JP5507030B2 - 経路閉鎖を阻害することによる経皮的薬物流動の減少の抑制方法 - Google Patents
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Description
本発明は、経路閉鎖を阻害することによる作用物質の経皮的流動(flux)の減少を抑制することに関する。とりわけ、本発明は、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の阻害方法に関し、該送達もしくはサンプリングは、ある量の最低1種の抗治癒剤とともに該作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより作用物質が通過する経路を形成するように皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とし、抗治癒剤の該量は、該抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質の送達もしくはサンプリングがなされる場合に比較して該作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である。
薬物は経口でもしくは注射によるかのいずれかで最も便宜的に投与される。不幸なことに、多くの医薬は、それらが吸収されないかもしくは血流に入る前に悪影響を及ぼされるかのいずれかであるために経口で投与される場合に完全に無効であるかもしくは徹底的に低下された有効性のものであり、そのため所望の活性を示さない。他方、投与中の医薬の改変のないことを保証しつつの血流中への医薬の直接注入は困難、不便かつ不快な手順であり、ときに乏しい患者の応諾をもたらす。経皮的薬物送達はこれらの領域において改善を提供する。しかしながら、多くの例で、受動的経皮的流動を介する多くの作用物質の送達もしくは流動の速度は、治療上有効であるためには限定されすぎる。
本発明は、経皮的流動が皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とする場合に、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法に向けられる。とりわけ、抗治癒剤の存在下に作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより、皮膚の角質層の崩壊の結果として形成される皮膚中の経路の閉鎖を阻害してそれにより作用物質の経皮的流動の減少を抑制することができることが発見された。
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること;ならびに
(ii)段階(i)で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めは作用物質およびある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る。
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること:および
(ii)段階(i)で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めはある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質をサンプリングすることに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る。
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素;ならびに
(ii)作用物質およびある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る。
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素;および
(ii)ある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質をサンプリングすることに比較して作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る。
(i)皮膚の角質層を通る微小切断を形成するための一列の微小突起をもつデバイス;および
(ii)ある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質を送達もしくはサンプリングする場合に比較して作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的に送達もしくはサンプリングするキットに向けられる。
定義:
別の方法で述べられない限り、本明細で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
(1)ブドウ糖のような中性化合物、塩化ナトリウムのような塩、およびアミノ酸のような両性イオン化合物を包含する浸透作用物質。
Π=iMRT
から計算され、
式中、iはファントホッフ係数であり、Mは溶質のモル濃度であり、Rは普遍気体定数(8.314JK-1mol-1)であり、そしてTはケルビン度での温度である。
(a)ジメチルスルホキシドのような有機溶媒。
(b)ホウ酸などのような中性状態の酸。
(c)最低1個のアルコール基を含んで成りかつ92から500までの範囲にわたる分子量を有するエーテルアルコール、およびエチレンオキシドのポリマー。この群の化合物は、エトキシジグリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、PEG−4、PEG−6、PEG−8およびPG−9などを包含する;
(d)プロピレングリコールおよびブタンジオールなどのような2個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール;
(e)グリセロールおよび1,2,6−ヘキサントリオールなどのような3個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール;
(f)エリトリトールおよびトレイトールなどのような四水酸基(tetrahydric)アルコール;
(g)アドニトール、キシリトールおよびアラビトールなどのような五水酸基アルコール;
(h)ソルビトール、マンニトール、ガラクチトールなどのような六水酸基アルコール;
(i)1個のケトンもしくはアルデヒド基および最低2個のアルコール基を含んで成る脂肪族化合物。この群の化合物はデオキシリボース、リブロース、キシルロース、プシコース、ソルボースなどを包含する。
(j)イノシトールなどのような環状多価アルコール;
(k)アピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、ブドウ糖、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖;
(l)ショ糖、トレハロース、プリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、麦芽糖、メリビオース、ソホロースおよびツラノースなどのような二糖
を包含する。
(2)クエン酸、クエン酸塩(例えばクエン酸ナトリウム)、デキストラン硫酸ナトリウム、EDTA、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド、アスピリン、低分子量ヘパリンおよびナトリウムリアポレートのような抗凝固剤。
(3)ベタメタゾン21−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド21−リン酸二ナトリウム、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン21−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−コハク酸ナトリウム塩、リン酸パラメタゾン二ナトリウム、プレドニソロン21−コハク酸ナトリウム塩、プレドニソロン21−m−スルホ安息香酸ナトリウム塩、塩酸プレドニソロン21−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニソロンナトリウム、塩酸プレドニリデン21−ジエチルアミノ酢酸、トリアムシノロンアセトニド21−リン酸二ナトリウムのような抗炎症剤;アスピリンおよび他のサリチル酸塩、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンのようなNSAIDの塩の形態;ならびにアンチフラミン1およびアンチフラミン2のような抗炎症性ペプチド;ならびに
(4)ラミニンおよび関連ペプチド、ならびにフィブロネクチン関連ペプチドのような細胞の移動を遂げる作用物質
を挙げることができる。
薬物の拡散に対する抵抗性のような皮膚の主要な障壁特性は、皮膚の最外層すなわち角質層とともに存する。表皮の内部領域すなわち裏張り層(backing layer)は、一般に、顆粒層、マルピーギ層および胚芽層として普遍的に同定される三層を含んで成る。これらの層を通る作用物質の輸送もしくは吸収に対する抵抗性は本質的にほとんどもしくは全く存在しない。従って、経皮的流動を高めるために、本発明により身体表面中に経路を創製するために使用される微小突起は、作用物質が皮膚を通る抵抗をほとんどもしくは全く伴わずに経皮的に送達もしくはサンプリングされるために、角質層を通って浸透する必要のみがある。
実施例
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解かつ実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限するとしてみなされるべきでなく、しかし単にその具体的説明および代表であるとしてみなされるべきである。
実施例1
薬物の流動の減少を、異なる電荷の特徴を提示する3種のモデル薬物、すなわち高度に負に荷電した化合物ペントサンポリサルフェート(PPS)、pH5.5で2個の正電荷を担持する合成モデルデカペプチドDECAD、および中性多糖イヌリンで研究した。これらの化合物は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに皮膚に有意に浸透しない。
高度に負に荷電した化合物、ペントサンポルサルフェート(PPS)は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。本実験において、PPSを、微小突起列により創製された皮膚中の経路を通る受動拡散により送達した。PPSの濃度は経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度より下であった(表IIを参照されたい)。従って、本実験で使用された濃度で、PPSは経路閉鎖に対するいかなる活性も欠く薬物のように挙動した。該実験の目的は、実施例2で同定された経路の崩壊の阻害剤がインビボで皮膚を通る薬物流動もまた改善したことを示すことであった。
実施例4
第二の実験はPPSを用いて実施した。条件は、微小突起列がより短い刃(長さ194マイクロメートル)およびより大きい微小突起密度(1cm2あたり190個の微小突起)を有したことを除き、実施例3で記述されたものに同一であった。PPS濃度は0.16mg/mLであり、そして経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度のなお下であった。評価を1時間の代わりに45分で実施した。加えて、追加の群の動物は、3%クエン酸三ナトリウム塩および50%1,2,6−ヘキサントリオールの混合物を含有する製剤を受領した。先例の実施例に類似に、図3に示される結果は、0.75と24時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路遮断を立証する。使用された添加物は45分のPPSの流動を改変せず、それらが浸透を強める特性を提示しなかったことおよび経路がこの期間の間有意に閉鎖していなかったことの表示である。24時間で、クエン酸および1,2,6−ヘキサントリオールは流動の減少を有意に阻害した。クエン酸三ナトリウム塩および1,2,6−ヘキサントリオールの混合物の存在下での流動は、45分と24時間との間で観察されたPPSの流動の減少の完全な阻害をもたらした。輸送されたPPSの総量を図4に示す。3%クエン酸三ナトリウム塩および50%1,2,6−ヘキサントリオールの存在下で観察された効果は付加的より大きい。これはおそらく、これら2種の作用物質が異なる創傷治癒機構に効果的である(クエン酸はおそらく凝血塊形成を予防している一方、1,2,6−ヘキサントリオールはおそらくケラチノサイト移動のような別の再生過程を予防している)ことの表示である。
実施例5
追加の実験を、PPSを用いて実施した。条件は実施例4で記述されたものに同一であった。グルコン酸ナトリウム塩、グルクロン酸ナトリウム塩およびブドウ糖を、3%クエン酸を含みもしくは含まず0.6M濃度で評価した。図5に示されるところの先例の実施例に類似に、結果は、1時間と24時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路閉鎖を立証する。24時間で、全部の化合物および組合せ剤はPPSの流動を有意に増大させた。輸送されたPPSの総量を図6に示す。これらの結果は、実施例4で提示された結論を支持し、そして、より低濃度の抗治癒剤が微小突起経路の閉鎖の阻害でなお非常に有効であることを立証する。
実施例6
実現可能性の研究を、B型肝炎表面抗原[HBsAg]をコードするプラスミドDNAワクチン(pCMV−AYW−HBs−Mkan)の受動的皮内送達をマクロフラックス(Macroflux)を使用して達成することができるかどうかを決定するために、無毛モルモット(HGP)で実施した。全部のモルモットにおいて、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張した。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、中央に1cm2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング(直径2.5cm、厚さ0.08cm)を含んだ。
各形状は2cm2の総表面積および1cm2の活性総刃表面積を有する。
実施例7
実施例2〜6は、目的の薬物が経路閉鎖の阻害剤の共送達により高められたそれらの流動を有する可能性があることを立証する。とりわけ、抗凝固剤特性を提示する化合物が経路の崩壊の予防において有効であることが示された。これらの化合物が経路の崩壊を予防しそして従って薬物分子の送達を延長させることができる場合は、局所的にそれらの抗凝固剤活性を発揮するのに十分高い濃度でそれらが送達される場合にそれらがそれら自身の送達を延長することができることが明らかである。抗凝固剤特性を提示する薬物を用いる送達実験は、PPSおよびホスホロチオール化オリゴヌクレオチドISIS 2302を用いてHGPで実施されている。PPSは間質性膀胱炎のような炎症性の病状の管理で使用される薬物であり、また、ホスホロチオール化オリゴヌクレオチドISIS 2302は、ICAM1分子をコードしかつ抗炎症特性を提示するmRNAに対するアンチセンス薬物である。双方の分子は高度に負に荷電した化合物であり、そして浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。
Claims (11)
- 1個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起を含んで成る第一の要素;ならびに
治療薬および最低1種の抗治癒剤を含んで成る最低1個の液溜め(前記液溜めは1以上の前記微小突起上に乾燥被覆されることによって提供され、前記最低1種の抗治癒剤の量は、前記最低1種の抗治癒剤の非存在下を除き同一の条件下での前記治療薬の経皮的流動に比較される場合に前記治療薬の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る、治療薬の経皮的流動を引き起こすためのデバイス。 - 抗治癒剤が、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質および浸透圧剤、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択され、
抗凝固剤がペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストラン、アスピリンおよびナトリウムリアポレートよりなる群から選択され、
抗炎症剤がリン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される、請求項1記載のデバイス。 - 細胞の移動を阻害する作用物質がラミニンである、請求項2記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が、1以上の前記微小突起上に乾燥被覆するための製剤中で、20℃で2000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高い濃度を有する、請求項2記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が浸透圧剤の生物学的に適合性の塩である、請求項2記載のデバイス。
- 治療薬が高分子作用物質を含んで成る、請求項1記載のデバイス。
- 高分子作用物質が、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される、請求項6記載のデバイス。
- 抗治癒剤が:
(a)治療薬のいかなる経皮的流動の前;
(b)治療薬の経皮的流動の前および間;
(c)治療薬の経皮的流動の間;もしくは
(d)治療薬の経皮的流動の間および後
に、前記微小突起によって形成された角質層中の経路を通って送達される、請求項1記載のデバイス。 - 微小突起が0.5mm未満の長さを有する、請求項1記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が中性化合物である、請求項2記載のデバイス。
- 請求項1のデバイス、および
皮膚の少なくとも角質層中に崩壊をもたらすために皮膚上に前記デバイスの前記第一の要素を配置するための適用デバイス
を含んで成る、治療薬の経皮的流動を引き起こすためのデバイスを適用するためのキット。
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