MXPA06004531A

MXPA06004531A - Aparato y metodo para mejorar la distribucion transdermica del farmaco

Info

Publication number: MXPA06004531A
Application number: MXPA/A/2006/004531A
Authority: MX
Inventors: Weiqi Lin; Kofi Nyam; Juanita Johnson; Michel Jn Cormier
Original assignee: Cormier Michel J; Juanita Johnson; Weiqi Lin; Kofi Nyam
Priority date: 2003-10-24
Filing date: 2006-04-24
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Un aparato para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo que comprende (i) un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel y (ii) un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior del miembro de microproyección, el miembro de microproyección estando adaptado para recibir el paquete de gel mientras la formulación de hidrogel fluye a través de las aberturas del miembro de microproyección;preferiblemente, la formulación de hidrogel comprende un hidrogel a base agua.

Description

APARATO Y MÉTODO PARA MEJORAR LA DISTRIBUCIÓN TRANSDERMICA DEL FÁRMACO REFERENCIA CRUZADA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 60/514,433, presentada el 24 de octubre del 2003.

CAMPO DE LA PRESENTE INVENCIÓN La presente ¡nvención se refiere en general a sistemas y métodos para la distribución transdérmica de fármaco. Más particularmente, la invención se refiere a un aparato para la distribución percutánea del fármaco que tiene una distribución de fármaco prolongada y un método para el uso del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos se administran más convencionalmente ya sea oralmente o a través de inyección. Desafortunadamente, muchos fármacos son completamente inefectivos o tienen una eficacia radicalmente reducida cuando se administran oralmente, ya que no se absorben o son adversamente afectados antes de entrar en la corriente sanguínea y de esta forma no poseen la actividad deseada. Por el otro lado, la inyección directa del fármaco en la corriente sanguínea, mientras se asegura que no haya ninguna modificación del fármaco durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo que algunas veces da como resultado una pobre aceptación por parte del paciente. Por lo tanto, en principio, la distribución transdérmica provee un método para la administración de fármacos que de otra forma necesitarían distribuirse a través de inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La distribución transdérmica del fármaco ofrece mejoras en ambas de estas áreas. La distribución transdérmica cuando se compara con la distribución oral evita el ambiente áspero del tracto digestivo, evita el metabolismo del fármaco gastrointestinal, reduce los efectos del primer paso, y evita la posible desactivación a través de las enzimas digestivas y del hígado. Por el contrario, el tracto digestivo no se somete al fármaco durante la administración transdérmica. Ciertamente, muchos fármacos tales como aspirina tienen un efecto adverso en el tracto digestivo. Sin embargo, en muchos casos, la velocidad de la distribución o el flujo de muchos agentes a través de la ruta transdérmica pasiva está demasiado limitada para ser terapéuticamente efectiva. La palabra "transdérmico" se utiliza aquí como un término genérico que se refiere al pasaje de un agente a través de las capas de la piel. La palabra "transdérmica" se refiere a la distribución de un agente (por ejemplo, agente terapéutico tal como un fármaco o un agente inmunológicamente activo tal como una vacuna) a través de la piel a un tejido local o sistema circulatorio sistémico sin un corte o penetración substancial de la piel, tal como un corte con un bisturí o perforando la piel con una aguja hipodérmica. La distribución del agente transdérmico incluye la distribución a través de difusión pasiva así como distribución con base en las fuentes de energía externas incluyendo electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonido (por ejemplo, fonoforesis). Ya que los fármacos si se disipan a través de ambos, ei estrato córneo y la epidermis, la velocidad de difusión a través del estrato córneo por lo general es el paso de limitación. Muchos compuestos, con el fin de lograr una dosis efectiva, requieren de velocidades de distribución más altas que se pueden lograr a través de una difusión transdérmica pasiva. Cuando se compara con las inyecciones, la distribución del agente transdérmico elimina el dolor asociado y reduce la posibilidad de infección. Teóricamente, la ruta transdérmica de la administración del agente podría ser ventajosa para la distribución de muchas proteínas terapéuticas, ya que las proteínas son susceptibles a la degradación gastrointestinal y exhiben pobre absorción gastrointestinal y los dispositivos transdérmicos son más aceptados por los pacientes que las inyecciones. Sin embargo, el flujo transdérmico de péptidos y proteínas médicamente útiles por lo general es insuficiente para ser terapéuticamente efectivo debido al tamaño /peso molecular relativamente grande de estas moléculas. Por lo general la velocidad o flujo de distribución es insuficiente para producir el efecto deseado o el agente se degrada antes de alcanzar el sitio objetivo, por ejemplo mientras está en la corriente sanguínea del paciente. Los sistemas de distribución de fármaco transdérmicos generalmente se basan en la difusión pasiva para administrar el fármaco mientras los sistemas de distribución de fármaco transdérmicos activos se basan en la fuente de energía externa (por ejemplo, electricidad) para distribuir el fármaco. Los sistemas de distribución transdérmicos pasivos son más comunes. Los sistemas transdérmicos pasivos tienen un depósito de fármaco que contiene una alta concentración del fármaco. El depósito está adaptado para contactar la piel, lo que habilita que el fármaco se disipe a través de la piel y dentro de los tejidos del cuerpo o la corriente sanguínea de un paciente. El flujo del fármaco transdérmico depende de la condición de la piel, el tamaño y las propiedades físicas/químicas de la molécula del fármaco, y el gradiente de la concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, la distribución transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la capa de la piel exterior que consiste de células muertas, planas rellenas de fibras de queratina (queratinocitos) rodeados por bicapas de lípido. La estructura altamente ordenada de las bicapas de lípido confiere un carácter relativamente impermeable a estrato córneo. Un método común para aumentar el flujo del fármaco por difusión transdérmica pasiva involucra el pretratamiento de la piel con, o co- distribución con el fármaco, de un mejorador de impregnación de la piel. Un mejorador de impregnación, cuando se aplica a una superficie del cuerpo a través de la cual se distribuye el fármaco, mejora el flujo del fármaco a través de éste. Sin embargo, la eficiencia de estos métodos en el mejoramiento del flujo transdérmico de proteína ha estado limitada, por lo menos para las proteínas más grandes, debido a su tamaño. Los sistemas de transporte activos utilizan una fuente de energía externa para ayudar al fármaco a fluir a través del estrato córneo. Una de dichas mejoras para la distribución transdérmica del fármaco se refiere como "electrotransporte". Este mecanismo utiliza un potencial eléctrico, que resulta en la aplicación de una corriente eléctrica para ayudar en el transporte del agente a través de la superficie del cuerpo, tal como la piel. Otros sistemas de transporte activos utilizan ultrasonido (es decir, fonoforesis) y calor como la fuente de energía externa. También ha habido muchas técnicas y sistemas desarrollados para penetrar mecánicamente o deteriorar las capas de la piel externas por lo tanto creando trayectorias dentro de la piel con el fin de mejorar la cantidad de agente que se está distribuyendo transdérmicamente. Los dispositivos para vacunación anteriores conocidos como escariadores generalmente incluyen una pluralidad de puntas o agujas que se aplicaron a la piel para y rascar o hacer pequeños cortes en el área de la aplicación. La vacuna se aplicó ya sea tópicamente sobre la piel, tal como se describe en la Patente de E.U.A. No. 5,487,726, o un líquido humedecido aplicado a las puntas del escariador, como se define en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,453,926, 4,109,655, y 3,136,314. Los escariadores han sido sugeridos para distribución de vacunas intradérmicas, en parte, porque solamente muy pequeñas cantidades de vacunas necesitan distribuirse dentro de la piel para ser efectivas en la inmunización del paciente. Además, la cantidad de vacuna distribuida no es particularmente crítica ya que una cantidad en exceso también logra una inmunización satisfactoria. Sin embargo, una desventaja seria en el uso de un escariador para distribuir un fármaco es la dificultad en la determinación del flujo transdérmico del fármaco y la dosificación distribuida resultante. También, debido a la naturaleza elástica, deformante y resistente de la piel para evitar y resistir la perforación, los elementos de perforación diminutos por lo general no penetran uniformemente la piel y/o quedar libres de una cubierta líquida de un agente después de la penetración de la piel. Adicionalmente, debido al proceso de auto-curación de la piel, las perforaciones o aberturas hechas en la piel tienden a cerrarse después de la remoción de los elementos de perforación del estrato córneo. De esta forma, la naturaleza elástica de la piel actúa para remover la capa líquida del agente activo que ha sido aplicada a los elementos de perforación diminutos después de la penetración de estos elementos dentro de la piel. Además, las aberturas diminutas formadas por los elementos de perforación sanan rápidamente después de la remoción del dispositivo, de esta forman limitan el paso de la solución del agente líquido a través de los pasajes creados por los elementos de perforación y a su vez limitan el flujo transdérmico de dichos dispositivos. Otros sistemas y aparatos que emplean elementos de perforación de piel diminutos para mejorar la distribución transdérmica del fármaco se describen en la Patente Europea EP 0 407063A1 , las Patentes de E.U.A. Nos. 5, 879,326, 3,814,097, 5,279,54,5, 250,023, 3,964,482, Reedición No. 25,637, y Publicaciones PCT Nos. WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441 , WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298, y WO 98/29365; todas incorporadas aquí por referencia en su totalidad. Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos de perforación de varias formas y tamaños para perforar la capa externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos de perforación descritos en estas referencias generalmente se extienden perpendicularmente de un miembro plano, delgado, tal como una almohadilla u hoja. Los elementos de perforación en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, algunos tienen una longitud de microproyección de solamente alrededor de 25-400 mieras y un grosor de microproyección de solamente alrededor de 5-50 mieras. Estos elementos de perforación/corte diminutos hacen microaberturas/microcortes correspodientemente pequeños en el estrato córneo para mejorar la distribución transdérmica del agente a través de la misma. Los sistemas descritos además típicamente incluyen un depósito para mantener el fármaco y también un sistema de distribución para transferir el fármaco del depósito a través del estrato córneo, tal como a través de las puntas huecas del dispositivo mismo. Un ejemplo de dicho dispositivo se describe en WO 93/17754, el cual tiene un depósito de fármaco líquido. El depósito sin embargo debe presurizarse para forzar el fármaco líquido a través de los elementos tubulares diminutos y dentro de la piel. Las desventajas de dichos dispositivos incluyen la complicación y costo agregado para agregar un depósito de líquido presurizado y las complicaciones debidas a la presencia de un sistema de distribución conducido por presión. Como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 10/045,842, la cual se incorpora completamente por referencia aquí, es posible tener el fármaco que se va a distribuir cubierto con microproyecciones en lugar de contenido en un depósito físico. Esto elimina la necesidad de un depósito físico separado y el desarrollo de una formulación o composición de fármaco específicamente para el depósito. Una desventaja de los sistemas de microproyección recubiertos es que éstos generalmente limitan la distribución de unos cientos de microgramos del fármaco. Una desventaja adicional es que éstos se limitan a un perfil de distribución de fármacos de tipo Bolo. Por consiguiente es un objeto de la presente invención proveer un aparato y método para la distribución transdérmica del fármaco que substancialmente reduce o elimina las desventajas anteriormente mencionadas y las desventajas asociadas con los sistemas de distribución de fármaco de la técnica anterior. Es otro objeto de la presente invención proveer un aparato y método para la distribución transdérmica del fármaco que tiene un perfil de distribución de fármaco prolongado. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato y método para la distribución transdérmica del fármaco que es capaz de distribuir hasta 50 mg del fármaco por día. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato para la distribución transdérmica del fármaco que tienen una formulación de hidrogel y un arreglo de microproyección cubierto que distribuye fármacos a una velocidad efectiva. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un aparato y método para la distribución transdérmica del fármaco que mejora la distribución de un fármaco y, opcionalmente, un vasoconstrictor a través del estrato córneo de un paciente a través de una pluralidad de microproyecciones de perforación en el estrato córneo cubierto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De acuerdo con los objetos anteriores y aquellos que se mencionarán y serán aparentes más adelante, el aparato para la distribución transdérmica de un agente biológicamente activo de acuerdo con esta invención comprende (i) un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel; y (ii) un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior y una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan de la superficie inferior del miembro de microproyeccíon, el miembro de microproyección estando adaptado para recibir el paquete de gel mientras la formulación de hidrogel fluye a través de las aberturas del miembro de microproyección. Preferiblemente, la formulación de hidrogel comprende un hidrogel a base de agua. En una modalidad de la ¡nvención, la formulación de hidrogel comprende un materia! polimérico y, opcionalmente, un tensoactivo. En un aspecto de la invención, el material polimérico comprende un derivado de celulosa. En un aspecto adicional de la invención, el material polimérico se selecciona del grupo que consiste de hidroxietiicelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC),. carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-viniI pirrolidona), plurónicos, y mezclas de los mismos. En un aspecto adicional de la invención, el tensoactivo se selecciona del grupo que consiste de Tween 20 y Tween 80. En la modalidad mencionada, la formulación de hidrogel preferiblemente incluye por lo menos un agente biológicamente activo, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH) ), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidiniI]carboniI]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de hidrogel incluye al menos un modulador de evidencia de trayectoria. En aún otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una membrana de diálisis que se dispone cerca de la superficie superior del miembro de microproyección. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el aparato para la distribución transdérmica de un agente biológicamente activo comprende (i) un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel; y (ii) un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan de la superficie inferior del miembro de microproyeccíon, el miembro de microproyección estando adaptado para recibir el paquete de gel mientras la formulación de hidrogel fluye a través de las aberturas del miembro de microproyección; y (iii) una capa dispuesta en el miembro de microproyección, la capa incluye por lo menos un agente biológicamente activo. En la modalidad mencionada, la formulación de hidrogel similarmente comprende un material polimérico y, opcionalmente, un tensoactivo. La formulación de hidrogel sin embargo opcionalmente carece de un material biológicamente activo. En una modalidad de la invención, el agente biológicamente activo contenido en la capa comprende una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas. En una modalidad adicional, el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH) ), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (1L-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo- 2-azetidinil]carbonil]-L-h¡stidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina aifa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentaniio, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la capa incluye un vasoconstrictor, que preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. En una modalidad adicional, la formulación de hidrogel incluye por lo menos un modulador de evidencia de trayectoria. En aún otra modalidad, el miembro de microproyección incluye un miembro de diálisis que está dispuesto cerca de la superficie superior del miembro de microproyección. De acuerdo con aún otra modalidad de la invención, el aparato para distribuir transdérmicamente un agente biológicamente activo comprende (i) un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel; y (¡i) un miembro de microproyección que tiene superficie superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan desde la superficie inferior del miembro de microproyección, el miembro de microproyección incluye una película sólida que tiene por lo menos un agente biológicamente activo.

En una modalidad, la película sólida está dispuesta cerca de la superficie superior del miembro de microproyección. En otra modalidad, la película sólida está dispuesta cerca de la superficie inferior del miembro de microproyección. En una modalidad preferida, la formulación de hidrogel similarmente comprende un material polimérico y, opcionalmente, un tensoactivo. El material polimérico puede comprender ya sea un derivado de celulosa o un material polimérico seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), plurónicos, y mezclas de los mismos y el tensoactivo opcional se selecciona del grupo que consiste de Tween 20 y Tween 80. La formulación de hidrogel sin embargo opcionalmente carece de un material biológicamente activo. El agente biológicamente activo dispuesto en la película sólida similarmente puede comprender una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas o un agente seleccionado del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH) ), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo- 2-azetidinil]carbonil]-L-hist¡dil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. En una modalidad adicional de la ¡nvención, la película sólida incluye un vasoconstrictor, el cual preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. El método para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo a un paciente, comprende los pasos de (i) proveer un aparato para la distribución del fármaco que tiene un paquete de gel y un miembro de microproyección, el paquete de gel contiene una formulación de hidrogel, el miembro de microproyección tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y un pluralidad de microprotuberancias de las perforaciones en el estrato córneo que se proyectan desde la superficie inferior del miembro de microproyección, el miembro de microproyección estando adaptado para recibir el paquete de gel mientras la formulación de hidrogel fluye a través de las aberturas del miembro de microproyección; (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente; y (iii) colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección después de la aplicación del miembro de microproyección al paciente. En una modalidad de la invención, la formulación de hidrogel comprende un material polimérico, opcionalmente, un tensoactivo. En un aspecto de la ¡nvención, el material polimérico comprende un derivado de celulosa. En un aspecto adicional de la ¡nvención, el material polimérico se selecciona del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), pol¡(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vin¡l pirrolidona), plurónicos, y mezclas de los mismos y, opcionalmente, un tensoactivo seleccionado del grupo que consiste de Tween 20 y Tween 80. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de hidrogel incluye por lo menos un agente biológicamente activo, el cual preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentaniio, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la formulación de hidrogel incluye por lo menos un modulador de la evidencia de trayectoria. En aún otra modalidad, el miembro de microproyección incluye una membrana de diálisis que está dispuesta cerca de la superficie superior del miembro de microproyección. De acuerdo con una modalidad adicional de la invención, el método para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo a un paciente comprende los pasos de (i) proveer un aparato para la distribución del fármaco que tiene un paquete de gel y un miembro de microproyección, el paquete de gel contiene una formulación de hidrogel, el miembro de microproyección tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través del miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan de la superficie inferior del miembro de microproyección, el miembro de microproyección estando adaptado para recibir el paquete de gel mientras la formulación fluye a través de las aberturas del miembro de microproyección; y una capa dispuesta en el miembro de microproyección, la capa incluye un agente biológicamente activo; (ii) aplicar el miembro de microproyección a la piel del paciente; y (iii) colocar el paquete de gel en el miembro de microproyección después de la aplicación dei miembro de microproyección al paciente. En la modalidad mencionada, la formulación de hidrogel similarmente comprende un material polimérico y, opcionalmente, un tensoactivo. El hidrogel, sin embargo, opcionalmente carece de un material biológicamente activo. En una modalidad de la invención, el agente biológicamente activo contenido en la capa comprende una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas. En una modalidad más de la invención, el agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granuiocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo- 2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la invención, la capa incluye un vasoconstrictor, el cual preferiblemente se selecciona del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. En una modalidad más, la formulación de hidrogel incluye al menos un modulador de la evidencia de trayectoria. En aún otra modalidad, el miembro de microproyección incluye un miembro de diálisis que está dispuesto cerca de la superficie superior del miembro de microproyección.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las características y ventajas adicionales será aparentes a partir de la siguiente y más particular descripción de las modalidades preferidas de la invención, como se ilustra en los dibujos adjuntos, y en los cuales los caracteres referenciados similares generalmente se refieren a las mismas partes o elementos a lo largo de las vistas, y en donde: La Figura 1 es una vista en perspectiva explotada de una modalidad del sistema para la distribución del fármaco, de acuerdo con la invención; La Figura 2 es una vista en perspectiva explotada de una modalidad del miembro de microproyección, de acuerdo con la invención; La Figura 3 es una vista en perspectiva explotada de una modalidad del paquete de gel ensamblado con el miembro de microproyección, de acuerdo con la invención; La Figura 4 es una vista en perspectiva de una modalidad del sistema para la distribución del fármaco ensamblado, de acuerdo con la invención; La Figura 5 es una vista en perspectiva parcial de una modalidad de un arreglo de microproyección, de acuerdo con la invención; La Figura 6 es una vista diagramática explotada de la modalidad del sistema para la distribución del fármaco mostrado en las Figuras 1 a 4, de acuerdo con la ¡nvención; Las Figuras 7 a 9 son vistas diagramáticas de varias modalidades del miembro de microproyección, que ilustra la incorporación y colocación de una membrana de diálisis y una película dei agente activo, de acuerdo con la invención; La Figura 10 es una vista en plano lateral seccionada de un anillo retenedor que tiene un miembro de microproyección dispuesto ahí, de acuerdo con la invención; La Figura 11 es una vista en perspectiva del anillo retenedor mostrado en la Figura 10; La Figura 12 es una vista diagramática adicional del sistema para la distribución del fármaco mostrado en las Figuras 1 a 4, que ilustra la colocación del paquete de gel en el miembro de microproyección aplicado , de acuerdo con la invención; La Figura 13 es una gráfica de barras que muestra la tinción global de las trayectorias creadas por el arreglo de microproyección después del contacto con varias formulaciones, de acuerdo con la invención; La Figura 14 es una gráfica de barras que muestra el porcentaje de las trayectorias creadas por el arreglo de microproyección que representa el aumento en las puntuaciones de tinción después del contacto con varias formulaciones, de acuerdo con la invención; La Figura 15 es una gráfica de barras que muestra el porcentaje de trayectorias creadas a través de un arreglo de microproyección que representa el aumento en las puntuaciones de tinción después de contactar varias formulaciones, de acuerdo con la invención; La Figura 16 es una gráfica que muestra el ángulo de contacto de varias formulaciones; La Figura 17 es una gráfica que muestra la viscosidad de varias formulaciones a diferentes grados de esfuerzo cortante; La Figura 8 es una gráfica que muestra el flujo dependiente del tiempo de un oligonucleótido a través de la piel de un conejillo de indias sin pelo vivo empleando en una modalidad del sistema para la distribución del fármaco de la presente invención; La Figura 19 es una gráfica que muestra el flujo dependiente de la concentración de un oligonucleótido a través de la piel de un conejillo de indias sin pelo vivo; y La Figura 20 es una gráfica de barras que muestra el flujo dependiente del tiempo de desmopresina a través de la piel de un conejillo de indias sin pelo vivo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de describir la presente invención en detalle, se entiende que esta invención no está limitada a materiales, métodos o estructuras particularmente ejemplificados, ya que tales pueden por supuesto variar. De esta forma, aunque un número de materiales y métodos similares o equivalentes a aquellos descritos aquí se pueden utilizar en la práctica de la ¡nvención, los materiales y métodos preferidos se describen aquí. También se entiende que la terminología utilizada aquí es para el propósito de describir modalidades particulares de la invención solamente y no pretende ser limitante. A menos que defina otra cosa, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tiene el mismo significado como se entiende comúnmente a través de un experto en la técnica a la cual pertenece la invención.

Además, todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas aquí, ya sea anteriormente o posteriormente, se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Finalmente, como se utiliza en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, la formas singulares "un", "una", y "el, la" incluye referentes plurales a menos que el contenido claramente dicte lo contrario. De esta forma, por ejemplo, la referencia a "un agente activo" incluye dos o más de dichos agentes; la referencia a "una microproyección" incluye dos o más de dichas microproyecciones y similares.

Definiciones El término "transdérmico", como se utiliza aquí, significa la distribución de un agente dentro y/o a través de la piel para terapia local o sistémica. El término "flujo transdérmico", como se utiliza aquí, significa la velocidad de la distribución transdérmica. El término "co-distribución", como se utiliza aquí, significa que el(los) agente(s) adicional(es) se administra(n) transdérmicamente ya sea antes de que se distribuya el agente, antes y durante el flujo transdérmico del agente, durante el flujo transdérmico del agente, durante y después del flujo transdérmico del agente, y/o antes del flujo transdérmico del agente. Adicionalmente, dos o más agentes biológicamente activos se pueden formular en la(s) formulación(es) de gel(es) o película sólida dispuestos en las microproyecciones dando como resultado ia co-distribución de los agentes biológicamente activos. El término "agente biológicamente activo", como se utiliza aquí, se refiere a una composición de materia o mezcla que contienen un fármaco que es farmacológicamente efectivo cuando se administra en una cantidad terapéuticamente efectiva. Los ejemplos de dichos agentes activos incluyen, sin limitación, hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como goserelina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH)), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefaiinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1, trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. Los agentes biológicamente activos mencionados también pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacéuticamente aceptables. Además, se pueden emplear los derivado simples de los agentes activos (tales como éteres, esteres, amidas, etc.) que son fácilmente hidrolizables al pH del cuerpo, enzimas, etc. El término ""agente biológicamente activo", como se utiliza aquí, también se refiere a una composición de materia o mezcla que contiene una "vacuna" u otro agente inmunológicamente activo o un agente que es capaz de activar la producción de un agente inmunológicamente activo, y que es directa o indirectamente inmunológicamente efectivo cuando se administra en una cantidad ¡nmunológicamente efectiva. El término "vacuna", como se utiliza aquí, se refiere a vacunas convencionales y/o comercialmente disponibles, incluyendo, pero no limitándose a, vacunas para gripe, vacuna para la enfermedad de Lyme, vacuna para rabia, vacuna para varicela, vacuna para paperas, vacuna para viruela, vacuna para sarampión, vacuna para hepatitis, vacuna para tosferina, y vacuna para difteria, vacunas de proteína recombinante, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas. El término "vacuna" de esta forma incluye, sin limitación, antígenos en la forma de proteínas, polisacáridos, oligosacáridos, lipoproteínas, virus debilitados o aniquilados tales como citomegalovirus, virus de hepatitis B, virus de hepatitis C, papilomavirus humano, virus de rubéola, y varicella zoster, bacteria debilitada o aniquilada tales como bordetella pertussis, clostridium tetani, cotynebacterium diphtheriae, estreptococo del grupo A, legionella pneumophila, neisseria meningitides, pseudomonas aeruginosa, estreptococo pneumoniae, treponema pallidum, y vibrio cholerae y mezclas de los mismos. Se entenderá que más de un agente biológicamente activo se puede incorporar en la formulación de hidrogel y/o las capas de esta invención, y que el uso del término "agente activo" en ninguna forma excluye el uso de dos o más de dichos agentes activos o fármacos. El término "cantidad biológicamente efectiva" o "grado biológicamente efectivo" se deberán utilizar cuando el agente biológicamente activo es un agente farmacéuticamente activo y se refiere a la cantidad o grado del agente farmacológicamente activo necesario para lograr el resultado terapéutico, por lo general benéfico. La cantidad del agente activo empleada en las formulaciones de hidrogel y capas de la invención será esa cantidad necesaria para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado terapéutico deseado. En la práctica, esta variará ampliamente dependiendo del agente farmacológicamente activo particular que se está distribuyendo, el sitio de la distribución, la severidad de la condición que se está tratando, el efecto terapéutico deseado y la disolución y cinéticos de liberación para la distribución del agente de la capa en los tejidos de la piel. El término "cantidad biológicamente efectivo" o "grado biológicamente efectivo" también deberá utilizarse cuando el agente biológicamente activo es un agente inmunológicamente activo y se refiere a la cantidad o grado del agente inmunológicamente activo necesario para estimular o iniciar el resultado inmunológico, por lo general benéfico. La cantidad del agente inmunológicamente activo empleada en la formulación de hidrogel y las capas de la ¡nvención será esa cantidad necesaria para distribuir una cantidad del agente activo necesaria para lograr el resultado inmunológico deseado. En la práctica, ésta variará ampliamente dependiendo del agente inmunológicamente activo particular que se está distribuyendo, el sitio de la distribución, y la disolución y los cinéticos de liberación para la distribución del agente activo en los tejidos de la piel. El término "vasoconstrictor", como se utiliza aquí, se refiere a una composición de materia o mezcla que estrecha el lumen de los vasos sanguíneos y, por lo tanto, reduce el flujo sanguíneo periférico. Ejemplos de vasoconstrictores adecuados Incluyen, sin limitación, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos. Los términos "microproyecciones" y "microprotuberancias", como se utilizan aquí, se refieren a elementos de perforación que se adaptan para perforar o hacer cortes a través del estrato córneo dentro de la capa de la epidermis subyacente, o capas de la epidermis o dermis, de la piel de un animal vivo, particularmente un mamífero y más particularmente un ser humano. En una modalidad de la invención, las microproyecciones tienen una longitud de proyección de menos de 1000 mieras. En una modalidad más, las microproyecciones tienen una longitud de proyección de menos de 500 mieras, más preferiblemente, de menos de 250 mieras. Las microproyecciones típicamente tienen un ancho y grosor de alrededor de 5 a 50 mieras. Las microproyecciones se pueden formar en diferentes formas, tales como agujas, navajas, alfileres, perforaciones, y combinaciones de éstas. El término "arreglo de microproyección", como se utiliza aquí, se refiere a una pluralidad de microproyecciones organizadas en un arreglo para perforar el estrato córneo. El arreglo de microproyección se puede formar mediante el grabado o perforación de una pluralidad de microproyecciones de una hoja delgada o doblando o flexionando las microproyecciones fuera del plano de la hoja para formar una configuración, tal como la mostrada en la Figura 5. El arreglo de microproyección también se puede formar en otras formas, tales como a través de la formación de una o más tiras que tiene microproyecciones a lo largo del (de los) borde(s) de cada tira(s) como se describe en la Patente de E.U.A. No. 6,050, 988. Las referencias al área de la hoja o miembro y la referencia a alguna propiedad por área de la hoja o miembro se refieren al área limitada por la circunferencia externa o borde de la hoja. El término "solución" deberá incluir no solamente ias composiciones de componentes completamente disueltos sino también suspensiones de componentes incluyendo, pero no limitándose, a partículas de virus de proteína, virus inactivos, y viriones divididos. El término "capa patrón", como se utiliza aquí, se refiere a recubrir un agente activo en las áreas seleccionadas de las microproyecciones. Más de un agente activo pues de un patrón cubierto en un arreglo de microproyección individual. Las capas de patrón se pueden aplicar a las microproyecciones utilizando técnicas de distribución de micro-fluido tal como la medición con mlcropipetas y capa por inyección de tinta. Como se indicó anteriormente, la presente invención comprende un aparato y sistema para prolongar la distribución transdérmica de un agente biológicamente activo (es decir, fármaco, activo, etc.) para un paciente. El sistema generalmente incluye un parche de gel que incluye una formulación de hidrogel y un miembro de microproyección que tiene una pluralidad de microproyecciones de perforación en el estrato córneo (o microprotuberancias) que se extienden ahí. Haciendo referencia ahora a la Figura 1 , se muestra una modalidad del sistema para distribución del fármaco 10 de la invención. Como se ilustra en la Figura 1 , el sistema 10 incluye un paquete de gel 12 y un miembro de microproyección o parche 20. De acuerdo con la invención, el paquete de gel 12 incluye un alojamiento o anillo 14 que tiene un depósito o abertura centralmente dispuesto 16 que está adaptado para recibir una cantidad predeterminada de una formulación de hidrogel ahí. El término "anillo", como se utiliza aquí, no está limitado a formas circulares u ovales, sino que también incluye formas poligonales, o formas poligonales con ángulos redondeados. Como se ilustra en la Figura 1 y 3, el anillo 14 además incluye un miembro de respaldo 17 que está dispuesto en la superficie plana externa del anillo 14. Preferiblemente, el miembro de respaldo 17 es impermeable a la formulación de hidrogel. Preferiblemente, el anillo 14 está construido de un material polimérico resistente, tal como PETG (tereftalato de polietileno, Glicol modificado), polietileno, o poliuretano. En una modalidad preferida, el anillo 14 se construye de espuma de celdas cerradas o abiertas. La espuma preferiblemente, pero no exclusivamente, comprende polietileno, poliuretano, neopreno, goma natural, SBR, butilo, butadieno, nitrilo, EPDM, ECH, poliestireno, poliéster, poliéter, polipropileno, EVA, EMA, resina de metaloceno, PVC, y mezclas de los anteriores. Haciendo referencia ahora a la Figura 2, el miembro de microproyección 20 incluye un anillo de membrana de respaldo 22 y un arreglo de microproyección 24. Preferiblemente, el anillo de membrana de respaldo 22 está construido de un material polimérico, tal como polietileno, poliuretano y polipropileno. En una modalidad preferida, el anillo de membrana de respaldo se construye de una cinta médica de polietileno. Haciendo referencia ahora a la Figura 5, se muestra una modalidad del arreglo de microproyección 24. Como se muestra en la Figura 5, el arreglo de microproyección 24 incluye una pluralidad de microproyecciones 26 que se extienden hacia abajo de una superficie de una hoja o placa 28. Las microproyecciones 26 preferiblemente se dimensionan y se configuran para penetrar el estrato córneo de la epidermis cuando se aplica presión al miembro de microproyección 20. Las microproyecciones 26 además están adaptadas para formar microaberturas en la superficie del cuerpo para aumentar la administración de una substancia (por ejemplo, la formulación de hidrogel) a través de la superficie del cuerpo. El término "superficie del cuerpo", como se utiliza aquí, se refiere en general a la piel de un animal o ser humano. Las microproyecciones 26 generalmente se forman de una sola pieza de material de hoja y son suficientemente agudas y largas para perforar el estrato córneo de la piel. En la modalidad ilustrada, la hoja 28 se forma con una abertura 30 entre las microproyecciones 26 para mejorar el movimiento de la formulación de hidrogel y, por lo tanto activar el agente a través de la misma. Como se explica con detalle más adelante, las formulaciones de hidrogel de la invención se liberan del paquete de gel 12 a través de las aberturas 30, pasan a través de las microaberturas en el estrato córneo formado por las microproyecciones 26, migran hacia abajo de las superficies externas de las microproyecciones 26 y a través del estrato córneo para lograr la terapia local o sistémica. De acuerdo con la invención, el número de microproyecciones 26 y aberturas 30 del arreglo de microproyección 24 es variable con respecto al grado de flujo deseado, el agente que se está muestreando o distribuyendo, el dispositivo para la distribución o muestreo utilizado (es decir, electrotransporte, pasivo, osmótico, conductor de presión, etc.) y otros factores que serán aparentes para un experto en la técnica. En general, entre más grande es el número de microproyecciones por área unitaria (es decir, densidad de la microproyección), se distribuye más el flujo del agente a través de la piel debido a que hay más trayectorias. En una modalidad de la invención la densidad de la microproyección es de por lo menos aproximadamente 10 microproyecciones/cm2, más preferiblemente, en la escala de al menos aproximadamente 200-2000 microproyecciones/cm2. En una forma similar, el número de aberturas por área unitaria a través de las cuales pasa el agente activo es de aproximadamente 10 aberturas por cm2 y menos de alrededor de 2000 aberturas/cm2. Los detalles adicionales del arreglo de microproyección 24 descrito anteriormente y otros dispositivos y arreglos de microproyección que se pueden emplear dentro del alcance de la invención se describen en las Patentes de E.U.A. Nos. 6,322,808, 6,230,051 B1 y la Solicitud Co-pendiente de E.U.A. No. 10/045,842, las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Haciendo referencia ahora a la Figura 6, la construcción del paquete de gel 12 y del miembro de microproyección 20 preferida se describirán con detalle. Como se ilustra en la Figura 6, el miembro de respaldo 17 se adhiere a la superficie externa del anillo del paquete de gel 14 a través de un adhesivo convencional 40. Un forro de liberación de cinta 19 similarmente se adhiere a la superficie externa del anillo del paquete de gel 14 a través de un adhesivo convencional 40. Como se describe con detalle más adelante, el forro de liberación 19 se remueve antes de la aplicación del paquete de gel 12 en el miembro de microproyección 20 empleado. De acuerdo con la invención, el anillo de membrana de respaldo 22 similarmente se adhiere al arreglo de microproyección 24 a través de un adhesivo convencional. Opcionalmente, el miembro de microproyección 20 también incluye un forro de liberación (no mostrado) para mantener la integridad del miembro 20 cuando no está en uso. El forro de liberación está similarmente adaptado para removerse del miembro 20 antes de aplicar el miembro 20 a la piel del paciente. En una modalidad contemplada adicional de la invención (no mostrada), se dispone un forro de liberación adicional en la parte superior del anillo de membrana de respaldo 22. De acuerdo con la ¡nvención, esto reduciría substancialmente o eliminaría la contaminación del pistón del aplicador con fluidos de la piel/cuerpo durante la aplicación del sistema. En la modalidad contemplada indicada, la parte superior del anillo de membrana de respaldo 22 se podría tratar como el lado de liberación de un forro de liberación, un miembro de respaldo adicional, tal como el miembro 17, adherido a la parte superior del anillo de membrana de respaldo 22 a través de un adhesivo convencional. Después de la aplicación del sistema a la piel, el ensamble completo se removería y el depósito se aplicaría en el anillo de membrana de respaldo 22. Haciendo referencia ahora a la Figura 7, en una modalidad más de la invención, el miembro de microproyección 20 incluye una membrana de diálisis (o controlador de velocidad) 42 que está dispuesta en al menos la superficie superior del arreglo de microproyección 24. De acuerdo con la invención, si la formulación de hidrogel 18 carece de un material biológicamente activo, la membrana 42 preferiblemente tiene un límite de peso molecular (pm) que es menor que el pm del fármaco y se adapta para evitar la difusión del fármaco en la formulación de hidrogel. Por el contrario si la formulación de hidrogel 18 incluye un agente biológicamente activo, la membrana 42 preferiblemente tiene un límite de peso molecular (pm) que es mayor que el pm del fármaco y está adaptada para evitar la difusión de las enzimas y/o bacterias en la formulación de hidrogel. Como se indicó anteriormente, en una modalidad preferida de la invención, ia formulación de hidrogel contiene por lo menos un agente biológicamente activo. En una modalidad alternativa de la invención, la formulación de hidrogel carece de un agente biológicamente activo y, por lo tanto, es meramente un mecanismo de hidratación. De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel carece de un agente biológicamente activo, el agente biológicamente activo está ya sea cubierto en el arreglo de microproyección 24, tal como se describe en las Solicitudes de Patente Nos. 10/045,842 y 10/674,626, las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad, o está contenido en una película sólida 44, tal como se describe en la Publicación PCT No. WO 98/28037, la cual similarmente se incorpora aquí por referencia en su totalidad en el lado de la piel del arreglo de microproyección 24 (ver Figura 8) o la superficie superior del arreglo 24 (ver Figura 9). La película sólida típicamente se hace formando una formulación líquida que consiste del agente biológicamente activo, un material polimérico, tal como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n- vinil pirrolidona), plurónlcos, un agente para la plastificación, tal como glicerol, propilen glicol, o polietilen glicol, un tensoactivo, tal como tween 20 o tween 80, y un solvente volátil, tal como agua, isopropanol, o etanol. Típicamente, esta formulación líquida contiene de 1-20% del agente biológico, 5-40% en peso de polímero, 5-40% en peso del plastificador, 0-2% en peso del tensoactivo, y el balance del solvente volátil. Después de la formación y subsiguiente evaporación del solvente, se produce una película sólida. Preferiblemente, las formulaciones de hidrogel de la ¡nvención comprenden hidrogeles con base de agua. Los hidrogeles son formulaciones preferidas debido a su alto contenido de agua y biocompatibilidad. Como es bien conocido en la técnica los hidrogeles son redes poliméricas macromoleculares que se hinchan en el agua. Los ejemplos de redes poliméricas adecuadas incluyen, sin limitación, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), carboximetil celulosa (CMC), poli(alcohoI vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinil pirrolidona), y plurónicos. Los materiales poliméricos más preferidos son derivados de celulosa. Estos polímeros se pueden obtener en varios grados que presentan diferentes pesos moleculares promedio y por lo tanto exhiben diferentes propiedades reológicas. Preferiblemente, la concentración del material polimérico está en la escala de aproximadamente 0.5-40% en peso de la formulación de hidrogel. Las formulaciones de hidrogel de la invención preferiblemente tienen una suficiente actividad de superficie para asegurar que las formulaciones exhiban características de humectación adecuadas, lo que es importante para establecer un contacto óptimo entre la formulación y el arreglo de microproyección 24 y la piel y, opcionalmente, la película sólida (por ejemplo, la película 44). De acuerdo con la invención, las propiedades de humectación adecuadas se logran mediante la incorporación de un agente de humectación en la formulación de hidrogel. Opcionalmente, un agente de humectación también se puede incorporar en la película sólida. Como es bien conocido en la técnica, los agentes de humectación generalmente se pueden describir como moléculas anfifílicas. Cuando se aplica una solución que contiene el agente de humectación a un substrato hidrofóbico, los grupos hidrofóbicos de la molécula se enlazan al substrato hidrofóbico, mientras que la porción hidrofílica de la molécula permanece en contacto con agua. Como un resultado, la superficie hidrofóbica del substrato no está cubierta con grupos hidrofóbicos del agente de humectación, haciéndola susceptible a la humectación a través del solvente. Los agentes de humectación indicados preferiblemente incluyen por lo menos un tensoactivo. De acuerdo con la ¡nvención, el (los) tensoactivo(s) pueden ser zwiteriónicos, anfotéricos, catiónicos, aniónicos o no iónicos. Ejemplos de tensoactivos incluyen, lauroamfoacetato de sodio, dodecil sulfato de sodio (SDS), cloruro de cetilpiridinio (CPC), cloruro de doceciltrimetil amonio (TMAC), cloruro de benzalconio, polisorbatos tales como Tween 20 y Tween 80, otros derivados de sorbitan tal como lauréate de sorbitan y alcoholes alcoxilados tales como lauret-4. Los tensoactivos más preferidos incluyen Tween 20, Tween 80, y SDS. Los solicitantes han encontrado que se observa la humectación máxima en y por arriba del la concentración de la micela crítica (CMC). También se observa la humectación a concentraciones tan bajas como alrededor de un orden de magnitud por debajo de CMC. Preferiblemente, los agentes de humectación también incluyen materiales poliméricos o polímeros que tienen propiedades anfifílicas. Ejemplos de polímeros mencionados incluyen, sin limitación, derivados de celulosa, tales como hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), etilhidroxietilcelulosa (EHEC), así como plurónicos. Preferiblemente, la concentración del tensoactivo está en la escala de 0.001-2 % en peso de la formulación de hidrogel. La concentración del polímero que exhibe propiedades anfifílicas preferiblemente está en la escala de aproximadamente 0.5-40 en peso. Como se apreciará por un experto en la técnica los agentes de humectación indicados se pueden utilizar separadamente o en combinaciones. En una modalidad preferida, las formulaciones de hidrogel de ia invención contienen por lo menos un modulador de evidencia de trayectoria o "agente anti-curación", tales como aquellos descritos en la Solicitud de E.U.A. Co-pendiente No. 09/950,436, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Como se establece en la Solicitud Co-Pendiente, los agentes anticuración previenen o disminuyen los procesos de curación naturales de la piel mientras previenen el cierre de las trayectorias o microaberturas formados en el estrato córneo a través del miembro de microproyección 20. Ejemplos de agentes anti-curación incluyen, sin limitación, agentes osmóticos (por ejemplo, cloruro de sodio), y compuestos zwiteriónicos (por ejemplo, aminoácidos). El término "agente anti-curación", como se define en la Solicitud Co-Pendiente, además incluye agentes anti-inflamatorios, tales como sal disódica de fosfato de betametasona 21 , fosfato disódico de acetonita 21 de triamcinolona, clorhidrato de hidrocortamato, sal disódica de fosfato de hidrocortisona 21 , sal disódica de fosfato de metilprednisoiona 21 , sal de sodio de succinato de metilprednisolona 21 , fosfato disódico de parametasona y sal de sodio de succinato de prednisolona 21 , y anticoagulantes, tales como ácido cítrico, sales de citrato (por ejemplo, citrato de sodio), dextrano sulfato de sodio, y EDTA. De acuerdo con la invención, las formulaciones de gel también pueden incluir un solvente no acuoso, tal como etanol, polietilen glicol, propilen glicol, y similares, colorantes, pigmentos, llenadores inertes, mejoradores de impregnación, excipientes, y otros componentes convencionales de productos farmacéuticos o dispositivos transdérmicos conocidos en la técnica. Las formulaciones de hidrogel de la invención exhiben una viscosidad adecuada por lo que la formulación de puede contener en el paquete de gel 12, mantiene su integridad durante el proceso de aplicación, y es lo suficiente fluida para que pueda fluir a través de las aberturas del miembro de microproyección 30 y dentro de las trayectorias de la piel. Para formulaciones de hidrogel que exhiben propiedades Newtonianas, la viscosidad de la formulación de hidrogel preferiblemente está en el la escala de 2-30 Poises (P), según medido a 25°C. Para formulaciones de hidrogel adelgazadas con esfuerzo cortante, la viscosidad, según medida a 25°C, está preferiblemente en la escala de 1.5-30 P o 0.5 y 10 P, a velocidades de esfuerzo cortante de 667/s y 2667/s, respectivamente. Para formulaciones dilatantes, la viscosidad, según medida a 25°C, está preferiblemente en la escala de aproximadamente 1.5-30 P, a una velocidad de esfuerzo cortante de 667/s. Como se indicó, en una modalidad preferida de la invención, la formulación de hidrogel contiene al menos un agente biológicamente activo.

Preferiblemente, el agente biológicamente activo comprende uno de los agentes activos anteriormente mencionados, incluyendo, sin limitación, hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH (tales como gosereiina, leuprolida, buserelina, triptorelina, gonadorelina, y napfarelina, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH) ), vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH tales como ACTH (1-24), calcitonina, vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granuiocito (G- CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, factor para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, aANF, bMSH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, hirulog, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, fondaparinux, ardeparina, dalteparina, defibrotida, enoxaparina, hirudina, nadroparina, reviparina, tinzaparina, polisulfato de pentosan, oligonucleótidos y derivados de oligonucleótidos tales como formivirsen, ácido alendrónico, ácido clodrónico, ácido etidrónico, ácido ibandrónico, ácido incadrónico, ácido pamidrónico, ácido risedrónico, ácido tiludrónico, ácido zoledrónico, argatroban, RWJ 445167, RWJ-671818, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, y mezclas de los mismos. Como se apreciará por un experto en la técnica, la presente invención tiene utilidad en conexión con la distribución de los agentes biológicamente activos o fármacos dentro de cualquiera de las amplias clases de fármacos normalmente distribuidos a través de las superficies y membranas del cuerpo, incluyendo la piel. En general, estas incluyen fármacos en todas o la mayor parte de las áreas terapéuticas. De acuerdo con la invención, cuando la formulación de hidrogel contiene uno de los agentes activos anteriormente mencionados, el agente activo puede estar presente a una concentración en exceso de saturación o por debajo de la saturación. La cantidad del agente empleado en el dispositivo para la distribución será esa cantidad necesaria para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva del agente para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, el sitio de distribución, la severidad de la condición, y el efecto terapéutico deseado. De esta forma, no es práctico definir una escala particular para la cantidad terapéuticamente efectiva del agente incorporado en el método. En una modalidad de la ¡nvención, la concentración del agente activo está en la escala de por lo menos 1-40% en peso de la formulación de hidrogel. Los agentes biológicamente activos pueden estar en varias formas, tales como bases libres, ácidos, moléculas cargadas o no cargadas, componentes de complejos moleculares o no irritantes, sales farmacéuticamente aceptables. También, se pueden emplear los derivados simples de los agentes (tales como éteres, esteres, amidas, etc.) que son fácilmente hidrolizables a través del pH del cuerpo, enzimas, etc. Los agentes también pueden estar en solución, en suspensión o una combinación de ambas en la(s) formulación(es) de hidrogel(es). Alternativamente, el agente activo puede ser una partícula. Como se indicó, cuando la formulación de hidrogel carece de un agente biológicamente activo, el agente biológicamente activo está ya sea recubierto en el arreglo de microproyección 24 o contenido en una película sólida 44 en el lado de la piel del arreglo de microproyección 24 o la superficie superior del arreglo 24. De acuerdo con la invención, el agente biológicamente activo contenido en la capa también puede comprender cualquiera de los agentes biológicamente activos anteriormente mencionados y combinaciones de los mismos. La formulación de hidrogel y/o la capa además pueden incluir por lo menos un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores adecuados incluyen, sin limitación epinefrina, nafazolina, tetrahidrozolina indanazolina, metizolina, tramazolina, tlmazolina, oximetazolina, xilometazolina, amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, deoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, ornipresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina y xilometazolina, y mezclas de los mismos. Haciendo referencia ahora a las Figuras 10 y 11, para el almacenamiento y aplicación, el miembro de microproyección 20 preferiblemente se suspende en un anillo retenedor 69 a través de pestañas adhesivas 36, como se describe con detalle en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 09/976,762 (Pub. No. 2002/0091357), la cual se incorpora aquí por referencia. Después de la colocación del miembro de microproyección 20 en el anillo retenedor 60, el miembro de microproyección 20 se aplica a la piel del paciente. Preferiblemente, el miembro de microproyección 20 se aplica a la piel utilizando un aplicador de impacto, tal como se describe en la Solicitud de E.U.A. Co-Pendiente No. 09/976,798, la cual se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Después de la aplicación del miembro de microproyección 20, el forro de liberación 19 se remueve del paquete de gel 12. El paquete de gel 12 entonces se coloca en el miembro de microproyección 20 (ver Figura 12), mientras la formulación de hidrogel 18 se libera del paquete de gel 12 a través de ias aberturas 30 en el arreglo de microproyección 24, pasa a través de las microaberturas en el estrato córneo formado por las microproyecciones 26, migra hacia abajo hacia las superficies externas de las microproyecciones 26 y a través del estrato córneo para lograr la terapia local o sistémica. Se apreciará por un experto en la técnica que con el fin de facilitar el transporte del fármaco a través de la barrera de la piel, la presente invención también se puede emplear en conjunción con una amplia variedad de sistemas de iontoforesis o electrotransporte, ya que la invención no está limitada en ninguna forma a este respecto. El sistema de electrotransporte ilustrativo para la distribución de fármacos se describe en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,147,296, 5,080,646, 5,169,382 y 5,169,383, las descripciones de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. El término "electrotransporte" se refiere, en general, al pasaje de un agente benéfico, por ejemplo, un fármaco o precursor de fármaco, a través de una superficie de cuerpo tal como piel, membranas mucosas, uñas y similares. El transporte del agente es inducido o mejorado a través de la aplicación de un potencial eléctrico, que da como resultado la aplicación de corriente eléctrica, que reparte o mejora la distribución del agente, o, electrotransporte "inverso", muestrea o mejora el muestreo del agente. El electrotransporte de los agentes dentro o fuera del cuerpo humano se puede lograr en varias formas. Un proceso de electrotransporte ampliamente utilizado, iontoforesis, involucra el transporte eléctricamente inducido de iones cargados. La electroósmosis, otro tipo de proceso de electrotransporte involucrado en el transporte transdérmico de moléculas no cargadas o neutralmente cargadas (por ejemplo, muestreo transdérmico de glucosa), involucra el movimiento de un solvente con el agente a través de una membrana bajo la influencia de un campo eléctrico. La electroporación, aún otro tipo de electrotransporte, involucra el paso de un agente a través de poros formados a través de la aplicación de un pulso eléctrico, un pulso de alto voltaje, a una membrana. En muchas instancias, más de uno de los procesos indicados pueden estar ocurriendo simultáneamente a diferentes extensiones. Por consiguiente, el término "electrotransporte" se da aquí en su interpretación más amplia posible, para incluir el transporte eléctricamente inducido o mejorado de al menos un agente cargado o no cargado, o mezclas del mismo, independientemente del (de ios) mecanismo(s) específico(s) a través del(los) cual(es) el agente está en realidad siendo transportado. Adicionalmente, otros métodos para mejorar el transporte tales como sonoforesis o dispositivos piezoeléctricos se pueden utilizar en conjunción con la invención. Cuando la invención se emplea en conjunción con sistemas de electrotransporte, sonoforesis, o piezoeléctricos, el miembro de microproyección 20 primero se aplica a la piel como se explicó anteriormente.

El forro de liberación 19 se remueve del paquete de gel 12, el cual es parte del sistema de electrotransporte, sonoforesis, o piezoeléctrico. Este ensamble entonces se coloca en el miembro de microproyección 20, mientras la formulación de hidrogel 18 se libera del paquete de gel 12 a través de las aberturas 30 en el arreglo de microproyección 24, pasa a través de las microaberturas en el estrato córneo formado por las microproyecciones 26, migra hacia abajo de las superficies externas de las microproyecciones 26 y a través del estrato córneo para lograr la terapia local o sistémica con la facilitación adicional del transporte del fármaco provisto por los procesos de electrotransporte, sonoforesis o piezoeléctrico.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se dan para permitir a aquellos con experiencia en la técnica entender más claramente y practicar la presente ¡nvención. No deberán considerarse como limitantes al alcance de la ¡nvención sino solamente como siendo ¡lustrados como representativos de los mismos.

EJEMPLO 1 Se prepararon las formulaciones de hidrogel que tienen concentraciones en aumento de BEC (NATROSOLS 250 HHX PHARM, HERCULES Int. Lim. Holanda, peso molecular determinado: Pm 1890000, Mn 1050000), es decir, de 0% a 3%, y el tensoactivo Tween 80, a concentraciones en aumento que varían de 0-0.25%. Además, el colorante azul de metileno estuvo presente en las formulaciones a 1% para la visualización de las trayectorias de la piel después de la aplicación del hídrogel. Con el fin de ser capaz de probar las formulaciones de baja viscosidad, el sistema fue ligeramente modificado como se explica a continuación. La aplicación del arreglo de microproyección se llevó a cabo con un aplicador de impacto en ratas sin pelo. El sistema aplicado comprendió un anillo de adhesivo de doble espuma (diámetro de 3.8 cm, grosor de 0.16 cm) con un depósito de 2 cm2 en la parte media y un arreglo de microproyección que tiene microproyecciones en forma trapezoidal inclinadas en un ángulo de aproximadamente 90° al plano de la hoja, un área de 2 cm2 y una densidad de microproyección de 72 microproyecciones/cm2. Cada microproyección tuvo una longitud de 500 mieras. Después de la aplicación de la microproyección, se distribuyeron 0.350 ml de la formulación de hidrogel en el depósito del paquete de gel y una membrana de respaldo se aplicó a la superficie externa adhesiva del anillo para sellar el sistema. Después de 1 minuto y 1 hora, el sistema se removió y la formulación residual se lavó de la piel. El colorante en exceso se removió completamente con almohadillas de alcohol ¡sopropílico al 70% y se tomo una fotografía del sitio. La tinción del colorante de las trayectorias se evaluó visualmente a través de dos personas a partir de las fotografías a una escala de densidad de 0 a 3 correspondiente a "no tinción", "débil", "moderado" y "tinción intensa", respectivamente, y se estimó el porcentaje de las trayectorias que produjeron cada puntuación. A partir de estos datos, se calculó la tinción global promedio (ver Figura 13) así como los porcentajes promedio (ver Figuras 14 y 15). Los resultados a 1 minuto indicaron que la tinción global promedio solamente se mejoró ligeramente a través de Tween 20 a 0.25% o una baja concentración de HEC y que las altas concentraciones de HEC dieron como resultado una tinción reducida (ver Figura 13). Como se refleja en las Figuras 14 y 15, la tinción heterogénea se observó en la ausencia del agente mejorador de viscosidad HEC o el tensoactivo Tween 80, indicando que el pobre contacto de la formulación con la piel se logró en ausencia de estos agentes. Además, de HEC a 0.75% o Tween 80 a 0.25% mejoraron la homogeneidad de la tinción, indicando que estos agentes mejoran el contacto de la formulación con la piel. Después de 1 hora de contacto, todas las formulaciones mostraron una tinción máxima con buena homogeneidad (datos no mostrados), indicando que el buen contacto con la piel se logró dando un tiempo adicional. En contraste, los hidrogeles muy altamente viscosos preparados con 23% de PVOH ho permitieron un buen contacto con la piel aún después de un uso prolongado. Los experimentos adicionales demostraron que HEC a 1.5-3% ofrece una viscosidad óptima por lo que la formulación de hidrogel puede estar contenida en el parche de gel, no se adhiere al forro de liberación, y fluye suficientemente para hacer contacto con el arreglo de microproyección y la piel, dando como resultado una tinción homogénea.

EJEMPLO 2 Con el fin de entender la escala de trabajo efectiva de los tensoactivos y los agentes para el mejoramiento de la viscosidad, el ángulo de contacto de las formulaciones conteniendo varias concentraciones de HEC y tween 80 se midieron en una placa de oro y la viscosidad se midió a diferentes grados de esfuerzo cortante. Los resultados de las mediciones del ángulo de contacto mostradas en la Figura 16 demuestran que HEC al 0.75% reduce el ángulo del contacto de agua y que Tween 80 también disminuye el ángulo de contacto a concentraciones tan bajas como 0.002%. La evaluación de la viscosidad de formulaciones conteniendo HEC produjo los datos mostrados en la Figura 17 demostrando un comportamiento de esfuerzo cortante cada vez menor no Newtoniano. Para este tipo de formulación de hidrogel, la viscosidad óptima, se midió a 25°C, para lograr un buen contacto con la piel preferiblemente está en la escala de 1.5-30 P o 0.5 y 10 P, a velocidades de esfuerzo cortante de 667/s y 2667/s, respectivamente, y más preferiblemente en la escala de 3-10 P o 1 y 3 P a velocidades de esfuerzo cortantes de 667/s y 2667/s, respectivamente. Además de los tensoactivos Tween 20 o Tween 80 para estas formulaciones no afectan la viscosidad (datos no mostrados).

EJEMPLO 3 Como es bien conocido en la técnica, los oligonucleótidos son compuestos altamente cargados negativamente que típicamente no penetran la piel significativamente sin el uso de mejoradores de penetración o ruptura física de la barrera de la piel. En este experimento, un oligonucleótidos se distribuyó a través de difusión pasiva a través de trayectorias en la piel de conejillos de indias sin pelo (HGPs) creadas por un arreglo de microproyección. El sistema incluye un anillo adhesivo de espuma doble (diámetro 3.8 cm, grosor 0.16 cm) con una formulación de hidrogel conteniendo el fármaco que tiene un área de contacto en la piel de 2 cm2 en la parte media, y un arreglo de microproyección de acero inoxidable que tiene un grosor de 0.025 mm, un área de 2 cm2, microproyecciones en forma trapezoidal inclinadas a un ángulo de aproximadamente 90° al plano de la hoja, y una densidad de microproyección de 241 microproyecciones/cm2. Cada microproyeccíón tuvo una longitud de 500 mieras. La formulación comprendió 0.35 ml de una formulación de hidrogel conteniendo el oligonucleótido titulado a varias concentraciones en 2% de HEC. En varios momentos después de la aplicación, se removieron tres (3) sistemas de cada grupo y el fármaco residual se lavó de la piel. La cantidad del fármaco que penetró durante estos intervalos de tiempo se determinó midiendo el contenido de oligonucleótido en el hígado (los estudios previos han demostrado que después de la administración sistémica en GPS, alrededor de 50% del oligonucleótido se acumula en el hígado). Los resultados reflejaron un flujo dependiente del tiempo (ver Figura 18) y dependiente de la concentración (ver Figura 19) del oligonucleótido a través de la piel.

EJEMPLO 4 Se condujo un experimento para probar el concepto del sistema hidratable utilizando la desmopresina de péptido. Se proveyó un sistema similar a aquel presentado en el Ejemplo 2. El arreglo de microproyección se construyó de titanio y tuvo una densidad de microproyección de alrededor de 300 microproyecciones/cm2. Cada microproyección tuvo una longitud de 200 mieras. El sistema incluyó una película sólida de 2 cm2 conteniendo 5 mg de desmopresina titulada. La película delgada se preparó formando una solución acuosa gruesa de 20 mililitros comprendida de 10% en peso de HPMC 2910 USP y 20 % en peso de glicerol. La película se secó y se perforó en discos de 2 cm2. Cada disco se impregnó con un 20% en peso de 3H de solución de desmopresina y subsecuentemente se secó. La película sólida subsiguientemente se dispuesto cerca de la superficie superior del miembro de microproyección. El paquete de gel o el depósito de gel contuvo 0.120 ml de 2% HEC (NATROSOL 250 HHX) en agua. Después de la aplicación del sistema de la película sólida de microproyección en HGPs, el paquete de gel se colocó en la parte superior del miembro de microproyección, como se ¡lustró en la Figura 12. A 1 hora y 24 horas después de la aplicación, se removieron tres (3) sistemas de cada grupo de HGPs y ei fármaco residual se lavó de la piel. La cantidad del fármaco que penetró durante estos intervalos de tiempo se determinó a través de la medición de la excreción urinaria de tritio (los estudios previos han demostrado que en HGPs, 71 % de 3H desmopresina inyectada intravenosamente se excretó en la orina). Los resultados indican un flujo dependiente del tiempo de desmopresina a través de la piel (ver Figura 20). A partir de la descripción anterior, un experto en la técnica puede fácilmente confirmar que la presente invención, entre otras cosas, proporciona medios efectivos y eficientes para prolongar la distribución transdérmica de los agentes biológicamente activos a un paciente. Como se apreciará por un experto en la técnica, la presente invención provee muchas ventajas, tales como: • La distribución transdérmica de hasta 50 mg por día de los agentes biológicamente activos con una aplicación. • Los perfiles de la distribución prolongada del los agentes biológicamente activos. Sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención, un experto en la técnica puede hacer varios cambios y modificaciones a la invención para adaptarla a varios usos y condiciones. Como tales, estos cambios y modificaciones son adecuadamente, equitativamente y pretenden estar dentro de la escala completa de equivalencia de las siguientes reivindicaciones.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un aparato para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo, que comprende: un paquete de gel capaz de recibir una formulación de hidrogel; y un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior, y una pluralidad de aberturas que se extienden a través de dicho miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan de dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección, dicho miembro de microproyección está adaptado para recibir dicho paquete de gel mientras dicha formulación de hidrogel es capaz de fluir a través de dichas aberturas del miembro de microproyección.

2. El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel comprende un hidrogel a base de agua.

3. El aparato de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel comprende un material polimérico.

4. El aparato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho material polimérico comprende un derivado de celulosa.

5. El aparato de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque dicho material polimérico se selecciona del grupo que consiste de EHEC, CMC, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona) y mezclas de los mismos.

6. El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel incluye por lo menos un agente biológicamente activo.

7. El aparato de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH incluyendo ACTH (1-24), calcitonina, hormona paratiroidea (PTH), vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL- 0), glucagon, hormona para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRH), factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbon¡l]-L-histid¡l-L-prolinam¡da), liprecina, hormonas de pituitaria, incluyendo HGH, HMG, y acetato de desmopresina, luteoides de folículo, aANF, factores de crecimiento, incluyendo el factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, HCG, hirulog, hilauronidasa, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, vasopresina, desmpresina, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, 1GF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, y mezclas de los mismos.

8. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel incluye por lo menos un modulador de evidencia de trayectoria.

9. El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel tiene una viscosidad en la escala de aproximadamente 2-10 poises, dicha viscosidad siendo medida a 25°C.

10. El aparato de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho miembro de microproyección incluye una membrana de diálisis, dicha membrana de diálisis estando dispuesta cerca de la superficie superior de dicho miembro de microproyección.

11. El aparato de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque dicho sistema de distribución incluye un anillo retenedor que se adapta para cooperar con un aplicador de parche.

12. El aparato de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque dicho retenedor incluye un asiento del miembro de microproyección adaptado para recibir dicho miembro de microproyección.

13. El aparato de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque dicha membrana de respaldo del miembro de microproyección comprende un anillo.

14. El aparato de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho anillo de membrana de respaldo incluye pestañas adhesivas adaptadas para adherir dicho asiento del parche de microproyección.

15. El aparato de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque, después de la aplicación del miembro de microproyección a la piel, dicho anillo de la membrana de respaldo se utiliza como plantilla para la subsiguiente aplicación de un paquete de gel.

16. Un aparato para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo, que comprende: un paquete de gel capaz de recibir formulación de hidrogel; un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través de dicho miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección, dicho miembro de microproyección estando adaptado para recibir dicho paquete de gel mientras dicha formulación de hidrogel es capaz de fluir a través de las aberturas del miembro de microproyección; y una capa dispuesta en dicho miembro de microproyección, dicha capa incluye un agente biológicamente activo.

17. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel comprende material polimérico.

18. El aparato de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho material polimérico comprende un derivado de celulosa.

19. El aparato de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque dicho material polimérico se selecciona del grupo que consiste de EHEC, CMC, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona) y mezclas de los mismos.

20. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo comprende una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas.

21. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH incluyendo ACTH (1- 24), calcitonina, hormona paratifoidea (PTH), vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G-CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, hormona para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRH), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas de pituitaria, incluyendo HGH, HMG, y acetato de desmopresina, luteoides de folículo, aANF, factores de crecimiento, incluyendo el factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, HCG, hirulog, hilauronidasa, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, vasopresina, desmpresina, ANP, ¡nhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1 , factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, ¡nhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, y mezclas de los mismos.

22. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho capa incluye un vasoconstrictor.

23. El aparato de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque dicho vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolina, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.

24. El aparato de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque dicho vasoconstrictor está comprendido en la escala de 0.1-10.0% en peso de dicha capa.

25. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicha capa comprende una capa seca, dicha capa seca comprende una solución acuosa antes del secado.

26. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el grosor de dicha capa es de menos de 10 mieras.

27. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada una de dichas microprotuberancias de perforación del estrato córneo tienen una longitud de menos de aproximadamente 1000 mieras.

28. El aparato de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque cada una de dichas microprotuberancias de perforación del estrato córneo tienen una longitud de menos de aproximadamente 500 mieras.

29. El aparato de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque cada una de dichas microprotuberancias de perforación del estrato córneo tienen un grosor en la escala de aproximadamente 5-50 mieras.

30. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicha capa tiene un grosor de menos de 50 mieras.

31. El aparato de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicho grosor de la capa es de menos de 10 mieras.

32. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque cada una de dichas microprotuberancias de perforación del estrato córneo se incluye en la escala de 1 microgramo a 1 miligramo de dicho agente biológicamente activo.

33. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel incluye al menos un modulador de evidencia de trayectoria.

34. El aparato de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho miembro de microproyección incluye un miembro de diálisis, dicha membrana de diálisis estando dispuesta cerca de dicha superficie superior de dicho miembro de microproyección.

35. Un aparato para transdérmicamente distribuir un agente biológicamente activo, que comprende: un paquete de gel capaz de recibir una formulación de hidrogel; y un miembro de microproyección que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través de dicho miembro de microproyección y una pluralidad de microprotuberancias de perforación en el estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección, dicho miembro de microproyección incluye una película seca que tiene un agente biológicamente activo, dicho miembro de microproyección está adaptado para recibir dicho paquete de gel mientras dicha formulación de hidrogel es capaz de fluir a través de dicha abertura del miembro de microproyección.

36. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha película seca está dispuesta cerca de dicha superficie superior de dicho miembro de microproyección.

37. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha película seca está dispuesta cerca de dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección.

38. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha formulación de hidrogel comprende material polimérico.

39. El aparato de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicho material polimérico comprende un derivado de celulosa.

40. El aparato de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque dicho material polimérico se selecciona del grupo que consiste de EHEC, CMC, poli(alcohol vinílico), poli(óxido de etileno), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(n-vinilpirrolidona) y mezclas de los mismos.

41. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo comprende una vacuna seleccionada del grupo que consiste de vacunas convencionales, vacunas de proteínas recombinantes, vacunas de ADN y vacunas de cáncer terapéuticas.

42. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona para la liberación de la hormona leutinizante (LHRH), análogos de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotrofina (ACTH), análogos de ACTH incluyendo ACTH (1- 24), calcitonina, hormona paratifoidea (PTH), vasopresina, vasopresina de deamino[Val4, D-Arg8] arginina, interferón alfa, interferón beta, interferón gama, eritropoyetina (EPO), factor de estimulación de colonia de macrófago de granulocito (GM-CSF), factor de estimulación de colonia de granulocito (G- CSF), interleucina-10 (IL-10), glucagon, hormona para la liberación de la hormona de crecimiento (GHRH), factor para la liberación de hormona de crecimiento (GHRF), insulina, insulinotropina, calcitonina, octreotida, endorfina, TRN, N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]-L-histidil-L-prolinamida), liprecina, hormonas de pituitaria, incluyendo HGH, HMG, y acetato de desmopresina, luteoides de folículo, aANF, factores de crecimiento, incluyendo el factor de liberación del factor de crecimiento (GFRF), bMSH, GH, somatostatina, bradiquinina, somatotropina, factor para la liberación del factor de crecimiento derivado de plaqueta, asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimopapaina, colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH), eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de agregación de plaqueta), glucagon, HCG, hirulog, hilauronidasa, interferones, interleucinas, menotropinas (urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptocinasa, activador de plasminógeno de tejido, urocinasa, vasopresina, desmpresina, ANP, inhibidores de eliminación de ANP, BNP, VEGF, antagonistas de angiotensina II, agonistas de hormona antidiurética, antagonistas de bradiquinina, ceredasa, CSI's, péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP), encefalinas, fragmentos de FAB, supresores del péptido IgE, IGF-1, factores neurotróficos, factores de estimulación de colonia, hormona y agonistas de paratiroides, antagonistas de la hormona paratiroides, antagonistas de prostaglandina, pentigetida, proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina alfa-1 , trombolíticos, TNF, análogos de antagonistas de vasopresina, antitripsina alfa-1 (recombinante), TGF-beta, y mezclas de los mismos.

43. El aparato de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicha película seca incluye un vasoconstrictor.

44. El aparato de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque dicho vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de amidefrina, cafaminol, ciclopentamina, desoxiepinefrina, epinefrina, felipresina, indanazolina, metizolina, midodrina, nafazolina, nordefrina, octodrina, orinpresina, oximetazolina, fenilefrina, feniletanolamina, fenilpropanolamina, propilhexedrina, pseudoefedrina, tetrahidrozolina, tramazolína, tuaminoheptano, timazolina, vasopresina, xilometazolina y mezclas de los mismos.