RS58604B2 - Formulacija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida u obliku tablete za upotrebu u tretmanu cistične fibroze - Google Patents

Formulacija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida u obliku tablete za upotrebu u tretmanu cistične fibroze

Info

Publication number
RS58604B2
RS58604B2 RS20190432A RSP20190432A RS58604B2 RS 58604 B2 RS58604 B2 RS 58604B2 RS 20190432 A RS20190432 A RS 20190432A RS P20190432 A RSP20190432 A RS P20190432A RS 58604 B2 RS58604 B2 RS 58604B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
solid dispersion
pharmaceutical composition
mass
amorphous compound
composition
Prior art date
Application number
RS20190432A
Other languages
English (en)
Inventor
William Rowe
Patricia Hurter
Christopher R Young
Kirk Dinehart
Marinus Jacobus Verwijs
Kirk Overhoff
Peter D J Grootenhuis
Martyn Botfield
Alfredo Grossi
Gregor Zlokarnik
Goor Fredrick F Van
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43587043&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS58604(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US2009/004629 external-priority patent/WO2010019239A2/en
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS58604B1 publication Critical patent/RS58604B1/sr
Publication of RS58604B2 publication Critical patent/RS58604B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutske formulacije koje sadrže čvrstu disperziju [2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, koji je definisan u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu u tretiranju i ublažavanju ozbiljne cistične fibroze kod nekog pacijenta; pri čemu, pomenuta upotreba podrazumeva ordiniranje ove farmaceutske formulacije istovremeno, pre, ili posle jednog ili više drugih terapeutika; a pri tome pomenuti pacijent poseduje cistično fibrozi transmembranski receptor (CFTR, od engleski cystic fibrosis transmembrane receptor), sa mutacijom ΔF508 na oba alela; i pri čemu je drugo poželjno terapeutsko sredstvo modulator CFTR koji je drugačiji od jedinjenja 1.
STANJE TEHNIKE
[0002] Cistična fibroza (CF) je recesivna genetska bolest koja napada približno 30,000 dece i odraslih u SAD i približno 30,000 dece i odraslih u Evropi. Uprkos napretku u tretmanu CF, za ovu bolest nema leka.
[0003] CF prouzrokuju mutacije regulatora provodljivosti receptora transmembrane cistične fibroze (CFTR) u genu koji kodira jonski kanal epitelijalnog hlorida, koji je odgovoran u pomaganju i regulisanju absorpcije i izlučivanja soli i vode u razim tkivima. Lekovi na bazi malih molekula, poznati kao potencijatori, koji povećavaju verovatnoću otvaranja CFTR kanala, predstavljaju jednu od potencijalnih terapeutskih strategija u tretiranju CF.
[0004] Specifično, CFTR je jedan anjonski kanal, posredovan sa cAMP/ATP, koji se ekspresuje u raznim vrstama ćelija, uključujući ćelije epitela za apsorpciju i izlučivanje, gde reguliše fluks anjona kroz membranu, kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U ćelijama epitela normalno funkcionisanje CFTR je kritično za održavanje transporta elektrolita u telu, uključujući respiratorna i digestivna tkiva. CFTR čini približno 1480 aminokiselina koje kodiraju jedan protein, stvaranjem tandema ponovljenih transmembranskih domena, od kojih svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i jedan domen za vezivanje nukleotida. Ova dva transmembranska domena su povezana sa jednim velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom, sa višestruko fosforilovanim mestima, koji reguliše aktivnost kanala i ćelijski razmenu (engl.trafiking).
[0005] Gen, koji kodira CFTR, je identifikovan i sekvencioniran (videti dokumente, Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt u ovom genu izaziva mutacije u CFTR, što dovodi do cistične fibroze ("CF"), najčešće genetske bolesti sa fatalnim ishodom kod humanih bića. Cistična fibroza pogađa približno jedno na svakih 2,500 dece u SAD. Unutar opšte populacije SAD, manje od 10 miliona ljudi poseduje jednu kopiju defektnog gena, bez uočljivih efekata. Suprotno tome, pojedinci sa dve kopije gena povezanog sa CF, pate od slabosti povezanih CF i fatalnim ishodom, uključujući i hroničnu bolest pluća.
[0006] Kod pacijenata sa CF, mutacije u CFTR, endogeno ispoljenim u respiratornom epitelijumu, dolazi do smanjenog apikalnog izlučivanja anjona, što izaziva debalans u transportu jona i fluida. Posledično smanjenje u transportu anjona doprinosi povećanju akumulacije sluzi u plućima i pratećih mikrobnih infekcija, koje konačno kod pacijenata sa CF dovode do smrti. Pored respiratorne bolesti, pacijenti sa CF tipično pate od gastrointestinalnih problema i insuficijencije pankreasa, koji, ukoliko se ne tretiraju, dovode do smrtnog ishoda. Pored toga, većina muškaraca sa cističnom fibrozom je neplodna, a i plodnost među ženama sa cističnom fibrozom je smanjena. Suprotno od ovih ozbiljnih efekata, u slučajevima sa dve kopije povezane sa CF genom, pojedinci sa jednom kopijom povezanom sa CF genom, pokazuju povećanu otpornost prema koleri i dehidrataciji koja je posledica dijareje – što se može objasniti relativno visokom učestalošću CF gena unutar populacije.
[0007] Sekvenciona analiza CF gena CFTR hromozoma otkrila je brojne bolesti, čiji su uzroci ove mutacije (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; i Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identifikovano više od 1000 bolesti koje izazivaju mutacije u CF genu (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Preovlađujuća mutacija je uklanjanje fenilalanina na poziciji 508, u sekvenci aminokiselina CFTR, i obično se navodi kao ΔF508-CFTR. Ova mutacija se dešava kod približno 70% slučajeva cistične fibroze i povezana je sa ozbiljnom bolešću.
[0008] Uklanjanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR spečava ispravno savijanje pri stvaranju nascentnog proteina. Ovo ima za rezultat nemogućnost mutantnog proteina da napusti ER, i trasportovanja u plazmu membrane. Posledica toga je da je broj kanala prisutnih u membrani mnogo manji, nego što se opaža u ćelijama koje ekspresuju divlji tip CFTR. Pored neuskađenog transporta, ova mutacija dovodi do oštećenja u otvaranju kanala. Zajedno, smanjen broj kanala u membrani i defektno otvaranje, dovode do smanjenog transporta kroz epitelijum, što vodi defektivnom transportu jona i fluida. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.4: 2709-2727). Međutim, ispitivanja su pokazala da je smanjeni broj ΔF508-CFTR u membrani ipak funkcionalan, mada manje nego u divljem tipu CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk i Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge bolesti izazvane mutacijama u CFTR, a koje dovode do defektnog transporta, sinteze i i/ili kontrolisanja kanala, mogu biti ushodno i nishodno regulisane, tako da menjaju izlučivanje anjona i modifikuju napredovanje i/ili ozbiljnost bolesti.
[0009] Mada pored anjona CFTR transportuje i razne molekule, jasno je da njegova uloga (tj. transport anjona) predstavlja jedan element u nekom važnom mehanizmu transportovanja jona i vode krroz epitelijum. Ostali elementi su epitelijalni Na+ kanal, ENaC, Na+/2Cl-/K+co-transporter, Na+-K+-ATP-fazna pumpa i K+ kanali bazolateralne membrane, koji su odgovorni za preuzimanje hlorida od strane ćelije.
[0010] Ovi elementi deluju zajednički u postizanju usmerenog transporta kroz epitelijum, preko njihove selektibilne ekspresije i lokalizacije unutar ćelije. Apsorpcija hlorida se odigrava koordinisanom aktivnošću ENaC i CFTR, prisutnih na apikalnoj membrani, i Na+-K+-ATPazne pumpe i jonskh kanala CI, ekspresovanih na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlorida sa luminalne strane dovodi do akumulacije unutarćelijskog hlorida, koji može zatim pasivno da napusti ćeliju preko Cl- kanala, što dovodi do vektorskog transporta. Raspored Na+/2Cl-/K+ ko-transportera, Na+-K+-ATPazne pumpe i K+ kanala bazolateralne membrane na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj strani, koordinišu izlučivanje hlorida preko CFTR na luminalnoj strani. Pošto se voda sama verovatno nikada aktivno ne transportuje, njen protok kroz epitelijum zavisi od slabašnih transepitelijalnih osmotskih gradijenata, generisanih masovnim transportom natrijuma i hlorida.
[0011] Kao što je gore pomenuto, smatra se da uklanjanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR, sprečava da se nascentni protein korektno savija, što ima za rezultat nesposobnost ovog mutant-proteina da izađe iz ER, i transportuje se do plazma membrane. Rezultat toga, su nedovoljne količine zrelog proteina prisutnog u membrani plazme i značajno smanjen transport hlorida unutar epitelijalnog tkiva. U stvari, pokazano je da ovaj ćelijski fenomen defektne ER obrade ABC transportera mehanizmom ER, leži u osnovi ne samo CF bolesti, nego i u širokom opsegu drugih izolovanih i naslednih bolesti.
[0012] Gore pomenuti N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je snažan i selektivan potencijator CFTR divljeg tipa i oblika mutanta (uključujući npr., ΔF508, R117H, i G551D) humanog CFTR. N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je koristan kod odraslih pacijenata sa cističnom fibrozom i bar jednim alelom G551D-CFTR.
[0013] Prema tome, postoji potreba za stabilnim biodostupnim farmaceutskim kompozicijama N[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, koje su korisne za tretiranje pacijenata koji pate od CF, i za postupcima ordiniranja istih. U dokumentu WO 2007/079139 A2 opisani su "oblici čvrstog stanja N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3- karboksamida (Jedinjenje 1), njihove farmaceutske kompozicije i njihovi postupci ".
SUŠTINA PRONALASKA
[0014] Ovaj pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju, koja sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije ove kompozicije, u kojoj ovu disperziju čini 80 mas% u suštini amorfnog, ili amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 1):
Jedinjenje 1
računajući na celokupnu na masu disperzije, zatim 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; i oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije; pri čemu se ova farmaceutska kompozicija pravi u obliku tablete; za upotrebu u tretmanu ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta, pri čemu se pomenuta upotreba sastoji od ordiniranja ove farmaceutske kompozicije istovremeno, pre ili posle jednog ili više poželjnih terapeutika; a pri tome pacijent poseduje cistično fibrozne transmembranske receptore(CFTR) sa mutacijom ΔF508 na oba alela; i gde je drugo poželjeno terapeutsko sredstvo modulator CTF koji je drugačiji od jedinjenja 1. Ova farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više sledećih ekscipijenata: punilac, dezintegrant, glidant, lubrikant, vezivo i surfaktant.
[0015] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0016] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ta čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0017] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0018] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0019] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0020] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0021] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0022] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, ili 5 mg amorfnog ili u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0023] U sledećoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži 0.5 mg, 0.75 mg, ili 1 mg amorfnog ili u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0024] Ovaj čvrsti oblik Jedinjenja 1 u farmaceutskoj kompoziciji predstavlja neka čvrsta disperzija koja sadrži u suštini amorfno ili amorfno Jedinjenje 1 i hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC). Ovaj aspekt realizacija obuhvata jedan ili više: čvrstih disperzija u prahu, koje imaju srednji prečnik čestice veći od oko 5 µm ili ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu oko 0.10 g/cm<3>ili veću.
[0025] Ove farmaceutske kompozicije sadrže takođe neki punilac (npr, laktoza, sorbitol, celuloze, kalcijum-fosfati, skrobovi, šećeri (npr, manitol, saharoza, ili slično) ili bilo koju njihovu kombinaciju) u koncentracijama od najmanje oko 10 mas%, u odnosu na masu kompozicije; neki dezintegrant (npr, natrijum kroskarameloza, natrijum skrob glikolat, ili neka njihova kombinacija) u koncentracijama od oko 10 mas% ili manje, u odnosu na masu kompozicije; neki surfaktant (npr, natrijum lauril sulfat, natrijum stearil fumarat (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat, ili neka njihova kombinacija), u koncentracijama od oko 10 mas% ili manje, u odnosu na masu kompozicije; neko vezivo (npr, mikrokristalna celuloza, dvobazni kalcijum-fosfat, saharoza, kukuruzni skrob, modifikovana celuloza (npr, hidroksimetil celuloza), ili neka njihova kombinacija), u koncentracijama od najmanje oko 1 mas%, u odnosu na masu kompozicije; neki glidant (npr, koloidni silicijum-dioksid, talk, ili neka njihova kombinacija), u koncentracijama od oko 2 mas% ili manje, u odnosu na masu kompozicije; i neki lubrikant (npr, magnezijum-stearat, stearinska kiselina, hidrogenovano ulje, natrijum stearil fumarat, ili neka njihova kombinacija), u koncentracijama od oko 2 mas% ili manje, u odnosu na masu kompozicije.
[0026] Ovakve farmaceutske kompozicije mogu opciono da sadrže jedan ili više koloranata, mirisa, i/ili aroma za poboljšavanje njihovog vizuelnog izgleda, ukusa i mirisa.
[0027] Ova farmaceutska kompozicija, koju predstavlja tableta, onako kako je definisana u patentnim zahtevima, za upotrebu, koja je definisana u patentnim zahtevima, sadrži čvrstu disperziju, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu se ova tableta opciono rastvara najmanje oko 50% za oko 30 minuta, a ova čvrsta disperzija sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1. Kao što će biti rečeno niže, pomenuto rastvaranje se meri sa standardnim aparatom USP Type II, koji koristi kao medijum za rastvaranje 0.6% natrijum lauril sulfat, rastvoren u 900 mL dejonizovane (DI) vode (ili neka zapemina medijuma koji ima isti odnos SLS prema DI vodi), na temperaturi oko 37 °C. Po jedna eksperimentalna tableta se testira u svakom sudu za testiranje ovog aparata. Rastvaranje se takođe može meriti sa standardnim USP Type II aparatom, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.7% natrijum lauril sulfat, rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), na temperaturi oko 37 °C. Rastvaranje se takođe može meriti sa standardnim USP Type II aparatom, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.5% natrijum lauril sulfat, rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), na temperaturi oko 37 °C. U svakom sudu za testiranje ovog aparata testira se jedna eksperimentalna tableta.
[0028] Farmaceutska kompozicija, koju čini tableta, kako je definisana u patentnim zahtevima, za upotrebu, kako je definisana u patentnim zahtevima, sadrži čvrstu disperziju koju čini amorfno ili suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS; i neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant i neki lubrikant, pri čemu ova tableta opciono ima tvrdoću od najmanje 5 Kp.
[0029] U jednom od sledećih aspekata, ovde opisane tablete su obložene.
[0030] U sledećem aspektu, ovde opisane obložene tablete su obojene.
[0031] U još jednom aspektu, ove obojene, obložene tablete sadrže tekst ili logo. Na primer, ovaj tekst ili logo može biti štampan na obojenoj, obloženoj tableti.
[0032] U još nekim aspektima, obojene, obložene tablete sadrže oko 3 mas% prevlake nekog filma, koji sadrži neki plavi kolorant, kao što je OPADRY<®>II. U nekim realizacijama, korišćenjem crnog mastila, kao što su Opacode<®>WB ili Opacode<®>S-1-17823, ove obojene tablete mogu biti obeležene sa nekim logom i tekstom, koji pokazuje jačinu aktivnog sastojka u tableti. U još nekim realizacijama, ove obojene, obložene tablete su prevučene sa nekim kolorantom, voskirane i zatim obeležene sa nekim logom, drugim prikazom, i/ili tekstom, uz upotrebu pogodnog mastila. U nekim realizacijama, ove tablete su obložene sa oko 3 mas% koloranta, i voskirane sa prahom Carnauba voska, odmerenim tako da ta obloga čini oko 0.01 mas% polazne mase jezgra tablete. Ovako voskirane tablete se mogu, upotrebom pogodnog mastila, obeležiti sa logom i testom, koji pokazuje jačinu aktivnog sastojka u tableti.
[0033] Ovde se opisuje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od koraka dobijanja mešavine čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, sa nekim vezivom, glidantom, surfaktantom, lubrikantom, dezintegrantom i puniocem, pa komprimovanjem ove mešavine u tabletu, koja će imati rastvaranje od najmanje oko 50%, za oko 30 minuta. U jednom primeru, ova mešavina se komprimuje do tvrdoće od najmanje oko 5 Kp.
[0034] Ovde se opisuje postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od koraka dobijanje mešavine čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, sa nekim vezivom, nekim glidantom, nekim surfaktantom, nekim lubrikantom, nekim dezintegrantom i nekim puniocem, pa komprimovanjem ove mešavine u tabletu, koja će imati rastvaranje od najmanje oko 70%, za oko 30 minuta.
[0035] Ova farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, može se ordinirati pacijentu oralno, najmanje jedanput na dan, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova tableta se oralno ordinira pacijentu jedanput na dan. Druge tablete, koje su korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Neke tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Druge tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Još neke tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, neki punilac, vezivo, glidant, dezintegrant, surfaktant i lubrikant, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0036] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno, najmanje jedanput na dan, a pri tome ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, ili 5 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, tableta koja se koristi kako je definisano u patentnim zahtevima, ordinira se oralno pacijentu jedanput na dan.
1
[0037] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se ordinirati pacijentu oralno, najmanje jedanput na dan, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Na primer ova čvrsta disperzija sadrži 0.5 mg, 0.75 mg, ili 1 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova tableta, za upotrebu kako je definisana u patentnim zahtevima, ordinira se pacijentu oralno, jedanput na dan.
[0038] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se ordinirati jedanput na dan. U drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se oralno ordinirati jedanput na dan. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se oralno ordinirati dvaput na dan.
KRATAK OPIS SLIKA NACRTA
[0039] Slika 1 predstavlja grafičku ilustraciju profila rastvaranja tableta iz primera u skladu sa ovim pronalaskom.
DETALJAN OPIS
[0040] Ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, gde ova disperzija sadrži 80 mas% suštinski amorfnog ili amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 1), u odnosu na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije; pričemu je ova farmaceutska kompozicija napravljena u obliku tablete; za upotrebu u tretiranju ili olakšavanju ozbiljnosti cistične fibroze nekog pacijenta; a pri tome, pomenuta upotreba se sastoji od ordiniranja ove farmaceutske kompozicije, istovremeno, pre, ili posle jednog ili više poželjnih drugih terapeutika; pri čemu pacijent ima cističnu fibrozu receptora transmembrane (CFTR) sa mutacijom ΔF508 na oba alela; i gde je drugo poželjeno terapeutsko sredstvo modulator CTF koji je drugačiji od jedinjenja 1. Postupak proizvodnje farmaceutske kompozicije koja sadrži N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, i postupak ordiniranja farmaceutske kompozicije, koja sadrži čvrst oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, opisani su u nastavku.
I. DEFINICIJE
[0041] Kako se ovde koristi, termin "aktivni farmaceutski sastojak" ili skraćeno "AFS", odnosi se na neko biološki aktivno jedinjenje. Primer AFS je neki potencijator CF (npr, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid).
[0042] Kako se ovde koristi, termin "Jedinjenje 1" se koristi naizmenično sa "N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidom", koji ima sledeću strukturu:
[0043] "Jedinjenje 1" odnosi se takođe na tautomerne oblike, kao što je:
[0044] Kako se ovde koristi, termin "amorfno" odnosi se na neki čvrst materijal u kome nema reda na dužim rastojanjima. Amorfna čvrsta tela su obično super-hlađene tečnosti, u kojima su molekuli raspoređeni na slučajan način, tako da nema dobro definisanog rasporeda, npr, pakovanja molekula ili reda na dužim rastojanjima. Amorfna čvrsta faza je obično izotropna, tj. pokazuje slična svojstva u svim pravcima i nema definisanu temperaturu topljenja. Na primer, amorfni materijal predstavlja čvrst materijal koji nema oštre karakteristične kristalne signale u spektru difrakcije X-zraka, u daljem tekstu skraćeno XRPD (od engleski, X-ray power diffraction) (tj., nije kristalan u skladu sa određivanjem njegovog XRPD). Umesto toga, u spektru XRPD se pojavljuje jedan ili više širokih signala (npr, halogeni). Široki signali su karakteristika amorfnih čvrstih tela. Videti dokument, US 2004/0006237, za poređenje XRPD spektara amorfnog materijala i kristalnog materijala.
[0045] Kako se ovde koristi, termin "suštinski amorfan" odnosi se na neki čvrst materijal, koji ima mali ili nikakav red u položaju molekula na dužim rastojanjima. Na primer, suštinski amorfni materijali imaju manje od oko 15% kristaliničnosti (npr, manje od oko 10% kristaliničnosti, ili manje od oko 5% kristaliničnosti). Napominje se da termin ’suštinski amorfno’ obuhvata opis, ’amorfno’, a koji se odnosi na materijale koji nemaju (0%) kristaliničnost.
[0046] Kako se ovde koristi, termin "disperzija" odnosi se na neki disperzni sistem u kome je jedna supstanca, dispergovana faza je raspoređena u diskretnim delovima unutar neke druge supstance (kontinualna faza ili nosač). Veličina dispergovane faze može značajno da varira (npr pojedinačni molekuli, koloidne čestice nanometarskih dimenzija, do veličine od više mikrometara). Obično, dispergovane faze mogu biti čvrste, tečne ili gasovite. U slučaju čvrste disperzije, i dispegovana i kontinualna faza su obe čvrste. U farmaceutskim aplikacijama, čvrsta disperzija može biti: neki amorfni lek u nekom amorfnom polimeru; neki amorfni lek u kristalnom polimeru; neki kristalni lek u amorfnom polimeru; ili neki kristalni lek u kristalnom polimeru. U ovom pronalasku, čvrsta disperzija može biti neki amorfni lek u nekom amorfnom polimeru, ili neki amorfni lek u nekom kristalnom polimeru. U nekim realizacijama, čvrsta disperzija obuhvata polimer koji se sastoji od dispergovane faze, a lek je kontinualna faza. Ili, čvrsta disperzija je lek koji predstavlja dispegovanu fazu, a polimer čini kontinualnu fazu.
[0047] Kako se ovde koristi, termin "čvrsta disperzija", obično se odnosi na neku čvrstu disperziju dve ili više komponenata, obično jednog ili više lekova (npr, jednog leka (npr, Jedinjenja 1)) i polimera, ali je moguće da sadrži i druge komponente, kao što su surfaktanti ili drugi farmaceutski ekscipijenti, gde je jedno ili više jedinjenja (npr, Jedinjenje 1) suštinski amorfan (npr, ima oko 15% ili manje (npr, oko 10% ili manje, ili oko 5% ili manje)) kristalan lek (npr, N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-
1
dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida) ili amorfan (tj., da nema kristalnog leka), a pri tome su fizička stabilnost, i/ili rastvaranje, i/ili rastvorljivost, suštinski amorfnog ili amorfnog leka poboljšane, zahvaljujući drugim komponentama. Čvrste disperzije tipično predstavlja neko jedinjenje dispergovano u odgovarajućem medijumu nosača, kao što je neki nosač čvrstog stanja. Na primer, nosač sadrži neki polimer (npr, neki polimer rastvoran u vodi, ili neki polimer delimično rastvoran u vodi), a može opciono da sadrži ekscipijente, kao što su funkcionalni ekscipijenti (npr, jedan ili više surfaktanata) ili ne-funkcionalni ekscipijenti (npr, jedan ili više punilaca). Sledeći primer čvrste disperzije je neki ko-precipitat ili ko-rastop N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida sa najmanje jednim polimerom.
[0048] "Ko-precipitat" je proizvod koji se dobije posle rastvaranja leka i polimera u nekom rastvaraču ili smeši rastvarača, nakon uklanjanja rastvarača ili smeše rastvarača. Ponekad se polimer može suspendovati u rastvaraču ili smeši rastvarača. Ovaj rastvarač ili smešu rastvarača čine organski rastvarači i superkritični fluidi. "Korastop" je proizvod koji nastaje posle zagrevanja nekog leka i nekog polimera dok se ne rastope, opciono u prisustvu nekog rastvarača ili smeše rastvarača, nakon mešanja, po potrebi uklanjanja bar jednog dela rastvarača i hlađenja na sobnu temperaturu, nekom odabranom brzinom.
[0049] Kako se ovde koristi, "kristaliničnost" se odnosi na stepen strukturne sređenosti u nekoj čvrstoj fazi. Na primer, Jedinjenje 1, koje je u suštini amorfno, ima manje od oko 15% kristaliničnosti, ili injegova struktura u čvrstom stanju je manje od oko 15% kristalna. U drugom primeru, Jedinjenje 1, koje je amorfno, ima nultu kristalničnost (0% kristalinično).
[0050] Kako se ovde koristi, "potencijator CF" se odnosi na neko jedinjenje koje pokazuje biološku aktivnost, koju karakteriše povećana funkcionalnost za otvaranje kapije kanala proteina mutanta CFTR, prisutnog na površini ćelije, do približnog nivoa divljeg tipa.
[0051] Kako se ovde koristi, "ekscipijent" predstavlja neki neaktivni sastojak u nekoj farmaceutskoj kompoziciji. Primeri ekscipijenata su punioci ili diluenti, surfaktanti, veziva, glidanti, lubrikanti, dezintegranti, i slično.
[0052] Kako se ovde koristi, "dezintegrant" je neki ekscipijent koji hidratizuje neku farmaceutsku kompoziciju i pomaže disperziju tablete. Primeri dezintegranata su natrijum kroskarameloza i/ili natrijum skrob glikolat.
[0053] Kako se ovde koristi, "razblaživač" ili "punilac" predstavlja ekscipijent koji doprinosi masivnosti neke farmaceutske kompozicije. Primeri punilaca su laktoza, sorbitol, celuloze, kalcijum-fosfati, skrobovi, šećeri (npr, manitol, saharoza, ili slično) ili neka njihova kombinacija.
[0054] Kako se ovde koristi, "surfaktant" predstavlja ekscipijent koji daje farmaceutskoj kompoziciji poboljšanu rastvorljivost i/ili kvašljivost. Primeri surfaktanata su natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil (SSF), polioksietilen 20 sorbitan mono-oleat (npr, Tween™), ili neka njihova kombinacija.
[0055] Kako se ovde koristi, "vezivo" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji daje poboljšanu koheziju ili jačinu na kidanje (npr, tvrdoća). Primeri veziva su dvobazni kalcijum-fosfat, saharoza, kukuruzni skrob, mikrokristalna celuloza i modifikovana celuloza (npr, hidroksimetil celuloza).
[0056] Kako se ovde koristi, "glidant" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji daje daje poboljšana svojstva tečenja. Primeri glidanata su koloidni silicijum-dioksid i/ili talk.
[0057] Kako se ovde koristi, "kolorant" predstavlja ekscipijent koji farmaceutskoj kompoziciji daje željenu boju. Primeri koloranata su komercijalno dostupni pigmenti, kao što su FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, ostale FD&C plave boje, titanijum-dioksid, oksidi gvožđa, i/ili njihove kombinacije.
[0058] Kako se ovde koristi, "lubrikant" predstavlja ekscipijent koji se dodaje farmaceutskoj kompoziciji koja se presuje u tablete. Lubrikant omogućava kompaktnost granula u tabletama i izbacivanje tablete neke farmaceutske kompozicije iz kalupa prese. Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, stearinska kiselina (stearin), hidrogenovano ulje, natrijum stearil, ili neka njihova kombinacija.
[0059] Kako se ovde koristi, "trošnost" se odnosi na svojstvo tablete da ostane nedirnuta i zadrži njen oblik, uprkos delovanja spoljašnje sile ili pritiska. Trošnost se
1
može kvantitativno iskazati korišćenjem matematičkog izraza koji je prikazan jednačinom (1):
trošnost (%) = 100 × [(W0 - Wf) / W0] (1)
gde je W0 originalna masa tablete, a Wf konačna masa tablete, posle njenog propuštanja kroz uređaj za ispitivanje trošnosti.
[0060] Trošnost se meri korišćenjem aparata za testiranje, u skladu sa USP standardom, u kome se kotrljaju eksperimentalne tablete tokom 100 okreta. Neke tablete iz ovog pronalaska imaju trošnost manju od oko 1% (npr, manju od oko 0.75%, manju od oko 0.50%, ili manju od oko 0.30%)
[0061] Kako se ovde koristi, "srednji prečnik čestice" predstavlja prosečan prečnik čestice, koji se meri korišćenjem tehnika, kao što su rasipanje svetlosti lasera, analiza imidža i analiza sejanja.
[0062] Kako se ovde koristi, pojam "nasipna gustina" predstavlja masu čestica materijala podeljenu sa ukupnom zapreminom koju zauzimaju čestice. Ova ukupna zapremina obuhvata zapreminu čestica, zapreminu prostora između čestica i zapreminu internih pora. Nasipna gustina nije svojstvena osobina materijala; ona se može menjati zavisno od toga kako je materijal obrađen.
[0063] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, u okviru normalnog medicinskog rasuđivanja, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima humanih bića i nižih životinja, bez izazivanja prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i u skladu su sa razumnim odnosom benefit/opasnost. "Farmaceutski prihvatljiva so" iznačava bilo koju ne-toksičnu so, ili so nekog estra, jedinjenja iz ovog pronalaska, koja je, nakon ordiniranja primaocu, u stanju da, direktno ili indirektno, daje jedinjenje iz ovog pronalaska ili neki inhibitorno aktivan metabolit, ili njegov ostatak.
[0064] Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u stanju tehnike. Na primer, u dokumentu S. M. Berge, et al. detaljno su opisali farmaceutski prihvatljive soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja iz ovog pronalaska su one koje se izvode iz pogodnih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri farmaceutski prihvatljivih, netoksičnih adicionih soli kiselina su soli neke
1
amino grupe formirane sa neorganskim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina, ili sa organskim kiselinama, kao što su sirćetna kiselina, oksalna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina ili malonska kiselina, ili korišćenjem drugih postupaka, koji se koriste u stanju tehnike, kao što je jonska izmena.
[0065] Druge farmaceutski prihvatljive soli su soli kao što sledi: adipat, alginat, askorbat, asparaginat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, edisilat (etandisulfonat), etansulfonat, formijat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojiodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat, laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalinsulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, ptoluensulfonat, undekanoat, valerat, i slično. Soli izvedene iz odgovarajućih baza su soli alkalnihi metala, zemnoalkalnih metala, amonijumove i N<+>(C1-4alkil)4 soli. Ovim pronalaskom je takođe obuhvaćena kvaternizacija bilo koje bazne grupe koja sadrži azot, u jedinjenjima koja su ovde opisana. Takvom kvaternizacijom mogu se dobiti proizvodi koji su rastvorni ili disperzibilni u vodi ili ulju. Reprezentativni alkalni ili zemnoalkalni metali u solima su natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i slično. Sledeće farmaceutski prihvatljive soli, po potrebi, su inetoksične amonijumove kvaternerne soli i soli katjona amina, koje koriste kontra-jone, kao što su halogenid, hidroksid, karboksilat, sulfat, fosfat, nitrat, niži-alkil sulfonat i aril sulfonat.
II. FARMACEUTSKA KOMPOZICIJA
[0066] Ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, a pri tome ova disperzija sadrži 80 mas% suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; zatim oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu
1
na masu kompozicije; oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije; a pri tome se ova farmaceutska kompozicija pravi u obliku tablete; za upotrebu u tretiranju ili ublažavanju ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta; gde se pomenuta upotreba sastoji od ordiniranja ove farmaceutske kompozicije paralelno sa, pre ili posle jednog ili više drugih poželjnih terapeutika; a gde pomenuti pacijent ima cističnu fibrozu receptora transmembrane (CFTR), sa mtacijom ΔF508 na oba alela; i gde je drugo poželjeno terapeutsko sredstvo modulator CTF koji je drugačiji od jedinjenja 1.
[0067] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, ili oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0068] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0069] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0070] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0071] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini
1
amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0072] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0073] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0074] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0075] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0076] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, ili oko 1 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0077] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1.
1
[0078] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0079] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0080] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0081] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0082] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0083] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0084] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0085] Sledeći aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju Jedinjenja
2
1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži neki polimer, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0086] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 and HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, ili oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0087] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0088] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0089] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0090] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, as za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0091] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0092] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0093] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0094] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0095] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, ili oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0096] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži oko 0.5 mg, oko 0.75, oko 1 mg, oko 2 mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1.
[0097] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0098] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0099] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0100] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0101] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0102] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0103] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, gde ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
2
[0104] Jedan aspekt ovog pronalaska daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr, neka čvrsta disperzija Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neki kolorant, neki lubrikant, ili neku njihovu kombinaciju) za upotrebu kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0105] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0106] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0107] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 15 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0108] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0109] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0110] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
2
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0111] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0112] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
2
[0113] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0114] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0115] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
2
[0116] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 15 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0117] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0118] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
2
[0119] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0120] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0121] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
2
[0122] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i neki polimer;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0123] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0124] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0125] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 15 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0126] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 25 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0127] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
1
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 50 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0128] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 75 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0129] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 100 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0130] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
2
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 150 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0131] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 250 mg u suštini amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0132] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0133] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0134] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 15 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0135] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 25 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0136] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
4
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 50 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0137] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 75 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0138] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 100 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0139] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 150 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0140] U jednoj realizaciji, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPCMAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant,
pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži do oko 250 mg amorfnog Jedinjenja 1, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0141] U jednoj realizaciji, farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, sadrži čvrstu disperziju, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant neki lubrikant, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži Jedinjenje 1 i neki polimer za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0142] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, sadrži čvrstu disperziju, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant neki lubrikant, pri čemu ova čvrsta disperzija sadrži 80 mas% Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije i neki polimer.
[0143] Pogodne čvrste disperzije Jedinjenja 1, tj., N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, ali bez ograničavanja, su one disperzije koje su opisane u dokumentu PCT no. WO 2007/079139.
[0144] Ffarmaceutska kompozicija koja se koristi u ovom pronalasku sadrži čvrstu disperziju Jedinjenja 1. Na primer, ova čvrsta disperzija sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 1, pri čemu je u Jedinjenju 1 manje od oko 15% (npr, manje od oko 10% ili manje od oko 5%) kristalnog jedinjenja, i najmanje jedan polimer. U sledećem primeru, ova čvrsta disperzija sadrži amorfno Jedinjenje 1, tj., Jedinjenje 1 ima oko 0% kristaliničnosti. Koncentracija Jedinjenja 1 u ovoj čvrstoj disperziji zavisi od nekoliko faktora, kao što su neophodna količina farmaceutske kompozicije koja treba da obezbedi željenu količinu Jedinjenja 1 i željeni profil rastvaranja te farmaceutske kompozicije.
[0145] Polimeri koji su korisni u ovim čvrstim disperzijama su inertni, farmaceutski prihvatljivi polimeri, koji su bar delimično rastvorni u vodi ili biološkim fluidima. Polimeri mogu biti homopolimeri (npr, polisaharid) ili kopolimeri (npr, blok kopolimeri). Ova čvrsta disperzija sadrži suštinski amorfan ili amorfan N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i polimer hidroksipropilmetilceluloza acetat sukcinat (HPMCAS).
[0146] U sledećoj realizaciji, farmaceutska kompozicija se sastoji od čvrste disperzije, koja sadrži suštinski amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti (npr, upotrebom nekog instrumenta firme Malvern Mastersizer, koji je dostupan iz firme Malvern Instruments, u Engleskoj), koji je veći od oko 5 µm (npr, veći od oko 6 µm, veći od oko 7 µm, veći od oko 8 µm, ili veći od oko 10 µm). Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži neku čvrstu disperziju koja sadrži amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti, koji je veći od oko 5 µm (npr, veći od oko 6 µm, veći od oko 7 µm, veći od oko 8 µm, ili veći od oko 10 µm). U sledećem primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti, koji je između oko 7 µm i oko 25 µm. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti, od oko 7 µm do oko 25 µm. U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti, od oko 10 µm do oko 35 µm. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima srednji prečnik čestice, meren rasipanjem svetlosti, od oko 10 µm do oko 35 µm. U sledećem primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja sadrži u suštini amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu oko 0.10 g/cm<3>ili veću (npr, 0.15 g/cm<3>ili veću, 0.17 g/cm<3>ili veću). Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju, koja se sastoji od amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu oko 0.10 g/cm<3>ili veću (npr, 0.15 g/cm<3>ili veću, 0.17 g/cm<3>ili veću). U sledećem primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju, koja se sastoji od u suštini amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr, od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). U još jednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju, koju čine amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr, od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). U narednom primeru, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju, koja se sastoji od suštinski amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr, od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>). Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži čvrstu disperziju koja se sastoji od amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS, u kojoj ova čvrsta disperzija ima nasipnu gustinu od oko 0.10 g/cm<3>do oko 0.45 g/cm<3>(npr, od oko 0.15 g/cm<3>do oko 0.42 g/cm<3>, ili od oko 0.17 g/cm<3>do oko 0.40 g/cm<3>).
[0147] Čvrste disperzije koje se koriste u ovom pronalasku sadrže natrijum lauril sulfat (SLS).
[0148] Ova čvrsta disperzija, koja se koristi u ovom pronalasku, sadrži 80 mas% suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, 19.5 mas% of HPMCAS i 0.5 mas% SLS.
[0149] Pored toga, čvrsta disperzija Jedinjenja 1, u farmaceutskim kompozicijama koje se koriste u ovom pronalasku, sadrži takođe i jedan ili više ekscipijenata, kao što su punioci, dezintegranti, surfaktanti, veziva, glidanti, lubrikanti, koloranti, ili mirisi.
[0150] Puniloci, koji su pogodni u ovom pronalasku, su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost i biološku aktivnost ove farmaceutske kompoziiicije. Primeri punioca su laktoza, sorbitol, celuloze, kalcijum-fosfati, skrobovi, šećeri (npr, manitol, saharoza, ili slični), ili neka njihova kombinacija. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži najmanje jedan punilac, u sadržini od najmanje oko 10 mas% (npr, najmanje oko 20 mas% , najmanje oko 25 mas% , ili najmanje oko 27 mas% ), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 60 mas% (npr, od oko 20 mas% do oko 55 mas% , od oko 25 mas% do oko 50 mas% , ili od oko 27 mas% do oko 45 mas%) punioca, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko 20 mas% (npr, najmanje 25 mas% ili najmanje 27 mas%) laktoze, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 20 mas% do oko 60 mas% (npr, od oko 25 mas% do oko 55 mas% ili od oko 27 mas% do oko 45 mas% ) laktoze, u odnosu na masu kompozicije.
[0151] Dezintegranti, koji su pogodni u ovom pronalasku, poboljšavaju disperziju farmaceutske kompozicije, a kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri dezintegranata su natrijum kroskarameloza, natrijum skrob glikolat, ili neka njihova kombinacija. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži dezintegrant u sadržaju od oko 10 mas% ili manje (npr, oko 7 mas% ili manje, oko 6 mas% ili manje, ili oko 5 mas% ili manje), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas% ) dezintegranta, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži oko 10 mas% ili manje (npr, 7 mas% ili manje, 6 mas% ili manje, ili 5 mas% ili manje) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 1 mas% do oko 10 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije. U nekim primerima, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.1% do oko 10 mas% (npr, od oko 0.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 1.5 mas% do oko 6 mas%) dezintegranta, u odnosu na masu kompozicije. U još nekim primerima, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 0.5% do oko 10 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 7.5 mas% ili od oko 2.5 mas% do oko 6 mas%) dezintegranta, u odnosu na masu kompozicije.
[0152] Surfaktanti, koji su pogodni u ovom pronalasku, poboljšavaju rastvorljivost farmaceutske kompozicije, a kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri surfaktanati su natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum stearil (SSF), polioksietilen 20 sorbitan monooleat (npr, Tween™), neka njihova kombinacija, ili slično. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži neki surfaktant, u sadržaju od oko 10 mas% ili manje (npr, oko 5 mas% ili manje, oko 2 mas% ili manje, oko 1 mas% ili manje, oko 0.8 mas% ili manje, ili oko 0.6 mas% ili manje), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, ova farmaceutska kompozicija ima od oko 10 mas% do oko 0.1 mas% (npr, od oko 5 mas% do oko 0.2 mas% ili od oko 2 mas% do oko 0.3 mas%) surfaktanta, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži 10 mas% ili manje (npr, oko 5 mas% ili manje, oko 2 mas% ili manje, oko 1 mas% ili manje, oko 0.8 mas% ili manje, ili oko 0.6 mas% ili manje) natrijum lauril sulfata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 10 mas% do oko 0.1 mas% (npr, od oko 5 mas% do oko 0.2 mas% ili od oko 2 mas% do oko 0.3 mas%) natrijum lauril sulfata, u odnosu na masu kompozicije.
[0153] Veziva, koja su pogodna u ovom pronalasku, pojačavaju jačinu tablete od ove farmaceutske kompozicije, a kompatibilna su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., ona suštinski ne smanjuju hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri veziva su mikrokristalna celuloza, dvobazni kalcijum-fosfat, saharoza, kukuruzni skrob, modifikovana celuloza (npr, hidroksimetil celuloza), ili neka njihova kombinacija. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži neko vezivo u količini od najmanje oko 1 mas% (npr, najmanje oko 10 mas% , najmanje oko 15 mas% , najmanje oko 20 mas% , ili najmanje oko 22 mas%), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 50 mas% (npr, od oko 10 mas% do oko 45 mas% ili od oko 20 mas% do oko 45 mas%) veziva, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži najmanje oko
4
1 mas% (npr, najmanje oko 10 mas% , najmanje oko 15 mas% , najmanje oko 20 mas% , ili najmanje oko 22 mas%) mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 5 mas% do oko 50 mas% (npr, od oko 10 mas% do oko 45 mas% ili od oko 20 mas% do oko 45 mas%) mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije.
[0154] Glidanti, koji su pogodni u ovom pronalasku, poboljšavaju svojstva tečenja farmaceutske kompozicije, a kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri glidanatasu koloidni silicijum-dioksid, talk, ili neka njihova kombinacija. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži neki glidant u iznosu od 2 mas% ili manje (npr, 1.75 mas% , 1.25 mas% ili manje, ili 1.00 mas% ili manje), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0.05 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 0.07 mas% ili od oko 1.0 mas% do oko 0.09 mas%) glidanta, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži 2 mas% ili manje (npr, 1.75 mas% , 1.25 mas% ili manje, ili 1.00 mas% ili manje) koloidnpg silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0.05 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 0.07 mas% ili od oko 1.0 mas% do oko 0.09 mas%) koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije.
[0155] Lubrikanti, koji su pogodni u ovom pronalasku, poboljšavaju kompresiju i izbacivanje komprimovane farmaceutske kompozicije iz kalupa prese, a kompatibilni su sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Primeri lubrikanata su magnezijum-stearat, stearinska kiselina (stearin), hidrogenovano ulje, natrijum stearil, ili neka njihova kombinacija. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži neki lubrikant u saržaju od oko 2 mas% ili manje (npr, 1.75 mas% , 1.25 mas% ili manje, ili 1.00 mas% ili manje), u odnosu na masu kompozicije. Na primer, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0.10 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 0.15 mas% ili od oko 1.3 mas% do oko 0.30 mas%) lubrikanta, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži 2 mas% ili manje (npr, 1.75 mas% , 1.25 mas% ili manje, ili 1.00 mas% ili manje) magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži od oko 2 mas% do oko 0.10 mas% (npr, od oko 1.5 mas% do oko 0.15 mas% ili od oko 1.3 mas% do oko 0.30 mas%) magnezijumstearata, u odnosu na masu kompozicije.
[0156] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu opciono da sadrže jedan ili više koloranata, aroma, i/ili mirisa za poboljšavanje izgleda, ukusa i/ili mirisa te kompozicije. Pogodni koloranti, arome ili mirisi su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost, hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. U jednoj realizaciji, ova farmaceutska kompozicija sadrži neki kolorant, aromu, i/ili miris. Na primer, ova farmaceutska kompozicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr, manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) svakog od opcionih sastojaka, tj., koloranta, arome i/ili mirisa, u odnosu na masu kompozicije. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr, manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) nekog koloranta. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija sadrži manje od oko 1 mas% (npr, manje od oko 0.75 mas% ili manje od oko 0.5 mas%) nekog plavog koloranta (npr, FD&C Blue #1 i/ili FD&C Blue #2 Aluminum Lake, koji su komercijalno dostupni iz firme Colorcon, Inc. of West Point, PA.)
[0157] Ova farmaceutska kompozicija se pravi u obliku tableta. Ove tablete mogu biti obložene sa nekim kolorantom i opciono obeležene sa nekim logom, drugim imidžom i/ili tekstom, korišćenjem odgovarajućeg mastila. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija se može napraviti u obliku tableta, a ove tablete se mogu obložiti sa nekim kolorantom, voskirati i opciono obeležiti sa nekim logom, drugim nekim imidžom ili tekstom, korišćenjem odgovarajućeg mastila. Pogodni koloranti i mastila su kompatibilni sa sastojcima farmaceutske kompozicije, tj., oni suštinski ne smanjuju rastvorljivost. hemijsku stabilnost, fizičku stabilnost, tvrdoću ili biološku aktivnost farmaceutske kompozicije. Pogodni koloranti i mastila mogu biti bilo koje boje i oni su na bazi vode ili nekog rastvarača. U jednoj realizaciji, tablete napravjene od ove farmaceutske kompozicije su obložene sa nekim kolorantom i zatim obeležene sa nekim logom, drugim imidžom, ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. Na primer, tablete koje se sastoje od farmaceutske kompozicije koja je ovde opisana, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr, manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) prevlake u obliku filma, koja sadrži neki kolorant. Obojene tablete se mogu obeležiti sa logom i tekstom, koji ukazuju na jačinu aktivog sastojka u tableti, korišćenjem pogodnog mastila. U sledećem primeru, tablete, koje se sastoje od farmaceutske kompozicije opisane ovde, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr, manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) prevlake u obliku filma, koja sadrži neki plavi kolorant (npr, OPADRY<®>II, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc., West Point, PA.). Ove obojene tablete se mogu obeležiti sa logom i tekstom koji pokazuju jačinu aktivnog sastojka u tableti, korišćenjem nekog crnog mastila (npr, Opacode<®>WB, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc., West Point, PA.). U sledećoj realizaciji, tablete napravljene od ove farmaceutske kompozicije su obložene sa nekim kolorantom, voskirane i zatim obeležene logom, ili drugim imidžom i/ili tekstom, korišćenjem pogodnog mastila. Na primer, tablete, koje se sastoje od farmaceutske kompozicije opisane ovde, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr, manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) prevlake u obliku filma, koja sadrži neki kolorant. Ovako obojene tablet se mogu voskirati prahom Carnauba voska, koji se odmerava u količini od oko 0.01 mas%) polazne mase jezgra tablete. Ovako voskirane tablete se mogu obeležiti logom i tekstom koji ukazuju na jačinu aktivnog sastojka u tableti, korišćenjem pogodnog mastila. U sledećem primeru, tablete koje se sastoje od farmaceutske kompozicije opisane ovde, mogu se obložiti sa oko 3 mas% (npr, manje od oko 6 mas% ili manje od oko 4 mas%) prevlake u obliku filma, koja sadrži plavi kolorant (npr, OPADRY<®>II, komercijalno dostupan iz firme Colorcon, Inc., West Point, PA.). Ovako obojene tablete se mogu voskirati sa prahom Carnauba voska, odmerenim u količini od oko 0.01 mas%) mase polaznog jezgra tablete. Ovako voskirane tablete se mogu obeležiti sa logom i tekstom, koji ukazuju na jačinu aktivnog sastojka u tableti, korišćenjem crnog mastila (npr, Opacode<®>S-1-17823 – mastila na bazi nekog rastvarača, koje je komercijalno dostupno iz firme Colorcon, Inc., West Point, PA.).
[0158] Farmaceutska kompozicija opisana ovde, sadrži oko 34.5 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na
4
masu kompozicije; oko 1 mas% of koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije.
[0159] Farmaceutska kompozicija, opisana ovde, je oblikovana u tabletu oblika kaplete, čija kompozicija ima tvrdoću od 9.5 Kp ± 15 procenata, a sadrži oko 34 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% of HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 1 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim realizacijama, ova farmaceutska tableta, oblikovana u kapletu, sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova farmaceutska tableta, oblikovana u kapletu, sadrži 100 mg Jedinjenja 1.
[0160] Ovde opisana farmaceutska kompozicija tablete, oblikovane u kapletu, ima početnu tvrdoću od 11 Kp ± 20 procenata, sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; zatim oko 30 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 1 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% of magnezijum-stearata u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete u obliku kaplete sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete u obliku kaplete sadrži neku oblogu od koloranta i štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, farmaceutska kompozicija tablete u obliku kaplete ima plavu oblogu OPADRY<®>II, i logo ili tekst od mastila na bazi vode ilii nekog rastvarača. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija tablete u obliku kaplete sadrži 150 mg Jedinjenja 1.
[0161] Ova farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, opciono može biti farmaceutska kompozicija tablete u obliku kaplete, sa sastavom koji ima polaznu tvrdoću između oko 6 i 16 Kp, a sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% , u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnpg silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U nekim drugim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži oblogu od nekog koloranta, neku oblogu od voska, i štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, ima oblogu od boje OPADRY<®>II, i logo ili tekst mastila na bazi vode ili rastvarača. U nekim primerima, obloga koloranta je plavi OPADRY<®>II. U nekim primerima, voštana obloga sadrži Carnauba vosak. U nekim aspektima, mastilo sa kojim se štampa logo ili tekst je mastilo na bazi nekog rastvarača. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži 150 mg Jedinjenja 1.
[0162] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može opciono biti neka farmaceutska tableta, čija kompozicija ima početnu tvrdoću između oko 9 i 21 Kp, a sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijumstearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži još oblogu od nekog
4
koloranta, oblogu od voska i štampani logo ili tekst. U nekim primerima tableta ima oblogu od plave boje OPADRY<®>II, i logo ili tekst neke boje na bazi vode ili nekog rastvarača. U još nekim primerima, ova voštana obloga sadrži Carnauba vosak. U nekim realizacijama, mastilo sa kojim se štampa logo ili tekst je na bazi nekog rastvarača. U nekim aspektima, farmaceutska kompozicija tablete, u obliku kaplete, sadrži 100 mg Jedinjenja 1.
[0163] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 34 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 1 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg Jedinjenja 1.
[0164] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koja sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS u odnosu na masu kompozicije; oko 1 mas% koloidnog silicijum-dioksida u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, ova farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U drugim aspektima, ova farmaceutska kompozicija se formira kao kompozicija za tablete koja sadrži oblogu od nekog koloranta i neki štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, kompozicija farmaceutske tablete sadrži oblogu od plavog OPADRY<®>II i logo ili tekst, štampan nekim mastilom na bazi vode ili rastvarača.
4
[0165] U sledećoj farmaceutskoj kompoziciji, koja se koristi u ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% u suštini amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, ova farmaceutska tableta sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U nekim drugim aspektima, ova farmaceutska kompozicija se formira kao tableta i sadrži oblogu od nekog koloranta, oblogu od nekog voska i štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, farmaceutska tableta ima i plavu oblogu od OPADRY<®>II, i logo ili tekst štampan mastilom na bazi vode ili rastvarača. U nekim primerima, kolorant obloge je OPADRY<®>II. U nekim primerima, voštanu oblogu čini Carnauba vosak. U nekim aspektima, mastilo sa kojim je štampan logo ili tekst je mastilo na bazi nekog rastvarača.
[0166] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koju čini neka tableta koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr, neka čvrsta disperzija N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida) i druge ekscipijente (npr, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neki kolorant, neki lubrikant, ili neka njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima u nastavku, pri čemu se ova tableta rastvori najmanje oko 50% (npr, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 min. U jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija se sastoji od neke tablete koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr, neka čvrsta disperzija Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neki kolorant, neki lubrikant ili neka njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima u nastavku, pri čemu se ova tableta rastvori od oko 50% do oko 100% (npr, od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 min. U sledećem primeru, ova farmaceutska kompozicija se sastoji od neke tablete koja sadrži čvrstu disperziju koju čine, u suštini amorfno ili amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS
4
ili PVP/VA; i neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, ineki lubrikant, pri čemu se ova tableta rastvori najmanje oko 50% (npr, najmanje oko 60%, najmanje oko 70%, najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 99%) za oko 30 min. U još jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija se sastoji od neke tablete koja sadrži čvrstu disperziju koju čini u suštini amorfno ili amorfno Jedinjenje 1 i HPMCAS ili PVP/VA; i neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, i neki lubrikant, pri čemu se ova tableta rastvori od oko 50% do oko 100% (npr, od oko 55% do oko 95% ili od oko 60% do oko 90%) za oko 30 min.
[0167] U sledećoj realizaciji, ova tableta sadrži neku čvrstu disperziju koja se sastoji od najmanje oko 25 mg (npr, najmanje oko 30 mg, najmanje oko 40 mg, najmanje oko 50 mg, najmanje oko 100 mg, ili najmanje 150 mg) suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; i HPMCAS i SLS.
[0168] Rastvaranje se može meriti pomoću nekog standardnog aparata, kao što je USP Type II, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.6% natrijum lauril sulfat rastvoren u 900 mL DI vode, uz mešanje sa oko 50-75 o/min, na temperaturi oko 37 °C. Eksperimentalna tableta se testira pojedinačno, u svakom sudu za testiranje aparata. Rastvaranje se takođe može meriti u nekom standardnom USP aparatu, Type II, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.7% natrijum lauril sulfat, rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje sa oko 65 o/min, na temperaturi oko 37 °C. Eksperimentalna tableta se testira pojedinačno u svakom sudu za testiranje aparata. Rastvaranje se takođe može meriti u nekom standardnom USP aparatu, Type II, koji kao medijum za rastvaranje koristi 0.5% natrijum lauril sulfat, rastvoren u 900 mL 50 mM natrijum-fosfatnog pufera (pH 6.8), uz mešanje sa oko 65 o/min, na temperaturi oko 37 °C. Eksperimentalna tableta se testira pojedinačno u svakom sudu za testiranje aparata.
[0169] Ovde je opisana farmaceutska kompozicija koju čini neka tableta koja sadrži neki CF potencijator AFS (npr, neka čvrsta disperzija Jedinjenja 1) i druge ekscipijente (npr, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neki kolorant, neki lubrikant, ili neka njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima u nastavku, pri čemu ova tableta ima tvrdoću od najmanje oko 5 Kp. U jednom primeru, ova farmaceutska kompozicija se sastoji od neke tablete koja sadrži
4
neki CF potencijator AFS (npr, neka čvrsta disperzija Jedinjenje 1) i druge ekscipijente (npr, neki punilac, neki dezintegrant, neki surfaktant, neko vezivo, neki glidant, neki kolorant, neki lubrikant, ili neka njihova kombinacija), od kojih je svaki opisan gore i u Primerima u nastavku, pri čemu ova tableta ima tvrdoću od najmanje oko 5 Kp (npr, najmanje oko 5.5, najmanje oko 6 Kp, ili najmanje oko 7 Kp).
III. POSTUPAK ZA DOBIJANJE FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE
[0170] Ovde je opisan postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije, koji se sastoji od pripremanja čvrste disperzije u suštini amorfnog ili amorfnog N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, i komprimovanja ove mešavine u tabletu, koja se rastvori najmanje oko 50% za oko 30 min.
[0171] Svaki od sastojaka u ovoj mešavini je opisan gore i u Primerima u nastavku. Pored toga, ova mešavina može sadržati opcione aditive, kao što su jedan ili više koloranata, jednu ili više aroma, i/ili jedan ili više mirisa, koji su opisani gore i u Primerima u nastavku. Relativne koncentracije (npr, u mas%) svakog od ovih sastojaka (i bilok oga od opcionih aditiva) u ovoj mešavini takođe je prikazan gore ili u Primerima u nastavku. Sastojci koji čine ovu mešavinu mogu se dodavati redom ili bilo kojom kombinacijom dodavanja; a ovi sastojci ili kombinacije sastojaka se mogu dodavati bilo kojim redom. U jednoj realizaciji, lubrikant je poslednja komponenta koja se dodaje u mešavinu.
[0172] U jednoj realizaciji, ova mešavina sadrži neku čvrstu disperziju u suštini amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, pri čemu je svaki od ovih sastojaka u obliku praha (npr, koga čine čestice koje imaju srednji prečnik, meren rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr, 150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)). Na primer, ova mešavina sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, pri čemu je svaki od ovih sastojaka u obliku praha (npr, čije čestice imaju srednji prečnik, meren rasipanjem svetlosti, od 250 µm ili manje (npr, 150 µm ili manje, 100 µm ili manje, 50 µm ili manje, 45 µm ili manje, 40 µm ili manje, ili 35 µm ili manje)).
4
[0173] U sledećoj realizaciji, ovu mešavinu čini čvrsta disperzija, u suštini amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, pri čemu svaki od ovih sastojaka u suštini ne sadrži vodu. Svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr, manje od 2 mas% , manje od 1 mas% , manje od 0.75 mas% , manje od 0.5 mas% , ili manje od 0.25 mas%) vode, u odnosu na masu sastojka. Na primer, ova mešavina sadrži neku čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca, pri čemu svaki od ovih sastojaka u suštini ne sadrži vodu. Svaki od ovih sastojaka sadrži manje od 5 mas% (npr, manje od 2 mas% , manje od 1 mas% , manje od 0.75 mas% , manje od 0.5 mas% , ili manje od 0.25 mas%) vode, u odnosu na masu tog sastojka.
[0174] U sledećoj realizaciji, komprimovanje ove mešavine u tabletu, obavlja se punjenjem u neki oblik (npr, neki kalup) ove mešavine, pa zatim primenom pritiska na ovu mešavinu. Ovo se može obaviti korišćenjem prese sa kalupom ili nekog drugog sličnog aparata. Napominje se takođe, da se primena pritiska na mešavinu u posmatranom obliku može ponoviti sa istim pritiskom prilikom komprimovanja, ili sa različitim pritiskom prilikom komprimovanja. U sledećem primeru, mešavina se komprimuje u presi sa kalupom, primenom dovoljnog pritiska da se formira tableta, koja se rastvori oko 50% ili više, za oko 30 min (npr, oko 55% ili više za oko 30 min ili oko 60% ili više zat oko 30 min). Na primer, mešavina se komprimuje korišenjem prese sa kalupom, pri čemu se dobija tableta sa tvrdoćom od najmanje oko 5 Kp (najmanje oko 5.5 Kp, najmanje oko 6 Kp, najmanje oko 7 Kp, najmanje oko 11 Kp, ili najmanje 21 Kp). U nekim primerima, ova mešavina se komprimuje tako da se dobije tableta sa tvrdoćom između oko 6 i 21 Kp.
[0175] U nekim realizacijama, tablete koje sadrže neku farmaceutsku kompoziciju, kao što su ovde opisane, mogu se obložiti sa oko 3.0 mas% , u odnosu na masu tablete, neke obloge u obliku filma, koja sadrži neki kolorant. U nekim primerima, za oblaganje tablete koristi se suspenzija ili rastvor koloranta, tako da tablete sadrže oko 20 mas% suspenzije ili rastvora koloranta. U još nekim primerima, obložene tablete se mogu obeležiti sa nekim logom, nekim drugim imidžom ili tekstom.
[0176] U sledećoj realizaciji, postupak za dobijanje farmaceutske kompozicije čini dobijanje mešavine čvrste disperzije u suštini amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca; pa mešanje ove mešavine dok ova ne postane u suštini homogena, i najzad komprimovanje ove mešavine u tablete, kao što je opisano gore, ili u Primerima, u nastavku. Ili, ovaj postupak dobijanja farmaceutske kompozicije čini dobijanje mešavine čvrste disperzije amorfnog Jedinjenja 1, nekog veziva, nekog glidanta, nekog surfaktanta, nekog lubrikanta, nekog dezintegranta i nekog punioca; pa mešanje ove mešašvine sve dok ne postane u suštini homogena, i komprimovanje ove mešavine u tablete, kao što je opisano gore ili u Primerima, u nastavku. Na primer, ova mešavina se meša ručnim mešanajem, blendiranjem, mućkanjem, ili slično, korišćenjem ručnog mešanja, nekog miksera, nekog blendera, neke njihove kombinacije, ili slično. Kada se sastojci ili kombinacije sastojaka dodaju redom, mešanje se može obavljati između uzastopnih dodavanja, ili kontinualno, tokom dodavanja sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili posle dodavaja svih sastojaka ili kombinacija sastojaka, ili nekom njihovom kombinacijom. Ova mešavina se meša sve dok kompozicija ne postane u suštini homogena.
IV. ORDINIRANJE FARMACEUTSKE FORMULACIJE
[0177] Ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima.
[0178] Ova farmaceutska kompozicija, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, se koristi za tretiranje ili smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta, koji poseduje mutaciju ΔF508 u humanom CFTR na oba alela.
[0179] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, se pravi u obliku neke tablete, koja sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži 80 mas% suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijum-stearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, ova
1
farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenjea 1. U nekim drugim aspektima, ova farmaceutska kompozicija se formira kao tableta koja sadrži oblogu od nekog koloranta, oblogu od nekog voska, i štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, farmaceutska tableta ima oblogu od plavog OPADRY<®>II i logo ili tekst od mastila na bazi vode ili rastvarača. U nekim primerima, kolorant obloge je OPADRY<®>II. U nekim primerima, oblogu od voska čini Carnauba vosak. U nekim aspektima, mastilo sa kojim je štampan logo ili tekst je mastilo na bazi nekog rastvarača.
[0180] Upotreba, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, se odnosi na smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta, koji poseduje mutaciju ΔF508 u humanom CFTR na obe alele, pri čemu se ova upotreba sastoji od ordiniranja pomenutom pacijentu jedne od kompozicija koje su ovde definisane.
[0181] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se upotrebiti za smanjenje ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta. Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, se pravi u obliku neke tablete, i sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, pri čemu ova disperzija sadrži oko 80 mas% suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u odnosu na masu disperzije, oko 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijumstearata, u odnosu na masu kompozicije. U nekim aspektima, ova farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg Jedinjenja 1. U drugim realizacijama, ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1. U nekim drugim aspektima, ova farmaceutska kompozicija se formira kao tableta koja sadrži oblogu od nekog koloranta, oblogu od nekog voska, i štampani logo ili tekst. U nekim realizacijama ovog aspekta, farmaceutska tableta ima oblogu od plavog OPADRY<®>II i logo ili tekst od mastila na bazi vode ili rastvarača. U nekim primerima, kolorant obloge je OPADRY<®>II. U nekim primerima, oblogu od voska čini Carnauba vosak. U nekim aspektima, mastilo sa kojim je štampan logo ili tekst je mastilo na bazi nekog rastvarača.
2
[0182] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0183] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0184] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, gde ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0185] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0186] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0187] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0188] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0189] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0190] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno najmanje jedanput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0191] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0192] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0193] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0194] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0195] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0196] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
4
[0197] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0198] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0199] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno dvaput na dan, a ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0200] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0201] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0202] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0203] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0204] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, can be by orally administered to a patient jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0205] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0206] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0207] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0208] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na svakih 12 h. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0209] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, ordinira se pacijentu oralno jedanput na svakih 24 h.
[0210] Ova farmaceutska kompozicija, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0211] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0212] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0213] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0214] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0215] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0216] Farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se pacijentu ordinirati oralno jedanput na dan. Ova kompozicija sadrži čvrstu disperziju suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0217] Ova farmaceutska kompozicija, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, i upotreba, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, sastoji se od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži do oko 1 mg (npr, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, ili oko 1 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0218] Ova farmaceutska kompozicija, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, i upotreba, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, sastoji se od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete koja sadrži farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži do oko 5 mg (npr, oko 0.5 mg, oko 0.75 mg, oko 1 mg, oko 2, mg, oko 3 mg, oko 4 mg, ili oko 5 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0219] Ova farmaceutska kompozicija, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova upoteba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu, najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja sadrži ovu farmaceutsku kompoziciju, kako je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, ili najmanje 45 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0220] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0221] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0222] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0223] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1; b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0224] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog
Jedinjenja 1;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0225] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog
Jedinjenja 1;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0226] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog
Jedinjenja 1;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0227] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0228] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 15 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0229] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
1
[0230] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0231] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0232] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
2
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0233] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova opotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedne tablete, koja sadrži:
a. čvrstu disperziju sa oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1 i HPMCAS;
b. neki punilac;
c. neki dezintegrant;
d. neki surfaktant;
e. neko vezivo;
f. neki glidant; i
g. neki lubrikant.
[0234] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se oralno ordinirati jedanput na dan. U drugim realizacijama, farmaceutska kompozicija, koja se koristi u ovom pronalasku, može se oralno ordinirati dvaput na dan.
[0235] U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova tableta se ordinira pacijentu oralno, jedanput na dan. U drugom postupku, upotreba se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 25 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Neke tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 50 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Neke tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju, koja sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 75 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U sledećem aspektu ovog pronalaska, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U nekim realizacijama, ova tableta se ordinira pacijentu oralno, jedanput na dan. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 100 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. Druge tablete, korisne u ovom postupku, sadrže čvrstu disperziju koja sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 150 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1. U drugom postupku, ordiniranje se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, najmanje jedne tablete, koja je definisana u
4
priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje oko 250 mg suštinski amorfnog ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0236] U jednoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od neke farmaceutske kompozicije koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj ova čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, ili najmanje 45 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1.
[0237] U jednoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od neke farmaceutske kompozicije koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde ova čvrsta disperzija sadrži od oko 30 mg do oko 300 mg (npr, od oko 40 mg do oko 280 mg ili od oko 45 mg do oko 260 mg, ili od oko 50 mg do oko 200 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1. Ili, ovaj postupak ordiniranja farmaceutske kompozicije obuhvata oralno ordiniranje pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od farmaceutske kompozicije, koja sadrži čvrstu disperziju amorfnog Jedinjenja 1, neki punilac, neko vezivo, neki glidant, neki dezintegrant, neki surfaktant i neki lubrikant, gde ova čvrsta disperzija sadrži od oko 30 mg do oko 300 mg (npr, od oko 40 mg do oko 280 mg ili od oko 45 mg do oko 260 mg, ili od oko 50 mg do oko 200 mg) amorfnog Jedinjenja 1.
[0238] U sledećoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od farmaceutske kompozicije, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, najmanje 45 mg, najmanje 75 mg, najmanje oko 100 mg, najmanje oko 150 mg, ili najmanje 250 mg,) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1. Na primer, ova upotreba se sastoji još od oralnog ordiniranja ove farmaceutske kompozicije pacijentu jedanput na dan, jedne tablete, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, gde ova čvrsta disperzija sadrži najmanje 75 mg (npr, najmanje 100 mg, najmanje 125 mg, najmanje 140 mg, najmanje 150 mg, ili najmanje 250 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1. U sledećem primeru, upotreba se sastoji još od oralnog ordiniranja pacijentu ove farmaceutske kompozicije jedanput na dan, sa više tableta (npr, dve tablete, tri tablete, četiri ili pet tableta), pri čemu svaka tableta sadrži neku farmaceutsku kompoziciju koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojima čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, najmanje 45 mg, najmanje 75 mg, najmanje oko 150 mg, ili najmanje 250 mg,) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0239] U sledećoj realizaciji, daje se farmaceutska kompozicija, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, za upotrebu, kao što je definisana u priključenim patentnim zahtevima, pri čemu se ova upotreba sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan najmanje jedne tablete, koja se sastoji od farmaceutske kompozicije, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, najmanje 45 mg, najmanje 50 mg, najmanje 75 mg, najmanje oko 150 mg, ili najmanje 250 mg,) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1. Na primer, ova upotreba se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan, jedne tablete, koja sadrži farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje 75 mg (npr, najmanje 100 mg, najmanje 125 mg, najmanje 140 mg, najmanje 150 mg, ili najmanje 250 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1. U sledećem primeru, upotreba se još sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu dvaput na dan više tableta (npr, dve tablete, tri tablete, četri ili pet tableta), pri čemu svaka tableta sadrži neku farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojima čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 40 mg, najmanje 45 mg, najmanje 50 mg, najmanje 75 mg, najmanje oko 150 mg, ili najmanje 250 mg,) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1.
[0240] Napominje se da upotreba ovog pronalaska prema patentnom zahtevu 1, može opciono da uključi i oralno konzumiranje nekog napitka (voda, mleko, ili slično), hrane, i/ili dodatnih farmaceutskih kompozicija, uključujući dodatne AFS. Kad ovakva upotreba uključuje oralno konzumiranje nekog napitka (voda, mleko, ili slično), hrane, uključujući standardne visoko kalorčne CF obroke ili grickalice), i/ili dodatne farmaceutske kompozicije, uključujući dodatne AFS, ovo oralno konzumiranje napitka, hrane, i/ili dodatnog AFS, može se odigravati istovremeno sa oralnim ordiniranjem tablete, pre oralnog ordiniranja tablete ili posle oralnog ordiniranja tablete. U ovom pronalasku, farmaceutska kompozicija definisana u patentnom zahtevu 1, za upotrebu u patentnom zahtevu 1, ordinira se paralelno sa, pre ili posle, jednog ili više drugih poželjnih terapeutika. Na primer, u jednom primeru, upotreba se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja sadrži neku farmaceutsku kompoziciju, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, i neki drugi AFS kako je definisano u patentnim zahtevima. U sledećem primeru, upotreba obuhvata oralno ordiniranje pacijentu najmanje jedanput na dan, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od neke farmaceutske kompozicije, koja je definisana u priključenim patentnim zahtevima, u kojoj čvrsta disperzija sadrži najmanje 15 mg (npr, najmanje 25 mg, najmanje 35 mg, najmanje 45 mg, ili najmanje 50 mg) u suštini amorfnog Jedinjenja 1 ili amorfnog Jedinjenja 1, i oralnog ordiniranja pacijentu najmanje jedanput na dan, neke druge farmaceutske kompozicije, koja sadrži neki drugi AFS kako je definisano u patentnim zahtevima. U još nekim primerima, upotreba kako je definisano u zahtevima se sastoji od oralnog ordiniranja pacijentu, na svakih 12 h, najmanje jedne tablete, koja se sastoji od neke farmaceutske kompozicije, opisane u prikljućenim patentnim zahtevima, kada se ova tableta ordinira oko 30 min posle konzumiranja visoko masnog, visoko kaloričnog CF obroka ili grickalice.
[0241] Farmaceutski prihvatljive kompozicije iz ovog pronalaska se koriste u kombinaciji sa drugim AFS, to jest, farmaceutski prihvatljive kompozicije, definisane u patentnom zahtevu 1, se ordiniraju paralelno sa, pre ili posle, jednog ili više poželjnih drugih poželjnih terapeutika, gde je drugi terapeutik modulator CTFR koji je drugačiji od jedinjenja.
[0242] U sledećoj realizaciji, dodatni agens je (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina.
VI. PRIMERI
[0243] Da bi se ovde opisani pronalazak potpunije razumeo, daju se sledeći Primeri.
A. Proizvodnja tableta
Intermedijer A – komparativni primer
[0244] Sistem rastvarača, metiletil keton (MEK) i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, dodaje se u reaktor, opremljen a magnetskom mešalicom i kolom za oslobađanje toplote. U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat ((HPMCAS) HG kvaliteta, komercijalno dostupan iz firme Biddle Sawyer Corporation, New York, New York ili Shin-Etsu Chemical Co., in Tokijo, Japan), natrijum lauril sulfat (SLS) i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 49.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% natrijum lauril sulfat (SLS) / 50 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 20 mas% rastvorene čvrste faze. Stvarne količine sastojaka i količine rastvarača, koje se koriste za generiisanje ove smeše, navedene su u Tabeli A1, u nastavku:
Tabela A1. Čvrsta disperzija za sprejiranje sastojaka Intermedijara A
[0245] Ova smeša se meša na sobnoj temperaturi, dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente se u suštini rastvore.
[0246] Sušnica sa raspršivanjem, Niro Mobile Minor Spray Dryer, sa produženom komorom, opremjena sa atomizerom od 1.3 µm za dva fluida, smeštena približno 5 cm ispod poklopca suda za sušenje sprejiranjem, koristi se u skladu sa parametrima za sušenje raspršivanjem, datim u Tabeli 2A.
Tabela A2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem, koji se koristi za generisanje Intermedijara A
[0247] U inercijalnom ciklonu se razdvajaju proizvod iz ovog procesa u gasovitoj fazi i pare rastvarača, a fine čestice, koje nisu izdvojene u ciklonu, sakupljaju se u vreći za filtriranje. Nastali proizvod se prebaci na tacne vakuum sušnice, da se sadržaj zaostalih rastvarča smanji na nivo ispod oko 5000 ppm, tako da se generiše suv Intermedijar A.
Intermedijar B - komparativni primer
[0248] Sistem rastvarača MEK, DI voda i aceton, formulisan u skladu sa odnosom 65 mas% MEK / 9 mas% DI voda / 26 mas% aceton, zagreva se na temperaturi od 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za oslobađanje toplote. U ovaj sistem rastvarača dodaju se, neki kopolimer vinilpirolidona i vinilacetatpolivinilpirolidona (PVP/VA64, komercijalno dostupan iz firme Shanghai Lite Chemical Technology Co., Ltd. Šangaj, Kina), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% PV/PVA-64 / 0.5 mas% natrijum lauril sulfat / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 11.5 mas% čvrste faze. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje se koriste za generisanje ove smeše, date su u Tabeli B1, niže:
Tabela B1. Sprej čvrste disperzije sastojaka Intermedijara B
[0249] Ova smeša se drži na temperaturi 20 - 30 °C i meša dok ne postane u suštini homogena, a sve komponente se u suštini rastvore.
[0250] Sušnica sa raspršivanjem, Niro Mobile Production Minor Spray, opremljena sa mlaznicama za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koje imaju otvor vleličine 72), koristi se u normalnom režimu sušenja raspršivanjem, koga sledi proces sušenja raspršivanjem, čiji su parametri navedeni u Tabeli B2, u nastavku. Mlaznica za sprejiranje je smeštena približno 5 cm ispod pokopca posude za sušenje sprejiranjem.
Tabela B2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem,
koji se koristi za generisanje Intermedijara B
[0251] U ciklonu visoke efikasnosti razdvaja se vlažan proizvod od para rastvarača. Vlažan proizvod se prebacuje na tacne vakuum sušnice, gde se sušenjem snižava nivo zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i tako generiše suv Intermedijar B.
Intermedijar C:
[0252] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote. U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (kvaliteta HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 12.5 mas% čvrste faze. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje se koriste za generisanje ove smeše,su navedene u Tabeli C1, u nastavku:
Tabela C1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar C
[0253] Ova smeša se drži na temperaturi 20 - 30 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena, i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0254] Sušnica sa raspršivanjem, Niro Mobile Production Minor Spray, opremljena sa mlaznicama za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage series SK-MFP, koje imaju otvor vleličine 72), koristi se u normalnom režimu sušenja raspršivanjem, koga sledi proces sušenja raspršivanjem, čiji su parametri navedeni u Tabeli C2, u
1
nastavku. Mlaznica za sprejiranje je smeštena približno 5 cm ispod pokopca posude za sušenje sprejiranjem.
Tabela C2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem, koji se koristi za generisanje Intermedijara C
[0255] U ciklonu visoke efikasnosti razdvaja se vlažan proizvod od para rastvarača. Vlažan proizvod se prebacuje na tacne vakuum sušnice, gde se sušenjem snižava sadržaj zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i tako generiše suv Intermedijar C.
Intermedijar D:
[0256] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (čistoća HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3- karboksamid. Nastala smeša sadrži 12.5 mas% čvrste faze. Stvarne količine sastojaka i rastvarača koje se koriste za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli D1, niže:
2
Tabela D1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar D
[0257] Ova smeša se drži na temperaturi 20 - 30 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0258] Koristi se sušnica sa raspršivanjem, Niro Mobil Minor Spray Dryer, opremljena sa mlaznicom od 1,0 µm za dva fluida, u normalnom režimu sušenja, posle koga sledi proces sušenja raspršivanjem, čiji parametri su navedenu Tabeli D2, niže.
Tabela D2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem, koji se koristi za generisanje Intermedijara D
[0259] U ciklonu visoke efikasnosti razdvaja se vlažan proizvod od para rastvarača. Vlažan proizvod sadrži 6,3% MEK i 0,7% vode, i ima srednju veličinu čestica od 7 µm, i nasipnu gustinu 0,23 g/cm<3>. Vlažan proizvod se prebacuje na tacne vakuum sušnice, gde se sušenjem snižava nivo zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i tako generiše suv Intermedijar D. Suv Intermedijar D sadrži <0,5% MEK i 0,3% vode.
Intermedijar E:
[0260] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (čistoće HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3- karboksamid. Nastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste faze.. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje se koriste za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli E1, niže:
Tabela E1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar E
[0261] Temperatura ove smeše se podesi na opseg 30 - 45 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0262] Sušnica sa raspršivanjem, Niro PSD4 Coµmercial Spray Dryer, opremljena sa mlaznicama za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage, series SK-MFP sa vednošću otvor/jezgro 54/21, 53/21 ili 52/21), opremljena sa čepom protiv zagušenja, koristi se pod normalnim režimom sušenja raspršivanjem, posle koga sledi proces sušenja raspršivanjem, čiju su parametri nevedeni u Tabeli E2, niže.
4
Tabela E2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem, koji se koristi za generisanje Intermedijara E
[0263] U ciklonu visoke efikasnosti razdvaja se vlažan proizvod od para rastvarača. Vlažan proizvod sadrži 8,8-12,5 mas% MEK, i ima srednju veličinu čestica 16-24 µm, i nasipnu gustinu 0,28-0,36 g/cm<3>. Vlažan proizvod se prebacuje u vakuum sušnicu oblika dvostrukog konusa, od 350 L, gde se sušenjem snižava sadržaj zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i tako generiše suv Intermedijar E. Ovaj suvi Intermedijar E sadrži <0,3% MEK i 0,8% vode.
Intermedijar F:
[0264] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (čistoće HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3- karboksamid. Nastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste faze.. Stvarne količine sastojaka i rastvarača koje se koriste za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli F1, niže:
Tabela F1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar F
[0265] Ovoj smeši podesi se temperatura u opsegu 20 - 45 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0266] Koristi se sušnica sa raspršivanjem, Niro PSD4 Coµmercial Spray Dryer, opremljena sa mlaznicama za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage, series SK-MFP, koje imaju veličinu odnosa otvor jezgro 54/21), opremljena sa čepom protiv zagušivanja, u režimu normalnog sušenja sprejiranjem, posle koga sledi proces sušenja sprejiranjem, čiji parametri su navedeni u Tabeli F2, niže.
Tabela F2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem,
koji se koristi za generisanje Intermedijara F
[0267] Koristi se ciklon visoke efikasnosti za razdvajanje vlažnog proizvoda od para rastvarača. Vlažan proizvod sadrži 8.5 - 9.7% MEK i 0.56 - 0.83% vode, i ima srednju veličinu čestica 17 – 19 µm i nasipnu gustinu 0.27 - 0.33 g/cm<3>. Ovaj vlažni proizvod se prebaci u vakuum sušnicu od 4000 L, oblika dvostrukog konusa, gde se snizi sadržaj zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i tako generiše suv Intermedijar F. Ovaj suvi Intermedijar F sadrži <0,03% MEK i 0,3% vode.
Intermedijar G:
[0268] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (čistoća HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin3-karboksamid. Nastala smeša sadrži 10.5 mas% čvrste faze. Stvarne količine sastojaka i rastvarača koje se koriste za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli G1, niže:
Tabela G1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar G
[0269] Ovoj smeši se podesi temperatura u opsegu 20 - 45 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0270] Koristi se sušnica sa sprejiranjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opremljena sa mlaznicama za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage, series SK-MFP, koje imaju otvor veličine 72), za rad u normalnom režimu sušenja raspršivanjem, posle koga sledi proces sušenja raspršivanjem, čiji su parametri navedeni u Tabeli G2, niže.
Tabela G2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem, koji se koristi za generisanje Intermedijara G
[0271] Koristi se ciklon visoke efikasnosti za razdvajanje vlažnog proizvoda od para rastvarača. Vlažan proizvod sadrži 10.8% MEK i 0.7% vode i ima srednju veličinu čestica 19 µm, a nasipnu gustinu 0.32 g/cm<3>. Ovaj vlažan proizvod se prebaci u vakuum sušnicu od 4000 L, od nerđajućeg čelika, oblika dvostrukog konusa, u kojoj se smanji sadržaj zaostalih rastvarača na nivo ispod 5000 ppm, i generiše suv Intermedijar. Ovaj suvi Intermedijar G sadrži <0,05% MEK i 0,7% vode.
Intermedijar H:
[0272] Sistem rastvarača MEK i DI voda, formulisan u skladu sa odnosom 90 mas% MEK / 10 mas% DI voda, zagreva se na temperaturi 20 - 30 °C, u reaktoru, opremljenom sa magnetnom mešalicom i kolom za generisanje toplote U ovaj sistem rastvarača dodaju se polimer hipromeloza acetat sukcinat (HPMCAS) (Čistoća HG), SLS, i N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, u skladu sa odnosom 19.5 mas% hipromeloza acetat sukcinat / 0.5 mas% SLS / 80 mas% N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin3-karboksamid. Stvarne količine sastojaka i rastvarača, koje se koriste za generisanje ove smeše, navedene su u Tabeli H1, niže:
Tabela H1: Sprej čvrste disperzije sastojaka za Intermedijar H
[0273] Temperatura smeše se podesi u opsegu 20 - 30 °C, pa se meša dok ne postane u suštini homogena i dok se sve komponente u suštini ne rastvore.
[0274] Koristi se sušnica sa raspršivanjem, Niro Production Minor Spray Dryer, opremljena sa mlaznicom za rad pod pritiskom (Spray Systems Maximum Passage, series SK-MFP, koja ima otvor veličine # 52 ili # 54, npr, oko 1.39-1.62 µm), pod normalnim režimom sušenja raspršivanjem, posle koga sledi proces sušenja, sa parametrima datim u Tabeli H2, niže.
Tabela H2: Parametri procesa sušenja raspršivanjem,
koji se koristi za generisanje Intermedijara H
[0275] Koristi se ciklon visoke efikasnosti za razdvajanje vlažnog proizvoda od gasa i para. Ovaj vlažni proizvod sadrži približno 10.8% MEK i 0.7% vode, ima srednju veličinu čestica oko 19 µm i nasipnu gustinu oko 0.33 g/cm<3>.
[0276] Koristi se inercijalni ciklon za razdvajanje raspršivanjem osušenog intermedijara od procesnog gasa i para rasatvarača. Veličina čestica se prati kontinualno. Intermedijar osušen raspršivanjem sakuplja se u kontejneru za sakupljanje mase intermedijara. Procesni gas i pare rastvarača se propuštaju kroz vreću za filtriranje, gde se sakupljaju sitne čestice koje nisu razdvojene u ciklonu. Izlazni gas se kondenzuje da se uklone pare iz procesa, pa se recikliraju u grejač i sušnicu sa raspršivanjem. Intermedijar osušen raspršivanjem skladišti se ispod 30°C, ukoliko treba da dođe do sekundarnog sušenja za manje od 24 h, ili između 2-8°C, ukoliko sekundarno sušenje treba da se obavi posle više od 24 h.
[0277] Sekundarno sušenje se obavlja šaržiranjem intermedijara sušenog raspršivanjem u bi-koničnu sušnicu od 4000 L, koja ima temperaturu mantla između obloga od oko 20-30°C. Podese se vakuum, temperatura mantla i struja azota, na oko: od -55 mbar do oko -60 mbar, između oko 80 - 120°C, i između oko 0.5 - 8.0 m<3>/h, respektivno. Mešanje se podesi na 1 o/min. Uzorci iz mase raspršivanjem osušenog intermedijara se testiraju na sadržaj MEK (GC), na svakihy 4 h, dok se ne osuše. Brzina sušenja MEK se prati kontinalno (on-line) pomoću GC-MS. Nakon dostizanja platoa pri sušenju zaostalog MEK, prekida se zagrevanje bikonične sušnice, a sa rotacijom se nastavi sve dok raspršivanjem osušeni intermedijar ne dostigne temperaturu manju od ili jednaku 50°C.
[0278] Mada se gore opisani Intermedijari A do H formiraju, bar delimično mešanjem čvrstih raspršenih sastojaka disperzija, uz primenu toplote, da bi se formirale homogenes smeše, ovi čvrsti sastojci raspršenih disperzija se mogu takođe mešati i bez primene toplote, da bi se formirala disperzija smeše čvrstih raspršenih sastojaka.
Primer 1: Primer tablete 1 (formulisana za 25 mg Jedinjenja 1)
- komparativni primer
[0279] Šarža tableta okruglog jezgra od 28 mm formulisana je tako da ima približno 25 mg Jedinjenja 1 po tableti, korišćenjem količina sastojaka datih u Tabeli 1, niže.
Tabela 1, Sastojci primera tablete 1
[0280] Intermedijar A, mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102, komercijalno dostupna iz firme FMC BioPolimer Corporation, Philadelphia, PA), laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316, komercijalno dostupna iz firme Foremost Farms USA, Baraboo, WI), natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>, komercijalno dostupna iz firme FMC BioPolimer Corporation, Philadelphia, PA), SLS, i koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P pušeći silicijum-dioksid, komercijalno dostupan iz firme Cabot Corporation, Alpharetta, GA), pojedinačno se proseju kroz sito od 20 meša, da se uklone grudvice.
[0281] U V-blender od ~1,5 L, redom se dodaje svaki od prosejanih satojaka: 1) laktoza; 2) SLS; 3) natrijum kroskarameloza; 4) koloidni silicijum-dioksid; 5) Intermedijar A; i 6) mikrokristalna celuloza PH101.
[0282] Ova smeša se blenduje 25 min u V-blenderu, sa 20-24 o/min. Magnezijumstearat se proseje kroz sito od 30 meš, da se uklone grudvice, pa doda u ovu smešu, koja se zatim blenduje još 3 min.
[0283] Kada se konačno blendiranje završi, ova smeša se prebaci u rotacionu presu za tabletiranje sa 10 mesta, Piccola B-Tooling, i komprimuje. Smeša se preradi u okrugle tablete od 28 mm, koje sadrže približno 25 mg N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Primer 2: Primer tablete 2 (formulisana za 50 mg Jedinjenja 1)
- komparativni primer
1
[0284] Šarža tableta okruglog jezgra, od 28 mm, formulisana je da ima oko 50 mg Jedinjenja 1 u svakoj tableti, korišćenjem količina sastojaka koje su date u Tabeli 2, niže.
Tabela 2. Sastojci primera tablete 2
[0285] Intermedijar A, mikrokristalna celuloza, laktoza, natrijum kroskarameloza, SLS, i koloidni silicijum-dioksid se proseju kroz sito od 20 meš da se uklone grudvice, pa se svaki od prosejanih sastojaka dodaje sledećim redom u blender od približno 1,5 L: 1) laktoza; 2) SLS; 3) natrijum kroskarameloza; 4) koloidni isilicijum-dioksid; 5) Intermedijar A; i 6) mikrokristalna celuloza PH101.
[0286] Ova smeša se blenduje 25 min u V-blenderu, sa 20-24 o/min. Magnezijumstearat se proseje kroz sito od 30 meš da se uklone grudvice, pa se doda smeši, koja se zatim blenduje još 3 min.
[0287] Kada se konačno blendiranje završi, ova smeša se prebaci u rotacionu presu za tabletiranje sa 10 mesta, Piccola B-Tooling, i komprimuje. Smeša se preradi u okrugle tablete od 28 mm, koje sadrže približno 50 mg N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
Primer 3:
Primer tablete 3 (formulisana sa PVP/VA polimerom za 150 mg Jedinjenja 1) -komparativni primer
[0288] Šarža tableta u obliku kapleta, formulisana je tako da ima oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 3, niže.
2
Tabela 3. Sastojci primera tablete 3
[0289] Blenda glidanta, koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil® M-5P, pušeći silicijum-dioksid) i SLS dobija se ručnim mešanjem ovih sastojaka, u količinama koje su date u Tabeli 3, pa se dobijena smeša proseje kroz sito od 70 meš. Bojenje sa blendom boja (Colorcon Blue #1 Aluminum Lake #5516) i natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>) ručno pomešanom, uzimajući količine sastojaka koje su date u Tabeli 3, pa se dobijena smeša proseje kroz sito od 70 meš. Blenda glidanta i blenda boje se ručno pomešaju, pa se prebace u sud blendera od 2 L. Ovoj smeši, u blenderu od 2 L se doda Intermedijar B, pa se sadržaj ovog blendera od 2 L ručno pomeša i proseje kroz sito od 30 meš. Dobijena smeša se zatm 20 min meša u mikseru Turbula, sa brzinom od 22 o/min.
[0290] Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) se svaka proseje kroz sito od 30 meš, pa se doda u kontejner blendera. Ova smeša se zatim 20 min meša u mikseru Turbula sa brzinom 22 o/min.
[0291] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u kontejneru blendera, a dobijena smeša se 5 min meša sa brzinom 22 o/min.
[0292] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći gravitaciono punjenje kalupa za kaplete tipa B, dimenzija 16 × 8 mm, dajući tablete početne tvrdoće od oko 8 Kp ± 15%.
Primer 4:
Primer tablete 4 (formulisana sa HPMCAS polimerom, za 150 mg
Jedinjenja 1)
[0293] Šarža tableta oblika kaplete formulisana je za oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 4, niže.
Tabela 4. Sastojci primera tablete 4
[0294] Blenda glidanta, koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil® M-5P pušeći Silicijum-dioksid) i SLS pripremi se ručnim mešanjem ovih sastojaka u količinama koje su date u Tabeli 4. pa se nastala smeša proseje kroz sito od 70 meš. Blenda koju čine boja (Colorcon Blue #1 Aluminum Lake #5516) i natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>) pripremi se ručnim mešanjem ova dva sastojka, u količinama datim u Tabeli 4, pa se dobijena smeša propusti kroz sito od 70 meš. Blenda glidanta i blenda boja se promeša, pa doda u kontejner blendera od 2 L. Ovoj smeši u blenderu od 2 L doda se Intermedijar C, pa se sasržina blendera od 2 L ručno promeša i proseje kroz sito od 30 meša. Dobijena smeša se zatim meša 20 min u mikseru Turbula, sa brzinom od 22 o/min.
[0295] Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), svaka se proseje kroz sito od 30 meš, pa se dodaju u blender. Dobijena smeša se 20 min meša u mikseru Turbula, sa brzinom od 22 o/min.
[0296] Magnezijum-stearat se propusti kroz sito od 70 meš, pa se doda smeši u blenderu, a dobijena smeša se 5 min meša sa brzinom 22 o/min.
[0297] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, korišćenjem prese za tabletiranje, koja daje kaplete tipa B, dimenzija 1,8 × 8 mm, koja je podešena tako da daje tablete koje imaju početnu tvrdoću od oko 9.5 Kp ± 15%.
4
Primer 5:
Primer tablete 5 (formulisana sa HPMCAS polimerom za 150 mg
Jedinjenja 1)
[0298] Šarža tableta sa oblikom kaplete formulisana je sa 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 5, niže.
Tabela 5. Sastojci primera tablete 5
[0299] Blenda koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicijumdioksid), SLS, natrijum kroskarameloze (FMC Ac-Di-Sol<®>) i približno 10% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), datih u Tabeli 5, priprema se mešanjem ovih sastojaka u V-blenderu, posle oko 125 okretanja. Ova smeša, Preblenda 1, se melje u konusnom mlinu, pa proseje kroz sito od 40 meš, sakupi i čuva za narednu upotrebu.
[0300] Približno 20% laktoze (Foremost FastFlo<®>Laktoza #316), od date u Tabeli 5, samelje se u konusnom mlinu, pa proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i čuva, kao Preblenda 2. Intermedijar G se proseje kroz sito od 30, pa sakupi i čuva za naknadnu upiotrebu, kao Preblenda 3. Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i čuva za narednu upotrebu, kao Preblenda 4.
[0301] V-blender se redom šaržira sa Preblendom 2, preostalih 70% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) date u Tabeli 3, Preblendom 3, Preblendom 1 i Preblendom 4, pa se blendira sa oko 500 okretanja. Testira se uniformnost ovako blendirane smeše.
[0302] Proseje se magnezijum-stearat kroz sito od 70 meš, pa doda smeši u blenderu, a dobijena smeša se meša sa oko 125 okretanja blendera.
[0303] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći presu Killian T100, sa kalupima za kaplete tipa B, dimenzija 1,6 × 8 mm, koja je podešena tako da daje tvrdoću tablete od oko 11 Kp ± 20%.
Primer 6:
Primer tablete 6 (formulisana sa HPMCAS polimerom za 100 mg
Jedinjenja 1)
[0304] Šarža tableta, u obliku kapleta, formulisana je sa oko 100 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su navedene u Tabeli 6, niže.
Tabela 6. Sastojci primera tablete 6
[0305] Blenda koloidnog silicijum-dioksida (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P i približno 10% od laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 6, dobija se mešanjem ovih sastojaka u V-blenderu sa oko 125 okretanja. Ova smeša, Preblenda 1, melje se u koničnom mlinu, pa proseje kroz sito od 40 meš, pa sakupi i čuva za narednu upotrebu.
[0306] Približno 20% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), date u Tabeli 6, melje se u koničnom mlinu i proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i čuva za narednu upotrebu, kao Preblenda 2. Intermedijar G se proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i čuva za narednu upotrebu kao Preblenda 3. Mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se proseje kroz sito od 30 meš, sakupi i čuva za narednu upotrebu kao Preblenda 4.
[0307] V-blender se redom šaržira sa Preblendom 2, preostalih 70% laktoze (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) date uTabeli 3, Preblendom 3, Preblendom 1 i Preblendom 4, pa blendira sa oko 500 okretanja. Testira se uniformnost ove blendirane smeše.
[0308] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 70 meš i doda smeši u blenderu, a dobijena smeša se meša sa još oko 125 okretanja.
[0309] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći presu Killian T100, opremljenu sa kalupima za kaplete Tip B, dimenzija 1,6 × 8 mm, dajući tablete sa početnom tvrdoćom od oko 11 Kp ± 20%.
Primer 7:
Primera tablete 7 i 8 (Tablete 5 i 6 sa sprejiranom oblogom)
[0310] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 5 i 6, oblaže se sprejiranjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon) do priraštaja mase od oko 3.0%, koristeći bubanj za oblaganje od oko 60 cm, i parametre iz Tabele 7, posle čega sledi štampanje logo-a, korišćenjem boje Opacode<®>WB (Black, Colorcon).
Tabela 7: Parametri procesa oblaganja sprejiranjem
[0311] Suspenzija OPADRY<®>II se priprema odmeravanjem količine dejonizovane vode koja, kada se kombinuje sa OPADRY<®>II, daje ukupni sadržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, zatim tokom perioda od približno 5 min sledi dodavanje OPADRY<®>II. Kada se prah OPADRY<®>II ovlaži, sa mešanjem se nastavi, dok sav čvrsti materijal ne bude dobro dispergovan. Ova suspenzija se zatim šaržira u bubanj za oblaganje Thomas od 60 cm, koristeći uslove za oblaganje navedene u Tabeli 7.
[0312] Jezgra tableta se prebace u bubanj za oblaganje i predgreju. Ulazna temperatura se povisi sa sobne na oko 55°C, pa se povećava po potrebi, dok se ne dobije izlazna temperatura iz Tabele 7. Ovaj postupak oblaganja se obavlja sa 20 mas% disperzijom za oblaganje OPADRY<®>II (85 Series Blue), dok se ne dobije ciljani priraštaj mase od oko 3%. Zatim se obložene tablete ostave da se kotrljaju još oko 2 min, bez sprejiranja. Temperatura blende se zatim ostavi da se ohladi do oko 35°C.
[0313] Kada se oblože sa OPADRY® II, tablete se zatim obeležavaju, koristeći štampač za tablete Hartnett Delta, šaržiran sa bojom Opacode<®>WB.
Primer 8:
Primer tablete 9 (formulisana sa HPMCAS polimerom, sa 100 mg
Jedinjenja 1)
[0314] Šarža tableta sa oblikom kaplete, formulisana je sa oko 100 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su date u Tabeli 8, niže.
Tabela 8: Sastojci primera tablete 9
[0315] Koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicijum-dioksid) i mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se rposeju kroz sito od 30 meša.
[0316] Natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol<®>), SLS, Intermedijar F i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), takođe se datim redom, pojedinačno proseju kroz isto sito od 30 meš. Kada se seje Intermedijar F, koristi se produvavanje azotom. Prosejane komponente se prebace u V-blender, zapremine oko 280 L, koji produva azotom, pa blendira sa oko 180 (+/- 10) okretanja.
[0317] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 40 meš u kontejner blendera, pa se meša sa oko 54 okretanja.
[0318] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, korišćenjem potpuno opremljene prese 36 Fette 2090, za kaplete tipa B, dimenzija 14 × 7 mm, dajući tablete koje imaju tvrdoću od oko 10 Kp ± 20%.
Primer 9:
Primer tablete 10 (Tableta 9, obložena sprejiranjem)
[0319] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 8 oblaže se sprejiranjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon) do priraštaja mase od oko 3.0%, koristeći bubanj za oblaganje od oko 60 cm, i parametre iz Tabele 9. Zatim sledi oblaganje voskom i štampanje, korišćenjem boje Opacode<®>S-1-17823 (boja Black, Colorcon na bazi rastvarača).
Tabela 9: Parametri procesa oblaganja sprejiranjem
[0320] Suspenzija OPADRY<®>II se priprema odmeravanjem količine dejonizovane vode koja, kada se kombinuje sa OPADRY® II, daje ukupni sadržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, zatim sledi dodavanje OPADRY<®>II, tokom perioda od približno 5 min. Kada se prah OPADRY<®>II ovlaži, sa mešanjem se nastavlja, dok sav čvrsti materijal ne bude dobro dispergovan. Ova suspenzija se zatim šaržira u bubanj za oblaganje Thomas, od 60 cm, koristeći uslove za oblaganje navedene u Tabeli 9.
[0321] Neobložene tablete se prebace u bubanj za oblaganje i predgreju. Ulazna temperatura se podiže od sobne temperature pa do oko 55°C, a po potrebi se povećava sve dok se ne dostigne izlazna temperatura iz Tabele 9. Ovaj postupak oblaganja se obavlja sa 20 mas% disperzijom za oblaganje OPADRY<®>II (85 Series Blue), dok se ne dobije ciljani priraštaj mase od oko 3%. Zatim se obložene tablete ostave da se kotrljaju još oko oko 2 min bez sprejiranja. Temperatura blende se zatim ostavi da se ohladi do oko 35°C.
[0322] Posle hlađenja, odmeri se prah Carnauba voska u količini od oko 0.01 mas% mase jezgra polazne tablete. Posle isključenja protoka vazduha, prah Carnauba voska se ravnomerno poprska po sloju tableta. Pokrene se sloj u bubnju, pa rotira do brzine naznačene u Tabeli 9. Posle 5 min, podesi se protok vazduha (bez grejanja) na onaj koji je naznačen u Tabeli 9. Posle oko 1 min isključe se protok vazduha i okretanje bubnja.
[0323] Kada se oblože sa OPADRY<®>II, tablete se zatim obeležavaju, koristeći šzampač za tablete Hartnett Delta, šaržiran sa bojom Opacode<®>S-1-17823.
Primer 10: Primer tablete 11 (formulisana sa HPMCAS polimerom, sa 150 mg Jedinjenja 1)
[0324] Šarža tableta sa oblikom kaplete, formulisana je sa oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su date u Tabeli 11, niže.
Tabela 10: Sastojci primera tablete 11
[0325] Koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicijum-dioksid) i mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se proseju kroz sito od 30 meša.
[0326] Natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol®), SLS, Intermedijar F i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316), se takođe, navedenim redom, pojedinačno proseju kroz isto sito od 30 meš. Kada se prosejava Intermedijar F, koristi se produvavanje azotom. Prosejane komponnete se prebace u kontejner V-blendera, zapremine 280 cm<3>, kroz koji se produvava azot, i blendira sa oko 180 (+/- 10) okretanja.
[0327] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 40 meš u kontejner blendera, pa se meša sa oko 54 obrtanja.
[0328] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, korišćenjem kompletno opremljene prese 36 Fette 2090, sa kalupima za kaplete Tipa B, dimenzija 14 × 7 mm, dajući tablete koje imaju početnu tvrdoću od oko 10 Kp ± 20%.
Primer 11: Primer tablete 12 (Tableta 11 obložena sprejiranjem)
[0329] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 10 oblaže se sprejiranjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon) do priraštaja mase od oko 3.0%, koristeći bubanj za oblaganje od oko 60 cm i parametre iz Tabele 11, posle čega sledioblaganje voskom i štampanje sa bojom Opacode<®>S-1-17823 (crna boja Black, Colorcon na bazi rastvarača).
Tabela 11: Parametri procesa oblaganja sprejiranjem
1
[0330] Suspenzija OPADRY<®>II se priprema odmeravanjem količine dejonizovane vode koja, kada se kombinuje sa OPADRY<®>II, daje ukupni sadržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, zatim sledi dodavanje OPADRY® II, tokom perioda od približno 5 min. Kada se prah OPADRY<®>II ovlaži, sa mešanjem se nastavlja sve dok sav čvrsti materijal ne bude dobro dispergovan. Ova suspenzija se zatim šaržira u bubanj za oblaganje Thomas od 60 cm, koji koristi uslove za oblaganje navedene u Tabeli 11.
[0331] Neobložene tablete se pebace u bubanj za oblaganje i predgreju. Ulazna temperatura se podiže od sobne temperatue do oko 55°C, pa se po potrebi povećava, dok se ne postigne izlazna temperatura iz Tabele 11. Ovaj postupak oblaganja se obavlja sa 20 mas% disperzijom za oblaganje OPADRY®II (85 Series Blue), sve dok se ne dobije ciljani priraštaj mase od oko 3%. Zatim se obložene tablete ostave da se kotrljaju još oko oko 2 min, bez sprejiranja. Temperatura blende se zatim ostavi da se ohladi do oko 35°C.
[0332] Posle hlađenja, odmeri se prah Carnauba voska u količini od oko 0.01 mas% mase jezgra polazne tablete. Posle isključenja protoka vazduha, prah Carnauba voska se ravnomerno poprska po sloju tableta. Pokrene se sloj u bubnju, pa rotira do brzine naznačene u Tabeli 11. Posle 5 min, podesi se protok vazduha (bez grejanja) na podatak koji je naznačen u Tabeli 11. Posle oko 1 min, isključe se protok vazduha i okretanje bubnja.
[0333] Kada se tablete oblože sa OPADRY<®>II, one se zatim obeležavaju, koristeći štampač za tablete Hartnett Delta, šaržiran sa bojom Opacode<®>S-1-17823.
Primer 12: Primer tablete 13 (formulisana sa HPMCAS polimerom za
150 mg Jedinjenja 1)
[0334] Šarža tableta sa oblikom kaplete formuliše se za oko 150 mg Jedinjenja 1 po tableti, koristeći količine sastojaka koje su date u Tabeli 12, niže.
2
Tabela 12: Sastojci primera tablete 13
[0335] Koloidni silicijum-dioksid (Cabot Cab-O-Sil<®>M-5P Fumed Silicijum-dioksid) i mikrokristalna celuloza (FMC MCC Avicel<®>PH102) se proseju kroz sito od 30 meša.
[0336] Natrijum kroskarameloza (FMC Ac-Di-Sol®), SLS, Intermedijar H i laktoza (Foremost FastFlo<®>Lactose #316) takođe se propuste navedenim redom kroz isto sito od 30 meš. Kada se seje Intermedijar H, koristi se produvavanje azotom. Ovako prosejane komponente se prebace u V-blender, od oko 280 L, koji se produvava azotom, i blendira sa oko 180 (+/- 10) obrtanja.
[0337] Magnezijum-stearat se proseje kroz sito od 40 meša u kontejner blendera, pa se meša sa oko 54 obrtanja.
[0338] Dobijena smeša se komprimuje u tablete, koristeći kompletno opremljenu presu 36 Fette 2090, sa kaluipuma za tablete u obliku kapleta Tipa B, dimenzija 14 × 7 mm, koja je podešena tako da daje tablete sa početnom tvrdoćom od oko 10 Kp ± 20%.
Primer 13: Primer tablete 14 (Tableta 13 obložena sprejiranjem)
[0339] Šarža tableta, oblika kaplete, iz Primera 12 se oblaže sprejiranjem sa OPADRY<®>II (Blue, Colorcon), do priraštaja mase od oko 3.0%, korišćenjem bubnja za oblaganje Thomas, od oko 60 cm, uz korišćenje parametara iz Tabele 13, posle čega sledi oblaganje voskom, a zatim štampanje, uz upotrebu boje Opacode<®>S-1-17823 (boja Black, Colorcon je na bazi rastvarača).
Tabela 13: Parametri procesa oblaganja sprejiranjem
[0340] Suspenzija OPADRY<®>II se pripremi odmeravanjem količine dejoniozovane vode koja, kada se kombinuje sa OPADRY<®>II, daje ukupni sadržaj čvrste faze od 20 mas%. Voda se snažno meša, zatim sledi dodavanje OPADRY<®>II, tokom perioda od približno 5 min. Kada se prah OPADRY<®>II ovlaži, sa mešanjem se nastavi dok se ne obezbedi da je sva čvrsta faza dobro dispergovana. Ova suspenzija se zatim šaržira u bubanj za oblaganje Thomas, od oko 60 cm, uz korišćenje uslova za oblaganje navedenih u Tabeli 13. U drugim primerima, ova suspenzija se može oblagati u bubnju za oblaganje Thomas, od 60 cm.
[0341] Neobložene tablete se prebace u bubanj za oblaganje pa, se predgreju. Ulazna temoperatura se podiže od sobne temperature do oko 55°C, zatim se po potrebi povećava, dok se ne dostigne izlazna temperatura iz Tabele 13. Proces oblaganja se obavlja sa 20 mas% disperzijom za oblaganje OPADRY<®>II (85 Series Blue), dok se ne dobije ciljani priraštaj mase od oko 3%. Obložene tablete se zatim ostave da se kotrljaju oko 2 min, bez sprejiranja. Temperatura sloja se zatim ostavi da se ohladi do oko 35°C.
[0342] Posle hlađenja, odmeri se prah voska Carnauba, u količini od oko 0.01 mas% mase jezgra polazne tablete. Posle isključenja protoka vazduha, prah voska Carnauba se ravnomerno poprska po sloju tableta. Sloj u bubnju se pokrene, pa rotira do brzine naznačene u Tabeli 13. Posle 5 min, pokrene se sloj vazduha u bubnju (bez grejanja)
4
do vrednosti naznačene u Tabeli 13. Posle oko 1 min isključi se protok vazduha i kretanje bubnja.
[0343] Kada se tablete oblože sa OPADRY<®>II, one se zatim obeležavaju, koristeći štampač za tablete Hartnett Delta, šaržiran sa bojom Opacode<®>S-1-17823.
B. ORDINIRANJE FARMACEUTSKIH FORMULACIJA
Primer 14: Primer ordiniranja A
[0344] Humanim pacijentima se oralno ordinira farmaceutska formulacija u skladu sa Tabelom 14:
Tabela 14: Primer ordiniranja A farmaceutske formulacije iz ovog pronalaska
[0345] Farmaceutske formulacije se ordiniraju subjektima između 7:00 AM i 9:00 AM, a u svakom slučaju doziranja farmaceutska formulacija se uzima uvek u približno isto vreme (okvirno, unutar 1 h). Za ordiniranje koje se pacijentu dešava pre jela, uzimanje hrane se dozvoljava 4 h posle ordiniranja farmaceutske formulacije. Za ordiniranje koje dozvoljava hranjenje, doručak se obavlja oko 30 min pre vremena doziranja, a treba da se konzumira za oko 25 min. U svakom od ovih ordiniranja, pacijentu se savetuje da ne leže 4 h posle uzimanja ispitivanog leka.
Primer 15: Primer ordiniranja B
[0346] Humanim pacijentima se oralno ordinira farmaceutska formulacija u skladu sa Tabelom 15:
Tabela 15: Primer ordiniranja B farmaceutske formulacije
iz ovog pronalaska
[0347] Ove farmaceutske formulacije se ordiniraju pacijentima približno na svakih 12 h.
Primer 16: Profil rastvaranja nekoliko primera tableta
[0348] Pozivajući se na Sliku 1, profili rastvaranja nekoliko primera tableta ilustrovani su grafički. Napominje se da se svaka od tableta iz primera, ilustrovanih na Slici 1, rastvori najmanje 50% za oko 30 min.

Claims (4)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska kompozicija, sadrži oko 34.1 mas% čvrste disperzije, u odnosu na masu kompozicije, što ova disperzija sadrži 80 mas% u suštini amorfnog ili amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (Jedinjenje 1)
    Jedinjenje 1 u odnosu na masu disperzije, 19.5 mas% HPMCAS, u odnosu na masu disperzije, i 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu disperzije; zatim oko 30.5 mas% mikrokristalne celuloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 30.4 mas% laktoze, u odnosu na masu kompozicije; oko 3 mas% natrijum kroskarameloze, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% SLS, u odnosu na masu kompozicije; oko 0.5 mas% koloidnog silicijum-dioksida, u odnosu na masu kompozicije; i oko 1 mas% magnezijumstearata, u odnosu na masu kompozicije; pri čemu se ova farmaceutska kompozicija pravi u obliku tablete; za upotrebu u tretiranju ili umanjenju ozbiljnosti cistične fibroze pacijenta; pri čemu se pomenuta upotreba sastoji od ordiniranja ove farmaceutske kompozicije paralelno sa, pre, ili posle, jednog ili više drugih poželjnih terapeutika; a pri tome pomenuti pacijent ima cistično fibrozni transmembranski receptor (CFTR), sa mutacijom ΔF508 na oba alela; i pri čemu je drugo poželjno terapeutsko sredstvo modulator CFTR koji je drugačiji od jedinjenja 1.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde ova farmaceutska kompozicija sadrži 150 mg Jedinjenja 1.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde ova farmaceutska kompozicija sadrži 100 mg Jedinjenja 1.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 1, gde je drugi poželjan terapeutik (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeva kiselina.
RS20190432A 2009-08-13 2010-02-18 Formulacija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida u obliku tablete za upotrebu u tretmanu cistične fibroze RS58604B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/583,066 US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2009-08-13 Pharmaceutical composition and administration thereof
PCT/US2009/004629 WO2010019239A2 (en) 2008-08-13 2009-08-13 Pharmaceutical composition and administrations thereof
PCT/US2010/024609 WO2011019413A1 (en) 2009-08-13 2010-02-18 Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP10708442.8A EP2464337B2 (en) 2009-08-13 2010-02-18 Tablet formulation of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide for use in the treatment of cystic fibrosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS58604B1 RS58604B1 (sr) 2019-05-31
RS58604B2 true RS58604B2 (sr) 2024-10-31

Family

ID=43587043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190432A RS58604B2 (sr) 2009-08-13 2010-02-18 Formulacija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida u obliku tablete za upotrebu u tretmanu cistične fibroze

Country Status (29)

Country Link
US (4) US20100074949A1 (sr)
EP (1) EP2464337B2 (sr)
JP (1) JP2013501787A (sr)
KR (1) KR20120061875A (sr)
CN (1) CN102497859A (sr)
AU (1) AU2010282986A1 (sr)
BR (1) BR112012008082A2 (sr)
CA (1) CA2769695A1 (sr)
CL (1) CL2012000348A1 (sr)
CY (1) CY1121572T1 (sr)
DK (1) DK2464337T4 (sr)
ES (1) ES2718273T5 (sr)
FI (1) FI2464337T4 (sr)
HR (1) HRP20190660T4 (sr)
HU (1) HUE042437T2 (sr)
IL (1) IL218057A0 (sr)
LT (1) LT2464337T (sr)
ME (1) ME03356B (sr)
MX (1) MX2012001939A (sr)
NZ (1) NZ597823A (sr)
PL (1) PL2464337T5 (sr)
PT (1) PT2464337T (sr)
RS (1) RS58604B2 (sr)
RU (1) RU2012109390A (sr)
SG (1) SG178337A1 (sr)
SI (1) SI2464337T2 (sr)
SM (1) SMT201900210T1 (sr)
WO (1) WO2011019413A1 (sr)
ZA (1) ZA201200722B (sr)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
CA2545719A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL2489659T3 (pl) 2004-06-24 2018-06-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą atp
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
DK2774925T3 (en) 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2021-12-02 Vertex Pharma Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
BRPI0816345A2 (pt) * 2007-09-14 2015-02-24 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis-(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-o xoquinolin-3-carboxamida
EP2578571B1 (en) 2007-11-16 2015-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2008335440B2 (en) * 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2008335439A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
JP5523352B2 (ja) * 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
BRPI0919550A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-10 Vertex Pharma unidades de dosagem de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo]d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
SI2349263T1 (sl) * 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP2555755B2 (en) 2010-04-07 2019-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603386A (en) * 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
ME03652B (me) 2011-05-18 2020-07-20 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterisani derivati ivakaftora
EP2773349A1 (en) * 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
IL311180A (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
TWI736768B (zh) 2012-11-02 2021-08-21 美商維泰克斯製藥公司 治療cftr介導疾病之醫藥組合物
MY183582A (en) 2012-11-19 2021-02-26 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deuterated cftr potentiators
JP6545148B2 (ja) 2013-03-13 2019-07-17 フラットリー ディスカバリー ラブ，エルエルシー ピリダジノン化合物及び嚢胞性線維症の治療のための方法
US9110230B2 (en) 2013-05-07 2015-08-18 Corning Incorporated Scratch-resistant articles with retained optical properties
US9366784B2 (en) 2013-05-07 2016-06-14 Corning Incorporated Low-color scratch-resistant articles with a multilayer optical film
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
PT3131582T (pt) 2014-04-15 2018-10-08 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
US11267973B2 (en) 2014-05-12 2022-03-08 Corning Incorporated Durable anti-reflective articles
US9335444B2 (en) 2014-05-12 2016-05-10 Corning Incorporated Durable and scratch-resistant anti-reflective articles
US9790593B2 (en) 2014-08-01 2017-10-17 Corning Incorporated Scratch-resistant materials and articles including the same
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
PT3203840T (pt) 2014-10-06 2020-10-27 Vertex Pharma Moduladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
CN107735697B (zh) 2015-09-14 2020-10-30 康宁股份有限公司 减反射制品以及包含其的显示器装置
WO2017053711A2 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
MX2021013639A (es) 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
CA3066084A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20210069174A1 (en) 2017-07-01 2021-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CN111051280B (zh) 2017-08-02 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 制备吡咯烷化合物的方法
TWI719349B (zh) 2017-10-19 2021-02-21 美商維泰克斯製藥公司 Ｃｆｔｒ調節劑之結晶形式及組合物
CN111479804B (zh) 2017-12-01 2023-12-22 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
MA51039A (fr) 2017-12-08 2020-10-14 Vertex Pharma Procédés pour préparer des modulateurs du régulateur de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
SI3752510T1 (sl) 2018-02-15 2023-03-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikli kot modulatorji regulatorja transmembranske prevodnosti pri cistični fibrozi, farmacevtski sestavki iz le-teh, njihova uporaba pri zdravljenju cistične fibroze in postopek za njihovo proizvodnjo
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3774825A1 (en) 2018-04-13 2021-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
JP7228028B2 (ja) 2018-08-17 2023-02-22 コーニング インコーポレイテッド 薄い耐久性の反射防止構造を有する無機酸化物物品
EP4218754A3 (en) 2018-11-14 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AR118555A1 (es) 2019-04-03 2021-10-20 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
CA3150162A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
SI4013741T1 (sl) 2019-08-14 2024-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postopek za izdelavo cftr-modulatorjev
BR112022002606A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística
US20220009824A1 (en) 2020-07-09 2022-01-13 Corning Incorporated Anti-glare substrate for a display article including a textured region with primary surface features and secondary surface features imparting a surface roughness that increases surface scattering
WO2022194399A1 (en) 2020-07-13 2022-09-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocycles as cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
CA3188787A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
SMT202500315T1 (it) * 2020-09-09 2025-11-10 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulazioni di un modulatore della somatostatina
EP4225763A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225748A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076621A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2023004074A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
CN116670143A (zh) 2020-10-07 2023-08-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GEP20257824B (en) 2020-10-07 2025-11-10 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076618A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4259139A1 (en) 2020-12-10 2023-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CR20240457A (es) 2022-04-06 2024-12-11 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4525858A1 (en) 2022-05-16 2025-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
CA3267791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd CRYSTALLINE FORM OF (3S,7S,10R,13R)-13-BENZYL-20-FLUORO-7-ISOBUTYL-N-(2-(3-METHOXY-1,2,4-OXADIAZOL-5-YL)ETHYL)-6,9-DIMETHYL-1,5,8,11-TETRAOXO-10-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-TETRADECAHYDRO-[1]OXA[4,7,10,14]TETRAAZACYCLOHEPTADECINO [16,17-F]QUINOLINE-3-CARBOXAMIDE
KR20250084132A (ko) 2022-09-15 2025-06-10 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 마크로시클릭 cftr 조절제
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024218790A1 (en) * 2023-04-15 2024-10-24 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center A pharmaceutical composition of ubrogepant and their process for the preparation of solid dosage form for treating migraine
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025076240A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (315)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279887C (sr)
FR960299A (sr) 1950-04-15
US3830797A (en) 1964-11-05 1974-08-20 Pennwalt Corp Tertiary-aliphatic-alpha-(peracyl)azo compounds
US5874424A (en) 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3751406A (en) 1967-07-24 1973-08-07 Polaroid Corp Azo compounds useful in photographic processes
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
US4110355A (en) 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
EP0000291B1 (en) 1977-06-28 1981-09-30 University of Strathclyde A pharmaceutical composition for tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
DE3571251D1 (en) 1984-11-01 1989-08-03 Ciba Geigy Ag Coatings stabilized against the action of light
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
US4777252A (en) 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
PL156390B1 (pl) 1987-08-27 1992-03-31 Suitomo Chemical Co Ltdjp Sposób wytwarzania nowej 2-fluoro- 4-/1,1,2,2-czterofluoroetoksy/ aniliny PL
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
US4786644A (en) 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2659552B2 (fr) 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
LU87611A1 (fr) 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
FR2662713B1 (fr) 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
AU8448491A (en) 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
US5175151A (en) 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
DE69128481T2 (de) 1990-09-07 1998-04-09 Schering Corp Antivirale und antihypertensive verbindungen
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU1796623C (ru) 1991-03-11 1993-02-23 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
EP0511767A1 (en) 1991-04-29 1992-11-04 Merck & Co. Inc. Tablets containing compound DUP753
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
WO1993023040A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
CA2135173A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
RU2047614C1 (ru) 1992-06-15 1995-11-10 Джон Вайс энд Бразер Лимитед Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
US5352690A (en) 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
EP0649410B1 (en) 1992-07-10 1997-05-02 Laboratoires Glaxo Sa Anilide derivatives
US5322847A (en) 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
US5750754A (en) 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
IL111266A (en) 1993-10-22 2002-03-10 Zeneca Ltd 2-HETEROARYL OR 2-ARYLPYRIDAZINO [4,5-b] QUINOLINE - 1, 10 - DIONES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
WO1995023153A1 (en) 1994-02-25 1995-08-31 Laboratorios Aranda, S.A. De C.V. Quinolonylcarboxamidocephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FR2720397B1 (fr) 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
CA2191352C (en) 1994-05-27 2001-01-30 Carlo Farina Quinoline derivatives as tachykinin nk3 receptor antagonists
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
AU1106195A (en) 1994-11-09 1996-06-06 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
AU4314196A (en) 1994-12-21 1996-07-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
GB9501567D0 (en) 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
ATE258437T1 (de) 1995-08-02 2004-02-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
PT841929E (pt) 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
AU7333496A (en) 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
CA2242598A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 John Gary Montana Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
EP0912519A1 (en) 1996-05-20 1999-05-06 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
KR20000065219A (ko) 1996-05-20 2000-11-06 마르크 젠너 티엔에프 저해제 및 피디이-4 저해제로서의 퀴놀린 카르복사미드
WO1997048694A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
ATE239002T1 (de) 1996-07-23 2003-05-15 Neurogen Corp Einige amido-und amino-substituierte benzylaminderivate: eine neue klasse von neuropeptid y1 spezifischen liganden
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
AU6209098A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Novartis Ag Herbicidal agent
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
ATE364374T1 (de) 1997-08-11 2007-07-15 Pfizer Prod Inc Feste pharmazeutische dispersionen mit erhöhter bioverfügbarkeit
PT998272E (pt) * 1997-08-26 2003-09-30 Aventis Pharma Inc Composicao farmaceutica para combinacao do descongestionante piperidinoalcanol
US6429207B1 (en) 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
HU227711B1 (en) 1997-12-22 2011-12-28 Bayer Healthcare Llc Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas and pharmaceutical compositions containing them
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JP2004500308A (ja) 1998-03-12 2004-01-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ プロテインチロシンホスアターゼのモジュレーター
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
KR20010079546A (ko) 1998-07-28 2001-08-22 무라타 도시카즈 융합 헤테로환 디카르복실산 디아미드 유도체 또는 그의염, 제초제 및 그의 용도
TR200100286T2 (tr) 1998-08-03 2001-07-23 Applied Research Systems Ars Holding N.V. (1H)-Benzo[C]kuinolizin-3-on türevlerinin sentezi için proses.
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
FR2786483B1 (fr) 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
PT1033364E (pt) 1999-03-01 2005-07-29 Pfizer Prod Inc Ciano com acidos oxamicos e derivados como ligandos de receptores de tiroide
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
BR0010308A (pt) 1999-05-06 2002-01-08 Neurogen Corp Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, métodos para o tratamento de uma doença ou distúrbio associados com o agonismo patogênico, agonismo inverso ou antagonismo do receptor de gabaa, para localizar receptores de gabaa em uma amostra de tecido, para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina a um receptor de gabaa e para alterar a atividade da transdução de sinal dos receptores de gabaa, e, composição farmacêutica embalada
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
US6395750B1 (en) 1999-10-25 2002-05-28 Active Biotech Ab Drugs for the treatment of malignant tumors
ATE312820T1 (de) 1999-10-28 2005-12-15 Trine Pharmaceuticals Inc Pumpeninhibitoren zur freisetzung von medikamenten
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
JP2001199965A (ja) 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
AU2420001A (en) 1999-12-23 2001-07-09 Astrazeneca Ab Methods and compositions for the treatment of pain
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
GB0011409D0 (en) 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1286949A2 (en) 2000-05-17 2003-03-05 Syngenta Participations AG Process for the preparation of aniline compounds
US6800297B2 (en) 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
AU2001268691A1 (en) 2000-06-29 2002-01-21 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
CA2429008A1 (en) 2000-07-13 2003-01-09 Takeda Chemical Industries, Ltd. Lipid-rich plaque regressing agents
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
WO2002038126A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CZ305838B6 (cs) 2001-03-29 2016-04-06 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylaminy jako antagonisté receptoru 5-HT6
US6878713B2 (en) 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
JPWO2002094809A1 (ja) 2001-05-24 2004-09-09 山之内製薬株式会社 ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
AU2002349882A1 (en) 2001-09-21 2003-04-01 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
MXPA04004657A (es) 2001-11-14 2004-08-13 Teva Pharma Formas amorfas y cristalinas de potasio de losartan y proceso para su preparacion.
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
US7084156B2 (en) 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
PL373484A1 (en) 2001-12-10 2005-09-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
EP1469830A2 (en) 2002-02-01 2004-10-27 Pfizer Products Inc. Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
KR20040106391A (ko) 2002-04-26 2004-12-17 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 퀴나졸린 유도체 및 의약
US7037913B2 (en) 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
KR101060971B1 (ko) 2002-05-14 2011-09-01 제노바 리미티드 안트라닐산 유도체 수화물의 제조 방법
MXPA04011156A (es) 2002-05-14 2005-02-17 Univ California Acidos quinoloncarboxilicos sustituidos, sus derivados, sitio de accion y usos de los mismos.
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
WO2004006858A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Myriad Genetics, Inc Compounds, compositions, and methods employing same
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
JP2006503008A (ja) 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
JP2004189738A (ja) 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
MXPA06000675A (es) 2003-07-24 2006-04-19 Astellas Pharma Inc Derivado de quinolona o sal del mismo.
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
US7829595B2 (en) * 2003-09-12 2010-11-09 Amgen Inc. Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
EP1680411A2 (en) 2003-10-08 2006-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
CA2545719A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
CN100563658C (zh) 2003-11-14 2009-12-02 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
US20050208095A1 (en) 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
JP2007516259A (ja) 2003-12-09 2007-06-21 メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー 活性剤との混合相共結晶の調製方法
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005210668A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
ZA200700030B (en) 2004-06-08 2009-06-24 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PL2489659T3 (pl) 2004-06-24 2018-06-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą atp
EP1771158A4 (en) 2004-07-02 2008-03-12 Advancis Pharmaceutical Corp TABLET FOR PULSE DISTRIBUTION
CA2580948C (en) 2004-09-21 2014-09-09 Thomas Joseph Lally Multi-purpose bio-material composition
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2006101740A2 (en) 2005-03-18 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in correcting mutant-cftr processing and uses thereof
AU2006242067B2 (en) 2005-04-28 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stabilized composition
ATE533749T1 (de) 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
KR20080053297A (ko) 2005-08-11 2008-06-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유종 트랜스막 전도도 조정자의 조절자
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
DK2774925T3 (en) 2005-11-08 2017-02-27 Vertex Pharma Heterocyclic modulators of ATP binding cassette transporters
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
US7989430B2 (en) 2005-12-06 2011-08-02 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
BRPI0620578A2 (pt) 2005-12-27 2011-12-06 Jubilant Organosys Ltd composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
PT1993360T (pt) 2005-12-28 2017-05-25 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-di-hidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida
WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
ES2882684T3 (es) 2006-04-07 2021-12-02 Vertex Pharma Preparación de moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
EP2687516A1 (en) 2006-04-20 2014-01-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of C-FMS Kinase
JP2009536969A (ja) 2006-05-12 2009-10-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド組成物
AR062721A1 (es) 2006-09-12 2008-11-26 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica de liberacion modificada para administracion oral que comprende una pluralidad de mini- comprimidos con un inhibidor del factor xa, su uso para prpeparar un medicamento y proceso para prepararla
EP2826778B1 (en) 2006-11-03 2017-09-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009006806A (es) 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ581419A (en) 2007-05-25 2012-05-25 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
ES2578735T3 (es) 2007-08-24 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isotiazolopiridinonas útiles para el tratamiento de (entre otros) fibrosis quística
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
BRPI0816345A2 (pt) 2007-09-14 2015-02-24 Vertex Pharma Formas sólidas de n-[2,4-bis-(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-o xoquinolin-3-carboxamida
EP2578571B1 (en) 2007-11-16 2015-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-binding cassette transporters
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
CN103626744B (zh) 2007-12-07 2016-05-11 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的固体形式
AU2008335439A1 (en) 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2008335440B2 (en) 2007-12-07 2013-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
NZ586271A (en) 2007-12-13 2012-08-31 Vertex Pharma Fused pyrimidinone derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
PT2615085E (pt) 2008-03-31 2015-10-09 Vertex Pharma Derivados piridilo como moduladores cftr
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
WO2010025126A1 (en) 2008-08-26 2010-03-04 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
BRPI0919550A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-10 Vertex Pharma unidades de dosagem de ácido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo]d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
US8436014B2 (en) 2008-10-23 2013-05-07 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluorormethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihyroquinoline-3-carboxamide
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
SI2349263T1 (sl) 2008-10-23 2014-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji cistiäśno-fibroznega transmembranskega regulatorja prevodnosti
KR20160013251A (ko) 2008-11-06 2016-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ-결합 카세트 수송자의 조절자
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
WO2010078103A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3330255B1 (en) 2009-03-20 2020-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2683633T3 (es) 2009-03-20 2018-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
BR112012006031A2 (pt) 2009-09-17 2019-09-24 Vertex Pharma processo para preparação de compostos azabicíclicos.
MX2012004792A (es) 2009-10-22 2013-02-01 Vertex Pharma Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
JP5877157B2 (ja) 2009-10-23 2016-03-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ｎ−（４−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドの固体形態
CN102648182A (zh) 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
AU2011227021A1 (en) 2010-03-19 2012-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
ES2845449T3 (es) 2010-03-25 2021-07-26 Vertex Pharma Dispersión sólida de forma amorfa de (R)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5il)-ciclopropanocarboxamida
EP2555755B2 (en) 2010-04-07 2019-07-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoic acid and administration thereof
AR081069A1 (es) 2010-04-07 2012-06-06 Vertex Pharma Formas solidas del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603043A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
RU2569678C2 (ru) 2010-04-22 2015-11-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения циклоалкилкарбоксамидо-индольных соединений
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
NZ603386A (en) 2010-05-20 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
EP2585075B8 (en) 2010-06-24 2021-09-22 ViroPharma Biologics LLC Methods of treatment for esophageal inflammation
CA2808501A1 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
RU2013113627A (ru) 2010-08-27 2014-10-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Фармацевтическая композиция и ее введения
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
EP2773349A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl]- 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - carboxamide) for treating cftr mediated diseases
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
US9254291B2 (en) 2011-11-08 2016-02-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SMT201900451T1 (it) 2012-01-25 2019-11-13 Vertex Pharma Formulazioni di acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]diossol-5-il) ciclopropancarbossammido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico
IL311180A (en) 2012-02-27 2024-04-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2874851A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of cftr-mediated disorders
US9012496B2 (en) 2012-07-16 2015-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof
TWI736768B (zh) 2012-11-02 2021-08-21 美商維泰克斯製藥公司 治療cftr介導疾病之醫藥組合物
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
PT3131582T (pt) 2014-04-15 2018-10-08 Vertex Pharma Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística
PT3203840T (pt) 2014-10-06 2020-10-27 Vertex Pharma Moduladores do regulador da condutância transmembranar da fibrose quística
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
DK3221692T3 (da) 2014-11-18 2021-08-23 Vertex Pharma Fremgangsmåde til udførsel af tests med høj kapacitet ved hjælp af højtryksvæskekromatografi
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
WO2016087665A2 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2016092561A2 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
US10196384B2 (en) 2015-03-31 2019-02-05 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated CFTR modulators
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
WO2016199085A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
CN105884628B (zh) 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
DK2464337T4 (da) 2024-07-22
US20100074949A1 (en) 2010-03-25
EP2464337B2 (en) 2024-06-26
US10646481B2 (en) 2020-05-12
FI2464337T4 (fi) 2024-07-18
US20210023070A1 (en) 2021-01-28
HRP20190660T4 (hr) 2024-10-11
US20170087144A1 (en) 2017-03-30
ES2718273T3 (es) 2019-06-28
PL2464337T3 (pl) 2019-07-31
PL2464337T5 (pl) 2024-10-14
WO2011019413A1 (en) 2011-02-17
US11564916B2 (en) 2023-01-31
SMT201900210T1 (it) 2019-05-10
AU2010282986A1 (en) 2012-02-16
RU2012109390A (ru) 2013-09-20
HUE042437T2 (hu) 2019-07-29
BR112012008082A2 (pt) 2016-03-01
DK2464337T3 (en) 2019-04-23
SI2464337T1 (sl) 2019-05-31
RS58604B1 (sr) 2019-05-31
SG178337A1 (en) 2012-03-29
CY1121572T1 (el) 2020-05-29
CL2012000348A1 (es) 2012-09-14
HRP20190660T1 (hr) 2019-05-31
US20140112988A1 (en) 2014-04-24
IL218057A0 (en) 2012-04-30
KR20120061875A (ko) 2012-06-13
CA2769695A1 (en) 2011-02-17
MX2012001939A (es) 2012-03-29
ES2718273T5 (en) 2025-02-06
CN102497859A (zh) 2012-06-13
ME03356B (me) 2019-10-20
SI2464337T2 (sl) 2024-08-30
NZ597823A (en) 2014-05-30
EP2464337A1 (en) 2012-06-20
EP2464337B1 (en) 2019-01-09
LT2464337T (lt) 2019-05-10
PT2464337T (pt) 2019-05-03
JP2013501787A (ja) 2013-01-17
ZA201200722B (en) 2013-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS58604B2 (sr) Formulacija n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida u obliku tablete za upotrebu u tretmanu cistične fibroze
CA2733908C (en) Pharmaceutical composition comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US20210228489A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
US20120258983A1 (en) Pharmaceutical Composition and Administrations Thereof
US20210069174A1 (en) Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2020242935A1 (en) Methods of treatment for cystic fibrosis
JP2011530598A5 (sr)
CN103153286A (zh) 药物组合物及其施用
EP2819670A1 (en) Pharmaceutical composition and administration thereof
EP1849830A1 (en) Finely divided composition containing poorly water soluble substance
CN118986905B (zh) 一种甲磺酸阿帕替尼片及其制备方法
WO2025166342A1 (en) Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
CN106692980A (zh) 水飞蓟宾口服固体制剂及其制备方法
HK1161140B (en) Pharmaceutical composition of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and administration thereof
HK1168765A (en) Pharmaceutical composition and administrations thereof