PT696921E - Composicao veterinaria contendo um inibidor da bomba de protoes - Google Patents

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Ake Gunnar Pilbrant
Arthur Stig-Goran Olovson
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Astrazeneca Ab
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Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO VETERINÁRIA CONTENDO UM INIBIDOR DA ΒΟΜΒΑ DE PROTÕES" Área Técnica A invenção relaciona-se com uma composição farmacêutica oral que compreende um inibidor da bomba de protões (IBP) e é concebida para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em animais.
Antecedentes da Invenção
Os inibidores da bomba de protões são inibidores poderosos da secreção de ácido gástrico e são utilizados para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em seres humanos, tais como por exemplo úlceras gástricas e duodenais. Estas substâncias são susceptíveis à degradação/transformação em meios de reacção ácidos e neutros. As formulações farmacêuticas para administração oral a seres humanos são preferencialmente revestidas com um revestimento entérico. Estas formulações são sensíveis à humidade e têm de ser armazenadas em recipientes bem fechados, estanques, durante a armazenagem de longo prazo.
As doenças de úlceras pépticas também são comuns em alguns animais, especialmente em cavalos e em camelos. Outros animais de interesse para o tratamento de doenças de úlceras pépticas são por exemplo golfinhos, leões do mar, lamas, cães, gatos e porcos. Por avaliação gastro-endoscópica dos cavalos, foram encontradas úlceras na mucosa escamosa, no fundo não-glandular, no estômago glandular e no duodeno. A etiologia das úlceras gastro-duodenais em espéces equinas é essencialmente 1
desconhecida mas o "stress" parece desempenhar um papel importante nalguns casos.
Está descrito que compostos anti-úlceras tais como por exemplo os antagonistas de receptores de histamina-2 têm sido administrados várias vezes ao dia a cavalos por meio de tubos orais ou naso-gástricos. Este procedimento pode ser traumático e pode requerer uma sedação leve do cavalo. São necessárias pessoas treinadas para a administração. O omeprazole e outros inibidores da bomba de protões são inibidores potentes da secreção de ácido gástrico em animais. Bloqueiam a produção de ácido gástrico por inibição de H+K+-ATPase, a enzima responsável pela produção de iões hidrogénio nas células parietais. Os inibidores da bomba de protões provocam uma supressão de ácido acentuada e ao contrário de muitos outros compostos anti-úlceras como por exemplo bloqueadores-H2, o omeprazole pode ser administrado uma vez por dia. De acordo com a presente invenção pérolas contendo omeprazole numa formulação em gel, revestidas com um revestimento entérico, podem ser facilmente aplicadas na parte dorsal da língua do cavalo em condições de campo e são bem aceites pelo cavalo.
Esse gel húmido compreendendo pérolas com revestimento entérico de inibidores da bomba de protões não é estável durante a armazenagem de longo prazo à temperatura ambiente e tem de ser preparado ex tempore. Actualmente não existe uma tal formulação no mercado. O omeprazole, 5-metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil)sulfinil)-lH-benzimidazole, está descrito na Patente Europeia N° 5129 como um inibidor potente da secreção de ácido gástrico. 2
O lansoprazole, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-IH-benzimidazole, está descrito na
Patente Europeia N° 174 726 como um inibidor potente da secreção de ácido gástrico. O pantoprazole está descrito na Patente Europeia N° 166 287 como um inibidor potente da secreção de ácido gástrico. 0 leminoprazole está descrito na Patente UK N° 2 163 747.
No Pedido de Patente Europeia N° 496437 está descrita uma formulação farmacêutica oral compreendendo omeprazole. A formulação contém um material do núcleo compreendendo omeprazole conjuntamente com um composto de reacção alcalino, ou um sal alcalino do omeprazole opcionalmente conjuntamente com um composto de reacção alcalino, e no referido material do núcleo uma ou mais camadas de sub-revestimento inertes à reacção e uma camada exterior que é um revestimento entérico. Afirma-se que a formulação é estável à descoloração. 0 Pedido de Patente Europeia 519365 descreve uma formulação farmacêutica oral compreendendo pantoprazole na forma de microgrânulos ou comprimidos com revestimento entérico.
Nem o EP 496437 nem o EP 519365 sugerem microgrânulos com revestimento entérico incorporados num gel. A WO8806893 descreve uma composição oral que está adaptada para ser dispersa num veiculo aquoso antes da administração. As partículas compreendendo a substância activa irão adquirir uma superfície uniforme, mascarando assim superfícies não uniformes por disponibilização de um meio viscoso em torno das partículas quando dispersas no veículo aquoso e impedindo a adesão das partículas à parede de um recipiente. 3
Descrição pormenorizada da invenção O objecto da presente invenção é proporcionar composições farmacêuticas orais para administração fácil a cavalos e outros animais. 0 inibidor da bomba de protões encontra-se na forma de partículas secas, tais como pérolas ou comprimidos, que são revestidos com um ou mais revestimentos de que um é um revestimento entérico. As pérolas ou comprimidos podem ser preparados por compactação, cristalização, aplicação de uma solução ou suspensão do inibidor da bomba de protões em núcleos inertes, extrusão e esferificação ou processos semelhantes. As pérolas ou comprimidos com revestimento entérico são misturados com agente(s) gelificante(s) seco(s), tais como por exemplo goma xantana, goma de guar, goma de sementes de alfarroba, tragacanta, derivados de celulose modificada ou compostos semelhantes formadores de geles. Quando se adiciona água a esta mistura forma-se um gel semelhante a uma pasta. O gel é por exemplo aplicado dorsalmente na língua do animal tal como um cavalo com um aplicador adequado.
Os inibidores da bomba de protões utilizados nas composições da invenção são compostos de fórmula geral I
em que Ra é 4
R1 e R3 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo, R^ é seleccionado de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior e
N R4 e R5 são seleccionados independentemente de alquilo inferior, A é
r6 e R7 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, fluoroalquilo inferior, halogéneo,
_!U ,· JÇI em que R® é alquilo inferior ou alcoxi inferior. 5
Alquilo inferior na presente invenção significa um grupo alquilo com 1-5 átomos de carbono.
Alcoxi inferior na presente invenção significa um grupo alcoxi com 1-5 átomos de carbono.
Exemplos de inibidores da bomba de protões de acordo com a fórmula I são
Lanzoprazol Pantoprazol
Omeprazol E-381 6
Leminoprazol CH3— fH2 CH3 ch3
,s N NH S-421
Os inibidores da bomba de protões utilizados nas composições da invenção podem ser utilizados na forma neutra ou na forma de um sal básico, tal como por exemplo os sais de Mg2 + , Ca2 + , Na+, ou K+, preferencialmente os sais de Mg2 + ou de Na+. Além disso quando aplicável, um composto listado acima pode ser utilizado na forma racémica ou na forma de um enantiómero substancialmente puro.
Numa forma de realização da invenção as partículas com revestimento entérico são misturadas com substâncias adequadas, tais como por exemplo sais inorgânicos ou orgânicos solúveis em água, de potássio, cálcio, magnésio ou alumínio. Quando se adiciona à mistura uma solução em água de um composto ou compostos poliméricos adequados, tais como por exemplo capa-carragina, pectina, polímeros aniónicos que se sabe produzirem geles com iões metálicos carregados positivamente, ou compostos semelhantes, forma-se um gel semelhante a uma pasta através da interacção dos iões com os polímeros.
Noutra forma de realização da invenção as partículas com revestimento entérico são misturadas com constituintes adequados. Quando se adiciona uma solução de baixa viscosidade de um polímero sensível à temperatura, tal como por exemplo 7
etilhidroxietilcelulose (EHEC) ou polietilenopolipropileno glicoles ou substâncias semelhantes, e o sistema é aquecido a temperaturas de 33-35°C ou superiores forma-se um gel viscoso semelhante a uma pasta.
Ainda noutra forma de realização da invenção as partículas com revestimento entérico são misturadas com substâncias adequadas na forma de agentes gelificantes, tais como um agente gelificante seco. Como agentes gelificantes podem ser utilizados por exemplo acácia, agar, ácido algínico, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose ou derivados de celulose semelhantes, fucoidano, goma xantana, furcelaran, laminaran ou agentes gelificantes semelhantes.
Numa forma de realização preferida da invenção o inibidor da bomba de protões é omeprazole. A quantidade dos diferentes componentes da composição pode variar e dependerá de vários factores tais como por exemplo o requisito individual do animal a ser tratado. A quantidade de agente gelificante pode variar mas está dentro da gama de 0,02-20% em peso calculado com base na quantidade de gel húmido, preferencialmente na gama de 0,2-20% e especialmente de 0,5-5% em peso. A quantidade de substância activa, i.e. as partículas com revestimento entérico, depende das dosagens individuais para o animal. Por exemplo a quantidade de partículas com revestimento entérico está normalmente na gama de 0,1-20 gramas, preferencialmeute 0,2-10 gramas por dosagem para cavalos. 0 volume total do gel final administrado a cavalos está na gama de 5-50 mL. 8
SJU
Outras substâncias adequadas que podem ser incorporadas na composição são substâncias aromatizantes conhecidas no campo farmacêutico.
As substâncias adequadas podem ser adicionadas às partículas de inibidor da bomba de protões com revestimento entérico por mistura das diferentes substâncias com as partículas com revestimento entérico até uma mistura ou uma mistura sequencial. Uma mistura sequencial pode ser produzida por exemplo por processos de adesão ou de revestimento das partículas.
As misturas de partículas de inibidor da bomba de protões com revestimento entérico e os constituintes adequados são secos antes ou depois da mistura até um teor de humidade em que o inibidor da bomba de protões tenha uma boa estabilidade no longo prazo. A mistura é preferencialmente embalada num aplicador estanque preferencialmente na forma de uma seringa. A mistura de pérolas ou comprimidos de inibidor da bomba de protões com revestimento entérico e outros constituintes também pode compreender uma substância tamponante de pH adequada que melhorará a estabilidade funcional da formulação durante o seu transporte através do esófago e do estômago antes de atingir o intestino delgado onde o inibidor da bomba de protões se dissolve e é absorvido. Substâncias tamponantes adequadas são ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido láctico, ácido benzóico, ácido sórbico e ácido ascórbico e outras substâncias. Essas substâncias farão baixar o valor do pH do gel produzido para um valor abaixo de 5,5, protegendo assim o revestimento entérico das pérolas ou comprimidos.
Adicionalmente a mistura de partículas de inibidor da bomba de protões com revestimento entérico e constituintes adequados também pode compreender partículas inertes, tais 9 n como pérolas inertes para facilitar a mistura dos diferentes constituintes com as partículas com revestimento entérico. Essas pérolas inertes são por exemplo pérolas de açúcar revestidas ou qualquer outro tipo de pérolas não nocivas para o animal.
As partículas ou comprimidos com revestimento entérico podem ser preparadas por métodos convencionais. Microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico podem ser por exemplo preparados tal como descrito na Patente US N° 4,786,505 (=EP 247983) . Esses microgrânulos ou pérolas de omeprazole com revestimento entérico são preferencialmente revestidos com pelo menos duas camadas de revestimento de que uma é uma camada de revestimento de isolamento/subcamada de revestimento e a outra é uma camada de revestimento entérico. A preparação de uma composição farmacêutica estável de acordo com a invenção é realizada por incorporação de um inibidor da bomba de protões na forma de pérolas ou comprimidos, que são revestidos com uma ou mais camadas de revestimento de que uma é uma camada de revestimento entérico, num gel semelhante a uma pasta.
Mais particularmente, a preparação de uma formulação na forma de um gel semelhante a uma pasta é realizada ou por I) mistura das partículas revestidas do inibidor da bomba de protões com um agente gelificante seco e opcionalmente um sistema tamponante de pH protegendo as partículas revestidas após o que se adiciona água ex tempore, imediatamente antes da administração ao animal, ou II) mistura das partículas revestidas com um sal contendo iões de potássio ou cálcio e opcionalmente um sistema tamponante de pH e em seguida ex tempore, imediatamente antes da administração ao animal, com uma solução aquosa de baixa viscosidade de um agente gelificante tal como um composto ou compostos poliméricos ou III) mistura das partículas revestidas ex tempore, 10 Γ" \ Γ\
ΙλΛ™' imediatamente antes da administração ao animal, com uma solução de baixa viscosidade de um agente gelificante na forma de um polímero sensível à temperatura e opcionalmente com um sistema tamponante de pH e depois aquecimento suave da mistura.
Exemplos
Os microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico nos exemplos a seguir são preparados de acordo com o exemplo 2 da US-A 4.786.505 (=EP 247983).
Exemplo 1
Mistura-se numa seringa
Microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico 7 g (correspondendo a cerca de 600 mg de omeprazole)
Goma xantana 0,3 g
Quando se adiciona 10 mL de água forma-se um gel viscoso.
Exemplo 2
Mistura-se numa seringa
Microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico 7 g Goma xantana 0,3 g Ácido cítrico 60 mg
Quando se adiciona 10 mL de água forma-se um gel viscoso.
Exemplo 3 11
Mistura-se numa seringa
Microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico 7 g Cloreto de potássio 30 mg
Quando se adiciona 10 mL de uma solução de capa-carragina a 1% forma-se um gel viscoso.
Exemplo 4
Coloca-se numa seringa
Microgrânulos de omeprazole com revestimento entérico 7 g
Quando se adiciona 10 mL de uma solução de EHEC (etilhidroxietilcelulose) a 1,25% e lauril sulfato de sódio a 0,1% e se aquece a 35°C forma-se um gel viscoso.
Exemplo 5
Microgrânulos de lansoprazole com revestimento entéricolO g (preparados de acordo com os exemplos 1 e 2 da EP 277 741, aqui dada como incorporada por citação) (correspondendo a cerca de 900 mg de lansoprazole)
Goma xantana 0,45 g Ácido cítrico 80 mg
Quando se adiciona 15 mL de água forma-se um gel viscoso.
Exemplo 6
Microgrânulos de pantoprazole com revestimento entérico7 g (preparados de acordo com o exemplo 2 da EP 519 365, aqui dada como incorporada por citação) 12 0,3 g 50 mg (correspondendo a cerca de 1200 mg de pantoprazole) Goma xantana Ácido cítrico
Quando se adiciona 10 mL de água forma-se um gel viscoso. A melhor forma de realização da invenção conhecida presentemente é a utilização da composição descrita no Exemplo 2.
Lisboa, 22 de Março de 2001
13

Claims (19)

  1. r\
    XLXu^*
    REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para administração oral a animais caracterizada por compreender um inibidor da bomba de protões na forma de pérolas ou comprimidos, que são revestidos com uma ou mais camadas de revestimento de que uma é uma camada de revestimento entérico, em que o inibidor da bomba de protões na forma de pérolas ou comprimidos é incorporado numa pasta semelhante a um gel.
  2. 2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por as pérolas ou comprimidos serem revestidos com pelo menos duas camadas de revestimento de que uma é uma subcamada de revestimento e a outra é uma camada de revestimento entérico.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por a composição farmacêutica ser destinada para administração oral a cavalos.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por a composição compreender componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, opcionalmente misturados com constituintes secos, componentes esses que por adição de água ou de uma solução aquosa produzem uma pasta semelhante a um gel.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, agente(s) gelificante(s) seco(s) e opcionalmente substâncias tamponantes de pH e/ou aromatizantes. 1
    componentes esses que por adição de água produzem uma pasta semelhante a um gel.
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por as pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, agente(s) gelificante(s) seco(s) e opcionalmente substâncias tamponantes de pH e/ou aromatizantes serem misturados numa mistura seca antes da adição de água ou de uma solução aquosa.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por a mistura ser uma mistura sequencial.
  8. 8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender um primeiro grupo de componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, um sal orgânico ou inorgânico, solúvel em água, de potássio, cálcio, magnésio ou alumínio e opcionalmente substâncias tamponantes de pH e/ou aromatizantes, e um segundo grupo de componentes que é uma solução aquosa de um agente gelificante, grupos de componentes esses que quando misturados produzem uma pasta semelhante a um gel.
  9. 9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por compreender um primeiro grupo de componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, opcionalmente misturados com substâncias tamponantes de pll e/ou aromatizantes secas, e um segundo grupo de componentes que é uma solução aquosa de um agente gelificante sensível à temperatura, grupos de componentes esses que quando 2
    7 misturados e submetidos a aquecimento suave produzem uma pasta semelhante a um gel.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da bomba de protões ser omeprazole.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da bomba de protões ser lansõprãzole.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da bomba de protões ser pantoprazole.
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o inibidor da bomba de protões ser leminoprazole.
  14. 14 . Composição farmacêutica estável para administração oral a animais na forma de um "kit" compreendendo pérolas ou comprimidos secos com revestimento entérico de um inibidor da bomba de protões e constituintes secos, componentes esses que por adição de água ou de uma solução aquosa produzem uma pasta semelhante a um gel.
  15. 15. Composição farmacêutica estável para administração oral a animais na forma de um "kit" compreendendo um primeiro grupo de componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, um sal orgânico ou inorgânico, solúvel em água, de potássio, cálcio, magnésio ou alumínio e opcionalmente substâncias tamponantes de pH e/ou aromatizanteo, © um segundo grupo de componentes que é um agente(s) gelificante(s) seco(s), grupos de componentes esses que quando misturados na presença de água produzem uma pasta semelhante a um gel. 3
  16. 16. Composição farmacêutica estável para administração oral a animais na forma de um "kit" compreendendo um primeiro grupo de componentes que são pérolas ou comprimidos com revestimento entérico secos de um inibidor da bomba de protões, opcionalmente misturados com substâncias tamponantes de pH e/ou aromatizantes secas, e um segundo grupo de componentes que é e um segundo grupo de componentes que é um agente(s) gelificante(s) seco(s) sensível(eis) à temperatura, grupos de componentes esses que quando misturados na presença de água e submetidos a aquecimento suave produzem uma pasta semelhante a um gel.
  17. 17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1, 14, 15 ou 16, caracterizada por a composição na sua totalidade ou parte dessa composição ser colocada num aplicador com a forma de uma seringa.
  18. 18. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela incorporação de um inibidor da bomba de protões na forma de pérolas que são revestidas com uma ou mais camadas de revestimento de que uma é uma camada de revestimento entérico numa pasta semelhante a um gel.
  19. 19. Utilização de uma composição de acordo com qualquer das reivindicações 1, 14, 15, ou 16 na preparação de uma forma de dosagem activa para o tratamento de doenças relacionadas com ácido gástrico em animais. Lisboa, 22 de Março de 2001
    4
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