RO118738B1 - Sistem de penetrare a stratului cornos al pielii, pentru eliberarea medicamentelor - Google Patents

Abstract

Invenţia se referă la un sistem de penetrare a stratului cornos al pielii, pentru eliberarea controlată a medicamentelor. Sistemul conform invenţiei cuprinde un rezervor de substanţă activă, un dispozitiv cu microspini având orificii capilare sau microlame, având cel puţin 10 nium lungime, fiind în conexiune cu rezervorul de substanţă activă prin intermediul unui element de legătură prin care circulă lichid, astfel încât substanţa activă să poată fi transportată în mod activ de la rezervor prin microspini sau de-a lungul microlamelor, un dispozitiv de eliberare activă, a substanţei active din rezervor de-a lungul microlamelor, se caracterizează prin aceea că dispozitivul de eliberare activă a substanţei active este reprezentat de o pompă integrată, acţionată printr-o comandă electronică. ŕ

Description

Invenția se referă la un sistem de penetrare a stratului comos al pielii, pentru eliberarea medicamentelor.

Se'cunosc unele aparate pentru administrarea transdermică a medicamentelor, care prezintă, în componență, părți pentru perforarea pielii, dar nu au incluse rezervoare pentru substanța medicamentoasă (DE 19 518 974).

EP 0 513 879 descrie un aplicator de medicament autoconținut, cu energie electrică, pentru migrarea unei substanțe ce traversează pielea și pătrunde în circuitul sanguin al unui pacient.

GB 2 221 394 menționează un dispozitiv de eliberare a unui medicament pentru administrare percutanată, care să producă un efect farmacologic local sau sistemic, ce are un rezervor, adaptat pentru penetrarea stratului comos sau cutanat.

în US 3 964 842 este prezentat un dispozitiv de eliberare a unui medicament, pentru administrare percutanată, capabil să producă un efect fiziologic sau farmacologic local sau sistemic, ce conține un rezervor adaptat pentru penetrarea stratului comos al pielii; sistemul prezentat aici este astfel conceput, încât să permită eliberarea medicamentului prin deschizăturile unor microspini (microghimpi).

Conform invenției, este revendicat un sistem transcornos pentru administrarea controlată a medicamentelor, cu ocolirea tractului gastrointestinal, constând în esență dintr-un dispozitiv care permite administrea unui medicament, într-un interval mai lung de timp, cu ocolirea straturilor cutanate cornoase.

Dispozitivul conform invenției constă dintr-un rezervor pentru medicament și din cel puțin un microspin - în mod tipic, mai mulți - prevăzut cu orificii capilare, care sunt în legătură cu rezervorul, astfel încât medicamentul ajunge, sub forma unei soluții cu conținut de substanță activă, din rezervor în microspini. La aplicarea pe piele, a sistemului transcornos, stratul cornos și eventual epiderma, sunt străpunși de către microspini, oferind acces la stratul de piele inervat. Astfel, medicamentul din rezervor poate ajunge, prin orificiile capilare ale microspinilor, până în straturile vascularizate ale pielii, de unde, prin sistemul circulației capilare este preluat în circulația sanguină. în locul microspinilor, se pot utiliza și microlame, care ia aplicarea sistemului crestează pielea.

Sistemul de penetrare a stratului cornos al pielii, pentru eliberarea controlată a medicamentelor, conform invenției, cuprinzând un rezervor de substanță activă, un dispozitiv cu microspini având orificii capilare sau microlame având cel puțin 10 pm lungime, fiind în conexiune cu rezervorul de substanță activă prin intermediul unui element de legătură, prin care circulă lichid, astfel încât substanța activă poate fi transportată în mod activ de la rezervor, prin microspini sau de-a lungul microlamelor, un dispozitiv de eliberare activă a substanței active din rezervor de-a lungul microlamelor, constă în aceea că dispozitivul de eliberare activă a substanței active este reprezentat de o pompă integrată, acționată printr-o comandă electronică.

Un avantaj esențial al sistemului conform invenției este faptul că principala barieră în calea substanțelor medicamentoase administrate transdermic - stratul cornos al pielii este ocolit. Tocmai proprietățile diferite individual ale stratului cornos superior, de la un pacient la altul, constituie cauza pentru care, administrarea transdermică a substanțelor active ajunge la probleme cum este biocompatibilitatea și alergiile.

Un avantaj deosebit al aplicării transcornoase este faptul că acest mod de administrare este limitat numai la acele substanțe active care penetrează pielea, cum este cazul, spre exemplu, al administrării transdermice.

Substanțele active, corespunzătoare acestei aplicări, sunt analgezicele - ca de exemplu, morfina; antiparkinsonienele, de exemplu L-Dopa; medicamentele cardiovasculare, ca de exemplu nitroglicerina; antihipertensivele și vasodilatatoarele; anticoagulantele, ca de

RO 118738 Β1 exemplu heparina, cât și mijloacele pentru terapia de lungă durată în oncologie și imuno- 50 terapie; mijloacele terapeutice de lungă durată în tratamentul dependențelor; peptidele, inhibitorii ACE, antagoniștii de neurochinină ori hormonii - ca de exemplu, estradiolul.

în mod obișnuit, substanța activă se prezintă sub forma unei soluții, pentru a asigura un transport perfect, prin orificiile capilare ale microspinilor sistemului transcornos. în principiu, pot fi utilizați toți solvenții sau amestecurile de solvenți, tolerați fiziologic, în care sub- 55 stanța activă se dizolvă în cantități suficiente.

Prin cantitate suficientă, se înțelege o asemenea concentrație a substanței active în solvent, care să permită administrarea unei cantități de substanță activă, eficientă din punct de vedere terapeutic. Solvenții preferați sunt apa și etanolul. Dacă este necesar, pentru mărirea solubilității substanței active în solvent, se pot utiliza solubilizanți și formatori de corn- 60 plexe. Substanțele active sensibile pot fi prevăzute cu aditivi, pentru mărirea stabilității la depozitare.

Sistemul conține un rezervor pentru depozitarea soluției de substanță activă, iar o legătură conducătoare de lichid între rezervor și microspini permite ca medicamentul din rezervor să fie transportat prin orificiile capilare ale microspinilor, până sub stratul comos, ast- 65 fel încât medicamentul poate fi introdus direct în circulația sanguină, cu ocolirea straturilor externe ale pielii.

Transportul medicamentului - de exemplu, sub forma unei soluții apoase - se poate realiza fie “pasiv”, prin gradientul de concentrație de substanță activă, existent între soluția din rezervor și sânge, fie “activ”, de exemplu, printr-o suprapresiune creată în rezervor, prin 70 forțe electrostatice sau capilare, ori printr-o pompă integrată în sistem.

Este preferat sistemul de transport activ al soluției de substanță activă - de exemplu, printr-o pompă sau printr-o membrană piezoelectrică. Debitul volumetric (ml/unitate de timp) al medicamentului poate fi reglat, respectiv controlat, prin unul sau mai multe ventile suplimentare sau printr-o linie de ștrangulare (drosel) între rezervor și microspini. 75 în funcție de mărimea rezervorului, de concentrația de substanță activă, precum și de dozajul terapeutic necesar, sistemul transcornos conform invenției, este corespunzător pentru o durată de administrarea de la una sau mai multe zile, până la 4 săptămâni sau mai mult, de preferință 7-14 zile.

într-una din formele de execuție, sistemul este atât de miniaturizat în ceea ce pri- 80 vește dimensiunile și greutatea sa, încât poate fi fixat, fără probleme, pe o durată mai lungă de timp, pe piele sau în piele, și purtat ca un plasture sau ca un ceas de mână. Fixarea sistemului transcornos se poate face printr-o brățară, printr-un adeziv compatibil dermatologic sau chiar prin intermediul microspinilor înșiși.

Fabricarea sistemului conform invenției, precum și umplerea rezervorului, au loc în 85 condiții controlate. Din motive legate de securitatea medicamentului, sistemul conform invenției poate fi ambalat în mod etanș, în condiții sterile, până la întrebuințare.

în mod obișnuit, rezervorul și microspinii sistemului conform invenției, reprezintă o unitate constructivă monobloc sau compusă, într-o singură carcasă. Pot fi imaginate, însă, forme de execuție în care rezervorul și microspinii sunt separați constructiv și conectați 90 printr-un furtun subțire sau printr-un capilar. Acest fapt constituie un avantaj, în special, atunci când este necesară administrarea unor cantități mari de medicament, pe o durată mai lungă de timp.

O importanță decisivă pentru funcționarea sistemului transcornos o are, conform invenției, execuția tehnică și constructivă a microspinilor, precum și a orificiilor capilare, care 95 servesc la aducția soluției de substanță activă.

Pentru penetrarea stratului comos, este necesar ca microspinii să aibă o lungime de cel puțin 10μ, preferabil 50 - 100μ, preferabil în mod deosebit până la 1mm. Microspinii conform invenției au o formă conică sau cilindrică, razele de curbură ale vârfurilor spinilor

RO 118738 Β1 fiind de ordinul micronilor, preferabil sub 10μ. în acest fel, lezarea pielii și senzația dureroasă la aplicare se reduc la minimum. Pentru a asigura un aport suficient de soluție de substanță activă în circulația sanguină capilară a pacientului, microspinii conform invenției prezintă orificii capilare, de exemplu, în formă de canale sau fante sau de combinații ale acestora. Microspinii dintr-un material cu porozitate definită permit, de asemenea, aportul de substanță activă.

Unele forme deosebite de execuție ale microspinilor conform invenției pot prezenta, de exemplu, orificii capilare sub forma unei combinații, realizată dintr-un canal central cu canale spre exterior.

Transportul soluției de substanță activă poate fi susținut sau reglat, în funcție de viscozitatea acesteia, prin forțe mecanice, electrice, chimice și/sau active superficial. Din motive de redundanță - dar și pentru stabilirea debitului volumetric și a rezistenței la curgere pentru fiecare sistem transcornos, se utilizează, de preferință, un număr mare de microspini. în mod uzual, microspinii sunt dispuși pe o suprafață care formează acea față a sistemului transcornos, care este îndreptată spre piele. Această suprafață poate avea între câțiva milimetri pătrați și câțiva centimetri pătrați. Un număr tipic de microspini este între 10 și 100, această cifră nefiind limitativă în nici un fel, pentru ideea invenției.

Materialul din care sunt confecționați microspinii trebuie să fie tolerabil dermatologic și biocompatibil. în sensul unei fabricații economice în masă, în afară de materialele ceramice, sunt potrivite sticla și metalele - de exemplu, titanul. Sunt de preferat materialele plastice ușor de prelucrat. Polimerii biodegradabili - ca de exemplu, poliactidele și altele - au avantajul că particulele de material din spini, care, eventual, rămân în piele, pot fi degradate. Polimerii biodegradabili sunt cunoscuți de prea mult timp din stadiul tehnicii și s-au confirmat, de exemplu, ca materiale pentru sutură și pentru imobilizare fracturilor.

Fig. 1 reprezintă o construcție deosebit de simplă a sistemului transcornos 20, într-o secțiune axială.

Sistemul constă dintr-un container 21, cu microspinii 23 formați o dată cu fundul 22. Interiorul containerului servește ca rezervor 24 pentru primirea de substanță activă 25.

în funcție de viscozitate, soluția de substanță activă, ca atare, se găsește direct în rezervor sau este acumulată într-o matrice - de exemplu, dintr-un material absorbant sau dintr-un polimer. Rezervorul și microspinii sunt prevăzuți cu un perete exterior 26 etanș la lichid, care, din punct de vedere mecanic, este atât de stabil încât, pentru activarea eliberării medicamentului, sistemul poate fi așezat pe piele, iar microspinii pot fi apăsați în piele cu o presiune ușoară.

Deoarece peretele exterior 26 este perforat în zona vârfurilor microspinilor 27 și formează un orificiu de ieșire, soluția de substanță activă, datorită capilarității și prin ocolirea stratului cutanat transcornos, poate ajunge în sistemul de circulație capilară și acolo să-și dezvolte acțiunea sistemică.

Dacă este cazul, în zona rezervorului este prevăzut un dispozitiv pentru realizarea unei compensări de presiune - aerisirea 29. De obicei, aerisirea este prevăzută cu un filtru pentru ca impuritățile să nu poată pătrunde în sistem.

Pentru susținerea debitului volumetric al substanței active, poate fi prevăzut un dispozitiv de încărcare suplimentară, cu presiune, a rezervorului. Umplera sistemului se face, de exemplu, prin injectarea soluției de substanță activă sau prin introducerea în sistem a unei matrici îmbibate cu soluție. Este de la sine înțeles că în ultimul caz, sistemul este format din două părți: de exemplu, din partea inferioră, care formează microspinii și dintr-o parte superioră, cu care sistemul este închis după introducerea matricei cu substanță activă.

în funcție de natura substanței active, aceasta se poate prezenta în formă dizolvată în soluție apoasă sau într-un solvent sau amestec de solvenți organici, compatibili fiziologic.

R0118738 Β1

Solvenții corespunzători sunt, de exemplu, apa, etanolul, propanolul și amestecurile acestora. Substanțele active pot fi dizolvate însă și într-o matrice sub formă de gel - de exemplu, 150 dintr-un material polimeric.

Ca materiale pentru confecționarea rezervorului și a microspinilor vin în considerare, în primul rând, termoplastele care pot fi sintetizate într-o formă, pornind de la o pulbere cu granulație fină.

Prin alegerea corespunzătoare a parametrilor de presiune, temperatură (în mod tipic, 155 sub temperatura de topire a materialului) și timp se obține o porozitate reproductibilă (tipic 50 %). Prin topirea superficială, ulterioră, dirijată, a suprafeței piesei, aceasta se închide, astfel încât rezultă un receptacul poros cu un perete etanș. Zonele de perete care trebuie să rămână permeabile ca, de exemplu, dezaerisirile sau vârfurile microspinilor, sunt menținute prin răcire sub temperatura de topire. 160

De asemenea, pentru etanșarea peretelui poros, se pot aplica și acoperiri sau sigilări care, însă, reclamă un efort tehnologic mai mare. Gradul de porozitate și secțiunile de ieșire la vârfurile microspinilor pot varia în anumite limite și reprezintă astfel, parametri pentru reglarea ratei de dozare. Alte materiale corespunzătoare sunt de exemplu, polietilena, polipropilena sau polisulfonele. 165

Un sistem mai evoluat este prezentat în fig. 2. Sistemul transcornos 30, constă dintr-o parte inferioră 31a și o parte superioră 31b a carcasei. Partea inferioră 31a conține pe fața îndreptată spre piele microspinii 32, cu orificiile capilare 33, din care, în desen, pentru o mai bună reprezentare, sunt reprezentate numai trei - dar mărite. Rezervorul 34 pentru soluția de substanță activă este format printr-un piston mobil 37, iar lateral față de partea in- 170 ferioră, printr-un burduf de etanșare 38. Bineînțeles, burduful poate fi înlocuit prin alte măsuri de etanșare, de exemplu, printr-o ghidare precisă a pistonului în partea inferioră a carcasei.

Partea superioară a carcasei conține micropompa 39 care exercită o presiune definită asupra pistonului și astfel, introduce substanța activă prin microspini, în sistemul de circulație capilară. în interiorul părții interiore a carcasei, în fața orificiilor capilare pot fi dispuse 175 microventile 39a, pentru a împiedica o eliberare prematură a medicamentului. Presiunea asupra pistonului se poate face pneumatic prin pompă, dar într-o altă formă constructivă, se poate face și pe cale pur mecanică, printr-un electromotor miniatural și un reductor cuplat cu acesta.

Pentru îmbunătățirea posibilităților de comandă și reglare a dozării substanței active, 180 sistemul poate fi completat cu microsenzori 39c, microacționări 39e, de exemplu, pentru comanda activă a microventilelor (nu sunt reprezentate), un circuit electronic 39b, cu posibilități de intrare și ieșire 39d și o alimentare cu energie electrică.

Senzorii servesc, în primul rând, pentru achiziționarea și supravegherea mărimilor de reglaj și a celor perturbatoare ca, de exemplu, concentrația sanguină a substanței active, 185 temperatura sau activitatea pacientului și pentru achiziționarea și supravegherea mărimilor de sistem ca timpul, debitul, temperatura.

Zona de memorie a circuitului electronic este programabilă cu date impuse și cu parametri, de către producător, medic sau pacient, printr-ο interfață corespunzătoare. Valorile măsurate de către senzori sunt achiziționate și procesate de către circuitul electronic. De 190 aici, conform funcției prestabilite de comandă și reglaj, sunt deduse semnalele de comandă pentru microacționări.

O componentă esențială a sistemului transcornos, conform invenției, o constituie modul de realizare a microspinilor.

Unele forme de execuție a spinilor 41 sunt reprezentate în fig. 3. 195

Fig. 3a prezintă prezintă un spin 42 poros la vârf și permeabil pentru soluția de substanță activă.

RO 118738 Β1

Fig. 3b reprezintă un spin 42, cu un perete exterior complet etanș.

Vârful are o prelungire 44, care, la înfigere, se rupe la rădăcină, într-o zonă de rupere controlată 43 și astfel, deschide vârful spinului, care inițial a fost etanș.

O altă posibilitate de deschidere a vârfului spinilor constă în aceea că, prin desprinderea unei folii de sigilare 45, să se deschidă, prin rupere, vârfurile, inițial închise, ale spinilor, fig. 3c. Pentru ancorarea sistemului transcornos, vârfurile spinilor pot fi prevăzute cu cârlige, fig. 3d.

în principiu, spinii sunt realizați dintr-un material compatibil biologic ca, de exemplu, metale, materiale ceramice și polimeri biodegradabili, pe bază de glicolid și /sau lactid, eventual sub formă de copolimeri cu alți polimeri biodegradabili. Spinii pot fi realizați și dintr-un material poros, permeabil pentru substanța activă ca, de exemplu, materialele sintetice termoplastice, astfel încât substanța activă este transferată pe întreaga suprafață a spinilor.

Fig. 4 prezintă un rezervor în formă de cuvă 50, la care soluția de substanță activă 51 este închisă față de exterior, printr-o membrană elastică 54. în funcție de forma de execuție a sistemului transcornos conform invenției, rezervorul și microspinii 53, care pătrund în piele, formează o unitate constructivă. Pereții rezervorului 55 și spini 53 sunt realizați așa cum s-a descris mai sus, dintr-un material poros, a cărui suprafață exterioră este etanșă.

Soluția de substanță activă este injectată cu o suprapresiune ușoară în matricea de substanță activă 52. Suprapresiunea este menținută de către membrana elastică 54 și este astfel disponibilă, pentru menținerea constantă a debitului. Este posibilă și mărirea debitului, pentru un timp scurt, din exterior (de către pacient), prin apăsarea membranei, pentru a face posibilă o doză suplimentară.

Fig. 4a prezintă sistemul conform invenției, în stadiul inițial: membrana 54, bombată spre exterior, face ca soluția de substanță activă să se afle sub presiune și să fie refulată în rezervorul de substanță activă 52. Substanța activă ajunge, prin microspini 53, prin stratul cutanat transcornos, pentru realizarea unui efect sistemic.

Fig. 4b prezintă membrana 54, după ce o mare parte a soluției de substanță activă a fost consumată.

Fig. 5 reprezintă o secțiune printr-un sistem transcornos 1.

Carcasa 10 conține un rezervor de substanță activă 2, care în partea superioră este închis printr-un burduf 3. în rezervorul de substanță activă, se găsește soluția de substanță activă 4, care, în partea inferioră a rezervorului de substanță activă, ajunge într-o cameră de pompare 6, printr-un canal de intrare 5. Printr-un canal de ieșire 7, soluția de substanță activă ajunge la microspinii 8, dispuși în partea inferioară a carcasei, iar de acolo, prin orificiile capilare ale microspinilor, în exterior.

Părțile laterale 10a și fața inferioră 10b a carcasei formează împreună cu microspinii, o unitate constructivă, realizată de preferință, dintr-un material termoplastic. Capacul carcasei conține alimentarea cu energie, sub forma unei baterii 11, precum și un sistem electronic de comandă 12; o aerisire 13 permite ca la cedarea soluției de substanță activă, prin microspini, burduful să se poată adapta la volumul diminuat. Transportul soluției de substanță activă se realizează printr-o membrană piezoelectrică 14, care execută o mișcare de pompare, comandată electric. Canalul de intrare 5 este alcătuit, astfel încât soluția de substanță activă este pompată de către membrana piezoelectrică 14, spre ieșirile microspinilor. Aceasta se face fie printr-o supapă, fie prin faptul că secțiunea canalului de intrare este mai mică decât secțiunea canalului de ieșire 7. înainte de utilizarea sistemului transcornos, microspinii sunt protejați printr-o protecție 15, de exemplu, sub forma unui capac.

Fig. 6 reprezintă câteva forme de execuție a microspinilor conform invenției, în secțiune și în vedere de sus.

RO 118738 Β1

Fig. 6a reprezintă un microspin cu un orificiu central 9, o formă exterioară cilindrică și un vârf conic 10.

Fig. 6b reprezintă un microspin cu un orificiu de forma unei fante 9 și o formă exterioră cilindrică.

Fig. 6c reprezintă un microspin cu laturile exterioare aplatizate 8, cu un orificiu de 250 forma unei fante.

Fig. 6d reprezintă un microspin cu o formă exterioară cilindrică și un vârf înclinat 10.

Fig. 6e reprezintă o formă de execuție a microlamelor conform invenției, care pot fi utilizate în locul microspinilor, în secțiune și în vedere de sus.

Orificiile 9 pentru soluția de substanță activă se găsesc de obicei, în imediata apro- 255 piere a lamei 8a, pe fața inferioră a rezervorului (a se vedea fig. 5), astfel încât, de acolo, soluția de substanță activă pătrunde prin suprafața crestată a pielii și își poate dezvolta acțiunea sistemică.

Fig. 6f reprezintă o formă de execuție a unei microlame, sub forma unei granule cu muchii ascuțite 8b, care crestează pielea. Orificiile 9 se găsesc în imediata apropiere a 260 granulei.

Dimensiunile microlamelor sunt aproximativ de același ordin de mărime ca și cele ale microspinilor descriși mai sus.

Microspinii sau microlamele sunt dispuse, în mod tipic, pe fața inferioră a sistemului transcornos și formează o unitate constructivă; numărul lor este spre exemplu, între 10265 și 100.

Dozarea medicamentului poate fi comandată prin intermediul debitelor volumetrice, care la rândul lor depind de suma secțiunilor orificiilor microspinilor.

Claims (16)

1. Revendicări270

   1. Sistem de penetrare a stratului cornos al pielii (1), pentru eliberarea controlată a medicamentelor, cuprinzând:

   - un rezervor de substanță activă (2),

   - un dispozitiv cu microspini (8) având orificii capilare (9) sau cu microlame (8a)275 având cel puțin 10 pm lungime, fiind în conexiune cu rezervorul de substanță activă prin intermediul unui element de legătură, prin care circulă lichid astfel încât substanța activă poate fi transportată în mod activ de la rezervor prin microspini sau de-a lungul microlamelor,

   - un dispozitiv de eliberare activă a substanței active din rezervor de-a lungul microlamelor, caracterizat prin aceea că dispozitivul de eliberare activă a substanței active este 280 reprezentat de o pompă integrată (14, 39) acționată printr-o comandă electronică (12).
2. 2. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, între rezervor și orificiile capilare ale microspinilor, sunt prevăzute microvalve (39a).
3. 3. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările 285

   1 și 2, caracterizat prin aceea că fiecare microspin are un orificiu capilar (9), sub forma unei găuri sau a unei fante centrale care se termină la vîrful său cu un orificiu de ieșire și care face legătura între acest orificiu de ieșire și rezervorul de substanță activă.
4. 4. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările

   2 și 3, caracterizat prin aceea că microspinul este alcătuit dintr-un material poros, per- 290 meabil pentru lichide, în scopul ajustării vitezei de dozare.
5. 5. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 4, caracterizat prin aceea că pompa integrată este reprezentată de o membrană piezoelectricâ, acționată electric.

   RO 118738 Β1
6. 6. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 5, caracterizat prin aceea că pompa integrată este reprezentată de o micropompă (39).
7. 7. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 6, caracterizat prin aceea că cel puțin una dintre suprafețele de delimitare ale rezervorului este mobilă.
8. 8. Sistem de penetrare a stratului cornos în conformitate cu revendicarea 7, caracterizat prin aceea că suprafața de delimitare mobilă este reprezentată de un piston (37).
9. 9. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu revendicarea 7, caracterizat prin aceea că suprafața de delimitare mobilă este reprezentată de o membrană (54).
10. 10. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu revendicarea 7, caracterizat prin aceea că suprafața de delimitare mobilă este reprezentată de un burduf (3).
11. 11. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 10, caracterizat prin aceea că este prevăzut cu mijloace de egalizare a presiunii.
12. 12. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 11, caracterizat prin aceea că microspinii reprezintă o parte constituentă integrală a rezervorului.
13. 13. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 12, caracterizat prin aceea că microspinii sau microlamelele sunt alcătuiți dintr-un material termoplastic.
14. 14. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 13, caracterizat prin aceea că microspinii sau microlamelele au un vârf cu o rază de curbură mai mică de 10 microni.
15. 15. Sistem de penetrare a stratului cornos, în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 14, caracterizat prin aceea că substanța activă este reprezentată de un medicament cu acțiune sistemică.
16. 16. Sistem de penetrare a stratului cornos în conformitate cu una dintre revendicările de la 1 la 15, caracterizat prin aceea că substanța activă este prezentă în rezervor sub formă de soluție.