RU2017101189A - Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr - Google Patents

Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr Download PDF

Info

Publication number
RU2017101189A
RU2017101189A RU2017101189A RU2017101189A RU2017101189A RU 2017101189 A RU2017101189 A RU 2017101189A RU 2017101189 A RU2017101189 A RU 2017101189A RU 2017101189 A RU2017101189 A RU 2017101189A RU 2017101189 A RU2017101189 A RU 2017101189A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cancer
aliphatic group
groups
ring
membered
Prior art date
Application number
RU2017101189A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2736219C2 (ru
RU2017101189A3 (ru
Inventor
Томас ХЕЛЛЕДЕЙ
Кумар САНДЖИВ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2017101189A publication Critical patent/RU2017101189A/ru
Publication of RU2017101189A3 publication Critical patent/RU2017101189A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2736219C2 publication Critical patent/RU2736219C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Claims (146)

1. Способ лечения рака у пациента, включающий:
введение соединения, которое ингибирует ATR протеинкиназу; и
введение соединения, которое ингибирует Chk1 протеинкиназу.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий введение указанному пациенту одного или более дополнительных терапевтических средств, независимо выбранных из повреждающего ДНК средства; где указанное дополнительное терапевтическое средство подходит для лечения данного заболевания; и указанное дополнительное терапевтическое средство вводят вместе с указанными соединениями в виде единичной лекарственной формы или отдельно от указанных соединений в виде части множественной дозированной формы.
3. Способ по п.2, где указанное повреждающее ДНК средство выбрано из химиотерапии или радиационной терапии.
4. Способ по п.2, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, радиомимического неокарциностатина, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего агента, алкилсульфоната или антибиотика.
5. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II, антиметаболита, алкилирующего агента или алкилсульфоната.
6. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство независимо выбрано из ионизирующего излучения, платинирующего средства, ингибитора Topo I, ингибитора Topo II или антибиотика.
7. Способ по п.6, где указанное платинирующее средство независимо выбрано из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина, лобаплатина, триплатина тетранитрата, пикоплатина, сатраплатина, пролиндака и ароплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана и белотекана; указанный ингибитор Topo II выбран из этопозида, даунорубицина, доксоорубицина, акларубицина, эпирубицина, идарубицина, амрубицина, пирарубицина, валрубицина, зорубицина и тенипозита; указанный антиметаболит выбран из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегуфара, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, азацитидина и гидроксимочевина; указанный алкилирующий агент выбран из мехлоретамина, циклофосфамида, ифосфаамида, трофосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, преднимустина, бендамустина, урамустина, эстрамустина, кармустина, ломустина, семустина, фотемустина, нимустина, ранимустина, стрептозоцина, бусульфана, манносульфана, треосульфана, карбоквона, тиотепа, триазиквона, триэтиленэмеламина, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида, альтретамина, митобронитола, актиномицина, блеомицина, митомицина и пликамицина.
8. Способ по п.7, где указанное платинирующее средство независимо выбрано из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина или сатраплатина; указанный ингибитор Topo I выбран из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана; указанный ингибитор Topo II выбран из этопозида; указанный антиметаболит выбран из метотрексата, пеметрекседа, тиогуанина, флударабина, кладрибина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина или 5-фторурацила; указанный алкилирующий агент выбран из азотистого иприта, нитрозомочевины, триазены, алкилсульфонатов, прокарбазина или азиридинов; и указанный антибиотик выбран из семейства гидроксимочевин, антрациклинов, антрацендионов или стрептомицетов.
9. Способ по любому из пп.4-6, где указанное повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство.
10. Способ по п.9, где повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство, выбранное из цисплатина.
11. Способ по п.9, где повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующее средство, выбранное из карбоплатина.
12. Способ по п.4, где указанным повреждающим ДНК средством является ионизирующее излучение.
13. Способ по п.4, где указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антиметаболит, выбранный из гемцитабина.
14. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор Topo I, выбранный из камптотецина, топотекана, иринотекан/SN38, рубитекана или белотекана.
15. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор Topo II, выбранный из этопозида.
16. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство представляет собой алкилирующий агент, выбранный из темозоломида.
17. Способ по п.4, где повреждающее ДНК средство выбрано из одного или более из следующих: цисплатина, карбоплатина, гемцитабина, этопозида, темозоломида или ионизирующего излучения.
18. Способ по п.1, где рак имеет дефект в эксцизионной репарации оснований белка.
19. Способ по п.18, где эксцизионной репарацией оснований белка является UNG, SMUG1, MBD4, TDG, OGG1, MYH, NTH1, MPG, NEIL1, NEIL2, NEIL3 (ДНК гликозилазы); APE1, APEX2 (AP эндонуклеазы); LIG1, LIG3 (ДНК лигазы I и III); XRCC1 (LIG3 добавочная); PNK, PNKP (полинуклеотидная киназа и фосфатаза); PARP1, PARP2(поли(ADP-рибоза)полимераза); PolB, PolG (полимераза); FEN1 (эндонуклеаза) или апратаксин.
20. Способ по п.19, где эксцизионной репарацией оснований белка является PARP1 или PARP2.
21. Способ по любому из пп.18-20, дополнительно включающий введение данному пациенту дополнительного терапевтического средства, где данное средство ингибирует или модулирует эксцизионную репарацию оснований белка.
22. Способ по п.21, где эксцизионная репарация оснований белка выбрана из PARP1 или PARP2.
23. Способ по п.22, дополнительно включающий введение данному пациенту дополнительного терапевтического средства, выбранного из повреждающего ДНК средства.
24. Способ по п.23, где повреждающее ДНК средство представляет собой ионизирующее излучение.
25. Способ по п.23, где повреждающим ДНК средством является цисплатин.
26. Способ по любому из пп.1-25, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: рака ротовой полости, рака легких, рака желудочно-кишечного тракта, мочеполового тракта, рака печени, рака костей, нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, щитовидной железы или рака надпочечников.
27. Способ по п.26, где указанный рак представляет собой солидную опухоль, выбранную из следующих типов рака: рака ротовой полости: рта, губ, языка, ротового отверстия, глотки; рака сердца: саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома и тератома; рака легких: бронхогеномная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоидная, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома, мезотелиома; рака желудочно-кишечного тракта: пищевода (плоскоклеточная карцинома, гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), рака толстой кишки, толстой кишки и прямой кишки, колоректального рака, рака прямой кишки; рака мочеполовых путей: рака почек (аденокарцинома, опухоль Вильмса [нефробластома], лимфома), мочевого пузыря и мочевыводящего канала (плоскоклеточная карцинома, переходная клеточная карцинома, аденокарцинома), предстательной железы (аденокарцинома, саркома), яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); рака печени: гепатома (гепатоцеллюлярная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, гепатоцеллюлярная аденома, гемангиома; рака желчных путей; рака костей: остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Эвинга, злокачественная лимфома (ретикулярная клеточная саркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная хордома, остеохронфома (костно-хрящевые шипы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома и гигантоклеточные опухоли; рака нервной системы: черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остеомиелит), мозговых оболочек (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), головного мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформатная глиобластома, олигодендроглиома, швеннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга, менингиома, глиома, саркома); гинекологического рака: матки (эндометриальная карцинома), шейки матки (цервикальная карцинома, предопухолевая цервикальная дисплазия), яичников (овариальная карцинома [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], гранулезотекаклеточные опухоли, клеточные опухоли Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак влагалища (светлоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), маточных труб (карцинома), рак молочной железы; рака кожи: злокачественная меланома, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, родимые пятна атипичного невуса, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды, псориаз; рака щитовидной железы: папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы, медуллярная карцинома щитовидной железы, множественная эндокринная неоплазия типа 2A, множественная эндокринная неоплазия типа 2B, семейный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, парагенглиома; и рака надпочечников: нейробластома.
28. Способ по любому из пп.1-27, где указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, рака желчевыводящих путей, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака прямой кишки, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы или рака яичников.
29. Способ по п.28, где указанный рак выбран из немелкоклеточного рака легких, мелкоклеточного рака легких и трижды отрицательного рака молочной железы.
30. Способ по п.28, где дополнительное терапевтическое средство представляет собой гемцитабин или цисплатин, и рак представляет собой плоскоклеточный подтип немелкоклеточного рака легких.
31. Способ стимуляции клеточной смерти раковых клеток, включающий:
введение соединения, которое ингибирует ATR протеинкиназу; и
введение соединения, которое ингибирует Chk1 протеинкиназу.
32. Способ по п.31, где раковые клетки имеют дефекты в каскаде передачи сигнала ATM.
33. Способ по п.32, где дефектом является изменение экспрессии или активности одного или более из следующего: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1, H2AX, MCPH1/BRIT1, CTIP или SMC1.
34. Способ по п.33, где дефектом является изменение экспрессии или активности одного или более из следующего: ATM, p53, CHK2, MRE11, RAD50, NBS1, 53BP1, MDC1 или H2AX.
35. Способ по п.31, где раковая клетка экспрессирована повреждающими ДНК онкогенами.
36. Способ по п.35, где указанная раковая клетка измененную экспрессию или активность одного или более из следующего: K-Ras, N-Ras, H-Ras, Raf, Myc, Mos, E2F, Cdc25A, CDC4, CDK2, циклин E, циклин A и Rb.
37. Способ по любому из пп.1-36, где соединение, которое ингибирует Chk1, независимо выбрано из AZD7762, LY2603618, MK-8776, CHIR-124 и PF-477736.
38. Способ по любому из пп.1-37, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью, где
R1 представляет собой 5-6-членный моноциклический арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный моноциклический арил или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с другим кольцом, с образованием 8-10-членного бициклического арила или гетероарильного кольца, имеющего 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый R1 необязательно замещен 1-5 группами J1;
R2 представляет собой 5-6-членный моноциклический арил или гетероарильное кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный моноциклический арил или гетероарильное кольцо необязательно конденсировано с другим кольцом, с образованием 8-10-членного бициклического арила или гетероарильного кольца, имеющего 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый R2 необязательно замещен 1-5 группами J2;
L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C1-6алкил)-;
n равен 0 или 1;
каждый J1 и J2 независимо представляет собой галоген, -CN, -NO2, -V1-R или -(V2)m-Q;
V1 представляет собой C1-10алифатическую цепь, где 0-3 метиленовые единицы необязательно и независимо заменены O, NRʺ, S, C(O), S(O) или S(O)2; V1 необязательно замещен 1-6 группами JV1;
V2 представляет собой C1-10алифатическую цепь, где 0-3 метиленовые единицы необязательно и независимо заменены O, NRʺ, S, C(O), S(O) или S(O)2; V2 необязательно замещен 1-6 группами JV2;
m равен 0 или 1;
Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый Q необязательно замещен 0-5 JQ;
каждый JV1 или JV2 независимо представляет собой галоген, CN, NH2, NO2, C1-4алифатическую группу, NH(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическую группу)2, OH, O(C1-4алифатическую группу), CO2H, CO2(C1-4алифатическую группу), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алифатическую группу), C(O)N(C1-4алифатическую группу)2, NHCO(C1-4алифатическую группу), N(C1-4алифатическая группа)CO(C1-4алифатическую группу), SO2(C1-4алифатическую группу), NHSO2(C1-4алифатическую группу) или N(C1-4алифатическая группа)SO2(C1-4алифатическую группу), где указанная C1-4алифатическая группа необязательно замещена галогеном;
R представляет собой H или C1-6алифатическую группу, где указанная C1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 группами из NH2, NH(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатической группы)2, галогена, C1-4алифатической группы, OH, O(C1-4алифатической группы), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4алифатической группы), CO(C1-4алифатической группы), O(галогенC1-4алифатической группы) или галогенC1-4алифатической группы;
каждый JQ независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO2, X-R или -(X)p-Q4;
p равен 0 или 1;
X представляет собой C1-10алифатическую группу; где 1-3 метиленовых единиц указанной C1-6алифатической группы необязательно заменены -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)2 или S(O); где X необязательно и независимо замещен 1-4 группами из NH2, NH(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатической группы)2, галогена, C1-4алифатической группы, OH, O(C1-4алифатической группы), NO2, CN, CO(C1-4алифатической группы), CO2H, CO2(C1-4алифатической группы), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алифатической группы), C(O)N(C1-4алифатической группы)2, SO(C1-4алифатической группы), SO2(C1-4алифатической группы), SO2NH(C1-4алифатической группы), SO2N(C1-4алифатической группы)2, NHC(O)(C1-4алифатической группы), N(C1-4алифатическая группа)C(O)(C1-4алифатической группы), где указанная C1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 группами галогена;
Q4 представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, имеющее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, имеющее 0-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы; каждый Q4 необязательно замещен 1-5 группами JQ4;
JQ4 представляет собой галоген, CN или C1-4алкил, где вплоть до 2 метиленовых единиц необязательно заменены O, NR*, S, C(O), S(O) или S(O)2;
R представляет собой H или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
Rʹ, Rʺ и R*, каждый независимо, представляет собой H, C1-4алкил или отсутствует; где указанный C1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;
где данный рак имеет один или более дефектов в пути передачи сигналов ATM.
39. Способ по любому из пп.1-38, где соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой
Figure 00000002
40. Способ по любому из пп.1-38, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой I-a:
Figure 00000003
где
кольцо A представляет собой
Figure 00000004
или
Figure 00000005
,
J5o представляет собой H, F, Cl, C1-4алифатическую группу, O(C1-3алифатическую группу) или OH;
J5p представляет собой
Figure 00000006
;
J5p1 представляет собой H, C1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил; где J5p1 необязательно замещен 1-2 группами OH или галогена;
J5p2 представляет собой H, метил, этил, CH2F, CF3 или CH2OH;
J2o представляет собой H, CN или SO2CH3;
J2m представляет собой H, F, Cl или метил;
J2p представляет собой -SO2(C1-6алкил), -SO2(C3-6циклоалкил), -SO2(4-6-членный гетероциклил), -SO2(C1-4алкил)N(C1-4алкил)2 или -SO2(C1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), где указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбранный из кислорода, азота или серы; и где указанный J2p необязательно замещен 1-3 группами галогена, OH или O(C1-4алкила).
41. Способ по п.40, где кольцо A представляет собой
Figure 00000007
.
42. Способ по п.40, где кольцо A представляет собой
Figure 00000008
.
43. Способ по п.40, где соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой
Figure 00000009
44. Способ по любому из пп.1-36, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой II:
Figure 00000010
или его фармацевтической солью или производным, где:
R10 независимо выбран из фтора, хлора или -C(J10)2CN;
J10 независимо выбран из H или C1-2алкила; или
две группы J10, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное, необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;
R20 независимо выбран из H; галогена; -CN; NH2; C1-2алкила, необязательно замещенного 0-3 группами фтора; или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
R3 независимо выбран из H; галогена; C1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 группами галогена; C3-4циклоалкила; -CN; или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
R4 независимо выбран из Q1 или C1-10алифатической цепи, где вплоть до четырех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждый R4 необязательно замещен 0-5 группами JQ1; или
R3 и R4, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; причем кольцо, образованное R3 и R4, необязательно замещено 0-3 группами JZ;
Q1 независимо выбран из 3-7-членного, полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, 3-7-членного кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
Jz независимо выбран из C1-6алифатической группы, =O, галогена или →O;
JQ1 независимо выбран из -CN; галогена; =O; Q2; или C1-8алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждая из присутствующих групп JQ1 необязательно замещена 0-3 группами JR; или
две группы JQ1 на одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя группами JQ1, необязательно замещено 0-3 группами JX; или
две группы JQ1, вместе с Q1, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q2 независимо выбран из 3-7-членного, полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического моноциклического кольца, имеющего 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического бициклического кольца, имеющего 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JR независимо выбран из -CN; галогена; =O; →O; Q3 или C1-6алифатической цепи, где вплоть до трех метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; каждый JR необязательно замещен 0-3 группами JT; или
две группы JR на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; где кольцо, образованное двумя группами JR, необязательно замещено 0-3 группами JX; или
две группы JR, вместе с Q2, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
Q3 представляет собой 3-7-членное, полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, имеющее 0-3 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, имеющее 0-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JX независимо выбран из-CN; =O; галогена или C1-4алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-;
JT независимо выбран из галогена, -CN; →O; =O; -OH; C1-6алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z-; или 3-6-членного неароматического кольца, имеющего 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; причем каждая из присутствующих групп JT необязательно замещена 0-3 группами JM; или
две группы JT на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
две группы JT, вместе с Q3, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
JM независимо выбран из галогена или C1-6алифатической группы;
J представляет собой H или Cl;
z равен 0, 1 или 2; и
Ra независимо выбран из H или C1-4алифатической группы.
45. Способ по п.44, где R1 и R3 представляют собой фтор.
46. Способ по п.45, где R4 представляет собой Q1.
47. Способ по п.46, где Q1 независимо выбран из пиперидинила и имидазолила.
48. Способ по п.47, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено структурой:
Figure 00000011
49. Способ по п.44, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено формулой II-a:
Figure 00000012
или его фармацевтически приемлемой солью или пролекарством, где:
R10 независимо выбран из фтора, хлора или -C(J10)2CN;
J10 независимо выбран из H или C1-2алкила; или
две группы J1, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;
R3 независимо выбран из H; хлора; фтора; C1-4алкила, необязательно замещенного 1-3 группами галогена; C3-4циклоалкила; -CN или C1-3алифатической цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z;
L1 представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый L1 необязательно замещен C1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
L2 представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-6алифатическую цепь, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алифатической цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый L2 необязательно замещен C1-4алифатической группой; -CN; галогеном; -OH или 3-6-членным неароматическим кольцом, имеющим 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
L1 и L2, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; причем кольцо D необязательно замещено 0-5 группами JG;
L3 представляет собой H; C1-3алифатическую группу или CN;
кольцо D независимо выбрано из 3-7-членного гетероциклического кольца, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или 7-12-членного полностью насыщенного или частично ненасыщенного бициклического кольца, имеющего 1-5 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы;
JG независимо выбран из галогена; -CN; -N(R°)2; →O; 3-6-членного карбоциклила; 3-6-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или C1-4алкильной цепи, где вплоть до двух метиленовых единиц данной алкильной цепи необязательно заменены -O-, -NRa-, -C(O)- или -S(O)z; каждый JG необязательно замещен 0-2 группами JK;
две группы JG на одном и том же атоме, вместе с атомом, с которым они соединены, образуют 3-6-членное кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы; или
две группы JG, вместе с кольцом D, образуют 6-10-членную, насыщенную или частично ненасыщенную мостиковую кольцевую систему;
JK представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее 0-2 гетероатома, выбранных из кислорода, азота или серы;
z равен 0, 1 или 2; и
Ra и R° представляют собой H или C1-4алкил.
50. Способ по п.49, где R1 и R3 представляют собой фтор.
51. Способ по п.50, где соединение, которое ингибирует ATR, представлено структурой:
Figure 00000013
52. Применение первого соединения для ингибирования ATR киназы в комбинации со вторым соединением для ингибирования Chk1 киназы при изготовлении лекарственного препарата для лечения рака у пациента.
53. Применение по п.52, где первое соединение и второе соединение комбинируют с одним или более дополнительными терапевтическими средствами, выбранными из средств по любому из пп.2-25.
54. Применение по п.52, где рак выбран из любого типа по пп.1-30.
55. Применение по п.52, где соединение для ингибирования ATR киназы представлено формулой I:
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью, где значения переменных являются такими, как определено в п.38.
56. Применение по п.55, где соединение для ингибирования ATR киназы выбрано из любого соединения по пп.39-43.
57. Применение по п.52, где соединение для ингибирования ATR киназы представлено формулой II:
Figure 00000010
или его фармацевтически приемлемой солью, где значения переменных являются такими, как определено в п.44.
58. Применение по п.57, где соединение для ингибирования ATR киназы выбрано из любого соединения по пп.45-51.
59. Применение первого соединения для ингибирования ATR киназы в комбинации со вторым соединением для ингибирования Chk1 киназы при изготовлении лекарственного препарата для промотирования смерти в раковых клетках.
RU2017101189A 2014-06-17 2015-06-17 Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr RU2736219C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462013136P 2014-06-17 2014-06-17
US62/013,136 2014-06-17
US201462043530P 2014-08-29 2014-08-29
US62/043,530 2014-08-29
US201462073082P 2014-10-31 2014-10-31
US62/073,082 2014-10-31
US201562161438P 2015-05-14 2015-05-14
US62/161,438 2015-05-14
PCT/US2015/036137 WO2015195740A1 (en) 2014-06-17 2015-06-17 Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017101189A true RU2017101189A (ru) 2018-07-25
RU2017101189A3 RU2017101189A3 (ru) 2019-02-06
RU2736219C2 RU2736219C2 (ru) 2020-11-12

Family

ID=53836805

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017101189A RU2736219C2 (ru) 2014-06-17 2015-06-17 Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr

Country Status (23)

Country Link
US (2) US11179394B2 (ru)
EP (1) EP3157566B1 (ru)
JP (2) JP6936007B2 (ru)
KR (1) KR20170016498A (ru)
CN (1) CN107072987B (ru)
AU (1) AU2015277212B2 (ru)
CA (1) CA2950780C (ru)
DK (1) DK3157566T3 (ru)
ES (1) ES2733847T3 (ru)
HR (1) HRP20191375T1 (ru)
HU (1) HUE044280T2 (ru)
IL (1) IL249596B (ru)
LT (1) LT3157566T (ru)
MX (1) MX2016016115A (ru)
NZ (1) NZ727399A (ru)
PL (1) PL3157566T3 (ru)
PT (1) PT3157566T (ru)
RS (1) RS59054B1 (ru)
RU (1) RU2736219C2 (ru)
SG (2) SG11201610500WA (ru)
SI (1) SI3157566T1 (ru)
WO (1) WO2015195740A1 (ru)
ZA (1) ZA201608560B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201607592PA (en) 2008-12-19 2016-11-29 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
WO2013049859A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
AU2017205101B2 (en) * 2016-01-08 2023-05-04 Breast Cancer Now Inhibitors of ataxia-telangiectasia mutated and Rad3-related protein kinase (ATR) for use in methods of treating cancer
EP3936153B1 (en) 2016-01-11 2024-08-21 Celator Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting ataxia telangiectasia and rad3-related protein (atr)
EA039513B1 (ru) * 2017-01-09 2022-02-04 Селатор Фармасьютикалз, Инк. Ингибитор атаксии-телеангиэкстазии и rad3-родственного белка (atr) и содержащие его липосомные композиции
RU2728870C2 (ru) * 2017-10-12 2020-07-31 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения российской федерации (ФГБУ "РНЦРР" Минздрава России) Полипептиды для лечения онкологических заболеваний
US20210196751A1 (en) * 2017-12-29 2021-07-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of cancer treatment using an atr inhibitor
SI3762368T1 (sl) 2018-03-08 2022-06-30 Incyte Corporation Aminopirazin diolne spojine kot zaviralci PI3K-y
CN110241136B (zh) * 2018-03-09 2022-10-14 浙江大学 促进基因编辑的小分子化合物及其应用
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
JP2022505041A (ja) * 2018-10-15 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｎａアルキル化剤及びａｔｒ阻害剤を使用する併用療法
CN110279704B (zh) * 2019-07-30 2022-08-26 南京师范大学 阿霉素联合用药物及其应用
CN111653322A (zh) * 2020-06-02 2020-09-11 重庆科技学院 一种快速发现Topo1抑制剂分子的筛选方法
EP4330376A1 (en) * 2021-04-28 2024-03-06 Shandong University Methods for improving early embryo development
KR20230055998A (ko) * 2021-10-19 2023-04-26 오가노이드사이언스 주식회사 암 치료 또는 예방용 조성물

Family Cites Families (276)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4309430A (en) 1980-06-27 1982-01-05 Merck & Co., Inc. Pyrazinyl-1,2,4-oxadiazole-5-ones, for treatment of edema, and processes for preparing same
US5329012A (en) 1987-10-29 1994-07-12 The Research Foundation Of State University Of New York Bis(acyloxmethyl)imidazole compounds
JP2597917B2 (ja) 1990-04-26 1997-04-09 富士写真フイルム株式会社 新規な色素形成カプラー及びそれを用いたハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH11506428A (ja) 1995-05-09 1999-06-08 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン、その製造方法およびその用途
CA2253910A1 (en) 1996-05-11 1997-11-20 King's College London Pyrazines
US6060478A (en) 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
HU229024B1 (en) 1996-07-24 2013-07-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co Azolo-pyridimidines, pharmaceutical compositions containing the same and use thereof
JPH10218881A (ja) 1997-02-03 1998-08-18 Pola Chem Ind Inc 新規なピロロピラゾロピリミジン誘導体
JP2002241379A (ja) 1997-03-21 2002-08-28 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ３−オキサジアゾリルキノキサリン誘導体
JP2002501532A (ja) 1997-05-30 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害薬
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
TW548275B (en) 1998-07-16 2003-08-21 Shionogi & Co A pyrimidine derivative having antiturnor activity
PT1140936E (pt) 1999-01-11 2004-06-30 Agouron Pharma Inibidores triciclicos de poli(adp-ribose) polimerases
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2001302666A (ja) 1999-09-21 2001-10-31 Nissan Chem Ind Ltd アゾール縮合ヘテロ環アニライド化合物及び除草剤
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
KR100688308B1 (ko) 1999-12-17 2007-02-28 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 글리코겐 신타아제 키나제3의 피라진 기제 저해제
US6723332B2 (en) 2000-05-26 2004-04-20 Neurogen Corporation Oxomidazopyridine-carboxamides
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6849660B1 (en) 2000-08-01 2005-02-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial biaryl compounds
PT1650203E (pt) 2000-09-11 2008-05-13 Novartis Vaccines & Diagnostic Processo de preparação de derivados de benzimidazol-2-ilquinolinona
US20030028018A1 (en) 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
US7067520B2 (en) 2000-11-17 2006-06-27 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Preventive or therapeutic medicines for diabetes containing fused-heterocyclic compounds or their salts
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6858600B2 (en) 2001-05-08 2005-02-22 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US20030114467A1 (en) 2001-06-21 2003-06-19 Shakespeare William C. Novel pyrazolo- and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
SE0102439D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
EP1506196B1 (en) 2001-11-01 2012-01-18 Icagen, Inc. Pyrazolopyrimidines as sodium channel inhibitors
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
BR0214309A (pt) 2001-11-21 2004-10-13 Upjohn Co Derivados aril-1,4-pirazina substituìdos
RU2004126671A (ru) 2002-02-06 2005-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Гетероарилсоединения, полезные в качестве ингибиторов gsk-3
CN100445276C (zh) 2002-03-13 2008-12-24 詹森药业有限公司 用作组蛋白去乙酰酶抑制剂的磺酰基衍生物
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
AU2003234464B2 (en) 2002-05-03 2009-06-04 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
US7429609B2 (en) 2002-05-31 2008-09-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Pyrazole compound and medicinal composition containing the same
CA2487211C (en) 2002-06-04 2010-09-14 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo(1,5a) pyrimidine compounds as antiviral agents
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2004000318A2 (en) 2002-06-21 2003-12-31 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
WO2004022559A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1534712B1 (en) 2002-09-04 2007-05-16 Schering Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as cyclin dependent kinase inhibitors
US7563798B2 (en) 2002-09-04 2009-07-21 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1534710B1 (en) 2002-09-04 2007-10-24 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196092B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corporation N-heteroaryl pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7601724B2 (en) 2002-09-04 2009-10-13 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1537116B1 (en) 2002-09-04 2010-06-02 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines suitable for the treatment of cancer diseases
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7196078B2 (en) 2002-09-04 2007-03-27 Schering Corpoartion Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004033431A2 (en) 2002-10-04 2004-04-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Hydroxypyrazoles for use against metabolic-related disorders
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
EA009337B1 (ru) 2003-01-09 2007-12-28 Пфайзер Инк. Трициклические соединения, представляющие собой ингибиторы протеинкиназ, для увеличения эффективности противоопухолевых агентов и лучевой терапии
MXPA05009063A (es) 2003-02-26 2005-12-12 Sugen Inc Compuestos de aminoheteroarilo como inhibidores de proteina cinasa.
KR20050115252A (ko) 2003-02-28 2005-12-07 데이진 화-마 가부시키가이샤 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘 유도체
BRPI0408251A (pt) 2003-03-11 2006-03-01 Pfizer Prod Inc compostos de pirazina como inibidores do fator de crescimento transformante (tgf)
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2004084813A2 (en) 2003-03-21 2004-10-07 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
CN101468965A (zh) 2003-03-24 2009-07-01 默克公司 联芳基取代的6元杂环钠通道阻滞剂
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
US20060252741A1 (en) 2003-05-15 2006-11-09 Colandrea Vincent J 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
AR045595A1 (es) 2003-09-04 2005-11-02 Vertex Pharma Composiciones utiles como inhibidores de proteinas quinasas
BRPI0414533A (pt) 2003-09-18 2006-11-07 Conforma Therapeutics Corp composto, composição farmacêutica, e, métodos para inibir um hsp90 e para tratar um indivìduo tendo um distúrbio mediado por hsp90
WO2005034952A2 (en) 2003-10-07 2005-04-21 The Feinstein Institute For Medical Research Isoxazole and isothiazole compounds useful in the treatment of inflammation
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
SG150548A1 (en) 2003-12-01 2009-03-30 Kudos Pharm Ltd Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer
DE10356579A1 (de) 2003-12-04 2005-07-07 Merck Patent Gmbh Aminderivate
EP1732920B1 (en) 2004-01-05 2011-03-09 AstraZeneca AB Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
EP1715867A4 (en) 2004-02-12 2009-04-15 Merck & Co Inc BIPYRIDYL AMIDES AS MODULATORS OF GLUTAMATE METABOTROPIC REPEATER-5
EP1720879A2 (de) 2004-02-25 2006-11-15 Basf Aktiengesellschaft Azolopyrimidin-verbindungen und ihre verwendung zur bekämpfung von schadpilzen
CA2563699C (en) 2004-04-23 2014-03-25 Exelixis, Inc. Kinase modulators and method of use
US20080153869A1 (en) 2004-06-14 2008-06-26 Bressi Jerome C Kinase Inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
EP2239262A3 (en) 2004-07-27 2011-10-19 SGX Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
CA2586375A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Juan-Miguel Jimenez Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2006053342A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Osi Pharmaceuticals, Inc. Integrin antagonists useful as anticancer agents
EP2316835A1 (en) 2004-11-22 2011-05-04 Vertex Pharmceuticals Incorporated Pyrrolopyrazines and pyrazolopyrazines useful as inhibitors of protein kinases
GB0428235D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2006071548A2 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Alcon, Inc. Aminopyrazine analogs for treating glaucoma and other rho kinase-mediated diseases
US7635699B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
GB0500492D0 (en) 2005-01-11 2005-02-16 Cyclacel Ltd Compound
US20060156482A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US7622583B2 (en) 2005-01-14 2009-11-24 Chemocentryx, Inc. Heteroaryl sulfonamides and CCR2
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CA2598456A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with cxcr3 antagonist activity
DE102005007534A1 (de) 2005-02-17 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Pyrazolopyrimidine
KR100912998B1 (ko) 2005-03-29 2009-08-20 이코스 코포레이션 Ｃｈｋ1 억제에 유용한 헤테로아릴 우레아 유도체
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
ATE524467T1 (de) 2005-04-25 2011-09-15 Merck Patent Gmbh Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US20070155737A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
EA013525B1 (ru) 2005-05-20 2010-06-30 Алантос-Фармасьютикалз Холдинг, Инк. Гетеробициклические ингибиторы металлопротеазы и их применение
US20070155738A1 (en) 2005-05-20 2007-07-05 Alantos Pharmaceuticals, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2007015632A1 (en) 2005-08-04 2007-02-08 Cgk Co., Ltd. Atm and atr inhibitor
CN101321760A (zh) 2005-10-06 2008-12-10 先灵公司 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
JP5152922B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
WO2007044407A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolo (1 , 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
AR055206A1 (es) 2005-10-06 2007-08-08 Schering Corp Pirazolo[1, 5 - a]pirimidinas como inhibidoras de proteina quinasa, composiciones farmaceuticas y combinaciones con agentes citostaticos que las comprenden y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del cancer.
CA2626742A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
AR056876A1 (es) 2005-10-21 2007-10-31 Tanabe Seiyaku Co Compuestos de pirazolo[1-5-a]pirimidina, antagonistas de receptores canabinoides cb1, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como trastornos psicoticos, neurologicos y similares
AR056786A1 (es) 2005-11-10 2007-10-24 Smithkline Beecham Corp Compuesto de 1h- imidazo ( 4,5-c) piridin-2-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion, su uso para preparar unmedicamento, uso de una combinacion que omprende al compuesto y al menos un agente antineoplasico para preparar un medicamento y dicha com
RU2396269C2 (ru) 2005-12-01 2010-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные гетероарилзамещенного пиперидина в качестве ингибиторов печеночной карнитин пальмитоилтрансферазы (l-cpt1)
EP1970377A4 (en) 2005-12-09 2013-02-27 Meiji Seika Kaisha LINCOMYCIN DERIVATIVE AND ANTIBACTERIAL AGENT CONTAINING THIS AS AN ACTIVE SUBSTANCE
JP2009521494A (ja) 2005-12-22 2009-06-04 アルコン リサーチ， リミテッド ｒｈｏキナーゼ媒介性疾患および状態を治療するための（インダゾール−５−イル）−ピラジンおよび（１，３−ジヒドロインドール−２−オン）−ピラジン
ITMI20060311A1 (it) 2006-02-21 2007-08-22 Btsr Int Spa Dispositivo perfezionato di alimentazione di filo o filatio ad una macchina tessile e metodo per attuare tale alimentazione
GB0603684D0 (en) 2006-02-23 2006-04-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
TW200800203A (en) 2006-03-08 2008-01-01 Astrazeneca Ab New use
WO2007111904A2 (en) 2006-03-22 2007-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
US20100273776A1 (en) 2006-03-29 2010-10-28 FOLDRx PHARMACEUTICALS, INC Inhibition of alpha-synuclein toxicity
CA2648124A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Schering Corporation Kinase inhibitors
WO2007139732A1 (en) 2006-05-22 2007-12-06 Schering Corporation Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidines as cdk inhibitors
US9216963B2 (en) 2006-06-22 2015-12-22 Medibeacon Inc. Pyrazine derivatives with extended conjugation and methods of using the same in optical applications
JP2009541268A (ja) 2006-06-22 2009-11-26 ビオヴィトルム・アクチボラゲット（プブリクト） Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
GB0619342D0 (en) 2006-09-30 2006-11-08 Vernalis R&D Ltd New chemical compounds
MX2009003222A (es) 2006-10-04 2009-04-06 Hoffmann La Roche Derivados de 3-piridinocarboxamida y 2-pirazinocarboxamida como agentes elevadores de colesterol de lipoproteina de alta densidad.
UY30639A1 (es) 2006-10-17 2008-05-31 Kudos Pharm Ltd Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones
RU2478635C2 (ru) 2006-10-19 2013-04-10 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Гетероарильные соединения, содержащие их композиции и способы лечения с применением этих соединений
WO2008060907A2 (en) 2006-11-10 2008-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-pyridine kinase inhibitors
WO2008063671A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
UY30796A1 (es) 2006-12-15 2008-07-31 Bayer Schering Pharma Ag 3-h-pirazolopiridinas y sales de éstas, composiciones farmacéuticas que las comprenden, métodos para prepararlas, y sus usos
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
GB0625659D0 (en) 2006-12-21 2007-01-31 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds and their use
PL2109608T3 (pl) 2007-01-10 2011-08-31 Msd Italia Srl Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)-(PARP)
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
WO2008106692A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Pim kinase inhibitors and methods of their use
MX2009010071A (es) 2007-04-10 2009-10-16 Bayer Cropscience Ag Derivados de aril isoxazolina insecticidas.
TW200902008A (en) 2007-05-10 2009-01-16 Smithkline Beecham Corp Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2014661A1 (de) 2007-06-13 2009-01-14 Bayer CropScience AG Heterocyclisch substituierte Heterocyclyl-carbonsäurederivate
UY31137A1 (es) 2007-06-14 2009-01-05 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinazolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
BRPI0813212A2 (pt) 2007-06-26 2014-12-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc Métodos de tratamento de doenças e distúrbios mediados por serotonina
WO2009006580A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Cv Therapeutics, Inc. Optionally condensed dihydropyridine, dihydropyrimidine and dihydropyrane derivatives acting as late sodium channel blockers
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
GB0713259D0 (en) 2007-07-09 2007-08-15 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives 954
BRPI0814441A2 (pt) 2007-07-19 2015-07-14 Schering Corp Compostos de amida heterocíclica como inibidores de proteína cinase
PT2178865E (pt) 2007-07-19 2015-11-16 Lundbeck & Co As H Amidas heterocíclicas com 5 membros e compostos relacionados
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
CA2695114A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
WO2009024825A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Astrazeneca Ab 2-pyrazinylbenzimidazole derivatives as receptor tyrosine kinase inhibitors
EP2203436A1 (en) 2007-09-17 2010-07-07 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
WO2009075790A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors for intra-articular application
US8703777B2 (en) 2008-01-04 2014-04-22 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
NZ586675A (en) 2008-01-08 2012-04-27 Merck Sharp & Dohme Pharmaceutically acceptable salts of 2-{ 4-[(3s)-piperidin-3- yl]phenyl} -2h-indazole-7-carboxamide
EP2085398A1 (en) 2008-02-01 2009-08-05 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EP2250172B1 (en) 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
MX2010008198A (es) 2008-02-25 2010-08-23 Hoffmann La Roche Inhibidores de cinasa de pirrolopirazina.
EP2247595B1 (en) 2008-02-25 2011-07-20 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2009106444A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009117157A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Amgen Inc. Aurora kinase modulators and method of use
JP2011518870A (ja) 2008-04-28 2011-06-30 アストラゼネカ アクチボラグ 置換された複素環を調製する方法
US8110576B2 (en) 2008-06-10 2012-02-07 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3b]pyrazines and methods for treatment of raf protein kinase-mediated indications
AU2009268611B2 (en) 2008-07-08 2015-04-09 Intellikine, Llc Kinase inhibitors and methods of use
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
GB0814364D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Eisai London Res Lab Ltd Diazaindole derivatives and their use in the inhibition of c-Jun N-terminal kinase
CN102171214B (zh) 2008-08-06 2015-06-24 生物马林药物股份有限公司 聚(adp-核糖)聚合酶(parp)的二氢吡啶并酞嗪酮抑制剂
WO2010034738A2 (en) 2008-09-24 2010-04-01 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
CA2740583A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated C-met protein kinase inhibitors
AU2009308675A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
RU2011123647A (ru) 2008-11-10 2012-12-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
WO2010059836A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Decode Genetics Ehf Substituted aza-bridged bicyclics for cardiovascular and cns disease
US8877772B2 (en) 2008-11-25 2014-11-04 University Of Rochester Substituted pyrrolo[2,3-B]pyridines as MLK inhibitors
AU2009324210A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazinyl urea kinase inhibitors
SG10201607592PA (en) 2008-12-19 2016-11-29 Vertex Pharma Pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
TW201028410A (en) 2008-12-22 2010-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds 610
WO2010075376A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2010086040A1 (en) 2009-01-29 2010-08-05 Biomarin Iga, Ltd. Pyrazolo-pyrimidines for treatment of duchenne muscular dystrophy
US8492582B2 (en) 2009-01-30 2013-07-23 Toyama Chemical Co., Ltd. N-acyl anthranilic acid derivative or salt thereof
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
EP2396327A1 (en) 2009-02-11 2011-12-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Histamine h3 inverse agonists and antagonists and methods of use thereof
CN101537007A (zh) 2009-03-18 2009-09-23 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） N-(噻吩-2)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺类化合物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用
WO2010111653A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 The Uab Research Foundation Modulating ires-mediated translation
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
MX2012000711A (es) 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
SG178454A1 (en) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011025706A2 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN101671336B (zh) 2009-09-23 2013-11-13 辽宁利锋科技开发有限公司 芳杂环并嘧啶衍生物和类似物及其制备方法和用途
KR101851130B1 (ko) 2009-12-04 2018-04-23 센화 바이오사이언시즈 인코포레이티드 Ｃｋ2 억제제로서 피라졸로피리미딘 및 관련된 헤테로사이클
EP2547678B1 (en) 2010-03-18 2016-03-16 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
US8518945B2 (en) 2010-03-22 2013-08-27 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2011121096A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Dkfz Deutsches Krebsforschungszentrum PYRAZOL[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS WNT PATHWAY ANTAGONISTS
EP2556060A1 (en) 2010-04-08 2013-02-13 Ah Usa 42 Llc Substituted 3,5- diphenyl-isoxazoline derivatives as insecticides and acaricides
WO2011130689A1 (en) 2010-04-15 2011-10-20 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Potentiation of anti-cancer activity through combination therapy with ber pathway inhibitors
MX2012013082A (es) 2010-05-12 2013-05-09 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como iinhibidores de cinasa atr.
CA2798763A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2011143423A2 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
EP2569289A1 (en) 2010-05-12 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazines useful as inhibitors of atr kinase
JP2013526540A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
WO2011143399A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
KR20130083387A (ko) 2010-05-20 2013-07-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 Syk 및 jak 억제제로서 피롤로피라진 유도체
RU2012152352A (ru) 2010-05-20 2014-06-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРАЗИН-7-КАРБОКСАМИДА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ JAK И SYK
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
CA2803802A1 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolo- pyrazine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
BR112012033117A2 (pt) 2010-06-24 2016-11-22 Gilead Sciences Inc pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
CN102311396B (zh) 2010-07-05 2015-01-07 暨南大学 一种吡嗪类衍生物和其制备方法及在制药中的应用
MX340490B (es) 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
EP2407478A1 (en) 2010-07-14 2012-01-18 GENETADI Biotech, S.L. New cyclotetrapeptides with pro-angiogenic properties
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
EP2640386B1 (en) * 2010-11-16 2017-01-18 Array Biopharma Inc. Combination of checkpoint kinase 1 inhibitors and wee 1 kinase inhibitors
PL3366688T3 (pl) 2010-12-08 2022-05-23 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Podstawione pirazolopirymidyny jako aktywatory glukocerebrozydazy
CA2825098C (en) 2011-01-27 2020-03-10 Universite De Montreal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
KR20140027974A (ko) 2011-04-05 2014-03-07 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｔｒａ 키나제의 억제제로서 유용한 아미노피라진 화합물
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
CA2833698A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Fluoroalkyl-substituted pyrazolopyridines and use thereof
CN103502249A (zh) 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
JP2014517079A (ja) 2011-06-22 2014-07-17 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2014520161A (ja) 2011-06-22 2014-08-21 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
JP2014522818A (ja) 2011-06-22 2014-09-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｒキナーゼ阻害剤として有用な化合物
CN103764166B (zh) 2011-06-22 2017-10-24 通用医疗公司 蛋白质病的治疗
AU2012283775A1 (en) 2011-07-13 2014-01-23 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
WO2013052263A2 (en) 2011-09-16 2013-04-11 Microbiotix, Inc. Antifungal compounds
EP2940017B1 (en) 2011-09-30 2019-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US8853217B2 (en) 2011-09-30 2014-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
EP2751099B1 (en) 2011-09-30 2017-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013049859A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Treating pancreatic cancer and non-small cell lung cancer with atr inhibitors
EP2751088B1 (en) 2011-09-30 2016-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
AU2012325909B2 (en) 2011-10-20 2016-06-09 Glaxosmithkline Llc Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
EP2776422A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071088A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2015502925A (ja) 2011-11-09 2015-01-29 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用なピラジン化合物
EP2776420A1 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase
WO2013071094A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US9254299B2 (en) 2011-12-22 2016-02-09 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with Chk1 inhibitors for treating cancer
US9193725B2 (en) 2012-03-14 2015-11-24 Bristol-Meyers Squibb Company Cyclic hydrazine derivatives as HIV attachment inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
SG10201701101YA (en) 2012-04-02 2017-04-27 Cytokinetics Inc Methods for improving diaphragm function
CN108478577A (zh) 2012-04-05 2018-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atr激酶抑制剂的化合物及其组合疗法
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103373996A (zh) 2012-04-20 2013-10-30 山东亨利医药科技有限责任公司 作为crth2受体拮抗剂的二并环衍生物
CA2870837C (en) * 2012-05-15 2022-05-10 Cancer Research Technology Limited 5-[[4-[[morpholin-2-yl]methylamino]-5-(trifluoromethyl)-2-pyridyl]amino]pyrazine-2-carbonitrile and therapeutic uses thereof
EP2861232A1 (en) 2012-05-23 2015-04-22 Savira Pharmaceuticals GmbH 7-oxo-4,7 -dihydro- pyrazolo [1, 5 -a]pyrimidine derivatives which are useful in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
RU2014143250A (ru) 2012-05-23 2016-07-20 Савира Фармасьютикалз Гмбх Производные 7-оксо-тиазолопиридин карбоновой кислоты и их применение при лечении, облегчении или профилактике вирусного заболевания
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014015523A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 Hutchison Medipharma Limited Novel heteroaryl and heterocycle compounds, compositions and methods
KR20150039832A (ko) 2012-08-06 2015-04-13 사피라 파르마슈티칼즈 게엠베하 디하이드록시피리미딘 탄산 유도체 및 바이러스성 질환의 치료, 개선 또는 예방에서의 이의 용도
EP2895472B1 (en) 2012-08-09 2016-11-23 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Tricyclic alkene derivatives as HIV attachment inhibitors
US9156828B2 (en) 2012-08-09 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic amidine derivatives as HIV attachment inhibitors
ES2616492T3 (es) 2012-08-09 2017-06-13 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Derivados de piperidina amida como inhibidores de la fijación del VIH
IN2015DN01061A (ru) 2012-08-17 2015-06-26 Bayer Cropscience Ag
WO2014029723A1 (en) 2012-08-24 2014-02-27 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclicpyridine derivatives
WO2014035140A2 (en) 2012-08-30 2014-03-06 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating histone methyltransferase activity
EP2909212B1 (en) 2012-09-07 2017-02-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted 1,4-dihydropyrazolo[4,3-b]indoles
WO2014042433A2 (en) 2012-09-14 2014-03-20 Kainos Medicine, Inc. Compounds and compositions for modulating adenosine a3 receptor activity
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014055756A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for measuring atr inhibition mediated increases in dna damage
WO2014066435A1 (en) 2012-10-22 2014-05-01 City Of Hope Etp derivatives
AU2013334635B2 (en) 2012-10-24 2018-12-06 Becton, Dickinson And Company Hydroxamate substituted azaindoline-cyanine dyes and bioconjugates of the same
LT3418281T (lt) 2012-12-07 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinai, naudotini kaip atr kinazės inhibitoriai, skirti vėžinių ligų gydymui
EP2970289A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as inhibitors of atr kinase
JP2016512815A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な縮合ピラゾロピリミジン誘導体
WO2014143242A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US20150158868A1 (en) 2013-12-06 2015-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
RS60013B1 (sr) 2014-06-05 2020-04-30 Vertex Pharma Radioaktivno obeleženi derivati jedinjenja 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoropiridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida, korisnog kao inhibitora atr kinaze, dobijanje pomenutog jedinjenja i njegovi različiti čvrsti oblici

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201608560B (en) 2020-05-27
IL249596B (en) 2021-05-31
SI3157566T1 (sl) 2019-08-30
EP3157566B1 (en) 2019-05-01
IL249596A0 (en) 2017-02-28
AU2015277212A1 (en) 2017-01-12
JP6936007B2 (ja) 2021-09-15
ES2733847T3 (es) 2019-12-03
JP2017524673A (ja) 2017-08-31
RU2736219C2 (ru) 2020-11-12
DK3157566T3 (da) 2019-07-22
SG11201610500WA (en) 2017-01-27
WO2015195740A1 (en) 2015-12-23
KR20170016498A (ko) 2017-02-13
RS59054B1 (sr) 2019-08-30
EP3157566A1 (en) 2017-04-26
BR112016029523A8 (pt) 2021-07-20
CN107072987B (zh) 2020-02-07
BR112016029523A2 (pt) 2017-08-22
LT3157566T (lt) 2019-08-12
CN107072987A (zh) 2017-08-18
JP2020019815A (ja) 2020-02-06
US11179394B2 (en) 2021-11-23
PT3157566T (pt) 2019-07-11
PL3157566T3 (pl) 2019-10-31
MX2016016115A (es) 2017-03-08
HUE044280T2 (hu) 2019-10-28
AU2015277212B2 (en) 2020-07-02
SG10201811175WA (en) 2019-01-30
NZ727399A (en) 2022-07-29
CA2950780C (en) 2023-05-16
RU2017101189A3 (ru) 2019-02-06
HRP20191375T1 (hr) 2019-11-01
CA2950780A1 (en) 2015-12-23
US20150359797A1 (en) 2015-12-17
US20220249489A1 (en) 2022-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2017101189A (ru) Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr
HRP20202058T1 (hr) Pirazolo[1,5-a]pirimidini korisni kao inhibitori atr kinaze za liječenje karcinoma
JP2015515478A5 (ru)
JP2016512239A5 (ru)
JP2016512816A5 (ru)
JP2016512815A5 (ru)
HRP20171915T1 (hr) Spojevi korisni kao inhibitori atr kinaze i kombinirane terapije koje ih koriste
JP2014510151A5 (ru)
JP2017186385A5 (ru)
JP2016501244A5 (ru)
JP2012508260A5 (ru)
HRP20180385T1 (hr) Derivati pirazina korisni kao inhibitori atr kinaze
JP2013529199A5 (ru)
JP2013526538A5 (ru)
JP2013529200A5 (ru)
RU2011123647A (ru) Соединения, полезные в качестве ингибиторов atr киназы
JP2013526540A5 (ru)
JP2016540773A5 (ru)
JP2018529713A5 (ru)
CN108771681B (zh) 作为dna-pk抑制剂的化合物及其氘化衍生物的共晶
JP2020019812A5 (ru)
JP2012512906A5 (ru)
CN106860870B (zh) 抗肿瘤生物碱的联合治疗
CN113454080A (zh) 化合物、药物组合物和制备化合物的方法以及其使用方法
CN104203279B (zh) 脑癌的治疗