RS55045B1

RS55045B1 - Biciklična heterociklična jedinjenja kao inhibitori tirozin kinaze proteina

Info

Publication number: RS55045B1
Application number: RS20160587A
Authority: RS
Inventors: Gordon Saxty; Valerio Berdini; Christopher William Murray; Charlotte Mary Griffiths-Jones; Emma Vickerstaffe; Gilbert Ebai Besong
Original assignee: Astex Therapeutics Ltd
Priority date: 2007-10-12
Filing date: 2008-10-10
Publication date: 2016-12-30
Also published as: EP2203449A1; HUE028999T2; ES2585352T3; JP5562858B2; ME02815B; AU2008309342C1; WO2009047522A1; US20120035152A1; US20100286113A1; JP2011500545A; PT2203449T; EP2203449B1; AU2008309342B2; PL2203449T3; US8859582B2; GB0720038D0; US8071614B2; HRP20160852T1; HK1145496A1; CY1117820T1

Description

Opis pronalaska

OBLAST TEHNIKE

100011Pronalazak se odnosi na nove biciklične heterociklične derivate jedinjenja. na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenuta jedinjenja. kao i na upotrebu potnenutih jedinjenja ti lečenju bolesti, upr. kancera.

SUŠTINA PRONALASKA

|0002|Prema prvom aspektu pronalaska realizovano je jedinjenje formule (I):

pri čemu

—' predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. lako da je najmanje jedna veza u 5-članom prstenastom sistemu dvostruka veza;

prsten A može biti opciono supstituisan sa I. 2 ili 3 R'<1>grupe:

B predstavlja -heterociklil grupu pri čemu navedena heterocikiil grupa može bili opciono supstituisana sa 1,2 ili 3 R'<1>grupe;

R<a>predstavlja halogen. C,.„ alktl. C:.„ alkenil, C\„(, alkinil, C\.scikioaIki 1. C;.s cikloalkenil, -OR\ -0-(CH;.)„-OR\ haloC,,,, alkil. haloC,.,, alkoksi, CM) alkanol. =0. =S. nitro. Si(R<x>)4. -(Cl -IA-CN. -S-R\ -SO-R\ -SO.-R\ - COR\ -(CR<v>R<y>)rCOOR'. - (CH,)s-CONRvR\ -(CH^-NR^. -(CH?),-NRxCOR\ -(CH»),-NRvSO:-R\ -(CH,),-Nll SO.-NirR .-(X ()NRM<\ (l H•). \RV()-R\ -O-iCH ), i' RIV (CIU-OR j|i -((11 ).-SO-\R"R% grupe; R<x>, R<y>i R* nezavisno predstavljaju vodonik, C,.r, alkil, C>_,, alkenil, (',.„ alkinil, CM> alkanol. hidroksi.C,. «alkoksi, haloC,.,, alkil, -CO-(CH2)„Ci-(> alkoksi. C;.scikloalkil ili CYS cikloalkenil;

R<7>i R<*>nezavisno predstavljaju vodonik, C,.(, alkil, C...„ alkenil, C..f, alkinil. Ci.scikloalkil. C.;.«cikloalkenil, aril. heterociklil ili R' i R<*>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot. pri čemu pomenuti C,.„ alkil. aril i heterociklil mogu biti opciono supstituisani sa 1,2 ili 3 R<1>' grupe;

R' i Rnezavisno predstavljaju R" grupu ili -Y-karbocikličmi ili -Z-heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1. 2 ili 3 R:| grupe;

Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-<C!R- -COO-. (CI U),,-. -NRX-(C! IA-. -<CH,)S--NRX-, -CONR\ -

NRTO-. SO -NR<x>SO?-, -NR'CONl<V->, -NRVSNK-.

• O-K'H ),-. -(Cl-K),-0-. -S-. -SO- ili <CI|.) •>().-.

n predstavlja ceo broj od 1-4:

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4;

q predstavlja ceo broj od 0-2:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili sol vat.

|0003| Opisano je jedinjenje formule (1"):

pri čemu

svaki X,. X:i X;je nezavisno izabran između ugljenika ili azota. tako da najmanje jedan od X,-X;predstavlja azot i tako da kada X| predstavlja azot. onda je najmanje jedan od X<. X,. X, i X*azot:

X., predstavlja CR<5>. azot. NH ili C (>:

X, predstavlja CR". azot, NH ili C- O:

u/, us lov da više od tri XrXs ne predstavljaju azot:

»—' predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. tako da je najmanje jedna veza u 5-članom prstenastom sistemu dvostruka veza i tako da veza između X.( i X< predstavlja jednostruku vezu satno kada X4ili Xspredstavlja C=-0;

R' predstavlja vodonik. halogen, C,„ alkil, C\„ alkenil. C,„ alkinil. C, „ alkoksi, C)rflcikloalkil, C.u. cikloalkenil. cijano. haloC,.<, alkil ili haloCV,, alkoksi: A predstavlja aromatičnu ili nearomatičmi karbocikličnu ili heterocikličnu grupu koju može biti opciono supstituisana sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) R" grupa: B predstavlja -V-karbocikličnu grupu ili -Vv'-heterociklil grupu pri čemu navedene karbociklične i heterociklil grupe mogu bili opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) R" grupa;

R* predstavlja halogen, vodonik. CM, alkil. Cm. alkoksi. C\„ alkenil. (',.,, alkinil. - CFN. (?•..*cikloalkil. Cs.scikloalkenil. -NHSO_.R". -CH= N-OR". ili 3-6 članu monociklićiui heterociklil grupu, pri čemu pomenute C'M. alkil. C>.„ alkenil, C«.(>alkinil. C,.(, alkoksi i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više R" grupa;

R<c>. R<1>i R" nezavisno predstavljaju vodonik ili Cu> alkil:

R" predstavlja halogen. CN, alkil. CY„ alkenil. C,.„ alkinil. (:,.„ cikloalkil, C;.„ cikloalkenil. -OR<v>. -0-(CH.)„-OR\ haloC,.«, alkil. haloC,.«. alkoksi. C,,, alkanol. O. S. nilro. Si(R"),. -(CIM,-CN. -S-IC. -SO-R\ -SO-R\ -

COR\ -(CR'R-)„-COOR'. -(CH-,),-

-CONR<*>R<y>. -(CHA-NRV. -(CHA-NRXT>R\ -i.CII?K-NR<x>SO..-R\ -(Cl I O.-NI l-SO-NR"R\ -OCONR"R>. -(CH,),-NR\:0:R\ -0-(CT:.k-n<Mr-<( Ha-OR ' ili -(CH .),-SO-NR'R% grupe: R\ R" i R' nezavisno predstavljaju vodonik, C, „ alkil. (."..„ alkenil. C\„ alkinil, CM, alkanol. hidrokst. C,.„ alkoksi, haloCu, alkil. -CO-(CHO„-C'i-(. alkoksi. C' :.s cikloalkil ili C.s cikloalkenil;

K<2>predstavlja -CONR<;>R<s>. -COR<x>ili ( OOR grupu:

R i Rs nezavisno predstavljaju vodonik, C,.,, alkil, ( '•„ alkenil. ('.„ alkinil. C*s.s cikloalkil. CV* cikloalkenil. aril. heterociklil ili R i R* zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot, pri čemu pomenuti C|.,, alkil. aril i heterociklil mogu bili opciono supstituirani sa jednom ili više (npr. 1. 2 ili 3) Rb grupa: R<1>i R<1>' nezavisno predstavljaju R<1>' grupu ili -Y-karbocikličnu ili -/-heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3 ) R" grupa;

V i W nezavisno predstavljaju vezu ili -(CR'R'^-grupu;

Y i Z nezavisno predstavljaju vezu, (()-((!!-!-. -COO-. -(Cl I ,)>.-. N K (C 11 -)... - (CH,)t-NR\ -CONR\ - NIVCO-, -SO>NR\ -NRsSOr. -NR'CONR-, -NRTSNR'<1->. -0-(Cl l•),-. -(('11,)_-(..)-. S-. -SO- ili -(CTLVSO-.-: n predstavlja ceo broj od 1-4;

s i i nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvat ili derivat.

|(10041WO 01'38326 (Merck). VVO 200.3 048 132 (Merck). WO 02 0X0014 ((.rucnenthal). VVO 0114375 (Astra Zeueca). VVO 2004/052286 (Merck). VVO 00 53605 (Merck). VVO 03 101993 (Neouenesis). VVO 2005 075470 (SmithKline Beecham), VVO 2005/054230 (Cvtopiu). VVO 2002'46168 (Asira Zeneca). VVO 0M66098 (Aventis). WO 97</>12613 (VVarner Lambert). WO 2006/094235 (Sirtris Pharmacemicals) i US 2006/0035921 (OSI Pharmaceuticals) svaki opisuje niz heterocikličnih derivata.

10005|EP 1 790 650 (Banvu Pharma) opisuje supstituisane derivate imidazola i PI.KI inhibitor ili antikancerozni agens koji sadrži isto.

|0006|U VVO03/09981 I (Cvtopia) su opisana jedinjenja koja su bazirana na disupslituisanom pira/inskom skeletu koja su inhibitori protein kinaza.

|0007|U VVO2005/021531 (OSI Pharma) su opisana N-supstituisana benzimidazolil jedinjenja koja su inhibitori c-Kit proio-onkogena.

|0008]U VVOOO 53605 (Merck) su opisana jedinjenja koja inhibiraju. regulišu i ili modulišu transdukciju signala tirozin kinaze. kompozicije koje sadrže ova jedinjenja. i metode za njihovu primam za lečenje bolesti i slanja koja su zavisna od tirozin kinaze.

10009[U VVO2008/07809I (Astex) su opisana jedinjenja - biciklični heteioeiklični derivati i upotreba pomenutih jedinjenja u lečenju bolesti kao što je kancer.

DETALJNI OPIS PRONALASKA

100101Prema prvom aspektu pronalaska realizovano je jedinjenje formule (I):

pri čemu

—-- predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. tako daje najmanje jedna veza u 5-članom prstenastom sistemu dvostruka veza;

prsten A može biti opciono supstituisan sa 1.2 ili 3 R:' grupe;

B predstavlja -heterociklil grupu pri čemu navedena heterociklil grupa može biti opciono supstituisana sa 1.2 ili 3 R'' grupe: R'' predstavlja halogen. C,.,, alkil. C- >. h alkenil. C..„ alkinil. C-..s cikloalkil. C-..scikloalkenil. -OR\ -0-(CI l?}„-OR\ haloC,.,, alkil. haloC,.,. alkoksi. CV- alkanol. -O. »S. nitro. Si(R<x>).,. -<CHO,-CN. -S-R\ -SO-R\ -SO,-R\ - COR\ -(CR<X>R<>>VCOOR'. - (C'H:),-CONR<v>R\-(ClI^-NR^. -<CII .),-NRxCORs. -(CM<),-NR<x>SO>-R-\ -(CH,)„-NI4-SO,-NRxR\ -OCONRxR\ -(CH2),-NRxCO.;R>. -O-(CH,K-CRxR,-(CH.),-0R/ ili -(CH.)»-SO,NR'<t>R<>>grupe: R\ Ry i R' nezavisno predstavljaju vodonik. C|.„ alkil. C...,, alkenil. C\.„ alkinil. C,.(, alkanol, hidroksi. C,.,, alkoksi, haloC,,,, alkil. -CO-(CH:. )„-(?,.„ alkoksi. (",.„ cikloalkil ili Cj.scikloalkenil: R i R<s>nezavisno predstavljaju vodonik. Cu„ alkil. C-.„ alkenil. ('•.,. alkinil. C:.s cikloalkil, C\.s cikloalkenil. aril. heterociklil ili R i R<*>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovali heterociklil prsten koji sadrži azot, pri čemu pomenuti C|.<. alkil, aril i heterociklil može biti opciono supstituisan sa I. 2 ili 3 Rh grupe;

R<1>i Rh nezavisno predstavljaju R" grupu ili -Y'-karbocikličtiu ili -/-heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstiiuisane sa I. 2 ili 3 R<1>' grupe: Y i Z nezavisno predstavljaju vezu, -CO-(CH..),-. -COO-. -(Cll,),,-. -NR<X->(CH-)S-. -(CH.-k-NRV -CONR<x->, - NRxCO-, -SO,NRx-, -NR<x>SO;.-. -NR<x>CONir-, -NR<X>CSNIC-, - ()-(CI 1 ,},-. -(CH-k-O- -S-. -SO- ili -(CH.K-SO-

n predstavlja ceo broj od 1-4:

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj ođ 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

100111Opisano je jedinjenje formule (I"):

pri čemu

svaki X,, X, i X? je nezavisno izabran između ugljenika ili azota. iako da najmanje jedan od X,-X; predstavlja azot i tako da kada X, predstavlja azot. onda je najmanje jedan od X>X ;. X , i X< azot;

X, predstavlja CR\ azot. NH ili OO;

X. predstavlja CR". azot. NM ili (' <>.

uz uslov da više od tri XrX<ne predstavljaju azot; —— predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. tako daje najmanje jedna veza u 5-elanom prstenastom sistemu dvostruka veza ilako da veza između X, i X< predstavlja jednostruku vezu samo kada X4ili X< predstavlja C O;

R"' predstavlja vodonik. halogen, C,.„ alkil. CV,, alkenil. ('..,, alkinil.(',.,,alkoksi.C, „cikloalkil. C?.,, cikloalkenil. cijano. haloC|.„ alkil ili haloC,.,, alkoksi;

A predstavlja aromatičnu ili neammatićnu karbocikličnu ili helerocikličnu grupu koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili više (npr. 1, 2 ili 3) R" grupa;

B predstavlja -V-karbocikličnu grupu ili -\V-heterocikli! grupu pri čemu navedene karbociklicne i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) R" grupa;

R" predstavlja halogen. vodonik, C,.„ alkil. C|.„ alkoksi. ( . alkenil. (">(1 alkinil. - C N. C? cikloalkil. C\scikloalkenil. -NHSO.-R", -CH~N-OR". ili 3-6-članu utonocikličnu helerociklil grupu, pri čemu pomenute Cu, alkil. Cj.Aalkenil, (\.„ alkinil, C|,„ alkoksi i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više R" grupa;

R<l>. R1 i R<w>nezavisno predstavljaju vodonik ili C .,, alkil;

R" predstavlja halogen. C,.„ alkil. C.M, alkenil. (\„ alkinil. C .scikloalkil. ('? cikloalkenil. -OR\ -0-(CH>)n-OR\ haloC,.,, alkil. haloCj.,, alkoksi. C,.f>alkanol. 0. S. nitro. SiMC).,. -(Cl l-k-CN. -S-R\ -SO-R\ -SO:-R\ -

COR\ -(CR'R<y>),-COOR'. -(CH,),-CONR<x>R;. -(CH.,),-NRNR\ -<l H ),-NRX OR-. -(CH:).-NR<v>SOrR<>>. -(CH3),-NHSQ>-NRXR\ -OCONRsR\ -(CH,),-NRvC07R\ -0-(CH/»S-C'RXR''-(CI |.»,-()R' ili -fCHA-SO-NiriV grupe: R\R-i R' nezavisno predstavljaju vodonik. C, „ alkil. C\(, alkenil. ('■.„ alkinil. (*,.„ alkanol. hidroksi. CM, alkoksi. haloC'i.,, alkil. -CO-(CH;)„-Cu, alkoksi. C:.xcikloalkil ili C*:.s cikloalkenil: R<*>predstavlja -CONIVV. -COR<v>ili -COOR' grupu;

R' i R<8>nezavisno predstavljaju vodonik. C,.,, alkil. C..„ alkenil. C'-.„ alkinil, C ,K cikloalkil, C-.. x cikloalkenil. aril. heterociklil ili R<7>i Rx zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot, pri čemu pomenuti C,.,, alkil. aril i heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) Rh grupa: R1 i R1' nezavisno predstavljaju Ra grupu ili -V-karboeiklićnu ili -Z-heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. I. 2 ili 3) R:l grupa:

V i VV nezavisno predstavljaju vezu ili -(CR'R<1>),,-grupu:

Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-(CH >).-. -COO-. -iCH.),,-. -NRMCH;)S-. - (CH>),-NR\ -C0NR"-, - NRTO-. -SOjNRV -NR^SOr- -NRT0NR--. -NRTSNR>-. -0-(CH,>„-. -(CHA-O-. -S-. -SO- ili -(CH^-SO,-: n predstavlja ceo broj od 1-4;

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvat ili derivat.

100121 Opisano je jedinjenje formule (Ta):

pri čemu

svaki X|. X. i X; je nezavisno izabran između ugljenika ili azota. iako da najmanje jedan od XrX;predstavlja azot: X.i predstavlja CR' ili azot;

X5predstavlja CR". azot ili C=0;

uz uslov da više od tri X,- X<ne predstavljaju azot:

predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. tako da kada Xspredstavlja C (). onda su X, i X*, povezani jednostrukom vezom i tako daje najmanje jedna veza u 5-članom prstenastom sistemu dvostruka veza: R' predstavlja vodonik, halogen, C|.„ alkil. C:.„ alkenil. (."...„ alkinil. t',.,, alkoksi. C\_„ cikloalkil, C\.0 cikloalkenil, cijano, haloC,.,, alkil, haloC,.,, alkoksi ili <): A predstavlja aromatičnu ili nearomatičnu karbocikličnu ili heterocikličnu grupu koja može bili opciono supstituisana sa jednom ili više (npr. 1. 2 ili 3) R<il>grupa: B predstavlja -V-karbocikličnu grupu ili -VV-heterociklil grupu pri čemu navedene karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1. 2 ili 3) R:grupa;

R" predstavlja halogen. vodonik. C,.<, alkil. CN. alkoksi. C\.„ alkenil. ('.„ alkinil. - C~N. C;.* cikloalkil, Cj.«cikloalkenil. -NHSO.R". -CH=N-OR<l>\ ili 3-6-članu monocikličnu heterociklil grupu, pri čemu pomenute CM, alkil. alkenil. C7... alkinil. Cu, alkoksi i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više R" grupa;

R<*>. R' i R" nezavisno predstavljaju vodonik ili C,.,. alkil:

R" predstavlja halogen, C,.,, alkil. C7.„ alkenil. C\„ alkinil. Ci.s cikloalkil, C-,.scikloalkenil, -OR\ -O-(CI-U),,-OR\ haloC,.,, alkil. haloC,.,, alkoksi. Cu, alkanol. =0. =S. nitro. Si(R<v>),. -(CH7),-CN. -S-R\ -S0-R\ -S07-R\ - ĆORA -(CR<x>R,)s-COOR'. -(Cll:)s-CONRxR\ -(CH;k-NRxRv. -(CH,).-NRTOR>. -{Cll7)s-NR<x>SO:-R<y>. -<CH,)S-NHSO-NRxR\ -OCONirR- , -<CH7.v,-NRvC07R''. -O-(C11^),-('Rx R'-(CM ■ ),-0R' ili -(CH7)s-SO,.N<Rx>R<y>grupe: R\ Ry i R' nezavisno predstavljaju vodonik. C*M, alkil. C»„ alkenil. C„.,„ alkinil. CM. alkanol, hidroksi. C,.«, alkoksi. haloC,.,, alkil. -O )-i ( 11.),-(',alkoksi. C „ cikloalkil ili C-.s cikloalkenil:

R2 predstavlja -CONR7Rs. -CORx ili -COOR' grupu:

R i R<*>nezavisno predstavljaju vodonik, C|.„ alkil. CM, alkenil. C „ alkinil, C\.«cikloalkil. (' ..: cikloalkenil. aril. heterociklil ili R<7>i R<x>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot. pri čemu pomenuti alkil. aril i heterociklil može biti opciono supstituisan sa jednom ili više

(npr. 1.2 ili 3) R1' grupa:

R<1>i Rb nezavisno predstavljaju R*' grupu ili -Y-ariI ili -/-heterociklil grupu, pri čemu pomenute aril i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1. 2 ili 3) R'<1>grupa;

V i W nezavisno predstavljaju vezu ili -(CR'R'^-grupu:

Y i7,nezavisno predstavljaju vezu. -CO-(CH7),-. -COO-. -(CH,}„-. -NR<X->(CH7)„-. - (CH,)„-NR\ -CONR\ - NR<x>CO-, -S07NR<v->. -NR<x>SO?-, -NR<x>CONR<v->. -NRXCSNR;'-. -0-(O I ■)„-. -((M-),-0-. -S-. -SO- ili -(Cl l7),-SO-:

n predstavlja ceo broj od 1 -4:

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2:

aril predstavlja karbociklični prsten:

heterociklil predstavlja heterociklični prsten,

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, solvat ili derivat.

100131 Opisano je jedinjenje formule (l'b):

pri čemu

svaki X|. X7 i X; je nezavisno izabran između ugljenika ili azota. tako da najmanje jedan od X,-X!predstavlja azot i tako da kada X| predstavlja azot. onda je najmanje jedan od X-. X;. X , i X> azot;

X4 predstavlja CR' ili azot;

X5 predstavlja CR6, azot ili C=0; uz uslov da više od tri XrX< ne predstavljaju azot; • predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. tako da je najmanje jedna veza u 5-članom prstenastom sistemu dvostruka veza;

R' predstavlja vodonik, halogen. C|.„ alkil. C,..„ alkenil. C'7.„ alkinil.CM> alkoksi, C«, cikloalkil, C>.„cikloalkenil. cijano, haloC|.(, alkil, haloC|„ alkoksi ili "O:

A predstavlja aromatičnu ili ncaromatičnu karbodkličnu ili heieroeikličnu grupu koja može hili opciono supstituisana sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 5) R:| grupa: B predstavlja -V-karbocikličnu grupu ili -W-heterociklil grupu pri čemu navedene karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. I. 2 ili 3) R' grupa: R" predstavlja halogen. vodonik, (',,,, alkil. C,. alkoksi. C\„ alkenil. C...,, alkinil. - C N. Cv* cikloalkil. ("-,.* cikloalkenil. -NHS04V\ -(.'II S-OR". ili 3-6-člami riionocikličnu heterociklil grupu, pri čemu pomenute CM,

alkil, C>_,, alkenil. C\„ alkinil. C|.„ alkoksi i heterociklil grupe mogu bili opciono supstituisane sa jednom ili više

R" grupa:

R\ R<1>i R" nezavisno predstavljaju vodonik ili CV„ alkil;

R" predstavlja halogen, CM, alkil, C..„ alkenil. (">.„ alkinil. C .s cikloalkil, ( cikloalkenil. -OR\ -0-(CH.->)„-OR\ InloC,. alkil. h.a'.oC .. alkoksi. C,.„ alkanol. (>. S. nitro. Si(R<x>},, -i( II i. C\. -S-K\ -SO-R\ SO-R . -

COR\ -(CR<X>R<X>),-COOR'. -(CH.,),-CONR<x>R\ -(CH<K-NR"R\ -(Cl I -I..-N R %COR\ -(Cl NS-NRXS()-R\ -(CH,),-NHSO>-NR<x>R-, -OCONRxR\ -(CM.). NR'CO.R . -()-.( II.i CRR »Cl I !-OR ili -(ClR-SONRMv<*>grupe;

R\ R<>>i R' nezavisno predstavljaju vodonik. Calkil. CMl alkenil. C...„ alkinil. C|.„ alkanol. hidroksi. C,.,, alkoksi. haloCM, alkil, -CO-(CH;),rC,.<, alkoksi, C;.s cikloalkil ili C;.scikloalkenil:

R" predstavlja -CONrV. -COR" ili -COOR' grupu:

R' i R<*>nezavisno predstavljaju vodonik. C<*>M, alkil. Cm. alkenil. Calkinil.C-..*cikloalkil. C,.scikloalkenil, aril. heterociklil ili R i Rk zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot. pri čemu pomenuti alkil. aril i heterociklil može biti opciono supslituisan sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) R1' grupa;

R<1>i R<1>' nezavisno predstavljaju R'<1>grupu ili -Y- karbociklienu ili -Z-heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu bili opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. I. 2 ili 3) R'<1>grupa:

V i W nezavisno predstavljaju vezu ili -<CRT\<!>),,-grupu:

Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. OMCII ) . -COO-. -(CII.),,-. -NR<X->(CH<)„-. - (CTI;)„-NR<X->. -CONR" . -NRxCO-, -SO,NRx-, -NRxSO>-, -NRxCONR--. -NRXCSNRX-, -0-<CrR-, -(CIR-O. -S-. -SO- ili -(CH:k-SO:-:

n predstavlja ceo broj od 1-4:

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvai ili derivat.

|00I4| Kada se ovde koristi za grupu ili deo grupe, izraz<*>Ct.„ alkil' se odnosi na linearnu ili razgranani zasićenu ugljovodoničnu grupu koja sadrži od 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju metil. etil. n-propil. izopropil. n-butil. izobutil. sek-butil. terc butil, n-pentiI. izopemil. neopentil ili heksil i slično.

100151Kada se ovde koristi za grupu ili deo grupe, izraz "CM, alkenil' se odnosi na linearnu ili razgranati! ugljovodoničnu grupu koja sadrži OC vezu.

|0OI6|Kada se ovde korisli. izraz "C|.„ alkoksi' se odnosi na -O-C,.,, alkil grupu, pri čemu je C,.,, alkil onakav kao što je ovde definisano. Primeri takvih grupa obuhvataju metoksi. etoksi. propoksi. butoksi. pentoksi ili heksoksi i slično.

|00I7| Kada se ovde koristi, izraz '(",.„ alkanol' se odnosi na C7„ alkil grupu supstituisana sa jednom ili više

hidroksilnih Lnjupn, pri čemu je C i_r, tilkil ontiktiv ktio šio ic ovde definisitno. Primeri takvih izriipći obuhvataju hidrokstmetil hidroksietil, hidroksipropil i slično.

10018| Kada se ovde koristi, izraz 'C\.ncikloalkil' se odnosi na zasićeni monociklični ugljovođonićni prsten sa .1do 8 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil. ciklohtnil. ciklopentil. cikloheksil. cikloheptil ili ciklooktil i slično.

|0019) Kada se ovde koristi, izraz 'C-.(1cikloalkil' se odnosi na zasićeni monociklični ngljovodonični prsten sa 3 do 6 atoma ugljenika. Primeri takvih grupa obuhvataju ciklopropil. ciklobutil. ciklopentil. cikloheksil. i slično.

|0020| Kada se ovde koristi, izraz 'halogen' se odnosi na atom tluora. hlora. broma ili joda.

|0021| Kada se ovde koristi, izraz 'haloC|.,, alkil<*>se odnosi na C',.,, alkil grupu onakvu kao što je ovde dellnisana. pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa halogenom. Primeri takvih grupa obuhvataju lluoroetil, trilluorometil ili trifluoroetil i slično.

100221 Kada se ovde koristi, izraz 'haloC,.,, alkoksi' se odnosi na C".,. alkoksi grupu onakvu kao što je ovde detlnisana, pri čemu je najmanje jedan atom vodonika zamenjen sa halogenom. Primeri takvih grupa obuhvataju difluorometoksi ili irifluoromeioksi i slično,

|00231 Kada se ovde koristi, onda poziv na "karbociklične" i "lieterocikiićne" grupe obuhvata, osim ako kontekst ne ukazuje drugačije, i aromatične, i ne-aromalične prstenaste sisteme. Shodno tome. na primer. izraz "karbociklične i heterociklične grupe" obuhvata u svom okviru aromatične, nearomalične. nezasićene, đelimično zasićene i potpuno zasićene karbociklične i heterociklične prstenaste sisteme. Generalno, takve »rupemogu biti nionociklične ili biciklične i mogu sadržati, na primer. 3 do 12 članova prstena, uobičajenije od 5 do 10 članova prstena. Primeri monocikličnih grupa su grupe koje sadrže 3, 4. 5. 6. 7 i 8 članova prstena, uobičajenije od 3 do 7, i prvenstveno 5 ili 6 članova prstena. Primeri biciklićnih grupa su one koje sadrže 8. «. Kl. I 1 i 12 članova prstena, uobičajenije 9 ili 10 članova prstena. Kada se ovde vrši poziv na karbociklične i lieterocikiićne grupe, onda karbociklični ili hcterociklični prsten može biti. osim ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, nesupstituisan ili supstituisan sa jednim ili više supstituenata, na primer. molekulskih fragmenata, molekulskih skeleta ili funkcionalnih grupa koje su ovde razmatrane. Smatra se da pozivanja na "karbociklične" i "lieterocikiićne" grupe obuhvataju pozivanja na karbociklične i heterociklične grupe koje mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili v iše (npr. 1. 2 ili 3 ) R' ili R1' grupa.

|0024| Karbociklične ili heterociklične grupe mogu biti aril ili heteroaril grupe koje imaju od š do 12 članova prstena, uobičajenije od 5 do 10 članova prstena. Kada se ovde koristi, izraz "aril" se odnosi na karbociklični]grupu koja ima aromatični karakter, a izraz "heteroaril" se ovde korist i za označavanje heterociklične grupe koja ima aromatični karakter. Izrazi "aril" i "heteroaril" obuhvataju policiklične (npr. biciklične) prstenaste sisteme, pri čemu jedan ili više prstenova nisu aromatični, uz uslov da je najmanje jedan prsten aromatičan. U takvim policikličnim sistemima, grupa može biti vezana za aromatični prsten, ili za ne-aroniatični prsten. Smatra se da izraz "aril" ima ovde definisanu definiciju osim za jedinjenja formule (la). (Ic) i (kl), kod kojih aril predstavlja karbociklični prsten onakav kao šio je ovde delinisano. U jednom primeru izvođenja jedinjenja formule (la). (Ic) i (Id). aril predstavlja aromatični prsten.

100251 Izraz "nearomalična grupa" obuhvata nezasićene prstenaste sisteme bez aromatičnog karaktera, đelimično zasićene i potpuno zasićene karbociklične i heterociklične prstenaste sisteme. Izrazi "nezasićeni" i "đelimično zasićeni" se odnose na prstenove kod kojih prstenasta struktura, odnosno strukture sadrže atome koji međusobno

dele više od jedne valentne veze ij. prsten sadrži najmanje jednu višestruku vezu npr. (***"(*. ('=(.' ili N=C vezu. Izraz

"potpuno zasićeni" se odnosi na prstenove gde nema višestrukih veza između atoma u prstenu. Zasićene karbociklične grupe obuhvataju cikloalkil grupe onakve kao što je dole delinisano. Đelimično zasićene karbociklične grupe obuhvataju cikloalkenil grupe onakve kao što je dole definisano. na primer. ciklopenienil.

cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Zasićene heterociklične »rupe obuhvataju piperiđin. morfolin. tiomorfolin. Đelimično zasićene heterociklične grupe obuhvataju pirazoline. na primer. 2-pirazolin i 3-pirazolin.

100261 Primeri heteroaril grupa su monociklične i biciklične grupe koje sadrže od pel do dvanaest članova prstena, a uobičajenije od pel od deset članova prstena. Heteroaril grupa može bili. na primer. petočlani ili šestočlani monociklični prsten ili biciklična struktura formirana od kondeuzovanih peto- i šestočlanih prstenova ili dva kondcnzovana šest oč lana prstena, ili dva kondenzovana petočlana prstena. Svaki prsten može sadržati do oko pet heteroatoma. obično izabrana između azota. sumpora i kiseonika. Obično će heteroaril prsten sadržati do 4 heteroatoma. uobičajenije do 3 heteroatoma. još više uobičajeno do 2, na primer. samo jedan heteroatom. U jednom primeru izvođenja, heteroaril prsten sadrži najmanje jedan atom azota u prstenu. Atomi azota u heteroaril prstenovima mogu biti osnovni, kao u slučaju imidazola ili piritlina. ili u suštini ne-osnovni. kao u slučaju azota u indolu ili pirolu. Generalno će broj osnovnih atoma a/ota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje supstituente amino grupa prstena, bili manji od pet.

|0027| Primeri petočlanih heteroaril grupa obuhvataju. ali nisu ograničeni na pirol. turan, tiofen. imidazol. furazan, oksazol. oksadiazol, oksatriazol. izoksazol. tiazol. tiadiazol, izotiazol. pirazol. triazol i tetrazol grupe. Jedan drugi primer petočlane heteroaril grupe obuhvata tiadiazol,

100281 Primeri šestočlanih heteroaril grupa obuhvalaju. ali nisu ograničeni na piriđin, pirazin, piriclazin. pirimidm i

Iriazin.

|0029| Biciklična heteroaril grupa može biti. na primer. grupa izabrana od sledećih:

a) benzenski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I. 2 ili 3 heteroatoma u prstenu:

b) piridinski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I. 2 ili 3 heteroatoma u prstenu: cl pirimidinski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 heteroalonia u prstenu; d) pirolski prsten kondenzovan na š- ili 6-članom prstenu koji sadrži 1, 2 ili 3 heteroatoma u prstenu;

e) pirazolski prsten kondenzovan na .v ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 heteroatoma u prstenu:

f) imidazolski prsten kondenzovanna 5-ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 heteroatoma u prstenu:

g) oksazolski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 heteroatoma u prstenu:

h) izoksazolski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 hcieroatoma u prstenu;

ijtiazolski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I ili 2 heteroatoma u prstenu:

j) izotiazolski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži 1 ili 2 heteroatoma u prstenu;

k) tiofenski prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži I. 2 ili 3 heteroatoma u prstenu:

I) furanski prsten kondenzovan na 5- ili 6-ćlanom prstenu koji sadrži I. 2 ili 3 heieroatoma u prstenu; m) cikloheksil prsten kondenzovan na 5- ili 6-članom prstenu koji sadrži 1. 2 ili 3 heteroatoma u prstenu: i n) ciklopentil prsten kondenzovan na > ili 6-članom prstenu koji sadrži I. 2 ili 3 heieroatoma u prstenu. |0030| Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže petočlani prsten kondenzovan sa drugim peločlanim prstenom obuhvalaju, ali nisu ograničeni na imiđazolinzol (npr. iiniđazo]2.1-bjtiazol) i iiniđazoimidazol (npr iniidazoj 1,2-a|imidazol).100311Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže šestočlani prsten kondenzovan sa drugim peločlanim prstenom obuhvataju, ali nisu ograničeni na beiizol'uran. ben/otiolen. henzimiđazol. benzoksazol. izobenzoksazol, benzizoksazol. benztiazol. benzizotiazol. izobenzofuran, indol. izoinđol. indolizin. indolin. izoindolin. purin (npr. adenin. guanin), inđazol. pirazolopirimiđin (npr. pirazolof 1.5-ajpirimidin), (riazolopirimidin (npr. [ l,2.4]triazolo| l.5-a|pirimidin>. benzodioksol. imidazopiridin i pirazolopiridin (npr. pirazolo' l.5-a|piridin) grupe.100321Posebni primeri bicikličnih heteroaril grupa koje sadrže dva kondenzovana šestočlana prstena obuhvataju. ali nisu ograničeni na hinolin. izohinolin. hroman, tiohroman. hromen. izohromen. hroman. izohroman. benzodioksan, hinolizin. benzoksazin. benzodiazin. piridopiridin. hinoksalin. hinazolin. kinolin. I'talazin. naftiridin i pteridin grupe.100331 Primeri policikličnih aril i heteroaril grupa koje sadrže aromatični prsten i ne-aromatični prsten obuhvatajuletrahiđronaftalen.letrahiđroizohinolin, tetrahidroh ino liti. dihidrobenztien. đihidrobeuzfuran. 2.3-dihidru-benzo( 1,4)dioksin. benzo[ 1.3 |dioksol. 4.5.6,7-tetrahidrobenzoturati. tetrahidrotriazolopirazin (npr. 5.6.7.8-tetrahidro-f l,2.4|triazolo[4.3-a]pirazin).indolin i indati grupe.|0034|Heteroaril prsten koji sadrži azot mora sadržati najmanje jedan atom azota u prstenu. Pored toga. svaki prsten može sadržati do oko četiri drugih heteroatoma obično izabrana između azota. sumpora i kiseonika. Obično će heteroaril prsten sadržati do 3 heteroatoma. na primer. t. 2 ili 3. uobičajenije do 2 azota. na primer. samo jedan azot. Atomi azota u heteroaril prstenovana mogu biti osnovni, kao u slučaju imiđa/olu ili piriđina. ili u suštini ne-osnoviii. kao u slučaju azota u indolu ili pirolu. Generalno će broj baznih atoma azota prisutnih u heteroaril grupi, uključujući bilo koje amino grupe supstituente prstena, biti manji od pet.100351Primeri heteroaril grupa koje sadrže azot obuhvataju, ali nisu ograničeni na piriđil. pirolil, imidazolil. oksazolil, oksadiazolil. tiadiazolil. oksatriazolil, izoksazolil. tiaz.olil. izotiazolil. furazanil. pirazolil. pirazinil. pirimidinil, piridazinil, triazinil. triazolil (npr. 1.2.3-lriazolil. 1.2, l-triaz.olil).letrazolil. li ino) ini i. izohinolinil. benziniidazolil. benzoksazolil. benzizoksazol. benztiazolil i ben/i/.oiiazol. inđolil. 311-inđolil. izoinđolil. indolizinil. izoindolinil, purini I (npr. adenin [6-aminopurin], guanin (2-atnino-6-hidroksipurin \). iadazolil. hinolizinil. benzoksazinil, benzodiazinil. piridopiridinil. hinoksalinil. Iiinazolinil. kinolinil. ilaiaziniI. naftiridinil i pteridinil.100361Primeri policikličnih heteroaril grupa koje sadrže azot. a koje sadrže aromatični prsten i ne-aromatični prsten obuhvataju letrahidroizohinolinil. letrahiđrohinolinil i indolinil.[00371 Primeri karbocikličnih aril grupa obuhvataju fenil, naftil. indenil. i tctrahidrouaftil grupe, |00381 Primeri nearomaličnih heterocikličnih grupa su grupe koje imaju od 3 do 12 članova prstena, uobičajenije od5 do 10 članova prstena. Takve grupe mogu biti monociklične ili biciklične. na primer. i obično imaju od I do 5 heteroatoma kao članove prstena (uobičajenije I. 2. 3 ili 4 heteroatoma kao članova prstena), obično izabrane između azota. kiseonika i sumpora. Heterociklične grupe mogu sadržali, na primer. ciklične etarske grupe (npr. kao u tetrahidrofuranu i dioksanu), ciklične tioetarske grupe (npr. kao u tetrahidrotiol'enu i điiianu). ciklične amino grupe (npr. kao u pirolidinu). ciklične amidne grupe (npr. kao u piroliđonu). ciklične tioamide. ciklične tioestre. ciklične uree (npr. kao u imidazolidin-2-onu) ciklične estarske grupe (npr. kao u butirolaktonu). ciklične sulfone (npr. kao u sulfolanu i sulfolenu). ciklične sultbksiđe. ciklične sttlfonainide i njihove kombinacije (npr.liomorfolin).|0039|Posebni primeri obuhvataju morfblin. piperiđin (npr. I-piperidinil. 2-piperidinil. 3-piperidinil i 4-piperidinil). piperidon, pirolidin (npr. I-pirolidinil. 2-pirolidinil i 3-pirolidinil). pirolidon. azetidin. piran (21 l-piran ili 411-piran), dihidrotioten, dihidmpiran. dihidrofuran. dihidroiiazol. tetrahidroruraii. letrahidroliolen. đioksau. tetrahidropiran (npr. 4-tetrahidro piran il). iniidazolin. imidazolidinon. oksazolin. tiazolin. 2-pirazolin. pirazolidin, piperazon. piperazin, i N-alkil piperazine, kao što je N-metil piperazin. Generalno, poželjne nearomatične heterociklične grupe obuhvataju zasićene grupe, kao što su piperiđin, pirolidin. azetidin. morfblin. piperazin i N-alkil piperazini.100401U nearomatičnom heterocikličnom prstenu koji sadrži azot. prsten mora sadržati najmanje jedan atom azota u prstenu, l ieterocikiićne grupe mogu sadržali, na primer. ciklične amino grupe (npr. kao u pirolidinu). ciklične amiđe (kao u pirolidinonu, piperidonu ili kaprolaktamu). ciklične sulfonamiđe (kao što su izoliazoliđin 1.1-dioksid. [ 1,2]tiazinan 1.1-dioksid ili 11.2 jtiazepan 1.1-dioksid) i njihove kombinacije. Posebni primeri nearomatičnih heterocikličnih grupa koje sadrže azot obuhvataju aziridin. mortblin. tiomorfolin. piperiđin (npr. I -piperiđiniI. 2-piperidinil. 3-piperiđinil i 4-piperidinil). pirolidin (npr. I-pirolidinil. 2-pirolidinil i 3-pirolidinil). pirolidon, dihidrotiazol. imidazolin. imiđazolidinon. oksa/olin.liazolin. ol 1-1,2.5-tiadiaziu. 2-pirazolin. 3-pirazolin. pirazolidin. piperazin. i N-alkil piperazine. kao što je N-nietil piperazin.|00411Karbociklične i heterociklične grupe mogu biti polieiklieni kordon/ovan i prstenasti sistemi ili premošćeni prstenasti sistemi, kao što su bicikloalkani. tricikloalkam i njihovi oksa- i aza analozi (npr. adamantan i oksa-adamantan). Za objašnjenje razlike između kondenzovanih i premošćenih prstenastih sistema, vidi Advanced Organic Chemistrv. autor Jerry March. 4. izdanje. Wiley tnterscience. sirane 13 I-133. I°Q2. Primeri nearomatičnih karbocikličnih grupa obuhvalaju cikloalkan grupe kao što su cikloheksil i ciklopentil. cikloalkenil grupe kao šio su ciklopentenil, cikloheksenil. cikloheptenil i ciklooktenil. kao i cikloheksađieiiil. eiklooklatetraen. tetrahidronartenil i dekalinil.100421Svaka heterociklična grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana sa jednom ili više supstituentnih grupa. Na primer. heterociklične grupe mogu biti nesupsliluisane ili supstituisane sa I. 2. 3 ili 4 supstituenata. Tamo gde je heterociklična grupa monociklična ili biciklična. obično je nesupstituisana ili ima 1. 2 ili 3 supstituenta.100431Primeri prstenastih sistema obuhvaćenih definicijama/a X,-X, su prikazani u sleđećim formulama (a)-(p) i (r)-(t): |0044|Sledeči primeri prstenastih sistema obuhvaćenih definicijama za XrX<su prikazani u sledećim formulama (u)-(v):

|0045|Kao sto je gore navedeno. " predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. Stručnjaku iz odgovarajuće oblasti će biti jasno da kada X., ili X< predstavlja C O. onda su X, i X<povezani jednostrukom vezom. I ! jednom primeru izvođenja X,| i X< su povezani dvostrukom vezom.

10046]U jednom primeru izvođenja, dve veze u 5-članom prstenastom sistemu su dvostruke veze.

[0047|Opisano je jedinjenje u kome X| predstavlja C.

100481 Opisano je jedinjenje u kome X, i X-, predstavljaju C, X< predstavlja CH i X> i X( predstavljaju azot (tj. prstenasti sistem formule (a)).

100491Opisano je jedinjenje u kome X, i X; predstavljaju C. X., i X. predstavljaju CH i X. predstavlja azot (tj. prstenasti sistem formule (e)).

100501 Opisano je jedinjenje u kome X| i X; predstavljaju ('. X4 predstavlja CH i X- i X<predstavljaju azot (tj. prstenasti sistem formule (0).

|005l|Opisano je jedinjenje u kome X, i X. predstavljaju C. X; predstavlja azot. X( predstavlja CR' (npr. CH) i X5predstavlja CR<*>(npr. C-Me) (tj. primer prstenastog sistema formule (h)).

100521 U jednom primeru izvođenja, X, i X.. predstavljaju O. X, i X, predstavljaju CH i X: predstavlja azot (tj.

primer prstenastog sistema formule (j)).

|0053|Opisano je jedinjenje u kome X, i X.- predstavljaju C. X., predstavlja CH i Xsi X^predstavljaju azot (tj. primer prstenastog sistema formule (k)).

10054jOpisano je jedinjenje u kome X- i X:predstavljaju C. X, predstavlja CM i X, i X., predstavljaju azot (tj. primer prstenastog sistema formule (r)).

10055|Opisano je jedinjenje u kome X,. Xsi X> predstavljaju C i X. i X, predstavljaju azot (tj. primer prstenastog sistema formule (a)).

|0056|Opisano je jedinjenje u kome X,. X;. X!i X*predstavljaju C i X > predstavlja azot (tj. primer prstenastog sistema formule(e)).

|00571Opisano je jedinjenje u kome X|. X- i X| predstavljaju C i X. i X*predstavljaju azot (tj. primer prstenastog sistema formule (f)).

100S81Opisano je jedinjenje u kome X, i X > predstavljaju C. X ; predstavl ja azot. X, predstavlja CR ' (npr. CH) i X; predstavlja CR"(npr. C-Me) (tj. primer prstenastog sistema formule (li)).

100591U varijaiitnom primeru izvođenja. X|. X> X4 i X<predstavljaju C i X-. predstavlja azot (tj. primer prstenastog sistema formule (j)).

100601Opisano je jedinjenje u kome X|. X> i X, predstavljaju C i X-, i \< predstav ljaju azot (tj. primer prstenastog sistema formule (k)).

|0061|Opisano je jedinjenje u kome X>. X; i X. predstavljaju C i X, i X, predstavljaju azol (Ij. primer prstenastog sistema formule (r)).

100621Opisano je jedinjenje u kome X , predstavlja C.

100631Opisano je jedinjenje u kome X; predstavlja N.

|0064|Opisano je jedinjenje u kome X.tpredstavlja (II iliCR.

|0065|Opisano je jedinjenje u kome X5predstavlja CH ili CR".

|0066]Opisano je jedinjenje u kome XrX?predstavljaju prstenasti sistem formula ta), (e). (0, (k) ili (r). Dalje je opisano jedinjenje u kome X\- X<. predstavljaju prstenasti sistem formula (a) ili (e). Opisano je jedinjenje u kome XrXspredstavljaju prstenasti sistem formule (a).

10067} U sledećem primeru izvođenja. XrXspredstavljaju prstenasti sistem formule (j).

100681Opisano je jedinjenje u kome kada X,, X. i X* predstavljaju C i X-, predstavlja azot,

A predstavlja fenil. Bje grupa različita od heterociklične grupe.

|0069|Opisano je jedinjenje u kome kada X|, X>. XLi X<predstavljaju C i X; predstavlja azot. A predstavlja pirimidinil. B predstavlja grupu različitu od heterociklične grune.

|0070|Opisano je jedinjenje u kome kada X,. X, X, i X< pređstav Ijaju C. X> predstavlja azol. A predstavlja pirimidinil, B predstavlja grupu različitu od heterociklične grupe,

100711Opisano je jedinjenje u kome kada X|, X; i X< predstavljaju C i X> i X, predstavljaju azot. onda je R" grupa različita od - O.

100721 Opisano je jedinjenje u kome kada X... X-, X_, i X, predstavljaju C. X, predstavlja azol. A predstavlja tiazolil.

R" predstavlja grupu različitu od-CONR"*R\

|0073|Opisano je jedinjenje u kome kada X , i X; predstavl jajuCi X; predstavlja azot. A predstavlja grupu različitu od pirazinila.

|0074|Opisano jc jedinjenje u kome kada X>X? X , i X:, predstavljaju C. X. predstav lja azot. B predstavlja »rupu različitu od fenila.

|l)075| Opisano je jedinjenje u kome kada X, predstavlja azot. X, predstavlja grupu različitu od azota. |00761Prstenasti sistem obuhvaćen definicijom A je prikazan u formuli AI pri čemu B može biti opciono supstituisan sa I, 2. ili 3 R<1>kao što je prikazano u formuli (I). Dalje su opisani primeri prstenastih sistema A2-AI5 i A12a:

(00771 Grupa A 12 mo/e biti bilo koji lautomer imidazola npr. A 12a.

|0078| Opisano je jedinjenje u kome je A grupa različita od pirazolila. Opisano je jedinjenje u kome je A grupa različita od imidazolila.

100791 U jednom primeru izvođenja. A predstavlja grupu A 1.

|0080| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja grupu izabranu između jedne od formula A I do AK) i AI2-A15. Opisano je jedinjenje u kome je A izabrano između A2. Al-I i Air. Opisano je jedinjenje u kome je A izabrano od A2.

100811Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 5- ili 6-članu aromatičnu grupu.

|0082| Opisano je jedinjenje u kome A predstav lja 5-članu aromatičnu grupu

|0083| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja nearomatičnu grupu.

100841 Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 6-članu aromatičnu grupu

|0085| U jednom izvođenju. A predstavlja fenil.

10086|Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja piridin-3-il.

|0087| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja monociklični aromatični karbociklični ili beterociklični prstenasti sistem koji ima. na primer. 5, 6 ili 7-člani prsten.

10088 ]Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 6-člani karbociklični prsten.

|0089|Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja tenil grupu (tj. prstenasti sistem formule Al) opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. I. 2 ili 3) R<1>grupa. U jednom primeru izvođenja, A predstavlja fenil grupu (tj. prstenasti sistem formule Al) opciono supstituisanu sa I. 2 ili 3 IV grupe. U jednom primeru izvođenja. A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan sa -(Cl 10,-CONR'R' (npr. -CONH..). <<ll \ (npr. -CN). C|.,, alkil (npr. metil) ili C|.(, alkoksi (npr. metokst) grupom.

|0090| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja monociklični aromatični karbociklični ili heierociklični prstenasti sistem koji ima. na primer. 5. 6 ili 7-člani prsten. Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 6-člani karbociklični prsten. Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja fenil grupu (tj. prstenasti sistem formule Al > ili piridil grupu (tj. prstenasti sistem formule A2 ili A3) opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. I, 2 ili 3) R* grupa. U jednom primeru izvođenja, A predstavlja fenil grupu (tj. prstenasti sistem formule AI) opciono supstituisanu sa I. 2 ili 3 R'<1>grupe.

|0091|U jednom primeru izvođenja. A predstavlja nesupstituisani fenil ili fenil supstituisan sa -(CH.),-CONR'R-(npr. -CONH;.). -(CH^-CN (npr. -CN). halogenom (npr. lluorom). ( , „ alkil (npr. metil). C,.,, alkanol (npr. - CH,OH) ili -OR" (npr. metoksi ili -()('!!(Me! ) grupom.

100921Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja grupu različitu od piridinila ili pirazinila kada B predstavlja fenil, piridil ili pirazinil.

|0093|Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja grupu različitu od pira/mila. Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja grupu različitu od pirimidinila. Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja grupu različitu od piridinila ili pirimidinila. U sledećem primeru izvođenja. A predstavlja nesupstituisani fenil.

|0094| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 6-člani monociklični aromatični karbociklični ili heierociklični

prstenasti sistem (npr. piridil). supstituisan sa NH-B-tR<1>),, na poziciji 3 ili 5.

100951U jednom primeru izvođenja. A predstavlja fenil supstituisan sa NH-B-(R') na poziciji 3 ili 5. Kada A predstavlja fenil. u jednom primeru izvođenja NII-B-fR1),, je prisutan na poziciji 3 fenila u odnosu na poziciju vezivanja za X,.

|0096| Opisano je jedinjenje u kome A predstavlja 6-ćlani monociklični aromatični karbociklični ili heterociklični

prstenasti sistem (npr. piridil). supstituisan sa NH-B-(R'),, na poziciji 5 i dalje opciono supstituisan sa jednom R" grupom na poziciji 3.

|0097|U jednom primeru izvođenja, A predstavlja fenil supstituisan sa NH-B-'R1),,

na poziciji 5 i dalje opciono supstituisan sa jednom R" grupom na poziciji 3

10098]Primeri aromatičnih prstenastih sistema obuhvaćenih definicijom B-NH- su prikazani u sledećim formulama B2-B9 i BI3-B47. posebno B2-B9 i B13-B45. Primeri dalje opisanih prstenastih sistema su BI i B10-BI2.

Posebni primeri B prstenova uključuju B4 i B°. Dalje posebni primeri B prstenova uključuju B19-21, B22. B24. B25. B27-36. B38-40. B42 i B44.

|0099| Opisano je jedinjenje u kome kada V predstavlja CH ., jedan primer aromatičnog prstenastog sistema obuhvaćenog definicijom B-NH- je prikazan u sledcćoj formuli B48:

101001Primeri zasićenih ili đelimično zasićenih prstenastih sistema obuhvaćenih definicijom B-NH- su prikazani u sledcćoj tabeli 1:

(01011Opisano je jedinjenje u kome B predstavlja -V-aril. Opisano je jedinjenje u komeV predstavlja grupu različitu od -C(H)(Me)-. Opisano je jedinjenje u komeV predstavlja vezu. Opisano je jedinjenje u kome aril »rupa u B predstavlja fenil grupu.

|0102|U jednom primeru izvođenja. B predstavlja -VV-heterociklil.

[01031Opisano je jedinjenje u kome VV predstavlja grupu različitu od -C"(H)(Me)-. U daljem izvodjenju, VV predstavlja vezu.

|0I04|U jednom primeru izvođenja, kada B predstavlja-W-heterociklil grupu. VV predstavlja vezu.

101051Opisano je jedinjenje u kome aril ili heterociklil grupa B predstavlja monociklični aromatični karbociklični ili heierociklični prstenasti sistem koji ima naprimer 5.6. ili 7 članova prstena ( npr. fenil, piridil. pirazinil. triazolil ili tiadiazol il).

[01061U jednom izvođenju, heterociklil grupa B predstavlja monociklični aromatični heierociklični prstenasti sistem koji ima na primer 5. 6. ili 7 članova prstena I upi. piridil. pirazinil. triazolil ili tiadiazolil). U daljem izvođenju heterociklil grupa B predstavlja 5- ili 6-člani heierociklični prsten ( npr. piridil. pirazinil. triazolil ili tiadiazolil). U daljem izvođenju heterociklil grupa B predstavlja 5- ili 6-člani heierociklični prsten ( npr. piridil. pirazinil. triazolil. oksadiazolil. imidazolil ili tiadiazolil). I<1>daljem izvođenju heterociklil grupa B predstavlja 5-člani heierociklični prsten odabran od jedinjenja formula B'. B1' i IV;

Pri čemu je Xa odabran od NH, CH. i S: Xb je odabran od C, N, O. i S: Xc je odabran od N, i (): Xd je odabran od C, N, 0, i S: Xe je odabran od C i N i predstavlja mesto vezivanja za NH; pri čemu tačkasta linija može da predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu: Xa je odabran od NH. CH, i S: Xb je odabran od C. N. O. i S: Xc je odabran od C. S i N: Xd je odabran od C, N. 0. i S; Xe je odabran od C i N i predstavlja mesto vezivanja za NH:

pri čemu tačkasta linija -' lim može da predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu;

Xa je odabran od NH. CH, i S: Xb je odabran od C. N, 0, i S: Xc je odabran od C. N, O. i S: Xcl je odabran od C. N.

O, i S: Xe je odabran od C i N i - " predstavlja mesto vezivanja za NH:

101OTJ U daljem izvodjenju. heterociklil grupa B predstavlja oksadiazolil. imidazolil, triazolil ili tiadiazolil. U daljem izvodjenju, heterociklil grupa B predstavlja triazolil ili tiadiazolil. U daljem izvodjenju. heterociklil grupa B predstav Ija t iadiazo 1 i I.

[010S| U jednom izvodjenju. q predstavlja 0 ili I. Kada q predstavlja I. u jednom izvodjenju. R<1>predstavlja Cu, alkil (npr. metil), Kadaq predstavlja I, u alternativnom izvodjenju. R<1>predstavlja -(CH,<)„NR<S>R<>>(npr. -NH?). U daljem izvodjenju q predstavlja 0.

101091 Opisano je jedinjenje u komeX-,predstavlja CH ili azot.

101101 Opisano je jedin jenje u kome Xspredstavl ja CH. azot ili C~0.

|01111 Opisano jejedinjenje u kome R: predstavlja -COOR' grupu (npr. -COOH). U daljem izvodjenju R* predstavlja -CONR'R<*>grupu.

10112| Opisano je jedinjenje u kome Rpredstavlja -( ()RX grupu.

(01 13| U jednom izvodjenju, Rx predstavlja CM, alkil (npr. metil, etil ili izopropil) ili C:.x cikloalkil (npr. ciklopropil.

ciklobutil ili ciklopentil).

|0I14|Opisano je jedinjenje u kome kada R<:>predstavlja -COR" grupu. R<K>predstavlja Cu, alkil (npr. metil, etil ili izopropil) ili C\.scikloalkil (npr. ciklopropil. ciklobutil ili ciklopentil).

|0115|Opisano je jedinjenje u kome R" predstavlja vodonik.

10116|Opisano je jedinjenje u kome R" predstavlja alkoksi (npr. nesupstituisani (alkoksi).10117| U jednom primeru izvođenja, i Ri R* predstavljaju vodonik ili C, „ alkil (npr. metil).

(0118| LJ sledećem primeru izvođenja, jedan od Ri Rs predstavlja vodonik. a drugi predstavlja alkil (npr. metil, etil ili izopropil) opciono supstituisan sa -OR' grupom

(npr. -(('ll :-0-V1e); C-,.Mcikloalkil (npr. ciklobulil): ili heterociklil (npr.liofenil). U daljem izvodjenju, jedan od R" i R's predstavlja vodonik. a drugi predstavlja C|.„ alkil (npr. metil).

|0II9|Opisano je jedinjenje u kome R i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1. 2 ili 3) R<1>' grupa.

j01201U sledećem primeru izvođenja, R i R<*>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 R1' grupe.

|012I|Opisano je jedinjenje u kome R i R* zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot opciono supstituisan sa 1.2 ili 3 R'<1>grupe.

10122)U daljem izvodjenju R<7>i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot opciono supstituisan sa 1. 2 ili 3 R ' grupe.

(01231Opisano je jedinjenje u kome R<7>i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot (npr. azetidinil ili piroliđinil) opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3} R1' grupa (npr. -ORx (npr. -OM), halogen (npr. fluor). - Y ari I (npr. -fenil). U daljem izvodjenju R i Rs zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot (npr. azetidinil).

(01241U daljem izvodjenju. R<7>i R<1*>zajedno sa atomom azola za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot (npr. azetidinil ili piroliđinil) opciono supstituisan sa jednom ili više (npr. I, 2 ili 3) R<1>' grupa (npr. -OR<x>(npr. -OH). halogen (npr. fluor) ili -Y-arilom (npr. -fenil). LJ daljem izvodjenju R i R* zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten koji sadrži azot (npr. azetidinil).

101251U jednom izvođenju, Y predstavlja vezu ili -O-(CH0,- (npr, -O-CIC-).

(01261U jednom primeru izvođenja. Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-(CI ! •),-.

-COO-. - (CH,),,-. -NRMCH ■)„-. -(CH;)„-NR<X->. -CONR<s->, -NRX'<>, -S().NR<%-.>-NR<N>SOr.

-NR<x>CONR<>->. -NR<X>:SNR<>->, -0-(CH,)„ -(CH;),-0-, S-. -SO- ili -(CM .),,-SC)i-.

|0127|U jednom izvođenju. Y i Z nezavisno predstavljaju -CO-. -O-(CH ),- ili - NI l-(CI l (npr. NH).

|0I28|U jednom izvođenju. Y i Z. nezavisno predstavljaju -CO-. -0-(CH ),- ili - NI 1-(CI 1 ■ i„-|0129| U jednom izvođenju, Z predstavlja vezu. CO. -i( I! >. (npr. -CH -. -(CH,)- ili -(CH,)-) ili -()-. U daljem

izvođenju. Z predstavlja -O-. -CO-. ili -(CH;)„- (npr. -Cll:). I još daljem izvođenju. /. predstavlja -(Cl-!i)„- (npr. -

CH.,).

101301 U jednom izvođenju. Y i 7 nezavisno predstavljaju vezu.

|01311Opisano je jedinjenje u kome R1' nezavisno predstavlja R'<1>grupu ili -V-ai'il ili -/-heterociklil grupu, pri čemu pomenute aril i heterociklil grupe mogu hiti opciono supstituisane sa jednom ili v i se (npr. 1.2 ili 3) RM grupa.101321l) jednom izvođenju. R<1>' nezavisno predstavlja R'<1>grupu ili -Y-aril ili -/.-heterociklil grupu, pri čemu pomenute aril i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1.2 ili 3 R<:>| grupe.

10133]Opisano je jedinjenje u kome R\ R'. R<*>nezavisno predstavljaju vodonik ili metil. Opisano je jedinjenje u kome R<c>, R<1>, R" predstavljaju vodonik.

|0134|U jednom izvođenju. Rc i R<1>nezavisno predstavljaju vodonik ili metil. U daljem izvodjenju R* i R<1>predstavljaju vodonik.

|0135|U jednom izvođenju, n predstavlja I.

|0I36|Opisano je jedinjenje formule (I'c) ili (Td):

pri čemu

A predstavlja aromatičnu karbocikličnu ili heterociklićnu grupu koja može biti opciono supstituisana sa jednom ili više (npr. 1, 2 ili 3) R'1 grupa: B predstavlja aromatičnu ili ne aromatičnu karbocikličnu ili heterociklićnu grupu:RJ i R' nezavisno predstavljaju vodonik. CY„ alkil. C>.„ alkenil. (,'..,. alkinil. (',.,, cikloalkil. C> s cikloalkenil. (",.<.

alkanol, haloC,.,, alkil.-(CI 1:)„-NR'R>. -(Cl I ,),X'OOR'". (Cl I .)„-()-(('! 10,,,-OH. -(CrU, -aril. -(CH,)„ O-aril. -

(Cll2}„-heterociklil ili (CH_,)M-0 heterociklil

pri čemu pomenuti C,.,, alkil. C\,, alkenil. ('.-.,, alkinil. Cs.s cikloalkil. C:.x cikloalkenil. aril i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1.2 ili 3) R'<1>grupa;

R\ R- i Rnezavisno predstavljaju vodonik. C, ,, alkil. Calkenil. C..„ alkinil. C|.,, alkanol. hidroksi. Cj.„

alkoksi. haloC,.,-, alkil. -CO-(CH?)„-(-,.„ alkoksi. C\ s cikloalkil ili cikloalkenil;

R'predstavlja -CONRV. -COR<*>ili COOR' grupu:

R<7>i R* nezavisno predstavljaju vodonik. C,.,, alkil. O.,, alkenil. C-,, alkinil. C;.scikloalkil, C:.Kcikloalkenil. aril. heterociklil ili R i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot, pri čemu pomenuti (?,.„ alkil. aril i heterociklil mogu biti opciono supstituisani sa jednom ili više (npr. I. 2 ili 3) R3 grupa: R<*>predstavlja halogen. alkil. C\„ alkenil. C\,, alkinil. C: s cikloalkil. (.%.„ cikloalkenil. -OR\ -0-(CH:.)„-OR\ haloC|.,, alkil. haloC,.,, alkoksi, C,„ alkanol. O. -S. nitro. -CCH.K-CN. -S-R\ -SO-R\ -SO:-R\ - COR\ -<CRvRM,-COOR'', . (( I |,),-( 'ONRxR>. -(CHT-NI~CR\ -(CHA-\RVOR'. (CH ) -NR'MK-K'. -(>0< >\RVR\ - C! I i -\IC< <) K . -(MCI! i (R'R'-K II i. OR ili -•:('! I-SO NirR grupe: R<l>i R<1>' predstavljaju R" grupu ili -Y-aril ili -Z-heterociklil grupu, pri čemu pomenute aril i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa jednom ili više (npr. 1, 2 ili 3) R" grupa;

Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-<CH.)%-. -(XX)-. -((!!..)„-. -Nl<C-><CH;)n-. - (CH A.-NR'-. -CONR"-. - NRTO-. -SO,NR\ -NR<N>SO?-. -NR<x>CONR--. -NRVCSNR'-. -0-(CI I ■),-. -(CH.0.-O-. -S-. -SO- ili -(CH,)5-SO?-;

m i n nezavisno predstavljaju ceo broj od 1-4;

s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4:

q predstavlja ceo broj od 0-2:

aril predstavlja karbociklični prsten;

heterociklil predstavlja heierociklični prsten;

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. solvat ili derivat.

101371 U jednom izvođenju jedinjenja formule (Te) ili (l'd). Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-(CI lj),-, - COO-. -(Cl l:),r. -NRV-(CI !,)„-. - (CH-ln-NR<1->. -CONRV -NR<v>CO-. -SO,NRv-, -NR<x>SOr. -NRTONRV - NRvCSNRy-, -0-(CH:)s-. -(CH,h-0-. -S-. -SO- ili -(ClI .K-SO-:|0I38|U jednom izvođenju, jedinjenje formule (1) je jedinjenje odabrano iz primera 1-4. I' daljem izvođenju, jedinjenje formule (I) je jedin jen je iz primera 2.

|0139| U specifikaciji, pozivanja na formulu (I) obuhvataju formule kao što su (I"). (Ta). (I'b). i podgrupe. priinere ili primere izvođenja formula (I), (I<*>) (Ta), (l'b). (I'c) i (l'd). osim ukoliko konteksi ne ukazuje drugačije.

|0I40|Tako. na primer. pozivanjainier altana lerapeutske primene. farmaceutske formulacije i procese za dobijanje jedinjenja. koja se odnose na formulu (I ), trebalakode shvatiti kao pozivanja na formule (1). (D. (Pa).

(l'b). (Te) i (l'd). i podgrupe. primere ili primere izvođenja formula (1).([').(I"a). (l'b). (I'c) i (l'd).

|01-411Sličnolome. tamo gde su dala poželjna izvođenja, primeri izvođenja i primeri za jedinjenja formule (1). oni se takođe mogu primeniti i na formule (I). (I"), (l'a). (l'b). (I'c) i (l'd). i podgrupe, primere ili primere izvođenja formula (I). (I'), (l'a). (l'b). (I'c) i (l'd). osim ukoliko konteksi ne ukazuje drugačije.

Metode za dobijanjejedinjenjaformule ( I)

|0142|U ovom odeljku, kao i u svim drugim odeljcima ove prijave, osim ukoliko kontekst ne ukazuje drugačije, navođenje formule (I) takođe obuhvata sve njene druge podgrupe i primere koji su ovde deflnisani.

|()143|Jedinjenja formule (I) se mogu dobiti metodama sinteze koje su dobro poznale stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Jedinjenja formule (I) se posebno lako dobijaju paladijuniom posredovanom hernijom kuplovanja između aromatičnih hloro. bromo, jođo, ili pseudo-halogena. kao što su tritluorometansulfonatna (triflatna) ili (oz.ilatna jedinjenja, i aromatičnih derivata boronske kiseline ili stanana. Za sintezu ovih jedinjenja je naročito generalno primenljiva hernija Suzukijevog kuplovanja. Suzukijeva reakcija se može izvesti pod uobičajenim uslovima. u prisustvu paladijumskog katalizatora, kao što je his(tn-i-buiilfos!ln)pa]adijiim. ieirakis-(irifenilfoslin)paladijum ili paladaciklični katalizator (npr. paladaciklični katalizator koji je opisan u Bedfnrd. R. B. and Cazin. C.S.J. (2001) Chem. Commun.. 1540-1541). i baze (npr. karbonata, kao šio je kalijum karbonat), što će biti detaljnije razmatrano u nastavku. Reakcija se može izvesti u polarnom rastvaraću. na primer. vođenom sistemu raslvarača. uključujući

vodeni etanol. ili ctar. kao što je dimetoksietan ili dioksan. a reakciona smeša se obično podvrgava zasjrevanju. na primer, do temperature od 80 X ili više, npr. temperature iznad 100 C.

|0144|U procesnim odeljcima pozivanja na R i R" se upotrebljavaju da ukazu na grupe koje su detinisane u R i R\ ili na njihove zaštićene oblike.

|0145|Kao Sto je prikazano na Šemi I A, imidazoj 1.2-a|<pi>ridinsko jezgro se može sintetisati od komercijalno raspoloživih polaznih materijala kao što je dole navedeno da bi se dobio 3.7 disupstituisani prsten.

|0146|Metil estar 2-amino-izonikotinske kiseline u odgovarajućem rastvaraču i bazi može biti ciklizovan pod reflttksom sa hloroaceialđehiđom da bi se dobio imidazopiridinski prsten,

101471 Za sintezu R'1grupe jedinjenja formule (I), karboksilui estar se hiđrolizuje. na primer. uz korišcenje standardnih uslova hidrolize estara, kao što su vodena baza i zagrevanje. Karhoksilna kiselina ili njen aktivirani derivat onda mogu reagovati sa odgovarajućim aininom da bi obrazovali amid (Šema I A ).

|0!48|Reakcija kuplovanja između karboksilne kiseline i amina se prvenstveno izvodi u prisustvu reagensa tipa koji se obično upotrebljava u obrazovanju peptidnih veza. Primeri takvih reagenasa obuhvataju 1,3-đicikloheksilkarbodiimid (DCC) (Sheehan et al..1. Amer. Chem. Soc. 1955. 77, 1067), l-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-karbodiimid (koji je ovde označen sa I,!)( ili I i>,\( , ali je u odgovarajućoj oblasti takođe poznat kao EDC1 i VVSCDI) (Sheehan et al..1. Org. Chem.. 1961. 26. 2525). na uronijumu bazirane agense za kuplovanje. kao što su 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-A*. A'./V '..V -t et ramet i I uron ij itrn heksafluorofoslat (IIATU) ili O-(benzotriazol-l-il)-N.N.N',N'-tetrametiluronijum telrafluoroborat ■ ' B11 i i na fosfonijumu bazirane agense za kuplovanje. kao što su l-benzo-triazoliloksitris-(piroliditto)fosfoiiijum heksafluorofoslat (PvBOP) (Castro et al. Tetrahedron Letters, 1990. 31, 205). Na karhođiimidu bazirani agensi za kuplovanje se prvenstveno upotrebljavaju u kombinaciji sa I-hidroksi-7-azabenzotriazolom (I IOAt) (L. A. Carpiuo..1. Amer. Chem. Soc. 1993. 115. 4397) ih 1-hidroksibenzotriazolom (HOBt) (Konig et al. Chem. Ber.. 103. 708. 2024-2034). Poželjni reagensi za kuplovanje obuhvataju TBTU. EDC (EDAC) ili DCC u kombinaciji sa I IOAt ili HOBI.

|0149|Reakcija kuplovanja se obično izvodi u nevodenom. neproionskom rastvaraču kao što su acetonitril. 1.4-dioksan, dimetilsultbksid, dihlorometan. dimetilformamid ili N-metilpirolidin. ili u vodenom rastvaraču. opciono zajedno sa jednim ili više mešajućih ko-rastvarača. Reakcija se može izvesti na sobnoj temperaturi ili. kada su reaktanti manje aktivni (na primer. u slučaju elektronima siromašnih anilina koji nose grupe koje privlače elektron, kao Što su sulfonamidne grupe) na odgovarajućoj povišenoj temperaturi. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze koja nije uključena u reakciju, na primer. tercijarnog amina. kao što je trietilamin ili ,V,.V-diizopropiletilamin,

(01501 Kao alternativa se može koristiti reaktivni derivat karboksilne kiseline, npr. anhiđrid ili kiseli hlorid.

Reakcija sa reaktivnim derivatom kao što je anhiđrid se obično izvodi mešanjem amina i auhidrida na sobnoj temperaturi u prisustvu baze. kao što je piridin.

101511Amini za primenu u reakciji se mogu dobiti iz komercijalnih izvora ili se mogu dobiti bilo kojim od velikog broja standardnih metoda sinteze koji su dobro poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, na primer, vidi

AihuiKdl OrRiuih- C ' hvinistrv autora Jerrv Marcli. A. izdanje. John VV'i les <Ji Sons. 1992. i Organic SviitfiL' Si' s. tomovi

1-8. John VVilev. urednik Jcremiah P. I-Teeman (ISBN: 0—171 -31192-8). 1995. i \ idi takođe metode koje su opisane u eksperimentalnom odeljku dole. Na primer. odgovarajuće nitro-jedinjenje se može redukovati da bi se dobilo odgovarajuće amino-jedinjenje. Redukcija se može izvesti pomoću standardnih metoda, kao što je katalitička hidrogenizaeija. na primer. u prisustvu paladijuma na ugljeniku u polarnom rastvaraču, kao što je etanol ili dimetilformamid. na sobnoj temperaturi. Kao alternativa tome. redukcija se može izvesti uz korišćenje redukcionog agensa, kao što je kalaj (II) hlorid u etanolu. obično uz zagrevatijc. na primer. do temperature relluksa rastvarača.

|0152| Imidazol1,2-a)piridin-7-derivat.na primer. metil estar ili amid imida/.o| 1.2-a|piridin-7-karboksilne kiseline, u podesnom rastvaraču onda može biti jodovan. na primer. uz korišćenje N-jodosukcinimiđa na sobnoj temperaturi.101531Zatim se može dodati odgovarajuća funkcionalnost na halogenovaniut pozicijama, na primer. korištenjem reakcija katalizovanih metalom. Odgovarajuće funkcionalizovane boronske kiseline, trifluoioboronati ili njihovi boronatni estri naročito mogu reagovati sa aril haliđom. Ova transformacija, koja je generalno poznata kao Suzukijeva reakcija, je razmotrena od strane autora Rossi et al (2004). Svnihesis 15.2 1<1>«.

101541Suzukijeva reakcija se često izvodi u smešama vode i organskih rastvarača. Primeri podesnih organskih rastvarača obuhvataju toluen. tetrahidrofuran. 1.4-dioksan. 1.2-dimetoksietan. acetonitril. N-metil pirolidinon, etanol, metanol i dimetilformamid. Reakciona smeša se obično podvrgava zagrevanju. na primer. do temperature više od 100 °C. Reakcija se izvodi u prisustvu baze. Primeri podesnih baza obuhvataju natrijum karbonat, kalijum karbonat, cezijum karbonat i kalijum fosfat. Primeri podesnih katalizatora obuhvataju bis(tri-t biitilfosfln)aladijum(0).tris(dibenziltdenaceton)dipaladijiini(0).bis(tritetiilfost]n)paladij um (II) hlorid, palađijum(ll) acetat. ietrakis(trifenilfostln)paladijum(0). bis(tricikloheksilfostin) palađijum(O). (I.r-bis(difeuilfostuio)-ferocen |dihloropaladijum(ll). đihlombis(tri-o-[olilfosfln)paladijtim(II). 2"-(dimeli lani ino )-2-bifenilil-paladijum(II) hlorid đinorbornilfosfin kompleks i 2-(đimetilamino)ferocen-l-il-paladijum(ll) hlorid dinorbornilfosfin kompleks. U nekim slučajevima mogu biti dodati dodatni liganđi da bi se olakšala reakcija kuplovanja. Primeri podesnih liganada obuhvataju tri-t-butilfosfin. 2.2-bis(di(eni!foslmo)-l,l-biuaftil. trifenilfosfin. 1,2-bis(difenilfosfino)etan. !.r-bis(difenilfbstmo)ferocen. trici kloheksilfosfin. 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)ksanten. t.3-bis{đifenil!bsfino)propan. 2-(di-t-butilfostino)bifenil. 2-dicikloheksiifosfino-2<*->(n,n-dimetilamino)-bilenil. tri-o-tolilfostln. 2-(diciklolieksilfoslino)bi fenil. 2-dicikloheksilfostino-2'.4<*>.6'-triizopropilbifenil. tri(2-furil)fosl'in, 2-dicikloheksillbslnio-2'.6"-dimetoksibi-fenil i 2-đi-terc-butiifostlno-2".4',6'-triizopropilbifenil.

|0I55|Drugi primeri mogućih funkcionalizacija halida katalizovanih metalom su reakcije sa organo-kalajnim reagensima (Stilova reakcija), sa Grinjarovim reagensima i reakcija sa azotnim miklcotlliina. Opšti pregled i druge vodeće reference za ove transformacije su prezentovane u Talladium Reagenls and Catalvsls' (.liro Tsuji. Wiley. ISBN 0-470-85032-9] i Mandbook of OrganoPalladium Chemistrv l'or Organic Svmhesis (toni I. uredio Eiichi Negishi. VVilev. ISBN 0-471-31506-0).

|0156|Naročito je jedna od reakcija koja se može prinienili reakcija Buhvalđ-I lartvigovog tipa (vidiA'er/i'ir.J, I-'. Hartvvig (1998). Angevv. Chem. Int.l-. d.37. 2046-2067) koja obezbeduje sintezu aril amina katalizovanu

paladijumom. Polazni materijali su aril halidi ili pseudohalidi (na primer, triflati). i primarni ili sekundarni amini, u prisustvu jake baze. kao što je natrijum /e/r-butoksid. i paladijumskog katalizatora, kao što je tris-<dibenzilidenaceton)-dipaladijiim (Pd?(dba)i>. ili 2.2'-bis(đifenilfostino)-1' I -binal'til (BINAP).

10157JPosebno u cilju sinteze jedinjenja formule (I) aril lialid može reagovati sa 3-aininobenzenboronskom kiselinom uz korišćenje odgovarajućeg metalnog katalizatora npr. bis( tri fen iltbsfln )aladijunt( 1<1>) hlorida, da bi se formirao amino prekursor za formiranje sekundarne amino veze.

|0I58| Ova sekvenca reakci ja koja je razmotrena u Šemi A može bili zamenjena sa onom koja je razmotrena u Šemi IB ili IC.

|0I59|U Šemi IB. metil estar imidazoj l.2-ajpiriđiii-7-karboksilue kiseline se prvo jod uje. pa se izvodi metalom katalizovana reakcija kuplovanja, pre konverzije metil estra u amidmi grupu R\ |0160|U Šemi IC. imidazo) l.2-a]piridin-7-amid se sintetiše direktno od 4-amid-piridin-2-ilainina, a onda se jodu je i upotrebljava u reakciji kuplovanja katalizovanoj metalom. Ova reakciona šema je posebno podesna za sintezu jedinjenja gde R" je CONH,.|0I6I|Alternativno tome, 4-hloro-piridin-2-ilainin ili 44ironio-piridin-2-ilamin u odgovarajućem rastvaraču i bazi može biti ciklizovan pod refluksom sa liloroacetaldehidom da bi se dobio 7-halo-imidazopiridinski prsten {kao šio je prikazano u Šemi 2). Halogena funkcionalnost na poziciji 7 imidazoj l,2-a]piridina onda može biti konvertovana u amid jednim od dva puta koji su prikazani u Šemi 2. 10162'Halid se može konvertovati u nitril uz korišćenje CuCN u N-melilpirolidinu pod retlnksom (na primer, kao što je opisano u Funhoff. D..I.II el al. Angevv. Chem. Int. P.đ. 1986. 25(8). 724) ili CuCN u DMF. koji se onda hidrolizu je sa hidroksidom alkalnog metala, kao stoje kalijum hidroksid. da hi se dobila kiselina i'ili amitl. Kada se formira smeša kiseline i amida, onda se oni mogu razdvojiti standardnim metodama, kao što je hromatografija. Kiselina se onda može kuplovati sa aminom formule pod tipičnim uslovima amidnog kuplovanja gore opisanog tipa da bi se dobilo jedinjenje formule (I).|0I63|Alternativno tome. halid se može konvertovati u kiselinu uz korišćenje n-butillitijuma ili magnczijuma i sledstvenom reakcijom meduproizvoda sa agensom za karbon i lac i ju. kao što je C(K da bi se dobila karboksilna kiselina za primenu kao jedinjenje formule (I) ili za konverziju u amid ili estar. Amid se može dobiti direktno od halida, ili transmetalizacijom sa "BuLi i pratećim gašenjem sa odgovarajućim izocijanatom (Pansegran. P.D. et al. JACS. 1988, 1 10. 7178). ili karbonilacijom sa ugljen monoksidom i u prisustvu odgovarajućeg amina i katalitičkog tP.P'-l.3-bis(di-i-propilfosfno)proanl[P-l.3-bis(di-izoroil-fosRno)proati|paladijurna(0) u rastvaraču kao što je ksilen. uz zagrevanje (npr. do 150 CC) (na primer. kao šio je opisano u Ben-David. Y. et al. JACS. 1989, 111(23). 8742).|0164|Pored toga, halid se može konvertovati uz korišćenje ugljen monoksiđa i paladijumskog katalizatora u aldehid, koji onda može oksidisaii u karboksilnu kiselinu uz korišćen je agensa za oksidaciju, kao šio je permanganat ili hromna kiselina, a onda biti podvrgnut konverziji u amid uz korišćenje standardnih uslova kuplovanja koji su prethodno opisani ili biti esterifikovan u estar. Halid takođe može bili konvetlovan direktno u estar uz korišćenje ugljen monoksiđa, paladijumskog katalizatora i odgovarajućeg alkohola. Onda ovo jedinjenje formule (I) može biti hidrolizovano u kiselinu, ili može biti hidrolizovano u kiselinu i konveriovano u amid. ili može biti konvenovano direktno u amid.|0I65|Halid bilakode mogao da bude konvertovan direktno u dimetilamid uz korišćenje trimetilsilildimetil amiđa i reakciju sa bisftri-'butilfostmjpaladijiimom i zagrevanje na 100 C kao šio je opisano u Cunico. R.F., Organ ic Letters. 2002. 4 (24). 4357.{0I66|Druge konverzije aromatičnih bromida u aromatične aldehide se mogu izvesti uz korišćenje Stilove sinteze karboni la (Stil le. JACS. 1983. 105. 7175). ili Bodroiix-Chichibabin-ove sinteze aldehida koja je opisana u Einchom. J. Tetrahedron I.ett.. 1983. 27. 1791. Aldehid onda može bili oksidisanli kiselinu i konvertovan u amid kao što je gore opisano.|0J67|Polifunkcionalni 2-amino-5-broniopiridini ili aromatični bromiđi mogu biti konvertovani u aldehid Grinjarovim tipom formiranja i gašenjem sa DMF (Vlisra. Bioorg. Med. Chem. I.ett., 2004. 14(11). 2973) ili oni mogu biti konvertovani do etil estara standardnom paladijumskom karbonilacijom u prisustvu alkohola (Cheung, M. Heterocvcles. 2001. 55. 1583).[0I68|Alternativno tome. u reakciji ciklizacije se može upotrebiti 4-metil-piridin-2-ilamin da bi se dobio 7-metil-imidazo[l,2-a]piridiiiski prsten, koji je alternativno komercijalno dostupan. Metil se onda može oksidova!i u aldehid uz korišćenje Ftarđove reakcije ili karboksilnu kiselinu uz korišćenje agensa za oksidaciju, kao sto je permanganat. Ftardova reakcija obuhvata direktnu oksidaciju aromatično ili heierociklično vezane metil grupe u aldehid uz korišćenje hromi I hlorida.|0169|Alternativno tome. etil imidazo[1.2-a]piridin-7-karboksilat. koji je takođe komercijalno dostupan, se može koristiti kao polaznalačka za konverziju amiđa ili jodovanja i reakcije katalizovane metalom.|0I70|Ketoni. gde R je COR\ se mogu sintetisati od odgovarajuće karboksilne kiseline preko N.O-dimetilhidroksaminske kiseline (Vajnrebov amid) ili N-mciil.O-t-butil hidroksaminske kiseline (Vajnrebov tip amida) kao međuproizvoda i sledstvene reakcije sa odgovarajućom Grinjarovom reakcijom (l.aheeuvv, O. et al Tetrahedron I.ett 2004. 45 (38), 7107-71 10.). Derivatizacija sa odgovarajućim Vajnrebovim amidom koristi N.O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid kao što je opisano u I... De l.uca. G. Giacomelli. M. Taddei, .1. Org. Chem.. 2001. 66, 2534-2537. Konverzija standardnog aromatičnog Vajnrehovo<g>amida u metil keton zahteva melilen-trtfeni 1 - Iainbda*5*-fbsfan u rastvaraču, kao što je tetrahidrofunin. kao što je navedeno u Murpliv. J. A. et al Org Lett 2005. 7(7). 1427-1429.[01711Alternativno tome. ketoni se mogu pripremiti od hlorida uz korišćenje viniletarkalaja (Stilovog tipa) kuplovanog sa haloaromatikom ili haloheteroaromalikom. Na primer. acetil keton se može dobiti zagrevanjem tributil-( I -etoksi-vinil)-stanana. litijum hlorida i ietrakts(trifeiiilfosfln)-paladijuma(0) u rastvaraču kao što je acetonitril ili Flekovim tipom reakcije, kao što je navedeno u Mo. J. Angevv Chem. Ini Kd. 2006. 45(25). 4152. |0I72|Nizjedinjenja formule (I) se može dobiti uz upotrebu 3-aminobenzenhoronske kiseline u Suzukijevoj reakciji i sledstvenom derivatizacijom. Naročito, kao što je prikazano u Šemi 3. uvedena amino funkcionalnost se može upotrebiti za sintezu sekundarnih amino jedinjenja 101731 Primarni amini se mogu dobiti redukcijom odgovarajućeg nitro-jedinjeiija pod standardnim uslovima. Redukcija se može izvršiti, na primer. katalitićkom hiđrogenizacijom u prisustvu katalizatora, kao što je palađijum na ugljenika, u polarnom rastvaraču, kao što je etanol ili dimetilformumiđ. na sobnoj temperaturi.|0174|Jedinjenja formule (I) koja sadrže sekundarnu amino grupu, se mogu dobiti iz. amino jedinjenja brojnim metodama. Reduktivna animacija sa odgovarajućim supstituisanim aidehidom ili ketonom se može izvršiti u prisustvu brojnih redukujućih agenasa ( videti Advanced Organ ic Chemistv by Jerrv March, 4"' Edition. John Wiley & Sons, 1992. p898-900). Na primer reduktivna animacija se može izvršiti u prisustvu natrij um triacetokstborhiđrida u prisustvu aprotonskog rastvarača . kao šio je đihloiometan, na ili blizu spoljašnjim temperaturama. Oni se takodje mogu dobiti reakcijom amino jedinjenja u nukleofilnoj reakciji razmeštanja. kada reagens sadrži odlazeću grupu kao što je halogen.|0175|Dodatno tiadiazolilamino jedinjenje se može sintetizovati korišćenjem odgovarajuće supstituisane boronske kiseline npr. 3-([ 1.3,4]tiadiazol-2-ilamino)Tenil boronske kiseline pinakol estra ili 3-( š-metil-([ 1.3,4 jtiadiazol-2-ilamino)-feiiil boronske kiseline pinakol estra u Suzukijevoj reakciji sa odgovarajućim supstituisanim imidazo( 1,2-a]piriniidinom. Ona se mogu sintetizovati kao stoje ovde opisano.|0176|Alternativno sekundarni amin se može formirati ciklizacijom odgovarajuće grupe da formira prsten. Aminotiadiazol jedinjenja se mogu sintetizovati kao sto je opisano u šemi 4.

|0177|Ovo uključuje reakciju amino jedinjenja u anhidrovanom rastvaraču npr. toluenu. sa I. l'-tiokarbonildi-2( 1 H)-piridonoin. Tipični reakcioni uslovi su zagrevanje u toku I sata. postepeno i onda tretiranje sa hidrazin hidratom da se dobije tiosemikarbazid. On se onda ciklizuje pod uslovima. kao preko adicije dietil hlorofosfata u kapima. Ovo takodje može da generiše zamenjen proizvod ciktizacije i stoga separacija može biti potrebna.

|0178|Zamenjene amino-heterociklične grupe mogu bili formirane poznatim reakcijama formiranja prstena. Na primer amino-triazol (npr. 3H-[ l,2,3]triazoi-4-il)-amin se može formirati reakcijom natrij um nitrila u H.O sa aminom u kiselini npr. 2N HCI, praćeno dodatkom aminoacetonitril hidrogen sulfata u l-UO. Nakon odgovarajućeg vremenskog perioda dodaje se NaOAc i preuredjivanje do željenog heterocikla se postiže zagrevanjem u rastvaraču npr. etanolu, u toku 16 sati.

|0I79|Odgovaraj ući polazni materijal i reagensi za ove reakcije se mogu dobiti komercijalno ili bilo kojim od velikog broja standardnih metoda sinteze koji su dobro po/nali stručnjacima iz odgovarajuće oblasti, vidi. na primer. Advanced Organ ic Chemistrv. autor Jerrv March. 4. izdanje. John VVilev & Sons. 1992. i Organic Svntheses. tomovi 1-8. John VVilev. uredio .leremiah P. Freeman (ISBN: 0-47 1-31192-8). 1995. i v idi takođe metode koje su opisane u eksperimentalnom delu u nastavku. Na primer. niz odgovarajućih funkcionalizovanih anilinskih i amino piriđinskih polaznih materijala, i metalnih katalizatora su komercijalno dostupni.

|0I80|Mnogi borati, na primer, boronske kiseline, estri ili irilluoroborati. koji su podesni za dobijanje jedinjenja prema pronalasku se mogu komercijalno nabaviti, na primer. od firme Boron Molecular l.imited iz Nobl Parka. Australija, ili od firme Combi-Blocks Inc. iz San Dijega. USA. Ako se odgovarajući supstituisani bora! ne može komercijalno nabaviti, onda se on može dobiti metodama koje su poznate u odgovarajućoj oblasti, na primer, kao što je opisano u preglednom članku autora Mivaura. N. i Suzuki. A. (19951Chem. Rev. 95. 2457. Shodno tome. borati se mogu dobiti reakcijom odgovarajućeg bromo-jedinjenja sa alkil litijumom. kao što je butil lilijuni. a onda reakcijom sa borat estrom npr. ('PrOhB. Reakcija se obično izvodi u suvoni polarnom rastvaraču. kao što je tetrahidrofuran, na sniženoj temperaturi (na primer. -78 C). Boram i estri (na primer. pinakolatoboral) se takođe mogu dobiti od bromo-jedinjenja reakcijom sa diborainim estrom. kao šio je />/.Y(pinakolalo)đibor. u prisustvu fosfina. kao što je tricikloheksil-fosfin i paladijumskog (0) reagensa. kao što je//7.v(dibenziiidenaceion)-dipaladijum (0). Formiranje boratnog estra se obično izvodi u štivom polarnom aprotonskom rastvaraču. kao sto je dioksan ili DMSC). uz zagrevanje na temperaturu do oko 100 C. na primer. oko 80 "C. Rezultirajući boratno estarski derivat može. ako je poželjno, biti hidroli/ovan da bi se dobila odgovarajuća boronska kiselina ili se može konvertovati u trifluoroborat,

|(I18I|Sve gore opisane reakcije se mogu upotrebni za funkcionalizaciju alternativnih heterocikličnih struktura formule (I). čija sinteza je prikazana u nastavku.

101821Kada se sintetišu. onda se na supstituisanim imidazopiriđinskim jedinjenjima može primeniti niz konverzija funkcionalnih grupa da bi se dobila druga jedinjenja formule (I). Na primer. neke od sledećih reakcija se mogu upotrebiti za hidrogenizaciju. hidrolizu, đeprotekciju i oksidaciju da bi se konvertovalo jedno jedinjenje formule (I) u alternativno jedinjenje formule (I ).

Pirazolol LS-aJpiritri idiniXrelerentnj .primer)

101S31Pirazoloj1,5-a]pirimidinska matrica se može sintetizovati od odgovarajuće supstimisanog aminoptrazola (VI) i fragmenata (VII) kao što je prikazano na Šemi 5A. gde R:, može biti vodonik ili A-NH-B-fR'),,. Ovo se može izvesti pomoću procesa sa jednim korakom ili sa dva koraka, gde su X;1 i X|, eleklrofiini ugljenici (tj. karboniI. maskirani karbonil tj. acetal. enamin. konjtigovani alkeni ili alkini) (Perkin 1. J.C.S. (1979). 3085-3094). Xtje odgovarajući supstiluent grupe R; ili grupe kao što su halogeni ili pseudo halogeni ili metil koji omogućavaju da se reakcijom uvede R»onakav kao što je ovde opisano. Ciklizacija pirazola (VI) sa odgovarajuće supstituisanim slobodnim ili maskiranim 1.3-dikarbonil derivatom se može primeniti za dobijanje supstituisan ih pirazoloj 1.5-ajpirimiđina. Ciklizacija se obično odvija u alkoholnom rastvaraču ili u toluenu ili u sirćetnoj kiselini, i može imati prisutne aditive. kao što su piperiđin. nalrijum etoksid, HCI. AcOH. p I sOII. ili ZnCK (J. Med. Chem. (2001). 44 (3). 350-361: Buli. Korean Chem. Soc. (2002). 23 ( I ). 610-612: Australian Journal of Chemistrv (1985). 38(1). 221-30).

|0184|Specifična šema sinteze u cilju dobijanja đisupstiuiisanih piraz.olo| l.5-a|pirimidina je prikazana na Šemi 513. Pirazolopirimidinski prsten se formira reakcijom supstituisanog malonaldehida kao fragmenta VII sa aminopirazolom. Supstituirani malonaldehid može biti supstituisan sa metilomdi sa latentnom funkcionalnosti, npr. halogenom, kao u 2-bromo-malonaldehidu. koja omogućava dalju derivalizaciju na ovoj poziciji kao na šemi koja je prikazana dole uz korišćen je ovde razmotrenih reakcija.

|0185|U reakciji ciklizacije. malonaldehid u rastvaraču se dodaje 3-aminopirazolu. što je praćeno kiselinom npr. glacijalnom sirćetnom kiselinom. Reagensi se onda ciklizuju posle zagrevanja pod refluksom, Jedinjenje formule (I) se onda može sintetizovati uz korišćenje ovde razmotrenog procesa oksidacije i kuplovanja.

|0186|Jedinjenja formule ( VI) i (VII) su poznata jedinjenja ili se mogu dobiti analogno, poznatim metodama. Mnogi pirazoli formule (VI) su komercijalno dostupni. Alternativno (ome, oni se mogu dobiti poznatim metodama npr. od ketona u procesu koji je opisan u EP308020 (Merck), ili metodama koje je razmotrio Schmidt u Helv. Chim. Acta. (1956), 39. 986-991 i Helv. Chim. Acta. (1958). 41. 1052-1060 ili konverzijom pirazola formule (VI) ili jedinjenja formule (I), gde je R'' vodonik. halogen, nitro. estar ili amid, u željenu R<1>funkcionalnost standardnim

metodama koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Na primer. kada je R1 halogen. onda bi se reakcije kuplovanja mogle izvesti sa hernijom kalaja ili paladi juma kao šio je ovde opisano.

(01871 Alternativno tome. pirazoloj 1,5-a]pirimidin-6-karboksilna kiselina ili aldehid su komercijalno dostupni i

mogu se upotrebni u ovde opisanim reakcijama za sintezu di-stistituisanih pirazolo| 1.5-ajpirimidina.

Pirazolo[1,5-ajpirazini (referentni.primer)

[0I88|

|0189|Reakcija smeše 2-bromo-5-jodo-pirazina i bakar (I) jodida pod inertnim uslovima u odgovarajućem rastvaraču i bazi. kao što je npr. DMF'EUN. sa elinil-trimetil-silanom uz korišćenje paladijumskog katalizatora npr. Pd(PPIh).ina sobnoj temperaturi daje 2-bromo-5-trimeiiIsilaniletinil-pirazin. Ovaj materijal se može upotrebiti bez daljeg prečišćavanja i on reaguje tako da se formira 6-bromo-2-trimetilsilanil-pirazoloj 1.5-ajpirazin uz korišćenje 0-(mezitilensulfonil)hidroksilamina da bi se formirao N-amino adukt. Ovaj se onda može ciklizovati reakcijom sa bazom npr. K?CO*da bi se formiralo pirazolopirazinsko jezgro (Šema 6).

101901Odgovarajuće grupe se onda mogu uvesti lialo<g>enacijom i reakcijom latentne funkcionalnosti u reakcijama katalizovanim metalom i konverzijama amida na drugim pozicijama, kao što je ovde opisano.

Pirazok>[ i J-aJpiriđiiii (referentni primer)

|0I91|0-(rnezitilensulfonil)hidroksilamin reaguje sa 3-supsiiitiisanim-piridinom pod inertnim uslovima da bi se formirao N-aminopiridin koji se može upotrebiti bez daljeg prečišćavanja (Šerna 7). ('iklizacijom N-adukta uz korišćenje baze (K,-CO.i) i metil estra 2-benz.ensulfonil-.i-dimelilamino-akriinc kiseline u inertnoj atmosferi se dobija pirazolo[l..s-a]piridin estar 3-karboksilne kiseline. Karboksilni estar može biti odstranjen, na primer, saponifikacijom. uz korišćenje natrijum hidroksida da bi se formirala kiselina, a onda dekarboksilacijom u poli fosfornoj kiselini. Bromid se može onda konvertovati u željenu R grupu korištenjem ovde opisanih metoda.

|0I92|Jodovanjc sa N-jodosukcinimidom i reakcija aril halida katalizovana metalom se mogu upotrebiti za uvođenje željene funkcionalnosti kao Sto je ovde razmotreno. lmid azo|4,5-b]piridini (referentni primer;|0I93|lmidazo(4.5-bJpiridmski prstenasti sistem može biti konstrtiisan reakcijom anilina sa 2-hloro-3-amino piriđinom, kao sto je opisano u J. Ileterocvclic Chemistrv (1983). 20(5). 1339 (Šema 8). |0194|Smatra se da rezultujući biciklični prsten u Šemi 8 može biti funkcionalizovan halogenacijom ili alkilacijotn i konvertovan u R' kao što je ovde opisano.|0195|Međuproizvod koji je više funkcionalizovan bi se mogao dobili, na primer. kao Sto je prikazano u Šemi 9A. na bazi metoda opisanih u US 06723735. [01961Kao što je ovde opisano, aril ha I idi slični onima koji su gore prikazani mogu biti podvrgnuti nizu reakcija katalizovanih metalom da bi se generisala željena jedinjenja formule (I).

|0197|Alternativno tome. oni se mogu sintetisati onako kao što je prikazano gore u Šemi 9B.

lmidazo[4.5-c]piridini (referentni primer)

|0I98|3-aril-3H-imidazo[4.5-c]piriđinski prstenasti sistem može biti konstmisan reakcijom 3H-imidazo[4,3-cjpiridina sa aril jodidom, kao Sto je razmotreno u Biorg. Med. Chem. I.ett. (2004). 14. 5263 (Šema 10).

|0199|Opisano je da se regioizomerni proizvodi mogu razdvojiti hromatografijom. Mogući način da se ovaj materijal dalje elaborira da bi se dobila željena šema supstitucije je prikazan dole (Šema 11). |0200|Reakcija sa agensom za oksidaciju, kao što je 3-hloro perbenzoeva kiselina, mogla bi se upotrebiti za dobijanje N-oksida koji se može pregrupisati u disupstituisani 3H-imidazo|4.5-c|piridin sa nekoliko reagenasa npr. POCh, SOCli. Regioizomerni proizvodi bi se onda mogli razdvojiti hromatogralljom. Odstranjivanjem halogena sa kalijum cijanidom u DMSO ili reakcijom sa pnladijumom i Zn(CN). (Bioorg. Med. Chem. Lett.. 2003, 13 (9). 1591). dobija se nitril. koji se može konvertovati u kiselinu kao što je prethodno prikazano.10201)Alternativna strategija je prikazana na Šemi 12. Sinteza 6-h!oro-31 l-imidazo|4,5-c jpiridina je opisana u J. Heterocvclic Chem (1965), 2(2). 196-201. Hloro grupa može biti promenjena kao što je tamo prikazano. Sledstvena elaboracija do N-aril jedinjenja bi se onda mogla izvesti pod uslovima prikazanim na Šemi 10. 102021 1.5-điaril-', I l-benzoimida/ol (referentni prhn-r) 102031Sinteza 1.5-diaril-l H-benzoimidazola je opisana u Bioorg. Med. Chem. I.ett (2003). 13. 2485-2488 (Šema 13).

10204)Pomeranjem fluora iz 4-bromo-l-fluoro-2-nitro-benzena sa odgovarajućim anilinom plaćenim redukcijom i ciklizacijom sa trietil ortoformatom se dobija bromo-benzoimidazol sa željenom šemom supstitucije. Proizvod može bili dalje elaboriran reakcijom bromida kao sto je ovde opisano da bi se dobili 1.5-disupstiiuisani benzoimidazoli.|0205|1.5-disupstituisani benzoimidazoli mogu biti sintetizovani korištenjem analogne hernije sa onom koja je opisana u Šemi 1 I.

Imidazof 1,2-cJpirimidini (referentni primer)

|0206|Di-supstituisani imidazof 1.2-cjpirimidini se mogu dobili kao sto je prikazano u Šemi14

|02071Ovo počinje od 7-hloro-imidazo[ 1.2-c|pii iinidina. čija sinteza je opisana u Yanai et al, Heterocvciic compounds. XVIII. Svnthesis of imidazo)1.2-c|-pyrimidine derivatives. Yakugaku Zasshi (1974). 94(12). 1503-14. Ovaj materijal se onda može dalje elaborirali uz korišćenje bilo koje od gore opisanih reakcija.[0208|Kada je pozicija 3 aril ili heteroaril grupa, onda se S\Ar grupa može zameniti standardnom reakcijom unakrsnog kuplovanja paladijumom uz korišćenje slične hernije kao što je ovde opisano (Šema 16).

102091Alternativno tome. 6-hloropirimid-4-ilamin može reagovati tako da se obrazuje biciklični prstenasti sistem, a onda se konvertuje hloro ti R? grupu.

102101Alternativno tome, kao polazni materijal se može upotrebiti 6-amino-pirimidin-4-karboksilna kiselina.

Iir.idazoll.?.-cjpiriinidiii-.š-oii (referentni primer)

|0211|3.7 disupstituisani imidazojl .2-c]pirimidin-5-oni se mogu dobiti od 7-hloro-6H-imidazo[ l.2-e|pirimidin-5-ona (CAS broj 56817-09-5). čija sinteza je opisana u Maggiali et al (1982). Acta Naiuralia de l'Ateneo Parmense. 18(3), 93-101 i Bartholomevv et al (1975) Journal of Organic Chemistrv. 40(25). 3708-13.

1021217-hloro-6l I-imidazo[ l,2-cjpirimidin-5-on se može derivatizovati uz korišćenje reakcija nukleofilne supstitucije, kao Sto je S\Ar. da bi se dodala funkcionalnost na poziciji 7 (Šema 17). S..Ar reakcija se može izvesti korišćenjem kalijum cijanida i onda konvertovanjem do amida. Ovo jedinjenje onda može bitijodovano kao Stoje gore opisano pre dalje funkcionalizacije uz korišćenje Suzukijeve reakcije.

|0213|Alternativno tome. 7-hloro-6H-imidazo|l.2-cjpirimidin-5-on bi se mogao direktno jodovati do donjeg međuproizvoda radi primene u ovde opisanim reakcijama (Šema 18).

|02I4|Pored toga. drugi okso-heterociklusi bi se mogli sintetizovati hidrolizom od odgovarajućeg hloro derivata. Zaštićeno jedinjenje bi bilo podvrgnuto hidrolizi bazom da bi se dobio piridon. Ovo bi se moglo izvesti sa NaOH ( ili

NaOH/ H;0;) u fUO'MeOH ili H:0/dioksanu praćenjem procedure koja je opisana u literaturi za hidrolizu hloropiridina (npr. Australian J. Chem. (1984). 37( 12). 2469-2477).

Imidazojl ,2-bJpiridazin (referentni primer)

|0215|

Sinteza imidazoj 1,2-b|piridazinskog jezgra može se izvršiti kao što je opisano na Šemi 19 uz korišćenje piridazin-3-ilaminskog derivata.

|02I6| Mnoga metilom, karboksilnim kiselinama, karboksilnim estrima. ili halidinia supsiiiuisaiia biciklična ili

monociklična aromatična jedinjenja su komercijalno dostupna. Zbog loga. ovi i drugi hcterociklusi mogu biti sintetizovani direktno od metilom, karboksilnim kiselinama, karboksilnim estrima, ili halidima supstituisanih bicikličnih jedinjenja ili od metilom, karboksilnim kiselinama, karboksilnim estrima. ili halidinia supstituisanih monociklićnih aromatičnih jedinjenjakorišćenjem ovde oisanihreakcija ciklizacije.

|0217|Drugi heterociklusi se mogu sintetizovati korišćenjem dobro poznatih reakcija, na primer, kao što je opisano u Comprehensive Heterocvclic Chemistrv I (uredili Katritzkv. A.R. i Rees. C.W. (1982) flsevier) i Comprehensive lleterocvclic Chemistrv II (uredili Katritzkv, A.R.. Rees. C.VV. i llf.V. Scriven. I .I V. (1996) Klsevier. ISBN 0-08-042072-9).

|0218|U mnogim gore opisanim reakcijama može biti neophodno da se zaštiti jedna ili više grupa da bi se sprećilo da se reakcija izvrši na nepoželjnoj lokaciji na molekulu. Primeri zaštitnih grupa i metoda za protekciju i deprotekciju funkcionalnih grupa se mogu naći u Protective Ciroups in Organic Svmhesis (Green. I. and VVuts. P.

(1999): 3. izdanje: John Wiley and Sons).

|0219|Midroksi grupa može biti zaštićena, na primer, kao etar (-OR) ili estar (-OC(=0)R). na primer. kao: t-butil etar: benzil, benzhidril (difenilmetil). ili tritil (trifenilmeiil) etar: trimetilsilil ili t-hutildimetilsilil etar: ili acetil estar (-OC(=0)CH1. -OAc). Aldehidna ili ketonska grupa mogu biti zaštićene, na primer. kao acetal (R-Cl l(OR),) ili ketal (R>C(OR)»). respektivno, u kome je karbon il grupa ( <'-•(')) konveriovana u Jietar ( T(OR):). reakcijom, na primer. sa primarnim alkoholom. Aldehidna ili ketonska grupa se lako regenerišu hidrolizom uz korišćenje velikog viška vode u prisustvu kiseline. Amino grupa može biti zaštićena, na primer, kao amid (-NRCO-R) ili uretan (-NRCO-OR), na primer, kao: metil amid (-NHCO-CIl;): ben/iloksi amid (-NHCO-OCII.C„IU. • Nll-Cbz): kao t-butoksi amid

(-NIIC0-OC(CH,)u -NH-Boc): 2-bifenil-2-propoksi amid (-NHCO-()C(fH,),C"„I-I, C, M<. -NH-Bpoc). kao 9-fluorenilmetoksi amid (-NH-Fmoc), kao 6-nitroveratriloksi amid (-NH-Nvoc). kao 2-trimetilsilileliloksi amid (-NII-Teoc), kao a 2,2,2-trihloroetiloksi amid (-NH-Troc). kao aliloksi amid (-NH-Alloc). ili kao 2(-feni1sulfonil)etiloksi amid (-NH-Psec). Druge zaštitne grupe za amiue, kao što su ciklični amini i heterociklične N-l-l grupe, obuhvataju tokiensulfonil (tozil) i metansttlfonil (tnezil) grupe i benzil grupe kao što je para-metoksibenzil (PMB) grupa. Karboksilno-kiselinska grupa može biti zaštićena kao estar. na primer. kao: C, - alkil estar (npr. metil estar; t-butil estar); C,.?haloalkil estar (npr. C|.- trihaloalkil estar); triC,.- alkilsilil-<C>,.-alkil estar: ili (..'<„ aril-C,.- alkil estar (npr. benzil estar; nitrobenzil estar); ili kao amid. na primer, kao metil amid. Hol grupa može biti zaštićena, na primer. kao tioetar (-SR), na primer. kao: benzil tioetar: acetamidometil etar

(-S-CII.;MIC( (»Cl I;!.

|0220| Ključni međuproizvodi u dobijanju jedinjenja formule (I) su jedinjenja formule (II) i (111). Novi hemijski međuproizvodi formule (II) i (III) predstavljaju naredni aspekt.

102211 Sledeći aspekt je proces za dobijanje jedinjenja formule (I) koje je ovde detimsano. čiji proces sadrži:

(i) reakciju jedinjenja formule (II):

ili njegovog zaštićenog oblika, sa odgovarajućim supstituisanim aidehidom ili ketonom: ili (ii) reakciju jedinjenja formule (II):

ili njegovog zaštićenog oblika, sa hidrazin hidraiom i onda ciklizacija; ili

(iii) reakciju jedinjenja formule (III):

ili njegovog zaštićenog oblika, pri čemu je Y grupa koja može biti konverlovaiia u amid. kao što je npr. metil, karboksilna kiselina, karboksilni estar. halid:

i onda konverzija u amid:

i posle toga odstranjivanje bilo koje prisutne zaštitne grupe:

pri četnu su X,.i. A, B. R' i R' onakvi kao šio je ovde defintsatio; i opeiono nakon toga konverzija jednog jedinjenja formule (1) u drugo jedin jenje formule (1).

102221 Prema sledećem aspektu realizovan je novi meduproizvod koji je ovde đefinisan.

Farmaceutski prihvatljive soli, solvati ili njihovi derivati

|0223| LI ovom odeljku, kao i u svim drugim odeljcima ove prijave, osim ako iz konteksta ne sledi drugačije, navođenje formule (1) takođe obuhvata sve druge njihove podgrupe i primere koji su ovde đefinisan i.

|0224| Osim ako nije drugačije specifikovano. navođenje pojedinačnog jedinjenja takode obuhvata njegove jonske oblike, soli. solvate. izomere. tautomere. N-okside. e-.tre. prolekovc. izotope i zaštićene oblike, na primer. kao Sto je dole razmotreno: a prvenstveno njegove jonske oblike, ili soli ili tautomere ili izomere ili N-oksiđe ili solvate; i još poželjnije njegove jonske oblike ili soli ili tautomere ili solvate ili zaštićene oblike. Mnoga jedinjenja formule (I) mogu postojati u obliku soli. na primer, kiselih adicionih soli ili. u izvesnim slučajevima soli organskih i neorganskih baza, kao što su kaiboksilatne. sulfonatne i rbsfatnc soli. Sve takve soli se nalaze u okviru ovog pronalaska, i pozivanje na jedinjenja formule (I) obuhvata oblike soli jedinjen ja.

|0225| Soli prema predmetnom pronalasku mogu se sintetizovati od roditeljskog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiselinski radikal uobičajenim hemijskim metodama, kao što su metode koje su opisane u fharmaceutical Salts: Properties. Seleetion. and LJse. P. Heinrich Stahl (urednik). Camille O. VVermuth (urednik). ISBN: 3-90639-026-8. tvrdi povez. 388 strana, avgusi 2002. Generalno se takve soli mogu dobiti reakcijom ovih jedinjenja u obliku slobodnih kiselina ili baza sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u vođi ili organskom rastvaraču. ili u smeši dva, generalno nevodena medijuma. kao Sto su etar. etil acetal. etanol. izopropunol. ili acetonitril.

10226| Kisele adicione soli se mogu obrazovati sa nizom različitih kiselina, i neorganskih. i organskih. Primeri kiselih adicionih soli obuhvataju soli koje su obrazovane sa kiselinom izabranom iz grupe koja se sastoji od sledećih: sirćetna. 2,2-dihlorosirćetna. adipinska. alginska. askorbinska (npr. L-askorbtnska), l.-asparaginska, benzensulfonska. benzojeva. 4-acetamidobenzojeva. buterna. ( -) kamforna. kamfor-sultonsku. ( + )-(l,S")-kamfor-IO-sulfonska, kaprinska. kapronska. kaprilna. cimetna, limunska. ciklaminska. dodecilsumporna, etan-1.2-disulfonska. etansulfonska, 2-hidroksietansulfonska. mravlja, funtama, galaklama. gentiziiiska. glukoheptonska, D-glukonska,

glukuronska (npr. D-glukuronska). glutaminska (npr. I -glutaminska). o-oksoglutarna. glikolna. hipuma. bromovodonična. hlorovodonična. jodovodonična. izelionska. mlećna (npr. ( • H..-mlečna. l-DL-mlečna), laktobionska. inaieinska. jabučna, (-)-l-jabučna, malonska. (.i )-DL-hademova, metatisulfonska. naftalensu!tonska (npr. naftalen-2-sulfonska). naftalen-1..š-disulfonska. I-hidroksi-2-naftojeva. nikolinska. azotna. oleinska. orotna. oksalna. palmiiinska, pamojcva. fosforna, propionska. l.-piroglulaniinska. salicilna. <l-amino-salicilna. sebacinska. stearinska, sukcinska. sumporna, taninska. (• )-I.-vinska.liocijanska. loluensulfonska (npr. p-toluensultonska). undecilenska i valerijanska kiselina, kao i acilovane amino kiseline i katjonsko i/menjivačke smole.

(02271 Jedna posebna grupa soli se sastoji od soli formiranih od sirćetne. hlorovodonične, jođovodonične. fosforne, azotne. sumporne, limunske. mlečne, sukcinske. maleinske. jabučne, izeiionske. ftimarne. benzenstilfonske. toluensulfonske. metansulfonske (mezilat). etansulfonske. naftalensulfonske. valerijanske. sirćetne. propionska, buterna. malonske. glukuronske i laktobionske kiseline.

102281 Sledeća grupa kiselih adicionih soli obuhvata soli formirane od sirćetne. adipinske. askorbinske. asparaginske. limunske. DL.-mlečne. ftimarne. glukonske. glukuronske. hipurne. hlorovodonične, glutaminske, DL-jabučne. metansulfonske, sebacinske. stearinske. sukcinske i vinske kiseline.

|0229| Jedinjenja prema pronalasku mogu postojati kao inono- ili di-soli u zavisnosti od pKa kiseline od koje je formirana so.

102301Ako je jedinjenje anjonsko. ili ima funkcionalnu grupu koja može biti anjonska (npr. -COOI-I može biti - COO"). onda so može biti formirana sa podesnim katjonom. Primeri podesnih neorganskih katjona obuhvataju. ali nisu ograničeni na jone alkalnih metala, kao što su Na i K . katjone zemnoalkalnih metala, kao što su Ca'' i Mg" . i druge katjone kao što je Al". Primeri podesnih organskih katjona obuhvataju. ali nisu ograničeni na amonijum jon (tj. Nlf4") i supstituisane amonijum jone (npr. NH;R\ NH.R.i . \UR . NR, ).

(02311 Primeri nekih podesnih supstituisanih amonijum jona su oni koji su dobijeni od sledećih: etilamin. dietilamin. dicikloheksilamin, trietilamin, butilamin. etilendiamin, etanolaniin. đietanolamin. piperazin, benzilamin, fenilbenzilamin, holin, meglumin. i trometamin. kao i amino kiseline, kao što su lizin i arginin. Primer uobičajenog kvaternernog amonijum jona je N(CH;).,'.

|0232| Kada jedinjenja formule (I) sadrže amino funkciju, onda ona mogu obrazovati kvaternerne amonijumske soli. na primer, reakcijom sa alkilujućim agensom metodama koje su dobro poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti. Takva kvaternerna anionijumova jedinjenja su u okviru formule (I).

102331 Soli koje obrazuju jedinjenja prema pronalasku su obično farmaceutski prihvatljive soli. a primeri farmaceutski prihvatljivih soli su razmotreni u Berge et al. (1977) "Pharmaceuticallv Aeceptable Salts," J. Pharm. Sci., tom 66. str. I-19. Međutim, soli koje nisu farmaceutski prihvatljive mogu takođe biti pripremljene kao intermedijerni oblici, koji se onda mogu prevesti u farmaceutski prihvatljive soli. Takvi farmaceutski neprihvatljivi oblici soli, koji mogu biti korisni, na primer. u prečišćavanju ili izolovamu jedinjenja prema pronalasku, takođe predstavljaju deo pronalaska.

102341 Jedinjenja formule (I) koja sadrže amino funkciju mogu takođe obrazovali N-okside. Ovde navođenje jedinjenja formule (I) koje sadrži amino funkciju takođe obuhvata i N-oksid.

|()235| Kada jedinjenje sadrži nekoliko amino funkcija, onda jedan ili više atoma azota mogu biti oksidovani da bi se obrazovao N-oksid. Posebni primeri N-oksida su N-oksidi tercijarnog amina ili atoma azota iz heterocikla koji sadrži azot.

|0236| N-oksiđi se mogu obrazovati tretiranjem odgovarajućeg amina sa oksiđacionini agensom, kao što su vodonik peroksid ili per-kiselina (npr. peroksikarboksilna kiselina), vidi. na primer. Advanced Organic Chemistrv, autor

Jerrv March. 4. izdanje. Wiley Interscience. sirane. Preciznije. N-oksidi mogu hiti dobijeni procedurom Deadv, L W. (Svu. Comrn. (19771. 7. 509-514) u kojoj amino jedinjenje reaguje sa m-hloroperoksibenzojevoni kiselinom (MCPBA). na primer, u inertnom rastvaraču. kao Sto je dihlorometan.

|0237| Jedinjenja prema pronalasku mogu obrazovali solvate. na primer. sa vodom (tj. hidrate) ili sa uobičajenim organskim rastvaračima. Kada se ovde upotrebljava, onda izraz "solvat" označava fizičku asocijaciju jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa molekulima jednog ili više rastvarača. Ova fizička asocijacija uključuje različite stepene jonskog i kovalentnog vezivanja, uključujući vodonićne veze. U izvesnim slučajevima solvai će biti pogodan za izolaciju, na primer. kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste materije. Kada se ovde upotrebljava, onda izraz "solvat" treba da obuhvati i rastvor-fazne solvate i solvate koji se mogu izolovati. Neograničavajući primeri pogodnih solvata obuhvalaju jedinjenja prema pronalasku u kombinaciji sa vodom, izopropanolom. etanolom. meianolom, DMSO. elil aceiatom. sirćetnom kiselinom ili etanolaminom i slično. Jedinjenja prema pronalasku mogu ostvarivati svoje biološke efekte dok su u rastvoru.

102381Solvati su dobro poznati u farmaceutskoj herniji. Oni mogu bili važni u procesima za dobijanje supstance (npr. u vezi njihovog prečišćavanja, čuvanja supstance (npr. njene stabilnosti) i lakoće rukovanja supstancom i često se formiraju kao deo stadijuma izolacije ili prečišćavanja u hemijskim sintezama. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti može odrediti standardnim i dugo primenjivanim tehnikama da li se formirao hidrai ili neki drugi solvat u uslovima izolacije ili uslovima prečišćavanja koji su primenjeni za dobijanje datog jedinjenja. Primeri takvih tehnika obuhvataju termogravimetrijsku analizu (TGA). diferencijalnu skenirajuću kalorimetriju (DSC), kristalografiju sa rentgenskim zracima (npr. kristalografiju kristala sa samo jednim renigenskim zrakom ili difrakciju rentgenskih zraka na prahu) i NMR čvrstog stanja (SS-NMR. takođe poznatu kao Magic Angle Spinning NMR ili MAS-NMR). Takve tehnike su uglavnom deo standardnih analitičkih pribora za obučenog hemićara. kao što su NMR. IR. HPLC i

MS.

|0239| Alternativno tome. stručnjak iz odgovarajuće oblasti može namemo formirati solvat primenom kristalizacije pod uslovima kristalizacije koji obuhvataju količinu rastvarača koja je potrebna za pojedini solvat. Posle toga se mogu upotrebiti gore opisane standardne metode da bi se utvrdilo da li su se obrazovali solvati.

|0240|Dalje, jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu imati jedan ili v iše polimorfnih, amorfnih ili kristalnih oblika, i kao takva ona treba da budu obuhvaćena okvirom pronalaska.

|02411Jedinjenja formule (I) mogu postojati u nizu različitih geometrijskih izomernih i tautomernih oblika, a navođenje jedinjenja formule (I) obuhvata sve takve oblike. Da bi se izbegla sumnja, ako jedinjenje može da postoji u jednom od nekoliko geometrijskih izomernih ili tautomernih oblika, a samo jedan je posebno opisan ili prikazan, onda su i svi drugi obuhvaćeni sa formulom (I).

[02421Drugi primeri tautomernih oblika obuhvataju. na primer. keto-, enol-, i enolatne- oblike, kao što su. na primer. sledeći tautomerni parovi; keto'enoi (prikazan dole), imin enamin, amid'imino alkohol, amiđin/amidin. nilrozo/oksim. tioketon/enetiol. i nitro'aci-niiro.

|0243|Ako jedinjenja formule (1) sadrže jedan ili više ruralnih centara, i mogu postojati u obliku dva ili više optičkih izomera, onda pominjanje jedinjenja formule (I) obuhvata sve njihove optičke izomerne oblike (npr.

cnantiomcrc. epinicre i dijastereoizomere), bilo kao individualne opličke izomere. ili smeše (npr. rocemske smeše) dva ili više optičkih izomera. osim ako kontekst ne zahteva drugačije.

102441Optički izomeri mogu biti karakterisani i identitlkovani po svojoj optičkoj aktivnosti (tj. kao + i - izomeri. ili(7i//r^meri) ili mogu biti karakterisani u pogledu njihove apsolutne stereohemije uključujući "K i S" nomenklaturu koju su razvili Cahn. Ingold i Prelog. vidi Advanced Organic Chemistrv autora Jerrv March. 4. izdanje. John VVilev & Sons. Nevv York, 1992. strane 109-1 14. i vidi takođe Cahn. Ingold & Prelog ( 1966) Anuevv. Chem. Int. Ed. EngL 5, 385-415.

102451Optički izomeri se mogu razdvojiti pomoću vise različitih tehnika uključujući hiralnu hromalografiju (hromalografiju na hiralnom nosaču), a takve tehnike su dobro poznale stručnjaku iz odgovarajuće oblasti.

|0246|Kao alternativa hiralnoj hromatografiji. optički izomeri mogu biti razdvojeni obrazovanjem dijastereoizomernih soli sa hiralnim kiselinama, kao što su 1 - f-sinska kiselina, (-)-piroglutaminska kiselina, (-)-di-to I uo i I- L- v i ii s ka kiselina, (^-bademova kiselina, (-)-jabučna kiselina, i (-)-kamforsulfonska. razdvajanjem dijastereoizomera preferencijalnom kristalizacijom, a zatim disocijacijom soli da bi se dobio individualni enantiomer slobodne baze.

|0247|Ako jedinjenja formule (I) postoje kao dva ili više optičkih izomernih oblika, onda jedan enaiiiiomer u paru enantiomera može da ispolji prednosti u odnosu na drugi enantiomer. na primer. u smislu biološke aktivnosti. Shodno tome, u izvesti im okolnostima može biti poželjno da se kao terapeutski agens primeni samo jedan od para enantiomera, ili samo jedan od mnoštva dijastereoizomera. Shodnolome. pronalaskom su realizovane kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (I) koje ima jedan ili više hiralnih centara, pri čemu je najmanje 55°-« (npr. najmanje 60%, 65%. 70%. 75%. 80%, 85%, 90%. ili 95%) jedinjenja formule (I) prisutno kao pojedinačni optički izotner (npr. enantiomer ili dijastereoizomer). II jednom opštem primeru izvođenja. 99% ili više (npr. u sušiini celo) od ukupne količine jedinjenja formule (I) može biti prisutno kao samo jedan optički izomer (npr. enantiomer ili dijastereoizomer).

)0248|Jedinjenja prema pronalasku obuhvalaju jedinjenja sa jednim ili više izotopskih supstitucija, a pominjanje pojedinačnog elementa obuhvata u svom okviru sve izotope elementa. Na primer. pominjanje vodonika u svom okviru obuhvata 'H, \\ (D). i 'H (T). Sličnolome. pominjanja ugljenika i kiseonika obuhvalaju u svom okviru respektivno i:C. 1 !C i l4C i '"O i<ls>O.

|0249| Izotopimogu biti radioaktivni ili neradioaklivni. 11 jednom primeru izvođenja prema pronalasku, jedinjenja ne sadrže radioaktivne izotope. Takva jedinjenja su poželjna za terapeutsku primenu. U drugom primeru izvođenja, međutim, jedinjenje može sadržati jedan ili više radioizolopa. Jedinjenja koja sadrže takve rađioizotope mogu biti korisna u dijagnostičkom kontekstu.

(02501Estri. kao što su estri karboksilnih kiselina i aciloksi estri jedinjenja formule (I) koja nose karboksilno-kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu, su takode obuhvaćeni formulom (I). U jednom primeru izvođenja pronalaska, formula (I) u svom okviru obuhvata estre jedinjenja formule (i) koja nose karboksilno-kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu. U sledećem primeru izvođenja pronalaska, formula (I) ne obuhvata u svom okviru estre jedinjenja formule (I) koji nose karboksilno-kiselinsku grupu ili hidroksilnu grupu. Primeri eslara su jedinjenja koja sadrže grupu -C(~0)OR. pri čemu je R estarski supstituem. na primer. alkil grupa.('-...,,heterociklil grupa, ili C\ »,, aril grupa, a prvenstveno C|..- alkil grupa. Poželjni primeri estarskih grupa obuhvataju. ali nisu ograničeni na - C(=0)OCH.,. -C(=0)OCH -CHa. -C(=0)OC(CH,),. i -C( "0)OPh. Primere aciloksi ireverzno estarskih i grupa predstavlja -OC("=0)R. pri čemu je R aciloksi supstituem. na primer. C, - alkil grupa. C\ >,, heterociklil grupa, ili C\.

,,, aril grupa, a prvenstveno C.',.: alkil grupa. Poželjni primeri aciloksi grupa obuhvataju. ali nisu ograničeni na -

(H'( OK II. (aceioksi). OO OK'II t'll . -0('( t))C(CI I;);, -<>('( OlPh. i -OC< OK'HT'h.

|025l| Takođe su formulom (I) obuhvaćeni svi eventualno postojeći polimorfni oblici jedinjenja. solvati (npr. hidrati), kompleksi (npr. uključujući komplekse ili klafrate sa jedmjenjinia kao što su ciklodekstrini. ili komplekse sa metalima) jedinjenja i prolekovi jedinjenja. Pod "prolekovima" se podrazumeva. na primer, bik) koje jedinjenje koje

se konvertuje in vivo u biološki aktivno jedinjenje formule (1).

|0252| Na primer, neki prolekovi su estri aktivnog jedinjenja (npr. fiziološki prihvatljivi metabolički labilni estar). Tokom metabolizma, estarska grupa (-C( ())OR) se odvaja da bi se dobio aktivni lek. Takvi estri mogu se obrazovati esterifikacijom. na primer. bilo koje karboksilno-kiselinske grupe < O OiOli) u roditeljskom jedinjenju. sa, gde je podesno, pre zaštite bilo koje druge reaktivne grupe koja je prisutna u roditel jskom jedinjenju, praćenom đeprotekcijom. ako je bilo potrebno.

|0253| Primeri takvih metabolički labilnih estara obuhvataju one sa formulom -C(=0)OR. pri čemu je R:

C,.?alkil (npr. -Me. -Et. -nPr. -iPr. -nBu, -sBu. -iBu. -tBu):

C|.7ilaminoalkil (npr. aminoetil; 2-(N.N-dietilamino)elil: 2-(4-morfolino)eiil):

i aciloksi-C|.?alkii (npr. aciloksimetili aciloksietil: pivaloiloksimetil; acetoksimetil; I-acetoksietil: l-( 1 -metoksi-l-metil)etil-karboniloksictil; t-(benz.oiloksi)etik izopropoksikarboniloksimetil: I -izopropoksi-karboniloksietil; cikloheksil-karboniloksimetil: 1 cikloheksil-karboniloksietil: cikloheksiloksi-karboniloksimetiU

I -cikloheksilokst-karboniloksietil; (4-tetrahidropiraniloksi) karboniloksimetil: I -(4-tetrahidropiraniloksi)karboniloksietiT.

(4-tetrahidropiranil)karboniloksimetil: i I-(4-tetrahidropiranil)karbouiloksietil).

10254) Takođe. neki prolekovi se aktiviraju en/.imski da bi se dobilo aktivno jedinjenje. ili jedinjenje koje, posle pratećih hetnijskih reakcija, daje aktivno jedinjenje (na primer. kao kod terapije prolekom sa enzimom usmerenim na antigen (engl. antigen-directed enzvme prodrug therapv. skr. ADEPT), kod terapija prolekom sa enzimom usmerenim na gen (engl. gene-đirected enzvme prodrug therapv. skr. GDI-.PT) i kod terapije sa enzimom usmerenim na ligand (engl. ligand-directed enzvme prodru<g>therapv. skr. I 11)1 PI : iul.). Na primer, prolek može biti derivat šećera ili neki drugi glikozidni konjugat. ili može bili estarski derivat amino kiseline.

|0255| Podrazumeva se da pozivanje na "derivate" obuhvata pozivanje na njihove jonske oblike, soli, solvate. izomere. tautomere, N-okside. estre, prolekove. izotope i zaštićene oblike.

102561 Prema jednom aspektu pronalaska realizovano je jedinjenje koje je ovde delinisano ili njegova so, tautomer. N-oksid ili solvat.

|02571 Prema sledećem aspektu pronalaska je realizovano jedinjenje koje je ovde opisano ili njegova so ili solvat. |(I258| Navođenje jedinjenja formula (I). (T). (Ta), (l'b). (I'ct i (l'd) i njihovih podgrupa koje su ovde đefinisane u svom okviru obuhvata i soli ili solvate ili tautomere ili N-okside tih jedinjenja.

Tirozin kinaze protein (PTK)

|0259|Jedinjenja prema pronalasku koja su ovde opisana inhibiraju ili modulišir aktivnost izvesnih tirozin kina/a. a shodno tome ova jedinjenja će biti korisna u lečenju ili profilaksi bolesnih stanja ili poremećaja posredovanih tim tirozin kinazama. a naročito sa FGFR.

I (il R

102601Familija llbroblastnog faktora rasta (FGF) receptora proteina tirozin kinaze (PI K) reguliše spektar različitih fizioloških funkcija uključujući mitogenezu. zarastanje rana. diferencijaciju ćelija i angiogenezu. i razvoj. Na rast normalnih i malignih ćelija, kao i na proliferaciju utiču promene u lokalnoj koncentraciji FGFs. ekstracelularnih signalnih molekula koji deluju i kao autokrini. i kao parakrini faktori. Aulokrina FGF signalizacija može biti posebno važna u progresiji kancera koji su zavisni od steroidnih hormona u stanje koje je nezavisno od hormona (Povvers. et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer. 7. 165-197).

|026l|FGFs i njihovi receptori su izraženi u povećanim nivoima u nekoliko tkiva i ćelijskih linija, a smatra se da prekomerna ekspresija doprinosi malignom fenotipu. Dalje, više onkogena su homolozi gena koji kodiraju receptore faktora rasta, a postoji i potencijal za aberantnu aktivaciju signalizacije zavisne od FGF kod humanog kancera pankreasa (Ozavva, et al. (2001). Teratog. Care inog. Mutagen.. 2 1. 27-14).

(02621Dva prototipska člana su kiseli llbroblastni faktor rasta (aFGF ili FGF1) i bazni libroblastni faktor rasta (bFGF ili FGF2). i do danas je idcntifikovnno najmanje dvadeset karakterističnih članova FGF familije. Ćelijska odgovor na FGF-e se prenosi preko četiri tipa visokoallnitetnih Iransmembranskih proteinsko-lirozinsko-kinaznih receptora flbroblastnog faktora rasta (FGFR) numerisanih sa I do 4 (FGFRI do FGFR4). Posle vezivanja liganda, receptori dimerizuju i auto- ili trans-lbsofri lizuj u specifične eitoplazmatske tirozinske ostatke da bi prene I i intracelularni signal koji konačno reguliše clektoic faktora nuklearne transkripcije.

102631Prekid FGFR1 putanje bi trebao da utiče na proliferaciju tumorskih ćelija, pošto je ova kinaza aktivna kod mnogih tipova tumora, pored proliferacije endotelnih ćelija. Prekomerna ekspresija i aktivacija FGFR I u vaskulahiri povezanoj sa tumorom sugerišu ulogu ovih molekula u tumorskoj angiogenezi.

|0264|Receptor llbroblastnog faktora rasta 2 ima visok afinitet za kisele i ili bazne faktore rasta libroblasta. kao i za ligande faktora rasta keratinocita. Receptor fibroblastog faktora rasta 2 takoele propagira potentne osleogene efekte FGF-a tokom rasta i diferencijacije osteoblasta. Za mutacije u receptom llbroblastnog faktora rasta 2. koje dovode do kompleksnih funkcionalnih promena. je već bilo pokazano da indukuju abnormalno okoštavanje kranijalnih sutura ikraniosinostoza). implicirajući glavnu idogu FGFR signalizacije u intramembranskom formiranju kostiju. Na primer, kod Apertovog (AP) sindroma, koji karakteriše prevrenteno okoštavanje kranijalnih sutura. većina slučajeva je povezana sa krajnjim mutacijama koje izazivaju pojačanu funkciju receptora llbroblastnog faktora rasta 2 (Lemonnier. et al. (2001), .!. Bone Miner. Res.. 16. 832-845). Poredloga, skrining mutacija kod pacijenata sa sindromskom kraniosinostozom ukazuje da je više rekurenlnihFGFR2mutacija odgovorno za ozbiljne oblike Pfajferovog sindroma (Lajetmie et al. European Journal of Human Genelics (2006) 14, 289-298). Posebne mutacije FGFR2 obuhvataju W29()C. D32 I A. Y340C. C3 I2R, C342S. C342W. N549I I. K64 I R u FGFR2.

102651Nekoliko ozbiljnih abnormalnosti u razvoju humanog skeleta, uključujućilu A perlo v. Kruzonov. Džekson-Vajsov. Ber-Stivensonov cutis gvrata. i Pfajferov sindrom su povezani sa pojavom mutacija u receptom llbroblastnog faktora rasta 2. Većina, ako ne i svi slučajevi Pfajferovog sindroma (PS) su takode izazvani de novo mutacijom gena receptora faktora rasta libroblasta 2 (Mevers. et al. (1996) Ani..1. Hum. Genet.. 58, 491-498: Plomp. et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75. 245-251). i nedavno je pokazano da mutacije u receptom llbroblastnog

faktora rasta 2 krše jedno od glavnih pravila koja važe za specifičnost liganda. Naime, dva mutanlna splajsna oblika receptora llbroblastnog faktora rasta. FGFR2c i F(FR2b. stiču sposobnost da se vezuju za atipične FGF ligande i da budu aktivirani njima. Ovaj gubitak specifičnosti liganda dovodi do aberantne signalizacije i sugeriše da ozbiljni fenotipovi ovih bolesnih sindroma nastaju usled ektopične aktivacije receptora faktora rasta fibroblasia 2 zavisne od liganda (Tu. et al. (2000). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.. 97. 14536-14541).

|0266| Genetske aberacije I GFR3 receptora tirozin kinaze. kao što su bromozomske translokacije ili tačkaste mutacije rezultuju ektopično izraženim ili deregulisanim. konstitutivno aktivnim. FGFR3 receptorima. Takve abnormalnosti su povezane sa podskupom mulliplih mijeloma i karcinomom mokraćne bešike. hepatocelularnim karcinomom, oralnim karcinomom skvamoznih ćelija i karcinomom grlića materice (Pcmers. C.J. (2000). el al.. F.ndocr. Rel. Cancer. 7. 165; Qiu. W. et. al. (2005). VVorkl Journal Gastroenterol, 11(34)). Shodno tome. FGFR3 inhibitori bi bili korisni u lečenju multiplog mijeloma. te karcinoma mokraćne bešike i grlića materice. FGFR3 je takođe prekomerno izražen kod kancera mokraćne bešike. a naročito invazivnog kancera mokraćne bešike. FGFR3 se često aktivira mutacijom u urotelijalnom karcinomu (I'C) (Journal of Pathologv (2007). 213(1). 91-98). Povećana ekspresija je povezana sa mutacijom (85% mutantnih tumora je ispoljilo visoki nivo ekspresije), ali takode 42% tumora sa nedetektabilnom mutacijom je ispoljilo prekomernu ekspresiju, uključujući mnoge mišićno-invazivne tumore.

102671 Kao takva, jedinjenja koja inhibiraju FGFR će biti korisna za realizaciju sredstava za sprečavanje rasta ili indukovanje apoptoze kod tumora, a naročito inhibicijom angiogeneze. /bog toga je očekivano da će se jedinjenja pokazali korisnim u lečenju ili prevenciji prolilerativnih poremećaji!, kao što su kanceri. Naročito tumori sa aktivirajućim mutantima receptora tirozin kinaza ili prevelikom regulacijom receptora tirozin kinaza mogu biti posebno osctljivi na inhibitore. Takođe može biti utvrđeno da je za pacijente sa aktivirajućim mutantima bilo kojih od ovde razmotrenih i/oformi specifičnih RTKs lečenje sa RTK inhibitori niti posebno korisno.

|0268| Prekomerna ekspresija I GFR4 je povezana sa lošim prognozama i kod karcinoma prostate i kod karcinoma tiroide (Ezzat. S.. el al. (2002) The Journal of Clinical Investigation. 109. I; VVang el al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Poredloga polimorfizam germinativnih linija (Glv388Arg) je povezan sa povećanom učestalošću pojave kancera pluća, dojke, debelog creva i prostate (VVang el al. (2004) Clinical Cancer Research. 10). Pored toga. za skraćeni oblik FGFR4 (uključujući domen kinaze) je takode utvrđeno da je prisutan u 40% pituitarnih tumora, ali da nije prisutan u normalnom tkivu.

|0269| Jedna skorašnja studija je pokazala vezu između FGFR1 ekspresije ilumorogcnosti kod klasičnih lobularnih karcinoma (engl. Classic l.obular Carcinomas. skr. CI.C). CLCs predstavljaju 10-15% svih kancera dojke i generalno im nedostaje ekspresija p53 i FIer2. dok zadržavaju ekspresiju estrogenskog receptora. Amplifikacija gena od 8p 12-pl 1.2 je bila dokazana u -50% CLC slučajeva i pokazalo se da je povezana sa povećanom ekspresijom FGFRI. Preliminarne studije sa siRNK usmerenom protiv FGFR1. ili malim molekulima inhibitorima receptora su pokazale da su ćelijske linije u kojima se vrši ova amplifikacija posebno osetljive na inhibiciju ove signalne putanje (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22); 6652-6662.

[02701 Rabdomiosarkom (RMS). najčešći pedijatrijski sarkom mekih tkiva verovatno nastaje usled abnormalne proliferacije i diferencijacije tokom skeletne miogeneze. FGFRI je prekomerno izražen u primarnim rabdomiosarkom tumorima i povezan je sa hipometilacijom 5' CpG osirvca i abnormalnom ekspresijom AKTI, NOG. i BMP4 gena (Genes. Chromosomes & Cancer (2007). 46( 1 l), 1028-1038).

|027l| Fibrotična slanja su veliki medicinski problem koji nastaje usled abnormalnog ili prekomerno« deponovanja flbroznog tkiva. Ovo se pojavljuje kod mnogih bolesti, uključujući cirozu jetre, glomerulonef'ritis. plućnu flbrozu.

sistemsku flbrozu. reumatoidni artritis, kao i prirodne procese zarastanja rana. Mehanizmi patoloških llhroza nisu u potpunosti razjašnjeni, aii se smatra da nastaju usled đejslva različitih citokina (uključujući i tumor nekrotićni faktor (TNF), faktore rasla libroblasta (FGF's), faktor rasta dobijen od irombocita (PDGF) i transformišući faktor rasta beta (TFIFp) koji je uključen u proliferaciju fibroblasta i deponovanje proteina eksiracelularne matrice (uključujući kolagen i fibronektin). Ovo rezultuje promenom strukture i funkcije tkiva, kao i siedstveriom patologijom.

|0272| Brojne pretkliničke studije su ukazale na preveliku regulaciju fibroblastnih faktora rasta u pretkliničkim modelima plućne fibroze (Inoue.el al.1907 & 2002: Barrios.ci ni.1997)). Izraženo je da su FGF [i I i PDGF uključeni u fibrogeni proces (prikaz su dali Atamas & White. 2O03). a drugi objavljeni radovi sugerišu da porast FGF'-a i sledstveno povećanje proliferacije fibroblasta može biti reakcija na povećani TGFpl (Khalil.el al..2005). Potencijalni terapeutski značaj ove putanje kod llbiotičnih stanja sugerisan je publikovanim kliničkim efektom pirfenidona (Arata.ci al.,2005) kod idiopatske plućne fibroze (IPF).ldiopatska plućna fibroza (koja se takođe naziva kriptogenim llbroznim alveolitisom) je progresivno stanje koje uključuje stvaranje ožiljaka u plućima. Postepeno komore za vazduh (alveole) u plućima bivaju zamenjene llbroznim tkivom, koje postaje deblje, izazivajući nepovratni gubitak sposobnosti tkiva da prenosi kiseonik u krvolok. Simptomi stanja obuhvataju kratak dah. hronični suvi kašalj, zamor, bol u grudima i gubilak apetita, što rezultuje brzim gubitkom težine. Stanje je ekstremno ozbiljno, sa približnim mortalitetom od 50°<> posle 5 godina.

Vaskularni enđoteini faktor rasta (YFGFRi

|0273] Kronične proliferativne bolesti su česlo praćene sa dubokom augiogenezom. koja može đoprineti ili održavati inflamalorno i/ili pro I iterativno stanje, ili koja dovodi do destrukcije tkiva usled invazivne proliferacije krvnih sudova (Folkman (1997), 79, 1-81: Folkman (1995). Nature Medicine. I. 27-31: Folkman i Shing (1992) J. Biol.Chem., 267, 10931).

102741 Angiogeneza se generalno koristi za opisivanje razvoja novih ili zametni krvnih sudova, ili neovaskularizaciju. Ona predstavtja neophodan i fiziološki normalan proces kojim se uspostavlja vaskulatura u embrionu. Angiogeneza se generalno ne pojavljuje kod većine normalnih odraslih tkiva, sa izuzecima mesta ovulacije. menstruacije i zarastanja rana. Međutim, mnoge bolesti su karakterisane slalnom i iieregulisanom angiogenezom. Na primer. kod artritisa novi kapilarni krvni sudovi prodiru u zglob i razaraju hrskavicu (Colville-Nash i Scott (1992). Anti. Rhum. Dis., 51, 919). Kod dijabetesa (i mnogih različitih očnih bolesti), novi krvni sudovi napadaju makulu ili retinu ili druge očne strukture, i mogu izazvati slepilo (Brooks, et al. (1994) Cell, 79. 1157). Proces ateroskleroze je povezan sa angiogenezom (Kahlon. et al. (1992) Can..1. CardioL 8. 60). Utvrđeno je da su rast tumora i metastaza zavisni od angiogeneze (Folkman (1992). Cancer Biol. 3. 65: Denekamp. (1993) Bi'. J. Rad.. 66,181; Fidler i Fllis (1994), Cell, 79.185).

|0275| Prepoznavanje uključenosti angiogeneze kod većine bolesti je bilo praćeno istraživanjima usmerenim na identifikaciju i razvoj inhibitora angiogeneze. Ovi inhibitori se generalno klasifikuju prema odgovoru na posebne ciljeve u kaskadi angiogeneze. kao što su aktivacija endoiclnih ćelija sa angiogenim signalom: sinteza i oslobađanje đegradativnih enzima: migracija endotelnih ćelija: prolileracija endoielnih ćelija: i formiranje kapilarnih tubu la. Zato se angiogeneza vrši u mnogim stadijumima i vrše se pokušaji da se otkriju i razviju jedinjenja koja deluju tako da blokiraju angiogenezu u ovim različitim stadijumima.

|0276| Postoje publikacije u kojima se objašnjava da su inhibitori angiogeneze. koji deluju različitim mehanizmima, korisni kod bolesti kao što su kancer i metastaze (0"Reiily. et al. (1994) Cell. 79. 315: Ingber. et al. (1990) Nature,

348. 555). očne bolesti (Friedlander. et al. (1005) Science. 270.1500). artritis (Peacock. et al. (1992)..). Exp. Med.. 175. I 135; Peacock et al. (1995). Cell. Imnum.. 160.178) i hemangiom (Taraboletti. et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst.. 87. 293).

|0277| Receptori tirozin kinaza (RTKs) su važni u prenošenju biohemijskih signala preko ćelijske membrane. Karakteristično je da se ovi transmembranski molekuli sastoje od ekstracelularnog domena za vezivanje liganda koji je povezan pomoću segmenta u ćelijskoj membrani sa intracelularnim domenom tirozin kinaze. Vezivanje liganda za receptor rezultuje stimulacijom aktivnosti tirozin kinaze povezane sa receptorom. što dovodi do fosforilacije tirozinskili ostataka i na receptom, i na drugim intracelularnim proteinima, što dalje dovodi do različitih ćelijskih reakcija. Do danas je identifikovano najmanje devetnaest karakterističnih RTK podfamilija. koje su definisane homologijom aminokiselinskih sekvenci.

|0278| Vaskularni endotelni faktor rasta (VECiF). polipeptid. je mitogen za endotelne ćelijein viiroi stimuliše angiogene odgovoreeinr/m VEĆE je takođe povezan sa neodgovarajućom angiogenezom (Pinedo. H.M.. et al.

(2000). The Oncologist. 5(90001). 1-2). VEGFR(i) su proteini tirozin kinaze (PIKs). PIKs katalizuju fosforilaciju specifičnih tirozinskili ostataka u proteinima uključenim u tunkcionisanje ćelije regulišući rast. preživljavanje i diferencijaciju ćelije (VVilks. A.F. (1990). Progress in Grovvth Factor Research. 2. 97-1 i I; Courtneiđge, S.A. (1993) Dev. Supp.I. 57-64; Cooper. J.A. (1994), Semin, Cell Biof. 5(6). 377-387: Paulson. R.F. (1995). Scmin. Immunof, 7(4), 267-277: Chan, A.C. (1996). Curr. Opin. Immunol.. 8(3). 394-401). |0279] Identifikovana su tri PTK receptora za VI Gf: \ I GI R -1 (l-lt-l): VEGFR-2 (lik -1 ili KDR) i VEGFR-3 (Flt-4). Ovi receptori su uključeni u angiogeneza i učestvuju u transđukeiji si<g>nala (Mustouen. 1 , et al.. (1995)..1. Cell BioL 129, 895-898). |0280| Od posebnog interesa je VEGFR-2, koji je transmembranski receptor PI K koji je izražen primarno u endotelnim ćelijama. Aktivacija VEGFR-2 pomoću VEGF je kritični korak u putanji transdukcije signala koji inicira tumorsku angiogenezu. VEGF ekspresija može biti konstitutivna za tumorske ćelije, a takode može biti previše regulisana kao reakcija na izvesne stimulanse. Jedan takav stimulans je hipoksija. gde je VEGF ekspresija previše regulisana i u tumorskom, i u pridruženim tkivima domaćina. VEGF ligand aktivira VEGFR-2 vezivanjem za njegovo ekstracelularno VEGF mesto vezivanja. Ovo dovodi do dimerizacije receptora VEGFRs i autofosforilacije tirozinskili ostataka na iutracelularnom domenu kinaze VEGFR-2. Domen kinaze funkcioniše tako da prenosi fosfat iz ATP do tirozinskih ostataka, čime obezbedujc mesta vezivanja za signalne proteine nizvodno od VEGFR-2. Sto konačno dovodi do inicijacije angiogeneze (McMahon, G. (2000). The Oncologist. 5(90001), 3-10).

10281) Inhibicija mesta vezivanja VEGFR-2 domena kinaze bi blokirala fosforilaciju tirozinskih ostataka i služila bi da prekine inicijaciju angiogeneze.

(02821Angiogeneza je fiziološki proces formiranja novih krvnih sudova posredovan različitim citokinima koji se nazivaju angiogenim faktorima. Mada je njena potencijalna paloliziološka uloga kod čvrstih tumora bita sveobuhvatno proučavana već više od 3 decenije, učešće angiogeneze kod lironične limfocitne leukemije (CEE) i drugih malignih hematoloških poremećaja je bilo prepoznato tek nedavno. Povišeni nivo angiogeneze je dokumentovan različitim eksperimentalnim metodama i u koštanoj srži. i u limfnim čvorovima kod pacijenata sa CEE. Mada uloga angiogeneze u patofiziologiji ove bolesti tek treba da bude potpuno rasvetljena. eksperimentalni podaci sugerišu da nekoliko angiogenih faktora igra ulogu u progresiji bolesti. Takođe se pokazalo da su biološki markeri angiogeneze od prognostičkog značaja za CEL Ovo ukazuje da VEGFR inhibitori mogu takode bili korisni za pacijente sa leukemijom, kao Sto je CEL.

|0283|Da bi tumorska masa postala veća od kritične veličine, ona mora razvili prateću vaskulaturu. Pređlagano je da se ciljanjem na tumorsku vaskulaturu ograniči ekspanzija tumora i da bi to moglo bili korisno u terapiji kancera. Posmatranja rasta tumora su ukazala da male tumorske mase mogu opstati u tkivu bez vaskulature specifične za tumor. Zaustavljanje rasta nevaskularizovanih tumora se pripisuje efektima hipoksije u centru tumora. Nedavno je bilo identifikovano više proangiogenih i antiangiogenih faktora i10je dovelo do koncepta "angiogene modulacije", procesa u kome remećenje normalnog odnosa angiogenih stimulansa i inhibitora u tumorskoj masi omogućava autonomnu vaskularizaciju. Izgleda da angiogenom modulacijom upravljaju iste genetske protnenc koje pokreću i malignu konverziju: aktivacija onkogena i gubitak gena za supresiju tumora. Nekoliko faktora rasta deluju kao pozitivni regulatori angiogeneze. Medu njima su primarni vaskularni endoielni faktor rasla (VEGF). bazni fibroblastni faktor rasta tbf-dl- s. i angiogenin. Proteini kao što su trombospondin (Tsp-I ). angiostatin. i endostatin funkcionišu kao negativni regulatori angiogeneze.

|0284| InhibicijaVEGFR2. ali ne i VEGFRI značajno remeti angiogenu modulaciju, stalnu angiogeneza, i inicijalni rast tumora u mišijem modelu. U kasnim siadijumima tumora se pojavljuje fenotipska rezistencija na VEGFR2 blokadu, pošto posle inicijalnog perioda supresije rasla, tumori tokom lećenja počinju ponovo da rastu. Ova rezistencija VEGF blokade obuhvata reaktivaciju tumorske angiogeneze. nezavisno od VEGF i povezana je sa hipoksijom posredovanom indukcijom drugih proangiogenih faktora, uključujući Članove FGF familije. Ovi drugi proangiogeni signali su funkcionalno uključeni u revaskularizaciju i ponovni rast tumora u evazivnoj fazi, pošto FGF blokada umanjuje progresiju za razliku od VEGF inhibicije. Inhibicija VEGFR2. ali ne i VEGFRI značajno remeti angiogenu modulaciju, stalnu angiogenezu, i inicijalni rast tumora. LJ tumorima u kasnom stadijumu se pojavljuje fenotipska rezistencija na VEGFR2 blokadu, pošto tumori ponovo rastu tokom leeenja posle inicijalnog perioda supresije rasta. Ova rezistencija na VEGF blokadu obuhvata reaktivaciju tumorske angiogeneze. nezavisnu od VEGF i povezana je sa hipoksijom posredovanom indukcijom drugih proangiogenih faktora, uključujući članove FGF familije. Ovi drugi proangiogeni signali su funkcionalno uključeni u revaskularizaciju i ponovni rast tumora u evazivnoj fazi. pošto FGF blokada smanjuje progresiju za razliku od VEGF inhibicije.

|0285|Bilo je ranijih izveštaja o tome da adenovirus sa FGF-zamkom vezuje i blokira različite ligande iz FGF familije, uključujući FGFI. FGF3, FGF7. i FGF 10. čime se efikasno inhibira angiogenezain viiru i in rivo.Zaista, dodavanje tretmana sa FGF-zamkom u fazi ponovnog rasta u mišijem modelu proizvelo je značajno smanjenje rasta tumora u poredenju sa samim anti-VEGFR2. Ovo smanjenje tumorskog opterećenja je bilo praćeno smanjenjem angiogeneze koje je bilo uočeno u vidu smanjene gustine intratumorskih krvnih sudova.

|0286|Batchelor et al. (Batchelor et al.. 2007. Cancer Cell. 11(1). 83-l>5) daju dokaz za normalizaciju krvnih sudova glioblastoma kod pacijenata lečenih sa pan-VEGF inhibitoroin receptoralirozin kinaze. AZD2I7I. u fazi 2 studije. Razlog za primenu AZD2I7I je bio đelimično baziran na re/ullafima koji pokazuju smanjenje perfuzijc i gustine krvnih sudova u in vivo modelu kancera dojke (Miller et al.. 2006. Clin. Cancer Res. 12. 281-288). Pored toga. primenom ortotopičnog glioma modela, je prethodno bio iđentifikovan optimalni vremenski okvir za davanje anti-VEGFR2 antitela radi ostvarivanja sinergističkog efekta su zračenjem. Tokom vremenskog intervala normalizacije, bilo je poboljšano snabdevanje kiseonikom. povećano pokrivanje perieita. i prevelika regulacija angiopoetina-1, sto je dovelo do smanjenja interslicijalnog pritiska i permeabilnosti unutar tumora (\V inkler et al.. 200«). Cancer Cell 6. 553-563). Vremenski interval za normalizaciju se može kvautifikovai i korišćenjem snimanja magnetnom rezonancom (MRI) uz korišćenje MRI gradijenta eha. spin eha. i pojačanja kontrasta da bi sc izmerila zapremina krvi. relativna veličina krvnih sudova i vaskularna permeabilnost.

102871 Autori su pokazali da je progresija pri tretmanu sa A7.D2 I 7 I bila povezana sa povećanjem CECs. SDFI, i FGF2. dok je progresija posle prekida davanja leka usuglašena sa povećanjem cirkulišućih progenitorskih ćelija (CPCs) i nivoa FGF2 u plazmi. Povećanje nivoa SDFI i l-'GI 2 u plazmi usaglašeno je sa MRI merenjima. koja su pokazala povećanje relativne gustine i veličine krvnih sudova. Shodno tome. MRI određivanje normalizacije krvnih sudova u kombinaciji sa cirkulišućim biomarkcrima obczbeđuje efikasno sredstvo za određivanje odgovora na antiangiogene agense.

PDG FR

|0288| Maligni tumor je proizvod nekontrolisane ćelijske proliferacije. Rast ćelija je kontrolisan delikatnom ravnotežom između faktora podsticanja rasta i faktora inhibiranja rasta. U normalnom tkivu proizvodnja i aktivnost ovih faktora rezultuju rastom diferenciranih ćelija koje rastu na kontrolisan i regulisan način koji održava normalni integritet i funkciju organa. Maligna ćelija je izmakla ovoj kontroli: prirodna ravnoteža je poremećena (putem mnoštva mehanizama) i dolazi do neregulisanog, abnormalnog rasta ćelija, faktor rasta koji je od značaja u razvoju tumora je faktor rasta dobijen od trombocita (PDGF) koji obuhvata familiju faktora rasla peptida koji signaliziraju preko receptora tirozin kinaze (PDGFR) na površini ćelija i stimulišu različite ćelijske funkcije, uključujući rast, proliferaciju i diferencijaciju. PDGF ekspresija je bila demonstrirana kod više različitih čvrstih tumora, uključujući glioblastome i karcinome prostate. Inhibitor tirozin kinaze imatinib mezilat. koji ima hemijsko ime 4-|(4-metil-1 - piperazinil)meiil]-N-[4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-ilpiiiđini! jaminoJ-fenil|benzamiđ metansulfonat, blokira aktivnost Bcr-Abl onkoproteina i receptora tirozin kinaze na površini ćelija c-K.il. i kao takav je odobren za lečenje (ironične mijeloidne leukemije i gastrointestinalnih stromalnih tumora. Imatinib mezilat je takođe moćan inhibitor PDGFR kinaze i trenutno je na ispitivanjima za lečenje hronične iiiijelomonocitne leukemije i glioblastoma multiforme. što je bazirano na dokazu da su kod ovih bolesti aktivirajući mutacije u PDGFR. Pored toga. sorafenib (BAY 43-9006) koji ima hemijsko ime 4-(4-(3-(4-hloro-3(lritluoromeiil)feiiil)ureido)tenoksi)-N2-metilpiridin-2-karboksamid, cilja i na Raf signalnu putanju, da bi se inhibirala proliferacija ćelija, i na VKGFR PDGFR signalne kaskade, da bi se inhibirala tumorska angiogeneza. Sorafenib se ispituje za lečenje više kancera. uključujući kancere jetre i bubrega.

|0289| Postoje stanja koja su zavisna od aktivacije PDGFR kao stoje hipereozinolilni sindrom. PDGFR aktivacija jelakode povezana sa drugim malignitetima. koji obuhvalaju hroničnu mijclomonocitnu leukemiju (CMML). Kod jednog drugog poremećaja, dermatofibrosarkoma protuberans. intiltrativnog tumora kože. recipročna translokacija. koja uključuje gen koji kodira PDGF-B liganđ. rezultuje sa konstitutivnom sekrecijom himeričnog liganda i aktivacijom receptora. Imatinib. koji je poznati inhibitor PDGFR. ima aktivnost protiv sve ove tri bolesti.

Prednosti se.ektiv uog iub i bi to ra

|0290| Razvoj inhibitora FGFR kinaze sa diferenciranim profilom selektivnosti pruža novu mogućnost za primenu ovih ciljnih agenasa kod pacijenata iz podgrupa čije bolesti pokreće.uzrokuje FGFR đeregulacija. Jedinjenja koja ispoljavaju smanjenu inhibitornu aktivnost na dodatnim kinazama. a naročito na VEGFR2 i PDGFR-beta, pružaju mogućnost da se ostvari diferencirani neželjeni efekal ili profil toksičnosti i kao takva obezheđuju efikasnije lečenje ovih indikacija. Inhibitori VFGFR2 i PDGFR-beta su povezani sa toksičnostima, kao što su hipertenzija ili edemi, respektivno. U slučaju VEGFR2 inhibitora ovaj efekat hipertenzije koji je često ograničavajući za doziranje, može biti kontraindikovan kod izvesnih populacija pacijenata i zahteva kliničku primenu.

Biološka aktivnost i terapeutske primene

|02911Jedinjenja prema pronalasku, i njihove podgrupe imaju za receptor llbroblastnog faktora rasta (FGFR) inhibirajuću ili inodulišuću aktivnost i/ili za receptor vaskiilnrnog etidotelnog faktora rasta ( VI dl R) inhibirajuću ili modulišuću aktivnost, i/ili za receptor faktora rasta dobijen od trombocita (PDGFR) inhibirajuću ili inodulišuću aktivnost, i ona će bili korisna u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanja koja su ovde opisana. Pored toga. jedinjenja prema pronalasku, i njihove podgrupe će biti korisna za prevenciju ili lečenje bolesti ili stanja posredovanih kinazama. Pozivanje na prevenciju ili profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja, kao što je kancer u svom okviru obuhvata ublažavanje ili smanjenje učestalosti pojave kancera.

|0292|Kada se ovde upotrebljava, onda izraz "modulacija", koji se primenjuje na aktivnost kinaze. neba da đefiniše promenu nivoa biološke aktivnosti protein kinaze. Shodno tome. modulacija obuhvata fiziološke promene koje utiču na povećanje ili smanjenje aktivnosti relevantne protein kinaze. I<:>zadnje pomenutom slučaju, modulacija se može opisati kao "inhibicija". Modulacija može biti izazvana direktno ili indirektno i može biti posredovana bilo kojim mehanizmom i na bilo kom fiziološkom nivou uključujući, na primer. nivo genske ekspresije (uključujući, na primer. transkripciju, translaciju i/ili post-translacionu modifikaciju), na nivou ekspresije gena koji kodiraju regulatorne elemente koji deluju direktno ili indirektno na nivoe aktivnosti kinaze. Shodno tome. modulacija može implicirati povećanu/potisnutu ekspresiju ili prckomernu- ili sub- ekspresiju kinaze. uključujući gensku amplifikaciju (tj. višestruke kopije gena) i/ili povećanu ili smanjenu ekspresiju usledIranskripcionog efekta, kao i hiper-lili hipo-)aktivnost i (de(aktivaciju protein kinaze. odnosno kinaza (uključujući (de(aktivaciju) imitacijom, odnosno mutacijama. Kada se ovde upotrebljavaju, onda izraze "modulisan". "modulišući" i "modulisati" treba interpretirati u skladu sa time.

|02931Kada se ovde upotrebljava, onda izraz "posreduje", koji se upotrebljava npr.uvezi sa ovde opisanom kinazom (i primenjuje. na primer, na različite fiziološke procese, bolesti, stanja, poremećaje, terapije, tretmane ili intervencije) treba da se primeni ograničavajuće, tako da različiti procesi, bolesti, stanja, poremećaji, tretmani i intervencije na koje se on primenjuje predstavljaju one kod kojih kinaza igra biološku ulogu. U slučajevima kada se ovaj izraz primenjuje na bolest, stanje ili poremećaj, onda biološka uloga koju ima kinaza može biti direktna ili indirektna i može biti potrebna i/ili dovoljna za manifestaciju simptoma bolesti, stanja ili poremećaja (ili njegovu etiologiju ili progresiju). Shodno tome. aktivnost kinaze (a naročiti abnormalni nivoi aktivnosti kinaze. npr. prekomerna ekspresija kinaze) ne moraju biti osnovni uzrok bolesti, slanja ili poremećaja: umesto toga, pre se smatra da bolesti, stanja ili poremećaji posredovani kinazom obuhvataju one koji imaju mullifaktorijalne etiologije i kompleksne progresije, u koje je kinaza o kojoj se radi samo đelimično uključena. U slučajevima gde se ovaj izraz primenjuje na lečenje. profilaksu ili intervenciju, uloga koju ima kinaza može biti direktna ili indirektna i može biti potrebna i/ili dovoljna za sprovodenje leeenja, profilakse ili ishoda intervencije. Shodno tome. bolest, stanje ili poremećaj posredovan kinazom obuhvata razvoj rezistencije na bilo koji poseban lek ili lečenje kancera.

|0294| Shodno lome, na primer. predočava se da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna za ublažavanje ili smanjenje učestalosti pojave kancera.

|0295|Preciznije, jedinjenja formule (I) i njihove podgrupe su inhibitori FGFR-a. Na primer. jedinjenja prema pronalasku imaju aktivnost protiv FGFRI. FGFR2. FGFR3. i ili FGFR4. a naročito protiv FGFR-a izabranih između FGFRI, FGFR2 i FGFR3.

102961 Poželjna jedinjenja su jedinjenja koja inhibiraju jedan ili više FGFR izabranih između FGFRI. FGFR2 i FGFR3, a takode i FGFR4. Poželjna jedinjenja prema pronalasku su ona koja imaju IC> vrednosti manje od 0.4 uM. |0297| Jedinjenja prema pronalasku takođe imaju aktivnost protiv VEGFR.

|0298| Jedinjenja prema pronalasku takođe imaju aktivnost protiv PDGFR kinaza. Jedinjenja su naročito inhibitori PDGFR i. na primer. inhibiraju PDGFR A i/ili PDGFR B.

10299]Pored toga, mnoga jedinjenja prema pronalasku ispoljavaju selektivnost za FGFR I. 2. i ili 3 kinazu. i/ili FGFR4 u poređenju sa VF.GFR (a naročito sa VF.G1 R2) i ili PDGFR i takva jedinjenja predstavljaju jedan poželjni primer izvođenja pronalaska. Jedinjenja naročito ispoljavaju selektivnost prema VP.GFR2. Na primer. mnoga jedinjenja prema pronalasku imaju IC*, vrednosti protiv FGFRI. 2 i ili 3 i'ili I GFR4 koje su između desetostruke i stostruke od IC*, protiv VEGFR (a naročito VEGFR2) i ili PDGFR B. Naročito poželjna jedinjenja prema pronalasku imaju najmanje 10 puta veću aktivnost protiv FGFR, a naročito protiv FGFRI. FGFR2. FGFR3 i/ili FGFR4 nego protiv VEGFR2. Još poželjnije, jedinjenja prema pronalasku imaju najmanje 100 puta veću aktivnost protiv FGFR ili inhibiciju za njega, a naročito protiv FGFRI. FGFR2. FGFR3 i ili i GFR4 nego protiv VEGFR2. Ovo se može utvrditi primenom ovde opisanih metoda.

|0300| Kao posledica njihove aktivnosti u modulisanju ili inhibiranju FGFR. VEGFR i ili PDGFR kinaze, jedinjenja će biti korisna za obezbeđivanje sredstva za sprečavanje rasta ili inđukovanje apoptoze neoplazija.anaročito inhibiranjem angiogeneze. Zbog toga je očekivano da će se jedinjenja pokazati korisnim u lečenju ili prevenciji proliterativnih poremećaja kao što su kanceri. Pored toga. jedinjenja prema pronalasku bi mogla bili korisna u lečenju bolesti kod kojih je poremećena proliferacija. upoptoza ili diferencijacija.

|030l]Posebno tumori sa aktivirajućim mutantima VEGFR-a Ili prevelikom regulacijom VEGFR-a. kao i pacijenti sa povišenim nivoima serumske laktal dehidrogenaze mogu biti posebno oseiljivi na jedinjenja prema pronalasku. Za pacijente sa aktivirajućim mutantima bilo koje od izolbrmi specifičnih R 1 Ks koje su ovde razmotrene takođe može biti posebno korisno lečenje sa jeciinjenjima prema pronalasku. Na primer. prekomerna ekspresija VEGFR u ćelijama akutne leukemije, gde klonski progenitor može izražavati VEGFR. Takode posebni tumori sa aktivirajućim mutantima ili prevelikom regulacijom ili prekomernom ekspresijom bilo koje od izoformi FGFR. kao što su FGFRI. FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 mogu biti posebno osetljivi na jedin jenja prema pronalasku i shodno tome. za pacijente sa takvim posebnim tumorima koji su ovde razmotreni takođe može bili posebno korisno lečenje sa jedinjenjima prema pronalasku. Može bili poželjno kada je lečenje u vezi imitiranog oblika jednog od receptora tirozin kinaze ili usmereno na njega, kao što je ovde razmotreno. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama bi mogla biti izvršena korišćenjem tehnika poznatih stručnjaku iz odgovarajuće oblasti i kao što je ovde opisano, kao šio su RTPCR i

ITSH

|0302| Primeri kancera koji se mogu lečiti (ili inhibirali) obuhvalaju. ali nisu ograničeni na sledeće: karcinom, na primer, karcinom mokraćne bešike. dojke, debelog creva (npr. kolorektalni karcinomi, kao što su adenokarcinom kolona i adenom kolona), bubrega, epiderma. jetre, pluća, kao što su. na primer. adenokarcinom, kancer malih ćelija pluća i karcinomi nemalih ćelija pluća, jednjaka, žučne kese. jajnika, pankreasa, npr. egzokrini karcinom pankreasa, želuca, grlića materice, endometrijuma. štitne žlezde, prostate, ili kože. na primer. karcinom skvamoznth ćelija, hematopoezni tumor limfoidne loze, kao što su. na primer. leukemija, akutna limfocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija, limfom B-ćelija. limfom T-ćelija. Hodžkinov limfom. ne-l lodžkinov limfom, limfom vlasastih ćelija, ili Burkilov limfom: hematopoezni tumor mijeloidne loze. kao što su. na primer. leukemije, akutne i hronične mijelogene leukemije, mijeloproliferativni sindrom, mijelođisplastični sindrom, ili promijelocitična leukemija: multipli mijelom; folikularni kancer štitne žlezde: tumor mezenhimalnog porekla, kao što su. na primer. fibrosarkom

ili rabdomiosarkom: tumor centralnog ili perifernog nervnog sistema, kao što su. na primer. astrocitom. neuroblastom. gliom ili švanom: metanom; seminom: teratokarcinom: osteosarkom: kseroderma pigmentozum; keraloktantom: folikularni kancer štitne žlezde: ili Kapošijev sarkom.

(03031 Izvesni kanceri su rezistentni na lečenje sa pojedinim tekovima. Razlog za to može biti tip tumora ili do toga može doći zbog lečenja sa jedinjenjeni. Ulom smislu navođenje multiplog mijeloma obuhvata multipli mijelom osetljiv na bortezomib ili refraktorni multipli mijelom. Slično tome, navođenje (ironične niijelogene leukemije obuhvata hroničnu mijelogenu leukemiju osetljivu na imitanib i rel'raktornu hroničnu mijelogenu leukemiju. Hronična mijelogena leukemija je takode poznata kao hronićna mijeloiđna leukemija, (ironična granulocitna leukemija ili CML. Slično tome. akutna mijelogena leukemija se lakođe naziva akutnom niijeloblastičnom leukemijom, akutnom granulocitnom leukemijom, akutnom nelimfocitnom leukemijom ili AMf.

|0304|Jedinjenja prema pronalasku se mogu takođe primeniti u lečenju hemalopoeznih bolesti sa abnormalnom ćelijskom proliferacijom, bilo premalignih ili stabilnih, kao što su mijeloproliferativne bolesti. Mijeloproliferativne bolesti ("MPD"s) su grupa bolesti koštane srži. kod kojih se stvara višak ćelija. One su srodne i mogu se razviti u mijelodisplastični sindrom. Mijeloproliferativne bolesti obuhvalaju sledeće: policitemija\era. esencijalna trombociiemija i primarna mijeloftbroza.

103051Shodno tome. u farmaceutskim kompozici jama, i za jedinjenju prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja koje sadrže abnormalni rast ćelija, bolest ili stanje koje sadrži abnormalni ćelijski rast u jednom primeru izvođen ja je kancer.

(03061Druge T ćelijske limfoproliferativne bolesti obuhvataju one koje potiču od ćelija prirodnih ubica. Izraz limfom B-ćelija obuhvata difuzni limfom velikih B-celija

|03071Pored toga jedinjenja prema pronalasku se mogu primeniti za gastrointestinalni kancer (takođe poznat kao kancer želuca) npr. za gastrointestinalne stromalne mmore. Gastrointestinalni kancer se odnosi na maligna stanja gastrointestinalnog trakta, uključujući jednjak, želudac, jetru, bilijarni sistem, pankreas, creva. i anus.

|0308|Sledeći primer tumora mezenhimalnog porekla je Juingov sarkom.

|0309|Shodno tome. u farmaceutskim kompozicijama i za jedinjenje prema ovom pronalasku za upotrebu u lečenju bolesti ili stanja koje sadrži abnormalni rast ćelija, ta bolest ili stanje koje sadrži abnormalni rast ćelija u jednom primeru izvođenja je kancer.

[03101Posebni pođskupovi kancera obuhvalaju multipli mijelom. kancere mokraćne bešike. grlića materice, prostate i štitne žlezde. pluća, dojke i debelog creva.

|03111Sledeći podskup kancera obuhvata multipli mijelom, karcinom mokraćne bešike. hepatocelularni karcinom, oralni karcinom skvamoznih ćelija i karcinom grlića materice.

103121Dalje je predočeno da će jedinjenje prema pronalasku koje ima KiPR inhibitornu aktivnost, kao Sto je FGFRI inhibitorna aktivnost, biti posebno korisno u lečenju ili prevenciji kancera dojke, a naročilo klasičnih lobularnih karcinoma (CLC).

f0313)Pošlo jedinjenja prema pronalasku imaju FGFR-I aktivnost, ona će takođe biti korisna u lečenju kancera prostate ili pituitarnog kancera.

|03141Jedinjenja prema pronalasku kao FGFR inhibitori su naročito korisna u lečenju multiplog mijeloma. mijeloprol iterativnih poremećaja, kancera enđometrijuma. kancera prostate, kancera mokraćne bešike. kancera pluća, kancera jajnika, kancera dojke, kancera želuca, kolorekialnog kancera. i oralnog karcinoma skvamoznih ćelija.

|03I5|Sledeći podskupovi kancera su multipli mijelom. kancer endometrijuma. kancer mokraćne bešike. kancer grlića materice, kancer prostate, kancer pluća, kancer dojke, kolorektalni kancer i karcinom štitne žlezde.

(03161 Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisnau lečenju multiplog mijeloma (a naročito multiplog mijeloma sa1(4:14) translokacijom ili prekomernom ekspresijom FGFR3i. kancera prostate (hormonskih refraktornih karcinoma prostate), kancera endometrijuma (a naročito tumora endometrijuma sa aktivirajućim mutacijama u FGFR2) i kancera dojke (a naročito lobularnth kancera dojke).

1031T| Jedinjenja su naročito korisna za lečenje lobularnih karcinoma, kao sto je ( I.G (klasični lobularni karcinom).

|0318|Pošto jedinjenja imaju aktivnost protiv FGFR3. onda će ona biti korisna u lečenju multiplog mijeloma i karcinoma mokraćne bešike.

|03I9|Jedinjenja su naročito korisna za lečenje multiplog mijeloma pozitivnog na t(4;]4) translokaciji.

103201Pošto jedinjenja imaju aktivnost protiv FGFR2. onda će ona biti korisna u lečenju kancera endometrijuma, jajnika, želuca i kolorektalnog kancera. FGFR2 je takođe prekomerno izražen kod epitelijalnog kancera jajnika, pa zato jedinjenja prema pronalasku mogu biti specifično korisna u lečenju kancera jajnika, kao što je epitelijalni kancer jajnika.

|0321|Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti korisna u lečenju tumora koji su prethodno tretirani sa VEGFR2 inhibilorom ili VEGFR2 antitelom (npr. Avastin).

10322[Jedinjenja prema pronalasku mogu naročito bili korisna u lečenju VEGFR2-rezistentnih tumora. VEGFR2 inhibitori i antilela se upotrebljavaju u tečenju karcinoma štitne žlezde i bubrežnih ćelija, pa zato jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju VEGER2-rezistenmih karcinoma štitne žlezde i bubrežnih ćelija.

|0323|Kanceri mogu biti kanceri koji su osetljivi na inhibiciju jednog ili više KGFR-a izabranih između FGFRI. FGFR2. FGFR3. FGFR4. kao što su. na primer. jedan ili više FGFR-a izabranih između FGFR I. FGFR2 ili FGFR3.|0324|Da li je neki kancer onaj koji je osetljiv na inhibici ju FGFR. VEGFR ili PDGFR signalizacije ili ne. može se odrediti testom rasta ćelija koji je dole opisan ili metodom koji je opisan u ođeljku pod naslovom "Dijagnostičke metode".

|0325|Dalje je predočeno da će jedinjenja prema pronalasku, a naročito ona jedinjenja koja imaju FGFR, VEGFR ili PDGFR inhibitornu aktivnost, biti posebno korisna u lečenju ili prevenciji kancera tipa koji je povezan ili karakterisan prisustvom povišenih nivoa FGFR. VEGFR ili PDGFR. kao što su. na primer, kanceri koji su navedeni u ovom kontekstu u uvodnom ođeljku ove prijave.

|0326|Otkriveno je da se neki FGFR inhibitori mogu primeniti u kombinaciji sa drugim antikancerozniin agensima. Na primer. može biti korisno da se kombinuje inhibitor koji indukuje apoptozu sa drugim agensom koji debije nekim drugačijim mehanizmom da bi regulisao rast ćelija, čime se tretiraju dve karakteristične odlike razvoja kancera. Primeri takvih kombinacija su navedeni dote.

|()3271 Takode je predočeno da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna u lečenju drugih slanja koja nastaju usled poremećaja u proliferaciji. kao što je tip II ili insulin-nezavisni dijabetes melitus. auioimune bolesti, trauma glave, moždani udar, epilepsija, neurodegenerativne bolesti, kao što je Alcluijmerova, bolesti motornih neurona, progresivne supranuklearne paralize, kortikobazalnc degeneracije i Pikove bolesti, na primer. autoimune bolesti i n e u rod ege n e rat i v n e bo I e s t i.

|0328|Jedna podgmpa bolesti i stanja gde je predočeno da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna se sastoji od inflamatornih bolesti, kardiovaskularnih bolesli i zarastanja rana.

|0329|Takođe je poznalo da FGFR. VEGFR i PDGFR imaju ulogu u apoptozi. angiogenezi. proliferaciji. diferencijaciji i transkripciji i zato bi jedinjenja prema pronalasku takode mogla bili korisna u lečenju sledećih

bolesti koje se razlikuju od kancera: hronične inflamatorne bolesti, na primer. sistemski hipus eritemalozus. autoimuno posredovani glomerulonefritis. reuniatoidni artritis, psorijazu. iuflamatnrna bolest creva, autoimuni dijabetes melitus. ekcemske hipersenzitivne reakcije, astma. COPD. rinitis. i bolest gornjeg respiratornog trakta: kardiovaskularne bolesti, na primer. kardijaćna hipertrofija, restenoza. ateroskleroza; neurodegenerativni poremećaji, na primer. Alchajmerova bolest, demencija povezana sa AIDS-om. I'arkinsonova bolest, amiotropna lateralna skleroza, relinitis pigmentoza, spinalna muskularna atropiju i eerebelarna degeneracija; glomerulonefritis; mijelodisplastični sindromi, ishemijska povreda povezana sa infarktom miokarda. moždanim udarom i reperfuzionom povredom, aritmijom, aterosklerozom. toksinom indukovane ili sa alkoholom povezane bolesti jetre, hematološke bolesti, na primer. (ironična anemija i aplastićna anemija: degenerativne bolesti tmiskuloskeletnog sistema, na primer. osleoporoza i artritis, na aspirin osetljivi rinosinusitis. cistična fibroza, multipla skleroza, bubrežne bolesti i kancerski bol.

103301Pored toga, mutacije FGFR2 su povezane sa nekoliko ozbiljnih abnormalnosti u razvoju humanog skeleta i zbog toga bi jedinjenja prema pronalasku mogla da budu korisna u lečenju abnormalnosti u razvoju humanog skeleta, uključujući abnormalno okoštavanje kranijalnih sutura (kraniosinostoza). Apertov (AP) sindrom; Kruzonov sindrom. Džekson-Vajsov sindrom, Ber-Stivensonov cutis gvrate sindrom, i Pfajferov sindrom.

10331JDalje je predočeno da će jedinjenja prema pronalasku koja imaju FGFR inhibitornu aktivnost, kao što je FGFR2 ili FGFR3 inhibitorna aktivnost, biti posebno korisna u lečenju ili prevenciji bolesti skeleta. Posebne bolesti skeleta su ahondroplazija ili tanatoforni dvarfiz.am (takode je poznat kaolanatoforna displazija).

103321Dalje je predočeno da će jedinjenje prema pronalasku koje ima FGFR inhibitornu aktivnost, kao što je FGFRI, FGFR2 ili FGFR3 inhibitorna aktivnost, biti posebno korisno u lečenju Ili prevenciji u patologijama u kojima je simptom progresivna fibroza. Fibrotična stanja u kojima jedinjenja prema pronalasku mogu biti korisna u lečenju obuhvataju bolesti kod kojih se ispoljava abnormalno ili prekomerno deponovanje libroznog tkiva, na primer. kod ciroze jetre, glomerulonefritisa. plućne fibroze. sistemske fibroze. reumatoidnog artritisa, kao i prirodnog procesa zarastanja rana. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti naročito korisna u lečenju plućne fibroze. a naročito idiopatske plućne fibroze.

103331Prekomerna ekspresija i aktivacija FGFR i VI-GFK u vaskulaturi povezanoj sa tumorom takođe sugerišu da je uloga jedinjenja prema pronalasku u prevenciji i prekidanju inicijacije tumorske angiogeneze. Jedinjenja prema pronalasku mogu biti naročito korisna u lečenju kancera. metastaza, leukemija, kao što je CLL. očnih bolesti, kao što su sa starošću povezana makularna degeneracija, a naročito vlažna forma sa starošću povezane maku lame degeneracije, ishemijske proliterativne retinopatije. kao što su retinopatija pre zrelosti (ROP) i dijabetična retinopatija. reuniatoidni artritis i hemangiom.

f03341Pošto jedinjenja prema pronalasku inhibiraju PDGFR. ona takode mogu bili korisna u lečenju više tipova tumora i leukemija uključujući glioblastome, kao što su glioblastom multiforme. karcinomi prostate, gastrointestinalni stromalni tumori, kancer jetre, kancer bubrega, hronična mijeloidna leukemija, hronična mijelomonocitna leukemija (CMML), kao i hipereozinolllni sindrom, retki proliferativni hematološki poremećaj i dermatofibrosarkom protuberans, inflltrativni tumor kože.

|0335|Aktivnost jedinjenja prema pronalasku kao inhibitora FGFR I-4. V'f.GPR i ili PDGFR A B može bili izmerena korišćenjem testova koji su navedeni dole u primerima i nivo aktivnosti koji ispoljava dato jedinjenje može biti đefinisan u smislu\ CM, vrednosti.Poželjna jedinjenja prema predmetnom pronalasku su jedinjenja koja imaju IC\„ vrednosi manju od I uM. još poželjnije manju od 0.1 uM.

|0336| Pronalaskom su realizovana jedinjenja koja imaju FGFR inhibirajuću ili tnođulišuću aktivnost, i predočeno je daće biti korisna u prevenciji ili lečenju bolesti ili stanja posredovanih sa FGFR kina/ama.

|0337| U jednom primeru izvođenja, realizovano je jedinjenje koje je ovde delinisano za upotrebu u terapiji. U sledećem primeru izvođenja, realizovano je jedinjenje koje je ovde delinisano za upotrebu u profilaksi ili lečenju bolesti ili stanja posredovanog sa FGFR kinazom

|0338| Tako je. na primer. predočeno da će jedinjenja prema pronalasku biti korisna u ublažavanju ili smanjenju učestalosti pojave kancera. Shodno tome. u sledećem primeru izvođenja je realizovano jedinjenje koje je ovde definisano za upotrebu u profilaksi ili lečenju kancera.

|0339| Shodno tome, prema jednom aspektu, pronalaskom je realizovana upotrebom jedinjenja za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog sa FGFR kinazom. a jedinjenje ima formulu (I) koja je ovde definisana.

10340) U jednom primeru izvođenja, realizovana je upotreba jedinjenja koje je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja koje je ovde opisano.

103411 U sledećem primeru izvođenja, realizovana je upotreba jedinjenja koje je ovde delinisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera.

|0342| Shodno tome. predmetni opis pronalaska, između ostalog, opisuje

jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja posredovanog sa FGFR kinazom, pri čemu metod obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I ) koje je ovde definisano.

|0343| U jednom primeru izvođenja, realizovano je jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi profilakse ili lečenja bolesti ili stanja koje je ovde opisano, koji metod sadrži davanje subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule ti) koje je ovde opisano.

103441 U sledećem primeru izvođenja, realizovano je jedinjenje formule (!) za upotrebu u metodi profilakse ili lečenja kancera, koji metod sadrži davanje subjektu kome jelo potrebno jedinjenja formule (I) koje je ovde opisano. 103451 Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za ublažavanje ili smanjenje učestalosti pojave bolesti ili stanja posredovanog sa FGFR kinazom. koji metod sadrži davanje subjektu kome je to potrebno jedinjenja formule (I) koje je ovde opisano.

10346| Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi inhibicije FGFR kinaze. pri čemu taj metod sadrži dovođenje u kontakt kinaze sa jedinjenjem formule (I) koje inhibira kinazu i koje je ovde definisano.

|0347| Jedinjenje formule (I) za upolrebu u metodi modulacije ćelijskog procesa (na primer. ćelijske đeobe) inhibiranjem aktivnosti FGFR kinaze primenom jedinjenja formule (1) koje je ovde delinisano.

|0348| Jedinjenje formule (I) koje je ovde definisano za upotrebu kao mođulator ćelijskog procesa (na primer. ćelijske đeobe) inhibiranjem aktivnosti FGFR kinaze.

10349| Jedinjenja formule (1) koje je ovde definisano za upotrebu kao mođulator (npr. inhibitor) FGFR.

|0350| Upotreba jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano za proizvodnju leka za modulaciju (npr. inhihiranje) aktivnosti FGFR.

103511 Upotreba jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano za proizvodnju leka za modulaciju celularnog procesa (na primer. đeobe ćelija) inhibiranjem aktivnosti FGFR kinaze.

103521Upotreba jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano za proizvodnju leka /a profilaksu ili lečenje bolesti ili stanja koje je karakterisano prevelikom regulacijom FGFR kinaze (npr, FGFRI ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4). |0353| Upotreba jedinjenja formule (1) koje je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera. pri čemu je kancer jedan od onih koji su karakterisani prevelikom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFRI ili FGFR2 ili FGFR.i ili FGFR4).

|()354| Upotreba jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera kod pacijenta izabranog iz subpopulacije koja poseduje genetske aberacije FGFR3 kinaze.

103551Upotreba jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano za proizvodnju leka za profilaksu ili lečenje kancera kod pacijenta kome je dijagnostikovan. a koji predstavlja deo subpopulacije koji poseduje genetska aberacije FGFR3 kinaze.

|0356| Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje bolesti ili slanja koje je karakterisano prevelikom regulacijom FGFR kinaza (npr. FGFRI ili FGFR2 ili FGIR3 ili I GFR4). koji metod sadrži davanje jedinjenja formule (I) koje je ovde delinisano.

103571 Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za ublažavanje ili smanjenje učestalosti pojave bolesti ili stanja koje je karakterisano prevelikom regulacijom FGFR kinaza (npr. FGFRI ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4), koji metod sadrži davanje jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano.

|0358| Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje (ili ublažavanje ili smanjenje ućestanosti pojave) kancera kod pacijenta koji boluje ili se sumnja da boluje od kancera; pri čemu taj metod sadrži (i) podvrgavanje pacijenta dijagnostičkom teslu da bi se odredilo da li pacijent poseduje genetske aberacije FGFR3 gena; i (ii) ako pacijent poseduje pomenutu varijantu, posle toga se pacijentu daje ovde definisano jedinjenje formule (I) koje ima inhibirajuću aktivnost za FGFR3 kinazu.

J03591 Jedinjenje formule (I) za upotrebu u metodi za profilaksu ili lečenje (ili ublažavanje ili smanjenje ućestanosti pojave) bolesti ili stanja karakterisanog prevelikom regulacijom FGFR kinaze (npr. FGFRI ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4); pri čemu taj metod sadrži (i) podvrgavanje pacijenta dijagnostičkom testu da bi se delektovao marker karakterističan za preveliku regulaciju FGFR kinaze (npr. FGFRI ili FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4) i (ii) tamo gde je dijagnostički test indikativan za preveliku regulaciju FGFR kinaze. a posle toga davanje pacijentu jedinjenja formule (I) koje je ovde definisano i ima inhibirajuću aktivnost za Idi R kinaze.

|0360|U jednom primeru izvođenja, bolest posredovana sa FGFR kinazama je onkološka bolesl <npr. kancer). U jednom primeru izvođenja, bolest posredovana sa FGFR kinazama nije onkološka bolest (npr. bilo koja bolest koja je ovde opisana isključujući kancer). U jednom primeru izvođenja bolesl posredovana sa FGFR kinazama je stanje koje je ovde opisano. U jednom primeru izvođenja bolesl posredovana sa FGFR kinazama je skeletno slanje koje je ovde opisano. Posebne abnormalnosti u razvoju ljudskog skeleta obuhvataju abnormalno okoštavanje kranijalnih sutura (kraniosinostoza). Apertov (AP) sindrom. Kruzonov sindrom. Užekson-Vajsov sindrom, Ber-Stivensoiiov cutis gyratc sindrom. Pfajferov sindrom, ahondropiaz.iju i tanatoforni dvarfizam (takode poznat kao tanatoforna displazija).

MiUira^Jim„a?e

|036l|Kod populacija pacijenata lečenih sa inhibitorima kinaze se mogu pojaviti mutacije kinaze rezistentne na lekove. One se pojavljuju, đelimično u regionima proteina koji se vezuju ili interaguju sa posebnim inhibitorom koji se upotrebljava u terapiji. Takve mutacije smanjuju ili povećavaju kapacitet inhibitora da se vezuje i da inhibira

konkretnu kinazu. Ovo se može dogoditi na bilo kom aminokiselinskom ostatku koji interaguje sa inhibitorom ili je važan za podržavanje vezivanja pomenutog inhibitora za cilj. Mutacija verovatno neće uticali na inhibitor koji se vezilje za ciljnu kinazu bez potrebe za interakcijom sa imitiranim aminokiselinskim ostatkom i on će ostali efikasan inhibitor enzima (Čarter et al (2005). PN AS, 102(3 I). I 1011-1 101 16).

103621 Studija na uzorcima pacijenata sa kancerom želuca je pokazala prisustvo dve mutacije u PGFR2, Seri67Pro u egzonu lila. kao i mutaciju splajsnog mesta 940-2A-G u egzonu lile. Ove mutacije su bile identične aktivirajućim mutacijama u germinalivnoj liniji koje izazivaju kraniosinotozne sindrome i koje su bile uočene kod 13% proučavanih tkiva primarnog kancera želuca. Pored toga aktivirajuće mutacije u FGFR3 su bile uočene kod 5% testiranih uzoraka pacijenata, a prekomerna ekspresija I'GFRs je bila u korelaciji sa lošom prognozom kod ove grupe pacijenata (Jang et. al. (2001) Cancer Research 61 3541 -3543.

|0363|Postoje mutacije koje su uočene u PDGFR kod imalinibom lečenih pacijenata, a naročito T674I mutacija. Klinički značaj ovih mutacija može značajno porasli, pošto za sada izgleda da predstavljaju primarni mehanizam rezistencije na si c A bi inhibitore kod pacijenata.

|0364|Pored toga postoje hromozomske translokacije ililaćkasie mutacije koje su bile uočene u FGFR koje izazivaju pojačanje funkcije, prekomerno izražena ili konstitutivno aktivna biološka slanja.

|0365|Jedinjenja prema pronalasku bi zato trebalo da nadu posebnu primenu u pogledu kancera koji izražavaju imitirani molekulski cilj. kao što su FGFR ili PDGFR uključujući PDGFR-beta i PDGFR-alf'a. a naročito T674I mutaciju PDGFR. Dijagnoza tumora sa takvim mutacijama hi trebalo da se izvede korišćenjemlehnika koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti i koje su ovde opisane kao R l'PCR i FISI1.

103661Sugerisano je da bi mutacije konzerviranog treoninskog ostatka na ATP mesiu vezivanja FGFR rezullovale inhibitornom rezistencijom. Amino kiselina valin 561 je minirana u ntetionin u FGFRI. što odgovara prethodno opisanim mutacijama, otkrivenim u Abl (1315) i EGFR (1766). za koje se pokazalo da prenose rezistenciju na selektivne inhibitore. Podaci iz testa za FGFRI V56I M su pokazali da ova mutacija prenosi rezistenciju na inhibitor tirozin kinaze u poredenju sa onima prirodnog tipa.

Prednosti kompozicija prema pronalasku

|0367|Jedinjenja formule (I) imaju više prednosti u odnosu na jedinjenja iz slanja tehnike.

|0368|Na primer. jedinjenja formule (I) imaju poželjna ADMFT i tlzičkohemijska svojstva u odnosu na jedinjenja iz stanja tehnike.

Farmaceutske formulacijc

|0369| Mada je moguće da se aktivno jedinjenje daje samo. ipak je poželjno da ono bude u obliku farmaceutske kompozicije (npr. formulacije) koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje pronalaska zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanasa. ekseipijenasa. razredivaća, punilaca, pufera. stabilizatora, konzervanasa, lubrikanasa. ili drugih materijala koji su dobro poznati stručnjacima iz odgovarajuće oblasti i opciono druge terapeutske ili profilaktičke agense.

|0370|Tako su predmetnim pronalaskom dalje realizovane farmaceutske kompozicije, kao Sto je gore definisano. i postupci za dobijanje farmaceutske kompozicije koji sadrže mešan je najman je jednog aktivnog jedinjenja. kao Sto je

gore definisano. zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, ekscipijenasa. pulera. ađjuvanasa. stabilizatora ili drugih materijala, kao što je ovde opisano.

(03711Kada se ovde upotrebljava, onda izraz "farmaceutski prihvatljiv" obuhvata jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozirane oblike koji su. u okviru normalne medicinske procene. pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima subjekta (npr. eoveka) bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije ili drugog problema ili komplikacije, sa srazmerno prihvatljivim razumnim odnosom korist''rizik. Svaki nosač, ekscipijens itd. mora takođe biti "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije.

J03721Farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja formule (I) mogu biti formulisane pomoću poznatih tehnika, vidi, na primer. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing ("ompanv. Pastori, PA. USA.

(03731 Shodnolome. prema sledećem aspektu pronalaskom su realizovana jedinjenja formule (1) i njihove podgrupe koje su ovde definisane u obliku farmaceutskih kompozicija,

|0374|Farmaceutske kompozicije mogu imati bilo koji oblik podesan za oralnu, parenteralnu. lokalnu, intranazalnu, oftalmičku. otičku, rektalnu. intravaginalnu. ili transdermalnu primenu. lamo gde su kompozicije namenjene za parenteralnu primenu. one mogu biti formulisane za intravensku. intramuskularnu. intraperitonealnu, subkutanu primenu ili za direktnu isporuku u ciljni organ ili tkivo injekcijom, infuzijom ili drugim načinima primene. Isporuka može biti bolus injekcijom, kratkotrajnom infuzijom ili dugotrajnom infuzijom i može biti izvedena pasivnom isporukom ili putem korišćenja podesne infuzione pumpe.

|0.375| Farmaceutske formulacije prilagođene za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i ne vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pulere. bakteriostate. korastvarače, smeše organskih rastvarača, ciklodekstrinske kompleksirajuće agense, eniulgalore (za formiranje i stabilizaciju emulzionih formulacija), lipozomske komponente za obrazovanje lipozoma, gelirajuće polimere za obrazovanje polimernih gelova, protektante za liofilizaciju i kombinacije agenasa. između ostalog, za stabilizovatije aktivnog sastojka u rastvori j ivom obliku i podešavanje iz.otoničnosti formulacije prema krvi ciljnog primaoca. Farmaceutske formulacije za parenteralnu primenu mogu takođe imati oblik vodenih ili ne voden ih sterilnih suspenzija koje mogu sadržati suspendujuće agense i sredstva za zgušnjavanje (Sirieklv. R.G. (2004). Solubilizing I\ciiens in oral and injectable formulations. Pharmaceutical Research, tom 21(2). str. 201-230).

|0376| Lipozomi su zatvorene sferne vezikule koji se sastoje od spoljnih lipidnih dvoslojnih membrana i unutrašnjeg vodenog jezgra i imaju ukupan prečnik < 100 pm. U zavisnosti od nivoa hiđrofobnosti. umereno hidrofobni lekovi se mogu rastvoriti lipozomima. ako se lek inkapsulira ili umetne unutar lipozoma. Hidrofobni lekovi se mogu takode rastvoriti lipozomima ako motekul leka postane integralni deo tipidne dvoslojne membrane, i u ovom slučaju, hidrofobni lek se rastvara u lipidnom đelu lipidnog dvosloja.

|0377|Formulacije se mogu nalaziti u jednođoznim ili višeđoznim pakovanjima. na primer. u hennetički zatvorenim ampulama i bočicama, i mogu se čuvati u zamrzavanjem osušenom (liofilizovanom) stanju, koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer, vode za injekcije, neposredno pre upotrebe.

|0378| Farmaceutska formulacija može bili pripremljena liofilizacijom jedinjenja formule (I), ili njegove podgrupe. Liofilizacija se odnosi na proceduru sušenja kompozicije zamrzavanjem. Sušenje zamrzavanjem i liolllizacija se zbog toga ovde upotrebljavaju kao sinonimi.

|0379| Ex tempore rastvori za injekcije i suspenzije mogu se pripremili od sterilnih prasko va. granula i tableta.

103801Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku za parenteralnu injekciju mogu takođe sadržati farmaceutski prihvatljive sterilne vodene ili nevođene rastvore, disperzije, suspenzije ili emulzije, kao i sterilne praškove za rekonstituisanje u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe. Primeri pogodnih

vodenih i nevodenih nosača, razrcdivaea. rastvarača ili nosača obuhvalaju vodu. etanol. poliole (kao što su glicerol. propilen glikol. polietilen glikol, i slično), karboksimetilcelulozu i njihove podesne smeše. biljna ulja (kao što je maslinovo ulje), i injektabilne organske estre. kao što je etil oleat. Adekv atna tluidnost se može održati, na primer. korišćenjem materijala za oblaganje kao što je leeitin. zatim održavanjem željene veličine čestica u slučaju disperzija, kao i upotrebom surfaktanata.

(03811 Kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu takode sadržati adjuvanse, kao što su konzervansi. agensi za vlaženje. emulgatori i agensi za dispergovanje. Sprečavanje đejslva mikroorganizama se može obezbediti uključivanjem različitih antibakterijskih i antimikotičnih agenasa. kao što su, na primer. paraboli, hlorobutanol. fenol sorbinska kiselina, i slično. Takode može biti poželjno da se uključe agensi za podešavanje i/otoničnosli. kao što su šećeri, natrijum hlorid. i slično. Produžena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može se obezbediti uključivanjem agenasa koji odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i ž.eialin.

|0382| U jednom poželjnom primeru izvođenja pronalaska, farmaceutska kompozicija je u obliku koji je pogodan za i.v. primenu. na primer. injekcijom ili infuzijom. Za itumvensku primenu rastvor može biti doziran kao takav ili može biti injektovan u kesu za infuziju (koja sadrži farmaceutski prihvatljivi ekseipijens. kao što je 0.9% slani rastvor ili 5% deksiroza) pre primene.

[0383] Li sledećem poželjnom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je u obliku koji je pogodan za subkutanu (s.c.) primenu.

|0384| Farmaceutski dozirani oblici koji su pogodni za oralnu primenu obuhvataju tablete, kapsule, kaplete. pilule, lozenge. sirupe, rastvore, praškove. granule, eliksire i suspenzije, suhiingvalne tablete, obloge ili flastere i bukalne flastere.

|0385| Shodno tome. kompozicije tableta mogu sadržati pojedinačnu dozu aktivnog jedinjenja zajedno sa inertnim razređivačem ili nosačem, kao što je šećer ili šećerni alkohol, npr. laktozu. saharozu. sorbiiol ili manitol; i/ili nešećerni razredivač, kao Sto je natrijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum karbonat, ili celulozu ili njen derivat, kao što je metil celuloza, etil celuloza, hidroksipropil metil celuloza, i škrobovi, kao šio je kukuruzni škrob. Tablete mogu takode sadržali takve standardne sastojke, kao što su veziva i agensi za granulacijti. kao što je polivinilpirolidon. dezintegranse (npr. bubreće umrežene polimere. kao što je umrežena karboksimetilceluloza), lubrikanse (npr. stearate). konzervanse (npr. parabene), antioksiđanse (npr. BI Fl ). agense za puferovanje (na primer. fosfatne ili citratne pufere), i efervescentne agense kao što su smeše citnita bikarbonata. Takvi ckscipijensi su dobro poznati i nije potrebno da ovde budu detaljnije razmatrani.

|0386| Formulacije kapsula mogu biti tipa tvrde želatinske ili meke zeku uske i mogu sadržati aktivnu komponentu u čvrstom, poiučvrstotn ili tečnom obliku. Želatinske kapsule mogu biti napravljene od životinjskog želatina ili njegovih ekvivalenata dobijenih sintetički ili od biljaka.

|03871 Čvrsti dozirani oblici (npr. tablete, kapsule itd.) mogu biti obloženi ili neobloženi. ali obično imaju oblogu, na primer. zaštitnu oblogu u vidu filma (npr. od voska ili laka) ili oblogu za konirolisano oslobađanje. Obloga (npr. Euđragit ™ tip polimcra) može biti izvedena tako da oslobodi aktivni sastojak na željenoj lokaciji unutar gastroinlestinalnog trakta. Shodno tome, obloga može bili izabrana tako da se degradira pod izvesnim pfl uslovima unutar gastrointestinalnog trakta, čime se jedinjenje selektivno oslobađa u želucu ili u ileumu ili u đuodenumu.

103881 U mesto obloge ili pored nje. lek može biti prisutan u čvrstoj matrici koja sadrži agens za kontrolisano oslobađanje, na primer. agens za odloženo oslobađanje koji može bili prilagođen za selektivno oslobađanje jedinjenja pod uslovima pramen 1)ive kiselosti ili alkalnosti u gasiroinlestinalnom traktu. Alternativnolome. materijal matrice ili obloga za odlaganje oslobađanja mogu imati oblik erodirajućeg polimera (npr. poiimera od

anhidrida maleinske kiseline) koji se u suštini kontimialno erodira dok đo/irani oblik prolazi kroz gastrointestinalni trakt. Kao sledeća alternativa, aktivno jedinjenje može biti lormulisano u sistemu za isporuku koji obezbeđuje osmotsku kontrolu oslobađanja jedinjenja. Formulacije za osmotsko oslobađanje i druge vrste odloženog ili produženog oslobađanja se mogu pripremiti u skladu sa metodama koje su dobro poznate stručnjacima iz odgovaraj u će o b lasl i.

|0389| Farmaceutske kompozicije sadrže od približno 1% do približno 95%. a prvenstveno od približno 20% do približno 90%, aktivnog sastojka. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu bili, na primer. u obliku jedinične doze. kao što su u obliku ampula. bočica, supozilorija. dražeja. tableta ili kapsula.

|0390| Farmaceutske kompozicije za oralnu primenu mogu se dobiti sjedinjavanjem aklivnog sastojka sa čvrstim nosačima, ako je poželjno, granulacijom rez.tiltujuće smeše. i preradom smeše. ako je poželjno ili potrebno, posle dodavanja odgovarajućih ekscipijenasa. u tablete, jezgra dražeja ili kapsule. Takode je moguće da one budu ugrađene u plastične nosače koji omogućavaju da aktivni sastojci đit'unduju ili da se oslobode u odmerenim količinama.

103911 Jedinjenja prema pronalasku takođe mogu biti formulisann kao čvrste disperzije, ("vrste disperzije su homogene ekstremno fine dispergovane faze dve ili više čvrstih materija. Čvrsti rastvori (molekulski disperzni sistemi), inače jedan tip čvrste disperzije, su dobro poznati za upotrebu u farmaceutskoj tehnologiji (vidi (Chiou i Riegelman (1971), J. Pharm. Sci.. 60. 1281-1300) i korisni su za povećanje brzina rastvaranja i povećanje bioraspoloživosti lekova koji su slabo rastvorljivi u vodi.

103921 Ovim pronalaskom su takođe realizovani čvrsti dozirani oblici koji sadrže gore opisani čvrsti rastvor. Čvrsti dozirani oblici obuhvataju tablete, kapsule i tablete za žvakanje. Poznati ekscipijensi se mogu pomešati sa Čvrstim rastvorom da bi se dobio željeni dozirani oblik. Na primer. kapsula može sadržati čvrsti rastvor pomešan sa (a) dezintegransom i lubrikansom. ili (b) dezintegrans. lubrikans i stirfaktant tableta može sadržati čvrsti rastvor pomešan sa najmanje jednim dezintegransom. lubrikansom, surfaktantom i gliđantom. Tableta za žvakanje može sadržati čvrsti rastvor pomešan sa agensom za povećanje mase. lubrikansom, i ako je poželjno, dodatnim zaslađivačem (kao sto je veštački zasladi vač). i pogodnim aromama.

|0393| Farmaceutske formulacije mogu bili prezenlovane pacijentu u "pakovanjima za pacijenta", odnosno originalnim pakovanjima koja sadrže terapiju za ceo tok lečenja u pojedinačnom pakovanju. obično u vidu blistera. Pakovanja za pacijenta imaju prednost u odnosu na tradicionalno prepisivanje izdavanja lekova. kada farmaceut izdaje pacijentu prepisanu količinu iz većeg pakovanja, odnosno bolničkog pakovanja, zbog toga što pacijent uvek ima pristup uputstvu za pacijenta koje se nalazi u pakovanju za pacijenta, a koji normalno nedostaje kod lekova izdat ih tradicionalnim prepisivanjem. Pokazalo se da uključivanje tiputstva za pacijenta poboljšava praćenje instrukcija lekara od strane pacijenta.

103941 Kompozicije za lokalnu primenu obuhvalaju masti, kremove. sprejeve, (lustere, gelove, tečne kapi i inserte (na primer. intraokulame inserte). Takve kompozicije se mogu formulisati dobro poznatim metodama.

103951 Primeri formulacija za rektalnu ili intravaginalnu primenu obuhvataju pesare i supozitorijc koje mogu biti. na primer, naprav ljene od oblikovanog materijala koji se može izlivati ili je voskast. a koji sadrži aktivno jedinjenje.

|()396| Kompozicije za primenu inhalacijom mogu imali oblik kompozicije praška za inhalaciju ili lečnosti ili praškova za raspršivanje i mogu se primenjivati u standardnom obliku korišćenjem aparata za inhalaciju praška ili aparata za izdavanje aerosola. Takvi aparati su dobro poznali. Za primenu inhalacijom, praskaste formulacije obično sadrže aktivno jedinjenje zajedno sa inertnim čvrstim praškastim razredivačem. kao šio je laktoza.

|0397|Jedinjenja formule (I) se generalno nalaze u pojedinačnom farmaceutskom obliku koji. kao takav, obično sadrži dovoljno jedinjenja za obezbedivanje željenog nivoa biološke aktivnosti. Na primer, formulacija može sadržati od I nanogram do 2 grama aktivnog sastojka, npr. od 1 nanograma do 2 miligrama aktivnog sastojka. Unutar ovih granica, posebni podopsezi količine jedinjenja iznose od 0.1 miligrama do 2 grama aktivnog sastojka (prvenstveno od 10 miligrama do I grama, npr. od 50 miligrama do 500 miligrama). ili od I mikrograma do 20 miligrama (na primer, od I mikrograma do 10 miligrama. npr. od 0.1 miligrama do 2 miligrama aktivnog sastojka).103981Za oralne kompozicije, jedinični dozni oblik može sadržati od I miligrama do 2 grama, a prvenstveno od 10 miligrama do I gram, na primer, od 50 miligrama do I gram. npr. od 100 miligrama do 1 gram aktivnog jedinjenja.

|0399| Aktivno jedinjenje se daje pacijentu kome je to potrebno (na primer. pacijentu koji je čovek ili životinja) u

količini koja je dovoljna za ostvarivanje željenog terapeutskog efekta.

104001Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će ekspertizom izabrali odgovarajuće količine sastojaka za upotrebu u formulacijama. Na primer, tablete i kapsule obično sadrže 0-20"«) dezintegranasa, 0-5% lubrikanasa. 0-5% agenasa za poboljšanje protoka i/ili 0-100% punilaca ili agenasa za povećanje mase (zavisno od doze leka). Oni mogu takođe sadržati 0-10% polimernih veziva, 0-5% antioksidanasa. 0-5% pigmenata. Tablete za sporo oslobađanje bi pored toga sadržale 0-100% polimera (u zavisnosti od doze). Obloge u vidu lilma na tableti ili kapsuli obično sadrže 0-10% polimera. 0-3% pigmenata, i/ili 0-2%) plastifikatora.

104011Parenleralne formulacije obično sadrže 0-20% pufera. 0-50%) korastvaraea, i ili 0-100% vode za injekcije (WFI) (zavisno ođ doze i da li su osušene zamrzavanjem). Formulacije za intramuskularne depoe mogu takođe sadržati 0-100% ulja.

Primeri farmaceutskih formulacija

(i) Formulacija za tablete

|0402|Kompozicija za tablete koja je sadržala jedinjenje formule (!) je pripremljena mešanjem 50 mg jedinjenja sa 197 mg laktoze (BP) kao razredivača. i 3 mg magnezijum stearata kao lubrikansa i komprimovana je đa bi se izradile tablete na poznati način.

tji) Formulacija za kapsule

104031Formulacija za kapsule je pripremljena mešanjem 100 mg jedinjenja formule (I) sa 100 mg laktoze i punjenjem standardnih neprozirnih tvrdih želatinskih kapsula rezultujućom smešom.

(iii) Injektabilna formulacija I

|0404| Parenteralna kompozicija za primenu injektiranjem se može pripremiti rastvaranjem jedinjenja formule (I)

(npr. u obliku soli) u vodi koja sadrži 10% propiIcnglikola da bi se dobila koncentracija aktivnog jedinjenja od 1.5 % tež. Rastvor je onda sterilizovan filtriranjem, pa su njime napunjene ampule. koje su onda zatvorene.

(i\ ) Injektahilna lornnilacija 11

104051Parenteralna kompozicija za injekciju je bila pripremljena rastvaranjem u vodi jedinjenja formule (I) (npr. u obliku soli) (2 mg/ml) i manitolu (50 mg/ml), pa zatim sterilnim filtriranjem rastvora i punjenjem bočica ili ampula od I ml koje se mogu zatvorili.

(v) Injektabilna formulacija 111

10406|Formulacija za i.v. isporuku injekcijom ili infuzijom se može pripremiti rasi varanjem jedinjenja formule (I)

(npr. u obliku soli) u vodi sa 20 mg'ml. Bočica je onda bila zatvorena i sierilizovana autoklaviranjem.

(vi) InjektabiIna formulacija IV

|0407| Formulacija za i.v, isporuku injekcijom ili infuzijom se može pripremiti rastvaranjem jedinjenja formule (I)

(npr. u obliku soli) u vodi koja je sadržala pufer (npr. 0.2 M acetata pH 4.6) sa 2()mg ml. Bočica je onda bila zatvorena i sterilizovana autoklaviranjem.

(vii) Formulacija za subkuiane injekcije

|0408JKompozicija za subkutanu primenu je bila pripremljena mešanjem jedinjenja formule (1) sa kukuruznim uljem farmaceutskog stepena čistoće da bi se dobila koncentracija od 5 mg'ml. Kompozicija je sterilizovana, i napunjena u pogodan kontejner.

(viiil_Liolj!izovan

|0409|Alikvoti formulisanog jedinjenja formule (I) su slavljeni u bočice od 50 ml. pa su liofilizovani. Tokom tiofilizacije. kompozicije su bile zamrznute korišćenjem protokola za zamrzavanje koji se sastojao od jednog koraka na (-45 °C). Temperatura je bila podignuta na -10 °C radi učvršćenja, a onda je spuštena do zamrzavanja na -45 "C. sto je bilo praćeno primarnim sušenjem na -25 C tokom približno 5400 minuta, koje je bilo praćeno sekundarnim sušenjem sa povećanjem temperature do 50 C. Pritisak tokom primarnog i sekundarnog sušenja je bio podešen na 80 militora.

Metode lečenja

104101Utvrđeno je da će jedinjenja formule (I) i njihove podgrupe kao što su ovde definisane biti korisna u profilaksi ili lečenju niza bolesti ili stanja posredovanih sa FGFR. Primeri takvih bolesti i stanja su već navedeni gore.

104111 Ova jedinjenja se generalno daju subjektu kome je potrebna takva primenu, na primer. pacijentu koji je čovek

ili životinja, a prvenstveno je čovek. Jedinjenja se obično daju u količinama koje su lerapeulski ili profilaktički korisne i koje generalno nisu toksične.

|04I2|Međutim, u izvesnim situacijama (na primer. u slučaju bolesti koje ugrožavaju život), koristi od davanja jedinjenja formule (I) mogu prevagnuli nad nedostacima zbog toksičnih dejstava ili neželjenih efekata. u kom

slučaju se može smatrali da je poželjno davanje jedinjenja u količinama koje su povezane sa određenim stepenom toksičnosti.

|04I3|Jedinjenja se mogu davati tokom produženog perioda da bi se održali korisni terapeutski efekti ili se mogu davali samo tokom kratkog perioda. Alternativno tome, ona se mogu davati povremeno ili kontinuirano.

|04I4]Uobičajena dnevna doza jedinjenja formule (I) može biti u opsegu od 100 pikograma do 100 miligrama po kilogramulelesne težine, a prvenstveno od 5 nanograma do 25 miligrama po kilogramulelesne težine, poželjno od 10 nanograma do 15 miligrama po kilogramu (npr. 10 nanograma do 10 miligrama. a prvenstveno od 1 mikrogram po kilogramu do 20 miligrama po kilogramu, na primer. od I mikrogram do 10 miligrama po kilogramu) po kilogramu telesne težine, mada se mogu davati i veće ili manje doze. ako je potrebno. Jedinjenje formule (I) se može davati na dnevnoj bazi ili na ponovljenoj bazi, svakih 2. ili 3. ili 4. ili 5. ili 6. ili 7. ili 10 ili 14. ili 21. ili 28 dana. na primer.

|04I5|Jedinjenja prema pronalasku se mogu davati oralno u opsegu doza. na primer. od I do 1500 mg. od 2 do 800 mg. ili od 5 do 500 mg, npr. od 2 do 200 mg ili od 10 do 1000 mg, a posebni primeri doza obuhvalaju 10. 20. 50 i S0 mg. Jedinjenje se može davati jednom ili više puta svakog dana. Jedinjenje se može davati kontinualno (tj, svakog dana bez prekida tokom trajanja režima lečenja). Alternativno tome. jedinjenje se može davati diskontinualno. tj. može se davati kontinualno tokom zadatog vremenskog perioda, kao Šio je nedelju dana. a onda prekinuti sa time tokom vremenskog perioda, kao što je nedelju dana. pa onda davati kontinualno tokom sledećeg vremenskog perioda, kao sto je nedelju dana i tako dalje tokom trajanja režima lečenja. Primeri režima lečenja koji obulivalaju diskontinualnu administraciju obuhvataju režime kod kojih se davanje vrši u ciklusima od jedne nedelje uzimanja, jedne nedelje neuzimanja: ili dve nedelje uzimanja, jedne nedelje neuzimanja; iliIri nedelje uzimanja, jedne nedelje neuzimanja: ili dve nedelje uzimanja, dve nedelje neuzimanja: ili četiri nedelje uzimanja, dve nedelje neuzimanja: ili jedne nedelje uzimanja, tri nedelje neuzimanja - za jedan ili više ciklusa, npr. 2. 3, 4. 5. 6. 7. 8. 9 ili 10 ili više ciklusa.

|04I6|Prema jednom poželjnom rasporedu doziranja, pacijentu se daje infuzija jedinjenja formule (I) tokom perioda od jednog sata dnevno u trajanju do deset dana. a naročito do pet dana tokom jedne nedel je. i tretman se ponav lja u željenom intervalu, kao što su dve ili četiri nedelje. a naročito svake tri nedelje.

104171Još poželjnije, pacijentu se može davati infuzija jedinjenja (li tokom perioda od jednog sata dnevno do 5 dana, a tretman se može ponavljali svake tri nedel je.

[04181Prema sledećem poželjnom rasporedu doziranja, pacijentu se daje infuzija od 30 minuta do I sata. što je praćeno održavanjem infuzija promenljivog trajanja, na primer od 1 do 5 sati. npr, 3 sala.

1041 *>|Prema narednom poželjnom rasporedu doziranja, pacijentu se daje kontinualna infuzija tokom perioda od 12 sali do 5 dana, a poželjno kontinualna infuzija od 24 sata do 72 sata

|0420|Međutim, najpoželjniju količinu jedinjenja zadavanje i tip kompozicije koji se koristi će diskreciono odrediti lekar na osnovu prirode bolesti ili fiziološkog stanja koje se leci.

104211Ovde delinisana jedinjenja se mogu davali kao jedini terapeutski agens ili se mogu davati u kombinovanoj terapiji sa jednim ili više drugih jedinjenja za lečenje konkretnog stanja, na primer. neoplastiene bolesti, kao što je kancer koji je gore đefinisan. Primeri drugih terapeutskih agenasa ili tretmana koji se mogu davati zajedno (bilo istovremeno ili u različitim vremenskim intervalima) sa jedinjenjima formule (I) obuhvataju sledeća. ali nisu ograničeni na njih:

inhibitorilopoizomeraze 1

antimetaboliti

agensi usmereni na tubulin

veziva DNK i inhibitori lopoizomeraze II

agensi za alkilaciju

monoklonska antitela

anti-hormoni

inhibitori transdukcije signala

inhibitori proleazoma

DNK metil iransferaze

citokini i retinoidi

terapije usmerene na hromatin

radioterapija i.

(04221Drugi terapeutski ili profilaktički agensi; na primer. agensi koji smanjuju ili ublažavaju neke od neželjenih efekata povezanih sa hemoterapijom. Posebni primeri takvih agenasa obuhvataju antiemetike i agense koji sprečavaju ili smanjuju neutropeniju povezanu sa hemoterapijom i sprečavaju komplikacije koje se pojavljuju usled smanjenih nivoa crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnaca, kao što su. na primer. eritropoetin (EPO). faktor stimulacije kolonija granulocitnih makro raga (GM-CSF). i faktor stimulacije kolonija granulocita (G-CSF). Takode su obuhvaćeni agensi koji inhibiraju resorpeiju kostiju, kao što su bisfosfonatni agensi npr. zoledronat. pamidronat i ibandronat, agensi koji potiskuju inflamatorne odgovore (kao što su deksametazoii, prednizon. i prednizolon) i agensi koji se primenjuju za smanjenje nivoa hormona rasta i IGF-1 u krvi kod pacijenata od akromegalije. kao sto su sinfetićki oblici moždanog hormona somatostatina. koji obuhvata oktreotid acetai. koji je dugo-đelujući oktapeptid sa farmakološkim svojstvima koja podražavaju ona koja ima prirodni hormon somatosiatin. Dalje su obuhvaćeni agensi kao što je leukovorin. koji se upotrebljava kao antidot za lekove koji smanjuju nivoe lb I ne kiseline, ili folinske kiseline i agensi kao što je megestrol acetat. koji se može primeniti za tretiranje neželjenih efekata uključujući edeme i tromoembolijske epizode.

104231Svako od jedinjenja koja su prisutna u kombinacijama prema pronalasku se može davati u individualno prilagođenom rasporedu doziranja i različitim pulevima primene.

Kada se jedinjenje formule (I) primenjuje u kombinovanoj terapiji sa jednim, dva. tri, četiri ili više drugih terapeutskih agenasa (prvenstveno jednim ili dva. još poželjnije jednim), onda se jedinjenja mogu davati istovremeno ili sukcesivno. Kada se daju sukcesivno, onda se ona mogu davati u blisko raspoređenim intervalima (na primer, u periodu od 5-10 minuta) ili u dužini intervalima (na primer. razdvojeno za l. 2. 3. 4 ili više sati. ili čak za duže periode, ako je potrebno), pri čemu je precizni režim doziranja usklađen sa svojstvima terapeutskog agensa, odnosno agenasa.

|0424|Jedinjenja prema pronalasku se takođe mogu primenjivati zajedno sa nc-hemoterapeutskim tretmanima, kao što su radioterapija. Ibtodinamička terapija, genska terapija, hirurgija i kontrolisane dijete.

104251 Za primenu u kombinovanoj terapiji sa drugim hemoterapeutskini agensom, jedinjenje formule (1) i jedan, dva. tri. četiri ili više drugih terapeutskih agenasa mogu se. na primer. formulisati zajedno u đoznom obliku koji sadrži dva, tri, četiri ili više terapeutskih agenasa. Alternativnolome. pojedinačni terapeutski agensi mogu biti formulisani odvojeno i mogu biti prisutni zajedno u obliku seta, odnosno kompleta, opciono sa uputstvima za njihovu upotrebu.

104261 Stručnjak iz odgovarajuće oblasti tehnike bi trebao da zna naosnovu svog opšteg znanja koje režime doziranja i kombinacije terapija će primeniti.

Dijagnostičkemetode

|0427|Pre primene jedinjenja formule (I), pacijent može biti ispitan da bi se odredilo da li bolesl ili stanje od koga pacijent boluje ili može bolovati predstavlja ono koje bi reagovalo na tretman jedinjenjem koje ima aktivnost protiv FGFR. VFGFR i ili PDGFR.

|0428|Na primer. biološki uzorak uzet od pacijenta može biti analiziran da hi se odredilo da li je slanje ili bolesl. kao Što je kancer. od koga pacijent boluje ili može bolovati, ono koje je karakterisano genetskom abnormalnošću ili abnormalnom ekspresijom proteina koje dovode do povećane regulacije nivoa ili aktivnosti FGFR. VEGFR i/ili PDGFR ili senzibilizacije putanje prema normalnoj FGFR. VEGFR i ili PDGFR aktivnosti, ili prevelike regulacije signalnih putanja ovih faktora rasta, kao što su nivoi liganda faktora rasta ili aktivnosti liganda faktora rasta ili prevelike regulacije biohemijske putanje nizvodno od FGFR. VEGFR i ili PDGFK aktivacije.

[04291 Primeri takvih abnormalnosti koje rezultuju aktivacijom ili senzibilizacijom FGFR, VEGFR i ili PDGFR signala obuhvataju gubitak ili inhibiciju apoptotičkih putanja, preveliku regulaciju receptora ili liganada, ili prisustvo mutantnih varijanti receptora ili liganada, npr. PTK varijanti. Tumori sa mutantima FGFRI. FGFR2 ili FGFR3 ili FGFR4 ili prevelikom regulacijom, a naročito prekomernom ekspresi jom FGFR I. ili pojačanjem funkcije mutanata FGFR2 ili FGFR3 mogu biti posebno osetljivi. senzitivni na FGFR inhibilore.

|0430|Na primer.lačkasle mutacije koje izazivaju pojačanje funkcije FGFR2 su bile identitikovane kod više stanja (l.emonnier, et al. (2001)..1. Bone Miner. Res.. 16. 832-845). Naročito su bile iđentifikovane aktivirajuće mutacije u FGFR2 kod 10% tumora endometrijuma (Pollock et al, Oncogene. 2007. 26, 7158-7162).

|043l |Pored toga. genetske aberacije FGFR3 receptora tirozin kinaze. kao što su hromozomske translokacije ili tačkaste mutacije koje rezultuju ektopično izraženim ili deregulisanim. konstitutivno aktivnim FGFR3 receptorima. su bile identitikovane i povezane sa podskupom mulliplih mijeloma. karcinoma mokraćne bešike i grlića materice (Povvers. C.J., et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7. 165). Posebno je mutacija "16741 PDGF receptora bila identifikovana kod imatinibom lećenih pacijenata.

Pored toga. demonstrirana je genska amplifikacija 8pl2-pl 1.2 kod -50% slučajeva lobularnog kancera dojke (CLC) i ovo pokazuje da je povezana sa povećanom ekspresijom FGFR I. Preliminarne studije sa siRNK. usmerenom protiv FGFRI, ili malim molekulima inhibitorima receptora su pokazale da su ćelijske linije koje su osnova ove amplifikacije posebno osetljive na inhibiciju ove signalne putanje ( Reis-!Tiho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662).

|0432|Alternativnolome. biološki uzorak koji je uzet od pacijenta može biti analiziran u pogledu gubitka negativnog regulatora ili suprcsora FGFR. VEGFR ili PDGFR. U akluclnom kontekstu, izraz "gubitak" obuhvata deleciju gena koji kodira regulator ili supresor. skraćenje gena (na primer. mutacijom), skraćenje transkribovanog genskog proizvoda, ili inaktivaciju transkribovanog proizvoda (npr. tačkastim mutacijama) ili sekveslraciju pomoću drugog genskog proizvoda.

104331Izraz prevelika regulacija obuhvata povećanu ekspresiju ili prckomemu ekspresiju, uključujući gensku amplifikaciju (tj. višestruke kopije gena) i povećanu ekspresiju transkripcionim efektom, i hiperaktivnost. i aktivaciju, uključujući aktivaciju mutacijama. Shodno tome. pacijent može biti podvrgnut dijagnostičkom teslu radi detektovanja markera koji je karakterističan za preveliku regulaciju FGFR. VEGFR i ili PDGFR. Izraz dijagnoza

obuhvata i skrining. Pod markerom podrazumevamo genetske markere koji obuhvat.iju, na primer. merenje kompozicije DNK da bi se identifikovale mutacije FGFR, VF.GFR i ili PDGFR. Izraz marker takode obuhvata markere koji su karakteristični za preveliku regulaciju FGFR. VF.GFR i ili PDGFR. uključujući enzimsku aktivnost, nivoe enzima, stanje enzima (npr. fosforilovani ili ne) i iRNK nivoe gore pomenuiih proteina.

104341Dijagnostički testovi i skrininzi se obično izvode na biološkom uzorku koji je izabran između uzoraka biopsije tumora, uzoraka krvi (izolacija i obogaćivanje uzetih tumorskih ćelija), biopsija stolice, sputuma. hromozomske analize, pleuralnog fluida, peritonealnog fluida, bukalnih brisova. biopsije ili iz urina.

Postupci identifikacije i analize mutacija i preregtilacije proteina su dobro poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti tehnike. Postupci ispitivanja mogu uključivali standardne postupke, kao šio je rever/rta iranskriptaza uz lančanu reakciju polimenize (RT-PCR), ili hibridizacija in-situ. kao što je fluorescentna in-situ hibridizacija il ISU)

(04351Identifikacija pojedinca koji nosi mutaciju u FGFR. VEGFR i ili PDGFR može značiti da bi pacijent bio posebno podesan za lečenje sa FGFR, VEGFR i ili PDGFR inhibitorom. Tumori mogu biti prvenstveno ispitivani u pogledu prisustva FGFR. VEGFR i/ili PDGFR vari jame pre lečenja. Proces ispitivanja će obično uključivati direktno sekvenciranje. oligonukleolidnu mikromrežnu analizu ili nuitamno specifično antitelo. Pored toga. dijagnoza (umora sa takvim mutacijama bi mogla biti izvršena primenom tehnika koje su poznate stručnjaku iz odgovarajuće oblasti i koje su ovde opisane, kao što su RT-PCR i liSI I.

104361Pored toga. mutanlni oblici, na primer. FGFR ili VEGFR2. se mogu identillkovati direktnim sekveuciranjem. na primer, tumorskih biopsija korišćenjem PCR I metoda za sekvenciranje PGR proizvoda direktno kao Sto je ovde opisano. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti će u akluelnom slučaju shvatili da bi se mogle primeniti sve dobro poznate tehnike za detekciju prekomerne ekspresije, aktivacije ili mutacija gore navedenih proteina.

|0437|Pri ispitivanju sa RT-PCR. nivo iRNK u tumoru se određuje kreiranjem kDNK kopije iRNK. praćenom amplifikacijom kDNK sa PCR. Postupci PCR amplifikacije. selekcije prajmera. i uslovi za amplilikaciju su poznati stručnjaku iz odgovarajuće oblasti tehnike. Manipulacije nukleinskim kiselinama i PCR se izvode standardnim postupcima, kao sto je opisano, na primer. u Austibel. F.M. el al.. uredn. (2004) Current Protocols in Molecular Biologv. John VVilev & Sons Inc.. ili Innis. VI.A. et-al.. uredu. PCR Protocols: a guide to melhods and applications. 1990. Academic Press. San Dijego. Tehnike reakcija i manipulacija u koje su uključene nukleinske kiseline takođe su opisane u Sambrook et al.. 2001. 3. izdanje. Molecular Cloning: A l.aboralorv Manual. Cold Spring Harbor Laboratorv Press. Alternativno tome. može se upotrebiti komercijalno raspoloživi komplet za RT-PCR (na primer. Roche Molecular Biochemicals) ili metodologija koja je izneta u američkim patentima 4.666,828: 4,683,202; 4,801.531;X192.659, 5.272.057. 5,882,864, i 6.218.529 i koji su ovde uključeni kao reference.

Primer tehnike hibridizacije in-situ za određivanje ekspresije iRNK bi bila fluorescentna hibridizacija in-situ (engl. fluorescence in-situ hvbridisalion, skr. FIS1I) (vidi Angerer (1987). Metli. Enzvmol.. 152. 649).

104381Generalno, hibridizacija in situ obuhvata sledeće glavne korake: i 1) fiksaciju tkiva koje treba da bude analizirano; (2) prehibriđizacioni tretman uzorka da bi se povećala mogućnost pristupa ciljnoj nukleinskoj kiselini, i da bi se smanjilo ne-specifično vezivanje; (3) hibridizaciju smeša nukleinske kiseline sa nukleinskom kiselinom u biološkoj strukturi ili ikivu; (4) post-hibridizaciona ispiranja da bi se odstranili fragmenti nukleinske kiseline koji nisu vezani u hibridizaciji. i (5) detekciju fragmenata hibridizovane nukleinske kiseline. Probe koje se koriste u takvim aplikacijama su obično obeležene, na primer, sa radioizotopima ili fluorescentnim reporterima. Poželjne probe su dovoljno duge, na primer, od oko 50, 100, ili 200 nukleotida do oko 1000 ili više nukleotida. da bi se omogućila specifična hibridizacija sa ciljnom, odnosno ciljnim nukleinskim kiselinama pod striktnim uslovima. Standardni postupci za izvođenje F1SH su opisani u Ausubel. F.M. et al.. uredn. Current Protocols in Molecular

Biologv.2004. John VVilev & Sons Ine i Pluorescenee In Situ Hvhridizafion: Technical Overview autora John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer. Methods and Protocols. 2. izdanje: ISBN: 1 -59259-760-2: mart 2004. str. 077-088; Serija: Methods in Molecular Medicine.

|0439|Već su opisani postupci za profilisauje ekspresije gena (DePrimo et al. (2003). BMC Cancer. 3:3). Ukratko, ovaj protokol izgleda kao što sledi: dvolančana kDNK se sintetiše od totalne RNK korišćenjem (dT)24 oligomera prajmiranjem sinteze prvog lanca kDNK, praeenim sa sintezom drugog lanca kDNK sa slučajnim heksamernim prajmerima. Dvolančana kDNK se koristi kao šablon za in vitro transkripciju kRNK upotrebom biotinilovanih ribonukleotida. kRNK se hemijski fragmentiše prema protokolima koje je opisao Affvmeiris (Santa Ciara, CA. USA), a onda se hibridizuje tokom noći na matricama humanog genoma.

104401Alternativno tome. proteinski proizvodi koji su izraženi iz iRNK mogu biti određeni imunohistohemijski iz uzoraka tumora, čvrste faze imunotestova sa mikrotitarskim pločama, VVestern blotingom. 2-dimenzionalnom elektroforezom na SDS-poliakrilamidnom gelu. sa ELISA, protočnom citometrijom i drugim postupcima poznatim iz slanja tehnike za detekciju specifičnih proteina. Postupci detekcije obuhvataju korišćenje mesta specifičnih antitela. Stručnjak iz odgovarajuće oblasti tehnike će shvatiti da bi se u aktuelnom slučaju mogle primeniti sve dobro poznate tehnike za detekciju prevelike regulacije FGFR. VEGFR i ili PDGFR. ili detekciju FGFR. VEGFR i ili PDGFR varijanti ili mutanata.

|044l|Abnormalni nivoi proteina kao što su FGFR ili VEGFR se mogu izmeriti korišćenjem standardnih enzimskih testova, na primer, onih testova koji su ovde opisani. Aktivacija ili prekomerna ekspresija bi takođe mogle biti detektovane u uzorku tkiva, na primer. tumorskog tkiva. Metenjem aktivnosti lirozin kinaze sa teslom kao Sto je onaj od firme Chemicon International. Tirozin kinaza od interesa bi mogla bili imunoistaložena iz lizala uzorka, a onda bi mogla biti izmerena njena aktivnost

[04421Alternativni metodi merenja prekomerne ekspresije ili aktivacije FGFR ili VEGFR uključujući njihove izoforme, obuhvataju metenje gustine mikro krvnih sudova. Ona se može. na primer. izmeriti pninenom metoda koje su opisali Orre i Rogers (Ini .1 Cancer (1999), 84(2) 101-8). Metode za testiranje takode obuhvataju primenu markera, na primer. u slučaju VEGFR oni obuhvalaju CD3I. C D3 I i CDIOŠ (Miueo et al. (2004) .1 Clin Pathol. 57(6). 591-7).

|0443|Zbog toga bi se sve ove tehnike takode mogle primeniti za identifikaciju tumora, a naročito onih koji su podesni za lečenje sa jedinjenjima prema pronalasku.

[0444|Jedinjenja prema pronalasku su posebno korisna u lečenju pacijenta koji ima imitirani FGFR. G697C mutacija u FGFR3 je uočena kod 62% oralnih karcinoma skvamoznih ćelija i izaziva konstitutivnu aktivaciju aktivnosti kinaze. Aktivirajuće mutacije FGFR3 su takođe bile identitikovane u slučajevima karcinoma mokraćne bešike. Ovih mutacija je bilo 6 vrsta, uz različite stepene prevalencije: R248C. S249C. G372C, S373C, V375C, K6520- Pored loga. utvrđeno je da je Gly388Arg polimorlizam u FGFR4 povezan sa povećanom učestalošću pojave i agresivnošću kancera prostate, debelog creva. pluća i dojke.

10445jZbog toga je u sledeći aspekl pronalaska uključena primena jedinjen ja prema pronalasku za proizvodnju leka za lečenje ili profilaksu bolesti ili stanja kod pacijenta koji je bio podvrgnut skriningu da bi se odredilo da li bolesl ili stanje od koga pacijent boluje ili može bolovati predstavlja ono koje bi reagovalo na tretman jedinjenjem koje ima aktivnost protiv FGFR.

104461Posebne mutacije za koje se vrši skrining kod pacijenta obuhvataju G697C. R248C. S249C. G372C. S373C, Y375C. K652Q mutacije u FGFR3 i Gly388Arg polimortizam u FGFR4.

|0447|Prema sledećem aspektu pronalaska su obuhvaćena jedinjenja prema pronalasku/a primenu li profilaksi ili lečenju kancera kod pacijenta koji je izabran iz subpopulacije koja poseduje varijantu FGFR gena (na primer. G697C mutaciju u FGFR3 i Gly388Arg polimorfizam u FGFR4).

|0448|MRI određivanje normalizacije krvnog suda (npr. korišćenjem MRI gradijeninog eha. spin eha. i pojačanja kontrasta radi metenja zapremine krvi. relativne veličine krvnog suda i vaskulame permeabilnosti) u kombinaciji sa cirkulišućim bioinarkerima (cirkulišuće progenitorske ćelije (CPCs). C'F.Cs. SOFI. i PCj 1-2) se takođe mogu koristiti za identifikaciju VEGFR2-rezistentnih tumora radi lečenja sa jeđinjenjem prema pronalasku.

Opšti postupci sinteze

Opis aiialiiičkog. LC-MS sistema i metode

10449)U priinerima su dobijena jedinjenja bila karakterisana tečnom hromaiogralijom i tnasenom spektroskopijom uz primenu komercijalno raspoloživih sistema (VVaters Plalform LC-MS sistem. Vvaters Fractionlynx LC-MS sistem), standardnih radnih uslova i komercijalno raspoloživih kolona (Phenomene.v. Vvaters itd.). ali stručnjak iz odgovarajuće oblasti Će razmotriti alternativne sisteme i metode koje bi se mogli primenili. Kada su prisutni atomi sa različitim izotopima, a navedena je samo jedna masa. onda je navedena masa za jedinjenje monoizotopska masa (tj. "Cl; 7"F3r itd.).

Maseno^ usniereno prečišćavaiije LC-MS sistema

|0450|Preparativna LC-MS (ili HPLC) je standardna i efikasna metoda koja se upotrebljava za prečišćavanje malih organskih molekula, kao što su ovde opisana jedinjenja. Metode za tečnu hromatograllju (LC) i masenu spektrometrjju (MS) mogu varirati da bi se obezbeđilo bolje razdvajanje sirovih materijala i poboljšana detekcija uzoraka sa MS. Optimizacija preparativnog gradijenta LC metoda će obuhvatati variranje kolona, isparljivih eluenata i modifikatora. kao i gradijenata. Iz odgovarajuće oblasti su dobro poznate metode za optimizaciju metoda preparat i vne LC-MS, kao i za njihovo korišćenje za prečišćavanje jedinjenja. Takve metode su opisane u Rosentreter U, l-luber U.; Optimal fraction collecting in preparative LC MS: .1 Cornh Chem.: 2004: 6(2). 159-64 i Leister W. Stratiss K. Wisnoski D, Zhao Z. Lindslev C., Developmem of a custom high-throughput preparative liquid chromatographv/mass spectrometer platform tor the preparative puriflcation and analvtical analvsis of compound libraries: .1 CombGhem.; 2003: 5(3): 322-9.

|045! |Dva takva sistema za prečišćavanje jedinjenja preparat i vnom LC-MS su VVaters Lr;iciionlynx sistem ili Agilenl 1 100 LC-MS preparativni sistem, mada će stručnjak iz odgovarajuće oblasti shvatiti da bi se mogli upotrebiti alternativni sistemi i metode. Za ovde opisana jedinjenja su bili naročito upotrebljeni reverzno fazni metodi za preparat i vnu HPLC, ali bi se umesto reverzno faznih metoda mogle upotrebiti metode bazirane na normalno faznoj preparativnoj LC. Većina sistema za preparati vnu LC-MS primenjuje reverzno faznu LC i isparljivc kisele modifikatore. posto je taj pristup veoma efikasan za prečišćavanje malih molekula i zbog toga što su eluenti kompatibilni sa pozitivno-jonskom elekirosprej masenom spektrometrijom. Najpođesniji tip preparativne hromatografije se bira prema dobijenom analitičkom tragu. Tipična rutina je da se izvede analitička LC-MS uz korišćenje tipa hromatografije (sa niskim ili visokim pH) koji je najpođesniji za strukturu jedinjenja. Kada analitički trag pokaže dobru hromatografiju. onda se bira podesan preparativni metod istog tipa. Za prečišćavanje jedinjenja bi

se mogao upotrebiti niz drugih hromatografskih rastvora, npr. normalni ili reverzno fazni LC; kisele, bazne, polarne ili iipofilne puferovane mobilne faze; bazni modifikatori bi se mogli upotrebiti za prečišćavanje jedinjenja. Na osnovu pribavljenih informacija stručnjak iz odgovarajuće oblasti bi mogao da prečisti ovde opisana jedinjenja pomoću preparat i vne LC-MS.

|0452|Sva jedinjenja su bila obično rastvorena u 100% MeOH ili 100%DMSO.

Opšti put A

|0453|

Procedura AI -.tbrinjranje:iniid.azopiridinskog.pi;sleny 104541

|0455|Rastvoru metil 2-aminopiridin-4-karboksilata (10.0 g. 66 mmol. 1.0 ekviv) u EtOH (150 ml) je bio dodat Nal lCCh(ILI g. 132 mmol, 2.0 ekviv), što je bilo praćeno sa hloroacetaldehidm (50 tež. % u vodi, 13.0 ml. 99 mmol. 1.5 ekviv). Smeša je bila refluksovana 2 h. Rastvaraći su bili odstranjeni pod smanjenim pritiskom, a sirova smeša je bila raspodeljena između vode i EtOAc. Rezuhujući talog je bio ispran sa Ef.O i onda je rekristalizovan iz MeOH/Et,Ođa bi se dobilo 8,4 g proizvoda. I H NMR (400 MHz. DMSO-đ6): 8.66 (1II, đ), 8.16 (2H, s). 7,80 (IH. s), 7,33 (II I. d). 3.90 (3H, s). MS; | M • 111 177.

Prpe eđura A 2 - hi dro 1 i za estra

]0456|

|0457|Rastvoru metil imiclazo[1.2-a]piYidin-7-karboksilata (3.0g. I7.(W mmol. 1.0 ekviv) u F.tOH (150 ml) je bilo dodato2M vodenog KOM (85 ml. 170 mmol. 10 ekviv). Rastvor je bio zagrevan 50 min na 60'C. Posle hlađenja do sobne temperature, reakcija je bila neutralizovana (HCI), pa su rastvarači bili odstranjeni pod smanjenim pritiskom. Ostatak je bio mešan u EtOH (2 x 100 ml), a zatim je isfiltriran. Rastvarao je bio odstranjen pod smanjenim pritiskom, a rczultujući proizvod je bio upotrebi jen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja MS: [M ■ ll| 163.

Prpcedura ^

|0458|

[0459|Rastvoru iiniđazoj 1,2-a]piridin-7-karboksilne kiseline (1.0 ekviv ) u DMF1EO (50:1) su bili dodati TBTU (1.5 ekviv) i FIOBT (1.5 ekviv). Reakcija je bila mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min pre nego što joj je bio dodat amin (2.0 ekviv). Rezultujući rastvor je bio mešan na sobnoj temperaturi 16 h. Reakciona smeša je bila izlivena na SCX patronu, pa je isprana sa MeOH (2 zapremine kolone) pre nego što je proizvod bio eluiran sa metanolskim amonijakom (2 zapremine kolone). Raslvarać je bio odstranjen pod smanjenim pritiskom i. ako je bilo potrebno, proizvod je prečišćen hromatografijom na silicijum dioksidu (0 »50% MeOH Et >0). Procedura A I - jodovanje104601

|046l |Rastvoru amida imidazoj 1.2-ajpiridin-7-karboksilne kiseline (1.0 ekviv) u DMF (280ml) je bio dodat N-jodosukcinimid (1,2 ekviv), pa je rezultujuća smeša bila mešana 2 h na sobnojlemperaturi. Retki smeđi mulj je bio

razređert sa vodom. 10%w/v natrijum liosulfatom i natrijum karbonatom (I M) i onda je ekstrahovan sa 1-tOAc. Vodeni je bio dalje ekstrahovan sa EtOAc. Sjedinjene organske faze su bile isprane sa slanim rastvorom (280 ml), a zatim su osušene (MgSOi) i koncentrovanein vaaioda bi se dobio smeđi ostatak. Ostatak je bio rastrljan sa etrom. pa je isfiltriran, a čvrsta materija je bila isprana sa etrom (2 s 5()ml) i osušena na lllteru da bi se dobio proizvod. Ako je bilo potrebno, proizvod je prečišćen hromatografijom na na silicijum dioksidu (0 »50% MeOH'Et.O).

Procedura A5b Suzukijevo kuplovanje sa pinakol estrom j-([1 ,3.4Jliadiazol-2-ilamiiK)J-fenil !>o:ouske kiseline 104621 104631Rastvoru 7 - a m i d o - 3 -j od o - i m id a zo [ 1.2 -a ] p i r i d i n a (I ekviv) u DM l. su bili dodati pinakol estar 3-([ l,3.4]tiadiazol-2-ilamino)-fenil boronske kiseline (1.2 ekviv). I M Na-CO-, (8 ekviv) |reakcija je bila degazirana barbotiranjem N-, kroz nju], što je bilo praćeno tetrakis(trifeiiilfoslin)paladijuuioni(0) (0.05 ekviv). Smeša je bila zagrevana na 80°C preko noći. a onda je razređena sa vodom i eksirahovana je sa F.tOAc. Organski sloj je bio ispran sa slanim rastvorom, pa je osušen (MgS04) i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Proizvodi su bili prečišćeni rastrljavanjem sa Et.O ili kolonskom hromato<g>rafijom na silicijum dioksidu (0 »50% VleOI! I .:<)'.

(»pst i put B

10464]

Procedura BI - amid i mi dazo[ 1,2-a]p iridin-7-karboksilnekIse I ine(0465|

(04661Dobijen korišćenjem opšteg puta A procedura Al. uz zamenu 2-aminoizonikotinamida sa metil 2-aminopiridin-4-karboksilatom. IH NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.59 (IH. đ). 8.16 (IH. si, 8,13 (III, s), 8.05 (III. S). 7.71 (I H, s). 7.52( I H. s). 7,32 (II I. dd). MS: [M + H] 162.

Procedura B2 - amid 3-jodoimidazo[1,2-aJpiridin-7-karboksilne kiseline

104671

10468]Dobijen korišćenjem opšteg puta A procedura A4. uz zamenu amida imidazo[ l.2-a]piriđin-7-karboksilne kiseline sa metil imidazo[l.2-a]piridin-7-karboksilatom. I H NMR (400 MHz. DMSO-d6): 8.39 (I H. d). 8.25-8.09 (3H, m), 7,86 (I H. s), 7,56-7,45 (I H, dd). MS: |M i i I] 288. Pr ocedura B3 - Suzuki, k uplovanje 104691

Amid 3-jodoimidazo[ 1.2-a|piridin-7-karboksilne kiseline je bio kuplovan kao što je bilo opisano u opštem putu A. procedura A5.

104701

PRIMERI I DO4

|04711 Praćenjem gore opisanih metoda su bila dobijena jedinjenja iz Primera I do 4

koja su navedena u tabeli u nastavku.

Biološki testovi

FGFR.3i PDGFR//; viirotestovi inhibilorne aktivnosti kina/e

|04721Enzimi (firme Upstate) su bili pripremljeni u 2\finalnoj koncentraciji u I x puferu za testiranje kinaza (kao Sto je dole opisano). Enzimi su onda bili inkubirani sa testiranim jedinjenjiina. biotinilovanim Flt3 supstratom (biotin -DNEYf YV) (Cell Signalling Technologv Inc.) i ATP. Ostavljeno je da se reakcija nastavi tokom 3 sata (FGFR3) ili 2,5h (PDGFR-beta) na sobnoj temperaturi na tresaču ploča pri 900 rpm pre nego Sto je bila zaustavljena sa 20 ul od 35 mM EDTA. pH 8 (FGFR3) ili 55 mM EDTA. pi t 8 (PDGFR-beta). Onda je bilo dodato dvadeset ml od 5x detekcione smeSe (50mM HEPES pll 7.5. 0.1% BSA. 2nM Eu-anti-pY (PY20) (PerkinEImer) l5nM SA-XL665 (Cisbio) za FGFR3 i 50 mM HEPES, pH 7.5. 0,5 M KF. 0.1% BSA. 11.54 nM Eu-anti-pY (PT66)

(PerkinEImer). 94nM SA-XL665 (Cisbio) za PDGFR-beta) je onda dodat u svaki bunarčić, pa je ploča bila hermetički zatvorena i inkubirana na sobnoj temperaturi tokom jednog sata na tresaču ploča pri 900 rpm. Onda je ploča bila očitana na Packard Fusion čitaču ploča u TRF modu.

|0473| Puferi za testiranje kinaze su bili:

A: 50 mM HEPES pH 7.5. 6 mM MnCK. I mM DTT, 0,1 %, TritonX-l00

B: 20 mM MOPS pl l 7.0. 10 mM MnCE, 0.01% Triton X-I00. I mM D l T. 0.1 mM natrijum ortovanadat

|0474|Jedinjenja prema pronalasku imaju IC50 vrednosti manje od 10 uM ili obezbedjuju najmanje 50% inhibicije FGFR3 aktivnosti u koncentraciji od 10 uM. Poželjna jedinjenja prema pronalasku (na primer, primeri 1-4) imaju IC50 vrednosti manje od I pM u FGFR3 testu.

VI-GI R2! n viirotest inhibitoriie aktivnosti kinaze

10475|Testirane reakcije koje su sadržale VEGFR2 enzim (nabavljen od firme Upstate). i 250 uM Poly (Glu.Tvr) 4:1 supstrat (CisBio) u 50 mM HEPES, pH 7,5, 6 mM Mn( 12. I mM DTT, 0.01% TritonX-l00, 5 uM ATP (2.8 Ci/mniol) su bile pripremljene u prisustvu jedinjenja. Reakcije su bile zaustavljene posle 15 minuta dodavanjem viSka fosforne kiseline. Reakciona smeša je onda bita preneta na Millipore MAPH liltersku ploču gde se vezuju peptidi, dok se neiskorišćeni ATP ispira. Nakon ispiranja je bio dodat agens za scintilaciju, pa je inkorporiranu aktivnost izmerena brojanjem seintilacija na uređaju Packard 1 opcotint.

FGFRI, FGFR2, FGFR4, VEGFRI iVEGFR3 //; viiro testovi jnhibitorne aktivnostikinaze

|0476| Inhibitornaaktivnost protiv FGFRI. FGFR2. FGFR4. V FGFR I i VEGFR3 se može odrediti kod Upstate Discoverv Ltd. Enzimi su bili pripremljeni u I0x finalnoj koncentraciji u enzimskom puteni (20 mM MOI'S. pll 7.0. 1 mM EDTA. 0.1% B-merkaptoetanola. 0.01% Brij-35, 5% glieerola. I mg/ml BSA). Enzimi su onda bili inkubirani u put'eru za testiranje sa različitim supstratima i "P-ATP (-500 epm/pmol) kao sto je opisano u tabeli.

104771Reakcija je bila inicirana dodavanjem Mg ATP. Ostavljeno je da se reakcija nastavi tokom 40 minula na sobnoj temperaturi pre nego Stoje bila zaustavljena sa 5 u I 3% rastvora Fosforne kiseline. Deset ml reakcione smeše je bilo preneto ili u tiltermatA ili u P30 flltermat i onda je isprano tri puta u 75 mM fosforne kiseline i jednom u metanolu pre nego što je bilo osušeno radi brojanja scintilacija.

[0478|Jedinjenja su bila testirana u dole navedenim koncentracijama u duplikatu protiv svih kinaza. pa je onda bila izračunata procentualna aktivnost u poređenju sa kontrolom. Tamo gde je inhibicija bila visoka, određen je IC<S>1,.

Enzimski pufer A: 8 mM MOPS, pFI 7.0. 0.2 mM EDTA. 10 mM MgAcetat

Enzimski pufer B: 8 mM MOPS, pll 7.0. 0.2 mM EDTA, 2.5 mM MnCI2. 10 mM MgAcetat

Enzimski pufer C: 8 mM Mops. pH 7.0. 0.2 mM EDTA. 10 mM MnCI2, 10 mM MgAcetat.

pFRK ELISA melod baziran na ćelijama

104791LP-1 ili JIM-I ćelije multiplog mijeloma su bile zasejane u ploče sa 96 bunarćića i to I x I()''ćelija/ml u 200j.il po bunarčiću u medijumu bez seruma. Bile su zasejane FIUVEC ćelije i to 2,5xl(F ćelija/ml. pa je ostavljeno da se oporave 24h pre prenošenja u medijum bez seruma. Ćelije su bile inkubirane I6h na 37 "C pre dodavanja testiranog jedinjenja tokom 30 minuta. Testirana jedinjenja su bila administrirana u 0.1% finalnoj DMSO koncentraciji. Posle ove 30-minutne inkubacije svakom od bunarćića je bila dodavana smeša FGF-I Ileparina (FGF-I sa lOOng/ml finalne i Heparin sa lOOug/ml) ili VECiF"'1 (I OOug ml) narednih 5 minuta, Medijum je bio odstranjen, pa je bilo dodato 50ul ERK ELISA pufera za lizu (R and D Svstems DuoSet ELISA za pFRK i Total ERK '?DYC-I940E, DYC-I0I8E). ELISA ploče i standardi su bili pripremljeni prema standardnim DuoSet protokolima, a relativne količine pERK prema ukupnom ERK u svakom uzorku su bile izračunate na osnovu standardne krive.

|()480| Jedinjenja prema pronalasku su bila testirana naročito protiv l.P-l ćelijske linije (DSMZ bi.: ACC 41) dobijene od humanog multiplog mijeloma. Za mnoga jedinjenja prema pronalasku je bilo utvrđeno da imaju IC50 vrednosti manje od 20 uM u ovom testu, a da neka jedinjenja (na primer. Primer 2) ima IC50 vrednosti manje od I uM.

Testo vjhse lekt i v nos ti ba^jra n i n a H U V EC jć^ljjania

104811HUVEC ćelije su bile zasejane u ploče sa 6 bunarćića i to 1 x I ()" čelija'bunarčiću. pa je ostavljeno da se oporave tokom 24h. One su prenete u medijum bez seruma 16 sati pre tretmana sa testiranim jedinjenjem tokom 30 minuta u 0.1% finalnoj DMSO koncentraciji. Posle inkubacije jedinjenja su dođavani EGF-I (l()0ng/ml) i l leparin (lOOug/ml) ili VEGF'"' (lOOng/ml) tokom 5 minuta. Medijum je bio odstranjen, a ćelije su isprane sa ledeno hladnim PBS. pa su lizirane u lOOul TG pufera za lizu (20mM I ris. E30nM NaCI. 1% Eriton-X- 100. 10% glicerol. inhibitori proteaze i fosfataze. pll 7.5). Uzorci koji su sadržali ekvivalentne količine proteina su pripremljeni sa LDS ptiferom za uzorke i propušteni su na SDS PAGE. sto je bilo praćeno sa uestern blotingom za više nizvodnih ciljeva VEGFR i FGFR putanje uključujući fosfo-FGFR3, fosfo-VEGFR2 i fosl'o-ERKI 2.

//' l'j' ?'mode 1 jjhjpjerten zije

104821 Postoji više životinjskih modela za mercnje potencijalnih hiperlenzivnih efekata malih molekula inhibitora. Oni se mogu klasi likovati u dva glavna tipa: indirektna i direktna merenja. Najuobičajeniji indirektni metod je tehnika manžeta. Takve metode imaju prednosti zato što su ncinvazivne i kao takve se mogu primeniti na većoj grupi eksperimentalnih životinja, međutim, ovaj proces omogućava povremeno, odnosno diskretno uzorkovanje krvnog pritiska i zahteva da životinja bude sputana na neki način. Primena sredstva za sputavanje može dovesti do stresa kod životinje, a to znači da se teško mogu uočiti promene krvnog pritiska koje se mogu pripisati specifičnom dejstvu leka.

|0483| Direktne metodologije obuhvataju one u kojima se primenjuje tehnologija radio telemetrije ili usađenih katetera povezanih sa eksterno montiranim odašiljačima. Takve metode zahtevaju visok nivo tehničke ekspertize za inicijalnu hirurgiju koja je ukl jučena u implantaciju, a troškovi koji su sa time povezani su visoki. Međutim, ključna prednost je ta, što one omogućavaju kontinualno praćenje krvnog pritiska bez. sputavanja tokom vremenskog perioda eksperimenta. Pregled ovih metoda se nalazi u Kurz et al (2005) Uvpertension. 45: 299-310.

hERG aktivnost

|0484| Aktivnost jedinjenja formule (I) protiv hERG K jonskog kanala se može odredili primenom testa koji je opisan u članku autora M. I I. Bridgland-Tavlor et al.. Journal of Pharmacological and 1 o\icological Methods, 54

(2006). 189-199. Ovaj lonWorksIM Hi hERG skrining test se vrši komercijalno od strane firme Upstate (Millipore) uz korišćenje PrecislON™ hERG-CHO ćelijske linije.

Određivanje potencije protiv citohroma P450

104851 Potencija jedinjenja formule (I) protiv citohroma P450 (CVP450) enzima IA2. 2C9. 2CI9, 3A4 i 2D6 se može odredili korišćenjem Pan Vera Vivid CYP450 skrining setova koji se mogu nabaviti od firme Invitrogen (Paislev, UK). CYP450s se isporučuju u obliku bakulozoma koji sadrže CYP450 i NADPH reduktazu, a supstrati koji se koriste su fluorescentni Vivid supstrati. Finalne reakcione smeše su kao šio sledi:

IA2

100 mM kalijum fosfat. pH 8. 1% acetonitril. 2 u IVI IA2 Rlue vivid supstrat. 100 uM NADP'. -I nM CYP450 IA2. 2,66 mM glukoza-6-fosfat. 0.32 U mi glukoza-6-fbsfat dehidrogenaza.

2C9

50 mM kalijum fosfat, pH 8. 1% acetonitril. 2 uM Green vivid supstrat. 100 uM NADP . 8 nM CVP450 2C°, 2.66 mM glukoza-6-fosfat, 0.32 U/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaza. 2C19 50 mM kalijum fosfat, pH 8. 1% acetonitril. 8 uM Blue vivid supstrat. 100 uM NADP ,4nM CYP450 2C19 2.66 mM glukoza-6-fosfat. 0.32 U/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaza.

3A4

100 mM kalijum fosfat, pH 8, 1% acetonitril. 10 uM 3A4 Blue vivid supstrat. 100 uM NADP'. 2.5 nM CYP450 3A4, 2,66 mM glukoza-6-fosfat, 0.32 U/ml gluko/a-6-fosfat dehidrogenaza.

2D6

100 mM kalijum fosfat, pH 8. 1% acetonitril, 5 uM 2D6 Blue vivid supstrat. 100 uM NADP . 16 nM CYP450 2D6, 2,66 mM glukoza-6-fosfat, 0.32 U/ml glukoza-6-fosfat dehidrogenaza.

10486] Fluorescencija je praćena 20 minuta u intervalima od 30 sekundi na Molecular Devices Gemini fluorescentnom čitaču ploča. Talasne dužine za ekscitaciju i emisiju su bile 390 nm i 460 nm za IA2. 2CI9 i 3A4, 390 nm i 485 nm za 2D6 i 485 nm i 530 nm za 2C9. Inicijalne vrednosti su određene iz krivili progresa.

[0487] Testirano jedinjenje je pripremljeno u rnetanolu ili acetonitrihi. pa je testirano protiv CYP450s u koncentraciji od 10 uM.

Testovi prolif eracije Ba/F3-TEE-FGFR3 & Ba/F3 (VVTjćelija

10488|Stabilno transfektovane Ba/F3-TEL-FGFR3 ćelije su bile zasejane u crne ploče za kultivaciju tkiva sa 96 bunarćića sa providnim dnom u RPMI medijum koji je sadržao 10% FBS i 0.25 mg'ml G4 I 8 u gustini od 5 x 10' ćelija/bunarčiću (200 ul po bunarčiću). Roditeljske prirodne Ba F3 ćelije (DSMZ br.: ACC 300) su bile zasejane u crne ploče za kultivaciju tkiva sa 96 bunarćića sa providnim dnima li RPMI medijumu koji je sadržao 10% FBS i 2 ng/ml mišijeg IL-3 (R&D Sysems) u gustini od 2,5 x 10' ćelija bunarčiću (200 u I po bunarčiću). Ploče su bile stavljene u inkubator preko noći pre dodavanja jedinjenja sledećeg dana. Razređenja jedinjenja su bila napravl jena u DMSO polazeći od 10 mM i bila su razređena u bunarčićima da bi se dobila finalna DMSO koncentracija od 0,1 % u testu. Jedinjenja su bila ostavljena na ćelijama 72 sata pre nego Sto su ploče bile uklonjene iz inkubatora, a u svaki bunarčić je bilo dodato 20 pl Alamar Blue™ (Biosonrce). Ploče su bile stavljene li inkubator na 4-6 sati pre očitavanja ploča na 535 nm (ekscitacija) •' 590 nm (emisija) na Fusion čitaču ploča (Packard).

|0489] Očekuje se da mnoga jedinjenja prema pronalasku budu aktivnija proliv Ba F3-TEL-FGFR3 ćelijske linije nego protiv roditeljske Ba/F3 ćelijske linije prirodnog tipa. na primer. vise nego 5-struko, a naročito da budu više nego 10-struko aktivnija protiv Ba/F3-TE1 -FGFR3 ćelijske linije nego protiv roditeljske Ba/F3 ćelijske linije prirodnog tipa.

Claims

1. Jedinjenje formule (I): pri čemu —<:->predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu. lako daje najmanje jedna veza u 5 članom prstenastom sistemu dvostruka veza: prsten A može biti opciono supstituisan sa 1. ?. ili 3 R'' grupe; B predstavlja -heterociklil grupu gde navedena heterociklil grupa može bili opciono supstituisana sa I. 2 ili 3 R<a>grupe; R" predstavlja halogen. C,.r, alkil, C2.<, alkenil, C\,, alkinil. C3.s cikloalkil. C^cikloalkenil. -OR\ -0-(CH?>,rOR\ haloC,.,, alkil, haloC,.,, alkoksi. C,.„ alkanol, =0. =S. nitro, Si(R")4. -(CH.).-CN, -S-R\ -SO-R\ -SOrR\ -COR\ -<CR'R" )r COOR'. -(CHA-CONR<x>R\ -(CH.),-NRXR\ -(CH,k-NlOCOR<?>. iClLi -M^SO -R\ - (CH,),-NH-S02-NRvR\ -OCONRxR\ -(CH>)„-NRTO.R1 .-(>-( CI 1 >),CR"R>-(CH-),-OR' ili -(CH])s-SO,NR''R<>>grupe; R\ R<y>i R' nezavisno predstavljaju vodonik. CM, alkil. C\<, alkenil. C. „ alkinil, CM, alkanol. hidroksi. C,.„ alkoksi, haloC,.,.alkil. -CO-(CH>)„-€,.„ alkoksi. C\.scikloalkil ili Ci.scikloalkenil; R7 i Rs nezavisno predstavljaju vodonik. CM, alkil. C:.„ alkenil. C: „ alkinil, C;.scikloalkil, C;.scikloalkenil, aril, heterociklil ili R i R<s>zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni mogu obrazovati heterociklil prsten koji sadrži azot. pri čemu pomenuti CY(, alkil. aril i heterociklil može biti opciono supstituisan sa 1.2 ili 3 R grupe; R' i R" nezavisno predstavljaju R<:>' grupu ili -V-karbocikličnu ili Z heterociklil grupu, pri čemu pomenute karbociklične i heterociklil grupe mogu biti opciono supstituisane sa 1.2 ili 3 R'grupe: Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -rO-(CH,),-, -COO-. -(CN,),,-. -NR<X->(CH?)S-. -(CH:],-NRY -CONRV - NR<v>CO-, -SO,NR\ -NR-SO,-. -NRvCONR\ -NRXCSNR>-, ■ 0-(CM.),-. -(CHA-0-. -S-. -SO- ili -<CH,)5-SOr; n predstavlja ceo broj od 1-4: s i t nezavisno predstavljaju ceo broj od 0-4: q predstavlja ceo broj od 0-2: ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.

2. Jedinjenje prema zahtevu I. pri čemu B predstavlja aromatičnu ili nearomaticnu heterociklil grupu: R" predstavlja halogen. Cu. alkil. C..„ alkenil. C.-.,, alkinil. ('"•„„ cikloalkil, C;.s cikloalkenil. -OR\ -O-(CH>)„-OR\ haloC,,, alkil. haloC,.,. alkoksi. C,„ alkanol. O. S. niiro.-(ClhivCN. -S-R\ -SO-R\ -SO<-R\-COR\ -(CRVR-VCOOR'. -(CH;,)s-CONR'R;. -(Cl f.)s-NRvR\ -(CH.)„-N<R>vCO<R>\ -(C>l,^-NRxSO;>-R\ -OCON-RxR-*. - (CH^-NRVO^. -0-(Cl I .»,-CRxR'-(CI-|,),-OR' ili -(CH.»,-SGsNR<x>R<l>grupe: Y i Z nezavisno predstavljaju vezu. -CO-. Cl l:-. -(CTC)--. ;C!I ).. - OK II >.. ili -Ml-U ll

3. Jedinjenje definisano prema zahtevu 2 pri čemu heterociklil grupa je š ilift člana monociklična heterociklil grupa.

4. Jedinjenje definisano prema zahtevu 3 pri čemu heterociklil grupa je piridil, pirazinil. triazolil. oksadiazolil, imidazolil ili tiadiazolil.

5. Jedinjenje definisano prema zahtevu 4 pri čemu heterociklil grupa je tiadiazolil.

6. Jedinjenje delinisano prema bilo kom od predhodnih zahteva pri čemu q predstavlja 0.

7. Jedinjenje definisano prema bilo kom od predhodnih zahteva pri čemu R i R<*>zajedno predstavljaju vodonik ili Cu, alkil; ili jedan od R i R* predstavlja vodonik i drugi predstavlja C,.„ alkil (opciono supstituisan sa -ORx grupom), Ci.« cikloalkil ili heterociklil.

8. Jedinjenje definisano prema bilo kom od predhodnih zahteva I - 6, pri čemu R i Rk zajedno sa atomom azota za koji su pričvršćeni obrazuju heterociklil prsten opciono supstituisan sa I, 2 ili 3 R1'grupama.

9. Jedinjenje definisano prema bilo kom od prethodnih zahteva koje ima sledeći prstenasti sistem:

10. farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I ) definisano prema bilo kom od zahteva I do 9.

11. Jedinjenje definisano prema bilo kom od zahteva 1 do 9 za primenu u terapiji.

12. Jedinjenje definisano prema bilo kom od zahteva I do 9 za primenu u profilaksi ili lečenju kancera.