RU2000118792A - ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФАКТОРА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ Хa - Google Patents

Claims (9)

1. Соединения формулы I

где R¹ обозначает -C(= NH)-NH₂, который может быть однозамещенным также группой -СОА, -CO-[C(R⁵)₂] _m-Ar, -COOA, -ОН либо обычной аминозащитной группой, или представляет собой

R² обозначает Н, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, Hal, NR⁵COA, NHCOAr, NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOR⁵, CON(R⁵)₂, CONHAr, COR⁵, COAr, S(O)_nA или S(O)_n Ar,
R³ идентичен R⁵ или обозначает -[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,
R³ и Х вместе обозначают также -CO-N-, образуя 5-членное кольцо, при этом
R³ обозначает -С= O, а Х обозначает N,
R⁴ обозначает А, циклоалкил, -[C(CR⁵)₂] _m-Ar, -[C(R⁵)₂] _mHet или -CR⁵= CR⁵-Аr,
R⁵ обозначает Н, А или бензил,
Х обозначает О, NR⁵ или СН₂,
Y обозначает О, NR⁵, N[C(R⁵)₂] _m-Ar, N[C(R⁵)₂] _m-Het, N[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,

N[C(R⁵)₂] _m-CON(R⁵)₂, N[C(R⁵)₂] _m-CONR⁵Аr или N[C(R⁵)₂] _m-CONAr₂, W обозначает связь, -SO₂-, -CO-, -COO- или -CONR⁵-,
А обозначает алкил с 1-20 С-атомами, где одна или две СН₂-группы могут быть заменены на О- либо S-атомы или на -CR⁵= CR⁵-группы и/или 1-7
Н-атомов могут быть заменены на F,
Аr представляет собой незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный группами R¹, A, Ar', OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, NHCOAr', NHSO₂A, NHSO₂Ar, COOR⁵, CON(R⁵)₂, CONHAr', COR⁵, COAr', S(O)_nA или S(O)_n Ar фенил либо нафтил,
Ar' представляет собой незамещенный либо одно-, дву- или тризамещенный группами R¹, A, OR⁵, N(R⁵)₂, NO₂, CN, Hal, NHCOA, COOR⁵, СОN(R⁵)₂, COR⁵ или S(O)_nA фенил либо нафтил,
Het представляет собой одно- или двухядерную незамещенную либо одно- или полизамещенную группами Hal, A, Ar', OR⁵, COOR⁵, CN, N(R⁵)₂, NO₂, NHCOA, NHCOAr' и/или карбонильным кислородом насыщенную либо ненасыщенную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую один, два, три или четыре идентичных либо разных гетероатома, таких как азот, кислород и сера,
Hal обозначает F, Cl, Br или I,
m обозначает 0, 1, 2, 3 или 4 и
n обозначает 0, 1 или 2,
а также их соли.

2. Соединения по п. 1
а) 4-{ 3-[4-(2,6-дихлор-4-метоксибензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
б) 4-{ 3-[(4-изопропилбензолсульфонил)метиламино] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
в) 4-{ 3-[4-(1-нафтилбензолсульфонил)пиперазин-1-ил] -2-гидроксипропиламино} бензамидин;
г) 3-(4-амидинофенил)-5-[(3-амидинофенокси)метил] оксазолидин-2-он, а также их соли.

3. Способ получения соединений формулы I по п. 1, а также их солей, отличающийся тем, что
а) их высвобождают из их функциональных производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза, при этом
1) амидиновую группу высвобождают из ее оксадиазольного производного путем гидрогенолиза,
2) обычную аминозащитную группу путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза заменяют на водород либо высвобождают аминогруппу, защищенную обычной защитной группой,
или
б) для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y представляет собой

W обозначает -SO₂- или -СО-, а
R² и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1,
соединение формулы II

в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y представляет собой

а R² и R⁵ имеют значения, указанные в п. 1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы III
R⁴-W-L
в которой W обозначает -SO₂- или -СО-,
R⁴ имеет значение, указанное в п. 1, а
L обозначает Сl, Вr, I или свободную либо реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу,
или
в) для получения соединений формулы I,
где R¹ представляет собой

R³ и X вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y обозначает О,
W обозначает связь, а
R² и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1,
соединение формулы II

в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y обозначает О, а
R² имеет значение, указанное в п. 1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы IV
R⁴-W-OH
в которой W обозначает связь, а
R⁴ имеет значение, указанное в п. 1,
или
г) для получения соединений формулы I,
в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y представляет собой

W обозначает связь,
R⁴ обозначает -[C(R⁵)₂] _mАr или -[C(R⁵)₂] _mHet,
m обозначает O, а
R² имеет значение, указанное в п. 1,
соединение формулы V

в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
L обозначает Сl, Br, I или свободную либо реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, а
R² имеет значение, указанное в п. 1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы VI
R⁴-W-Y-H
в которой W обозначает связь,
Y представляет собой

R⁴ обозначает -[C(R⁵)₂] _mАr или -[C(R⁵)₂] _mHet, a
m обозначает О,
или
д) для получения соединений формулы I, в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y представляет собой

W обозначает -CONH-, а
R² и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1,
соединение формулы II

в которой R¹ представляет собой

R³ и Х обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y представляет собой

а R² и R⁵имеют значения, указанные в п. 1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы VII
R⁴-N= C= O
в которой R⁴ имеет значение, указанное в п. 1, или
е) для получения соединений формулы I,
в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -СО-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y обозначает N[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵,
W обозначает SO₂, a
R² и R⁴ имеют значения, указанные в п. 1,
соединение формулы II

в которой R¹ представляет собой

R³ и Х вместе обозначают -CO-N-, образуя 5-членное кольцо,
Y обозначает N[C(R⁵)₂] _m-COOR⁵, а
R² и R⁵ имеют значения, указанные в п. 1,
подвергают взаимодействию с соединением формулы VIII
R⁴-SO₂-L
в которой L обозначает Сl, Br, I или свободную либо реакционноспособную функционально модифицированную ОН-группу, а
R⁴ имеет значение, указанное в п. 1, или
ж) для получения соединений формулы I,
в которой X обозначает NH,
R³ обозначает Н, а
R¹, R², R⁴, Y и W имеют значения, указанные в п. 1,
их высвобождают из их оксазолидиноновых производных путем обработки агентом сольволиза или гидрогенолиза, или
з) для получения соединений формулы I в которой R¹ обозначает -C(= NH)-NH₂, цианогруппу превращают в амидиновую группу, или
и) в соединении формулы I один или несколько остатков Y, R¹, R², R³ и/или R⁴ превращают в другой, соответственно в несколько других остатков R¹, R² R³ и/или R⁴, например, гидролизуя сложноэфирную группу до карбоксильной группы, восстанавливая нитрогруппу, 3) ацилируя аминогруппу и/или
к) основание или кислоту формулы I переводят в одну из их солей.

4. Способ получения фармацевтических композиций, отличающийся тем, что из соединения формулы I по п. 1 и/или одной из его физиологически приемлемых солей совместно по меньшей мере с одним твердым, жидким либо полужидким носителем или вспомогательным веществом изготавливают соответствующую дозированную форму.

5. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в своем составе по меньшей мере одно соединение формулы I по п. 1 и/или одну из его физиологически приемлемых солей.

6. Соединения формулы I по п. 1 и их физиологически приемлемые соли, предназначенные для борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, артериосклерозом, воспалениями, апоплексией, стенокардией, рестенозом после ангиопластики и перемежающейся хромотой.

7. Лекарственные средства формулы I по п. 1 и их физиологически приемлемые соли в качестве ингибиторов фактора свертывания крови Ха.

8. Применение соединений формулы I по п. 1 и/или их физиологически приемлемых солей для изготовления соответствующего лекарственного средства.

9. Применение соединений формулы I по п. 1 и/или их физиологически приемлемых солей для борьбы с тромбозами, инфарктом миокарда, артериосклерозом, воспалениями, апоплексией, стенокардией, рестенозом после ангиопластики и перемежающейся хромотой.