ES2290166T3 - Dispositivo transdermico. - Google Patents
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Abstract
Un dispositivo para provocar el flujo transdérmico de un agente que comprende: un primer elemento capaz de generar alteraciones en al menos el estrato córneo de la piel a fin de generar vías de paso a través de la misma; y al menos un depósito que contiene un primer agente y al menos un agente anticicatrizante, siendo dicho al menos un depósito capaz de situarse en relación de transmisión de agentes con la piel y con dichas vías de paso, donde la cantidad de dicho al menos un agente anticicatrizante es eficaz en la inhibición de un descenso en el flujo transdérmico de agentes en comparación con el flujo transdérmico de dicho primer agente en condiciones sustancialmente idénticas excepto por la ausencia de dicho al menos un agente cicatrizante.
Description
Dispositivo transdérmico.
La presente invención se refiere a la inhibición
de un descenso en el flujo transdérmico de un agente mediante la
inhibición del cierre de las vía de paso. En concreto, esta
invención se refiere a un método para la inhibición de un descenso
en el flujo transdérmico de un agente que se está administrando o
del que se están tomando muestras vía transdérmica o durante un
periodo prolongado de tiempo, donde la administración o la toma de
muestras implica la alteración de al menos la capa del estrato
córneo de la piel para generar vías de paso a través de las cuales
el agente pasa mediante la coadministración o la toma de muestras
conjunta del agente con una cantidad de al menos un agente
anticicatrizante, donde la cantidad del agente anticicatrizante es
eficaz para inhibir un descenso en el flujo transdérmico del agente
en comparación con cuando la administración o la toma de muestras
del agente se realiza en condiciones sustancialmente idénticas
excepto por la ausencia del(de los) agente(s)
anticicatrizante(s).
Los fármacos se administran convencionalmente en
su mayoría mediante la administración oral o por inyección.
Desgraciadamente, muchos medicamentos son completamente ineficaces o
de eficacia radicalmente reducida cuando se administran por vía
oral, ya que o no se absorben o se ven afectados desfavorablemente
antes de entrar al torrente sanguíneo y, por lo tanto, no poseen la
actividad deseada. Por otro lado, la inyección directa del
medicamento en el torrente sanguíneo, aunque asegura la no
modificación del medicamento en la administración, es un
procedimiento difícil, poco práctico e incómodo, que a veces se
traduce en una escasa conformidad del paciente. La administración
transdérmica de fármacos ofrece mejoras en estas áreas. No obstante,
en muchos casos, el ritmo de administración o el flujo de muchos
agentes a través del flujo transdérmico pasivo está demasiado
limitado para ser terapéuticamente eficaz.
Un método para incrementar el flujo transdérmico
de agentes depende de la aplicación de una corriente eléctrica a
través de la superficie corporal que se conoce como
"electrotransporte". El "electrotransporte" se refiere
generalmente al paso del agente beneficioso, por ejemplo, un fármaco
o un precursor de un fármaco, a través de una superficie corporal,
tal como piel, membranas mucosas, uñas, y similares donde el paso
del agente se induce o aumenta mediante la aplicación de un
potencial eléctrico. El electrotransporte de agentes a través de
una superficie corporal puede conseguirse de diversas formas. Un
proceso de electrotransporte que se usa mucho, la iontoforesis,
implica el transporte de iones cargados inducido eléctricamente. La
electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte, implica
el movimiento de un disolvente con el agente a través de una
membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La
electroporación, otro tipo más de electrotransporte, implica el
paso de un agente a través de poros que se generan mediante la
aplicación de un(unos) pulso(s) eléctrico(s)
de alto voltaje a una membrana. En muchos casos, pueden producirse
más de uno de estos procesos simultáneamente en distinta medida.
Por consiguiente, al término de "electrotransporte" se le da en
este documento su interpretación más amplia posible, para incluir
el transporte inducido o aumentado eléctricamente de al menos un
agente cargado o no cargado, o mezclas de los mismos, sin reparar en
el mecanismo o los mecanismos específicos mediante los cuales el
agente se transporta realmente. La administración por
electrotransporte generalmente incrementa el flujo del agente
durante la administración transdérmica.
Otro método para incrementar el flujo del agente
implica el tratamiento previo de la piel con un potenciador de la
permeabilidad de la piel o su coadministración con el agente
beneficioso. Una sustancia potenciadora de la permeabilidad, cuando
se aplica a una superficie corporal a través de la cual se
administra el agente, potencia su flujo a través de la misma tal
como incrementando la permeabilidad selectiva y/o la permeabilidad
de la superficie corporal, generando vías de paso hidrófilas a
través de la superficie corporal, y/o reduciendo la degradación del
agente durante el transporte. Esta metodología se usa típicamente
cuando el fármaco se administra por vía transdérmica por difusión
pasiva.
Se han realizado también muchos intentos de
penetrar mecánicamente o alterar la piel generando de ese modo vías
de paso en la piel a fin de mejorar el flujo transdérmico. Algunos
de los intentos más recientes para mejorar el flujo transdérmico de
fármacos implicaban erosionar la piel (por ejemplo, con papel de
lija) o someterla a esfoliación para alterar el estrato córneo. Más
recientemente, se han realizado intentos de perforar o cortar a
través del estrato córneo con elementos perforadores/cortantes
diminutos. Véanse por ejemplo, patentes de EEUU Números 5.879.326
expedida a Godshall et al., 3.814.097 expedida a Ganderton
et al., 5.279.544 expedida a Gross et al., 5.250.023
expedida a Lee et al., 3.964.482 expedida a Gerstel et
al., Reexpedición 25.637 expedida a Kravitz et al. y las
Publicaciones PCT Números WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO
97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO
97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580 y WO 98/28037. Estos
dispositivos usan elementos perforadores de diversas formas y
tamaños para perforar la capa más externa (es decir, el estrato
córneo) de la piel. Los elementos perforadores que se describen en
estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente
desde un miembro fino y liso, tal como una almohadilla o lámina. Los
elementos perforadores o microprotrusiones en algunos de estos
dispositivos son extremadamente pequeños, algunos con dimensiones
(es decir, longitud y anchura) sólo de aproximadamente 25 - 400
\mum y con un grosor de microprotrusión de sólo aproximadamente 5
- 50 \mum. Estos elementos perforadores/cortantes diminutos
realizan en la misma medida pequeñas microhendiduras/microcortes en
el estrato córneo para una administración transdérmica mejorada del
agente a través de las mismas.
Ahora se ha descubierto que, en el caso de la
piel humana, las vías de paso que se generan mediante las
microhendiduras/microcortes se cierran y sellan rápidamente
mediante los procesos naturales de cicatrización de la piel. Aunque
este proceso no se conoce completamente por el momento, se piensa
que está estrechamente relacionado con la cicatrización de heridas.
La cicatrización de heridas es un fenómeno complejo que implica
muchos procesos biológicos. El acontecimiento más temprano, que se
produce a los pocos minutos, en el proceso de la cicatrización de
heridas, es la formación de un coágulo de fibrina. Además, se
liberan o generan muchos mediadores pro-inflamación
durante la fase temprana de la cicatrización de heridas. La
liberación de estos factores desencadena la migración de
queratinocitos, la infiltración de leucocitos y la proliferación de
fibroblastos que producen degradación proteica, síntesis proteica y
remodelación tisular. En algunos casos, la mejora del flujo
transdérmico de agentes que proporcionan estas vías de paso se
elimina completamente a las pocas horas de la generación de las
vías de paso. Por lo tanto, existe la necesidad de un método que
pueda evitar, o al menos retrasar, los procesos naturales de
cicatrización de la piel a fin de permitir el flujo transdérmico de
agentes, a través de microcortes/microhendiduras durante periodos
más largos de tiempo (por ejemplo, más largos que aproximadamente
una hora) cuando el método de administración utiliza elementos
microperforadores.
La presente invención satisface esta necesidad y
necesidades relacionadas.
Esta invención está dirigida a un dispositivo
para inhibir un descenso en el flujo transdérmico de un agente que
se está administrando o del que se están tomando muestras vía
transdérmica durante un periodo de tiempo prolongado donde el flujo
transdérmico implica la alteración de al menos la capa del estrato
córneo de la piel. En concreto, se ha descubierto que la
coadministración o la toma de muestras conjunta de un primer agente
en presencia de un agente anticicatrizante puede inhibirse el cierre
de las vías de paso en la piel generadas como consecuencia de la
alteración de la capa del estrato córneo de la piel, inhibiendo de
ese modo un descenso en el flujo transdérmico del
agente.
agente.
El dispositivo de la presente invención perfora,
corta o altera de otra forma (por ejemplo, mediante abrasivos o
esfoliación) al menos la capa del estrato córneo de la piel. Más
preferiblemente, el dispositivo de la presente invención está
constituido por una pluralidad de microprotrusiones que pueden
penetrar en el estrato córneo de la piel para generar una
pluralidad de vías de paso a través de las que pasan el primer
agente y el agente anticicatrizante. El(Los)
agente(s) anticicatrizante(s) se administran antes de
la administración o de la toma de muestras del primer agente; o
antes y durante el flujo transdérmico del primer agente; o durante
el flujo transdérmico del primer agente; o durante y después del
flujo transdérmico del primer agente.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
invención está dirigida a un dispositivo para provocar el flujo
transdérmico de un agente que comprende:
- i)
- un primer elemento capaz de generar alteraciones en al menos el estrato córneo de la piel a fin de generar vías de paso a través del mismo; y
- ii)
- al menos un depósito que contenga un primer agente y al menos un agente anticicatrizante, pudiendo ponerse dicho al menos dicho al menos un depósito en una relación con los agentes de transmisión de agentes con la piel y con dichas vías de paso,
donde la cantidad de dicho al menos
un agente anticicatrizante es eficaz en la inhibición de un descenso
en el flujo transdérmico de agentes cuando se compara con el flujo
transdérmico de dicho primer agente en condiciones sustancialmente
idénticas excepto por la ausencia de dicho al menos un agente
anticicatrizante.
Preferiblemente, el primer elemento del
dispositivo comprende una o más microprotrusiones perforadoras del
estrato córneo que son capaces de generar microhendiduras en la
piel.
Preferiblemente, las microprotrusiones tienen
una longitud de menos de 0,5 mm.
Preferiblemente, las microprotrusiones y el
depósito son un elemento integral.
Preferiblemente, el(los) agente(s)
anticicatrizante(s) se seleccionan del grupo formado por
anticoagulantes, agentes antiinflamatorios, agentes que inhiben la
migración celular, agentes osmóticos o una mezcla de los
mismos.
Preferiblemente, el agente antiinflamatorio se
selecciona del grupo formado por fosfato sódico de hidrocortisona,
fosfato sódico de betametasona, y fosfato sódico de
triamcinolona.
Preferiblemente, el agente que inhibe la
migración celular se selecciona del grupo formado por laminina y
péptidos relacionados.
Preferiblemente, el agente osmótico es una sal
biológicamente compatible tal como cloruro de sodio o un compuesto
neutro tal como glucosa, o un compuesto zwitteriónico tal como
glicina.
Preferiblemente, el agente osmótico está
presente en una concentración lo bastante alta para generar, en
solución, una presión osmótica mayor que aproximadamente 2000
kilopascales, preferiblemente mayor que aproximadamente 3000
kilopascales. Preferiblemente, la presión osmótica se genera a
20ºC.
Preferiblemente, el agente osmótico es un
compuesto neutro.
Preferiblemente, el anticoagulante se selecciona
del grupo formado por heparina que tenga un peso molecular de 3000
a 12000 daltons, polisulfato de pentosán, ácido cítrico, sales de
citrato tales como citrato de sodio, EDTA, y dextranos que tengan
un peso molecular de 2000 a 10000 daltons, aspirina o liapolato de
sodio.
Preferiblemente, el primer agente es un agente
terapéutico y el dispositivo de la presente invención libera el
primer agente por vía transdérmica en la piel.
Preferiblemente, el primer agente comprende un
agente macromolecular.
Preferiblemente, el agente macromolecular se
selecciona del grupo formado por polipéptidos, proteínas,
oligonucleótidos, ácidos nucleicos y polisacáridos.
Preferiblemente, el primer agente se selecciona
del grupo formado por heparina que tenga un peso molecular de 3000
a 12000 daltons, polisulfato de pentosán, ácido cítrico, sales de
citrato tales como citrato de sodio, EDTA, y dextranos que tengan
un peso molecular de 2000 a 10000.
Preferiblemente, el primer agente del que se
toman muestras por vía transdérmica es un analito corporal.
Preferiblemente, el analito corporal es glucosa.
Preferiblemente, el primer agente y el agente
anticicatrizante recubren en seco una o más de dichas
microprotrusiones.
Preferiblemente, el primer agente es un agente
terapéutico que recubre dichas microprotrusiones, donde dicho
dispositivo es capaz de liberar dicho primer agente por vía
transdérmica en la piel.
Preferiblemente, el dispositivo de la presente
invención incluye adicionalmente un depósito aparte en la relación
de transmisión de agentes con la piel; conteniendo dicho depósito el
agente anticicatrizante.
Preferiblemente, el dispositivo de la presente
invención comprende además un aplicador para colocar dicho primer
elemento de dicho dispositivo sobre la piel a fin de generar dichas
alteraciones, donde dicho dispositivo y dicho aplicador están
configurados como un kit.
Preferiblemente, el dispositivo de la presente
invención es para usarlo en la inhibición de un descenso en el
flujo transdérmico de dicho primer agente.
Preferiblemente, el primer agente y
el(los) agente(s) anticicatrizantes se administran por
vía transdérmica por difusión pasiva y/o electrotransporte.
Preferiblemente, los polipéptidos y las
proteínas que se usan en la presente invención se seleccionan del
grupo formado por desmopresina, hormona liberadora de hormona
luteinizante (LHRH) y análogos de la LHRH (por ejemplo, goserelina,
leuprolida, buserelina, triptorelina), PTH, calcitonina,
interferón-\alpha,
interferón-\beta,
interferón-\gamma, hormona estimuladora de los
folículos (FSH), hGH, insulina, insulinotropina y
eritropoyetina.
Preferiblemente, el oligonucleótido que se usa
en la presente invención se selecciona del grupo formado por ISIS
2302, ISIS 15839 y otros oligonucleótidos fosforotioato y otros
oligonucleótidos metoxietilfosforotioato y el polisacárido se
selecciona del grupo formado por heparina de bajo peso molecular que
tenga un peso molecular de 3000 a 12000 daltons y polisulfato de
pentosán.
Preferiblemente, el agente del que se toman
muestras por vía transdérmica es un analito corporal.
Preferiblemente, el analito corporal es glucosa.
La invención se describirá a continuación con
más detalle con referencia a los dibujos que la acompañan,
donde;
Fig. 1 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre el flujo transdérmico pasivo de
polisulfato de pentosán.
Fig. 2 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre la administración transdérmica
pasiva de polisulfato de pentosán.
\newpage
Fig. 3 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre el flujo transdérmico pasivo de
polisulfato de pentosán.
Fig. 4 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre la administración transdérmica
pasiva de polisulfato de pentosán.
Fig. 5 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre la administración transdérmica
pasiva de polisulfato de pentosán.
Fig. 6 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre la administración transdérmica
pasiva de polisulfato de pentosán.
Fig. 7 es un gráfico del efecto de inhibidores
del cierre de vías de paso sobre la administración transdérmica
pasiva de ADN.
Fig. 8 es una vista lateral esquemática de un
dispositivo para la administración transdérmica o la toma de
muestras de un agente de acuerdo con la presente invención.
A menos que se indique lo contrario los
siguientes términos que se usan en esta solicitud tienen los
siguientes significados.
El término "flujo transdérmico" se refiere
al ritmo de paso de cualquier agente a y a través de la piel de un
individuo o al ritmo de paso hacia fuera de cualquier analito a
través de la piel de un individuo.
El término "transdérmico" se refiere a la
administración o a la extracción de cualquier agente a través de la
piel.
El término "vía de paso" se refiere a los
pasillos que se forman en el estrato córneo de la piel mediante su
alteración, que permiten un aumento del flujo transdérmico de un
agente. El estrato córneo de la piel puede alterarse mediante
métodos que se conocen bien en la técnica tales como lijado,
esfoliación, generación de microcortes y similares. Otros métodos
se describen en las Patentes de EEUU Números 6.022.316, 5.885.211 y
5.722.397 cuyas descripciones se incorporan en este documento en su
totalidad. Preferiblemente los pasillos se generan mediante la
alteración de la piel con un dispositivo que tenga una pluralidad de
microprotrusiones perforadoras del estrato córneo, generando de
este modo microcortes en el estrato córneo.
El término "microprotrusión" como se usa en
este documento se refiere a elementos perforadores del estrato
córneo muy diminutos que típicamente tienen una longitud de menos de
500 micrómetros, y preferiblemente de menos de 250 micrómetros, que
producen una penetración en el estrato córneo. A fin de penetrar en
el estrato córneo, las microprotrusiones tienen preferiblemente una
longitud de al menos 50 micrómetros. Las microprotrusiones pueden
generarse con distintas formas, tales como agujas, agujas huecas,
cuchillas, alfileres, punzones y combinaciones de las mismas.
El término "serie de microprotrusiones"
como se usa en este documento se refiere a una pluralidad de
microprotrusiones colocadas en serie para perforar el estrato
córneo. La serie de microprotrusiones puede generarse mediante el
grabado de una pluralidad de cuchillas desde una lámina delgada y el
plegado de cada una de las cuchillas hacia fuera del plano de la
lámina para generar la configuración que se muestra en la Fig. 8. La
serie de microprotrusiones puede también generarse de otras maneras
conocidas, tales como conectando múltiples tiras que tengan
microprotrusiones a lo largo de un borde de cada una de las tiras.
La serie de microprotrusiones puede incluir agujas huecas que
inyecten una formulación líquida. Los ejemplos de series de
microprotrusiones se describen en las Patentes de EEUU Números
5.879.326 expedida a Godshall et al., 3.814.097 expedida a
Ganderton et al., 5.279.544 expedida a Gross et al.,
5.250.023 expedida a Lee et al., 3.964.482 expedida a Gerstel
et al., Reexpedición 25.637 expedida a Kravitz et al. y las
Publicaciones PCT Números WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO
97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO
97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO
96/29385.
El documento WO 98/48440 describe la
administración percutánea o el dispositivo de toma de muestras
constituido por una pluralidad de microcuchillas para la
perforación y el anclaje a la piel para incrementar el flujo
transdérmico de un agente o para mejorar la unión del dispositivo a
la piel.
El documento WO 93/17754 describe un dispositivo
de administración de fármacos que incluye un depósito de líquidos
para un fármaco líquido a administrar, y un cuerpo de administración
de fármacos que incluye una pluralidad de elementos tubulares, cada
uno con un extremo de entrada que comunica con el depósito de
líquido, y un extremo de salida que se proyecta desde el cuerpo y
se acopla con la piel del sujeto para dirigir la administración del
fármaco líquido hacia la piel del sujeto.
El documento WO 01/41864 describe un dispositivo
de administración de fármacos que permite la administración
transdérmica sostenida de fármacos sometiendo la piel a una tensión
que mantiene las microvías de paso abiertas.
El documento WO 00/74763 describe un dispositivo
que puede usarse para la administración de fármacos, o para la
retirada y la detección de fluidos biológicos. El dispositivo
incluye una pluralidad de microagujas huecas unidas a o integradas
en un sustrato, y al menos un depósito seleccionable (que contiene
el fármaco) en contacto con las microagujas donde puede alterarse
la cantidad de fármaco que se administra. Un dispositivo de
microagujas de retirada o de detección incluye microagujas unidas a
o integradas en un sustrato, y al menos una cámara de recogida y/o
sensor en contacto con las microagujas.
El término "administración prolongada" como
se usa en este documento se refiere a un periodo de administración
que dura al menos media hora, preferiblemente entre varias horas y
aproximadamente 24 horas, más preferiblemente entre aproximadamente
8 y 24 horas.
El término "coadministración" como se
utiliza en este documento se refiere a la administración vía
transdérmica del(de los) agente(s)
anticicatrizante(s) antes de la administración del agente;
antes y durante el flujo transdérmico del agente; durante el flujo
transdérmico del agente; y/o durante y después del flujo
transdérmico del agente.
El término "toma de muestras conjunta" como
se usa en este documento se refiere a la administración vía
transdérmica del(de los) agente(s)
anticicatrizante(s) antes de la toma de muestras del agente
mediante flujo transdérmico; antes y durante el flujo transdérmico
del agente; durante el flujo transdérmico del agente; y/o durante y
después del flujo transdérmico del agente.
Para los fines de la administración
transdérmica, el término "agente" como se usa en este documento
se refiere a un agente, fármaco, compuesto, composición de
importancia o mezcla de los mismos que proporciona algún efecto
farmacológico, con frecuencia beneficioso. Se entiende en su
interpretación más amplia como cualquier sustancia
farmacéuticamente aceptable que puede administrarse a un organismo
vivo para producir un efecto deseado, generalmente beneficioso. En
general, incluye agentes terapéuticos en todos los campos
terapéuticos fundamentales, pero sin limitación, antiinfecciosos
tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos tales
como fentanil, sufentanil, y buprenorfina, y combinaciones
analgésicas; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes
antiasmáticos tales como terbutalina; anticonvulsivantes;
antidepresivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos;
antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones
antimigraña; preparaciones antimareo por movimiento tales como
escopolamina y ondansetrón; antináuseas; antineoplásicos; fármacos
antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos;
antiespasmódicos incluyendo gastrointestinales y urinarios;
anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantinas;
preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueantes de los canales
de calcio tales como nifedipina; betaagonistas tales como
dobutamina y ritodrina; betabloqueantes; antiarrítmicos;
antihipertensivos tales como atenolol; inhibidores del ACE tales
como ranitidina; diuréticos; vasodilatadores incluyendo generales,
coronarios, periféricos y cerebrales; estimulantes del sistema
nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado;
descongestionantes; diagnósticos; hormonas tales como hormonas
paratiroideas; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares;
parasimpaticolíticos; parasimpaticomiméticos; prostaglandinas;
proteínas; péptidos; psicoestimulantes; vacunas, sedantes y
tranquilizantes.
La invención es particularmente útil en
administración controlada de péptidos, polipéptidos, proteínas u
otras macromoléculas difíciles de administrar vía transdérmica
debido a su tamaño. Estas sustancias macromoleculares típicamente
tienen un peso molecular de al menos aproximadamente 300 Daltons, y
más típicamente, en el intervalo de aproximadamente 300 a 40000
Daltons. Los ejemplos de polipéptidos y proteínas que pueden
administrarse de acuerdo con la presente invención incluyen, sin
limitación, LHRH, análogos de LHRH (tales como goserelina,
leuprolide, buserelina, triptorelina, gonadorelina, nafarelina y
leuprolide), GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, calcitonina,
octreotida, endorfina, TRH, NT-36 (nombre químico:
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinilo]-carbonilo]-L-histidil-L-prolinamida),
lipresina, hormonas pituitarias (por ejemplo, HGH, HMG, HCG,
acetato de desmopresina, etc.), folículos lúteos,
\alpha-ANF, factores de crecimiento tales como el
factor liberador de hormona del crecimiento (GFRF),
\beta-MSH, GH, somatostatina, bradiquinina,
somatotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas,
asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaína,
colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH),
eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación
plaquetaria), glucagón, hirudina y análogos de la hirudina tales
como hirulog, hialuronidasa, interleuquina-2,
menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina,
estreptoquinasa, activador del plasminógeno tisular, uroquinasa,
vasopresina, desmopresina, análogos del ACTH, ANP e inhibidores del
aclaramiento de ANP, antagonistas de la angiotensina II, agonistas
de la hormona antidiurética, antagonistas de la hormona
antidiurética, antagonistas de la bradiquinina, CD4, ceredase, CSI,
enquefalinas, fragmentos FAB, supresores peptídicos de IgE,
IGF-1, factores neurotrópicos, factores estimulantes
de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la
hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandinas, pentigetida,
proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina
alfa-1, trombolíticos, TNF, PTH, heparina que tenga
un peso molecular de 3000 a 12000 daltons, vacunas, análogos
antagonistas de vasopresina, interferón-\alpha,
interferón-\beta e
interferón-\gamma, alfa-1
antitripsina (recombinante), y TGF-beta.
Debe entenderse que más de un agente puede
incorporarse en la formulación del agente en el método de la
invención, y que el uso del término "agente" de ningún modo
excluye el uso de dos o más de dichos agentes o fármacos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los agentes pueden estar en diversas formas,
tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas,
componentes de complejos moleculares o sales no irritantes
farmacológicamente aceptables. También pueden emplearse derivados
simples de los agentes (tales como éteres, ésteres, amidas, etc.)
que se hidrolizan fácilmente por el pH corporal, enzimas, etc. Los
agentes pueden estar en solución, en suspensión o en una combinación
de ambas en el depósito del fármaco. Alternativamente, el agente
puede ser un material particulado.
La cantidad de agente que se emplea en el
dispositivo de administración será la cantidad necesaria para
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente para
conseguir el resultado deseado. En la práctica, esto variará
ampliamente dependiendo del agente concreto, del lugar de
administración, de la gravedad de la condición, y el efecto
terapéutico deseado. Por lo tanto, no es práctico definir un
intervalo concreto para la cantidad terapéuticamente eficaz de
agente que se incorpora en el método.
Para los fines de la toma de muestras
transdérmica, el término "agente" se usa en este documento para
referirse a analitos corporales que se van a muestrear. El término
"analito" como se usa en este documento se refiere a cualquier
material químico o biológico o compuesto adecuado para el paso a
través de una membrana biológica mediante la tecnología que se
enseña en la presente invención, o mediante la tecnología
anteriormente conocida en la técnica, del que un individuo puede
querer conocer su concentración o actividad en el interior del
cuerpo. La glucosa es un ejemplo específico de un analito porque es
un azúcar idóneo para el paso a través de la piel, y los
individuos, por ejemplo los que tienen diabetes, pueden querer
conocer sus niveles de glucosa en sangre. Otros ejemplos de
analitos incluyen, pero sin limitación, compuestos tales como sodio,
potasio, bilirrubina, urea, amoniaco, calcio, plomo, hierro, litio,
salicilatos, alcohol, sustancias lícitas, fármacos ilícitos y
similares.
El término cantidad o índice "terapéutico"
se refiere a la cantidad o al índice del agente que se necesita
para lograr el resultado farmacológico deseado, con frecuencia
beneficioso.
El término administración transdérmica
"pasiva", se usa en este documento para describir el paso de un
agente a través de una superficie corporal, por ejemplo, piel,
mediante difusión pasiva. Típicamente, los dispositivos de
administración pasiva tienen un depósito de fármacos que contiene
una elevada concentración de un fármaco. El dispositivo se coloca
en contacto con una superficie corporal durante un periodo de tiempo
prolongado, y se permite que difunda desde el depósito al interior
del cuerpo del paciente, que tiene una concentración mucho menor
del fármaco. El gradiente de potencial primario para la
administración pasiva de fármacos es el gradiente de concentración
del fármaco de un lado a otro de la piel. En este tipo de
administración, el fármaco alcanza el torrente sanguíneo mediante
difusión a través de las capas dérmicas del cuerpo. Los agentes
preferidos para la administración pasiva son agentes hidrófobos no
iónicos, dado que el fármaco tiene que difundirse a través de las
capas lipídicas de la piel.
El término "electrotransporte" se usa en
este documento para describir el paso de una sustancia, por ejemplo,
un fármaco o profármaco, a través de una superficie corporal o
membrana, tal como piel, membranas mucosas, o uñas, inducido al
menos en parte por la aplicación de un campo eléctrico a través de
la superficie corporal (por ejemplo, la piel). Un proceso de
electrotransporte que se usa mucho, la iontoforesis, implica el
transporte inducido eléctricamente de agentes terapéuticos en forma
de iones cargados. Los agentes terapéuticos ionizables, por
ejemplo, en forma de una sal que cuando se disuelve genera agentes
iónicos cargados, se prefieren para la administración iontoforética
porque los agentes iónicos cargados se mueven por electromigración
bajo la aplicación de un campo eléctrico. La electroósmosis, otro
tipo de proceso de electrotransporte, implica el movimiento de un
líquido, un líquido que contiene un agente terapéutico cargado y/o
no cargado disuelto en él, a través de una membrana biológica (por
ejemplo, la piel) bajo la influencia de un campo eléctrico. Otro
tipo de electrotransporte, la electroporación, implica la generación
de poros transitorios en una membrana biológica viva mediante la
aplicación de pulsos de alto voltaje a ésta y la administración de
un agente terapéutico a través de los mismos. No obstante, en
cualquier proceso de electrotransporte dado, pueden estar
produciéndose más de uno de estos procesos simultáneamente en
cierta medida. Por consiguiente, el término "electrotransporte"
se usa en este documento en su interpretación más amplia posible
para incluir el transporte inducido o mejorado eléctricamente de al
menos un agente, que puede estar cargado, es decir, en forma de
iones, o no cargado, o mezclas de los mismos, sin reparar en los
mecanismos específicos mediante los que el agente se transporta
realmente.
El término "agente anticicatrizante" se
refiere a un agente que solo o en combinación actúa evitando o
disminuyendo los procesos naturales de cicatrización de la piel
evitando de ese modo el cierre de las vías de paso que se generan
mediante alteraciones tales como microhendiduras/microcortes en el
estrato córneo de la piel. Ejemplos de agentes anticicatrizantes
adecuados incluyen, pero sin limitación:
- (1)
- agentes osmóticos que incluyen compuestos neutros tales como glucosa, sales tales como cloruro de sodio, y compuestos zwitteriónicos tales como aminoácidos.
La formulación (como es o reconstituida a partir
de una formulación seca) debe tener una presión osmótica mayor que
aproximadamente 2000 kPa y más preferiblemente aproximadamente 3000
kPa a 20ºC. La presión osmótica se calcula a partir de la
relación:
\Pi =
iMRT
donde i es el factor de van't Hoff,
M es la molaridad del soluto, R es la constante universal de los
gases ideales (8,314 J K^{-1} mol^{-1}) y T la temperatura en
grados
Kelvin.
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Para compuestos neutros, i es 1 y la
concentración a 2000 kPa es 0,8 M; y a aproximadamente 3000 kPa es
1,2 M. Los compuestos neutros incluyen:
- (a)
- disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido;
- (b)
- ácidos en estado neutro tales como ácido bórico, y similares;
- (c)
- alcoholes éter y polímeros de óxido de etileno que contienen al menos un grupo alcohol y que tienen un peso molecular en el intervalo de 92 a 500. Los compuestos de este grupo incluyen etoxidiglicol, dietilenglicol, dipropilenglicol, trietilenglicol, PEG-4, PEG-6, PEG-8 y PEG-9, y similares;
- (d)
- alcoholes alifáticos que contienen dos grupos alcohol tales como propilenglicol y butanodiol, y similares;
- (e)
- alcoholes alifáticos que contienen tres grupos alcohol tales como glicerol, y 1,2,6-hexanotriol, y similares;
- (f)
- alcoholes tetrahídricos tales como eritritol y treitol, y similares;
- (g)
- alcoholes pentahídricos tales como adonitol, xilitol y arabitol, y similares;
- (h)
- alcoholes hexahídricos tales como sorbitol, manitol, galactitol, y similares;
- (i)
- compuestos alifáticos que contienen un grupo cetona o aldehído y al menos dos grupos alcohol. Los compuestos de este grupo incluyen desoxirribosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, sorbosa, y similares;
- (j)
- polioles cíclicos tales como inositol, y similares;
- (k)
- monosacáridos tales como apiosa, arabinosa, lixosa, ribosa, xilosa, digitoxosa, fucosa, quercitol, quinovosa, ramnosa, alosa, altrosa, fructosa, galactosa, glucosa, gulosa, hamamelosa, idosa, manosa, tagatosa, y similares;
- (l)
- disacáridos tales como sacarosa, trehalosa, primaverosa, vicianosa, rutinosa, escilabiosa, celobiosa, gentiobiosa, lactosa, lactulosa, maltosa, melibiosa, sefarosa y turanosa, y similares.
Para sales con i=2, la concentración de la sal a
aproximadamente 2000 kPa es aproximadamente 0,4 M; a aproximadamente
3000 kPa es aproximadamente 0,6 M. Estas sales incluyen: cloruro de
sodio, las formas de sal del ácido acético, del ácido propiónico,
del ácido glicólico, del ácido pirúvico, del ácido hidracrílico, del
ácido láctico, del ácido piválico, del ácido
beta-hidroxibutírico, del ácido glicérico, del ácido
sórbico, del ácido mandélico, del ácido atroláctico, del ácido
trópico, del ácido quínico, del ácido glucurónico, del ácido
glucónico, del ácido gulónico, del ácido glucoheptónico, del ácido
bencílico, del amoniaco, de la monoetanolamina, de la
dietanolamina, del aminometilpropanodiol, de la trometamina, de la
trietanolamina, de la galactosamina y de la glucosamina.
Para sales con i=3, la concentración de la sal a
aproximadamente 2000 kPa es aproximadamente 0,3 M; a aproximadamente
3000 kPa es aproximadamente 0,4 M. Estas sales incluyen: las formas
de sal del ácido fosfórico, del ácido malónico, del ácido fumárico,
del ácido maleico, del ácido succínico, del ácido tartrónico, del
ácido oxaloacético, del ácido málico, del ácido
alfa-cetoglutárico, del ácido citramálico y del
ácido tartárico.
Para sales con i=4, la concentración de la sal a
aproximadamente 2000 kPa es aproximadamente 0,2 M; a aproximadamente
3000 kPa es aproximadamente 0,3 M. Estas sales incluyen: las formas
de sal del ácido aconítico, del ácido cítrico y del ácido
isocítrico.
Para compuestos zwitteriónicos, i es
aproximadamente 1 y la concentración a aproximadamente 2000 kPa es
aproximadamente 0,8 M; a aproximadamente 3000 kPa es
aproximadamente 1,2 M.
Los compuestos zwitteriónicos incluyen:
aminoácidos tales como glicina, alanina, prolina, treonina y valina,
diaminoácidos tales como glicilglicina, tampones tales como ácido
4-morfolinopropano sulfónico (MOPS), ácido
(2-{[tris(hidroximetil)metil]amino}-1-etano
sulfónico (TES), ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperacinaetano
sulfónico (HEPES), ácido
\beta-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-1-piperacinapropano
sulfónico monohidrato (HEPPSO), tricina, bicina, CHES y CAPS y
similares.
- (2)
- anticoagulantes tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), dextrán sulfato de sodio, EDTA, polisulfato de pentosán, oligonucleótidos, aspirina, heparina de bajo peso molecular, y liapolato de sodio;
- (3)
- agentes antiinflamatorios tales como sal 21-fosfato disódica de betametasona, sal 21-fosfato disódica de triamcinolona acetonida, hidrocloruro de hidrocortamato, sal 21-fosfato disódica de hidrocortisona, sal 21-fosfato disódica de metilprednisolona, sal 21-succinato sódica de metilprednisolona, fosfato disódico de parametasona, sal 21-succinato sódica de prednisolona, sal 21-m-sulfobenzoato sódica de prednisolona, hidrocloruro 21-dietilaminoacetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, hidrocloruro 21-dietilaminoacetato de prednilideno, fosfato 21-disódico de triamcionolona acetonida, la forma de sal de los AINE tales como aspirina y otros salicilatos, bromfenaco, diclofenaco, diflunisal, etodolaco, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, meclofenamato, ácido mefenámico, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindaco, tolmetina; y péptidos antiinflamatorios tales como antiflamina 1 y antiflamina 2; y
- (4)
- agentes que realizan la migración celular tales como laminina y péptidos relacionados y fibronectina y péptidos relacionados.
El intervalo de concentración para agentes
anticoagulantes, agentes antiinflamatorios, y agentes que inhiben
la migración celular está entre el 0,1 y el 10% en la
formulación.
Las propiedades fundamentales de barrera de la
piel, tales como la resistencia a la difusión de fármacos, residen
en la capa más externa de la piel, es decir, el estrato córneo. La
división interna, es decir, las capas de apoyo, de la epidermis
generalmente comprende tres capas que se identifican comúnmente como
estrato granuloso, estrato de Malpighi y estrato germinativo.
Esencialmente hay poca o ninguna resistencia al transporte o la
absorción de un agente a través de estas capas. Por lo tanto, a fin
de mejorar el flujo transdérmico, las microprotrusiones que se usan
para generar vías de paso en la superficie corporal de acuerdo con
la presente invención tiene sólo que penetrar a través del estrato
córneo a fin de que el agente se administrar o se tomen muestras de
él vía transdérmica con poca o ninguna resistencia a través de la
piel.
Se han realizado muchos intentos de penetrar
mecánicamente o alterar la piel generando de ese modo vías de paso
dentro de la piel a fin de mejorar el flujo transdérmico.
No obstante, las vías de paso que se generan
mediante las microhendiduras/microcortes se cierran y sellan
rápidamente mediante los procesos naturales de cicatrización de la
piel. Por consiguiente, la mejora en el flujo transdérmico de
agentes que proporcionan estas vías de paso se elimina completamente
a las pocas horas de generarse las vías de paso. La presente
invención inhibe el descenso en el flujo transdérmico de un agente
debido al cierre de las vías de paso después de que se hayan
generado las vías de paso.
En una de sus realizaciones, la piel se trata
con un dispositivo de serie de microprotrusiones para generar
pequeños cortes, hendiduras o agujeros denominados vías de paso en
la capa más externa de la superficie corporal a una profundidad
limitada. Las microprotrusiones pueden generarse con diferentes
formas, tales como agujas, agujas huecas, alfileres, punzones y
combinaciones de las mismas. Se coloca un depósito para la
administración o la toma de muestras del agente en contacto con la
región previamente tratada de la superficie corporal para
administrar o tomar una muestra del agente. El depósito de
administración o toma de muestras del agente contiene un(os)
agente(s) anticicatrizante(s) que se coadministran con
el agente. Este agente anticicatrizante evita o al menos inhibe el
cierre de las vías de paso y, por lo tanto, inhibe el descenso en el
flujo transdérmico del agente a administrar o del que tomar una
muestra. Como alternativa, el depósito del agente anticicatrizante
y el depósito de administración o de toma de muestras del agente
pueden ser depósitos diferentes.
La Fig. 8 ilustra un parche de administración o
toma de muestras transdérmica 10 que incluye una pluralidad de
microprotrusiones 12, un depósito 14, una capa adhesiva de fijación
16, y una capa impermeable de refuerzo 18. Aunque el depósito 14 se
ha ilustrado en un lado de las microprotrusiones 12 distal a la
piel, debe entenderse que el depósito puede también localizarse en
otras posiciones. Por ejemplo, el depósito 14 puede proporcionarse
mediante una capa discreta en el lado proximal o distal a la piel de
la lámina base sobre la que se apoyan las microprotrusiones 12. El
depósito 14 puede proporcionarse mediante recubrimientos en las
microprotrusiones, y/o el depósito puede proporcionarse mediante
recubrimientos en otras partes del parche 10. Aunque se ha descrito
que la presente invención incluye un agente y un agente
cicatrizante, debe entenderse que el agente y el agente
anticicatrizante pueden suministrarse en el mismo depósito o en
depósitos diferentes en el dispositivo.
El dispositivo de la presente invención puede
usarse en relación a la administración de agentes, la toma de
muestras de agentes, o ambas. En concreto, el dispositivo de la
presente invención se usa en relación a la administración
transdérmica de fármacos, la toma de muestras transdérmica de
analitos, o ambas. Los dispositivos de administración transdérmica
para usar con la presente invención incluyen, pero sin limitación,
dispositivos pasivos, dispositivos de electrotransporte,
dispositivos osmóticos y dispositivos accionados por presión. Los
dispositivos de toma de muestras transdérmica para usar con la
presente invención incluyen, pero sin limitación, dispositivos
pasivos, dispositivos de electrotransporte inverso, dispositivos
accionados por presión negativa y dispositivos osmóticos. Los
dispositivos transdérmicos de la presente invención pueden usarse en
combinación con otros métodos de incremento del flujo de agentes,
tales como potenciadores de la permeabilidad de la piel.
Las siguientes preparaciones y ejemplos se
aportan para permitir a los especialistas en la técnica entender
más claramente y poner en práctica la presente invención. No deben
considerarse como limitantes del alcance de la invención sino como
meramente ilustrativos y representativos de la misma.
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Ejemplo
1
Se ha estudiado el descenso en el flujo de
fármacos con tres fármacos modelo que presentan distintas
características de carga: polisulfato de pentosán (PPS), un
compuesto cargado muy negativamente, DECAD, un decapéptido sintético
modelo que presenta dos cargas positivas a pH 5,5, e inulina, un
polisacárido neutro. Estos compuestos no penetran de manera
significativa en la piel sin el uso de potenciadores de la
penetración o la alteración física de la barrera de la piel.
En este experimento, PPS, DECAD e inulina se
administraron por difusión pasiva a través de vías de paso en la
piel generadas mediante tratamiento previo con una serie de
microprotrusiones. El tratamiento previo implica la colocación de
una serie de microprotrusiones en la piel con la fuerza suficiente
para generar una pluralidad de microhendiduras/microcortes a través
del estrato córneo de la piel. La serie de microprotrusiones se
retira después de la piel y entonces se coloca algún tipo de
dispositivo de administración de agentes o depósito de agentes
sobre las vías de paso a fin de efectuar la administración del
agente o la toma de muestras. Se usó un tratamiento previo en lugar
de un sistema integrado porque el cierre de las vías de paso parece
producirse más rápidamente y de manera más reproducible después del
tratamiento previo que cuando las microprotrusiones se dejan en la
piel durante la administración de fármacos. La concentración de PPS
estaba por debajo de la concentración que se requiere para tener
efecto anticoagulante. Todos los fármacos se disolvieron en agua y
las soluciones se gelificaron con hidroxietilcelulosa al 2%. Las
concentraciones de PPS, DECAD e inulina eran de 0,1 mg/ml, 13 mg/ml
y 2,5 mg/ml, respectivamente. El PPS y el DECAD se radiomarcaron con
tritio. La inulina se radiomarcó con ^{14}C.
En cobayas sin pelo (HGP), la piel de un flanco
se estiró bilateralmente de manera manual en el momento de la
aplicación del sistema. La aplicación de la serie de
microprotrusiones se realizó con un aplicador de impacto. El
sistema que se aplicó estaba constituido por un anillo adhesivo
doble de espuma (diámetro 3,8 cm, grosor 0,16 cm) con un depósito
de 2 cm^{2} en el centro que contiene una serie de
microprotrusiones que tiene un área de 2 cm^{2} y está
constituida por una lámina de acero inoxidable que tiene un grosor
de 0,025 mm, cuchillas con forma trapezoidal dobladas en un ángulo
de aproximadamente 90º hacia el plano de la lámina, las
microprotrusiones tenían una longitud de 545 micrómetros, y una
densidad de microprotrusiones de 72 microprotrusiones/cm^{2}.
Después de la aplicación se liberó la tensión de estiramiento. El
anillo adhesivo se dejó adherido sobre la piel y se retiró la serie
de microprotrusiones. La formulación del fármaco (350 \mul) se
dispensó en el compartimento de fármacos y se aplicó una membrana
de refuerzo sobre la superficie externa adhesiva del anillo para
sellar el sistema. Se trataron un total de seis HGP con la misma
formulación de fármacos. Los sistemas de 3 HGP de cada grupo se
retiraron a 1 hora y a 24 horas después de la aplicación, y el
fármaco residual se lavó de la piel. Se determinó la cantidad de
fármaco que había penetrado durante estos intervalos de tiempo
mediante la medición de la excreción urinaria de radiactividad
durante los dos días siguientes a la retirada del parche y se
corrigió a partir del porcentaje excretado tras la inyección
intravenosa (estudios previos demostraron que para
PPS-^{3}H, DECAD-^{3}H e
inulina-C^{14}, el porcentaje excretado durante
los dos días siguientes a la inyección fue del 32%, del 65% y del
95%, respectivamente). Los resultados (tabla I) muestran que entre
1 hora y 24 horas, el flujo descendió en al menos un orden de
magnitud para todos los fármacos, indicando que las vías de paso
generadas mediante la perforación de la piel por las
microprotrusiones se habían cerrado al menos parcialmente.
| Flujo de fármacos (\mug/(cm^{2} h)) | ||
| 1 h | 24 h | |
| PPS 0,05 mg/ml | 0,177 \pm 0,039 | 0,015 \pm 0,002 |
| DECAD 12 mg/ml | 1,77 \pm 0,39 | 0,097 \pm 0,035 |
| Inulina 2,5 mg/ml | 13,9 \pm 1,6 | 0,489 \pm 0,123 |
Ejemplo
2
Se estudió la inhibición del colapso de las vías
de paso mediante agentes químicos después del tratamiento previo de
la piel con una serie de microprotrusiones y de la aplicación de una
formulación que contenía el agente durante 24 h. Se realizó la
cuantificación mediante la evaluación de la impregnación de las vías
de paso con tinte.
En HGP, la piel de un flanco se estiró
bilateralmente de manera manual en el momento de la aplicación. La
aplicación de la serie de microprotrusiones se realizó con un
aplicador de impacto. El sistema que se aplicó estaba constituido
por un anillo adhesivo doble de espuma (diámetro 3,8 cm, grosor 0,16
cm) con un depósito de 2 cm^{2} en el centro que contiene una
serie de microprotrusiones que tiene un área de 2 cm^{2} y está
constituida por una lámina de acero inoxidable que tiene un grosor
de 0,025 mm, cuchillas con forma trapezoidal dobladas en un ángulo
de aproximadamente 90º hacia el plano de la lámina. Las
microprotrusiones tenían una longitud de 545 micrómetros, y una
densidad de microprotrusiones de 72 microprotrusiones/cm^{2}.
Después de la aplicación, se liberó la tensión de estiramiento. El
anillo adhesivo se dejó adherido sobre la piel y se retiró la serie
de microprotrusiones. Una formulación (350 \mul) que contiene el
compuesto de ensayo en agua y de manera opcional un agente
gelificante (hidroxietilcelulosa (HEC) al 2% o gel de sílice al 50%)
se dispensó en el depósito de fármacos y se aplicó una membrana de
refuerzo sobre la superficie externa adhesiva del anillo para
sellar el sistema. El cerdo de guinea recibió un segundo sistema que
contenía una formulación diferente en el lado opuesto. Veinticuatro
horas después de la aplicación, se retiraron tres sistemas de cada
grupo y la formulación residual se lavó de la piel. La piel se tiñó
con una solución de azul de metileno al 1%. El exceso de tinte se
retiró meticulosamente con compresas de alcohol isopropilo al 70% y
se tomó una fotografía del lugar. Las fotografías se puntuaron en
una escala de 0 a 5, siendo 5 la absorción de tinte que se obtiene
inmediatamente después de la aplicación de la serie de
microprotrusiones y siendo 0 la absorción de tinte que se obtiene
después de 24 h en contacto con una formulación control. Se
consideraba significativa una puntuación de 0,5 o más. Se
analizaron diversos agentes osmóticos, anticoagulantes, agentes
antiinflamatorios, agentes gelificantes así como geles de distintos
pH y diversos aditivos (tabla II). De entre los agentes osmóticos,
los agentes más eficaces fueron el poliol
1,2,6-hexanotriol, el ácido glucurónico, el polímero
de óxido de etileno dietilenglicol, el alcohol pentahídrico
adonitol, el alcohol hexahídrico sorbitol, el
poliol-amina trometamina, y el monosacárido
glucosa. De entre los anticoagulantes, el ácido cítrico, el EDTA,
así como el dextrano 5000 fueron los agentes más eficaces para
impedir el cierre de vías de paso. Los agentes antiinflamatorios
fosfato disódico de betametasona así como sal sódica de ketoprofeno
presentaron un efecto significativo. El agente queratolítico ácido
salicílico tuvo también un efecto sobre el cierre de vías de paso.
Un pH bajo inhibió también el cierre de vías de paso. Los
tensioactivos (aniónicos, catiónicos y no iónicos), a
concentraciones no irritantes, no tuvieron efecto. Los agentes
inertes no consiguieron impedir el cierre de vías de paso. Los
sitios expuestos a glicerol y a ácido cítrico también se tiñeron con
tinta china para confirmar que las vías de paso estaban abiertas
para compuestos de mayor tamaño.
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Ejemplo
3
El polisulfato de pentosán (PPS), un compuesto
con carga muy negativa, no penetra en la piel significativamente
sin el uso de potenciadores de la penetración o la alteración física
de la barrera de la piel. En este experimento, el PPS se administró
mediante difusión pasiva a través de vías de paso en la piel
generadas por una serie de microprotrusiones. La concentración de
PPS estaba por debajo de la concentración que se requiere para
inhibir el colapso de vías de paso (véase tabla II). Por lo tanto,
a la concentración que se usó en este experimento, el PPS se
comportó como un fármaco que carece de cualquier actividad sobre el
cierre de vías de paso. El propósito del experimento era demostrar
que los inhibidores del colapso de vías de paso identificados en el
ejemplo 2 también mejoraban el flujo de fármacos a través de la
piel in vivo.
En todos las cobayas, la piel de un flanco se
estiró bilateralmente de manera manual en el momento de la
aplicación del sistema. La aplicación de la serie de
microprotrusiones se realizó con un aplicador de impacto. El sistema
que se aplicó estaba constituido por un anillo adhesivo doble de
espuma (diámetro 3,8 cm, grosor 0,16 cm) con un fármaco que
contiene hidrogel que tiene un área de contacto con la piel de 2
cm^{2}, que contiene en el centro una serie de microprotrusiones
que tiene un área de 2 cm^{2} y está constituida por una lámina
de acero inoxidable que tiene un grosor de 0,025 mm, cuchillas con
forma trapezoidal dobladas en un ángulo de aproximadamente 90º
hacia el plano de la lámina, las microprotrusiones tenían una
longitud de 545 \mum, y una densidad de microprotrusiones de 72
microprotrusiones/cm^{2}. Después de la aplicación, se liberó la
tensión de estiramiento. El anillo adhesivo se dejó adherido sobre
la piel y se retiró la serie de microprotrusiones. Se dispensó un
hidrogel que contenía PPS-^{3}H en agua (PPS a una
concentración de 0,1 mg/ml, HEC al 2%, 350 \mul) en el
compartimento de fármacos y se aplicó una cubierta de plástico sobre
la superficie externa adhesiva del anillo para sellar el sistema.
Se trataron grupos adicionales de HGP de la misma manera, excepto
por que la formulación contenía sal trisódica de ácido cítrico al 3%
o 1,2,6-hexanotriol al 50%. Se retiraron 3 sistemas
de cada grupo a 1 h y a 24 h después de la aplicación, y el fármaco
residual se lavó de la piel. La cantidad de fármaco que había
penetrado durante estos intervalos de tiempo se determinó mediante
la medición de la excreción urinaria de tritio (estudios previos
han demostrado que en HGP, el 32% del tritio que procede de la
inyección intravenosa de PPS-^{3}H se excreta en
orina). Los resultados, como se muestran en la Fig. 1, demuestran
que entre 1 hora y 24 horas, el flujo disminuyó aproximadamente 12
veces, demostrando el cierre de vías de paso. El ácido cítrico y el
1,2,6-hexanotriol inhibieron el descenso en el
flujo. El flujo en presencia de 1,2,6-hexanotriol
disminuyó menos de 2 veces entre 1 y 24 horas. La cantidad total
transportada se incrementó aproximadamente 4 y 7 veces en presencia
de ácido cítrico y de 1,2,6-hexanotriol,
respectivamente, en comparación con los controles, como se muestra
en la Fig. 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se realizó un segundo experimento con PPS. Las
condiciones eran idénticas a las que se describen en el ejemplo 3,
excepto por que la serie de microprotrusiones tenía cuchillas más
cortas, de una longitud de 194 micrómetros, y una densidad mayor de
microprotrusiones (190 microprotrusiones/cm^{2}). La concentración
del PPS era de 0,16 mg/ml y estaba todavía por debajo de la
concentración que se requiere para inhibir el colapso de vías de
paso. La evaluación se realizó a los 45 min en lugar de a 1 h.
Además, grupos adicionales de animales recibieron una formulación
que contenía la mezcla de sal trisódica de ácido cítrico al 3% y
1,2,6-hexanotriol al 50%. De manera similar al
ejemplo precedente, los resultados que se muestran en la Fig. 3
demuestran que entre 0,75 y 24 h, el flujo descendió drásticamente,
demostrando el cierre de vías de paso. El aditivo que se usó no
modificaba el flujo de PPS a 45 min, indicando que no presentaban
propiedades potenciadoras de la permeabilidad y que las vías de
paso no se habían cerrado significativamente durante este periodo. A
las 24 horas, el ácido cítrico y el
1,2,6-hexanotriol inhibieron significativamente el
descenso en el flujo. El flujo en presencia de la mezcla de sal
trisódica de ácido cítrico y 1,2,6-hexanotriol tuvo
como resultado la inhibición total del descenso en el flujo de PPS
que se observaba entre los 45 min y las 24 h. Las cantidades totales
de PPS transportado se muestran en la Fig. 4. El efecto que se
observó en presencia de sal trisódica de ácido cítrico al 3% y
1,2,6-hexanotriol al 50% es mayor que aditivo. Esto
indica probablemente que estos dos agentes son efectivos sobre
distintos mecanismos de cicatrización de heridas (el ácido cítrico
probablemente impide la formación del coágulo mientras que el
1,2,6-hexanotriol impide probablemente otro proceso
de regeneración tal como la migración de queratinocitos).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Se realizó un experimento adicional con PPS. Las
condiciones eran idénticas a las que se describen en el ejemplo 4.
Se evaluaron sal sódica de ácido glucónico, sal sódica de ácido
glucurónico y glucosa a una concentración de 0,6 M con o sin ácido
cítrico al 3%. De manera similar al ejemplo precedente, como se
muestra en la Fig. 5, los resultados demuestran que entre 1 hora y
24 horas el flujo descendió drásticamente, demostrando el cierre de
vías de paso. A las 24 horas, todos los compuestos y combinaciones
incrementaron significativamente el flujo de PPS. Las cantidades
totales de PPS transportado se muestran en la Fig. 6. Estos
resultados confirman las conclusiones que se presentan en el
ejemplo 4 y demuestran que concentraciones menores de agentes
anticicatrizantes son todavía eficaces en la inhibición del cierre
de las vías de paso de microprotrusiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se realizaron estudios de viabilidad en cobayas
sin pelo (HGP) para determinar si podía conseguirse la
administración intracutánea pasiva de una vacuna de ADN plasmídico
(pCMV-AYW-HBs-Mkan),
que codifica el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg],
usando Macroflux. En todos las cobayas, la piel de un flanco se
estiró bilateralmente de manera manual en el momento de la
aplicación del sistema. La aplicación de la serie de
microprotrusiones se realizó con un aplicador de impacto. El
sistema que se aplicó estaba constituido por un anillo adhesivo
doble de espuma (diámetro 2,5 cm, grosor 0,08 cm) con un depósito de
1 cm^{2} en el centro.
Se usó una de dos configuraciones de series de
microprotrusiones. En la tabla a continuación se proporcionan las
especificaciones de las dos series. Cada configuración tiene un área
total de superficie de 2 cm^{2} y un área total activa de
superficie de cuchillas de 1 cm^{2}.
| Tipo | longitud de las microprotrusiones | protrusiones/cm^{2} |
| 8-1A | 545 \mum | 72 |
| 21-10A2 | 430 \mum | 190 |
Se adhirió una serie de microprotrusiones del
tipo seleccionado con la espuma adhesiva y se cubrió el fondo del
depósito (después de la aplicación, la serie de microprotrusiones
está en contacto con la piel). Después de la aplicación, se liberó
la tensión de estiramiento y se dejó la serie de microprotrusiones
en el sitio. Se dispensó una formulación líquida (90 \mul) que
contenía 3,5 mg/ml de la vacuna de ADN plasmídico en tampón (TRIS 5
mM a pH 7,6) en el depósito de fármacos y se aplicó una membrana de
refuerzo sobre la superficie externa del adhesivo del anillo para
sellar el sistema. Se trataron HGP adicionales de la misma manera,
excepto por que la formulación contenía o Tween 80 al 1% o sal
trisódica de ácido cítrico al 3% además del ADN plasmídico y del
tampón Tris. Se retiraron dos sistemas de cada grupo a 1 hora
después de la aplicación y se lavó la formulación residual de la
piel. La cantidad de fármaco que había penetrado en ese tiempo se
determinó en una biopsia de 6 mm de diámetro de grosor total tomada
en el lugar de la piel. La biopsia se disolvió en un tampón de
digestión (dodecil sulfato sódico/proteinasa K) y se evaluó el
contenido pertinente de ADN mediante reacción en cadena de la
polimerasa (PCR) seguida de electroforesis del producto de PCR. Se
incluyó un grupo positivo control que estaba constituido por 10
\mug de ADN plasmídico inyectados vía intradérmica. Los controles
negativos estaban constituidos por ADN plasmídico que se aplicó
sobre la piel sin el uso de una serie de microprotrusiones. Los
resultados demostraron que el ADN plasmídico puede administrarse con
éxito usando dispositivos de series de microprotrusiones bajo
administración pasiva (Fig. 7). No pudo detectarse ADN plasmídico en
la piel cuando el ADN plasmídico se aplicó sin el uso de la serie
de microprotrusiones (controles negativos). La comparación entre
grupos demostró que la formulación más eficaz contenía sal trisódica
de ácido cítrico. A una hora, se observó un incremento en el ADN
plasmídico administrado de más de 10 veces en presencia de sal
trisódica de ácido cítrico en comparación con la formulación
control No hubo ningún aumento significativo del ADN plasmídico
administrado en las formulaciones que contenían Tween 80. Con ácido
cítrico, el uso de la serie de microprotrusiones
21-10A produjo un incremento en la cantidad de ADN
plasmídico administrado, de 2,5 veces en comparación con la serie
de microprotrusiones 8-1A, lo que coincide con un
mayor número de microprotrusiones en la serie 21-10
A.
Ejemplo
7
Los ejemplos 2-6 demuestran que
puede aumentarse el flujo de fármacos de interés mediante su
coadministración con inhibidores del cierre de vías de paso. En
concreto, se demostró que los compuestos que presentan propiedades
anticoagulantes son eficaces para impedir el colapso de vías de
paso. Si estos compuestos pueden impedir el colapso de vías de paso
y, por lo tanto, prolongar la administración de las moléculas de
fármacos, es evidente que si se administran a concentraciones lo
bastante altas como para ejercer su actividad anticoagulante de
manera local, prolongarán su propia administración. Se han realizado
experimentos de administración con fármacos que presentan
propiedades anticoagulantes en los HGP con PPS y con el
oligonucleótido fosforotioato ISIS 2302. El PPS es un fármaco que
se usa en el tratamiento de condiciones inflamatorias tales como
cistitis intersticial, y el oligonucleótido fosforotioato ISIS 2302
es un fármaco antisentido contra el ARNm que codifica la molécula
ICAM1 y presenta propiedades antiinflamatorias. Las dos moléculas
son compuestos con carga muy negativa y no penetran en la piel
significativamente sin el uso de potenciadores de la penetración o
la alteración física de la barrera de la piel.
Con PPS a una concentración de 300 mg/ml, se
administró una dosis total de 6,5 \pm 1,1 mg en 24 horas en los
HGP con un sistema de tratamiento pasivo previo de 2 cm^{2}
idéntico al que se describe en el ejemplo 3 (se realizó una
aplicación manual, usando una serie de microprotrusiones que tiene
un área de 2 cm^{2} y está constituida por una lámina de acero
inoxidable que tiene un grosor de 0,025 mm, cuchillas con forma
trapezoidal dobladas en un ángulo de aproximadamente 90º hacia el
plano de la lámina, las microprotrusiones tenían una longitud de
430 \mum, y una densidad de microprotrusiones de 190
microprotrusiones/cm^{2}). Se encontró que la dosis excretada en
orina (2 mg) era de más del 85% intacta. Esto contrasta con la
administración oral de PPS donde una dosis diaria de 300 mg
presenta una biodisponibilidad del 1 al 3% (3 a 9 mg absorbidos).
Además, después de la administración oral, se encontraba menos del
5% de la dosis absorbida intacta en orina, indicando que la
administración transdérmica de PPS usando la serie de
microprotrusiones evitaba eficazmente el hígado.
Se realizaron experimentos adicionales con PPS a
fin de analizar modos alternativos de administración. Con PPS a una
concentración de 50 mg/ml, se administró una dosis total de 1,9
\pm 0,1 mg en 4 horas mediante electrotransporte con una
corriente de 100 \muA/cm^{2} y una serie de microprotrusiones
que tiene un área de 2 cm^{2} y está constituida por una lámina
de acero inoxidable que tiene un grosor de 0,025 mm, cuchillas con
forma trapezoidal dobladas en un ángulo de aproximadamente 90º hacia
el plano de la lámina, las microprotrusiones tenían una longitud de
480 \mum, y una densidad de microprotrusiones de 241
microprotrusiones/cm^{2}. En comparación, con la misma serie de
microprotrusiones y la misma concentración de PPS, la dosis total de
la serie de microprotrusiones transdérmica con depósito de fármacos
integrado y de un tratamiento previo con una serie de
microprotrusiones y la aplicación posterior de un depósito de
fármacos, fue de 2,2 \pm 0,2 mg y de 1,4 \pm 0,2 mg,
respectivamente. En conjunto, estos resultados demuestran que el PPS
puede administrarse eficazmente a través de la piel durante
prolongados periodos de tiempo probablemente como consecuencia de
sus propiedades anticoagulantes.
El oligonucleótido fosforotioato ISIS 2302 se
administró durante 24 horas usando una serie de microprotrusiones
con un área de 2 cm^{2}, longitudes de microprotrusiones de 480
\mum y densidad de 241 microprotrusiones/cm^{2}. Se evaluó el
efecto de la concentración de fármaco, el tratamiento previo con
serie de microprotrusiones frente al tratamiento integrado y la
liberación pasiva frente al electrotransporte. Los resultados se
resumen en la tabla III, demostrando que este compuesto puede
administrarse eficazmente a través de la piel durante periodos de
tiempo prolongados, probablemente como consecuencia de sus
propiedades anticoagulantes.
Los fármacos de interés que pueden administrarse
a niveles terapéuticos usando la tecnología de microprotrusiones
durante periodos de tiempo prolongados (es decir, 24 horas) y sin la
ayuda de un adyuvante que evite el colapso de vías de paso incluyen
todos los compuestos que presentan propiedades anticoagulantes
durante la administración local y que tienen un peso molecular
mayor que aproximadamente 2000. Estos compuestos incluyen
polisulfato de pentosán, oligonucleótidos, heparina de bajo peso
molecular, hirudina y análogos de hirudina tales como hirulog.
Los especialistas en la técnica apreciarán que
la invención puede realizarse de otras formas específicas sin
apartarse de la naturaleza esencial de la misma. Las realizaciones
que se describen en el presente documento son, por lo tanto, en
todos los aspectos ilustrativas y no restrictivas. El alcance de la
invención como se indica en las reivindicaciones que se adjuntan
más que en la descripción anterior, y todos los cambios que estén
dentro del significado y del alcance de la equivalencia de las
mismas se desean incluir en este documento.
Claims (23)
1. Un dispositivo para provocar el flujo
transdérmico de un agente que comprende:
- un primer elemento capaz de generar alteraciones en al menos el estrato córneo de la piel a fin de generar vías de paso a través de la misma; y
- al menos un depósito que contiene un primer agente y al menos un agente anticicatrizante, siendo dicho al menos un depósito capaz de situarse en relación de transmisión de agentes con la piel y con dichas vías de paso,
donde la cantidad de dicho al menos
un agente anticicatrizante es eficaz en la inhibición de un descenso
en el flujo transdérmico de agentes en comparación con el flujo
transdérmico de dicho primer agente en condiciones sustancialmente
idénticas excepto por la ausencia de dicho al menos un agente
cicatrizante.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, donde
dicho primer elemento comprende una o más microprotrusiones
perforadoras del estrato córneo que son capaces de generar
microhendiduras en la piel.
3. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, donde las microprotrusiones tienen una
longitud de menos de 0,5 mm.
4. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde las microprotrusiones y el depósito
son un elemento integral.
5. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el agente anticicatrizante es un
anticoagulante, un agente antiinflamatorio, un agente que inhibe la
migración celular, un agente osmótico o una mezcla de los
mismos.
6. El dispositivo de la reivindicación 5, donde
dicho agente antiinflamatorio es fosfato sódico de hidrocortisona,
fosfato sódico de betametasona o fosfato sódico de
triamcinolona.
7. El dispositivo de la reivindicación 5, donde
el agente que inhibe la migración celular es laminina.
8. El dispositivo de la reivindicación 5, donde
dicho agente osmótico es una sal biológicamente compatible de un
agente osmótico.
9. El dispositivo de la reivindicación 5 o de la
reivindicación 8, donde dicho agente osmótico, en solución, genera
una presión osmótica mayor que aproximadamente 2000 kilopascales a
20ºC.
10. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 5, 8 y 9 donde dicho agente osmótico es un
compuesto neutro.
11. El dispositivo de la reivindicación 5, donde
dicho anticoagulante es heparina que tenga un peso molecular de
3000 a 12000 daltons, polisulfato de pentosán, ácido cítrico, una
sal de citrato, EDTA, un dextrano que tenga un peso molecular de
2000 a 10000 daltons, aspirina o liapolato de sodio.
12. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde el primer agente es un agente
terapéutico y dicho dispositivo libera el primer agente por vía
transdérmica dentro de la piel.
13. El dispositivo de la reivindicación 12,
donde el agente comprende un agente macromolecular.
14. El dispositivo de la reivindicación 13,
donde el agente macromolecular es un polipéptido, proteína,
oligonucleótido, ácido nucleico o polisacárido.
15. El dispositivo de la reivindicación12, donde
el primer agente es heparina que tiene un peso molecular de 3000 a
12000 daltons, polisulfato de pentosán, ácido cítrico, una sal de
citrato, EDTA, o un dextrano que tiene un peso molecular de 2000 a
10000 daltons.
16. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, donde el primer agente es un analito
corporal del que se toman muestras por vía transdérmica.
17. El dispositivo de la reivindicación 16,
donde el analito corporal es glucosa.
18. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, donde el agente anticicatrizante se
administra:
- (a)
- antes de cualquier flujo transdérmico del primer agente;
- (b)
- antes y durante el flujo transdérmico del primer agente;
- (c)
- durante el flujo transdérmico del primer agente; o
- (d)
- durante y después del flujo transdérmico del primer agente.
19. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde el primer agente y el agente
anticicatrizante recubren en seco una o más de dichas
microprotrusiones.
20. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, donde el primer agente es un agente
terapéutico que recubre dichas microprotrusiones, donde dicho
dispositivo es capaz de liberar dicho primer agente por vía
transdérmica dentro de la piel.
21. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, que incluye adicionalmente un depósito
aparte en relación de transmisión de agentes con la piel;
conteniendo dicho depósito el agente anticicatrizante.
22. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, que comprende adicionalmente un aplicador
para la colocación de dicho primer elemento de dicho dispositivo
sobre la piel a fin de generar dichas alteraciones, donde dicho
dispositivo y dicho aplicador están configurados como un kit.
23. El dispositivo de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, para su uso en la inhibición del descenso
en el flujo transdérmico de dicho primer agente.
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