RU94043786A

RU94043786A - Замещенные фенилкарбаматы и фенилмочевины, способ их получения и их применение в качестве 5-нт-антагонистов

Info

Publication number: RU94043786A
Application number: RU94043786/04A
Authority: RU
Inventors: Уилльм Оксфорд Алексанр; Gb]
Original assignee: Глэксо Груп Лимитед (GB); Глэксо Груп Лимитед
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1996-08-10
Also published as: ZA932306B; GB9206989D0; US5618827A

Claims

1. Замещенные фенилкарбаматы и фенилмочевины общей формулы /I/:

где R¹ обозначает атом водорода или атом галогена, или C₁-C₆-алкильную, C₁-C₆-алкоксильную или гидроксильную группу, R² обозначает оксадиазольное или тиадиазольное кольцо, замещенное группой, выбираемой из C₁-C₄-алкила, C₃-C₇-циклоалкила, -CН₂-[C₂ C₅] -алкенила, -СН₂-/C₂-C₅/-алкинила, фенила или бензила;
Х обозначает NН-группу или атом кислорода; m обозначает нуль, 1 или 2;
R³ обозначает C₁-C₆-алкил, бензил, -/CH₂2/_nR⁴ или

R⁴ обозначает группу, выбираемую из циано-группы, гидроксила, C₁-C₆-алкоксила, фенокси-группу, С/О/-[C₁-C₆] -алкила, C/OC₆H₅-CON R⁶R⁷-NR⁶COR⁷, SO₂NR⁶R⁷ или NR⁶SO₂R⁷ [где каждый R⁶ и R⁷, независимо друг от друга, обозначает атом водорода, C₁-C₆-алкильную или фенильную группу]
n обозначает 2 или 3;
R⁵ обозначает COR⁸ или S0₂R⁸ [где R⁸ обозначает атом водорода, C₁-C₆-алкильную или фенильную группу] и их четвертичные аммониевые производные; пиперидин-N-оксиды и фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п. 1, в котором Х обозначает атом кислорода.

3. Соединение по п. 1 или п. 2, в котором m 1.

4. Соединение по любому из п. п. 1 3, в котором R³ обозначает группу -/СН₂/n R⁴.

5. Соединение по п. 4, в котором n 2.

6. Соединение по п. 4 или п. 5, в котором R⁴ обозначает группу N R⁶ S 0₂ R⁷.

7. Соединение по п. 1, представляющее собой: [1-/2-{ /Метилсульфонил/метиламино/этил} -4-пиперидинил-метил-[2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил карбамат; [1-/2-{/метилсульфонил/амино}этил/-4-пиперидинил] -метил[2-/3-метил-1,2,4- тиадиазол-5-ил/фенил] карбамат; [1-/2{ /метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил/ метил-[4- метил-2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил] карбaмат; [1-/2-[метиламино/сульфонил}этил/-4-пиперидинил/-метил[2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил] карбамат; [1-/2-метоксиэтил/-4-пиперидинил] метил-[2-/3-метил-1,2,4- oкcaдиaзoл-5-ил/фeнил]-карбамат; [1-/3{/метилсульфонил/амино/ пропил/-4-пиперидинил_-метил[2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил]карбамат; [1-{2-/ацетиламино/этип} -4-пиперидинил] метил-[2-/3-метил-1,2,4-оксадиаз- ол-5-ил/фенил]карбамат---ди-n-толусил-1-тартрат N-[2-/4-{ 2-/[/{ 2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил} амино/карбонил] амино/этил} -1-пиперидинил/этил]метансульфонамид; 1-[2-{ /метилсульфонил/амино}этил]-4-пиперидинил-[2-/3-метил-1,2,4- оксадиaзол-5-ил/фенил] карбамат; [1-/3-амино-3-оксопропил/-4-пипeридинил-]-метил-[2-/3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил/фенил] карбамат; [1'-/метилсульфонил/ /1,4'-бипиперидин/-4-ил] -метил-/2-/3- метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил/ карбамат; [1-/2-{/Метилсульфонил/амино /этил/-4-пиперидинил]-метил[5-фтор-2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил-] карбамат; N-[2-/4-/[/2-/3-мeтил-1,2,4-oкcaдиaзoл-5-ил/фeнил} амино/ карбонил] -амино/метил} -1-пиперидинил/этил] метансульфонамид; /1-/2-{/метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил] метил [2-/3-циклопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил]карбамат; [1-/2-{ /метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил] метил[2-{3-фенил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил]карбамат; [1-/2-{/метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил] -метил[2-{ 3-/1-метилэтил/-1,2,4-оксадиазол-5-ил} фенил] карбамат; [1-/2-{ /метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил] -метил[2-{ 3-/фенил-метил/-1,2,4-оксадиазол-5-ил} фенил]карбамат; [1-/2{/метилсульфонил/амино]этил/-4-пиперидинил] -метил [2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил] карбамат; [1-/2-{ /метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил] -метил[2-{3-/ 1,1-диметилэтил/-1,2,4-оксадиазол-5-ил] фенил]карбамат---моногидрохлорид; [1-/1-метилэтил/-4-пиперидинил/-метил-[2-/3-метил-1,2,4-оксадиaзол-5-ил- /фенил] карбамат; [1-/1-метилэтил/-4-пиперидинил] -метил-[2-/3-метил-1,2,4- оксадиазол-5-ил-фенил] карбaмат; N-[2-/4-{2-/5-метил-1,2,4-оксадиазол-3-ил/фенил}амино/ кaрбонил] -амино/метил} 1-пиперидинил/ этил/метансульфонамид; [1-/2-{ /метилсульфонил/метилaмино} этил/-4-пиперидинил]метил[2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил] карбамат; N-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-N'-[2-{1-/фенилметил/- 4-пиперидинил} этил]-мочевина; 1-/фeнилмeтил/-4-пиперидинил-[2-/3-метил-1,2,4-оксадиaзол-5- ил/-фенил] -карбамат; [1-/фенилметил/-4-пиперидинил[-метил-[2-/3-метил-1,2,4-оксади азол-5-ил/фенил] -карбамат; и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п. 1 представляющее собой: [1-/2-{ /метилсульфонил/амино} этил/-4-пиперидинил/-метил[2-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/фенил/карбамат и его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение по п. 8 в форме его бутендиоата.

10. Соединение по п. 9 в форме его метансульфоната.

11. Соединение по любому из п. п. 1 10 для использования в терапии.

12. Способ лечения состояний, где посредником является 5-гидрокситриптамин, в особенности состояний, способных улучшаться за счет антагонизма 5-НТ₄-рецепторов, отличающийся тем, что эффективное количество соединения формулы /I/ по любому из п. п. 1 10.

13. Соединения по любому из п. п. 1 10, используемые для приготовления лекарственного средства с целью лечения состояний, где посредником является 5-гидрокситриптамин, в особенности состояний, способных улучшаться за счет антагонизма 5-НТ₄-рецепторов.

14. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента содержит эффективное количество соединения по любому из п. п. 1 10, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

15. Способ получения соединения формулы /I/ по п. 1, отличающийся тем, что осуществляют: /А/. Взаимодействие соединения формулы /II/ или /III/:

или его защищенного производного, где У обозначает удаляемый атом или группу, с соединением формулы /IV/:

где М обозначает NН₂, ОН; или с его активированным производным; /Б/. Алкилирование соединения формулы /V/:

или его защищенного производного, с помощью соединения формулы /VIа/ или /VIб/: LR³ /VIа/; СН₂ СН R^4a /VI/, где L обозначает удаляемый атом или группу и R^4a обозначает электровоакцепторную группу; или с помощью его защищенного производного, в присутствии основания; или взаимодействие соединения формулы /V/ с соединением формулы /VIс/: O=R³ (VIс) в присутствии восстановителя; /В/. Взаимодействие соединения формулы /VII/:

где Z обозначает C₁-C₄-алкоксил, с соединением формулы /VIII/:

где R⁹ представляет собой заместитель, указанный вышe для R₂, в присутствии сильного основания, такого, как гидрид натрия; /Г/. Взаимодействие соединения формулы /IX/:

где R⁹ имеет вышеуказанное значение, с гидроксиламино-сульфоновой кислотой, необязательно в присутствии основания, такого как пиридил; /Д/. Взаимодействие соединения формулы /X/:

с соединением формулы /XI/: R⁷ ₂ S0₂ Гал /XI/, где Гал обозначает атом галогена, в присутствии основания, /E/. Превращение соединения формулы /I/ в другое соединение формулы /I/, /Ж/. Удаление всяких защитных групп из защищенной формы соединения формулы /I/.