葉象甲(Hypera postica)、雲杉八齒小蠹(Ips typographus)、具條負泥蟲(Lema bilineata)、黑角負泥蟲(Lema melanopus)、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata)、甜菜金針蟲(Limonius californicus)、稻象甲(Lissorhoptrus oryzophilus)、蘆葦叩頭蟲(Melanotus communis)、油菜露尾甲(Meligethes aeneus)、忽布鰓角金龜(Melolontha hippocastani)、歐洲鰓金龜(Melolontha melolontha)、稻負泥蟲(Oulema oryzae)、葡萄黑耳喙象(Otiorrhynchus sulcatus)、草莓根象甲(Otiorrhynchus ovatus)、辣根猿葉甲(Phaedon cochleariae)、梨切葉象(Phyllobius pyri)、 油菜藍跳甲(Phyllotreta chrysocephala)、金龜屬(Phyllophaga sp.)、犀角金龜(Phyllopertha horticola)、大豆淡足跳甲(Phyllotreta nemorum)、黃曲條跳甲(Phyllotreta striolata)、日本麗金龜(Popillia japonica)、豌豆葉象甲(Sitona lineatus)和谷象(Sitophilus granaria)；(3)蠅、蚊(雙翅目(Diptera))，例如埃及伊蚊(Aedes aegypti)、白紋伊蚊(Aedes albopictus)、剌擾伊蚊(Aedes vexans)、墨西哥果實蠅(Anastrepha ludens)、五斑按蚊(Anopheles maculipennis)、災難按蚊(Anopheles crucians)、淡色按蚊(Anopheles albimanus)、岡比亞按蚊(Anopheles gambiae)、泛生按蚊(Anopheles freeborni)、白踝按蚊(Anopheles leucosphyrus)、微小按蚊(Anopheles minimus)、四斑按蚊(Anopheles quadrimaculatus)、紅頭麗蠅(Calliphora vicina)、地中海果實蠅(Ceratitis Capitata)、蛆症金蠅(Chrysomya bezziana)、螺旋金蠅(Chrysomya hominivorax)、腐敗錐蠅(Chrysomya macellaria)、中室斑虻(Chrysops discails)、靜斑虻(Chrysops silacea)、大西洋斑虻(Chrysops allanticus)、螺旋蠅(Cochliomyla hominivorax)、高粱癭蚊(Contarinia sorghicola)、嗜人瘤蠅(Cordylobia anthropophaga)、毛庫蠓(Culicoides furens)、尖音庫蚊(Culex pipiens)、黑須庫蚊(Culex nigripalpus)、致 倦庫蚊(Culex quinquefasciatus)、跗斑庫蚊(Culex tarsalis)、純色脈毛蚊(Culiseta inornata)、黑尾脈毛蚊(Culiseta melanura)、瓜實蠅(Dacus cucurbitae)、橄欖實蠅(Dacus oleae)、芸苔莢癭蚊(Dasineura brassicae)、蔥地種蠅(Delia antique)、麥地種蠅(Delia coarctata)、灰地種蠅(Delia platura)、甘藍地種蠅(Della radicum)、人膚蠅(Dermatobia hominis)、黃腹廁蠅(Fannia canicularis)、三點禾蠅(Geomyza Tripunctata)、馬腸胃蠅(Gasterophilus intestinalis)、刺舌蠅(Glossina morsiftans)、須舌蠅(Glossina palpalis)、引舌蠅(Glossina fuscipes)、膠舌蠅(Glossina tachinoides)、東方臂蠅(Haematobia irritans)、桃紅癭蚊(Haplodiplosis equestris)、潛蠅屬(Hippelates spp.)、種蠅(Hylemyia platura)、紋皮蠅(Hypoderma lineata)、急流細蠓(Leptoconops torrens)、蔬菜斑潛蠅(Liriomyza sativae)、非洲菊斑潛蠅(Liriomyza trifolii)、羊綠蠅(Lucilia caprina)、銅綠蠅(Lucilia cuprina)、絲光綠蠅(Lucilia sericata)、寡毛蠅(Lycoria pectoralis)、曼蚊(Mansonia titillanus)、黑森癭蚊(Mayetiola destructor)、家蠅(Musca domestica)、廄腐蠅(Muscina stabulans)、羊鼻蠅(Oestrus ovis)、禾蠅(Opomyza florum)、瑞典麥桿蠅(Oscinella frit)、甜菜潛葉蠅(Pegomya hysocyami)、蔥蠅(Phorbia antiqua)、甘藍種蠅(Phorbia brassicae)、麥種蠅(Phorbia coarctata)、銀足白蛉(Phlebotomus argentipes)、哥倫比亞鱗蚊(Psorophora columbiae)、胡蘿蔔莖蠅(Psila rosae)、異色鱗蚊(Psorophora discolor)、混合墨蚊(Prosimullum mixtum)、櫻桃實蠅(Rhagoletis Cerasi)、蘋果實蠅(Rhagoletis pomonella)、紅尾肉蠅(Sarcophaga haemorrhoidalis)、肉蠅屬(Sarcophaga sp.)、帶蚋(Simulium vittatum)、廄刺蠅(Stomoxys calcitrans)、牛虻(Tabanus bovinus)、黑虻(Tabanus atratus)、具條牛虻(Tabanus lineola)與擬原虻(Tabanus similis)、沼澤大蚊(Tipula oleracea)和歐洲大蚊(Tipulapaludosa)；(4)薊馬(纓翅目(Thysanoptera))，例如蘭花薊馬(Dichromothrips corbetti)、薊馬亞種(Dichromothrips ssp.)、褐花薊馬(Frankliniella fusca)、西花薊馬(Frankllniella occidentalls)、東方花卉薊馬(Frankllniella tritici)、柑桔薊馬(Scirtothrlps citri)、稻薊馬(Thrips olyzae)、南黃薊馬(Thrips palmi)和棉薊馬(Thrips tabaci)；(5)白蟻(等翅目(Isoptera))，例如乾木白蟻(Calotermes flavicollis)、歐美散白蟻(Leucotermes flavipes)、南美異白蟻(Heterotermes aureus)、黃肢散白蟻(Reticulltermes flavipes)、南方散白蟻(Retfculltermes virginicus)、南歐網紋散白蟻 (Reticulltermes lucifugus)、納塔爾白蟻(Termes natalensis)和家白蟻(Coptotermes formosanus)；(6)蟑螂(蟑螂目(Blattaria)-蟑螂科(Blattodea))，例如德國蟑螂(Blattella germanica)、亞洲蟑螂(Blattella asahinae)、美洲蟑螂(Periplaneta americana)、日本蟑螂(Periplaneta japonica)、褐色蟑螂(Periplaneta brunnea)、黑胸蟑螂(Periplaneta fuligginosa)、澳洲蟑螂(Periplaneta australasiae)和東方蟑螂(Blatta orientalis)；(7)純種蟲子(半翅目(Hemiptera))，例如擬緣蝽(Acrosternum hilare)、麥長蝽(Blissus leucopterus)、煙草小盲蝽(Cyrtopeltis notatus)、赤星蝽(Dysdercus cingulatus)、棉紅蝽(Dysdercus intermedius)、麥扁盾蝽(Eurygaster integriceps)、棉蝽(Euschistus impictivenfris)、葉足緣蝽(Leptoglossus phyllopus)、美國牧草盲蝽(Lygus llneolaris)、牧草盲蝽(Lygus pratensis)、稻綠蝽(Nezara viriduia)、方背皮蝽(Piesma quadrata)、稻蝽(Solubea insularis)、紅肩蝽(Thyanta perditor)、紅豆蚜(Acyrthosiphon onobrychis)、落葉松球蚜(Adelges laricis)、鼠李馬鈴薯蚜(Aphidula nasturti)、蠶豆蚜(Aphis fabae)、草莓根蚜(Aphis forbesi)、蘋果蚜(Aphis pomi)、棉蚜(Aphis gossypii)、茶藨子蚜(Aphis grossulariae)、醋栗蚜(Aphis schneideri)、芹菜蚜(Aphis spiraecola)、 接骨木蚜(Aphis sambuci)、豌豆蚜(Acyrthosiphon pisum)、馬鈴薯蚜(Aulacofthum solani)、銀葉粉虱(Bemisia argentifolii)、飛廉短尾蚜(Brachycaudus cardui)、光管舌尾蚜(Brachycaudus helichrysi)、桃黑短尾蚜(Brachycaudus persicae)、李短尾蚜(Brachycaudus prunicola)、菜蚜(Brevicoryne brassicae)、角釘毛蚜(Capiftophorus horni)、棉花方翅網蝽(Cerosipha gossypii)、草莓毛管蚜(Chaetosiphon fragaefolii)、茶藨隱瘤額蚜(Cryptomyzus ribis)、高加索椎球蚜(Dreyfusia nordmannianae)、雲杉椎球蚜(Dreyfusia piceae)、根瘤圓尾蚜(Dysaphis radicola)、擬塘鵝蚜(Dysaulacorthum pseudosolani)、車前圓尾蚜(Dysaphis plantaginea)、梨西圓尾蚜(Dysaphis pyri)、蠶豆微葉蟬(Empoasca fabae)、桃粉蚜(Hyalopterus pruni)、茶藤苦菜蚜(Hyperomyzus lactucae)、麥長管蚜(Macrosiphum avenae)、馬鈴薯長管蚜(Macrosiphum euphorbiae)、薔薇長管蚜(Macrosiphon rosae)、巢菜修尾蚜(Megoura viciae)、高粱蚜(Melanaphis pyrarius)、麥無網長管蚜(Metopolophium dirhodum)、桃蚜(Myzus persicae)、冬蔥瘤額蚜(Myzus ascalonicus)、櫻桃黑瘤額蚜(Myzus cerasi)、桃捲葉蚜(Myzus varians)、蒿苣蚜(Nasonovia ribis-nigri)、褐稻虱(Nilaparvata lugens)、萵苣根癭綿蚜 (Pemphigus bursarius)、甘蔗扁角飛虱(Perkinsiella saccharicida)、蛇麻疣額蚜(Phorodon humuli)、蘋木虱(Psylla mall)、梨木虱(Psylla piri)、冬蔥縊瘤蚜(Rhopalomyzus ascalonicus)、玉米縊管蚜(Rhopalosiphum maidis)、稻麥蚜(Rhopalosiphum padi)、蘋草縊管蚜(Rhopalosiphum inserfum)、馬拉圓尾蚜梨砧草蚜(Sappaphis mala)、蘋紅紮圓尾蚜(Sappaphis mali)、麥二叉蚜(Schizaphis graminum)、榆梨棉蚜(Schizoneura lanuginosa)、麥長管蚜(Sitobion avenae)、溫室白粉虱(Trialeurodes vaporariorum)、橘二岔蚜(Toxoptera aurantiiand)、葡萄根瘤蚜(Viteus vitifolli)、溫帶臭蟲(Cimex leetularius)、熱帶臭蟲(Cimex hemipterus)、老獵椿象(Reduvius senilis)、錐蝽屬(Triatoma spp.)及輪背獵蝽(Arilus critatus)；(8)螞蟻、蜜蜂、黃蜂、鋸蜂(膜翅目(Hymenoptera))，例如黃翅菜葉蜂(Athalia rosae)、大頭切葉蟻(Atta cephalotes)、卡培古魯切葉蟻(Atta capiguara)、大頭切葉蟻(Atta cephalotes)、光亮切葉蟻(Afta laevigata)、強壯切葉蟻(Atta robusta)、六孔切葉蟻(Atta sexdens)、德州切葉蟻(Atta tcxana)、舉尾蟻屬(Crematogaster spp.)、李小葉蜂(Hoplocampa minuta)、蘋實葉蜂(Hoplocampa testudinea)、小黃家蟻(Monomorium pharaonls)、熱帶火蟻(Solenopsis geminata)、紅火蟻(Solenopsis invicta)、黑火蟻(Solenopsis richteri)、南方火蟻(Solenopsis xyloni)、紅收穫蟻(Pogonomyrmex barbatus)、加州收穫蟻(Pogonomyrmex californicus)、熱帶大頭家蟻(Pheidole megacephala)、西方蟻蜂(Dasymutilla occidentalis)、熊蜂屬(Bombus spp.)、黃胡蜂(Vespula squamosa)、常見黃胡蜂(Paravespula vulgaris)、樹黃胡蜂(Paravespula pennsylvanica)、德國黃胡蜂(Paravespula germanica)、白斑臉黃胡蜂(Dolichovespula maculata)、黃邊胡蜂(Vespa crabro)、赭色馬蜂(Polistes rubiginosa)、佛羅裏達弓背蟻(Camponotus floridanus)和阿根廷蟻(Linepithema humile)；(9)蟋蟀、蝗蟲、蚱蜢(直翅目(Orthoptera))，例如家蟋蟀(Acheta domestica)，歐洲螻蛄(Gryllotalpa gryllotalpa)，飛蝗(Locusta migratoria)，雙帶蚱蜢(Melanoplus bivittatus)，赤腿蚱蜢(Melanoplus femurrubrum)，墨西哥蚱蜢(Melanoplus mexicanus)，遷徙蚱蜢(Melanoplus sanguinipes)，落磯山蚱蜢(Melanoplus spretus)，紅翅蝗(Nomadacris septemfasciata)，南美沙漠蝗(Schistocerca americans)，非洲沙漠蝗(Schistoccrca gregaria)，摩洛哥戟紋蝗(Dociostaurus maroccanus)，溫室沙螽(Tachycines asynamorus)，塞內加爾小車蝗 (Oedaleus senegalensis)，臭腹腺蝗(Zonozerus variegatus)，非洲蔗蝗(Hieroglyphus daganensis)，印度黃檀蝗(Kraussaria angulifera)，意大利蝗(Calliptamus italicus)，澳洲疫蝗(Chortoicetes terminifera)和南非蝗(Locustana pardalina)；(10)蛛形綱(Arachnoidea)，諸如蜘蛛類(arachnids)(蜱蟎目(Acarina))，例如軟蜱科(Argasidae)、硬蜱科(Ixodidae)及疥蟎科(Sarcoptidae)家族，諸如美洲花蜱(Amblyomma americanum)、彩飾花蜱(Amblyomma variegatum)、海灣蜱(Ambryomma maculatum)、波斯銳緣蜱(Argas persicus)、具環牛蜱(Boophilus annulatus)、消色牛蜱(Boophilus decoloratus)、微小牛蜱(Boophilus microplus)、森林革蜱(Dermacentor silvarum)、安氏革蜱(Dermacentor andersoni)、變異革蜱(Dermaccntor variabllis)、長蝝璃眼蜱(Hyalomma truncatum)、蓖子硬蜱(Ixodes ricinus)、紅硬蜱(Ixodes rubicundus)、肩突硬蜱(Ixodes scapularis)、全環硬蜱(Ixodes holocyclus)、太平洋硬蜱(Ixodes pacificus)、毛白鈍緣蜱(Ornithodorus moubata)、赫母軟蜱(Ornithodorus hcrmsi)、圖塔軟蜱(Ornithodorus turicata)、柏氏禽刺蟎(Ornithonyssus bacoti)、耳殘喙蜱(Otobius megnini)、雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae)、羊癢蟎(Psoroptes ovis)、棕色犬壁蝨(Rhipicephalus sanquineus)、具尾扇頭蜱(Rhipicephalus appendiculatus)、外翻扇頭蜱(Rhipicephalus evertsi)、疥蟎(Sarcoptes scabiei)，及癭蟎科(Eriophyidae spp.)，諸如蘋刺癭蟎(Aculus schlechtendali)、橘鏽蟎(Phyllocoptrata oleivora)和柑芽癭蟎(Eriophyes sheldoni)；跗線蟎科(Tarsonemidae spp.)，諸如仙客來細蟎(Phytonemus pallidus)和多食跗線蟎(Polyphagotarsonemus latus)；偽葉蟎科(Tenuipalpidae spp.)，諸如紫偽葉蟎(Brevipalpus phoenicis)；葉蟎科(Tetranychidae spp.)，諸如朱砂葉蟎(Tetranychus cinnabarinus)、神澤氏葉蟎(Tetranychus kanzawai)、太平洋紅葉蟎(Tetranychus pacificus)、棉紅葉蟎(Tetranychus telarius)和棉葉蟎(Tetranychus urticae)、蘋果全爪蟎(Panonychus ulmi)、橘全爪蟎(Panonychus citri)及草地小爪蟎(Oligonychus pratensis)；蜘蛛目(Araneida)，例如黑寡婦球腹蛛(Lafrodectus mactans)和棕色隱遁蜘蛛(Loxosceles recluse)；(11)蚤(蚤目(Siphonaptera))，例如貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis)、犬櫛頭蚤(Ctenocephalides canis)、印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis)、人蚤(Pulex irriftans)、穿皮潛蚤(Tunga penefrans)和具帶病蚤(Nosopsyllus fasciatus)；(12)衣魚(silverfish)、家衣魚(firebrat) (纓尾目(Thysanura))，例如衣魚(Lepisma saccharins)和斑衣魚(Thermobia domestica)；(13)唇足類(centipedes)(唇足亞綱(Chilopoda))，例如蚰蜒(Scutigera coleoptrata)；(14)千足蟲(倍足綱(Diplopoda))，例如鉤蟲屬(Narceus spp.)；(15)蠼螋(Earwigs)(革翅目(Dermaptera))，例如歐洲球螋(forifcula auricularia)；及/或(16)虱(虱毛目(Phthiraptera))，例如頭蝨(Pediculus humanus capitis)、體虱(Pediculus humanus corporis)、恥陰虱(Pthirus pubis)、牛血虱(Haematopinus eurysternus)、豬血虱(Haematopinus suis)、牛顎虱(Linognathus vituli)、牛毛虱(Bovicola bovis)、雞短角羽虱(Menopon gallinae)、雞體虱(Menacanthus stramineus)和水牛盲虱(Solenopotes capillatus)。
在另一具體實例中，本發明化合物或其組成物具有對抗雙翅目、半翅目及/或鱗翅目昆蟲的殺昆蟲活性。在另一具體實例中，本發明化合物或其組成物具有對抗鱗翅目昆蟲的殺昆蟲活性。在另一具體實例中，本發明化合物或其組成物具有對抗半翅目昆蟲的殺昆蟲活性。
本發明化合物或其組成物可藉由常使用的方法而以水性噴霧劑施予植物葉子，諸如習知的高排量液壓噴霧劑(high-liter hydraulic spray)、低排量(low- litcr)噴霧劑、噴氣和空中噴霧劑。施予稀釋及施予率係取決於所使用之設備類型、所欲施予之方法和頻率及配體施予率而定。可能希望包括額外的佐劑於噴霧罐中。此等佐劑包括界面活性劑、分散劑、散佈劑、黏著劑、消泡劑、乳化劑和其他類似材料，該等說明於全部皆由McCutcheon Division of MC Publishing Company(New Jersey)於每年出版之McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents,McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents/Functional Materials,and McCutcheon’s Functional Matcrials中。本發明化合物或其組成物亦可在施予前與肥料或施肥材料混合。本發明化合物或其組成物與固體施肥材料亦可在混合或調合設備中摻合，或可將該等與肥料併入顆粒調配物中。可使用適合於欲處理之作物和雜草的任何相對比例之肥料。本發明化合物或其組成物通常佔施肥組成物之從5%至50%。該等組成物提供促進所欲植物的快速生長且同時控制基因表現之施肥材料。
如本文所使用之術語〝治療有效量〞係指足以治療疾病、病況、傷害或病症的一或多種徵候，或預防疾病、病況、傷害或病症的進展，或引起疾病、病況、傷害或病症退化之本發明化合物的量。例如，關於癌症的治療，在一個具體實例中，治療有效量係指降低腫瘤生長速率、降低腫瘤質量、減少轉移數量、延長腫瘤發展的時間或增加存活時間達到至少約5%，至少約10%，至少約15%，至少約20%，至少約25%，至少約30%，至少約 35%，至少約40%，至少約45%，至少約50%，至少約55%，至少約60%，至少約65%，至少約70%，至少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約90%，至少約95%，或至少約100%之本發明化合物的量。
如本文所使用之術語〝殺昆蟲有效量〞係指足以控制昆蟲之本發明化合物的量，例如減少或預防昆蟲蔓延或殺死昆蟲。例如，殺昆蟲有效量係指誘發昆蟲過早蛻皮及死亡之本發明化合物的量。
術語〝a〞或〝an〞係指一個或一個以上。
如本文所使用之術語〝約〞包括所引用之數字±10%。因此〝約10〞意指9至11。
如本文所使用之術語〝賦形劑〞係指組成物中除了本發明化合物以外的任何成分。賦形劑典型為添加至組成物中以促進本發明化合物的處理、處置、投予等等之惰性物質。有用的賦形劑包括但不限於佐劑、抗黏著劑、黏合劑、載劑、崩散劑、填充劑、調味劑、著色劑、稀釋劑、潤滑劑、助滑劑、保存劑、吸收劑、溶劑、界面活性劑和甜味劑。
習知的醫藥賦形劑為那些熟諳此項技術者所熟知。熟諳此項技術者特別理解可將各種廣泛的醫藥上可接受之賦形劑用在於本發明化合物之摻合物中，包括那些在Handbook of Pharmaceutical Excipients,Pharmaceutical Press 4th Ed.(2003)，及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,Lippincott Williams & Wilkins,21st ed.(2005)中所列示者。在一個具體實例中，組成物包含下列賦形劑中之一或多者：水、Labrasol、Lauroglycol 90、Phosal 53 MCT、Miglyol、Cremophor® EL、聚山梨醇酯80、Crillet 1 HP、肉豆蔻酸異丙酯、油酸及/或PEG 400 NF。在另一具體實例中，組成物包含脂質。
醫藥上可接受之載劑包括填充劑，諸如醣類(例如，海藻糖、乳糖或蔗糖)、甘露醇或山梨醇、纖維素製劑及/或磷酸鈣(例如，磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，以及黏合劑，諸如澱粉糊(使用例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉)、白明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基吡咯啶酮。若必要時，可添加崩散劑，諸如上述澱粉及亦為羧甲基-澱粉、交聯之聚乙烯基吡咯啶酮、瓊脂或藻酸或其鹽，諸如藻酸鈉。輔助劑為流動調節劑和潤滑劑，例如矽石、滑石、硬脂酸或其鹽，諸如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，及/或聚乙二醇。在一個具體實例中，糖衣錠核心配備有適合的包衣，若必要時，其具有抗胃液性。就此目的而言，可使用經濃縮之糖溶液，其可隨意地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇及/或二氧化肽、漆溶液和適合的有機溶劑或溶劑混合物。為了製造抗胃液之包衣，故使用適合的纖維素製劑之溶液，諸如乙醯基纖維素酞酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯。可將染料或顏料添加至錠劑或糖衣錠包衣中，例如用於識別或為了使活性化合物劑量之組合特徵化。
可經口服使用之醫藥製劑包括由白明膠製成之推壓嵌合膠囊(push-fit capsule)，以及由白明膠和增塑劑(諸如甘油或山梨醇)製成之軟密封膠囊。推壓嵌合膠囊可含有呈顆粒或奈米粒子形式之活性化合物，其可隨意地與填充劑(諸如乳糖)、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及隨意的穩定劑混合。在一個具體實例中，將活性化合物隨意地與穩定劑溶解或懸浮在適合的液體中，諸如脂肪油或液態石蠟。
脂肪油可包含單-、二-或三甘油酯。單-、二-及三甘油酯包括那些自C6、C8、C10、C12、C14、C16、C18、C20和C22酸所衍生者。例示之二甘油酯特別包括甘油二油酸酯、甘油二棕櫚酸酯(dipalmitolein)和混合型羊脂-羊蠟(caprylin-caprin)二甘油酯。較佳的三甘油酯包括植物油、魚油、動物脂肪、氫化植物油、部分氫化植物油、合成之三甘油酯、經改質之三甘油酯、經分餾之三甘油酯、中和長鏈三甘油酯、建構之三甘油酯及其混合物。例示之三甘油酯包括：杏仁油、巴巴蘇油(babassu oil)、琉璃苣油(borage oil)、黑加侖籽油(blackcurrant seed oil)、菜籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉花籽油、月見草油、葡萄籽油、花生油(groundnut oil)、芥籽油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚核油、花生油(peanut oil)、油菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、大豆油、葵花油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化棕櫚油、氫化大豆油、氫化植物油、氫化棉花籽 和蓖麻油、部分氫化大豆油、部分大豆和棉花籽油、甘油三己酸酯、甘油三辛酸酯、甘油三癸酸酯、甘油三-十一酸酯、甘油三月桂酸酯、甘油三油酸酯、甘油三亞麻油酸酯、甘油三次亞麻油酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/月桂酸酯、甘油三辛酸酯/癸酸酯/亞麻油酸酯、及甘油三辛酸酯/癸酸酯/硬脂酸酯。
在一個具體實例中，三甘油酯為以商品名稱LABRAFAC CC取得的中鏈三甘油酯。其他的三甘油酯包括中性油，例如中性植物油，特別為經分餾之椰子油，諸如已知且於市場上以商品名稱MIGLYOL取得者，包括以下產品：MIGLYOL 810、MIGLYOL 812、MIGLYOL 818和CAPTEX 355。其他的三甘油酯為辛酸-癸酸三甘油酯，諸如已知且於市場上以商品名稱MYRITOL取得者，包括MYRITOL 813之產品。更多的此類別之三甘油酯為CAPMUL MCT、CAPTEX® 200、CAPTEX® 300、CAPTEX® 800、NEOBEE M5和MAZOL 1400。
包含三甘油酯之醫藥組成物可進一步包含親脂性及/或親水性界面活性劑，其在以水性溶劑溶解時可形成澄清溶液。一種此界面活性劑為聚乙二醇1000琥珀酸生育酚酯(維生素E TPGS)。此等組成物的實例說明於美國專利6,267,985中。
在另一具體實例中，醫藥上可接受之載劑包含LABRASOL(Gattefosse SA)，其為PEG-8辛酸/癸酸甘油酯。在另一具體實例中，醫藥上可接受之載劑包含 PL90G、維生素E TPGS和Miglyol 812N。
如本文所使用之術語〝治療〞(〝treat〞、〝treating〞或〝treatment〞)意謂著包含以改善或治癒疾病、病症、傷害或病況為目的而將本發明化合物或其組成物投予對象，包括先行性治療(preemptive treatment)。
如本文所使用之術語〝對象〞係指昆蟲、植物、水藻或動物，例如人類或獸醫學動物，例如牛、羊、豬、馬、狗或貓。在一個具體實例中，對象之宿主細胞包含編碼基因開關之聚核苷酸，該基因開關包含結合本發明化合物之配體結合域。
如本文所使用之術語〝關注之基因〞為希望表現編碼肽、蛋白質或多肽的任何基因。
如本文所使用之術語〝基因表現〞係指DNA轉錄成信使RNA(mRNA)及/或mRNA轉譯成胺基酸序列。
如本文所使用之術語〝調節基因表現〞係指反應本發明化合物與結合本發明化合物之配體結合域接觸的基因表現程度相對於不與結合本發明化合物之配體結合域接觸的基因表現程度為增加的。
如本文所使用之術語〝基因開關〞係指肽、蛋白質或多肽複合物，其功能為(a)結合本發明化合物(亦即配體)，及(b)以配體依賴方式調節關注之基因的轉錄。基因開關可用於各種應用，諸如基因療法、在細 胞中生產蛋白質、以細胞為基礎之高通量篩選檢定、功能性基因體、及基因轉殖植物和動物之表徵的調節。
在一個具體實例中，編碼基因開關之聚核苷酸為重組聚核苷酸，亦即經分子生物操縱而工程化之聚核苷酸，以編碼基因開關。在另一具體實例中，重組聚核苷酸為合成之聚核苷酸。參見例如美國專利申請發表案號2012/0322148、2012/0185954和2011/0059530。
如本文所使用之術語〝基因〞係指包含編碼功能性分子之核苷酸的聚核苷酸，該功能性分子包括僅由轉錄所產生者(例如，生物活性RNA物種)或由轉錄及轉譯所產生者(例如，多肽)。術語〝基因〞包含cDNA和基因體DNA核酸。術語〝基因〞亦指表現特異性RNA、蛋白質或多肽之核酸片段，包括在該編碼序列之前(5’非-編碼序列)及之後(3’非-編碼序列)之調節序列。〝天生基因(native gene)〞係指在自然中發現具有其本身之調節序列的基因。〝嵌合性基因〞係指非天生基因之任何基因，其包含不一起於自然中發現之調節及/或編碼序列。據此，嵌合性基因可能包含自不同來源所衍生之調節序列和編碼序列，或自相同來源所衍生但以不同於自然中發現的方式排列之調節序列和編碼序列。嵌合性基因可能包含自不同來源所衍生之編碼序列及/或自不同來源所衍生之調節序列。〝內源性基因〞係指在有機體之基因體中於其天生位置上的天生基因。〝外來〞基因或〝異源性〞或〝外源性〞基因係指正常不在宿主有機體內發 現，但藉由基因轉移而引入宿主有機體內之基因。外來基因可包含插入非天生有機體內之天生基因，或嵌合性基因。〝基因轉殖〞為藉由轉變程序而引入基因體內之基因。
在一個具體實例中，將本發明化合物以組成物投予經分離之宿主細胞或對象。在另一具體實例中，將本發明化合物以醫藥上可接受之組成物投予經分離之宿主細胞或對象。
如本文所使用之術語〝與結合本發明化合物之配體結合域二聚合〞係指選擇性蛋白質-蛋白質交互作用。
在一個具體實例中，本發明化合物在細胞基因開關檢定中的基因開關功效或〝EC50〞為約20μM或更小，約10μM或更小，約5μM或更小，約3μM或更小，約2μM或更小，約1μM或更小，約500nM或更小，約300nM或更小，約200nM或更小，或約100nM或更小，例如約75nM，約50nM，約25nM，約15nM，約10nM，約9nM，約8nM，約7nM，約6nM，約5nM，約4nM，約3nM，約2nM，約1nM，約0.5nM或更小。測量經基因開關調節之基因表現的活體外檢定之實例為那些熟諳此項技術者所熟知。參見例如Karzenowski等人之BioTechniques 39：191-200(2005)。
如本文所使用之〝EC50〞為〝一半的最大有效濃度〞，其係指誘發經基因開關調節之聚核苷酸(編碼 關注之基因)表現改變的本發明化合物之濃度，其係在基準的表現程度與特定的暴露時間之後的最大表現程度之間的中點。
如本文所使用之術語〝結合本發明化合物之配體結合域〞係指選擇性結合本發明化合物之胺基酸序列。在本文所揭示之方法中，本發明化合物係與配體結合域結合，例如蛻皮激素受體配體結合域，其為調節編碼關注之基因的聚核苷酸序列之表現的配體依賴性轉錄活化複合物的一部分。因此，關注之基因的表現係以配體(本發明化合物)依賴性方式調節。
在一個具體實例中，結合本發明化合物之配體結合域(例如，蛻皮激素受體配體結合域)係與另一配體結合域(例如，類視黃醇X受體配體結合域)二聚合，以形成蛋白質-蛋白質複合物。
在一個具體實例中，關注之基因的表現係由本發明化合物以開/關方式調節，與本發明化合物的濃度或劑量無關。在另一具體實例中，關注之基因的表現係由本發明化合物以濃度(或劑量)依賴性方式調節，亦即在本發明化合物的濃度(或劑量)與關注之基因的基因表現程度之間有劑量反應關係。參見例如US 2009/0123441。
術語〝可操作地連結〞係指在單一聚核苷酸上的聚核苷酸序列相連，使得一者的功能受到另一者的影響。例如，當啟動子能夠影響編碼序列之表現時(亦即編碼序列係在啟動子之轉錄控制下)，啟動子係與該編碼序 列可操作地連結。編碼序列可與調節序列以同義或反義定向可操作地連結。
在一個具體實例中，宿主細胞為經分離之宿主細胞。在一個具體實例中，〝經分離之〞宿主細胞係指不存在於對象中的細胞。在一個具體實例中，〝經分離之〞宿主細胞係指在細胞培養裝置或細胞培養製劑中的一或多個宿主細胞。
在一個具體實例中，宿主細胞係在對象內，且宿主細胞係藉由將本發明化合物或其組成物投予對象而與本發明化合物接觸。在另一具體實例中，宿主細胞係與本發明化合物或其組成物於試管內接觸。在另一具體實例中，宿主細胞係與本發明化合物或其組成物於活體外接觸。在另一具體實例中，宿主細胞係在人類對象中。在另一具體實例中，宿主細胞係在動物對象中。在另一具體實例中，宿主細胞係在植物對象中。在另一具體實例中，宿主細胞係在水藻對象中。
在一個具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象。在一個具體實例中，將本發明化合物或其組成物經口投予對象。在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物非經腸投予對象。在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物經皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內或腫瘤內投予。
除了上述投予模式或與該等模式一起以外，可將本發明化合物或其組成物添加至由對象消耗之食物 中。在一個具體實例中，將本發明化合物或其組成物與食物材料組合、調合或摻合，以提供〝食物產品〞。術語〝食物產品〞係使用其最寬廣的可能意義且包括由動物(例如，人類)消耗之任何形式的可消化材料，例如固體、乳液、液體。食物產品可經調配使得對象可隨其飲食取得適量的本發明化合物或其組成物。在另一具體實例中，本發明化合物或其組成物係經調配成添加至食物材料中的預混合物。在一個具體實例中，食物產品或預混合物包含本發明化合物或其組成物及一或多種脂質。
在一個具體實例中，在結合本發明化合物之基因開關中的配體結合域為結合本發明化合物之H組核受體配體結合域或其突變體。在另一具體實例中，H組核受體配體結合域係選自由下列者所組成之群組：結合本發明化合物之蛻皮激素受體配體結合域、泛存受體受體配體結合域、孤兒受體-1配體結合域、NER-1配體結合域、受體-交互作用之蛋白質-15配體結合域、肝X受體-3配體結合域、似類固醇激素受體蛋白質配體結合域、肝X受體配體結合域、肝X受體配體結合域、類法尼醇(farnesoid)X受體配體結合域、受體-交互作用之蛋白質-14配體結合域和法尼醇(farnesol)受體配體結合域或其突變體。
在另一具體實例中，H組核受體配體結合域為結合本發明化合物之蛻皮激素受體配體結合域或其突變體。在另一具體實例中，蛻皮激素受體配體結合域係選自由下列者所組成之群組：結合本發明化合物之節肢動物蛻 皮激素受體配體結合域、鱗翅目蛻皮激素受體配體結合域、雙翅目蛻皮激素受體配體結合域、直翅目蛻皮激素受體配體結合域、同翅目蛻皮激素受體配體結合域和半翅目蛻皮激素受體配體結合域、蚜蟲雲杉卷葉蛾(spruce budworm Choristoneura fumiferana)蛻皮激素受體配體結合域、甲蟲黃粉蟲(Tenebrio molitor)蛻皮激素受體配體結合域、煙草天蛾(Manduca sexta)蛻皮激素受體配體結合域、夜蛾(Heliothies virescens)蛻皮激素受體配體結合域、蠓搖蚊(Chironomus tentans)蛻皮激素受體配體結合域、蠶蛾家蠶蛻皮激素受體配體結合域、叢林斜眼褐蝶(squinting bush brown Bicyclus anynana)蛻皮激素受體配體結合域、七葉樹孔雀紋蛺蝶(Junonia coenia)蛻皮激素受體配體結合域、黃猩猩果蠅蛻皮激素受體配體結合域、埃及伊蚊(Aedes aegypti)蛻皮激素受體配體結合域、綠頭蒼蠅(Lucilia capitata)蛻皮激素受體配體結合域、銅綠蠅(Lucilia cuprina)蛻皮激素受體配體結合域、紅頭麗蠅(Calliphora vicinia)蛻皮激素受體配體結合域、地中海果實蠅(Mediterranean fruit fly Ceratitis capitata)蛻皮激素受體配體結合域、飛蝗(Locusta migratoria)蛻皮激素受體配體結合域、桃蚜(Myzus persicae)蛻皮激素受體配體結合域、提琴蟹(Celuca pugilator)蛻皮激素受體配體結合域、美洲鈍眼蜱(Amblyomma americanum)蛻皮激素受體配體結合域、白蠅銀葉粉蝨(Bamecia argentifoli)蛻皮激素受體配體 結合域、黑尾葉蟬(Nephotetix cincticeps)蛻皮激素受體配體結合域或其突變體。在另一具體實例中，蛻皮激素受體配體結合域為蚜蟲雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體配體結合域，其胺基酸序列係於美國專利發表案號2006/0100416 A1中提出。
在另一具體實例中，蛻皮激素受體配體結合域為結合本發明化合物之蚜蟲雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體配體結合域。
適合的蛻皮激素受體配體結合域包括那些例如在美國專利案號7,935,510、7,919,269、7,563,879；及美國專利發表案號2006/0100416 A1中所揭示者。
在一個具體實例中，基因開關包含與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域。在一個具體實例中，與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域為B組核受體配體結合域。在另一具體實例中，B組核受體配體結合域係選自由下列者所組成之群組：類視黃醇X受體配體結合域、H-2區II結合蛋白質配體結合域、核受體共-調節子-1配體結合域、超螺旋蛋白質配體結合域、2C1核受體配體結合域和絨毛膜因子1配體結合域。在另一具體實例中，與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域不為蛻皮激素受體配體結合域。
在一個具體實例中，與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域為視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為脊椎 動物視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為智人(Homo sapiens)視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為視黃酸X受體α異型體。在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為視黃酸X受體β異型體。在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為視黃酸X受體γ異型體。
在另一具體實例中，視黃酸X受體配體結合域為無脊椎動物視黃酸X受體配體結合域。在另一具體實例中，無脊椎動物視黃酸X受體配體結合域為飛蝗視黃酸X受體配體結合域。
在另一具體實例中，無脊椎動物視黃酸X受體配體結合域為非-鱗翅目、非-雙翅目視黃酸X受體配體結合域。
在一個具體實例中，類視黃醇受體配體結合域為脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域、無脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域、超螺旋蛋白質配體結合域或嵌合性類視黃醇X受體配體結合域。
在一個具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域包含兩種多肽片段，其中第一多肽片段係來自脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域、無脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域或超螺旋蛋白質配體結合域，及第二多肽片段係來自不同的脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域、不同的無脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域或不同 的超螺旋蛋白質配體結合域。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域為一種在美國專利案號7,531,326中所揭示者。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-6、螺旋1-7、螺旋1-8、螺旋1-9、螺旋1-10、螺旋1-11或螺旋1-12，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段分別包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋7-12、螺旋8-12、螺旋9-12、螺旋10-12、螺旋11-12、螺旋12，或F域。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含根據本發明之第一物種RXR的螺旋1-6，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋7-12。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含根據本發明的類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-7，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋8-12。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-8，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第 二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋9-12。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-9，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋10-12。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-10，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋11-12。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-11，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的螺旋12。
在另一較佳的具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含類視黃醇X受體之第一物種的螺旋1-12，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含類視黃醇X受體之第二物種的F域。
在一個具體實例中，在嵌合性類視黃醇X受體配體結合域中的第一多肽片段為人類類視黃醇X受體序 列，及在嵌合性類視黃醇X受體配體結合域中的第二多肽片段為無脊椎動物類視黃醇X受體序列。在另一具體實例中，無脊椎動物類視黃醇X受體序列為飛蝗類視黃醇X受體序列。
在另一具體實例中，嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第一多肽片段包含人類類視黃醇X受體的螺旋1-8，及嵌合性類視黃醇X受體配體結合域之第二多肽片段包含飛蝗類視黃醇X受體的螺旋9-12。
在一個具體實例中，基因開關進一步包含DNA結合域(〝DBD〞)。在另一具體實例中，DBD係選自由下列者所組成之群組：GAL4 DBD、LexA DBD、轉錄因子DBD、類固醇/甲狀腺激素核受體超家族成員DBD、細菌LacZ DBD和酵母DBD。
在一個具體實例中，基因開關進一步包含轉活化域(〝TD〞)。在另一具體實例中，轉活化域係選自由下列者所組成之群組：VP16 TD、GAL4 TD。NF-κ B TD、BP64 TD和B42酸性TD。
在一個具體實例中，DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域係以內含在相同的聚核苷酸內之聚核苷酸序列編碼。
在另一具體實例中，DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、結合與本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域係以內含在一或多個單 獨的聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼。
在另一具體實例中，DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域係以內含在兩個單獨的聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼。
在另一具體實例中，DNA結合域及結合本發明化合物之配體結合域係以內含在第一聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼，及與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域係以內含在第二聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼。
在另一具體實例中，DNA結合域及與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域係以內含在第一聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼，及結合本發明化合物之配體結合域及轉活化域係以內含在第二聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼。
在其中DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域中之一或多者係以內含在一或多個單獨的聚核苷酸序列內之聚核苷酸序列編碼的具體實例中，一或多個單獨的聚核苷酸序列可操作地連結至一或多個單獨的啟動子。在另一具體實例中，一或多個單獨的聚核苷酸序列可操作地連結至一或多個單獨的強化子元件。在另一具體實例中，啟動子及/或強化子具有本質活性。在另一具體實例中，啟動子及/或強化子為組織特異性啟動子 及/或強化子。
在一個具體實例中，基因開關包含DNA結合域、蛻皮激素受體配體結合域、與蛻皮激素受體配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域。
在另一具體實例中，基因開關包含DNA結合域、蛻皮激素受體配體結合域、類視黃醇X受體配體結合域及轉活化域。
在另一具體實例中，基因開關包含DNA結合域、蛻皮激素受體配體結合域、嵌合性脊椎動物/無脊椎動物類視黃醇X受體配體結合域及轉活化域。
在另一具體實例中，基因開關包含第一多肽，其包含DNA結合域(DBD)和第一配體結合域(LBD)，及基因開關包含第二多肽，其包含轉活化域(TAD)和第二LBD。在一個具體實例中，第一LBD為EcR配體結合域。在一個具體實例中，第一LBD為RxR、USP、嵌合性LBD或嵌合性RxR/USP LBD。在一個具體實例中，第二LBD為EcR配體結合域。在一個具體實例中，第二LBD為RxR、USP、嵌合性LBD或嵌合性RxR/USP LBD。在一個具體實例中，DBD為Gal4 DNA結合域。在一個具體實例中，TAD為VP16轉活化域。在一個具體實例中，基因開關包含第一多肽，其包含Gal4 DNA結合域和EcR配體結合域(LBD)，及基因開關包含第二多肽，其包含VP16轉活化域和嵌合性RxR/USP配體結合域。在一個具體實例中，EcR配體結合 域與對應之野生型EcR多肽序列相比而包含一或多種胺基酸取代。
在另一具體實例中，基因開關包含GAL4 DNA結合域、雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體配體結合域(其經工程化而含有雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體序列之突變體V107I和Y127E，在美國專利發表案號2006/0100416 A1中提出)、嵌合性智人/飛蝗類視黃醇X受體配體結合及VP16轉活化域。
術語〝V107I〞意指使美國專利發表案號2006/0100416 A1中提出之雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體序列中的位置107上之纈胺酸胺基酸殘基改變成異白胺酸。術語〝Y127E〞意指使美國專利發表案號2006/0100416 A1中提出之雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體序列中的位置127上之酪胺酸胺基酸殘基改變成麩胺酸。
在另一具體實例中，宿主細胞進一步包含編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸。結合基因開關複合物之啟動子可操作地連結至編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸。
在另一具體實例中，編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸內含在與編碼DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域中之一或多者之聚核苷酸相同的聚核苷酸中。此等構體揭示於例如美國專利發表案號2009/0123441中。
在另一具體實例中，編碼受基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸內含在與編碼DNA結合域、結合本發明化合物之配體結合域、與結合本發明化合物之配體結合域二聚合之配體結合域及轉活化域中之一或多者之聚核苷酸不同的聚核苷酸中。
在一個具體實例中，基因開關對本發明化合物之敏感性超越類固醇激素。在另一具體實例中，基因開關對本發明化合物1之敏感性超越另一種二醯基肼化合物。
基因開關對本發明化合物相對於另一種配體的敏感性可於試管內檢定法輕易地測定，例如使用報導子基因(諸如螢火蟲螢光素酶)之試管內檢定法。此等試管內檢定法的實例為那些一般熟諳此項技藝者所熟知。參見例如Karzenowski等人之BioTechniques 39：191-200(2005)。
在一個具體實例中，編碼基因開關之聚核苷酸內含在載體中。在一個具體實例中，載體係選自由下列者所組成之群組：細胞質體、表現載體、複製子、噬菌載體、黏質體、病毒載體、脂質體、帶電脂質(例如，細胞轉染素(cytofectin))、DNA-蛋白質複合物和生物聚合物。
在另一具體實例中，載體為反轉錄病毒載體。在另一具體實例中，載體係選自由下列者所組成之群組：與腺相關聯之病毒載體、痘病毒載體、桿狀病毒載 體、牛痘病毒載體、單純疱疹病毒載體、艾伯斯坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒載體、腺病毒載體、雙生病毒載體和花椰菜花葉病毒載體。
在一個具體實例中，宿主細胞為原核宿主細胞。在另一具體實例中，宿主細胞為真核宿主細胞。在其他的具體實例中，宿主細胞為免疫細胞(例如，T-細胞、B-細胞、自然殺手細胞(Natural Killer cell)及類似者)或幹細胞(例如，間質幹細胞(MSC)、子宮內膜衍生之幹細胞、子宮內膜再生細胞及類似者)。
在另一具體實例中，宿主細胞為脊椎動物宿主細胞。在另一具體實例中，宿主細胞為無脊椎動物宿主細胞。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：細菌細胞、真菌細胞、酵母細胞、線蟲細胞、昆蟲細胞、魚細胞、植物細胞、禽細胞、藻類細胞、動物細胞和哺乳動物細胞。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：斑馬魚細胞、雞細胞、倉鼠細胞、小鼠細胞、大鼠細胞、兔子細胞、貓細胞、狗細胞、牛細胞、山羊細胞、母牛細胞、豬細胞、馬細胞、羊細胞、猿細胞、猴細胞、黑猩猩細胞和人類細胞。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：麴菌細胞、木黴細胞(Trichoderma cell)、酵母菌細胞、畢赤氏酵母細胞、念珠菌細胞和漢 遜氏菌細胞(Hansenula cell)。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：集胞藻(Synechocystis)細胞、聚球藻(Synechococcus)細胞、沙門氏桿菌細胞、芽孢桿菌細胞、不動桿菌細胞、紅球菌細胞、鏈霉菌細胞、大腸桿菌細胞、假單胞菌細胞、甲基單胞菌(Methylomonas)細胞、甲基桿菌(Methylobacter)細胞、產鹼菌細胞、集胞藻細胞、鏈藍藻形球菌細胞、硫桿菌細胞、甲烷桿菌(Methanohacterium)細胞和克雷伯瓦菌細胞(Klebsiella cell)。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：蘋果細胞、擬南芥細胞、珍珠粟細胞、香蕉細胞、大麥細胞、豆子細胞、甜菜根細胞、黑豆細胞、鷹嘴豆細胞、辣椒細胞、黃瓜細胞、茄子細胞、蠶豆細胞、玉米細胞、瓜細胞、小米細胞、綠豆細胞、燕麥細胞、秋葵細胞、柳枝細胞、木瓜細胞、花生細胞、豌豆細胞、胡椒細胞、木豆細胞、鳳梨細胞、四季豆細胞、馬鈴薯細胞、南瓜細胞、稻米細胞、高粱細胞、大豆細胞、西葫蘆細胞、甘蔗細胞、甜菜細胞、向日葵細胞、紅薯細胞、茶葉細胞、蕃茄細胞、煙草細胞、西瓜細胞、洋菇細胞和小麥細胞。
在另一具體實例中，宿主細胞係選自由下列者所組成之群組：倉鼠細胞、小鼠細胞、大鼠細胞、兔子細胞、貓細胞、狗細胞、牛細胞、山羊細胞、母牛細胞、 豬細胞、馬細胞、羊細胞、猴細胞、黑猩猩細胞和人類細胞。
宿主細胞轉變為此項技術中所熟知且可藉由各種方法達成，包括但不限於電泳脈動、病毒感染、細胞質體(或載體)轉染、經非病毒載體介導之轉染、經土壤桿菌介導之轉變，粒子撞擊及類似者。所欲基因產物的表現包含在適合的條件下培養轉變之宿主細胞且誘發轉變之基因的表現。在原核和真核細胞中的培養條件及基因表現方案為此項技術中所熟知。可將細胞收成且將基因產物根據基因產物之特異性方案分離。
此外，可選擇宿主細胞，以其調控插入之聚核苷酸的表現，或以所欲特定方式修飾且處理多肽產物。不同的宿主細胞對蛋白質之轉譯及轉譯後處理和修飾(例如，糖基化、分解(例如，信號序列之分解))具有特徵性及特定的機制。可選擇適當的細胞株或宿主系統，以確保所表現之外來蛋白質的所欲修飾和處理。例如，在細菌系統中的表現可用以產生未經糖基化之核心蛋白質產物。然而，在細菌中所表現的多肽未必可適當地折疊。在酵母中的表現可產生糖基化產物。在真核細胞中的表現可增加異質蛋白質之〝天然〞糖基化且折疊的可能性。而且，在哺乳動物細胞中的表現可提供重新制定或制定多肽活性之工具。此外，不同的載體/宿主表現系統可影響處理反應(諸如蛋白水解分解)至不同的程度。
在一個具體實例中，宿主細胞包含二或多種 正交的(orthogonal)基因開關。當(a)各個既定之基因開關受其各自配體的調控而使得受該基因開關調節之基因的表現幅度產生可測出之變化，及(b)該變化在統計學上與宿主細胞中的所有其他基因開關的表現之變化有顯著的差異時，則二或多種個別可操作之基因調節系統被稱為〝正交的〞。在一個具體實例中，每一個別可操作之基因開關系統的調節引起基因表現之變化比在宿主細胞中的所有其他可操作之基因開關的變化多至少2-倍，3-倍，4-倍，5-倍，10-倍，20-倍，50-倍，70-倍，100-倍，200-倍，300-倍，400-倍或500-倍。正交的基因開關系統之非限制性實例係於美國專利發表案號US 2002/0110861 A1中提出。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的癌症，例如選自由下列者所組成的癌症：骨髓發育不良、乳癌、前列腺癌、淋巴瘤、皮膚癌、胰臟癌、結腸癌、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、卵巢癌、腦癌、原發性腦癌、頭-頸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝癌、膀胱癌、非小細胞肺癌、頭或頸癌、乳房腫瘤、卵巢腫瘤、肺癌、小細胞肺癌、威爾姆斯氏(Wilms’)腫瘤、子宮頸癌、睪丸癌、膀胱腫瘤、胰臟腫瘤、胃癌、結腸腫瘤、前列腺腫瘤、泌尿生殖系統癌、甲狀腺癌、食道癌、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、腎上腺癌、腎細胞癌、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、惡性胰臟胰島瘤、惡性類癌腫瘤、絨毛膜癌、蕈狀肉芽腫、惡性高鈣血症、 子宮頸增生、白血病、急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性顆粒球性白血病、髮樣細胞白血病、神經胚細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卡波西氏(Kaposi’s)肉瘤、真性紅血球增多症、本態性血小板增多症、霍奇金氏(Hodgkin’s)症、非霍奇金氏淋巴瘤、軟組織肉瘤、間皮瘤、骨原性肉瘤、原發性大球蛋白血症和視網膜胚細胞瘤及類似者。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的代謝相關性病症，例如選自由下列者所組成的代謝性病症：異常脂血症、動脈粥樣硬化、胰島素抗性、糖尿病(例如，第I型糖尿病、第II型糖尿病、MODY和妊娠糖尿病)、肥胖、葡萄糖不耐症、動脈粥樣化疾病、高血壓、心臟病(其包括但不限於冠狀動脈心臟病、中風、心臟功能不全、冠狀動脈功能不全和高血壓)、高脂血症、葡萄糖不耐、胰島素抗性、高血糖症、高胰島素血症、代謝症候群X(或症候群X，或胰島素抗性症候群，或雷文氏(Reaven’s)症候群，或代謝性心血管風險症候群)、高血壓、慢性疲勞、加速老化、退化性疾病、老化之內分泌不足、Gm1神經節苷脂症、莫爾基奧(Morquio)-B型疾病、克拉培氏(Krabbe’s)症、法布瑞氏(Fabry’s)症、高歇氏(Gaucher’s)病、戴薩克斯(Tay-Sachs)症、山德霍夫(Sandhoff)症、墨角藻糖苷酶缺乏病、碳水化合物代謝疾病(例如，肝糖貯積 症)、胺基酸代謝病症(例如，苯酮尿症、楓糖尿症、第1型戊二酸血症)、有機酸代謝病症(例如，黑尿症)、脂肪酸氧化與粒線體代謝病症(例如，中鏈醯基去氫酶缺乏症)、卟啉代謝病症(例如，急性間歇性紫質症)、嘌呤或嘧啶代謝病症(例如；勒-奈(Lesch-Nyhan)二氏症候群)、類固醇代謝病症(例如，先天性腎上腺增生)、粒線體功能病症(例如；凱-賽(Kearns-Sayre)二氏症候群)和過氧化物酶體功能病症(例如，澤爾韋格(Zellweger)症候群)。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的腎臟病。在一個具體實例中，腎臟病為腎衰竭。在另一具體實例中，腎臟病為慢性腎衰竭。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的貧血。在一個具體實例中，貧血為與腎臟病相關聯的貧血，例如腎衰竭或慢性腎衰竭。在另一具體實例中，貧血係與以例如一或多種化療劑之癌症療法相關聯。在另一具體實例中，貧血係與年邁的年紀相關聯。在另一具體實例中，貧血係與受損的肺功能相關聯。在另一具體實例中，貧血係與骨髓發育不良相關聯。在另一具體實例中，貧血係與放射療法相關聯。在另一具體實例中，貧血係與重大疾病相關聯。在另一具體實例中，貧血係與心臟疾病相關聯。在另一具體實例中，貧血不是心臟疾病。〝心臟疾病〞的非限制類型為充血性心 臟衰竭、缺氧、缺血性心臟疾病、高血壓性心臟疾病、冠狀動脈疾病、末梢血管疾病和缺血性心臟病例，例如心肌梗塞、心髒病發作、心臟衰竭、心律不整、心肌破裂、心包膜炎、心源性休克、血栓形成、栓塞、動脈粥樣硬化症和動脈狹窄症。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的自體免疫疾病，例如選自由下列者所組成的自體免疫疾病：胃酸缺乏自身免疫慢性活動性肝炎、急性瀰漫性腦脊髓炎、急性出血性腦白質炎、艾迪森氏(Addison’s)症、γ球蛋白血症、γ球蛋白缺乏症、斑禿、肌萎縮性脊髓側索硬化症、關節黏連性脊椎炎、抗-GBM/TBM腎炎、抗磷脂症候群、抗合成酶症候群、關節炎、異位性過敏、異位性皮膚炎、再生不良性貧血、自體免疫性心肌病、自身免疫溶血性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病、自體免疫性淋巴細胞增生症候群、自體免疫性末梢神經病、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性多內分泌腺病症候群I、II及III型、自體免疫性助孕素皮膚炎、自體免疫性血小板減少性紫瘢症、自體免疫性葡萄膜炎、巴洛(Balo)病/巴洛同心圓性硬化、貝西氏(Bechets)症候群、柏格爾(Berger’s)病、畢氏(Bickerstaff’s)腦炎、Blau症候群、大水泡性天皰瘡樣病、卡斯托曼氏(Castleman’s)病、慢性疲勞免疫功能異常症候群、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病、慢性復發性多發性骨髓炎、史格-斯特勞斯(Churg-Strauss)症候 群、斑痕性類天皰瘡、乳糜瀉、科剛氏(Cogan)症候群、冷凝集素症、補體成份2缺乏症、顱動脈炎、CREST症候群、克隆氏(Crohns)病、庫欣氏(Cushing’s)症候群、皮膚白細胞破碎性血管炎、迪哥氏(Dego’s)病、皰疹樣皮膚炎、皮肌炎、第1型糖尿病、瀰漫性皮膚系統性硬化症、德雷斯勒(Dressler’s)症候群、盤狀紅斑性狼瘡、濕疹、附著點炎相關性關節炎、嗜酸性筋膜炎、獲得性大包性表皮鬆解、結節性紅斑、本態性混合型冷球蛋白血症、伊凡氏(Evan’s)症候群、進行性骨化性纖維發育不良、纖維肌炎、纖維化肺泡炎、胃炎、胃腸類天皰瘡、巨細胞動脈炎、古德帕斯氏(Goodpasture’s)綜合症、葛瑞夫茲(Graves’)病、格巴二氏(Guillain-Barré)症候群(GBS)、橋本氏(Hashimoto’s)腦炎、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧血、過敏性紫瘢症(Henoch-Schonlein purpura)、妊娠疱疹、休斯(Hughes)症候群(或抗磷脂症候群)、低γ球蛋白血症、自發性發炎脫髓鞘疾病、自發性肺纖維化、自發性血小板減少性紫瘢症、IgA腎病(或柏格爾(Berger’s)病)、內含體肌炎、脫髓鞘性多發性神經病、幼年型自發性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、蘭伯特-伊頓(Lambert-Eaton)肌無力症候群、白細胞破碎性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、線狀IgA病(LAD)、盧伽雷氏(Lou Gehrig’s)病、類狼瘡性肝炎、紅斑性狼瘡、馬吉德(Majeed)症候群、梅尼爾氏(Ménière’s)病、顯微性多血管炎、米勒-費雪(Miller- Fisher)症候群、混合性結締組織疾病、穆夏-哈柏曼(Mucha-Habermann)病、穆-魏(Muckle-Wells)二氏症候群、多發性骨髓瘤、重症肌無力、肌炎、嗜睡症、視神經脊髓炎(又名戴維克氏(Devic’s)病)、眼部斑痕性類天皰瘡、歐氏(Ord)甲狀腺炎、反覆性風濕症、PANDAS(合併鏈球菌感染之兒童自體免疫性神經精神異常)、副腫瘤性小腦變性、副腫瘤性小腦變性、帕里-榮伯(Parry Romberg)症候群、帕森-透納(Parsonnage-Turner)症候群、睫狀體坦部色素層炎、天皰瘡、尋常天皰瘡、惡性貧血、靜脈周圍性腦脊髓炎、POEMS症候群、結節性多動脈炎、風濕性多肌痛、多肌炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、壞疽性膿皮病、純紅血球再生不良、羅氏(Rasmussen’s)腦炎、雷諾氏(Raynaud)徵候群、復發性多軟骨炎、瑞特氏(Reiter’s)症候群、後腹膜腔纖維化、類風濕性關節炎、類風濕性熱、施密特(Schmidt)症候群、施尼茨勒(Schnitzler)症候群、鞏膜炎、修格連氏(Sjögren’s)症候群、脊椎關節病、黏血症候群、史迪爾氏(Still’s)氏病、亞急性細菌性心內膜炎(SBE)、蘇沙茨氏(Susac’s)症候群、史威特(Sweet)氏症候群、席登罕氏(Sydenham)舞蹈症、交感性眼炎、高安氏(Takayasu’s)動脈炎、顳動脈炎、托-杭(Tolosa-Hunt)二氏症候群、橫貫性脊髓炎、潰瘍性結腸炎、未分化結締組織病、未分化脊柱關節病、血管炎、華格納氏 (Wegener’s)肉芽腫病、威爾森氏(Wilson’s)症候群和威斯科特-奧德里奇(Wiskott-Aldrich)氏症候群。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的眼部病症，例如選自由下列者所組成之群組的眼部病症：青光眼，包括開角型青光眼(例如，原發性開角型青光眼、色素性青光眼、剝落性青光眼、低眼壓青光眼)、隅角閉鎖型青光眼(臨床上又名閉角型青光眼、狹角型青光眼、瞳孔阻滯型青光眼和睫狀肌阻滯型青光眼)(例如，急性隅角閉鎖型青光眼和慢性隅角閉鎖型青光眼)、無虹膜性青光眼、先天性青光眼、少年型青光眼、水晶體引發之青光眼、新生血管性青光眼(例如，使用由血管內皮生長因子(VEGF)誘餌、色素衍生性生長因子(PDGF)、內皮抑素、血管抑素或血管生成素-1所組成之載體)、創傷後青光眼、類固醇誘發之青光眼、史德格-韋伯(Sturge-Weber)症候群青光眼和葡萄膜炎誘發之青光眼，糖尿病視網膜病(例如，使用由VEGF誘餌、PDGF、內皮抑素、血管抑素或血管生成素-1所組成之載體)、黃斑變性(例如，由VEGF誘餌、PDGF、內皮抑素、血管抑素、血管生成素-1、ATP結合卡匣亞家族A成員4所組成之載體)、黃斑變性(例如，使用由VEGF誘餌、PDGF、內皮抑素、血管抑素、血管生成素-1、ATP結合卡匣亞家族A成員4所組成之載體)、脈絡膜血管新生(例如，使用由VEGF誘餌、PDGF、內皮抑素、血管抑素或血管生成素-1所組成之載 體)、血管滲漏及/或視網膜水腫、細菌性結膜炎、真菌性結膜炎、病毒性結膜炎、葡萄膜炎、角膜後沉降物、黃斑水腫(例如，使用由VEGF誘餌、PDGF、內皮抑素、血管抑素或血管生成素-1所組成之載體)、眼內水晶體植入後發炎反應、葡萄膜炎症候群(例如，慢性虹膜睫狀體炎或慢性眼內炎)、視網膜血管炎(例如，如類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、系統性紅斑性狼瘡、進行性全身性硬化症、結節性多動脈炎、華格納氏(Wegener’s)肉芽腫病、顳動脈炎、貝賽特氏(Adamantiades Bechcet)症、修格連(Sjorgen’s)症、復發性多軟骨炎和HLA-B27相關聯之脊柱炎中所見)、類肉瘤病、伊爾斯(Eales)病、急性視網膜壞死、原田氏(Vogt Koyanaki Harada)症候群、眼弓蟲病、放射線視網膜病、增生性玻璃體視網膜病、眼內炎、眼性青光眼(例如，發炎性青光眼)、視神經炎、缺血性視神經病(例如，由同素異位NADH去氫酶單位4所組成之載體)、甲狀腺相關性眼眶病、眼眶假性腫瘤、色素分散症候群(色素性青光眼)、鞏膜炎、表層鞏膜炎脈絡膜病(例如，〝白點〞症候群，包括但不限於急性多發性後部鱗狀細胞)、視網膜病(例如，囊樣黃斑水腫、中心性漿液性脈絡膜病和疑似眼組織漿菌症候群(例如，由膠質細胞源性親神經因子周邊素-2所組成之載體))、視網膜血管疾病(例如，糖尿病性視網膜病、柯氏(Coat’s)病和視網膜動脈大動脈瘤)、視網膜動脈阻塞、視網膜靜脈阻 塞、早產兒視網膜病變、色素性視網膜炎(例如，由視網膜色素特異性65kDa蛋白所組成之載體)、家族滲出性玻璃體視網膜病(FEVR)、自發性息肉狀脈絡膜血管病、視網膜前黃斑膜和白內障。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的眼部病症，其中眼部病症係選自由下列者所組成之群組：青光眼、濕性與乾性的年齡相關之黃斑退化、糖尿病性視網膜病和黃斑水腫。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的血液病症，例如選自由下列者所組成之群組的血液病症：貧血、出血和凝血疾病(例如，瀰漫性血管內凝血(DIC)、血友病、亨-舍(Henoch-Schonlien)二氏紫瘢症、遺傳性出血性微血管擴張症候群、血小板減少(ITP、TTP)、血栓好發症、馮威里氏(Von Willebrand’s)病)、白血病(例如，急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓細胞性白血病)、淋巴瘤(例如，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤)、骨髓增生性疾病(例如，骨髓纖維化、真性紅血球增多症、血小板增多症(thrombocythemia))、血漿細胞疾病(例如，大球蛋白血症、臨床意義未知之單株球蛋白症、多發性骨髓瘤)、脾疾病、白血球病症(例如，嗜鹼性球病症、嗜酸性球病症、淋巴細胞減少、單核球病症、嗜中性球減少、嗜中性白血球增多症)、血栓形成、深靜脈血栓形成 (DVT)、血色素沉著病、月經過多、鐮狀細胞病和地中海貧血。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的神經性病症，例如選自由下列者所組成之群組的神經性病症：高歇(Gaucher)病、帕金森氏(Parkinson’s)症、阿茲海默氏(Alzheimer’s)症、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、多發性硬化症(MS)、亨丁頓氏(Huntington’s)病、弗來德利希氏(Fredrich’s)共濟失調、輕微認知障礙、大腦澱粉樣血管病變、帕金森氏病、路易氏(Lewy)體病、額顳癡呆(FTD)、多發性系統退化症(MSA)、進行性核上眼神經麻痺、移動疾病(包括共濟失調、腦性麻痺、舞蹈指痙病、肌肉緊張不全、妥瑞氏(Tourette’s)症候群、核黃疸)、顫抖病症、白質失養症(包括腎上腺白質失養症、異染性白質失養症、腦白質海綿狀變性、亞歷山大(Alexander)病、佩梅(Pelizaeus-Merzbacher)病)、神經元蠟樣脂褐質沉著疾病、共濟失調微血管擴張症候群、雷特氏(Rett)症候群、α-共核蛋白病(例如，路易氏體病、多發性系統退化症、哈-斯(Hallervorden-Spatz)二氏病或額顳癡呆)、尼曼-匹克(Niemann-Pick)C型疾病(NPCD)、脊髓小腦萎縮症第1、2與3型和齒狀核紅核蒼白球萎縮症(DRLPA)。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的肺部病症，例如選自由下列 者所組成之群組的肺部病症：氣喘、肺膨脹不全、支氣管炎、COPD(慢性阻塞性肺病)、肺氣腫、肺癌、間皮瘤、肺炎、石綿沉著病、麴菌腫、麴菌病、急性侵入性麴菌病、支氣管擴張、阻塞性細支氣管炎機化性肺炎(BOOP)、嗜酸性球性肺炎、壞死性肺炎、胸膜積液、塵肺症、氣胸、肺放線菌病、肺泡蛋白沉著症、肺炭疽、肺動靜脈畸形、肺纖維化、肺栓塞、肺組織細胞增多症X(嗜酸性肉芽腫)、肺高血壓、肺水腫、肺出血、肺土壤絲菌病、肺結核病、肺靜脈閉塞性疾病、類風濕性肺病、類肉瘤病、放射性纖維化、高敏感性肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、嬰兒呼吸窘迫症候群、自發性肺纖維化、自發性間質性肺炎、淋巴管平滑肌增生症、肺蘭格罕(Langerhans’)細胞組織球增多症、肺泡蛋白沉著症、竇炎、扁桃腺炎、中耳炎、咽炎、喉炎、肺錯構瘤、游離肺、先天囊腫性腺瘤樣畸形(CCAM)和囊腫性纖維化。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的風濕性病症，例如選自由下列者所組成之群組的風濕性病症：系統性紅斑性狼瘡、皮肌炎、硬皮病、系統性壞死性動脈炎、表皮壞死性小靜脈炎、類風溼性關節炎、修格連氏症候群、雷諾氏(Raynaud’s)現象、瑞特氏(Reiter’s)症候群、關節炎、牛皮癬性關節炎、血清陰性脊椎關節病、修格連氏症候群、全身性硬化症、皮肌炎/多發性肌炎、混合型結締組織病和關節黏連性脊椎炎。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的傳染病，例如選自由下列者所組成之群組的傳染病：真菌性疾病，諸如皮癬菌病(例如，毛癬菌病、錢癬或圓癬感染)、香港腳、甲溝炎、變色糠疹、紅癬、擦疹、真菌性尿布疹、念珠菌外陰炎、念珠菌龜頭炎、外耳炎、念珠菌症(皮膚和黏膜皮膚)、慢性黏膜念珠菌症(例如，鵝口瘡和陰道念珠菌症)、隱球菌症、地絲菌症、毛孢子菌病、麴菌病、青黴菌病、鐮菌症、接合菌病、孢子絲菌病、產色黴菌病、球黴菌症、組織漿菌症、芽生菌病、副球黴菌症、偽端盤吸蟲病、足菌腫、真菌性角膜炎、耳黴菌症、肺囊蟲症和真菌血症、不動桿菌感染、放線菌病、非洲昏睡病、AIDS(後天免疫不全症候群)、阿米巴病、邊蟲病、炭疽、溶血隱密桿菌感染、阿根廷出血熱、蛔蟲病、麴菌病、星狀病毒感染、焦蟲症、蠟樣芽孢桿菌感染、細菌性肺炎、細菌性陰道炎(BV)、桿菌感染、纖毛蟲症、拜林迴線蟲(Baylisascaris)感染、BK病毒感染、黑色毛幹結節病、人芽囊原蟲感染、包柔氏(Borrelia)螺旋體感染、肉毒桿菌症(和嬰兒肉毒桿菌症)、巴西出血熱、布氏桿菌症、伯克氏菌(Burkholderia)感染、布路里(Buruli)潰瘍、卡力西病毒(Calcivirus)感染(諾羅病毒(Norovirus)和沙波病毒(Sapovirus))、念珠菌症、貓抓病、蜂窩性組織炎、查加斯(Chagas)病(美洲錐蟲病)、軟下疳、水痘、衣原體感染、霍亂、著色芽生菌病、肝吸蟲病、難 養芽胞梭菌(Clostridium difficile)、球黴菌症、科羅拉多蜱熱(CTF)、普通感冒(急性病毒性鼻咽炎、急性鼻炎)、庫賈氏(Creutzfeldt-Jakob)病(CJD)、隱球菌症、隱孢子蟲病、皮膚幼蟲移行症(CLM)、登革熱、脆雙核阿米巴症、白喉、裂頭絛蟲病、裂頭絛蟲病、龍線蟲病(Dracunculiasis)、伊波拉出血熱、包蟲病(Echinococosis)、艾利希體症(Ehrlichiosis)、蟯蟲病(Enterobiasis)(蟯蟲感染)、腸球菌(Enterococcus)感染、腸病毒(Enterovirus)感染、流行性斑疹傷寒(Epidemic typhus)、傳染性紅斑(Erythema infectiosum)、幼兒急疹(Exanthem subitum)、薑片蟲病(Fasciolopsiasis)、片吸蟲病(Fasciolosis)、致死性家族性失眠症(FFI)、絲蟲病(Filariasis)、梭桿菌(Fusobacterium)感染、氣性壞疽(梭菌肌壞死)、地絲菌症(Geotrichosis)、格斯特曼(Gerstmann-Sträussler-Scheinker)症候群(GSS)、梨形鞭毛蟲症(Giardiasis)、鼻疽(Glanders)、顎口蟲病(Gnathostomiasis)、淋病(Gonorrhea)、腹股溝肉芽腫(Granuloma inguinale)(杜諾凡病(Donovanosis))、A群鏈球菌感染、B群鏈球菌感染、流感嗜血桿菌、手足口症(HFMD)、漢他病毒(Hantavirus)肺症候群(HPS)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染、溶血性尿毒症候群(HUS)、出血熱伴隨腎症候群(HFRS)、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、單純皰疹、組織漿菌症( Histoplasmosis)、鈎蟲感染、人博卡病毒(bocavirus)感染、人尤因氏艾利希體症(ewingii ehrlichiosis)、人顆粒球性邊蟲病(granulocytic anaplasmosis)(HGA)、人顆粒球性邊蟲病(HGA)、人單核球性艾利希體症、人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染、人副流感病毒感染、膜樣絛蟲病(Hymenolepiasis)、艾伯斯坦-巴爾病毒傳染性單核球增多症(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis)(Mono)、流行性感冒(flu)、等孢球蟲病(Isosporiasis)、川崎(Kawasaki)病、角膜炎、金格桿菌(Kingella kingae)感染、庫魯病(Kuru)、拉色熱(Lassa fever)、退伍軍人症(Legionellosis)(退伍軍人病)、退伍軍人症(龐提亞克熱(Pontiac fever))、利什曼病(Leishmaniasis)、麻瘋病(Leprosy)、鉤端螺旋體病(Leptospirosis)、李斯特菌症(Listeriosis)、萊姆病(萊姆包柔氏螺旋體病)、淋巴性絲蟲病(象皮病(Elephantiasis))、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎(Lymphocytic choriomeningitis)、瘧疾(Malaria)、馬堡病毒出血熱(Marburg hemorrhagic fever)(MHF)、麻疹、類鼻疽(Melioidosis)(惠特莫爾氏(Whitmore’s)病)、腦膜炎、腦膜炎球菌病、後殖吸蟲病(Metagonimiasis)、微孢子蟲病(Microsporidiosis)、傳染性軟疣(MC)、腮腺炎、斑疹傷寒(Murine typhus)(地方性斑疹傷寒(Endemic typhus))、黴漿菌肺炎(Mycoplasma pneumonia)、足菌腫(Mycetoma)、蠅蛆病 (Myiasis)、新生兒結膜炎(新生兒眼炎)、(新)變異型庫賈氏(Creutzfeldt-Jakob)病(vCJD、nvCJD)、土壤絲菌病(Nocardiosis)、盤尾絲蟲病(Onchocerciasis)(河盲症)、副球黴菌症(Paracoccidioidomycosis)(南美芽生菌病(blastomycosis))、並殖吸蟲病(Paragonimiasis)、巴氏桿菌病(Pasteurellosis)、頭蝨病(Pediculosis capitis)(頭蝨)、體蝨病(Pediculosis corporis)(體蝨)、陰蝨病(Pediculosis pubis)(陰蝨、蟹蝨)、骨盆腔發炎(PID)、百日咳(Pertussis)(百日咳(Whooping cough))、鼠疫(Plague)、肺炎球菌感染、肺囊蟲(Pneumocystis)肺炎(PCP)、肺炎、脊髓灰白質炎(Poliomyelitis)、脊髓灰白質炎、普氏菌(Prevotella)感染、原發性阿米巴腦膜腦炎(PAM)、進行性多灶性腦白質病、鸚鵡熱(Psittacosis)、Q熱症、狂犬病、鼠咬熱(Rat-bite fever)、呼吸系融合細胞病毒感染、鼻孢子蟲病(Rhinosporidiosis)、鼻病毒(inovirus)感染、立克次體(Rickettsial)感染、立克次體痘(Rickettsialpox)、瑞夫特河谷熱(Rift Valley fever)(RVF)、落磯山斑疹熱(Rocky mountain spotted fever)(RMSF)、輪狀病毒(Rotavirus)感染、風疹(Rubella)、沙門氏菌症(Salmonellosis)、SARS(嚴重急性呼吸系統症候群)、疥瘡(ScabieS)、血吸蟲病(Schistosomiasis)、敗血症、志賀桿菌病(Shigellosis)(桿菌性痢疾)、帶狀皰疹 (Shingles)(Herpes zoster)、天花(Smallpox)(Variola)、孢子絲菌病(Sporotrichosis)、金黃葡萄球菌食物中毒、金黃葡萄球菌感染、類圓線蟲病(Strongyloidiasis)、梅毒(Syphilis)、絛蟲病(Taeniasis)、破傷風(tanus)(牙關緊閉症(Lockjaw))、鬚癬(Tinea barbae)(Barber’s itch)、頭癬(Tinea capitis)(頭皮之錢癬)、體癬(Tinea corporis)(身體之錢癬)、股癬(Tinea cruris)(Jock itch)、手癬(Tinea manuum)(手部之錢癬)、黑糠疹(Tinea nigra)、甲癬(Tinea unguium)(甲真菌病(Onychomycosis))、花斑癬(Tinea versicolor)(變色糠疹(Pityriasis versicolor))、蛔蟲症(Toxocariasis)(內臟幼蟲移行症(VLM))、弓蟲病(Toxoplasmosis)、旋毛蟲病(Trichinellosis)、滴蟲病(Trichomoniasis)、鞭蟲病(Trichuriasis)(鞭蟲感染)、結核病、兔熱病(Tularemia)、尿素黴漿菌(Ureaplasma urealyticum)感染、委內瑞拉馬腦炎(Venezuelan equine encephalitis)、委內瑞拉出血熱(Venezuelan hemorrhagic fever)、病毒性肺炎、西尼羅河熱(West Nile Fever)、白色毛幹結節病(White piedra)(白癬(Tinea blanca))、假結核耶爾森氏菌(Yersinia pseudotuberculosis)感染、耶爾森氏菌症(Yersiniosis)、黃熱病(Yellow fever)和接合菌病(Zygomycosis)。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組 成物投予對象，以治療對象的血管性水腫。在另一具體實例中，血管性水腫為遺傳性血管性水腫。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的疾病、病況或病症，其係選自由下列者所組成之群組：敗血症、血液高凝結性、肺功能障礙、低氧血症、出血性胰腺炎、心肌梗塞、肺移植、創傷、熱傷害和血管滲漏。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療疾病、病況或病症，其中激肽釋放素的抑制提供有利的治療效果。此等疾病、病況或病症的實例包括但不限於接觸系統的疾病、病況或病症。參見例如Shariat-Madar等人之Innate Immunity,vol.10,no.1,3-13(2004)，及Frick等人之EMBO J.,(2006)25,5569-5578(2006)。在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的疾病、病況或病症，其係選自由下列者所組成之群組：粥狀動脈栓塞症、冠狀動脈疾病、阿茲海默氏症、發炎性腸疾病(例如，克隆氏病)、血管滲漏、急性呼吸壓迫症候群和緩激肽介導之發炎。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療疾病、病況或病症，其中緩激肽B2受體的抑制提供有利的治療效果。在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的疾病、病況或病症，其係選自由下列者所組成之群組：腎小球硬化症、阿茲海默氏症、腦水腫、血管滲漏、急性呼 吸壓迫症候群、疼痛、發炎、創傷、燒傷、休克、過敏和心血管疾病。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的傳染性疾病，例如選自由下列者所組成的傳染性疾病：牛呼吸道疾病、豬呼吸道疾病、禽流感、雞傳染性支氣管炎、牛海綿狀腦病、犬利什曼病、慢性消耗性疾病、人免疫不全病毒(HIV)、肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、古典型豬瘟、包蟲病、地方性肺炎、FIP、口蹄疫、肺腺瘤病、梅迪-威司奈(Maedi-Visna)病、動物之乳房炎、犬小孢子菌症、羊傳染性口瘡(動物疾病)、小反芻獸疫、痘病、鸚鵡喙羽症、狂犬病、地中海熱(布氏桿菌病)或班格氏(Bang’s)病或波型熱、馬爾他熱、傳染性流產、流行性流產、沙門氏菌食物中毒、腸型副傷寒、桿菌性痢疾、假結核病、鼠疫、瘟疫性熱病、結核病、弧菌症、轉圈病、魏氏(Weil’s)病(鉤端螺旋體病)或犬鉤端螺旋體熱、出血性黃疸(出血性黃疸螺旋體)、乳品工人熱(哈特焦螺旋體)、回歸熱、蜱媒回歸熱、螺旋體熱、流浪熱、飢荒熱、萊姆關節炎、班沃爾夫氏(Bannworth’s)症候群(萊姆病)、蜱媒腦膜多發神經炎、慢性遊走性紅斑、弧菌症、大腸桿菌症、大腸桿菌毒血症、白痢、豬腸水腫、腸型副傷寒、葡萄球菌性消化道中毒、葡萄球菌性胃腸炎、犬冠狀病毒(CCV)或犬小病毒腸炎、貓傳染性腹膜炎病毒、傳染性胃腸炎(TGE)病毒、哈格曼 (Hagerman)紅口病(ERMD)、傳染性造血組織壞死病(IHN)、豬放線桿菌(嗜血桿菌)胸膜肺炎、漢森氏(Hansen’s)病、鏈絲菌病、綿羊黴菌性皮炎、假鼻疽、惠特莫爾氏(Whitmore’s)病、弗朗西斯氏(Francis’)病、鹿蠅熱、兔熱病、歐哈拉(O’Hara)病、鏈狀桿菌熱、哈弗希耳(Haverhill)熱、流行性關節紅斑、鼠咬熱、船運或運輸熱、出血性敗血症、鸚鵡病、鸚鵡熱、披衣菌症、北美芽生菌病、芝加哥病、吉爾克里斯氏(Gilchrist’s)病、貓抓熱、良性淋巴網狀內皮細胞增多、良性非細菌性淋巴腺炎、桿菌性血管瘤病、桿菌性紫斑性肝炎、Q熱症、巴爾幹流感(Balkan influenza)、巴爾幹流感(Balkan grippe)、屠宰場熱、蜱媒熱、肺立克次體病、美洲蜱斑疹傷寒、蜱媒斑疹傷寒熱、水泡性立克次體病、英國皇家植物園斑點熱、蚤媒斑疹傷寒熱、地方性斑疹傷寒熱、都市斑疹傷寒、錢癬、皮癬菌病、癬、髮癬菌病、小孢子菌病、股癬、香港腳(Athlete’s Foot)、申克氏孢子絲菌、二形真菌、隱球菌症及組織漿菌症、良性表皮猴痘、BEMP、猿猴皰疹病毒、猿猴B病毒病、委內瑞拉馬腦炎、C型昏睡性腦炎、黃熱病、黑吐病、漢他病毒肺症候群、韓國出血熱、流行性腎病、流行性出血熱、出血性腎病腎炎、淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎、加州腦炎/拉克羅斯腦炎、非洲出血熱、Green-Vervet猴病、恐水症、狂犬病、傳染性肝炎、流行性肝炎、流行性黃疸、紅疹、麻疹、豬流感和馬流感、雞瘟、新城病、梨漿蟲病、 弓蟲病、非洲睡眠病、剛比亞錐蟲病、羅德西亞錐蟲病、查加斯氏(Chagas’s)病、查加斯-馬沙氏病、南美錐蟲病、溶組織內阿米巴、小袋蟲痢疾、隱孢子蟲病、梨形鞭毛蟲症、皮膚利什曼病：樹膠工人潰瘍、鼻咽黏膜利什曼病、pianbols、uta和buba(美洲)；或東方瘡、東方癤(舊世界)；巴格達癤、新德里癤、包魯潰瘍、臟器利什曼病：黑熱病、微孢子蟲病、胃線蟲症、旋毛蟲病、血管圓線蟲病、嗜酸性腦膜炎或腦膜腦炎(廣東住血線蟲)、腹部血管圓線蟲病(哥斯大黎加住血線蟲)、鉤蟲病、板口線蟲病、鈎蟲病、毛細線蟲病、馬來絲蟲病、蛔蟲症、結節線蟲病、類圓線蟲病、毛圓線蟲病、雞蛔蟲症、裂頭絛蟲病、動裂頭條蟲症、包蟲囊病、棘球蚴病、顆粒性包蟲病(Echinococcus granulosis)、囊型包蟲病、絛蟲感染和住血吸蟲(Schistosoma)。
在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物投予對象，以治療對象的慢性腎疾病、骨關節炎、腫瘤，病毒性上呼吸道感染，貓漿細胞性口炎，貓嗜曙紅細胞肉芽腫，貓白血病病毒感染，犬瘟熱感染，全身性真菌感染，心肌病和黏多醣貯積症VII。
在本發明的方法中，基因開關調節編碼肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸的表現。在一個具體實例中，基因開關調節編碼治療關注之肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸的表現，以治療對象(例如，人類)的疾病、病況或病症。在另一具體實例中，關注之肽、蛋白質或多肽係選自 由下列者所組成之群組：Her-2/neu(ERBB2/c-erbB-2)、骨鈣化素、基質裂解素-1、前列腺特異性抗原、人類碘化鈉共同轉運子、H19、IF-1、IGF-2、胸腺素β15、T細胞因子、軟骨衍生之視黃酸敏感性蛋白質、前列腺蛋白酶(Prostasin)、端粒酶催化次單元、週期素-A、中期因子(midkine)、c-erbB-2、前列腺特異性膜抗原、p51、端粒酶RNA、攝護腺酸性磷酸酶、PCA3dd3、DF3/MUC1、hex II、環加氧酶-2、super PSA、skp2、PRL-3、CA125/M17S2、IAI.3B、CRG-L2、TRPM4、RTVP、TARP、端粒反轉錄酶、A4類澱粉蛋白質、類澱粉β-蛋白前驅體、阿茲海默氏症A4類澱粉蛋白前驅體、神經肽FF、內質網應激元素、尿皮質醇II、酪胺酸羥化酶、補體因子3、血清類澱粉A3、金屬蛋白酶-3之組織抑制劑(TIMP-3)、p75腫瘤壞死因子受體、腫瘤壞死因子-α、TRPM4、RTVP、TARP、端粒反轉錄酶、A4類澱粉蛋白質、類澱粉β-蛋白前驅體、阿茲海默氏症A4類澱粉蛋白前驅體、神經肽FF、內質網應激元素、尿皮質醇II、酪胺酸羥化酶、補體因子3、血清類澱粉A3、金屬蛋白酶-3之組織抑制劑(TIMP-3)、p75腫瘤壞死因子受體、腫瘤壞死因子-α、過氧小體增殖物活化之受體/IIA-1非胰臟分泌之磷脂酶A2、SOCS-3、SR-BI、Ob、位置-1蛋白酶、TIGR、VL30、興奮性胺基酸轉運子-2、MDTS9、LIM、二氫吡咯5-甲酸酯還原酶、SIM2、Bax、Fas、bbc3、PINK-1、肌鈣蛋白T、myoD、肌動蛋白、平滑肌22α、上 調肌營養不良蛋白(Utrophin)、肌肉生長抑制素、平滑肌肌球蛋白重鏈、心錨蛋白(ankyrin)重覆蛋白質、MLP、平滑肌細胞特異性抗原(Smoothelin)、MYBPC3、Tα1 α-微管蛋白、細胞間黏附分子-4(ICAM-4)、γ-胺基丁酸型A受體β1次單元、神經元菸鹼乙醯膽鹼受體β2-次單元、早老素(presenilin)-1、鈣-鈣調蛋白依賴性激酶IIα、CRF2α受體、神經生長因子、GLP-2受體、I型轉麩醯胺酸酶、K14、硬脂醯基-CoA去飽和酶、Megsin、催乳素、GDF-9、PSP94、NRL、NGAL、長乳清酸性蛋白質、與乳腺相關聯之類澱粉A、內皮素-1、絲甘蛋白聚糖(Serglycin)、血小板內皮細胞黏附分子-1(PECAM-1)、Tie受體酪胺酸激酶、KDR/flk-1、內皮因子(Endoglin)、CCR5、CD11d、血小板糖蛋白IIb、前內皮素原(preproendothelin)-1、介白素-18結合蛋白質、CD34、Tec酪胺酸激酶、MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、APC、LEF-1、F2受體、TGF-β type II受體、EYA4、PCA3、K2、PROST 03、PCAM-1、PCADM-1、PCA3dd3、PCAV、PAcP、ATB0、CSA-1、SYG972、Urb-ctf、BCU399、TBX2、Cyr61、DIAPH3、BEHAB、IL-8、BLSA、BP1、DAP-激酶、HOXA9、ARP、Nbk、CD43、β7-hcG、β6-hCG、β6e-hCG、β5-hCG、β8-hcG、β3-hCG、MTA1s、Old-35、Old-64、LAGE-1、CIF150/hTAFII150、P65癌胚蛋白、端粒酶、CYP1B1、14-3-3σ、NES1、CAR-1、HMGI、MAG、ELL2、Ephrin B2、WAF1、CIF130、 C35、BMP2、BUB3、聚合酶κ、EAG1、EAG2、HMG I、HLTF、Barx2、Pp 32r1、BMP4、TS10q23.3、核主軸相關之蛋白質、PFTAIRE、SEMA3B、MOGp、Fortilin、IGFBP-3、Polyhomeotic 2、PNQALRE、SCN5A、miR15、miR16、Headpin、PAOh1/SMO、Hippo、Mst2、PSMA-like、JAB1、NF-AT、P28ING5、MTG16、ErbB-2、HDAC9、GPBP、MG20、KLF6、ARTS1、Dock 3、膜聯蛋白(Annexin)8、MH15、DELTA-N p73、RapR6、StarD10、Ciz1、HLJ1、RapR7、A34、Sef、Killin、SGA-1M、TGFβ第II型受體、與GCA-相關聯之基因、PRV-1、Vezf1、MLP、VEGI、PRO256、AOP2、Remodelin、磷二酯酶4D、前列腺素受體副型EP3、CARP、HOP、PLTP、UCP-2、FLJ11011、Codanin-1、抵抗素(Resistin)、Archipelin、Neuronatin、Ncb5or、7B2、PTHrP、PEX、KChIP1、SLIT-3、CX3CR1、SMAP-2、IC-RFX、E2IG4、UCP2、Ob受體、Ob、Dp1、NRG-1、突觸蛋白III、NRG1AG1、AL-2、脯胺酸脫氫酶、MNR2、ATM、Ho-1、CON202、Ataxin-1、NR3B、NIPA-1、DEPP、腎上腺髓質素、csdA、Inf-20、EOPA、SERT、FRP-1、血清類澱粉A、BMP2、BMPR1A、ACLP、似抵抗素分子β、Dlg5、TRANCE、軟骨基質蛋白(Matrilin)-3、滑膜蛋白(Synoviolin)、HIV LTR、SHIVA、EBI 1、EBI 2、EBI 3、NM23、Eps8、β-10、毛囊生長因子、角化粒素(Corneodesmosin)、GCR9、Bg、FGF23、 BBSR、MIC-1、MIA-2、IL-17B、甲醯基甘胺酸產生酵素、LPLA2、CXCL1O、HFE2A、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10R DN或其次單元、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-24、IL-27、GM-CSF、IFN-α、IFN-γ。IFN-α 1、IFN α 2、IL-15-R-α、CCL3(MIP-1a)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP3)、XCL1(淋巴細胞趨化因子(lymphotactin))、CXCL1(MGSA-α)、CCR7、CCL19(MIP-3b)、CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)、CXCL12(SDF-1)、CCL21(6Ckine)、OX40L、4-1BBL、CD40、CD70、GITRL、LIGHT、b-防禦素(Defensin)、HMGB1、Flt3L、IFN-beta、TNF-α、dnFADD、BCG、TGF-α、PD-L1 RNAi、PD-L1反義寡核苷酸、TGFbRII DN、ICOS-L、S100、CD40L、p53、存活素(survivin)、p53-存活素融合、MAGE3、髓鞘鹼性蛋白質、PSA和PSMA。
在另一具體實例中，關注之肽、蛋白質或多肽為睫狀神經營養因子體、血管抑制蛋白(vasohibin)、IL-10、促紅血球生成素、VEGF補捉劑或PDGF。
在另一具體實例中，關注之肽、蛋白質或多肽為JUN-激酶抑制劑、血管抑制素(vasoinhibin)、EPO或CTNF。
在另一具體實例中，基因開關調節編碼IL-12或其次單元之聚核苷酸的表現。在另一具體實例中，IL-12或其次單元為人類IL-12或其次單元。
在另一具體實例中，基因開關調節編碼C1酯酶抑制劑(例如，人類C1酯酶抑制劑)、激肽釋放素抑制劑或緩激肽B2受體拮抗劑之聚核苷酸的表現。
激肽釋放素抑制劑的實例包括但不限於埃可蘭肽(ecallantide)和那些在下列中所提出之激肽釋放素抑制劑：美國專利發表案號2010/0034805、2009/0264350、2009/0234009、2008/0221031、2007/0213275、2006/0264603和2005/0089515。
緩激肽B2受體抑制劑的實例包括但不限於亥洛金司汀(helokinestatin)和抗緩激肽B2受體抗體。亥洛金司汀之胺基酸序列在Kwok,H.F.等人之Peptides 29I 65-72(2008)中提出。抗緩激肽B2受體抗體的非限制性實例係在Alla,S.A.等人之J.Biol.Chem.271：1748-1755(1996)中提出。
在另一具體實例中，基因開關調節編碼IL-12或其次單元之聚核苷酸的表現，以治療對象(例如，人類)的癌症，例如黑色素瘤。
在另一具體實例中，聚核苷酸編碼(a)包含GAL4 DNA結合域、具有突變體V107I和Y127E之雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體配體結合域(相對於美國專利發表案號2006/0100416 A1中提出之雲杉卷葉蛾蛻皮激素受體)、由智人RXR的螺旋1-8及飛蝗RXR的螺旋9-12所組成之嵌合性RXR配體結合域、VP16轉活化域之基因開關，及(b)人類IL-12，且當基因開關中的蛻皮激素受 體配體結合域結合本發明化合物時，由聚核苷酸編碼之基因開關調節人類IL-12的表現。在進一步的具體實例中，將聚核苷酸投予患有癌症之對象，諸如黑色素瘤。可將醫藥上可接受之載體中或由免疫細胞(諸如樹狀細胞)所包含之聚核苷酸經腫瘤內投予。在一個具體實例中，將聚核苷酸先投予對象，接著投予本發明化合物或其組成物。在另一具體實例中，將本發明化合物或其組成物先投予對象，接著投予聚核苷酸。例如，可將本發明化合物或其組成物在相對於聚核苷酸投予對象之日的第-1、0、+1、+2、+3、+4、+5、+6、+7天投予對象。
在另一具體實例中，基因開關調節編碼轉錄因子之聚核苷酸的表現，例如GATA-1、GATA之同伴(FOG-1)、EKLF(似Kruppel之轉錄因子)、p45/核因子-紅血球2(NF-E2)、幹細胞白血病(SCL)或T-細胞急性淋巴細胞性白血病-1、OCT4、或Sry-相關之高遷移率族box轉錄因子(Sox6)、或生長因子，例如IGFII、bFGF、Flt3、幹細胞因子(SCF)、血小板生成素(TPO)、骨形態發生蛋白質4(BMP4)、重組人類血管內皮生長因子(VEGF-A165)、介白素-3(IL-3)、介白素-6(IL-6)或介白素-11(IL-11)、或促紅血球生成素，用於對象的再生醫學，例如分化，反分化，重新編程，自我更新，或造血幹細胞、造血祖細胞或在血液基因轉變(blood pharming)過程中誘發之多功能性幹細胞的膨脹，亦即紅血球細胞或其他的血液產物的產生。
通用合成方法
本發明化合物係鑑於本發明而使用那些熟諳此項之技術者已知的方法(參見例如美國專利案號8,076,517、7,456,315、7,304,161和6,258,603)，及/或以下文的通用流程中所示之例證方法製得。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-1(當J為CH時)或R4-8(當J為N時))可如通用流程2和3所述而製得。簡言之，在通用流程2中，將式A之頻哪醇硼烷(pinacolborane)化合物轉化成式B之氧硼雜環戊烯(boroxole)且使氧硼雜環戊烯與具有式C之肼進行反應，得到式D之醯基肼。使醯基肼與醯氯進行反應，得到具有式E之二醯基肼。
在通用流程3中，使具有式F之化合物與具有式C之肼進行反應，得到具有式G之醯基肼。使醯基肼與醯氯進行反應，得到具有式H之二醯基肼。將具有式H之化合物的溴基轉化成具有式J之頻哪醇硼烷，接 著轉化成硼酸，將其環化，得到具有式K之二醯基肼類。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-2)可如通用流程4所述而製得。簡言之，將具有式L之二醯基肼的烯烴轉化成具有式M之頻哪醇硼烷。將頻哪醇硼烷轉化成具有式N之硼酸，且將具有式N之化合物環化，得到化合物O。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-3，R6c為OH，及R7e和R7f為氫)可如通用流程5所述而製得。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-4，R6d為OH，及R7g和R7h為氫)可如通用流程6、7和8所述而製得。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-9，及R7a’和R7b’各自為氫)可如通用流程9所述而製得。
具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-10，X6為-O-，及R7a’和R7b’各自為氫)可如通用流程10所述而製得。具有式I之本發明化合物(其中R4為R4-10，X6為-N(R8l)-，及R7a’和R7b’各自為氫)亦可如通用 流程7所述而製得。
實施例 實施例1 N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第50號化合物)之合成
步驟1：3-二羥硼基(borono)-4-甲基苯甲酸之合成
將3-溴-4-甲基苯甲酸(11.00公克，51.2毫莫耳)在氬氣下溶解在具有兩個滴液漏斗及氬氣入口的500毫升3-頸圓底燒瓶中的無水THF(150毫升)中。將攪拌之溶液冷卻至-78℃且從滴液漏斗逐滴(經1小時期 間)添加n-BuLi(在己烷中的1.6M，60.7毫升，97.0毫莫耳)。在添加完成之後，將溶液在-78℃下再攪拌1小時。將B(OMe)3(17.7毫升，159.0毫莫耳)從第二滴液漏斗緩慢添加至其中。將混合物在-78℃下攪拌1小時且接著溫熱至室溫隔夜。在減壓下蒸發溶劑。將粗製產物溶解在醚中且倒入水性HCl(1N)中。將混合物以醚(3×150毫升)萃取，且將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥。將粗製產物使用ISCO系統(220公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度接著DCM/MeOH梯度)純化。在己烷/EtOAc中洗出雜質且在MeOH/DCM(5：95)之溶劑混合物中溶析出純產物，得到3.3公克(33%產率)純SKC-01-126。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δ 12.10(br s,1H),8.16(s,1H),7.90-7.63(m,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),2.42(s,3H)。
步驟2：4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
將3毫升濃縮H2SO4添加至配備有回流冷凝器及乾燥套管的250毫升圓底燒瓶中於MeOH(100毫升)中的SKC-01-126(3.3公克，18.3毫莫耳)之攪拌溶 液中。將混合物回流隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空中蒸發溶劑。添加水且將產物以乙酸乙酯萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經無水MgSO4乾燥，過濾且蒸發至乾燥，得到成為白色固體的甲酯SKC-01-127。將未進一步純化的甲酯(4.00公克，20.6毫莫耳)溶解在配備有丁-史塔克分水器(Dean-stark trap)的250毫升圓底燒瓶中的無水甲苯(100毫升)中。將2,3-二甲基丁-2,3-二醇(3.66公克，30.9毫莫耳)添加至攪拌之反應混合物中，接著添加催化量的對-TSOH.H2O(0.196公克，1.03毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流隔夜2天。收集水(~2毫升)且移除。在冷卻之後，反應混合物變成固體。將粗製產物使用ISCO系統(80公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到SKC-01-138。LCMS(M+H)277。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.32(d,J=1.9Hz,1H),7.87(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),3.79(s,3H),2.48(s,3H),1.25(s,12H)。
步驟3：1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲酸之合成
將N-溴琥珀醯亞胺(1.01公克，5.70毫莫耳)添加至無水CCl4(30毫升)中的SKC-01-138(1.50公克，5.43毫莫耳)之溶液中。將作為觸媒的二環己烷甲腈(0.07公克，0.27毫莫耳)在1小時期間內分四次添加至此攪拌之混合物中。將混合物在70℃下攪拌隔夜。LCMS顯示在5.75分鐘具有預期之苯甲基溴質量的主峰。在冷卻之後，在真空中蒸發溶劑。將粗製產物溶解在醚中且過濾，以移除任何琥珀醯亞胺。將濾液以KOH(在H2O中的15%w/v，3×70毫升)萃取。將水相在室溫(〝rt〞)下攪拌1-2小時。將溶液在0℃下冷卻且緩慢地添加HCl(在H2O中的6N，~120毫升)，以達成pH<2。通過燒結之玻璃漏斗過濾而收集到白色沉澱物且經空氣乾燥，以供給成為白色固體粉末5-羧基苯並氧硼雜環戊烯SKC-01-150(0.800公克，83%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.91(s,1H),9.35(s,1H),8.38(s,1H),8.04(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.52(d,J=8.0Hz,1H),5.05(s,2H)。
步驟4：N’-(第三丁基)-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼之合成
將BOP(373毫克，0.84毫莫耳)、HOBt (129毫克，0.84毫莫耳)及DIPEA(0.294毫升，1.68毫莫耳)在氬氣下於室溫下添加至無水DMF(1.5毫升)中的SKC-01-150(150毫克，0.84毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘。將第三丁基肼鹽酸鹽(105毫克，0.84毫莫耳)添加至其中且將反應混合物在40℃下攪拌1小時。LCMS顯示硼氧雜環戊烯羧酸的完全轉化。將反應混合物轉移至閃爍小瓶中且使用Genevac移除DMF。將黏稠的粗製混合物溶解在15%水性KOH及醚中。將反應混合物以醚萃取且以水性KOH清洗三次。將含有產物的水性餾份在冰浴上冷卻且緩慢地添加6N HCl，使其達到pH 1-2。將混合物使用乙酸乙酯萃取。產物留在水性餾份中且在真空下蒸發至乾燥。固體KCl係藉由將產物以DCM中的5%MeOH清洗及收集濾液而從產物移除，得到95%之純產物。在產物吸附在中性氧化鋁上(24公克中性氧化鋁管柱，MeOH：DCM之溶劑混合物)之後，將其使用ISCO系統進一步純化。使用在DCM中的~5%MeOH出產物。收集餾份且乾燥，得到(0.187公克，89%產率)純硼氧雜環戊烯甲醯肼SKC-02-011。將黏性產物溶解在水及少量THF中，冷藏且冷凍乾燥，得到淺黃色粉末。1H NMR(400MHz，MeOD)δ 8.11(s,1H),7.93(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.52(dd,J=8.0,0.7Hz,1H),5.16(s,2H),1.19(s,10H)。
以下的反應係使用上述程序進行，得到SCK-02-021：
將無水DMF(1.7毫升)中的SKC-01-150(170毫克，0.96毫莫耳)、BOP(423毫克，0.96毫莫耳)、HOBt(146毫克，0.96毫莫耳)、DIPEA(0.834毫升，4.78毫莫耳)與肼鹽酸鹽(105毫克，0.84毫莫耳)以上述反應組合。將粗製混合物使用ISCO系統(24公克中性氧化鋁，MeOH/DCM之梯度)純化。1H NMR(400MHz，MeOD)δ 8.05(s,1H),7.87(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=7.8Hz,1H),5.12(s,1H),2.51-2.44(m,1H),1.76-1.59(m,1H),1.51-1.27(m,1H),1.11(t,J=7.4Hz,3H),1.02(s,9H)。
以下的反應係以略微修改的上述程序進行，得到(R)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼：
步驟4：N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1- 羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第50號化合物)之合成：
將氧硼雜環戊烯甲醯肼SKC-02-011(0.090公克，0.363毫莫耳)在氬氣下添加至100毫升圓底燒瓶中於無水DCM(2毫升)的中醯氯(0.061公克，0.363毫莫耳)之溶液中，接著添加三乙胺(0.051毫升，0.0363毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示數個一起具有預期之產物的峰。以製備性HPLC純化，得到20毫克(14%)第50號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.63(s,1H),7.89(s,1H),7.54(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.09(s,2H),6.91(s,1H),4.99(s,2H),2.20(s,6H),1.49(s,9H)。
第50號化合物亦使用一鍋程序以SKC-01-150(100毫克，0.56毫莫耳)、BOP(249毫克，0.56毫莫耳)、HOBt(86毫克，0.56毫莫耳)、DIPEA(0.098毫升，0.56毫莫耳)製得。將除了醯肼以外的所有試劑在100毫升圓底燒瓶中混合，溶解在無水DMF(2毫升)中且在氬氣下於室溫下攪拌5分鐘。將N-(第三丁基)-3,5-二甲基醯肼(124毫克，0.56毫莫耳)添加至其中且將反應混合物在75℃下加熱隔夜。LCMS顯示兩個靠近的 峰，其中一個峰顯示ES+及ES-模式的預期之產物質量(分子量380.24)。將反應混合物以醚稀釋且以10%w/v水性KOH萃取。水性餾份的LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。將水層冷卻至0℃，以6N HCL逐滴處理，使其成為酸性(pH 1-2)且以乙酸乙酯萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物使用HPLC純化，得到20毫克(9%)第50號化合物。
以下的反應係使用上述程序進行，得到第51號化合物。
反應係使用在2毫升二氯甲烷中的SKC-02-021(70毫克，024毫莫耳)、3,5-二甲基苯甲醯氯(40.7毫克，0.24毫莫耳)及三乙胺(0.101毫升，0.72毫莫耳)進行。將粗製反應混合物使用製備性HPLC純化，得到第51號化合物。
以下的反應係使用上述程序進行，得到(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第59號化合物)：
第59號化合物：LCMS[MH+]=441。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.37(d,J=54.9Hz,1H),9.39(t,J=7.9Hz,1H),7.34-6.93(m,4H),6.75(td,J=13.6,7.5Hz,1H),5.16-4.87(m,2H),4.54-4.17(m,1H),3.17(d,J=5.2Hz,1H),1.79-1.41(m,2H),1.10-0.93(m,12H)。
N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-((R)-2,2-二甲基戊-3-基)-7-氟-5’-側氧基-3H-114-螺[苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-1,2’-[1,3,2]噁唑硼啶]-6-甲醯肼(第95號化合物)係如以下方式自第59號化合物製得：
將5.3毫升無水甲苯及1毫升二甲亞碸中的甘胺酸(11.93毫克，0.159毫莫耳)之溶液放入配備有攪拌棒的25毫升燒瓶中。添加(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(70毫克，0.159毫莫耳)且將混合物保持在回流下28小時。在真空中移除甲 苯之後，將DMSO中的產物溶液轉移至15.5公克Teledyne ISCO C18反相管柱中且以0-100%CH3CN-H2O溶析(30分鐘)。將所欲餾份匯聚且冷凍乾燥，得到19毫克(11.4%產率)成為白色固體的螺環加成物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.43-10.18(m,1H-NH旋轉異構物之混合物)，7.19-6.72(m,5H),6.41-6.37(t,0.46H，部分旋轉異構物)4.98-4.76(m,2H),4.43-4.21(兩個d,1H,CH),3.56-3.52(重疊s,2H),3.32(s,DMSO-d6水峰)，2.50(DMSO-d6),2.32和2.24(s,6H),1.54-1.46(m,2H),1.07-0.88(m,12H)；MS(ESI)C26H32BFN3O5 -([M+2H]+)之計算值為498，實測值為498。
以下的反應係使用上述程序進行，得到(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼(第67號化合物)：
2-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯：
將無水二噁烷(90毫升)中的4-溴-2-氟-3-甲基苯甲酸甲酯(2.6公克，10.52毫莫耳)、乙酸鉀(3.61公克，36.8毫莫耳)與二聚物4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-雙(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(4.01公克，15.79毫莫耳)在RB燒瓶中混合在一起。將混合物抽真空且以氬氣再填充三次，並在室溫下攪拌。將Pd(dppf)2Cl2.DCM添加至此混合物中，將混合物抽真氣且以氬氣再填充三次，並將混合物在80℃下加熱隔夜。將深色的反應混合物冷卻，通過短的矽藻土墊過濾且移除溶劑。添加水及EtOAc且萃取混合物。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且移除溶劑。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且以管柱層析術純化，得到標題化合物SKC-09-031(2.8公克，90%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81-7.60(m,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.62-2.31(m,3H),1.36(s,12H)。
4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲酸：
將NBS(1.20公克，6.80毫莫耳)及(E)-1,1’-(二氮烯-1,2-二基)二環己烷甲腈(0.166公克，0.68毫莫耳)添加至配備有回流冷凝器的200毫升RB燒瓶中於無水CCl4(80毫升)中的上述酯(2.00公克，6.80毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在80℃下於氬氣下攪拌隔夜。在1小時期間內分四次添加NBS(1.20公克，6.80毫莫耳)與觸媒(0.166公克，0.68毫莫耳)的總量。LCMS顯示一個在4.59的主峰。將反應混合物冷卻，在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑。將固體懸浮在醚中且過濾，以移除固體。將濾液濃縮，以移除溶劑；以水稀釋且以EtOAc萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上移除溶劑。LCMS(M+2)374.60。
將7%水性KOH(~80毫升)添加至粗製中間物中且在室溫下攪拌2小時。以醚萃取，產物進入水性餾份中(以LCMS為基準)，丟棄含有一些雜質的醚層。將水性餾份冷卻且以6N HCl緩慢地酸化至pH 3。形成白色沉澱物，以過濾收集沉澱物且在真空下乾燥。LCMS顯示在2.55的單一峰。LCMS(M+1)197.17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 13.34(s,1H),9.58(s,1H),8.00- 7.69(m,1H),7.61(d,J=7.5Hz,1H),5.11(s,2H)。
二步驟偶合的通用程序：將DMF中的4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲酸(1.0當量)、PyBOP(1.0當量)、DIEA(2.0當量)在閃爍小瓶中混合在一起且在40℃下於氬氣下攪拌3分鐘。將肼鹽(1當量)添加至此混合物中且將混合物在40℃下攪拌1-2小時。反應係以LCMS監控。使用Genevac移除溶劑。添加7%水性KOH，攪拌15分鐘且以醚萃取。收集水性餾份，冷卻且以6N HCl酸化至pH 3。立即以EtOAc萃取且收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥且移除溶劑。最後將粗製混合物使用中性氧化鋁管柱(MeOH/DCM之溶劑梯度)或使用RediSep C18管柱在ISCO上(0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化。
在第二步驟中，將TEA(1.2當量)及醯氯(1.0當量)在室溫下於氬氣下添加至DCM中的上述中間物(1.0當量)之攪拌溶液中且將混合物攪拌35分鐘。反應係以LCMS監控。移除溶劑且將粗製混合物使用RediSep C18管柱在ISCO上(0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化。
將4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環 戊烯-5-甲酸(1.0公克，5.10毫莫耳)、PyBOP(2.66公克，5.10毫莫耳)、DIEA(1.78毫升，10.21毫莫耳)在DMF(15毫升)中混合在一起且添加(R)-(2,2-二甲基-戊-3-基)肼4-甲基苯磺酸鹽(1.54公克，5.10毫莫耳)。將反應混合物在40℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。在經通用整理程序之後，最後將粗製混合物使用RediSep C18管柱(100公克管柱，0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)在ISCO上純化，以分離成為無色固體的SKC-09-034(0.820公克，52%產率)。LCMS(M+1)308.81。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.77(s,1H),9.52(s,1H),7.66-7.43(m,2H),5.10(s,2H),4.20-3.58(m,1H),1.56-1.53(m,1H),1.31-1.22(m,1H),1.05-0.86(m,12H)。
第67號化合物係使用中間物SKC-09-034(0.600公克，1.95毫莫耳)、在DCM(10毫升)中的TEA(0.326毫升)及3,5-二甲基苯甲醯氯(0.328公克，1.95毫莫耳)於室溫下合成。反應在35分鐘之後停止，具有3個峰(以LCMS為基準)，一個主峰具有預期之產物質量(441.91，M+1)。在使用Redisep C18管柱(C18 100公克，0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化之後，分離出成為第67號化合物的最終DAH(0.575公克，67%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.48(d,J=48.2Hz,1H),9.53(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.21-6.94(m,3H),6.61(t,J=6.3Hz, 1H),5.06(s,2H),4.34(dd,J=72.7,10.2Hz,1H),2.25(s,6H),1.74-1.39(m,2H),1.10-0.91(m,12H)。
上述反應係在室溫下於氬氣下使用SKC-07-068(0.200公克，0.65毫莫耳)、TEA(0.109毫升，0.779毫莫耳)及3,5-雙(甲基-d3)苯甲醯氯(0.136公克，0.779毫莫耳)於DCM(2毫升)中進行隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量447.14(M+1)的峰與兩個額外的峰。將產物分離。
N’-(第三丁基)-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼：
依照通用程序，將4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲酸(0.500公克，2.55毫莫耳)、PyBOP(1.34公克，2.55毫莫耳)、DIEA(0.89毫升，5.10毫莫耳)於DMF(6毫升)中混合在一起，接著添加第三丁基肼鹽酸鹽(0.318公克，2.55毫莫耳)且 將混合物在40℃下攪拌1小時。LCMS顯示在2.43具有預期之產物質量267.01(M+1)的主峰。在經通用整理程序之後，將粗製無水樣品(SKC-07-069，0.800公克，含有一些DMF)以未進一步純化而用於下一步驟。
N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼：
將TEA(0.210毫升，1.50毫莫耳)及3,5-二甲基苯甲醯氯(0.253公克，1.50毫莫耳)在室溫下於氬氣下經隔夜添加至DCM(3毫升)中的上述合成之單B(SKC-7-069，0.400公克，1.50毫莫耳)之攪拌溶液中。LCMS顯示數個峰與在3.45具有預期之產物質量399.09(M+1)的陡峰。在旋轉蒸發器上移除溶劑且將粗製混合物使用製備性HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化，得到0.080公克產物第65號化合物。LCMS：399.09(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.70(s,1H),9.51(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.04(d,J=7.2Hz,3H),6.80-6.66(m,1H),5.05(s,2H),2.25(s,6H),1.49(s,9H)。
N’-(3,5-雙(甲基-d3)苯甲醯基)-N’-(第三丁基)-4- 氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼：
標題化合物係在室溫下於氬氣下使用單B(SKC-07-069粗製物，0.400公克，1.50毫莫耳)、TEA(0.210毫升，1.50毫莫耳)及3,5-雙(甲基-d3)苯甲醯氯(0.263公克，1.50毫莫耳)於DCM(3毫升)中經隔夜合成。在以製備性HPLC(0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化之後，分離出0.148公克純產物第66號化合物。LCMS：405.07(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.70(s,1H),9.51(s,1H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,1.6Hz,3H),6.83-6.41(m,1H),5.05(s,2H),2.54(s,1H),1.48(d,J=5.4Hz,9H)。
N’-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼：
依照通用程序，將4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲酸(0.500公克，2.55毫莫 耳)、PyBOP(1.34公克，2.55毫莫耳)、DIEA(0.89毫升，5.10毫莫耳)於DMF(10毫升)中混合在一起，接著添加(2,2-二甲基-1-苯基丙基)醯肼鹽酸鹽(0.548公克)且將混合物在40℃下攪拌1.5小時。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。在經通用整理程序之後，最後將粗製混合物使用RediSep C18管柱於ISCO上(0.1%甲酸於水/乙腈中之溶劑梯度)純化且分離出成為無色固體的標題化合物SKC-09-041(0.400公克，44%產率)。LCMS(M+1)357.25。
N’-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-4-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-5-甲醯肼：
將TEA(0.094毫升，0.67毫莫耳)及3,5-二甲基苯甲醯氯(0.095公克，0.56毫莫耳)在室溫下於氬氣下經35分鐘添加至DCM(5毫升)中的上述合成之單B(SKC-09-041，0.200公克，0.56毫莫耳)之攪拌溶液中。LCMS顯示數個峰與具有預期之產物質量的小峰及未反應之起始材料。在旋轉蒸發器上移除溶劑，將粗製混合物使用RediSep管柱(C18，13公克，0.1%甲酸於水/乙腈中之梯度)純化且分離出第89號化合物(0.070公克， 25%產率)。LCMS(M+1)489.28。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.84(s,1H),9.50(s,1H),7.58-7.00(m,9H),6.58-6.45(m,IH),5.69(d,J=33.9Hz,1H),5.06(s,2H),2.23(s,6H),1.08(s,9H)。
實施例2 (R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基己-3-基)-2-羥基-9-甲基-2,3,4,5-四氫苯並[f][1,2]氧硼雜環庚三烯(oxaborepine)-8-甲醯肼(第70號化合物)之合成：
步驟1：3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
將3-羥基-2-甲基苯甲酸(15.2公克，100毫莫耳)及無水MeOH(400毫升)添加至配備有冷凝器及磁攪拌器的1公升3-頸圓底燒瓶中。將7毫升濃縮H2SO4添加至其中且將混合物在氬氣下回流隔夜。LCMS顯示完全轉化成產物。收集反應混合物且在真空下移除溶劑。將粗製混合物以乙酸乙酯稀釋。在經水性整理且以乙酸乙酯萃取之後，將混合物使用ISCO系統(120公克矽膠管柱，己烷：乙酸乙酯之溶劑混合物)純化，得到84%之分離產率的苯甲酸甲酯衍生物(主峰，以己烷中的~12%EtOAc溶析)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.57(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),5.49(s,1H),4.06(s,3H),2.62(s,3H)。
步驟2：3-(烯丙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
將碳酸鉀(42.4公克，30.6毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至1公升圓底燒瓶中於丙酮中的3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(30公克，180.0毫莫耳)之攪拌溶液 中。將烯丙基溴(39.3公克，28.1毫升)添加至其中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在經水性整理且以乙酸乙酯萃取之後，將粗製產物使用ISCO系統(矽膠管柱，己烷：EtOAc之溶劑混合物)純化，得到成為油的產物(89%產率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.41(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.22-7.08(m,1H),6.97(d,J=7.9Hz,1H),6.10-6.03(m,1H),5.43(dq,J=17.3,1.7Hz,1H),5.29(dq,J=10.6,1.5Hz,1H),4.55(dt,J=5.0,1.6Hz,2H),3.89(s,3H),2.47(s,3H)。
步驟3：4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
將4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.5公克，16.97毫莫耳)溶解在微波小瓶中的1-甲基吡咯啶-2-酮(4毫升)中，以蓋子密閉且在220℃下隨著攪拌進行微波照射(以CEM觀察)，最大壓力300psi，運行時間5分鐘，保持時間50分鐘。在冷卻之後，將粗製混合物直接裝載於矽膠管柱(220公克)上且使用ISCO系統(己烷：EtOAc之溶劑混合物，以己烷中的~12%EtOAc溶析出產物)純化，得到成為淺黃色固體的2.1公克(主峰，60%產率)產物SKC-03-012。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ 7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.04-5.95(m,1H),5.21-5.16(m,3H),3.88(s,3H),3.44-3.43(d,2H),2.47(s,3H)。
步驟4：4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸之合成
將25.3公克(316毫莫耳)50w/w%之NaOH水溶液在室溫下添加至THF：MeOH之混合物(3：1之比，80毫升)中的4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(6.5公克，31.6毫莫耳)之攪拌溶液中且將反應混合物在50℃下攪拌4小時。LCMS顯示其為完全的反應。將反應混合物冷卻至室溫，在旋轉蒸發器上移除甲醇且以乙酸乙酯稀釋。將粗製反應混合物以1N HCl酸化。沉澱出一些產物。將其以水稀釋且使用乙酸乙酯萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物使用ISCO系統(80公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~30%EtOAc溶析出產物，收集產物餾份且濃縮。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.12-5.78(m,1H),5.30-5.08(m,2H),3.45(d,J=6.3Hz,2H),2.54(d,J=3.7Hz,3H)。
步驟5：3-乙醯氧基-4-烯丙基-2-甲基苯甲酸之合成
將4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸(2.0公克，10.4毫莫耳)在500毫升圓底燒瓶中於6毫升水中製成漿液，在冰浴中冷卻且攪拌。緩慢地添加NaOH水溶液(在6毫升水中的4.2公克50%NaOH)。將混合物攪拌數分鐘，直到溶液澄清為止。逐滴添加乙酸酐，直到獲得pH 6為止，藉此時間使反應混合物變成灰白色的濃漿液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物變成白色濃漿液。將pH以濃縮HCl調整至2。形成沉澱物，在真空下過濾且乾燥。將合併的乾燥產物溶解在DCM中且在ISCO系統上使用40公克二氧化矽管柱及己烷/EtOAc之溶劑梯度純化。以己烷中的~30%EtOAc溶析出產物，收集餾份且在真空下乾燥，得到(2.4公克，98%)SKC-01-116。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 12.0(br s,1H),7.92(d,J=8.1Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),6.03-5.67(m,1H),5.26-4.89(m,2H),3.31(d,J=6.6Hz,2H),2.44(s,3H),2.37(s,3H)。
步驟6：乙酸(R)-6-烯丙基-3-(2-(3,5-二甲基苯甲醯 基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-2-甲基苯酯之合成
將無水DCM(10毫升)添加至以乾燥試管密閉的250毫升圓底燒瓶中的3-乙醯氧基-4-烯丙基-2-甲基苯甲酸(1.5公克，6.40毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在室溫下攪拌。將過量亞硫醯氯(2毫升)及1滴無水DMF添加至其中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在以乾冰冷卻分水器之後，在真空下於40℃之水浴上移除過量亞硫醯氯。添加無水DCM且在真空下移除，使產物乾燥。以其原樣子用於下一步驟中。
將上述醯氯(1.55公克，6.15毫莫耳)溶解在無水DCM(6毫升)中且在室溫下於氬氣下添加至6毫升無水DCM中的先前合成之(R)-N-(2,2-二甲基己-3-基)-3,5-二甲基苯醯肼(1.7公克，6.15毫莫耳，95%ee)之攪拌溶液中。添加無水三乙胺(0.86毫升，6.15毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的主峰。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且在真空下乾燥。將乾燥粉末裝載在匣上且使用ISCO系統(40公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~20%EtOAc溶析出產物，收集產物餾份 且濃縮，得到SKC-03-019(2.8公克，93%)。以其原樣子用於下一脫乙醯化步驟中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.38(d,J=63.8Hz,1H),7.22-6.93(m,4H),6.72(dd,J=45.7,7.8Hz,1H),6.02-5.60(m,1H),5.25-4.91(m,2H),4.45(dd,J=67.4,10.2Hz,1H),3.19(d,J=6.7Hz,2H),2.30(s,3H),2.24(m,2H),1.99(s,6H),1.15-1.41(m,5H),1.04(s,9H),0.88-0.79(m,3H)。
同樣地，以下的反應係使用醯氯(400毫克，1.58毫莫耳)、N-(第三丁基)-3,5-二甲基苯醯肼(291毫克，1.32毫莫耳)、TEA(0.184毫升，1.32毫莫耳)於無水醚(25毫升)中進行。LCMS顯示具有預期之產物質量的主峰且將粗製混合物使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~35%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份且在真空下乾燥，得到SKC-01-120(260毫克，45%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.64(s,1H),7.06(s,2H),7.00(s,1H),6.93(d,J=7.7Hz,1H),5.93-5.66(m,1H),5.14-4.96(m,2H),3.20(d,J=6.6Hz,2H),2.29(d,J=12.3Hz,9H),1.81(br s,3H),1.58(s,9H)。
步驟7：(R)-4-烯丙基-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’(2,2-二甲基己-3-基)-3-羥基-2-甲基苯醯肼之合成
將SKC-03-019(2.7公克，5.48毫莫耳)溶解在250毫升圓底燒瓶中的MeOH：H2O之混合物(3：1之比，40毫升)中。將過量碳酸氫鈉(6.91公克，82毫莫耳)添加至其中且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。將反應混合物冷卻且在真空下於旋轉蒸發器上移除MeOH。在經水性整理且以乙酸乙酯萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且乾燥，直到其自由流動為止。將其裝載在匣上且使用ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中30%EtOAc溶析出產物，收集餾份且在真空下乾燥，得到2.2公克(89%)SKC-03-023。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.17(d,J=65.5Hz,1H),8.37(s,1H),7.10-7.03(m,3H),6.87-6.84(m,1H),6.24-6.23(m,1H),5.90-5.83(m,1H),5.20-4.87(m,2H),4.52-4.42(m,1H),3.64-3.60(m,2H),2.24(d,J=4.7Hz,6H),1.61-1.78(m,4H),1.41(br s,3H),1.03(d,J=7.2Hz,9H),0.85(t,J=6.9Hz,3H)。
同樣地，以下的反應係使用SKC-01-120(710毫克，1.63毫莫耳)及碳酸氫鈉(1.37公克，16.26毫莫耳)於MeOH：H2O之混合物(3：1之比，12毫升)中進行且將混合物在45℃下攪拌隔夜。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將粗製混合物使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~38%EtOAc溶析出產物，得到SKC-01-135(320毫克，50%)。1H NMR(400MHz，CDCl3+ DMSO-d6)δ 9.49(s,1H),6.49(d,J=4.7Hz,2H),6.36(d,J=3.6Hz,1H),6.17(t,J=6.8Hz,1H),5.82-5.48(m,1H),5.38-5.11(m,1H),5.40-5.15(m,1H),4.53-4.15(m,2H),3.57-3.09(m,1H),2.72(d,J=5.0Hz,2H),1.66(s,6H),1.25(d,J=6.2Hz,3H),0.95(dd,J=8.7,6.9Hz,9H)。
步驟8：(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基己-3-基)-3-羥基-2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)丙基苯醯肼之合成
經烘箱乾燥之100毫升兩-頸圓底燒瓶裝備有經特夫綸(Teflon)塗佈之磁攪拌棒及兩個橡膠隔膜，隔膜之一具有與氬氣/真空歧管連接的針。將SKC-01-140(510毫克，1.13毫莫耳)、無水THF(5毫升)及改質之威爾金森氏(Wilkinson’s)觸媒(40毫克，0.057毫莫耳)裝入該以氬氣沖洗之圓底燒瓶中。在三次真空/氬氣吹洗循環之後，將混合物在室溫下攪拌，直到所有的試劑溶解為止(<2分鐘)。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(Bpin-H)(0.494毫升，3.40毫莫耳)經由注射器添加至此攪拌的澄清反應混合物中，接著再以氬氣/真空/氬氣吹洗。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物的顏色從淺黃色改變成深棕色溶液。在攪拌隔夜之後，LCMS顯示完全轉化成產物。將反應混合物以小心添加的幾滴水(<1毫升)及MeOH(5毫升)中止且在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑。將乾燥的粗製產物溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且在真空下乾燥。一旦其自由流動時，將其裝載在空匣上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。收集產物餾份(以10%EtOAc/己烷)且在真空下乾燥(630毫克，96%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.16(d,J =64.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.92(s,1H),7.11(s,1H),7.03(s,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.42-6.16(m,1H),4.62-4.24(m,1H),2.25(d,J=4.5Hz,5H),2.00(s,6H),1.60(s,2H),1.55-1.38(m,4H),1.17(s,9H),1.08(s,9H),1.05-0.99(m,3H),0.88-0.78(m,2H)。
以下的反應係使用與上述相同的程序進行。
經烘箱乾燥之100毫升兩頸圓底燒瓶裝備有經特夫綸塗佈之磁攪拌棒及兩個橡膠隔膜，隔膜之一具有與氬氣/真空歧管連接的針。將4-烯丙基-3-羥基-DAH(320毫克，0.811毫莫耳)、改質之威爾金森氏觸媒(28毫克，0.041毫莫耳)及無水THF(5毫升)裝入該以氬氣沖洗之圓底燒瓶中。在三次真空/氬氣吹洗循環之後，將混合物在室溫下攪拌，直到所有的試劑溶解為止(<2分鐘)。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(Bpin-H)(0.354毫升，2.43毫莫耳)經由注射器添加至此攪拌的澄清反應混合物中，接著再以氬氣/真空/氬氣吹洗。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在攪拌隔夜之後，LCMS顯示完全轉化成產物。將反應混合物以小心添加的幾滴水(<1毫升)及MeOH(5毫升)中止且在真空 下於旋轉蒸發器上移除溶劑。將乾燥的粗製產物溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且在真空下乾燥。一旦其自由流動時，將其裝載在空匣上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~30%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份且在真空下乾燥(310毫克，73%產率)。重複此實驗。(SKC-01-128：63%產率，及SKC-01-134：73%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.34(s,1H),8.24(s,1H),7.13-6.96(m,3H),6.80(d,J=7.7Hz,1H),6.14(d,J=7.7Hz,1H),2.26(s,6H),1.74(s,3H),1.51-1.47(m,11H),1.17(s,12H),1.12-1.00(m,2H),0.65(t,J=7.9Hz,2H)。
步驟9：第70號化合物之合成：
將上述Bpin-DAH(630毫克，1.09毫莫耳)與THF：水之混合物(4：1，20毫升)及高碘酸鈉(1.4公克，6.53毫莫耳)混合且添加在THF中的HCl之2.0M溶液(1.09毫升，2.18毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示一個主峰。在旋轉蒸發器上移除溶劑，將殘餘物以EtOAc稀釋且萃取。將有機餾份經無水 MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物吸附在中性氧化鋁上且使用ISCO系統(8公克中性氧化鋁管柱，DCM/MeOH之溶劑混合物)純化。以DCM中的~5%MeOH溶析出產物，收集且乾燥。在DMSO-d6中的1H NMR光譜顯示至少三種產物的混合物。添加D2O。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ 7.23-7.00(m,3H),6.98-6.79(m,1H),6.55-6.17(m,1H),4.72-4.17(m,1H),2.30(s,6H),1.91-1.69(m,2H),1.72-1.31(m,9H),1.08(s,9H),0.94-0.83(m,3H),0.67(t,J=7.8Hz,2H)。
在類似的方式中，第69號化合物係如以下方式製備：
將上述Bpin-DAH(75毫克，0.11毫莫耳)與THF：H2O之混合物(4：1，10毫升)及高碘酸鈉(184毫克，0.861毫莫耳)混合，且添加在THF中的HCl之2.0M溶液(0.144毫升，0.287毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示單一峰。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑，將殘餘物以EtOAc稀釋且萃取。將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物吸附在中性氧化鋁上且使用ISCO系統(8公克中性氧化鋁管柱，DCM/MeOH之溶劑混合物)純化。以DCM中 的~5%MeOH溶析出單一產物，收集且乾燥。產物不溶於CDCl3中，所以將其溶解在1H NMR分析之DMSO-d6中。在DMSO-d6中的1H NMR光譜顯示至少三種產物的混合物。添加幾滴D2O，使任何可交換質子氘化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ 7.01(s,3H),6.87-6.72(m,1H),6.13(d,J=7.7Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),2.22(s,6H),1.72(s,3H),1.47(d,J=3.5Hz,11H),0.58(t,J=7.9Hz,2H)。
實施例3 (R)-(3-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)丙基)硼酸(第27號化合物)之合成：
步驟1：(R)-4-烯丙基-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’(2,2-二甲基己-3-基)-3-甲氧基-2-甲基苯醯肼之合成
將無水K2CO3(169毫克，1.22毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至配備有回流冷凝器的100毫升1-頸圓底燒瓶中於無水丙酮(5毫升)中的SKC-03-023(500毫克，1.11毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌30分鐘。將MeI(0.104毫升，1.66毫莫耳)添加至其中且將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。LCMS顯示其為完全的反應。將反應混合物以EtOAc稀釋且過濾，以移除K2CO3。將濾液在真空下乾燥。將粗製混合物吸附在二氧化矽上，乾燥，使其自由流動，裝載在匣上且使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~15%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份且濃縮，得到甲基化產物SKC-03-036(270毫克，52%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.16-6.83(m,4H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),5.92(m,1H),5.08(m,2H),4.66(t,J=25.6Hz,1H),3.663(s,3H),3.38(d,J=6.5Hz,2H),2.27(s,6H),1.85-1.76(m,4H),1.54-1.34(m,3H),1.11(d,J=19.7Hz,9H),0.94-0.86(m,3H)。
步驟2：(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基己-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-4-(3- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)丙基苯醯肼之合成
經烘箱乾燥之100毫升兩頸圓底燒瓶裝備有經特夫綸塗佈之磁攪拌棒及兩個橡膠隔膜，隔膜之一具有與氬氣/真空歧管連接的針。將無水THF(2毫升)中的4-烯丙基-3-羥基-DAH(SKC-03-036，270毫克，0.58毫莫耳)及改質之威爾金森氏觸媒(20.08毫克，0.029毫莫耳)裝入該以氬氣沖洗之圓底燒瓶中，且進行三次真空/氬氣吹洗循環。將混合物在室溫下攪拌，直到所有的試劑溶解為止(<2分鐘)。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(Bpin-H)(0.254毫升，1.74毫莫耳)經由注射器添加至此攪拌的澄清反應混合物中，再進行氬氣/真空/氬氣吹洗且將反應混合物攪拌5小時。反應混合物的顏色從淺黃色轉變成深棕色。LCMS顯示反應在5小時內完成，但是容許其攪拌隔夜。緩慢地添加幾滴水。一旦停止冒泡時，則添加MeOH且將反應混合物濃縮。將粗製混合物在ISCO系統上(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以20%EtOAc/己烷溶析出產物。收集產物餾份且在真空下乾燥，得到230毫克(67%)第29號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.15(s, 1H),7.11(s,1H),7.08-6.91(m,3H),6.48(d,J=7.8Hz,1H),4.53-4.28(m,1H),3.55(d,J=4.2Hz,3H),2.25(d,J=4.5Hz,6H),1.79-1.74(m,2H),1.66)s.3H),1.7-1.39(m,6H),1.17(s,12H),1.03(d,J=5.8Hz,9H),0.93(t,J=7.1Hz,1H),0.85(t,J=6.9Hz,3H),0.69(t,J=7.6Hz,2H)。
步驟3：(R)-(3-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-2-甲氧基-3-甲基苯基)丙基)硼酸(第27號化合物)之合成：
將高碘酸鈉(498毫克，2.33毫莫耳)添加至THF/水之混合物(4：1之比，5毫升)中的第29號化合物(230毫克，0.388毫莫耳)之溶液中且接著添加在醚中的2M HCl(0.388毫升，0.776毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌幾小時，以LCMS檢查且容許反應繼續攪拌隔夜。將反應混合物過濾，以移除固體，以DCM清洗且在真空下乾燥。將粗製反應混合物吸附在中性氧化鋁上且乾燥。一旦其自由流動時，將其裝載在ISCO匣上且純化(24公克中性氧化鋁管柱，MeOH-DCM之溶劑混合物)。以DCM中的2%MeOH溶析出產物，得到130毫 克第27號化合物(66%)，>95%ee。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.43-9.78(m,1H),8.35-8.03(m,1H),7.18-6.89(m,4H),6.66-6.38(m,1H),4.67-4.36(m,1H),3.60-3.51(m,3H),3.30(s,3H),3.18(d,J=5.3Hz,2H),2.64-2.51(m,2H),2.25(d,J=4.3Hz,6H),1.88-1.16(m,8H),1.03(d,J=5.9Hz,9H),0.89-0.80(m,3H)。
實施例4 (R)-(3-(2-二氟甲氧基)-4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-3-甲基苯基)丙基)硼酸(第28號化合物)之合成
步驟1：(R)-4-烯丙基-3-(二氟甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基己-3-基)-2-甲基苯醯肼之合成
將3-羥基-4-烯丙基DAH(2.8公克，6.21毫莫耳)溶解在配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中的DMF/水之混合物(6：1之比，11.6毫升)中。將碳酸銫(4.05公克，12.43毫莫耳)及二氟乙酸鈉鹽(1.42公克，9.3毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在130℃下攪拌(冷凝器開口朝向大氣)2小時30分鐘。LCMS顯示67%產物及33%起始材料之轉化率。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將粗製產物使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~18%EtOAc溶析出產物及以己烷中的25%EtOAc溶析出起始材料。收集產物餾份且乾燥，得到成為無色固體的1.13公克純產物(以反應之SM為基準的64%產率)。回收1.2公克起始材料。產物結構係以LCMS數據為基準分配。
步驟2：(R)-3-(二氟甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基己-3-基)-2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)丙基苯醯肼之合成
將觸媒(41.4毫克，0.06毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至100毫升2-頸圓底燒瓶中於無水THF(6毫升)中的上述合成之4-烯丙基-3-(二氟甲氧基)-DAH(600毫克，1.2毫莫耳)之溶液中。在3次真空/氬氣吹洗循環之後，經由注射器添加Bpin-H(0.523毫升，3.60毫莫耳)且再進行2次真空/氬氣吹洗循環。將反應混合物攪拌4小時，同時在氬氣下回流。反應混合物的顏色在20分鐘之內轉變成淺棕色。在2小時之後，LCMS顯示~46%之產物轉化率。將溫度下降至76℃且將反應混合物攪拌隔夜。LCMS顯示額外兩個低極性峰與未反應之起始材料及預期之產物。在反應之後，將2毫升MeOH及幾滴水添加至反應混合物中，在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑，將粗製混合物溶解在DCM中且吸附在二氧化矽上。一旦其乾燥且自由流動時，將其裝載在匣上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。在ISCO管柱之後，收集660毫克混合物(以己烷中的~15%EtOAc溶析，SM+產物，36：62之比)且以其原樣子用於下一步驟。
步驟3：(R)-(3-(2-二氟甲氧基)-4-(2-(3,5-二甲 基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-3-甲基苯基)丙基)硼酸(第28號化合物)之合成：
將上述混合物(660毫克)溶解在THF：水之混合物(4：1，30毫升)及高碘酸鈉(1.35公克，6.30毫莫耳)中且添加在THF中的2.0M HCl(1.05毫升，2.10毫莫耳)。將反應混合物在40℃下攪拌1小時。LCMS顯示預期之產物的主峰。容許反應在40℃下再繼續攪拌30分鐘及在室溫下隔夜。在經水性整理且以乙酸乙酯萃取之後，收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物使用製備性HPLC純化，得到以LCMS數據為基準的第28號化合物(>95%ee)。
實施例5 N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲 醯肼(第75號化合物)之合成：
步驟1：3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
如實施例1中所述之實驗程序。
步驟2：4-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成：
500毫升3-頸圓底燒瓶裝備有兩個滴液漏斗。 將CH2Cl2(140毫升)中的第三丁胺(4.4公克，60.2毫莫耳)之溶液添加至其中且將燒瓶冷卻至-78℃。從滴液漏斗經30分鐘逐滴添加在CH2Cl2(60毫升)中的溴(9.6公克，60.2毫莫耳)之溶液。將混合物在-78℃下再攪拌1小時。從第二滴液漏斗經1小時期間添加在CH2Cl2(25毫升)中的3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(10.0公克，60.2毫莫耳)之溶液。(US 2005110979)。容許反應混合物溫熱至且攪拌隔夜。LCMS顯示3個峰。經水性整理且以DCM萃取，接著使用ISCO系統(2×80公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之溶劑混合物)的快速管柱層析術得到產物(第一峰，餾份4-5，3.3公克，22%產率)。將副產物分離且經特徵化為二溴及5-溴衍生物。1H NMR(CDCl3)：7.29-7.21(dd,2H),5.64(s,1H),3.81(s,3H),2.45(s,3H)。
步驟2：4-溴-2-甲基-3-2((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯之合成：
將無水K2CO3(1.12公克，8.16毫莫耳)在氬氣下添加至無水DMF(20毫升)中的4-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.0公克，4.08毫莫耳)之溶液中且將反 應混合物在室溫下攪拌2小時。將2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃(1.28公克，6.12毫莫耳)添加至該攪拌之混合物中。將反應混合物在60℃下加熱4小時。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。停止加熱且在室溫下繼續攪拌隔夜。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物使用ISCO系統(40公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~10%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份且濃縮，得到1.48公克(97%產率)SKC-02-034。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.53(d,J=8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),4.78(t,J=3.5Hz,1H),4.22-4.03(m,3H),4.07-3.76(m,5H),3.60-3.52(m,1H),2.61(s,3H),1.98-1.38(m,6H)。
步驟3：4-溴-2-甲基-3-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯甲酸之合成：
將水性KOH(在10毫升水中的1.0公克KOH)添加至2毫升MeOH中的上述甲酯(330毫克，0.884毫莫耳)中且將反應在室溫下攪拌6小時。LCMS顯示~5%之產物形成。將3毫升MeOH添加至反應混合物中且加熱至60℃。LCMS顯示單一峰。添加飽和NaHCO3 至pH 9。嘗試在EtOAc中萃取產物，但是其停留在水性餾份中。將反應混合物在冰浴中冷卻且緩慢地添加1N HCl，使其成為pH 4。使用EtOAc萃取產物且兩種餾份之LCMS顯示幾乎相同的產物量。將水性餾份再酸化至pH 0-1，LCMS顯示除了主峰以外尚有額外的峰(次峰)。將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物使用ISCO系統(12公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的25%EtOAc溶析出產物，得到220毫克(70%產率)產物。
以2.2公克規模在30毫升MeOH與50毫升10%水性KOH之混合物中重複實驗。反應係在55℃下於6小時內完成。添加飽和NaHCO3且將混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在冰浴中冷卻，緩慢地添加1N HCl，使其成為pH 3-4。使用EtOAc萃取且接著將水性餾份以1N HCl再酸化至pH 1-2。第二次萃取。將合併的有機餾份濃縮且使用ISCO系統(40公克二氧化矽金管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的35%EtOAc溶析出主峰，得到SKC-02-042。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.67(d,J=8.5Hz,1H),7.48(d,J=8.5Hz,1H),4.77(t,J=3.5Hz,1H),4.26-4.02(m,3H),3.91-3.80(m,2H),3.69-3.40(m,1H),2.65(s,3H),2.01-1.39(m,6H)。
步驟4：4-溴-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧 基)乙氧基)苯甲酸全氟苯酯之合成
將上述酸(SKC-02-042，770毫克，2.14毫莫耳)在氬氣下溶解在200毫升圓底燒瓶中的無水乙酸乙酯(9毫升)中且在室溫下攪拌。將五氟酚(434毫克，2.36毫莫耳)及DCM中的1M DCC(2.36毫升，2.36毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以攪拌再經10分鐘添加5毫升水。將沉澱物濾出。將濾液以EtOAc和水稀釋且以乙酸乙酯萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~8%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份且乾燥，得到SKC-02-044(1.1公克，98%產率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ 7.93(d,J=8.5Hz,1H),7.74(t,J=11.3Hz,1H),4.84(t,J=3.3Hz,1H),4.26-4.10(m,3H),4.06-3.87(m,2H),3.72-3.55(m,1H),2.74(s,3H),2.03-1.70(m,6H)。
步驟5：4-溴-N’-(第三丁基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼之合成
將EtOAc(4毫升)在室溫下添加至200毫升圓底燒瓶中的K2CO3水溶液(25重量%，在3.4毫升水中的600毫克K2CO3)之攪拌溶液中。將第三丁基肼鹽酸鹽(267毫克，2.14毫莫耳)添加至其中，接著添加溶解在EtOAc(3毫升)中的Pf酯衍生物(750毫克，1.43毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。為了檢查LCMS，將少量樣品與微酸性緩衝溶液(pH 6.5，來自Aldrich)混合，以中止任何未反應之游離肼。將粗製混合物以緩衝溶液(pH 6.5)稀釋且攪拌幾分鐘。LCMS顯示兩個峰，主峰具有預期之產物質量。在一般的水性整理且以乙酸乙酯萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物再溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~45%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份，得到490毫克，80%產率之醯肼產物SKC-02-050。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(d,J=8.2Hz,1H),7.26(s,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.72(d,J=2.8Hz,1H),4.15-4.03(m,3H),3.97-3.73(m,2H),3.51-3.49(m,1H),2.41(s,3H),1.91-1.44(m,6H),1.13(s,9H)。
步驟6：4-溴-N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼之合成
將3,5-二甲基苯甲醯氯(196毫克，1.16毫莫耳)添加至100毫升圓底燒瓶中於DCM(2毫升)中的SKC-02-045(500毫克，1.16毫莫耳)之攪拌溶液中。溶液變澄清。將TEA(0.162毫升，1.16毫莫耳)逐滴添加至其中。將反應混合物在氬氣下於室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示兩個峰，主峰顯示預期之產物質量。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(12公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~40%EtOAc溶析出產物。收集產物餾份，得到560毫克(86%產率)固體產物SKC-02-047。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.55(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=4.2Hz,3H),6.42(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),4.65(t,J=3.1Hz,1H),4.14-3.58(m,5H),3.55-3.37(m,1H),2.24(s,6H),1.79(s,3H),1.77-1.37(m,15H)。
步驟7：N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼之合成
將乙酸鈀(II)(4.0合克，0.018毫莫耳)、膦配體(25.0毫克，0.071毫莫耳)及三乙胺(0.15毫升，1.069毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至無水1,4-二噁烷(2毫升)中的上述合成之4-溴-DAH(200毫克，0.36毫莫耳)之攪拌溶液中。在3次真空/氬氣吹洗循環之後，經由注射器添加Bpin-H(0.16毫升，1.069毫莫耳)，接著再2次真空/氬氣吹洗循環。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著加熱至40℃且攪拌4小時。LCMS顯示產物峰。在反應之後，將2毫升MeOH及幾滴水添加至反應混合物中且在旋轉蒸發器上移除溶劑。將粗製混合物再溶解在DCM中且吸附在二氧化矽上。一旦其乾燥且自由流動時，將其裝載在匣上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到50毫克SKC-02-048。
步驟8：N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲醯肼之合成
將50毫克SKC-02-048在40℃下在含有0.1%甲酸之1：1的水/乙腈之2毫升混合物中攪拌隔夜且以LCMS檢查。在反應完成之後，在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑，將粗製產物以製備性HPLC純化且冷凍乾燥，得到成為純的乾粉末之17毫克第75號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.49(s,1H),8.39(s,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.04(s,3H),6.19(d,J=7.9Hz,1H),4.41-4.18(m,2H),4.16-3.96(m,2H),2.25(s,6H),1.70(s,3H),1.49(s,9H)。
實施例6 (R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第79號化合物)之合成
步驟1：4-溴-N’-((R)-2,2-二甲基戊-3-基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼之合成
將EtOAc(6毫升)在室溫下添加至圓底燒瓶中的25重量%之K2CO3水溶液(800毫克K2CO3於3.2毫升水中)的攪拌溶液中。將第三丁基肼添加至其中，接著添加溶解在EtOAc(4毫升)中的Pf酯化合物(1.0公克，1.904毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。 LCMS顯示單一峰。將粗製混合物以MeOH稀釋，濃縮，溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~35%EtOAc溶析出產物，得到610毫克(68%)產物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.66(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.2Hz,1H),4.85(s,1H),4.70(t,J=3.3Hz,1H),4.06-4.01(m,2H),3.97-3.89(m,1H),3.84-3.70(m,2H),3.51-3.40(m,1H),2.32(s,3H),1.82-1.35(m,8H),1.04(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,9H)。
步驟2：4-溴-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-((R)-2,2-二甲基戊-3-基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼之合成
將醯氯(111毫克，0.658毫莫耳)添加至2毫升DCM中的SKC-03-034(310毫克，0.658毫莫耳)之溶液中。溶液變澄清。逐滴添加TEA(66.5毫克，0.092毫升)且將反應混合物在氬氣下於室溫下攪拌2小時。反應混合物變成無色黏稠漿液且將其攪拌隔夜。 LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。將反應混合物吸附在矽膠上且使用ISCO系統(12公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~20%EtOAc溶析出產物，得到380毫克(96%)SKC-03-037。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.33(d,J=57.6Hz,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.10(s,1H),7.06-6.97(m,2H),6.62-6.41(m,1H),4.70-4.60(m,1H),4.33(dd,J=82.0,10.4Hz,1H),3.99-3.82(m,3H),3.82-3.71(m,1H),3.71-3.58(m,1H),3.52-3.34(m,1H),2.24(d,J=4.9Hz,6H),1.83-1.28(m,11H),1.12-0.99(m,12H)。
步驟3：(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第79號化合物)之合成
將乙酸鈀(II)(7.07毫克，0.031毫莫耳)、膦配體(44.1毫克，0.126毫莫耳)及三乙胺((0.263毫升，1.889毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至100毫升2-頸圓底燒瓶中於無水1,4-二噁烷(3毫升)中的SKC-03-037(380毫克，0.630毫莫耳)之溶液中。在3次真空/氬氣吹洗循環之後，經由注射器添加Bpin-H(0.273毫升，1.889毫莫耳)，接著再2次真空/氬氣吹洗循環。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著溫熱至40℃且攪拌4小時。LCMS顯示產物峰及對應於質子化產物之高極性峰(SKC-03-040-1)。在反應之後，將2毫升MeOH及幾滴水添加至將反應混合物中且將其在真空下濃縮。將粗製混合物再溶解在DCM中且吸附在二氧化矽上。一旦其乾燥且自由流動時，將其裝載在匣上且使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度) 純化。以己烷中的20%EtOAc溶析出餾份(第70號化合物)。以己烷中的25%EtOAc溶析出第二峰(SKC-03-040-1)。將兩個產物峰分離。SKC-03-040之1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.33(d,J=58.0Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.07(d,J=25.0Hz,3H),6.70-6.23(m,1H),4.78-4.60(m,1H),4.43(d,J=9.9Hz,1H),3.99-3.80(m,3H),3.84-3.71(m,1H),3.68(d,J=3.2Hz,1H),3.50-3.39(m,1H),2.24(d,J=4.9Hz,6H),1.80-1.34(m,8H),1.09-0.92(m,24H)。
將所獲得的Bpin化(Bpinlated)產物(SKC-03-040)與含有0.1%甲酸的1：1之水/乙腈的2毫升混合物在40℃下攪拌隔夜。LCMS顯示其為完全的反應。移除溶劑，將殘餘物以製備性HPLC純化且冷凍乾燥，得到成為乾粉末的第79號化合物(83毫克；>95%ee)。
將第一步驟所獲得的質子化產物亦與含有0.1%甲酸的1：1之水/乙腈的2毫升混合物在40℃下攪拌隔夜，得到成為乾粉末的41毫克SKC-03-040-2(>95%ee)。
第82號化合物係使用上述程序從SKC-06-005製得：
第82號化合物LCMS[MH+]=443。
實施例7 (R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼羰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)硼酸(第26號化合物)之合成：
步驟1：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
2-甲基-3-羥基-4-溴甲酯(2.0公克，8.16毫莫耳)溶解在配備有回流冷凝器的100毫升圓底燒瓶的無水DMF(20毫升)中且將無水碳酸鉀(2.26公克，16.32毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在室溫下於氬氣下攪拌15分鐘。將1-溴-2-甲氧基乙烷(1.70公克，12.24毫莫耳)添加至其中，將反應混合物加熱至90℃且在氬氣下攪拌隔夜。LCMS顯示單一峰。將反應混合物冷卻。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。其以未進一步純化而用於下一步驟中。
步驟2：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸之合成
50毫升10%之KOH水性溶液添加至上述甲酯SKC-04-011(3.1公克粗重量，但是經煅燒至2.0公克純化合物)之MeOH(25毫升)溶液中。將反應混合物在50℃下攪拌隔夜。LCMS顯示反應僅完成75%。將反應再 加熱7小時且接著在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。在真空下移除所有的MeOH。將水性反應混合物在冰浴中冷卻且緩慢地添加1N HCl至pH 4-5。沉澱出白色產物。將其過濾且在真空下於40℃下經隔夜乾燥，得到成為無色粉末的1.34公克(70%)酸SKC-04-012。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 13.15(br s,3H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),4.09-3.90(m,2H),3.73-3.63(m,2H),3.33(s,3H),2.47(s,3H)。
步驟3：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸全氟苯酯之合成
將4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯甲酸(SKC-04-012，1.37公克，4.74毫莫耳)在氬氣下溶解在250毫升圓底燒瓶中的無水EtOAc(20毫升)中且在室溫下攪拌。將五氟酚(0.959公克，5.21毫莫耳)及DCM中的1M DCC(5.21毫升，5.21毫莫耳)添加至其中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。以攪拌再經10分鐘添加2毫升水。將沉澱物濾出。將濾液以EtOAc稀釋且萃取。在經水性整理之後，收集有機餾份，經無水 MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的5%EtOAc溶析出產物餾份，得到成為無色固體的1.79公克(83%產率)Pf酯衍生物SKC-04-017。
步驟4：(R)-4-溴-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯醯肼之合成
將EtOAc(12毫升)在室溫下添加至圓底燒瓶中的25重量%之K2CO3水溶液(在6.5毫升水中的1.63公克K2CO3)的攪拌溶液中。將第三丁基肼鹽(1.784公克，5.90毫莫耳)添加至其中，接著添加溶解在EtOAc(8毫升)中的上述Pf酯衍生物(1.79公克，3.93毫莫耳)中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的主峰。將粗製混合物以酸性緩衝溶液(Aldrich，pH 6.5)稀釋且以EtOAc萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物再溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~30%EtOAc之混合物溶析出產物，得到1.6公 克(99%)SKC-04-026。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.66(d,J=6.5Hz,1H),7.51(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),4.84(dd,J=6.5,3.3Hz,1H),4.01-3.96(m,2H),3.72-3.63(m,2H),3.34(s,3H),2.38-2.31(m,1H),2.29(s,3H),1.60-1.49(m,1H),1.34-1.21(m,1H),1.03(t,J=7.5Hz,3H),0.93(s,9H)。
步驟5：(R)-4-溴-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯醯肼之合成
將3,5-二甲基苯甲醯氯(315毫克，1.869毫莫耳)及三乙胺(0.260毫升，1.869毫莫耳)添加至無水DCM(2毫升)中的(R)-4-溴-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基苯醯肼(SKC-04-026，750毫克，1.869毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下於氬氣下攪拌隔夜。LCMS顯示兩個主峰。將粗製混合物溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且使用ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的30%EtOAc溶析出產物餾份，得到SKC-04-028-3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.57- 10.08(m,1H),7.48(d,J=8.1Hz,1H),7.19-6.96(m,3H),6.49(dd,J=50.2,8.2Hz,1H),4.33(dd,J=82.0,10.2Hz,1H),3.96-3.78(m,2H),3.62(t,J=4.6Hz,2H),3.31(s,3H),2.25(s,6H),1.78-1.29(m,5H),1.12-0.92(m,12H)。
步驟6：(R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼羰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基苯基)硼酸(第26號化合物)之合成
將乙酸鈀(II)(8.42毫克，0.037毫莫耳)、膦配體(52.6毫克，0.150毫莫耳)及三乙胺(0.314毫升，2.249毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至100毫升2-頸圓底燒瓶中於無水1,4-二噁烷(4毫升)中的上述合成之4-溴-DAH(SKC-04-028-3，400毫克， 0.750毫莫耳)之溶液中。在3次真空/氬氣吹洗循環之後，經由注射器添加Bpin-H(0.327毫升，2.249毫莫耳)，接著再2次真空/氬氣吹洗循環。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著加熱至40℃且攪拌隔夜。LCMS顯示Bpin化產物峰及具有對應於質子化產物之質量的高極性峰。在反應之後，將2毫升MeOH及幾滴水添加至反應混合物中。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑，將粗製混合物再溶解在DCM中且吸附在二氧化矽上。一旦其乾燥且自由流動時，將其裝載在匣上且使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。一起溶析出兩種產物。將餾份合併且使用製備性HPLC純化。分離出SKC-04-032 Pk1(31毫克，>95%ee)。在HPLC純化期間，Bpin化產物緩慢地水解成硼酸衍生物。在40℃下於HPLC之溶劑混合物(0.1%HCO2H於水/ACN混合物中，2毫升)中攪拌隔夜之後，將材料以製備性HPLC再純化，得到第26號化合物(9毫克)(>95%ee)。
實施例8 (R)-(3-(1-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)肼羰基)-5-甲基苯基)硼酸(第33號化合物)之合成
步驟1：3-甲基-5-(4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯氯之合成：
將3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸(700毫克，2.67毫莫耳)放入配備有攪拌棒的100毫升圓底燒瓶中。將3.0毫升無水氯仿添加至燒瓶中，接著添加2.0毫升亞硫醯氯及1滴無水DMF。將反應混合物在35℃下攪拌3小時且接著在室溫下隔夜。在以少量的MeOH中止之後，樣品的LCMS顯示沒有留下酸。在真空下移除溶劑及過量亞硫醯氯，得到SKC-03-071。以未進一步純化之SKC-03-071用於下一步驟中。
步驟2：(R)-N’-2,2-二甲基戊-3-基)-3-甲氧基-2-甲基-N’-(3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯基)苯醯肼之合成：
將上述醯氯(SKC-03-071，403毫克，1.437毫莫耳)溶解在無水DCM(2毫升)中且在室溫下於氬氣下添加至3毫升無水DCM中的先前合成之(R)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-3-甲氧基-2-甲基苯醯肼(400毫克，1.437毫莫耳，>95%ee)之攪拌溶液中。添加無水三乙胺(0.200毫升，1.437毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。LCMS顯示具有預期之產物質量的主峰與一些其他的次峰。將粗製混合物吸附在中性氧化鋁上且在真空下乾燥。將乾粉末裝載在匣上且使用ISCO系統(24公克中性氧化鋁管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以已烷中的~15%EtOAc溶析出產物與水解產物，得到成為混合物的SKC-03-072(270毫克)。以其原樣子用於下一水解步驟。
步驟3：(R)-(3-(1-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基苯甲醯基)肼羰基)-5-甲基苯基)硼酸(第 33號化合物)之合成
將上述混合物SKC-03-072(270毫克，0.517毫莫耳)與THF：H2O之混合物(4：1，15毫升)及高碘酸鈉(221毫克，1.034毫莫耳)混合且添加在THF中的HCl之2.0M溶液(1.55毫升，3.10毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示具有預期之硼酸質量的單一峰。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製產物使用製備性HPLC純化，得到32毫克(14%)第33號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.51-9.87(m,1H),7.99(br s,1H),7.64(dd,J=20.2,11.7Hz,2H),7.40-7.25(m,1H),7.13-7.03(m,1H),6.98-6.89(m,1H),6.48-6.17(m,1H),4.58-4.12(m,1H),3.76-3.68(m,3H),2.28(d,J=6.5Hz,3H),1.49(d,J=31.9Hz,5H),1.16-0.92(m,12H)。
(R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-3-氟苯基)硼酸(第13號化合物)係使用上述方法從SKC-07-018製得：
第13號化合物之LCMS[MH+]=443。
(R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基-2(2,2-二甲基己-3-基)肼-1-羰基)-3-氟苯基)三氟硼酸鉀(第93號化合物)係如以下方式從第13號化合物製得：
將氫氟化鉀溶液(1.81毫升，5.43毫莫耳，在H2O中的3.0M，來自Aldrich)在室溫下添加至第13號化合物(0.300公克，0.68毫莫耳)之攪拌溶液中(J.Org.Chem.77：6384-6393(2012))。無色澄清溶液在5分鐘內開始緩慢地沉澱且在20分鐘內得到濃稠的白色沉澱物。將混合物在室溫下攪拌2.5小時且接著在減壓下濃縮，得到白色固體。將丙酮添加至白色固體中且通過過濾漏斗過濾。將濾液在減壓下於旋轉蒸發器上濃縮，直到觀察出少量沉澱為止。將二乙醚添加至所得白色固體中，以助長沉澱。以過濾收集沉澱物，以醚清洗且乾燥，得到白色硼酸鹽第93號化合物(0.276公克，81%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.18(d,J=56.9Hz,1H),7.00-6.92(m,5H),6.52(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),4.43(dd,J=58.4,8.6Hz,1H),2.24(s,6H),1.79-1.34(m,4H),1.02(d,J=3.2Hz,9H),0.88(dt,J=31.9,6.9Hz,3H)。
(R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-2-氟苯基)硼酸(第22號化合物)係使用上述方法從SKC-07-055A製得：
第22號化合物之LCMS[MH+]=443。
(4-(2-(第三丁基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼羰基)-2-氟苯基)硼酸(第23號化合物)係使用上述方法從SKC-07-055B製得：
(R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基己-3-基)肼羰基)-3,5-二氟苯基)硼酸(第24號化合物)係使用上述方法從SKC-07-043A製得：
第24號化合物之LCMS[MH+]=461。
(4-(2-(第三丁基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼羰基)-3,5-二氟苯基)硼酸(第25號化合物)係使用上述方法從SKC-07-043B製得：
實施例9 合成用中間物之製備
步驟1：3-羥基-2-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯之 合成
將無水DMSO(20毫升)中的4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(4.12公克，20毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至配備有滴液漏斗的圓底燒瓶中。將1.0M THF中的t-BuOK(5.61公克，50毫莫耳)逐滴添加至攪拌溶液中。在添加之後，將反應混合物在55℃下加熱隔夜。反應係使用LCMS監控。在反應完成之後，將其冷卻，以1N HCl酸化且攪拌30分鐘。經水性整理且以乙酸乙酯萃取，得到粗製混合物，將其使用ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之溶劑梯度)純化，得到4.12公克(77%)產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),6.61(dd,J=15.9,1.7Hz,1H),6.37-6.13(m,1H),3.90(s,3H),2.50(s,3H),1.96(dd,J=6.6,1.7Hz,3H)。
步驟2：4-甲醯基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯之合成
將高碘酸鈉(3.96公克，18.51毫莫耳)及在第三丁醇中的2.5重量%之四氧化鋨溶液(3.3毫升，2.66毫莫耳)添加至二噁烷/水(280毫升，2.5/1之比)中的3-羥基-2-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.66公克，8.05毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將粗製產物在ISCO系統(40公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到1.2公克(77%產率)醛。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 11.39(s,1H),9.93(s,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),3.93(s,3H),2.44(s,3H)。
步驟3：4-甲醯基-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯之合成
將三氟甲磺酸酐(1.6公克，5.66毫莫耳)在-78℃下於氬氣下逐滴添加在無水DCM(22毫升)中的4-甲醯基-3-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯(1.1公克，5.66毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加三乙胺(0.79毫升，5.66毫莫耳)。將反應混合物攪拌隔夜且容許溫熱至室溫。反應 混合物在添加期間由無色轉變成黃色且接著經隔夜轉變成淺棕色。攪拌隔夜，LCMS顯示單一峰。在一般的水性整理且以DCM萃取之後，收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物吸附在矽膠上且乾燥。將其裝載在匣上且使用ISCO系統(24公克矽膠管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。收集產物餾份且在真空下乾燥，得到1.58公克(85%之最終產物)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.26(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.89(d,J=8.1Hz,1H),3.96(s,3H),2.63(s,3H)。
步驟4：4-(羥甲基)-2-甲基-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯之合成
將硼氫化鈉(0.183公克，4.84毫莫耳)在冰點溫度下於氬氣下添加至MeOH(10毫升)中的上述化合物(1.58公克，4.84毫莫耳)之攪拌溶液中。在2小時之後，LCMS顯示新的主峰。將反應以添加水(~2毫升)而中止。在旋轉蒸發器上移除MeOH。將反應混合物以EtOAc萃取，經無水MgSO4乾燥，過濾，濃縮且使用ISCO系統(24公克二氧化矽管柱，己烷-EtOAc之梯度) 純化。收集產物餾份，得到970毫克(61%)最終產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.93(d,J=8.1Hz,1H),7.56(d,1H),4.84(d,J=6.2Hz,2H),3.92(s,3H),2.59(s,3H),2.14(t,J=6.2Hz,1H)。
步驟5：2-甲基-4-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯甲酸甲酯之合成：
將3,4-二氫-2H-吡喃(2.48公克，29.5毫莫耳)及對-甲苯磺酸吡錠(371毫克，1.47毫莫耳)添加至圓底燒瓶中於無水DCM(35毫升)中的上述醇(970毫克，2.95毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在室溫下於氬氣下攪拌隔夜。LCMS顯示單一峰。在經水性整理且以DCM萃取之後，將粗製反應混合物使用ISCO系統-矽膠管柱(24公克，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到780毫克(64%)最終產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.55(d,J=8.2Hz,1H),4.90(d,J=13.9Hz,1H),4.75-4.56(m,2H),3.91(s,3H),3.89-3.82(m,1H),3.60-3.48(m,1H),2.59(s,3H),1.93-1.50(m,6H)。
步驟1：3-乙醯氧基-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯之合成：
將10毫升亞硫醯氯及1滴無水DMF添加至500毫升圓底燒瓶中於無水DCM(100毫升)中的上述苯甲酸(15.54公克，80.00毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑及過量亞硫醯氯，得到產物SKC-01-048。以未進一步純化之SKC-01-048用於下一步驟中。
將矽醇(11.35公克，96.00毫莫耳)添加至配備有乾燥管的500毫升圓底燒瓶中於無水DCM(100毫 升)中的上述醯氯(13.61公克，64.00毫莫耳)之攪拌溶液中。將三乙胺逐滴添加至此混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。LCMS顯示新的主峰。容許反應在溫溫下攪拌48小時。在經水性整理且以DCM萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物使用ISCO系統(120公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的5%EtOAc溶析出產物，得到18.84公克(77%)SKC-01-049。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73-7.57(m,1H),7.25-6.98(m,2H),4.37-4.23(m,2H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),1.09-1.00(m,2H),-0.00(s,9H)。
步驟2：3-羥基-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯之合成
將上述矽酯(SKC-01-049，14.43公克，49.00毫莫耳)與MeOH：水(1：4，100毫升)及碳酸氫鈉(20.57公克，245.00毫莫耳)混合且在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示單一峰。移除甲醇且將反應混合物以DCM萃取。收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將粗製混合物使用ISCO系統(120公克二氧化矽管 柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到12.0(99%)SKC-01-053。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.56(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.11(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),5.47(s,1H),4.61-4.53(m,2H),2.63(s,3H),1.38-1.18(m,2H),0.25(s,9H)。
步驟3：3-(烯丙基氧基)-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯之合成
將無水碳酸鉀(318毫克，2.30毫莫耳)添加至100毫升圓底燒瓶中於無水丙酮(20毫升)中的矽酯(SKC-01-053，290毫克，1.15毫莫耳)之攪拌溶液中，接著添加烯丙基溴(0.15毫升，1.73毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的單一峰。在旋轉蒸發器上移除溶劑且將反應混合物以DCM萃取。將粗製產物使用ISCO系統(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~5%EtOAc溶析出產物，得到180毫克(54%)產物SKC-01-055。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.31(dd,J=7.8,0.9Hz,1H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.88(d,J=8.0Hz,1H),6.08-5.88(m,1H),5.40-5.29(m,1H), 5.26-5.15(m,1H),4.50-4.41(m,2H),4.35-4.24(m,2H),2.38(s,3H),1.10-0.99(m,2H),-0.00(s,9H)。
步驟4：4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯之合成
將3-(烯丙基氧基)-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(500毫克，1.70毫莫耳)溶解在微波小瓶中的1-甲基吡咯啶-2-酮(1毫升)中，以蓋子密閉且在220℃下隨著攪拌進行微波照射(以CEM觀察)，最大壓力300psi，運行時間5分鐘，保持時間15分鐘。LCMS顯示3個峰，包括具有預期之產物質量的主峰。在冷卻之後，將粗製混合物直接裝載於矽膠管柱(12公克)上且使用ISCO系統(己烷：EtOAc之溶劑混合物，以己烷中的~5%EtOAc溶析出產物)純化，得到SKC-01-056。以1-2公克規模重覆上述實驗數次。經分離之產物的總重量為3.6公克。
步驟5：3-羥基-2-甲基-4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)丙基)苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯 之合成
經烘箱乾燥之100毫升兩頸圓底燒瓶裝備有經特夫綸塗佈之磁攪拌棒及兩個橡膠隔膜，隔膜之一具有與氬氣/真空歧管連接的針。將4-烯丙基-3-羥基-2-甲基苯甲酸2-(三甲基矽基)乙酯(1.2公克，4.10毫莫耳)、改質之威爾金森氏觸媒(129毫克，0.129毫莫耳)及無水THF(13毫升)裝入該以氬氣沖洗之圓底燒瓶中。進行三次真空/氬氣吹洗循環且將混合物在室溫下攪拌，直到所有的試劑溶解為止(<2分鐘)。將4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(Bpin-H)(1.790毫升，12.31毫莫耳)經由注射器添加至此攪拌的澄清反應混合物中，接著再以氬氣/真空/氬氣吹洗。在攪拌隔夜之後，LCMS顯示完全轉化成產物。將反應混合物以小心添加的幾滴水(<1毫升)及MeOH(5毫升)中止且在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑。將乾燥的粗製產物溶解在DCM中，吸附在二氧化矽上且在真空下乾燥。一旦其自由流動時，將其裝載在空匣上且使用ISCO系統(40公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~5%EtOAc溶析出產物，得到SKC-02-014(1.32公克，77%產 率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.32(d,1H),6.95(d,J=7.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.48-4.30(m,2H),2.69-2.54(m,2H),2.50(s,3H),1.76-1.60(m,2H),1.33(s,12H),1.19-1.07(m,2H),1.05-0.83(m,2H),0.14-0.04(m,8H)。
步驟6：(3-(2-羥基-3-甲基-4-((2-(三甲基矽基)乙氧基)羰基)苯基)丙基)硼酸之合成
將高碘酸鈉(4.03公克，18.84毫莫耳)添加至THF/水之混合物(4：1之比，90毫升)中的SKC-02-014(1.32公克，3.14毫莫耳)之溶液中且接著添加醚中的2M HCl(3.14毫升，6.28毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。將粗製反應混合物吸附在矽膠上且乾燥。一旦其自由流動時，將其裝載在ISCO匣上(40公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之溶劑混合物)。以己烷中的~32%EtOAc溶析出產物，得到700毫克(66%)SKC-02-016。最佳的結構為以1H NMR為基準的封閉形式。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.50(d,J=7.9Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz, 1H),4.44-4.31(m,2H),2.74-2.59(m,2H),2.46(s,3H),2.01-1.82(m,2H),1.21-1.05(m,2H),1.00-0.75(m,2H),0.08(s,9H)。
步驟7：2-羥基-9-甲基-2,3,4,5-四氫苯並[f][1,2]氧硼雜環庚三烯-8-甲酸之合成
將SKC-02-16(150毫克，0.443毫莫耳)在氬氣下溶解在配備有含一些5埃分子篩之滴液漏斗及冷凝器的圓底燒瓶中的無水甲苯中。將對-甲苯磺酸單水合物(56.2毫克，0.296)添加至其中。將反應混合物回流1小時且冷卻。LCMS顯示完全轉化。在真空下移除甲苯，將粗製產物吸附在矽膠上且在ISCO系統上(使用4公克二氧化矽管柱及己烷/EtOAc之溶劑梯度)純化。以己烷中的30%EtOAc溶析出產物，得到產物。1H NMR(400MHz，丙酮)δ 7.57(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=7.9Hz,1H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.46(s,3H),1.95-1.83(m,2H),0.85-0.71(m,2H)。
實施例10 IXS-1-54-1之合成
步驟1：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸
將3-碘-2-甲基-苯甲酸(10公克，38.2毫莫耳)、雙(戊醯)二硼烷(11.64公克，46.0毫莫耳)、乙酸鉀(11.23公克，112.0毫莫耳)及100毫升無水DMSO添加至配備有冷凝器、磁攪拌器及惰性氣體入口的300毫升圓底三頸燒瓶中。將燒瓶以氮氣吹洗15-20分鐘。在微正壓氮氣流下經由開頸添加觸媒二氯[1,1’-雙 (二苯膦基)二茂鐵]鈀二氯甲烷(0.85公克，1.1毫莫耳)。將反應混合物在80℃下攪拌隔夜。容許反應混合物冷卻，接著倒入500毫升水中。在室溫下攪拌1小時之後，將棕色沉澱物在燒結之過濾漏斗上過濾且以水清洗。將沉澱物再溶解在200毫升醚中且通過1"厚的矽藻土層過濾，以移除微量Pd。將濾餅以100毫升醚清洗。將合併的醚溶液以4×200毫升2N NaOH清洗。將水相合併且以6N HCl酸化，直到pH=5-6(約100毫升)。將白色沉澱物在燒結之濾器上過濾，以200毫升水清洗且在60℃之真空烘箱中經2小時乾燥。將濾液放入冰箱中隔夜且經由過濾分離出第二收成之白色沉澱物。所獲得的產物總量為5.5公克(55%產率)。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.05(d,1H),7.9(d,1H),7.25(t,1H),2.6(s,3H),1.4(s,12H)。
步驟2：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲醯氯
將2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸(1.2公克，46.0毫莫耳)放入配備有小型攪拌棒的40毫升閃爍小瓶中。添加10.0毫升 無水氯仿，接著添加1.8毫升亞硫醯氯及2滴無水DMF。在3小時之後，在真空下蒸發溶劑及過量亞硫醯氯。將棕色殘餘物以40毫升己烷處理，過濾且濃縮，得到成為綠色油的985毫克(產率=70.5%)產物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.15(d,1H),7.95(d,1H),7.3(t,1H),2.75(s,3H),1.4(s,12H)。將反應運作數次及產率在從60至99%之範圍內。
步驟3：3-甲氧基-2-甲基-苯甲酸N’-(1-乙基-2,2-二甲基-丙基)-醯肼
反應係在具有迷你型攪拌棒的20毫升閃爍小瓶中進行。將2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲醯氯(0.281公克，1.0毫莫耳)及過量三乙胺(0.28毫升，2.0毫莫耳)在室溫下添加至無水醚(10毫升)中的2,2-二甲基-戊基肼鹽酸鹽(0.181公克，1.0莫耳)之攪拌懸浮液中。立即形成沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，將沉澱物濾出且以二氯甲烷(20毫升)清洗。將溶劑蒸發且將殘餘物再溶解在具有幾滴醚的20毫升戊烷中。將燒瓶經2小時冷卻，得到沉澱物，將其過濾且在真空下經1小時乾燥。W1=0.05 公克。1H NMR及MS顯示其為IXS-1-52-1。將濾液蒸發，再溶解在1毫升二氯甲烷中且在24公克ISCO管柱上以己烷/乙酸乙酯之梯度純化。將產物餾份合併，得到0.110公克(產率=44%)IXS-1-52-2。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.85(d,1H),7.4(d,1H),7.25(t,1H),7.05(s,1H),4.9(m,1H),2.65(s,3H),2.05(d,1H),1.8(m,1H),1.6(m,2H),1.4(s,12H),1.35(s,3H),1.15(m,1H),1.05(s,9H)。MS：[MH+]=389mv。
步驟4：2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸N’-(1-第三丁基-丁基)-醯肼
反應係在具有迷你型攪拌棒的20毫升閃爍小瓶中進行。將3,5-二甲基-苯甲醯氯(0.084公克，0.0005莫耳)添加至醚(5毫升)中的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼雜環戊烷-2-基)-苯甲酸N’-(1-第三丁基-丁基)-醯肼(IXS-1-44-1，0.194公克，0.5毫莫耳)之攪拌懸浮液中，接著添加三乙胺(0.07毫升，0.5毫莫耳)。立即形成沉澱物。將反應混合物在室溫下攪拌2小 時，接著濾出沉澱物且以一些醚(10-20毫升)清洗。在50：50=己烷：乙酸乙酯中的醚溶液之TLC顯示主要的點為具有Rf=0.6的經單取代之產物。蒸發溶劑，直到幾乎乾燥為止，且再溶解在20毫升己烷中。形成沉澱物，將其以冷己烷清洗且在真空中經2小時乾燥，得到0.177公克IXS-1-54-1(產率=68%)。結構係以1H NMR(CDCl3，400MHz)及MS：([MH+]=521mv)確認。
實施例11 第58號化合物之合成
步驟1：2-氟-3-碘-4-甲基-苯甲腈之合成
將具有磁攪拌器、溫度計、加料漏斗及氮氣入口的經烘箱乾燥之500毫升3-頸圓底燒瓶以N2吹洗20分鐘。將2,2,6,6-四甲基哌啶(41.84毫升，241毫莫耳)經由注射器引入燒瓶中，接著引入100毫升無水THF。將反應混合物冷卻至-78℃且經由導管引入n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液，102毫升，254毫莫耳)。緩慢地逐滴進行添加，以確定溫度停留在-70℃至-80℃之範圍內(~40分鐘)。將加料燒瓶以100毫升無水THF清洗且將反應混合物經30分鐘溫熱至-50℃，澄清的溶液在此期間變混濁。將反應混合物再冷卻至-78℃且將溶解在80毫升無水THF中的2-氟-4-甲基苯甲腈(30公克，222毫莫耳)逐滴添加攪拌溶液中，同時使內部溫度維持低於-70℃(約20分鐘)。將加料漏斗以100毫升份量的THF清洗一次且將反應混合物經60分鐘溫熱至-50℃。將反應混合物再冷卻至-78℃且將100毫升THF中的碘(62公克，244毫莫耳)之飽和溶液引入加料漏斗中。逐步進行中止且將所得黃色混合物保持在低於-60℃之內部溫度下(約20分鐘)。將加料漏斗以50毫升THF清洗兩次且接著容許混合物溫熱至室溫。在攪拌隔夜之後，將整個混合物添加至1000毫升水中的20公克硫代亞硫酸鹽之溶液中，攪拌1小時且以乙酸乙酯3×250毫升清洗。將合併的有機層經硫 酸鎂乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物使用ISCO系統純化。將產物餾份合併且濃縮。自醚/己烷再結晶出產物，得.到33公克(57%)產物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.50(dd,1H),7.16(d,1H),2.50(s,3H)。LC-MS(M+1)=262 M/Z。
步驟2：2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸之合成
將2-氟-3-碘-4-甲基-苯甲腈(33公克，126.4毫莫耳)、70毫升甲醇及70毫升60%水性硫酸添加至配備有冷凝器及磁攪拌器的500毫升三頸圓底燒瓶中。將燒瓶密封且使溫度上升至115℃。將反應混合物在此溫度下攪拌隔夜。將形成的沉澱物在燒結之濾器上過濾，以1公升水清洗且在真空下經2小時及接著在60℃之真空烘箱中經3小時乾燥，得到31.5公克IXS-4-95-1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.2(寬s,1H),7.74(t,1H),7.26(d,1H),2.47(s,3H)，及MS[MH+]=280)。
步驟3：2-氟-3-碘-4-甲基-苯甲酸甲酯之合成
將2-氟-3-碘-4-甲基-苯甲酸(31.5公克，112.5毫莫耳)、250毫升甲醇及10毫升硫酸添加至配備有磁攪拌棒及冷凝器的500毫升單-頸燒瓶中。將反應在90℃下加熱隔夜。LCMS顯示反應完成90%。蒸發甲醇，將殘餘物溶解在乙酸乙酯中且以水清洗。將有機相以水中的25%NaOH溶液緩慢地鹼化，直到pH=9為止。將有機相以2×200毫升水清洗。將分離之水洗液以100毫升乙酸乙酯萃取兩次。將所有的有機相合併且濃縮，得到油性殘餘物，自醚/己烷再結晶。分離出兩批晶體，以純己烷清洗且在真空下經2小時乾燥，得到31公克(94%)產物。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(t,1H),7.08(d,1H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)，及MS：[MH+]=295)。
步驟4：2-氟-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯之合成
將2-氟-3-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(2.0公克， 6.80毫莫耳)、10.0毫升無水1,4-二噁烷、二乙醯氧基鈀(0.076公克，0.340毫莫耳)及[1,1’-聯苯基]-2-基二環己膦(0.477公克，1.360毫莫耳)在氮氣下放入配備有冷凝器、磁攪拌器及氮氣入口的100毫升3-頸圓底燒瓶中。經由注射器逐滴添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(2.96毫升，20.40毫莫耳)。將反應混合物在60℃下加熱2小時且在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示幾乎100%之轉化率。移除二噁烷且將殘餘物在使用乙酸乙酯/己烷之梯度及接著轉換成甲醇/DCM之梯度的80公克ISCO二氧化矽管柱上純化，得到1.25公克(62.5%)IXS-5-48-1，1.25公克(62.5%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 7.81(t,1H),7.16(d,1H),3.83(s,3H),2.42(s,3H),1.33(s,12H)，及MS：[MH+]=295)。
步驟5：7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲酸之合成
將N-溴琥珀醯亞胺(0.363公克，2.040毫莫耳)及(E)-1,1’-(二氮烯-1,2-二基)二環己烷甲腈(0.050公克，0.204毫莫耳)添加至40毫升CCl4中的2-氟-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.6公克，2.040毫莫耳)之溶液中。將 混合物在80℃攪拌隔夜。將反應混合物以水中的5%KOH(3×20毫升)萃取。將水相攪拌1小時，接著將溶液冷卻至0℃且以1N HCl緩慢地酸化至pH<1。將形成的沉澱物在燒結之濾器上過濾且在真空中經隔夜乾燥，得到0.137公克IXS-5-49-1，在DMSO-d6中的1H NMR與所欲產物一致。MS[MH+]=196。
步驟6：N’-(第三丁基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼之合成：
將BOP(197.0毫克，0.663毫莫耳)、HOBt(90.0毫克，0.663毫莫耳)及DIPEA(0.579毫升，3.32毫莫耳)在室溫下添加至以氮氣吹洗之20毫升閃爍小瓶中於無水DMF(1.5毫升)中的硼氧雜環戊烯羧酸(INX-5-49-1，130.0毫克，0.663毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物攪拌5分鐘。將第三丁基肼鹽酸鹽(105毫克，0.84毫莫耳)添加至其中且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示硼氧雜環戊烯羧酸完全轉化的新峰。使用Genevac移除DMF。將黏稠的粗製混合物溶解在5%水性KOH(50毫升)及EtOAc(50毫升)中且萃取。將合併的含有產物之水性餾份以0.1N HCl中和且接著在旋轉蒸發器上移除水。將殘餘物以DCM中的10%MeOH清洗且 使用ISCO系統純化。以DCM中的~2%MeOH溶析出產物，得到100毫克(57%)硼氧雜環戊烯甲醯肼INX-5-57-1，以其用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.69(d,J=6.2Hz,1H),7.67(t,J=7.1Hz,1H),7.27(d,J=22.8Hz,1H),5.03(s,2H),4.92(d,J=7.9Hz,1H),1.06(s,9H)。
步驟7：N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第58號化合物)之合成：
將圓底燒瓶中的3,5-二甲基苯甲醯氯(0.076公克，0.451毫莫耳)溶解在二乙醚(2.0毫升)中。將N’-(第三丁基)-7-氟-1-羥基-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(0.100公克，0.376毫莫耳)添加至其中，接著添加TEA(0.105毫升，0.752毫莫耳)。在添加三乙胺之後，自溶液出現沉澱物。在攪拌90分鐘之後，添加另一等量的TEA且容許反應在室溫下攪拌60分鐘。蒸發溶劑且將殘餘物使用製備性HPLC純化，得到第58號化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.39(s,1H),6.97(d,J=7.7Hz,1H),6.89-6.83(m,3H),6.72-6.64(m,1H),4.76(s,2H),2.04(d,J=4.5Hz, 6H),1.29(s,9H)。
實施例12 4-羥甲基-2-氟-苯甲酸之合成
步驟1：2-氟-4-甲基-苯甲酸之合成
將1-溴-2-氟-4-甲基-苯(43.0公克，227.47毫莫耳)及300毫升無水THF添加至配備有磁攪拌棒、加料漏斗及氮氣入口的1公升三-頸圓底燒瓶中。將燒瓶以氮氣吹洗30分鐘且接著使用丙酮-乾冰浴冷卻至-78℃。經30分鐘逐滴添加在己烷中的T-BuLi之2.5M溶液(100.00毫升，250.00毫莫耳)。將加料漏斗以100毫升無水THF清洗至反應燒瓶中。將所得淺黃色反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將整個混合物經由轉移導管倒在150毫升THF中的200公克乾冰上。容許混合物溫熱至室 溫，同時攪拌，以500毫升水稀釋，轉移至分液漏斗且以醚(2×500毫升)萃取。將醚相丟棄。將水相以1N HCl酸化，直到pH<<2為止，接著再以醚(2×500毫升)及乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。將合併的有機相經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。將因此獲得的白色結晶殘餘物在真空中乾燥1小時，得到35.06公克IXS-4-49粗製物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ 13.04(bs,1H),7.76(t,1H),7.15(t,2H),2.36(s,3H)。總產率為89.55%。
步驟2：2-甲基-3-羥基-苯甲酸甲酯之合成
將2-氟-4-甲基-苯甲酸(10.0公克，64.88毫莫耳)、250毫升甲醇及5毫升硫酸添加至配備有磁攪拌棒及冷凝器的500毫升單-頸圓底燒瓶中。將反應在90℃下加熱隔夜。蒸發甲醇且將殘餘物在125公克Filter Silica ISCO管柱上使用己烷/乙酸乙酯之梯度純化，得到10.01公克IXS-4-52-1。總產率為91.75%。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.80(t,1H),6.95(2d,2H),3.89(s,3H),2.37(s,3H)。
步驟3：4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯之合成
將2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.01公克，59.52毫莫耳)、100毫升四氯化碳、N-溴琥珀醯亞胺(10.70公克，60.12毫莫耳)及2,2’-偶氮雙異丁腈(AIBN，0.39公克，2.38毫莫耳)添加至配備有磁攪拌棒、冷凝器及玻璃塞的250毫升三-頸圓底燒瓶中。將反應在100℃下加熱6小時，接著在室溫下攪拌隔夜。將燒瓶在冰中冷卻30分鐘，以過濾收集所得沉澱物且以己烷清洗。將濾液儲存。將沉澱物再溶解在乙酸乙酯中且添加己烷，直到開始形成固體為止。將燒瓶處於靜置1小時。以過濾收集沉澱之固體且乾燥。將固體放入錐形瓶中且與100毫升水攪拌3小時。以過濾再分離出固體，以己烷清洗且在60℃之真空烘箱中經2小時乾燥，得到4.36公克4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(IXS-4-53-1)，如以1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.89(t,1H),7.18(2d,2H),4.42(s,2H)3.91(s,3H)所顯示。
步驟4：4-羥甲基-2-氟-苯甲酸之合成
將2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.94公克，24.04毫莫耳)、70毫升乙酸酐及乙酸鈉(2.56公克，31.26毫莫耳)添加至配備有磁攪拌棒及冷凝器的250毫升單-頸圓底燒瓶中。將反應在150℃下加熱隔夜。將反應冷卻至室溫且以TLC檢查。小心地添加200毫升水且將反應混合物轉移至分液漏斗。將水相以2×100毫升醚及3×100毫升乙酸乙酯萃取。將有機餾份合併且濃縮。將殘餘物溶解在50毫升甲醇中且轉移至配備有磁攪拌棒的250毫升單-頸燒瓶中。將氫氧化鉀(6.75公克，120毫莫耳)溶解在20毫升甲醇中，添加至反應燒瓶中且將反應混合物在90℃下加熱至隔夜。將反應冷卻至室溫且以TLC檢查。小心地添加100毫升水且將反應混合物以3M HCl溶液小心地酸化，直到pH<2為止。將水相以乙酸乙酯萃取。將有機相濃縮且在ISCO系統上以乙酸乙酯/己烷之梯度純化，得到2.32公克IXS-4-60-2。總產率為57.0%。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 13.02(bs,1H),7.80(t,1H),7.21(t,2H),5.44(bs,1H),4.45(s,2H)。
實施例13 N’-苯甲醯基-N’-(第三丁基)-1-丁基-7-氟-1,3-二氫苯並 [c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第64號化合物)之合成
步驟1：2-氟-4-甲基苯甲酸之合成
將配備有磁攪拌棒、加料漏斗、回流冷凝器及氮氣入口的經烘箱乾燥之1公升3-頸圓底燒瓶以氮氣吹洗45分鐘。將1-溴-2-氟-4-甲苯(43.0公克，227.47毫莫耳)及無水THF(250毫升)裝入燒瓶中。將混合物在乾冰-丙酮浴中冷卻至-78℃且將n-BuLi(在己烷中的2.5M溶液，100.09毫升，250.22毫莫耳)逐滴添加攪拌的反應中，同時使溫度維持在約-78℃。將加料漏斗以兩份10毫升無水THF清洗且接著將反應在-78℃下攪拌1小時。將整個混合物倒在THF(50毫升)中的固態二氧化碳上且容許溫熱至室溫。添加300毫升水且使全部溶解。將所得混合物轉移至分液漏斗中且以醚(2×500毫升)萃取。將醚相丟棄。將合併的水相以3N HCl酸化至pH<3 且形成白色沉澱物。將水相以醚(2×500毫升)及乙酸乙酯(3×500毫升)萃取。將合併的有機相經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到成為粉白色結晶粉末的31.4公克IXS-3-48。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.99(s,1H),7.77-7.73(t,1H),7.14-7.09(m,2H),2.30(s,3H)。
步驟2：4-(溴甲基)-2-氟苯甲酸之合成
將4-氟-4-甲基苯甲酸(10.0公克，64.88毫莫耳)添加至配備有回流冷凝器、磁攪拌棒及乾燥管的500毫升3-頸圓底燒瓶中。添加100毫升CCl4且將反應混合物加熱至80℃。將NBS稱重至20毫升閃爍小瓶中且在4小時期間內使用刮勺分8部分添加。同樣地分8部分添加AIBN。將所得混合物在80℃下再攪拌3小時，接著冷卻至室溫且攪拌隔夜。將淺黃色懸浮液在具有約1.5吋矽膠層的過濾漏斗上過濾，接著以1公升二氯甲烷清洗。自濾液出現一些沉澱物，所以添加乙酸乙酯，使其變澄清。將濾液以100毫升等份收集至小的錐形瓶中，以TLC分析。將含有起始材料及其他雜質的等份液丟棄。將產物等份液合併且濃縮。將殘餘物以50毫升醚濕磨，在燒結之濾器上過濾且在真空下經1小時乾燥，得到14.98公克粗製產物。1H NMR顯示其為1：2之產物與琥珀醯亞胺副 產物的混合物。將產物轉移至燒結之漏斗中，以水和乙烷清洗且在真空下經2小時乾燥。1H NMR顯示其仍含有20%之琥珀醯亞胺副產物。將混合物使用ISCO系統(40公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到IXS-2-56-3(800毫克)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 12.25(s,1H),6.87-6.83(t,1H),6.42-6.36(m,2H),3.73(s,2H)。
步驟3：N’-苯甲醯基-4-(溴甲基)-N’-(第三丁基)-2-氟苯醯肼之合成：
將上述苯甲酸(IXS-3-56-3，8.0公克，0.034毫莫耳)添加至配備有乾燥管的250毫升單-頸圓底燒瓶中。添加50毫升無水氯仿且將反應混合物攪拌。將亞硫醯氯(12.49毫升，0.17毫莫耳)添加至此攪拌的混合物中，接著添加3滴無水DMF。在攪拌隔夜之後，在真空下移除溶劑及過量亞硫醯氯，將所得殘餘物以無水二氯甲烷清洗數次，蒸發且在真空下乾燥。添加40毫升己烷且將所得混合物通過燒結之過濾漏斗過濾，得到8.0公克綠色油，其以未進一步純化而用於下一步驟中。
將用於下一步驟之肼(4.89公克，25.45毫莫 耳)、醯氯(8.0公克，31.81毫莫耳)及100毫升醚添加至250毫升單-頸圓底燒瓶中且將反應混合物在室溫下攪拌。將三乙胺(4.43毫升，31.81毫莫耳)添加至其中。在攪拌隔夜之後，TLC顯示完全轉化成產物。添加二氯甲烷以溶解所有的沉澱物且將產物使用ISCO系統(2×80公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到8.75公克IXS-3-58。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.72(s,1H),7.53-7.28(m,6H),7.23-7.21(d,1H),6.84-6.75(t,1H),4.60(s,2H),1.50(s,9H)。
步驟4：N’-苯甲醯基-N’-(第三丁基)-2-氟-4-(羥甲基)苯醯肼之合成：
將上述4-溴甲基DAH衍生物(8.75公克，21.48毫莫耳)、CaCO3(1.08公克，10.74毫莫耳)及1：1之二噁烷與水的混合物(140毫升)添加至250毫升單-頸圓底燒瓶中將混合物在85℃下攪拌隔夜。在旋轉蒸發器上移除大部分的二噁烷。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將有機相合併，經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物使用ISCO系統(80公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到IXS-3-59-2(6.35公 克，86%)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.56(s,1H),7.41-7.26(m,5H),7.18-7.04(m,2H),6.73-6.69(m,1H),5.37-5.32(t,1h)4.47-4.46(d,2H),1.54(s,9H)。
步驟5：N’-苯甲醯基-N’-(第三丁基)-1-丁基-7-氟-1,3-二氫苯並[c][1,2]氧硼雜環戊烯-6-甲醯肼(第64號化合物)之合成：
將具有磁攪拌器、溫度計、有刻度之壓力平衡加料漏斗及氮氣入口的經烘箱乾燥之250毫升3-頸圓底燒瓶以氮氣吹洗20分鐘。將2,2,6,6-四甲基哌啶(3.65毫升，21.48毫莫耳)及無水THF(40毫升)裝入燒瓶中且在乾冰-丙酮浴中冷卻至-30℃。將n-BuLi(13.07毫升，20.91毫莫耳)逐滴添加至攪拌的反應中，同時使溫度維持在-30℃與-35℃之間(~10分鐘)。將加料漏斗以10毫升份量的無水THF清洗兩次且將反應混合物冷卻至-76℃。將硼酸三異丙酯(5.34毫升，23.23毫莫耳)逐滴添加至攪拌的乳黃色溶液中，同時使內部溫度維持在低於-73℃(~10分鐘)。將IXS-3-59-2(2.0公克，5.81毫莫耳)溶解在無水THF(10毫升)中，經10分鐘逐滴添加 反應混合物中。將加料漏斗以10毫升份量的無水THF清洗兩次，將反應混合物冷卻至-76℃經3.5小時且容許緩慢地溫熱至室溫。在室溫下1小時之後，將反應混合物以20毫升在水中的2M H2SO4中止。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，接著以水和醚稀釋。將有機相分離且將水相以醚(2×100毫升)及EtOAc(2×100毫升)清洗。將有機餾份合併，濃縮且使用ISCO系統(80公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化，得到71毫克第69號化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 10.55(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,3H),7.14-7.12(m,1H),6.76-6.66(m,1H),5.10(s,2H),1.55(s,9H),1.40-1.29(m,4H),1.25-1.09(m,2 H),0.88-0.83(m,3H)。
實施例14 N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-1,2,3,4-四氫苯並[f][1,4,5]氧氮硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第91號化合物)及(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-1-羥基-6-甲基-1,2,3,4-四氫苯並[f][1,4,5]氧氮硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第92號化合物)之合成
3-乙醯氧基-4-溴-2-甲基苯甲酸
將水(12毫升)添加至錐形瓶中的4-溴-3-羥基-2-甲基苯甲酸(5公克，21.6毫莫耳)中且在冰浴中冷卻。添加50%之NaOH水溶液(8.06公克與12毫升水混合，108毫莫耳)且將混合物攪拌幾分鐘，直到溶液澄清為止。逐滴添加乙酸酐(2.04毫升，21.6毫莫耳)，直到達到pH 5為止；反應混合物在此時變成具有灰白色的黏稠漿液。將混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量的主峰及起始材料的低極性峰。將pH調整 至2且將沉澱物過濾。沉澱物的LCMS顯示其為預期之乙酸鹽與起始酚的3：1之混合物。濾液亦含有一些產物，所以將全部合併，乾燥，吸附在二氧化矽上且使用ISCO進行矽膠管柱層析術。收集主峰，移除溶劑且將產物在真空下乾燥。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 13.27(s,1H),7.81-7.33(m,2H),2.37(s,6H),2.34(s,3H)。
將草醯氯(2.12毫升，24.2毫莫耳)及1滴DMF添加至無水氯仿(12毫升)中的上述酸SKC-09-060(3.3公克，12.1毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在40℃下攪拌1小時。LCMS顯示完全轉化成醯氯。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑且乾燥，得到成為固體的乙酸6-溴-3-(氯羰基)-2-甲基苯酯(SKC-09-062)。
乙酸(R)-6-溴-3-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼-1-羰基)-2-甲基苯酯：
將TEA(2.288毫升，16.4毫莫耳)在室溫下於氬氣下添加至無水DCM(10毫升)中的(R)-N-(2,2-二甲基戊-3-基)-3,5-二甲基苯醯.肼(2.86公克，10.9毫莫耳，>95%ee)之攪拌溶液中。將醯氯(3.5公 克，12.0毫莫耳)之DCM溶液(5毫升)添加至其中且在室溫下攪拌。在30分鐘之後，LCMS顯示反應完成。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且使用ISCO(己烷/EtOAc之梯度)的矽膠管柱層析術純化。收集主要餾份且乾燥，得到無色固體SKC-09-063(2.2公克，39%)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.47(d,J=61.1Hz,1H),7.60(d,J=8.2Hz,1H),7.06(t,J=15.3Hz,3H),6.70(dd,J=45.3,8.0Hz,1H),4.33(dd,J=80.7,9.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.24(d,J=5.5Hz,6H),1.48(d,J=24.5Hz,4H),1.11-1.02(m,12H),0.91(dt,J=42.5,7.2Hz,5H)。
乙酸6-溴-3-(2-(第三丁基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼-1-羰基)-2-甲基苯酯：
依照相同的程序，標題化合物係以DCM(10毫升)中的N-(第三丁基)-3,5-二甲基苯醯肼(1.37公克，6.2毫莫耳)、TEA(1.3毫升，9.4毫莫耳)及醯氯(2.0公克，6.9毫莫耳)開始而製得，77%產率(2.29公克)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.68(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.04(s,3H),6.56(d,J=8.2 Hz,1H),2.34(s,3H),2.24(s,6H),1.65(s,3H),1.49(s,9H)。
(R)-4-溴-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-3-羥基-2-甲基苯醯肼：
將K2CO3(1.76公克，12.8毫莫耳)在室溫下添加至20毫升MeOH中的SKC-09-063(2.2公克，4.3毫莫耳)之無色懸浮液中。在幾分鐘之內，反應混合物的顏色轉變成淺黃色且乙酸酯開始溶解。以LCMS為基準，反應係在30分鐘內完成。過濾以移除固體，以EtOAc沖洗，在減壓下移除溶劑且將粗製混合物在ISCO(己烷/EtOAc之梯度)上以矽膠管柱層析術純化，得到白色粉末的SKC-09-066(1.8公克，89%)。LCMS：77.19(M+1)。
4-溴-N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-3-羥基-2-甲基苯醯肼：
依照上述的程序，以20毫升MeOH中的SKC-09-015(2.29公克，4.8毫莫耳)及K2CO3(1.99公克，14.5毫莫耳)經30分鐘，在以戊烷/醚之溶劑混合物濕磨之後，分離出SKC-09-021(1.83公克，88%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.47(s,1H),9.32(s,1H),7.30(d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,3H),6.09(d,J=8.2Hz,1H),2.24(s,6H),1.73(s,3H),1.48(s,9H)。1H NMR(400MHz，DMSO+2滴D2O)δ 7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=7.1Hz,3H),6.09(d,J=8.2Hz,1H),2.22(s,6H),1.70(s,3H),1.46(s,9H)。
(R)-4-溴-3-(氰基甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-甲基苯醯肼：
將無水DMF(10毫升)中的SKC-09-066 (1.35公克，2.8毫莫耳)、K2CO3(0.510公克，3.7毫莫耳)及2-溴乙腈(0.24毫升，3.4毫莫耳)在氬氣下於圓底燒瓶中混合在一起且在50℃下加熱。反應在10分鐘內完成(以LCMS為基準)，無色的RM轉變成黃色。以水稀釋，在EtOAc中萃取且經無水MgSO4乾燥，過濾且移除溶劑。將粗製混合物吸附在二氧化矽上且使用ISCO(12公克二氧化矽管柱，己烷/EtOAc之梯度)純化。分離出定量產率的白色固體產物SKC-09-068(1.53公克)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.40(d,J=59.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.56(d,J=8.2Hz,1H),7.16-6.95(m,3H),6.58(dd,J=46.5,8.2Hz,1H),5.01-4.91(m,2H),4.50-4.17(m,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.25(d,J=5.1Hz,6H),1.99(s,1H),1.76-1.62(m,4H),1.62-1.33(m,2H),1.12-0.82(m,14H)。
4-溴-N’-(第三丁基)-3-(氰基甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-甲基苯醯肼：
依照上述的程序，在50℃下使用無水DMF(7毫升)中的SKC-09-021(1.8公克，4.2毫莫耳)、 K2CO3(0.750公克，5.4毫莫耳)及2-溴乙腈(0.35毫升，4.9毫莫耳)。反應在2小時內完成。在層析術之後，分離出1.67公克產物SKC-09-023，85%產率(LCMS：473,M+1)。
(R)-3-(氰基甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼：
將KOAc(0.876公克，8.9毫莫耳)、Pin2B2(1.13公克，4.5毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(10毫升)中的SKC-09-068(1.53公克，2.9毫莫耳)之溶液中。將混合物抽真空且以氬氣回充，將此過程重複三次。添加PdCl2[dppf].DCM(0.097公克，0.119毫莫耳)。將RM快速抽真空且以氬氣回充共三次，將反應在氬氣下於80℃下攪拌隔夜，冷卻，過濾且蒸發。將水添加至粗製混合物中且以乙酸乙酯萃取。將殘餘物在矽膠以使用ISCO(己烷/EtOAc之溶劑梯度)的管柱層析術純化且分離出SKC-09-071(0.600公克，36%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.39(dd,J=62.5,11.4Hz,1H),7.64-7.38(m,1H),7.15-6.97(m,3H),6.57(dd,1H), 4.95-4.68(m,2H),4.33(dd,J=82.4,10.3Hz,1H),2.25(d,J=5.9Hz,6H),1.71-1.62(m,3H),1.29(s,12H),1.14-0.91(m,15H)。
N’-(第三丁基)-3-(氰基甲氧基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼：
將KOAc(0.748公克，7.6毫莫耳)、Pin2B2(0.968公克，3.8毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(8毫升)中的SKC-09-023(1.20公克，2.5毫莫耳)之溶液中。將混合物抽真空且以氬氣回充，將此過程重複三次。添加PdCl2[dppf].DCM(0.062公克，0.076毫莫耳)。將RM快速抽真空且以氬氣回充共三次，將反應在氬氣下於80℃下攪拌隔夜，冷卻，過濾且蒸發。將水添加至粗製混合物中且以乙酸乙酯萃取。將殘餘物在矽膠以使用ISCO(己烷/EtOAc之溶劑梯度)的管柱層析術純化且分離出SKC-09-071(0.650公克，49%產率，LCMS：520.41，M+1)。
將Boc-酐及NiCl2.六水合物添加至氬氣下在100毫升2-頸圓底燒瓶中的甲氧基腈(SKC-09-028，0.200公克，0.39毫莫耳)之冰冷的MeOH(8毫升)溶液中。將RM快速抽真空且以氬氣回充共三次，並在0℃下攪拌5分鐘。將硼氫化鈉分三次添加至其中。澄清的無色溶液在幾分鐘內轉變成黑色，亦注意到許多氣泡的形成。將反應混合物繼續攪拌隔夜，容許其溫熱至RT。LCMS顯示3個峰，低極性峰具有預期之產物質量。藉由添加幾滴水而中止反應。在真空下移除MeOH。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，收集有機餾份，經無水MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上移除溶劑。最後將粗製混合物以C18 RediSep管柱(100公克)使用乙腈/水之溶劑梯度純化。分離出三個峰，且低極性峰係以1H NMR及LCMS為基準而經特徵化為預期的經N-Boc保護之胺(SKC-09-035；0.040公克)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.60-10.35(m,1H),7.47-7.26(m,1H),7.01(d,J=20.0Hz,3H),6.46-6.31(m,1H),3.82-3.58(m,2H),3.24(dt,J=14.4,5.6Hz,2H),2.25(s,5H),1.72(d,J=7.5Hz,3H),1.48(d,J=6.4Hz,9H),1.38(s,9H),1.33-1.25(m,12H)。
(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-1-羥基-6-甲基-1,2,3,4-四氫苯並[f][1,4,5]氧氮硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第92號化合物)：
將規格化雷尼(Raney)-Ni(在以MeOH沖洗在水中的市場上可取得的雷尼-Ni樣品數次之後)添加至氫化瓶中於MeOH(20毫升)中的SKC-09-071(0.500公克，0.89毫莫耳)之溶液中。將混合物在帕爾(Parr)搖動器中經24小時氫化(H2，50psi)。以LCMS檢查，其顯示兩個主峰，一個峰具有預期之產物質量及第二個峰為酚化合物，如流程中所示。將粗製混合物(pH 8.0)通過短的矽藻土墊過濾且在真空下移除溶劑。以水稀釋且將反應混合物以乙酸乙酯萃取。產物進物水性餾份中，而副產物(酚衍生物)仍留在有機餾份中。將水性餾份在冰浴上酸化至pH~3，立即以乙酸乙酯萃取。產物進入EtOAc餾份中，經無水MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。最後將粗製混合物使用反相管柱以ISCO(C18管柱，CH3CN/水之溶劑梯度)純化，得到第92號化合物(0.233公克，56%產率)。LCMS：466.3(M+1)。
1H NMR光譜示意化合物為混合物；其可能為不同的互變異構物及/或以開放及封閉形式平衡。在添加 2滴D2O至相同的樣品之後，取得另一1H NMR。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.49-9.90(m,1H),8.35-7.51(m,1H),7.37-6.87(m,4H),6.66-5.99(m,2H),4.52-3.83(m,4H),3.29-2.76(m,2H),2.26(dd,J=19.3,14.3Hz,6H),1.76-1.33(m,5H),1.15-0.90(m,12H)。1H NMR(400MHz，DMSO+2滴D2O)δ 8.37-7.15(m,2H),7.15-6.94(m,3H),6.59-6.22(m,1H),4.29(dd,J=79.9,10.3Hz,1H),4.07(s,1H),3.89(d,J=4.8Hz,1H),3.19-2.88(m,2H),2.44-2.11(m,6H),1.79-1.27(m,5H),1.14-0.72(m,12H)。
N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-1,2,3,4-四氫苯並[f][1,4,5]氧氮硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第91號化合物)
依照上述的程序，第91號化合物(0.040公克)係在氫氣下(50psi)於帕爾搖動器中以SKC-09-028(240毫克)、雷尼-Ni開始而製得。LCMS：24(M+1)。1H NMR光譜示意化合物為混合物；其可能為不同的互變異構物及/或以開放及封閉形式平衡。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.54-10.09(m,1H),7.81(dt,J=26.6,11.2Hz,1H),7.29-6.94(m,4H),6.52-6.03(m,1H),4.11(s,2H),2.95(d,J=26.1Hz,3H),2.28-2.14(m,6H),1.78-1.68(m,3H),1.48(d,J=4.2Hz,9H)。
實施例15 N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼(第94號化合物)；(3-(2-第三丁基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼-1-羰基)-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(第88號化合物)；(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼(第87號化合物)；及(R)-(3-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼-1-羰基)-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(第86號化合物)之合成：
2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯：
將100毫升在MeOH中的NH3之冷溶液(來自Aldrich)在室溫下添加至DCM(40毫升)中的SKC-10-014(2公克，5.4毫莫耳)之攪拌溶液中。LCMS顯示反應在15分鐘內完成。在減壓下於旋轉蒸發器上移除溶劑，以水及EtOAc稀釋，將反應混合物在冰浴上冷卻且以6N HCl緩慢地酸化。將冷混合物立即以EtOAc萃取，經無水MgSO4乾燥，過濾且移除溶劑。將粗製混合物使用RediSep C18管柱(乙腈/水之梯度)純化。經分離之主要產物的1H NMR確認其為甲氧基甲基衍生物(SKC-10- 015-Pk2，1.34公克，74%產率)，而不是如預期之苯甲基胺化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.89(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),3.33(s,3H),1.37(s,12H)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δ 166.34,164.98,150.36,150.27,133.42,122.36,122.33,84.28,77.36,77.05,76.73,73.51,58.17,52.21,24.85。
2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸：
將10毫升7%水性KOH添加至冰浴中於水(2毫升)中的上述酯SKC-10-015-Pk2(620毫克，1.9毫莫耳)之攪拌懸浮液中。在5分鐘之後，LCMS顯示所有的起始材料反應了且觀察到具有預期之產物質量的新極性峰。將6N HCl緩慢地添加至0℃下攪拌的反應混合物中，調整至pH~2，形成白色沉澱物。將其立即通過過濾漏斗過濾，收集沉澱物，以水及接著以戊烷沖洗，在真空下乾燥，得到成為白色粉末的SKC-10-016(460毫克，78%產率)。
對應之醯氯(SKC-10-017)係藉由將SKC-10-016(350毫克，1.1毫莫耳)、草醯氯(0.19毫升， 2.3毫莫耳)在2毫升氯仿及1滴DMF中於0℃下反應而製得。反應係在<30分鐘內完成。在減壓下於旋轉蒸發器上移除溶劑，在高真空下乾燥且以其原樣子用於下一步驟。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 13.15(s,1H),7.84(t,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),4.49(s,2H),3.26(s,3H),1.31(s,12H)。1H NMR(400MHz，DMSO+2滴D2O)δ 7.82(s,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.24(s,3H),1.29(s,12H)。
N’-(第三丁基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼(第94號化合物)及(3-(2-第三丁基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼-1-羰基)-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(第88號化合物)：
將TEA(0.17毫升，1.25毫莫耳)在氬氣下添加至無水DCM(2毫升)中的N-(第三丁基)-3,5-二甲基苯醯肼(0.300公克，0.83毫莫耳)之攪拌溶液中。將反應混合物在冰水浴上冷卻。將上述製備之醯氯(SKC-10-019)添加至其中且將混合物攪拌幾分鐘。在5 分鐘之後，LCMS顯示在4.02分鐘的主峰，具有預期之產物質量513(M+1)，在2.98的次峰，其具有相當於對應之硼酸質量431(M+1)的質量，且消耗掉所有的起始材料。在真空下移除溶劑，吸附在二氧化矽上且以管柱層析術(RediSep管柱，二氧化矽24公克)純化，以己烷/EtOAc之梯度先溶析出Bpin產物第94號化合物，隨後改變溶劑為含有2%NH4OH之DCM/MeOH，分離出第二產物(第88號化合物)。收集餾份，在減壓下於旋轉蒸發器上移除溶劑且最後冷凍乾燥，得到成為粉末的第94號化合物(0.220公克，52%產率)及第88號化合物(0.120公克，34%產率)。第94號化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.58(s,1H),7.05(dd,J=26.3,13.0Hz,4H),6.86(t,J=7.5Hz,1H),4.41(s,2H),3.21(s,3H),2.24(s,6H),1.47(s,9H),1.29(s,12H)。1H NMR(400MHz，DMSO+2滴D2O)δ 7.03(dd,J=24.9,10.3Hz,4H),6.84(t,J=7.5Hz,1H),4.39(s,2H),3.19(s,3H),2.22(s,6H),1.46(s,9H),1.27(s,12H)。第88號化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.49(s,1H),8.22(s,2H),7.14-6.89(m,4H),6.72(t,J=7.5Hz,1H),4.38(s,2H),3.22(s,3H),2.24(s,6H),1.48(s,9H)。
(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-氟-4-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼(第87號化合物)及(R)-(3-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼-1-羰基)-2-氟-6-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(第86號化合物)：
依照上述的程序，將(R)-N-(2,2-二甲基戊-3-基)-3,5-二甲基苯醯肼(0.254公克，0.97毫莫耳，>96%ee)、TEA(0.202毫升，1.45毫莫耳)在DCM(2毫升)中混合在一起，接著添加醯氯SKC-10-017(0.350公克，1.07毫莫耳)且攪拌10分鐘，最後使用管柱層析術純化，得到第87號化合物(0.070公克)，且在RedeisepC18管柱上(具有0.1%甲酸之水/乙腈作為溶劑混合物)第二次純化之後，得到第86號化合物(0.100公克)。第87號化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.36(d,J=60.2Hz,1H),7.20-6.92(m,4H),6.64(t,J=7.4Hz,1H),4.48-4.20(m,3H),3.21(s,3H),2.24(s,6H),1.75-1.50(m,2H),1.29(s,12H),1.04-0.84(m,12H)。1H NMR(400MHz，DMSO+D2O)δ 7.13-6.94(m,4H),6.63(t,J=7.3Hz,1H),4.44-4.00(m,3H),3.18(s,3H),2.22(s,6H),1.68-1.51(m,2H),1.28(d,J=12.5Hz,12H),1.03-0.81 (m,12H)。第86號化合物：1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.29(d,J=54.2Hz,1H),8.21(d,J=23.6Hz,2H),7.22-6.92(m,4H),6.54(dd,J=13.1,5.7Hz,1H),4.43-4.34(m 3H),3.22(s,3H),2.25(s,6H),1.76-1.38(m,2H),1.09-0.95(m,12H)。1H NMR(400MHz，DMSO+2滴D2O)δ 7.14-6.86(m,4H),6.55(t,J=7.5Hz,1H),4.44-4.15(m,3H),3.20(s,3H),2.23(s,6H),1.68-1.48(m,2H),1.06-0.91(m,12H)。
實施例16 (R)-(4-(2-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-(2,2-二甲基戊-3-基)肼-1-羰基)-3-氟苯基)硼酸(第85號化合物)之合成
步驟1
將7毫升CH2Cl2中的(R)-N-(2,2-二甲基戊-3-基)-3,5-二甲基苯醯肼(1.317公克，5.02毫莫耳)及蒸餾水(4毫升)中的碳酸鉀(1.388公克，10.04毫莫耳)之溶液添加至配備有磁攪拌棒的25毫升圓底燒瓶中，在0-4℃之冰浴中冷卻且攪拌10分鐘。添加在3.5毫升二氯甲烷中的2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲醯氯(1.714公克，6.02毫莫耳)之溶液。將反應在0-4℃下攪拌30分鐘，移除冰浴且將混合物在室溫下攪拌16小時。以LCMS分析反應且顯示反應完成。將有機層使用Biotage相分離器管柱分離且轉移至ISCO HPLC系統上的40公克Redisep SiO2管柱中。以0-100%EtOAc-己烷及接著以10%MeOH-CH2Cl2溶析出化合物。將所欲餾份合併且在旋轉蒸發器上濃縮，得到成為灰白色泡沫的所欲化合物(1.518公克，59%產率)。MS(ESI)C29H40BFN2O4([M+H]+)之計算值511，實測值511。
步驟2
將THF(24毫升)及水(6毫升)中的(R)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-N’-(2,2-二甲基戊-3-基)-2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯醯肼(1.518公克，2.97毫莫耳)之溶液以高碘酸鈉 (2.148公克，10.04毫莫耳)及HCl(2.0M)(3.77毫升，7.53毫莫耳)處理且將所得黃色混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物過濾且將固體以EtOAc清洗。將濾液以10毫升H2O稀釋且以EtOAc(2×20毫升)萃取。將合併的有機層經MgSO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮。在ISCO HPLC系統上以0-100%EtOAc-己烷及接著以10%MeOH-CH2Cl2溶析出所得殘餘物。將所欲餾份合併且在減壓下於旋轉蒸發器上濃縮，以供給成為白色粉末的第85號化合物(1.25公克，58%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.47-10.30(d,1H),8.33(s,2H),7.57-7.49(m,2H),7.17-7.00(m,3H),6.63-6.60(t,1H),4.44-4.24(d,1H),2.26(s,6H),1.66-1.46(br m,2H),1.11-0.96(m,12H)；MS(ESI)C23H30BFN2O4([M+H]+)之計算值429，實測值429。
實施例17 N’-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-N-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲醯肼(第83號化合物)之合成
4-溴-N’-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼：
將EtOAc(6毫升)添加至室溫下於圓底燒瓶中的25重量%之K2CO3水溶液(在6毫升水中的0.947公克K2CO3)之攪拌溶液中。將(2,2-二甲基-1-苯基丙基)肼鹽酸鹽(0.736公克，3.43毫莫耳)添加至其中，接著添加溶解在EtOAc(6毫升)中的Pf酯化合物(SKC-05-069，1.20公克，2.28毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示在4.77的主峰，其具有521.14之質量。在經水性整理且以EtOAc萃取之後，將有機餾份經無水MgSO4乾燥，過濾且在真空下於旋轉蒸 發器上移除溶劑。最後以使用RediSep管柱的管柱層析術(二氧化矽40公克，己烷/EtOAc之溶劑梯度)純化且分離出預期之產物1.15公克SKC-06-023(1.15公克，97%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.43(d,J=5.8Hz,1H),7.54-7.13(m,6H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),5.39(dd,J=5.5,4.3Hz,1H),4.78-4.46(m,1H),3.97-3.59(m,6H),3.44(dd,J=10.6,5.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.78-1.38(m,7H),1.24(s,1H),0.93(s,9H)。
4-溴-N’-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-2-甲基-3-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯醯肼：
將醯氯(0.195公克，1.16毫莫耳)添加至3毫升DCM中的SKC-06-023(0.600公克，1.16毫莫耳)之溶液中。溶液變澄清。逐滴添加TEA(0.161毫升，1.16毫莫耳)且將反應混合物在氬氣下於室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示具有預期之產物質量651.09(M+1)的峰及具有569.01之質量的另一峰。將反應混合物吸附在矽膠上且使用ISCO系統(RediSep管柱，二氧化矽24公 克，己烷/EtOAc之梯度)純化。以己烷中的~30%EtOAc溶析出產物，得到0.230公克(30%產率)的預期產物SKC-06-025。以己烷中的~40%EtOAc溶析出化合物SKC-06-025-峰4且經特徵化為2-羥基乙氧基衍生物(0.450公克，69%產率)。重複反應，在RediSep管柱(Al2O3 pH=7，24公克)上進行純化且分離出預期產物(46%產率)。在此例子中未觀察到THP基團之去保護。SKC-06-025之1H NMR；(400MHz，DMSO)δ 10.67(s,1H),7.48(dd,J=7.4,3.7Hz,3H),7.36-7.19(m,4H),7.14(s,2H),7.01(s,1H),6.66(dd,J=8.3,3.9Hz,1H),6.14(d,J=5.4Hz,1H),5.77(s,1H),4.73-4.53(m,2H),3.97-3.59(m,6H),3.52-3.38(m,2H),2.24(s,6H),1.78-1.42(m,9H),1.35(s,3H),1.08(s,9H)。SKC-06-025 PK4之1H NMR；(400MHz，DMSO)δ 10.67(s,1H),7.57-7.43(m,3H),7.37-7.25(m,3H),7.15(s,2H),7.04(s,1H),6.64(d,J=8.3Hz,1H),5.77(br s,1H),4.85(s,1H),3.68(dd,J=24.1,4.7Hz,4H),2.24(s,6H),1.37(s,4H),1.08(s,10H)。
(4-2-(2,2-二甲基-1-苯基丙基)-2-(3,5-二甲基苯甲醯基)肼-1-羰基-3-甲基-2-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)硼酸：
將KOAc(0.185公克，1.88毫莫耳)、Pin2B2(0.240公克，0.94毫莫耳)添加至1,4-二噁烷(2毫升)中的SKC-06-025(0.410公克，0.63毫莫耳)之溶液中。將混合物抽真空且以氬氣回充，將此過程重複三次。添加PdCl2[dppf].DCM加成物(0.015公克，0.02毫莫耳)。將RM快速抽真空且以氬氣回充共三次，將反應攪拌且設定加熱至80℃。溫度突然地變成190℃且使反應混合物從淺紅色轉變成深棕色。反應在10分鐘內停止。LCMS顯示在5.35的主峰，具有預期之Bpin化的化合物的產物質量(697.32，M+1)，及在4.80的次峰，具有相當於沒有附著之硼的副產物之質量571.34。將反應混合物冷卻，過濾且在真空下移除溶劑。將粗製混合物吸附在中性氧化鋁上且使用RediSep管柱(Al2O3 pH=7，24公克)純化。以己烷中的~15%EtOAc溶析出副產物及以己烷中的90%EtOAc溶析出主要產物，獲得0.041公克標題化合物SKC-09-029。其似乎為已水解成硼酸之Bpin(以LCMS為基準：615.24 M+1)。再以MeOH/DCM之梯度運作相同的管柱且分離出另外0.196公克硼酸衍生物(SKC-06-029，總共0.237公克，61%產率)。LCMS：615.24(M+1)。以其原樣子用於下一步驟。
N’-2,2-二甲基-1-苯基丙基)-N’-(3,5-二甲基苯甲醯基)-1-羥基-6-甲基-3,4-二氫-1H-苯並[c][1,5,2]二氧硼雜環庚三烯-7-甲醯肼：
將上述合成之硼酸衍生物(SKC-06-030，0.236公克)與10毫升含有甲酸的水/乙腈之混合物(10毫升水；20毫升乙腈；及0.5毫升甲酸)在40℃下攪拌隔夜。LCMS顯示其為完全的反應，在4.22的單一峰，具有預期之產物質量515.28(M+1)。移除溶劑且將殘餘物使用RediSep管柱(Al2O3 pH=7，24公克，二氯甲烷/MeOH之溶劑梯度)純化。以DCM中的~7%MeOH之混合物溶析出產物。在餾份乾燥之後，分離出成為固體的第83號化合物(0.140公克，71%產率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 10.63(s,1H),8.37(s,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.55-6.78(m,8H),6.44(d,J=7.9Hz,1H),5.76(s,1H),4.24(d,J=4.4Hz,3H),4.08(d,J=4.4Hz,2H),2.25(s,6H),1.26(s,3H),1.08(d,J=12.0Hz,9H)。
實施例18 試管內活性
代表性本發明化合物係在試管內基因開關檢定法中測試生物活性(表1和1A)。基因開關檢定法揭示在例如美國專利案號8,076,517；7,456,315；7,304,161；及6,258,603中。
穩定的細胞株之製造
CHO-K1細胞係在RheoSwitch®的控制下以編碼螢火蟲螢光素酶(fLUC)之細胞質體(RS-1，圖1)穩定地轉染，得到穩定的細胞株CHO-K1_RS-1。製得約100個小瓶之種源細胞庫，每小瓶含有5X106個細胞。在各試管內效力篩選之前，將一個小瓶的CHO-K1_RS-1解凍且培養兩週。顯示成分位置的RS-1之核酸序列呈示於圖2A-2E中。
效力篩選
在以對照物及試驗化合物處理之前24小時，將CHO-K1_RS-1細胞在30微升培養基中以每一槽孔3,600個細胞接種在白色不透明的384-槽孔培養盤中。將細胞在37℃下於加濕的CO2保溫器中培育，直到化合物處理為止。
化合物係在100%無水DMSO中製備成25mM，且在後續的稀釋及檢定之前，在室溫下貯存在密封 的1毫升試管中。在處理細胞的當天，將含有對照物及試驗化合物的試管分類且將配體轉移至96-槽孔聚丙烯盤，以供後續稀釋。將化合物使用Biomek FX自動化液體處置器以100%無水DMSO稀釋，從25mM至2.5nM為範圍之8點的10倍稀釋系列。
接著將稀釋之化合物以一式4份轉移至384-槽孔聚丙烯盤之各槽孔中，使得單一384-槽孔盤具有四個重複的各化合物稀釋液在盤的不同方位中。在384-槽孔盤上的各槽孔接受20微升稀釋之化合物。將含有稀釋之化合物的384-槽孔盤及含有培養細胞的盤裝載於Biomek FX上且將30毫微升化合物使用384-釘(V&P Scientific Pin Tool)輸送至含有細胞的各槽孔。所得1000-倍稀釋液(30毫微升至30微升)於0.1% DMSO中產生25μM至2.5pM之最終劑量範圍。製造兩個重複的盤，以供給用於螢光素酶表現檢定及APH細胞存活率檢定的專用盤。
將細胞在37℃下於加濕的CO2保溫器中與化合物培育24小時。在培育之後，使用Promega之Steady Glo檢定法檢定細胞的螢光素酶表現(fLUC檢定)。在添加試劑之前，將細胞至室溫平衡15分鐘。將30微升檢定試劑使用Biomek FX添加至384-槽孔盤的各槽孔中。在Molecular Devices Spectramax L光亮度計上讀取之前，將試劑與細胞培育10-120分鐘。檢定試劑係依照製造商的指示製備。
數據分析
螢光素酶表現數據係以來自單獨的DMSO處理之細胞的基準信號予以標準化。將來自經處理之細胞對經媒劑處理之細胞的信號比繪圖且使用Graph Pad Prism軟體進行非線性回歸。產生EC50、(log)EC50及Hill斜率數據。報導子基因表現(例如，螢光素酶表現)適合作為關注之基因的表現之代替物。參見例如US 2009/0123441和WO 2011/119773。
在表1中所使用的縮寫提供於表2中。
實施例19 藥物動力學(PK)研究
代表性本發明化合物(圖表1)及不含有硼原子之代表性DAH(圖表2)的藥物動力學係根據以下的方案測定：
動物給藥
在經由灌食進行口服給予化合物(10毫克/公斤；媒劑=2毫克/毫升之Capryol 90/三乙酸甘油酯(Triacetin)(1：1，v/v)；3隻動物/化合物)之前，將雌性Sprague Dawley大鼠禁食至少8小時(隔夜)且在給藥前秤重。以每日的(動物)體重為基準投予正確體積的適當調配物。記錄每隻動物的體重、劑量體積及給藥時間。在投予活化子配體之後，使動物至少4小時不進食。
收集血漿
在各時間點自EDTA管中的導管樣品點收集來自每隻動物的約200微升/血液樣品。記錄每隻動物確實的血液收集時間。血液樣品在收集之後立即開始保存在4℃下(濕冰)且從收集起15分鐘之內在2500rpm下離心12分鐘。在離心之後，將血漿樣品貯存在-80℃下，直到檢定為止。樣品時間如下：第0日：0、0.5、1、2、3、4、6及8小時；第1日：24小時。
測定血漿中的化合物
LC-MS/MS方法：使用具有蛋白質沉澱方法的串聯之液相層析術與質譜術來量化在從以配體給藥之所有動物所收集之大鼠血漿樣品中的化合物。線性範圍係從1毫微克/毫升至1000毫微克/毫升，具有大於0.99之校正曲線的相關係數，且分析物在所有的校準物濃度下量化在±15%之目標範圍內。
測定藥物動力學(PK)參數
在血漿中的化合物之以下的PK參數係使用5.3版或更新的WinNonlin軟體之非隔室方法計算：最大濃度(Cmax)、最大濃度的時間(Tmax)、半生期(t½)、從時間0至最後樣品之曲線下的面積(AUC0-t)及口腔清除率(oral clearance)。
統計分析
使用描述性統計(平均、標準偏差[SD]、變異係數[CV%]、中間值、最小值及最大值)總結在所有群組中的化合物之PK參數(未顯示出數據)。
結果及討論
血漿配體濃度係藉由從analyst®軟體程式所產生的標準曲線外推樣品的曲線值下的面積計算而來。使用 代表所有動物的血漿樣品之毫微克/毫升值來產生藥物動力學(PK)參數。如表3中所示，與不含有硼原子之DAH相比，本發明化合物意外地具有更高的Cmax和Tmax值，及意外地具有更低的清除率。
實施例20 在小鼠中的活體內Ad-RTS-fLUC表現
在雌性CD1小鼠中經肌肉內(IM)注射Ad-RTS-fLUC及經口灌食代表性本發明化合物之後，根據以下的方案測定fLUC表現：
化合物調配
將化合物在Capryol90/三乙酸甘油酯(1：1，v/v)中調配成20毫克/毫升之濃度且以100毫克/公斤之劑量經口灌食來進行口服投予。
DNA
將Ad-RTS-fLUC(1.1×1012vp/毫升之起始濃度)貯存在A195貯存緩衝液中(10mM Tris，pH 7.4、0.1mM EDTA、1mM MgCl2、10mM組胺酸、75mM NaCl、5%蔗糖、0.02%Ps-80及0.5%EtOH)(Evans等人之1997)。在此研究中的Ad-RTS-fLUC之投予途徑為經由右及左小腿肌肉(腓肚肌(gastrocnemius))上的IM。
投予劑量
雌性CD1小鼠係根據下表給藥。
GOI構體
本發明化合物(經口灌食)
活體內研究的綜述
在研究的第1天，小鼠在右及左小腿肌肉上各以50微升經IM接受1×1010vp(總共100微升)之Ad-RTS-fLUC的劑量。
單一投予之試驗化合物係在最後設定之Ad-RTS-fLUC注射之後24小時開始的第0日以指定之群組的體重為基準經口灌食投予。
IVIS
IVIS係在最後的灌食/給藥的第0日之後6、 24及48小時進行。一旦動物經適當地麻醉時，將150毫克/公斤之螢光素(在PBS中稀釋)以IP途徑投予。將動物放入IVIS表面上的錐頭中。憑經驗測定成像參數及校準曲線(Caliper Life Sciences Living Image Software)。影像係在注射後約15分鐘取得。在成像之後，將動物放回其籠子中且監控，直到從麻醉完全恢復為止。
數據分析及影像重建係使用4.0版Living Image Software進行。發光程度係藉由測量在關注之範圍附近以手動繪製標記物個別的關注之區域(ROI)而量化。該等標記物隔離出ROI，濾出任何不希望的表現程度。使用軟體校正工具移除背景干擾及像素化溢波(bleed over)，以降低可變性。表面輻射量(從組織表面發射之光強度)係以每秒由ROI發射之光子粒的量(粒子/秒)來測量。該等值係以最大輻射量(Max Radiance)或總通量(Total Flux)表示。
統計分析
總結及比較在處理群組之間的IVIS數據，以評估fLUC誘發性。將結果呈示於圖3中。數據顯示代表性本發明化合物在活體內活化Rheoswitch。從類似的研究取得圖3中描述之安慰劑數據。
應瞭解前述之具體實例和範例不意欲限制任何關於本發明的範圍，且本文提出之申請專利範圍意欲包含所有的具體實例和範例，不論是否於本文明確地提出。
將本文所引述之所有專利及發表案以其全文完整併入以供參考。
<110> INTREXON CORPORATION CHELLAPPAN,SHEELA K. HORMANN, ROBERT E. SHULMAN, INNA
<120> 含硼的二醯基肼類化合物
<130> 2584.113PC01
<140> To Be Assigned
<141> Herewith
<150> US 61/792,412
<151> 2013-03-15
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10975
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> RheoSwitch(R) Vector
<400> 1

Claims (24)

  1. 一種具有式I之化合物：
    Figure TWI636986B_C0001
    其中：R1和R2係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之烷基、和鹵烷基；或R1和R2與彼等連接的碳原子一起形成4-至8-員環烷基；R3係選自由下列所組成之群組：氫、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之芳基、和隨意地經取代之雜芳基；R4係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0002
    Figure TWI636986B_C0003
    X1係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8a)-；Y1為-(CR9aR9b)m-；Z1係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8b)-，或Z1不存在；R6a係選自由下列所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6a形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7a和R7b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R7a’和R7b’係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8a和R8b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R9a和R9b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；m為1、2、3或4；X2係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8c)-；Y2為-(CR9cR9d)n-；Z2係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8d)-，或Z2不存在；R6b係選自由下列所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6b形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7c和R7d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8c和R8d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R9c和R9d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；n為1、2、3或4；X係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8e)-；R6c係選自由下列所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6c形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7e和R7f係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8e係選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R6d係選自由下列所組成之群組：羥基、烷基和烷氧基；或R6d形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R6f係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、胺基和羥基；X5係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8k)-；R7g和R7h係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8k係選自由下列所組成之群組：氫和烷基；X6係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8l)-；X7係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8n)-；R8l係選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R8m係選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R8n係選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R10a係選自由下列所組成之群組：氫和-(CR11aR11b)o-B(R12a)(R12b)；及R10b、R10c和R10d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、雜烷基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；或R10b係選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、-N(H)CHO、-N(H)CN、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、雜烷基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；及/或R10c和R10d與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基、或隨意地經取代之雜芳基；R11a和R11b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R12a和R12b係選自由下列所組成之群組：羥基和烷氧基；或R12a與R12b一起形成鍵聯-O(CR13aR13b)pO-；或-B(R12a)(R12b)形成氟化物加成物；R13a和R13b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基；o為0、1、2、3、4或5；p為2、3或4；R5為R4-3、R4-4、R4-8、R4-9或R4-10；或R5係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0004
    X3係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8f)-；Y3為-(CR9eR9f)q-；Z3係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8g)-，或Z3不存在；R6e係選自由下列所組成之群組：羥基和烷基；或R6e形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7i和R7j係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8f和R8g係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R9e和R9f係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；q為1、2、3或4；X4係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8h)-；Y4為-(CR9gR9h)r-；Z4係選自由下列所組成之群組：-O-和-N(R8i)-，或Z4不存在；R6g係選自由下列所組成之群組：羥基和烷基；或R6g形成羥基酸加成物或胺基酸加成物；R7k和R7l係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基和烷硫基；R8h和R8i係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R9g和R9h係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；r為1、2、3或4；R10e係選自由下列所組成之群組：氫和-(CR11cR11d)s-B(R12c)(R12d)；及R10f、R10g和R10h係獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；或R10f係選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；及R10g和R10h與兩個相鄰的碳原子一起形成稠合之隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之雜環基、或隨意地經取代之雜芳基；或R11c和R11d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和烷基；R12c和R12d係選自由下列所組成之群組：羥基和烷氧基；或R12c和R12d一起形成鍵聯-O(CR13cR13d)to-；或-B(R12c)(R12d)形成氟化物加成物；R13c和R13d係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基；s為0、1、2、3、4或5；t為2、3或4；R14a和R14b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；R15a和R15b係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、-N(H)CHO、-N(H)CN、隨意地經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、隨意地經取代之雜環、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、-COR16、-SO2R17、-N(R18)COR19、-N(R18)SO2R20和N(R18)C=N(R21)-胺基；R16係選自由下列所組成之群組：氫、羥基、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；R17係選自由下列所組成之群組：鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、和隨意地經取代之雜芳基；R18係選自由下列所組成之群組：氫、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、和隨意地經取代之雜芳基；R19係選自由下列所組成之群組：氫、鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和胺基；R20係選自由下列所組成之群組：鹵烷基、羥烷基、芳基烷基、隨意地經取代之烷基、隨意地經取代之環烷基、隨意地經取代之烯基、隨意地經取代之炔基、隨意地經取代之雜環、隨意地經取代之芳基、隨意地經取代之雜芳基、和胺基；R21係選自由下列所組成之群組：氫、烷基、芳基、氰基和硝基；先決條件：a)當R4為R4-5、R4-6或R4-7，及R5為R5-3時，則R10a或R10e中之一者不為氫；及b)當R4為R4-5、R4-6或R4-7，及R5為R5-4或R5-5時，則R10a不為氫，或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式II：
    Figure TWI636986B_C0005
    其中：R5係選自由下列所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；o為0；及R10b和R10c係各自獨立地選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、烷氧基烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基，或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式V：
    Figure TWI636986B_C0006
    或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式VI：
    Figure TWI636986B_C0007
    或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第1、3或4項中任一項之化合物，其中：R7a係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素和烷基；X1為-O-；R9a和R9b係選自由下列所組成之群組：氫和甲基；Z1不存在；及m為1、2或3，或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R4係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0008
    R5係選自由下列所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10e為氫，或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 根據申請專利範圍第6項之化合物，其中：R7a係選自由下列所組成之群組：氫、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基和C1-4鹵烷氧基；R8a係選自由下列所組成之群組：氫和C1-4烷基；及R6f係選自由下列所組成之群組：氫、C1-4烷基、羥基和-NH2，或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中：R1係選自由下列所組成之群組：甲基、乙基、正丙基和正丁基；及R2係選自由下列所組成之群組：氫和甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 根據申請專利範圍第8項之化合物，其中R3係選自由下列所組成之群組：甲基和第三丁基，或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R2為氫及R3為第三丁基，或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 根據申請專利範圍第1至4、6或7項中任一項之化合物，其中R1為隨意地經取代之C1-6烷基；R2為氫；及R3係選自由下列所組成之群組：隨意地經取代之苯基、隨意地經取代之吡啶基和隨意地經取代之嘧啶基，或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 根據申請專利範圍第1至4、6或7項中任一項之化合物，其中R1、R2和R3各自為甲基，或其醫藥上可接受之鹽。
  13. 根據申請專利範圍第1至4、6至10項中任一項之化合物，其具有式X：
    Figure TWI636986B_C0009
    其中R1不等於R3，或其醫藥上可接受之鹽。
  14. 根據申請專利範圍第1至4、6至10項中任一項之化合物，其具有式XI：
    Figure TWI636986B_C0010
    其中R1不等於R3，或其醫藥上可接受之鹽。
  15. 根據申請專利範圍第13項之化合物，其中：R4係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0011
    R5係選自由下列所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10e為氫，或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 根據申請專利範圍第14項之化合物，其中：R4係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0012
    R5係選自由下列所組成之群組：R5-3、R5-4和R5-5；及R10e為氫，或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列所組成之群組：
    Figure TWI636986B_C0013
    Figure TWI636986B_C0014
    Figure TWI636986B_C0015
    Figure TWI636986B_C0016
    Figure TWI636986B_C0017
    Figure TWI636986B_C0018
    Figure TWI636986B_C0019
    或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其係選自由下列所組成的群組：
    Figure TWI636986B_C0020
    或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 一種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  20. 一種調節關注之基因在經分離之宿主細胞中的基因表現之方法，該方法包含將該宿主細胞與申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物接觸，其中該宿主細胞包含編碼基因開關之聚核苷酸，該基因開關包含結合該化合物的配體結合域。
  21. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其係用於治療人類對象之癌症、代謝相關性病症、腎臟病、貧血、自體免疫疾病、眼部病症、血液病症、神經性病症、肺部病症、風濕性病症、心臟病症、肝病症或傳染病，其中在該對象內的宿主細胞包含編碼基因開關之聚核苷酸，且該基因開關包含蛻皮激素受體配體結合域。
  22. 根據申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該宿主細胞進一步包含編碼受該基因開關調節其表現的肽、蛋白質或多肽之聚核苷酸。
  23. 根據申請專利範圍第22項之醫藥組成物，其中該聚核苷酸編碼IL-12或其次單元。
  24. 一種套組，其包含申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
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