PT1335711E - Dispositivo transdérmico. - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "DISPOSITIVO TRANSDÉRMICO"

CAMPO TÉCNICO

Esta invenção refere-se à inibição de uma redução no fluxo transdérmico de um agente através da inibição da via de oclusão. Em particular, esta invenção refere-se a um método para inibir uma redução no fluxo transdérmico de um agente que está a ser fornecido transdermicamente ou amostrado ao longo de um periodo de tempo prolongado em que o fornecimento ou amostragem envolve o rebentamento de, pelo menos, a camada de stratum corneum da pele, para formar vias através das quais o agente passa co-fornecendo ou co-amostrando o agente com uma quantidade de, pelo menos, um agente anti-cicatrizante em que a quantidade de agente anti-cicatrizante é eficaz na inibição de uma redução no fluxo transdérmico do agente comparativamente com quando o fornecimento ou amostragem do agente é efectuado sob condições substancialmente idênticas, excepto na ausência de agente(s) anti-cicatrizante(s).

TÉCNICA ANTECEDENTE

Os fármacos são, na sua maioria, convencionalmente administrados oralmente ou por injecção. Infelizmente, muitos medicamentos são completamente ineficazes ou de eficácia radicalmente reduzida quando administrados oralmente uma vez que estes não são absorvidos ou são afectados adversamente antes de 1 entrarem na corrente sanguínea e, assim, não possuem a actividade desejada. Por outro lado, a injecção directa do medicamento na corrente sanguínea, embora assegurando a não modificação do medicamento na administração, é um processo difícil inconveniente e desconfortável, resultando, por vezes, numa escassa condescendência do doente. 0 fornecimento transdérmico de fármacos oferece melhorias nestas áreas. Contudo, em muitas circunstâncias, a taxa ou fluxo de fornecimento de muitos agentes via o fluxo transdérmico passivo é muito limitada para ser eficaz terapeuticamente.

Um método de aumentar o fluxo transdérmico de agentes consiste na aplicação de uma corrente eléctrica ao longo da superfície do corpo, referida como "electrotransporte". "Electrotransporte" refere-se geralmente à passagem de um agente benéfico, e. g., um fármaco ou um percursor de fármaco, através da superfície do corpo, tais como pele, membranas mucosas, unhas, e semelhante, em que o agente é induzido ou aumentado pela aplicação de um potencial eléctrico. 0 electrotransporte de agentes através uma superfície do corpo pode ser alcançada de vários modos. Um processo amplamente utilizado de electrotransporte, a iontoforese, envolve o transporte induzido electricamente de iões carregados. A electroosmose, outro tipo de processo de electrotransporte, envolve o movimento de um solvente com o agente através de uma membrana, sob a influência de um campo eléctrico. A electroporação, sendo ainda outro tipo de electrotransporte, envolve a passagem de um agente através de poros formados aplicando um(uns) pulso (s) eléctrico (s) de alta voltagem a uma membrana. Em muitas circunstâncias, mais do que um destes processos pode ocorrer simultaneamente a um grau diferente. Consequentemente, é aqui dado ao termo "electrotransporte" a sua interpretação mais ampla, para incluir 2 o transporte induzido ou aumentado electricamente de, pelo menos, um agente com carga ou sem carga, ou suas misturas, indiferentemente do mecanismo especifico ou mecanismos pelos quais o agente está a ser realmente transportado. 0 fornecimento por electrotransporte aumenta geralmente o fluxo do agente durante o fornecimento transdérmico.

Outro método de aumentar o fluxo do agente envolve o pré-tratamento da pele com, ou o co-fornecimento com o agente benéfico de um intensificador da permeação da pele. A substância intensificadora da permeação, quando aplicada à superfície de um corpo através do qual o agente é fornecido, aumenta o seu fluxo através deste, bem como aumenta a permselectividade e/ou permeabilidade da superfície do corpo, criando vias hidrofílicas através da superfície do corpo, e/ou reduzindo a degradação do agente durante o transporte. Esta metodologia, é utilizada tipicamente quando o fármaco é fornecido transdermicamente através de difusão passiva.

Existiram, também, muitas tentativas de penetrar ou romper por via mecânica a pele criando, deste modo, vias na pele, de modo a aumentar o fluxo transdérmico. Algumas das tentativas mais precoces para aumentar o fluxo transdérmico do fármaco envolveram a abrasamento da pele (e. g., com lixa) ou esfoliamento da pele com fita para rebentar o stratum corneum. Mais recentemente, existiram tentativas de perfurar ou cortar através do stratum corneum com pequenos elementos de perfuração/corte. Ver por exemplo, Patentes U.S. N° 5879326 concedida a Godshall, et al., 3814097 concedida a Ganderton, et al., 5279544 concedida a Gross, et al., 5250023 concedida a Lee, et al., 3964482 concedida a Gerstel, et al., Reissue 25637 concedida a Kravitz, et al., e Publicações PCT N° W096/37155, 3 W096/37256, W096/17648, WO97/03718, W098/11937, W098/00193, WO97/48440, W097/48441, W097/48442, W098/00193, WO99/64580 e WO98/28037. Esses dispositivos utilizam elementos de perfuração de várias formas e tamanhos para perfurar a camada mais exterior (i. e., o stratum corneum) da pele. Os elementos de perfuração revelados nestas referências estendem-se, geralmente, perpendicularmente a partir de um elemento fino, liso, tais como um bloco ou folha. Os elementos de perfuração ou microprotrusão em alguns destes dispositivos são extremamente pequenos, possuindo, alguns, dimensões (i. e., comprimento e largura) de apenas cerca de 25-400 pm e uma espessura de microprotrusão de apenas cerca de 5-50 pm. Estes pequenos elementos de perfuração/corte dão origem, correspondentemente, a microfendas/microcortes pequenos no stratum corneum, para aumentar, através deste, o fornecimento de agente transdérmico.

Foi recentemente verificado que no caso da pele humana, as vias criadas pelas microfendas/microcortes são rapidamente fechadas e seladas pelos processos naturais de cicatrização da pele. Embora este processo não esteja neste momento completamente compreendido, acredita-se que está relacionado com a cicatrização de feridas. A cicatrização de feridas é um fenómeno complexo, envolvendo vários processos biológicos. O evento mais precoce, realizando-se dentro de minutos no processo de cicatrização de feridas, é a formação de um coágulo de fibrina. Adicionalmente, vários mediadores da pró-inflamação são libertados ou criados durante a fase precoce da cicatrização da ferida. A libertação destes factores desencadeia a migração de queratinócitos, infiltração de leucócitos, e proliferação de fibroblastos que resultam na degradação de proteínas, síntese de proteínas e remodelação de tecidos. No final, é alcançado o restauro da barreira da pele. Em alguns casos, o aumento do 4 agente transdérmico no fluxo proporcionado por estas vias é completamente eliminado dentro de várias horas da criação das vias. Assim, existe a necessidade de um método que possa evitar ou, pelo menos, atrasar os processos naturais de cicatrização da pele, de modo a permitir o fluxo transdérmico dos agentes, através de microfendas/microcortes ao longo de vários períodos de tempo mais longos (e. g., mais longo do que cerca de uma hora) quando a metodologia de fornecimento utiliza elementos de microperfuração. A presente invenção preenche isto e as necessidades relacionadas.

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO

Esta invenção está direccionada para um dispositivo para inibir uma redução no fluxo transdérmico de um agente que está a ser fornecido transdermicamente ou amostrado ao longo de um período de tempo prolongado, em que o fluxo transdérmico envolve o rebentamento de, pelo menos, a camada de stratum corneum da pele. De um modo específico, foi verificado que através do co-fornecimento ou co-amostragem de um primeiro agente na presença de um agente anti-cicatrizante, pode ser inibida a oclusão das vias na pele formadas como um resultado do rebentamento da camada do stratum corneum da pele, inibindo deste modo a redução do agente no fluxo transdérmico. 0 dispositivo da presente invenção perfura, corta ou de outro modo rompe (e. g., com abrasivos ou esfoliação com fita), pelo menos, a camada do stratum corneum da pele. De um modo mais preferido, o dispositivo da presente invenção compreende uma 5 pluralidade de microprotrusões que podem penetrar no stratum corneum da pele, para formar uma pluralidade de vias através das quais passam o primeiro agente e o agente anti-cicatrizante. 0(s) agente (s) anti-cicatrizante(s) são fornecidos antes do primeiro agente ser fornecido ou amostrado; ou depois e durante o fluxo transdérmico do primeiro agente; ou durante o fluxo transdérmico do primeiro agente; ou durante e depois do fluxo transdérmico do primeiro agente.

Deste modo, num primeiro aspecto, esta invenção está direccionada para um dispositivo para causar fluxo transdérmico de um agente compreendendo: i) um primeiro elemento, capaz de formar rebentamentos em, pelo menos, o stratum corneum da pele, de modo a formar vias no mesmo; e ii) pelo menos, um reservatório compreendendo um primeiro agente e, pelo menos, um agente anti-cicatrizante, sendo, pelo menos, um referido reservatório capaz de ser colocado numa relação de transmissão do agente com a pele e com as referidas vias. em que a quantidade de, pelo menos, um referido agente anti-cicatrizante é eficaz na inibição de uma redução do agente no fluxo transdérmico quando comparada com o fluxo transdérmico do referido primeiro agente sob condições substancialmente idênticas, excepto na ausência de, pelo menos, um referido agente anti-cicatrizante. 6

De um modo preferido, o primeiro elemento do dispositivo compreende uma ou mais microprotrusões por microperfuração do stratum corneum que são capazes de formar microfendas na pele.

De um modo preferido, as microprotrusões possuem um comprimento inferior a 0,5 mm.

De um modo preferido, as microprotrusões e o reservatório são um elemento integral.

De um modo preferido, o(s) agente(s) anti-cicatrizante(s) é seleccionado do grupo consistindo de anticoagulantes, agentes anti-inflamatórios, agentes que inibem a migração celular, agentes osmóticos ou uma sua mistura.

De um modo preferido, o agente anti-inflamatório é seleccionado do grupo consistindo de fosfato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de betametasona, e fosfato sódico de triancinolona.

De um modo preferido, o agente que inibe a migração celular é seleccionado do grupo consistindo de laminina e péptidos relacionados.

De um modo preferido, o agente osmótico é um sal biologicamente compatível, tal como cloreto de sódio, ou um composto neutro, tal como glicose, ou um composto zwiteriónico, tal como a glicina.

De um modo preferido, o agente osmótico está presente numa concentração suficientemente elevada para criar, em solução, uma pressão osmótica superior a cerca de 20000 kilopascal, de um 7 modo preferido, superior do que cerca de 3000 kilopascal. De um modo preferido, a pressão osmótica é criada a 20 °C.

De um modo preferido, o agente osmótico é um composto neutro.

De um modo preferido, o anticoagulante é seleccionado do grupo consistindo de heparina possuindo um peso molecular de 3000 a 12000 daltons, polissulfato de pentosano, ácido cítrico, sais de citrato, tal como citrato de sódio, EDTA, e dextranos possuindo peso molecular de 2000 a 10000 daltons, aspirina ou liapolato de sódio.

De um modo preferido, o primeiro agente é um agente terapêutico e o dispositivo da presente invenção fornece transdermicamente o primeiro agente para a pele.

De um modo preferido, o primeiro agente compreende um agente macromolecular.

De um modo preferido, o agente macromolecular seleccionado do grupo consistindo de polipéptidos, proteínas, oligonucleótidos, ácidos nucleicos e polissacáridos.

De um modo preferido, o primeiro agente é seleccionado do grupo consistindo de heparina possuindo um peso molecular de 3000 a 12000 daltons, polissulfato de pentosano, ácido cítrico, sais de citrato, tal como citrato de sódio, EDTA, e dextranos possuindo peso molecular de 2000 a 10000. 8

De um modo preferido, o primeiro agente que está amostrado transdermicamente é um analito do corpo. De um modo preferido, o analito do corpo é a glucose.

De um modo preferido, o primeiro agente e o agente anti-cicatrizante estão revestidos por secagem em uma ou mais da microprotrusões referidas.

De um modo preferido, o primeiro agente é um agente terapêutico revestido nas referidas microprotrusões, em que o referido dispositivo é capaz de fornecer transdermicamente na pele o referido primeiro agente.

De um modo preferido, o dispositivo da presente invenção inclui ainda um reservatório separado na relação de transmissão do agente com a pele; o referido reservatório compreendendo o agente anti-cicatrizante.

De um modo preferido, o dispositivo da presente invenção compreende ainda um aplicador para colocar o referido primeiro elemento do referido dispositivo na pele, de modo a formar os referidos rebentamentos, em que o referido dispositivo e o referido aplicador são configurados como um kit.

De um modo preferido, o dispositivo da presente invenção é para utilizar na inibição da redução do fluxo transdérmico do referido primeiro agente.

De um modo preferido, o primeiro agente e o(s) agente (s) anti-cicatrizante (s) são fornecidos transdermicamente por difusão passiva e/ou electrotransporte. 9

De um modo preferido, os polipéptidos e proteínas utilizadas na presente invenção são seleccionadas do grupo seleccionado da desmopressina, hormona libertadora da hormona leutinizante (LHRH) e análogos de LHRH (e. g., goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina), PTH, calcitonina, interferão-a, interferão-β, interferão-γ, hormona estimuladora do folículo (FSH), hGH, insulina, insulinotropina e eritropoeitina.

De um modo preferido, o oligonucleótido utilizado na presente invenção é seleccionado do grupo consistindo de ISIS 2302, ISIS 15839 e outros oligonucleótidos fosforotiolados e outros oligonucleótidos metoxietilfosfotiolados e o polissacárido seleccionado do grupo consistindo de heparina de baixo peso molecular possuindo um peso molecular, desde 3000 a 12000 dalton e polissulfato de pentosano.

De um modo preferido, o agente que é amostrado transdermicamente é um analito do corpo. De um modo preferido, o analito do corpo é a glicose.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção será agora descrita em maior detalhe com referência aos desenhos anexos, em que; A FIG. 1 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fluxo transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. 10 A FIG. 2 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fornecimento transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. A FIG. 3 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fluxo transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. A FIG. 4 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fornecimento transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. A FIG. 5 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fornecimento transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. A FIG. 6 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fluxo transdérmico passivo de polissulfato de pentosano. A FIG. 7 é um gráfico do efeito dos inibidores da oclusão da via no fornecimento transdérmico passivo de ADN. A FIG. 8 é uma visualização esquemática lateral de um dispositivo para fornecimento transdérmico ou amostragem de um agente de acordo com a presente invenção. 11

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições: A não ser que referido de outro modo os seguintes termos utilizados nesta aplicação possuem os seguintes significados. 0 termo "fluxo transdérmico", significa a taxa de passagem de qualquer agente para dentro e através da pele de um indivíduo ou a taxa de passagem de qualquer analito para fora e através da pele de um indivíduo. 0 termo "transdérmico", significa o fornecimento ou extracção de um agente através da pele. 0 termo "via", significa as passagens formadas no stratum corneum da pele rebentando-a, o que permite fluxo transdérmico aumentado de um agente. 0 stratum corneum da pele pode ser rebentado através de métodos bem conhecidos na técnica tais como, areamento, esfoliação por fita, criando microcortes, e semelhantes. Outros métodos são descritos nas Patentes US N° 6022316, 5885211 e 5722397 cujas divulgações são aqui incorporadas na sua integralidade. De um modo preferido, as passagens são formadas através do rebentamento da pele com um dispositivo possuindo uma pluralidade de microprotrusões por microperfuração do stratum corneum criando deste modo microcortes no stratum corneum. O termo "microprotrusão" como aqui utilizado, refere-se a elementos de microperfuração do stratum corneum muito pequenos possuindo tipicamente um comprimento inferior a 500 micrómetros, e de um modo preferido, inferior a 250 micrómetros, que origina 12 uma penetração no stratum corneum. De modo a penetrar no stratum corneum, as microprotrusões, de um modo preferido, possuem um comprimento de, pelo menos, 50 micrómetros. As microprotrusões poderão ser formadas em formas diferentes, tais como agulhas, agulhas ocas, lâminas, pinos, punções, e suas combinações. O termo "sequência de microprotrusão" como aqui utilizado refere-se a uma pluralidade de microprotrusões dispostas numa sequência para perfuração do stratum corneum. A sequência de microprotrusão pode ser formada talhando uma pluralidade de lâminas a partir de uma folha fina e enrolando cada das lâminas fora do plano da folha para formar a configuração apresentada na Fig. 8. A sequência de microprotrusão pode também ser formada de outros modos conhecidos, tais como ligando tiras múltiplas possuindo microprotrusões ao longo da aresta de cada uma das tiras. A sequência de microprotrusão pode incluir agulhas ocas que injectam uma formulação líquida. Exemplos de sequências de microprotrusão são descritos na Patente U.S. N° 5879326 emitida a Godshall et al., 3814097 emitida a Ganderton, et al., 5279544 emitida a Gross, et al., 5250023 emitida a Lee et al., 3964482 emitida a Gerstel, et al., Reissue 25637 emitida a Kravitz, et al., e Publicações PCT N° W096/37155, W096/37256 W096/17648, WO97/03718, W098/11937, W098/00193, WO97/48440, W097/48441, W097/48442, W098/00193, WO99/64580, WO98/28037, W098/29298 e W096/29385. O documento WO98/48440 revela um fornecimento percutâneo ou dispositivo de amostragem compreendendo uma pluralidade de micro-lâminas para perfuração e ancoramento à pele para aumentar o fluxo transdérmico de um agente e para aumentar a ligação do dispositivo à pele. O documento W093/17754 revela um dispositivo de fornecimento de fármaco que inclui um reservatório para um 13 fármaco líquido a ser fornecido, e um corpo de fornecimento do fármaco que inclui uma pluralidade de elementos tubulares, possuindo cada um uma extremidade de entrada comunicando com o reservatório do líquido, e uma extremidade de saída projectando-se do corpo e sujeita a encaixe com o conteúdo da pele para conduzir o fornecimento do fármaco líquido aos conteúdos da pele. 0 documento WOOl/41864 revela um dispositivo de fornecimento do fármaco que permite o fornecimento transdérmico sustentado de fármaco através da colocação da pele sob tenção que mantém as micro-vias abertas. 0 documento WO007/74763 revela um dispositivo que pode ser utilizado para o fornecimento de fármaco, ou para a remoção e detecção de fluidos biológicos. 0 dispositivo inclui uma pluralidade de microagulhas ocas ligadas a ou integradas num substracto, e, pelo menos, um reservatório (contendo fármaco) seleccionável em comunicação com as microagulhas em que a quantidade de fármaco administrado pode ser alterada. 0 dispositivo de microagulha de remoção ou sensibilidade inclui microagulhas ligadas ou integradas num substrato, e, pelo menos, uma câmara de recolha e um sensor em comunicação com as microagulhas. 0 termo "fornecimento prolongado", como aqui utilizado, significa um período de fornecimento que dura, pelo menos, meia hora, de um modo preferido, entre várias horas a cerca de 24 horas, de um modo mais preferido, entre 8 e 24 horas. 0 termo "co-fornecimento", como aqui utilizado, significa que o(s) agente(s) anti-cicatrizante é administrado 14 transdermicamente antes do agente ser fornecido; antes e durante o fluxo transdérmico do agente; durante o fluxo transdérmico do agente; e/ou durante e depois do fluxo transdérmico do agente. 0 termo "co-amostragem", como aqui utilizado, significa que o(s) agente (s) anti-cicatrizante é administrado transdermicamente antes do agente ser amostrado pelo fluxo transdérmico; antes e durante o fluxo transdérmico do agente; durante o fluxo transdérmico do agente; e/ou durante e depois do fluxo transdérmico do agente.

Para os fins de fornecimento transdérmico, o termo "agente" como aqui utilizado refere-se a um agente, fármaco, composto, composição da substância ou sua mistura que proporciona algum efeito farmacológico, frequentemente benéfico. É pretendido, na sua interpretação mais abrangente, como em qualquer substância farmaceuticamente aceitável que pode ser fornecida a um organismo vivo produzir um efeito desejado, frequentemente benéfico. Em geral, isto inclui agentes terapêuticos em todos os campos terapêuticos principais incluindo, mas não limitado a anti-infecciosos, tais como antibióticos e agentes antivirais; analgésico, tais como fentanilo, sufentanilo, e bruprenorfina, e combinações de analgésicos; anestésicos; anoréxicos; antiartríticos; agentes antiasmáticos, tais como terbutalina; anticonvulsivos; antidepressivos; agentes antidiabéticos; antidiarreicos; anti-histamínicos; agentes anti-inflamatórios; preparações antienxaqueca; preparações contra o enjoo, tais como escopolamina e ondansetron; antinauseantes; antineoplásticos; fármacos antiparkinsonismo; antipruriticos; antipsicóticos; antiespasmódicos incluindo gastrointestinais e urinários; anticolinérgicos; simpatomiméticos; derivados da xantina, preparações cardiovasculares incluindo bloqueadores do canal do 15 cálcio, tal como nifedipina; betagonistas, tais como dobutamina e ritodrina; bloqueadores beta; antiarrítmicos; anti-hipertensivos, tal como atenolol; inibidores de ACE, tais como ranitidina, diuréticos, vasodilatadores incluindo gerais, coronários, periféricos e cerebrais, estimulantes do sistema nervoso central; preparações para a tosse e gripe; descongestionantes, diagnósticos; hormonas, tais como hormonas paratiróides; hipnóticos; imunodepressivos, relaxantes musculares; parassimpatoliticos; parassimpatomiméticos; prostanglandinas; proteínas; péptidos; estimulantes psicológicos; vacinas; sedativos e tranquilizantes. A invenção é particularmente útil no fornecimento controlado de péptidos, polipéptidos, proteínas ou outras macromoléculas difíceis de fornecer transdermicamente devido ao seu tamanho. Estas substancias macromoleculares possuem tipicamente um peso molecular de, pelo menos, cerca de 300 Daltons, e mais tipicamente, no intervalo de cerca de 300 a 40000 Daltons. Exemplos de polipéptidos e proteínas que podem ser fornecidas de acordo com a presente invenção incluem, sem limitação, LHRH, análogos de LHRH (tais como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, nafarelina e leuprolida), GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina TRH, NT-36 (nome químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]-carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), lipresina, hormonas pituitárias (e. g., HGH, HMG, HCG, acetato de desmopressina, etc.), luteóides de folículos, α-ANF, factor de crescimento tal como factor de libertação (GFRF), β-MSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatrotofina, factor de crescimento derivado de plaquetas, asparaginase, sulfato de bleomicina, quimopapaína, colecistoquinina, gonadotrofina coriónica, corticotrofina (ACTH), eritropoietina, epoprostenol 16 (inibidor de agregação de plaquetas), glucagon, hirudina e análogos da hirudina tais como hirulog, hialurodinase, interleucina-2, menotrofinas (urofolitrofina (FSH) e LH), oxitocina, estreptocinase, activador de plasminogénio do tecido, urocinase, vasopressina, desmopressina, análogos de ACTH, ANP, inibidores de remoção de ANP, antagonistas da angiotensina II, agonistas da hormona antidiurética, antagonistas da hormona antidiurética, antagonistas da bradiquinina, CD4, ceredase, CSI, encefalinas, fragmentos de FAB, supressores de péptidos de IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes de colónias, hormona da paratiróide e agonistas, antagonistas da hormona da paratiróide, antagonistas da prostanglandina, pentigetídeo, proteína C, proteína S, inibidores de renina, alfa-1 timosina, trombolíticos, TNF, PTH, heparina possuindo um peso molecular desde 3000 a 12000 daltons, vacinas, análogos de antagonistas da vasopressina, interferão-α, -β e -γ, antitripsina alfa-1 (recombinante), e TGF-beta.

Deve ser entendido que mais do que um agente pode ser incorporado na formulação do agente no método desta invenção, e que a utilização do termo "agente" não exclui de qualquer modo a utilização de dois ou mais desses agentes ou fármacos.

Os agentes podem estar em várias formas, tais como bases livres, ácidos, moléculas carregadas ou não carregadas, componentes de complexos moleculares ou não irritantes, sais farmacologicamente aceitáveis. Também, podem ser utilizados derivados simples de agentes (tais como éteres, ésteres, amidas, etc.) que são facilmente hidrolisados pelo pH do corpo, enzimas, etc. Os agentes podem estar em solução, em suspensão ou numa combinação de ambos no reservatório do fármaco. Alternativamente, o agente pode ser uma partícula. 17 A quantidade de agente utilizado no dispositivo de fornecimento será aquela quantidade necessária para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz do agente para alcançar o resultado desejado. Na prática, isto variará largamente dependendo do agente especifico, do sitio de fornecimento, da intensidade do estado, e do efeito terapêutico desejado. Assim, não é prático definir um intervalo particular para a quantidade terapeuticamente eficaz de agente incorporado no método.

Para os fins da amostragem transdérmica, o termo "agente" como aqui utilizado refere-se a analitos do corpo a serem amostrados. 0 termo "analito", como aqui utilizado, significa qualquer material ou composto quimico ou biológico apropriado para a passagem através de uma membrana biológica pela tecnologia ensinada na presente invenção, ou por tecnologia conhecida anteriormente na técnica, da qual um indivíduo pode querer conhecer a concentração ou actividade dentro do corpo. A glucose é um exemplo específico de um analito porque é um açúcar apropriado para a passagem através da pele, e indivíduos, por exemplo aqueles possuindo diabetes, podem querer conhecer os seus níveis de glucose no sangue. Outros exemplos de analitos incluem, mas não estão limitados a tais compostos como sódio, potássio, bilirrubina, ureia, amónia, cálcio, chumbo, ferro, lítio, salicilatos, álcool, substâncias lícitas, drogas ilícitas, e semelhantes. 0 termo quantidade ou taxa "terapêutica" refere-se à quantidade ou taxa do agente necessário para efectuar o resultado farmacológico desejado, frequentemente benéfico. 18 0 termo fornecimento transdérmico "passivo" é aqui utilizado para descrever a passagem de um agente através da superfície de um corpo, e. g., pele através de difusão passiva. Tipicamente, os dispositivos de fornecimento passivo possuem um reservatório de fármaco que contém uma elevada concentração de um fármaco. 0 dispositivo é colocado em contacto com a superfície de um corpo durante um período de tempo prolongado, e é permitido difundir a partir de um reservatório e para o corpo do doente, que possui uma concentração de fármaco muito menor inferior. A força condutora primária para o fornecimento passivo de fármaco é o gradiente de concentração do fármaco ao longo da pele. Neste tipo de fornecimento, o fármaco alcança a corrente sanguínea por difusão através das camadas dérmicas do corpo. Os agentes preferidos para o fornecimento passivo são agentes hidrofóbicos não iónicos, dado que o fármaco deve-se difundir através das camadas de lípidos da pele. 0 termo "electrotransporte" é aqui utilizado para descrever a passagem de uma substancia, e. g., um fármaco ou pró-fármaco, através de uma superfície ou membrana do corpo, tal como a pele, membranas mucosas, ou unhas, induzidas, pelo menos, parcialmente pela aplicação de um campo eléctrico ao longo da superfície do corpo (e. g., pele). Um processo de electrotransporte largamente utilizado, iontoforese, envolve o transporte induzido electricamente dos agentes terapêuticos na forma de iões carregados. Os agentes terapêuticos ionizáveis, e. g., na forma de um sal que quando dissolvido forma iões do agente carregados, são preferidos para fornecimento iontoforético porque os iões carregados do agente movem-se por electromigração dentro do campo eléctrico aplicado. A electroosmose, outro tipo de processo de electrotransporte, envolve o movimento de um líquido, líquido que contém um agente terapêutico carregado e/ou 19 não carregado em si dissolvido, através de uma membrana biológica (e. g., pele) sob a influência de um campo eléctrico. Outro tipo de electrotransporte, electroporação, envolve a formação de poros existentes transientemente numa membrana biológica viva, aplicando a esta pulsos de alta voltagem e fornecimento de um agente terapêutico através desta. Contudo, em qualquer processo de electrotransporte, mais do que um destes processos pode estar a ocorrer simultaneamente até determinado grau. Deste modo, o termo "electrotransporte" é aqui utilizado na sua interpretação mais alargada possível para incluir o transporte induzido ou aumentado electricamente de, pelo menos, um agente, que pode estar carregado, i. e., na forma de iões, ou não carregado, ou de suas misturas, apesar dos mecanismos específicos através dos quais o agente é efectivamente transportado. 0 termo "agente anti-cicatrizante", significa um agente que isolado ou em combinação actua para prevenir ou diminuir os processos naturais de cicatrização da pele prevenindo desse modo a oclusão das vias formadas pelos rebentamentos tais como microfendas/microcortes no stratum corneum da pele. Exemplos de agentes anti-cicatrizantes apropriados incluem, mas não estão limitados a: (1) agentes osmóticos que incluem compostos neutros tais como glucose, sais tais como cloreto de sódio, e compostos zwiteriónicos tais como aminoácidos. A formulação (tal como é ou reconstituída a partir de uma formulação liofilizada) deve possuir uma pressão osmótica superior do que cerca de 2000 kPa, de um modo mais 20 preferido, cerca de 3000 kPa a 20 °C. A pressão osmótica pode ser calculada a partir da relação:

n=iMRT onde i é o factor de van't Hoff, M é a molaridade do soluto, R é a constante universal do gás (8,314 J K”1 mol-1) e T a temperatura em graus Kelvin.

Para os compostos neutros, i é 1 e a concentração a 2000 kPa é 0,8 M; e a cerca de 3000 kPa é 1,2 M. Os compostos neutros incluem: (a) solventes orgânicos, tal como sulfóxido de dimetilo. (b) ácidos no estado neutro, tais como ácido bórico, e semelhantes. (c) Álcoois de éter e polímeros de óxido de etileno compreendendo, pelo menos, um grupo álcool e possuindo um peso molecular no intervalo desde 92 a 500. Os compostos neste grupo incluem etoxidiglicol, dietilenoglicol, dipropilenoglicol, trietilenoglicol, PEG-4, PEG-6, PEG-8 e PEG-9, e semelhantes; (d) álcoois alifáticos compreendendo dois grupos álcool tais como propilenoglicol e butanodiol, e semelhantes; (e) álcoois alifáticos compreendendo três grupos álcool tais como glicerol, e 1,2,6-hexanotriol, e semelhantes; (f) álcoois tetra-hídricos tais como eritriol e treitol, e semelhantes; (g) álcoois penta-hídricos tais como adonitol, xilitol e arabitol, e semelhantes; (h) álcoois hexa-hídricos tais como sorbitol, manitol, galactitol, e semelhantes; 21 (i) compostos alifáticos compreendendo um grupo cetónico ou aldeído e, pelo menos, dois grupos álcool. Os compostos neste grupo incluem desoxirribose, ribulose, xilulose, psicose, sorbose, e semelhantes. (j) polióis cíclicos tais como inositol, e semelhantes; (k) monossacáridos, tais como apiose, arabinose, lixose, ribose, xilose, digitoxose, fucose, quercitol, quinovose, ramnose, alose, altrose, frutose, galactose, glicose, gulose, hamamelose, idose, manose, tagatose, e semelhantes; (l) dissacáridos, tal como sacarose, trealose, primeverose, vixianose, rutinose, xilobiose, celobiose, gentibiose, lactose, lactulose, maltose, melibiose, soforose, e turanose, e semelhantes.

Para sais com i=2, a concentração do sal a cerca de 2000 kPa é cerca de 0,4 M; a cerca de 3000 kPa é cerca de 0,6 M. Estes sais incluem: cloreto de sódio, as formas de sais do ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido hidroacrílico, ácido láctico, ácido piválico, ácido beta-hidroxibutírico, ácido glicérico, ácido sórbico, ácido mandélico, ácido atroláctico, ácido trópico, ácido quinico, ácido glucorónico, ácido glucónico, ácido gulónico, ácido gluco-heptónico, ácido benzilico, monoetanolamina de amónia, dietanolamina, aminometilpropanodiol, trometamina, trietanolamina, galactosamina e glucosamina.

Para sais com i=3, a concentração do sal a cerca de 2000 kPa é cerca de 0,3 M; a cerca de 3000 kPa é cerca de 0,4 M. Estes sais incluem: as formas de sais do ácido fosfórico, ácido malónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succinico, ácido tartrónico, ácido oxaloacético, ácido málico, ácido alfa-cetoglutárico, ácido citramálico, e ácido tartárico. 22

Para sais com i=4, a concentração do sal a cerca de 2000 kPa é cerca de 0,2 M; a cerca de 3000 kPa é cerca de 0,3 M. Estes sais incluem: as formas do sal do ácido aconítico, ácido cítrico e ácido isocítrico.

Para os compostos zwiteriónicos, i é cerca de 1 e a concentração a cerca de 2000 kPa é cerca de 0,8 M; a cerca de 3000 kPa é cerca de 1,2 M.

Os compostos zwiteriónicos incluem: aminoácidos, tais como a glicina, alanina, prolina, treonina e valina, di-aminoácidos, tal como a glicilglicina, tampões tais como ácido 4-morfolinopropanosulfónico (MOPS) , ácido (2-{[tris(hidroxometil)metil]amino}-1-etano sulfónico (TES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetano sulfónico (HEPES), ácido p-hidroxi-4-(2-hidroxietil)-1-piperazinopropano sulfónico mono-hidratado (HEPPSO), tricina, bicina, CHES e CAPS e semelhantes. (2) Anticoagulantes, tais como ácido cítrico, sais de citrato (e. g. citrato de sódio), sulfato sódico de dextrano, EDTA, polissulfato de pentosano, oligonucleótidos, aspirina, heparina de baixo peso molecular, e liapolato de sódio. (3) agentes anti-inflamatórios tais como sal de dissódio de 21-fosfato de betametasona, fosfato de 21-dissódio de acetonida de triancinolona, cloridrato de hidrocortamato, sal de dissódio de 21-fosfato de hidrocortisona, sal de dissódio de 21-fosfato de metilprednisolona, sal de sódio de 21-succinato de metilprednisolona, fosfato dissódico de 23 parametasona, sal de sódio de 21-succinato de prednisolona, sal de dissódio de 21-m-sulfobenzoato de prednisolona, cloridrato de 21-dietilaminoacetato de metilprednisolona, fosfato sódico de prednisolona, cloridrato de 21-dietilaminoacetato de prednilideno, fosfato 21-dissódico de acetonida de triancinolona; o sal na forma de NSAID, tais como aspirina ou outros salicilatos, bromfenac, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenoprofen, ibuprofen, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, meclofenamato, ácido mefenaminico, naproxeno, oxaprozina, piroxicam, sulindac, tolmetina; e péptidos anti-inflamatórios, tais como antiflamina 1 e antiflamina 2; e (4) agentes que afectam a migração celular, tais como laminina e péptidos relacionados com a fibronectina. 0 intervalo de concentração para os agentes anticoagulantes, agentes anti-inflamatórios, e agentes que inibem a migração celular está entre 0,1 e 10% na formulação.

MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO A barreira principal das propriedades da pele, tal como a resistência à difusão de fármacos, reside na camada mais exterior da pele, i. e., o stratum corneum. A divisão interna, i. e., as camadas anteriores, da epiderme compreendem geralmente três camadas identificadas habitualmente como stratum granolosum, stratum malpighii, e stratum germinativum. Existe essencialmente pouca ou nenhuma resistência ao transporte ou à absorção de um agente através destas camadas. Consequentemente, de modo a aumentar o fluxo transdérmico, as microprotrusões 24 utilizadas para criar vias na superfície do corpo de acordo com a presente invenção necessitam apenas de penetrar através do stratum corneum de modo ao agente ser fornecido transdermicamente ou amostrado com pouca ou nenhuma resistência através da pele.

Existiram muitas tentativas para penetrar ou rebentar mecanicamente a pele criando dessa forma vias na pele de modo a aumentar o fluxo transdérmico.

Contudo, as vias criadas por microfendas/microcortes são facilmente fechadas e seladas pelos processos naturais de cicatrização da pele. Deste modo, o aumento do agente no fluxo transdérmico proporcionado por estas vias é completamente eliminado dentro do prazo de várias horas da criação das vias. A presente invenção inibe a redução no fluxo transdérmico de um agente devido à oclusão da via, após as vias terem sido criadas.

Numa das suas formas de realização, a pele é tratada com um dispositivo de sequência de microprotrusão para formar pequenos cortes, fendas, ou cavidades denominados vias na camada mais exterior da superfície do corpo até uma profundidade limitada. As microprotrusões podem ser formadas em formas diferentes, tais como agulhas, agulhas ocas, pinos, punções e suas combinações. 0 fornecimento de um agente ou reservatório de amostragem é colocado em contacto com a região pré-tratada da superfície do corpo para fornecer ou amostrar o agente. 0 fornecimento do agente ou reservatório de amostragem contém um agente (s) anti-cicatrizante que é co-fornecido com o agente. Este agente anti-cicatrizante previne ou, pelo menos, inibe que as vias se encerrem e portanto inibe a redução do agente no fluxo transdérmico a ser fornecido ou amostrado. Alternativamente, o 25 reservatório do agente anti-cicatrizante e o fornecimento do agente ou reservatório de amostragem podem ser reservatórios diferentes. A FIG. 8 ilustra um fornecimento transdérmico ou zona 10 de amostragem incluindo uma pluralidade de microprotrusões 12, um reservatório 14, uma camada 16 anterior adesiva, e uma camada 18 anterior impermeável. Embora o reservatório 14 esteja ilustrado num lado distai da pele das microprotrusões 12, deve ser entendido que esse reservatório pode também estar localizado noutras posições. Por exemplo, um reservatório 14 pode ser proporcionado por uma camada discreta próximal da pele ou do lado distai da pele da folha de base que suporta as microprotrusões 12. O reservatório 14 pode ser proporcionado por revestimentos nas microprotrusões, e/ou o reservatório pode ser proporcionado por revestimentos nas outras partes da zona 10. Embora a presente invenção tenha sido descrita como incluindo um agente e um agente anti-cicatrizante, deve ser entendido que o agente e o agente anti-cicatrizante podem ser proporcionados no mesmo reservatório ou em reservatórios diferentes no dispositivo. O dispositivo da presente invenção pode ser utilizado em ligação com o fornecimento do agente, amostragem do agente, ou ambos. Em particular, o dispositivo da presente invenção é utilizado em ligação com o fornecimento transdérmico de fármaco, amostragem do analito, ou ambos. Os dispositivos de fornecimento transdérmico para utilização com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, dispositivos passivos, dispositivos de electrotransporte, dispositivos osmóticos, e dispositivos accionados por pressão. Os dispositivos de amostragem transdérmica para utilizar com a presente invenção incluem, mas 26 não estão limitados a, dispositivos passivos, dispositivos de electrotransporte reverso, dispositivos accionados por pressão negativa, e dispositivos osmóticos. Os dispositivos transdérmicos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros métodos para aumentar o fluxo do agente, tais como intensificadores de permeação da pele.

EXEMPLOS

As seguintes preparações e exemplos são apresentados para possibilitar aos especialistas na técnica compreender mais claramente e praticar a presente invenção. Estes não devem ser considerados como limitadores do âmbito da invenção mas meramente como sendo ilustrativos e representativos desta.

Exemplo 1 A redução no fluxo do fármaco foi estudada com três modelos de fármacos apresentando características de carga diferentes: polissulfato de pentosano (PPS), um composto altamente negativo, DECAD, um modelo sintético de um decapéptido possuindo duas cargas positivas a pH 5,5, e inulina, um polissacárido neutro. Estes compostos não penetram na pele significativamente sem a utilização de intensificadores de penetração ou rebentamento físico da barreira da pele.

Nesta experiência, foram fornecidos por difusão passiva PPS, DECAD, e inulina através de vias na pele criadas por pré-tratamento com uma sequência de microprotrusão. 0 pré-tratamento envolve colocar uma sequência de microprotrusão. 0 27 pré-tratamento envolve a colocação de uma sequência de microprotrusão na pele com força suficiente para criar uma pluralidade de microfendas/microcortes através do stratum corneum da pele. A sequência de microprotrusão é, então, removida da pele e depois alquma forma de dispositivo de fornecimento do aqente ou reservatório do aqente é colocada ao longo das vias de modo a obter um fornecimento ou amostragem eficaz do agente. 0 pré-tratamento foi utilizado em vez do

sistema integrado devido ao aparecimento do encerramento da via parecer ocorrer mais rapidamente e de modo mais reprodutível a seguir ao pré-tratamento do que quando as microprotrusões são deixadas na pele durante o fornecimento do fármaco. A concentração de PPS foi inferior à concentração necessária para o efeito anticoagulante. Todos os fármacos foram dissolvidos em água e as soluções foram gelificadas com hidroxietilcelulose a 2%. As concentrações de PPS, DECAD e inulina foram 0,1 mg/mL, 13 mg/ml e 2,5 mg/mL, respectivamente. PPS e DECAD foram marcados radioactivamente com trítio. A insulina foi marcada radioactivamente com 14C.

Em porquinhos-da-índia sem pêlo (HPGs), a pele de um flanco foi esticada manualmente, bilateralmente, no momento da

aplicação do sistema. A aplicação da sequência de microprotrusão foi realizada com um aplicador de impacto. O sistema aplicado compreendeu um anel duplo adesivo de esponja (diâmetro 3,8 cm, espessura 0,16 cm) com um reservatório de 2 cm2 no centro contendo uma sequência de microprotrusão possuindo uma área de 2 cm2 e compreendida de uma folha de aço inoxidável possuindo uma espessura de 0,025 mm, lâminas de forma trapezoidal curvadas a um ângulo de aproximadamente 90° ao plano da folha, as microprotrusões possuíam um comprimento de 545 micrómetros, e uma densidade de microprotrusão de 72 microprotrusões/cm2. A 28 seguir à aplicação, a tensão aplicada ao esticar foi libertada. 0 anel adesivo foi deixado aderido na pele e a sequência de microprotrusão foi removida. A formulação do fármaco (350 pL) foi dispensada no compartimento do fármaco e uma membrana anterior foi aplicada ao adesivo da superfície exterior do anel para selar o sistema. Foi tratado um total de seis HGP com a mesma formulação de fármaco. À uma hora e 24 horas após aplicação, os sistemas de 3 HGP a partir de cada grupo foram removidos e o fármaco residual lavado da pele. A quantidade de fármaco que penetrou durante estes intervalos de tempo foi determinada medindo a excreção urinária da radioactividade durante dois dias a seguir à remoção do penso e corrigida pela percentagem excretada a seguir à injecção iv (estudos anteriores demonstraram que para 1 2 3H-PPS, 3H DECAD, e 14C inulina, as percentagens excretadas ao longo de dois dias a seguir a injecção foram 32%, 65% e 94%, respectivamente). Os resultados (Tabela I) demonstram que entre 1 hora e 24 horas, o fluxo diminuiu, pelo menos, numa ordem de magnitude para todos os fármacos indicando que as vias formadas por microperfuração da pele através de microprotrusões estavam, pelo menos, parcialmente fechadas.

Tabela 1

Fluxo dos fármacos modelo a seguir ao pré-tratamento com sequência de Microprotrusão

Fluxo do Fármaco (pg/(cm2 h)) 24 h 0,015 ± 0,002 0,097 ± 0,035 0,489 ± 0,123

PPS 0,05 mg/mL DECAD 12 mg/mL Inulina 2,5 mg/mL 29 1 h 2 0,177 ± 0,039 1,77 ± 0,039 3 13,9 ± 1,6

Exemplo 2 A inibição do colapso da via através de agentes químicos foi estudada a seguir ao pré-tatamento da pele com uma sequência de microprotrusão e aplicação de uma formulação contendo o agente durante 24 h. A quantificação foi realizada através da avaliação da impregnação do corante nas vias.

Nas HGP, a pele de um flanco foi manualmente esticada bilateralmente no momento da aplicação. A aplicação da sequência de microprotrusão foi realizada com um aplicador de impacto. 0 sistema aplicado compreendeu um anel duplo adesivo de esponja (diâmetro 3,8 cm, espessura 0,16 cm) com um reservatório de 2 cm2 contendo no centro uma sequência de microprotrusão possuindo uma área de 2 cm2 e compreendida de uma folha de aço inoxidável possuindo uma espessura de 0,025 mm, lâminas de forma trapezoidal curvadas a um ângulo de aproximadamente 90° ao plano da folha, as microprotrusões possuíam um comprimento de 545 micrómetros, e uma densidade de microprotrusão de 72 microprotrusões/cm2. A seguir à aplicação, a tensão aplicada ao esticar foi libertada. 0 anel adesivo foi deixado aderido na pele e a sequência de microprotrusão foi removida. A formulação do fármaco (350 yL) contendo o composto testado em água e opcionalmente um agente gelificiante (hidroxietilcelulose (HEC) a 2% ou sílica gel) foi dispensada no compartimento do fármaco e uma membrana anterior foi aplicada ao adesivo da superfície exterior do anel para selar o sistema. O porquinho-da-índia recebeu um segundo sistema contendo uma formulação diferente no sítio oposto. Vinte e quatro horas após aplicação, foram removidos 3 sistemas de cada grupo e a formulação residual foi lavada da pele. A pele foi corada com uma solução de azul-de- 30 metileno a 1%. 0 excesso de corante foi removido totalmente com almofadas de álcool isopropilico a 70%, tendo sido tirada uma fotografia do sitio. As fotografias foram pontuadas numa escala de 0 a 5, sendo 5 a incorporação do corante obtida imediatamente a seguir à sequência de microprotrusão e sendo 0 a incorporação do corante obtida 24 h após contacto com uma formulação de controlo. Foi considerada significativa uma pontuação de 0,5 ou superior. Foram testados vários agentes osmóticos, agentes anticoagulantes, agentes anti-inflamatórios, agentes gelificantes, bem como géis de pH diferente e vários aditivos (Tabela II). Entre os agentes osmóticos, os agentes mais eficazes foram o poliol 1,2,6-hexanotriol, ácido glucorónico, o polimero de óxido de etileno, dietilenoglicol, o álcool penta-hídrico adonitol, o álcool hexahidrico sorbitol, o poliol-amina trometamina, e o monossacárido glicose. Entre os anticoagulantes, ácido cítrico, EDTA, bem como dextrano 5000 foram os agentes mais eficazes na prevenção da oclusão da via. Os agentes anti-inflamatórios, fosfato dissódico de betametasona bem como sal de sódio de cetoprofeno, apresentaram um efeito significativo. O agente queratolítico, ácido salicílico, também apresentou um efeito na oclusão da via. O pH reduzido também inibiu a oclusão da via. Os tensioactivos (aniónicos, catiónicos ou não-iónicos) a concentrações não irritantes, não apresentaram efeito. Os agentes inertes falharam na prevenção da oclusão da via. Os sítios expostos ao glicerol e ácido cítrico foram também corados com tinta da índia para confirmar que as vias estavam abertas para compostos de dimensões superiores. 31

Tabela II

Inibição da Via de Oclusão por Químicos quando avaliada com azul de metileno a seguir ao Pré-tratamento por sequência de Microprotrusão Classe do Aditivo Aditivo Concentração Pontuação Agentes Osmóticos Sulfóxido de dimetilo 10% (1,3 M) 1,0 ± 0,0 Etanol 0% (4,3 M) 0 + 0 Álcool Isopropílico 30% (5 M) 0,2 ± 0,2 Propilenoglicol 70% (9,2 M) 1,0 ± 0,6 50% (6,6 M) 1,3 ± 0,1 30% (3,9 M) 0,7 ± 0,2 1,3-Butanodiol 50% (5,5 M) 0,2 ± 0,2 2,3-Butanodiol 50% (5,5 M) 2,2 ± 0,2 1,2-Butanodiol 50% (5,5 M) 2,0 ± 0,8 1,4-Butanodiol 50% (5,5 M) 3,0 ± 0,3 Dietilenoglicol 50% (4,7 M) 3,2 ± 0,2 Tiodiglicol 50% (4,1 M) 0,3 ± 0,3 Etoxidiglicol 50% (3,7 M) 0,5 ± 0,3 Trietilenoglicol 50% (3,3 M) 3,7 ± 0,3 30% (2 M) 3,3 ± 0,3 10% (0,7) 1,3 ± 0,3 PEG-4 50% (2,6 M) 2 ± 0,6 PEG-12 50% (0,9 M) 0 + 0 PEG-350 50% (0,03 M) 0 + 0 Glicerina 70% (7,6 M) 2,7 + 0,3 50% (5,4 M) 3,0 + 0,2 30% (3,3 M) 2,7 + 0,2 1,2,6-hexanotriol 50% (3,7 M) 3,8 + 0,2 23% (1,7 M) 3,0 + 0,5 32 _(continuação)_

Inibição da Via de Oclusão por Químicos quando avaliada com azul de metileno a seguir ao Pré-tratamento por sequência de Microprotrusão

Classe do Aditivo Aditivo Concentração Pontuação 11% (0,8 M) 2,0 ± 0,3 Inositol 10% (0,6 M) 1,5 ± 0,3 Eritritol 30% (2,5 M) 3,3 ± 0,4 Adonitol 50% (3,3 M) 3,7 ± 0,3 23% (1,5 M) 3,5 ± 0,3 11% (0,7 M) 3,0 ± 0,3 Sorbitol 50% (2,7 M) 3,3 ± 0,3 23% (1,3 M) 3,3 ± 0,3 11% (0,6 M) 1,3 + 0,6 Ribose 50% (3,3 M) 2,3 ± 0,3 D-Glucose 50% (2,8 M) 4,0 ± 0,3 23% (1,3 M) 3,5 ± 0,5 11% (0,6 M) 1,8 ± 0,6 5% (0,3 M) 1,5 ± 0,0 L-Glucose 23% (1,3 M) 3,5 ± 0,3 Sacarose 50% (1,5 M) 1,7 ± 0,6 Trealose 50% (1,5 M) 1,5 ± 0,0 NaCl 3,5% (0,6 M) 1,8 ± 0,2 Acetato de Sódio 4,9% (0,6 M) 1,7 ± 0,1 Acetato de Amónia 4,9% (0,6 M) 2,1 ± 0,1 Ácido Glicólico, sal de sódio 24% (2,4 M) 2,7 ± 0,1 12% (1,2 M) 2,6 ± 0,1 6% (0,6 M) 1,7 ± 0,1 Ácido Glucónico, sal de sódio 30% (1,4 M) 4,5 ± 0,0 33 (continuação)

Inibição da Via de Oclusão por Químicos quando avaliada com azul de metileno a seguir ao Pré-tratamento por sequência de Microprotrusão Classe do Aditivo Aditivo Concentração Pontuação 13% (0,6 M) 3,3 ± 0,0 10% (0,5 M) 2,7 ± 0,2 Ácido Glucorónico, sal de sódio 13% (0,6 M) 3,3 ± 0,3 10% (0,5 M) 3,5 ± 0,3 5% (0,2 M) 1,0 ± 0,0 Cloreto de Amónia 3,2% (0,6 M) 2,6 ± 0,1 Cloridrato de Trometamina 50% (3,2 M) 3,7 ± 0,3 9,5% (0,6 M) 2,3 ± 0,3 Cloridrato de Galactosamina 50% (2,3 M) 2,8 ± 0,3 Ácido Málico, sal de dissódio 11% (0,6 M) 2,1 ± 0,3 Ácido Tartárico, sal de dissódio 12% (0,6 M) 1,5 ± 0,4 Glicina 9% (1,2 M) 1,8 ± 0,3 Surfactantes Sulfato de Dodecil de Sódio 0, 01% 0 + 0 Cloreto de Cetil Piridina 0, 01% 0 + 0 Tween 20 1% 0,2 + 0,2 Agentes Inertes Sílica fumada (Cab.O.Sil7) 14% 0 + 0 Sílica Gel (2-25 ?m) 50% 0 + 0 34 (continuação)

Inibição da Via de Oclusão por Químicos quando avaliada com azul de metileno a seguir ao Pré-tratamento por sequência de Microprotrusão Classe do Aditivo Aditivo Concentração Pontuação Hidroxietilcelulose 3% 0 + 0 2% 0 + 0 0,75% 0 + 0 pH 4,5 tampão acetato a 0,15 M 0,8 + 0,4 7 Tampão MOPS a 0,15 M 0 + 0 9 Tampão de ácido bórico a 0,15 M 0,3 + 0,2 Anticoagulantes EDTA 5% 1,3 ± 0,2 Ácido Cítrico, sal de dissódio 3% 1,2 + 0,2 1% 0,3 + 0,2 0,5% 0 + 0 Dextrano 5000 5% 2,2 + 0,4 Oligpnucleótidos (ISIS 2302) 5% 0,7 + 0,2 Polissulfato de pentosano 5% 0,5 + 0,0 0,01% 0 + 0 Heparina 2% 0,3 + 0,2 Agentes anti-inflamatórios Fosfato de betametasona de Na 2% 2,3 + 0,4 Cetoprofeno Na 2% 2,3 + 0,6 35 (continuação)

Inibição da Via de Oclusão por Químicos quando avaliada com azul de metileno a seguir ao Pré-tratamento por sequência de Microprotrusão Classe do Aditivo Aditivo Concentração Pontuação Suplemento de cálcio Cloreto de Cálcio 2% O --J 1+ O Inibidor de polimerização da actina Citochalasina D 0,025% 1,5 ± 0,0 Laminina e péptidos relacionados Laminina 0,05% 1,0 ± 0,3 Ser-Ile-Lys-Val-Ala-Val 0,05% 0,5 ± 0,5 Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg- nh2 0,05% 0,3 ± 0,3 Péptidos relacionados com fibronectina Arg-Gly-Asp 1% O 1+ o Vários Insulina 3 mM 0,2 ± 0,2

Exemplo 3 0 polissulfato de pentosano (PPS), um composto muito carregado negativamente, não penetra significativamente na pele sem a utilização de intensificadores de penetração ou

rebentamento fisico da barreira da pele. Nesta experiência o PPS foi fornecido por difusão passiva através de vias na pele criadas através de uma sequência de microprotrusão. A 36 concentração de PPS foi inferior à concentração necessária para a inibição do colapso da via (ver Tabela II) . Consequentemente, à concentração utilizada nesta experiência, o PPS comportou-se como um fármaco sem qualquer actividade na oclusão da via. 0 propósito da experiência foi demonstrar que os inibidores do colapso da via identificados no Exemplo 2 também melhoram o fluxo do fármaco através da pele in vivo.

Em todos os porquinhos-da-índia, a pele de um flanco foi esticada, manualmente, bilateralmente, no momento da aplicação do sistema. A aplicação da sequência de microprotrusão foi realizada com um aplicador de impacto. 0 sistema aplicado compreendeu um anel duplo adesivo de esponja (diâmetro 3,8 cm, espessura 0,16 cm) com um fármaco contendo hidrogel possuindo uma área de contacto com a pele de 2 cm2 contendo no centro uma sequência de microprotrusão possuindo uma área de 2 cm2 e compreendido de uma folha de aço inoxidável possuindo uma espessura de 0,025 mm, lâminas de forma trapezoidal curvadas a um ângulo de aproximadamente 90° ao plano da folha, a microprotrusão possuia um comprimento de 545 pm, e uma densidade de microprotrusão de 72 microprotrusões/cm2. A seguir à aplicação, a tensão aplicada ao esticar foi libertada. 0 anel adesivo foi deixado aderido na pele e a sequência de microprotrusão foi removida. Um hidrogel contendo 3H-PPS em água (concentração PPS de 0,1 mg/mL, HEC a 2%, 350 pL) foi dispensada no compartimento do fármaco e foi aplicada uma cobertura de plástico à superfície exterior do adesivo do anel para selar o sistema. Foram tratados do mesmo modo grupos adicionais de HGP, excepto aquele em que a formulação continha sal de trisódio de ácido cítrico a 3% ou 1,2,6-hexanetriol a 50%. À 1 h e 24 h após aplicação, foram removidos 3 sistemas de cada grupo e o fármaco residual foi lavado da pele. A quantidade de fármaco que 37 penetrou durante estes intervalos de tempo foi determinada medindo a excreção urinária de trítio (estudos anteriores demonstraram que em HGPs, 32% de trítio derivado de 3H-PPS injectado por via intravenosa é excretado na urina) . Os resultados, como apresentado na FIG. 1, demonstram que entre 1 hora e 24 horas, o fluxo diminuiu, pelo menos, em cerca de 12 vezes, demonstrando a oclusão da via. 0 ácido cítrico e 1.2.6- hexanoetriol inibiram esta redução no fluxo. 0 fluxo da presença de 1,2,6-hexanetriol foi reduzido em menos de duas vezes entre 1 e 24 horas. A quantidade total transportada foi aumentada cerca de 4 a 7 vezes na presença de ácido cítrico e 1.2.6- hexanetriol, respectivamente, quando comparada com os controlos como apresentado na FIG. 2.

Exemplo 4

Foi realizada uma segunda experiência com PPS. As condições foram idênticas àquelas descritas no Exemplo 3 excepto que a sequência de microprotrusão possuía lâminas mais curtas, com 194 micrómetros de comprimento, e densidade de microprotrusão mais elevada (190 microprotrusões/cm2) . A concentração de PPS foi de 0,16 mg/mL e estava ainda abaixo da concentração necessária para inibição do colapso da via. A avaliação foi realizada aos 45 min em vez de 1 h. Adicionalmente, grupos adicionais de animais receberam uma formulação contendo a mistura de sal de trisódio de ácido cítrico a 3% e 1,2,6-hexanetriol a 50%. De um modo similar ao exemplo anterior, os resultados apresentados na FIG. 3 demonstram que entre 0,75 e 24 h, o fluxo decresceu dramaticamente, demonstrando a oclusão das vias. O aditivo utilizado não modificou o fluxo de PPS aos 45 min, indicação de que estes não apresentam propriedades intensificadoras da 38 permeação e que as vias não estavam significativamente fechadas durante este período. Às 24 horas, o ácido cítrico e 1,2,6-hexanetriol inibiram significativamente a redução no fluxo. 0 fluxo na presença da mistura de sal de trisódio de ácido cítrico e 1,2,6-hexanetriol resultou numa inibição completa da redução de PPS no fluxo observada entre 4 5 min e 24 h. As quantidades totais de PPS transportadas são apresentadas na FIG. 4. 0 efeito observado na presença de sal de trisódio de ácido cítrico a 3% e 1,2,6-hexanetriol a 50% é superior do que o aditivo. Isto é provavelmente a indicação de que estes dois agentes são eficazes em mecanismos diferentes de cicatrização de feridas (o ácido cítrico está provavelmente a evitar a formação de coágulos enquanto que o 1,2,6-hexanetriol está provavelmente a evitar outro processo de regeneração tal como a migração de queratinócitos).

Exemplo 5

Foi realizada uma experiência adicional com PPS. As condições foram idênticas àquelas descritas no Exemplo 4. Foram avaliados o sal de sódio de ácido glucónico, sal de sódio de ácido glucorónico e glicose a uma concentração de 0,6 M com ou sem ácido cítrico a 3%. De um modo similar ao exemplo anterior, como apresentado na FIG. 5, os resultados demonstram que entre 1 hora e 24 horas, o fluxo diminuiu dramaticamente, demonstrando a oclusão das vias. Às 24 horas, todos os compostos e combinações aumentaram significativamente o fluxo de PPS. As quantidades totais de PPS transportadas são apresentadas na FIG. 6. Estes resultados suportam as conclusões apresentadas no Exemplo 4 e demonstram que concentrações mais reduzidas de agentes 39 anti-cicatrizantes continuam a ser muito eficazes na inibição da oclusão da via de microprotrusão.

Exemplo 6

Foram conduzidos estudos de viabilidade em porquinhos-da-índia sem pêlo (HGPs) para determinar se o fornecimento intracutâneo passivo de uma vacina de ADN de plasmideo (pCMV-AYW-HBs-Mkan) , que codifica para o antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg]) , pode ser alcançado utilizando Macroflux. Em todos os porquinhos-da-índia, a pele de um flanco foi esticada manualmente, bilateralmente, no momento da aplicação do sistema. A aplicação da sequência de microprotrusão foi realizada com um aplicador de impacto. 0 sistema aplicado compreendeu um anel duplo adesivo de esponja (diâmetro 2,5 cm, espessura 0,08 cm) com um reservatório de 1 cm2 no centro.

Foi utilizada uma de duas configurações de sequências de microprotrusão. As especificações das duas sequências são apresentadas na tabela seguinte. Cada configuração possui uma área de superfície total de 2 cm2 e uma área de superfície activa total da lâmina de 1 cm2.

Tipo comprimento de Protrusões/cm2 microprotrusão 8-1A 545 ym 72 21-10A2 430 ym 190 40

Foi aderida à esponja adesiva uma sequência de microprotrusão do tipo seleccionado cobrindo o fundo do reservatório (após aplicação, a sequência de microprotrusão está em contacto com a pele) . A seguir à aplicação, a tensão aplicada ao esticar foi libertada e a sequência de microprotrusão foi deixada ín situ. Foi dispensada no reservatório do fármaco uma formulação líquida (90 pL) contendo 3,5 mg/mL de vacina de ADN de plasmídeo no tampão (TRIS 5 mM, pH 7,6) e foi aplicada uma membrana interior à superfície exterior do adesivo do anel para selar o sistema. Os HGP adicionais foram tratados do mesmo modo excepto que a formulação continha quer Tween 80 a 1% ou sal de trisódio de ácido cítrico a 3% adicionalmente ao ADN de plasmídeo e do tampão Tris. A 1 h após aplicação, foram removidos dois sistemas de cada grupo e a formulação residual foi lavada da pele. A quantidade de fármaco que penetrou nesse momento foi determinada numa biopsia à pele de 6 mm de diâmetro, com profundidade total, retirada no sitio da pele. A biopsia foi dissolvida num tampão de digestão (sulfato de dodecil de sódio/proteínase K) e o conteúdo relevante de ADN foi avaliado por reacção da polimerase em cadeia (PCR) seguida por electroforese do produto de PCR. Foi incluindo um grupo de controlo positivo que consistiu de 10 yg de ADN de plasmídeo injectado intradermalmente. Os controlos negativos consistiram de ADN de plasmídeo aplicado na pele sem a utilização de uma sequência de microprotrusão. Os resultados demonstraram que o ADN de plasmídeo pode ser fornecido com sucesso utilizando dispositivos de sequências de microprotrusão sob libertação passiva (FIG. 7) . Não poderia ser detectado ADN de plasmídeo na pele quando o ADN de plasmídeo foi aplicado sem utilizar a sequência de microprotrusão (controlos negativos). A comparação entre os grupos demonstrou que a formulação mais eficaz continha sal de trisódio de ácido cítrico. À uma hora, foi observado um 41 aumento de mais de 10 vezes no fornecimento de ADN de plasmídeo na presença de sal de trisódio de ácido cítrico quando comparado com a formulação de controlo. Não existiu aumento significativo no fornecimento de ADN plasmídico nas formulações contendo Tween 80. Com ácido cítrico, a utilização da sequência de microprotrusão 21-10A resultou num aumento na quantidade de ADN de plasmídeo fornecido, de 2,5 vezes quando comparado à sequência de microprotrusão 8-1 A, que é consistente com valores maiores de protrusões na sequência 21-10A.

Exemplo 7

Os exemplos 2-6 demonstram que os fármacos de interesse podem ter o seu fluxo aumentado pelo co-fornecimento de inibidores da oclusão da via. Em particular, foi demonstrado que os compostos apresentando propriedades anticoagulantes são eficazes na prevenção do colapso da via. Se estes compostos podem prevenir o colapso da via e por isso prolongar o fornecimento de moléculas do fármaco, é óbvio que se estes forem fornecidos a concentrações suficientemente elevadas para exercer localmente a sua actividade anticoagulante, estes prolongarão o seu próprio fornecimento. As experiências de fornecimento com fármacos apresentando propriedades anticoagulantes foram realizadas no HGP com PPS e o oligonucleótido ISIS 2302 fosforotiolado. O PPS é um fármaco utilizado na gestão de estados inflamatórios tais como cistite intersticial, e o oligonucleótido ISIS 2302 fosforotiolado é um fármaco anti-sentido para o ARNm que codifica a molécula ICAM1 e apresenta propriedades anti-inflamatórias. Ambas as moléculas são um composto muito carregado negativamente e não penetram 42 significativamente na pele sem a utilização de intensificadores de penetração ou rebentamento fisico da barreira da pele.

Com PPS a uma concentração de 300 mg/mL, foi fornecida uma dose total de 6,5 ± 1,1 mg em 24 horas no HGP de um sistema de pré-tratamento passivo de 2 cm2 idêntico àquele descrito no Exemplo 3 (a aplicação foi realizada manualmente, utilizando uma sequência de microprotrusão possuindo uma área de 2 cm2 e compreendida de uma folha de aço inoxidável possuindo uma espessura de 0,025 mm, lâminas de forma trapezoidal curvadas a um ângulo de aproximadamente 90° ao plano da folha, a microprotrusão possuía um comprimento de 430 ym, e uma densidade de microprotrusão de 190 microprotrusões/cm2) . A dose excretada na urina (2 mg) foi verificada estar mais do que 85% intacta. Este contraste com a administração oral de PPS em que uma dose diária de 300 mg apresenta uma biodisponiblidade de 1 a 3% (3 a 9 mg absorvidos). Adicionalmente, a seguir ao fornecimento oral, menos do 5% da dose absorvida foi encontrada intacta na urina, indicando que a administração transdérmica de PPS utilizando uma sequência de microprotrusão ultrapassa efectivamente o fígado.

Foram realizadas experiências adicionais com PPS de modo a testar modos alternativos de fornecimento. Com PPS a uma concentração de 50 mg/mL, foi fornecida uma dose total de 1,9 ± 0,1 mg em 4 horas por electrotransporte com uma corrente de 100 μΑ/cm2 e uma sequência de microprotrusão possuindo uma área de 2 cm2 e compreendida de uma folha de aço inoxidável possuindo uma espessura de 0,025 mm, lâminas de forma trapezoidal curvadas a um ângulo de aproximadamente 90° ao plano da folha, as microprotrusões possuíam um comprimento de 480 ym, e uma densidade de microprotrusão de 241 microprotrusões/cm2. Por comparação, com a mesma sequência de microprotrusão e a mesma 43 concentração de PPS, a dose total de uma sequência de microprotrusão transdérmica com um reservatório de fármaco integrado e um pré-tratamento com uma sequência de microprotrusão e subsequente aplicação de um reservatório foi 2,2 ± 0,2 mg e 1,4 ± 0,2 mg, respectivamente. Colectivamente, estes resultados demonstram que o PPS pode ser fornecido eficazmente através da pele durante periodos de tempo prolongados, provavelmente como resultado das suas propriedades anticoagulantes. O oligonucleótido ISIS 2302 fosforotiolado foi fornecido durante 24 horas utilizando uma sequência de microprotrusão com uma área de 2 cm2, comprimento das microprotrusões de 480 pm, e uma densidade de microprotrusão de 241 microprotrusões/cm2. Foi avaliado o efeito da concentração do fármaco, pré-tratamento com sequência de microprotrusão versus tratamento integrado e libertação passiva versus electrotransporte. Os resultados, sumariados na Tabela III, demonstram que este composto pode ser fornecido de um modo eficaz através da pele durante periodos de tempo prolongados, provavelmente como um resultado das suas propriedades anticoagulantes.

Tabela III Fornecimento Transdérmico da dose Total fornecida de ISIS 2302 (mg) Microprotrusão Pré-tratamento Integrado Tratamento Cone. de Fármaco (mg/mL) 5 50 200

Passivo

Electrotransporte

Passivo

Electrotransporte 0,17 ± 0,02 2,6 ± 0,7 10,0 ± 1,9 0,47 ± 0,05 6,4 ± 0,5 15,6 ± 3,8 0,20 ± 0,04 7,4 ± 1,5 14,0 ± 3,2 0,35 ± 0,05 8,3 ± 1,4 15,2 ± 1,8 44

Os fármacos de interesse, que poderão ser fornecidos a níveis terapêuticos utilizando a tecnologia de microprotrusão durante longos períodos de tempo (i. e. 24 horas) e sem a ajuda de adjuvante que evita o colapso da via, incluem todos os compostos apresentando propriedades anticoagulantes durante o fornecimento local e possuindo um peso molecular superior do que cerca de 2000. Estes compostos incluem o polissulfato de pentosano, oligonucleótidos, heparina de baixo peso molecular, hirudina e análogos da hirudina tais como hirulog.

Será apreciado pelos especialistas na técnica que a invenção possa englobar formas de realização de outros tipos sem se afastar do seu carácter essencial. As formas de realização presentemente reveladas são por isso consideradas serem ilustrativas e não restritivas a todos os níveis. O âmbito da invenção como indicado pelas reivindicações anexas ao contrário da descrição antecedente, e todas as mudanças que provêm dentro do seu significado e âmbito de equivalência são pretendidas estar aqui englobadas.

Lisboa, 24 de Agosto de 2007 45

Claims (23)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo para causar fluxo transdérmico de um agente compreendendo: um primeiro elemento capaz de formar rebentamentos, pelo menos, no stratum corneum da pele, de modo a formar vias através deste; e pelo menos, um reservatório compreendendo um primeiro agente e, pelo menos, um agente anti-cicatrizante, sendo, pelo menos, um referido reservatório capaz de ser colocado numa relação de transmissão do agente com a pele e com as referidas vias, em que a quantidade de, pelo menos, um referido agente anti-cicatrizante é eficaz na inibição da redução do agente no fluxo transdérmico quando comparado com o fluxo transdérmico do referido primeiro agente sob condições substancialmente idênticas, excepto na ausência de, pelo menos, um referido agente anti-cicatrizante .
2. 2. Dispositivo da Reivindicação 1, em que o referido primeiro elemento compreende uma ou mais microprotrusões por microperfuração do stratum corneum que são capazes de formar microfendas na pele.
3. 3. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 e 2, em que as microprotrusões possuem um comprimento inferior a 0,5 mm. 1
4. 4. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 3, em que as microprotrusões e o reservatório são um elemento integral.
5. 5. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que o agente anti-cicatrizante é um anticoagulante, agente anti-inflamatório, agente que inibe a migração celular, agente osmótico ou uma sua mistura.
6. 6. Dispositivo da Reivindicação 5, em que o referido agente anti-inflamatório é o fosfato sódico de hidrocortisona, fosfato sódico de betametasona ou fosfato sódico de triancinolona.
7. 7. Dispositivo da Reivindicação 5, em que o agente que inibe a migração celular é a laminina.
8. 8. Dispositivo da Reivindicação 5, em que o referido agente osmótico é um sal biologicamente compatível de um agente osmótico.
9. 9. Dispositivo da reivindicação 5 ou Reivindicação 8, em que o referido agente osmótico, em solução gera uma pressão osmótica superior a cerca de 2000 kilopascal a 20 °C.
10. 10. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 5, 8 e 9, em que o referido agente osmótico é um composto neutro.
11. 11. Dispositivo da Reivindicação 5, em que o referido anticoagulante é a heparina possuindo um peso molecular de 3000 a 12000 dalton, polissulfato de pentosano, ácido 2 cítrico, um sal de citrato, EDTA, um dextrano possuindo um peso molecular de 2000 a 10000 dalton, aspirina ou liapolato de sódio.
12. 12. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, em que o primeiro agente é um agente terapêutico e o referido dispositivo fornece o primeiro agente transdermicamente na pele.
13. 13. Dispositivo da Reivindicação 12, em que o agente compreende um agente macromolecular.
14. 14. Dispositivo da Reivindicação 13, em que o agente macromolecular é um polipéptido, proteína, oligonucleótido, ácido nucleíco ou polissacárido.
15. 15. Dispositivo da Reivindicação 12, em que o primeiro agente é heparina possuindo um peso molecular de 3000 a 12000 dalton, polissulfato de pentosano, ácido cítrico, sal de citrato, EDTA, ou um dextrano possuindo peso molecular de 2000 a 10000 dalton.
16. 16. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 11, em que o primeiro agente é um analito do corpo que é amostrado transdermicamente.
17. 17. Dispositivo da Reivindicação 16, em que o analito do corpo é glicose.
18. 18. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 17, em que o agente anti-cicatrizante é fornecido: 3 (a) antes de qualquer fluxo transdérmico do primeiro agente; (b) antes e durante o fluxo transdérmico do primeiro agente; (c) durante o fluxo transdérmico do primeiro agente; ou (d) durante e depois o fluxo transdérmico do primeiro agente.
19. 19. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 18, em que o primeiro agente e o agente anti-cicatrizante são revestidos a seco em uma ou mais das referidas microprotrusões.
20. 20. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 18, em que o primeiro agente é um agente terapêutico revestido nas referidas microprotrusões, em que o referido dispositivo é capaz de fornecer transdermicamente o referido primeiro agente na pele.
21. 21. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 19 incluindo adicionalmente um reservatório separado na relação de transmissão do agente com a pele; compreendendo o referido reservatório o agente anti-cicatrizante.
22. 22. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 21, compreendendo adicionalmente um aplicador para colocar o primeiro elemento do referido dispositivo na pele, de modo a formar os referidos rebentamentos, em que o referido 4 dispositivo e o referido aplicador estão configurados como um kit.
23. 23. Dispositivo de qualquer uma das Reivindicações 1 a 21 para utilizar na inibição de uma redução do referido primeiro agente no fluxo transdérmico. Lisboa, 24 de Agosto de 2007 5