PT90817B - Processo para a preparacao de novos derivados de heparina - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 90 817
REQUERENTE: ALFA WASSERMANN S.p.A., italiana, com sede em Contrada SanfEtnidio s.n.c.,65020 Alan no Scalo (Pescara), Itália.
EPÍGRAFE:
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVA DOS DE HEPARINA
INVENTORES' Silvano Piani, Gianfranço Tamagnone, Raul Roberto Alpino, Maria Rita Milani e Marinella Fantuz.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Italia, em 10 de Junho de 1988, sob o ns. 35O4A/88.
INPI. MOQ 113 R F 18732
Descrição referente à patente de invenção ALFA WÂSSERMAN S.p.A., italiana, in dustrial e comercial. coa sede sa Contraia Sant1Emidio s.n.c., 65020 Alarmo Scalo (Pescara), Itália, (inventores: Silvano Pi ani , G-ianf ranço Tamagnone , Raul Roberto Alpino, Maria Rita Milani e iíarinella Fantux, residentes na Itália) , para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE HEPARINA
Descrição
Antecedentes da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de heparina possuindo actividade antitrcmbótlca, apre sentando também efeitos anticoagulantes e hemorrágicos reduzidos , obtidos por tratamecto de heparinas de origem variada num meio alcalino, opcionalmente na presença de sais de metais alcalinos e de um agente redutor.
Sabe-se que é possível modificar por diversas formas as estruturas idênticas à heparina tratando-as com um meio alcalino.
No Pedido de Patente Europeia EP 0 0133078, iiardiguian J. S. despolimeriza a heparina em fracções oligosacarídicas contendo entre 4 e 20 unidades de sacaridos, tratando o ester benzílico da heparina por meio de uma base or gânica ou inorgânica, para uma concentração entre 0,1 e 0,6 molar a uma temperatura entre 20°C e 80°C. Essa despolimeriza1
Γ
BAD ORIGINAL
L„... *».,. .
ção é acompanhada pela formação de ama ligação dupla nas posições 4 e õ do ácido urónico, detectável por absorção de U.V. a 25O nm.
ϋ
Hirano S. e outros, Gonn. nssues res., £ 73-79, 1975 despolimeriza e heparina e outros glicosaminoglicanos num meio alcalino forte, utilizando concentração molar entre 2 e 10 de hidróxido de sódio ou de bário a temperaturas superiores a 80°C. Desta forma consegue-se uma forte despolimerização após a clivagem da ligação glicosídica entre a posição 1 das unidades de glicosamina e a posição 4 das unidades urónicas adjacentes, sendo ainda essa despolimerização acompanhada pela formação de uma ligação dupla nas posições 4 e 5 do ácido urónico, detectável por meio de uma absorção entre 225 θ 230 nm no espectro de U.V.
Sampson P. e iieyer K., proc. Nat. Acad. Sei. USA, 68, 68, 2329-2331, 1971, obtiveram uma modificação estrutural na humidade de glicosamina com formação de 3,6-anidro-glicosamina tratando heparina com hidróxido de sódio 117 na presença de boro-hidreto de sódio a 80°C durante 7 horas.
Os derivados de heparina objecto da presente invenção diferem completamente dos derivados descritos m técnica anterior. De facto, não apresentam as propriedades fisico -quími cas dos compostos obtidos por uardiguian J.S. e por Hirano 3. e outros,11 conforme se verifica pelo peso molecular médio que permanece essencialmente invariável, demonstrando po: tanto a falta de despolimerização, e pela falta de absorção eni 225 e 23O nm no espectro de U.V. e dos picos correspondentes às ressonâncias da ligação dupla no espectro 13C-I427, índices c falta de ligação dupla nas posições 4 e 5 lo ácido urónico. Além disso nem sempre apresentam propriedades físico-químicas dos compostos isolados por Sampson P. e Líeyer Z. uma vez que o espectro 13C-BMN dos compostos obtidos na presente invenção mostra que é invariável a posição e intensidade do sinal do átc re
BAD ORIGINAL
·.·.-=·.....
mo de carbono na posição 6 da glicosamina e mostra que é invariável a proporção de intensidade entre o átomo de carbono sul fatado na posição δ e o átomo de carbono dessulfatado na posição 6 que deveria variar no caso de haver formação de 5,6-anidro-glicosamina devido à participação do átomo de carbono sulfatado na posição 6 na formação do derivado anidro.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a novos derivados de aparina, à sua utilização terapêutica no tratamento de patologias trombótioas e ao processo para a sua preparação por meio de uma modificação quimica feita em meio aquoso alcalino, opcionalmente na presença de sais e de um agente reductor, sobre neparinas de origens diversas, de tipo comercial ou purificadas por meio de tratamentos adequados ou despolimerizadas.
Os novos compostos que apresentam uma estrutura heparínica modificada possuem propriedades fisico-cuimicas, tais como o poder rotativo especifico e picos 1JC 3Lxí, diferentes das propriedades dos compostos de partida e apresenram também uma actividade biológica diferente na medida em que demonstram uma melhor especificidade de acção visto que mantêm praticamente invariáveis as propriedades anti-trombóticas ao meamo tempo que o efeito hemorrágico e o poder anticoagulante são diminuídos. Em particular caracterizam-se pelo facto de apresentarem dois novos sinais no espectro 13C-TdíN para valores próximos de 53 e 5^ Ppm e um aumento do poder rotativo específico, relativamenue às heparinas de partida, com valores entre +50° e +90° aproximadamente, em solução aquosa.
A modificação química da estrutura heparí nica é obtida em meio aquoso para valores de pH superiores aos da neutralidade em presença de uma base, de preferência um hidróxido de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, opciobad ORIGINAL
ualmente na presença de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso e de uma substância reductora, preÊrencialmente boro-hidreto de sódio.
A reacção efectua-se durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 24- horas , a uma temperatura aproximadamente compreendida entre 55°C e r7Q°G, utilizando cor centrações de base compreendidas entre 0,01N e IN aproximadamente e concentrações salinas compreendidas entre 0 e 1JÍ aproximadamente, opcionalmente na presença de uma substância reduc tora, tal como por exemplo o boro-hidreto de sódio.
Utiliza-se preferencialmente bases e sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, principalmente os de sódio, potássio, cálcio, magnésio e bário.
Os hidróxidos de sódio, de potássio e de bário constituem bases que podem ser utilizadas vantajosamente .
Os acetatos é cloretos de sódio, de potássio, de bário, de cálcio e de magnésio e os sulfatos de sódio , de potássio e de magnésio representam sais que podem ser utilizados vantajosamente.
processo de modificação da estrutura heparínica efectua-se dissolvendo o material heparinico numa solução aquosa variável entre 0,01N e 1U de uma base de mm metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso , opcionalmente na presença de um sal de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso, com uma concentração igual ou menor do que 117, e na presença de uma quantidade catalítica de um agente reductor, e mantendo o conrrolo termostático da solução para valores de temperatura compreendidos entre 35°θ θ 70°C aproximadamente, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 horas e 24- horas aproximadamente.
r
BAD ORIGINAL
No fim ia reacção arrefece-se a solução cara a temperatura ambiente , ajusta-se para valores de pH neutro e purifioa-se opcionalmente, por exemplo por meio de resinas de permuta iónica ou por diálise, e finalmente provaoa-se a precicitação de derivado de heparina modificado adicionando cerca de 2 a 4 volumes, preferencialmente 2,5 volumes de um alcoool que contenha entre 1 e 5 átomos de caroono, tal como por exemplo o álcool etílico.
As heparinas modificadas obtidas por este processo apresentam algumas características fisico-quimícas pe culiares, as quais são totalmente diferentes das que observavam com os tratamentos com compostos alcalinos, consagrados pela técnica precedente. Este facto fica a dever-se às condições de reacção utilizadas na presente invenção em que os valores dos pârametros, principalmente no que diz respeito à concentração da base, à temperatura e à presença opcional deum sal, são significativamente diferentes dos anteriormente utilizados.
As modificações estruturais dos novos derivados de heparina foram conservadas principalmente na posição e na intensidade relativaddas ressonâncias no espectro lõC-SLíN e também no comportamento electroforético, no aumento dos valores do poder rotativo e na diminuição do teor em enxofre e na proporção sulfatos/carboxiios, ficando invariável o teor em carboxilos.
As variações mais características na estru tura dos novos derivados de heparina foram confirmadas através dum estudo das modificações profundas ocorridas no espectro 13C-NÍ.1N. Estas variações referem-se a algumas zonas específica do espectro e consistem no aparecimento de novos picos e na mo· dificação de outros picos. De notável importância è o aparecimento de dois novos sinais para valores aproximados de 53 θ 54 ppm e os desvios dos picos correspondentes ao átomo 1 de ca: hono da unidade idurónica e glicosamínica na zona compreendida bad original
entre 92 ppm e 105 ppm. A comparação los espectros 150-κΐ.2·ί dos novos compostos e dos compostos de partida permite afirmar aue algumas zonas do espectro ficam invariáveis pelo que algumas pcmções da estrutura heparínica não sofreram qualquer modificação. Em particular, os sinais associados à posição 6 da unidade giicosamina sulfatada ou dessulfatadanão sofreram nenhuma modificação. Além disso, picos associados à posição 2 das unidades de giicosamina, sulfatadas ou aciladas, os picos associados ao grupo carboxi do ácido idurónico e os picos associados às unidades de ácido glicurónico, o qual forma na heparina uma média de 20% de resíduos urónicos, ficam invariáveis.
As caracteristicas fisíco- qUimicas dos novos derivados de heparina resultam tanto mais modificadas quanto mais drásticas são as condições de reacção, coforme se pode concluir a partir dos exemplos descritos não limitativos. Em consequência, a modulação dos parâmetros de reacção torna possível a obtenção de compostos cuja estrutura é mais ou menos profundamente modificada.
A quantidade de modificação química pode ser calculada estabelecendo a proporção entre a soma dos integrais dos picos para valores próximos dos 55 θ 54- ppm e a soma dos integrais dos picos do áromo de carbono na posição 6 da unidade de giicosamina, para valores próximos de 62,5 θ 69 ppm, seleccionando-se estes últimos como referência. arbritária uma vez que a sua intensidade permanece estável e uma ves que se encontram numa zona do espectro livre de outros picos. Em simultâneo com o aumento das ressonâncias para valores próximos de 55 θ 54- ppm existe um aumento da potência rotativa a 5^9 um (risca D do sódio) pelo que é possível utiliz.ar directamente a madição do poder rotativo específico para fazer a avaliação do grau de modificação química ocorrido na estrutura heparínica. Uma vez que não se utilizam no meio de reacção reagentes ópticamente activos, pode utilizar-se directamente a medição do poder rotativo para verificar o decurso da reacção.
r bad ORIGINAL
No quadro 1 seguinte encontram-se referenciaras as duas proporções, isto é, a dos integrais dos picos dos espectros 150-ENN e a do aumento do poder rotativo específico relativamente ao composto de partida.
QUADRO 1
| Exemplo | Area dos picos a 55 e 54 ppm | Diferença rotativos heparinas heparinas | entre os poderes especifioos das modificadas e das de partida /«_7p |
| Area dos picos a 62,5 e 69 ppm | |||
| 5 | 0.15 | rrO + 5 | |
| 6 | 0.25 | + 9° | |
| 7 | 0.50 | + 7° | |
| 4 | 0.45 | + 10° | |
| 1 | 0.55 | + 18° | |
| 2 | 0-75 | + 22° | |
| 5 | 1.20 | + 29° |
Estas heparinas modificadas sao ainda caracterizadas por possuírem um comportamento electroporétioo diferente do comportamento dos compostos de partida, consistindo essas caracteristicas numa maior mobilidade em tampão de acetato de bário 0 ,1M a pH 5,8 /~P. Orete , G·. Torri, J. Chrom. 195 598 (1980) 7 e também o seu teor em enxofre compreendido entre
3% e 11% aproximadamente, a proporção sulfato/carboxilos compre endida entre 1,50 e 2,20 aproximadamente e um poder rotativo específico /-o(_720 D compreendido entre +50° e +90° conforme se observa no quadro 2 seguinte, no qual entre parêntesis se referenciam os valores correspondentes aos compostos de partida .
'bad ORIG,NAL
QUADPO 2
| Exemplo | % Sulí | ;atos proporção sulfatos/carboxilos / | ||
| 5 | 10.31 | (11.40) | 2.17 (2.27) | +50° (f^5°: |
| 5 | 10.09 | (11.60) | 2.15 (2.32) | +54° (+47° |
| 7 | 9.70 | (11.00) | I.90 (2.00) | +51° (+44°' |
| 4 | 9 «63 | (10.56) | 2.03 (2.20) | +57° (+47°: |
| 1 | S.95 | (10.56) | 1.94 (2.20) | +65° (+47° |
| 2 | 8.42 | (10.09) | 1.64 (2.13) | +65° (+43° |
| 3 | 8.12 | (10.09) | 1.56 (2.13) | +72° (+43° |
Os novos derivados de heparina, objecto da presente invenção, possuem, uma notável actividade anti-trombótica simultaneamente com um menor efeito anticoagulante, relativamente às heparinas de partida. Avaliou-se a sua actividade biológica através de diversos testes típicos para as hepari nas; mais exactamente, os testes anti-factor Xa, os testes do tempo de formação de APTT, os testes paia a determinação do tem po de hemorragia e de protecção contra a trombose experimenta'.. Determinou-se a actividade de formação de ΑΡΤΙ de acordo com o método de Larrieu ii.J. e Xeiland G., Hev. Hematol., 12, 199 (1957), ao passo que se determinou a actividade anti-Xa de acordo com o método de Yin E.T. e 7/essler S.; Biochem, Biophys. Acta, 201, pó?, (I97O).
Cada composto examinado foi dissolvido em plasma extraído de ratazanas em jejum, e depois fez-se a preparação de diluições proporcionais para se obterem concentrações prescritas para 0 processo. Foram efectuadas dez determinações para ambas as actividades para cada composto e calculou-se em microgramas/mililitro a quantidade que provoca uma variação al·tamente significativa uo ensaio correspondente. Em particular, exprime-se a actividade de cada produto pela concentração em microgramas/mililitro que duplica respectivamente o tempo de . formaçao de APTT e que aumenta em 50% o valor anti-Xa. Os valo- - 8 BAO
k. · res obtidos nos dois ensaios (ver auadro 5) confirmam que os novos compostos apresentam uma diminuição do poder anti-coagulanre.
tempo de hemorregia foi determinado em ratazanas de acordo com o método descrito por Dejana E. e outros , Thromb. Haemos., 48, 108, 1982, sendo o resultado expresso pelo cálculo percentual do tempo de duração da hemorregia nas rarazanas tratadas com as novas heparinas reiativamente ao tempo de duração da hemorregia nas ratazanas tratadas com as correspondentes heparinas de partida, para o cual se to mou a base 100. Todos os novos derivados que possuem uma nova estrutura heparínica modificada, objectro da presente invenção demonstraram uma deminuição por vezes bastante acentuada do tempo de hemorregia, em comparação com as correspondentes heparinas de partida.
Avaliou-se a actividade anti-trombótica através do ensaio de trombose por estase venosa descrito por Reyers S. £ outros Thromb. Res. 18, 669-74, 1980. Calculou-se percentualmente a protecção proporcionada pelos novos compostos, tomando como valor 100 a protecção anti-trombótica. pro porcionada pelas heparinas de partida.
Os resultados obtidos demonstraram uma sub tancial equivalênc&a das duas séries de heparinas no que diz respeito a este ansaio sobre a actividade anti-trombótica.
iTo ouad.ro 3 seguinte encontram-se resumidos os valores dos ensaios biológicos anteriormente descritos, encontramdo-se entre parêntesis os valores anti-Ha e do tempo de formação de APTT para as correspondentes heparinas de partida .
bad
quadro 5
| Actividade Anti-Xa | Actividade Quanticade | Duraç ão da hemor- | % de protecção anti-trom | |
| quantidade | de composto | ragia | botica em com | |
| de composto | que duplica | % de aumen | paração com | |
| que aumenta | 0 tempo de | to em com- | 0 material he | |
| 30% o valor Exemplo . anti-Xa (ug/ml) | formação de ATPP (ug/ml) | paração com 0 ma- | parínico de partida | |
| terial he- parinico de partida | ||||
| 1 | 30.2 (20.6) | 4.2 (1.7) | 22 | 100 |
| 2 | 33-7 (18.5) | 8.9 (1.9) | 83 | 117 |
| 3 | 43.5 (18.6) | 16.3 (1.9) | 11 | 53 |
| 4 | 18.1 (20.6) | 4.3 (1.7) | 60 | 76 |
| 5 | 21.0 (16.5) | 11.5 (10.8) | 9 | 113 |
| 6 | 44.0 (40.6) | 8.8 (8.5) | 30 | 113 |
| 7 | 19.6 (13.2) | 2.5 (2.0) | 30 | 88 |
| Dadas as propriedc | des farmaco | lógicas ante- | ||
| riormente descritas, es | tes novos deriv | ados de heparina são | ||
| úteis | para 0 tratamento | de patologias | tromboticas | . As vias pre |
feridas de administração são a parenteral e a subcutânea, na forma de soluções aquosas esterilizadas, contendo opcionalmente também alguns sais, no sentido de tornar a solução isotónica, e alguns agentes conservantes.
intervalo ue dosagem deperde das formulações farmacêuticas utilizadas e do estado do paciente; num aspecto preferencial administra-se uma quantidade de um derivado de heparina, de acordo com a presente invenção, equivaler te a um valor entre 5000 e 20000 Unidades de anti-factor Xa
(U.Ao Ta) , uma ou várias vezes por dia.
Como substrato àe partida é possivel utilizar materiais heparínicos de origens diversas. Por exemplo, utilizam-se heparinas comerciais e heparinas purificadas por tratamento de heparinas comerciais e bem assim heparinas de baixo peso molecular, obtidas por despolimerização de acordo com processos conhecidos na especialidade, no sentido de proporcionar as heparinas modificadas que constituem o objecto da presente invenção. Seguidamente mostra-se a preparação dos materiais heparínicos de partida utilizados na presente invenο n * - u ·
Heparina de sódio ALFA 87-75
Dissolveu-se 2> gramas de heparina de sódic comercial em 2000 ml de água e verteu-se durante 50 minutos numa solução contendo 111,2 gramas de mono-hidrato de acetato de cálcio em 2000 mililitros de água, 5/ ml de ácido acético e SOO ml de álcool etílico, ao mesmo tempo cue se mantinha a temperatura próximo de 3-10°C. Decorridas 15 horas filtrou-se a suspensão obtida à temperatura de 15°0 e adicionou-se ao fil trado 1000 ml de álcool etílico e decorridas 5 horas a 5°0 fil trou-se o precipitado obtido. Depois dissolveu-se o precipitado em 200 ml de água, ajustou-se a solução para ρΗ 7,0 por mei de hidróxido de sódio lh e depois tratou-se com 100 ml de ex 50D’ X3, na forma de sódio, com resina e com 70 ml de inucos. Transferiu-se a solução e a resina pa e cromatografia = 1.6 cm, h = 10
Doágus auranre uma coluna 30 ml ua. m 3 Ohi 3-03 0.Í a A00 ml ma resrns o _l 1 a d a a obter um volume total auicronou-se a referia?
solução 1 m;
contenao solução e a alui;
;luç~o i, de tri-hidrato de sódio e 1000 ml de álcool etílico. Eiltrou-se o precipitado e secou-se no vácuo para proporcionar ih,2 gramas de heparina de sódio purificada, designada por ALDA 37-78, a cual apresenta as seguintes características físico-químicas:
BAD ORIGINAL ’
- 11 proporção sulfatos/carboxilos = 2,13 .3 = 10,09%, /-bc7|°= +45° (G = 19 em H^O) espectro (ppm): 177.5; 104.7; 102.0; 99·^; 30.0;
78.5; 72.5; 71.9; 69-0; 52.5; 50.5.
Heoarina de sódio ALFA 87-81
Obteve-se esta heparina utilizando o mesmo processo de purificação utilizado para ALFA 87-78, partindo de 50 g ia mesma heparina comercial.
Foram obtidas 56,5 gramas de heparina purificada possuindo as seguintes características fisico-químicas 1 S = 10,56%; proporção sulfatos/carboxilos = 2,20 +47° (0 = 1% em H20) espectro 15Ο-ΡΊ.Ξ7 (ppm): 177.5; 104.7; 102.0; 99-5; 30.1; 78.6 72.4; ?2.0; 59.1; 62.7; 50.9.
A?arina de sódio comercial uma heparina que possui as seguintes características fisico-químicas:
= 11,0%; proporção sulíatos/carboxilos = 2 Z%X_7^°= +44° (0 = 1% em H^O) espectro 15C-3i2T (ppm): 177.4; 104.5; 101.5; 101.9; 99·3; 79.9 98.6; 72.2; 91.8; 69-0; 52.5; 50.5.
heparina de sódio Lii.7 ALFA 85-02 de baixo oeso molecular
Preparou-se a heparina de sódio Lh',7 ALFA 36-02 de baixo peso molecular por despolimerização com peróxido de hidrogénio na presença de iões cúpricos de acordo com o processo descrito no Pedido de Patente Internacional 770 86/05720.
BAD ORIGINAL
Apresenta as sepuintes características fisico-quínicas:
peso molecular médio: 4200 dalton, = 11,40%; proporção sulfatos/carboxilos = 2,2?
Z~JX_7|°= +^5° <C== 1% em K20) espectro ^C-ELEÍ (ppm): 17?o4; 104.6; 101.9; 99.8; tf -9; ?8.6 72.5; 72.2; 71-9; £9.1; 62.7; 50.7·
Keoarina de sódio LS ALFA 87-195 de baisco peso molecular
Preparou-se a heparina âe sóâio L1L/ ALFA 07-193 de baixo peso molecular por despolimerização de acordo com o processo utilizado para a LTLV 86-02.
Apresenta as sepuintes características fisico-químicas:
= 11,60%; proporção sulfatos/carboxilos = 2,52 tuoupoier rotativo específico concentração de 1%.
a determinação dos 00 num meio aquoso valores do cara uma
A determinação da proporção sulfato/carboxilos foi feita por via potenciométrica.
Ffectuou-se a determinação da percentapem de enxofre pelo processo porenciométrico e pelo orocesso de Schoerinper.
^0,49 ..ffs com como solvente de sódio como um espec e utiliz padrão i espectros 130foram executados a trómetro Varian OFi-75 utilizando 3^0 ando 3-trimetil-silil-propeno-sulfonato nterno de referencia.
Os exemplos que se apresenta a sepuir devem bad 0R'G'nM-
mhfl.íPLQ 1
Adicionou-se 1,8 gramas de heparina ALFA 8^-31 a 4-p ml de una solução aquosa contendo 0,4- granas de hidróxido de sódio (0,225 N) , 2,5 g de acetato de sódio (0,62^ h) e 10 ng de boro-hidreto de sódio. Efectuou-se o controlo termostático da solução obtida para una temperatura de 60°0 durante 5,5 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura anbi ente, ajustou-se até à neutralidade com acido acético glacial e adicionou-se-lhe 2,5 volumes de etanol. Filtrou-se o precipitado, lavou-se no filtro com uma mistura de etanol/água 8:1 e secou-se. Obteve-se 1,7 gramas de produto possuindo um espectro 15C-F1ÍR que mostra sinais caracterlsticos para os seguin tes valores (expressos em ppm): 177*5; 104.5; 101.9; 99*4; 98.4; 97*2; 95.8; 79*7; 79*1; 73*5; 72.1; 71*8; 71.2; 88.8; 62.4; 60.6; 60.5; 54.1; 55*1*
SXE1.-PL0 2
Adicionou-se 1,3 gramas de heparina ALFA 87-78 a 45 ml de uma solução aquosa contendo 0,4 granas (0,225 -Ό de hidróxido de sódio, 2,5 S de acetato de sódio (0,625 L) e 10 ng de boro-hidreto de sódio. Procedeu-se ao coE trolo termostático da solução a uma temperatura de 60°0 durante 15 horas e após o arrefecimento ajustou-se até à neutralidade com ácido acético e depois procedeu-se à percolação numa coluna ('/ = 1.2 cm, h = S cm) contendo 0. forma cloreto da resina Dovzex n x 2, e resina aniónica. Os produtos de percolação e de lavagem foram recoluidos conjuntamente e adicionou-se-lhes 2,5 volumes de etanol. Filtrou-se o precipitado, lavou-se no filtro com uma mistura de etanol/água 6:1 e secou-ae.
- 14 BAD OFUGlNAL
Obteve-se 1,65 gramas de produto possuindo um espectro 150-R1LT que mostra sinais característicos para os seguintes valo res delta (expressos
9^-2-, 96.8; 79 96;
62.5; 80.5; 59-.1;
ee pp) : 177.4; 104.6; 101.5; 98.5;
79.1; 78.9; 82.2; ?l-5; 81.2; 68.8;
«1 ·
Adicionou-se 1,3 gramas de heparina ALFA 87-73 a 120 ml de una solução aquosa contendo 4,8 g (1 il) de hidróxido de sódio. Procedeu-se ao controlo termostático da solução a uma temperatura de 50°C durante 5,5 horas, ajustou-s até à neutralidade com ácido acético e procedeu-se à diálise durante uma noite com água corrente e durance 5 horas com água destilada. Depois adicionou-se à solução 5,7 5 de acetato de sódio, a.justou-se até à neutralidade com ácido acéuico e adicionou-se-lhe 2,5 volumes de etanol. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com uma mistura de etanol/água 6:1 e secou-se. Ohteve-se 1,7 gramas de produto possuindo um espectro lJC-Himí que mostra picos característicos para os seguintes valores delta (expressos em ppn : 177.9-; 104.6; 101.7; 98.6; 98.4;
97.2; 96.8; 79-7; 79.l; 78.6; 75.5; 72.7; 72.5; 72.1; 71.5; 68.8; 52.6; 60.4; 60.2; 59-.0; 55-1·
ShEigLO 4
Adicionou-se 4 grama;
neparma aLrA(1 -Ό ,8 taro ce soc.ro controlo ,--0,
87-31 a 120 ml de uma solução aquosa conuendo 4 de hidróxido de sódio, 5,2 g (0,625 -·) de 3 e 25 mg de boro-hidreto de sódio. Procedeu-se ao termostático da mistura de reacção à temperatura de 50uC durante 5,5 horas, depois neutralisou-se com ácido acéuico, efectuou-se a diálise durante 24 horas com água corrente e procedeu-se à percolação através da forma cloreto da resina aniónica Dowex 1 x 4 (0/ = 1,6 cm, h = 15 cm). Aos produtos de percolação e de lavagem adicionou-se 4 g de acetato de sódio e 2,5 volumes de etanol. Filtrou-se 0 precipitado e lavou-se no filtro com uma mistura de etanol/água 6;2 e
BAD 0FUG1nMJ
secou-se. Obteve-se 7,55 gramas ae proauso possumao um espectro lJC-RuN que mostra picos característicos para os seguintes valores delta (expressos ea ppm) : 177.4; 104.5; 101.
QP .4; 98.7; 97·1; 79·5; 78.6; 7t«t; 71.8; 68.8; 62.4; 60.3;
.0 ; 53 .1.
ÍILElfPLO 5
Adicionou-se 1,8 g de heparina LIST ALFA
86- 02 a 50 ml de uma solução aquosa contendo 0,08 g (0,04 IT) de hidróxido de sódio, 2,6 gramas (0,625 H) de acetato de sódio e 10 mg de boro-hidreto de sódio. Procedeu-se ao controlo termostático da mistura de reacção a uma temperatura de 60 0 durante 210 minutos, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e efectuou-se a percolação primeiro numa coluna de resina aniónica Dowex 1 x 4 na forna OH- (Çf = 1,2 cm, h = cm) e depois numa coluna de resina catiónica Dowex 50 uIX8, na forma H+ (0 = 1.2 cm; h = 10 cm). Ajustou-se para a neutralidade os produtos de percolação e de lavagem utilizando uma solução aquosa 2Π de hidróxido de sódio e depois adi cionou-se-lhe 4 g de acetato de sódio e 2,5 volumes de etanol. 0 precipitado obtido foi lavado com uma mistura de etanol/água 6:1 e secou-se. Ooteve-se 1,4 g de produto possuindo um espectro 15O-SLZ7 que mostra tipos característicos para os seguintes valores delta (expressos em ppm): 177.4; 104.6;
101.9; 99-4; 98.6; 93.4; 97-2; 96.8; 79-9; 73.6; 72.3;
71.9; 68.8; 62.6; 60.5; 54.1; 53-1.
EXElíPLO 6
Adicionou-se 10 g de aparina LLK ALFA
87- 198 a 300 ml de uma solução aquosa contendo 2,7 g (0,225 h) de hidróxido de sódio, 15 g (0,625 H) de acetato de sódio e mg de boro-hidreto de sódio. Procedeu-se ao controlo termostático da solução para uma temperatura de 60°C durante 60 minutos, arrefeceu-se para a temperatura ambiente, diluiu-se
BAD QRiGINALJ
até 500 Eli coa. água destilada e efectuou-se a percolação primeiro coa resina aniónica (Dowex 1x2 ne íoraa CH (/ = 2 cn; h = 15 ca) e depois coa resina catiónica Dowex ~>G 7i X 8 na forma H+ ((? = 2 ca; h = lã am) . Ajustou-se para a neutralidade os produtos da percolação e ie lavagem utilizando uma solução aquosa 4 11 de hidróxido de sódio e depois adicionou-se-lhe 20 g de acetato de sódio e 2,5 volumes de etanol. 0 precipita do obtido foi lavado com uma mistura de etanol/água 6:1 e secou-se. Obteve-se 9,1 gramas de produto possuindo um especuro lpC-EMX aue mostra tipos caracteristicos para os seguintes valores delta (expressos em ppm): 177.4; 104.6; 101.9; 99-8; 98.6; 98.4; 9^.2; 98.8; 79«ô; 78.6; 72.2; 71.8; 68.9; 62.5; 60.3; 54.1; 55·1.
EXEMPLO 7
Adicionou-se 15 gramas de heparina de sódio comercial a 600 ml de uma solução açuosa contendo 5,4 gra mas (0,225 X) ú© hidróxido de sódio (30 g (0,625 X) úe acetato de sódio e 120 mg de boro-hireto de sódio. Procedeu-se ao controlo uermostátioo da solução para uma temperatura de ^2 graus 0 durante 4 horas , arrefeceu-se para a temperatura ambiente e ajustou-se até à neurraiidade com ácido acético. Procedeu-se à diàlise da solução durante uma noite com água ·. corrente e depois efectuou-se a percolação sobre ume coluna de resina ani óni ca Dorzex 1 x 2 na forma de cloreto (/ = 2,8 cm; h = 15 cm). Adicionou-se lavagem 10 g de ace mato d' meio de uma solução aquos.
;s produtos de percolação e de sódio, ajustou-se para ρΗ 7 por
2X de hiQ.roxio.0 de sodio e adicionou-se 2,5 volumes de etanol. 0 precipitado obtido foi lavado com uma mistura de etanol/água 6:1 e secou-se. Obteve-se de produto possuindo 0 esoecuro 15C-SMX cue mosura piacterísticos para os seguintes valores delta (expressos em ppm): 1?7·35 104.6; 101.9; 99·8; 98.6; 98.4; 9?.2; 9
96.8; 79.9; 78.6; 72.2; 71·8; 69·0; 62,5; 60.3; 58-.1; 53 ·1 · co;
BAD ORIGINAL
3L0 3
Um frasco para utilização parenteral contém
- iieparina modificada ue acordo con o Exemplo 1 10.000 U.À.xa
- E.U. cloreto de sódio E.U. 5 mg
- B.P. álcool benzílico 3 mg
- água esterilizada bidestilada 1 ml □
J.L
Claims (2)
- IVIUOIO AÇÕES- lã Processo para a preparação de derivados 13 heparínicos manifestando sinais no espectro -'O-ULZS para uma concentração compreendida entre 53 θ 3A ppm aproximadamente, potência rotativa específica compreendida entre +50° e +90° aproximadamente, em solução aquosa, um aeor em enxofre compre endido surre 8% e 11% aproximadamente e uma razão sulfatos/ ,/carboxilos compreendida entre 1,5 e 2,2 aproximadamente, caracterizado por se tratar uma solução aquosa de iam material heparínico com uma base de um metal alcalino ou alcalino ferroso com uma concentração compreendida enrre 0,01 e 1 U aproximadamente, na presença de uma concentração entre 0 e IL aproximadamente de um sal de metal alcalino ou alcalino terrona presença de uma cus.nuidade catalítica de so um agente redutor, durance um período de tempo compreendido entre 0,5 e 26- horas a uma temperatura compreendida entre ca-o,.e 70uG aproximadamente, por se purificar eventualmente a mistura da reacção por percolação através de uma resina de permuta iónica ou por diálise, e por se precipitar os compostos possuinao a esrrurura assim moaificaaa por auiçaoBAD ORIGINAL ’L...» » volumes de um álcool concendo entre 1 e p ãtomos ra un pu aproximadamente neutro.e carbono o?Procssso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base ser seleccionada entre hidróxidos de sódio, potássio e bário.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os sais serem seleccionados entre cloretos e acetatos de sódio, potássio, bário, cálcio e magnésio e sul fatos de sódio, potássio e magnésio.caracterizado poProcesso de acordo com a reivindicação 1, o agente redutor· ser boro-hidreto de sódio.Ό1 !Ό- Sã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se precipitar os compostos por adição de
- 2,5 volumes aproximadamente de álcool etílico.A requerente reivindica a prioridade do adido italiano apresentado en 10 de Junho de 1933, sob o 172. 504 A/88.Lisboa, 9 de Junho de 19390 I6E5TE OFICIAI BI PROPEIEDIDE INDUSTRIAIBAD ORIGINALRE5Ux.xQPhQGESSO PARA à P13j?AKàÇàO DE -ΌΥ05 SEíLi.7ÀS3.3 DE dEPARlilAA invenção refere-se a um processo para a preparação oe derivados heparínioos manifestando sinais no espectro l^C-lhmR para uma concentração compreendida entre 53 θ 54- ?pm aproximadamente, potência rotativa específica compreendida entre +50° e +90° aproximadamente em solução aquosa, um teor em enxofre compreendido entre 8% e 11% aproximadamente e uma razão sulfatos/carboxilos compreendida entre 1,5 e 2,2 aproximadamente, que compreende tratar-se uma solução aquosa de um material iaeparínico ccm uma base de um metal alcalino ou alcalino terroso com uma concentração compreendida entre 0,01 e 117 aproximadamente, na presença de uma concentração entre 0 e IN aproximadamente de um sal de metal aloalino ou alcalino terroso, eventualmente na presença de uma quantidade catalítica de um agente redutor, durante um período de tempo compreendido entre 0,5 e 24- horas a uma temperatura com preendida entre 55°O e 70°C aproximadamente, por eventualmente ustura o.a r-í ;ao oor o e redação um;resina ae oermuta íonrca ou oor arur oor piOar os composoos possuirão a esoruma assim adição de 2 a 4 volumes de um álcool contendo s loamoaac ives ac orecioor q ato ios de carbono para um on aoroximadament ntro .r~BAD ORIGINAL
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1991
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