JP2004508319A - 経路閉鎖を阻害することによる経皮的薬物流動の減少の抑制方法 - Google Patents
経路閉鎖を阻害することによる経皮的薬物流動の減少の抑制方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、経路閉鎖を阻害することによる作用物質の経皮的流動(flux)の減少を抑制することに関する。とりわけ、本発明は、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の阻害方法に関し、該送達もしくはサンプリングは、ある量の最低1種の抗治癒剤とともに該作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより作用物質が通過する経路を形成するように皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とし、抗治癒剤の該量は、該抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質の送達もしくはサンプリングがなされる場合に比較して該作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である。
【0002】
(背景技術)
薬物は経口でもしくは注射によるかのいずれかで最も便宜的に投与される。不幸なことに、多くの医薬は、それらが吸収されないかもしくは血流に入る前に悪影響を及ぼされるかのいずれかであるために経口で投与される場合に完全に無効であるかもしくは徹底的に低下された有効性のものであり、そのため所望の活性を示さない。他方、投与中の医薬の改変のないことを保証しつつの血流中への医薬の直接注入は困難、不便かつ不快な手順であり、ときに乏しい患者の応諾をもたらす。経皮的薬物送達はこれらの領域において改善を提供する。しかしながら、多くの例で、受動的経皮的流動を介する多くの作用物質の送達もしくは流動の速度は、治療上有効であるためには限定されすぎる。
【0003】
作用物質の経皮的流動の一増大方法は、「電気輸送(electrotransport)」と称される身体表面を横切る電流の適用に頼る。「電気輸送」は、一般に、作用物質が電気的ポテンシャルの適用により誘導されるもしくは高められる皮膚、粘膜、爪などのような身体表面を通る有益な作用物質例えば薬物もしくは薬物前駆体の通過を指す。身体表面を通る作用物質の電気輸送は多様な様式で達成してよい。1つの広範に使用される電気輸送過程、イオントフォレーシス(iontophoresis)は、荷電したイオンの電気的に誘導される輸送を必要とする。別の型の電気輸送過程、電気浸透は、電場の影響下に膜を通る作用物質を含む溶媒の動きを必要とする。なお別の型の電気輸送、電気穿孔は、膜に高電圧の電気的パルス(1個もしくは複数)を適用することにより形成される孔を通る作用物質の通過を必要とする。多くの例において、これらの過程の1つ以上が異なる程度まで同時に起きていてよい。従って、「電気輸送」という用語は、本明細書で、作用物質が実際に輸送されている特定の機構(1種もしくは複数)に関係なく、最低1種の荷電したもしくは荷電していない作用物質またはその混合物の電気的に誘導されるもしくは高められる輸送を包含するように、その最も広範な可能な解釈を与えられる。電気輸送送達は、一般に、経皮的送達の間の作用物質の流動を増大させる。
【0004】
作用物質の流動の別の増大方法は、有益な作用物質、皮膚浸透増強剤で皮膚を前処理することもしくはそれとともに共送達することを必要とする。浸透増強剤物質は、作用物質が送達される身体表面に適用される場合に、身体表面の選択透過性および/もしくは浸透性を増大させること、身体表面を通る親水性経路を創製すること、ならびに/または輸送の間の作用物質の分解を低下させることによるように、それを通るその流動を高める。この方法論は、典型的には、薬物が受動拡散により経皮的に送達される場合に使用される。
【0005】
経皮的流動を高めるために皮膚を機械的に浸透もしくは崩壊させてそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みもまた存在した。経皮的薬物流動を高めるための最も早期の試みのいくつかは、(例えば紙やすりで)皮膚を擦るかもしくは皮膚をテープで剥ぎ取って角質層を崩壊することを必要とした。より最近、小さな貫通/切断要素で角質層を貫通するもしくは切り離す試みが存在する。例えば、Godshallらに発行された米国特許第5,879,326号、Gandertonらに発行された同第3,814,097号、Grossらに発行された同第5,279,544号、Leeらに発行された同第5,250,023号、Gerstelらに発行された同第3,964,482号明細書、Kravitzらに公布された再発行第25,637号明細書、ならびにPCT公開第WO 96/37155号、同第WO 96/37256号、同第WO 96/17648号、同第WO 97/03718号、同第WO 98/11937号、同第WO 98/00193号、同第WO 97/48440号、同第WO 97/48441号、同第WO 97/48442号、同第WO 98/00193号、同第WO 99/64580号、同第WO 98/28037号、同第WO 98/29298号および同第WO 98/29365号明細書を参照されたい。これらのデバイスは、皮膚の最外層(すなわち角質層)を貫通するための多様な形状および大きさの貫通要素を使用する。これらの参考文献に開示される貫通要素は、一般に、パッドもしくはシートのような薄い平坦な部材から垂直に伸長する。これらのデバイスのいくつか中の貫通要素もしくは微小突起は極めて小さく、いくつかはわずか約25〜400μmの寸法(すなわち長さおよび幅)、ならびにわずか約5〜50μmの微小突起厚さを有する。これらの小さい貫通/切断要素は、それを通る高められた経皮的作用物質送達のために相応して小さい微小スリット(microslit)/微小切断を角質層中に作成する。
【0006】
現在、ヒト皮膚の場合に微小スリット/微小切断により創製される経路が皮膚の天然の治癒過程により迅速に閉鎖および封止されることが発見されている。この過程はこの時点で完全に理解されていないとは言え、それは創傷治癒に緊密に関係すると考えられる。創傷治癒は多くの生物学的過程を巻き込む複雑な現象である。創傷治癒過程で数分以内に起こる最も早期の事象はフィブリン凝塊の形成である。加えて、多くの炎症前メディエーターが創傷治癒の初期相の間に遊離もしくは生成される。これらの因子の遊離が、ケラチノサイト移動、白血球浸潤、タンパク質分解をもたらす線維芽細胞の増殖、タンパク質合成および組織の再構築を誘発する。最後に、皮膚障壁の再形成が達成される。いくつかの例では、これらの経路により提供される経皮的作用物質流動の増強は、経路の作成の数時間以内に完全に排除される。従って、送達の方法論が微小貫通要素を利用する場合により長い(例えば約1時間より長い)時間の期間にわたって微小切断/微小スリットを通る作用物質の経皮的流動を可能にするために、皮膚の天然の治癒過程を予防するもしくは少なくとも遅延させることができる方法に対する必要性が存在する。
【0007】
本発明はこれおよび関係する必要性を満足する。
【0008】
(発明の開示)
本発明は、経皮的流動が皮膚の少なくとも角質層を崩壊することを必要とする場合に、長期の時間の期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法に向けられる。とりわけ、抗治癒剤の存在下に作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることにより、皮膚の角質層の崩壊の結果として形成される皮膚中の経路の閉鎖を阻害してそれにより作用物質の経皮的流動の減少を抑制することができることが発見された。
【0009】
従って、第一の態様において、本発明は、送達が皮膚の少なくとも角質層を(例えば貫通することにより)崩壊して作用物質が通過する複数の経路を形成することを必要とする、長期の時間に期間にわたって経皮的に送達もしくはサンプリングされている作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法に向けられ、この方法は、ある量の最低1種の抗治癒剤とともに作用物質を共送達もしくは共サンプリングすることを含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達もしくはサンプリングすることに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である。
【0010】
第二の態様において、本発明は、長期の時間の期間の間にわたっての作用物質の経皮的送達方法に向けられ、この方法は:
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること;ならびに
(ii)段階(i)で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めは作用物質およびある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る。
【0011】
第三の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたっての作用物質の経皮的サンプリング方法に向けられ、この方法は:
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小崩壊をもたらして作用物質が通過する経路を形成すること:および
(ii)段階(i)で形成された微小崩壊と作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めはある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成り、前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質をサンプリングすることに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る。
【0012】
上の方法において、皮膚の少なくとも角質層が貫通、切断もしくは(例えば研磨剤もしくはテープ剥離により)別の方法で崩壊され、そして最も好ましくは、皮膚の少なくとも角質層が、作用物質および抗治癒剤が通過する複数の経路を形成するために皮膚の角質層に浸透することができる複数の微小突起を有する皮膚穿孔デバイスで穿孔される。抗治癒剤(1種もしくは複数)は、作用物質が送達もしくはサンプリングされる前;または作用物質の経皮的流動の前および間;または作用物質の経皮的流動の間;または作用物質の経皮的流動の間および後のいずれかに送達される。
【0013】
上の方法において、好ましくは、抗治癒剤(1種もしくは複数)は、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質、および溶液中で20℃で約2000キロパスカルより大きい、好ましくは約3000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させるのに有効な量の浸透圧剤、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【0014】
好ましくは、抗凝固剤は、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストランから選択される。
【0015】
好ましくは、抗炎症剤は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される。
【0016】
好ましくは、細胞の移動を阻害する作用物質は、ラミニンおよび関連ペプチドよりなる群から選択される。
【0017】
好ましくは、浸透圧剤は、塩化ナトリウムのような生物学的に適合性の塩もしくはブドウ糖のような中性化合物、または溶液中で約2000キロパスカルより大きい、好ましくは約3000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高濃度を有するグリシンのような両性イオン化合物である。
【0018】
好ましくは、経皮的に送達される作用物質は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される高分子作用物質である。
【0019】
好ましくは、ポリペプチドおよびタンパク質は、デスモプレシン、黄体化放出ホルモン(LHRH)およびLHRH類似物(例えばゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン)、PTH、カルシトニン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、卵胞刺激ホルモン(FSH)、hGH、インスリン、インスリノトロピン、ならびにエリスロポエチンから選択される群から選択される。
【0020】
好ましくは、オリゴヌクレオチドは、ISIS 2302、ISIS 15839および他のホスホロチオール化オリゴヌクレオチド、ならびに他のメトキシエチルホスホロチオール化オリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、また、多糖は、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有する低分子量ヘパリンおよびペントサンポリサルフェートよりなる群から選択される。
【0021】
好ましくは、経皮的にサンプリングされる作用物質は身体被検体である。好ましくは、身体被検体はブドウ糖である。
【0022】
好ましくは、作用物質および抗治癒剤(1種もしくは複数)は、受動拡散および/もしくは電気輸送により経皮的に送達される。
【0023】
第四の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的に送達するためのデバイスに向けられ、このデバイスは:
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素;ならびに
(ii)作用物質およびある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で前記作用物質を送達することに比較して前記作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る。
【0024】
第五の態様において、本発明は、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的にサンプリングするためのデバイスに向けられ、このデバイスは:
(i)皮膚の角質層を通る複数の微小切断を形成して作用物質が通過するための経路を形成するための複数の皮膚を貫通する微小突起を有する要素;および
(ii)ある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤(1種もしくは複数)の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質をサンプリングすることに比較して作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る。
【0025】
第六の態様において、本発明は:
(i)皮膚の角質層を通る微小切断を形成するための一列の微小突起をもつデバイス;および
(ii)ある量の最低1種の抗治癒剤を含んで成る液溜め(前記抗治癒剤の前記量は、前記抗治癒剤の非存在下を除き実質的に同一の条件下で作用物質を送達もしくはサンプリングする場合に比較して作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
を含んで成る、長期の時間の期間にわたって作用物質を経皮的に送達もしくはサンプリングするキットに向けられる。
【0026】
好ましくは、抗治癒剤(1種もしくは複数)は、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質、および溶液中で20℃で約2000キロパスカルより大きい、好ましくは約3000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させるのに有効な量の浸透圧剤、またはそれらの混合物よりなる群から選択される。
【0027】
好ましくは、抗凝固剤は、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸ナトリウムのようなクエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストランよりなる群から選択される。
【0028】
好ましくは、抗炎症剤は、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される。
【0029】
好ましくは、細胞の移動を阻害する作用物質は、ラミニンおよび関連ペプチドよりなる群から選択される。
【0030】
好ましくは、浸透圧剤は、塩化ナトリウムのような生物学的に適合性の塩もしくはブドウ糖のような中性化合物、または溶液中で約2000キロパスカルより大きい、好ましくは約3000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる十分に高濃度を有するグリシンのような両性イオン化合物である。
【0031】
好ましくは、経皮的に送達される作用物質は、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される高分子作用物質である。
【0032】
好ましくは、ポリペプチドおよびタンパク質は、デスモプレシン、黄体化放出ホルモン(LHRH)およびLHRH類似物(例えばゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン)、PTH、カルシトニン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、卵胞刺激ホルモン(FSH)、hGH、インスリン、インスリノトロピン、ならびにエリスロポエチンから選択される群から選択される。
【0033】
好ましくは、オリゴヌクレオチドは、ISIS 2302、ISIS 15839および他のホスホロチオール化オリゴヌクレオチド、ならびに他のメトキシエチルホスホロチオール化オリゴヌクレオチドよりなる群から選択され、また、多糖は、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有する低分子量ヘパリンおよびペントサンポリサルフェートよりなる群から選択される。
【0034】
好ましくは、経皮的にサンプリングされる作用物質は身体被検体である。好ましくは、身体被検体はブドウ糖である。
【0035】
(発明の詳細な記述)
定義:
別の方法で述べられない限り、本明細で使用される以下の用語は以下の意味を有する。
【0036】
「経皮的流動」という用語は、個体の皮膚中もしくはそれを通るいずれかの作用物質の通過の速度、または個体の皮膚を通って出るいずれかの被検体の通過の速度を意味する。
【0037】
「経皮的」という用語は、皮膚を通る作用物質の送達もしくは抽出を意味する。
【0038】
「経路」という用語は、作用物質の高められた経皮的流動を可能にする、それを崩壊することにより皮膚の角質層中に形成される通路を意味する。皮膚の角質層は、擦ること、テープで剥ぎ取ること、微小切断を創製することなどのような当該技術分野で公知の方法により崩壊することができる。他の方法は米国特許第6,022,316号、同第5,885,211号および同第5,722,397号明細書(その開示はそっくりそのまま本明細書に組み込まれる)に記述される。好ましくは、複数の角質層を貫通する微小突起を有するデバイスで皮膚を崩壊してそれにより角質層中に微小切断を創製することにより、通路が形成される。
【0039】
本明細書で使用されるところの「微小突起」という用語は、角質層中に浸透を作成する、500マイクロメートル未満、および好ましくは250マイクロメートル未満の長さを典型的に有する非常に小さい角質層を貫通する要素を指す。角質層に浸透するために、微小突起は好ましくは最低50マイクロメートルの長さを有する。微小突起は、針、中空針、刃、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成型してよい。
【0040】
本明細書で使用されるところの「微小突起列」という用語は、角質層を貫通するための一列に配列された複数の微小突起を指す。微小突起列は、図8に示される配置を形成するように、薄いシートから複数の刃をエッチングすること、およびシートの面から刃のそれぞれを折り畳むことにより成型してよい。微小突起列はまた、細片のそれぞれの縁に沿って微小突起を有する複数の細片を結合することによるような他の既知の様式で成型してもよい。微小突起列は液体製剤を注入する中空針を包含してよい。微小突起列の例は、Godshallらに公布された米国特許第5,879,326号、Gandertonらに発行された同第3,814,097号、Grossらに発行された同第5,279,544号、Leeらに発行された同第5,250,023号、Gerstelらに発行された同第3,964,482号明細書、Kravitzらに発行された再発行第25,637号明細書、ならびにPCT公開第WO 96/37155号、同第WO 96/37256号、同第WO 96/17648号、同第WO 97/03718号、同第WO 98/11937号、同第WO 98/00193号、同第WO 97/48440号、同第WO 97/48441号、同第WO 97/48442号、同第WO 98/00193号、同第WO 99/64580号、同第WO 98/28037号、同第WO 98/29298号および同第WO 98/29365号明細書(その全部はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる)に記述される。
【0041】
本明細書で使用されるところの「長期の送達」という用語は、最低30分間、好ましくは数時間ないし約24時間の間、より好ましくは約8と24時間との間持続する送達の期間を意味する。
【0042】
本明細書で使用されるところの「共送達すること」という用語は、抗治癒剤(1種もしくは複数)が、作用物質が送達される前;作用物質の経皮的流動の前および間;作用物質の経皮的流動の間;ならびに/もしくは作用物質の経皮的流動の間および後に経皮的に投与されることを意味する。
【0043】
本明細書で使用されるところの「共サンプリングすること」という用語は、抗治癒剤(1種もしくは複数)が、作用物質が経皮的流動によりサンプリングされる前;作用物質の経皮的流動の前および間;作用物質の経皮的流動の間;ならびに/もしくは作用物質の経皮的流動の間および後に経皮的に投与されることを意味する。
【0044】
経皮的送達の目的上、本明細書で使用されるところの「作用物質」という用語は、いくつかの薬理学的(しばしば有益な)効果を提供する問題の作用物質、薬物、化合物、組成物もしくはそれらの混合物を指す。それは、その最も広範な解釈において、所望の、通常は有益な効果を生じさせるために生存する生物体に送達してよいいずれかの製薬学的に許容できる物質として意図される。一般に、これは、限定されるものでないが、抗生物質および抗ウイルス剤のような抗感染症薬;フェンタニル、スフェンタニルおよびブプレノルフィンのような鎮痛薬ならびに鎮痛薬の組合せ剤;麻酔薬;食欲抑制薬;抗関節炎薬;テルブタリンのような抗喘息薬;抗痙攣薬;抗うつ薬;抗糖尿病薬;止瀉薬;抗ヒスタミン剤;抗炎症剤;抗偏頭痛製剤;スコポラミンおよびオンダンセトロンのような乗物酔製剤;制吐薬;抗腫瘍薬;抗パーキンソン病薬;止痒薬;抗精神病薬;解熱薬;胃腸および尿路を包含する鎮痙薬;抗コリン作用薬;交感神経様作用薬;キサンチン誘導体;ニフェジピンのようなカルシウム拮抗薬を包含する心血管系製剤;ドブタミンおよびリトドリンのようなβ作動薬;β遮断薬;抗不整脈薬;アテノロールのような降圧剤;ラニチジンのようなACE阻害薬;全身、冠、末梢および脳を包含する血管拡張薬;中枢神経系刺激剤;咳およびかぜの製剤;うっ血除去薬;診断薬;副甲状腺ホルモンのようなホルモン;催眠剤;免疫抑制剤;筋弛緩薬;副交感神経遮断薬;副交感神経様作用薬;プロスタグランジン;タンパク質;ペプチド;精神刺激薬;ワクチン、鎮静剤ならびにトランキライザーを挙げることができる、主要な治療分野の全部における治療薬を包含する。
【0045】
本発明は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、もしくはそれらの大きさのために経皮的に送達することが困難な他の高分子の制御された送達においてとりわけ有用である。これらの高分子物質は、典型的には最低約300ダルトン、およびより典型的には約300ないし40,000ダルトンの範囲の分子量を有する。本発明により送達してよいポリペプチドおよびタンパク質の例は、制限なしに、LHRH、LHRH類似物(ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ナファレリンおよびリュープロリドのような)、GHRH、GHRF、インスリン、インスリノトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、TRH、NT−36(化学名:N−[[(s)−4−オキソ−2−アゼチジニル]カルボニル]−L−ヒスチジル−L−プロリンアミド)、リプレシン、下垂体ホルモン(例えばHGH、HMG、HCG、酢酸デスモプレシンなど)、卵胞ルテオイド、α−ANF、放出因子のような増殖因子(GFRF)、β−MSH、GH、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛ゴナドトロピン、コルチコトロピン(ACTH)、エチスロポエチン、エポプロステノール(血小板凝集阻害剤)、グルカゴン、ヒルジンおよびヒルログのようなヒルジン類似物、ヒアルロニダーゼ、インターロイキン−2、メノトロピン(ウロフォリトロピン(FSH)およびLH)、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレシン、ACTH類似物、ANP、ANPクリアランス阻害剤、アンジオテンシンII拮抗薬、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、CD4、セレダーゼ、CSI、エンケファリン、FABフラグメント、IgEペプチド抑制剤、IGF−1、神経向性因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ペンチゲチド(pentigetide)、プロテインC、プロテインS、レニン阻害剤、チモシンα−1、血栓溶解薬、TNF、PTH、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ワクチン、バソプレシン拮抗薬類似物、インターフェロン−α、−βおよび−γ、α−1アンチトリプシン(組換え体)ならびにTGF−βを包含する。
【0046】
本発明の方法において1種以上の作用物質が作用物質製剤に組み込まれてよいこと、および、「作用物質」という用語の使用は決して2種もしくはそれ以上のこうした作用物質もしくは薬物の使用を排除しないことが理解されるべきである。
【0047】
作用物質は、遊離塩基、酸、荷電したもしくは荷電していない分子、分子複合体の成分、または刺激しない薬理学的に許容できる塩のような多様な形態であることができる。また、身体のpH、酵素などにより容易に加水分解される作用物質の単純な誘導体(エーテル、エステル、アミドなどのような)も使用することができる。作用物質は、薬物液溜め中の溶液、懸濁液もしくは双方の組合せ剤であることができる。あるいは、作用物質は微粒子であることができる。
【0048】
送達デバイス中で使用される作用物質の量は、所望の結果を達成するために治療上有効な量の該作用物質を送達させるのに必要な量であることができる。実務において、これは、特定の作用物質、送達の部位、病状の重症度および所望の治療効果に依存して非常に広範に変動することができる。従って、該方法に組み込まれる作用物質の治療上有効な量について特定の一範囲を定義することは実際的でない。
【0049】
経皮的サンプリングの目的上、本明細書で使用されるところの「作用物質」という用語は、サンプリングされるべき身体被検体を指す。本明細書で使用されるところの「被検体」という用語は、個体が身体の内側の濃度もしくは活性を知りたいかもしれない、本発明に教示される技術もしくは当該技術分野で以前に知られている技術により生物学的膜を通る通過に適するいずれかの化学的もしくは生物学的物質もしくは化合物を意味する。ブドウ糖は、それが皮膚を通る通過に適する糖でありかつ個体、例えば糖尿病を有する者は彼らの血液ブドウ糖濃度を知りたいかもしれないため、被検体の特別な一例である。被検体の他の例は、限定されるものでないが、ナトリウム、カリウム、ビリルビン、尿素、アンモニア、カルシウム、鉛、鉄、リチウム、サリチレート、アルコール、合法物質、非合法薬物などを挙げることができる。
【0050】
「治療的な」量もしくは速度という用語は、所望の薬理学的(しばしば有益な)結果を遂げるのに必要とされる作用物質の量もしくは速度を指す。
【0051】
「受動的」経皮的送達という用語は、受動拡散により身体表面(例えば皮膚)を通る作用物質の通過を記述するのに本明細書で使用される。典型的には、受動的送達デバイスは、高濃度の薬物を含有する薬物液溜めを有する。該デバイスは、延長された時間の期間の間、身体表面に接触して配置され、そして液溜めからかつ患者の身体(ずっとより低い薬物濃度を有する)中に拡散させる。受動的薬物送達の主な駆動力は皮膚を横切る薬物の濃度勾配である。この型の送達において、薬物は身体の皮膚層を通る拡散により血流に達する。受動的送達に好ましい作用物質は、薬物は皮膚の脂質層を通って拡散しなければならないことを考えれば、疎水性の非イオン性作用物質である。
【0052】
「電気輸送」という用語は、身体表面(例えば皮膚)を横切る電場の適用により少なくとも部分的に誘導される皮膚、粘膜もしくは爪のような身体表面もしくは膜を通る物質(例えば薬物もしくはプロドラッグ)の通過を記述するのに本明細書で使用される。広範に使用される一電気輸送過程、イオントフォレーシスは、荷電したイオンの形態の治療薬の電気的に誘導される輸送を必要とする。例えば塩の形態(溶解された形態の荷電した作用物質イオンの場合)のイオン化可能な治療薬が、イオントフォレーシスの送達に好ましい。荷電した作用物質イオンは適用される電場内で電気移動により動くからである。別の型の電気輸送過程、電気浸透は、電場の影響下で生物学的膜(例えば皮膚)を通る液体(この液体はその中に溶解された荷電したおよび/もしくは荷電していない治療薬を含有する)の動きを必要とする。別の型の電気輸送、電気穿孔は、高電圧パルスをそれに適用することによる生存する生物学的膜中の一過性に存在する孔の形成、およびそれを通る治療薬の送達を必要とする。しかしながら、いずれの所定の電気輸送過程においても、これらの過程の1種以上が若干の程度まで同時に起こっているかもしれない。従って、「電気輸送」という用語は、作用物質が実際に輸送される特定の機構に関係なく、荷電して(すなわちイオンの形態にあって)いてももしくは荷電していなくてもよい最低1種の作用物質またはそれらの混合物の電気的に誘導されるもしくは高められる輸送を包含するように、その最も広範な可能な解釈で、本明細書で使用される。
【0053】
「抗治癒剤」という用語は、皮膚の天然の治癒過程を予防もしくは減少させてそれにより皮膚の角質層中の微小スリット/微小切断のような崩壊により形成された経路の閉鎖を予防するように単独でもしくは組合せで作用する作用物質を意味する。適する抗治癒剤の例は、限定されるものでないが:
(1)ブドウ糖のような中性化合物、塩化ナトリウムのような塩、およびアミノ酸のような両性イオン化合物を包含する浸透作用物質。
【0054】
該製剤(乾燥製剤であるかもしくはそれから再構成されるところの)は、20℃で約2000kPaより大きい、そしてより好ましくは約3000kPaより大きい浸透圧を有するべきである。浸透圧は、関係:
Π=iMRT
から計算され、
式中、iはファントホッフ係数であり、Mは溶質のモル濃度であり、Rは普遍気体定数(8.314JK−1mol−1)であり、そしてTはケルビン度での温度である。
【0055】
中性の化合物について、iは1であり、そして2000kPaでの濃度は0.8Mであり;また、約3000kPaではそれは1.2Mである。
【0056】
中性の化合物は;
(a)ジメチルスルホキシドのような有機溶媒。
(b)ホウ酸などのような中性状態の酸。
(c)最低1個のアルコール基を含んで成りかつ92から500までの範囲にわたる分子量を有するエーテルアルコール、およびエチレンオキシドのポリマー。この群の化合物は、エトキシジグリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、PEG−4、PEG−6、PEG−8およびPG−9などを包含する;
(d)プロピレングリコールおよびブタンジオールなどのような2個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール;
(e)グリセロールおよび1,2,6−ヘキサントリオールなどのような3個のアルコール基を含んで成る脂肪族アルコール;
(f)エリトリトールおよびトレイトールなどのような四水酸基(tetrahydric)アルコール;
(g)アドニトール、キシリトールおよびアラビトールなどのような五水酸基アルコール;
(h)ソルビトール、マンニトール、ガラクチトールなどのような六水酸基アルコール;
(i)1個のケトンもしくはアルデヒド基および最低2個のアルコール基を含んで成る脂肪族化合物。この群の化合物はデオキシリボース、リブロース、キシルロース、プシコース、ソルボースなどを包含する。
(j)イノシトールなどのような環状多価アルコール;
(k)アピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、ブドウ糖、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなどのような単糖;
(l)ショ糖、トレハロース、プリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、乳糖、ラクツロース、麦芽糖、メリビオース、ソホロースおよびツラノースなどのような二糖
を包含する。
【0057】
i=2を伴う塩について、約2000kPaでの塩の濃度は約0.4Mであり;約3000kPaではそれは約0.6Mである。これらの塩は:塩化ナトリウム、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、ヒドロアクリル酸、乳酸、ピバル酸、β−ヒドロキシ酪酸、グリセリン酸、ソルビン酸、マンデル酸、アトロラクチン酸、トロピン酸、キニン酸、グルクロン酸、グルコン酸、グロン酸、グルコヘプトン酸、ベンジル酸、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、アミノメチルプロパンジオール、トロメタミン、トリエタノールアミン、ガラクトサミンおよびグルコサミンの塩の形態を包含する。
【0058】
i=3を伴う塩について、約2000kPaでの塩の濃度は約0.3Mであり;約3000kPaではそれは約0.4Mである。これらの塩は:リン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、タルトロン酸、オキザロ酢酸、リンゴ酸、α−ケトグルタル酸、シトラマル酸および酒石酸の塩の形態を包含する。
【0059】
i=4を伴う塩について、約2000kPaでの塩の濃度は約0.2Mであり;約3000kPaではそれは約0.3Mである。これらの塩は:アコニチン酸、クエン酸およびイソクエン酸の塩の形態を包含する。
【0060】
両性イオン化合物について、iは約1であり、また、約2000kPaでの濃度は約0.8Mであり;約3000kPaではそれは約1.2Mである。
【0061】
両性イオン化合物は:グリシン、アラニン、プロリン、トレオニンおよびバリンのようなアミノ酸、グリシルグリシンのようなジアミノ酸、4−モルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)、(2−{[トリス(ヒドロキシメチル)メチル]アミノ}−1−エタンスルホン酸(TES)、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)、β−ヒドロキシ−4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンプロパンスルホン酸一水和物(HEPPSO)、トリシン、ビシン、CHESおよびCAPSなどのような緩衝剤を包含する。
(2)クエン酸、クエン酸塩(例えばクエン酸ナトリウム)、デキストラン硫酸ナトリウム、EDTA、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド、アスピリン、低分子量ヘパリンおよびナトリウムリアポレートのような抗凝固剤。
(3)ベタメタゾン21−リン酸二ナトリウム塩、トリアムシノロンアセトニド21−リン酸二ナトリウム、塩酸ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン21−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−リン酸二ナトリウム塩、メチルプレドニソロン21−コハク酸ナトリウム塩、リン酸パラメタゾン二ナトリウム、プレドニソロン21−コハク酸ナトリウム塩、プレドニソロン21−m−スルホ安息香酸ナトリウム塩、塩酸プレドニソロン21−ジエチルアミノ酢酸、リン酸プレドニソロンナトリウム、塩酸プレドニリデン21−ジエチルアミノ酢酸、トリアムシノロンアセトニド21−リン酸二ナトリウムのような抗炎症剤;アスピリンおよび他のサリチル酸塩、ブロムフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、エトドラク、フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナメート、メフェナム酸、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチンのようなNSAIDの塩の形態;ならびにアンチフラミン1およびアンチフラミン2のような抗炎症性ペプチド;ならびに
(4)ラミニンおよび関連ペプチド、ならびにフィブロネクチン関連ペプチドのような細胞の移動を遂げる作用物質
を挙げることができる。
【0062】
抗凝固剤、抗炎症剤および細胞の移動を阻害する作用物質の濃度の範囲は、製剤中で0.1と10%との間である。
【0063】
(発明を実施するための様式)
薬物の拡散に対する抵抗性のような皮膚の主要な障壁特性は、皮膚の最外層すなわち角質層とともに存する。表皮の内部領域すなわち裏張り層(backing layer)は、一般に、顆粒層、マルピーギ層および胚芽層として普遍的に同定される三層を含んで成る。これらの層を通る作用物質の輸送もしくは吸収に対する抵抗性は本質的にほとんどもしくは全く存在しない。従って、経皮的流動を高めるために、本発明により身体表面中に経路を創製するために使用される微小突起は、作用物質が皮膚を通る抵抗をほとんどもしくは全く伴わずに経皮的に送達もしくはサンプリングされるために、角質層を通って浸透する必要のみがある。
【0064】
経皮的流動を高めるために、皮膚を機械的に浸透もしくは崩壊してそれにより皮膚中に経路を創製するための多くの試みが存在した。
【0065】
しかしながら、微小スリット/微小切断により創製される経路は、皮膚の天然の治癒過程により迅速に閉鎖かつ封止される。従って、これらの経路により提供される経皮的作用物質流動の増強は、経路の作成から数時間以内に完全に排除される。本発明は、経路が作成された後の経路閉鎖による作用物質の経皮的流動の減少を阻害する。
【0066】
その態様の1つにおいては、皮膚を微小突起列デバイスで処理して、制限された深さまで身体表面の最外層中に経路と呼ばれる小さな切断、スリットもしくは穴を形成する。微小突起は、針、中空針、ピン、パンチおよびそれらの組合せのような多様な形状に成型してよい。作用物質送達もしくはサンプリング液溜めを、作用物質を送達もしくはサンプリングするために身体表面の前処理された領域に接触して配置する。作用物質送達もしくはサンプリング液溜めは、作用物質と共送達される抗治癒剤(1種もしくは複数)を含有する。この抗治癒剤は経路が閉鎖することを予防もしくは少なくとも阻害し、そして、これゆえに、送達もしくはサンプリングされるべき作用物質の経皮的流動の減少を阻害する。あるいは、抗治癒剤液溜めおよび作用物質送達もしくはサンプリング液溜めは異なる液溜めであってよい。
【0067】
図8は、複数の微小突起12、液溜め14、付着性の裏張り層16および不透過性の裏張り層18を包含する経皮的送達もしくはサンプリング貼付剤18を具体的に説明する。液溜め14は微小突起12の皮膚遠位側に具体的に説明されているとは言え、液溜めは他の位置に配置されてもまたよいことが理解されるべきである。例えば、液溜め14は、微小突起12を支持する基材シートの皮膚近位もしくは皮膚遠位側の別個の層により提供されてよい。液溜め14は微小突起に被覆することにより提供してよく、かつ/もしくは、液溜めは貼付剤10の他の部分に被覆することにより提供してよい。本発明は作用物質および抗治癒剤を包含するとして記述されているとは言え、作用物質および抗治癒剤は同一の液溜めもしくはデバイス中の異なる液溜め中で提供してもよいことが理解されるべきである。
【0068】
本発明のデバイスは、作用物質の送達、作用物質のサンプリングもしくはその双方に関連して使用することができる。とりわけ、本発明のデバイスは、経皮的薬物送達、経皮的被検体サンプリングもしくはその双方に関連して使用される。本発明での使用のための経皮的送達デバイスは、限定されるものでないが、受動的デバイス、電気輸送デバイス、浸透圧デバイスおよび圧力駆動デバイスを挙げることができる。本発明での使用のための経皮的サンプリングデバイスは、限定されるものでないが、受動的デバイス、逆電気輸送デバイス、陰圧駆動デバイスおよび浸透圧デバイスを挙げることができる。本発明の経皮的デバイスは、皮膚浸透増強剤のような作用物質の流動の他の増大方法と組合せで使用してよい。
実施例
以下の製剤および実施例は、当業者が本発明をより明瞭に理解かつ実施することを可能にするために示される。それらは、本発明の範囲を制限するとしてみなされるべきでなく、しかし単にその具体的説明および代表であるとしてみなされるべきである。
実施例1
薬物の流動の減少を、異なる電荷の特徴を提示する3種のモデル薬物、すなわち高度に負に荷電した化合物ペントサンポリサルフェート(PPS)、pH5.5で2個の正電荷を担持する合成モデルデカペプチドDECAD、および中性多糖イヌリンで研究した。これらの化合物は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに皮膚に有意に浸透しない。
【0069】
本実験において、PPS、DECADおよびイヌリンを、微小突起列での前処理により創製された皮膚中の経路を通る受動拡散により送達させた。前処理は、皮膚の角質層を通る複数の微小スリット/微小切断を創製するのに十分な力を用いて皮膚上に微小突起列を置くことを必要とする。その後、微小突起列を皮膚から除去し、そしてその後、なんらかの形態の作用物質送達デバイスもしくは作用物質液溜めを、作用物質の送達もしくはサンプリングを遂げるために経路の上に置く。微小突起を薬物送達の間に皮膚中に残す場合よりも前処理後に経路閉鎖がより迅速にかつより再現可能に起こるように思われるため、一体型の系の代わりに前処理を使用した。PPSの濃度は抗凝固剤の効果に必要とされる濃度より下であった。全部の薬物は水に溶解し、そして溶液を2%ヒドロキシエチルセルロースでゲル化した。PPS、DECADおよびイヌリンの濃度はそれぞれ0.1mg/mL、13mg/mLおよび2.5mg/mLであった。PPSおよびDECADはトリチウムで放射標識した。インスリンは14Cで放射標識した。
【0070】
無毛モルモット(HGP)において、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張させた。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、2cm2の面積を有しかつ0.025mmの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ90°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、2cm2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング(直径3.8cm、厚さ0.16cm)を含んで成り、微小突起は545マイクロメートルの長さおよび1cm2あたり72個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。薬物製剤(350μL)を薬物区画に分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。全体で6匹のHGPを同一の薬物製剤で処理した。適用後1時間および24時間に、各群からの3匹のHGPからの系を除去し、そして残余の薬物を皮膚から洗浄した。これらの時間間隔の間に浸透していた薬物の量を、貼付剤の除去後2日間、放射活性の尿排泄を測定することにより決定し、そしてiv注入後に排泄されたパーセンテージから補正した(以前の研究は、3H−PPS、3H DECADおよび14C イヌリンについて、注入後2日にわたり排泄されたパーセンテージがそれぞれ32%、65%および94%であったことを示していた)。結果(表I)は、1時間と24時間との間で、流動が全部の薬物について最低1桁だけ減少したことを示し、微小突起による皮膚の貫通により形成された経路が少なくとも部分的に閉鎖していたことを示す。
【0071】
【表1】
実施例2
化学的作用物質による経路の崩壊の阻害を、微小突起列での皮膚の前処理および24時間の作用物質を含有する製剤の適用後に研究した。定量は、経路の色素含浸の評価により実施した。
【0072】
HGPにおいて、適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張させた。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、2cm2の面積を有しかつ0.025mmの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ90°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、2cm2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング(直径3.8cm、厚さ0.16cm)を含んで成った。微小突起は545マイクロメートルの長さおよび1cm2あたり72個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に、伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。水中の試験される化合物および場合によってはゲル化剤(2%のヒドロキシエチルセルロース(HEC)もしくは50%のシリカゲル)を含有する製剤(350μL)を薬物液溜めに分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。モルモットは反対側で異なる製剤を含有する第二の系を受領した。適用24時間後に、各群からの3個の系を除去し、そして残余の製剤を皮膚から洗浄した。皮膚を1%メチレンブルー溶液で染色した。過剰の色素を70%イソプロピルアルコールパッドで徹底的に除去し、そして部位の写真を撮影した。写真を0ないし5の尺度で評価し、5は微小突起列の適用直後に得られた色素取り込みであり、そして0は対照製剤との24時間接触後に得られた色素取り込みである。0.5もしくはそれより大きい点数を有意とみなした。多様な浸透圧剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ゲル化剤、ならびに異なるpHのゲルおよび多様な添加物を試験した(表II)。浸透圧剤のなかで、最も有効な作用物質は、多価アルコール、1,2,6−ヘキサントリオール、グルクロン酸、エチレンオキシドジエチレングリコールのポリマー、五水酸基アルコール、アドニトール、六水酸基アルコール、ソルビトール、ポリアミン、トロメタミン、および単糖、ブドウ糖であった。抗凝固剤のなかで、クエン酸、EDTA、ならびにデキストラン5000が、経路閉鎖の予防において最も有効な作用物質であった。抗炎症剤、リン酸ベタメタゾン二ナトリウム、ならびにケトプロフェンナトリウム塩が有意の効果を提示した。角質溶解剤サリチル酸もまた経路閉鎖に対する影響を有した。低いpHもまた経路閉鎖を阻害した。刺激しない濃度の界面活性剤(陰イオン性、陽イオン性および非イオン性)は影響を有しなかった。不活性の作用物質は経路閉鎖を阻害することに失敗した。グリセロールおよびクエン酸に曝露された部位はまたインディアインクでも染色して、経路がより大きな大きさにされた化合物について開放であったことを確認した。
【0073】
【表2】
【0074】
【表3】
【0075】
【表4】
【0076】
【表5】
【0077】
【表6】
実施例3
高度に負に荷電した化合物、ペントサンポルサルフェート(PPS)は、浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。本実験において、PPSを、微小突起列により創製された皮膚中の経路を通る受動拡散により送達した。PPSの濃度は経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度より下であった(表IIを参照されたい)。従って、本実験で使用された濃度で、PPSは経路閉鎖に対するいかなる活性も欠く薬物のように挙動した。該実験の目的は、実施例2で同定された経路の崩壊の阻害剤がインビボで皮膚を通る薬物流動もまた改善したことを示すことであった。
【0078】
全部のモルモットにおいて、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張した。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、2cm2の面積を有しかつ0.025mmの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ90°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を中央に含有する、2cm2の皮膚接触面積を有するヒドロゲルを含有する薬物を含む発泡体の二重付着性リング(直径3.8cm、厚さ0.16cm)を含んで成り、微小突起は545μmの長さおよび1cm2あたり72個の微小突起の微小突起密度を有した。適用後に、伸張張力を解放した。付着性リングを皮膚上に付着されたままにし、そして微小突起列を除去した。水中に3H−PPSを含有するヒドロゲル(0.1mg/mLのPPS濃度、2%HEC、350μL)を薬物区画に分注し、そしてプラスチックのカバーをリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。追加の群のHGPを、製剤が3%クエン酸三ナトリウム塩もしくは50%1,2,6−ヘキサントリオールを含有したことを除き同一の方法で処理した。適用後1および24時間に、各群からの3個の系を除去し、そして残余の薬物を皮膚から洗浄した。これらの時間間隔の間に浸透された薬物の量を、トリチウムの尿排泄を測定することにより決定した(以前の研究は、HGPにおいて、静脈内に注入された3H−PPS由来のトリチウムの32%が尿中に排泄されることを示した)。図1に示されるところの結果は、1時間と24時間との間に流動が約12倍だけ減少したことを示し、経路閉鎖を立証する。クエン酸および1,2,6−ヘキサントリオールは流動のこの減少を阻害した。1,2,6−ヘキサントリオールの存在下での流動は、1と24時間との間に2倍未満だけ減少した。輸送された総量は、図2に示されるところの対照に比較して、クエン酸および1,2,6−ヘキサントリオールの存在下でそれぞれ約4および7倍増大した。
実施例4
第二の実験はPPSを用いて実施した。条件は、微小突起列がより短い刃(長さ194マイクロメートル)およびより大きい微小突起密度(1cm2あたり190個の微小突起)を有したことを除き、実施例3で記述されたものに同一であった。PPS濃度は0.16mg/mLであり、そして経路の崩壊の阻害に必要とされる濃度のなお下であった。評価を1時間の代わりに45分で実施した。加えて、追加の群の動物は、3%クエン酸三ナトリウム塩および50%1,2,6−ヘキサントリオールの混合物を含有する製剤を受領した。先例の実施例に類似に、図3に示される結果は、0.75と24時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路遮断を立証する。使用された添加物は45分のPPSの流動を改変せず、それらが浸透を強める特性を提示しなかったことおよび経路がこの期間の間有意に閉鎖していなかったことの表示である。24時間で、クエン酸および1,2,6−ヘキサントリオールは流動の減少を有意に阻害した。クエン酸三ナトリウム塩および1,2,6−ヘキサントリオールの混合物の存在下での流動は、45分と24時間との間で観察されたPPSの流動の減少の完全な阻害をもたらした。輸送されたPPSの総量を図4に示す。3%クエン酸三ナトリウム塩および50%1,2,6−ヘキサントリオールの存在下で観察された効果は付加的より大きい。これはおそらく、これら2種の作用物質が異なる創傷治癒機構に効果的である(クエン酸はおそらく凝血塊形成を予防している一方、1,2,6−ヘキサントリオールはおそらくケラチノサイト移動のような別の再生過程を予防している)ことの表示である。
実施例5
追加の実験を、PPSを用いて実施した。条件は実施例4で記述されたものに同一であった。グルコン酸ナトリウム塩、グルクロン酸ナトリウム塩およびブドウ糖を、3%クエン酸を含みもしくは含まず0.6M濃度で評価した。図5に示されるところの先例の実施例に類似に、結果は、1時間と24時間との間で流動が劇的に減少したことを示し、経路閉鎖を立証する。24時間で、全部の化合物および組合せ剤はPPSの流動を有意に増大させた。輸送されたPPSの総量を図6に示す。これらの結果は、実施例4で提示された結論を支持し、そして、より低濃度の抗治癒剤が微小突起経路の閉鎖の阻害でなお非常に有効であることを立証する。
実施例6
実現可能性の研究を、B型肝炎表面抗原[HBsAg]をコードするプラスミドDNAワクチン(pCMV−AYW−HBs−Mkan)の受動的皮内送達をマクロフラックス(Macroflux)を使用して達成することができるかどうかを決定するために、無毛モルモット(HGP)で実施した。全部のモルモットにおいて、系の適用の時点で一横腹の皮膚を両側で人的に伸張した。微小突起列の適用は衝撃適用デバイスを用いて実施した。適用された系は、中央に1cm2の液溜めをもつ発泡体の二重付着性リング(直径2.5cm、厚さ0.08cm)を含んだ。
【0079】
微小突起列の2種の形状の一方を使用した。2種の列の仕様は下の表に示す。各形状は2cm2の総表面積および1cm2の活性総刃表面積を有する。
【0080】
【表7】
選択された型の微小突起列を、付着性発泡体に付着させ、そして液溜めの底で覆った(適用後、微小突起列は皮膚に接触する)。適用後、伸張張力を解放し、そして微小突起列をその場に残した。緩衝液(トリス 5mM pH7.6)中に3.5mg/mLのプラスミドDNAワクチンを含有する液体製剤(90μL)を薬物液溜め中に分注し、そして裏張り膜をリングの付着性の外表面に適用して系を封止した。追加のHGPは、製剤がプラスミドDNAおよびトリス緩衝液に加えて1%トゥイーン(Tween)80もしくは3%クエン酸三ナトリウム塩のいずれかを含有したことを除き同一の方法で処理した。適用後1時間に、各群からの2個の系を除去し、そして残余の製剤を皮膚から洗浄した。その時点で浸透された薬物の量を、皮膚部位から採取された6mm直径の完全な厚さの皮膚生検で決定した。生検を消化緩衝液(ドデシル硫酸ナトリウム/プロテイナーゼK)に溶解し、そして関連するDNA含量を、ポリメラーゼ連鎖(PCR)反応、次いでPCR生成物の電気泳動により評価した。皮内に注入された10μgのプラスミドDNAよりなった陽性対照群を包含した。陰性対照は微小突起列の使用を伴わずに皮膚上に適用されたプラスミドDNAよりなった。結果は、プラスミドDNAは、受動送達下に微小突起列デバイスを使用して成功裏に送達することができることを立証した(図7)。プラスミドDNAは、プラスミドDNAを微小突起列の使用を伴わずに適用した場合に皮膚中で検出することができなかった(陰性対照)。群間の比較は、大部分の有効な製剤がクエン酸三ナトリウム塩を含有したことを示した。1時間で、対照製剤と比較して、送達されたプラスミドDNAの10倍以上の増大が、クエン酸三ナトリウム塩の存在下で観察された。トゥイーン(Tween)80を含有する製剤中の送達されるプラスミドDNAの有意の増強は存在しなかった。クエン酸とともにの21−10A微小突起列の使用は、8−1A微小突起列に比較して2.5倍の送達されるプラスミドDNAの量の増大をもたらし、これは、21−10A列中の突起のより多い数と矛盾しない。
実施例7
実施例2〜6は、目的の薬物が経路閉鎖の阻害剤の共送達により高められたそれらの流動を有する可能性があることを立証する。とりわけ、抗凝固剤特性を提示する化合物が経路の崩壊の予防において有効であることが示された。これらの化合物が経路の崩壊を予防しそして従って薬物分子の送達を延長させることができる場合は、局所的にそれらの抗凝固剤活性を発揮するのに十分高い濃度でそれらが送達される場合にそれらがそれら自身の送達を延長することができることが明らかである。抗凝固剤特性を提示する薬物を用いる送達実験は、PPSおよびホスホロチオール化オリゴヌクレオチドISIS 2302を用いてHGPで実施されている。PPSは間質性膀胱炎のような炎症性の病状の管理で使用される薬物であり、また、ホスホロチオール化オリゴヌクレオチドISIS 2302は、ICAM1分子をコードしかつ抗炎症特性を提示するmRNAに対するアンチセンス薬物である。双方の分子は高度に負に荷電した化合物であり、そして浸透増強剤の使用もしくは皮膚障壁の物理的崩壊を伴わずに有意に皮膚に浸透しない。
【0081】
300mg/mLの濃度のPPSを用い、6.5±1.1mgの総用量を、実施例3で記述されたものと同一の2cm2の受動的前処理系からHGPに24時間で送達した(適用は、2cm2の面積を有しかつ0.025mmの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ90°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を使用して人的に実施し、微小突起は430μmの長さおよび1cm2あたり190個の微小突起の微小突起密度を有した)。尿中の排泄された用量(2mg)は85%以上が無傷であることが見出された。これは、300mgの一日用量が1ないし3%の生物学的利用性(3ないし9mgが吸収される)を提示するPPSの経口投与とよい対照をなす。加えて、経口送達後に、吸収された用量の5%未満が尿中で無傷で見出され、微小突起列を使用するPPSの経皮投与は肝を効果的に迂回することを示した。
【0082】
追加の実験を、送達の代替の様式を試験するためにPPSを用いて実施した。50mg/mLの濃度のPPSを用い、1.9±0.1mgの総用量を、100μA/cm2の電流、および2cm2の面積を有しかつ0.025mmの厚さを有するステンレス鋼シート、シートの面に対しおよそ90°の角度で曲がった台形に成型された刃より構成される微小突起列を用いる電気輸送により4時間で送達し、微小突起は480μmの長さおよび1cm2あたり241個の微小突起の微小突起密度を有した。同一の微小突起列および同一のPPS濃度との比較により、一体型の薬物液溜めを伴う経皮的微小突起列、ならびに微小突起列での前処理および薬物液溜めのその後の適用からの総用量は、それぞれ2.2±0.2mgおよび1.4±0.2mgであった。集合的に、これらの結果は、PPSが、おそらくその抗凝固剤特性の結果として延長された時間の期間の間、皮膚を通って効果的に送達される可能性があることを立証する。
【0083】
ホスホロチオール化オリゴヌクレオチドISIS 2302を、2cm2の面積、480μmの微小突起長さおよび1cm2あたり241個の微小突起をもつ微小突起列を使用して24時間送達した。薬物濃度の影響、統合された処理に対する微小突起列の前処理、および電気輸送に対する受動的な送達を評価した。表IIIに要約される結果は、この化合物がおそらくその抗凝固剤特性の結果として、延長された時間の期間の間、皮膚を通って効果的に送達される可能性があることを立証する。
【0084】
【表8】
延長された時間の期間の間(すなわち24時間)かつ経路の崩壊を予防する補助物質の助けなしで微小突起技術を使用して治療的レベルで送達される可能性がある目的の薬物は、局所送達の間に抗凝固剤特性を提示しかつ約2000より大きい分子量を有する全部の化合物を包含する。これらの化合物は、ペントサンポリサルフェート、オリゴヌクレオチド、低分子量ヘパリン、ヒルジンおよびヒルログのようなヒルジン類似物を包含する。
【0085】
本発明はその技術思想もしくは本質的な特徴から離れることなく他の特定の形態で例示されることができることが、当業者により認識されるであろう。現在開示される態様は従って、具体的に説明すると全態様でみなされ、そして制限的であるとみなされない。前述の記述よりはむしろ付録として付けられる請求の範囲により示されるところの本発明の範囲、ならびにその意味および同等物の範囲内にある全部の変更は、その中に包含されることを意図している。
【図面の簡単な説明】
本発明は、今や、付随する図面への言及でより詳細に記述することができ、ここで;
【図1】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート流動に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図2】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図3】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート流動に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図4】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図5】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図6】
発明にかかる、受動的経皮的ペントサンポリサルフェート送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図7】
発明にかかる、受動的経皮的DNA送達に対する経路閉鎖の阻害剤の影響のグラフである。
【図8】
発明にかかる、本発明の作用物質を経皮的に送達もしくはサンプリングするためのデバイスの側面図である。
Claims (49)
- 皮膚の少なくとも角質層中における崩壊をもたらして複数の経路を形成すること;ならびに
第一の作用物質、および最低1種の抗治癒剤を、前記経路を通って流動させること(ここで、前記経路を通って流動される前記抗治癒剤の量は、前記最低1種の抗治癒剤の非存在下を除き実質的に同一の条件下での前記第一の作用物質の流動に比較して、前記第一の作用物質の経皮的流動の減少の抑制において有効である)
の段階を含んで成る、第一の作用物質の経皮的流動の減少の抑制方法。 - 皮膚の崩壊が、1個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起により引き起こされる微小スリットである、請求項1記載の方法。
- 抗治癒剤が、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質および浸透圧剤、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記抗凝固剤が、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストラン、アスピリンならびにナトリウムリアポレートよりなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 前記抗炎症剤が、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される、請求項3記載の方法。
- 細胞の移動を阻害する作用物質がラミニンである、請求項3記載の方法。
- 前記浸透圧剤が浸透圧剤の生物学的に適合性の塩である、請求項3記載の方法。
- 前記浸透圧剤が、溶液中で、20℃で約2000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる、請求項3記載の方法。
- 第一の作用物質が、皮膚中に経皮的に送達される治療薬である、請求項1記載の方法。
- 作用物質が高分子作用物質を含んで成る、請求項9記載の方法。
- 高分子作用物質が、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- 崩壊が、経路を形成する皮膚の角質層を通る1個もしくはそれ以上の微小スリットであり;かつ、
微小スリットと作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めは第一の作用物質および抗治癒剤を含んで成る)
の段階をさらに包含する、請求項9記載の方法。 - 第一の作用物質が、経皮的にサンプリングされる身体の被検体である、請求項1記載の方法。
- 身体の被検体がブドウ糖である、請求項13記載の方法。
- 崩壊が、経路を形成する皮膚の角質層を通過する1個もしくはそれ以上の微小スリットであり;かつ、
微小スリットと作用物質伝達関係に液溜めを配置すること(前記液溜めは第一の作用物質を含んで成る)
の段階をさらに包含する、請求項13記載の方法。 - 抗治癒剤が:
(a)第一の作用物質のいかなる経皮的流動の前;
(b)第一の作用物質の経皮的流動の前および間;
(c)第一の作用物質の経皮的流動の間;もしくは
(d)第一の作用物質の経皮的流動の間および後
に送達される、請求項1記載の方法。 - 微小突起が0.5mm未満の長さを有する、請求項2記載の方法。
- 微小突起および液溜めが単一のサンプリングデバイスの一部である、請求項15記載の方法。
- 第一の作用物質が、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストランよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記抗治癒剤の最低1種に同一の第一の作用物質、請求項19記載の方法。
- 前記浸透圧剤が中性化合物である、請求項3記載の方法。
- 第一の作用物質および抗治癒剤が、1以上の前記微小突起上に乾燥被覆される、請求項2記載の方法。
- 第一の作用物質が前記微小突起上に被覆された治療薬であって、前記第一の作用物質が皮膚中に経皮的に送達される、請求項2記載の方法。
- 皮膚と作用物質伝達関係に別個の液溜めを配置することの段階をさらに包含し;前記液溜めは抗治癒剤を含んで成る、請求項23記載の方法。
- 角層を通る経路を形成するために、皮膚の少なくとも角質層中に崩壊をもたらすことが可能な第一の要素;ならびに
第一の作用物質および最低1種の抗治癒剤を含んで成る最低1個の液溜め(前記最低1個の液溜めは、皮膚および前記経路と作用物質伝達関係に配置されることが可能であり、前記最低1種の抗治癒剤の量は、前記最低1種の抗治癒剤の非存在下を除き実質的に同一の条件下での前記第一の作用物質の経皮的流動に比較される場合に作用物質の経皮的流動の減少の阻害において有効である)
を含んで成る、作用物質の経皮的流動を引き起こすためのデバイス。 - 前記第一の要素が、皮膚中に微小スリットを形成することが可能である1個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起を含んで成る、請求項25記載のデバイス。
- 抗治癒剤が、抗凝固剤、抗炎症剤、細胞の移動を阻害する作用物質および浸透圧剤、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項25記載のデバイス。
- 前記抗凝固剤が、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストラン、アスピリンならびにナトリウムリアポレートよりなる群から選択される、請求項27記載のデバイス。
- 前記抗炎症剤が、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよびリン酸トリアムシノロンナトリウムよりなる群から選択される、請求項27記載のデバイス。
- 細胞の移動を阻害する作用物質がラミニンである、請求項27記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が浸透圧剤の生物学的に適合性の塩である、請求項27記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が、溶液中で、20℃で約2000キロパスカルより大きい浸透圧を生成させる、請求項27記載のデバイス。
- 第一の作用物質が治療薬であり、かつ、前記デバイスが第一の作用物質を皮膚中に経皮的に送達する、請求項25記載のデバイス。
- 作用物質が高分子作用物質を含んで成る、請求項33記載のデバイス。
- 高分子作用物質が、ポリペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、核酸および多糖よりなる群から選択される、請求項34記載のデバイス。
- 前記第一の要素が、皮膚中の微小スリットの形成により皮膚を崩壊することが可能である1個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起を含んで成る、請求項33記載のデバイス。
- 第一の作用物質が、経皮的にサンプリングされる身体被検体である、請求項25記載のデバイス。
- 身体被検体がブドウ糖である、請求項37記載のデバイス。
- 前記第一の要素が、皮膚中の微小スリットの形成により皮膚を崩壊することが可能である1個もしくはそれ以上の角質層を貫通する微小突起を含んで成る、請求項37記載のデバイス。
- 抗治癒剤が:
(a)第一の作用物質のいかなる経皮的流動の前;
(b)第一の作用物質の経皮的流動の前および間;
(c)第一の作用物質の経皮的流動の間;もしくは
(d)第一の作用物質の経皮的流動の間および後
に送達される、請求項25記載のデバイス。 - 微小突起が0.5mm未満の長さを有する、請求項26記載のデバイス。
- 微小突起および液溜めが一体の要素である、請求項39記載のデバイス。
- 第一の作用物質が、3000から12,000ダルトンまでの分子量を有するヘパリン、ペントサンポリサルフェート、クエン酸、クエン酸塩、EDTAおよび2000から10,000ダルトンまでの分子量を有するデキストランよりなる群から選択される、請求項25記載のデバイス。
- 抗治癒剤に同一の第一の作用物質、請求項43記載のデバイス。
- 前記浸透圧剤が中性化合物である、請求項27記載のデバイス。
- 第一の作用物質および抗治癒剤が、前記微小突起の1個もしくはそれ以上に乾燥被覆される、請求項26記載のデバイス。
- 第一の作用物質が前記微小突起上に被覆された治療薬であって、前記デバイスが皮膚中に経皮的に送達される前記第一の作用物質を送達することが可能である、請求項26記載のデバイス。
- 皮膚と作用物質伝達関係に別個の液溜めを配置することの段階をさらに包含し;前記液溜めは抗治癒剤を含んで成る、請求項47記載のデバイス。
- 請求項1のデバイス、および
前記崩壊をもたらすために皮膚上に前記デバイスの前記第一の要素を配置するための適用デバイス
を含んで成る、作用物質の経皮的流動を引き起こすためのデバイスを適用するためのキット。
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