JP4608187B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、経皮吸収型製剤に関し、特に、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子の薬物であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能な経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
速効性が望まれる場合の薬物の投与方法としては、注射が代表的なものである。さらに、近年、水圧を利用して薬物（薬液）を体内に送り込む方式のジェットインジェクタを用いた無針注射方法が開発され、インシュリンの皮下注射等に臨床応用されている。
しかしながら、注射やジェットインジェクタを用いた場合、薬物を一時的に体内に送り込むため、薬効を持続させるためには、頻回投与が必要になるという問題が見られた。
【０００３】
また、持続的な薬物の投与方法として、薬物（薬液）のリザーバーと、接着剤層とからなる経皮吸収型製剤や、薬物のリザーバーと、薬物の放出量を制御するための放出制御膜と、接着剤層とからなる経皮吸収型製剤が各種提案されている。
ジェットインジェクタを用いた薬物投与方法の例としては、図１５に示すように、水圧によって皮膚の角質層に穴をあけるためのジェットインジェクタ１５２と、薬物１５６を収容するためのリザーバー１６２と、ジェットインジェクタ１５２による開口部を閉塞するための薬物透過性の接着剤層１６０と、を含み、該リザーバー１６２の天井部には、ジェットインジェクタ１５２による開口部を閉塞するためのラバー１５４が設けられた経皮吸収装置１５０およびそれを用いた薬物の経皮吸収促進方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
かかる経皮吸収装置１５０の場合、ジェットインジェクタ１５２によって、リザーバー１６２と接着剤層１６０を介して皮膚表面（図示せず。）に開口部を形成し、リザーバー１６２と血管中の薬物の濃度差を利用して、この開口部から薬物を経皮吸収させる方式である。
【０００４】
また、図１６に示すように、薬物放出のための経皮吸収システムであって、薬物としての活性物質２０８を収容するためのリザーバー２１０と、活性物質を投与するための多数の微小ピン２０６または微小ブレードと、を備えるとともに、微小ピン２０６または微小ブレードの先端部に開口部２０４が設けられた経皮吸収システムが提案されている（例えば、特許文献２参照）。
かかる経皮吸収システムの場合、リザーバー２１０の底面に設けられた多数の微小ピン２０６または微小ブレードを皮膚の角質層に押し込み、リザーバー２１０と血管中の薬物の濃度差による拡散を基本的に利用し、多数の微小ピン等の先端部に設けられた開口部２０４を介して、薬物としての活性物質２０８を経皮吸収させる方式である。
【０００５】
【特許文献１】
特開平７−２５５８４５号公報 （図１）
【特許文献２】
特表平１１−５０９１２３号公報 （図１）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特許文献１に開示された経皮吸収装置１５０およびそれを用いた薬物の経皮吸収促進方法によれば、皮膚表面の角質に穴を開けるものの、薬物の濃度差による拡散を基本的に利用しているため、薬物の透過量が不足する場合があり、特に薬物がオリゴマーや高分子の場合には、迅速に透過させることが困難であった。
【０００７】
また、特許文献２に開示された経皮吸収装置２００によれば、薬物２０８の移動が濃度差のみであるため、薬物２０８が極性を有する低分子化合物であればまだしも、オリゴマーや高分子である場合には、経皮吸収させることが困難であった。
また、多数の微小ピン２０６または微小ブレードを皮膚中に押し込んだ際に、先端部における開口部２０４が塞がってしまい、一定速度で薬物２０８を放出することが困難であった。
また、微小ピン２０６または微小ブレードを多数設ける必要があることから、製造が困難であるばかりか、微小ピン２０６等の長さが制限され、角質層の内部まで、薬物を放出することができなかった。
さらに、特許文献２に開示された経皮吸収装置２００の好適例によれば、経皮吸収装置２００のシステム内に、ポンプや圧電膜を導入することも提案されているが、今度は、経皮吸収装置が大規模になって、携帯性や経済性が損なわれるという新たな問題が見られた。
【０００８】
そこで、本発明の発明者らは、上述した問題を解決すべく、鋭意検討した結果、特定の支持部を用いるとともに、薬物留置部内に設けた針状物としての突起物によって、支持部における薬物不透過性の基材を破断することにより、携帯性に優れるとともに、薬物がオリゴマーや高分子であっても、持続して経皮吸収させることができることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、簡易な構造であって、オリゴマーや高分子の薬物であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能な経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物保持部を加圧するための加圧手段として、薬物留置部の一部または全部が、薬物保持部に保持された薬物を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤が提供され、上述した問題点を解決することができる。
より具体的には、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物留置部に、加圧手段が設けてあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物（以下、「針状物としての突起物」、あるいは、単に「突起物」と称する場合がある。）を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれることを特徴とする経皮吸収型製剤が提供され、上述した問題点を解決することができる。
すなわち、内部に設けた針状物としての突起物によって、薬物不透過性の基材、さらに皮膚を穿孔することができるため、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることができる。さらに、支持部において、接着剤層ばかりでなく、特定の薬物不透過性の基材を有しており、当該基材を工程フィルムとして使用することができるため、製造自体が容易となったり、あるいは薬物（薬液）漏れを有効に防止したりすることができる。
また、薬物留置部に加圧手段が設けてあることにより、一般に経皮吸収に適さない薬物であっても、薬物不透過性の基材を介して、迅速にしかも持続して経皮吸収させることができる。また、支持部において、接着剤層ばかりでなく、特定の薬物不透過性の基材を有しているため、製造が容易となるばかりか、加圧した場合であっても、薬物留置部が過度に変形することを有効に防止することができる。
さらに、薬物不透過性の基材の厚さをこのように構成すると、薬物留置部を加圧した場合であっても、過度に変形することが無い一方、このような薬物不透過性の基材であれば、注射針等によって、容易に破断することができる。また、このように構成すると、かかる薬物不透過性の基材を利用して、その両面に薬物留置部および接着剤層等をそれぞれ積層によって設けることができるため、経皮吸収型製剤の製造が極めて容易になる。
【００１０】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物が、その先端部を下方に向けた状態で、薬物不透過性の基材に対して垂直方向に配置してあることが好ましい。
このように構成することにより、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚を容易に穿孔することができる。また、針状物としての突起物によって開口部等が設けられた場合であっても、容易に抜くことができる。
【００１１】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物が、薬物留置部の上面に配置してあるとともに、薬物留置部の上面が弾性を有することが好ましい。
このように構成することにより、針状物としての突起物の移動距離（ストローク）を長くすることができるため、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚まで容易に穿孔することができる。また、このように構成することにより、針状物としての突起物を用いて、基材を破断した後に、針状物としての突起物を容易に元の位置に戻すことができる。
【００１２】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物を下方に押圧するための押圧部が設けてあることが好ましい。
このように構成すると、ジェットインジェクタ等の特殊装置を用いずに、針状物としての突起物を用いて、支持部における薬物不透過性の基材を容易に破断することができる。
【００１４】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、薬物留置部の内表面および外表面、あるいはいずれか一方の面に、厚さ５〜２、０００μｍの液漏れ防止層が設けてあることが好ましい。
このように構成すると、注射針等によって薬物を注入したりする最中や、その後における、開口部等を介した薬物漏れを有効に防止することができる。
【００１６】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、薬物が、オリゴマーまたは高分子であることが好ましい。
このように構成すると、従来実質的に使用することができなかった薬物を含む経皮吸収型製剤を提供することができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収型製剤に関する実施の形態を、図面を適宜参照しながら、具体的に説明する。
【００１９】
[第１の実施形態]
第１の実施形態は、図１（ａ）に示すように、内部に薬物１９を保持するための薬物保持部２１を備えた薬物留置部２０と、当該薬物留置部２０を支持するための接着剤層１２および薬物不透過性の基材１１からなる支持部１３と、を含む経皮吸収型製剤１０であって、薬物留置部２０内に薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物としての突起物５を備えた経皮吸収型製剤１０である。
より具体的には、内部に薬物１９を保持するための薬物保持部２１を備えた薬物留置部２０と、当該薬物留置部２０を支持するための接着剤層１２および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材１１からなる支持部１３と、を含む経皮吸収型製剤１０であって、薬物保持部２１を加圧するための加圧手段として、薬物留置部２０の一部または全部が、薬物保持部２１に保持された薬物１９を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部２０の内部に、薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物５を備え、かつ、針状物５が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部２１を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤１０である。
また、図１（ｂ）は、図１（ａ）に示す経皮吸収型製剤１０における針状物としての突起物５等の使用状態を示す図である。
以下、経皮吸収型製剤の構成要件ごとに、具体的に説明する。
【００２０】
１．薬物留置部
（１）構成
薬物留置部は、薬物保持部に薬物を一定時間保持することができるとともに、少なくとも薬物不透過性の基材が破断した場合には、薬物を除々に放出することができる形態であることが好ましい。また、薬物留置部の製造についても容易な形態であることが好ましい。したがって、外形が、図１〜図６および図８に示すように矩形や、図９〜図１１に示すように円筒形であることが好ましい。なお、図９および図１１においては、内部状態がよく理解できるように、一部を二分割した斜視断面図として示している。
また、図１に示すように、薬物留置部２０の側壁を弾性部材１４から構成するとともに、薬物留置部２０の外形を円筒形または矩形にした場合、かかる側壁の厚さを通常、１〜１０ｍｍの範囲内の値とし、側壁の高さを、通常、１〜５０ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。
なお、薬物は通常、水、エタノールなどの溶媒に混合するか、あるいは分散した薬液の状態で用いられる。その場合、薬物濃度は適宜選定すればよいが、通常、全体量に対して、０．０１〜９０重量％の範囲内の値とすることが好ましく、０．１〜５０重量％の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２１】
（２）薬液
また、薬物保持部に保持される薬物の種類は特に制限されるものではないが、例えば、ニトログリセリン（狭心症薬）、硝酸イソソルビト（狭心症薬）、クロニジン（高血圧症薬）、ツロブテロール（気管支喘息薬）、エベリゾン（筋肉痛薬）、サリチル酸（筋肉痛薬）、エストラジオール（ホルモン剤）、フェンニタル（癌性疼痛緩和剤）、スコボラミン（乗物酔止め薬）、リドカイン（麻酔薬）、ニコチン（禁煙補助剤）等の一種単独または二種以上の組み合わせが挙げられる。
また、薬物の種類に関して、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても良い。すなわち、薬物が、分子量５００〜１０万の範囲のオリゴマーまたは高分子、特に水溶性のオリゴマーや高分子であっても、皮膚を透過させることが可能となる。このような薬物の例としては、インシュリン（糖尿病治療薬）、カルシトニン（骨粗しょう治療薬）、バソプレシン（利尿薬）等が挙げられる。
また、薬物保持部に保持される薬物中に、吸収促進剤、例えば、アルコール類、グリコール類、植物油等を所定量添加してもよい。
【００２２】
（３）浸透圧
また、薬物保持部の薬物の浸透圧が、体液の浸透圧よりも高いことが好ましい。この理由は、加圧による薬物の放出のみならず、かかる薬物の浸透圧を利用することにより、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても、さらに容易にしかも持続して経皮吸収させることができるためである。
なお、具体的に、薬物の浸透圧を３００〜５００ｍＯｓｍの範囲内の値とすることが好ましい。
【００２３】
（４）分割タイプ
また、図５（ａ）に示すように、薬物留置部２０を分割し、複数のセル、例えば、２〜１０個のセルからなる薬物保持部２１を備えた経皮吸収型製剤６０とすることもできる。
なお、図５（ｂ）に、薬物留置部２０及び薬物保持部２１の構成が容易に理解できるように、二つの空間部を有する弾性部材１４からなる側壁の斜視図を示す。
【００２４】
２．支持部
（１）構成
支持部は、図１（ａ）に示すように、薬物１９を含む薬物留置部２０を強固に支持するための接着剤層１２および薬物不透過性の基材１１からなる構成であることが好ましい。そして、少なくとも薬物留置部２０内に備えられた突起物５によって薬物不透過性の基材１１を破断することが可能であれば、特にその構成は制限されるものではないが、例えば、薬物留置部２０を貼付することができるとともに、薬物１９が液漏れすることなく、しかも薬物留置部２０を所定形状に保持できる構成であることが好ましい。
したがって、支持部１３は、図１〜図３に示すように、平面形状を矩形としたり、あるいは図９〜図１１に示すように円筒形とした薬物留置部２０に対応させた形状とすることが好ましい。
一方、支持部の厚さが過度に厚くなると、皮膚等に貼付する際の取扱いが困難となるばかりか、剥がれやすくなる場合がある。したがって、図１等に示すように、支持部１３の断面形状としては、薄膜のフィルム状であることが好ましい。
【００２５】
（２）薬物不透過性の基材
▲１▼種類
また、支持部における薬物不透過性の基材の種類は特に制限されるものではないが、プラスチックフィルム、例えば、ポリエステルフィルム、ポリアミドフィルム、ポリオレフィンフィルム、ポスチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、フッ素樹脂フィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリサルフォンフィルム、ポリイミドフィルム、シリコーン樹脂フィルム等であることが好ましい。
この理由は、このような種類の基材であれば、機械的強度や耐久性が適当であるため、薬物留置部を加圧した場合であっても、基材から薬物が染み出たり、基材が過度に変形したりすることが少ないためである。また、このような種類の基材であれば、破断強度も適当であることから、突起物によって、容易に破断することができるためである。さらに、このような基材であれば、その両面に薬物留置部および接着剤層等をそれぞれ積層することができるため、経皮吸収型製剤の製造が極めて容易になるためである。
なお、基材の薬物不透過性については、経皮吸収型製剤において、顕著な薬物の液漏れが無いことを言う。
【００２６】
▲２▼厚さ
また、支持部における薬物不透過性の基材の厚さを５〜１、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる薬物不透過性の基材の厚さが５μｍ未満の値になると、薬物留置部を支持したり、接着剤層を積層したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる薬物不透過性の基材の厚さが１、０００μｍを超えると、皮膚等の凹凸面に追随して接着することが困難となったり、突起物によって、容易に破断することが困難となったりする場合があるためである。
したがって、支持部における薬物不透過性の基材の厚さを１０〜１００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１５〜５０μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２７】
▲３▼破断部
また、支持部における基材に、例えば、図７（ａ）に示すようなスリット９０、図７（ｂ）に示すようなスコア線９１、図７（ｃ）に示すようなエンボス９２、図７（ｄ）に示すようなミシン目９３、または図７（ｅ）に示すような薄肉部９４等の少なくとも一つの破断部が設けてあることが好ましい。
この理由は、このような破断部を設けることによって、突起物によって、本来破断することが困難な基材であっても、容易に破断することができるとともに、所定場所以外の基材における破断を有効に防止することができるためである。
なお、自然と破断したり、薬物の液漏れを生じたりしないように、図７（ａ）に示すようなスリット９０、図７（ｂ）に示すようなスコア線９１、図７（ｃ）に示すようなエンボス９２、および図７（ｄ）に示すようなミシン目９３を設ける場合には、基材の中心部付近に、これらの破断部が設けてあることが好ましい。
【００２８】
▲４▼透明性等
また、支持部における薬物不透過性の基材は、透明性または半透明性を有することが好ましい。このように構成すると、薬物不透過性の基材を通して、皮膚等の状況が目視することができるため、内部に設けた突起物によって、所定場所を正確に破断することができる。
なお、支持部における薬物不透過性の基材自体が透明性や半透明性を有する必要は必ずしもなく、支持部における薬物不透過性の基材の一部に開口部（窓部）や細孔が設けてあり、下地としての皮膚等が認識できるものであれば良い。
【００２９】
（３）接着剤層
▲１▼種類
支持部における接着剤の種類は特に制限されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。
また、薬物留置部を確実に支持するために、ＤＳＣ測定により得られるこれら粘着剤のガラス転移温度を−４０〜−１０℃の範囲内の値にすることが好ましい。
また、薬物留置部を確実に支持し、経皮吸収剤を貼付して使用する際に、ずれが生じないようにするためには、所定の耐クリ−プ性を有することが好ましいが、例えば、アクリル系粘着剤を使用した場合には、尿素化合物やイソシアネート化合物を用いて部分架橋を施すことが好ましい。また、シリコーン系粘着剤を使用した場合には、白金触媒を用いて部分架橋を施すことが好ましい。さらに、ゴム系粘着剤を使用した場合には、所定の耐クリ−プ性を得るために、ゴム成分として、ＳＢＳ樹脂やＳＩＳ樹脂等の耐クリープ特性に優れた熱可塑性エラストマーを使用したり、あるいは、ゴム成分に自己架橋性成分を混合したりして、使用することが好ましい。
【００３０】
▲２▼配置及び厚さ
また、支持部１３における接着剤層１２の配置に関し、図１（ａ）に示すように、接着剤層１２を薬物不透過層１１の全面に設けても良いし、あるいは図示しないものの一部に設けても良い。
また、支持部における接着剤層の厚さを５〜１、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる接着剤層の厚さが５μｍ未満の値になると、薬物留置部を支持したり、接着剤層を均一に積層したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる接着剤層の厚さが１、０００μｍを超えると、皮膚等の凹凸面に追随して接着することが困難となったり、突起物によって、容易に破断することが困難となったりする場合があるためである。また、接着剤層の厚さが１、０００μｍを超えると、薬物を透過することが困難となる場合があるためである。
したがって、かかる接着剤層の厚さを１０〜１００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１５〜５０μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３１】
▲３▼透明性等
また、支持部における接着剤層は、透明性あるいは半透明性を有することが好ましい。この理由は、このように構成すると、接着剤層および薬物不透過性の基材等を通して、貼付した被着体である皮膚等の状況や位置を目視することができるためである。すなわち、内部に設けた突起物によって、薬物不透過性の基材とともに、支持部における接着剤層の位置を認識した後に、正確かつ容易に破断することができるためである。
なお、薬物不透過性の基材と同様に、接着剤層自体が透明性や半透明性を有する必要は必ずしもなく、例えば、接着剤層が島状やライン状に積層してあり、接着剤層の一部に非塗布部や開口部があって、下地としての皮膚等が認識できるものであれば良い。
【００３２】
３．針状物としての突起物
（１）構成
経皮吸収型製剤において、図１（ｂ）に示すように、薬物留置部２０内に設けられて、支持部１３の薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物としての突起物５は、支持部１３の薬物不透過性の基材１１を通して皮膚（図示せず。）を穿孔し、次いで針状物としての突起物５を取り除いた後に、液漏れを生じさせずに、薬物を除々に放出することができる程度のものであれば良い。したがって、突起物の形態は特に制限されるものではないが、例えば、注射針（注射器）、ピン、画鋲、裁縫用針、ホチキス用針、針金、ナイフ等の針状物を使用することを特徴とする。
また、針状物としての突起物は、その直径を０．１〜３ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。したがって、注射針を使用する場合、２５Ｇ等の規格の注射針を使用することが好ましい。
さらに、図１に示すように、針状物としての突起物を円錐状にすることも好ましい。このように構成すると、先端部において容易に薬物不透過性の基材等を破断することができるとともに、針状物としての突起物の比較的大面積を有する根元部分を利用して、薬物留置部内に強固に取り付けることができるためである。
【００３３】
また、突起物の長さを、例えば、０．５〜２０ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、かかる突起物の長さが０．５ｍｍ以内の値になると、薬物不透過性の基材を破断することが困難になる場合があるためであり、一方、かかる突起物の長さが２０ｍｍを越えると、取り付けるべき薬物留置部についても、それに対応して、大きくしなければならないためである。
したがって、突起物の長さを、１〜１０ｍｍの範囲内の値とすることがより好ましく、２〜８ｍｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３４】
また、図４に示すように、突起物５のガイド部材４２を設けてあることが好ましい。
この理由は、このように構成すると、突起物を、薬物不透過性の基材または皮膚に対してガイド部材の角度に対応させて、一定方向に向かせることができるためである。すなわち、ガイド部材の角度に対応させて、突起物の進入角度を適宜変更することができ、例えば、皮膚に対して、４５°の方向から穿孔することも可能となる。また、このようにガイド部材を設けることにより、突起物に与えられた押圧力が分散することが少なくなり、ガイド部材が無い場合に比べて、薬物不透過性の基材を容易に破断することが可能である。
また、ガイド部材の材質は特に制限されるものではないが、例えば、プラスチック樹脂、セラミック樹脂、あるいは金属等から構成してあることが好ましい。
なお、ガイド部材は、図４に示すように、先端部が開放されていて、突起物をもとの位置に戻した場合であっても、ガイド部材によって、薬物の放出を妨げないことが好ましい。
【００３５】
（２）配置
また、突起物は、図１（ａ）に示すように、突起物１１の先端部を下方に向けた状態で、薬物不透過性の基材１１に対して垂直方向に配置してあることが好ましい。
この理由は、突起物をこのように配置することにより、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚の内部まで容易に穿孔することができるためである。また、突起物が垂直に進入するため、突起物によって開口部等が設けられた後に、同様に垂直方向に抜くことができる。
また、図１（ａ）および図２等に示すように、突起物５を、薬物留置部２０の上面に配置してあることが好ましい。この理由は、このように突起物５を配置することにより、突起物の移動距離（ストローク）を長くすることができ、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚の任意位置まで容易に穿孔することができるためである。なお、図２に示す突起物５は、支持部材２３を介して、薬物留置部２０の上面に配置してあるため、突起物５を強固に取り付けることができる一方、周囲を液漏れ防止部材２２で被覆することにより、薬物の流出を容易に抑制することができる。さらに、図２に示すように、突起物５を配置することにより、支持部材２３を介して、突起物５によって、少なくとも薬物不透過性の基材１１を容易に破断することができる。
【００３６】
また、図３に示すように、突起物５を、薬物留置部２０の上面に設けた液漏れ防止層１８を貫通した状態で、備えることも好ましい。このように構成すると、薬物留置部２０の外部から押圧するだけで、突起物５によって、薬物不透過性の基材１１はもちろんのこと、皮膚を容易に穿孔することができるためである。また、このように構成すると、突起物５の支持力を、液漏れ防止層１８自身が一部発揮することができるため、支持部材３１を小さくすることが可能である。
なお、ＱＯＬを考慮して、痛みが少ないように、皮膚に対して、突起物を斜め方向から穿孔させる場合には、図４に示すようなガイド部材を設けることが好ましい。
【００３７】
（３）個数
また、突起物の数は特に制限されるものではなく、薬物の放出速度等を考慮して定めることが好ましいが、例えば、１〜１０個の範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる突起物の数が１０個を超えると、薬物を収容する空間（スペース）が過度に小さくなる場合があり、一方、製造自体も困難となる場合があるためである。したがって、突起物の数を、１〜５個の範囲内の値とすることがより好ましく、１〜３個の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３８】
４．加圧手段
（１）圧力
また、薬物留置部に加圧手段を設けて、加圧することを特徴とする。その場合の加圧条件は、薬物保持部に保持される薬物の種類、粘度、濃度等を考慮して定めることが好ましいが、薬物保持部の初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とする。
この理由は、かかる薬物保持部の初期圧力が１．２×１０ 5 Ｐａ未満の値になると、薬物がオリゴマーや高分子の場合、透過速度が著しく低下する場合があるためであり、一方、かかる薬物保持部の初期圧力が２×１０5Ｐａを超えると、薬物の透過速度が著しく速くなったり、薬物留置部が破損したりする場合があるためである。
したがって、薬物保持部の初期圧力を１．２×１０ 5 〜１．８×１０5Ｐａの範囲内の値とすることがより好ましく、１．２×１０ 5 〜１．７×１０5Ｐａの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３９】
（２）加圧手段
また、薬物留置部に備えられる加圧手段は、薬物不透過性の基材を介して、薬物を容易にしかも持続して経皮吸収させることができる態様であれば特に制限されるものでないが、例えば、以下の構成が挙げられる。
【００４０】
▲１▼気泡による加圧
薬物保持部の内部に、図６（ａ）に示すように、気体（圧縮空気等）を充填し、気泡として存在させることにより、薬物１９が保持された薬物保持部２１を加圧するものである。また、かかる気体は、図６（ｂ）に示すように、薬物保持部内の薬物中に注射針等を利用し、液漏れ防止層を介して注入することにより、気泡として存在させることができる。
また、図８（ａ）に示すように、薬物留置部２０において体積が膨張するような風船や膨張部位８６を設け、図８（ｂ）に示すように、その中に気体を注入し、膨張部位８６を拡大させることによって、薬物が保持された薬物保持部を間接的に加圧することも好ましい。
この理由は、このように構成すると、気体と、薬物とが完全に分離されるため、気泡の一部が薬物（薬液）に溶解等することを有効に防止することができるためである。また、このように構成すると、薬物（薬液）が放出されて内圧が低下した場合には、再度気体を注入して、初期圧に戻すことができるためである。
なお、このような膨張部位８６を設けた場合には、膨張部位に注入する物質としては、気体に限らず、液体であっても良い。
【００４１】
▲２▼弾性部材による加圧
図１（ａ）に示すように、薬物留置部２０の一部または全部を構成する部材を弾性部材１４から構成することにより、弾性部材の戻り変形力を利用して、薬物１９が保持された薬物保持部２１を加圧するものである。すなわち、薬物留置部２０が、内部に薬物１９が保持するための空間である薬物保持部２１を備えるとともに、弾性部材１４から平面形状が円形または矩形状の側壁等を作成し、それを加圧手段とすることが好ましい。
このような弾性部材としては、シリコーンゴム、天然ゴム、クロロプレンゴム、イソプレンゴム、ＥＶＡ、ＳＢＳ、ＳＩＳ、ＳＢＥＳあるいはＮＢＲゴム等から構成されているゴム板を好適に使用することができる。かかるゴム板を使用することにより、加圧により適度に伸縮して、薬物を一定速度で放出することができる。
【００４２】
また、弾性部材として、ポリエチレン発泡体やスチレン発泡体等の発泡体を使用することもより好ましい。この理由は、このような発泡体を使用することにより、薬物保持部内に薬物を注入して、加圧した場合であっても、一定形状を容易に維持することができるためである。また、このような発泡体を用いることによって、適度な圧力を全体的に薬物に与えることができ、使用時において、一定速度で正確に薬物を放出することができるためである。さらに、弾性部材がこのように発泡体であれば、打ち抜き等によって、少なくとも側壁を容易に製造することができるためでもある。
なお、弾性部材の戻り変形力を有効に利用するために、薬物保持部の容積を１００容量％としたときに、例えば、充填する薬物（薬液）の量を１１０〜３００容量％の範囲内の値とすることが好ましい。
【００４３】
５．液漏れ防止層
また、経皮吸収型製剤を構成するにあたり、図１に示すように、薬物留置部の内表面および外表面、あるいはいずれか一方の面に、液漏れ防止層１８が設けてあることが好ましい。
この理由は、かかる液漏れ防止層を設けることにより、注射器を用いて薬物を注入したり、気体を充填して加圧した場合であっても、液漏れが生じることを有効に防止できるためである。
また、かかる液漏れ防止層の厚さを５〜２、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、液漏れ防止層の厚さが５μｍ未満の値になると、液漏れ防止効果が著しく低下したり、均一な厚さに形成したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる液漏れ防止層の厚さが２、０００μｍを超えると、経皮吸収型製剤の厚さが過度に厚くなったり、形成するのに長時間かかったりする場合があるためである。
したがって、かかる液漏れ防止層の厚さを５０〜１、０００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１００〜５００μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
また、液漏れ防止層を構成する樹脂等の種類についても特に制限されるものではないが、例えば、シリコーンゴム、天然ゴム、クロロプレンゴム、イソプレンゴム、あるいはＮＢＲゴム等から構成されていることが好ましい。
【００４４】
６．製造方法
図９〜図１１をそれぞれ参照しながら、第１の実施形態における経皮吸収型製剤の製造方法の２例を説明する。ただし、言うまでもなく、説明する製造方法に制限されるものでなく、適宜変形することができる。
【００４５】
（１）製造方法１
図９に示す製造方法１は、経皮吸収型製剤の各構成部材を予め作成しておき、それらを合体して、例えば、円筒形の弾性部材１４を含む経皮吸収型製剤１１０を効率的かつ短時間に製造する方法である。なお、この経皮吸収型製剤１１０は、薬物留置部２０の上下面に、接着剤層１５（下方から第１の接着剤層および第２の接着剤層）が設けてあり、それらの接着剤層１５を介して、二つの薬物不透過性の基材１１（下方から第１の薬物不透過性の基材および第２の薬物不透過性の基材）を備えた例である。
【００４６】
▲１▼Ａ部材の準備
まず、第２の薬物不透過性の基材１１上に、シリコーンゴム等からなる液漏れ防止層１８と突起物５とを備えたＡ部材を準備する。また、図示はしないが、液漏れ防止層１８の保護のために、剥離液漏れ防止層１８の外側に、剥離フィルムを設けておくことも好ましい。
なお、円筒形の経皮吸収型製剤を製造することから、予め、Ａ部材を円形に切断しておくことが好ましい。
【００４７】
▲２▼Ｂ部材の準備
また、円筒形の弾性部材１４、およびその上面および下面に形成された第１および第２の接着剤層１５からなるＢ部材を準備する。
この場合、図９に示すように、Ｂ部材の取り扱いが容易になるように、上面および下面の接着剤層１５のそれぞれ外側に、剥離フィルム１７を設けておくことが好ましい。
【００４８】
▲３▼Ｃ部材の準備
さらに、基材１１および接着剤層１２からなる支持部１３であるＣ部材を準備する。なお、Ｃ部材においても、図９に示すように、接着剤層１２の外側に、取り扱いが容易なように、剥離フィルム２４が設けてあることが好ましい。
【００４９】
▲４▼Ａ〜Ｃ部材の積層および加圧処理
次いで、Ｂ部材の上面に設けてある剥離フィルム１７を剥がした後、図９に矢印で示すように、円筒形の弾性部材１４の上面に、液漏れ防止層１８を備えた第２の薬物不透過性の基材１１を第２の接着剤層１５によって積層する。
同様に、Ｂ部材の下面に設けてある剥離フィルム１７を剥がした後、図９に矢印で示すように、Ｂ部材における円筒形の弾性部材１４の下面に、剥離フィルム２４付きの支持部１３における第１の薬物不透過性の基材１１を、第１の接着剤層１５によって積層する。
【００５０】
最後に、図示はしないが、加圧処理として、液漏れ防止層１８を介して、一例として、注射器を用いて薬物保持部２１に薬物をその内容積以上に注入することにより、薬物留置部２０における薬物保持部２１に内圧を発生させた経皮吸収型製剤１１０とするものである。
このように実施することにより、粘着剤の種類や厚さ等を変化する場合であっても、容易に製造することができ、所望の経皮吸収型製剤を効率的に製造することができる。
【００５１】
（２）製造方法２
図１０および図１１に示す製造方法２は、下方の支持部から順次に経皮吸収型製剤１２０を効率的に製造する方法であって、例えば、円筒形の弾性部材１４からなる経皮吸収型製剤１２０を効率的かつ大量に製造する方法である。なお、この製造方法２でも、薬物留置部２０の上下面に、接着剤層１５（下方から第１の接着剤層および第２の接着剤層）が設けてあり、それらの接着剤層１５を介して、薬物不透過性の基材１１を備えた経皮吸収型製剤１２０を製造する例を想定する。
【００５２】
▲１▼支持部の作成
まず、図１０（ａ）に示すように、剥離フィルム２４付きの接着剤層１２を準備する。かかる接着剤層１２は、通常のコーティング法や印刷法等を用いて形成することができる。
次いで、図１０（ｂ）に示すように、形成された接着剤層１２の上に、第１の薬物不透過性の基材１１を積層して、支持部を作成する。この場合、接着剤層１２を利用して、第１の薬物不透過性の基材１１をラミネートすることが好ましい。
【００５３】
▲２▼薬物留置部の作成
次いで、図１０（ｃ）に示すように、薬物不透過性の基材１１の表面に、将来的に薬物留置部の側壁を構成する弾性部材１４を、第１の接着剤層１５により一面に積層する。かかる弾性部材１４は、肉厚であることが好ましいことから、例えば、ラミネート法により積層することが好ましい。
次いで、カッター等により、経皮吸収型製剤の弾性部材１４における薬物保持部となる空間に相当する部分をくり抜き、薬物留置部とする。
【００５４】
▲３▼液漏れ防止層の作成
次いで、図１０（ｄ）に示すように、弾性部材１４の表面に、第２の接着剤層１５を形成した後、突起物５を有する液漏れ防止層１８を全面的に積層する。この場合、液漏れ防止層１８を基材として、第２の接着剤層１５を弾性部材１４の形状に対応して形成しておき、その第２の接着剤層１５を介して、弾性部材１４の表面に、液漏れ防止層１８をラミネートすることが好ましい。
【００５５】
（ｉｖ）経皮吸収型製剤の作成
次いで、図１１（ｅ）および図１１（ｆ）に示すように、例えば、カッター１６により、経皮吸収型製剤の外形に相当する部分をくり抜く。この場合、カッター等のせん断力を利用してくり抜くことが好ましいが、レーザーや水のジェット噴射等を利用してくり抜くことも好ましい。
このように実施することにより、経皮吸収型製剤１２０の製造を自動化することができ、流れ作業にて、所望の大きさの経皮吸収型製剤１２０を効率的に製造することができる。
なお、図示はしないが、加圧処理として、液漏れ防止層１８を介して、一例として注射針（注射器）２６により薬物保持部２１に薬物をその内容積以上に注入し、薬物保持部２１に内圧を発生させた経皮吸収型製剤１２０とすることも好ましい。
【００５６】
[第２の参考実施形態]
第２の参考実施形態は、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および薬物不透過性の基材からなる支持部と、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物としての突起物を備えた経皮吸収型製剤を用いた薬物の経皮吸収方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする薬物の経皮吸収方法である。
より具体的には、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物保持部を加圧するための加圧手段として、薬物留置部の一部または全部が、薬物保持部に保持された薬物を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とした経皮吸収型製剤を用いた薬物の経皮吸収方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする薬物の経皮吸収方法である。
（１）経皮吸収型製剤を取り付ける工程（以下、取付工程と称する場合がある。）
（２）支持部の少なくとも薬物不透過性の基材を、薬物留置部内に備えられた針状物としての突起物によって薬物不透過性の基材を破断する工程と（以下、破断工程と称する場合がある。）
（３）薬物を除々に放出させる工程
【００５７】
１．取り付け工程
薬物を経皮吸収させたい箇所に、経皮吸収型製剤を貼付する工程である。接着剤層に貼付してある剥離部材をはがして、素手はもちろんのこと、ピンセット等の治具を用いて貼付することも好ましい。また、専用の貼付治具を用いて、経皮吸収型製剤を自動または半自動で貼付することも好ましい。
なお、貼付する経皮吸収型製剤の構成等は、第１の実施形態で説明したのと同様の内容とすることができるため、ここでの説明は省略する。
【００５８】
２．破断工程
支持部の少なくとも薬物不透過性の基材を突起物によって破断する工程である。すなわち、薬物留置部内に備えられた突起物によって薬物不透過性の基材および、この薬物不透過性の基材を通して皮膚の一部を穿孔等し、薬物を放出しやすくする工程である。
【００５９】
３．薬物の放出工程
経皮吸収型製剤の濃度差等を利用して、薬物を除々に放出する工程である。放出された薬物は、皮膚を透過して投与される。
ここで、放出された薬物の好適な単位面積当たりの皮膚透過速度は、薬物の種類等によるが、通常、１〜１，０００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、かかる単位面積当たりの皮膚透過速度が１μｇ／ｃｍ2／ｈｒ未満の値になると、薬物が所定濃度になるまでの時間が過度に長くなる場合があるためである。一方、かかる単位面積当たりの皮膚透過速度が１，０００μｇ／ｃｍ2／ｈｒを超えると、薬物の皮膚透過速度のばらつきが大きくなる場合があるためである。
したがって、薬物の単位面積当たりの皮膚透過速度を１０〜５００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることがより好ましく、５０〜２００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明の経皮吸収型製剤およびそれを用いた薬物の経皮吸収方法を詳細に説明するが、言うまでもなく、本発明はこれらの実施例の記載によって限定されるものではない。
【００６１】
［実施例１］
１．経皮吸収型製剤の作成
厚さ３８μｍの剥離フィルムＳＰ−ＰＥＴ３８０１（リンテック株式会社製）の上に、乾燥後の厚さが２５μｍとなるようにアクリル系粘着剤を塗布した後、１００℃で３分間乾燥して接着剤層を設け、さらに第１の薬物不透過性の基材（厚さ１７μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム）を積層して支持部を作成した。
次いで、加圧手段としての弾性部材であるポリエチレン発泡体「ペフ」（東レ株式会社製）の両面にシリコーン粘着剤を塗布して、１００℃、３分間の条件で乾燥し、厚さ１５μｍの接着剤層（第１の接着剤層、第２の接着剤層）を設けた。この接着剤層付きのポリエチレン発泡体を、支持部における第１の薬物不透過性の基材に対して、第１の接着剤層を介して積層した。なお、用いたシリコーン粘着剤は、Ｘ−４０−３０６８（信越化学工業株式会社）１００重量部に対して、触媒としてＤＸ−３００４（信越化学工業株式会社）２重量部を添加して調製したものである。
次いで、カッターを用いてポリエチレン発泡体の薬物保持部となる空間をくり抜き薬物留置部とした。なお、側壁の厚さを５ｍｍ、高さを１．５ｍｍとした。
続いて、剥離フィルムＳＰ−ＰＥＴ３８０１（リンテック株式会社製）の上に、シリコーン樹脂（ダウコーニング社製「ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０ Ｅｌａｓｔｍｅｒ Ｂａｓｅ」）と架橋剤（ダウコーニング社製「Ｃｕｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔ」）の混合物（重量比１０：１）を塗布し、１００℃で７分間加熱した。作成した厚さ２５０μｍのシリコーン膜に長さ１．５５ｍｍ、直径０．２６ｍｍのステンレス製ピンを差し込んで固定し、突起物を有する液漏れ防止層を形成した。次いで、ステンレス製ピンの先端部を第１の薬物不透過性の基材に対して垂直になるように、第２の接着剤層を介して、突起物を有する液漏れ防止層を薬物留置部のポリエチレン発泡体に対して積層した。
このようにして、図１（ａ）に例示するように、下方から、剥離フィルム２４と、アクリル系粘着剤層１２と、支持部における第１の薬物不透過性の基材１１と、ポリエチレン発泡体１４からなる薬物保持部２１と、シリコーン膜からなる液漏れ防止層１８と、当該液漏れ防止層１８を介して、薬物留置部２０内に備えられた突起物５と、を含む経皮吸収型製剤１０の筐体を作成した。
【００６２】
なお、アクリル系粘着剤層は、溶液重合したアクリル系粘着剤溶液に、架橋剤としてのヘキサメチレンジエチレン尿素を、固形分換算で、アクリル系粘着剤１００重両部に対して、０．２重量部添加して調製した。また、かかるアクリル系粘着剤溶液は、セパラブルフラスコ内に、アクリル酸ｎ−ブチル６５重量部と、アクリル酸２−エチルヘキシル３２重量部と、アクリル酸３重量部と、からなるモノマー混合溶液１００重量部に対して、酢酸エチル５０重量部をさらに加えた後、ラジカル開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．２５重量部を加え、さらに酢酸エチル８０重量部を加えながら、窒素ガス雰囲気中、６５℃、１２時間の重合条件で、作成した。
【００６３】
次いで、薬物留置部における薬物保持部内に、液漏れ防止層を介して、注射器によって、０．５重量％のＦＩＴＣデキストラン水溶液（重量平均分子量：４０００）を、内容積の１４０％に該当する量を注入し、ＦＩＴＣデキストラン水溶液に内圧がかかるように充填した。その際、薬物留置部の側壁を構成するポリエチレン発泡体の内壁は外側に向かって体積膨張したが、外壁に至るまでのポリエチレン発泡体が体積膨張を吸収してしまい、外壁自体の膨張は特に観察されなかった。次いで、液漏れ防止層を介して、注射器を取り外し、実施例１の評価用の経皮吸収型製剤とした。
【００６４】
２．経皮吸収型製剤のＩｎ ｖｉｔｒｏ評価
縦型拡散セルを構成し、ヘアレスラット（ＷＢＮ／ＩＬＡ−Ｈｔ、体重約２００ｇ）の皮膚を切り取って装着するとともに、当該ヘアレスラットの皮膚の皮膚側に、図１に示す剥離フィルムを除去した経皮吸収型製剤を貼付した。
次いで、縦型拡散セルのレセプターに３２℃の精製水を挿入した状態で、薬物留置部に設けられたステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの皮膚を穿孔して貫通させた。次いで、ステンレス製ピンをもとに戻し、経皮吸収型製剤から、ヘアレスラットの皮膚を介してレセプター内の精製水に透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）の変化を測定した。
なお、精製水内のＦＩＴＣデキストラン濃度の定量は、蛍光分光光度計ＲＦ−５３００ＰＣ（（株）島津製作所製）を用いて実施した。得られた結果を表１および図１２に示す。
かかる結果から、測定されたＦＩＴＣデキストラン濃度と、時間とが、ほぼ直線状に変化しており、重量平均分子量が４０００のＦＩＴＣデキストランが、一定速度で放出されていることが確認された。
【００６５】
［実施例２および実施例３］
実施例１におけるＦＩＴＣデキストランの重量平均分子量を４，０００から、実施例２では２０，０００とし、実施例３では４０，０００としたほかは、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作成した。
次いで、実施例１と同様に、縦型拡散セルを用いて、ヘアレスラットの皮膚を透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）を測定した。それぞれ得られた結果を表１および図１２に示す。
【００６６】
［実施例４］
１．経皮吸収型製剤の作成
実施例４では、実施例１における経皮吸収型製剤において、薬物留置部内へのＦＩＴＣデキストランの充填量を内容積に対して、約１００％に低下させる一方、注射器を用いて気泡を注入した。その際、薬物留置部の側壁を構成するポリエチレン発泡体の容積が１０％程度膨張し、ＦＩＴＣデキストラン水溶液に内圧がかかるように圧縮空気を注入した。次いで、注射器を取り外し、実施例４の評価用の経皮吸収型製剤とした。
【００６７】
２．経皮吸収型製剤の評価
実施例１と同様に、縦型拡散セルを用いて、ヘアレスラットの皮膚を透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）を測定した。得られた結果を表１および図１３に示す。
【００６８】
［実施例５］
１．経皮吸収型製剤の作成
実施例1におけるＦＩＴＣデキストラン水溶液を、濃度１０Ｕ／ｍＬのインシュリン（分子量約６，０００）水溶液に変えた以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を作成した。
【００６９】
２．経皮吸収型製剤のＩｎ ｖｉｖｏ皮膚透過実験による評価
ウレタン麻酔下のヘアレスラット（ＷＢＮ／ＩＬＡ−Ｈｔ、体重約２００ｇ）の腹部に剥離フィルムを除去した経皮吸収型製剤を貼付し、薬物留置部に設けられたステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの腹部の皮膚を穿孔して貫通させた。次いで、ステンレス製ピンをもとに戻し、ヘアレスラットの血漿中インシュリン濃度を、インシュリン濃度測定キット「インシュリン・ダイナパック」（ダイナポット株式会社製）を用いて、エンザイムアッセイ法により経時的に測定した。ヘアレスラットの血漿中インシュリン濃度は、１時間後では１５μＵ／ｍＬ、３時間後では９．１５μＵ／ｍＬ、５時間後では８．１μＵ／ｍＬであった。この結果から、水溶性高分子の薬物であるインシュリンであっても皮膚を透過させて投与できることが確認された。
【００７０】
［実施例６］
実施例１における経皮吸収型製剤の剥離フィルムを除去した後、ウレタン麻酔下のヘアレスラットの腹部に貼付した。次いで、ステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの皮膚を穿孔して貫通させた後、ステンレス製ピンを元に戻し、ヘアレスラットの体内にＦＩＴＣデキストランを投与する試験を行った。投与開始後、経時でヘアレスラットの静脈から血液を採取した。その採取した血液を１５，０００ｒｐｍ、５分間、４℃の条件で遠心分離し、得られた上澄み液（血漿）を生理食塩水で２倍に希釈した後、蛍光分光光度計ＲＦ−５３００ＰＣを用いてＦＩＴＣデキストランを測定した。得られた結果を図１４に示す。測定されたＦＩＴＣデキストラン濃度は、投与開始後徐々に上昇し、約２時間後にピークを迎え、以降は徐々に低下した。また、投与開始後５時間経過した後も、体内に残存していることが確認された。かかる結果から、重量平均分子量が４，０００のＦＩＴＣデキストランであっても、ヘアレスラットに持続して投与できることが確認された。
【００７１】
［比較例１および２］
比較例１では、実施例１におけるポリエチレン発泡体からなる薬物留置部のかわりに、全体がＰＥＴフィルムからなる薬物留置部を用意するとともに、薬物に内圧が発生しないように、内容積（１００％）に対して９０％となるように充填したほかは、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作成し、評価した。
また、比較例２では、比較例１において、さらに突起物による基材の破断を行わなかったほかは、比較例１と同様に経皮吸収型製剤を作成し、評価した。
それぞれ得られた結果を表１および図１２、図１３に示す。かかる結果から理解されるように、比較例１では加圧されていないためと思われるが実施例１と比較した場合、その透過量は数％程度に減少し、比較例２では全く透過しないことが確認された。
【００７２】
【表１】
【００７３】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明の経皮吸収型製剤によれば、薬物留置部内に設けた針状物としての突起物によって、支持部における薬物不透過性の基材を破断することにより、携帯性や貼付性に優れるとともに、一般に経皮吸収に適さない水溶性のオリゴマーや高分子であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （ａ）弾性部材を用いた、突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
（ｂ）突起物の使用状態を説明するために供する図である。
【図２】 別の加圧部材を含む、突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図３】 複数の突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図４】 突起物のガイド部材を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図５】 薬物留置部を複数有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図６】 （ａ）気泡を用いた経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
（ｂ）経皮吸収型製剤中への気泡の充填方法を説明するために供する図である。
【図７】 薬物不透過性の基材の構造を説明するために供する図である。
【図８】 膨張部を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図９】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１０】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１１】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１２】 弾性部材を用いた経皮吸収型製剤における薬物の放出量（単位面積当たりの透過量）と時間との関係を示す図である。
【図１３】 気泡を用いた経皮吸収型製剤における薬物の放出量（単位面積当たりの透過量）と時間との関係を示す図である。
【図１４】 弾性部材を用いた経皮吸収型製剤における薬物の血漿中濃度と時間の関係を示す図である。
【図１５】 従来のジェットインジェクタを用いた経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図１６】 従来の微小ピンを有する経皮吸収型製剤の構成を説明するために供する図である。
【符合の説明】
１０、３０：経皮吸収型製剤
１１：薬物不透過性の基材
１２：接着剤層
１３：支持部
１４：弾性部材
１５：接着剤層
１８：液漏れ防止層
１９：薬物
２０：薬物留置部
２１：薬物保持部
２４：剥離フィルム
２６：注射針
３２：気泡
本発明は、経皮吸収型製剤に関し、特に、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子の薬物であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能な経皮吸収型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
速効性が望まれる場合の薬物の投与方法としては、注射が代表的なものである。さらに、近年、水圧を利用して薬物（薬液）を体内に送り込む方式のジェットインジェクタを用いた無針注射方法が開発され、インシュリンの皮下注射等に臨床応用されている。
しかしながら、注射やジェットインジェクタを用いた場合、薬物を一時的に体内に送り込むため、薬効を持続させるためには、頻回投与が必要になるという問題が見られた。
【０００３】
また、持続的な薬物の投与方法として、薬物（薬液）のリザーバーと、接着剤層とからなる経皮吸収型製剤や、薬物のリザーバーと、薬物の放出量を制御するための放出制御膜と、接着剤層とからなる経皮吸収型製剤が各種提案されている。
ジェットインジェクタを用いた薬物投与方法の例としては、図１５に示すように、水圧によって皮膚の角質層に穴をあけるためのジェットインジェクタ１５２と、薬物１５６を収容するためのリザーバー１６２と、ジェットインジェクタ１５２による開口部を閉塞するための薬物透過性の接着剤層１６０と、を含み、該リザーバー１６２の天井部には、ジェットインジェクタ１５２による開口部を閉塞するためのラバー１５４が設けられた経皮吸収装置１５０およびそれを用いた薬物の経皮吸収促進方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。
かかる経皮吸収装置１５０の場合、ジェットインジェクタ１５２によって、リザーバー１６２と接着剤層１６０を介して皮膚表面（図示せず。）に開口部を形成し、リザーバー１６２と血管中の薬物の濃度差を利用して、この開口部から薬物を経皮吸収させる方式である。
【０００４】
また、図１６に示すように、薬物放出のための経皮吸収システムであって、薬物としての活性物質２０８を収容するためのリザーバー２１０と、活性物質を投与するための多数の微小ピン２０６または微小ブレードと、を備えるとともに、微小ピン２０６または微小ブレードの先端部に開口部２０４が設けられた経皮吸収システムが提案されている（例えば、特許文献２参照）。
かかる経皮吸収システムの場合、リザーバー２１０の底面に設けられた多数の微小ピン２０６または微小ブレードを皮膚の角質層に押し込み、リザーバー２１０と血管中の薬物の濃度差による拡散を基本的に利用し、多数の微小ピン等の先端部に設けられた開口部２０４を介して、薬物としての活性物質２０８を経皮吸収させる方式である。
【０００５】
【特許文献１】
特開平７−２５５８４５号公報 （図１）
【特許文献２】
特表平１１−５０９１２３号公報 （図１）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、特許文献１に開示された経皮吸収装置１５０およびそれを用いた薬物の経皮吸収促進方法によれば、皮膚表面の角質に穴を開けるものの、薬物の濃度差による拡散を基本的に利用しているため、薬物の透過量が不足する場合があり、特に薬物がオリゴマーや高分子の場合には、迅速に透過させることが困難であった。
【０００７】
また、特許文献２に開示された経皮吸収装置２００によれば、薬物２０８の移動が濃度差のみであるため、薬物２０８が極性を有する低分子化合物であればまだしも、オリゴマーや高分子である場合には、経皮吸収させることが困難であった。
また、多数の微小ピン２０６または微小ブレードを皮膚中に押し込んだ際に、先端部における開口部２０４が塞がってしまい、一定速度で薬物２０８を放出することが困難であった。
また、微小ピン２０６または微小ブレードを多数設ける必要があることから、製造が困難であるばかりか、微小ピン２０６等の長さが制限され、角質層の内部まで、薬物を放出することができなかった。
さらに、特許文献２に開示された経皮吸収装置２００の好適例によれば、経皮吸収装置２００のシステム内に、ポンプや圧電膜を導入することも提案されているが、今度は、経皮吸収装置が大規模になって、携帯性や経済性が損なわれるという新たな問題が見られた。
【０００８】
そこで、本発明の発明者らは、上述した問題を解決すべく、鋭意検討した結果、特定の支持部を用いるとともに、薬物留置部内に設けた針状物としての突起物によって、支持部における薬物不透過性の基材を破断することにより、携帯性に優れるとともに、薬物がオリゴマーや高分子であっても、持続して経皮吸収させることができることを見出し、本発明を完成させたものである。
すなわち、本発明は、簡易な構造であって、オリゴマーや高分子の薬物であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能な経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物保持部を加圧するための加圧手段として、薬物留置部の一部または全部が、薬物保持部に保持された薬物を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤が提供され、上述した問題点を解決することができる。
より具体的には、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物留置部に、加圧手段が設けてあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物（以下、「針状物としての突起物」、あるいは、単に「突起物」と称する場合がある。）を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれることを特徴とする経皮吸収型製剤が提供され、上述した問題点を解決することができる。
すなわち、内部に設けた針状物としての突起物によって、薬物不透過性の基材、さらに皮膚を穿孔することができるため、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることができる。さらに、支持部において、接着剤層ばかりでなく、特定の薬物不透過性の基材を有しており、当該基材を工程フィルムとして使用することができるため、製造自体が容易となったり、あるいは薬物（薬液）漏れを有効に防止したりすることができる。
また、薬物留置部に加圧手段が設けてあることにより、一般に経皮吸収に適さない薬物であっても、薬物不透過性の基材を介して、迅速にしかも持続して経皮吸収させることができる。また、支持部において、接着剤層ばかりでなく、特定の薬物不透過性の基材を有しているため、製造が容易となるばかりか、加圧した場合であっても、薬物留置部が過度に変形することを有効に防止することができる。
さらに、薬物不透過性の基材の厚さをこのように構成すると、薬物留置部を加圧した場合であっても、過度に変形することが無い一方、このような薬物不透過性の基材であれば、注射針等によって、容易に破断することができる。また、このように構成すると、かかる薬物不透過性の基材を利用して、その両面に薬物留置部および接着剤層等をそれぞれ積層によって設けることができるため、経皮吸収型製剤の製造が極めて容易になる。
【００１０】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物が、その先端部を下方に向けた状態で、薬物不透過性の基材に対して垂直方向に配置してあることが好ましい。
このように構成することにより、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚を容易に穿孔することができる。また、針状物としての突起物によって開口部等が設けられた場合であっても、容易に抜くことができる。
【００１１】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物が、薬物留置部の上面に配置してあるとともに、薬物留置部の上面が弾性を有することが好ましい。
このように構成することにより、針状物としての突起物の移動距離（ストローク）を長くすることができるため、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚まで容易に穿孔することができる。また、このように構成することにより、針状物としての突起物を用いて、基材を破断した後に、針状物としての突起物を容易に元の位置に戻すことができる。
【００１２】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、針状物としての突起物を下方に押圧するための押圧部が設けてあることが好ましい。
このように構成すると、ジェットインジェクタ等の特殊装置を用いずに、針状物としての突起物を用いて、支持部における薬物不透過性の基材を容易に破断することができる。
【００１４】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、薬物留置部の内表面および外表面、あるいはいずれか一方の面に、厚さ５〜２、０００μｍの液漏れ防止層が設けてあることが好ましい。
このように構成すると、注射針等によって薬物を注入したりする最中や、その後における、開口部等を介した薬物漏れを有効に防止することができる。
【００１６】
また、本発明の経皮吸収型製剤を構成するにあたり、薬物が、オリゴマーまたは高分子であることが好ましい。
このように構成すると、従来実質的に使用することができなかった薬物を含む経皮吸収型製剤を提供することができる。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の経皮吸収型製剤に関する実施の形態を、図面を適宜参照しながら、具体的に説明する。
【００１９】
[第１の実施形態]
第１の実施形態は、図１（ａ）に示すように、内部に薬物１９を保持するための薬物保持部２１を備えた薬物留置部２０と、当該薬物留置部２０を支持するための接着剤層１２および薬物不透過性の基材１１からなる支持部１３と、を含む経皮吸収型製剤１０であって、薬物留置部２０内に薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物としての突起物５を備えた経皮吸収型製剤１０である。
より具体的には、内部に薬物１９を保持するための薬物保持部２１を備えた薬物留置部２０と、当該薬物留置部２０を支持するための接着剤層１２および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材１１からなる支持部１３と、を含む経皮吸収型製剤１０であって、薬物保持部２１を加圧するための加圧手段として、薬物留置部２０の一部または全部が、薬物保持部２１に保持された薬物１９を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部２０の内部に、薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物５を備え、かつ、針状物５が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部２１を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤１０である。
また、図１（ｂ）は、図１（ａ）に示す経皮吸収型製剤１０における針状物としての突起物５等の使用状態を示す図である。
以下、経皮吸収型製剤の構成要件ごとに、具体的に説明する。
【００２０】
１．薬物留置部
（１）構成
薬物留置部は、薬物保持部に薬物を一定時間保持することができるとともに、少なくとも薬物不透過性の基材が破断した場合には、薬物を除々に放出することができる形態であることが好ましい。また、薬物留置部の製造についても容易な形態であることが好ましい。したがって、外形が、図１〜図６および図８に示すように矩形や、図９〜図１１に示すように円筒形であることが好ましい。なお、図９および図１１においては、内部状態がよく理解できるように、一部を二分割した斜視断面図として示している。
また、図１に示すように、薬物留置部２０の側壁を弾性部材１４から構成するとともに、薬物留置部２０の外形を円筒形または矩形にした場合、かかる側壁の厚さを通常、１〜１０ｍｍの範囲内の値とし、側壁の高さを、通常、１〜５０ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。
なお、薬物は通常、水、エタノールなどの溶媒に混合するか、あるいは分散した薬液の状態で用いられる。その場合、薬物濃度は適宜選定すればよいが、通常、全体量に対して、０．０１〜９０重量％の範囲内の値とすることが好ましく、０．１〜５０重量％の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２１】
（２）薬液
また、薬物保持部に保持される薬物の種類は特に制限されるものではないが、例えば、ニトログリセリン（狭心症薬）、硝酸イソソルビト（狭心症薬）、クロニジン（高血圧症薬）、ツロブテロール（気管支喘息薬）、エベリゾン（筋肉痛薬）、サリチル酸（筋肉痛薬）、エストラジオール（ホルモン剤）、フェンニタル（癌性疼痛緩和剤）、スコボラミン（乗物酔止め薬）、リドカイン（麻酔薬）、ニコチン（禁煙補助剤）等の一種単独または二種以上の組み合わせが挙げられる。
また、薬物の種類に関して、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても良い。すなわち、薬物が、分子量５００〜１０万の範囲のオリゴマーまたは高分子、特に水溶性のオリゴマーや高分子であっても、皮膚を透過させることが可能となる。このような薬物の例としては、インシュリン（糖尿病治療薬）、カルシトニン（骨粗しょう治療薬）、バソプレシン（利尿薬）等が挙げられる。
また、薬物保持部に保持される薬物中に、吸収促進剤、例えば、アルコール類、グリコール類、植物油等を所定量添加してもよい。
【００２２】
（３）浸透圧
また、薬物保持部の薬物の浸透圧が、体液の浸透圧よりも高いことが好ましい。この理由は、加圧による薬物の放出のみならず、かかる薬物の浸透圧を利用することにより、一般に経皮吸収に適さないオリゴマーや高分子であっても、さらに容易にしかも持続して経皮吸収させることができるためである。
なお、具体的に、薬物の浸透圧を３００〜５００ｍＯｓｍの範囲内の値とすることが好ましい。
【００２３】
（４）分割タイプ
また、図５（ａ）に示すように、薬物留置部２０を分割し、複数のセル、例えば、２〜１０個のセルからなる薬物保持部２１を備えた経皮吸収型製剤６０とすることもできる。
なお、図５（ｂ）に、薬物留置部２０及び薬物保持部２１の構成が容易に理解できるように、二つの空間部を有する弾性部材１４からなる側壁の斜視図を示す。
【００２４】
２．支持部
（１）構成
支持部は、図１（ａ）に示すように、薬物１９を含む薬物留置部２０を強固に支持するための接着剤層１２および薬物不透過性の基材１１からなる構成であることが好ましい。そして、少なくとも薬物留置部２０内に備えられた突起物５によって薬物不透過性の基材１１を破断することが可能であれば、特にその構成は制限されるものではないが、例えば、薬物留置部２０を貼付することができるとともに、薬物１９が液漏れすることなく、しかも薬物留置部２０を所定形状に保持できる構成であることが好ましい。
したがって、支持部１３は、図１〜図３に示すように、平面形状を矩形としたり、あるいは図９〜図１１に示すように円筒形とした薬物留置部２０に対応させた形状とすることが好ましい。
一方、支持部の厚さが過度に厚くなると、皮膚等に貼付する際の取扱いが困難となるばかりか、剥がれやすくなる場合がある。したがって、図１等に示すように、支持部１３の断面形状としては、薄膜のフィルム状であることが好ましい。
【００２５】
（２）薬物不透過性の基材
▲１▼種類
また、支持部における薬物不透過性の基材の種類は特に制限されるものではないが、プラスチックフィルム、例えば、ポリエステルフィルム、ポリアミドフィルム、ポリオレフィンフィルム、ポスチレンフィルム、ポリ塩化ビニルフィルム、フッ素樹脂フィルム、ポリカーボネートフィルム、ポリサルフォンフィルム、ポリイミドフィルム、シリコーン樹脂フィルム等であることが好ましい。
この理由は、このような種類の基材であれば、機械的強度や耐久性が適当であるため、薬物留置部を加圧した場合であっても、基材から薬物が染み出たり、基材が過度に変形したりすることが少ないためである。また、このような種類の基材であれば、破断強度も適当であることから、突起物によって、容易に破断することができるためである。さらに、このような基材であれば、その両面に薬物留置部および接着剤層等をそれぞれ積層することができるため、経皮吸収型製剤の製造が極めて容易になるためである。
なお、基材の薬物不透過性については、経皮吸収型製剤において、顕著な薬物の液漏れが無いことを言う。
【００２６】
▲２▼厚さ
また、支持部における薬物不透過性の基材の厚さを５〜１、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる薬物不透過性の基材の厚さが５μｍ未満の値になると、薬物留置部を支持したり、接着剤層を積層したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる薬物不透過性の基材の厚さが１、０００μｍを超えると、皮膚等の凹凸面に追随して接着することが困難となったり、突起物によって、容易に破断することが困難となったりする場合があるためである。
したがって、支持部における薬物不透過性の基材の厚さを１０〜１００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１５〜５０μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００２７】
▲３▼破断部
また、支持部における基材に、例えば、図７（ａ）に示すようなスリット９０、図７（ｂ）に示すようなスコア線９１、図７（ｃ）に示すようなエンボス９２、図７（ｄ）に示すようなミシン目９３、または図７（ｅ）に示すような薄肉部９４等の少なくとも一つの破断部が設けてあることが好ましい。
この理由は、このような破断部を設けることによって、突起物によって、本来破断することが困難な基材であっても、容易に破断することができるとともに、所定場所以外の基材における破断を有効に防止することができるためである。
なお、自然と破断したり、薬物の液漏れを生じたりしないように、図７（ａ）に示すようなスリット９０、図７（ｂ）に示すようなスコア線９１、図７（ｃ）に示すようなエンボス９２、および図７（ｄ）に示すようなミシン目９３を設ける場合には、基材の中心部付近に、これらの破断部が設けてあることが好ましい。
【００２８】
▲４▼透明性等
また、支持部における薬物不透過性の基材は、透明性または半透明性を有することが好ましい。このように構成すると、薬物不透過性の基材を通して、皮膚等の状況が目視することができるため、内部に設けた突起物によって、所定場所を正確に破断することができる。
なお、支持部における薬物不透過性の基材自体が透明性や半透明性を有する必要は必ずしもなく、支持部における薬物不透過性の基材の一部に開口部（窓部）や細孔が設けてあり、下地としての皮膚等が認識できるものであれば良い。
【００２９】
（３）接着剤層
▲１▼種類
支持部における接着剤の種類は特に制限されるものではないが、例えば、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、ゴム系粘着剤等が挙げられる。
また、薬物留置部を確実に支持するために、ＤＳＣ測定により得られるこれら粘着剤のガラス転移温度を−４０〜−１０℃の範囲内の値にすることが好ましい。
また、薬物留置部を確実に支持し、経皮吸収剤を貼付して使用する際に、ずれが生じないようにするためには、所定の耐クリ−プ性を有することが好ましいが、例えば、アクリル系粘着剤を使用した場合には、尿素化合物やイソシアネート化合物を用いて部分架橋を施すことが好ましい。また、シリコーン系粘着剤を使用した場合には、白金触媒を用いて部分架橋を施すことが好ましい。さらに、ゴム系粘着剤を使用した場合には、所定の耐クリ−プ性を得るために、ゴム成分として、ＳＢＳ樹脂やＳＩＳ樹脂等の耐クリープ特性に優れた熱可塑性エラストマーを使用したり、あるいは、ゴム成分に自己架橋性成分を混合したりして、使用することが好ましい。
【００３０】
▲２▼配置及び厚さ
また、支持部１３における接着剤層１２の配置に関し、図１（ａ）に示すように、接着剤層１２を薬物不透過層１１の全面に設けても良いし、あるいは図示しないものの一部に設けても良い。
また、支持部における接着剤層の厚さを５〜１、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる接着剤層の厚さが５μｍ未満の値になると、薬物留置部を支持したり、接着剤層を均一に積層したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる接着剤層の厚さが１、０００μｍを超えると、皮膚等の凹凸面に追随して接着することが困難となったり、突起物によって、容易に破断することが困難となったりする場合があるためである。また、接着剤層の厚さが１、０００μｍを超えると、薬物を透過することが困難となる場合があるためである。
したがって、かかる接着剤層の厚さを１０〜１００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１５〜５０μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３１】
▲３▼透明性等
また、支持部における接着剤層は、透明性あるいは半透明性を有することが好ましい。この理由は、このように構成すると、接着剤層および薬物不透過性の基材等を通して、貼付した被着体である皮膚等の状況や位置を目視することができるためである。すなわち、内部に設けた突起物によって、薬物不透過性の基材とともに、支持部における接着剤層の位置を認識した後に、正確かつ容易に破断することができるためである。
なお、薬物不透過性の基材と同様に、接着剤層自体が透明性や半透明性を有する必要は必ずしもなく、例えば、接着剤層が島状やライン状に積層してあり、接着剤層の一部に非塗布部や開口部があって、下地としての皮膚等が認識できるものであれば良い。
【００３２】
３．針状物としての突起物
（１）構成
経皮吸収型製剤において、図１（ｂ）に示すように、薬物留置部２０内に設けられて、支持部１３の薬物不透過性の基材１１を破断するための針状物としての突起物５は、支持部１３の薬物不透過性の基材１１を通して皮膚（図示せず。）を穿孔し、次いで針状物としての突起物５を取り除いた後に、液漏れを生じさせずに、薬物を除々に放出することができる程度のものであれば良い。したがって、突起物の形態は特に制限されるものではないが、例えば、注射針（注射器）、ピン、画鋲、裁縫用針、ホチキス用針、針金、ナイフ等の針状物を使用することを特徴とする。
また、針状物としての突起物は、その直径を０．１〜３ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。したがって、注射針を使用する場合、２５Ｇ等の規格の注射針を使用することが好ましい。
さらに、図１に示すように、針状物としての突起物を円錐状にすることも好ましい。このように構成すると、先端部において容易に薬物不透過性の基材等を破断することができるとともに、針状物としての突起物の比較的大面積を有する根元部分を利用して、薬物留置部内に強固に取り付けることができるためである。
【００３３】
また、突起物の長さを、例えば、０．５〜２０ｍｍの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、かかる突起物の長さが０．５ｍｍ以内の値になると、薬物不透過性の基材を破断することが困難になる場合があるためであり、一方、かかる突起物の長さが２０ｍｍを越えると、取り付けるべき薬物留置部についても、それに対応して、大きくしなければならないためである。
したがって、突起物の長さを、１〜１０ｍｍの範囲内の値とすることがより好ましく、２〜８ｍｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３４】
また、図４に示すように、突起物５のガイド部材４２を設けてあることが好ましい。
この理由は、このように構成すると、突起物を、薬物不透過性の基材または皮膚に対してガイド部材の角度に対応させて、一定方向に向かせることができるためである。すなわち、ガイド部材の角度に対応させて、突起物の進入角度を適宜変更することができ、例えば、皮膚に対して、４５°の方向から穿孔することも可能となる。また、このようにガイド部材を設けることにより、突起物に与えられた押圧力が分散することが少なくなり、ガイド部材が無い場合に比べて、薬物不透過性の基材を容易に破断することが可能である。
また、ガイド部材の材質は特に制限されるものではないが、例えば、プラスチック樹脂、セラミック樹脂、あるいは金属等から構成してあることが好ましい。
なお、ガイド部材は、図４に示すように、先端部が開放されていて、突起物をもとの位置に戻した場合であっても、ガイド部材によって、薬物の放出を妨げないことが好ましい。
【００３５】
（２）配置
また、突起物は、図１（ａ）に示すように、突起物１１の先端部を下方に向けた状態で、薬物不透過性の基材１１に対して垂直方向に配置してあることが好ましい。
この理由は、突起物をこのように配置することにより、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚の内部まで容易に穿孔することができるためである。また、突起物が垂直に進入するため、突起物によって開口部等が設けられた後に、同様に垂直方向に抜くことができる。
また、図１（ａ）および図２等に示すように、突起物５を、薬物留置部２０の上面に配置してあることが好ましい。この理由は、このように突起物５を配置することにより、突起物の移動距離（ストローク）を長くすることができ、薬物不透過性の基材はもちろんのこと、さらに皮膚の任意位置まで容易に穿孔することができるためである。なお、図２に示す突起物５は、支持部材２３を介して、薬物留置部２０の上面に配置してあるため、突起物５を強固に取り付けることができる一方、周囲を液漏れ防止部材２２で被覆することにより、薬物の流出を容易に抑制することができる。さらに、図２に示すように、突起物５を配置することにより、支持部材２３を介して、突起物５によって、少なくとも薬物不透過性の基材１１を容易に破断することができる。
【００３６】
また、図３に示すように、突起物５を、薬物留置部２０の上面に設けた液漏れ防止層１８を貫通した状態で、備えることも好ましい。このように構成すると、薬物留置部２０の外部から押圧するだけで、突起物５によって、薬物不透過性の基材１１はもちろんのこと、皮膚を容易に穿孔することができるためである。また、このように構成すると、突起物５の支持力を、液漏れ防止層１８自身が一部発揮することができるため、支持部材３１を小さくすることが可能である。
なお、ＱＯＬを考慮して、痛みが少ないように、皮膚に対して、突起物を斜め方向から穿孔させる場合には、図４に示すようなガイド部材を設けることが好ましい。
【００３７】
（３）個数
また、突起物の数は特に制限されるものではなく、薬物の放出速度等を考慮して定めることが好ましいが、例えば、１〜１０個の範囲内の値とすることが好ましい。
この理由は、かかる突起物の数が１０個を超えると、薬物を収容する空間（スペース）が過度に小さくなる場合があり、一方、製造自体も困難となる場合があるためである。したがって、突起物の数を、１〜５個の範囲内の値とすることがより好ましく、１〜３個の範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３８】
４．加圧手段
（１）圧力
また、薬物留置部に加圧手段を設けて、加圧することを特徴とする。その場合の加圧条件は、薬物保持部に保持される薬物の種類、粘度、濃度等を考慮して定めることが好ましいが、薬物保持部の初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とする。
この理由は、かかる薬物保持部の初期圧力が１．２×１０ 5 Ｐａ未満の値になると、薬物がオリゴマーや高分子の場合、透過速度が著しく低下する場合があるためであり、一方、かかる薬物保持部の初期圧力が２×１０5Ｐａを超えると、薬物の透過速度が著しく速くなったり、薬物留置部が破損したりする場合があるためである。
したがって、薬物保持部の初期圧力を１．２×１０ 5 〜１．８×１０5Ｐａの範囲内の値とすることがより好ましく、１．２×１０ 5 〜１．７×１０5Ｐａの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００３９】
（２）加圧手段
また、薬物留置部に備えられる加圧手段は、薬物不透過性の基材を介して、薬物を容易にしかも持続して経皮吸収させることができる態様であれば特に制限されるものでないが、例えば、以下の構成が挙げられる。
【００４０】
▲１▼気泡による加圧
薬物保持部の内部に、図６（ａ）に示すように、気体（圧縮空気等）を充填し、気泡として存在させることにより、薬物１９が保持された薬物保持部２１を加圧するものである。また、かかる気体は、図６（ｂ）に示すように、薬物保持部内の薬物中に注射針等を利用し、液漏れ防止層を介して注入することにより、気泡として存在させることができる。
また、図８（ａ）に示すように、薬物留置部２０において体積が膨張するような風船や膨張部位８６を設け、図８（ｂ）に示すように、その中に気体を注入し、膨張部位８６を拡大させることによって、薬物が保持された薬物保持部を間接的に加圧することも好ましい。
この理由は、このように構成すると、気体と、薬物とが完全に分離されるため、気泡の一部が薬物（薬液）に溶解等することを有効に防止することができるためである。また、このように構成すると、薬物（薬液）が放出されて内圧が低下した場合には、再度気体を注入して、初期圧に戻すことができるためである。
なお、このような膨張部位８６を設けた場合には、膨張部位に注入する物質としては、気体に限らず、液体であっても良い。
【００４１】
▲２▼弾性部材による加圧
図１（ａ）に示すように、薬物留置部２０の一部または全部を構成する部材を弾性部材１４から構成することにより、弾性部材の戻り変形力を利用して、薬物１９が保持された薬物保持部２１を加圧するものである。すなわち、薬物留置部２０が、内部に薬物１９が保持するための空間である薬物保持部２１を備えるとともに、弾性部材１４から平面形状が円形または矩形状の側壁等を作成し、それを加圧手段とすることが好ましい。
このような弾性部材としては、シリコーンゴム、天然ゴム、クロロプレンゴム、イソプレンゴム、ＥＶＡ、ＳＢＳ、ＳＩＳ、ＳＢＥＳあるいはＮＢＲゴム等から構成されているゴム板を好適に使用することができる。かかるゴム板を使用することにより、加圧により適度に伸縮して、薬物を一定速度で放出することができる。
【００４２】
また、弾性部材として、ポリエチレン発泡体やスチレン発泡体等の発泡体を使用することもより好ましい。この理由は、このような発泡体を使用することにより、薬物保持部内に薬物を注入して、加圧した場合であっても、一定形状を容易に維持することができるためである。また、このような発泡体を用いることによって、適度な圧力を全体的に薬物に与えることができ、使用時において、一定速度で正確に薬物を放出することができるためである。さらに、弾性部材がこのように発泡体であれば、打ち抜き等によって、少なくとも側壁を容易に製造することができるためでもある。
なお、弾性部材の戻り変形力を有効に利用するために、薬物保持部の容積を１００容量％としたときに、例えば、充填する薬物（薬液）の量を１１０〜３００容量％の範囲内の値とすることが好ましい。
【００４３】
５．液漏れ防止層
また、経皮吸収型製剤を構成するにあたり、図１に示すように、薬物留置部の内表面および外表面、あるいはいずれか一方の面に、液漏れ防止層１８が設けてあることが好ましい。
この理由は、かかる液漏れ防止層を設けることにより、注射器を用いて薬物を注入したり、気体を充填して加圧した場合であっても、液漏れが生じることを有効に防止できるためである。
また、かかる液漏れ防止層の厚さを５〜２、０００μｍの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、液漏れ防止層の厚さが５μｍ未満の値になると、液漏れ防止効果が著しく低下したり、均一な厚さに形成したりすることが困難となる場合があるためである。一方、かかる液漏れ防止層の厚さが２、０００μｍを超えると、経皮吸収型製剤の厚さが過度に厚くなったり、形成するのに長時間かかったりする場合があるためである。
したがって、かかる液漏れ防止層の厚さを５０〜１、０００μｍの範囲内の値とすることがより好ましく、１００〜５００μｍの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
また、液漏れ防止層を構成する樹脂等の種類についても特に制限されるものではないが、例えば、シリコーンゴム、天然ゴム、クロロプレンゴム、イソプレンゴム、あるいはＮＢＲゴム等から構成されていることが好ましい。
【００４４】
６．製造方法
図９〜図１１をそれぞれ参照しながら、第１の実施形態における経皮吸収型製剤の製造方法の２例を説明する。ただし、言うまでもなく、説明する製造方法に制限されるものでなく、適宜変形することができる。
【００４５】
（１）製造方法１
図９に示す製造方法１は、経皮吸収型製剤の各構成部材を予め作成しておき、それらを合体して、例えば、円筒形の弾性部材１４を含む経皮吸収型製剤１１０を効率的かつ短時間に製造する方法である。なお、この経皮吸収型製剤１１０は、薬物留置部２０の上下面に、接着剤層１５（下方から第１の接着剤層および第２の接着剤層）が設けてあり、それらの接着剤層１５を介して、二つの薬物不透過性の基材１１（下方から第１の薬物不透過性の基材および第２の薬物不透過性の基材）を備えた例である。
【００４６】
▲１▼Ａ部材の準備
まず、第２の薬物不透過性の基材１１上に、シリコーンゴム等からなる液漏れ防止層１８と突起物５とを備えたＡ部材を準備する。また、図示はしないが、液漏れ防止層１８の保護のために、剥離液漏れ防止層１８の外側に、剥離フィルムを設けておくことも好ましい。
なお、円筒形の経皮吸収型製剤を製造することから、予め、Ａ部材を円形に切断しておくことが好ましい。
【００４７】
▲２▼Ｂ部材の準備
また、円筒形の弾性部材１４、およびその上面および下面に形成された第１および第２の接着剤層１５からなるＢ部材を準備する。
この場合、図９に示すように、Ｂ部材の取り扱いが容易になるように、上面および下面の接着剤層１５のそれぞれ外側に、剥離フィルム１７を設けておくことが好ましい。
【００４８】
▲３▼Ｃ部材の準備
さらに、基材１１および接着剤層１２からなる支持部１３であるＣ部材を準備する。なお、Ｃ部材においても、図９に示すように、接着剤層１２の外側に、取り扱いが容易なように、剥離フィルム２４が設けてあることが好ましい。
【００４９】
▲４▼Ａ〜Ｃ部材の積層および加圧処理
次いで、Ｂ部材の上面に設けてある剥離フィルム１７を剥がした後、図９に矢印で示すように、円筒形の弾性部材１４の上面に、液漏れ防止層１８を備えた第２の薬物不透過性の基材１１を第２の接着剤層１５によって積層する。
同様に、Ｂ部材の下面に設けてある剥離フィルム１７を剥がした後、図９に矢印で示すように、Ｂ部材における円筒形の弾性部材１４の下面に、剥離フィルム２４付きの支持部１３における第１の薬物不透過性の基材１１を、第１の接着剤層１５によって積層する。
【００５０】
最後に、図示はしないが、加圧処理として、液漏れ防止層１８を介して、一例として、注射器を用いて薬物保持部２１に薬物をその内容積以上に注入することにより、薬物留置部２０における薬物保持部２１に内圧を発生させた経皮吸収型製剤１１０とするものである。
このように実施することにより、粘着剤の種類や厚さ等を変化する場合であっても、容易に製造することができ、所望の経皮吸収型製剤を効率的に製造することができる。
【００５１】
（２）製造方法２
図１０および図１１に示す製造方法２は、下方の支持部から順次に経皮吸収型製剤１２０を効率的に製造する方法であって、例えば、円筒形の弾性部材１４からなる経皮吸収型製剤１２０を効率的かつ大量に製造する方法である。なお、この製造方法２でも、薬物留置部２０の上下面に、接着剤層１５（下方から第１の接着剤層および第２の接着剤層）が設けてあり、それらの接着剤層１５を介して、薬物不透過性の基材１１を備えた経皮吸収型製剤１２０を製造する例を想定する。
【００５２】
▲１▼支持部の作成
まず、図１０（ａ）に示すように、剥離フィルム２４付きの接着剤層１２を準備する。かかる接着剤層１２は、通常のコーティング法や印刷法等を用いて形成することができる。
次いで、図１０（ｂ）に示すように、形成された接着剤層１２の上に、第１の薬物不透過性の基材１１を積層して、支持部を作成する。この場合、接着剤層１２を利用して、第１の薬物不透過性の基材１１をラミネートすることが好ましい。
【００５３】
▲２▼薬物留置部の作成
次いで、図１０（ｃ）に示すように、薬物不透過性の基材１１の表面に、将来的に薬物留置部の側壁を構成する弾性部材１４を、第１の接着剤層１５により一面に積層する。かかる弾性部材１４は、肉厚であることが好ましいことから、例えば、ラミネート法により積層することが好ましい。
次いで、カッター等により、経皮吸収型製剤の弾性部材１４における薬物保持部となる空間に相当する部分をくり抜き、薬物留置部とする。
【００５４】
▲３▼液漏れ防止層の作成
次いで、図１０（ｄ）に示すように、弾性部材１４の表面に、第２の接着剤層１５を形成した後、突起物５を有する液漏れ防止層１８を全面的に積層する。この場合、液漏れ防止層１８を基材として、第２の接着剤層１５を弾性部材１４の形状に対応して形成しておき、その第２の接着剤層１５を介して、弾性部材１４の表面に、液漏れ防止層１８をラミネートすることが好ましい。
【００５５】
（ｉｖ）経皮吸収型製剤の作成
次いで、図１１（ｅ）および図１１（ｆ）に示すように、例えば、カッター１６により、経皮吸収型製剤の外形に相当する部分をくり抜く。この場合、カッター等のせん断力を利用してくり抜くことが好ましいが、レーザーや水のジェット噴射等を利用してくり抜くことも好ましい。
このように実施することにより、経皮吸収型製剤１２０の製造を自動化することができ、流れ作業にて、所望の大きさの経皮吸収型製剤１２０を効率的に製造することができる。
なお、図示はしないが、加圧処理として、液漏れ防止層１８を介して、一例として注射針（注射器）２６により薬物保持部２１に薬物をその内容積以上に注入し、薬物保持部２１に内圧を発生させた経皮吸収型製剤１２０とすることも好ましい。
【００５６】
[第２の参考実施形態]
第２の参考実施形態は、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および薬物不透過性の基材からなる支持部と、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物としての突起物を備えた経皮吸収型製剤を用いた薬物の経皮吸収方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする薬物の経皮吸収方法である。
より具体的には、内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、薬物保持部を加圧するための加圧手段として、薬物留置部の一部または全部が、薬物保持部に保持された薬物を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、薬物留置部内に、薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、皮膚から抜かれ、さらに、薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とした経皮吸収型製剤を用いた薬物の経皮吸収方法であって、以下の工程を含むことを特徴とする薬物の経皮吸収方法である。
（１）経皮吸収型製剤を取り付ける工程（以下、取付工程と称する場合がある。）
（２）支持部の少なくとも薬物不透過性の基材を、薬物留置部内に備えられた針状物としての突起物によって薬物不透過性の基材を破断する工程と（以下、破断工程と称する場合がある。）
（３）薬物を除々に放出させる工程
【００５７】
１．取り付け工程
薬物を経皮吸収させたい箇所に、経皮吸収型製剤を貼付する工程である。接着剤層に貼付してある剥離部材をはがして、素手はもちろんのこと、ピンセット等の治具を用いて貼付することも好ましい。また、専用の貼付治具を用いて、経皮吸収型製剤を自動または半自動で貼付することも好ましい。
なお、貼付する経皮吸収型製剤の構成等は、第１の実施形態で説明したのと同様の内容とすることができるため、ここでの説明は省略する。
【００５８】
２．破断工程
支持部の少なくとも薬物不透過性の基材を突起物によって破断する工程である。すなわち、薬物留置部内に備えられた突起物によって薬物不透過性の基材および、この薬物不透過性の基材を通して皮膚の一部を穿孔等し、薬物を放出しやすくする工程である。
【００５９】
３．薬物の放出工程
経皮吸収型製剤の濃度差等を利用して、薬物を除々に放出する工程である。放出された薬物は、皮膚を透過して投与される。
ここで、放出された薬物の好適な単位面積当たりの皮膚透過速度は、薬物の種類等によるが、通常、１〜１，０００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることが好ましい。この理由は、かかる単位面積当たりの皮膚透過速度が１μｇ／ｃｍ2／ｈｒ未満の値になると、薬物が所定濃度になるまでの時間が過度に長くなる場合があるためである。一方、かかる単位面積当たりの皮膚透過速度が１，０００μｇ／ｃｍ2／ｈｒを超えると、薬物の皮膚透過速度のばらつきが大きくなる場合があるためである。
したがって、薬物の単位面積当たりの皮膚透過速度を１０〜５００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることがより好ましく、５０〜２００μｇ／ｃｍ2／ｈｒの範囲内の値とすることがさらに好ましい。
【００６０】
【実施例】
以下、実施例に基づいて本発明の経皮吸収型製剤およびそれを用いた薬物の経皮吸収方法を詳細に説明するが、言うまでもなく、本発明はこれらの実施例の記載によって限定されるものではない。
【００６１】
［実施例１］
１．経皮吸収型製剤の作成
厚さ３８μｍの剥離フィルムＳＰ−ＰＥＴ３８０１（リンテック株式会社製）の上に、乾燥後の厚さが２５μｍとなるようにアクリル系粘着剤を塗布した後、１００℃で３分間乾燥して接着剤層を設け、さらに第１の薬物不透過性の基材（厚さ１７μｍのポリエチレンテレフタレートフィルム）を積層して支持部を作成した。
次いで、加圧手段としての弾性部材であるポリエチレン発泡体「ペフ」（東レ株式会社製）の両面にシリコーン粘着剤を塗布して、１００℃、３分間の条件で乾燥し、厚さ１５μｍの接着剤層（第１の接着剤層、第２の接着剤層）を設けた。この接着剤層付きのポリエチレン発泡体を、支持部における第１の薬物不透過性の基材に対して、第１の接着剤層を介して積層した。なお、用いたシリコーン粘着剤は、Ｘ−４０−３０６８（信越化学工業株式会社）１００重量部に対して、触媒としてＤＸ−３００４（信越化学工業株式会社）２重量部を添加して調製したものである。
次いで、カッターを用いてポリエチレン発泡体の薬物保持部となる空間をくり抜き薬物留置部とした。なお、側壁の厚さを５ｍｍ、高さを１．５ｍｍとした。
続いて、剥離フィルムＳＰ−ＰＥＴ３８０１（リンテック株式会社製）の上に、シリコーン樹脂（ダウコーニング社製「ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０ Ｅｌａｓｔｍｅｒ Ｂａｓｅ」）と架橋剤（ダウコーニング社製「Ｃｕｒｉｎｇ Ａｇｅｎｔ」）の混合物（重量比１０：１）を塗布し、１００℃で７分間加熱した。作成した厚さ２５０μｍのシリコーン膜に長さ１．５５ｍｍ、直径０．２６ｍｍのステンレス製ピンを差し込んで固定し、突起物を有する液漏れ防止層を形成した。次いで、ステンレス製ピンの先端部を第１の薬物不透過性の基材に対して垂直になるように、第２の接着剤層を介して、突起物を有する液漏れ防止層を薬物留置部のポリエチレン発泡体に対して積層した。
このようにして、図１（ａ）に例示するように、下方から、剥離フィルム２４と、アクリル系粘着剤層１２と、支持部における第１の薬物不透過性の基材１１と、ポリエチレン発泡体１４からなる薬物保持部２１と、シリコーン膜からなる液漏れ防止層１８と、当該液漏れ防止層１８を介して、薬物留置部２０内に備えられた突起物５と、を含む経皮吸収型製剤１０の筐体を作成した。
【００６２】
なお、アクリル系粘着剤層は、溶液重合したアクリル系粘着剤溶液に、架橋剤としてのヘキサメチレンジエチレン尿素を、固形分換算で、アクリル系粘着剤１００重両部に対して、０．２重量部添加して調製した。また、かかるアクリル系粘着剤溶液は、セパラブルフラスコ内に、アクリル酸ｎ−ブチル６５重量部と、アクリル酸２−エチルヘキシル３２重量部と、アクリル酸３重量部と、からなるモノマー混合溶液１００重量部に対して、酢酸エチル５０重量部をさらに加えた後、ラジカル開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル０．２５重量部を加え、さらに酢酸エチル８０重量部を加えながら、窒素ガス雰囲気中、６５℃、１２時間の重合条件で、作成した。
【００６３】
次いで、薬物留置部における薬物保持部内に、液漏れ防止層を介して、注射器によって、０．５重量％のＦＩＴＣデキストラン水溶液（重量平均分子量：４０００）を、内容積の１４０％に該当する量を注入し、ＦＩＴＣデキストラン水溶液に内圧がかかるように充填した。その際、薬物留置部の側壁を構成するポリエチレン発泡体の内壁は外側に向かって体積膨張したが、外壁に至るまでのポリエチレン発泡体が体積膨張を吸収してしまい、外壁自体の膨張は特に観察されなかった。次いで、液漏れ防止層を介して、注射器を取り外し、実施例１の評価用の経皮吸収型製剤とした。
【００６４】
２．経皮吸収型製剤のＩｎ ｖｉｔｒｏ評価
縦型拡散セルを構成し、ヘアレスラット（ＷＢＮ／ＩＬＡ−Ｈｔ、体重約２００ｇ）の皮膚を切り取って装着するとともに、当該ヘアレスラットの皮膚の皮膚側に、図１に示す剥離フィルムを除去した経皮吸収型製剤を貼付した。
次いで、縦型拡散セルのレセプターに３２℃の精製水を挿入した状態で、薬物留置部に設けられたステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの皮膚を穿孔して貫通させた。次いで、ステンレス製ピンをもとに戻し、経皮吸収型製剤から、ヘアレスラットの皮膚を介してレセプター内の精製水に透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）の変化を測定した。
なお、精製水内のＦＩＴＣデキストラン濃度の定量は、蛍光分光光度計ＲＦ−５３００ＰＣ（（株）島津製作所製）を用いて実施した。得られた結果を表１および図１２に示す。
かかる結果から、測定されたＦＩＴＣデキストラン濃度と、時間とが、ほぼ直線状に変化しており、重量平均分子量が４０００のＦＩＴＣデキストランが、一定速度で放出されていることが確認された。
【００６５】
［実施例２および実施例３］
実施例１におけるＦＩＴＣデキストランの重量平均分子量を４，０００から、実施例２では２０，０００とし、実施例３では４０，０００としたほかは、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作成した。
次いで、実施例１と同様に、縦型拡散セルを用いて、ヘアレスラットの皮膚を透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）を測定した。それぞれ得られた結果を表１および図１２に示す。
【００６６】
［実施例４］
１．経皮吸収型製剤の作成
実施例４では、実施例１における経皮吸収型製剤において、薬物留置部内へのＦＩＴＣデキストランの充填量を内容積に対して、約１００％に低下させる一方、注射器を用いて気泡を注入した。その際、薬物留置部の側壁を構成するポリエチレン発泡体の容積が１０％程度膨張し、ＦＩＴＣデキストラン水溶液に内圧がかかるように圧縮空気を注入した。次いで、注射器を取り外し、実施例４の評価用の経皮吸収型製剤とした。
【００６７】
２．経皮吸収型製剤の評価
実施例１と同様に、縦型拡散セルを用いて、ヘアレスラットの皮膚を透過してくるＦＩＴＣデキストランの累積量（単位面積当たりの透過量）を測定した。得られた結果を表１および図１３に示す。
【００６８】
［実施例５］
１．経皮吸収型製剤の作成
実施例1におけるＦＩＴＣデキストラン水溶液を、濃度１０Ｕ／ｍＬのインシュリン（分子量約６，０００）水溶液に変えた以外は、実施例１と同様にして経皮吸収型製剤を作成した。
【００６９】
２．経皮吸収型製剤のＩｎ ｖｉｖｏ皮膚透過実験による評価
ウレタン麻酔下のヘアレスラット（ＷＢＮ／ＩＬＡ−Ｈｔ、体重約２００ｇ）の腹部に剥離フィルムを除去した経皮吸収型製剤を貼付し、薬物留置部に設けられたステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの腹部の皮膚を穿孔して貫通させた。次いで、ステンレス製ピンをもとに戻し、ヘアレスラットの血漿中インシュリン濃度を、インシュリン濃度測定キット「インシュリン・ダイナパック」（ダイナポット株式会社製）を用いて、エンザイムアッセイ法により経時的に測定した。ヘアレスラットの血漿中インシュリン濃度は、１時間後では１５μＵ／ｍＬ、３時間後では９．１５μＵ／ｍＬ、５時間後では８．１μＵ／ｍＬであった。この結果から、水溶性高分子の薬物であるインシュリンであっても皮膚を透過させて投与できることが確認された。
【００７０】
［実施例６］
実施例１における経皮吸収型製剤の剥離フィルムを除去した後、ウレタン麻酔下のヘアレスラットの腹部に貼付した。次いで、ステンレス製ピンを押し込み、薬物不透過性の基材を介して、ヘアレスラットの皮膚を穿孔して貫通させた後、ステンレス製ピンを元に戻し、ヘアレスラットの体内にＦＩＴＣデキストランを投与する試験を行った。投与開始後、経時でヘアレスラットの静脈から血液を採取した。その採取した血液を１５，０００ｒｐｍ、５分間、４℃の条件で遠心分離し、得られた上澄み液（血漿）を生理食塩水で２倍に希釈した後、蛍光分光光度計ＲＦ−５３００ＰＣを用いてＦＩＴＣデキストランを測定した。得られた結果を図１４に示す。測定されたＦＩＴＣデキストラン濃度は、投与開始後徐々に上昇し、約２時間後にピークを迎え、以降は徐々に低下した。また、投与開始後５時間経過した後も、体内に残存していることが確認された。かかる結果から、重量平均分子量が４，０００のＦＩＴＣデキストランであっても、ヘアレスラットに持続して投与できることが確認された。
【００７１】
［比較例１および２］
比較例１では、実施例１におけるポリエチレン発泡体からなる薬物留置部のかわりに、全体がＰＥＴフィルムからなる薬物留置部を用意するとともに、薬物に内圧が発生しないように、内容積（１００％）に対して９０％となるように充填したほかは、実施例１と同様に経皮吸収型製剤を作成し、評価した。
また、比較例２では、比較例１において、さらに突起物による基材の破断を行わなかったほかは、比較例１と同様に経皮吸収型製剤を作成し、評価した。
それぞれ得られた結果を表１および図１２、図１３に示す。かかる結果から理解されるように、比較例１では加圧されていないためと思われるが実施例１と比較した場合、その透過量は数％程度に減少し、比較例２では全く透過しないことが確認された。
【００７２】
【表１】
【発明の効果】
以上の説明から明らかなように、本発明の経皮吸収型製剤によれば、薬物留置部内に設けた針状物としての突起物によって、支持部における薬物不透過性の基材を破断することにより、携帯性や貼付性に優れるとともに、一般に経皮吸収に適さない水溶性のオリゴマーや高分子であっても、容易にしかも持続して経皮吸収させることが可能になった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （ａ）弾性部材を用いた、突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
（ｂ）突起物の使用状態を説明するために供する図である。
【図２】 別の加圧部材を含む、突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図３】 複数の突起物を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図４】 突起物のガイド部材を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図５】 薬物留置部を複数有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図６】 （ａ）気泡を用いた経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
（ｂ）経皮吸収型製剤中への気泡の充填方法を説明するために供する図である。
【図７】 薬物不透過性の基材の構造を説明するために供する図である。
【図８】 膨張部を有する経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図９】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１０】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１１】 経皮吸収型製剤の製造方法を説明するために供する図である。
【図１２】 弾性部材を用いた経皮吸収型製剤における薬物の放出量（単位面積当たりの透過量）と時間との関係を示す図である。
【図１３】 気泡を用いた経皮吸収型製剤における薬物の放出量（単位面積当たりの透過量）と時間との関係を示す図である。
【図１４】 弾性部材を用いた経皮吸収型製剤における薬物の血漿中濃度と時間の関係を示す図である。
【図１５】 従来のジェットインジェクタを用いた経皮吸収型製剤の構造を説明するために供する図である。
【図１６】 従来の微小ピンを有する経皮吸収型製剤の構成を説明するために供する図である。
【符合の説明】
１０、３０：経皮吸収型製剤
１１：薬物不透過性の基材
１２：接着剤層
１３：支持部
１４：弾性部材
１５：接着剤層
１８：液漏れ防止層
１９：薬物
２０：薬物留置部
２１：薬物保持部
２４：剥離フィルム
２６：注射針
３２：気泡
Claims (7)
- 内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、
前記薬物保持部を加圧するための加圧手段として、前記薬物留置部の一部または全部が、前記薬物保持部に保持された薬物を加圧するための弾性部材から構成してあるとともに、
前記薬物留置部内に、前記薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、
前記針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、前記皮膚から抜かれ、
さらに、前記薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤。 - 前記針状物が、その先端部を下方に向けた状態で、前記薬物不透過性の基材に対して垂直方向に配置してあることを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
- 前記針状物が、前記薬物留置部の上面に配置してあるとともに、当該上面が弾性を有することを特徴とする請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
- 前記針状物を下方に押圧するための押圧部が設けてあることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 内部に薬物を保持するための薬物保持部を備えた薬物留置部と、当該薬物留置部を支持するための接着剤層および厚さが１〜１００μｍの範囲内の値である薬物不透過性の基材からなる支持部と、を含む経皮吸収型製剤であって、
前記薬物保持部を加圧するための加圧手段として、気泡が充填してあるとともに、
前記薬物留置部内に、前記薬物不透過性の基材を破断するための針状物を備え、かつ、
前記針状物が、皮膚を穿孔し、かつ、開口部が設けられた後に、前記皮膚から抜かれ、
さらに、前記薬物保持部を加圧状態として、初期圧力を１．２×１０ 5 〜２×１０ 5 Ｐａの範囲内の値とすることを特徴とする経皮吸収型製剤。 - 前記薬物留置部の内表面および外表面、あるいはいずれか一方の面に、厚さ５〜２、０００μｍの液漏れ防止層が設けてあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
- 前記薬物が、オリゴマーまたは高分子であることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
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