ES2238333T3 - Aparato de tratamiento dermico para la administracion prolongada de farmacos por via transdermica. - Google Patents

Aparato de tratamiento dermico para la administracion prolongada de farmacos por via transdermica.

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ES2238333T3 ES00984209T ES00984209T ES2238333T3 ES 2238333 T3 ES2238333 T3 ES 2238333T3 ES 00984209 T ES00984209 T ES 00984209T ES 00984209 T ES00984209 T ES 00984209T ES 2238333 T3 ES2238333 T3 ES 2238333T3
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Michel J. N. Cormier
Joseph C. Trautman
Hyunok L. Kim
Ahmad P. Samiee
Armand P. Neukermans
Bruce P. Edwards
Wai-Loong Lim
Andrew I. Poutiatine
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Abstract

Aparato para la administración de un agente a través de una superficie corporal (30) provista de una pluralidad de micropasos (31) en su interior, comprendiendo dicho aparato: un depósito del agente (42) para contener dicho agente que se va a administrar y para emplazarlo en una relación de transmisión de agente con respecto a la superficie corporal (30) y a los micropasos (31); un dispositivo de estiramiento provisto de unas partes de acoplamiento con la superficie corporal (56, 57, 86, 88, 92) para rodear por lo menos parcialmente el lugar de la superficie corporal (30) que se va a estirar; y un mecanismo de estiramiento de la superficie corporal (72, 73, 74, 82, 84) asociado a las partes de acoplamiento de dicha superficie corporal (56, 57, 86, 88, 92) para aplicar una tensión al lugar de la superficie corporal por lo menos parcialmente rodeado durante la administración del agente a través de la misma; caracterizado porque dicho mecanismo de estiramiento de la superficie corporal (72, 73, 74, 82, 84) puede aplicar una tensión comprendida entre 0, 01 y 10 MPa al lugar de la superficie corporal por lo menos parcialmente rodeado durante la administración del agente a través de la misma, y porque el dispositivo de estiramiento comprende unas primeras y segundas partes opuestas de acoplamiento a la superficie corporal (56, 57), en las que se puede emplazar el depósito (42) entre las primeras y las segundas partes (56, 57).

Description

Aparato de tratamiento dérmico para la administración prolongada de fármacos por vía transdérmica.
Campo técnico
La presente invención se refiere a la administración de un agente por vía transdérmica. Más particularmente, la presente invención se refiere a la administración por vía transdérmica de agentes macromoleculares como polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos y polisacáridos. La presente invención se refiere a dispositivos provistos de unos microresaltes para perforar la capa exterior de una superficie corporal (por ejemplo, la piel) con el fin de potenciar el flujo transdérmico de los agentes durante la administración por vía transdérmica.
Antecedentes de la técnica
El interés por la administración percutánea o transdérmica de péptidos y proteínas al cuerpo humano continúa en aumento con el incremento de la cantidad de péptidos y proteínas útiles médicamente disponibles en cantidades grandes y de forma pura. La administración transdérmica de péptidos y proteínas todavía afronta problemas significativos. En muchos aspectos, el ritmo de administración o el flujo de polipéptidos a través de la piel resultan insuficientes para producir un efecto terapéutico deseado debido al bajo coeficiente de permeabilidad transdérmica de las macromoléculas y a la adhesión de los polipéptidos a la piel. Además, los polipéptidos y las proteínas se degradan fácilmente durante y después de la penetración en la piel, con anterioridad al alcance de las células de destino. Del mismo modo, el flujo transdérmico pasivo de muchos componentes de poco peso molecular es demasiado limitado para resultar efectivo terapéuticamente.
Un método para incrementar la administración transdérmica de agentes confía en la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie corporal referido como "electrotransporte". El "electrotransporte" generalmente se refiere al paso de un agente beneficioso, por ejemplo, un fármaco o un precursor de fármaco, a través de una superficie corporal, como la piel, las membranas mucosas, las uñas, y similares. El transporte del agente se induce o potencia por medio de la aplicación de un potencial eléctrico, que resulta de la aplicación de corriente eléctrica, que administra o potencia la administración de dicho agente. El electrotransporte de agentes a través de una superficie corporal se puede conseguir de distintas maneras. Un procedimiento de electrotransporte utilizado ampliamente es la iontoforesis, que implica el transporte de iones cargados inducido de forma eléctrica. La electroosmosis, otro tipo de procedimiento de electrotransporte, implica el movimiento de un disolvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, es también otro tipo de electrotransporte, implica el paso de un agente a través de los poros y se consigue aplicando un pulso eléctrico de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, se pueden dar simultáneamente más de uno de dichos procedimientos a un grado diferente. Según lo expuesto anteriormente, en la presente memoria, se proporciona al término "electrotransporte" su interpretación en el sentido más amplio, para incluir el transporte potenciado o inducido de forma eléctrica de por lo menos un agente cargado o sin carga, o mezclas del mismo, sin tener en cuenta el mecanismo o mecanismos específicos por medio de los cuales se transporta en realidad dicho agente. La administración por electrotransporte generalmente incrementa la administración del agente y reduce la degradación polipéptida durante la administración por vía transdérmica.
Otro método para incrementar el flujo del agente implica el tratamiento previo de la piel, o la coadministración junto con el agente beneficioso, de un potenciador de la permeabilidad de la piel. Una sustancia potenciadora de la permeabilidad de la piel, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la cual se administra el agente, potencia su flujo a través de la misma, reduciendo la resistencia eléctrica de la superficie corporal al paso de dicho agente (es decir, durante la administración por electrotransporte por vía transdérmica), incrementando la permeaselectividad y/o permeabilidad de la superficie corporal, creando pasos hidrofílicos a través de la superficie corporal, y/o reduciendo la degradación del agente.
También se han llevado a cabo muchos intentos para alterar o penetrar la piel de forma mecánica, con el fin de potenciar el flujo transdérmico, como por ejemplo en las patentes US nº 3.814.097 concedida a Ganderton et al., nº 5.279.544 concedida a Gross et al., nº 5.250.023 concedida a Lee et al., nº 3.964.482 concedida a Gerstel et al., reemisión 25.637 concedida a Kravitz et al., y las publicaciones PCT WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 y WO 97/48442. Estos dispositivos utilizan elementos de perforación de distintas formas y tamaños para perforar la capa exterior (es decir, la stratum corneum) de la piel. Los elementos de perforación que se dan a conocer en las referencias mencionadas generalmente se extienden perpendicularmente desde un elemento plano y fino, como por ejemplo un parche o una hoja. Dichos elementos de perforación en algunos de dichos dispositivos son extremadamente pequeños, presentando algunos unas dimensiones (es decir, longitud y anchura de microhoja) comprendidas entre sólo 25 y 400 \mum aproximadamente y un espesor de microhoja comprendido entre sólo 5 y 50 \mum aproximadamente. Estos finos elementos de penetración/corte de la stratum corneum están indicados para realizar pequeñas microranuras/microcortes de la forma adecuada en la stratum corneum con el fin de potenciar la administración del agente transdérmico a través de la misma. En muchos casos, las microranuras/microcortes en la stratum corneum presentan una longitud menor de 150 \mum y una anchura sustancialmente menor que su longitud.
El documento US 4.114.619, que forma la base del preámbulo de la reivindicación 1, da a conocer un aparato de inyección automática que comprende una aguja hipodérmica, un marco para contactar cómodamente con una superficie corporal, y una cámara de succión que puede poner en contacto la piel de la superficie del cuerpo con la punta de la aguja del interior del marco.
El documento WO 99/29365A da a conocer un dispositivo para potenciar el flujo del agente transdérmico que comprende un elemento de hoja provisto de una pluralidad de microresaltes para penetrar en la piel, y una carcasa del depósito del agente sustancialmente incompresible que contacta y se extiende a través del elemento de hoja.
Descripción de la invención
Se ha descubierto recientemente que en el caso de la piel humana, las pequeñas microranuras/microcortes se cierran y sellan rápidamente gracias a los procesos de cicatrización naturales de la piel. En algunos casos, la potenciación del flujo del agente transdérmico proporcionada por las microranuras se elimina completamente después de varias horas de haber realizado las mismas. Así, existe una necesidad de un método y de un aparato que puedan evitar, o por lo menos retardar, los procesos de cicatrización naturales de la piel con el fin de permitir la administración transdérmica potenciada de agentes durante periodos de tiempo más prolongados (por ejemplo, más largos de 1 hora aproximadamente).
La presente invención proporciona flujo de agente potenciado y prolongado aplicando tensión a la piel en el lugar de aplicación, con el fin de mantener y/o ampliar los pasos creados por pequeños elementos de penetración en la piel. Este flujo de agente potenciado se proporciona por medio de la aplicación a la piel de una tensión en el intervalo comprendido entre 0,01 MPa aproximadamente y 10 MPa aproximadamente, preferentemente entre 0,05 MPa aproximadamente y 2 MPa aproximadamente, después de la penetración de la superficie corporal con los elementos de penetración en la piel y manteniendo la condición estirada durante la administración del agente. La aplicación de tensión a la superficie corporal con el dispositivo según la presente invención mantiene y/o amplia los pasos realizados en la capa externa de dicha superficie corporal. La tensión también retrasa el cierre y el sellado de los pasos provocados por el proceso de cicatrización natural de la piel. Los términos "aplicación de tensión" y "estiramiento" se utilizan de forma sinónima en el presente documento cuando se refieren a la superficie corporal perforada.
En una forma de realización de la presente invención, se proporciona un aparato para la perforación de la piel que puede perforar la capa exterior de la misma, es decir, la stratum corneum, con una pluralidad de microresaltes para formar pasos en la forma de microranuras o microcortes a través de los cuales se puede introducir, es decir, administrar, un agente como por ejemplo una medicación. El término "microresaltes" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a unos elementos de perforación de la piel muy pequeños, que típicamente presentan una longitud inferior a 500 \mum, una anchura inferior a 400 \mum y un espesor comprendido entre 5 y 100 \mum, que realizan en la piel una microranura o un microcorte de un tamaño apropiado.
A continuación, el aparato utiliza elementos de estiramiento que se acoplan con la superficie de la piel, como por ejemplo un adhesivo, y crean fuerzas opuestas a través de dicha superficie de la piel de manera que creen una tensión en la misma entre los elementos de estiramiento de la piel. Al mantener la piel en tensión, los pasos a través de la misma se mantienen abiertos durante el tratamiento, con el fin de facilitar el flujo prolongado e incrementado. La piel estirada proporciona un flujo potenciado particularmente si se utiliza el electrotransporte para la administración del agente de forma prolongada a través de la piel.
En otra forma de realización de la invención, el aparato comprende un dispositivo extensible con partes que sujetan la piel que en uso, estira la piel del paciente, y una hoja relativamente fina y flexible que en uso, está adaptada para su disposición en una relación sustancialmente paralela con respecto a la superficie corporal que se va a perforar. Dicha hoja está provista de una pluralidad de microresaltes que se extienden desde un lateral próximo al cuerpo de dicha hoja para formar los pasos, es decir microcortes/microranuras en la capa externa de la superficie corporal. Preferentemente, los microresaltes presentan una configuración en forma de filo y el dispositivo extensible está orientado de manera que estire la piel en una dirección que sea transversal al plano de los microresaltes.
El aparato según la presente invención se puede utilizar en conexión con la administración de un agente, y en particular, con la administración transdérmica de fármacos. Los dispositivos de administración para su utilización con la presente invención comprenden dispositivos de electrotransporte, dispositivos pasivos, dispositivos osmotónicos, y dispositivos accionados a presión, pero no están limitados a los mismos.
Breve descripción de los dibujos
Para los expertos en la materia, se pondrán de manifiesto muchos objetivos y ventajas de la presente invención, cuando la presente memoria se lea junto con los dibujos adjuntos, en los que se aplican los mismos números de referencia a elementos iguales, y en los que:
la Figura 1 es una vista en planta desde arriba de un dispositivo de estiramiento de la piel según la presente invención aplicado a la piel provista de una pluralidad de microranuras;
la Figura 2 es una vista en sección transversal del dispositivo que se muestra en la Figura 1 tomada por la línea 2-2 de la Figura 1;
la Figura 3 es una vista esquemática desde arriba de los pasos realizados en una superficie corporal al mismo tiempo que se estiran utilizando el aparato según la presente invención;
la Figura 4 es una vista en perspectiva de una primera forma de realización de un dispositivo de estiramiento de la superficie corporal según la presente invención;
la Figura 5 es una vista en sección transversal del dispositivo que se muestra en la Figura 4, tomada por la línea 5-5 de la Figura 4;
la Figura 6 es una vista en perspectiva ampliada de una parte del dispositivo que se muestra en las Figuras 4 y 5;
las Figuras 7 a 9 ilustran el funcionamiento de una segunda forma de realización de un dispositivo de estiramiento de la superficie corporal según la presente invención;
las Figuras 10 y 11 ilustran el funcionamiento de una tercera forma de realización de un dispositivo de estiramiento de la superficie corporal según la presente invención;
la Figura 12 es una vista lateral en sección transversal de una cuarta forma de realización de un dispositivo de estiramiento de la superficie corporal según la presente invención;
la Figura 13 es una vista lateral en sección transversal de una quinta forma de realización de un dispositivo de estiramiento de la superficie corporal según la presente invención;
la Figura 14 es una vista en perspectiva explosionada de una forma de realización alternativa de una disposición de microresaltes que se puede utilizar en la presente invención; y
la Figura 15 es un gráfico de la tensión o la fuerza aplicadas contra la deformación de la piel.
Formas de poner en práctica la invención
Cada una de las formas de realización ilustradas en las Figuras para la presente invención estira la superficie corporal o la piel 30 después de haber formado unos pasos 31 perforando dicha superficie corporal con una pluralidad de microresaltes 34. El estiramiento o tensado de la piel mantiene abiertos dichos pasos y preferentemente amplia la zona transversal de dichos pasos 31 en la piel. De este modo, se realizan unos pequeños cortes, ranuras u orificios denominados pasos, en la capa exterior de la superficie corporal a una profundidad limitada, mediante el tratamiento de dicha superficie corporal con un dispositivo provisto de microresaltes. Después del tratamiento con los microresaltes, la superficie corporal tratada se somete a una cantidad de tensión (es decir, presión) predeterminada. La piel se estira en una o más direcciones por medio de un dispositivo de estiramiento de la piel. Los dispositivos de estiramiento/presión de la piel según la invención aplican una cantidad de tensión (es decir, presión) predeterminada, en el intervalo comprendido entre 0,01 MPa aproximadamente hasta 10 MPa aproximadamente (MPa = megapascal = 1 x 10^{6} pascales). El intervalo preferido de tensión/presión está comprendido entre aproximadamente 0,05 MPa y aproximadamente 2 MPa. La cantidad de deformación en la piel resultante de una tensión dada varía entre distintas personas dependiendo de las características de cada piel, tales como la edad del paciente, el lugar de la aplicación sobre el cuerpo del paciente, y la dirección de presión. Por lo tanto, con el fin de adaptarlos a las características individuales, los dispositivos de presión de la piel según la presente invención están diseñados preferentemente para proporcionar una tensión (presión) determinada en lugar de una deformación. En general, para estos intervalos de presión o tensión, la deformación de la piel aplicada está comprendida entre el 5 y el 60% aproximadamente, y con mayor preferencia, entre el 10 y el 50% aproximadamente. La deformación es la cantidad de estiramiento de la piel por unidad de longitud de piel y se define como el cambio en la longitud de la piel provocado por el estiramiento, dividido entre la longitud de la piel en un estado no estirado. La deformación de la piel se puede expresar de forma matemática mediante la siguiente ecuación:
Deformación = (I_{ext} - I_{non-ext}) \div I_{non-ext}
en la que:
I_{ext} es la longitud de una muestra de piel en un estado estirado; y
I_{non-ext} es la longitud de la muestra de piel en un estado no estirado.
Al estirar la piel se mantienen los pasos abiertos durante periodos más largos, es decir, se pospone el cierre del paso. Se dispone un dispositivo de administración del agente en contacto con la zona tratada y estirada de la superficie corporal para administrar un agente a través de la misma.
La presente invención potencia el flujo del agente estirando la/s capa/s de la superficie corporal después de que se hayan realizado los pasos. Para pasos alargados en forma de ranuras, la dirección de estiramiento es preferentemente transversal a la longitud de las ranuras, de manera que se amplíe la zona en sección transversal de las ranuras en la superficie corporal. Para pasos circulares, la dirección de estiramiento es preferentemente multidireccional, para ampliar la zona en sección transversal de los orificios circulares. Para pasos de otras formas, la dirección de estiramiento puede ser bidireccional o multidireccional, como resulte necesario con el fin de ampliar la zona en sección transversal de los pasos. Con cada una de las formas de realización de la presente invención, la piel se estira bien después de la perforación o durante y después de la perforación. Después de la penetración por la pluralidad de microresaltes 34, se mantiene la piel bajo la tensión creada por el estiramiento de la misma, con el fin de mantener los pasos abiertos durante el periodo de administración.
Los dispositivos según la presente invención, que se muestran en las Figuras 1, 2 y 4 a 13, proporcionan una tensión (es decir, presión) a la piel comprendida entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente, y preferentemente entre 0,05 y aproximadamente 2 MPa, después de la penetración por microresaltes.
La Figura 15 ilustra la típica curva presión-tensado para un test in vitro de tensado sobre piel de un mamífero tomada por escisión. En la fase I existe una extensión rápida de la piel bajo poca carga. En la fase II la piel se pone rígida con rapidez, a continuación, le sigue la fase III en la que la piel presenta un comportamiento rígido. Si se tensa la piel hasta un grado que alcance la fase IV, se produce el rasgado y la rotura de la misma. Para conseguir un estiramiento efectivo de la piel, sería deseable tensar hasta un grado que resulte en la deformación estirado de fase II o III, pero no en una deformación de fase IV. La Figura 15 ilustra la típica curva presión-deformación para una piel sin perforar, sin embargo, la curva podría variar en algo para una piel que haya sido perforada por una disposición de micro-
resaltes.
El aparato según la presente invención es para su utilización en la administración percutánea de un agente. Los términos "sustancia", "agente", y "medicación" se pueden utilizar de forma intercambiable, e incluyen de forma amplia sustancias fisiológica y farmacológicamente activas para la producción de un efecto o efectos localizado/s o sistémico/s en mamíferos, incluyendo humanos y primates, aves, animales domésticos, deportivos o granja valiosos, o para su administración en animales de laboratorio como ratones, ratas, conejos de india, y similares.
Las propiedades más importantes de barrera de la piel, tal como la resistencia a la permeabilidad de un agente, residen en la capa externa de la piel, es decir, la stratum corneum. La división interna, es decir, las capas interiores, de la epidermis generalmente comprenden tres capas identificadas comúnmente como stratum granulosum, stratum malpighii, y stratum germinativum. Estas tres capas presentan esencialmente poca o ninguna resistencia al transporte o la absorción de un agente a través de las mismas. Por lo tanto, para potenciar el flujo transdérmico, los microresaltes utilizados para crear pasos en la superficie corporal únicamente necesitan penetrar a través de la stratum corneum, con el fin de que el agente se administre por vía transdérmica con poca o ninguna resistencia a través de la piel.
Las formas de realización de la invención utilizan una pluralidad de microresaltes para perforar la superficie corporal. Preferentemente, dichos microresaltes se encuentran en la forma de una disposición de microresaltes, tal como se muestra en la Figura 6 con una pluralidad de microresaltes del tipo de filo 34 que se extienden hacia la parte exterior desde una superficie de un elemento u hoja finos y adaptable 36. La hoja 36 de la forma de realización de la Figura 6 se orienta durante su utilización con una superficie principal paralela a la superficie corporal del paciente 30. Los microresaltes 34 se extienden desde un borde próximo de la piel de la hoja 36 y están orientados con las superficies planas de los filos de los microresaltes perpendiculares a la superficie corporal del paciente.
En la Figura 14 se ilustra una configuración particularmente preferida para el dispositivo que comprende una pluralidad de elementos de hoja individuales 36 apilados de forma conjunta para formar un dispositivo de microresaltes 2. En su utilización, cada una de las hojas finas 36 está orientada de forma perpendicular con respecto a la superficie corporal del paciente 30. Dichas hojas 36 están provistas de una pluralidad de microresaltes 34 en el mismo plano que la hoja 36 que se extiende hacia la parte exterior de un borde próximo al cuerpo 38 de la hoja 36 para penetrar en la superficie corporal 30. Cada uno de los elementos de hoja 36 dispone de dos orificios 12, 13 a través de los que se insertan pernos 15. Se sitúan separadores (por ejemplo tubos) 17 entre cada par adyacente de elementos de hoja 36 para formar huecos 27 entre dichos pares de elementos de hoja. Los elementos de hoja separados 36 se mantienen juntos como una unidad, pasando los pernos 15 a través de los elementos de hoja y los separadores 17 y fijando tuercas 14 en los extremos de los pernos, o utilizando otros elementos de fijación conocidos. Los huecos 27 se pueden rellenar con un material de depósito en la matriz (por ejemplo, un gel) adaptado para contener el agente beneficioso que se va a utilizar. Las personas expertas en la técnica observarán que los separadores 17 con configuraciones que no presenten forma de tubo (por ejemplo, bloques rectangulares o cuadrados) también se pueden utilizar para proporcionar huecos 27 entre el depósito del agente 42 (es decir el depósito del agente contenido en los huecos 27) y la piel. Además, se pueden utilizar más de dos conjuntos de pernos 15 u otros elementos de fijación, para fijar los elementos de hoja 36 y los separadores 17 conjuntamente.
A pesar de que se prefiere alguna de estas dos configuraciones debido a las muchas ventajas que aportan con respecto a la técnica anterior, la presente invención se puede utilizar con otras disposiciones de microresaltes conocidas, por ejemplo, las que se dan a conocer en las patentes US nº 5.279.544 concedida a Gross et al.; nº 3.964.482 concedida a Gerstel et al.; nº 5.250.023 concedida a Lee et al.; Reemisión 25.637; nº 5.312.456 concedida a Reed et al.; y que se dan a conocer en las publicaciones PCT números WO97/48440; WO96/37256; WO97/03718; WO98/11937; y WO98/00193. El elemento de hoja que se muestra en la Figura 14 se puede enrollar en un espiral espaciado o doblar en una configuración de serpentín. Alternativamente, se puede disponer de una pluralidad de elementos de hoja cilíndricos en círculos concéntricos.
Cualquiera de las configuraciones de disposiciones de microresaltes que se muestran en las Figuras 6 y 14 se pueden llevar a cabo en unos dispositivos separados que se utilizan para el tratamiento previo de la superficie corporal del paciente y a continuación se puede retirar, de manera que el dispositivo de depósito de la medicación y de estiramiento de la piel según la presente invención se pueda aplicar en la zona previamente tratada. Se pueden utilizar otros dispositivos de perforación de la piel de tratamiento previo en conjunción con la presente invención. Por ejemplo, el dispositivo descrito en la patente US nº 5.611.806 concedida a Jang comprende una pluralidad de separadores y discos de agujas dispuestos de forma alternativa que se combinan entre sí para conseguir su movimiento de rotación como una unidad. El dispositivo se hace girar sobre la piel para formar una pluralidad de fisuras.
Las Figuras 1 y 2 ilustran un dispositivo 100 para el estiramiento de una superficie corporal 30, provisto de una pluralidad de pasos preformados 31 en la superficie corporal. Los pasos 31 se pueden formar con los microresaltes 34 tal como se muestra en las Figuras 6 ó 14, o con una herramienta giratoria, por ejemplo, tal como se describe en la patente US nº 5.611.806 concedida a Jang. Dicho dispositivo 100 está provisto de un depósito de administración del agente 42 situado entre un par de elementos de estiramiento de la piel alargados opuestos 56 y 57 sujetos de manera conjunta por elementos extensibles 70 y 71 (véase la Figura 1 en la que el depósito 42 se encuentra extraído para mostrar las fisuras 31). Dichos elementos alargados 56 y 57, tal como se muestran claramente en la Figura 1, están dispuestos de manera que los ejes de los elementos 56 y 57 sean más o menos paralelos a las longitudes (es decir, la dimensión más larga) de las ranuras 31. Los elementos de estiramiento de piel alargados opuestos 56 y 57 están provistos de superficies de adhesión a la piel 58 y 59, por ejemplo superficies recubiertas de adhesivo 58 y 59, que se acoplan y se adhieren a la superficie corporal 30. Se adjuntan un par de elementos cilíndricos 72 y 73 a los lados dístales de la piel de los elementos 56 y 57, respectivamente. Se presiona una cuña 74 verticalmente, es decir, hacia la piel, entre los elementos cilíndricos 72 y 73, que desplaza los elementos 56 y 57 en la dirección de las flechas. Este desplazamiento de dichos elementos 56 y 57 crea una tensión transversal en la superficie corporal 30 entre los elementos 56 y 57 y amplía la zona en sección transversal de los pasos 31 tal como se ilustra en la Figura 3 para proporcionar una zona más abierta para el transporte del agente. Se puede proporcionar un mecanismo de bloqueo (que no se representa en las Figuras) en el dispositivo 100 para bloquear la cuña en su lugar entre los elementos cilíndricos 72 y 73 en su posición desplazada (es decir, de piel estirada). El agente se transporta desde el depósito 42 a través de los pasos abiertos 31. La tensión se puede aliviar y volver a aplicar varias veces para reabrir los pasos 31, si resulta necesario, durante la administración del agente por vía transdérmica. Del mismo modo, se puede insertar la cuña 74 más alejada en un momento posterior, con el fin de incrementar la tensión de la piel progresivamente durante el tiempo de su aplicación.
Tal como se muestra mejor en la Figura 1, para una zona concreta de la piel 30 que se va a estirar, los elementos expansibles de estiramiento de la piel 56 y 57 preferentemente presentan una configuración alargada, es decir, preferentemente presentan una longitud mucho mayor que la distancia que separa los elementos 56 y 57. Dicho de otro modo, la distancia que separa los elementos de estiramiento de la piel 56 y 57 es pequeña comparada con la longitud de los elementos 56 y 57. De este modo, se puede estirar una zona relativamente grande de la piel 30 por medio de un movimiento lateral relativamente pequeño de los elementos 56 y 57 en la dirección de las flechas que se muestra en las Figuras 1 y 2. Igualmente, esta configuración es preferida desde el punto de partida de la adhesión de los elementos 56 y 57 a la superficie de la piel 30, dado que las fuerzas adhesivas son mayores por área de superficie en esta configuración.
En la forma de realización que se muestra en las Figuras 4 y 5, un dispositivo de estiramiento 101 utiliza elementos de retorno como por ejemplo, resortes (que no se muestran en las Figuras 4 y 5) albergados en elementos cilíndricos 48 y 49 para estirar la superficie corporal 30 después de que se hayan creado los pasos con los microresaltes 34 en el cartucho 44. El dispositivo extensible 101 está provisto de un recubrimiento adhesivo en las superficies que contactan con la piel de los elementos de estiramiento de la piel opuestos 56 y 57. El recubrimiento de adhesivo está protegido inicialmente por medio de una tira protectora (que no se muestra) que se extrae junto antes de colocar el dispositivo 101 sobre la piel. Los extremos opuestos 56 y 57 del dispositivo 101 que inicialmente se mantienen juntos manual o mecánicamente con un retenedor, como por ejemplo el elemento de retorno situado en los elementos cilíndricos 48 y 49, a compresión. El paciente extrae la tira protectora y aplica el dispositivo 101 a una parte de la superficie de su piel 30, de modo que el adhesivo de la parte inferior sujete el dispositivo 101 en la superficie de la piel del paciente 30. A continuación, se acopla a presión un cartucho a presión 44 con una disposición de microresaltes 34 sobre una superficie de contacto con la piel y un depósito 42 en el mismo, en la abertura entre los dos extremos opuestos 56 y 57, de manera que los salientes 41 de cada lado (sólo se muestra una en la Figura 4) de la carcasa 44 bloquean las indentaciones 60 (sólo se muestra una) en el dispositivo 101 cuando los microresaltes 34 perforan la capa externa de la superficie de la piel 30. Seguidamente, el paciente extrae un retenedor desechable (que no se muestra) del dispositivo 101 para liberar los elementos de retorno en el interior de los elementos cilíndricos 48 y 49 que están a compresión, de modo que dicho dispositivo 101 se expande para estirar la piel.
En una forma de realización opcional que no se ilustra, los extremos 62 y 63 del cartucho 44 forman una cuña que encaja con las superficies inclinadas del dispositivo 101, de manera que cuando dicho cartucho 44 se acopla a presión en el dispositivo extensible 101, los extremos 62 y 63 mantienen la piel en una condición estirada después de la penetración de la superficie corporal por medio de los microresaltes 34. Tal como se puede apreciar en la Figura 6, el estiramiento de la superficie corporal 30 en una dirección transversal a la longitud (es decir, la dimensión más larga) de las ranuras 31 (y también transversal con respecto al plano de los microresaltes 34) mantiene las ranuras 31 abiertas durante la administración del agente.
Las Figuras 5 y 6 han sido ilustradas con un cartucho a presión 44 que contiene tanto los microresaltes 34 como el depósito 42. Cuando se utiliza dicho cartucho 44 provisto de los microresaltes 34 y del depósito 42, la piel se estira preferentemente antes de la aplicación de dichos microresaltes. Alternativamente, se puede penetrar la piel para formar pasos 31 con anterioridad al estiramiento y a la aplicación de un cartucho de administración del agente. El estiramiento de la piel 30 se mantiene durante el periodo de administración de un agente (por ejemplo, una medicación).
En la forma de realización que se ilustra en las Figuras 7 a 9, un dispositivo extensible 102 se acciona de forma manual por el paciente, pero esencialmente presenta las mismas características de funcionamiento que se describen con respecto a las formas de realización anteriores, en las que la piel se estira después del perforado. Con respecto a esta forma de realización, se realizan pasos en la superficie corporal utilizando uno de los dispositivos de tratamiento previo descritos anteriormente. A continuación, se retira la tira protectora 52 para dejar al descubierto el adhesivo de la parte inferior de cada uno de los extremos 56 y 57 del dispositivo 102, y se dispone dicho dispositivo sobre la superficie corporal del paciente tratada previamente. Seguidamente, el paciente u otra persona estira la superficie corporal 30 separando los extremos 56 y 57 del dispositivo 102 (tal como se muestra en la Figura 8) en una cantidad predeterminada que consigue una tensión de la piel en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente, y preferentemente entre 0,05 y 2 MPa aproximadamente. Los lados de estiramiento 64 y 65 del dispositivo extensible 102 permiten que un dispositivo se mantenga en su posición extendida después de que el paciente u otro técnico médico hayan retirado la mano del dispositivo. A continuación, el cartucho a presión 44 sin microresaltes se presiona hacia abajo con una carga aplicada en el sentido perpendicular a la superficie corporal, tal como se describe con respecto a la forma de realización anterior. Si la carcasa del cartucho a presión 44 presenta la forma de cuña opcional, entonces la inserción de la carcasa 44 en el dispositivo 102 se puede utilizar para conseguir el nivel de estiramiento de piel predeterminado. La carcasa del cartucho a presión 44 está provista de un depósito para contener la medicación que proporciona la administración de la medicación por vía transdérmica. Se encuentra dentro del alcance de la presente invención que el cartucho 44 esté provisto de microresaltes 34 en su superficie corporal, con el fin de crear pasos adicionales.
Según una forma de realización alternativa, un dispositivo de estiramiento 103 que se ilustra en las Figuras 10 y 11 se acciona con un movimiento de rotación, en lugar de con un movimiento de traslación, con el fin de mover los extremos opuestos 56 y 57 en una distancia predeterminada a partir de la cual se consigue una tensión en la piel en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente, y preferentemente entre 0,05 y 2 MPa aproximadamente. El dispositivo 103 es una unidad integrada, en lugar de estar provista de un cartucho separado 44 con el depósito del agente en el mismo, como en los dispositivos 100 a 102. El paciente u otra persona trata previamente la superficie corporal 30 para crear los pasos en la misma, a continuación extrae la tira protectora 52 de la parte inferior del dispositivo 103 para dejar al descubierto el adhesivo en la superficie próxima de la piel de cada extremo 56 y 57, y coloca el dispositivo 103 en la superficie corporal del paciente 30. Seguidamente, se hace rotar la carcasa del depósito 44 para poner en contacto el depósito del agente (que no se muestra) con la superficie corporal 30, y debido a su forma elíptica, fuerza la separación de los extremos 56 y 57 del dispositivo extensible 103 para estirar la superficie corporal 30 transversalmente a la longitud de los pasos creados por medio del tratamiento previo.
En la Figura 12 se ilustra una quinta forma de realización. En esta forma de realización, el dispositivo 104 incluye un elemento de succión 80 que presenta una forma rectangular, cuadrada, circular, u otra, vista en planta, conectada a un tubo 82 para realizar una succión. El elemento de succión 80 presenta un canal de succión 84. Para conseguir un estiramiento multidireccional, dicho elemento de succión 84 puede ser un canal continuo o sustancialmente continuo con una forma rectangular, circular, oval o de otro tipo, vista en planta. Para conseguir un estiramiento unidireccional se pueden proporcionar dos canales de succión opuestos 84. Un borde exterior del elemento de succión 80 incluye una superficie inferior 86 que sujeta la piel por medio de un elevado coeficiente de fricción con respecto a la piel. Además, una superficie inferior 88 de un borde interior del canal 84 está provista preferentemente de una superficie de fricción inferior que permite que la piel se deslice sobre la superficie interior. La superficie no deslizante 86 puede ser un adhesivo, mientras que la superficie deslizante 88 puede estar recubierta con un lubricante. Cuando se aplica una succión al tubo de succión 82 se proporciona una zona de baja presión en el interior del canal 84 que lleva la piel 30 al interior del canal, tal como se muestra en la Figura 12, estirándola en las superficies opuestas 88. La cantidad de succión aplicada en el canal 84 variará dependiendo del tamaño del dispositivo 104. Las personas con una experiencia normal en la materia pueden determinar el nivel de succión necesario para conseguir una tensión de la piel en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente, y preferentemente entre 0,05 y 2 MPa aproximadamente. La piel se trata con una disposición de microresaltes 34 bien con anterioridad o con posterioridad al estiramiento. Se inserta un cartucho (que no se muestra) en un interior del dispositivo 104 y se sitúa contra la piel estirada para la administración del agente.
En la Figura 13 se muestra una sexta forma de realización de la invención. El dispositivo 105 incluye un elemento tubular 90 provisto de un borde inferior 92 que se presiona en la superficie de la piel 30 haciendo que la piel que se encuentra en el centro del elemento tubular adquiera forma de bóveda y se tense. La cantidad de piel estirada o tensada se puede controlar por medio de la cantidad de presión aplicada al elemento tubular 90. En esta forma de realización no se recomienda la presión aplicada manualmente, dado que la cantidad de tensión de la piel conseguida por medio de la presión hacia abajo aplicada manualmente al elemento 90 será variable y resultará difícil de asegurar una tensión de la piel en la gama entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente. De este modo, con esta forma de realización se recomienda un dispositivo (que no se muestra) para la aplicación de una fuerza hacia abajo (es decir, hacia la piel) en el elemento tubular 90. Con el fin de evitar el deslizamiento entre la piel y el borde inferior 92 del elemento tubular 90, se puede utilizar una superficie no deslizante, como por ejemplo adhesivo. A continuación, se aplica la disposición de microresaltes 34 con anterioridad o posterioridad al tensado de la piel. Se inserta un cartucho (que no se muestra) en un centro del elemento tubular 90 y se sitúa contra la piel tratada con pasos ampliados para administrar el agente. El dispositivo 105 tal como se muestra en la Figura 13 puede presentar una forma cilíndrica, cuadrada, rectangular, u otra, en vista en planta.
Una séptima forma de realización de la invención que no se ilustra en las figuras comprende una tira elástica adaptada para extenderse parcialmente, pero no por completo, alrededor de un miembro (es decir, brazo, pierna o dedo) de un paciente. Los extremos de la tira elástica están recubiertos de adhesivo, que está adaptado para su disposición en la piel del miembro. En primer lugar, se define el lugar en la piel del miembro que se va a estirar. Primero se aplica la tira elástica extrayendo la protección adhesiva de un extremo de dicha tira y adhiriendo dicho extremo de la tira adyacente al lugar de la piel que se va a estirar. A continuación se extiende la tira elástica alrededor del miembro, en una condición con una cantidad de estiramiento predeterminada (es decir, suficiente estiramiento como para conseguir una tensión de la piel en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10 MPa aproximadamente, y preferentemente entre 0,05 y 2 MPa aproximadamente) y se adhiere el otro extremo de la tira adyacente al lado opuesto de la piel que se va a estirar. El estiramiento de la tira elástica estira el lugar de la piel situado entre los dos extremos adheridos de la tira.
Los dispositivos extensibles 100 a 105 de cualquiera de las formas de realización se pueden sujetar en contacto con la superficie corporal 30 de distintas formas, como por ejemplo, pero no limitado a, por medio de adhesivo, de una cinta, una tira, o un vendaje elástico.
En las formas de realización preferidas, los microresaltes 34 son microfilos tal como se muestra en las Figuras 6 a 14. En la forma de realización que se muestra en la Figura 6, el elemento de hoja 36 está formado por una pluralidad de aberturas 40 adyacentes a los microresaltes 34 para permitir el transporte del agente de un depósito del agente 42 situado en el lado distal de la piel de una hoja 36 con un cartucho 44. En esta forma de realización, las aberturas 40 corresponden a la parte del elemento de hoja 36 ocupada por cada uno de los microresaltes 34 antes de que éstos se doblen en una posición que es sustancialmente perpendicular al plano del elemento de hoja 36 tal como se muestra.
En los documentos WO 97/48440; WO 97/48441; WO 97/48422; y WO 98/28037 se dan a conocer en detalle las configuraciones preferidas para la disposición de microresaltes y un medio de conexión para administrar los agentes desde el depósito 42 hasta la superficie corporal.
La disposición de microresaltes 34 en las distintas formas de realización de la presente invención puede presentar distintas formas. La presente invención se puede utilizar con cualquier dispositivo de administración conocido y no está limitada a ningún dispositivo en particular. Los expertos en la materia apreciarán que la presente invención se puede utilizar junto con una amplia variedad de sistemas de electrotransporte, ya que no se ve limitada de ningún modo en este aspecto. Por ejemplo, el aparato según la presente invención se puede utilizar con los sistemas de electrotransporte que se dan a conocer en las patentes US nº 5.147.296 concedida a Theeuwes et al., nº 5.080.646 concedida a Theeuwes et al., nº 5.169.382 concedida a Theeuwes et al., nº 5.423.739 concedida a Phipps et al., nº 5.385.543 concedida a Haak et al., nº 5.310.404 concedida a Gyory et al., y nº 5.169.383 concedida a Gyory et al., y la publicación PCT número WO 97/48440. Del mismo modo, con la presente invención se puede utilizar cualquier dispositivo pasivo de administración por vía transdérmica conocido, ya que ésta no está limitada en este aspecto. Por ejemplo, el aparato de la presente invención se puede utilizar con los sistemas pasivos que se dan a conocer en las patentes US nº 4.379.454 concedida a Campbell et al., nº 4.588.580 concedida a Gale et al., nº 4.832.953 concedida a Campbell et al., nº 4.698.062 concedida a Gale et al., nº 4.867.982 concedida a Campbell et al., y nº 5.268.209 concedida a Hunt et al., y la publicación PCT número WO 97/48440. Los expertos en la materia apreciarán que la presente invención también se puede utilizar junto con una amplia variedad de sistemas osmóticos y accionados mediante presión, ya que la invención no está limitada a un dispositivo en particular en este aspecto. Por ejemplo, el aparato según la presente invención se puede utilizar con los sistemas osmotónicos y accionados mediante presión que se dan a conocer en las patentes US nº 4.340.480 concedida a Pall et al., nº 4.655.766 concedida a Theeuwe et al., nº 4.753.651 concedida a Eckenhoff et al., nº 5.279.544 concedida a Gross et al., y nº 5.242.406 concedida a Gross et al.
El ejemplo siguiente ilustra la utilidad de la presente invención en la mejora del flujo de polipéptido por vía transdérmica.
Ejemplo
En este experimento, se administró un modelo de decapéptido sintético radio-etiquetado por medio de la difusión pasiva a través de la piel de conejos de indias sin pelo vivos, en zonas de la piel que habían sido tratadas previamente por medio del perforado con una disposición de microresaltes. El objetivo del experimento era determinar si el estiramiento de la piel después del tratamiento previo con microresaltes mejoraba el flujo del fármaco a través de la piel in vivo. El decapéptido presentaba un peso molecular de 1141 daltones y una solubilidad al agua mayor de 50 mM sobre una amplia gama de pH. Anteriormente, se había observado que el decapéptido mostraba un flujo de difusión pasiva insignificante (es decir, menor de 0,1 \mug/cm^{2}h) a través de la piel no tratada.
Se dividieron doce conejillos de indias en dos grupos de seis. El primer grupo (grupo de prueba) tuvo la piel bajo tensión durante la administración del decapéptido por vía transdérmica. El segundo grupo (el grupo de control) tuvo la piel bajo condiciones normales, relajadas (es decir, sin tensión) durante la administración del decapéptido por vía transdérmica. Ambos grupos tuvieron la piel bajo tensión cuando se les aplicaron las disposiciones de microresaltes, dado que estudios anteriores han demostrado que el estiramiento de la piel en el momento de la aplicación de microresaltes ayuda a éstos a perforar la piel de forma más consistente. Las disposiciones de microresaltes presentaban la configuración de una hoja metálica 36, con una multiplicidad de aberturas 40 y microresaltes 34 tal como se muestra en la Figura 6. Cada una de las disposiciones era una hoja de acero inoxidable con un espesor de 0,025 mm (1 mil) provista de múltiples microresaltes perforados y fotograbados que se extienden más o menos perpendiculares al plano de la hoja. Dicha hoja presentaba un área de 2 cm^{2}, 72 aberturas y 144 microresaltes. Dichos microresaltes presentaban una forma triangular con una longitud de 545 \mum. En ambos grupos (de prueba y de control) se estiró manualmente la piel de un costado en dos direcciones (\leftrightarrow y \updownarrow) cuando se aplicaban las disposiciones de microresaltes. Se estimó que el estiramiento bidireccional conseguía una tensión de la piel de entre 0,1 y 1 MPa. Las disposiciones de microresaltes se dispusieron en la piel aplicando en primer lugar un anillo de espuma de doble cara adhesiva (diámetro 3,8 cm, espesor 0,16 cm con una abertura central de 2 cm^{2}) en el lugar de la piel. A continuación, se dejó la disposición de microresaltes en la abertura con los microresaltes hacia abajo. Seguidamente, se succionó el lado distal de la piel de la disposición de microresaltes utilizando un aplicador cargado con un resorte. Después del perforado de los microresaltes, se liberó la tensión aplicada manual-
mente.
En el grupo de prueba, se dejó en su lugar el anillo adhesivo y sirvió para mantener la piel bajo el compartimiento de la medicación (es decir, la abertura llena de la formulación de la medicación en el anillo de espuma) en la configuración estirada. Después de haber extraído la disposición de microresaltes, se dispensó un hidrogel que contenía una solución acuosa (pH 6) del decapéptido tritiado en un gel de celulosa hidroxietílico 10 mM, 2% HEC) en la abertura del anillo de espuma y se aplicó una cubierta de plástico a la superficie exterior del adhesivo del anillo para sellar la formulación del fármaco.
En el grupo de control, se extrajeron la disposición de microresaltes y el anillo de espuma de doble cara adhesiva después del perforado por los microresaltes, provocando la liberación de la tensión y el retorno de la piel a su estado normal relajado (es decir, sin estirar). Se dispuso un anillo adhesivo sobre el lugar de la piel en un estado relajado y se dispensó la misma formulación en la abertura del anillo de espuma, que posteriormente se selló con una cubierta de plástico.
Tras un periodo comprendido entre 1 y 24 horas de la aplicación de la formulación del decapéptido en la piel de los animales, se extrajeron tres animales de cada grupo y se lavó la medicación residual que quedaba en la piel. Se determinó la cantidad de medicación que había penetrado durante estos intervalos de tiempo por medio de la medición de la excreción urinaria de tritio (estudios anteriores habían demostrado que, en los conejos de indias, el 65% del tritio derivado del decapéptido tritiado inyectado por vía intravenosa se excreta por vía urinaria). Los resultados (Tabla 1) muestran que mantener la piel con la microranura en un estado estirado durante la administración de un decapéptido por vía transdérmica pasiva incrementa la cantidad de decapéptido administrado en varias veces hasta las
24 h.
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TABLA 1 
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1 
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El flujo promedio de decapéptido por unidad de superficie también se calculó en la mitad de los periodos de 1 y 24 horas (es decir, a las 0,5 y a las 11,5 horas). Los resultados (Tabla 2) muestran que el descenso del flujo por unidad de superficie es menor con el estiramiento de la piel comparado con el no estiramiento de la piel. Estos resultados sugieren que el estiramiento de la piel después del perforado por los microresaltes y durante la administración de la medicación por vía transdérmica retarda el cierre de las microranuras realizadas en la piel.
TABLA 2 
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2

Claims (18)

1. Aparato para la administración de un agente a través de una superficie corporal (30) provista de una pluralidad de micropasos (31) en su interior, comprendiendo dicho aparato:
un depósito del agente (42) para contener dicho agente que se va a administrar y para emplazarlo en una relación de transmisión de agente con respecto a la superficie corporal (30) y a los micropasos (31);
un dispositivo de estiramiento provisto de unas partes de acoplamiento con la superficie corporal (56, 57, 86, 88, 92) para rodear por lo menos parcialmente el lugar de la superficie corporal (30) que se va a estirar; y
un mecanismo de estiramiento de la superficie corporal (72, 73, 74, 82, 84) asociado a las partes de acoplamiento de dicha superficie corporal (56, 57, 86, 88, 92) para aplicar una tensión al lugar de la superficie corporal por lo menos parcialmente rodeado durante la administración del agente a través de la misma;
caracterizado porque dicho mecanismo de estiramiento de la superficie corporal (72, 73, 74, 82, 84) puede aplicar una tensión comprendida entre 0,01 y 10 MPa al lugar de la superficie corporal por lo menos parcialmente rodeado durante la administración del agente a través de la misma, y porque el dispositivo de estiramiento comprende unas primeras y segundas partes opuestas de acoplamiento a la superficie corporal (56, 57), en las que se puede emplazar el depósito (42) entre las primeras y las segundas partes (56, 57).
2. Aparato según la reivindicación 1, en el que dichas primeras y segundas partes (56, 57) están provistas de unas superficies adhesivas (58, 59) que entran en contacto con la superficie corporal (30) y se adhieren a la misma.
3. Aparato según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que las primeras y segundas partes (56, 57) se pueden alejar mutuamente.
4. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un elemento de retorno (48, 49) para separar las primeras y segundas partes (56, 57) entre sí.
5. Aparato según la reivindicación 4, que además comprende un retenedor que inicialmente sujeta las primeras y las segundas partes (56, 57) en una primera posición, y después de la extracción del retenedor del elemento de retorno (48, 49) separa las primeras y segundas partes (56, 57) entre sí.
6. Aparato según la reivindicación 3, en el que el depósito (42) comprende una carcasa en forma de cuña (62) que entra en contacto con una superficie inclinada (50) en la primera y/o la segunda parte (56, 57) para separar las primeras y segundas partes (56, 57) cuando la carcasa (62) se inserta en el centro.
7. Aparato según la reivindicación 6, que comprende además un elemento de sujeción (64, 65) para sujetar el dispositivo de estiramiento en un estado extendido después de que se hayan separado las primeras y segundas partes (56, 57).
8. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 7, en el que el depósito (42) se encuentra en una carcasa giratoria (44) que puede girar para separar las primeras y las segundas partes (56, 57).
9. Aparato según la reivindicación 3, en el que las primeras y las segundas partes (56, 57) están conectadas por un elemento que se puede extender (64, 65) y que comprende además un separador (44) insertado entre las primeras y segundas partes (56, 57).
10. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que una cara de la superficie de contacto corporal (37) del depósito (42) presenta una pluralidad de microresaltes (34) que pueden penetrar dicha superficie corporal (30) para formar los micropasos (31).
11. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el depósito se encuentra dispuesto en una carcasa (62) provista de una pluralidad de microresaltes (34) que se extienden desde una cara de contacto de la superficie corporal (37) de dicha carcasa (62) que puede penetrar en la superficie corporal (30) para formar los micropasos (31).
12. Aparato según las reivindicaciones 10 u 11, que cuando se utiliza, también estira la superficie corporal (30) durante la penetración de los microresaltes.
13. Aparato según la reivindicación 12, en el que, en funcionamiento, las partes de acoplamiento de la superficie corporal (56, 57) estiran dicha superficie corporal (30) en una dirección transversal a la dimensión de mayor tamaño de los micropasos (31).
14. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que los microresaltes (34) están destinados a formar unas microranuras alargadas.
15. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que los microresaltes (34) están destinados a formar unos micropasos (31) en la stratum corneum de la piel.
16. Aparato según la reivindicación 1, en el que el dispositivo de estiramiento comprende un dispositivo (82, 84) para aplicar una succión a la superficie corporal (30).
17. Aparato según la reivindicación 16, en el que, en funcionamiento, dicho aparato estira la superficie corporal (30) en múltiples direcciones.
18. Aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el mecanismo de estiramiento (72, 73, 74, 82, 84) aplica una tensión comprendida entre 0,05 y 2 MPa a la parte de la superficie corporal por lo menos parcialmente rodeada durante la aplicación del agente a través de la misma.
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