MXPA02005765A - Aparato de tratamiento de piel para el suministro de farmaco transdermico sostenido. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo de estiramiento de piel expansible (100) incluye extremos opuestos de engrane de piel (56, 57) que contactan la superficie de la piel (30) sobre los lados opuestos de un area de la superficie de la piel que tiene microtrayectorias (31) en la misma. Cuando el dispositivo de estiramiento de piel (100) se expande, la piel (30) entre los extremos opuestos (56, 57) se coloca bajo tension, es decir, se estira. La piel se coloca bajo una tension de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 megapascales, preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 megapascales. El estiramiento de piel puede ser uni-direccional o multi-direccional. Las modalidades alternativas de los dispositivos de estiramiento de piel (101, 102, 103, 104, 105) utilizan la succion o fuerza normal para estirar la piel (30). El estiramiento de la piel (30) ayuda a mantener las microtrayectorias (31) abiertas para el suministro de agente mejorado (por ejemplo, farmaco) a traves de las microtrayectorias (31). El estiramiento tambien muestra el cierre de la microtrayectoria (31).

Description

^APARATO DE TRATAMIENTO DE PIEL PARA EL SUMINISTRO DE FÁRMACO TRANSDÉRMICO SOSTENIDO Campo Técnico La presente invención se refiere al suministro de agente trahsdérmico. Más particularmente, esta invención se refiere al suministro transdérmico de agentes macromoleculares tales como polipéptidos, proteínas, oligonucléotidos y polisacáridos. La presente invención se refiere a dispositivos que tienen microprotusiones para penetrar la capa más exterior de una superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel) para mejorar el flujo transdérmico de los agentes durante el suministro transdérmico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El interés del suministro transdérmico o percutáneo de péptidos y proteínas al cuerpo humano continua creciendo con el número creciente de péptidos y proteínas médicamente útiles que llegan a estar disponibles en grandes cantidades y forma pura. El suministro transdérmico de péptidos y proteínas todavía enfrenta problemas significantes. En varios casos, la velocidad de surninistro o flujo de polipéptidos a través de la piel es insuficiente para producir un efecto terapéutico deseado debido al bajo coeficiente de permeabilidad transdérmico de macromoléculas y la unión de los polipéptidos a la piel. Además, los polipéptidos y proteínas se degradan fácilmente durante y después de la penetración en la piel, ante de alcanzar las células objetivo.

Det mismo modo, el flujo transdérmico pasivo de varios compuestos de peso molecular bajo se limita demasiado para ser terapéuticamente eficaz. Un método para aumentar el suministro transdérmico de los agentes depende de la aplicación de una corriente eléctrica a través de la superficie del cuerpo referida como "electrotransporte". El "electrotransporte" se refiere generalmente al paso de un agente benéfico, pot ejemplo, un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie del cuerpo, tal como la piel, membranas mucosas, uñas, y lo similar. El transporte del agente se induce o se mejora por la aplicación de un potencial eléctrico, el cual da como resultado la aplicación de corriente eléctrica, que suministra o mejora el suministro del agente. El electrotransporte de los agentes a través de una superficie del cuerpo puede lograrse en diversas maneras. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, iontoforesis, incluye el transporte eléctricamente inducido de iones cargados, la electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte, incluye el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, todavía otro tipo de electrotransporte, incluye el paso de up agente a través de poros formados al aplicar un pulso eléctrico de alto voltaje a una membrana. En varios casos, más de uno de estos procesos puede presentarse simultáneamente a un grado diferente. De acuerdo con lo anterior, el término "electrotransporte" se da en la presente su interpretación más amplia posible, para incluir el transporte mejorado o eléctricamente inducido de al menos un agente cargado o no cargado, o mezclas del mismo, sin considerar el mecanismo o mecanismos específicos por el (los) cual (es) el agente se transporta actualmente. El suministro de electrotransporte generalmente aumenta el suministro de agente y reduce la degradación de polipéptido durante el suministro transdérmico. Otro método para aumentar el flujo de agente incluye pre-tratar la piel con, o co-suministrar con el agente benéfico, un reforzador de permeabilidad de piel. Una sustancia reforzadora de permeabilidad, cuando se aplica a una superficie del cuerpo a través de la cual se suministra el agente, mejora su flujo a través del mismo tal como al reducir la resistencia eléctrica de la superficie del cuerpo al paso del agente (es decir, durante el suministro de electrotranspofte transdérmico), aumentando la permselectívidad y/o permeabilidad de la superficie del cuerpo, creando las trayectorias hidrofílicas a través de la superficie del cuerpo, y/o reduciendo la degradación del agente. También han existido varios intentos para penetrar o romper mecánicamente la piel a fin de mejorar el flujo transdérmico, tal como, las Patentes de E. U. Nos. 3,814,097 otorgada a Ganderton, et al. , 5,279,544 otorgada a Gross, et al. , 5,250,023 otorgada a Lee, et al. , 3,964,482 otorgada a Gerstel, et al. , Reissue 25,637 otorgada a Kravitz, et al. , y las Publicaciones de PCT Nos. 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/1 1937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , y WO 97/48442. Estos dispositivos utilizan elementos de penetración de diversas formas y tamaños para penetrar la capa más exterior (es decir, la capa de la córnea) de la piel. Los elementos de penetración descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente desde un »j j|rtbro plano, delgado, tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de penetración en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos teniendo dimensiones (es decir, una longitud y anchura de microcuchilla) de solamente aproximadamente 25-400 µ?? y un espesor de microcuchilla de solamente aproximadamente 5-50 /m. Estos elementos de corte/penetración de la capa de córnea diminuta se entiende que elaboran microhendiduras/microcortes en la capa de la córnea para el suministro de agente transdérmico mejorado a través de la misma. En varios casos, las (los) microhendiduras/microcortes en la capa de la córnea tienen una longitud de menos de 1 50 µ?t? y una anchura que es sustancialmente más pequeña que su longitud.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha descubierto que en el caso de piel humana, las (los) pequeñas (os) microhendiduras/microcortes se cierran rápidamente y se sellan por los procesos curativos naturales de la piel. En algunos casos, la mejora en el flujo de agente transdérmico proporcionado por las microhendiduras se elimina completamente dentro de diversas horas para elaborar las microhendiduras. De esta manera, existe una necesidad de un método y aparato que pueda prevenir, o al menos dilatar los procesos curativos naturales de la piel a fin de permitir el suministro transdérmico mejorado de agentes durante períodos largos de tiempo (por ejemplo, más largo que aproximadamente 1 hora) . La presente invención proporciona flujo de agente sostenible y mejorado al aplicar tensión a la piel en el sitio de aplicación para mantener I i alargár las trayectorias creadas por los elementos de penetración de la piel diminuta. Este flujo de agente mejorado se proporciona al aplicar una tensión en el rango de aproximadamente 0.01 M Pa a aproximadamente 10 M Pa, preferentemente aproximadamente 0.05 M Pa a aproximadamente 2 M Pa, a la piel después de la penetración de la superficie del cuerpo con los elementos de penetración de la piel y al mantener lá condición estirada durante el suministro del agente. Al aplicar tensión a la superficie del cuerpo con el dispositivo de la presente invención se mantiene y/o alarga las trayectorias elaboradas en la capa más exterior de la superficie del cuerpo. La tensión también dilata el cierre y sellado de las trayectorias originadas por el proceso curativo natural de la piel. Los términos "aplicar tensión" y "estiramiento" se utilizan sinónimamente en la presente cuando se refieren a la Superficie del cuerpo penetrada. En un aspecto de la presente invención, un dispositivo perforador de la piel penetra la capa más exterior de la piel, es decir, la capá de córnea, con una pluralidad de microprotusiones para formar las trayectorias en la forma de microhendiduras o microcortes a través de las (los) cuales un agente, tal como un fármaco, puede introducirse, es decir, suministrarse. El término "microprotusiones" según se utiliza en la presente se refiere a elementos de penetración de piel muy diminuta, que tienen típicamente una longitud de menos de 500 //m, una anchura de menos de 400 µp\ y un espesor de 5 a 100 µ?? , lo cual hace un microcorte o microhendidura correspondientemente en tamañp en la piel. El dispositivo utiliza así elementos de estiramiento que engrana la superficie de la piel, tal como con adhesivo, y crean fuerzas opuestas a través de la superficie de la piel a fin de crear tensión en la superficie de la piel entre los elementos de estiramiento de la piel. Con la piel mantenida en tensión, las trayectorias a través de la piel se mantienen abiertas durante el tratamiento para facilitar el flujo aumentado y sostenible. La piel estirada proporciona flujo mejorado particularmente si el electrotrangporte se utiliza para el suministro del agente sostenido a través de la piel. En otro aspecto de la invención, el aparato comprende un dispositivo expansible con partés de engrane de piel que en uso estiran' la piel del paciente y una hoja flexible, relativamente delgada, que en uso se adapta para colocarse en relación sustancialmente paralela con la superficie del cuerpo a penetrarse. La hoja tiene una pluralidad de microprotusiones extendiéndose desde un lado proximal del cuerpo de la hoja para formar las trayectorias, es decir, microcortes/microhendiduras en la capa más exterior de la superficie del cuerpo. Preferentemente, las microprotusiones tienen una configuración similar a la cuchilla y el dispositivo extensible se oriente para estirar la piel en una dirección que es transversal al plano de las microprotusiones. El dispositivo de la presente invención puede utilizarse en relación al suministro de agente, y en particular, suministro de fármaco transdérmiQo. Los dispositivos de suministro para utilizarse con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de electrotransporte, dispositivos pasivos, dispositivos osmóticos, y dispositivos de conducción de presión. La presente invención también incluye un método para mantener las trayectorias en una capa más exterior del tejido del cuerpo (por ejemplo, la capa dé la córnea de la piel), abiertas durante el suministro agente transdérmico. El método incluye las etapas de penetrar una superficie del cuerpo con una pluralidad de microprotusiones para crear trayectorias en la superficie del cuerpo, contactar la superficie del cuerpo con un dispositivo de estiramiento, y actuar el dispositivo de estiramiento para estirar la superficie del cuerpo y expandir el área transversal de las trayectorias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Varios objetos y ventajas de la presente invención llegarán a ser pariente de aquellos expertos en la materia cuando esta especificación se lee en relación con los dibujos unidos, en donde los numerales de referencia similares se aplican a los elementos similares, y en donde: La Figura 1 es una vista plana superior de un dispositivo de estiramiento de piel de la presente invención aplicado a la piel que tiene una pluralidad de microhendiruras en la misma; La Figura 2 es un vista transversal del dispositivo mostrado en la Figura 1 tomada a lo largo de la línea 2-2 de la Figura 1 ; La Figura 3 es una vista superior esquemática de las trayectorias elaboradas en una superficie del cuerpo mientras se está estirando de acuerdo con la presente invención; La Figura 4 es una vista en perspectiva de una primer modalidad de un dispositivo de estiramiento de piel del cuerpo de acuerdo con la presente invención; La Figura 5 es una vista transversal del dispositivo mostrado en la Figura 4, tomada a lo largo de la línea 5-5- de la Figura 4 ; La Figura 6 es una vista en perspectiva alargada de un aparte del dispositivo mostrado en las Figuras 4 y 5; La Figura 7-9 ilustran la operación de una segunda modalidad de un dispositivo de estiramiento de la superficie del cuerpo de acuerdo con la presente invención; La Figura 1 0 y 1 ilustran la operación dé una tercera modalidad de un dispositivo de estiramiento de superficie del cuerpo de acuerdo con la presente invención; La Figura 12 es una vista transversal lateral de una cuarta modalidad de un dispositivo de estiramiento de superficie del cuerpo de acuerdo con la presente invención; La Figura 13 es una vista transversal lateral de una quinta modalidad de un dispositivo de estiramiento de la superficie del cuerpo de acuerdo con la presente invención; La Figura 14 es una vista en perspectiva despiezada de una modalidad alternativa de un grupo de microprotusion que puede utilizarse con la presente invención; y La Figura 15 es una gráfica de tensión o fuerza aplicada en contra del alargamiento de la piel .

MODOS DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN Cada una de las modalidades ilustradas en las Figuras para la presente invención estiran la superficie del cuerpo o piel 30 después de las trayectorias 31 se han formado para penetrar la superficie del cuerpo con una plurplidad de microprotusiones 34. El estiramiento o tensión de la piel mantiene las trayectorias abiertas y preferentemente alarga el área transversal dé las trayectorias 31 en la piel. De esta manera, la presente invención incluye elaborar pequeños cortes, hendiduras; o agujeros llamados trayectorias en la capa más exterior de la superficie del cuerpo a una profundidad limitada al tratar la superficie del cuerpo con un dispositivo que tiene microprotusiones. Siguiente ál tratamiento de microprotusión, la superficie del cuerpo tratada se someta a una cantidad predeterminada de tensión (es decir, estrés). La piel se estira en una o más direcciones por un dispositivo de estiramiento de la piel. Los dispositivos de estiramiento/tensión de la piel de acuerdo a la presente invención aplican una cantidad determinada de tensión (es decir, estrés) en el rango de 0.01 M Pa a aproximadamente 10 M Pa (M Pasmegapascal= 1x106 paséales. El rango preferido de tensión/estrés es aproximadamente 0.05 Pa a aproximadamente 2 Pa. La cantidad de alargamiento de la piel resultante de una tensión dada varía entre los individuos dependiendo de las características de la piel, tal como la edad del paciente, la ubicación de la aplicación sobre el cuerpo del paciente, y la dirección de tensión. Por lo tanto, a fin de adaptarse a las características del individuo, los dispositivo de tensión de la piel de acuerdo a la presente invención se diseñan preferentemente para proporcionar una tensión (estrés) dada en lugar de un alargamiento dado. En general, para estos rangos de tensión o estrés, el alargamiento de piel aplicado es dentro de aproximadamente 5 a 60% y más preferentemente dentro de aproximadamente 10 a 50%. El alargamiento es la cantidad del estiramiento de la piel por longitud de unkiad de (a piel y según se define como el cambió en longitud de la piel originado por el estiramiento dividido por la longitud de la piel en un estado no estirado. El alargamiento de la piel puede expresarse matemáticamente, por la siguiente ecuación: Alargamiento: (lext - lno-ext) ÷ I no-ext en donde: lext es la longitud de una muestra de piel en un estado estirado; y Ino-ext es la longitud de la muestra de piel en un estadó no estirado. El estiramiento de la piel mantiene a las trayectorias abiertas por períodos más largos, es decir, se pospone el cierre de la trayectoria. Un dispositivo de suministro de agente se colecta en contacto con la región estirada y tratada de la superficie del cuerpo para suministrar un agente a través de la misma. La presente invención mejora el flujo de agente al estirar la (s) capa (s) más exteripr (es) de la superficie del cuerpo después de que las trayectorias se han elaborado. Para las trayectorias alargadas en la forma , sus hendiduras, la dirección de estiramiento es preferentemente multi-direccional para alargar el área transversal de los agujeros circulares. Para otras trayectorias en forma la dirección de estiramiento puede ser bidireccional o multidireccional según sea necesario a fin de afargar el área transversal de las trayectorias. Con cada una de las modalidades de la presente invención, la piel se estira ya sea después de penetrarse o durante y después de penetrarse. Después de le penetración por la k|NMi alidad de microprotusiones 34, la piel se mantiene bajo tensión creada al estirar la piel para mantener las trayectorias abiertas a través de un período de administración. Los dispositivos de la presente invención, mostrados en las Figuras 1 , 2 y 4- 13, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa, y preferentemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 M Pa, a la piel mostrando la penetración de microprotusión. La Figura 15 ilustra la curva de alargamiento-tensión típica para un ensayo de tracción in vitro sobre la piel de mamífero cortada. En la fase 1 existe la rápida extensión de la piel bajo baja carga. En la fase II existe la rápida rigidez de la piel seguida pór la fase III en la cual la piel tiene comportamiento rígido. Si la piel se tensiona a un grado que alcanza la fase IV, el ocurre el desgarre y ruptura de la piel. Para el estiramiento de piel eficaz de acuerdo a la presente invención, es deseable ejercer tensión a un grado que de como resultado e alargamiento de la fase II o II I pero no el alargamiento de la fase IV. La Figura 15 ilustra la curva de alargamiento-tensión típica para la piel no penetrada, sin embargo, la curva puede variar en algún modo para la piel que se ha penetrado por un grupo de microprotusiones. El dispositivo de la presente invención es para utilizarse en la administración percutánea de un agente. Los términos "sustancia", "agente", y "fármaco" pueden utilizarse intercambiablemente y ampliamente incluyen las sustancias fisiológica y farmacológicamente para producir un efecto o efectos sistémico (s) o localizado (s) en mamíferos, incluyendo humanos y primates, aviares, casa doméstica valuable, animales de granja o de deporte, o para administrarse animales de laboratorio tal como ratones, ratas, conejillos de indias, y lo sirnilar. Las propiedades de barrera principales de la piel, tal como la resistencia a la permeabilidad del agenté, residen con la capa más exterior de la piel, es decir, la capa de córnea. La división interna, es decir, las capas de respaldo, de la epidermis comprende generalmente tres capas comúnmente identificadas como capa de granulosum, capa de malpigi, y capa de germinativum. Existe esencialmente poca o ninguna resistencia al transporte o a la absorción de un agente a través de estas capas. Por lo tanto, para mejorar el flujo transdérmico las microprotrusiones utilizadas para crear trayectorias en la superficie del cuerpo de acuerdo con la presente invención solamente necesitan penetrar a través de la capa de córnea a fin de que el agente sea suministrado transdérmicamente con poca o ninguna resistencia a través de la piel. Las modalidades de la invención utilizan una pluralidad de microprotusiones para penetrar la superficie del cuerpo. Preferentemente, las microprotusiones se encuentran en la forma de un grupo de microprotusión según se muestra ep la Figura 6 con una pluralidad de microprotrusiones 34 tipo cuchilla extendiéndose hacia fuera de una superficie de un miembro dócil delgado u hoja 36. La hoja 36 de la modalidad de la Figura 6 se orienta durante el uso con una superficie principal paralela a la superficie del cuerpo del paciente 30. Las microprotusiones 34 se extienden desde un borde proximal de piel de la hoja 36 y se orientan con las superficies planas de las cuchillas de microprotusión perpendiculares a la superficie del cuerpo del paciente. '"m ":-:-^' una configuración particularmente preferida para el dispositivo se ilustra en la Figura 14 y comprende una pluralidad de miembros de hoja individuales 36 unidos juntos para formar un dispositivo de microprotusíón 2. Cada hoja delgada 36 en uso se orienta perpendicular a la superficie 5 del cuerpo del paciente 30. Las hojas 36 cada una tienen una pluralidad de microprotrusiones 34 en el mismo plano como la hoja 36 que se extienden hacia fuera de un borde proximal de cuero 38 de la hoja 36 para penetrar la superficie del cuerpo 30. Cada uno de los miembros de máquina 36 tiene un par de agujeros 12, 13 a través de los cuales se 0 insertan los pestillos. Los espaciadores (por ejemplo, tubos) 17 se colocan entre cada par adyacente de los miembros de hoja 36 para formar huecos 27 entre los mismos. Los miembros de hoja espaciado 36 se mantienen juntos como una unidad al pasar los pestillos 15 a través de los miembros de hoja y espaciadores 17 y al asegurar las tuercas 14 sobre los 5 extremos de los pestillos, o utilizar otros sujetadores conocidos. L6s huecos 27 pueden rellenarse con un material de aglomerante de recipiente (por ejemplo, un gel) adaptado para contener el agente benéfico a suministrarse. Aquellos expertos en la materia apreciarán que los espaciadores 17 que tienen diferentes configuraciones similares a los 0 tubos (por ejemplo, bloques rectangulares o cuadrados) también pueden utilizarse para proporcionar los huecos 27 entre el recipiente de agente 42 (es decir, el recipiente de agente contenido en los huecos 27) y la piel. Además, más de dos grupos de pestillos 15, u otros de ejes de sujeción, pueden utilizarse para asegurar los miembros dé hoja 36 y los 5 espaciadores 17 juntos.

A pesar de que cualquiera de estas dos modalidades se prefieren debido a las diversas ventajas que proporcionan durante la técnica anterior, la presente invención puede utilizarse con otros grupos microprotusión, por ejemplo, aquellos descritos en la Patente de E.U. Nos. 5,279,544 otorgada a Gross et al. , 3,964,482 otorgada a Gerstel et al. , 5,250,023 Otorgada a Lee et al. ; Reissue 25,637; 5,312,456 otorgada a Reed et al. , y descrito en la Publicación de PCT Nos WO 97/48440; WO 96/37256; WO 97/03718; WO 98/1 1937; y WO 98/00193. El miembro de hoja mostrado en la Figura 14 puede enrollarse alternativamente en un espiral perdido o de pliegue en una configuración de serpentina. Alternativamente, una pluralidad de miembros de hoja cilindricos pueden colocarse en círculos céntricos. Cualquiera de las modalidades de grupos de microprotusión mostrados en las Figuras 6 y 14 pueden incorporarse en dispositivos separados que se utilizan para prevenir la supérficie del cuerpo del paciente y remover así de tal forma el estiramiento de la piel y dispositivo de recipiente de fármaco de la presente invención puede aplicarse al área penetrada. Otros dispositivos de penetración de piel de pre-tratamiento pueden utilizarse en relación con la presente invención. Por ejemplo, el dispositivo descrito en la Patente de E.U. Nos. 5,61 1 ,806 otorgada a Jang comprende una pluralidad de discos de aguja alternativamente colocados y espaciadores que se combinan juntos para el movimiento rotacional como una unidad. El dispositivo se enrolla sobre la piel para formar una pluralidad de fisuras. Las Figuras 1 y 2 ilustran un dispositivo 100 para estirar una superficíe del cuérpo 30 que tiene una pluralidad de trayectorias preformadas 31 en la superficie del cuerpo. Las trayectorias 31 pueden formarse con las microprotusiones 34 según se muestran en las Figuras 6 o 14 con una herramienta de enrollamiento, por ejemplo, según se describe en la Patente de E. U. No. 5,61 1 ,806 otorgada a Jang. El dispositivo 100 tiene un recipiente de suministro de agente 42 ubicada entre un par de miembros de estiramiento de piel opuestos alargados 56 y 57 y se mantienen juntos por elementos expansibles 70 y 71 (ver Figura 1 en donde ei recipiente 42 se remueve para mostrar las fisuras 31 ). Los miembros alargados 56 y 57, se muestran claramente en la Figura 1 , se fijen de tal forma que los ejemplos de miembros 56 y 47 se encuentren rigurosamente paralelo con las longitudes (es decir, la dimensión más grande) de las hendiduras 31 . Los miembros de estiramiento de piel opuestos alargados 56 y 57 tienen superficies de engrane de piel 58 y 59, por ejemplo, superficies revestidos pór adhesivo 58 y 59, lo cual se engranan y adhieren a la superficie del cuerpo 30. Un par de elementos cilindricos 72 y 73 se unen a los lados dístales de la piel de los miembros 56 y 57, respectivarriente. Un diedro 74 se presiona verticalmente, es decir, hacia la piel, entre los elementos cilindricos 72 y 73 que desplaces los miembros 56 y 57 en la dirección de las flechas. Este desplazamiento de miembros 56 y 57 crea la tensión transversal en la superficie del cuerpo 30 entre los miembros 56 y 57 y extiende el área transversal de las trayectorias 31 según se ilustra en la Figura 3 para proporcionar el área abierta aumentada para el transporte de agente. Un mecanismo de cierre (no mostrado en las Figuras) puede proporcionarse dentro del dispositivo 100 para cronometrar el diedro en lugar entre los elementos cilindricos 72 y 73 en su posición desplazada (por ejemplo, piel estirada). El agente se transporta desde el recipiente 42 a través de las trayectorias abiertas 31. La tensión puede liberarse y volverse a aplicar a diversos tiempos para reabrir las trayectorias 31 , si es necesario, durante el suministro de agente transdérmico. De este modo, el diedro 74 puede insertarse más a un tiempo subsecuente para aumentar la tensión de la piel progresivamente durante el tiempo. Según se ilustra mejor en la Figura 1 , para un área dada de piel 30 a estirarse, los miembros de estiramiento de piel expansibles 56 y 57 se encuentran preferentemente en una configuración, es decir, tienen preferentemente una longitud mucho más grande que la distancia de Jos miembros de separación 56 y 57. En otras palabras, la distancia que separa los miembros de estiramiento de piel 56 y 47 se compara pequeña a la Ipngitud de los miembros 56 y 57. En esta manera, un área relativamente grande de piel 30 puede estirarse por el movimiento lateral pequeño relativo de los miembros 56 y 57 en la dirección de las flechas mostradas en las Figuras 1 y 2. Esta configuración es probable de preferirse desde el punto de vista de los miembros de adhesión 56 y 57 a la superficie de la piel 30 ya que las fuerzas adhesivas son más altas por área de unidad en esta configuración. En la modalidad mostrada en las Figuras 4 y 5, un dispositivo de estiramiento 101 utiliza miembros de derivación tales como resortes (no mostrados en las Figuras 4 y 5) almacenados en miembros cilindricos 48 y 49 para estirar la superficie del cuerpo 30 después de que las trayectorias se han breado con las mlcroprotrusiones 34 sobre el cartucho 44. El dispositivo expansible 101 tiene un revestimiento adhesivo sobre la piel que contacta l^s superficies de los miembros de piel opuestos 56 y 57. El revestimiento adhesivo se protege inicialmente por un delineador de liberaciórt (no mostrado) que se remueve justo antes de colocar el dispositivo 101 sobre la piel. Los extremos opuestos 56 y 57 del dispositivo 101 se mantienen inicialmente juntos manual o mecánicamente con gn retenedor de tal forma que los miembros de derivación ubicados dentro los miembros cilindricos 48 y 49 se encuentran en comparación. El paciente remueve el delineador de liberación y aplica el dispositivo 101 a una parte de la superficie de la piel 30 de tal forma que el adhesivo sobre el lado inferior mantiene el dispositivo 101 en la superficie de piel del paciente 30. Un cartucho 44 de quiebre que tiene un grupo de microprotusiones 34 sobre una piel qué contacta la superficie y un recipiente 42 en la misma se quiebra así en la abertura entre los dós extremos opuestos 56 y 47 de tal forma que las prolusiones 41 en cada lado (solamente uno mostrado en la Figura 4) del alojamiento 44 se cierran en las indentaciones 60 (solamente una mostrada) en el dispositivo 101 como las microprotusiones 34 penetran la capa más exterior de la superficie de la piel 30. Entonces el paciente remueve un retenedor eliminable (no mostrado) del dispositivo 101 para liberar los miembros de derivación dentro de los miembros cilindricos 48 y 490 que se encuentran en compresión de tal forma que el dispositivo 101 se expande para estirar la piel. En una modalidad opcional no mostrada, los extremos 62 y 63 44 forman un diedro para marcar las superficies inclinadas en ? el dispositivo 101 de tal forma que cuando el cartucho 44 se quiebra en el dispositivo expansible 101 , los extremos 62 y 63 mantienen la piel en una condición estirada después de la penetración de la superficie del cuerpo por las microprotrusiones 34. Según se observa en la Figura 6, el estiramiento de la superficie del cuerpo 30 en una dirección transversal a la longitud (es decir, la dimensión más grande) de las hendiduras 31 (y también transversal al plano de las microprotusiones 34) mantiene las hendiduras 31 abiertas durante el suministro de agente. Las Figuras 5 y 6 se han ilustrado con un quiebre en el cartucho 44 que contiene tanto las microprotrusiones 34 como el recipiente 42. Cuando el cartucho 44 que tiene las microprotrusiones 34 y el recipiente 42 se utiliza, la piel se estira preferentemente antes de la aplicación de las microprotrusiones. Alternativamente, la piel puede pre- tratarse para formar las trayectorias 31 antes del estiramiento y la aplicación de un cartucho de suministro de agente. El estiramiento de la piel 30 se mantiene a través de un período de administración de agente (por ejemplo, fármaco). En la modalidad ilustrada en las Figuras 7 a la 9, un dispositivo 102 se activa manualmente por el paciente, pero retiene esencialmente las mismas características de operación según se describe con respecto a las modalidades anteriores, en que la piel se estira después de la penetración. Con respecto a esta modalidad, las trayectorias se elaboran en la superficie del cuerpo utilizando uno de los dispositivos de pre-tratamiento descritos anteriormente. Después, el delineador de liberación 52 se remueve para exponer el adhesivo sobre el lado inferior de cada uno de los extremos 56 y 57 del dispositivo 102, y el dispositivo se coloca sobre la superficie de cuerpo pre-tratado del paciente. El paciente u otra persona estira así la superficie del cuerpo 30 al esparcirse aparte de los extremos 56 y 57 del dispositivo 102 (según se muestra en la Figura 8) una cantidad predeterminada que logra una tensión de la piel en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 Pa, y preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 Pa. Los lados actuados 64 y 65 sobre el dispositivo expansible 102 permiten al dispositivo mantener su posición expandida después de que e paciente u otro experto médico ha removido su mano del dispositivo. El cartucho de quiebre 44 que no tiene microprotrusiones se presiona así hacia abajo con una carga aplicada normal a la superficie del cuerpo según se describa con respecto a la modalidad anterior. Si el alojamiento de cartucho de quiebre 44 tiene la forma de diedro opcional, entonces la inserción del alojamiento 44 en el dispositivo 102 puede utilizarse para lograr el nivel predeterminado del estiramiento de la piel. El quiebre en el alojarhiento del cartucho 44 tiene un recipiente que contiene fármaco que proporciona el suministro de fármaco transdérmico. Se encuentra dentro del alcance de la presente invención para el cartucho 44 para tener microprotrusiones 34 sobre la superficie del cuerpo del mismo para crear trayectorias adicionales. De acuerdo a una modalidad alternativa más un dispositivo de estiramiento 103 ilustrado en las Figuras 10 y 1 1 se opera con un movimiento rotacional, en lugar de un movimiento translácional, a fin de mover los extremos opuestos 56 y 57 una distancia aparte predeterminada que logra una tensión de la piel en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa, y preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 M Pa. El dispositivo 103 es una unidad integral, en lugar de tener un cartucho separado 44 con el recipiente del agente en el mismo, como en los dispositivos 100-102. El paciente u otra persona pre-trata la superficie del cuerpo 30 para crear las trayectorias en la misma remueve así el delineador de liberación 52 del ládo inferior del dispositivo 103 para exponer el adhesivo sobre la superficie proximal de la piel de cada extremo 56 y 57, y coloca el dispositivo 103 sobre la superficie del cuerpo del paciente 30. El alojamiento de recipiente 44 se gira así para hacer al recipiente de agente (no mostrado) entrar en contacto con la superficie del cuerpo 30, y debido a su forma elíptica, forza a los extremos 56 y 57 del dispositivo expansible 103 aparte para estirar la superficie del cuerpo 30 transversal la longitud de las trayectorias creadas por el pre-tratamiento. Un quinta modalidad de la invención se ilustra en la Figura 12. en esta modalidad, el dispositivo 104 incluye un miembro de succión 80 de una forma rectangular, cuadrada, circular, µ otra en la vista plana conectada a un tubo 82 para extraer una succión. El miembro dé succión 80 tiene un canal de succión 84. Para el estiramiento multi-direccional, el canal de succión 84 puede ser un canal continuo o sustancialmente continuo teniendo una forma rectangular, circular, oval, u otra en vista plana. Para el estiramiento uni-direccional, pueden proporcionarse dos canales de succión opuestos 84. Un borde extremo del miembro de succión 80 incluye una superficie inferior 86 que sujeta la piel al tener un coeficiente de fricción alto con respecto a la piel. Una superficie inferior 86 de un borde interno del canal 84 se proporciona preferentemente con una superficie de fricción baja que permite a la piel deslizarse sobre la superficie interna. La superficie de nó-hendidura 86 puede ser un adhesivo, mientras qué la superficie de hendidura 88 puede revestirse con un lubricante. Cuando una succión se aplica al tubo de succión 82 se proporciona un área de presión baja dentro del canal 84 que extrae la piel 30 én el canal según se muestra en la Figura 12, estirando la piel dentro de las superficies opuestas 88. La cantidad de succión aplicada dentro del canal 84 variará dependiendo del tamaño del dispositivo 104. Aquellas personas de experiencia ordinaria en la materia pueden determinar el nivel de succión necesitado para lograr una tensión de piel en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa, y preferentemente aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 Pa. La piel se trata ??? un grupo de microprotrusiones 34 ya sea antes o después del estiramiento. Un cartucho (no mostrado) se inserta en un interior del dispositivo 104 y se Coloca contra la piel estirada para el suministro del agente. Una sexta modalidad de la invención se ilustra en la Figura 13. El dispositivo 105 incluye un miembro tubular 90 que tiene un borde inferior 92 que se presiona en la superficie de la piel 30 originando que la piel en un centro del miembro tubular forme una forma convexa y llegue a tensionarse. La cantidad del estiramiento de piel ó tensión puede controlarse pór la cantidad de presión aplicada al miembro tubular 90. La presión manualmente aplicada no se recomienda en esta modalidad ya que la cantidad de la tensión de piel lograda a través de la presión descendente manualmente aplicada al miembro 90 será variable y difícil de asegurar una tensión de piel en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa. De esta manera, cbn esta modalidad, un dispositivo (no mostrado) para aplicar una fuerza descendente predeterminada (es decir, hacia la piel) al miembro tubular 90 se recomienda. Para prevenir el derrame entre la piel y el borde inferior 92 del miembro tubular 90, una superficie de no-hendidura, tal como un adhesivo puede emplearse. El grupo de microprotrusiones 34 se aplican así antes o después de la tensión de la piel. Un cartucho (no mostrado) se inserta en un centro del miembro tubular 90 y se coloca contra la piel tratada con trayectorias alargadas para suministrar un agente. El dispositivo 105 según se muestra erv la Figura 13 puede ser cilindrico, cuadrado, rectangular, o de cualquier otra forma en la vista plana. Un séptima modalidad de la invención que no se ilustra en las figuras comprende una banda elástica que se adapta para extenderse parcialmente, pero no completamente, alrededor dé un borde (es decir, un brazo, pierna o dedo) de un paciente. La banda elástica tiene adhesivo revestido en los extremos de la misma cuyo adhesivo se adapta para colocarse en contacto con la piel sobre el borde. Un sitio de piel sobre el borde a estirarse se identifica primero. La banda se aplica al remover primero un delineador de adhesivo en un extremo de la banda y al adherir aquél extremo de la banda adyacente l sitio de piel a estirarse. La banda elástica se extiende así alrededor del borde, en una condición que tiene una cantidad predeterminada de estiramiento (es decir, suficiente estiramiento para lograr una tensión de piel en el rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa, y preferentemente aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2 M Pa) y el otro extremo de la banda se adhiere adyacente al lado opuesto del sitio de piel a estirarse. El estiramiento de la banda elástica estira el sitio de piel colocado entre las dos partes del extremo adherido de la banda. Los dispositivos expansibles 100 a 105 de cualquiera de las modalidades puede mantenerse en contacto con la superficie del cuerpo 30 en cualquiera de una variedad de maneras, tal como pero no limitándose a adhesivo, cinta, una banda, o una vendaje elástico. En las modalidades preferidas, las microprotrusiones 34 son microcuchillas según se muestran en las Figuras 6 y 14. Eh la modalidad mostrada en la Figura 6, el miembro de hoja 36 se forma con una pluralidad de aberturas 40 adyacentes a las microprotrusiones 34 pára permitir el transporte de agente de un recipiente de agente 42 ubicado sobre el lado distal de la piel de la hoja 36 dentro del cartucho 44. En esta modalidad, las aberturas 40 corresponden a la parte del miembro de hoja 36 ocupadas por cada una de las microprotrusiones 34 antes de que las microprotrusiones se plieguen en una posición que es sustancialmente perpendicular al plano del miembro dé hoja 36 según se muestra. Las configuraciones preferidas para el grupo de microprotrusiones y un medio de conexión para suministrar agentes del recipiente 42 a la superficie del cuerpo se describen a detalle en WO 97/48440; WO 97/48441 ; WO 97/48442; y WO 98/28037. El grupo de microprotrusiones 34 en las diversas modalidades de la presente invención pueden tomar diferentes formas. La ||¾s¾nt invención puede utilizarse con cualquier dispositivó de suministro y no se limita a cualquier dispositivo en particular. Se apreciará por aquellos que trabajan en el campo que la presente invención puede utilizarse en relación con una amplia variedad de sistemas Je electrotransporte, a medida que la invención no se limita en ninguna manera en éste aspecto. Por ejemplo, el aparato de la presente invención puede utilizarse con los sistemas de electrotransporte descritos en las Patentes de E. U. Nos. 5, 147,296 otorgada a Theeuwes et al. , 5,080,646 otorgada a Theeuwes et al. , 5, 169,382 otorgada a Theeuwes et al. , 5,423,739 otorgada a Phipps et al. , 5,385,543 otorgada a Haak et al. , 5,310,404 otorgada a Gyory et al. , y 5, 169,383 otorgada a Gyory er al. , y la Publicación de PCT No. WO 97/48440. De igual forma, cualquier dispositivo de suministro transdérmico pasivo puede utilizarse con la presente invención, a medida que la invención no se limita en este aspecto. Por ejemplo, el aparto de la presente invención puede utilizarse con los sistemas pasivos descritos en las Patentes de E. U. Nos. 4,379,954 otorgada a Campbell et al. , 4,588,580 Otorgada a Gale et al. , 4,832,953 otorgada a Campbell et al. , 4,698,062 otorgada a Gale et al. , 4,867,982 otorgada a Campbell er al. , y 5,268,209 otorgada a Hunt et al. , y Publicación del PCT No. WO 97/48440. Se apreciará por aquellos que trabajan en el campo que la presente invención también puede utilizarse en relación con una amplia variedad de sistemas de conducción de presión y osmóticos, a medida que la invención no se limita a un dispositivo en particular en este aspecto. Por ejemplo, el aparato de la presente invención puede utilizarse con los sistemas de conducción de presión y osmóticos descritos en las Patentes de E. U. Nos. 4,340,480 otorgada a Pall et al. , 4,655,766 otorgada a Theeuwes et al. , 4,753,651 otorgada a Eckenhoff et al. , 5,279,544 otorgada a Gross et al. , y 5,242,406 otorgada a Gross et al. El siguiente ejemplo ilustra la utilidad de la presente invención en el flujo de polipéptido transdérmico reforzador. EJEMPLO En este experimento, un decapéptido modelo sintético radio-marcado se suministró por difusión pasiva a través de la piel de conejillos de india sin pelo vivos en sitios de piel que se pre-trataron al penetrarse con un grupo de microprotrusiones. El propósito del experimento fue determinar si el estiramiento de la piel siguiente al pre-tratamiento de microproyección mejoró el flujo del fármaco a través de la piel in vivo. El decapéptido tuvo un peso molecular de 1 141 daltones y una solubilidad de agua de mas de 50 mM sobre un amplio rango de pH. El decapéptido se ha encontrado previamente para exhibir el flujo difusional pasivo (es decir, menos de 0.1 //g/cm2hr) insignificante a través de la piel no tratada. Doce conejillos de indias sin cabello se dividieron en dos grupos de seis. El primer grupo (grupo de prueba) tuvo piel bajo tensión durante el suministro de decapéptido transdérmico. El segundo grupo (grupo de control) tuvo piel bajo condiciones normales, relajadas (es decir, sin tensión) durante el suministro de decapéptido transdérmico. Ambos grupos tuvieron sitios de piel bajo tensión cuando los grupos de microprotusion se aplicaron ya estudios anteriores ha mostrado que el estiramiento de la piel al momento de la aplicación de microprotusion ayuda a las microprotrusiones ¿ 'penetrar más consistentemente la piel, tos grupos de microprotusión utilizados en el estudio tuvieron la configuración de una hoja metálica 36, con una multiplicidad dé aberturas 40 y microprotrusiones 34 según se muestra en la Figura 6. Cada grupo era una hoja de acero inoxidable que tiene un espesor de 0.025 mm (1 mil) que tiene una multiplicidad de microprotrusiones perforadas y fotobordadas extendiéndose rigurosamente perpendiculares al plano de la hoja. La hoja tuvo un área de 2 cm2, 72 aberturas y 144 microproyecciones. Las microproyecciones tuvieron una forma triangular con una longitud de 545 /_m. En ambos grupos (de prueba y de control), la piel de un flanco se estiró manualmente en dos direcciones (<? y $) cuando se aplican los grupos de microproyección. El estiramiento bi-direccional se estimó que logró una tensión de piel de entre 0.1 y 1 M Pa. Los grupos de microprotusión se colocaron sobre la piel al aplicar primero un anillo adhesivo de doble lado de espuma (diámetro 3.8 cm, espesor 0.16 cm con un 2 cm2 de abertura central) en el sitio de piel. Siguiente, el grupo de microprotusión se colocó en la abertura, la microprotusión con cara hacia abajo. Siguiente, el lado distal de piel del grupo de microprotusión se adhirió utilizando un aplícador cargado por resorte. Siguiendo el estiramiento de microprotusión, la tensión de estiramiento manualmertte aplicada se liberó. En el grupo de prueba, el anillo adhesivo se dejo en su lugar y se le sirvió a mantener la piel bajo el compartimiento de fármaco (es decir, la abertura de relleno de formulación de fármaco en el anillo de espuma) en la configuración estirada. Después de que el grupo de microproyección se removió, un gel que contilne una solución acuosa (pH 6) del decapéptido concentrado en un gel de celulosa de etilo hidroxi 10 mM, 2% de HEC) se distribuyó en la abertura en el anillo de espuma y una cubierta de plástico se aplicó a la superficie externa adhesiva del anillo para sellar la formulación de fármaco. En el grupo de control, el grupo de microproyección y el anillo de espuma de adhesivo de lado doble se removieron siguiendo la penetración de microprotusión que origina la tensión de estiramiento a liberarse y la piel se regrese es su estado relajado normal (es decir, no estirado). Un anillo adhesivo se colocó bajo el sitio de piel én un estado relajado y la misma formulación se distribuyó en la abertura en el anillo de espuma, la cual se selló subsecuentemente con una cubierta de plástico. A 1 y 24 h después de aplicar la formulación de decapéptido a la piel del animal, tres animales de cada grupo se removieron y el fármaco residual se lavó de la piel. La cantidad de fármaco penetrado durante estos intervalos de tiempo se determinó al medir la excreción urinaria o tritio (estudios previos habían mostrado que en los conejillos de indias sin cabello, 65% del tritio derivado del decapéptido concentrádo inyectado intravenosamente se elimina en la orina). Los resultados (Tabla 1 ) muestra que al mantener la piel de microhendidrua en un estado estirado durante el suministro de decapéptido transdérmico pasivo aumenta la cantidad de decapéptido suministrado por diversos pliegues por hasta 24 h.

Tabla 1 El flujo de decapéptido promedio por área de unidad también se calculó en los puntos de tiempo medio de los períodos de 1 y 24 horas (es decir, a 0.5 horas y 1 1 .5 horas). Los resultados (Tabla 2) muestran que la reducción en el flujo por área de unidad es menos con el estiramiento de la piel comparado al no estiramiento de la piel. Estos resultadós sugieren que el estiramiento de la piel que sigue a la penetración de microproyección y durante él suministro de fármaco transdérmico retarde el cierre de las microhendiduras en la piel. Tabla 2 Se apreciará por aquellos de experiencia ordinaria en la materia que la invención puede incorporarse en otras formas específicas sin alejarse del espíritu o carácter esencial de la misma. Las modalidades actualmente descritas se consideran por lo tanto en todos los respectos por ser ilustrativas y no restringidas. El alcance de la invención según se indica por las reivindicaciones anexas a diferencia de la descripción precedente, y todos los cambios que vienen dentro del significado y rango de equivalencia de la misma se pretende que se comprendan en la misma.

Claims (10)

REIVINDICACIONES t

1 . Un aparato para suministrar un agente a través de una superficie del cuerpo (30) que tiene una pluralidad de microtrayectorías (31 ) en la misma, incluyendo un recipiente de agente (42) para contener el agénte a suministrarse y adaptarse para colocarse en relación a la transmisión de agente con la superficie del cuerpo (30) y las microtrayectorías (31 ), caracterizándose el aparato por: un dispositivo de estiramiento que tiene partes de engrane de superficie del cuerpo opuestas (56 , 57, 86, 88, 92) al menos rodeando parcialmente un sitio de la superficie del cuerpo (30) a estirarse; un mecanismo de estiramiento de superficie del cuerpo (72, 73, 74, 82, 84) asociado con las partes de engrane de superficie del cuerpo (56, 57, 86, 88, 92) para aplicar una tensión de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 M Pa al menos al sitio de superficie del cuerpo parcialmente rodeado durante el suministro de agente entre la misma.

2. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque el dispositivo de estiramiento tiene una primer parte de engrane de superficie del cuerpo (56) y una segunda parte de engrane de superficie de cuerpo (57); medios (72 , 73, 74) para estirar la superficie del cuerpo (30); y el recipiente (42) colocándose entre la primera parte (56) y la segunda parte (57) .

3. El dispositivo según la reivindicación 1 , caracterizado porque el dispositivo de estiramiento incluye un dispositivo (82, 84) para aplicar succión a la superficie del cuerpo (30) .

4. Él aparato sig^ n la reivindicación 2, caracterizado porque el medio para estiramiento de la superficie del cuerpo incluye el medio (72, 73, 74) para mover la primer parte (56) lejos de la segunda parte (57).

5. El dispositivo según la reivindicación 4, caracterizado porque el recipiente (42) comprende un alojamiento de forma de diedro (62) que contacta una superficie inclinada (50) sobre la primera y/o la segunda parte (56, 57) para mover las partes, primera y segunda, (56, 57) aparte cuando el alojamiento (62) se inserta entre las mismas.

6. Él aparato según la reivindicación 2, caracterizado porque el recipiente (42) se encuentra en un alojamiento rotativo (44) que se gira para mover las partes (56, 57) aparte.

7. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque las partes de engrane de superficie del cuerpo (56, 57) estiran la superficie del cuerpo (30) en una dirección transversal a una dimensión más grande de las microtrayectorias (31 ).

8. El aparato según la reivindicación 7, caracterizado porque las microtrayectorias (31 ) son microhendiduras alargadas.

9. El aparato según la reivindicación 2, caracterizado porque comprende además un miembro de fijación (64, 65) para mantener el dispositivo de estiramiento en un estado expandido después de que las partes, primera y segunda, (56, 57) se han movido aparte.

10. El aparato según la reivindicación 2, caracterizado porque el dispositivo de estiramiento comprende: un par dé miembros espaciados aparte (56, 57) conectados por un miembro expansible (64,65); ¡J un recipiente de agente (42) ubicado entre los miembros espaciados aparte (56, 57); y un esparcidor (44) el cual se inserta entre los miembros espaciados aparte (56, 57). 1 1 . El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque una cara que contacta la superficie del cuerpo (37) del recipiente (42) tiene una pluralidad de microprotrusiones (34) que penetran la superficie del cuerpo (30) para formar las microtrayectorias (31 ). 12. El aparato según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el recipiente Se ubica en un alojamiento (62) que tiene una pluralidad de microprotrusiones (34) extendiéndose desde una cara que contacta la superficie del cuerpo (37) del aflojamiento (62). 13. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque la superficie del cuerpo (30) comprende stratum corneum de piel. 14. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque el agente se suministra desde el recipiente (42) colocado en la rélación transmisora de agente con la superficie del cuerpo estirado (30) con las microtrayectorias (31 ). 15. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque el mecanismo de estiramiento (72, 73, 74, 82, 84) aplica una tensión de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2 M Pa al menos al sitio de superficie del cuerpo parcialmente rodeado durante el suministro de agente a través del mismo. 16. El aparato según la reivindicación 1 1 , caracterizado porque el aparato también estira la superficie del cuerpo (30) durante la penetración de microprotusión (34). 17. El aparato según la reivindicación 1 , caracterizado porque el aparato estira la superficie del cuerpo (30) en múltiples direcciones. 18. El aparato según la reivindicación 2, caracterizado porque las partes, primera y segunda, (56, 57) del dispositivo de estiramiento tienen superficies adhesivas (58, 59) que se contactan y adhieren a la superficie del cuerpo (30). 19. El aparato según la reivindicación 2, caracterizado porque comprende además un miembro de derivación (48, 49) para forzar las partes, primera y segunda, (56, 57) aparte. 20. El aparato según la reivindicación 19, caracterizado porque comprende además un retenedor que mantiene inicialmente las partes, primera y segunda, (56, 57) en una primer posición, y en la remoción del retenedor, el miembro de derivación (48, 49) forzando la primera parte (56) lejos de la segunda parte (57).