CN107072987A - 使用 chk1 和 atr 抑制剂的组合治疗癌症的方法 - Google Patents

使用 chk1 和 atr 抑制剂的组合治疗癌症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗患者的癌症的方法，通过施用用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物与用作Chk1蛋白激酶抑制剂的化合物的组合来进行。尽管靶向的蛋白激酶在相同的生物学途径内，但是上述举出的组合在治疗癌症中展示出令人惊奇的协同作用。此外，本发明还涉及通过下列方式治疗癌症的方法：对患者施用用作ATR蛋白酶抑制剂的化合物；对患者施用用作Chk1蛋白激酶抑制剂的化合物；和对患者施用一种或多种DNA损伤剂。用于本发明的化合物表示为式I和式II，其中变量如本文所定义。

Description

使用CHK1和ATR抑制剂的组合治疗癌症的方法
发明背景
ATR(“ATM和Rad3相关的”)激酶是对DNA损伤结构的细胞应答的关键介体，所述DNA损伤结构的特征在于被复制蛋白A(RPA)包被的单链DNA束。RPA包被的单链DNA通常作为复制应激的结果产生，这在细胞尝试通过未分辨的DNA损伤损害复制DNA时出现。难以修复复制应激可能导致致命性的双链断裂或有害的DNA突变。ATR与其底物协调多种细胞功能作为对复制应激的响应，包括细胞周期控制、DNA复制和DNA损伤修复。Chk1是ATR的主要底物。
癌细胞典型地具有高水平的背景复制应激，其可能来源于癌基因表达、缺氧或另外的修复途径中的其它缺陷，例如碱基切除修复。这可能导致在一些癌细胞中依赖于用于存活的ATR。另外，细胞需要ATR来分辨使用许多DNA损伤药物和电离辐射治疗后的复制应激或因使用活性剂治疗导致的复制应激，所述活性剂阻断其它修复途径，例如PARP抑制剂，其阻断碱基切除修复。
已经证实ATR信号传导途径抑制剂减少一些癌细胞中的细胞存活，所述癌细胞表达癌基因，例如细胞周期蛋白E或Myc(参见Schoppy等人，J Clin Invest，2012，第122卷，pp.241-52)；处于缺氧环境中(参见Pires等人，Br J Cancer.2012，第107卷，pp.291-99)；或携带其它DNA修复蛋白例如ERCC1中的缺陷(Mohni等人，Cancer Res，2014，第74卷，pp.2835-45)。例如，已经证实ATR途径抑制剂可使一些癌细胞对多种DNA损伤药物和电离辐射的细胞毒性作用或对其它修复途径例如PARP抑制剂敏感。相反，已经证实正常细胞耐受作为单一活性剂或在与其它活性剂联用时的ATR抑制作用。这归因于正常细胞中代偿性DNA修复信号传导活化，而它通常是癌细胞无法得到的。
发明概述
本发明涉及治疗患者的癌症的方法，通过施用用作ATR蛋白激酶抑制剂的化合物与用作Chk1蛋白激酶抑制剂的化合物的组合来进行。尽管靶向的蛋白激酶在相同的生物学途径内，但是上述举出的组合在治疗癌症中展示出令人惊奇的协同作用。此外，本发明还涉及通过下列方式治疗癌症的方法：对患者施用用作ATR蛋白酶抑制剂的化合物；对患者施用用作Chk1蛋白激酶抑制剂的化合物；和对患者施用一种或多种DNA损伤剂。
附图简述
图1：显示单独地和用AZD7762和VE-821组合处理的U2OS细胞系中全核(pannuclear)γH2AX诱导的示意图。
图2a：显示单独地和用AZD7762和VE-821组合处理的一组细胞系的克隆源性存活率(clonogenic survival)的示意图。
图2b：显示用VE-821处理的一组细胞系的克隆源性存活率的示意图。
图2c：评价单独地和用AZD7762和VE-821组合处理后超表达cMYC癌基因的一组细胞的克隆源性存活率的示意图。
图2d：评价单独地和用AZD7762和VE-821组合处理后具有无活性p53和RB并且超表达H-RAS癌基因的一组细胞的克隆源性存活率的示意图。
图3a：显示单独地和用AZD7762和VE-822组合处理的MX1异种移植的小鼠的肿瘤体积的示意图。
图3b：显示单独地和用AZD7762和VE-822组合处理的MX1异种移植的小鼠的存活率曲线的示意图。
图4a：显示单独地和用AZD7762和VE-822组合处理的H460异种移植的小鼠的肿瘤体积的示意图。
图4b：显示单独地和用AZD7762和VE-822组合处理的H460异种移植的小鼠的存活率曲线的示意图。
图5：显示单独地和用AZD7762和VE-821组合处理的U2OS细胞中切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白-3水平的示意图。
图6a：显示通过测定全核γH2AX蓄积的Chk1抑制作用和ATR抑制作用对U2OS癌细胞中DNA损伤水平影响的示意图。
图6b：显示通过测定全核γH2AX蓄积的Chk1抑制作用和ATR抑制作用对VH-10正常成纤维细胞中DNA损伤水平影响的示意图。
图6c：显示通过测定全核γH2AX蓄积的Chk1抑制作用和ATR抑制作用对U2OS癌细胞中DNA损伤水平影响的示意图。
图6d：显示使用碱性彗星试验的Chk1抑制作用和ATR抑制作用对U2OS癌细胞中DNA损伤水平影响的示意图。
图7a：显示使用单独的和组合形式的Chk1抑制剂和ATR抑制剂处理后U2OS癌细胞中ssDNA水平的示意图。
图7b：显示使用单独的和组合形式的Chk1抑制剂和ATR抑制剂处理后VH-10正常成纤维细胞中ssDNA水平的示意图。
图8a：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后U2OS癌细胞的细胞存活率的示意图。
图8b：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后VH-10正常成纤维细胞的细胞存活率的示意图。
图8c：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后H460癌细胞的细胞存活率的示意图。
图8d：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后MX-1癌细胞的细胞存活率的示意图。
图8e：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后HCT-116癌细胞的细胞存活率的示意图。
图8f：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后MCF7癌细胞的细胞存活率的示意图。
图8g：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后HUVAC正常内皮细胞的细胞存活率的示意图。
图8h：显示使用Chk1抑制剂和ATR抑制剂组合处理后HL60癌细胞的细胞存活率的示意图。
图9：显示通过测定全核γH2AX蓄积并且通过测定γH2AX和53BP1的分散灶点(foci)的Chk1抑制作用和ATR抑制作用对VH-10正常成纤维细胞中DNA损伤水平的影响的示意图。
图10a：显示使用ATR抑制剂VE-822和Chk1抑制剂AZD-7762组合处理后HT-29癌细胞的细胞存活率的示意图。
图10b：显示使用ATR抑制剂VE-822和Chk1抑制剂LY-2603618组合处理后HT-29癌细胞的细胞存活率的示意图。
图10c：显示使用ATR抑制剂VE-822和Chk1抑制剂PF-477736组合处理后HT-29癌细胞的细胞存活率的示意图。
图10d：显示使用ATR抑制剂VE-822和Chk1抑制剂SCH-900776组合处理后HT-29癌细胞的细胞存活率的示意图。
发明详述
本发明的一个或多个方面提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：施用抑制ATR蛋白激酶的第一种化合物；和施用抑制Chk1蛋白激酶的第二种化合物。本发明的另一个方面提供治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：施用抑制ATR蛋白激酶的第一种化合物；施用抑制Chk1蛋白激酶的第二种化合物；和施用一种或多种另外的治疗剂。
化合物
在本发明的另一个方面，抑制ATR蛋白激酶的化合物表示为式I：
或其药学上可接受的盐，
其中
R1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，其中所述单环芳基或杂芳基环任选地与另一个环稠合，形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R1各自任选地被1-5个J1基团取代；
R2是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，其中所述单环芳基或杂芳基环任选地与另一个环稠合，形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R2各自任选地被1-5个J2基团取代；
L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
n是0或1；
J1和J2各自独立地是卤素、-CN、-NO2、-V1-R或-(V2)m-Q；
V1是C1-10脂族基链，其中0-3个亚甲基单元任选且独立地被O、NR”、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；V1任选地被1-6次出现的JV1取代；
V2是C1-10脂族基链，其中0-3个亚甲基单元任选且独立地被O、NR”、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；V2任选地被1-6次出现的JV2取代；
m是0或1；
Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-10元饱和或不饱和双环；Q各自任选地被0-5个JQ取代；
JV1或JV2各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基)、C(O)N(C1-4脂族基)2、NHCO(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)CO(C1-4脂族基)、SO2(C1-4脂族基)、NHSO2(C1-4脂族基)或N(C1-4脂族基)SO2(C1-4脂族基)，其中所述C1-4脂族基任选地被卤素取代；
R是H或C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基任选地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、CO(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代；
JQ各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q4；
p是0或1；
X是C1-10脂族基；其中所述C1-6脂族基的1-3个亚甲基单元任选地被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选且独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基)、C(O)N(C1-4脂族基)2、SO(C1-4脂族基)、SO2(C1-4脂族基)、SO2NH(C1-4脂族基)、SO2N(C1-4脂族基)2、NHC(O)(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)C(O)(C1-4脂族基)取代，其中所述C1-4脂族基任选地被1-3次出现的卤素取代；
Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1-5个JQ4取代；
JQ4是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代；
R'、R”和R*各自独立地是H、C1-4烷基或不存在；其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代。
在一些实施方案中，L是-C(O)NH-；且R1和R2是苯基。
在另一个实施方案中，抑制ATR激酶的化合物表示为式I-a：
其中
环A是
J5o是H、F、Cl、C1-4脂族基、O(C1-3脂族基)或OH；
J5p是
J5p1是H、C1-4脂族基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；其中J5p1任选地被1-2次出现的OH或卤素取代；
J5p2是H、甲基、乙基、CH2F、CF3或CH2OH；
J2o是H、CN或SO2CH3；
J2m是H、F、Cl或甲基；
J2p是-SO2(C1-6烷基)、-SO2(C3-6环烷基)、-SO2(4-6元杂环基)、-SO2(C1-4烷基)N(C1-4烷基)2或-SO2(C1-4烷基)-(4-6元杂环基)，其中所述杂环基包含1个选自氧、氮或硫的杂原子；且其中所述J2p任选地被1-3次出现的卤素、OH或O(C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，环A是
在另外的实施方案中，环A是
在一些实施方案中，抑制ATR激酶的化合物选自：
在一些实施方案中，抑制ATR激酶的化合物是：
在另一个实施方案中，抑制ATR激酶的化合物是：
在本发明的另一个方面，抑制ATR蛋白激酶的化合物表示为式II：
或其药用盐或衍生物，其中
R10独立地选自氟、氯或-C(J10)2CN；
J10独立地选自H或C1-2烷基；或
2次出现的J10与它们所连接的碳原子一起形成3-4元任选取代的碳环；
R20独立地选自H；卤素；-CN；NH2；任选地被0-3次出现的氟取代的C1-2烷基；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
R3独立地选自H；卤素；任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；C3-4环烷基；-CN；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
R4独立地选自Q1或C1-10脂族基链，其中所述脂族基链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；R4各自任选地被0-5次出现的JQ1取代；或
R3和R4与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族环；由R3和R4所形成的环任选地被0-3次出现的JZ取代；
Q1独立地选自具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
Jz独立地选自C1-6脂族基、＝O、卤素或→O；
JQ1独立地选自-CN；卤素；＝O；Q2；或C1-8脂族基链，其中所述脂族基链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；每次出现的JQ1任选地被0-3次出现的JR取代；或
同一原子上2次出现的JQ1与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；其中2次出现的JQ1所形成的环任选地被0-3次出现的JX取代；或
2次出现的JQ1与Q1一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
Q2独立地选自具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
JR独立地选自-CN；卤素；＝O；→O；Q3；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；JR各自任选地被0-3次出现的JT取代；或
同一原子上2次出现的JR与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；其中2次出现的JR所形成的环任选地被0-3次出现的JX取代；或
2次出现的JR与Q2一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
Q3是具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
JX独立地选自-CN；＝O；卤素；或C1-4脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；
JT独立地选自卤素、-CN；→O；＝O；-OH；C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环；每次出现的JT任选地被0-3次出现的JM取代；或
同一原子上2次出现的JT与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；或
2次出现的JT与Q3一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
JM独立地选自卤素或C1-6脂族基；
J是H或Cl；
z是0、1或2；且
Ra独立地选自H或C1-4脂族基。
在一些实施方案中，R10和R3是氟。
在另外的实施方案中，R4是Q1。
在另外的实施方案中，Q1独立地选自哌啶基和咪唑基。
在另一个实施方案中，抑制ATR的化合物表示为如下结构：
在另一个实施方案中，抑制ATR的化合物表示为式II-a：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R10独立地选自氟、氯或-C(J10)2CN；
J10独立地选自H或C1-2烷基；或
2次出现的J1与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-4元碳环；
R3独立地选自H；氯；氟；任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；C3-4环烷基；-CN；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
L1是H；具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；L1各自任选地被C1-4脂族基；-CN；卤素；-OH；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环取代；
L2是H；具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；L2各自任选地被C1-4脂族基；-CN；卤素；-OH；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环取代；或
L1和L2与它们所连接的氮一起形成环D；环D任选地被0-5次出现的JG取代；
L3是H；C1-3脂族基；或CN；
环D独立地选自具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环；或具有1-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和或部分不饱和双环；
JG独立地选自卤素；-CN；-N(Ro)2；→O；3-6元碳环基；具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元杂环基；或C1-4烷基链，其中所述烷基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；JG各自任选地被0-2次出现的JK取代。
同一原子上2次出现的JG与它们所连接的原子一起形成具有0-2 个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；或
2次出现的JG与环D一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
JK是具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；
z是0、1或2；且
Ra和Ro是H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R1和R3是氟。
在另外的实施方案中，抑制ATR的化合物表示为如下结构：
在另一个实施方案中，所述化合物选自WO2010/071837或WO2014/089379中所述的化合物。
在另一个实施方案中，抑制Chk1激酶的化合物独立地选自AZD7762、LY2603618、MK-8776、CHIR-124和PF-477736。用于制备Chk1抑制剂的方法是本领域技术人员公知的。
在一些实施方案中，变量如本公开化合物中所述，包括本文表格中的化合物。
就本申请的目的而言，应当理解，术语实施方案、例子和方面可以互换使用。
就本申请的目的而言，应当理解，当2个出现的JQ1与Q1一起形成桥连环系时，2个出现的JQ1连接以隔开Q1的原子。另外，当2个出现的JR与Q2一起形成桥连环系时，2个出现的JR连接以隔开Q2的原子。此外，当2个出现的JT与Q3一起形成桥连环系时，2个出现的JT连接以隔开Q3的原子。最终，当2个出现的JG与环D一起形成桥连环系时，2个出现的JG连接以隔开环D的原子。
就本申请的目的而言，应当理解，术语ATR、ATR激酶和ATR蛋白激酶可以互换使用。类似地，术语Chk1、Chk1激酶和Chk1蛋白激酶可以互换使用。
本领域技术人员应当理解，→O中的箭头表示配价键。
本发明化合物包括本文一般性描述的那些，且它们由本文公开的类、亚类和种类进一步举例说明。如本文所用，除非另有说明，否则应当适用如下定义。对于本发明目的而言，化学元素根据Periodic Table of the Elements，CAS version，Handbook ofChemistry and Physics，75thEd.标识。另外，有机化学的一般原理在“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March'sAdvanced Organic Chemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley&Sons，New York：2001中有所描述，其全部内容据此以引用方式并入。
如本文所述，原子的指定数量范围包括其中的任何整数。例如，具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明化合物可任选地被诸如本文一般性说明的取代基或如以本发明的具体类、亚类和种类所示例的取代基之类的一个或多个取代基取代。应当理解，短语“任选地取代的”可与短语“取代的或未取代的”互换使用。一般来讲，术语“取代的”无论前面是否有术语“任选地”均表示用特定取代基的自由基置换给定结构中的氢自由基。除非另外指明，否则任选地取代的基团可在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且当任何给定的结构中不止一个位置可以被不止一个选自指定群组的取代基所取代时，在每个位置上的取代基可能相同或者不同。本发明所预想的取代基组合优选是能够形成稳定的或化学上切实可行的化合物的那些取代基组合。
除非另外指明，否则从环中心画出的键所连接的取代基意指该取代基可键合至该环中的任何位置上。在如下例子i中，例如，J1可键合至吡啶基环上的任何位置。对于双环而言，贯穿两个环画出的键指示该取代基可从该双环的任何位置上键合。在如下例子ii中，例如，J1可键合至5元环(例如键合于氮原子上)和6元环。
本文所用的术语“稳定的”是指这样的化合物，该化合物在经受了能够对它们进行生产、检测、回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时实质上不会发生改变。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是当在没有水分或其它化学反应性条件存在的情况下在40℃或更低的温度下保持至少一周时实质上不会发生改变的化合物。
将本文所用的术语“配价键”定义为在分子种类之间发生相互作用时形成的配位键，所述分子种类之一用作电子对的供体，而另一个用作电子对的受体，所述电子对在形成的配合物中是共有的。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”意指直链(即无支链)、支链或环状的取代或未取代的烃链，该烃链是完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元，所述不饱和单元与分子其余部分具有单个连接点。
除非另外指明，否则脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在另外的实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实例中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，并且在其它实例中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。脂族基团可为直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基或炔基。具体例子包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团也可以是环状的，或者具有直链或支链基团与环状基团的组合。这些类型的脂族基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、-CH2-环丙基、CH2CH2CH(CH3)-环己基。
术语“脂环族的”(或者“碳环”或“碳环基”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，该烃是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但其为非芳族的，其与分子的其余部分具有单个连接点，其中所述双环环系中的任何单独的环具有3-7个成员。脂环族基团的例子包括但不限于环烷基和环烯基。具体例子包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”意指非芳族单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立地选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，并且系统中的每个环含有3至7个环成员。
杂环的例子包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫代吗啉代、3-硫代吗啉代、4-硫代吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意指部分具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员所知的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的例子包括但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族、反芳族或非芳族的。完全不饱和基团的例子包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指经由氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子连接的如先前所定义的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”意指视情况而被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。该术语包括全氟化烷基，例如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代基”和“卤”意指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”之类的较大部分中的一部分的术语“芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少一个环是芳族的并且其中该系统中的每个环均含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳环”互换使用。
单独使用或作为如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”之类的较大部分中的一部分的术语“杂芳基”是指具有总共五至十四个环成员的单环、双环和三环环系，其中该系统中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中的每个环均含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。杂芳基环的例子包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
应当理解，术语“杂芳基”包括某些类型的杂芳基环，这些杂芳基环以在两种不同形式之间的平衡形式存在。更具体地说，例如，诸如氢化吡啶和吡啶酮(以及同样的，羟基嘧啶和嘧啶酮)之类的物质意在涵盖于“杂芳基”的定义内。
本文所用的术语“保护基”和“保护性基团”可互换使用，指用于暂时封闭具有多个反应位点的化合物中的一个或多个所需官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基具有如下特征中的一者或多者或优选为全部：a)以良好收率选择性地加至官能团而产生受保护的底物；b)对于在一个或多个其它反应性位点发生的反应稳定；以及c)可用不会攻击该再生的、去保护的官能团的试剂以良好的收率选择性地移除。本领域的技术人员会理解，在一些情况下，所述试剂不攻击化合物中的其它反应性基团。在其它情况下，所述试剂也可与化合物中的其它反应性基团反应。保护基的例子在Greene，T.W.，Wuts，P.G.，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，New York：1999(以及该书的其它版本)中有详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。本文所用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上对保护基所示例的特征，并且某些示例性氮保护基也Greene，T.W.，Wuts，P.G.，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，John Wiley&Sons，NewYork：1999的第7章中进行了详细描述，该文献的全部内容据此以引用方式并入。
在一些实施方案中，烷基或脂族链的亚甲基单元任选地被另一原子或基团置换。此类原子或基团的例子包括但不限于氮、氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可结合以形成更大的基团。这些更大的基团的例子包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R是例如H或C1-6脂族基团。应当理解，这些基团可以经由单键、双键或三键与脂族链的亚甲基单元键合。经由双键与脂族链键合的任选的置换的例子(在这种情况下，是氮原子)是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况下，尤其是在末端上，任选的置换可以经由三键与脂族基团键合。该情形的一个例子将是CH2CH2CH2C≡N。应当理解，在这个情况中，末端氮不与另一原子键合。
还应当理解，术语“亚甲基单元”还可以指支链或取代的亚甲基单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]中，氮原子(如NR)置换第一个列举的“亚甲基单元”将得到二甲胺[-N(CH3)2]。在诸如这些的情况下，本领域技术人员应当理解，氮原子将不具有任何另外的与其键合的原子，并且来自“NR”的“R”在这种情况下是不存在的。
除非另外指明，否则任选的置换能够形成化学上稳定的化合物。任选的置换可在链内和/或在链的任一端处发生；即，在连接点处和/或也在末端。两个任选的置换也可以在链内彼此相邻，只要其产生化学上稳定的化合物即可。例如，C3脂族基团可任选地被2个氮原子置换以形成-C-N≡N。任选的置换还可完全置换链中的所有碳原子。例如，C3脂族基团可任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-置换而形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另外指明，否则如果置换发生于末端上，那么置换原子与末端上的氢原子结合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-置换，那么所得的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应当理解，如果末端原子不含任何自由价电子，则在末端上无需氢原子(例如-CH2CH2CH＝O或-CH2CH2C≡N)。
除非另外指明，否则本文描绘的结构也旨在包括该结构的所有同分异构(例如，对映异构、非对映异构、几何异构、构象异构和旋转异构)形式。例如，每个非对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体包括在本发明内。本领域的技术人员会理解，取代基可围绕任何可旋转键自由地旋转。例如，画为的取代基也代表
因此，本发明化合物的单种立体化学异构体以及对映体、非对映体、几何、构象和旋转混合物均在本发明范围之内。
除非另外指明，否则本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明范围之内。
另外，除非另外指明，否则本文描绘的结构也意在包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本发明结构，不同的是用氘或氚置换氢或用富含13C或14C的碳置换碳的化合物在本发明范围之内。这种化合物可用作(例如)生物测定法中的分析工具或探针。
药学上可接受的盐、溶剂合物、笼形物、前药和其它衍生物
本发明的化合物可以以游离形式存在，或在适当时，以盐的形式存在。为药学上可接受的那些盐具有特别的意义，因为它们在为医疗目的施用下述化合物中是有用的。非药学上可接受的盐用于制备方法、分离和纯化目的，并且在一些情况中，用于分离本发明化合物的立体异构体形式或其中间体。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于接触人体和低等动物组织而没有过度副作用例如毒性、刺激性、过敏反应等并且与合理的有益/风险比相当的化合物的盐。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的那些盐。这些盐可以在所述化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。
如果本文所述的化合物包含碱性基团或足够碱性的生物电子等排体，则可以通过下列步骤制备酸加成的盐：1)使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机酸或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。实际上，酸加成的盐可以是在应用中更便利的形式，且所述盐的应用即为游离碱形式的应用。
药学上可接受的无毒酸加成盐的例子为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸例如醋酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中所使用的其它方法例如离子交换而形成氨基的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、羟基乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
如果本文所述的化合物包含羧基或足够的酸性生物电子等排体，则可通过如下制备碱加成盐：1)使纯化的酸形式的化合物与适合的有机或无机碱反应以及2)分离由此形成的盐。实际上，碱加成的盐的应用可能更便利且盐形式的应用本身意味着应用游离酸的形式。衍生自适当碱的盐包括碱金属(例如，钠、锂和钾)盐、碱土金属(例如，镁和钙)盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还设想到本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。通过这种季铵化可获得水或油可溶性或可分散性的产物。
碱加成的盐包括药学上可接受的金属和胺盐。适合的金属盐包括钠、钾、钙、钡、锌、镁和铝。通常优选钠和钾的盐。当适合时，另外的药学上可接受的盐包括术语抗衡离子形成的无毒性的铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。适合的无机碱加成的盐由金属碱制备，其包括氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌等。适合的胺碱加成的盐由胺类制备，所述胺类因其低毒性和在医学用途中的可接受性而常用于药物化学。氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺(dietanolamine)、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)-氨基甲烷、氢氧化四甲基铵、三乙胺、二苄基胺、二苯羟甲胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、碱性氨基酸、二环己基胺等是适合的碱加成的盐的例子。
其它的酸和碱(尽管自身不是药学上可接受的)可以用于制备用作得到本文所述化合物及其药学上可接受的酸或碱加成的盐的中间体。
应当理解，本发明包括不同药学上可接受的盐的混合物/组合并且还包括游离形式和药学上可接受的盐形式的化合物的混合物/组合物。
本文所述的化合物还可以作为药学上可接受的溶剂合物(例如水合物)和笼形物存在。本文所用的术语“药学上可接受的溶剂合物”是因一个或多个药学上可接受的溶剂分子与本文所述的化合物之一结合形成的溶剂合物。术语溶剂合物包括水合物(例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
本文所用的术语“水合物”是指本文所述的化合物或其盐，其进一步包括化学计算量或非化学计算量的被非共价分子间作用力结合的水。
本文所用的术语“笼形物”是指晶格形式的本文所述的化合物或其盐，所述晶格包含具有俘获在内的客分子(例如溶剂或水)的空间(例如通道)。
除本文所述的化合物外，这些化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于组合物中以治疗或预防本文鉴定的障碍。
“药学上可接受的衍生物或前药”包括本文所述化合物的任何药学上可接受的酯、酯的盐或它的其它衍生物或盐，这些物质在施用给接受者后，能够直接或间接地提供本文所述的化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。特别有利的衍生物或前药是给患者施用这些化合物时可增加本发明化合物的生物利用率(例如，通过使经口施用的化合物更容易地吸收进血液中)或相对于母体物质增强母体化合物向生物学区室(例如脑或淋巴系统)的递送的那些衍生物或前药。
本文所用且除非另有指示，否则术语“前药”是指在生物学条件下(体外或体内)可以水解、氧化否则就是反应而得到本文所述的化合物的化合物的衍生物。前药可以在生物学条件下这样的反应时变成具有活性的，或者它们可以在其未反应的形式下具有活性。本发明关注的前药的例子包括、但不限于本发明化合物的类似物或衍生物，其包含生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺类、生物可水解的酯类、生物可水解的氨基甲酸酯类、生物可水解的碳酸酯类、生物可水解的酰脲类和生物可水解的磷酸酯类似物。前药的另外的离子包括本文所述化合物的衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分。前药可以典型地术语众所周知的方法制备，例如BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY(1995)172-178，949-982(Manfred E.Wolff ed.，5版)中所述的那些方法。
治疗用途
本发明的一个方面提供抑制ATR途径的联合疗法，其包含用于抑制ATR激酶的化合物以及用于抑制Chk1激酶的化合物(a.k.a.“ATR/Chk1联合疗法”)。在一些实施方案中，用于抑制ATR的化合物选自式I的化合物或式II的化合物。该联合疗法用于治疗或减轻其中ATR途径牵涉疾病、病症或障碍的疾病、病症或障碍的严重性。
本发明的另一个方面提供用于治疗特征在于过度或异常细胞增殖的疾病、障碍和病症的联合疗法，包括增殖或过度增殖性疾病。增殖和过度增殖性疾病的例子包括、但不限于癌症和骨髓增殖性疾病。
术语“癌症”包括但不限于以下类型的癌症：口部癌症、肺部癌症、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝脏癌症、骨癌症、神经系统癌症、妇科癌症、皮肤癌症、甲状腺癌症或肾上腺癌症。更具体地讲，“癌症”包括但不限于以下癌症：口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管原癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤(vipoma))、小肠癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(osteochronfroma)(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、宫颈癌症(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；血液学癌症：血液癌症(骨髓性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓发育异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]、毛细胞癌症；淋巴障碍；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；甲状腺癌症：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌 症：神经母细胞瘤。
在另外的实施方案中，癌症选自肺癌、头颈癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌或脑癌。在另外的实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。在一些实施方案中，癌症选自肺癌或乳腺癌。在另外的实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。
如本文所提供的术语“癌细胞”包括受上文所鉴定的病症中的任一种侵害的细胞。在一些实施方案中，癌症选自结肠直肠癌、甲状腺癌或乳腺癌。
术语“骨髓增殖性病症”包括诸如以下的障碍：真性红细胞增多症、血小板增多症、伴有骨髓纤维变性的骨髓组织化生、高嗜酸性粒细胞综合征、青少年粒单核细胞白血病、全身性肥大细胞病和造血功能障碍，特别是急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
药物组合物
本发明还提供联合疗法，其包括用于抑制ATR激酶的化合物或组合物以及用于抑制Chk1激酶的化合物或组合物。
本发明的一个方面提供联合疗法，其包括如本文所述用于抑制ATR激酶的组合物以及用于抑制Chk1激酶的组合物。每种组合物任选地包含药学上可接受的载体、辅剂或媒介物。
本文所用的药学上可接受的载体、辅剂或媒介物包括任何及所有的适于所需特定剂型的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或悬浮辅助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了在配制药学上可接受的组合物中使用的各种载体及其已知的制备技术。除非任何常规的载体介质例如由于会产生任何不合乎需要的生物学效应或以别的方式与药学上可接受的组合物的一种或多种任何其它组分以有害的方式相互作用而与本发明化合物不相容，否则任何常规载体介质的使用也被认为处于本发明的范围内。
可以充当药学上可接受的载体的物质的一些例子包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，诸如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容性润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制人员的判断，着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
可以将ATR和Chk1激酶抑制剂或其药学上可接受的盐配制呈用于施用于动物或人体的药物组合物。这些药物组合物如上所述，其包含足量的可有效地治疗或预防本文所述的疾病或病症的ATR和Chk1抑制剂和药学上可接受的载体。
治疗所需的化合物的确切用量可以根据患者与患者的不同而改变，这取决于患者的种类、年龄和一般病情、感染的严重性、具体的活性剂、其施用方式等。优选将本发明的化合物配制呈易于施用和剂量均匀的单位剂型。本文所用的表述“单位剂型”是指适合于待治疗的患者的活性剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总每日应用将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平取决于各种因素，包括待治疗的障碍和该障碍的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗期限；用于组合或与所用具体化合物同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
在一些实施方案中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。例如。化疗剂或其它抗增殖药可以与本发明的化合物联用，以便治疗增殖性疾病和癌症。已知可以与这些组合物联用的活性剂的例子如上文、下文“另外的治疗剂”部分中且还贯穿于不本说明书所列。一些实施方案提供同时、单独或依次应用联用制剂。
另外的治疗剂
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括施用用于抑制ATR激酶的化合物；施用用于抑制Chk1激酶的化合物和施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，该方法包含依次或共同施用ATR/Chk1联合疗法的化合物或组合物和另外的治疗剂。
本文所用的术语“以组合方式”或“共同施用”可以互换术语，是指应用一种以上疗法(例如一种或多种治疗剂)。该术语的应用并不限制其中将疗法(例如治疗剂)施用于患者的顺序。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂是抗癌药。在另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是DNA-损伤剂。应当理解，所述另外的治疗剂可包含一种或者多种疗法。在另外的实施方案中，所述另外的治疗剂选自辐射疗法、化学疗法或通常与辐射疗法或化学疗法组合使用的其它药剂(例如辐射敏化剂和化学敏化剂)。在另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是电离辐射。在一些实施方案中，所述另外的治疗剂包含电离辐射和DNA损伤剂。
正如本领域技术人员所知，辐射敏化剂是可以与辐射疗法组合使用的药剂。辐射敏化剂以多种不同的方式起作用，包括但不限于使癌细胞对辐射疗法更敏感、与辐射疗法起协同作用以提供改善的协同效应、与辐射疗法起累加作用或防止周围的健康细胞受到辐射疗法所引起的损伤。同样，化学敏化剂是可以与化学疗法组合使用的药剂。类似地，化学敏化剂以多种不同的方式起作用，包括但不限于使癌细胞对化学疗法更敏感、与化学疗法起协同作用以提供改善的协同效应、与化学疗法起累加作用或防止周围的健康细胞受到化学疗法所引起的损伤。
可以与本发明ATR/Chk1联合疗法一起使用的DNA损伤剂的例子包括但不限于铂化 剂，例如卡铂、奥沙利铂、顺铂、奈达铂、沙铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、Prolindac、Aroplatin以及其它衍生物；Topo I抑制剂，例如喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康、贝洛替康以及其它衍生物；Topo II抑制剂，例如依托泊苷(VP-16)、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、安吖啶、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星、替尼泊苷以及其它衍生物；抗代谢物，例如叶酸家族(甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、氨基蝶呤及相关物)；嘌呤拮抗剂(硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、6-巯嘌呤、喷司他丁、氯法拉滨及相关物)和嘧啶拮抗剂(阿糖胞苷、氟尿苷、阿扎胞苷、替加氟、卡莫氟、卡培他滨(Capacitabine)、吉西他滨、羟基脲、5-氟尿嘧啶(5FU)及相关物)；烷化剂，例如氮芥类(例如环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺、氮芥、曲磷胺、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀及相关物)；亚硝基脲类(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星及相关物)；烷基磺酸酯类(例如白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡及相关物)；丙卡巴肼；二溴甘露醇和氮丙啶类(例如卡波醌、三亚胺醌、噻替派、triethylenemalamine及相关物)；抗生素，例如羟基脲、蒽环类(例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星以及其它衍生物)；蒽二酮类(例如米托蒽醌及相关物)；链霉菌家族(例如博来霉素、丝裂霉素C、放线菌素、普卡霉素)；以及紫外光。
可以与所述联合疗法组合使用的其它疗法或抗癌药包括外科手术、辐射疗法(仅举几例，有γ-辐射疗法、中子束辐射疗法、电子束辐射疗法、质子疗法、近距离辐射疗法以及全身性放射性同位素等等)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白细胞介素以及肿瘤坏死因子(TNF)等等)、高温和冷冻疗法、减弱任何不良影响的药剂(例如止吐剂)，以及其它经过批准的化学治疗药物，包括但不限于本文所列的DNA损伤剂、纺锤体毒素(长春碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、亚硝基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶类(天冬酰胺酶)，以及激素类(他莫昔芬、亮丙瑞林、氟他米特以及甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松以及环磷酰胺。
本发明的联合疗法可以使用如下治疗剂中的任一者：阿巴瑞克(Plenaxis)；阿地白介素阿地白介素阿仑单抗阿利维A酸别嘌呤醇六甲蜜胺氨磷汀阿那曲唑三氧化二砷天门冬酰胺酶阿扎胞苷贝伐单抗蓓萨罗丁胶囊蓓萨罗丁凝胶剂博来霉素硼替佐米静脉用白消安口服用白消安卡普睾酮卡培他滨卡铂卡莫司汀卡莫司汀以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂(Gliadel)；塞来考昔西妥昔单抗苯丁酸氮芥顺铂克拉屈滨氯法拉滨环磷酰胺环磷酰胺(Cytoxan)；环磷酰胺(Cytoxan)；阿糖胞苷阿糖胞苷脂质体达卡巴嗪更生霉素(dactinomycin)；放线菌素D达依泊汀α柔红霉素脂质体柔红霉素，道诺霉素柔红霉素，道诺霉素地尼白介素2右雷佐生多烯紫杉醇多柔比星(Adriamycin )；多柔比星 多柔比星(Adriamycin PFS)；多柔比星脂质体丙酸屈他雄酮丙酸屈他雄酮(masterone)；钠钾镁钙葡葡糖注射液(Elliott's B)；表柔比星阿法依泊汀埃罗替尼雌莫司汀磷酸依托泊苷依托泊苷，VP-16依西美坦非格司亭氟尿苷(动脉内)氟达拉滨氟尿嘧啶，5-FU氟维司群吉非替尼吉西他滨吉妥珠单抗奥佐米星醋酸戈舍瑞林(Zoladex)；醋酸戈舍瑞林醋酸组胺瑞林(Histrelin)；羟基脲替伊莫单抗伊达比星异环磷酰胺甲磺酸伊马替尼干扰素α2a(Roferon)；干扰素α-2b(Intron)；伊立替康来那度胺来曲唑亚叶酸醋酸亮丙瑞林左旋咪唑洛莫司汀，CCNU双氯乙基甲胺，氮芥醋酸甲地孕酮美法仑，L-PAM巯嘌呤，6-MP美司钠美司钠(Mesnex)；甲氨蝶呤甲氧沙林丝裂霉素C米托坦米托蒽醌苯丙酸诺龙奈拉滨诺莫单抗奥普瑞白介素奥沙利铂紫杉醇紫杉醇紫杉醇蛋白结合粒子帕利夫明帕米膦酸盐培加酶(Adagen(Pegademase Bovine))；培加帕酶培非格司亭培美曲塞二钠喷司他丁哌泊溴烷普卡霉素，光神霉素卟吩姆钠丙卡巴肼奎纳克林拉布立酶利妥昔单抗沙格司亭沙格司亭索拉非尼链佐星顺丁烯二酸舒尼替尼滑石他莫昔芬替莫唑胺替尼泊苷(teniposide)，VM-26睾内酯硫鸟嘌呤，6-TG噻替派托泊替康托瑞米芬托西莫单抗托西莫单抗/I-131托西莫单抗曲妥珠单抗维甲酸，ATRA尿嘧啶氮芥(UracilMustard)；戊柔比星长春碱长春新碱长春瑞滨唑来膦酸盐和伏立诺他
关于最新癌症疗法的综合性论述，参见http：//www.nci.nih.gov/、http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上的FDA批准的肿瘤药物的列表，以及TheMerck Manual，第十七版，1999年，这些文献的全部内容据此以引用方式并入。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是抑制剂或调节碱基切除修复蛋白的化合物或组合物。在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP内切核酸酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3附属物)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(内切核酸酶)或Aprataxin。在另外的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自PARP1、PARP2或PolB。在另外的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。在另外的实施方案中，抑制或调节PARP1或PARP2的药剂选自奥拉帕利(也称作AZD2281或KU-0059436)、Iniparib(也称作BSI-201或SAR240550)、Veliparib(也称作ABT-888)、Rucaparib(也称作PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。
另一个实施方案提供治疗癌症的方法，包括施用用于抑制Chk1激酶的化合物；施用用于抑制ATR激酶的化合物；施用用于抑制或调节PARP1或PARP2的化合物；和施用DNA损伤剂。在另一个实施方案中，所述DNA损伤剂选自电离辐射或顺铂。在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂是顺铂。在另外的实施方案中，所述DNA损伤剂是电离辐射。在一些实施方案中，抑制或调节PARP1或PARP2的药剂选自奥拉帕利(也称作AZD2281或KU-0059436)、Iniparib(也称作BSI-201或SAR240550)、Veliparib(也称作ABT-888)、Rucaparib(也称作PF-01367338)、CEP-9722、INO-1001、MK-4827、E7016、BMN673或AZD2461。在另外的实施方案中，抑制或调节PARP1或PARP2的药剂是Veliparib(也称作ABT-888)或Rucaparib。
施用模式和剂型
本发明的药学上可接受的组合物可通过经口、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、经颊、以口腔或鼻喷雾剂形式等方式施用给人和其它动物，这取决于所治疗的感染的严重性。在一些实施方案中，本发明化合物可以以约0.01mg/kg－约50mg/kg且优选约1mg/kg－约25mg/kg患者体重/剂量的剂量水平经口或肠胃外施用，以获得期望的治疗效果。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选地含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、灶点内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，来经口施用本发明药物组合物。就供口服的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服施用，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道疾病)时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性成分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵之类的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗的宿主、具体施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者施用0.01-100mg/kg体重/剂量的抑制剂的剂量。
还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的特定化合物。
生物样品
作为ATR途径的抑制剂，本发明的化合物和组合物还可用于生物样品中。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的ATR和Chk1激酶活性，该方法包括使所述生物样品与抑制ATR激酶活性的化合物和抑制Chk1激酶活性的化合物接触。或者，可以使用包含这些化合物的单独的组合物。本文所用的术语“生物样品”意指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或它们的提取物。术语“化合物”包括式I和式II的化合物。
抑制生物样品中的ATR和Chk1激酶活性可用于本领域技术人员所知的多种目的。这些目的的例子包括但不限于输血、器官移植和生物标本储存。
蛋白激酶的研究
本发明的另一个方面涉及对生物学和病理学现象中的蛋白激酶进行研究；对由这些蛋白激酶介导的细胞内信号转导途径进行研究；以及对新的蛋白激酶抑制剂进行对比评价。这些用途的例子包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。
可以在体外、体内或在细胞系中对化合物作为蛋白激酶抑制剂的活性进行测定。体外测定法包括测定对活化激酶的激酶活性或ATP酶活性的抑制作用的测定法。备选的体外测定法可定量抑制剂结合蛋白激酶的能力并且可以通过在结合之前对抑制剂进行放射性标记、分离抑制剂/激酶复合体并且测定所结合的放射性标记的量，或者通过进行竞争实验来测量，在所述竞争实验中，将新的抑制剂与结合至已知放射性配体的激酶一起温育。用于测定在本发明中用作ATR抑制剂的化合物的详细条件在下文实施例中示出。
治疗方法
在一个方面，本发明提供用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用抑制ATR蛋白激酶的化合物；和施用抑制Chk1蛋白激酶的化合物(“ATR/Chk1联合疗法”)。
在另一个方面，本发明提供用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用抑制ATR蛋白激酶的化合物；施用抑制Chk 1蛋白激酶的化合物；和施用一种或多种另外的治疗剂，其独立地选自DNA-损伤剂，其中所述另外的治疗剂适合于待治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型施用或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分施用。
在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂独立地选自化疗或辐射治疗。
在另一个实施方案中，所述DNA损伤剂选自电离辐射、类放射性新制癌菌素(radiomimetic neocarzinostatin)、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯、抗代谢物或抗生素。在另外的实施方案中，所述DNA损伤剂选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂或烷基磺酸酯。
在另一个实施方案中，所述铂化剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、沙铂、Prolindac和Aroplatin；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、芦比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢物选自氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉立滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、卡波醌、噻替派、三亚胺醌、三乙撑密胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素D、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素。
在另外的实施方案中，所述铂化剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、芦比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢物选自甲氨蝶呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉立滨、雷替曲塞、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥、亚硝基脲、三氮烯、烷基磺酸酯类、丙卡巴肼或氮丙啶类；且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌属(Streptomyces)家族。
在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂是铂化剂。在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自顺铂的铂化剂。在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自卡铂的铂化剂。
在另一个实施方案中，所述DNA-损伤剂是电离辐射。
在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自吉西他滨的抗代谢物。
在一些实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、芦比替康或贝洛替康的TopoI抑制剂。
在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自依托泊苷的Topo II抑制剂。
在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂是选自替莫唑胺的烷化剂。
在另外的实施方案中，所述DNA-损伤剂选自如下的一种或多种：顺铂、卡铂、吉西他滨、依托泊苷、替莫唑胺或电离辐射。在另外的实施方案中，所述另外的治疗剂是顺铂或卡铂。
在一些实施方案中，ATR/Chk1联合疗法与放化疗、化疗和/或辐射疗法联用。正如本领域技术人员可以理解的，放化疗是指既包括化疗(例如顺铂)有包括辐射的治疗方案。在一些实施方案中，化疗为顺铂。
在一个或多个实施方案中，所述癌症是选自如下癌症的实体瘤：口腔癌、肺癌、胃肠癌：泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神经系统癌症、妇科癌症、皮肤癌、甲状腺癌或肾上腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症是选自如下癌症的实体瘤：口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管原癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤(vipoma))、小肠癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、宫颈癌症(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；皮肤癌；恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；甲状腺癌症：乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、髓样甲状腺癌、2A型多发性内分泌腺瘤、2B型多发性内分泌腺瘤、家族性髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：神经母细胞瘤。
在另一个实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、食管癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。在另外的实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。在一些实施方案中，所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、浆液性乳腺癌和三阴性乳腺癌。
另一个实施方案提供使用与铂化剂组合的本文所述的ATR/Chk1联合疗法治疗乳腺癌的方法。在一些实施方案中，所述乳腺癌是三阴性乳腺癌。在另外的实施方案中，所述铂化剂是顺铂。
另一个实施方案提供使用与顺铂和吉西他滨组合的本文所述的ATR/Chk1联合疗法治疗非小细胞肺癌的方法。在一些实施方案中，所述非小细胞肺癌是鳞状非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述化合物是式I的化合物。在另外的实施方案中，所述化合物是VE-822。
在另一个实施方案中，所述另外的治疗剂是吉西他滨或顺铂，且所述癌症是非小细胞肺癌的鳞状亚型。另一个实施方案提供使用与顺铂和依托泊苷组合的本文所述的ATR/Chk1联合疗法治疗小细胞肺癌的方法。
本发明的另一个方面提供促进癌细胞中细胞死亡的方法，包括施用抑制ATR蛋白激酶的化合物；和施用抑制Chk1蛋白激酶的化合物。在一些实施方案中，所述癌细胞在ATM信号传导级联中具有缺陷。在另一个实施方案中，所述缺陷是如下的一种或多种的表达或活性改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1。在另外的方面中，所述缺陷是如下的一种或多种的表达或活性改变：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。
在一些实施方案中，所述癌细胞表达DNA损伤癌基因。
在另外的实施方案中，所述癌细胞具有如下的一种或多种的表达或活性改变：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
在另一个方面，本发明提供使用联合疗法治疗或减轻疾病、病症或障碍的严重性的方法，所述联合疗法通过使化合物结合ATR激酶并且使单独的化合物结合Chk1激酶抑制酶活性。
本发明的另一个方面提供用于治疗、预防或减轻患者的增殖性或过度增殖性疾病的严重性的方法，包括施用有效量的用于抑制ATR激酶的第一种化合物或包含第一种化合物的药学上可接受的组合物；和施用有效量的用于抑制Chk1激酶的第二种化合物或包含第二种化合物的药学上可接受的组合物。本文所用的术语“患者”是指动物，优选人。
在一些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的"有效量"是有效地治疗所述疾病的用量。本发明方法的化合物和组合物可以使用有效治疗或减轻所述疾病严重性的任意用量和任意施用途径来施用。
在一些实施方案中，用于抑制ATR激酶的化合物是式I的化合物。在另外的实施方案中，用于抑制ATR激酶的化合物是VE-821。在另外的实施方案中，用于抑制ATR激酶的化合物是VE-822。
另一个实施方案提供防止癌细胞中DNA损伤的细胞修复的方法，包括向患者施用用作ATR激酶抑制剂的第一种化合物或包含第一种化合物的组合物；和向患者施用用作Chk1激酶抑制剂的第二种化合物或包含第二种化合物的组合物。
另一个实施方案提供使细胞对DNA损伤剂敏感的方法，包括向患者施用用作ATR激酶抑制剂的第一种化合物或包含第一种化合物的组合物；和向患者施用用作Chk1激酶抑制剂的第二种化合物或包含第二种化合物的组合物。
根据另一个实施方案，ATR/Chk1联合疗法用于癌症、癌细胞或在牵涉碱基切除修复的蛋白质(“碱基切除修复蛋白”)中存在缺陷的细胞。本领域中存在许多用于测定肿瘤是否在碱基切除修复中存在缺陷。例如，每个碱基切除修复基因(例如UNG、PARP1或LIG1)的基因组DNA或mRNA产物的测序可以对肿瘤样品进行，以便确立是否存在预期调节基因产物的功能或表达的突变(Wang等人，Cancer Research 52：4824(1992))。除突变活化外，肿瘤细胞还可以通过使其启动子区过甲基化调节DNA修复基因，从而导致基因表达减少。这种情形最常见地使用甲基化特异性聚合酶链反应(PCR)评价，以便对所关注的碱基切除修复基因上的甲基化水平定量。碱基切除修复基因启动子甲基化的分析可以商购得到(http://www.sabiosciences.com/dna_methylation_product/HTML/MEAH-421A.html)。
最终，可以通过使用标准技术直接定量每种基因的mRNA和蛋白质产物水平来评价碱基切除修复基因的表达水平，所述标准技术分别为例如定量逆转录酶偶合聚合酶链反应(RT-PCR)和免疫组织化学(immunhohistochemistry)(IHC)(Shinmura等人，Carcinogenesis 25：2311(2004)；Shinmura等人，Journal of Pathology 225：414(2011))。
在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1、APEX2(AP内切核酸酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3附属物)；PNK，PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(聚ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(内切核酸酶)或Aprataxin。
在一些实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是PARP1、PARP2或PolB。在另外的实施方案中，所述碱基切除修复蛋白是PARP1或PARP2。
上述方法(基因序列、启动子甲基化和mRNA表达)还可以用于表征所关注的其它基因或蛋白质的状态(例如表达或突变)，例如由肿瘤表达的DNA-损伤癌基因或在细胞的ATM信号传导级联中的缺陷。
药剂的制备
另一个实施方案提供本文所述的化合物或组合物在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。在一些实施方案中，所述化合物或组合物与本文所述的另外的治疗剂例如DNA损伤剂联用。在另一个实施方案中，所述癌症具有本文所述的途径中的缺陷。
一些实施方案提供用于抑制ATR激酶的第一种化合物与用于抑制Chk1激酶的第二种化合物的组合在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途。在另一个实施方案中，将第一种化合物和第二种化合物与一种或多种另外的治疗剂联用，所述一种或多种另外的治疗剂选自本申请“另外的治疗剂”标题部分中的药剂。在另一个实施方案中，所述癌症选自本申请“治疗用途”标题部分中的癌症。
在另外的实施方案中，用于抑制ATR激酶的化合物表示为式I：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本申请说明书中的“化合物”标题部分中所定义。另外，用于抑制ATR激酶的另外的式I的化合物也描述在本申请的“化合物”部分中。
在另外的实施方案中，用于抑制ATR激酶的化合物表示为式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量如本申请“化合物”标题部分中所定义。另外，用于抑制ATR激酶的另外的式II的化合物也描述在本申请的“化合物”部分中。
另外的实施方案提供用于抑制ATR激酶的第一种化合物与用于抑制Chk1激酶的第二种化合物的组合在制备用于促进癌细胞中细胞死亡的药剂中的用途。
缩写
使用如下缩写：
DMSO 二甲亚砜
ATP 三磷酸腺苷
1HNMR 质子核磁共振
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
TLC 薄层色谱
Rt 保留时间
HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
T3P 丙基膦酸酐
COMU 1-[(1-(氰基-2-乙氧基-2-氧代乙叉氨基氧基)-二甲氨基-吗啉代)]脲鎓六氟磷酸盐
TCTU [(6-氯苯并三唑-1-基)氧基-(二甲氨基)亚甲基]-二甲基-铵四氟硼酸盐
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲鎓-六氟磷酸盐
DMF 二甲基甲酰胺
PTSA 对-甲苯磺酸
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DCM 二氯甲烷
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺
方案和实施例
所述化合物可根据WO2010/071837和WO2014089379中描述的方案和实施例来制备，所述专利的内容据此以引用方式并入。那些化合物可以通过已知的方法，包括但不限于LCMS(液相色谱质谱联用法)和NMR(核磁共振)来分析。以下通用方案示出了如何制备本公开的化合物。任何实施例仅用于举例说明目的且不应该理解为以任何方式限制本发明的范围。使用Bruker DPX 400仪在400MHz下记录1H-NMR谱。在使用电喷雾电离的以单MS模式操作的MicroMass Quattro Micro质谱仪上分析质谱样品。
方案I-A1：化合物的制备，其中-L-R1是芳族酰胺
可以根据与方案I-A1中所述类似的方法制备本公开的环酰胺类化合物，其中-L-R1是芳族酰胺：使商购的酯1与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体2。羧酸基团参与与胺的偶合反应，得到式IA-1的环酰胺化合物。
方案I-A2：化合物的制备，其中-L-R1是芳族酰胺
或者，可以根据与方案I-A2中所述类似的方法、即方案I-A1中所述合成顺序的一种变化形式制备本公开的化合物，其中-L-R1是芳族酰胺，其中以甲酯1为原料。将酯1转化成羧酸3，其参与与胺的偶合反应，得到酰胺4。使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式IA- 2的化合物。
方案I-B1：化合物的制备，其中环A是1,3,4-噁二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-B1中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,3,4-噁二唑：使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。然后使8中的羧酸参与与酰肼(X＝O)或硫代酰肼(X＝S)的偶合反应，形成9。最终，9中的酰基酰肼进行环脱水，得到本公开的化合物(方案I-B1中的式I)。还可以使用用于一式两个目的(偶合和环脱水)的试剂在单罐法中将中间体8转化成式IB-1的化合物。
方案I-B2：化合物的制备，其中环A是1,3,4-噁二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-B2中所述类似的方法、即方案I-B1中所述合成顺序的一种变化形式制备本公开的化合物。使酰肼5参与与羧酸官能团的偶合反应，形成中间体9(X＝O)。当在方案I-B1中时，随即酰基酰肼进行环脱水，得到式IB-2的化合物。当R5是通过C-N键结合噁二唑环的部分时，硫代异氰酸酯可以用于生成中间体9(X＝S)；然后硫代酰基酰肼进行环脱水，得到式IB-2的化合物。
方案I-B3：化合物的制备，其中环A是1,3,4-噁二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据与方案I-B3中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,3,4-噁二唑：10或6中的R官能团(分别为酸和酰肼，分别由甲酯3通过水解和肼解制备)参与与适合的配偶体(R5CXNHNH2，此时以10为原料；R5COOH/R5＝＝S，此时以6为原料)的偶合，形成酰基酰肼中间体11。随后进行环脱水，得到化合物12，其中已经构建了1,3,4-噁二唑环。还可以使用用于一式两个目的(偶合和环脱水)的试剂在单罐法中将起点10或6转化成中间体12。然后使噁二唑12中的溴柄支链(handle)与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式IB-3的化合物。当式IB-3中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件进一步转化它(例如被转化成酰胺)。
方案I-C1：化合物的制备，其中环A是1,2,4-噁二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-C1中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,2,4-噁二唑：使腈2与羟基胺反应，得到中间体13。使13中的羟基基团与酰氯反应，得到中间体14，其进行环脱水，得到式IC-1的化合物。
方案I-C2：化合物的制备，其中环A是1,2,4-噁二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-C2中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,2,4-噁二唑：使商购的腈1与羟基胺反应，得到中间体15。使15中的羟基基团与酰氯反应，得到中间体16，其进行环脱水，得到中间体17。然后使17中的溴支链用于进行与硼酸偶合配偶体的Suzuki反应，得到式IC-2的化合物。当式IC-2中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件进一步转化它(例如其被转化成酰胺)。
方案I-D1：化合物的制备，其中环A是1,3,4-噻二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q。
可以根据方案I-D1中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,3,4-噻二唑：使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。然后使8中的羧酸参与与硫代酰肼的偶合反应，形成18。最终，使18中的硫代酰基酰肼进行环脱水，得到式ID-1的化合物。可以使用一式两目的(偶合和环脱水)的单罐法将中间体8转化成式I-D1的化合物。
方案I-D2：化合物的制备，其中环A是1,3,4-噻二唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-D2中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是1,3,4-噻二唑：使10中的酸官能团参与与适合的配偶体(R5CSNHNH2)的偶合，形成硫代酰基酰肼中间体19。随后环脱水得到化合物20，其中已经构建1,3,4-噻二唑环。可以使用一式两目的(偶合和环脱水)的单罐法将起点10转化成20。然后使噻二唑20中的溴支链用于进行与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I-D2的化合物。当式I-D2中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件进一步转化它(例如其被转化成酰胺)。
方案I-E1：化合物的制备，其中环A是异噁唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-E1中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是异噁唑：商购的2-氨基-3,5-二溴吡嗪21进行与TMS-乙炔的Sonogashira偶合，得到中间体22，其氨基基团可以完全被保护为二Boc种类23。与其余的溴支链进行Suzuki偶合，同时进行TMS脱保护，得到中间体24。最终使炔24与N-羟基芳酰氯在环脱水中进行反应，得到式I-E1的化合物。
方案I-E2：化合物的制备，其中环A是异噁唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-E2中所述类似的方法制备本公开的化合物，其中环A是异噁唑：方案I-E1中所述的TMS-被保护的中间体23可以被脱保护，显示出炔化合物25。使炔25与N-羟基芳酰氯在环脱水中反应，得到中间体26，其中已经构建了异噁唑环。然后使异噁唑26中的溴支链与硼酸在Suzuki条件下反应，得到化合物27。27中的N-保护基的最终脱保护可以得到式I的化合物。当式I-E2中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件进一步转化它(例如其被转化成酰胺)。
方案I-E3：化合物的制备，其中环A是异噁唑
可以根据方案I-E3中概括的步骤制备式I-E3的化合物。化合物1与胺(例如J5p1-NH2)的还原氨基化，得到化合物2。用于还原氨基化的条件包括，例如，在甲醇中合并化合物1与J5p1-NH2，形成亚胺中间体，用NaBH4还原，形成化合物2。然后用本领域技术人员公知的氮保护基保护化合物2。例如，可以将化合物2与(Boc)2O和Et3N在DCM中合并，形成化合物3(其中PG＝Boc)。
可以将化合物3与羟基胺盐酸盐在适合的肟形成条件下合并，形成化合物4。适合的肟形成条件包括一步法或两-步法。一步法包含在10:1v/vTHF/水混合物中搅拌1当量的化合物3与1.1当量的NH2OH.HCl。两步法包含首先使化合物3的缩酮基团在适合的脱保护条件下脱保护成醛，且然后在适合的两步肟形成条件下形成肟，从而形成化合物4。
可以将化合物4与方案I-E3中所示的BOC-保护的氨基吡嗪在适合的异噁唑形成条件下反应，形成化合物5。转化化合物4并且使其参与[3+2]环加成，形成异噁唑5。这种转化可以在单罐中进行，但需要两个不同步骤。第一步是使用相同程度的氧化，例如氯肟将肟官能团氧化成硝酮或类似的中间体。然后使这种反应种类与炔在[3+2]环加成中反应，形成异噁唑加合物。
最终，化合物5进行金属辅助的偶合反应，形成化合物6。例如，可以将化合物5与硼酸在Suzuki交叉偶合条件下合并，形成式6的化合物。
方案I-F1：化合物的制备，其中环A是1,2,4-三唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-F1中所述类似的方法，以甲酯3为原料制备本公开的化合物，其中环A是1,2,4-三唑。使酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体4。当R基团包含羧酸部分时，可以在该阶段使用本领域公知的条件进一步转化它(例如其被转化成酰胺)。然后可以通过与肼反应将4中的甲酯基团转化成酰肼，得到5。最终，使5中的酰肼基团参与与腈的偶合反应，且随后进行环脱水，得到式I-F1的化合物。
方案I-F2：化合物的制备，其中环A是1,2,4-三唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-F2中所述类似的方法，以甲酯3为原料制备本公开的化合物，其中环A是1,2,4-三唑：使1或3中的R官能团(分别为腈和甲酯)参与与适合的偶合配偶体(R5CONHNH2，此时原料为1；如果使用6则为R5CN)的偶合(在3适当地转化成酰肼6后)。随后进行环脱水，得到中间体7，其中已经构建1,2,4-三唑环。然后使三唑7中的溴支链与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I-F2的化合物。当式I-F2中的R基团包含羧酸部分时，可以使用本领域公知的条件进一步转化它(例如其被转化成酰胺)。
方案I-G1：化合物的制备，其中环A是苯并噁唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-G1中所述类似的方法制备式VI的苯并噁唑化合物：使商购的腈1与氨基苯酚反应，得到苯并噁唑，然后使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I-G1的化合物。
方案I-H1：化合物的制备，其中环A是苯并噻唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-H1中所述类似的方法制备式VI的苯并噻唑化合物：使商购的腈1与氨基苯硫酚反应，得到苯并噻唑，然后使其与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I-H1-G1的化合物。
方案I-H2：化合物的制备，其中苯并噻唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
或者，可以根据方案I-H2中所述类似的方法制备式VI的苯并噻唑化合物：使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。用氨基苯硫酚使中间体8环化，得到式I-H2的化合物。
方案I-I 1：化合物的制备，其中环A是咪唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-I1中所述类似的方法制备式I的苯并咪唑化合物：使甲酯3与硼酸在Suzuki条件下反应，得到中间体8。用氨基苯1,2-二胺使中间体8环化，得到式I-I1的化合物。
方案I-I2：化合物的制备，其中环A是咪唑
其中R是-(L-NR1R2)p或-(J2)q
可以根据方案I-I2中所述类似的方法制备式I的苯并咪唑化合物：使3中酸官能团与苯1,2-二胺反应，得到苯并咪唑中间体9，然后使中间体9与硼酸在Suzuki条件下反应，得到式I-I2的化合物。
方案IIa：用于制备式II化合物的通用方法
可以根据方案IIa中所述类似的方法合成本发明的化合物。
可以使商购的氰基乙酸烯丙酯28的阴离子与三氯乙腈反应，得到中间体29。在阴离子缩合步骤中，可以使用碱例如乙酸钾在适合的溶剂例如醇(例如异丙醇)中生成商购的氰基乙酸烯丙酯28的阴离子。然后使该阴离子与三氯乙腈在室温下反应。
然后使中间体29与肼反应，形成二氨基吡唑30，在吡唑形成步骤中，使中间体29与肼(或其水合物)在无质子溶剂例如DMF中反应，得到二氨基吡唑30。该反应在碱性条件下(例如在乙酸钾或AcONa的存在下)通过加热(例如110℃)进行以确保完全环化。
可以使中间体30进一步与二亲电偶合配偶体缩合，形成吡啶31。在嘧啶形成步骤中，使中间体30与1,3-二亲电种类(例如1,3-二醛或3-(二烷基氨基)-丙-2-烯酸)在不同类型的溶剂(例如DMF或DMSO/水)中反应，得到双环核31。当亲电中心的一个或两个被保护/掩蔽时(例如醛被掩蔽成缩酮)时，需要引入磺酸(例如PTSA)以释放反应官能团。
例如，通过水解烯丙酯的脱保护得到羧酸32。在脱保护步骤中，化合物31经历本领域技术人员公知的水解条件。例如，用苯基硅烷或4-甲基苯亚磺酸酯在催化量的钯(例如Pd(PPh3)4)的存在下处理31，导致形成相应的羧酸32。或者，可以用碱水溶液(例如NaOH、LiOH或KOH)处理化合物31，得到酸32。
在活化酯形成步骤中，使羧酸32与本领域技术人员公知的酰胺偶合剂反应。适合的酰胺偶合配偶体包括、但不限于TBTU、TCTU、HATU、T3P和COMU。当适当选择偶合剂时，反应可以在室温下在有机碱(例如三乙胺、DIPEA)的存在下快速地进行(～1h)，得到活化酯类33。例如，当使用酰胺偶合剂TBTU[J＝H]或TCTU[J＝Cl]时，易于通过过滤反应混合物得到化合物33。
在酰胺键形成前，形成活化酯类33以制备II通常是优选的，不过，将32直接转化成式II的化合物也是可能的。还可以使用可选的活化酯类(原位分离或形成)，并且为本领域技术人员所公知(例如使用TBTU、TCTU、HATU、T3P、COMU偶合剂)。
在酰胺键形成步骤中，可以使活化的酯类33与取代的3-氨基吡啶反应，得到本发明式II的化合物。用于酰胺偶合的反应条件通常是在无质子溶剂中(例如NMP、吡啶、DMF等)与加热(例如≥90℃)。可以在酰胺键形成后进一步使3-氨基吡啶官能化。
或者，可以合并上述两个步骤：可以将羧酸32用作酰胺键形成的起点，活化酯类使用与如上所述相同的酰胺偶合剂在原位生成。按照与上述类似的方式分离本发明的化合物II。
方案IIb：用于制备式II化合物的备选方法
或者，可以根据与方案IIb中所述类似的方法制备本公开的化合物。
步骤1
酰胺35易于由商购氰基乙酸34制备。在酰胺键形成步骤中，可以使氰基乙酸34与取代的3-氨基吡啶反应，得到本发明的化合物35。用于酰胺偶合的反应条件通常是在无质子溶剂中(例如NMP、吡啶、DMF 等)，在有机碱例如脂族基胺(例如三乙胺或DIPEA)和本领域技术人员公知的酰胺偶合剂例如EDCI、TBTU、COMU、T3P等的存在下。
步骤2
在吡唑形成步骤中，可以使用碱(例如乙酸钾或乙酸钠)在适合的溶剂例如醇(例如乙醇)中生成氰基酰胺35的阴离子。然后使该阴离子与三氯乙腈在室温下反应。然后可以使通过过滤采集的得到的固体与肼(或其水合物)在无质子溶剂例如DMF或NMP中反应，得到二氨基吡唑36，使后者进一步与二亲电偶合配偶体缩合，形成本发明式II的化合物的嘧啶部分。
步骤3
在嘧啶形成步骤中，使中间体36与1,3-二亲电种类(例如1,3-二醛或3-(二烷基氨基)-丙-2-烯醛)在不同类型的溶剂(例如iPrOH/水、DMF或DMSO/水)中反应，得到期望的产物II。当亲电中心的一个或两个被保护/掩蔽时(例如醛被掩蔽成缩酮)时，需要引入磺酸(例如PTSA)以释放反应官能团。
ATR/Chk1联合疗法
实施例1：Chk1抑制和ATR抑制导高水平的DNA损伤
如图1中所示，通过测定广泛使用的DNA损伤标记全核γH2AX评价AZD7762抑制Chk1对来自用ATR抑制剂VE-821处理的癌细胞的DNA损伤水平的影响。通过蛋白质印迹检测γH2AX。将U2OS癌细胞在96孔板中温育过夜，并且用DMSO AZD7762(60nM)和/或VE-821(10uM)处理8h。用抗磷酸(丝氨酸139)组蛋白H2AX抗体作为初级抗体和Alexa 555作为二次抗体染色细胞。Operetta用于采集图像，使用Columbus软件分析它们。强度≥2000AU被视为核γH2AX细胞阳性。将数据提供为平均值±S.E.M。
用ATR抑制剂VE-821或Chk1抑制剂AZD7762单独地处理U2OS癌细胞对全核γH2AX细胞阳性百分比具有最低限度的影响(<5％的细胞的全核γH2AX呈阳性)。相反，用两种活性剂处理导致>20％的细胞的全核γH2AX染色呈阳性。这与增加的DNA损伤一致。这一数据支持了Chk1抑制剂和ATR抑制剂的组合可以导致癌细胞中DNA损伤增加。
实施例2a：Chk1抑制或Chk1无活性突变体形式的表达使得细胞对ATR抑制敏感
涉及图2a和2b，可以使用克隆源性存活率测定法在各种癌细胞中评价无活性Chk1突变体的Chk1抑制或表达对ATR抑制剂VE-821的细胞应答的影响。将U2OS、MCF-7、DLD-1、DLD-1Chk-1S317A/-、DLD-1Chk-1+/-、DLD-1ATRS/S的500个细胞和VH-10的1000个细胞铺板于10cm板上。5h温育(5％CO2，在37℃)后，将媒介物(0.05％DMSO max)、不同浓度的ATR抑制剂VE-821直接加入到包含培养基的板中并且温育72h。在72h温育结束时，用新鲜培养基替代包含媒介物和药物的培养基，并且进一步再温育5-8天，然后固定板，并且用在MeOH中4％的亚甲蓝染色，且手动计数克隆。各数据点以一式三份表示数据组±SEM。
用AZD7762(20nM)抑制Chk1导致MCF-7和U2OS癌细胞中对ATR抑制剂VE-821的敏感性增加，但对VH10非癌细胞无影响。例如，用单独的1μM VE-821处理MCF-7和U2OS细胞(预先显示抑制约50％的ATR活性的浓度{参照NCB纸件}导致10-20％的克隆源性存活率。再用Chk1抑制剂AZD7762处理在两种细胞系统中导致2％或以下的克隆源性存活率。Chk1的无活性突变体形式的表达同样使细胞对ATR抑制剂VE-821敏感。亲代DLD-1细胞不受用VE-822处理影响(在1μM VE-821～100％的细胞存活率)，相反，用1μM VE-821处理表达Chk1的无活性突变体形式(S317A/-)的DLD-1细胞导致剩余存活细胞低于3％。该数据支持抑制Chk1(或无活性Chk1表达)可以使癌细胞对ATR抑制敏感，导致细胞存活率下降，而非癌细胞可以耐受这种组合。
实施例2b：cMYC癌基因的表达使得细胞对ATR和Chk1抑制的组合敏感
涉及图2c，用单独的VE-821(浓度达5μM)、单独的AZD7762(30nM)或VE-821和AZD7762的组合将仅在癌基因cMYC(HA1EB-GFP亲代和cMYC转化的细胞HA1EB-GFP-cMYC)表达中不同的等基因细胞系处理72 小时。通过刃天青染色评价细胞存活率。VE-821、AZD7762对亲代细胞的存活率都没有显著影响。另外，单独的AZD7762不影响cMYC转化的细胞的存活率。相反，VE-821降低了cMYC转化的细胞的存活率(～40％的活细胞剩余)，而所述组合物显著地降低了cMYC转化的细胞的细胞存活率(<5％的活细胞剩余)。
实施例2c：癌基因H-RAS的p53和RB功能和表达缺失使得细胞对ATR和Chk1抑制的组合敏感
涉及图2d，等基因细胞对用于评价p53和RB缺失对细胞对VE-821和AZD7762组合的敏感性的影响(BJ-hTERT亲代细胞与表达失活p53和RB功能的大肿瘤抗原的BJ-SV40T细胞)。此外，在用H-RAS(G12V)(BJ RAS)活化的转化的细胞转化的BJ-SV40T细胞中评价H-RAS癌基因的表达的影响。用单独的VE-821(在至多5μM浓度下)、单独的AZD7762(30nM)或VE-821和AZD7762的组合将细胞处理72小时。通过刃天青染色评价细胞存活率。单独的AZD7762对任意细胞系的存活率无显著影响。单独的VE-821降低了H-RAS转化的细胞的存活率(～60％的活细胞剩余)。相反，VE-821和AZD7762的组合显著地降低了p53和RB失活细胞的存活率(～30％的活细胞剩余)和H-RAS转化的细胞(<10％的活细胞剩余)。
实施例3：Chk1抑制使得肿瘤对ATR抑制敏感
在使用MX-1乳腺癌细胞系(图3a和3b)和H460肺癌细胞系(图4a和4b)的Balb/C裸鼠的两种不同的小鼠异种移植物模型中，评价Chk1抑制对ATR抑制剂VE-821的肿瘤响应的影响。在MX-1模型的情况中，将在50％基质胶中的2百万个细胞注入裸鼠，而对于H460模型，将在PBS中的5百万个细胞注入裸鼠。植入后8-9天后，基于肿瘤大小将动物分成5只动物的4个组；平均肿瘤体积为130mm3。对第1组施用媒介物(在水中的10％D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(sigma)，通过口腔官饲法；和在生理盐水中11.3％(2-羟丙基)-β环糊精，通过腹膜内注射。第2组接受25mg/kg体重的Chk1抑制剂AZD7762，其溶于11.3％在生理盐水中的(2-羟丙基)-β环糊精，通过腹膜内注射。第3 组接受60mg/kg体重的ATR抑制剂VE-822，其溶于在水中10％D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，通过口腔管饲法。第4组接受；25mg/kg体重的AZD7762，其溶于11.3％在生理盐水中的(2-羟丙基)-β环糊精，通过腹膜内注射；和60mg/kg体重的VE-822，其溶于在水中10％D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，通过口腔管饲法。每周2次测量体重和肿瘤体积。使用卡钳测量肿瘤体积并且表示为平均值±S.E.M(长×宽×宽×0.52)。
在MX-1小鼠异种移植物模型中，用ATR抑制剂VE-822处理对肿瘤大小(图3a)或存活率(图3b)具有最低程度的影响。用Chk1抑制剂AZD7762处理减少了肿瘤生长，但对存活率无影响。当与单独的任一活性剂比较时，用两种活性剂共同处理导致肿瘤生长抑制改善，且在存活率方面达到具有统计学显著性的改善(P<0.05)。在H460小鼠异种移植物模型中，用单独的ATR抑制剂VE-822或Chk1抑制剂AZD7762处理对肿瘤大小(图4a)或存活率(图4b)具有最低程度的影响。相反，两种活性剂的组合导致几乎完全的肿瘤生长抑制和存活期延长。对于肿瘤生长，组合处理的组与单一疗法处理的组之间的差异达到了统计学显著性(P<0.05)。类似地，对于存活率，组合组与单一疗法处理的组之间的差异达到了统计学显著性(P<0.01)。在两种模型中，该组合得到充分耐受，未观察到体重减轻。该数据支持Chk1抑制剂和ATR抑制剂的组合提供体内有益性的抗肿瘤活性。
实施例4：Chk1抑制使得癌细胞对ATR抑制剂和有代表性的DNA损伤剂的联合处理敏感
涉及图5，通过测定广泛应用的细胞凋亡标记切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3的水平来评价来自使用ATR抑制剂VE-821和有代表性的DNA损伤剂羟基脲(2mM)处理的用AZD7762抑制Chk1对细胞凋亡的影响。用所述DNA损伤剂羟基脲和可变剂量的AZD7762和/或VE-821将U2OS细胞处理24h。随后用抗切割半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和β肌动蛋白抗体染色细胞，且共焦显微镜检查用于采集和定量图像。数据显示为对切割的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的％细胞阳性。用单独的羟基脲处理导致最低程度的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活化(<0.5％的细胞阳性)。当与单独的羟基脲处理比较时，添加Chk1抑制剂AZD7762或ATR抑制剂VE-821对半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3切割具有最低程度的影响(<1％的细胞阳性)。相反，两种活性剂的组合导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3切割增加(>4％的细胞阳性)。该数据支持使用Chk1和ATR抑制剂的组合处理可以使细胞对DNA损伤剂敏感。
实施例5：Chk-1抑制剂活化ATR在癌细胞中较高，但在正常细胞中不高
正如图6a和6b中所示，用DMSO、AZD7762(300nM)、ATR抑制剂VE-821(20μM)及其组合将U2OS癌细胞(图6a)和VH-10正常成纤维细胞(图6b)处理3h。用4％PFA固定细胞并且用抗磷酸(丝氨酸139)组蛋白H2AX抗体(初级抗体)和Alexa 555(二次抗体)染色。将每个细胞中γH2AX的9个以上灶点读数视为阳性细胞。直方图显示平均值±S.E.M.(n＝3)。这表明Chk1抑制可以导致癌症中的ATR底物活化，而在非癌细胞中不存在。
在另一个实例中，如图6c和6d中所示，再通过测定广泛应用的高水平DNA损伤指示剂全核γH2AX的蓄积(图6c)和通过测定DNA断裂的碱性彗星分析(图6d)来评价用AZD-7762抑制Chk1和用VE-821抑制ATR对癌细胞中DNA损伤水平的影响。用DMSO、AZD7762(30nM)和/或VE-821(10uM)将U2OS癌细胞处理24h。为了评价γH2AX，然后用抗磷酸(丝氨酸139)组蛋白H2AX抗体作为初级抗体和荧光二次抗体染色细胞，并且Operetta荧光显微镜用于采集图像，使用Columbus软件分析。将具有9或9个以上γH2AX灶点的细胞视为γH2AX阳性。带有污点的γH2AX且无可区分灶点的细胞被视为全核γH2AX细胞阳性。为了通过彗星试验评价DNA断裂，在碱性变性条件下通过琼脂糖凝胶电泳处理细胞，并且用YOYO-1染料染色所述DNA。Operetta荧光显微镜用于采集图像，使用Cometscore软件分析。数据表示为平均值±S.E.M。
用单独的ATR抑制剂VE-821或Chk1抑制剂AZD-7762处理U2OS癌细胞或用两种活性剂处理在这一时间点(24h)对细胞γH2AX阳性百分比具有最低程度的影响。用单独的VE-821或AZD-7762处理对全核γH2AX的细胞阳性百分比具有最低程度的影响(<5％的细胞阳性)或展示出彗星尾矩，表示DNA断裂(<10％的细胞阳性)。相反，用两种活性剂处理导致>50％的全核γH2AX的细胞染色阳性(图6c)和>30％的展示出彗星尾的细胞(图6d)。这些结果表示Chk1抑制剂和ATR抑制剂的组合可以导致癌细胞中的DNA损伤增加。
实施例6：ATR抑制剂和Chk-1抑制剂的组合诱导单链DNA形成
涉及图7a和7b，用图中所示剂量将U2OS癌细胞和VH-10正常成纤维细胞处理24h。处理后，预提取细胞以洗涤掉非染色质结合的RPA部分并且用4％PFA固定。用抗RPA 32抗体染色细胞；使用共焦显微镜采集图像并且使用Image J软件分析。将平均强度≥70AU/细胞视为阳性细胞。U2OS和VH-10的定量数据分别为n＝3，平均值±S.E.M。这表明抑制Chk1导致癌细胞中的ssDNA(复制应激标记)升高，这可通过ATR抑制增强，而在非癌细胞中不存在。
实施例7：ATR抑制剂和Chk1抑制的组合以协同作用方式杀伤癌细胞，但不杀伤正常细胞
正如图8a-8g中所示，将多种癌细胞系(U2OS(a)、H460(c)、MX-1(d)、HCT-116(e)、MCF7(f)和HL60(h)癌细胞)以及正常成纤维细胞和内皮细胞(VH-10(b)和HUVAC(g))接种于96孔板并且用图中所示剂量处理72h。基于刃天青的测定法用于测定导入单独或组合形式的VE-821和AZD7762后的细胞存活率。通过使用Compusyn软件分析药物相互作用。低于1的CI指数被视为协同相互作用。定量数据n＝3，平均值±S.E.M。该图显示特定细胞系对单独的或组合形式的所述抑制剂的存活率。再次涉及图8a-8g，还为施用VE-821和AZD7762两者后每种细胞系提供了附带的药物相互作用示意图。正如细胞存活率和药物相互作用示意图中所示，ATR和Chk1抑制剂的组合在全部测试的癌细胞系中均具有协同作用细胞毒性，而在非癌细胞中没有这样的作用。这启示ATR和Chk1抑制剂的组合可以用于杀伤肿瘤细胞，同时保护正常组织。
实施例8：Chk1和ATR抑制不会导致正常细胞中高水平的DNA损伤
正如图9中所示，通过测定广泛应用的高水平DNA损伤指示剂全核γH2AX的蓄积，并且通过测定作为较低水平DNA损伤标记的γH2AX和53BP1分散灶点的蓄积来评价用AZD-7762抑制Chk1和用VE-821抑制ATR对正常细胞中DNA损伤水平的影响。用DMSO、AZD-7762(30nM或60nM)和/或VE-821(10uM)将VH-10正常成纤维细胞处理24h。然后用抗磷酸(丝氨酸139)组蛋白H2AX和抗-53BP1抗体作为初级抗体和荧光二次抗体染色细胞，并且将Operetta荧光显微镜用于采集图像，使用Columbus软件分析它们。将具有9或以上个γH2AX或53BP1灶点的细胞视为γH2AX或53BP1灶点阳性。具有模糊的γH2AX和无可区分灶点的细胞视为全核γH2AX细胞阳性。数据以平均值±S.E.M提供。
用单独的ATR抑制剂VE-821或Chk1抑制剂AZD-7762处理VH10正常细胞或用两种活性剂共同处理对染色γH2AX灶点阳性、53BP1灶点阳性或全核γH2AX阳性的细胞百分比具有最低程度的影响。具体地，用两种活性剂处理导致<2％的细胞的全核γH2AX染色阳性(图5b)。这些结果启示Chk1抑制剂和ATR抑制剂的组合不会导致正常细胞中DNA损伤增加。
实施例9：ATR抑制剂VE-822与不同Chk抑制剂的协同作用
正如图10a-d中所示，当通过MTS测定法测定细胞存活率时，用VX-970和所示的Chk抑制剂将HT29癌细胞处理96h，一式三份。使用MacSynergy II软件以95％的置信区间分析协同作用。
全部测试的Chk抑制剂均展示出与ATR抑制剂VE-822组合的协同作用细胞毒性，包括双向Chk1和Chk2抑制剂AZD-7762(a)和Chk1选择性抑制剂SCH-900776(d)。这些结果启示ATR抑制剂可以选择性地与不同的临床Chk1抑制剂对癌细胞具有协同作用。
测定
实施例10：细胞ATR抑制测定法
可使用免疫荧光显微镜测定法来检测羟基脲处理的细胞中ATR底物组蛋白H2AX的磷酸化来筛选化合物抑制细胞内ATR的能力。以14,000个细胞/孔将HT29细胞铺板于96孔黑色成像板(BD 353219)中的McCoy's 5A培养基(Sigma M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRHBiosciences 12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(Sigma P7539)和2mM L-谷氨酰胺(SigmaG7513)，让其在37℃下在5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以3倍连续稀释液从25μM的终浓度开始添加至细胞培养基，将细胞在37℃下在5％CO2中温育。15分钟后，添加羟基脲(Sigma，H8627)至终浓度为2mM。
在用羟基脲处理45分钟后，在PBS中洗涤细胞，在稀释于PBS中的4％甲醛(Polysciences Inc 18814)中固定10分钟，用PBS中的0.2％Tween-20(洗涤缓冲液)洗涤，并且在PBS中的0.5％Triton X-100中透化10分钟，全部在室温下进行。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤一次，在室温下于在洗涤缓冲液中稀释的10％山羊血清(Sigma G9023)(封闭缓冲液)中封闭30分钟。为检测H2AX磷酸化水平，然后将细胞于室温下在初级抗体(小鼠单克隆抗磷酸化组蛋白H2AX Ser139抗体；Upstate 05-636)中温育1小时，该初级抗体在封闭缓冲液中1:250稀释。然后将细胞在洗涤缓冲液中洗涤五次，接着在二次抗体(山羊抗小鼠Alexa Fluor 488缀合抗体；Invitrogen A11029)和Hoechst染料(Invitrogen H3570)的混合物中于室温下暗处温育1小时，该二次抗体和Hoechst染料在洗涤缓冲液中分别1:500和1:5000稀释。然后将细胞用洗涤缓冲液洗涤五次，最后将100μl PBS添加至每个孔中，然后成像。
使用BDPathway 855 Bioimager和Attovision软件(BD Biosciences，1.6/855版)针对Alexa Fluor 488和Hoechst强度对细胞进行成像，以分别定量磷酸化的H2AX Ser139和DNA染色。然后使用BD Image Data Explorer软件(BD Biosciences，2.2.15版)对各孔计算20倍放大倍数下9个图像的剪辑画面中磷酸化H2AX阳性细胞核的百分比。将磷酸化H2AX阳性细胞核定义为目的Hoechst阳性区，其含有的Alexa Fluor 488强度是未用羟基脲处理的细胞中平均Alexa Fluor 488强度的1.75倍。最后将H2AX阳性细胞核的百分比对每种化合物的浓度作图并且使用Prism软件(GraphPad Prism，用于Macintosh的3.0cx版，GraphPad Software，San Diego California，USA)测定胞内ATR抑制的IC50。
本文所述的化合物也可根据本领域已知的其它方法进行测试(参见Sarkaria等人，“Inhibition of ATM and ATR Kinase Activities by the RadiosensitizingAgent，Caffeine：Cancer Research，第59卷，第4375-5382页，1999年；Hickson等人，“Identification and Characterization of a Novel and Specific Inhibitor of theAtaxia-Telangiectasia Mutated Kinase ATM”，Cancer Research，第64卷，第9152-9159页，2004年；Kim等人，“Substrate Specificities and Identification of PutativeSubstrates of ATM Kinase Family Members”，The Journal of Biological Chemistry，第274卷，第53期，第37538-37543页，1999年；以及Chiang等人，“Determination of thecatalytic activities of mTOR and other members of the phosphoinositide-3-kinase-related kinase family”，Methods Mol.Biol.，第281卷，第125-41页，(2004年))。
实施例11：ATR抑制测定法
可使用放射性磷酸盐掺入测定法筛选化合物抑制ATR激酶的能力。测定法在50mMTris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2和1mM DTT的混合物中进行。底物终浓度为10μM[γ-33P]ATP(3mCi 33P ATP/mmol ATP，Perkin Elmer)和800μM目标肽(ASELPASQPQPFSAKKK)。
在存在5nM全长ATR的情况下在25℃进行测定。制备含有除ATP和目的测试化合物之外的全部上面列出的试剂的测定储备缓冲溶液。将13.5μL储备溶液放入96孔板中，然后添加2μL含有测试化合物的连续稀释液的DMSO储备溶液(通常从3倍连续稀释液的15μM终浓度开始)，一式两份(DMSO终浓度为7％)。将板在25℃预温育10分钟，通过添加15μL[γ-33P]ATP(终浓度10μM)起始反应。
24小时后通过添加30μL含有2mM ATP的0.1M磷酸终止反应。用100μL 0.2M磷酸预处理multiscreen磷酸纤维素滤膜96孔板(Millipore，目录号MAPHN 0B50)，然后添加45μL终止测定混合物。用5×200μL 0.2M磷酸洗涤板。干燥后，将100μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(cocktail)(Perkin Elmer)添加到孔中，然后进行闪烁计数(1450Microbeta液体闪烁计数器，Wallac)。
在除去全部数据点的平均背景值后，使用Prism软件包(GraphPad Prism，用于Macintosh的3.0cx版，GraphPad Software，San Diego California,USA)从对初始比率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
实施例12：顺铂增敏测定法
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法来筛选化合物增加HCT116结肠直肠癌细胞对顺铂的敏感性的能力。将对顺铂的ATM信号传导存在缺陷的HCT116细胞(参见Kim等人，Oncogene，第21卷，第3864页，2002年；另参见Takemura等人，JBC，第281卷，第30814页，2006年)以470个细胞/孔铺板于96孔聚苯乙烯板(Costar，3596)的150μlMcCoy's 5A培养基(Sigma，M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH Biosciences，12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(Sigma，P7539)和2mML-谷氨酰胺(Sigma，G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物和顺铂二者以从10μM最高终浓度开始的2倍连续稀释液作为一整套浓度同时添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μl，然后将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40μl MTS试剂(Promega，G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。最后，用SpectraMax Plus 384读出器(Molecular Devices)在490nm测量吸光度并可报道将单独的顺铂的IC50降低至少3倍(至1个小数位)所需的化合物浓度。
实施例13：单一活性剂HCT116活性
可使用96小时细胞活力(MTS)测定法筛选化合物的对抗HCT116结肠直肠癌细胞的单一药剂活性。将HCT116以470个细胞/孔铺板于96孔聚苯乙烯板(Costar，3596)的150μlMcCoy's 5A培养基(Sigma，M8403)中，该培养基补充有10％胎牛血清(JRH Biosciences，12003)、1:100稀释的青霉素/链霉素溶液(Sigma，P7539)和2mML-谷氨酰胺(Sigma，G7513)，并让其在37℃下于5％CO2中贴壁过夜。然后将化合物以从10μM最高终浓度开始的2倍连续稀释液作为一整套浓度添加至细胞培养基，最终细胞体积为200μl，然后将细胞在37℃下在5％CO2中温育。96小时后，将40μl MTS试剂(Promega，G358a)添加至每个孔，并将细胞在37℃下在5％CO2中温育1小时。最后，用SpectraMax Plus 384读出器(Molecular Devices)在490nm测量吸光度并且可以计算IC50值。
实施例14：ATR-配合物抑制测定法
利用放射性磷酸盐结合测定法，在伴侣蛋白ATRIP、CLK2和TopBP1的存在下筛选化合物抑制ATR激酶的能力。测定是在50mM Tris/HCl(pH 7.5)、10mM MgCl2与1mMDTT的混合物中进行的。最终的底物浓度为10μM[g-33P]ATP(3.5μCi 33P ATP/nmolATP，PerkinElmer，Massachusetts，USA)和800μM目标肽(ASELPASQPQPFSAKKK，Isca Biochemicals，Cambridgeshire，UK)。
在25℃下，在4nM全长ATR、40nM全长ATRIP、40nM全长CLK2和600nM TopBP1(A891-S1105)的存在下进行测定。制备酶储备缓冲溶液，其含有上文列举的全部试剂，目标肽、ATP和有关供试化合物除外。将这种酶储备液在25℃下预温育30分钟。将8.5μL酶储备溶液置于96孔平板中，随后加入5μl目标肽和2μL DMSO储备液，后者含有连续稀释的供试化合物(典型地始于1.5μM的最终浓度，以2.5倍连续稀释)，一式两份(最终DMSO浓度7％)。将平板在25℃下预温育10分钟，通过加入15μL[g-33P]ATP(最终浓度10μM)引发反应。
20小时后通过加入含有2mMATP的30μL 0.3M磷酸终止反应。将96孔磷酸纤维素滤板(Multiscreen HTS MAPHNOB50，Merck-Millipore，Massachusetts，USA)用100μL 0.1M磷酸预处理，然后加入45μL已终止反应的测定混合物。平板用5x200μL 0.1M磷酸洗涤。干燥后，向孔中加入50μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁混合物(Perkin Elmer，Massachusetts，USA)，然后进行闪烁计数(Wallac 1450Microbeta液体闪烁计数器，PerkinElmer，Massachusetts，USA)。
除去全部数据点的平均背景值之后，利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPad Prism 6.0c版，GraphPad Software Inc.，San Diego，USA)从原始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
尽管我们已经描述了本发明的许多实施方案，但显而易见，可以改变我们的基础实施例以提供使用本发明化合物、方法和工艺的其它实施方案。因此，应当理解本发明的范围由随附权利要求而非本文已借助实施例来体现的具体实施方案限定。

Claims (59)

1.治疗患者的癌症的方法，包括：
施用抑制ATR蛋白激酶的化合物；和
施用抑制Chk1蛋白激酶的化合物。
2.权利要求1的方法，还包括对所述患者施用一种或多种独立地选自DNA-损伤剂的另外的治疗剂；其中所述另外的治疗剂适合于待治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物一起作为单一剂型施用或与所述化合物分开作为多剂型的组成部分施用。
3.权利要求2的方法，其中所述DNA-损伤剂选自化学疗法或辐射治疗。
4.权利要求2的方法，其中所述DNA-损伤剂独立地选自电离辐射、类放射性新制癌菌素、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂、烷基磺酸酯或抗生素。
5.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂独立地选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂、抗代谢物、烷化剂或烷基磺酸酯。
6.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂独立地选自电离辐射、铂化剂、Topo I抑制剂、Topo II抑制剂或抗生素。
7.权利要求6的方法，其中所述铂化剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂、洛铂、四硝酸三铂、吡铂、沙铂、ProLindac和Aroplatin；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康和贝洛替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊达比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代谢物选自氨基蝶呤、甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞、喷司他丁、克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、阿糖胞苷、吉西他滨、阿扎胞苷和羟基脲；所述烷化剂选自氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法仑、泼尼莫司汀、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、链佐星、白消安、甘露舒凡、曲奥舒凡、卡波醌、噻替派、三亚胺醌、曲他胺、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素和普卡霉素。
8.权利要求7的方法，其中所述铂化剂独立地选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、奈达铂或沙铂；所述Topo I抑制剂选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康；所述Topo II抑制剂选自依托泊苷；所述抗代谢物选自甲氨蝶呤、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、吉西他滨、6-巯嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化剂选自氮芥类、亚硝基脲类、三氮烯类、烷基磺酸酯类、丙卡巴肼或氮丙啶类；并且所述抗生素选自羟基脲、蒽环类、蒽二酮类或链霉菌家族。
9.权利要求4-6任一项的方法，其中所述DNA-损伤剂是铂化剂。
10.权利要求9的方法，其中所述DNA-损伤剂是选自顺铂的铂化剂。
11.权利要求的9方法，其中所述DNA-损伤剂是选自卡铂的铂化剂。
12.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂是电离辐射。
13.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂是选自吉西他滨的抗代谢物。
14.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂是选自喜树碱、托泊替康、伊立替康/SN38、卢比替康或贝洛替康的Topo I抑制剂。
15.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂是选自依托泊苷的Topo II抑制剂。
16.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂是选自替莫唑胺的烷化剂。
17.权利要求4的方法，其中所述DNA-损伤剂选自如下的一种或多种：顺铂、卡铂、吉西他滨、依托泊苷、替莫唑胺或电离辐射。
18.权利要求1的方法，其中所述癌症具有碱基切除修复蛋白中的缺陷。
19.权利要求18的方法，其中所述碱基切除修复蛋白是UNG、SMUG1、MBD4、TDG、OGG1、MYH、NTH1、MPG、NEIL1、NEIL2、NEIL3(DNA糖基化酶)；APE1，APEX2(AP内切核酸酶)；LIG1、LIG3(DNA连接酶I和III)；XRCC1(LIG3附属物)；PNK、PNKP(多核苷酸激酶和磷酸酶)；PARP1、PARP2(多(ADP-核糖)聚合酶)；PolB、PolG(聚合酶)；FEN1(内切核酸酶)或Aprataxin。
20.权利要求19的方法，其中所述碱基切除修复蛋白是PARP1或PARP2。
21.权利要求18-20任一项的方法，还包括向所述患者施用另外的治疗剂，其中该治疗剂抑制或调节碱基切除修复蛋白。
22.权利要求21的方法，其中所述碱基切除修复蛋白选自PARP1或PARP2。
23.权利要求22的方法，还包括向所述患者施用选自DNA损伤剂的另外的治疗剂。
24.权利要求23的方法，其中所述DNA损伤剂是电离辐射。
25.权利要求23的方法，其中所述DNA损伤剂是顺铂。
26.权利要求1-25任一项的方法，其中所述癌症是选自如下癌症的实体瘤：口部癌症、肺部癌症、胃肠道癌症、泌尿生殖道癌症、肝脏癌症、骨癌症、神经系统癌症、妇科癌症、皮肤癌症、甲状腺癌症或肾上腺癌症。
27.权利要求26的方法，其中所述癌症是选自如下癌症的实体瘤：口部癌症：口腔癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌；心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管原癌(鳞状细胞癌或表皮样癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、喉癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌症(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)、结肠癌、结肠-直肠癌、结肠直肠癌；直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾癌症(腺癌、维耳姆斯瘤[肾母细胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝胚细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞性腺瘤、血管瘤、胆道癌；骨癌症：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：颅骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑癌(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、宫颈癌症(宫颈癌、肿瘤前宫颈非典型增生)、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌瘤]、粒层-卵泡膜细胞瘤、塞-莱二氏细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌瘤)、乳腺癌；皮肤癌症：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、角化棘皮瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、银屑病；甲状腺癌症：乳突性甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌；甲状腺髓样癌、多发性内分泌腺瘤2A型、多发性内分泌腺瘤2B型、家族性甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤；以及肾上腺癌症：神经母细胞瘤。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、胆道癌、头颈癌、膀胱癌、结肠直肠癌、胶质母细胞瘤、食道癌、乳腺癌、肝细胞癌或卵巢癌。
29.权利要求28的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。
30.权利要求28的方法，其中所述另外的治疗剂是吉西他滨或顺铂，并且所述癌症是非小细胞肺癌的鳞状亚型。
31.促进癌细胞中细胞死亡的方法，包括：
施用抑制ATR蛋白激酶的化合物；和
施用抑制Chk1蛋白激酶的化合物。
32.权利要求31的方法，其中所述癌细胞具有在ATM信号传导级联中的缺陷。
33.权利要求32的方法，其中所述缺陷是改变的如下中一种或多种的表达或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1、H2AX、MCPH1/BRIT1、CTIP或SMC1。
34.权利要求33的方法，其中所述缺陷是改变的如下中一种或多种的表达或活性：ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、53BP1、MDC1或H2AX。
35.权利要求31的方法，其中所述癌细胞表达损伤DNA的癌基因。
36.权利要求35的方法，其中所述癌细胞具有改变的如下中一种或多种的表达或活性：K-Ras、N-Ras、H-Ras、Raf、Myc、Mos、E2F、Cdc25A、CDC4、CDK2、细胞周期蛋白E、细胞周期蛋白A和Rb。
37.权利要求1-36任一项的方法，其中抑制Chk1的化合物独立地选自AZD7762、LY2603618、MK-8776、CHIR-124和PF-477736。
38.权利要求1-37任一项的方法，其中抑制ATR的化合物表示为式I；
或其药学上可接受的盐，其中
R1是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，其中所述单环芳基或杂芳基环任选地与另一个环稠合，形成具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R1各自任选地被1-5个J1基团取代；
R2是具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环芳基或杂芳基环，其中所述单环芳基或杂芳基环任选地与另一个环稠合，形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元双环芳基或杂芳基环；R2各自任选地被1-5个J2基团取代；
L是-C(O)NH-或-C(O)N(C1-6烷基)-；
n是0或1；
J1和J2各自独立地是卤素、-CN、-NO2、-V1-R或-(V2)m-Q；
V1是C1-10脂族基链，其中0-3个亚甲基单元任选且独立地被O、NR”、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；V1任选地被1-6次出现的JV1取代；
V2是C1-10脂族基链，其中0-3个亚甲基单元任选且独立地被O、NR”、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；V2任选地被1-6次出现的JV2取代；
m是0或1；
Q是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的9-10元饱和或不饱和双环；Q各自任选地被0-5个JQ取代；
JV1或JV2各自独立地是卤素、CN、NH2、NO2、C1-4脂族基、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基)、C(O)N(C1-4脂族基)2、NHCO(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)CO(C1-4脂族基)、SO2(C1-4脂族基)、NHSO2(C1-4脂族基)或N(C1-4脂族基)SO2(C1-4脂族基)，其中所述C1-4脂族基任选地被卤素取代；
R是H或C1-6脂族基，其中所述C1-6脂族基任选地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、CO(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代；
JQ各自独立地是卤素、氧代、CN、NO2、X-R或-(X)p-Q4；
p是0或1；
X是C1-10脂族基；其中所述C1-6脂族基的1-3个亚甲基单元任选地被-NR、-O-、-S-、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X任选且独立地被1-4次出现的NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、卤素、C1-4脂族基、OH、O(C1-4脂族基)、NO2、CN、CO(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4脂族基)、C(O)N(C1-4脂族基)2、SO(C1-4脂族基)、SO2(C1-4脂族基)、SO2NH(C1-4脂族基)、SO2N(C1-4脂族基)2、NHC(O)(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)C(O)(C1-4脂族基)取代，其中所述C1-4脂族基任选地被1-3次出现的卤素取代；
Q4是具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和或不饱和单环或具有0-6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1-5个JQ4取代；
JQ4是卤素、CN或C1-4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；
R是H或C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代；
R'、R”和R*各自独立地是H、C1-4烷基或不存在；其中所述C1-4烷基任选地被1-4个卤素取代；
其中所述癌症具有在ATM信号传导途径中的一种或多种缺陷。
39.权利要求1-38任一项的方法，其中抑制ATR的化合物为
40.权利要求1-38任一项的方法，其中抑制ATR的化合物表示为式I-a：
其中
环A是
J5o是H、F、Cl、C1-4脂族基、O(C1-3脂族基)或OH；
J5p是
J5p1是H、C1-4脂族基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；其中J5p1任选地被1-2次出现的OH或卤素取代；
J5p2是H、甲基、乙基、CH2F、CF3或CH2OH；
J2o是H、CN或SO2CH3；
J2m是H、F、Cl或甲基；
J2p是-SO2(C1-6烷基)、-SO2(C3-6环烷基)、-SO2(4-6元杂环基)、-SO2(C1-4烷基)N(C1-4烷基)2或-SO2(C1-4烷基)-(4-6元杂环基)，其中所述杂环基包含1个选自氧、氮或硫的杂原子；且其中所述J2p任选地被1-3次出现的卤素、OH或O(C1-4烷基)取代。
41.权利要求40的方法，其中环A是
42.权利要求40的方法，其中环A是
43.权利要求40的方法，其中抑制ATR的化合物为
44.权利要求1-36任一项的方法，其中抑制ATR的化合物表示为式II：
或其药学上的盐或衍生物，其中：
R10独立地选自氟、氯或-C(J10)2CN；
J10独立地选自H或C1-2烷基；或
2次出现的J10与它们所连接的碳原子一起形成3-4元任选取代的碳环；
R20独立地选自H；卤素；-CN；NH2；任选地被0-3次出现的氟取代的C1-2烷基；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
R3独立地选自H；卤素；任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；C3-4环烷基；-CN；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
R4独立地选自Q1或C1-10脂族基链，其中所述脂族基链的至多四个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；R4各自任选地被0-5次出现的JQ1取代；或
R3和R4与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元芳族或非芳族环；由R3和R4所形成的环任选地被0-3次出现的JZ取代；
Q1独立地选自具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
Jz独立地选自C1-6脂族基、＝O、卤素或→O；
JQ1独立地选自-CN；卤素；＝O；Q2；或C1-8脂族基链，其中所述脂族基链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；每次出现的JQ1任选地被0-3次出现的JR取代；或
同一原子上2次出现的JQ1与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；其中由2次出现的JQ1所形成的环任选地被0-3次出现的JX取代；或
2次出现的JQ1与Q1一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
Q2独立地选自具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
JR独立地选自-CN；卤素；＝O；→O；Q3；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多三个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；JR各自任选地被0-3次出现的JT取代；或
同一原子上2次出现的JR与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；其中由2次出现的JR所形成的环任选地被0-3次出现的JX取代；或
2次出现的JR与Q2一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
Q3是具有0-3个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元完全饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和、部分不饱和或芳族双环；
JX独立地选自-CN；＝O；卤素；或C1-4脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；
JT独立地选自卤素、-CN；→O；＝O；-OH；C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z-替代；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环；每次出现的JT任选地被0-3次出现的JM取代；或
同一原子上2次出现的JT与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；或
2次出现的JT与Q3一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
JM独立地选自卤素或C1-6脂族基；
J是H或Cl；
z是0、1或2；且
Ra独立地选自H或C1-4脂族基。
45.权利要求44的方法，其中R1和R3是氟。
46.权利要求45的方法，其中R4是Q1。
47.权利要求46的方法，其中Q1独立地选自哌啶基和咪唑基。
48.权利要求47的方法，其中抑制ATR的化合物表示为如下结构：
49.权利要求44的方法，其中抑制ATR的化合物表示为式II-a：
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R10独立地选自氟、氯或-C(J10)2CN；
J10独立地选自H或C1-2烷基；或
2次出现的J1与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-4元碳环；
R3独立地选自H；氯；氟；任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；C3-4环烷基；-CN；或C1-3脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；
L1是H；具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；L1各自任选地被C1-4脂族基；-CN；卤素；-OH；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环取代；
L2是H；具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；或C1-6脂族基链，其中所述脂族基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；L2各自任选地被C1-4脂族基；-CN；卤素；-OH；或具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元非芳族环取代；或
L1和L2与它们所连接的氮一起形成环D；环D任选地被0-5次出现的JG取代；
L3是H；C1-3脂族基；或CN；
环D独立地选自具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元杂环；或具有1-5个选自氧、氮或硫的杂原子的7-12元完全饱和或部分不饱和双环；
JG独立地选自卤素；-CN；-N(Ro)2；→O；3-6元碳环基；具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元杂环基；或C1-4烷基链，其中所述烷基链的至多两个亚甲基单元任选地被-O-、-NRa-、-C(O)-或-S(O)z替代；JG各自任选地被0-2次出现的JK取代。
同一原子上2次出现的JG与它们所连接的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元环；或
2次出现的JG与环D一起形成6-10元饱和或部分不饱和桥连环系；
JK是具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元芳族或非芳族环；
z是0、1或2；且
Ra和Ro是H或C1-4烷基。
50.权利要求49的方法，其中R1和R3是氟。
51.权利要求50的方法，其中抑制ATR的化合物表示为如下结构：
52.用于抑制ATR激酶的第一种化合物与用于抑制Chk1激酶的第二种化合物的组合在制备用于治疗患者的癌症的药剂中的用途。
53.权利要求52的用途，其中第一种化合物和第二种化合物与一种或多种选自权利要求2-25任一项中的药剂的另外的治疗剂相组合。
54.权利要求52的用途，其中所述癌症选自权利要求1-30中任一项。
55.权利要求52的用途，其中用于抑制ATR激酶的化合物表示为式I：
或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求38中所定义。
56.权利要求55的用途，其中用于抑制ATR激酶的化合物选自权利要求39-43中任一项。
57.权利要求52的用途，其中用于抑制ATR激酶的化合物表示为式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量如权利要求44中所定义。
58.权利要求57的用途，其中用于抑制ATR激酶的化合物选自权利要求45-51中任一项。
59.用于抑制ATR激酶的第一种化合物与用于抑制Chk1激酶的第二种化合物的组合在制备用于促进癌细胞中的细胞死亡的药剂中的用途。
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