HU225467B1 - Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery - Google Patents

Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery Download PDF

Info

Publication number
HU225467B1
HU225467B1 HU0204002A HUP0204002A HU225467B1 HU 225467 B1 HU225467 B1 HU 225467B1 HU 0204002 A HU0204002 A HU 0204002A HU P0204002 A HUP0204002 A HU P0204002A HU 225467 B1 HU225467 B1 HU 225467B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
skin
tensioning
body surface
tension
micro
Prior art date
Application number
HU0204002A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel J N Cormier
Joseph C Trautman
Hyunok L Kim
Ahmad P Samiee
Armand P Neukermans
Bruce P Edwards
Wai-Loong Lim
Andrew I Poutiatine
Original Assignee
Alza Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alza Corp filed Critical Alza Corp
Publication of HUP0204002A2 publication Critical patent/HUP0204002A2/hu
Publication of HU225467B1 publication Critical patent/HU225467B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/20—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets for vaccinating or cleaning the skin previous to the vaccination
    • A61B17/205—Vaccinating by means of needles or other puncturing devices
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
    • A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
    • A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
    • A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
    • A61N1/303—Constructional details
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M2037/0007—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin having means for enhancing the permeation of substances through the epidermis, e.g. using suction or depression, electric or magnetic fields, sound waves or chemical agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 7 lap ábra)
HU 225 467 Β1
A berendezés lényege, hogy a kifeszítőmechanizmus legalább részben a kifeszítendő testfelületet körülvevően van elrendezve, és a hatóanyag továbbítása során a testfelületre 0,01-10 MPa feszültséget fejt ki. A feszítőeszköz egymással szemben elhelyezkedő, a testfelülettel kapcsolódó az első feszítőelemet (56) és második feszítőelemet (57) tartalmaz, és a tartály (42) az első feszítőelem (56) és a második feszítőelem (57) között elhelyezhetően van kiképezve.
A találmány tárgya olyan berendezés, amely transzder- 10 malis hatóanyag továbbítására van kiképezve. Még pontosabban a találmány szerinti berendezés makromolekulás hatóanyagok, például polipeptidek, proteinek, oligonukleotidok és poliszacharitok transzdermális adagolására és továbbítására alkalmazhatók. A talál- 15 mány szerinti berendezés olyan mikroméretű nyúlványokkal van ellátva, amelyek a test felületének, például a bőrnek a legkülső rétegét szúrják át abból a célból, hogy az adalék anyag transzdermális továbbítása a kezelés során javuljon. 20
A különféle peptidek és proteineknek a transzdermális vagy perkután továbbítása az emberi szervezetbe egyre jobban előtérbe kerül, és ez az érdeklődés még tovább fokozódik az orvosilag felhasználható peptidek és proteinek növekvő száma következtében, 25 amelyek igen nagy mennyiségben és tiszta formában most már elérhetők. A peptidek és proteinek transzdermális továbbítása azonban még mindig jelentős problémákat vet föl. Sok esetben ugyanis a polipeptideknek a továbbítása vagy az áramlásának a sebessé- 30 ge a bőrön keresztül nem elegendő ahhoz, hogy a kívánt terápiás hatást elérjék. Ennek oka a makromolekulák bőrön keresztüli alacsony permeabilitási tényezője, valamint a polipeptideknek a bőrhöz történő kötődése. Ezen túlmenően pedig a polipeptidek és proteinek 35 a bőrbe történő behatolás során és a bőrbe történő behatolás után nagyon könnyen roncsolódnak vagy gyengülnek, még mielőtt elérnék a célzott cellákat. Hasonló módon sok alacsony molekulatömegű vegyületnek a bőrön át ható passzív fluxusa túlságosan korlátozott 40 ahhoz, hogy terápiás célra hatásosan alkalmazható legyen.
A különböző hatóanyagok transzdermális továbbításának növelésére villamos áramot alkalmaznak a bőrfelületen keresztül, ezt az eljárást „elektrotovábbí- 45 tásnak'' nevezik. Az elektrotovábbítás általánosságban a megfelelően jótékony hatású hatóanyagoknak, így például a gyógyszereknek vagy gyógyszerprekurzoroknak a járataira vonatkozik, amelyek a testfelületen, így a bőrön, nyálkahártyamembránon, körmön vagy ha- 50 sonlón kialakulnak. A hatóanyag továbbítását az alkalmazott villamos feszültség hozza létre vagy javítja meg, amely a villamos áram alkalmazása következtében alakul ki, amely végül is a hatóanyag megfelelő továbbítását biztosítja, vagy éppenséggel javítja. A ható- 55 anyagok elektrotovábbítása a testfelületen keresztül többféle módon valósítható meg. Az egyik igen széles körben alkalmazott elektrotovábbítási eljárás az iontoforézis, amely villamosán gerjesztett töltéssel ellátott ionokat továbbít. Az elektroozmózis, amely egy másik 60 típusa az elektrotovábbítási eljárásoknak, az adalék anyag oldószerrel történő mozgatását valósítja meg a membránon keresztül villamos térerő hatására. A villamos úton létrehozott pórusok alkalmazása az elektrotovábbítás egyik további típusa, ahol az adalék anyagokat olyan járatokon továbbítják, amelyek lényegében pórusok, amelyeket úgy hoztak létre, hogy nagyfeszültségű villamos impulzusokat kapcsoltak egy membránra. Sok esetben egynél több kerül alkalmazásra ezen eljárások közül, azaz egyszerre több eljárást is alkalmaznak különböző mértékben. Ennek megfelelően tehát az a kifejezés, hogy „elektrotovábbítás”, a legszélesebb értelemben értendő, amennyire ez csak lehetséges, és lényegében azt biztosítja, hogy villamosán gerjesztett vagy villamosán javított továbbítás történik legalább egy feltöltött vagy feltöltés nélküli adalék anyag esetében, vagy adott esetben adalék anyag keverékére vonatkozóan, és figyelmen kívül hagyva azokat a speciális mechanizmusokat vagy mechanizmust, amelynek a segítségével az adalék anyag éppen továbbításra kerül. Az elektrotovábbítás útján történő hatóanyag-továbbítás esetében a hatóanyagnak a továbbítása, azaz a sebessége növekszik, ugyanakkor csökken a polipeptidnek a gyengülése a transzdermális hatóanyag-továbbítás során.
Egy másik ismert eljárás, amelynek segítségével az adalék anyag vagy hatóanyag áramlását növelni lehet, a vérnek az előmelegítése egy ennek megfelelő adalék anyaggal, vagy hőközlés az adalék anyaggal együtt, mert ily módon a bőrnek a permeációja, azaz áteresztőképessége javul. Az áteresztőképességet növelő szubsztancia, amelyet arra a testfelületre alkalmazunk, ahol az adalék anyagot vagy hatóanyagot továbbítjuk, növeli a transzdermális fluxust úgy, hogy a testfelületnek a villamos ellenállását csökkenti a hatóanyag számára kiképezett járaton a transzdermális elektrotovábbításnál, és ezáltal növeli a szelektivitást és/vagy a permeabilitást az adott testfelületen. Lényegében egy hidrofil járatot hoz létre a testfelületen, és ezenkívül ezzel egyidejűleg csökkenti a hatóanyagnak az elbontását vagy gyengülését.
Nagyon sokféle kísérlet történt már a korábbiakban is, amelynek segítségével mechanikusan próbáltak áthatolni a bőrfelületen, vagy legalábbis megszakítani a bőrfelületet annak érdekében, hogy a bőrön áthatoló fluxust javítsák. Ilyen jellegű megoldások vannak ismertetve az US 3,814,097, az US 5,279,544, az US 5,250,023, az US 3,964,482 szabadalmi leírásokban, vagy a Reissue 25,637 számú leírásban, továbbá a WO 96/37155, a WO96/37256, a WO 96/17648, a WO 97/03718, a WO 98/11937, a WO 98/00193, a
HU 225 467 Β1
WO 97/48440, a WO 97/48441 és a WO 97/48442 számú nemzetközi közzétételi iratokban. Ezek az eszközök különböző alakú és méretű, olyan szúróelemeket tartalmaznak, amelyek a bőr legkülső rétegét, az úgynevezett stratum corneumot átszúrják. Ez a szúróelem, amely az előbb említett szabadalmi leírásokban általában megtalálható, lényegében merőlegesen áll ki egy vékony sík elemből, amely lehet egy lapka vagy egy kis betét. Néhány az előbb említett eszközök közül olyan szúróelemeket tartalmaz, amelyek rendkívül kisméretűek, és a méreteik például egy mikroméretű pengehosszúságú és -szélességű elem, olyan, hogy 25-400 pm közé esik, és a mikroméretű pengék vastagsága is csak 5-50 pm. Ezek a külső bőrréteget átszúró vagy átvágó elemek lényegében megfelelően kis mikroréseket vagy mikrovágásokat hoznak létre a bőr külső felületén annak érdekében, hogy a hatóanyagnak a transzdermális javított továbbítása valósuljon meg. Sok esetben ezek a mikroméretű rések, illetve mikroméretű vágások a külső bőrfelületen kisebb, mint 150 μιτι hosszúságúak, és a szélességük lényegesen kisebb, mint a hosszúságuk.
Az US 4114 619 számú szabadalmi leírás olyan injekciós berendezést ismertet, amely tartalmaz egy injekciós tűt, egy a bőrre megfelelően illeszkedően felfekvő peremet, egy szívókamrát, amely a testfelületen lévő bőrt úgy húzza meg, hogy az a peremben lévő tű hegyével érintkezzen.
A WO 99/29365 A közzétételi iratban egy olyan eszköz van ismertetve, amely a hatóanyag javított transzdermális továbbítását teszi lehetővé, és amely tartalmaz egy lapszerű elemet, amelyen egy sor mikroméretű nyúlvány van kiképezve, amely áthatol a bőrön, és tartalmaz még egy lényegében összenyomhatatlan tartályházat, amelyben a hatóanyag van, és amely a lapszerű elemmel érintkezik, és azon áthatol.
Felismertük azonban, hogy az emberi bőr esetében ezek a kis mikroméretű rések és mikroméretű vágások rendkívül gyorsan záródnak és gyógyulnak a bőr természetes gyógyulási folyamata következtében. Voltak olyan esetek, amikor a mikroméretű rések által képezett réseken történő és a bőrön át továbbított adalék anyag fluxusának a növekedése teljes mértékben megszűnt néhány órával azután, hogy ezeket a mikroméretű vágásokat a bőrön elvégezték. Fennáll tehát mindenképpen az igény egy olyan eljárás és berendezés iránt, amely meg tudja akadályozni, vagy legalábbis késleltetni tudja a bőr természetes gyógyulási folyamatát annak érdekében, hogy lehetővé váljon egy javított transzdermális hatóanyag-továbbítás viszonylag hosszabb időtartamon keresztül, azaz előnyösen hosszabb időtartamon keresztül, mint egy óra.
A találmány tárgya tehát berendezés hatóanyag továbbítására testfelületen keresztül, amely testfelületen egy sor mikroméretű járat van kiképezve, a berendezés tartalmaz egy hatóanyagtartályt azon hatóanyag számára, amelyet a bőrön át továbbítunk, és úgy van kialakítva, hogy a hatóanyag a testfelülettel és a mikroméretű járatokkal kapcsolatban legyen, a berendezés tartalmaz:
olyan feszítőeszközt, amelynek egymással szemben elhelyezkedő és a bőrfelülethez kapcsolódó feszítőelemei vannak, amelyek legalább részben a kifeszítendő testfelületet körülvevően vannak elrendezve, és a testfelület-kifeszítő mechanizmust, amely a testfelülethez kapcsolódó feszítőelemekkel van összekapcsolva, és a legalább részben körülvett testfelületet a hatóanyag továbbítása során kifeszítően van elhelyezve.
A berendezés lényege, hogy a testfelületet kifeszítő mechanizmus legalább részben a kifeszítendő testfelületet körülvevően van elrendezve, és a hatóanyag továbbítása során a testfelületre 0,01-10 MPa feszültséget kifejtően, és a feszítőeszköz egymással szemben elhelyezkedő, a testfelülettel kapcsolódó az első feszítőelemet és második feszítőelemet tartalmaz, és a tartály, amely az első feszítőelem és a második feszítőelem között elhelyezhetően van kiképezve.
A találmány szerinti megoldással egy javított és fenntartott hatóanyagfluxust tudunk megvalósítani azáltal, hogy a bőrön feszültséget hozunk létre az alkalmazás helyén annak érdekében, hogy fenntartsuk és/vagy még meg is nagyobbítsuk azokat a járatokat, amelyeket a bőrön a bőrbe behatoló vékony szúróelemekkel létrehoztunk. Ez a javított hatóanyagfluxus elsősorban akkor valósul meg, ha a kifejtett mechanikai húzófeszültség 0,01 MPa-10 MPa között van, előnyösen 0,05 MPa-2 MPa tartományban, és a bőr azt követően, hogy a bőrt átszúró elemekkel a testfelületet megszúrtuk, a bőrt előfeszített, megnyújtott állapotban tartjuk mindaddig, amíg a hatóanyag továbbítása történik. A találmány szerinti eszközzel a bőr felületére kifejtett mechanikai feszültség, a továbbiakban röviden feszültség, fenntartja és/vagy megnagyobbítja azokat a járatokat, amelyeket a testfelület legkülső rétegén létrehoztunk. Ez a húzófeszültség késlelteti a járatoknak a zárását vagy eltömődését, amely egyébként a bőr természetes gyógyulási folyamata alatt bekövetkezne. Az a kifejezés, hogy „feszültséget alkalmazunk” és az, hogy „nyújtó” vagy „tágító” szinonimaként kerül felhasználásra, amikor a bevágásokkal ellátott testfelületről beszélünk.
A találmány egyik kiviteli alakja szerint a bőrt átszúró eszköz a bőr legkülső rétegén, az úgynevezett stratum corneumon hatol át, és egy sor mikroméretű nyúlvánnyal hozza ezt létre az eszköz, amelynek segítségével mikroméretű rések vagy mikroméretű vágások formájában járatokat hozunk létre, amelyeken keresztül egy hatóanyag, például egy gyógyszer vezethető be, illetve továbbítható, az a kifejezés, hogy „mikroméretű nyúlványok” a továbbiakban úgy értendő, hogy nagyon vékony, a bőrt átszúró elemekről van szó, amelyeknek tipikusan a hosszúsága kisebb, mint 500 pm, a szélessége kisebb, mint 400 pm, és a vastagsága 5-100 pm tartományban van, és amelyek egy megfelelően méretezett mikrovágást vagy mikrorést hoznak létre a bőrön.
A találmány egyik további kiviteli alakja szerinti eszköz ezután egy nyújtó- vagy feszítőelemet alkalmaz, amely a bőr felületéhez kapcsolódik, például egy ragasztóanyaggal, és a bőr felületén keresztül egy ellen3
HU 225 467 Β1 tétes irányú erőt hoz létre úgy, hogy lényegében egy feszítést hoz létre a bőrfelületen a bőrt megfeszítő elemek között. Egy olyan bőrfelülettel, amely megfelelően előfeszítve van tartva, a járatok is a bőrön keresztül nyitva maradnak a kezelés során, és ily módon könnyebbé válik a fluxusnak a fenntartása, és lehetővé válik egy megnövelt fluxus létrehozása. A kifeszített bőr egy megfelelően feljavult fluxust tesz lehetővé különösen akkor, ha elektrotovábbítást alkalmazunk a hatóanyag továbbítására és fenntartására a bőrön keresztül.
A találmány még egy további kiviteli alakja szerint a berendezés olyan nyújtható eszközt tartalmaz, amelynek a bőrrel csatlakozó részei vannak, amelyek azután használat közben a betegnek a bőrét kifeszítik, továbbá tartalmaz az eszköz egy viszonylag vékony, rugalmas lapot, amely használat közben úgy van elrendezve, hogy lényegében párhuzamos legyen a testfelület azon részével, amelyeket szúrásokkal kell ellátni. Ezen a lapon egy sor mikroméretű nyúlvány van kialakítva, amely a lapnak a testhez közelebb eső oldalán helyezkedik el, és amelynek segítségévei járatokat, például mikrovágásokat vagy mikroméretű réseket hozunk létre a testfelület legkülső rétegében. Előnyösen ezek a mikroméretű nyúlványok pengeszerű elrendezésűek, és a nyújtható eszköz úgy van elhelyezve és olyan irányú, hogy a bőrt úgy feszítse elő, hogy az a mikroméretű nyúlványok síkjára merőleges legyen.
A találmány szerinti berendezés hatóanyag továbbítására alkalmazható, elsősorban bőrön át ható különféle anyagok továbbítására. A találmány szerinti eszközhöz alkalmazható hatóanyag-továbbító elemek lehetnek, de nem csupán erre korlátozva a találmányt, a különféle elektrotovábbító eszközök, passzív eszközök, ozmotikus eszközök vagy nyomásvezéreit eszközök.
A találmányt a továbbiakban példaként! kiviteli alakjai segítségével a mellékelt ábrákon ismertetjük részletesebben. Az
1. ábrán felülnézetben látható a bőrt kifeszítő berendezés egy találmány szerinti kiviteli alakja, amelyet a bőrre helyezünk el, és amelyen egy sor mikrorés alakul azután ki, a
2. ábrán metszetben az 1. ábrán bemutatott kiviteli alak, mégpedig a 2-2 sík mentén vett metszet látható, a
3. ábrán a testfelületen kialakított járatok láthatók felülnézetben, amikor a találmány szerinti megoldással megfelelően ki vannak feszítve, a
4. ábrán térbeli rajza segítségével van ábrázolva a testfelületet kifeszítő eszköz egyik példaként! kiviteli alakja, az
5. ábrán a 4. ábra 5-5 sík mentén vett metszete látható, a
6. ábrán felnagyítva látható a 4. és 5. ábrán bemutatott kiviteli alak egy részlete, mégpedig térbeli rajza segítségével, a
7-9. ábrákon a találmány szerinti, a bőrt kifeszítő berendezés egy második példaként! kiviteli alakja látható működés közben térbeli rajza segítségével, a
10. és 11. ábrán a találmány szerinti, a testfelületét kifeszítő berendezés egy második példaként! kiviteli alakja látható szintén térbeli rajza segítségével, a
12. ábrán oldalirányú metszetben látható a találmány szerinti, a test felületét kifeszítő eszköz negyedik kiviteli alakja, a
13. ábrán a bőrt kifeszítő eszköz találmány szerint kialakított ötödik kiviteli alakja látható, míg a
14. ábrán felnagyítva látható a mikroméretű nyúlványoknak egy sorozata, amely a találmány szerinti megoldásnál alkalmazható, a
15. ábrán pedig a bőrre kifejtett feszültség és alakváltozás függvénye látható.
Mindegyik, az ábrákon bemutatott kiviteli alak a testfelületet vagy a 30 bőrt azután feszíti ki, miután a 31 járatokat a megfelelő szúróeszköz segítségével a testfelületen kialakítottuk, mégpedig egy sor 34 mikroméretű nyúlvány segítségével. A 30 bőr kifeszítése vagy megnyújtása nyitva tartja a 31 járatokat, és előnyösen a 30 bőrön kialakított 31 járatok keresztmetszetét meg is növeli. Ily módon tehát a találmány szerinti megoldás során először kis vágásokat, réseket vagy lyukakat, amiket összesítve 31 járatoknak nevezünk, képezünk ki a testfelület legkülső rétegén egy adott és korlátozott mélységben oly módon, hogy a testnek a felületét olyan eszközzel kezeljük, amely a 34 mikroméretű nyúlványokat tartalmazza. Ezen 34 mikroméretű nyúlványokkal történő kezelést követően a kezelt testfelületet előre megadott nagyságú feszültségnek, azaz feszítő igénybevételnek tesszük ki. A 30 bőr kifeszítése egy vagy több irányba történhet az egyik megfelelő bőrt feszítő eszköz segítségével. A bőrt feszítő vagy húzó eszköz találmány szerinti kiviteli alakja előre megadott feszültséget, azaz feszítést fejt ki, amelynek értéke előnyösen 0,01 MPa-10 MPa tartományban van. A feszítésnek vagy feszítő igénybevételnek előnyös tartománya a 0,05 MPa-kb. 2 MPa. Az a megnyúlás, amely a bőrön az adott feszültség hatására létrejön, egyedileg változó, és függ a páciens bőrének a paramétereitől, így többek között a betegnek a korától, a bőrnek az elhelyezkedésétől, amelyen a kezelést végezzük a testfelületen, továbbá függ a feszítés irányától is. Azért, hogy a megfelelő egyedi paraméterekhez a megfelelő illeszkedést megvalósítsuk a bőrfeszítő eszköz találmány szerinti kiviteli alakja előnyösen úgy van kialakítva, hogy egy adott feszültséget, azaz feszítést hoz létre inkább, mint egy adott megnyúlást. Általánosságban elmondhatjuk azt, hogy azokra a feszültségekre vagy feszítőerő-tartományokra, amelyeket alkalmazunk, a bőr megnyúlása 5-60% tartományban van, előnyösen azonban a bőr megnyúlása 10-50%. A bőr megnyúlását a bőr egységnyi hosszára vonatkoztatjuk, és egy olyan hosszváltozásként határozzuk meg, amelyet a megnyúlás, amelyet a feszítőeszköz létrehozott, osztva a nem megnyúlt bőr hosszúságával.
HU 225 467 Β1
A bőr megnyúlása matematikai formában a következőképpen fejezhető ki:
megnyúlás-lex(—Ιηοπ_θχ(/Ιηοη.θχ(, ahol lext a példakénti bőr hosszúsága a megfeszített, megnyúlt állapotában, az 'non-ext pedig a bőrnek a hosszúsága nem feszített állapotában.
Azáltal, hogy a bőrt kifeszítjük, a járatok hosszabb ideig nyitva maradnak, mivel a járatoknak a zárását tulajdonképpen késleltetjük. A hatóanyagot továbbító eszközt az előbb említett módon kezelt bőrrel hozzuk érintkezésbe, és a testfelület kifeszített tartományán keresztül továbbítjuk a hatóanyagot.
A találmány szerinti megoldással a hatóanyag áramlása javul, mégpedig annak következtében, hogy a testfelületnek a legkülső rétegét vagy rétegeit kifeszítettük azt követően, hogy a járatokat kialakítottuk benne. Ha hosszúkás járatokat alakítunk ki, amelyek lényegében réseket képeznek, úgy a feszítés iránya célszerűen ezen rések hossztengelyére merőleges kell legyen, mert ily módon lehet a testfelületen lévő rések keresztmetszetét növelni. Ha a járatok kör keresztmetszetűek, úgy a feszítés előnyösen többirányú kell legyen, mert ily módon lehet a kör keresztmetszetű nyílások keresztmetszetét növelni. Ha más alakú járatokat alkalmazunk, úgy a feszítésnek az iránya lehet kétirányú vagy többirányú, ezt mindig annak alapján kell megállapítani, hogy melyek azok az irányok, amelyek ahhoz szükségesek, hogy a járatok keresztmetszete növekedjen. A találmány minden egyes kiviteli alakjánál a bőr feszítése vagy a szúrásos kezelés után, vagy azalatt és azután történik. Azt követően, hogy egy sor mikroméretű nyúlvánnyal áthatoltunk a bőrön, a bőrt megfelelő feszítő igénybevétel alatt tartjuk, amely feszítő igénybevételt a bőr kifeszítésével értük el, és ennek következtében a járatok a teljes kezelés időtartama alatt nyitva maradnak.
A találmány szerinti eszköz 1., 2. és 4-13. ábrákon bemutatott példakénti kiviteli alakjaival a feszültséget, azaz a feszítést 0,01-10 MPa között tudjuk biztosítani, előnyösen azonban a feszültség értéke 0,05-2 MPa, amely azt követően kerül alkalmazásra, amikor a bőrt a mikroméretű nyúlványokkal átszúrtuk.
A 15. ábrán egy tipikus feszültség-alakváltozás diagram látható in vitro feszültségvizsgálat esetén egy emberi testnek az emlőbőrén. A 15. ábrán az I. fázisban a bőrnek egy igen gyors tágulása következik be annak ellenére, hogy a kifejtett feszítés kicsi. A következő II. fázisban a bőrnek egy igen gyors merevedése következik be, amelyet egy olyan III. fázis követ, amelyben már a bőr mereven viselkedik, azaz a növekvő feszítőerő hatására alig változik. Ha a bőrt oly módon feszítjük meg, hogy elérje a IV. fázist, úgy a bőr már elszakadhat, vagy repedések léphetnek föl rajta. Ahhoz, hogy a találmány szerinti megoldással hatásos bőrfeszítést hozzunk létre, az ábrán látható II. vagy III. fázisig kell előfeszíteni a bőrt, a IV. fázist azonban már nem szabad elérni. A 15. ábra egy tipikusnak tekinthető feszültség-alakváltozás görbét mutat be a szúrásokkal nem rendelkező bőr esetére, a bőr tehát némileg változhat abban az esetben, ha a bőr a már előbb említett mikroméretű nyúlványokkal át lett szúrva.
A találmány szerinti berendezés különféle hatóanyagok transzdermális felhasználására, és az ily módon történő kezelésre alkalmazható. Azok a kifejezések, hogy „szubsztancia”, „hatóanyag” és „gyógyszer” felcserélhetően és fiziológiailag és gyógyászatilag is a legszélesebb értelemben értendők, tehát ebbe beleértendők a gyógyászatilag aktív szubsztanciák is, amelyek lokalizált vagy szisztematikus hatással, vagy hatásokkal rendelkeznek emlősöknél, amelyekbe beleértendők az emberek és főemlősök, a madarak, a különféle háziállatok, a sportolásnál vagy farmokon tenyésztett és használt állatok, de beleértendők ebbe a különféle laboratóriumi állatok, így az egerek, patkányok, a tengerimalacok és hasonlóknak a kezelése is.
A bőrnél a fő akadályozóparaméter, így például a hatóanyag áthatolásával szembeni ellenállás a bőr legkülső rétegénél jelentkezik elsősorban, ez az úgynevezett stratum corneum. Az epidermisznek az ezen túl lévő belső, azaz hátsó rétegei általában három rétegből tevődnek össze, nevezetesen a stratum granulózum, a stratum malfigi és a stratum germinativum. Ezeken a részeken nagyon csekély, vagy szinte semmiféle ellenállás nem tapasztalható az adalék anyagok abszorpciójára és továbbítására vonatkozóan. Ennek következtében tehát, hogyha a transzdermális áramlást növelni akarjuk, és a testfelületen járatokat képezünk ki a mikroméretű nyúlványokkal a találmány szerinti eszköz segítségévei, úgy az eszközt úgy kell kialakítani, hogy csak a stratum corneum rétegen hatoljon át, azaz azon képezzük a járatokat, és így már akkor biztosítható az is, hogy a bőrön át történő kezelés során a hatóanyag megfelelően továbbjut, mert az alatta lévő rétegeknek már nagyon kicsi, vagy semmiféle ellenállása nincs az áramlással szemben.
A találmány szerinti berendezés különböző kiviteli alakjainál egy sor 34 mikroméretű nyúlványt használunk föl arra, hogy a testfelületet átszúrja. Előnyösen ezek a 34 mikroméretű nyúlványok olyan sorokat képeznek, amely például a 6. ábrán is látható, és lényegében pengeszerű 34 mikroméretű nyúlványok nyúlnak ki egy vékony felületből, amely lehet például az ábrán látható 36 lap. A 6. ábrán látható példakénti kiviteli alaknál a 36 lap úgy van irányítva, hogy a használata során a főfelületen a beteg 30 bőrének a felületével párhuzamos legyen. A 34 mikroméretű nyúlványok a 36 lapnak a bőrhöz közelebb eső pereméről nyúlnak ki, és irányuk olyan, hogy a mikroméretű pengék sík felületei a beteg 30 bőrére merőlegesen helyezkedjenek el.
A találmány egy különösen előnyös kiviteli alakja látható a 14. ábrán, ahol is látható egy sor 36 lap, amelyek egymás után vannak elhelyezve úgy, hogy végül is a 2 eszközt alkotják. Mindegyik 36 lap használat során merőlegesen fog elhelyezkedni a beteg 30 bőrére. Mindegyik 36 lapon egy sor 34 mikroméretű nyúlvány van kiképezve ugyanabban a síkban, amelyik a 36 lap síkja is, és ezen 34 mikroméretű nyúlványok a 36 lap 38 pereméről nyúlnak ki, amely a használat során a
HU 225 467 Β1 bőrhöz közelebb helyezkedik el. Mindegyik 36 lapon van egy pár 12 és 13 nyílás, amelyen keresztül egy 15 csavart lehet behelyezni, ezen túlmenően pedig a mindenkor egymással szomszédos pár 36 lapok közé 17 távtartók, amelyet itt csövek képeznek, vannak elhelyezve, és ily módon jön létre az egyes 36 lapok között egy-egy 27 rés. Az egymástól a 17 távtartókkal adott távolságra elhelyezett 36 lapok úgy vannak összefogva a 15 csavarokkal, hogy azok adott távolságra helyezkednek el egymástól, és a 15 csavarnak az utolsó 36 lapon átmenő vége egy 14 anyával van megszorítva. Természetesen a 15 csavart és a 14 anyát tartalmazó rögzítőelemen kívül adott esetben más rögzítőelemek is alkalmazhatók. A 27 rések adott esetben kitölthetők egy tartályban lévő mátrixanyaggal, például egy zselével, amely magában foglalja a továbbítandó hatóanyagot is. A területen jártas szakember számára jól ismert, hogy a 17 távtartók a csőszerű elrendezésen kívül más kiviteli alakban is megvalósíthatók, például lehetnek négyszögletes vagy többszögű elemként kialakítva, amelyeknek segítségével hozzuk létre a 27 réseket, a hatóanyag- 42 tartályt, amely hatóanyag- 42 tartály lényegében a 27 résekben és a 30 bőr között helyezkedik el. Adott esetben két 15 csavarnál több elemet tartalmazó készlet is alkalmazható, vagy alkalmazhatók rögzítőcsapok is, amelyek a 36 lapok és a 17 távtartók egymáshoz adott sorrendben történő rögzítését biztosítják.
Jóllehet mind a két előbb említett kiviteli alak előnyös lehet, mivel mindkettő számos előnyt kínál az ismert megoldásokhoz képest, a találmány szerinti megoldás azonban egyéb ismert mikroméretű nyúlványokat tartalmazó eszközökkel is alkalmazható, ilyenek vannak például az US 5,279,544, az US 3,964,482, az US 5,250,023 szabadalmi leírásokban ismertetve, de ilyen van ismertetve a 25637 Reissue bejelentésben, továbbá az US 5,312,456 szabadalmi leírásban. Ilyen jellegű megoldás van még a WO 97/48440, a WO 96/37256, a WO 97/03718, a WO 98/11937 és végül a WO 98/00193 számú nemzetközi közzétételi iratokban ismertetve. A 14. ábrán bemutatott 36 lapokat tartalmazó 2 eszköz kialakítható úgy is, hogy laza spirálba van feltekerve, vagy szerpentinjellegűen van összehajtogatva. Adott esetben kialakítható olyan lapelemeket tartalmazó eszköz is, hogy egy sor hengeres elemet tartalmaz, amelyek koncentrikus körök mentén vannak elhelyezve.
Bármelyik kiviteli alakot alkalmazzuk a 34 mikroméretű nyúlványokat tartalmazó és a 6. és a 14. ábrán bemutatott kiviteli alakok közül, ezek mindegyike adott esetben egy külön eszközben is elhelyezhető úgy, hogy tulajdonképpen a beteg testfelületének az előkezelését végzik el, majd eltávolítják őket, és a bőrt feszítő eszköz és a hatóanyagtartályt tartalmazó eszköz, amely a találmány szerint van kialakítva, erre az előkezelt területre kerül felhelyezésre. Egyéb vért előkezelő perforálóeszközök is használhatók a találmány szerinti megoldásnál, (gy például az US 5,611,806 számú szabadalmi leírásban ismertetett eszköz egy sor, váltakozva elhelyezett tűs tárcsát és távtartókat tartalmaz, amelyek úgy vannak egymással kombinálva, hogy egy forgómozgást végeznek, mint egyetlen egység. Ez az eszköz a bőrön gördítve mozgatható, és így lehet kialakítani a mélyedéseket, illetve a szúrásokat a bőrben.
Visszatérve az ábrákra, az 1. és 2. ábrán egy olyan feszítő- 100 eszköz látható, amely a 30 bőrt feszíti meg, amely 30 bőrön már egy sor, előre kialakított 31 járat van. A 31 járatok kialakíthatók azon 34 mikroméretű nyúlványokat tartalmazó eszközzel is, amely a 6. vagy a 14. ábrán kerül bemutatásra, de kialakítható egy gördülőszerszámmal is, amely például az US 5,6112,806 számú szabadalmi leírásban van ismertetve. A 100 eszköznek van egy hatóanyagot továbbító 42 tartálya, amely egy pár hosszúkás, egymással szemben elhelyezett és a bőrt feszítő 56 és 57 feszítőelemek között vannak elhelyezve, amelyeket két nyújtható 70 és 71 elem fog közre (az 1. ábrán a 42 tartály el van távolítva, hogy jobban lehessen látni a 31 járatokat). A hosszúkás 56 és 57 feszítőelemek jól láthatók az 1. ábrán, és úgy vannak elhelyezve, hogy az 56 és 57 feszítőelemeknek a tengelye lényegében párhuzamos legyen a 31 járatok hosszirányával, azaz a 31 járatok hosszabbik méretével. A hosszúkás és egymással szemben lévő, a bőrt feszítő 56 és 57 feszítőelemeknek van egy bőrrel érintkező 58 és 59 felülete, amely lehet például ragasztóanyaggal bevont 58 és 59 felület, amelyek a 30 bőrrel érintkeznek, és ahhoz odatapadnak. Egy pár 72 és 73 hengeres elem van az 56 és 57 feszítőelemeknek a 30 bőrtől távolabb eső oldalára elhelyezve. A 30 bőr felé, azaz függőlegesen, a 72 és 73 hengeres elemek között egy 74 ék alakú elemként kiképezett prés van benyomva, amely az és 57 feszítőelemeket a 2. ábrán nyíllal jelzett irányokba tolja el. Az 56 és 57 feszítőelemek eltolódása a 30 bőrön keresztirányú feszültséget hoz létre az 56 és feszítőelemek között, és a 31 járatoknak a keresztmetszetét, ahogyan ez a 3. ábrán jól megfigyelhető, megnöveli. A 3. ábrán már a megnövelt keresztmetszetekkel láthatók a 31 járatok. Egy, az ábrán nem szereplő reteszelőmechanizmus is alkalmazható a 100 eszközhöz, amelynek segítségével egy 74 ék alakú elem van, amely 72 és 73 hengeres elemek között van reteszelve, azokat az eltolt, azaz a bőrt kifeszített helyzetben tartó helyzetükben. A hatóanyag a 42 tartályból a már nyitott 31 járatokon kerül továbbításra. Az a feszültség, amit a 30 bőrön alkalmazunk, adott esetben elengedhető és újraalkalmazható, azaz többször lehet zárni és nyitni a 31 járatokat, amennyiben szükséges ahhoz, hogy a 30 bőrön át a hatóanyag-továbbítás megfelelő legyen. Hasonló módon a 74 ék alakú elem által képezett nyomóelem is egyre beljebb tehető megfelelő időközönként, és ily módon lehet növelni fokozatosan egy adott időtartamon keresztül a 30 bőrre ható feszítőerőt.
Ahogyan az a legjobban az 1. ábrán látható, a 30 bőr egy adott része megfelelően ki van feszítve, és a nyújtható 56 és 57 feszítőelemek egy hosszúkás elrendezésbe vannak elhelyezve, azaz úgy vannak kialakítva, hogy a hosszuk lényegesen nagyobb, mint az 56 és 57 feszítőelemek közötti távolság. Más szavak6
HU 225 467 Β1 kai, az a távolság, amely az 56 és 57 feszítőelemeket egymástól elválasztja, kicsi, ha összehasonlítjuk az és 57 feszítőelemek hosszával. Ily módon tehát egy viszonylag nagy 30 bőr feszíthető meg egy viszonylag kis, oldalirányú elmozdulással, amelyeket az 56 és feszítőelemek végeznek az 1. és 2. ábrán a nyilakkal jelölt irányokba. Ez az elrendezés abból a szempontból is előnyös, hogy az 56 és 57 feszítőelemeknek a tapadása jól biztosítható a 30 bőrhöz, mivel a tapadóerő ebben az elrendezésben a legnagyobb egy területegységre nézve.
A 4. és 5. ábrán egy feszítő- 101 eszköz látható, amely előfeszítő elemeket a 4. és az 5. ábrán nem szereplő rugókat tartalmaznak, amelyek két 48 és 49 hengeres elemben vannak elhelyezve, és amelyeknek segítségével a 30 bőrt megnyújtjuk azt követően, hogy a 34 mikroméretű nyúlványokkal, amelyek egy 44 tartóelemen vannak elhelyezve, a bőrt átszúrtuk. A nyújtható 101 eszköznek van egy tapadóbevonata a bőrrel érintkező felületein az 56 és 57 feszítőelemeknek a bőr felé eső oldalán. Ezt a tapadóbevonatot használat előtt egy lehúzható, az ábrán nem szereplő, külső burkolat védi, amelyet csak akkor húzunk le, mielőtt a 101 eszközt a 30 bőrre helyezzük. A 101 eszköznél az 56 és 57 feszítőelemek egymással szemben lévő végei kezdetben akár kézzel, akár valamilyen mechanikus eszközzel össze vannak fogva úgy, hogy az előfeszítő elem, amely a 48 és 49 hengeres elemekben van elhelyezve, összenyomott állapotban van. A beteg eltávolítja a védőburkolatot, és a 101 eszközt a 30 bőrre teszi úgy, hogy a 101 eszköz alsó oldalán lévő tapadóbevonat a bőrrel érintkezzen. A bepattintható 44 tartóelem el van látva egy sor 34 mikroméretű nyúlvánnyal a 30 bőrrel érintkező felületén és egy 42 tartály, amely benne van elhelyezve, be fog pattanni az 56 és 57 feszítőelemek két egymással szemben lévő vége közötti nyílásba úgy, hogy mindegyik oldalon lévő (a 4. ábrán ezek közül csak egy látható) 41 nyúlványai a 44 tartóelemnek, amely lényegében a házat képezi, 60 nyílásokba reteszelődik (csak egy látható az ábrán) a 101 eszközben, amikor a 34 mikroméretű nyúlványok a 30 bőr legkülső rétegét átszúrják. A következő lépésben a beteg eltávolítja az eldobható rögzítőelemet (ez az ábrán nem látható) a 101 eszközről, ily módon elengedi a 48 és 49 hengeres elemekben lévő előfeszítő elemeket, amelyek egyébként összenyomott állapotban vannak, és így a 101 eszköz ki tud tágulni, és a bőrt megfeszíti.
A találmány egyik előnyös példaként! kiviteli alakjánál a 44 tartóelem 62 és 63 végei, ez az 5. ábrán látható, egy olyan bélyeget képeznek, amely a 101 eszköz ferde felületeihez illeszkedik úgy, hogy amikor a 44 tartóelem bepattan a tágítható 101 eszközbe, a 62 és 63 végek a 30 bőrt kifeszített állapotban tartják azt követően, hogy a 34 mikroméretű nyúlványokkal a 30 bőr átszúrása megtörtént. Ahogyan az a 6. ábrán jól látható, a 30 bőr kifeszítése a 31 járatok hosszirányú tengelyére merőlegesen történik, ahol a hosszirány alatt a hosszabbik méretét értjük, és merőlegesen a 34 mikroméretű nyúlványok síkjára, és ebben a helyzetben a
101 eszköz a 31 járatokat a hatóanyag továbbítása során nyitott állapotban tartja.
Az 5. és 6. ábrán látható kiviteli alaknál a 44 tartóelemben mélyedésben van elhelyezve, mind a 34 mikroméretű nyúlványokat tartalmazó rész, mind pedig a 42 tartály. Amikor a 44 tartóelemet, amely magában foglalja a 34 mikroméretű nyúlványokat és a 42 tartályt, használjuk, a 30 bőr előnyösen ezen használat előtt megfelelően ki van feszítve. Adott esetben a 30 bőr előzetesen úgy kezelhető, hogy a 31 járatok a megfeszítést megelőzően vannak kiképezve, és a hatóanyagot tartalmazó 42 tartály használatát megelőzően. A 30 bőr megfeszítése fönn van tartva azalatt, amíg a hatóanyag, például gyógyszer kezelési periódusa tart.
A 7. és a 8., valamint a 9. ábrán egy olyan példaként! kiviteli alak látható, amely egy nyújtható feszítő102 eszközt foglal magában, amelyet a beteg maga kézzel tud működtetni, de amely lényegében ugyanazokkal a paraméterekkel rendelkezik a működését tekintve, mint a korábbi példaként! kiviteli alakok, azaz a bőr a szúrásokat követően ki van feszítve. Ennél a példaként! kiviteli alaknál a járatokat a 30 bőrön úgy alakítják ki, hogy a már korábban ismertetett előkezelő eszközök egyikét alkalmazzák. A következőben a lehúzható 52 burkolatot távolítják el, és ily módon a 102 eszköz 56 és 57 feszítőelemek végeinek alsó oldalát, amely tapadós, szabaddá teszik, és a 102 eszközt a betegnek a már előzetesen kezelt bőrére helyezik. A beteg vagy más személy ezt követően a 30 bőrt oly módon feszíti meg, hogy a 102 eszköz 56 és 57 feszítőelemeinek végeit, ahogyan az a 8. ábrán látható, egymástól eltávolítsa adott mértékben, amelynek hatására a bőrre a feszítés fejti ki hatását, amelynek értéke 0,01-10 MPa, előnyösen azonban a feszítés mértéke 0,05-2 MPa tartományban van. A nyújtható 102 eszköz fogakkal ellátott 64 és 65 oldalai lehetővé teszik, hogy ezt a megnyújtott állapotot azt követően fenntartsuk, miután a beteg vagy más egyéb orvosi személyzet eltávolította a kezét a 102 eszközről. A bepattanó 44 tartóelemen nincsenek mikroméretű nyúlványok, és a következő lépésben ez kerül benyomásra, és terhelést fejt ki a 30 bőrre, mégpedig arra merőleges irányban, ahogyan ez a korábbi kiviteli alakoknál is tapasztalható volt. Ha a bepattanó 44 tartóelem, amely lényegében egy burkolatot is képez, megfelelő ék alakúra van kialakítva, úgy a 44 tartóelemnek a behelyezése a 102 eszközbe felhasználható arra is, hogy a 30 bőr előre megadott szintű feszítését létrehozza. A bepattanóan kialakított 44 tartóelemnek van egy gyógyszert tartalmazó tartálya, amely azután biztosítja a transzdermális hatóanyag-továbbítást. A találmány szerinti felismerés értelmében a találmány az olyan 44 tartóelemekre is vonatkozik, amely 34 mikroméretű nyúlványokkal van ellátva, és amely adott esetben a testfelületen további járatokat tud létrehozni.
A találmány egy további példaként! kiviteli alakja a
10. és 11. ábrán látható, amely egy olyan, a bőr feszítését létrehozó 103 eszközt ismertet, amely forgómozgást végez inkább, mintsem haladómozgást, és az 56 és 57 feszítőelemek végei ennek segítségével van7
HU 225 467 Β1 nak adott távolságra eltávolítva, és így biztosítjuk azt, hogy a bőr 0,01-10 MPa feszítés hatásának legyen kitéve, előnyösen pedig a feszítés 0,05-2 MPa. A 103 eszköz egy egységet képező eszköz, nem pedig úgy van kialakítva, mint a 100-102 eszközök, amelyeknek külön 44 tartóeleme volt, hatóanyagtartállyal benne. A beteg vagy valamilyen egyéb személy a 30 bőrt előkezeli úgy, hogy létrehozza benne a járatokat, majd eltávolítja a lehúzható 52 burkolatot a 103 eszköznek az aljáról, és így annak ragasztós felülete, amely a bőrhöz közelebb eső részén van az 56 és 57 feszítőelemek végein, a bőrre tapad, amikor a 103 eszközt a beteg 30 bőrére helyezik. A tartályt tartalmazó 44 burkolatot azután elforgatjuk, és így az adalékanyag-tartályt, az ábrán nem látható, a bőrrel érintkezésbe hozzuk, és az elliptikus alakja következtében az 56 és 57 feszítőelemek végeit a 103 eszköznél arra kényszeríti, hogy egymástól eltávolodjanak, és így a bőrt az előkezelés során létrehozott járatok hossztengelyére merőlegesen megfeszíti.
A találmány ötödik példaként! kiviteli alakja a 12. ábrán látható. Ennél a példaként! kiviteli alaknál a 104 eszköz tartalmaz egy szögletes, négyszög alakú, kör vagy egyéb alakzatú 80 szívóelemet, amely egy 82 szívócsőhöz van csatlakoztatva, hogy szívóhatás jöjjön létre. Ennek a 80 szívóelemnek egy 84 szívócsatornája van. A többirányú feszítéshez a 84 szívócsatorna, folyamatosan, vagy lényegében folyamatosan működik. Az egyirányú előfeszítéshez két, egymással szemben elhelyezkedő 84 szívócsatorna alkalmazható. A 80 szívóelemet képező kamra külső 86 feszítőeleme egy olyan alsó felülettel van kiképezve, amely megfogja a 30 bőrt azáltal, hogy a 30 bőrön igen nagy súrlódási tényezője van. A 84 szívócsatorna 88 feszítőeleme a belső peremének alsó felülete, amely előnyösen alacsony súrlódási tényezőjű felületként van kiképezve, amely lehetővé teszi, hogy a 30 bőr a belső felületén csússzon. A nem csúszó 86 feszítőelemet képező alsó felület lehet adott esetben egy tapadó, ragasztóanyaggal ellátott felület, míg a csúszó 88 feszítőelemet képező felület valamilyen kenőanyaggal vonható be. Amikor a 82 szívócsővel szívóhatást fejtünk ki a 84 szívócsatornán belül, egy alacsony nyomású rész alakul ki, amely behúzza a 30 bőrt a 84 szívócsatornába, ahogyan ez a 12. ábrán látható, megfeszíti a 30 bőrt a szemben lévő 88 feszítőelem-felületeken. A 84 szívócsatornán belül alkalmazott szívás mértéke a 104 eszköz méreteitől függően változik. A területen jártas szakember számára nem jelent problémát meghatározni a szívás szintjének azt a mértékét, amely ahhoz szükséges, hogy a bőrre ható feszültség 0,01-10 MPa, előnyösen pedig 0,05-2 MPa értékű legyen, ezt követően a bőrt a 34 mikroméretű nyúlvány sorozattal kezeljük, ez lehet a feszítés előtt vagy a feszítés után is. Az ábrán nem látható tartóelemet ezután behelyezzük a 104 eszköz belsejébe, és amikor a megfeszített bőrön el van helyezve, akkor lehet az adalék anyagot továbbítani.
A találmány hatodik példaként! kiviteli alakja részben metszetben látható a 13. ábrán. Az itt bemutatott
105 eszköz egy 90 csőszerű elemet tartalmaz, amelynek 92 feszítőelem az alsó pereme, és ez van a 30 bőrre rányomva úgy, hogy a 30 bőr a 90 csőszerű elem középső részén egy domború alakzatot képez, és ily módon válik megfeszítetté. A 30 bőrnek a feszítése, illetve megnyújtása azáltal szabályozható, hogy mekkora nyomást fejtünk ki a 90 csőszerű elemre. A kézzel történő nyomás nem javasolható ennél a példaként! kiviteli alaknál, mivel a bőrnek a feszítése kézi úton a 90 csőszerű elemre kifejtett lefelé irányuló nyomás következtében változhat, és nehéz ily módon biztosítani azt, hogy a 30 bőr kifeszítése 0,01-10 MPa értékű feszültségtartományba essen. Ily módon tehát ez a kiviteli alak olyan, hogy egy megfelelő eszközt (ez az ábrán nem látható) kell alkalmazni ahhoz, hogy a 90 csőszerű elemet lefelé, tehát a 30 bőr irányába kényszerítse, és mindez a már előbb említett nyomástartományban történjen. Annak érdekében, hogy a 30 bőr és a 90 csőszerű elem 92 feszítőelemét képező alsó pereme közötti csúszást megakadályozzuk, egy nemcsúszó felületet kell itt alkalmazni, tehát célszerű a peremnek a felületét valamilyen tapadóanyaggal bevonni. Ezt követi a 34 mikroméretű nyúlványok alkalmazása, amelyet lehet a 30 bőr kifeszítése előtt és után is alkalmazni. Az ábrán nem szereplő betételemet helyezzük be a 90 csőszerű elem központjába, és elhelyezzük a már előkezelt 30 bőrrel szemben, amely 30 bőrön immár a megnagyított járatok vannak, és ekkor következik a hatóanyag továbbítása. A 13. ábrán látható 105 eszköz lehet hengeres alakú, szögletes alakú, négyszögletes alakú vagy bármilyen tetszőleges alakú, ha a keresztmetszetét tekintjük.
A találmány hetedik kiviteli alakját külön ábrán nem mutatjuk be, ez lényegében egy rugalmas szalag, amely úgy van kialakítva, hogy részben, de nem teljes egészében tud kitágulni egy adott hosszúkás tag körül, amely a betegnek az egyik végtagja lehet, például a karja, lába vagy az ujja. Ez a rugalmas sáv tapadó bevonattal van a végein ellátva, amelyeket megfelelően helyezünk el az adott végtagnak a bőrére. Az adott végtagon lévő bőrt ugyanúgy lesz megfeszítve, ahogy az előzőekben már írtunk róla. A szalagot úgy alkalmazzuk, hogy először eltávolítjuk a tapadóanyagon lévő burkolatot a szalag egyik végén, ezt a végét azután elhelyezzük és odaragasztjuk a bőrhöz, amit ki akarunk feszíteni. Ezt követően a rugalmas szalagot az adott végtag körül megnyújtjuk, és itt egy előre megadott nyújtást végzünk el, azaz elegendően nyújtjuk ahhoz, hogy a bőrre ható feszültség 0,01-10 MPa, előnyösen 0,05-2 MPa tartományba essen, és a síknak a másik végét a kifeszítendő bőrt másik oldalához ragasztjuk. A rugalmas szalagnak a kifeszítése a két odaragasztott végrész közötti szakaszon kifeszíti a bőrt is.
A nyújtható 100-105 eszközök, bármelyik találmány szerinti példaként! kiviteli alakot is vesszük, a 30 bőrrel számos módon hozhatók érintkezésbe, nem korlátozó módon említjük például a ragasztóanyagot, szalagot, tapadószalagot vagy rugalmas kötést.
A 6-14. ábrákon bemutatott példaként! kiviteli alakoknál a 34 mikroméretű nyúlványok mikroméretű pen8
HU 225 467 Β1 geként vannak kialakítva. A 6. ábrán bemutatott kiviteli alaknál a 36 lap egy sor 40 nyílással van ellátva, amelyek a 34 mikroméretű nyúlványokkal szomszédosak, és ezek teszik lehetővé, hogy egy 42 tartályból, amely az adalék anyagot tartalmazza, és amely a 44 tartóelemben lévő 36 lapnak a 30 bőrtől távolabbi végénél van elhelyezve, a hatóanyagot továbbítani lehessen. Ennél a példaként! kiviteli alaknál a 40 nyílások a 36 lap elem azon részeinek megfelelően vannak kialakítva, amelyeket az egyes 34 mikroméretű nyúlványok foglalnak el, mielőtt a 34 mikroméretű nyúlványok behajlítva lennének abba a helyzetbe, amikor végül is a 36 lap síkjára merőlegesen fognak elhelyezkedni.
A 34 mikroméretű nyúlványok különféle elrendezése és a megfelelő csatlakozóelem, amellyel az adalék anyag továbbítása lehetővé válik a 42 tartályból a 30 testfelülethez, az alábbi leírásokban is megtalálhatók, például WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442 és végül WO 98/28037.
A 34 mikroméretű nyúlványokból képezett sorok a találmány szerinti megoldás különböző példaként! kiviteli alakjainál adott esetben különféle alakúak lehetnek. A találmány szerinti megoldás bármilyen olyan hatóanyag-továbbító eszközzel alkalmazható, ami hozzáilleszthető, nincs korlátozva egyetlen különleges megoldásra sem. Nyilvánvaló az is, hogy a területen jártas szakemberek a találmány szerinti megoldást igen széles változatban tudják használni a különböző elektrotovábbító rendszerekkel, hiszen, ahogy a bevezetőben már említettük, ez a találmány szerinti megoldásnál nem esik korlátozás alá. A találmány szerinti berendezés használható például azokkal az elektrotovábbítást megvalósító rendszerekkel, amelyek az US 5,147,296, az US 5,080,646, az US 5,179,382, az US 5,423,739, az US 5,385,543, az US 5,310,404 és végül az US 5,169,383 számú szabadalmi leírásokban vannak ismertetve, és a WO 97/48440 számú nemzetközi közzétételi iratban. Hasonló módon az ismert passzív, bőrön át ható továbbítóeszközök is használhatók a találmánnyal kombinálva, mivel a találmány ebben a tekintetben sincs korlátozva. így például a találmány szerinti berendezés használható azokkal a passzív rendszerekkel, amelyek többek között az US 4,379,454, az US 4,588,580, az US 4,832,953, az US 4,698,062, az US 4,877,982 és az US 5,268,209 számú szabadalmi leírásban, továbbá a WO 97/48440 számú nemzetközi közzétételi iratban kerültek ismertetésre. Ugyancsak nyilvánvaló, hogy a területen jártas szakemberek a találmány szerinti megoldást a különféle ozmotikus elven vagy nyomásvezéreit elven működő berendezéseknél is tudják használni, mivel a találmányunk ebben a tekintetben sincs korlátozva. így például a találmány szerinti berendezés alkalmazható azon ozmotikus és nyomásvezéreit rendszereknél is, amelyek többek között az US 4,340,480, az US 4,655,766, az US 4,753,651, az US 5,279,544, valamint az US 5,242,406 számú leírásban vannak ismertetve.
A következőkben példa alapján mutatjuk be a találmány szerinti megoldás felhasználását, és azt, hogy hogyan javul a bőrön át ható polipeptidáramlás.
Példa
A kísérlet során rádiójelzett szintetikus dekapeptidet továbbítottunk passzív diffúzió során egy szőrtelenített, élő tengerimalac bőrén keresztül, a bőrnek olyan részén, amelyen előzetesen mikroméretű nyúlványokat hoztunk létre átszúrással. A kísérlet célja az volt, hogy meghatározzuk azt, hogy a bőrnek a feszítése azt követően, hogy a mikroméretű nyúlványokat előzetesen létrehoztuk, javítja-e a hatóanyagfluxust a bőrön keresztül in vivő körülmények között. A dekapeptidmolekula tömege 1141 dalton volt, a víz oldódása nagyobb volt, mint 50 mM egy igen széles pH-tartományban. A dekapeptiddel kapcsolatosan a korábbiakban azt tapasztaltuk, hogy jelentéktelen mértékű passzív diffúziós áramlás valósítható meg vele a kezeletlen bőrön, azaz az áramlás kisebb volt, mint 0,1 pg/cm2h.
Tizenkét darab szőrtelenített tengerimalacot két, hatos csoportba osztottunk fel. Az első csoport (a vizsgálati csoport) bőrét a dekapeptiddel történő és bőrön át végzett kezelés során adott feszültségnek tettük ki. A második csoport esetében (kontrollcsoport) a bőr normál nyugalmi állapotban volt, tehát feszültség hatásának nem volt kitéve, és így végeztük el a dekapeptid transzdermális amikor a 34 mikroméretű nyúlványokat képeztük, mivel a korábbi tanulmányok azt mutatták, hogy a bőrnek a kifeszítése a 34 mikroméretű nyúlványok használata ideje alatt elősegíti azt, hogy a 34 mikroméretű nyúlványok sokkal egységesebben szúrják át a bőrt. A tanulmányok során alkalmazott 34 mikroméretű nyúlványoknál egy fém- 36 lapot alkalmaztunk, amelyen egy sor 40 nyílás volt kiképezve, és 34 mikroméretű nyúlványokkal volt ellátva oly módon, ahogyan ezt a 6. ábrán bemutattuk. A rozsdamentes acélból kialakított 36 lap vastagsága 0,025 mm volt, és fotomaratással és szúrással lettek létrehozva a 34 mikroméretű nyúlványok, megközelítőleg merőlegesen a 36 lap síkjára. A 36 lap 2 cm2 területű volt, 72 db 40 nyílás és 144 db 34 mikroméretű nyúlvány volt rajta. A 34 mikroméretű nyúlványok háromszög alakúak voltak, és hosszúságuk 545 μπη volt. Mindkét csoportban (a vizsgálati és az ellenőrző csoportban) az egyik lágyéktáji bőrrész volt kifeszítve kézzel két irányba, vízszintesen és függőlegesen, amikor a 34 mikroméretű nyúlványokat alkalmaztuk. A kétirányú feszítés során megközelítőleg 0,1-1 MPa feszültséget hoztunk létre a bőrön. A 34 mikroméretű nyúlványokat a bőrön úgy helyeztük el, hogy először egy habanyagból készített, mindkét oldalon ragasztóval ellátott gyűrűt helyeztünk a bőrre. A gyűrű átmérője 3,8 cm volt, a vastagsága 0,16 cm és a közepén egy 2 cm2-es nyílás volt. A következő lépésben a 34 mikroméretű nyúlványokat ebbe a nyílásba helyeztük be úgy, hogy az oldaluk lefelé legyen. A következő lépésben a 34 mikroméretű nyúlványoknak a bőrtől távolabbi végét egy rugóval előfeszített működtetőelemmel megnyomtuk. Azt követően, hogy a 34 mikroméretű nyúlványok a bőrt megszúrták, a kézileg alkalmazott feszítést elengedtük.
A vizsgálati csoportban a ragasztóval ellátott gyűrűt a helyén hagytuk, ennek szerepe az volt, hogy a bőrt a hatóanyagrekesz alatt (a habgyűrűbe a hatóanyagot betöltöttük) megfeszített állapotban maradjon. Azt köve9
HU 225 467 Β1 tőén, hogy a 34 mikroméretű nyúlványokkal ellátott elemet eltávolítottuk, tríciumos dekapeptid-hidroxi-etil cellulózgéllel készített vizes oldatát (pH 6), ahol a gél 10 mM értékű volt, és 2% HEC-t tartalmazott, öntöttünk a habanyagból képezett gyűrű nyílásába, majd egy mű- 5 anyag fedéllel lefedtük a gyűrűnek a külső szintén fapados felületét is, és ily módon a gyógyszert tömítettük.
A kontrollcsoportban a 34 mikroméretű nyúlványokat és a két oldalról fapados habanyaggyűrüt a 34 mikroméretű nyúlványokkal történő szúrás után eltávolítót- 10 tűk, azaz a bőrt feszítő feszültséget megszüntettük, és a bőr visszatért normál nyugalmi, azaz előfeszítés nélküli állapotába. A bőrre, amely immár nyugalmi állapotban volt, egy megfelelő tapadógyűrűt helyeztünk, és ugyanazt az anyagot öntöttük a habanyagból készült 15 gyűrű nyílásába, mint az előzőekben, majd szintén egy műanyag fedéllel lefedtük.
Egy órával és 24 órával a dekapeptidformulával történő kezelést követően három állatot mindegyik csoportból eltávolítottunk, és a maradék gyógyszert a bőrről lemostuk. A gyógyszernek az a mennyisége, amely ezen időintervallumok alatt behatolt a bőrön keresztül, úgy került megmérésre, hogy méréssel megállapítottuk a tríciumkiürítést a vizeletben (a korábbi tapasztalatok azt mutatták, hogy a szőrtelenltett tengerimalacok esetében a trícium 65%-a abból a tríciumos dekapeptidből származott, amelyet intravénásán adtunk be a malacoknak, és ez a kiürített vizeletben jelent meg). Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázatból látható, hogy abban az esetben, amikor a mikroméretű réseket a bőrön előfeszített állapotban tartottuk a dekapeptiddel történő passzív, bőrön át ható kezelés során, a dekapeptid mennyisége a 24 óráig tartó kezelés során többszörösére nőtt.
1. táblázat
Állatcsoport A továbbított dekapeptid átlaga pg-ban A dekapeptid áramlásának középértéke felületegységre
alkalmazási idő (h) alkalmazási idő (h)
1 h 24 h 1 h 24 h
Vizsgálat (kifeszített állapotban) 27,9±3,3 94,7±23,7 13,9±1,6 1,97±0,49
Kontrollcsoport (kifeszítés nélkül) 9,8±0,8 23,5±5,9 4,9±0,4 0,49±0,12
A dekapeptid áramlásának középértéke egy területegységre a középidőtartamnál lett kiszámítva 24 órás periódussal mindkét végértékre, azaz 0,5 óránál és 11,5 óránál. Az eredmények (2. táblázat) azt mutatják, 35 hogy a fluxusnak a területegységre vonatkoztatott csökkenése kisebb akkor, amikor a bőr ki volt feszítve, összehasonlítva azzal az esettel, amikor a bőr nem volt kifeszítve. Ezek az eredmények egyértelműen azt sugallják, hogy a bőrnek a kifeszítése a mikroméretű nyúl- 40 ványokkal történő átszúrást követően és a transzdermális hatóanyag továbbítása alatt ennek a fenntartása gátolja a bőrben a mikroméretű réseknek a záródását.
2. táblázat
Állatcsoport A dekapeptid áramlásának középértéke felületegységre (pg/cm2h)
középidő artam (h)
0,5 h 12,5 h
Vizsgálat (kifeszített állapotban) 13,9±1,6 1,45±0,49
Kontrollcsoport (kifeszítés nélkül) 4,9±0,4 0,30±0,12
A területen jártas szakember számára nyilvánvaló az, hogy a találmány szerinti megoldás egyéb, a bemu60 tátottáktól eltérő formában is megvalósítható az oltalmi kör terjedelmében. A bemutatott példák kizárólag illusztráló jellegűek és nem korlátozóak.

Claims (18)

1. Berendezés hatóanyag továbbítására testfelületen keresztül, amely testfelületen egy sor mikroméretű járat (31) van kiképezve, a berendezés tartalmaz egy hatóanyagtartályt (42) azon hatóanyag számára, amelyet a bőrön át továbbítunk, és úgy van kialakítva, hogy a hatóanyag a testfelülettel és a mikroméretű járatokkal (31) kapcsolatban legyen, a berendezés tartalmaz:
-olyan feszítőeszközt (101, 102, 103, 104, 105), amelynek egymással szemben elhelyezkedő és a testfelülethez kapcsolódó feszítőelemei vannak (56, 57, 86, 88, 92), amelyek legalább részben a kifeszítendő testfelületet körülvevően vannak elrendezve, és
- a testfelület-kifeszítő mechanizmust, amely a testfelülethez kapcsolódó feszítőelemekkel (56, 57, 86, 88) van összekapcsolva, és a legalább részben körülvett testfelületet a hatóanyag továbbítása során kifeszítően van elhelyezve, azzal jellemezve, hogy a testfelületet kifeszítő mechanizmus legalább részben a kifeszítendő testfelületet körülvevően van elrendezve, és a hatóanyag továbbítása során a testfelületre 0,01-10 MPa fe10
HU 225 467 Β1 szükséget kifejtően van kiképezve, és a feszítőeszköz, egymással szemben elhelyezkedő, a testfelülettel kapcsolódó az első feszítőelemet (56) és második feszítőelemet (57) tartalmaz, és a tartály (42) az első feszítőelem (56) és a második feszítőelem (57) között elhelyezhetően van kiképezve.
2. Az 1. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az első és a második feszítőelem (56, 57) a testfelülettel érintkező és ahhoz tapadó felülettel (58, 59) van ellátva.
3. A 2. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a testfelületet feszítő eszköz (101, 102, 103) tartalmaz egy, az első feszítőelemet (56) a második feszítőelemtől (57) elmozdító elemet.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az első és a második feszítőelemet (56, 57) egymástól távolító előfeszítő elemmel van ellátva, és a testfelületet feszítő eszköz (101, 102, 103) tartalmaz egy, az első feszítőelemet (56) a második feszítőelemtől (57) elmozdító elemet.
5. A 4. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy tartalmaz egy olyan rögzítőelemet, amely a kezdeti állapotban az első és a második feszítőelemeket (56, 57) egy első helyzetbe tartóan, majd a rögzítőelem eltávolítását követően az előfeszítő elemekkel (48, 49) az első feszítőelemet (56) a második feszítőelemtől (57) távolítóan van kiképezve.
6. A 3. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartály (42) egy ék alakú végekkel (62, 63) ellátott tartóelem (44) van érintkezésben, amelynek ferde felülete van az első és/vagy a második feszítőelemnél (56, 57), amely az első és a második feszítőrészt (56, 57) egymástól elmozdítja, amikor a tartályt (42) közéjük helyezzük.
7. A 6. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy olyan elemeket (64, 65) tartalmaz, amelyek a feszítőeszközt kifeszített állapotban tartják azt követően, hogy a feszítőeszköz két feszítőeleme (56, 57) egymástól eltávolodott.
8. A 3-7. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartály (42) forgathatóan van egy tartóelemben (44) elhelyezve, amely a forgatása során a feszítőelemeket (56, 57) egymástól eltávolítja.
9. A 3. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy az első és a második feszítőelem (56, 57) nyújtható oldalakkal (64, 65) vannak összekapcsolva; és tartalmaz még egy tartóelemet (44), amely az egymástól adott távolságra elhelyezett feszítőelemek (56, 57) közé van beiktatva.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartály (42) testfelülettel érintkező oldala (37) egy sor mikroméretű nyúlvánnyal (34) van ellátva, amelyek a testfelületbe behatolva mikroméretű járatokat (31) létrehozóan vannak kialakítva.
11. Az 1-10. igénypontok szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a tartály (42) egy olyan házban van elhelyezve, amely egy sor mikroméretű nyúlvánnyal (34) van ellátva, amelyek a ház testfelülettel érintkező oldalából (37) nyúlnak ki.
12. A 10 vagy 11. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a testfelületet a mikroméretű nyúlványok (34) behatolásakor is feszítőén van kialakítva.
13. Az 1. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a testfelülettel érintkező feszítőelemek (56, 57) a testfelületet a mikroméretű járatok (31) nagyobb méretű részére merőlegesen előfeszítően vannak kialakítva.
14. Az 1. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a mikroméretű nyúlványok (34) hosszúkás résként vannak kiképezve.
15. A 10-14. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a mikroméretű nyúlványok (34) a testfelület stratum corneáján mikroméretű járatok (31) képzéséhez vannak kiképezve.
16. Az 1. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a feszítőeszköz a bőrfelületre (30) szívóhatást kifejtő eszközt, például szívócsövet (82) tartalmaz.
17. A 16. igénypont szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a feszítőeszköz (104) a testfelületet több irányba feszítőén van kialakítva.
18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti berendezés, azzal jellemezve, hogy a feszítőmechanizmus a hatóanyag továbbításakor a testfelület legalább egy részét körülvevően és azt 0,05-2 MPa feszültségre előfeszítően van kialakítva.
HU0204002A 1999-12-10 2000-12-07 Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery HU225467B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17270499P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/US2000/033582 WO2001041864A1 (en) 1999-12-10 2000-12-07 Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0204002A2 HUP0204002A2 (en) 2003-03-28
HU225467B1 true HU225467B1 (en) 2006-12-28

Family

ID=22628847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204002A HU225467B1 (en) 1999-12-10 2000-12-07 Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20020111600A1 (hu)
EP (1) EP1239917B1 (hu)
JP (1) JP4312407B2 (hu)
KR (1) KR100832754B1 (hu)
CN (1) CN100402106C (hu)
AT (1) ATE295200T1 (hu)
AU (1) AU782610B2 (hu)
CA (1) CA2393537C (hu)
DE (1) DE60020159T2 (hu)
DK (1) DK1239917T3 (hu)
ES (1) ES2238333T3 (hu)
HK (1) HK1048773B (hu)
HU (1) HU225467B1 (hu)
IL (1) IL150091A0 (hu)
MX (1) MXPA02005765A (hu)
NO (1) NO323128B1 (hu)
PT (1) PT1239917E (hu)
WO (1) WO2001041864A1 (hu)
ZA (1) ZA200204597B (hu)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6256533B1 (en) * 1999-06-09 2001-07-03 The Procter & Gamble Company Apparatus and method for using an intracutaneous microneedle array
US6595947B1 (en) * 2000-05-22 2003-07-22 Becton, Dickinson And Company Topical delivery of vaccines
US6440096B1 (en) * 2000-07-14 2002-08-27 Becton, Dickinson And Co. Microdevice and method of manufacturing a microdevice
EP1335711B1 (en) * 2000-09-08 2007-07-25 Alza Corporation Transdermal device
US7828827B2 (en) 2002-05-24 2010-11-09 Corium International, Inc. Method of exfoliation of skin using closely-packed microstructures
US6821281B2 (en) * 2000-10-16 2004-11-23 The Procter & Gamble Company Microstructures for treating and conditioning skin
US6663820B2 (en) * 2001-03-14 2003-12-16 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing microneedle structures using soft lithography and photolithography
US20040087992A1 (en) * 2002-08-09 2004-05-06 Vladimir Gartstein Microstructures for delivering a composition cutaneously to skin using rotatable structures
CN1662266A (zh) * 2001-10-29 2005-08-31 贝克顿迪肯森公司 输送物质的方法和装置
US20040120964A1 (en) * 2001-10-29 2004-06-24 Mikszta John A. Needleless vaccination using chimeric yellow fever vaccine-vectored vaccines against heterologous flaviviruses
CN1618014B (zh) * 2001-11-26 2010-04-28 索尼国际(欧洲)股份有限公司 使用一维半导体材料作为化学敏感材料及其在接近室温下生产和操作
US20050106226A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-19 Cormier Michel J. Pretreatment method and system for enhancing transdermal drug delivery
JP2007514489A (ja) * 2003-12-18 2007-06-07 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 皮膚引き伸ばし手段を有するノズルデバイス
WO2005065765A1 (en) * 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Medical devices and kits including same
WO2005094526A2 (en) 2004-03-24 2005-10-13 Corium International, Inc. Transdermal delivery device
US7591806B2 (en) * 2004-05-18 2009-09-22 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
DE602005027397D1 (de) 2004-11-18 2011-05-19 3M Innovative Properties Co Mikronadelanordungsapplikator und halter
MX2007005813A (es) 2004-11-18 2007-07-18 3M Innovative Properties Co Aplicador con arreglo de microagujas de perfil bajo.
JP5301985B2 (ja) 2005-04-07 2013-09-25 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ツールフィードバック感知のためのシステム及び方法
US8043250B2 (en) * 2005-05-18 2011-10-25 Nanomed Devices, Inc. High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US8048017B2 (en) * 2005-05-18 2011-11-01 Bai Xu High-aspect-ratio microdevices and methods for transdermal delivery and sampling of active substances
US20080195035A1 (en) 2005-06-24 2008-08-14 Frederickson Franklyn L Collapsible Patch and Method of Application
US8784363B2 (en) 2005-06-27 2014-07-22 3M Innovative Properties Company Microneedle array applicator device and method of array application
US20070078414A1 (en) * 2005-08-05 2007-04-05 Mcallister Devin V Methods and devices for delivering agents across biological barriers
CN101912288A (zh) * 2005-09-02 2010-12-15 因特赛尔美国公司 经皮递送疫苗和透皮递送药物的装置及其应用
WO2007064486A1 (en) 2005-11-30 2007-06-07 3M Innovative Properties Company Microneedle arrays and methods of use thereof
WO2007124411A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 3M Innovative Properties Company Device for applying a microneedle array
US20080214987A1 (en) * 2006-12-22 2008-09-04 Nanomed Devices, Inc. Microdevice And Method For Transdermal Delivery And Sampling Of Active Substances
US10525246B2 (en) 2006-12-22 2020-01-07 Nanomed Skincare, Inc. Microdevice and method for transdermal delivery and sampling of active substances
CA2676221C (en) 2007-01-22 2016-12-20 Corium International, Inc. Applicators for microneedles
EP2664323B1 (en) 2007-04-16 2020-07-29 Corium, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
US8150505B2 (en) * 2007-05-03 2012-04-03 Path Scientific, Llc Method and apparatus for the formation of multiple microconduits
JP2010535591A (ja) * 2007-08-06 2010-11-25 トランスダーム， インコーポレイテッド ポリマー膜から形成される微小針アレイ
WO2009048607A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Corium International, Inc. Vaccine delivery via microneedle arrays
US8876856B2 (en) * 2007-12-24 2014-11-04 Peter Ar-Fu Lam Human skin treatment arrangement
US8940013B2 (en) * 2007-12-24 2015-01-27 Peter Ar-Fu Lam Human skin treatment arrangement
US8882753B2 (en) * 2008-07-14 2014-11-11 Syneron Medical Ltd Devices and methods for percutaneous energy delivery
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
US20130012891A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Yossi Gross Skin-treatment and drug-delivery devices
BR112014011923A2 (pt) * 2011-11-16 2017-05-30 The Royal Inst For The Advancement Of Learning / Mcgill Univ dispositivo, sua utilização e método para reduzir a formação da cicatriz da ferida
AU2013358890A1 (en) 2012-12-14 2015-06-04 Mindera Corporation Methods and devices for detection and acquisition of biomarkers
CA2896188C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
US10245422B2 (en) 2013-03-12 2019-04-02 Corium International, Inc. Microprojection applicators and methods of use
EP2968116A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Corium International, Inc. Microarray with polymer-free microstructures, methods of making, and methods of use
US9962534B2 (en) 2013-03-15 2018-05-08 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
EP2968751B1 (en) 2013-03-15 2022-11-30 Corium, Inc. Multiple impact microprojection applicators
RU2711567C2 (ru) 2013-03-15 2020-01-17 Кориум, ИНК. Микрочип для доставки лекарственного средства и способы его использования
US10194935B2 (en) * 2013-12-31 2019-02-05 L'oreal Shear-induced dermal infusion
WO2015122838A1 (en) * 2014-02-14 2015-08-20 Chee Yen Lim Rapidly dissolvable microneedles with drug-impregnated tips
US20160279401A1 (en) 2015-03-27 2016-09-29 Allergan, Inc. Dissolvable microneedles for skin treatment
WO2016036866A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Corium International, Inc. Microstructure array, methods of making, and methods of use
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
EP3411110B1 (en) * 2016-02-05 2020-08-05 PassPort Technologies, Inc. Transdermal permeant application device
CN106492341B (zh) * 2016-11-11 2019-07-26 王春花 粉雾眉的纹绣控制方法及装置
EP3582752A1 (en) 2017-02-17 2019-12-25 Allergan, Inc. Microneedle array with active ingredient
EP3727141A4 (en) 2017-12-21 2021-09-01 Georgia Tech Research Corporation IMPROVED INTERSTITIAL LIQUID COLLECTION METHODS AND SYSTEMS
CN108245742A (zh) * 2018-01-19 2018-07-06 苏州英诺迈医学科技服务有限公司 一种胰岛素注射装置
US20210007887A1 (en) * 2018-03-27 2021-01-14 Kao Corporation Heating implement
JP6647607B1 (ja) * 2019-04-25 2020-02-14 株式会社グリーンフィールド 開口器具及び人工芝への固定具の打ち込み方法
JP7267549B2 (ja) * 2019-05-14 2023-05-02 学校法人 関西大学 穿刺補助具
WO2023002848A1 (ja) * 2021-07-21 2023-01-26 テルモ株式会社 血管穿刺支援装置
CN114632259A (zh) * 2022-02-23 2022-06-17 黄雄仙 防漏上药的瘢痕上药设备

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3964482A (en) 1971-05-17 1976-06-22 Alza Corporation Drug delivery device
BE795384A (fr) 1972-02-14 1973-08-13 Ici Ltd Pansements
US4114619A (en) * 1975-11-21 1978-09-19 Wolfgang Wagner Automatic injecting apparatus
US4787888A (en) * 1987-06-01 1988-11-29 University Of Connecticut Disposable piezoelectric polymer bandage for percutaneous delivery of drugs and method for such percutaneous delivery (a)
EP0429842B1 (en) 1989-10-27 1996-08-28 Korea Research Institute Of Chemical Technology Device for the transdermal administration of protein or peptide drug
JP2936678B2 (ja) * 1990-09-05 1999-08-23 アイシン精機株式会社 クラツクセンサーを用いた暖房便座
US5279544A (en) 1990-12-13 1994-01-18 Sil Medics Ltd. Transdermal or interdermal drug delivery devices
SE9101022D0 (sv) * 1991-01-09 1991-04-08 Paal Svedman Medicinsk suganordning
US5199952A (en) * 1991-04-09 1993-04-06 Morf, Inc. Bird injection system
US5171215A (en) * 1991-08-22 1992-12-15 Flanagan Dennis F Endermic method and apparatus
JPH05199952A (ja) * 1992-01-30 1993-08-10 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電動送風機
US5486196A (en) * 1992-02-13 1996-01-23 Medchem Products, Inc. Apparatus for the closure of wide skin defects by stretching of skin
EP0796128B1 (de) 1994-12-09 1999-03-10 Novartis AG Transdermales system
WO1996037256A1 (en) 1995-05-22 1996-11-28 Silicon Microdevices, Inc. Micromechanical patch for enhancing the delivery of compounds through the skin
AU5740496A (en) 1995-05-22 1996-12-11 General Hospital Corporation, The Micromechanical device and method for enhancing delivery of compounds through the skin
DE19525607A1 (de) * 1995-07-14 1997-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Transcorneales Arzneimittelfreigabesystem
US5857983A (en) * 1996-05-17 1999-01-12 Mercury Diagnostics, Inc. Methods and apparatus for sampling body fluid
KR100453132B1 (ko) * 1996-12-20 2004-10-15 앨자 코포레이션 경피 약제 플럭스를 향상시키기 위한 장치 및 방법
US5860957A (en) * 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
AU739616B2 (en) * 1997-12-11 2001-10-18 Alza Corporation Device for enhancing transdermal agent flux
ES2244106T3 (es) * 1997-12-11 2005-12-01 Alza Corporation Dispositivo para mejorar el flujo transdermico de agentes.
JP2000189453A (ja) * 1998-12-28 2000-07-11 Nichiban Co Ltd 医療用粘着テ―プ
US6743211B1 (en) * 1999-11-23 2004-06-01 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
AU5461300A (en) * 1999-06-04 2000-12-28 Georgia Tech Research Corporation Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers
US6611707B1 (en) * 1999-06-04 2003-08-26 Georgia Tech Research Corporation Microneedle drug delivery device
US6537242B1 (en) * 2000-06-06 2003-03-25 Becton, Dickinson And Company Method and apparatus for enhancing penetration of a member for the intradermal sampling or administration of a substance

Also Published As

Publication number Publication date
IL150091A0 (en) 2002-12-01
WO2001041864A1 (en) 2001-06-14
CN100402106C (zh) 2008-07-16
MXPA02005765A (es) 2003-01-28
ZA200204597B (en) 2004-09-29
US20040181203A1 (en) 2004-09-16
JP4312407B2 (ja) 2009-08-12
NO323128B1 (no) 2007-01-08
JP2003516205A (ja) 2003-05-13
ATE295200T1 (de) 2005-05-15
KR20020060996A (ko) 2002-07-19
CA2393537A1 (en) 2001-06-14
AU782610B2 (en) 2005-08-11
ES2238333T3 (es) 2005-09-01
NO20022721L (no) 2002-08-07
HK1048773A1 (en) 2003-04-17
HUP0204002A2 (en) 2003-03-28
CN1423571A (zh) 2003-06-11
DE60020159D1 (de) 2005-06-16
KR100832754B1 (ko) 2008-05-27
EP1239917A1 (en) 2002-09-18
PT1239917E (pt) 2005-08-31
EP1239917B1 (en) 2005-05-11
NO20022721D0 (no) 2002-06-07
DK1239917T3 (da) 2005-08-22
US20020111600A1 (en) 2002-08-15
CA2393537C (en) 2009-02-03
DE60020159T2 (de) 2005-10-06
AU2087001A (en) 2001-06-18
HK1048773B (zh) 2005-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225467B1 (en) Skin treatment apparatus for sustained transdermal drug delivery
US7087035B2 (en) Device and method for enhancing skin piercing by microprotrusions
AU2003251831B2 (en) Microneedle devices and microneedle delivery apparatus
AU2017341405B2 (en) A tissue anchor
DE69831268T2 (de) Vorrichtung zur erhöhung des transdermalen wirkstoffeflusses
AU2002357372B2 (en) Skin-piercing microprojections having piercing depth control
WO2007075614A1 (en) Microneedle devices
BR112020001778A2 (pt) sistema aplicador compreendendo um arranjo de microagulhas incluindo um ingrediente ativo para cicatrização de feridas
US20220143375A1 (en) Microneedle array comprising a heat-producing element

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees