PT1736471E - 3-(di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-1-il)quinolinas - Google Patents

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PT1736471E
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dihydroisoquinolin
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Hiroyuki Ito
Kota Fujiwara
Munetsugu Morimoto
Harukazu Tanaka
Yasushi Tamagawa
Hiroyuki Komai
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Mitsui Chemicals Agro Inc
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Description

ΕΡ 1 736 471/ΡΤ DESCRIÇÃO "3-(Di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-l-il)quinolinas"
Campo técnico 0 presente invento refere-se a um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-l-il)quinolina ou um seu sal, e a um produto agroquimico que contém o referido composto ou um seu sal como um ingrediente activo.
Estado da técnica
Embora a Publicação do Pedido Internacional WO 00/42019 e a Publicação do Pedido Internacional WO 02/06270 descrevam um composto de 6-arilfenantridina como um inibidor de PDE4, em que um anel ciclo-hexano é formado entre as posições 3 e 4 de um anel di-hidroisoquinolina, enquanto a Publicação da Patente Japonesa No. 2003-171381 descreve um composto de 6-arilfuroisoquinolina como inibidor de entrada, em que um anel di-hidrofurano é formado entre as posições 7 e 8 de um anel di-hidroisoquinolina, não existem descrições de um composto de 3-di-hidroisoquinolin-l-ilquinolina em que o anel isoquinolina não esteja condensado com outro anel, e não existem descrições relativas a um agente antimicrobiano agro-hortícola. Em JP 2004143045 são divulgados derivados de N-(3-quinolil)amida úteis para o controlo de doenças de plantas tais como a queimadura do arroz e a podridão cinzenta. Além disso, embora no Indian Journal of Chemistry 1969, 7(10), 1010-1016, ibid. 1970, 8(6), 505-508, ibid. 1985, 24B(7), 737-746, e ibid 1986, 25B(10), 1072-1078 se descreva a sintese de um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-l-il )quinolina, não existe descrição de um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-l-il)quinolina em que a posição 3 do anel isoquinolina esteja substituída por dois substituintes, e não existem descrições relativas a um agente antimicrobiano agro-hortícola. Deste modo, a utilização de um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)isoquinolin-l-il)quinolina em que a posição 3 do anel isoquinolina está substituída por dois substituintes, como agente antimicrobiano agro-hortícola não é conhecida no estado da técnica. 2 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Como resultado de estudo intensivos que foram conduzidos sobre um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)-isoquinolin-1-il)quinolina, os inventores do presente invento constataram que um composto de 3-(di-hidro(tetra-hidro)-isoquinolin-1-il) quinolina, em que a posição 3 do anel isoquinolina está substituída por dois substituintes e outros anéis não estão condensados com o anel isoquinolina, possui uma actividade antimicrobiana superior contra diversas doenças de plantas e é útil como um ingrediente activo de um produto agroquímico, e em particular constataram que este composto é capaz de controlar a queimadura do arroz (Piricularia oryzae), que é um fungo de plantas que frequentemente provoca danos graves em culturas agro-hortícolas, assim como a podridão cinzenta (Botrytis cinerea) no tomate, pepino e feijão verde, a doses reduzidas, levando assim à concepção do presente invento.
Divulgação do invento 0 presente invento refere-se a um composto ou um seu sal representado pela fórmula geral (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id):
em que R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e representam um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alquiltio Ci-Cê e grupo fenoxi; um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 3 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-Cõ, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio C1-C6,* um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-C6; um grupo aralquilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-C6; ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo cicloalquilo C3-Ci0, que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6, grupo alcoxi Ci-Cê e grupo fenoxi; R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes, e representam um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-Cê, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi; um átomo de halogéneo; um grupo alquileno Ci~C6; um grupo alcoxi Ci-C6,' um grupo hidroxilo; ou, R3 e R4 em conjunto representam um grupo cicloalquilo C3-C10 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo alcoxi Ci-C6 e grupo fenoxi; 4 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ R5 representa um átomo de hidrogénio, grupo acilo; ou um grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi; X representa um átomo de halogéneo; um grupo alquilo Ci-Cô que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo hidroxilo, grupo alcoxicarbonilo Ci-Cg e grupo fenoxi; um grupo alcenilo C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alcoxicarbonilo Ci-C6, grupo fenilo e grupo fenoxi; um grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6 e grupo fenoxi; um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci—0¾ ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-C6; um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-Cô; um grupo alcoxi Ci-Cô; um grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes; um grupo acilo; um grupo ciano; ou átomo de um grupo N-hidroxialcanoimidoílo em que um 5 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ hidrogénio do grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci~Ce, grupo alcenilo C2~Ce, grupo alcinilo C2-C6, grupo aralquilo, grupo arilo e grupo heteroarilo; Y representa um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6, grupo alcoxi C1-C6 e grupo hidroxilo; n representa um número inteiro de 0 a 4; e, m representa um número inteiro de 0 a 6.
Melhor modo de realização do invento
No presente invento, um "grupo alquilo Ci-Cg" é um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 6 átomos de carbono tal como um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo, pentilo, grupo isopentilo, grupo 2-metilbutilo, grupo neopentilo, grupo 1-etilpropilo, grupo hexilo, grupo 4-metilpentilo, grupo 3-metilpentilo, grupo 2-metilpentilo, grupo 1-metilpentilo, grupo 3.3- dimetilbutilo, grupo 2,2-dimetilbutilo, grupo 1,1-dimetilbutilo, grupo 1,2-dimetilbutilo, grupo 1.3- dimetilbutilo, grupo 2,3-dimetilbutilo ou grupo 2- etilbutilo, preferivelmente um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 5 átomos de carbono (grupo alquilo C1-C5) , mais preferivelmente um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 4 átomos de carbono (grupo alquilo C1-C4) , ainda mais preferivelmente um grupo alquilo linear ou ramificado possuindo 1 a 3 átomos de carbono (grupo alquilo C1-C3), particular e preferivelmente um grupo metilo, grupo etilo ou grupo propilo, e muito preferivelmente um grupo metilo ou grupo etilo.
No presente invento, um "grupo alcenilo C2-C6" pode ser linear ou ramificado, e pode conter um ou um número arbitrário de ligações duplas, cujos exemplos incluem um grupo vinilo, grupo prop-l-en-l-ilo, grupo alilo, grupo isopropenilo, grupo but-l-en-l-ilo, grupo but-2-en-l-ilo, grupo but-3-en-l-ilo, grupo 2-metilprop-2-en-l-ilo, grupo l-metilprop-2-en-l-ilo, grupo pent-l-en-l-ilo, grupo pent-2-en-l-ilo, grupo pent-3-en-l-ilo, grupo pent-4-en-l-ilo, grupo 3- metilbut-2-en-l-ilo, grupo 3-metilbut-3-en-l-ilo, grupo 6 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ hex-1-en-l-ilo, grupo hex-2-en-l-ilo, grupo hex-3-en-l-ilo, grupo hex-4-en-l-ilo, grupo hex-5-en-l-ilo e grupo 4-metil-pent-3-en-l-ilo.
No presente invento, um "grupo alcinilo C2-C6" pode ser linear ou ramificado, e pode conter uma ou um número arbitrário de ligações triplas, cujos exemplos incluem um grupo etinilo, grupo prop-l-in-l-ilo, grupo prop-2-in-l-ilo, grupo but-l-in-l-ilo, grupo but-3-in-l-ilo, grupo 1-metil-prop-2-in-l-ilo, grupo pent-l-in-l-ilo, grupo pent-4-in-l-ilo, grupo hex-l-in-l-ilo e grupo hex-5-in-l-ilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo arilo" incluem um grupo fenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo antracenilo, grupo fenantracenilo e grupo acenaftilenilo.
No presente invento, um "grupo heteroarilo" pode possuir um único anel ou múltiplos anéis, e pode ser utilizado um grupo heteroarilo que contém um ou dois ou mais heteroátomos iguais ou diferentes que compõem o anel. Não existem limitações particulares quanto ao tipo de heteroátomo, e exemplos incluem um átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo incluem grupos heteroarilo monociclicos de 5 a 7 membros tais como grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo di-hidroisoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo piridilo, grupo azepinilo e grupo oxazepinilo. Exemplos of grupos heteroarilo policiclicos que compõem um grupo heteroarilalquilo incluem grupos heteroarilo policiclicos de 8 a 14 membros tais como um grupo benzofuranilo, grupo isobenzofuranilo, grupo benzotienilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo indazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzoisoxazolilo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoisotiazolilo, grupo benzoxadiazolilo, grupo benzotiadiazolilo, grupo benzotriazolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo cinolinilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo ftalazinilo, grupo naftilizinilo, grupo purinilo, grupo pteridinilo, grupo carbozolilo, grupo carbolinilo, grupo acridinilo, grupo 2-acridinilo, grupo 3-acridinilo, grupo 7 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 4- acridinilo, grupo 9-acridinilo, grupo fenoxadinilo, grupo fenotiadinilo e grupo fenadinilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo aralquilo" incluem grupos em que um ou dois ou mais átomos de hidrogénio do anteriormente referido "grupo alquilo Ci-C6" é substituído com um "grupo arilo", cujos exemplos incluem um grupo benzilo, grupo 1-naftilmetilo, grupo 2-naftilmetilo, grupo antracenilmetilo, grupo fenantranilmetilo, grupo acenaftilenilmetilo, grupo difenilmetilo, grupo 1-fenetilo, grupo 2-fenetilo, grupo 1-(1-naftil)etilo, grupo 1-(2-naftil)-etilo, grupo 2-(1-naftil)etilo, grupo 2-(2-naftil)etilo, grupo 3-fenilpropilo, grupo 3-(1-naftil)propilo, grupo 3-(2-naftil)propilo, grupo 4-fenilbutilo, grupo 4-(1-naftil)-butilo, grupo 4-(2-naftil)butilo, grupo 5-fenilpentilo, grupo 5- (1-naftil)pentilo, grupo 5-(2-naftil)pentilo, grupo 6-fenil-hexilo, grupo 6-(1-naftil)hexilo e grupo 6-(2-naftil)-hexilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo cicloalquilo C3-C10" incluem grupos cicloalquilo monocíclicos ou policíclicos possuindo 3 a 10 átomos de carbono tais como um grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo, grupo ciclo-heptilo ou grupo norbornilo, preferivelmente um grupo ciclopentilo, grupo ciclo-hexilo ou grupo ciclo-heptilo, e mais preferivelmente um grupo ciclopentilo.
No presente invento, um "átomo de halogéneo" é um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo, preferivelmente um átomo de flúor, átomo de cloro ou átomo de bromo, mais preferivelmente um átomo de flúor ou átomo de cloro, e muito preferivelmente um átomo de flúor.
No presente invento, exemplos de um "grupo alcoxi C1-C6" incluem grupos alcoxi lineares ou ramificados possuindo 1 a 6 átomos de carbono tais como um grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo isobutoxi, grupo s-butoxi, grupo t-butoxi, grupo pentiloxi, grupo isopentiloxi, grupo 2-metilbutoxi, grupo neopentiloxi, grupo 1-etilpropoxi, grupo hexiloxi, grupo (4-metilpentil)oxi, grupo (3-metilpentil)oxi, grupo (2-metilpentil)oxi, grupo (1-metilpentil)oxi, grupo 3,3-dimetilbutoxi, grupo 2,2-dimetilbutoxi, grupo 1,1-dimetilbutoxi, grupo 8 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1.2- dimetilbutoxi, grupo 1,3-dimetilbutoxi, grupo 2.3- dimetilbutoxi e grupo 2-etilbutoxi, preferivelmente grupos alcoxi lineares ou ramificados possuindo 1 a 4 átomos de carbono (grupos alcoxi C1-C4), mais preferivelmente um grupo metoxi, grupo etoxi ou grupo isopropoxi, ainda mais preferivelmente um grupo metoxi ou grupo etoxi, e muito preferivelmente um grupo metoxi.
No presente invento, exemplos de um "grupo alquiltio C1-C6" incluem grupos alquiltio lineares ou ramificados possuindo 1 a 6 átomos de carbono tais como um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo propiltio, grupo isopropiltio, grupo butiltio, grupo isopentiltio, grupo neopentiltio, grupo 3.3- dimetilbutiltio ou grupo 2-etilbutiltio, preferivelmente grupos alquiltio lineares ou ramificados possuindo 1 a 4 átomos de carbono, e mais preferivelmente um grupo metiltio.
No presente invento, exemplos de um "grupo acilo" incluem um grupo formilo, grupo carbonilo ligado ao anteriormente referido "grupo alquilo Οι-Οε" (grupo alquilcarbonilo C2-C7) , grupo carbonilo ligado ao anteriormente referido "grupo alcenilo C2-C6" (grupo alcenilcarbonilo C3-C7) , grupo carbonilo ligado ao anteriormente referido "grupo arilo" ("grupo arilcarbonilo"), grupo carbonilo ligado ao anteriormente referido "grupo alcoxi Ci-Cô" (grupo alcoxi-carbonilo C2-C7) ou grupo carbonilo ligado ao anteriormente referido "grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 iguais ou diferentes" (grupo alquil-aminocarbonilo C2-C7) , preferivelmente grupos alquilcarbonilo lineares ou ramificados possuindo 2 a 5 átomos de carbono (grupos alquilcarboniloxi C2-C5) ou grupos alquilamino-carbonilo possuindo 2 a 7 átomos de carbono (grupos alquil-aminocarbonilo C2-C7) , e mais preferivelmente um grupo acetilo ou grupo metilaminocarbonilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes" incluem os anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C6" assim como "grupos alquilo Οι-Οε" substituídos com 1 a 3 dos anteriormente referidos "átomos de halogéneo" iguais ou diferentes tais como um grupo trifluorometilo, grupo triclorometilo, grupo difluorometilo, grupo 9 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ diclorometilo, grupo dibromometilo, grupo fluorometilo, grupo clorometilo, grupo bromometilo, grupo iodometilo, grupo 2,2,2-tricloroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2- bromoetilo, grupo 2-cloroetilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 3- cloropropilo, grupo 3,3,3-trifluoropropilo, grupo 4-fluoro-butilo, grupo 3-fluoro-2-metilpropilo, grupo 3,3,3-trifluoro-2-metilpropilo e grupo 6,6,6-tricloro-hexilo, preferivelmente os anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C4" que podem ser substituídos com 1 a 3 dos anteriormente referidos "átomos de halogéneo" iguais ou diferentes, mais preferivelmente os anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C3" que podem ser substituídos com 1 a 3 dos anteriormente referidos "átomos de flúor ou átomos de cloro" iguais ou diferentes, ainda mais preferivelmente um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo clorometilo ou grupo trifluorometilo, e particular e preferivelmente um grupo metilo, grupo etilo ou grupo trifluorometilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo N-hidroxi-alcanoimidoílo em que um átomo de hidrogénio do grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo C1-C6, grupo alcenilo C2-C6, grupo alcinilo C2-C6, grupo aralquilo, grupo arilo e grupo heteroarilo" incluem grupos em que o grupo hidroxilo de um grupo N-hidroxialcanoimidoilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono, tal como um grupo hidroxiiminometilo, grupo N-hidroxietanoimidoílo, grupo N-hidroxipropanoimidoílo ou grupo N-hidroxibutanoimidoílo, é substituído com o anteriormente referido "grupo alquilo Ci-Ce"r o anteriormente referido "grupo alcenilo Cz-Ce", o anteriormente referido "grupo alcinilo C2-C6", o anteriormente referido "grupo aralquilo", o anteriormente referido "grupo arilo" ou o anteriormente referido "grupo heteroarilo", cujos exemplos incluem um grupo metoxiiminometilo, grupo N-metoxietano-imidoílo, grupo N-etoxietanoimidoílo, grupo N-butoxialcano-imidoílo, grupo N-ariloxietanoimidoílo, grupo N-fenoxietano-imidoílo, grupo N-metoxipropanoimidoílo, grupo N-metoxi-butanoimidoílo e grupo N-metoxipropanoimidoílo.
No presente invento, um "grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um 10 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6 e grupo fenoxi" inclui os anteriormente referidos "grupos alquilo Ci-Cê", os anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C6 que podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes", os anteriormente referidos "grupos alquilo Ci-C6" substituídos com 1 a 3 dos "grupos alquilo Ci-C6" iguais ou diferentes, tais como um grupo metoximetilo, grupo etoximetilo, grupo etoxietilo ou grupo propoximetilo, os anteriormente referidos "grupos alquilo Ci~Ce" substituídos com um grupo fenoxi tais como um grupo fenoximetilo ou grupo fenoxietilo, e os anteriormente referidos "grupos alquilo Ci-Cê" substituídos com 2 ou mais substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, os anteriormente referidos grupos alcoxi Ci-Cê e um grupo fenoxi, tais como um grupo 2-metoxi-l-clorometilo ou um grupo 3-fenoxi-2-bromo-2-metoxipropilo.
No presente invento, um "grupo alcenilo C2~Ce que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-Cê, grupo fenilo e grupo fenoxi" inclui os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2~Ce", os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2-Ce" substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, tais como um grupo 3-cloroalilo ou grupo 4-bromo-2-butenilo, os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2~Ce" substituídos com 1 a 3 dos "grupos alcoxi C1-Ce" iguais ou diferentes, tais como um grupo 3-metoxi-2-propenilo ou grupo 4-etoxi-3-butenilo, os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2-C6" substituídos com um grupo fenilo, tais como um grupo 1-fenilvinilo, grupo estirilo ou grupo cinamilo, os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2-Cg" substituídos com um grupo fenoxi, tal como um grupo 3-fenoxi-2-butenilo, e os anteriormente referidos "grupos alcenilo C2-Ce" substituídos com dois ou mais tipos de substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, o anteriormente referido grupo alcoxi Ci-Cô e um grupo fenoxi, tal como um grupo 4-metoxi-3-cloro-2-butenilo.
No presente invento, um "grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um 11 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-Cê e grupo fenoxi" inclui os anteriormente referidos "grupos alcinilo C2-C6", os anteriormente referidos "grupos alcinilo C2-C6" substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, tais como um grupo 3-cloro-2-propinilo ou grupo 4-bromo-2-butinilo, os anteriormente referidos "grupos alcinilo C2-Cg" substituídos com 1 a 3 dos "grupos alcoxi C^-Ce" iguais ou diferentes, tais como um grupo 3-metoxi-2-propinilo ou grupo 4-etoxi-3-butinilo, os anteriormente referidos "grupos alcinilo C2-C6" substituídos com um grupo fenoxi, tal como um grupo 3-fenoxi-2-butinilo, e os anteriormente referidos "grupos alcinilo C2-C6" substituídos com dois ou mais tipos de substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, o anteriormente referido grupo alcoxi C1-C6 e um grupo fenoxi, tal como um grupo 4-metoxi-4-cloro-2-butinilo.
No presente invento, exemplos de um "grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes" incluem um grupo amino, e um grupo amino em que 1 a 2 dos anteriormente referidos "grupos alquilo Ci-Cõ" iguais ou diferentes ou 1 a 2 dos anteriormente referidos "grupos acilo" iguais ou diferentes são substituídos, preferivelmente um grupo amino em que 1 a 2 dos anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C4" iguais ou diferentes ou 1 a 2 dos anteriormente referidos "grupos acilo" iguais ou diferentes são substituídos, e mais preferivelmente um grupo dimetilamino, grupo dietilamino ou grupo acetilamino.
No presente invento, um "grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto, e grupo alquiltio Ci-C6" inclui os anteriormente referidos "grupos arilo", os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 12 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ dos anteriormente referidos "grupos alquilo Ci-C6 que podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alcoxi Ci-Cõ" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos amino que podem ser substituídos com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 grupos nitro, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 grupos ciano, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 grupos hidroxilo, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 grupos mercapto, os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alquiltio Ci-Cõ" iguais ou diferentes, e os anteriormente referidos "grupos arilo" substituídos com dois ou mais tipos de substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, o anteriormente referido "grupo alquilo Ci-Cg que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes", o anteriormente referido "grupo alcoxi Ci-Ce", o anteriormente referido "grupo amino grupo que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-Cô ou grupos acilo iguais ou diferentes", grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e o anteriormente referido "grupo alquiltio Ci-Ce".
No presente invento, um "grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi C i—C g" inclui os anteriormente referidos "grupos heteroarilo", os anteriormente referidos "grupos heteroarilo" substituídos com 1 a 6 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos heteroarilo" substituídos com 1 a 6 dos "grupos alquilo C1-C6 que podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos heteroarilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alcoxi Ci-Cg" iguais ou diferentes, os 13 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ anteriormente referidos "grupos heteroarilo" substituídos com 1 a 6 grupos hidroxilo, e os anteriormente referidos "grupos heteroarilo" substituídos com dois ou mais tipos de substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, o anteriormente referido "grupo alquilo Ci-Cô", o anteriormente referido "grupo alcoxi Ci-Ce" c um grupo hidroxilo.
No presente invento, um "grupo aralquilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci—C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-C6" inclui os anteriormente referidos "grupos aralquilo", os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alquilo C1-C6 que podem ser substituídos com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alcoxi Ci-Ce" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos amino grupos que podem ser substituídos com 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes" iguais ou diferentes, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 grupos nitro, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 grupos ciano, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 grupos hidroxilo, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 grupos mercapto, os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com 1 a 6 dos anteriormente referidos "grupos alquiltio Ci-Ce" iguais ou diferentes, e os anteriormente referidos "grupos aralquilo" substituídos com dois ou mais tipos de substituintes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, o anteriormente referido "grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de 14 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ halogéneo iguais ou diferentes", o anteriormente referido "grupo alcoxi Ci-Ce", o anteriormente referido "grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-Cô ou grupos acilo iguais ou diferentes", grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e o anteriormente referido "grupo alquiltio Ci-C6". No caso de um grupo aralquilo possuir um substituinte, o referido substituinte pode ser substituído no anel arilo que compõe o grupo aralquilo e/ou no grupo alquilo. X pode ser substituído em 1 a 4 locais substituíveis arbitrários no anel isoquinolina, e no caso de estarem dois ou mais X presentes, podem ser iguais ou diferentes. Y pode ser substituído em 1 a 6 locais substituíveis arbitrários no anel quinolina, e no caso de estarem dois ou mais Y presentes, podem ser iguais ou diferentes.
Nos compostos (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) do presente invento: (1) R1 e R2 são preferivelmente um grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-Cô e grupo fenoxi; ou um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-Cô, grupo alcoxi Ci-C6 e grupo hidroxilo, mais preferivelmente um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, ou um grupo fenilo que pode ser substituído com 1 a 6 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e ainda mais preferivelmente um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo fenilo, grupo fluorofenilo ou grupo clorofenilo, (2) R1 e R4 são preferivelmente um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo Ci-C6, e R5 é preferivelmente um átomo de hidrogénio, 1
Xn é preferivelmente tal que X é um átomo de halogéneo; 15 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ grupo alquilo Ci-C6; grupo alcinilo C2-C6; grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que é substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-C6; grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-Cê; grupo ciano; ou N-hidroxialcanoimidoílo em que o átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-C6 e grupo fenilo, e n é um número inteiro de 0 a 2, mais preferivelmente X é um átomo de halogéneo; grupo alquilo Ci-C6; grupo alcinilo Ci-C6; grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-C6; grupo ciano; ou grupo N-hidroxialcanoimidoílo em que um átomo de hidrogénio do grupo hidroxilo é tal que pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Cq-Cg e um grupo fenilo, e n é um número inteiro de 0 a 2, e ainda mais preferivelmente X é um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etinilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo ciano, grupo metoxietanoimidoílo, grupo etoxietanoimidoílo ou grupo fenoxietanoimidoílo, e n é 0 ou 1, e (4) Ym é preferivelmente tal que Y é um átomo de flúor, átomo de cloro ou grupo metilo, e m é 0 ou 1, e mais preferivelmente Y é um grupo metilo e m é 0 ou 1.
Nos compostos (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) do presente invento, preferivelmente: (al) R1 e R2 são um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6 e grupo fenoxi; ou um grupo 16 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-Cê, grupo alcoxi C1-C6 e grupo hidroxilo, (a2) R3 e R4 são um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo Ci-C6, e R5 é um átomo de hidrogénio, (a3) Xn é preferivelmente tal que X é um átomo de halogéneo; grupo alquilo Ci-C6; grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-Ce; grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-Cê que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-Cô; grupo ciano; ou N-hidroxialcanoimidoílo em que o átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo é tal que pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-C6 e grupo fenilo, e n é um número inteiro de 0 a 2, e (a4) Ym é tal que Y é um átomo de flúor, átomo de cloro ou grupo metilo, e m é 0 ou 1, mais preferivelmente: (bl) R1 e R2 são um grupo alquilo Ci~C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, ou um grupo fenilo que pode ser substituído com 1 a 6 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, (b2) R3 e R4 são um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci-C6, e R5 é um átomo de hidrogénio, (b3) Xn é tal que X é um átomo de halogéneo; grupo alquilo Ci-C6; grupo alcinilo C2-C6; grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes e grupo alcoxi Ci-C6; grupo ciano; ou N-hidroxialcanoimidoílo em que o átomo de hidrogénio de um grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo C1-C6 e grupo fenilo, e n é um número inteiro de 0 a 2, e 17 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (b4) Ym é tal que Y é um átomo de flúor, átomo de cloro ou grupo metilo, e m é 0 ou 1, ainda mais preferivelmente: (cl) R1 e R2 são um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo fenilo, grupo fluorofenilo ou grupo clorofenilo, (c2) R3 e R4 são um átomo de flúor ou grupo metilo, e R5 é um átomo de hidrogénio, (c3) Xn é tal que X é um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etinilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo ciano, grupo metoxietanoimidoílo, grupo etoxietanoimidoílo ou grupo fenoxietanoimidoilo, e n é 0 ou 1, e (c4) Ym é tal que Y é um grupo metilo e m é 0 ou 1, e muito preferivelmente: (d) o composto (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) é: 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-etinil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5,6-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(3-etil-5-fluoro-3-metil-3,4,-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-fluoro-3-metil-3-propil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(3-metil-3-trifluorometil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-[3-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il] quinolina, 3-(3-metil-3-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina, 3-[3-meti1-3-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina, 3-[3-meti1-3-(4-clorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina, 18 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-6-fluoroquinolina, 3-(5-fluoro-3;3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-fluoroquinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metilquinolina, 3-(4,5-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina, 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il )quinolina, 5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4, 8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 5- fluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 6- fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4, 8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 4' ,4' -dimetil-8b' -quinolin-3-il-4' ,8b' -di-hidroespiro-[ciclopentano-1,3 ' -oxazileno[3,2-a]isoquinolina], 4,9,5-trifluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-i1-4,Bb-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il )quinolina, 3-(6-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(6-cloro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, ou 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il )quinolina. 0 composto (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) do presente invento pode ser convertido num sal no modo de, por exemplo, um sulfato, cloridrato, nitrato ou fosfato, e estes sais estão 19 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ incluídos no presente invento, desde que possam ser utilizados como agentes antimicrobianos agro-hortícolas. 0 composto (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) do presente invento ou os seus sais podem ser convertidos num hidrato de solvente e estes hidratos de solvente estão também incluídos no presente invento. Um hidrato de solvente é preferivelmente um hidrato.
Os compostos que possuem carbonos assimétricos estão também incluídos nos compostos (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id) do presente invento, e nesses casos, o invento do presente pedido também inclui misturas contendo razões arbitrárias de uma espécie de uma forma opticamente activa ou várias espécies de formas opticamente activas.
Embora sejam indicados compostos representativos do presente invento nas Tabelas seguintes, o presente invento não está limitado a esses compostos.
Nas Tabelas seguintes, "Me" indica um grupo metilo, "Et" um grupo etilo, "Pr" um grupo propilo, "iPr" Um grupo isopropilo, "Bu" um grupo butilo, "iBu" um grupo isobutilo, "tBu" um grupo t-butilo, "iPen" um grupo isopentilo, "Vinil" um grupo vinilo, "Alil" um grupo alilo, "Etinil" um grupo etinilo, "Ph" um grupo fenilo, "FUR" um grupo furilo, "2THI" um grupo 2-tienilo, "OXA" um grupo oxazolilo, "Ac" um grupo acetilo, "EtIMD" um grupo N-hidroxietanoimidoílo, "3PYD" um grupo 3-piridilo, "Bn" um grupo benzilo, "cPen" um grupo ciclopentilo em que R1 e R2 ou R3 e R4 formam um anel, "cHex" um grupo ciclo-hexilo em que R1 e R2 ou R3 e R4 formam um anel, "cHep" um grupo ciclo-heptilo em que R1 e R2 ou R e R4 formam um anel, e em "Xn" e "Ym", "H" indica que n=0 e m=0. 20 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ TABELA 1
R3vlA^ h2/V\v^ γ R1 (la) Composto No. Rl, R2 R3, R4 Xn Ym 1-1 Me, Me Η, H H H 1-2 Me, Me Η, H H 2-F 1-3 Me, Me Η, H H 4-F 1-4 Me, Me Η, H H 5-F 1-5 Me, Me Η, H H 6-F 1-6 Me, Me Η, H H 7-F 1-7 Me, Me Η, H H 8-F 1-8 Me, Me Η, H H 2-C1 1-9 Me, Me Η, H H 4-C1 1-10 Me, Me Η, H H 5-C1 1-11 Me, Me Η, H H 6-C1 1-12 Me, Me Η, H H 7-C1 1-13 Me, Me Η, H H 8-C1 1-14 Me, Me Η, H H 2-Me 1-15 Me, Me Η, H H 4-Me 1-16 Me, Me Η, H H 5-Me 1-17 Me, Me Η, H H 6-Me 1-18 Me, Me Η, H H 7-Me 1-19 Me, Me Η, H H 8-Me 1-20 Me, Me Η, H H 2-MeO 1-21 Me, Me Η, H H 4-MeO 1-22 Me, Me Η, H H 5-MoO 1-23 Me, Me Η, H H 6-MeO 1-24 Me, Me Η, H H 7-MeO 1-25 Me, Me Η, H H 8-MeO 1-26 Me, Me Η, H H 2-OH 1-27 Me, Me Η, H H 4-OH 1-28 Me, Me Η, H H 5-OH 1-29 Me, Me Η, H H 6-OH 1-30 Me, Me Η, H H 7-OH 1-31 Me, Me Η, H H 8-OH 1-32 Me, Me Η, H 5-F H 21 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-33 Me, Me H, H 5-F 4—F 1-34 Me, Me H, H 5-F 8-F 1-35 Me, Me H, H 5-F 4-C1 1-36 Me, Me H, H 5-F 6-C1 1-37 Me, Me H, H 5-F 4-MeO 1-38 Me, Me H, H 5-F 8-Me 1-39 Me, Me H, H 5-F 8-MeO 1-40 Me, Me H, H 5-F 8-OH 1-41 Me, Me H, H 6—F H 1-42 Me, Me H, H 7—F H 1-43 Me, Me H, H 8—F H 1-44 Me, Me H, H 5-C1 H 1-45 Me, Me H, H 5-C1 4—F 1-46 Me, Me H, H 5-C1 8-F 1-47 Me, Me H, H 5-C1 4-C1 1-48 Me, Me H, H 5-C1 6-C1 1-49 Me, Me H, H 5-C1 4-Me 1-50 Me, Me H, H 5-C1, 8-Me 1-51 Me, Me H, H 5-C1 8-MeO 1-52 Me, Me H, H 5-C1 8-OH 1-53 Me, Me H, H 6-C1 H 1-54 Me, Me H, H 7-C1 H 1-55 Me, Me H, H 8-C1 H 1-56 Me, Me H, H 5-Br H 1-57 Me, Me H, H 5-Br 4-F 1-58 Me, Me H, H 5-Br 8-F 1-59 Me, Me H, H 5-Br 4-C1 1-60 Me, Me H, H 5-Br 6-C1 1-61 Me, Me H, H 5-Br 4-Me 1-62 Me, Me H, H 5-Br 8-Me 1-63 Me, Me H, H 5-Br 8-MeO 1-64 Me, Me H, H 5-Br 8-OH 1-65 Me, Me H, H 6-Br H 1-66 Me, Me H, H 7-Br H 1-67 Me, Me H, H 8-Br H 1-68 Me, Me H, H 5-1 H 1-69 Me, Me H, H 5-Me H 1-70 Me, Me H, H 6-Me H 1-71 Me, Me H, H 7-Me H 22 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-72 Me, Me H, H 8-Me H 1-73 Me, Me H, H 5—Et H 1-74 Me, Me H, H 6—Et H 1-75 Me, Me H, H 7-Et H 1-76 Me, Me H, H 8—Et H 1-77 Me, Me H, H 5-Pr H 1-78 Me, Me H, H 6-Pr H 1-79 Me, Me H, H 7-Pr H 1-80 Me, Me H, H 8-Pr H 1-81 Me, Me H, H 5-Vinil H 1-82 Me, Me H, H 6-Vinil H 1-83 Me, Me H, H 7-Vinil H 1-84 Me, Me H, H 8-Vinil H 1-85 Me, Me H, H 5-Etinil H 1-86 Me, Me H, H 6-Etinil H 1-87 Me, Me H, H 7-Etinil H 1-88 Me, Me H, H 8-Etinil H 1-89 Me, Me H, H 5-Ph H 1-90 Me, Me H, H 6-Ph H 1-91 Me, Me H, H 7-Ph H 1-92 Me, Me H, H 8-Ph H 1-93 Me, Me H, H 5-FUR H 1-94 Me, Me H, H 5-2THI H 1-95 Me, Me H, H 5-3THI H 1-96 Me, Me H, H 5-(2-C1-2THI) H 1-97 Me, Me H, H OXA H 1-98 Me, Me H, H 5-HEtIMD H 1-99 Me, Me H, H 5-MeMeIMD H 1-100 Me, Me H, H 5-MeEtIMD H 1-101 Me, Me H, H 5-EtEtIMD H 1-102 Me, Me H, H 5-PrEtIMD H 1-103 Me, Me H, H 5—tBulEtIMD H 1-104 Me, Me H, H 5-AlilEtIMD H 1-105 Me, Me H, H 5-BnEtIMD H 1-106 Me, Me H, H 5-PhEtIMD H 1-107 Me, Me H, H 5-MeO H 1-108 Me, Me H, H 6-MeO H 1-109 Me, Me H, H 7-MeO H 1-110 Me, Me H, H 8-MeO H 23 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-111 Me, Me H, H 5-NH2 H 1-112 Me, Me H, H 5-NHAc H 1-113 Me, Me H, H 5-CHO H 1-114 Me, Me H, H 5-Ac H 1-115 Me, Me H, H 5-CONHMe H 1-116 Me, Me H, H 5-CN H 1-117 Me, Me H, H 5,6-F2 H 1-118 Me, Me H, H 5,6-F2 4—F 1-119 Me, Me H, H 5,6-F2 8-F 1-120 Me, Me H, H 5,6-F2 4-C1 1-121 Me, Me H, H 5,6-F2 6-C1 1-122 Me, Me H, H 5,6-F2 4-Me 1-123 Me, Me H, H 5,6-F2 8-Me 1-124 Me, Me H, H 5,6-F2 8-MeO 1-125 Me, Me H, H 5,6-F2 8-OH 1-126 Me, Me H, H 5,6-C12 H 1-127 Me, Me H, H 5,6-C12 4-F 1-128 Me, Me H, H 5,6-C12 8-F 1-129 Me, Me H, H 5,6-C12 4-C1 1-130 Me, Me H, H 5,6-C12 6-C1 1-131 Me, Me H, H 5,6-C12 4-Me 1-132 Me, Me H, H 5,6-C12 8-Me 1-133 Me, Me H, H 5,6-C12 8-MeO 1-134 Me, Me H, H 5,6-C12 8-OH 1-135 Me, Me H, H 5-F,7-Me H 1-136 Me, Me H, H 6—F,7-Me H 1-137 Me, Et H, H H H 1-138 Me, Et H, H H 4-F 1-139 Me, Et H, H H 8-F 1-140 Me, Et H, H H 4-C1 1-141 Me, Et H, H H 6-C1 1-142 Me, Et H, H H 8-C1 1-143 Me, Et H, H H 4-Me 1-144 Me, Et H, H H 8-Me 1-145 Me, Et H, H H 8-MeO 1-146 Me, Et H, H H 8-OH 1-147 Me, Et H 5-F H 1-148 Me, Et H, H 6-F H 1-149 Me, Et H, H 7—F H 24 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-150 Me, Et H, H 5-C1 H 1-151 Me, Et H, H 6-C1 H 1-152 Me, Et H, H 7-C1 H 1-153 Me, Et H, H 5-Br H 1-154 Me, Et H, H 6-Br H 1-155 Me, Et H, H 7-Br H 1-156 Me, Et H, H 5-1 H 1-157 Me, Et H, H 5-Me H 1-158 Me, Et H, H 5-Vinil H 1-159 Me, Et H, H 5-Etinil H 1-160 Me, Et H, H 5-Ph H 1-161 Me, Et H, H 5-FUR H 1-162 Me, Et H, H 5-2THI H 1-163 Me, Et H, H 5-3THI H 1-164 Me, Et H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-165 Me, Et H, H OXA H 1-166 Me, Et H, H 5-MeMeIMD H 1-167 Me, Et H, H 5-MeEtIMD H 1-168 Me, Et H, H 5—EtEtIMD H 1-169 Me, Et H, H 5-AlilEtIMD H 1-170 Me, Et H, H 5-BnEtIMD H 1-171 Me, Et H, H 5-PhEtIMD H 1-172 Me, Et H, H 5-CN H 1-173 Me, Et H, H 5,6-F2 H 1-174 Me, Et H, H 5,6-C12 H 1-175 Me, Pr H, H H H 1-176 Me, Pr H, H H 4—F 1-177 Me, Pr H, H H 8-F 1-178 Me, Pr H, H H 4-C1 1-179 Me, Pr H, H H 6-C1 1-180 Me, Pr H, H H 8-C1 1-181 Me, Pr H, H H 4-Me 1-182 Me, Pr H, H H 8-Me 1-183 Me, Pr H, H H 8-MeO 1-184 Me, Pr H, H H 8-OH 1-185 Me, Pr H, H 5—F H 1-186 Me, Pr H, H 6—F H 1-187 Me, Pr H, H 7-F H 1-188 Me, Pr H, H 5-C1 H 25 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-189 Me, Pr H, H 6-C1 H 1-190 Me, Pr H, H 7-C1 H 1-191 Me, Pr H, H 5-Br H 1-192 Me, Pr H, H 6-Br H 1-193 Me, Pr H, H 7-Br H 1-194 Me, Pr H, H 5-1 H 1-195 Me, Pr H, H 5-Me H 1-196 Me, Pr H, H 5-Vinil H 1-197 Me, Pr H, H 5-Etinil H 1-198 Me, Pr H, H 5-Ph H 1-199 Me, Pr H, H 5-FUR H 1-200 Me, Pr H, H 5-2THI H 1-201 Me, Pr H, H 5-3THI H 1-202 Me, Pr H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-203 Me, Pr H, H OXA H 1-204 Me, Pr H, H 5-MeMeIMD H 1-205 Me, Pr H, H 5-MeEtIMD H 1-206 Me, Pr H, H 5—EtEtIMD H 1-207 Me, Pr H, H 5—AlilEtIMD H 1-208 Me, Pr H, H 5-BnEtIMD H 1-209 Me, Pr H, H 5-PhEtIMD H 1-210 Me, Pr H, H 5-CN H 1-211 Me, Pr H, H 5,6-F2 H 1-212 Me, Pr H, H 5,6-C12 H 1-213 Me, iPr H, H H H 1-214 Me, iPr H, H H 4-F 1-215 Me, iPr H, H H 8-F 1-216 Me, iPr H, H H 4-C1 1-217 Me, iPr H, H H 6-C1 1-218 Me, iPr H, H H 8-C1 1-219 Me, iPr H, H H 4-Me 1-220 Me, iPr H, H H 8-Me 1-221 Me, iPr H, H H 8-MeO 1-222 Me, iPr H, H H 8-OH 1-223 Me, iPr H, H 5-F H 1-224 Me, iPr H, H 6-F H 1-225 Me, iPr H, H 7-F H 1-226 Me, iPr H, H 5-C1 H 1-227 Me, iPr H, H 6-C1 H 26 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-228 Me, ÍPr H, H 7-C1 H 1-229 Me, iPr H, H 5-Br H 1-230 Me, ÍPr H, H 6-Br H 1-231 Me, iPr H, H 7-Br H 1-232 Me, iPr H, H 5-1 H 1-233 Me, iPr H, H 5-Me H 1-234 Me, iPr H, H 5-Vinil H 1-235 Me, iPr H, H 5-Etinil H 1-236 Me, iPr H, H 5-Ph H 1-237 Me, iPr H, H 5-FUR H 1-238 Me, iPr H, H 5-2THI H 1-239 Me, iPr H, H 5-3THI H 1-240 Me, iPr H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-241 Me, iPr H, H OXA H 1-242 Me, iPr H, H 5-MeMeIMD H 1-243 Me, iPr H, H 5-MeEtIMD H 1-244 Me, iPr H, H 5-EtEtIMD H 1-245 Me, iPr H, H 5—AlilEtIMD H 1-246 Me, iPr H, H 5-BnEtIMD H 1-247 Me, iPr H, H 5-PhEtIMD H 1-248 Me, iPr H, H 5-CN H 1-249 Me, iPr H, H 5,6-F2 H 1-250 Me, iPr H, H 5,6-C12 H 1-251 Me, iBu H, H H H 1-252 Me, iBu H, H H 4-F 1-253 Me, iBu H, H H 8-F 1-254 Me, iBu H, H H 4-C1 1-255 Me, iBu H, H H 6-C1 1-256 Me, iBu H, H H 8-C1 1-257 Me, iBu H, H H 4-Me 1-258 Me, iBu H, H H 8-Me 1-259 Me, iBu H, H H 8-MeO 1-260 Me, iBu H, H H 8-OH 1-261 Me, iBu H, H 5-F H 1-262 Me, iBu H, H 6-F H 1-263 Me, iBu H, H 7-F H 1-264 Me, iBu H, H 5-C1 H 1-265 Me, iBu H, H 6-C1 H 1-266 Me, iBu H, H 7-C1 H 27 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-267 Me, iBu H, H 5-Br H 1-268 Me, ÍBu H, H 6-Br H 1-269 Me, iBu H, H 7-Br H 1-270 Me, iBu H, H 5-1 H 1-271 Me, iBu H, H 5-Me H 1-272 Me, iBu H, H 5-Vinil H 1-273 Me, ÍBu H, H 5-Etinil H 1-274 Me, iBu H, H 5-Ph H 1-275 Me, iBu H, H 5-FUR H 1-276 Me, iBu H, H 5-2THI H 1-277 Me, iBu H, H 5-3THI H 1-278 Me, ÍBu H, H 5-(2-C1-2THI) H 1-279 Me, iBu H, H OXA H 1-280 Me, iBu H, H 5-MeMeIMD H 1-281 Me, iBu H, H 5-MeEtIMD H 1-282 Me, iBu H, H 5—EtEtIMD H 1-283 Me, iBu H, H 5-AlilEtIMD H 1-284 Me, iBu H, H 5-BnEtIMD H 1-285 Me, iBu H, H 5-PhEtIMD H 1-286 Me, ÍBu H, H 5-CN H 1-287 Me, iBu H, H 5,6-F2 H 1-288 Me, iBu H, H 5,6-C12 H 1-289 Me, tBu H, H H H 1-290 Me, tBu H, H 5-F H 1-291 Me, tBu H, H 5-C1 H 1-292 Me, tBu H, H 5-Br H 1-293 Me, tBu H, H 5-1 H 1-294 Me, tBu H, H 5-Me H 1-295 Me, tBu H, H 5-Vinil H 1-296 Me, tBu H, H 5-Etinil H 1-297 Me, tBu H, H 5-Ph H 1-298 Me, tBu H, H 5-FUR H 1-299 Me, tBu H, H 5-2THI H 1-300 Me, tBu H, H 5-3THI H 1-301 Me, tBu H, H 5-MeEtIMD H 1-302 Me, tBu H, H 5—EtEtIMD H 1-303 Me, tBu H, H 5-PhEtIMD H 1-304 Me, tBu H, H 5-CN H 1-305 Me, tBu H, H 5,6-F2 H 28 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-306 Me, tBu H, H 5,6-C12 H 1-307 Me, iPen H, H H H 1-308 Me, iPen H, H H 4—F 1-309 Me, iPen H, H H 8-F 1-310 Me, iPen H, H H 4-C1 1-311 Me, iPen H, H H 6-C1 1-312 Me, iPen H, H H 8-C1 1-313 Me, iPen H, H H 4-Me 1-314 Me, iPen H, H H 8-Me 1-315 Me, iPen H, H H 8-MeO 1-316 Me, iPen H, H H 8-OH 1-317 Me, iPen H, H 5-F H 1-318 Me, iPen H, H 6-F H 1-319 Me, iPen H, H 7—F H 1-320 Me, iPen H, H 5-C1 H 1-321 Me, iPen H, H 6-C1 H 1-322 Me, iPen H, H 7-C1 H 1-323 Me, iPen H, H 5-Br H 1-324 Me, iPen H, H 6-Br H 1-325 Me, iPen H, H 7-Br H 1-326 Me, iPen H, H 5-1 H 1-327 Me, iPen H, H 5-Me H 1-328 Me, iPen H, H 5-Vinil H 1-329 Me, iPen H, H 5-Etinil H 1-330 Me, iPen H, H 5-Ph H 1-331 Me, iPen H, H 5-FUR H 1-332 Me, iPen H, H 5-2THI H 1-333 Me, iPen H, H 5-3THI H 1-334 Me, iPen H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-335 Me, iPen H, H OXA H 1-336 Me, iPen H, H 5-MeMeIMD H 1-337 Me, iPen H, H 5-MeEtIMD H 1-338 Me, iPen H, H 5-EtEtIMD H 1-339 Me, iPen H, H 5—AlilEtIMD H 1-340 Me, iPen H, H 5-BnEtIMD H 1-341 Me, iPen H, H 5-PhEtIMD H t-342 Me, iPen H, H 5-CN H 1-343 Me, iPen H, H 5,6-F2 H 1-344 Me, iPen H, H 5,6-C12 H 29 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-345 Et, Et H, H H H 1-346 Et, Et H, H H 4—F 1-347 Et, Et H, H H 8-F 1-348 Et, Et H, H H 4-C1 1-349 Et, Et H, H H 6-C1 1-350 Et, Et H, H H 8-C1 1-351 Et, Et H, H H 4-Me 1-352 Et, Et H, H H 8-Me 1-353 Et, Et H, H H 8-MeO 1-354 Et, Et H, H H 8-OH 1-355 Et, Et H, H 5-F H 1-356 Et, Et H, H 6-F H 1-357 Et, Et H, H 7-F H 1-358 Et, Et H, H 5-C1 H 1-359 Et, Et H, H 6-C1 H 1-360 Et, Et H, H 7-C1 H 1-361 Et, Et H, H 5-Br H 1-362 Et, Et H, H 6-Br H 1-363 Et, Et H, H 7-Br H 1-364 Et, Et H, H 5-1 H 1-365 Et, Et H, H 5-Me H 1-366 Et, Et H, H 5-Vinil H 1-367 Et, Et H, H 5-Etinil H 1-368 Et, Et H, H 5-Ph H 1-369 Et, Et H, H 5-FUR H 1-370 Et, Et H, H 5-2THI H 1-371 Et, Et H, H 5-3THI H 1-372 Et, Et H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-373 Et, Et H, H OXA H 1-374 Et, Et H, H 5-MeMeIMD H 1-375 Et, Et H, H 5-MeEtIMD H 1-376 Et, Et H, H 5—EtEtIMD H 1-377 Et, Et H, H 5-AlilEtIMD H 1-378 Et, Et H, H 5-BnEtIMD H 1-379 Et, Et H, H 5-PhEtIMD H 1-380 Et, Et H, H 5-CN H 1-381 Et, Et H, H 5,6-F2 H 1-382 Et, Et H, H 5,6-C12 H 1-383 Et, iBu H, H H H 30 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-384 Pr, Pr H, H H H 1-385 Me, C1CH2 H, H H H 1-386 Me, C12CH H, H H H 1-387 Me, CF3 H, H H H 1-388 Me, CF 3 H, H H 4—F 1-389 Me, CF 3 H, H H 8-F 1-390 Me, CF 3 H, H H 4-C1 1-391 Me, CF 3 H, H H 6-C1 1-392 Me, CF 3 H, H H 8-C1 1-393 Me, CF 3 H, H H 4-Me 1-394 Me, CF 3 H, H H 8-Me 1-395 Me, CF 3 H, H H 8-MeO 1-396 Me, CF 3 H, H H 8-OH 1-397 Me, CF 3 H, H 5—F H 1-398 Me, CF 3 H, H 6—F H 1-399 Me, CF 3 H, H 7—F H 1-400 Me, CF3 H, H 5-C1 H 1-401 Me, CF 3 H, H 6-C1 H 1-402 Me, CF 3 H, H 7-C1 H 1-403 Me, CF 3 H, H 5-Br H 1-404 Me, CF 3 H, H 6-Br H 1-405 Me, CF 3 H, H 7-Br H 1-406 Me, CF 3 H, H 5-1 H 1-407 Me, CF 3 H, H 5-Me H 1-408 Me, CF 3 H, H 5-Vinil H 1-409 Me, CF 3 H, H 5-Etinil H 1-410 Me, CF 3 H, H 5-Ph H 1-411 Me, CF 3 H, H 5-FUR H 1-412 Me, CF 3 H, H 5-2THI H 1-413 Me, CF3 H, H 5-3THI H 1-414 Me, CF 3 H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-415 Me, CF 3 H, H OXA H 1-416 Me, CF 3 H, H 5-MeMeIMD H 1-417 Me, CF 3 H, H 5-MeEtIMD H 1-418 Me, CF 3 H, H 5—EtEtIMD H 1-419 Me, CF 3 H, H 5—AlilEtIMD H 1-420 Me, CF 3 H, H 5-BnEtIMD H 1-421 Me, CF 3 H, H 5-PhEtIMD H 1-422 Me, CF 3 H, H 5-CN H 31 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-423 Me, CF 3 H, H 5,6-F2 H 1-424 Me, CF3CH2 H, H 5,6-C12 H 1-425 Me, CF3CH2 H, H H H 1-426 Me, CF3CH2 H, H H 4-F 1-427 Me, CF3CH2 H, H H 8-F 1-428 Me, CF3CH2 H, H H 4-C1 1-429 Me, CF3CH2 H, H H 6-C1 1-430 Me, CF3CH2 H, H H 8-C1 1-431 Me, CF3CH2 H, H H 4-Me 1-432 Me, CF3CH2 H, H H 8-Me 1-433 Me, CF3CH2 H, H H 8-MeO 1-434 Me, CF3CH2 H, H H 8-OH 1-435 Me, CF3CH2 H, H 5—F H 1-436 Me, CF3CH2 H, H 6—F H 1-437 Me, CF3CH2 H, H 7—F H 1-438 Me, CF3CH2 H, H 5-C1 H 1-439 Me, CF3CH2 H, H 6-C1 H 1-440 Me, CF3CH2 H, H 7-C1 H 1-441 Me, CF3CH2 H, H 5-Br H 1-442 Me, CF3CH2 H, H 6-Br H 1-443 Me, CF3CH2 H, H 7-Br H 1-444 Me, CF3CH2 H, H 5-1 H 1-445 Me, CF3CH2 H, H 5-Me H 1-446 Me, CF3CH2 H, H 5-Vinil H 1-447 Me, CF3CH2 H, H 5-Etinil H 1-448 Me, CF3CH2 H, H 5-Ph H 1-449 Me, CF3CH2 H, H 5-FUR H 1-450 Me, CF3CH2 H, H 5-2THI H 1-451 Me, CF3CH2 H, H 5-3THI H 1-452 Me, CF3CH2 H, H 5-(2-C1-2THI) H 1-453 Me, CF3CH2 H, H OXA H 1-454 Me, CF3CH2 H, H 5-MeMeIMD H 1-455 Me, CF3CH2 H, H 5-MeEtIMD H 1-456 Me, CF3CH2 H, H 5—EtEtIMD H 1-457 Me, CF3CH2 H, H 5—AlilEtIMD H 1-458 Me, CF3CH2 H, H 5-BnEtIMD H 1-459 Me, CF3CH2 H, H 5-PhEtIMD H 1-460 Me, CF3CH2 H, H 5-CN H 1-461 Me, CF3CH2 H, H 5,6-F2 H 32 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-462 Me, CF3CH2 H, H 5,6-C12 H 1-463 C1CH2, C1CH2 H, H H H 1-464 Me, Ph H, H H H 1-465 Me, Ph H, H H 4-F 1-466 Me, Ph H, H H 8-F 1-467 Me, Ph H, H H 4-C1 1-468 Me, Ph H, H H 6-C1 1-469 Me, Ph H, H H 8-C1 1-470 Me, Ph H, H H 4-Me 1-471 Me, Ph H, H H 8-Me 1-472 Me, Ph H, H H 8-MeO 1-473 Me, Ph H, H H 8-OH 1-474 Me, Ph H, H 5-F H 1-475 Me, Ph H, H 6-F H 1-476 Me, Ph H, H 7-F H 1-477 Me, Ph H, H 5-C1 H 1-478 Me, Ph H, H 6-C1 H 1-479 Me, Ph H, H 7-C1 H 1-480 Me, Ph H, H 5-Br H 1-481 Me, Ph H, H 6-Br H 1-482 Me, Ph H, H 7-Br H 1-483 Me, Ph H, H 5-1 H 1-484 Me, Ph H, H 5-Me H 1-485 Me, Ph H, H 5-Vinil H 1-486 Me, Ph H, H 5-Etinil H 1-487 Me, Ph H, H 5-Ph H 1-488 Me, Ph H, H 5-FUR H 1-489 Me, Ph H, H 5-2THI H 1-490 Me, Ph H, H 5-3THI H 1-491 Me, Ph H, H 5-(2-C1-2THI) H 1-492 Me, Ph H, H OXA H 1-493 Me, Ph H, H 5-MeMeIMD H 1-494 Me, Ph H, H 5-MeEtIMD H 1-495 Me, Ph H, H 5—EtEtIMD H 1-496 Me, Ph H, H 5—AlilEtIMD H 1-497 Me, Ph H, H 5-BnEtIMD H 1-498 Me, Ph H, H 5-PhEtIMD H 1-499 Me, Ph H, H 5-CN H 1-500 Me, Ph H, H 5,6-F2 H 33 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-501 Me, Ph H, H 5,6-C12 H 1-502 Me, FPh H, H H H 1-503 Me, FPh H, H H 4—F 1-504 Me, FPh H, H H 8-F 1-505 Me, FPh H, H H 4-C1 1-506 Me, FPh H, H H 6-C1 1-507 Me, FPh H, H H 8-C1 1-508 Me, FPh H, H H 4-Me 1-509 Me, FPh H, H H 8-Me 1-510 Me, FPh H, H H 8-MeO 1-511 Me, FPh H, H H 8-OH 1-512 Me, FPh H, H 5-F H 1-513 Me, FPh H, H 6—F H 1-514 Me, FPh H, H 7—F H 1-515 Me, FPh H, H 5-C1 H 1-516 Me, FPh H, H 6-C1 H 1-517 Me, FPh H, H 7-C1 H 1-518 Me, FPh H, H 5-Br H 1-519 Me, FPh H, H 6-Br H 1-520 Me, FPh H, H 7-Br H 1-521 Me, FPh H, H 5-1 H 1-522 Me, FPh H, H 5-Me H 1-523 Me, FPh H, H 5-Vinil H 1-524 Me, FPh H, H 5-Etinil H 1-525 Me, FPh H, H 5-Ph H 1-526 Me, FPh H, H 5-FUR H 1-527 Me, FPh H, H 5-2THI H 1-528 Me, FPh H, H 5-3THI H 1-529 Me, FPh H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-530 Me, FPh H, H OXA H 1-531 Me, FPh H, H 5-MeMeIMD H 1-532 Me, FPh H, H 5-MeEtIMD H 1-533 Me, FPh H, H 5-EtEtIMD H 1-534 Me, FPh H, H 5—AlilEtIMD H 1-535 Me, FPh H, H 5-BnEtIMD H 1-536 Me, FPh H, H 5-PhEtIMD H 1-537 Me, FPh H, H 5-CN H 1-538 Me, FPh H, H 5,6-F2 H 1-539 Me, FPh H, H 5,6-C12 H 34 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-540 Me, CIPh H, H H H 1-541 Me, CIPh H, H H 4—F 1-542 Me, CIPh H, H H 8-F 1-543 Me, CIPh H, H H 4-C1 1-544 Me, CIPh H, H H 6-C1 1-545 Me, CIPh H, H H 8-C1 1-546 Me, CIPh H, H H 4-Me 1-547 Me, CIPh H, H H 8-Me 1-548 Me, CIPh H, H H 8-MeO 1-549 Me, CIPh H, H H 8-OH 1-550 Me, CIPh H, H 5-F H 1-551 Me, CIPh H, H 6-F H 1-552 Me, CIPh H, H 7-F H 1-553 Me, CIPh H, H 5-C1 H 1-554 Me, CIPh H, H 6-C1 H 1-555 Me, CIPh H, H 7-C1 H 1-556 Me, CIPh H, H 5-Br H 1-557 Me, CIPh H, H 6-Br H 1-558 Me, CIPh H, H 7-Br H 1-559 Me, CIPh H, H 5-1 H 1-560 Me, CIPh H, H 5-Me H 1-561 Me, CIPh H, H 5-Vinil H 1-562 Me, CIPh H, H 5-Etinil H 1-563 Me, CIPh H, H 5-Ph H 1-564 Me, CIPh H, H 5-FUR H 1-565 Me, CIPh H, H 5-2THI H 1-566 Me, CIPh H, H 5-3THI H 1-567 Me, CIPh H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-588 Me, CIPh H, H OXA H 1-569 Me, CIPh H, H 5-MeMeIMD H 1-570 Me, CIPh H, H 5-MeEtIMD H 1-571 Me, CIPh H, H 5—EtEtIMD H 1-572 Me, CIPh H, H 5-AlilEtIMD H 1-573 Me, CIPh H, H 5-BnEtIMD H 1-574 Me, CIPh H, H 5-PhEtIMD H 1-575 Me, CIPh H, H 5-CN H 1-576 Me, CIPh H, H 5,6-F2 H 1-577 Me, CIPh H, H 5,6-C12 H 1-578 Ph, CF 3 H, H H H 35 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-579 Ph, CF 3 H, H 5—F H 1-580 Ph, CF 3 H, H 5-C1 H 1-581 Ph, CF 3 H, H 5-Br H 1-582 Ph, CF3 H, H 5-1 H 1-583 Ph, CF 3 H, H 5-Me H 1-584 Ph, CF 3 H, H 5-Vinil H 1-585 Ph, CF3 H, H 5-Etinil H 1-586 Ph, CF 3 H, H 5-Ph H 1-587 Ph, CF 3 H, H 5-FUR H 1-588 Ph, CF 3 H, H 5-2THI H 1-589 Ph, CF 3 H, H 5-3THI H 1-590 Ph, CF3 H, H 5-MeEtIMD H 1-591 Ph, CF 3 H, H 5—EtEtIMD H 1-592 Ph, CF 3 H, H 5-PhEtIMD H 1-593 Ph, CF 3 H, H 5-CN H 1-594 C1CH2, FPh H, H H H 1-595 C1CH2, FPh H, H H 4-F 1-596 C1CH2, FPh H, H H 8-F 1-597 C1CH2, FPh H, H H 4-C1 1-598 C1CH2, FPh H, H H 6-C1 1-599 C1CH2, FPh H, H H 8-C1 1-600 C1CH2, FPh H, H H 4-Me 1-601 C1CH2, FPh H, H H 8-Me 1-602 C1CH2, FPh H, H H 8-MeO 1-603 C1CH2, FPh H, H H 8-OH 1-604 C1CH2, FPh H, H 5—F H 1-605 C1CH2, FPh H, H 6—F H 1-606 C1CH2, FPh H, H 7—F H 1-607 C1CH2, FPh H, H 5-C1 H 1-608 C1CH2, FPh H, H 6-C1 H 1-609 C1CH2, FPh H, H 7-C1 H 1-610 C1CH2, FPh H, H 5-Br H 1-611 C1CH2, FPh H, H 6-Br H 1-612 C1CH2, FPh H, H 7-Br H 1-613 C1CH2, FPh H, H 5-1 H 1-614 C1CH2, FPh H, H 5-Me H 1-615 C1CH2, FPh H, H 5-Vinil H 1-616 C1CH2, FPh H, H 5-Etinil H 1-617 C1CH2, FPh H, H 5-Ph H 36 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-618 C1CH2, FPh H, H 5-FUR H 1-619 C1CH2, FPh H, H 5-2THI H 1-620 C1CH2, FPh H, H 5-3THI H 1-621 C1CH2, FPh H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-622 C1CH2, FPh H, H OXA H 1-623 C1CH2, FPh H, H 5-MeMeIMD H 1-624 C1CH2, FPh H, H 5-MeEtIMD H 1-625 C1CH2, FPh H, H 5—EtEtIMD H 1-626 C1CH2, FPh H, H 5—AlilEtIMD H 1-627 C1CH2, FPh H, H 5-BnEtIMD H 1-628 C1CH2, FPh H, H 5-PhEtIMD H 1-629 C1CH2, FPh H, H 5-CN H 1-630 C1CH2, FPh H, H 5,6-F2 H 1-631 C1CH2, FPh H, H 5,6-C12 H 1-632 C1CH2, CIPh H, H H H 1-633 C1CH2, CIPh H, H H 4—F 1-634 C1CH2, CIPh H, H H 8-F 1-635 C1CH2, CIPh H, H H 4-C1 1-636 C1CH2, CIPh H, H H 6-C1 1-637 C1CH2, CIPh H, H H 8-C1 1-638 C1CH2, CIPh H, H H 4-Mo 1-639 C1CH2, CIPh H, H H 8-Me 1-640 C1CH2, CIPh H, H H 8-MeO 1-641 C1CH2, CIPh H, H H 8-OH 1-642 C1CH2, CIPh H, H 5-F H 1-643 C1CH2, CIPh H, H 6—F H 1-644 C1CH2, CIPh H, H 7—F H 1-645 C1CH2, CIPh H, H 5-C1 H 1-646 C1CH2, CIPh H, H 6-C1 H 1-647 C1CH2, CIPh H, H 7-C1 H 1-648 C1CH2, CIPh H, H 5-Br H 1-649 C1CH2, CIPh H, H 6-Br H 1-650 C1CH2, CIPh H, H 7-Br H 1-651 C1CH2, CIPh H, H 5-1 H 1-652 C1CH2, CIPh H, H 5-Me H 1-653 C1CH2, CIPh H, H 5-Vinil H 1-654 C1CH2, CIPh H, H 5-Etinil H 1-655 C1CH2, CIPh H, H 5-Ph H 1-656 C1CH2, CIPh H, H 5-FUR H 37 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-657 C1CH2, CIPh H, H 5-2THI H 1-658 C1CH2, CIPh H, H 5-3THI H 1-659 C1CH2, CIPh H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-660 C1CH2, CIPh H, H OXA H 1-661 C1CH2, CIPh H, H 5-MeMeIMD H 1-662 C1CH2, CIPh H, H 5-MeEtIMD H 1-663 C1CH2, CIPh H, H 5-EtEtIMD H 1-664 C1CH2, CIPh H, H 5—AlilEtIMD H 1-665 C1CH2, CIPh H, H 5-BnEtIMD H 1-666 C1CH2, CIPh H, H 5-PhEtIMD H 1-667 C1CH2, CIPh H, H 5-CN H 1-668 C1CH2, CIPh H, H 5,6-F2 H 1-669 C1CH2, CIPh H, H 5,6-C12 H 1-670 Me, 3PYD H, H H H 1-671 Me, 4PYD H, H H H 1-672 Me, Bn H, H H H 1-673 Me, Bn H, H H 4-F 1-674 Me, Bn H, H H 8-F 1-675 Me, Bn H, H H 4-C1 1-676 Me, Bn H, H H 6-C1 1-677 Me, Bn H, H H 8-C1 1-678 Me, Bn H, H H 4-Me 1-679 Me, Bn H, H H 8-Me 1-680 Me, Bn H, H H 8-MeO 1-681 Me, Bn H, H H 8-OH 1-682 Me, Bn H, H 5-F H 1-683 Me, Bn H, H 6—F H 1-684 Me, Bn H, H 7—F H 1-685 Me, Bn H, H 5-C1 H 1-686 Me, Bn H, H 6-C1 H 1-687 Me, Bn H, H 7-C1 H 1-688 Me, Bn H, H 5-Br H 1-689 Me, Bn H, H 6-Br H 1-690 Me, Bn H, H 7-Br H 1-691 Me, Bn H, H 5-1 H 1-692 Me, Bn H, H 5-Me H 1-693 Me, Bn H, H 5-Vinil H 1-694 Me, Bn H, H 5-Etinil H 1-695 Me, Bn H, H 5-Ph H 38 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-696 Me, Βη H, H 5-FUR H 1-697 Me, Βη H, H 5-2THI H 1-698 Me, Βη H, H 5-3THI H 1-699 Me, Βη H, H 5- (2-C1-2THI) H 1-700 Me, Βη H, H OXA H 1-701 Me, Βη H, H 5-MeMeIMD H 1-702 Me, Βη H, H 5-MeEtIMD H 1-703 Me, Βη H, H 5—EtEtIMD H 1-704 Me, Βη H, H 5—AlilEtIMD H 1-705 Me, Βη H, H 5-BnEtIMD H 1-706 Me, Βη H, H 5-PhEtIMD H 1-707 Me, Βη H, H 5-CN H 1-708 Me, Βη H, H 5,6-F2 H 1-709 Me, Βη H, H 5,6-C12 H 1-710 cPen H, H H H 1-711 cPen H, H H 4—F 1-712 cPen H, H H 8-F 1-713 cPen H, H H 4-C1 1-714 cPen H, H H 6-C1 1-715 cPen H, H H 8-C1 1-716 cPen H, H H 4-Me 1-717 cPen H, H H 8-Me 1-718 cPen H, H H 8-MeO 1-719 cPen H, H H 8-OH 1-720 cPen H, H 5-F H 1-721 cPen H, H 6-F H 1-722 cPen H, H 7-F H 1-723 cPen H, H 6-F 4-Me 1-724 cPen H, H 5-C1 H 1-725 cPen H, H 6-C1 H 1-726 cPen H, H 7-C1 H 1-727 cPen H, H 5-Br H 1-728 cPen H, H 6-Br H 1-729 cPen H, H 7-Br H 1-730 cPen H, H 5-1 H 1-731 cPen H, H 5-Me H 1-732 cPen H, H 5-Vinil H 1-733 cPen H, H 5-Etinil H 1-734 cPen H, H 5-Ph H 39 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-735 cPen H, H 5-FUR H 1-736 cPen H, H 5-2THI H 1-737 cPen H, H 5-3THI H 1-738 cPen H, H 5- (2-C1-2-THI) H 1-739 cPen H, H OXA H 1-740 cPen H, H 5-MeMeIMD H 1-741 cPen H, H 5-MeEtIMD H 1-742 cPen H, H 5—EtEtIMD H 1-743 cPen H, H 5—AlilEtIMD H 1-744 cPen H, H 5-BnEtIMD H 1-745 cPen H, H 5-PhEtIMD H 1-746 cPen H, H 5-CN H 1-747 cPen H, H 5,6-F2 H 1-748 cPen H, H 5,6-C12 H 1-749 cHex H, H H H 1-750 cHex H, H H 4—F 1-751 cHex H, H H 8-F 1-752 cHex H, H H 4-C1 1-753 cHex H, H H 6-C1 1-754 cHex H, H H 8-C1 1-755 cHex H, H H 4-Me 1-756 cHex H, H H 8-Me 1-757 cHex H, H H 8-MeO 1-758 cHex H, H H 8-OH 1-759 cHex H, H 5-F H 1-760 cHex H, H 6-F H 1-761 cHex H, H 7-F H 1-762 cHex H, H 5-F 4-Me 1-763 cHex H, H 5-C1 H 1-764 cHex H, H 6-C1 H 1-765 cHex H, H 7-C1 H 1-766 cHex H, H 5-C1 4-Me 1-767 cHex H, H 5-Br H 1-76Β cHex H, H 6-Br H 1-769 cHex H, H 7-Br H 1-770 cHex H, H 5-1 H 1-771 cHex H, H 5-Me H 1-772 cHex H, H 6-Me H 1-773 cHex H, H 7-Me H 40 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1-774 cHex H, H 6-Me 4-Me 1-775 cHex H, H 5-FUR H 1-776 cHex H, H 5-2THI H 1-777 cHex H, H 5-3THI H 1-778 cHex H, H 5- (2-C1-2-THI) H 1-779 cHex H, H OXA H 1-780 cHex H, H 5-MeMeIMD H 1-781 cHex H, H 5-MeEtIMD H 1-782 cHex H, H 5—EtEtIMD H 1-783 cHex H, H 5—AlilEtIMD H 1-784 cHex H, H 5-BnEtIMD H 1-785 cHex H, H 5-PhEtIMD H 1-786 cHex H, H 6-CN H 1-787 cHex H, H 5,6-F2 H 1-788 cHex H, H 5,6-C12 H 1-789 cHep H, H H H 1-790 MecPen H, H H H 1-791 Pirano H, H H H 1-792 Me, Me H, H H H Sal de HCl 1-793 Me, Me H, H 5-F H Sal de HC1 1-794 Me, Me H, H 5-C1 H Sal de HCl 1-795 Me, Me H, H H H Sal de h2so4 1-796 Me, Me H, H 5-F H Sal de h2so4 1-797 Me, Me H, H 5-C1 H Sal de h2so4 1-798 Me, Me H, H H H Sal de hno3 1-799 Me, Me H, H 5-F H Sal de hno3 1-800 Me, Me H, H 5-C1 H Sal de hno3 1-801 Me, Me H, H H H Sal de (COOH)2 1-802 Me, Me H, H 5-F H Sal de (COOH)2 1-803 Me, Me H, H H H Sal de MsOH 1-804 Me, Me H, H 5-F H Sal de MsOH 1-805 Me . Me H . H H H Salicilato 1-806 Me, Me H, H 5-F H Salicilato 1-807 Me, Me H, H 5-F H Fumarato 1-808 Me, Et H, H H H Sal de HCl 1-809 Me, Et H, H 5-F H Sal de HCl 1-810 Me, Et H, H 5-C1 H Sal de HCl 1-811 Me, Et H, H H H Sal de h2so4 1-812 Me, Et H, H 5-F H Sal de h2so4 41 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-813 Me, Et H, H 5-C1 H Sal de h2so4 1-814 Me, Et H, H H H Sal de hno3 1-815 Me, Et H, H 5-F H Sal de hno3 1-816 Me, Et H, H 5-C1 H Sal de hno3 1-817 Me, Et H, H H H Sal de (COOH 2 1-818 Me, Et H, H 5-F H Sal de (COOH 2 1-819 Me, Et H, H H H Sal de MsOH 1-820 Me, Et H, H 5-F H Sal de MsOH 1-821 Me, Et H, H H H Salicilato 1-822 Me, Et H, H 5-F H Salicilato 1-823 Me, Et H, H 5-F H Fumarato 1-824 Me, Pr H, H H H Sal de HC1 1-825 Me, Pr H, H 5-F H Sal de HC1 1-826 Me, Pr H, H 5-C1 H Sal de HC1 1-827 Me, Pr H, H H H Sal de h2so4 1-828 Me, Pr H, H 5-F H Sal de h2so4 1-829 Me, Pr H, H 5-C1 H Sal de h2so4 1-830 Me, Pr H, H H H Sal de hno3 1-831 Me, Pr H, H 5-F H Sal de hno3 1-832 Me, Pr H, H 5-C1 H Sal de hno3 1-833 Me, Pr H, H H H Sal de (COOH 2 1-834 Me, Pr H, H 5-F H Sal de (COOH 2 1-835 Me, Pr H, H H H Sal de MsOH 1-836 Me, Pr H, H 5-F H Sal de MsOH 1-837 Me, Pr H, H H H Salicilato 1-838 Me, Pr H, H 5-F H Salicilato 1-839 Me, Pr H, H 5-F H Fumarato 1-840 Me, Ph H, H H H Sal de HC1 1-841 Me, Ph H, H 5-F H Sal de HC1 1-842 Me, Ph H, H 5-C1 H Sal de HC1 1-843 Me, Ph H, H H H Sal de h2so4 1-844 Me, Ph H, H 5-F H Sal de h2so4 1-845 Me, Ph H, H 5-C1 H Sal de h2so4 1-846 Me, Ph H, H H H Sal de hno3 1-847 Me, Ph H, H 5-F H Sal de hno3 1-848 Me, Ph H, H 5-C1 H Sal de hno3 1-849 Me, Ph H, H H H Sal de (COOH 2 1-850 Me, Ph H, H 5-F H Sal de (COOH 2 1-851 Me, Ph H, H H H Sal de MsOH 42 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-852 Me, Ph H, H 5-F H Sal de MsOH 1-853 Me, Ph H, H H H Salicilato 1-854 Me, Ph H, H 5-F H Salicilato 1-855 Me, Ph H, H 5-F H Fumarato 1-856 Me, Me H, Me H H 1-857 Me, Me H, Me 5-F H 1-858 Me, Me H, Me 5-C1 H 1-859 Me, Me H, Et H H 1-860 Me, Me H, Et 5-F H 1-861 Me, Me H, Et 5-C1 H 1-862 Me, Me H, Pr H H 1-863 Me, Me H, Pr 5-F H 1-864 Me, Me H, Pr 5-C1 H 1-865 Me, Me Me Me H H 1-866 Me, Me Me Me 5-F H 1-867 Me, Me Me Me 5-C1 H 1-868 Me, Et H, Me H H 1-869 Me, Et H, Me 5-F H 1-870 Me, Et H, Me 5-C1 H 1-871 Me, Pr H, Me H H 1-872 Me, Pr H, Me 5-F H 1-873 Me, Pr H, Me 5-C1 H 1-874 Me, Ph H, Me H H 1-875 Me, Ph H, Me 5-F H 1-876 Me, Ph H, Me 5-C1 H 1-877 Me, Ph Me Me H H 1-878 Me, Ph Me Me 5-F H 1-879 Me, Ph Me Me 5-C1 H 1-880 Me, Me H, H 5-iPr H 1-881 Me, Me H, H 5-CH(Me)CH2CH3 H 1-882 Me, Me H, H 5-C(Me)=CH2 H 1-883 Me, Me H, H 5-CH=CHC02Me H 1-884 Me, Me H, H 5-CH2F H 1-885 Me, Me H, H 5-CH2Cl H 1-886 Me, Me H, H 5-CHF 2 H 1-887 Me, Me H, H 5-CH2OH H 1-888 Me, Me H, H 5-C(Me)2OH H 1-889 Me, Me H, H 5-CH2OMe H 1-890 Me, Me H, H 5-CH2C02Me H 43 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-891 Me, Me H, H 5-NHCOPh H 1-892 Me, Me H, H 5-NHCO(2-FPh) H 1-893 Me, Me H, H 5-NHCO(3-FPh) H 1-894 Me, Me H, H 5-NHCO(4-FPh) H 1-895 Me, Me H, H 5-C02H H 1-896 Me, Me H, H 5-C02Me H 1-897 Me, Me H, H 5-C02Et H 1-898 Me, Me H, H 5-CONH2 H 1-899 Me, Me H, H 5-F 2-Me 1-900 Me, Me H, H 5-F 4-Me 1-901 Me, Me H, Me 5-F 2-Me 1-902 Me, Me H, Me 5-F 8-Me 1-903 Me, Me H, Me 5-F 8-MeO 1-904 Me, Me Me Me 6—F H 1-905 Me, Me Me Me 7—F H 1-906 Me, Me Me Me 5-F 2-Me 1-907 Me, Me Me Me 5-F 4-Me 1-908 Me, Me Me Me 6-C1 H 1-909 Me, Me Me Me 7-C1 H 1-910 Me, Me Me Me 5-F H Sal de HCl 1-911 Me, Me Me Me 5-F H Sal de h2so4 1-912 Me, Me Me Me 5-F H Sal de hno3 1-913 Me, Me Me Me 5-F H Sal de MsOH 1-914 Me, Me Me Me 5-Me H 1-915 Me, Me Me Me 6-Me H 1-916 Me, Me Me Me 7-Me H 1-917 Me, Me Me Me 5-F 6-F 1-918 Me, Me Me Me 5-F 8-F 1-919 Me, Me Me Me 5-F 8-Me 1-920 Me, Me Me Me 5-F 8-MeO 1-921 Me, Me cPen H H 1-922 cPen Me Me H H 1-923 Me, Me cHex H H 1-924 cHex Me Me H H 1-925 cBu H, H 5-F H 1-926 Me, Me ch2= 5-F H 1-927 Me, Me H, F 5-F H 1-928 Me, Me H, Cl 5-F H 1-929 Me, Me F, F H H 44 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
1-930 Me, Me F, F 5—F H 1-931 Me, Me H, OH 5—F H 1-932 Me, Me H, OMe 5—F H 1-933 Me, Me 0= H H 1-934 Me, Me 0= 5—F H 1-935 Me, Me Me, OH 5—F H 1-936 Me, Me Et, OH 5-F H 1-937 Me, Me Me, OMe 5—F H 1-938 Me, Me Me, OEt 5-F H 1-939 Me, Me Et, OMe 5-F H 1-940 Me, Me F, F 6—F H 1-941 Me, Me F, F 7-F H 1-942 Me, Me F, F 5-C1 H 1-943 Me, Me F, F 6-C1 H 1-944 Me, Me F, F 7-C1 H 1-945 Me, Me F, F 5-Br H 1-946 Me, Me F, F 6-Br H 1-947 Me, Me F, F 7-Br H 1-948 Me, Me F, F 5-Me H 1-949 Me, Me F, F 6-Me H 1-950 Me, Me F, F 6-MeO H 1-951 Me, Me F, F 5,7-Cl2 H 1-952 Me, Me F, F 6—F,7-Me H 1-953 Me, Me 0= 6—F H 1-954 Me, Me 0= 7-F H 1-955 Me, Me 0= 5-C1 H 1-956 Me, Me 0= 6-C1 H 1-957 Me, Me 0= 7-C1 H 1-958 Me, Me 0= 5-Br H 1-959 Me, Me 0= 6-Br H 1-960 Me, Me 0= 7-Br H 45 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ TABELA 2
q4 l^^íl «νΐΑρ·*·· r1 r5 m (lb) Composto No Rl, R2 R3, R4 R5 Xn Ym 2-1 Me, Me Η, H H H H 2-2 Me, Me Η, H H H 2-F 2-3 Me, Me Η, H H H 4-F 2-4 Me, Me Η, H H H 5-F 2-5 Me, Me Η, H H H 6-F 2-6 Me, Me Η, H H H 7-F 2-7 Me, Me Η, H H H 8-F 2-8 Me, Me Η, H H H 2-C1 2-9 Me, Me Η, H H H 4-C1 2-10 Me, Me Η, H H H 5-C1 2-11 Me, Me Η, H H H 6-C1 2-12 Me, Me Η, H H H 7-C1 2-13 Me, Me Η, H H H 8-C1 2-14 Me, Me Η, H H H 2-Me 2-15 Me, Me Η, H H H 4-Me 2-16 Me, Me Η, H H H 5-Me 2-17 Me, Me Η, H H H 6-Me 2-18 Me, Me Η, H H H 7-Me 2-19 Me, Me Η, H H H 8-Me 2-20 Me, Me Η, H H H 2-MeO 2-21 Me, Me Η, H H H 4-MeO 2-22 Me, Me Η, H H H 5-MeO 2-23 Me, Me Η, H H H 6-MeO 2-24 Me, Me Η, H H H 7-MeO 2-25 Me, Me Η, H H H 8-MeO 2-26 Me, Me Η, H H H 2-OH 2-27 Me, Me Η, H H H 4-OH 2-28 Me, Me Η, H H H 5-OH 2-29 Me, Me Η, H H H 6-OH 2-30 Me, Me Η, H H H 7-OH 2-31 Me, Me Η, H H H 8-OH 2-32 Me, Me Η, H H H H 46 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-33 Me, Me H, H Me H H 2-34 Me, Me H, H Et H H 2-35 Me, Me H, H Pr H H 2-36 Me, Me H, H H 5-F H 2-37 Me, Me H, H Me 5-F H 2-38 Me, Me H, H Et 5-F H 2-39 Me, Me H, H Pr 5-F H 2-40 Me, Me H, H H 5-C1 H 2-41 Me, Me H, H Me 5-C1 H 2-42 Me, Me H, H Et 5-C1 H 2-43 Me, Me H, H Pr 5-C1 H 2-44 Me, Me H, H H 5-Br H 2-45 Me, Me H, H Me 5-Br H 2-46 Me, Me H, H Et 5-Br H 2-47 Me, Me H, H Pr 5-Br H 2-48 Me, Me H, H H 5-1 H 2-49 Me, Me H, H Me 5-1 H 2-50 Me, Me H, H Et 5-1 H 2-51 Me, Me H, H Pr 5-1 H 2-52 Me, Me H, H H 5-MeEtIMD H 2-53 Me, Me H, H Me 5-MeEtIMD H 2-54 Me, Me H, H Et 5-MeEtIMD H 2-55 Me, Me H, H Pr 5-MeEtIMD H 2-56 Me, Me H, H H 5-EtEtIMD H 2-57 Me, Me H, H Me 5-EtEtIMD H 2-58 Me, Me H, H Et 5-EtEtIMD H 2-59 Me, Me H, H Pr 5-EtEtIMD H 2-60 Me, Me H, H H 5-PrEtIMD H 2-61 Me, Me H, H Me 5-PrEtIMD H 2-62 Me, Me H, H Et 5-PrEtIMD H 2-63 Me, Me H, H Pr 5-PrEtIMD H 2-64 Me, Me H, H H 5,6-F2 H 2-65 Me, Me H, H Me 5,6-F2 H 2-66 Me, Me H, H Et 5,6-F2 H 2-67 Me, Me H, H Pr 5,6-F2 H 2-68 Me, Me H, H H 5,6-C12 H 2-69 Me, Me H, H Me 5,6-C12 H 2-70 Me, Me H, H Et 5,6-C12 H 2-71 Me, Me H, H Pr 5,6-C12 H 47 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-72 Me, Et H, H H H H 2-73 Me, Et H, H H 5-F H 2-74 Me, Et H, H H 5-C1 H 2-75 Me, Et H, H H 5-Br H 2-76 Me, Et H, H H 5-1 H 2-77 Me, Et H, H H 5-MeMeIMD H 2-78 Me, Et H, H H 5-MeEtIMD H 2-79 Me, Et H, H H 5-EtEtIMD H 2-80 Me, Et H, H H 5,6-F2 H 2-81 Me, Et H, H H 5,6-C12 H 2-82 Me, Pr H, H H H H 2-83 Me, Pr H, H H 5-F H 2-84 Me, Pr H, H H 5-C1 H 2-85 Me, Pr H, H H 5-Br H 2-86 Me, Pr H, H H 5-1 H 2-87 Me, Pr H, H H 5-MeMeIMD H 2-88 Me, Pr H, H H 5-MeEtIMD H 2-89 Me, Pr H, H H 5-EtEtIMD H 2-90 Me, Pr H, H H 5,6-F2 H 2-91 Me, Pr H, H H 5,6-C12 H 2-92 Me, iPr H, H H H H 2-93 Me, iPr H, H H 5-F H 2-94 Me, iPr H, H H 5-C1 H 2-95 Me, iPr H, H H 5-Br H 2-96 Me, iPr H, H H 5-1 H 2-97 Me, iPr H, H H 5-MeMeIMD H 2-98 Me, iPr H, H H 5-MeEtIMD H 2-99 Me, iPr H, H H 5-EtEtIMD H 2-100 Me, iPr H, H H 5,6-F2 H 2-101 Me, iPr H, H H 5,6-C12 H 2-102 Me, iBu H, H H H H 2-103 Me, ÍBu H, H H 5-F H 2-104 Me, iBu H, H H 5-C1 H 2-105 Me, ÍBu H, H H 5-Br H 2-106 Me, iBu H, H H 5-1 H 2-107 Me, ÍBu H, H H 5-MeMeIMD H 2-108 Me . ÍBu H, H H 5-MeEtIMD H 2-109 Me, ÍBu H, H H 5-EtEtIMD H 2-110 Me, ÍBu H, H H 5,6-F2 H 48 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-111 Me, ÍBu H, H H 5,6-C12 H 2-112 Me, tBu H, H H H H 2-113 Me, tBu H, H H 5—F H 2-114 Me, tBu H, H H 5-C1 H 2-115 Me, tBu H, H H 5-Br H 2-116 Me, tBu H, H H 5-MeEtIMD H 2-117 Me, tBu H, H H 5-EtEtIMD H 2-118 Me, ÍPen H, H H H H 2-119 Me, iPen H, H H 5—F H 2-120 Me, ÍPen H, H H 5-C1 H 2-121 Me, iPen H, H H 5-Br H 2-122 Me, ÍPen H, H H 5-1 H 2-123 Me, iPen H, H H 5-MeMeIMD H 2-124 Me, iPen H, H H 5-MeEtIMD H 2-125 Me, iPen H, H H 5-EtEtIMD H 2-126 Me, iPen H, H H 5,6-F2 H 2-127 Me, iPen H, H H 5,6-C12 H 2-128 Et, Et H, H H H H 2-129 Et, Et H, H H 5—F H 2-130 Et, Et H, H H 5-C1 H 2-131 Et, Et H, H H 5-Br H 2-132 Et, Et H, H H 5-1 H 2-133 Et, Et H, H H 5-MeMeIMD H 2-134 Et, Et H, H H 5-MeEtIMD H 2-135 Et, Et H, H H 5-EtEtIMD H 2-136 Et, Et H, H H 5,6-F2 H 2-137 Et, Et H, H H 5,6-C12 H 2-138 Me, CF3 H, H H H H 2-139 Me, CF3 H, H H 5—F H 2-140 Me, CF3 H, H H 5-C1 H 2-141 Me, CF3 H, H H 5-Br H 2-142 Me, CF3 H, H H 5-1 H 2-143 Me, CF3 H, H H 5-MeMeIMD H 2-144 Me, CF3 H, H H 5-MeEtIMD H 2-145 Me, CF3 H, H H 5-EtEtIMD H 2-146 Me, CF3 H, H H 5,6-F2 H 2-147 Me, CF3 H, H H 5,6-C12 H 2-148 Me, CF3CH2 H, H H H H 2-149 Me . CF3CH2 H, H H 5—F H 49 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-150 Me, CF3CH2 H, H H 5-C1 H 2-151 Me, CF3CH2 H, H H 5-Br H 2-152 Me, CF3CH2 H, H H 5-1 H 2-153 Me, CF3CH2 H, H H 5-MeMeIMD H 2-154 Me, CF3CH2 H, H H 5-MeEtIMD H 2-155 Me, CF3CH2 H, H H 5-EtEtIMD H 2-156 Me, CF3CH2 H, H H 5,6-F2 H 2-157 Me, CF3CH2 H, H H 5,6-C12 H 2-158 Me, Ph H, H H H H 2-159 Me, Ph H, H H 5—F H 2-160 Me, Ph H, H H 5-C1 H 2-161 Me, Ph H, H H 5-Br H 2-162 Me, Ph H, H H 5-1 H 2-163 Me, Ph H, H H 5-MeMeIMD H 2-164 Me, Ph H, H H 5-MeEtIMD H 2-165 Me, Ph H, H H 5-EtEtIMD H 2-166 Me, Ph H, H H 5,6-F2 H 2-167 Me, Ph H, H H 5,6-C12 H 2-168 Me, FPh H, H H H H 2-169 Me, FPh H, H H 5-F H 2-170 Me, FPh H, H H 5-C1 H 2-171 Me, FPh H, H H 5-Br H 2-172 Me, FPh H, H H 5-1 H 2-173 Me, FPh H, H H 5-MeMeIMD H 2-174 Me, FPh H, H H 5-MeEtIMD H 2-175 Me, FPh H, H H 5-EtEtIMD H 2-176 Me, FPh H, H H 5,6-F2 H 2-177 Me, FPh H, H H 5,6-C12 H 2-178 Me, ClPh H, H H H H 2-179 Me, CIPh H, H H 5-F H 2-180 Me, ClPh H, H H 5-C1 H 2-181 Me, CIPh H, H H 5-Br H 2-182 Me, ClPh H, H H 5-1 H 2-183 Me, CIPh H, H H 5-MeMelMD H 2-184 Me, CIPh H, H H 5-MeEtIMD H 2-185 Me, CIPh H, H H 5-EtEtIMD H 2-186 Me, CIPh H, H H 5,6-F2 H 2-187 Me, CIPh H, H H 5,6-C12 H 2-188 Ph, CF3 H, H H H H 50 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-189 Ph, CF3 H, H H 5—F H 2-190 Ph, CF3 H, H H 5-C1 H 2-191 Ph, CF3 H, H H 5-Br H 2-192 Ph, CF3 H, H H 5-MeEtIMD H 2-193 Ph, CF3 H, H H 5-EtEtIMD H 2-194 C1CH2, FPh H, H H H H 2-195 C1CH2, FPh H, H H 5-F H 2-196 C1CH2, FPh H, H H 5-C1 H 2-197 C1CH2, FPh H, H H 5-Br H 2-198 C1CH2, FPh H, H H 5-1 H 2-199 C1CH2, FPh H, H H 5-MeMeIMD H 2-200 C1CH2, FPh H, H H 5-MeEtIMD H 2-201 C1CH2, FPh H, H H 5-EtEtIMD H 2-202 C1CH2, FPh H, H H 5,6-F2 H 2-203 C1CH2, FPh H, H H 5,6-C12 H 2-204 C1CH2, CIPh H, H H H H 2-205 C1CH2, CIPh H, H H 5-F H 2-206 C1CH2, CIPh H, H H 5-C1 H 2-207 C1CH2, CIPh H, H H 5-Br H 2-208 C1CH2, CIPh H, H H 5-1 H 2-209 C1CH2, CIPh H, H H 5-MeMeIMD H 2-210 C1CH2, CIPh H, H H 5-MeEtIMD H 2-211 C1CH2, CIPh H, H H 5-EtEtIMD H 2-212 C1CH2, CIPh H, H H 5,6-F2 H 2-213 C1CH2, CIPh H, H H 5,6-C12 H 2-214 Me, Bn H, H H 5-F H 2-215 Me, Bn H, H H 5-C1 H 2-216 Me, Bn H, H H 5-Br H 2-217 Me, Bn H, H H 5-1 H 2-218 Me, Bn H, H H 5-MeMeIMD H 2-219 Me, Bn H, H H 5-MeEtIMD H 2-220 Me, Bn H, H H 5-EtEtIMD H 2-221 Me, Bn H, H H 5,6-F2 H 2-222 Me, Bn H, H H 5,6-C12 H 2-223 cPen H, H H 5-F H 2-224 cPen H, H H 5-C1 H 2-225 cPen H, H H 5-Br H 2-226 cPen H, H H 5-1 H 2-227 cPen H, H H 5-MeMeIMD H 51 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-228 cPen H, H H 5-MeEtIMD H 2-229 cPen H, H H 5-EtEtIMD H 2-230 cPen H, H H 5,6-F2 H 2-231 cPen H, H H 5,6-C12 H 2-232 cHex H, H H 5-F H 2-233 cHex H, H H 5-C1 H 2-234 cHex H, H H 5-Br H 2-235 cHex H, H H 5-1 H 2-236 cHex H, H H 5-MeMeIMD H 2-237 cHex H, H H 5-MeEtIMD H 2-238 cHex H, H H 5-EtEtIMD H 2-239 cHex H, H H 5,6-F2 H 2-240 cHex H, H H 5,6-C12 H 2-241 Me, Me H, H H H H Sal de HCl 2-242 Me, Me H, N H 5-C1 H Sal de HC1 2-243 Me, Me H, H H 5-F H Sal de HCl 2-244 Me, Et H, H H H H Sal de HCl 2-245 Me, Et H, H H 5-C1 H Sal de HCl 2-246 Me, Et H, H H 5-F H Sal de HCl 2-247 Me, Pr H, H H H H Sal de HCl 2-248 Me, Pr H, H H 5-C1 H Sal de HCl 2-249 Me, Pr H, H H 5-F H Sal de HCl 2-250 Me, Ph H, H H H H Sal de HCl 2-251 Me, Ph H, H H 5-C1 H Sal de HCl 2-252 Me, Ph H, H H 5-F H Sal de HCl 2-253 Me, Me H, Me H H H 2-254 Me, Me H, Me H 5-C1 H 2-255 Me, Me H, Me H 5-F H 2-256 Me, Me H, Et H H H 2-257 Me, Me H, Et H 5-C1 H 2-258 Me, Me H, Et H 5-F H 2-259 Me, Me H, Pr H H H 2-260 Me, Me H, Pr H 5-C1 H 2-261 Me, Me H, Pr H 5-F H 2-262 Me, Me Me Me H H H 2-263 Me, Me Me Me H 5-C1 H 2-264 Me, Me Me Me H 5-F H 2-265 Me, Et H, Me H H H 2-266 Me, Et H, Me H 5-C1 H 52 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
2-267 Me, Et H, Me H 5-F H 2-268 Me, Pr H, Me H H H 2-269 Me, Pr H, Me H 5-C1 H 2-270 Me, Pr H, Me H 5-F H 2-271 Me, Ph H, Me H H H 2-272 Me, Ph H, Me H 5-C1 H 2-273 Me, Ph H, Me H 5-F H 2-274 Me, Me H, H H 5-CH2OH H 2-275 Me, Me H, H Ac 5-F H 2-276 Me, Me H, H COCH2OMe 5-F H 2-277 Me, Me H, H CH2CH=CHPh 5-F H 2-278 Me, Me Me Me Me 5-F H 2-279 Me, Me 0= H 5-F H TABELA 3
F m R2' F TO Y- <lc) Composto No. Rl, R2 R3 R4 Xn Ym 3-1 Me, Me H, H H H 3-2 Me, Me H, H H 5-F 3-3 Me, Me H, H H 6-F 3-4 Me, Me H, H H 7—F 3-5 Me, Me H, H H 8—F 3-6 Me, Me H, H H 5-C1 3-7 Me, Me H, H H 6-C1 3-8 Me, Me H, H H 7-Cl 3-9 Me, Me H, H H 8-C1 3-10 Me, Me H, H H 2-Me 3-11 Me, Me H, H H 4-Me 3-12 Me, Me H, H H 5-Me 3-13 Me, Me H, H H 6-Me 3-14 Me, Me H, H H 7-Me 3-15 Me, Me H, H H 8-Me 3-16 Me, Me H, H H 8-MeO 3-17 Me, Me H, H H 2—OH 53 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
3-18 Me, Me H, H H 4—OH 3-19 Me, Me H, H H 8—OH 3-20 Me, Me H, H 5-F H 3-21 Me, Me H, H 5-F 5-F 3-22 Me, Me H, H 5-F 6-F 3-23 Me, Me H, H 5-F 7—F 3-24 Me, Me H, H 5-F 8-F 3-25 Me, Me H, H 5-F 5-C1 3-26 Me, Me H, H 5-F 6-C1 3-27 Me, Me H, H 5-F 7-C1 3-28 Me, Me H, H 5-F 8-C1 3-29 Me, Me H, H 5-F 2-Me 3-30 Me, Me H, H 5-F 4-Me 3-31 Me, Me H, H 5-F 5-Me 3-32 Me, Me H, H 5-F 6-Me 3-33 Me, Me H, H 5-F 7-Me 3-34 Me, Me H, H 5-F 8-Me 3-35 Me, Me H, H 5-F 8-MeO 3-36 Me, Me H, H 5-F 2—OH 3-37 Me, Me H, H 5-F 4-OH 3-38 Me, Me H, H 5-F 1—OH 3-39 Me, Me H, H 6-F H 3-40 Me, Me H, H 7—F H 3-41 Me, Me H, H 8-F H 3-42 Me, Me H, H 5-C1 H 3-43 Me, Me H, H 6-C1 H 3-44 Me, Me H, H 7-C1 H 3-40 Me, Me H, H 8-C1 H 3-41 Me, Me H, H 5-Br H 3-42 Me, Me H, H 5-1 H 3-43 Me, Me H, H 5-Me H 3-44 Me, Me H, H 6-Me H 3-45 Me, Me H, H 7-Me H 3-46 Me, Me H, H 8-Me H 3-47 Me, Me H, H 5—Et H 3-48 Me, Me H, H 5-MeO H 3-49 Me, Me H, H 6-MeO H 3-50 Me, Me H, H 7-MeO H 3-51 Me, Me H, H 8-MeO H 54 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
3-52 Me, Me H, H 5-EtO H 3-53 Me, Me H, H 5,6-F2 H 3-54 Me, Me H, H 6-F,7-Me H 3-55 Me, Me H, H H H 3-56 Me, Me H, Me H H 3-57 Me, Me H, Me H 5-F 3-58 Me, Me H, Me H 6-F 3-59 Me, Me H, Me H 7—F 3-60 Me, Me H, Me H 8-F 3-61 Me, Me H, Me H 2-Me 3-62 Me, Me H, Me H 4-Me 3-63 Me, Me H, Me H 8-Me 3-64 Me, Me H, Me H 8-MeO 3-65 Me, Me H, Me 5-F H 3-66 Me, Me H, Me 5-F 5-F 3-67 Me, Me H, Me 5-F 6-F 3-68 Me, Me H, Me 5-F 7-F 3-69 Me, Me H, Me 5-F 8-F 3-70 Me, Me H, Me 5-F 2-Me 3-71 Me, Me H, Me 5-F 4-Me 3-72 Me, Me H, Me 5-F 8-Me 3-73 Me, Me H, Me 5-F 8-MeO 3-74 Me, Me H, Me 6-F H 3-75 Me, Me H, Me 7—F H 3-76 Me, Me H, Me 8-F H 3-77 Me, Me H, Me 5-C1 H 3-78 Me, Me H, Me 6-C1 H 3-79 Me, Me H, Me 7-C1 H 3-80 Me, Me H, Me 8-C1 H 3-81 Me, Me H, Me 5-Me H 3-82 Me, Me H, Me 6-Me H 3-83 Me, Me H, Me 7-Me H 3-84 Me, Me H, Me 8-Me H 3-85 Me, Me H, Me 5-MeO H 3-86 Me, Me H, Me 6-MeO H 3-87 Me, Me H, Me 7-MeO H 3-88 Me, Me H, Me 8-MeO H 3-89 Me, Me H, Me 5,6-F2 H 3-90 Me, Me H, Me 6-F,7-Me H 55 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
3-91 Me, Me Me, Me H H 3-92 Me, Me Me, Me H 5-F 3-93 Me, Me Me, Me H 6-F 3-94 Me, Me Me, Me H 7-F 3-95 Me, Me Me, Me H 8-F 3-96 Me, Me Me, Me H 2-Me 3-97 Me, Me Me, Me H 4-Me 3-98 Me, Me Me, Me H 8-Me 3-99 Me, Me Me, Me H 8-MeO 3-100 Me, Me Me, Me 5-F H 3-101 Me, Me Me, Me 5-F 5-F 3-102 Me, Me Me, Me 5-F 6-F 3-103 Me, Me Me, Me 5-F 7-F 3-104 Me, Me Me, Me 5-F 8-F 3-105 Me, Me Me, Me 5-F 2-Me 3-106 Me, Me Me, Me 5-F 4-Me 3-107 Me, Me Me, Me 5-F 8-Me 3-108 Me, Me Me, Me 5-F 8—OH 3-109 Me, Me Me, Me 6-F H 3-110 Me, Me Me, Me 7-F H 3-111 Me, Me Me, Me 8-F H 3-112 Me, Me Me, Me 5-C1 H 3-113 Me, Me Me, Me 6-C1 H 3-114 Me, Me Me, Me 7-C1 H 3-115 Me, Me Me, Me 8-C1 H 3-116 Me, Me Me, Me 5-Me H 3-117 Me, Me Me, Me 6-Me H 3-118 Me, Me Me, Me 7-Me H 3-119 Me, Me Me, Me 8-Me H 3-120 Me, Me Me, Me 5-MeO H 3-121 Me, Me Me, Me 6-MeO H 3-122 Me, Me Me, Me 7-MeO H 3-123 Me, Me Me, Me 8-MeO H 3-124 Me, Me Me, Me 5,6-F2 H 3-125 Me, Me Me, Me 6-F,7-Me H 3-126 Me, Me cPen H H 3-127 cPen Me, Me H H 3-128 Me, Me cHex H H 3-129 cHex Me, Me H H 56 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
3-130 Me, Et Η, H 5-F H 3-131 Me, Me ch2= 5-F H 3-132 Me, Me H, F 5-F H 3-133 Me, Me H, Cl 5-F H 3-134 Me, Me F, F H H 3-135 Me, Me F, F 5-F H 3-136 Me, Me H, OH 5-F H 3-137 Me, Me H, OMe 5-F H 3-138 Me, Me 0= H H 3-139 Me, Me 0= 5-F H 3-140 Me, Me Me, OH 5-F H 3-141 Me, Me Et, OH 5-F H 3-142 Me, Me Me, OMe 5-F H 3-143 Me, Me Me, OEt 5-F H 3-144 Me, Me Et, OMe 5-F H TABELA 4 R4 f^Lx Xn R'i (ld) Composto No Rl, R2 R3, R4 Xn Ym 4-1 Me, Me Η, H H H 4-2 Me, Me Η, H H 5-F 4-3 Me, Me Η, H H 6—F 4-4 Me, Me Η, H H 7—F 4-5 Me, Me Η, H H 8—F 4-6 Me, Me Η, H H 5-Cl 4-7 Me, Me Η, H H 6-C1 4-8 Me, Me Η, H H 7-C1 4-9 Me, Me Η, H H 8-C1 4-10 Me, Me Η, H H 2-Me 4-11 Me, Me Η, H H 4-Me 4-12 Me, Me Η, H H 5-Me 4-13 Me, Me Η, H H 6-Me 4-14 Me, Me Η, H H 7-Me 4-15 Me, Me Η, H H 8-Me 57 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
4-16 Me, Me H, H H 8-MeO 4-17 Me, Me H, H H 2—OH 4-18 Me, Me H, H H 4—OH 4-19 Me, Me H, H H 8-OH 4-20 Me, Me H, H 5-F H 4-21 Me, Me H, H 5-F 5-F 4-22 Me, Me H, H 5-F 6-F 4-23 Me, Me H, H 5-F 7-F 4-24 Me, Me H, H 5-F 8-F 4-25 Me, Me H, H 5-F 5-C1 4-26 Me, Me H, H 5-F 6-C1 4-27 Me, Me H, H 5-F 7-C1 4-28 Me, Me H, H 5-F 8-C1 4-29 Me, Me H, H 5-F 2-Me 4-30 Me, Me H, H 5-F 4-Me 4-31 Me, Me H, H 5-F 5-Me 4-32 Me, Me H, H 5-F 6-Me 4-33 Me, Me H, H 5-F 7-Me 4-34 Me, Me H, H 5-F 8-Me 4-35 Me, Me H, H 5-F 8-MeO 4-36 Me, Me H, H 5-F 2—OH 4-37 Me, Me H, H 5-F 4—OH 4-38 Me, Me H, H 5-F 1—OH 4-39 Me, Me H, H 6-F H 4-40 Me, Me H, H 7-F H 4-41 Me, Me H, H 8-F H 4-42 Me, Me H, H 5-C1 H 4-43 Me, Me H, H 6-C1 H 4-44 Me, Me H, H 7-C1 H 4-40 Me, Me H, H 8-C1 H 4-41 Me, Me H, H 5-Br H 4-42 Me, Me H, H 5-1 H 4-43 Me, Me H, H 5-Me H 4-44 Me, Me H, H 6-Me H 4-45 Me, Me H, H 7-Me H 4-46 Me, Me H, H 8-Me H 4-47 Me, Me H, H 5—Et H 4-48 Me, Me H, H 5-MeO H 4-49 Me, Me H, H 6-MeO H 58 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
4-50 Me, Me H, H 7-MeO H 4-51 Me, Me H, H 8-MeO H 4-52 Me, Me H, H 5-EtO H 4-53 Me, Me H, H 5,6-F2 H 4-54 Me, Me H, H 6-F,7-Me H 4-55 Me, Me H, H H H 4-56 Me, Me H, Me H H 4-57 Me, Me H, Me H 5-F 4-58 Me, Me H, Me H 6-F 4-59 Me, Me H, Me H 7—F 4-60 Me, Me H, Me H 8-F 4-61 Me, Me H, Me H 2-Me 4-62 Me, Me H, Me H 4-Me 4-63 Me, Me H, Me H 8-Me 4-64 Me, Me H, Me H 8-MeO 4-65 Me, Me H, Me 5—F H 4-66 Me, Me H, Me 5-F 5-F 4-67 Me, Me H, Me 5—F 6-F 4-68 Me, Me H, Me 5-F 7—F 4-69 Me, Me H, Me 5-F 8-F 4-70 Me, Me H, Me 5-F 2-Me 4-71 Me, Me H, Me 5-F 4-Me 4-72 Me, Me H, Me 5-F 8-Me 4-73 Me, Me H, Me 5-F 8-MeO 4-74 Me, Me H, Me 6-F H 4-75 Me, Me H, Me 7—F H 4-76 Me, Me H, Me 8-F H 4-77 Me, Me H, Me 5-C1 H 4-78 Me, Me H, Me 6-C1 H 4-79 Me, Me H, Me 7-C1 H 4-80 Me, Me H, Me 8-C1 H 4-81 Me, Me H, Me 5-Me H 4-82 Me, Me H, Me 6-Me H 4-83 Me, Me H, Me 7-Me H 4-84 Me, Me H, Me 8-Me H 4-85 Me, Me H, Me 5-MeO H 4-86 Me, Me H, Me 6-MeO H 4-87 Me, Me H, Me 7-MeO H 4-88 Me, Me H, Me 8-MeO H 59 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
4-89 Me, Me H, Me 5,6-F2 H 4-90 Me, Me H, Me 6-F,7-Me H 4-91 Me, Me Me, Me H H 4-92 Me, Me Me, Me H 5-F 4-93 Me, Me Me, Me H 6-F 4-94 Me, Me Me, Me H 7—F 4-95 Me, Me Me, Me H 8-F 4-96 Me, Me Me, Me H 2-Me 4-97 Me, Me Me, Me H 4-Me 4-98 Me, Me Me, Me H 8-Me 4-99 Me, Me Me, Me H 8-MeO 4-100 Me, Me Me, Me 5-F H 4-101 Me, Me Me, Me 5-F 5-F 4-102 Me, Me Me, Me 5-F 6-F 4-103 Me, Me Me, Me 5-F 7—F 4-104 Me, Me Me, Me 5-F 8-F 4-105 Me, Me Me, Me 5-F 2-Me 4-106 Me, Me Me, Me 5-F 4-Me 4-107 Me, Me Me, Me 5-F 8-Me 4-108 Me, Me Me, Me 5-F 8-MeO 4-109 Me, Me Me, Me 6-F H 4-110 Me, Me Me, Me 7—F H 4-111 Me, Me Me, Me 8-F H 4-112 Me, Me Me, Me 5-C1 H 4-113 Me, Me Me, Me 6-C1 H 4-114 Me, Me Me, Me 7-C1 H 4-115 Me, Me Me, Me 8-C1 H 4-116 Me, Me Me, Me 5-Me H 4-117 Me, Me Me, Me 6-Me H 4-118 Me, Me Me, Me 7-Me H 4-119 Me, Me Me, Me 8-Me H 4-120 Me, Me Me, Me 5-MeO H 4-121 Me, Me Me, Me 6-MeO H 4-122 Me, Me Me, Me 7-MeO H 4-123 Me, Me Me, Me 8-MeO H 4-124 Me, Me Me, Me 5,6-F2 H 4-125 Me, Me Me, Me 6-F,7-Me H 4-126 Me, Me cPen H H 4-127 cPen Me, Me H H 60 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
4-128 Me, Me cHex H H 4-129 cHex Me, Me H H 4-130 Me, Et Η, H 5-F H 4-131 Me, Me ch2= 5-F H 4-132 Me, Me H, F 5-F H 4-133 Me, Me H, Cl 5-F H 4-134 Me, Me F, F H H 4-135 Me, Me F, F 5-F H 4-136 Me, Me H, OH 5-F H 4-137 Me, Me H, OMe 5-F H 4-138 Me, Me o= H H 4-139 Me, Me 0= 5-F H 4-140 Me, Me Me, OH 5-F H 4-141 Me, Me Et, OH 5-F H 4-142 Me, Me Me, OMe 5-F H 4-143 Me, Me Me, OEt 5-F H 4-144 Me, Me Et, OMe 5-F H
Compostos preferidos entre os compostos anteriormente mencionados consistem nos compostos nos . 1-001 , 1-007, 1-019, 1-032, 1-038, 1-041, 1-044, 1-053, 1-054, 1-056, 1-065, 1-069, 1-085, 1-094, 1-095, 1-100, 1-101, 1-106, 1-116, 1-117, 1-126, 1-137, 1-147, 1-175, 1-185, 1-213, 1-251, 1-307, 1-345, 1-385, 1-387, 1-424, 1-464, 1-502, 1-540, 1-578, 1-594, 1-672, 1-710, 1-720, ' ' 1-721, , 1-764, 1-790 1-793, 1-796, 1-799, 1-802, 1-804, 1-806, 1-807, 1-866, 2-001, 1-099, 1-856, 1-857, 1-858, 1-867, 1-886, 1-904, 1-908, 1-910, 1-912, 1-913, 1-914, 1-917, 1-918, 1-919, 1-925, 1-926, 1-927, 1-929, 1-930, 1-935, 1-937, 1-938, 1-939, 2-255, 2-264, 2-278, 3-020, 3-091, 3-100, 3-108, 3-110, 3-126, 3-135, 4-020, 4-065, 4-091, 4-100, 4-109, 4-110, 4-113, 4-129, 4 -134, 4- 135, 2-036 ou 2- 040, compostos mais preferidos consistem nos compostos nos. 1-032, 1-038, 1-044, 1-054, 1-056, 1-085, 1-116, 1-117, 1-147, 1-185, 1-385, 1-387, 1-424, 1-464, 1-502, 1-540, 1-594, 1-672, 1-793, 1-804, 1-806, 1-807, 1-866, 1-910, 1-912, 1-917, 1-918, 1-919, 1-927, 1-929, 1-930, 2-036, 2-040, 3-020, 3-091, 3-100, 3-110, 3-126, 3-135, 4-091, 4-100, 4-109, 4-113, 4-129, 4 -134 ou 4-135, e compostos ainda mais preferidos consistem nos compostos nos. 1-032, 1-044, 1-056, 1-085, 1-117, 1-147, 1-185, 1-387, 61 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 61 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1-424, 1-464 1-918, 1-919 3-110, 3-126, ou 4-135. 1-502, 1-540, 1-866, 1-910, 1-912, 1-917, 1-927, 1-929, 1-930, 3-020, 3-091, 3-100, 3-135, 4-091, 4-100, 4-109, 4-113, 4-129, 4-134
Um composto da fórmula geral (Ia) do presente invento pode ser produzido de acordo com o seguinte Método A ou B, um composto da fórmula geral (Ib) pode ser produzido de acordo com o seguinte Método C ou D, um composto do presente invento possuindo um grupo ceto, grupo hidroxilo, grupo alcoxi ou átomo de halogéneo na posição 4 pode ser produzido de acordo com o seguinte Método E, F ou G, um composto da fórmula geral (Ic) pode ser produzido de acordo com o seguinte Método H, e um composto da fórmula geral (Id) pode ser produzido de acordo com o seguinte Método I. (Método A)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos, e R' representa um átomo de hidrogénio ou grupo alquilo. 0 Método A é um método para produzir o composto (Ia) do presente invento através da reacção de um nitrilo (II), um álcool (III) e/ou uma olefina (III' ) e/ou uma olefina (III"). (Processo A) O Processo A é um processo para produzir o composto (Ia) do presente invento através da reacção do composto (II) com um tipo de composto (III), composto (III' ) ou composto (III") ou uma sua mistura, na presença ou ausência de solvente e na presença de ácido. 62 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ A quantidade total de composto (III), composto (III' ) e composto (III") utilizada é normalmente de 1 a 6 moles e preferivelmente de 1,1 a 3,0 moles com base em 1 mole de composto (II).
No caso de se utilizar um solvente neste processo, não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éteres tais como dioxano, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutilico, preferivelmente hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, e mais preferivelmente benzeno ou dicloroetano. Não há limitações particulares quanto ao ácido utilizado no presente processo, desde que seja usado como um ácido em reacções de Ritter comuns, cujos exemplos incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido fosfórico ou ácido perclórico; ácidos sulfónicos tais como ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico ou ácido trifluorometanossulfónico; e ácidos de Lewis tais como tetracloreto de estanho ou trifluoroboro, preferivelmente ácidos inorgânicos ou ácidos sulfónicos, e mais preferivelmente ácido sulfúrico ou ácido trifluorometanossulfónico. A quantidade de ácido utilizada é normalmente de 1 a 20 moles, e preferivelmente de 1,1 a 15 moles, com base em 1 mole de composto (II).
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de -20°C a 100°C, e preferivelmente de 0°C a 80°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 15 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. 63 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ Ο composto matéria-prima do anteriormente referido método A na forma de um composto de 3-quinolinacarbonitrilo (II) é um composto conhecido, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido (tal como o método descrito em J. Med. Chem., Vol. 22, pp. 816 (1979)). 0 composto de álcool (III) utilizado no presente processo é um composto conhecido, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido (tal como o método descrito em Tetrahedron, Vol. 55, pp. 4595 (1999)). 0 composto de olefina (III' ) e o composto de olefina (III") utilizados no presente processo são compostos conhecidos, ou podem ser produzidos de acordo com um método conhecido (tal como um método envolvendo a desidratação de álcool com ácido, como descrito em Buli. Chim. Fr., Vol. 2, pp. 633 (1935), ou um método envolvendo a desidratação por junção de um grupo lábil a um álcool, como descrito em Tetrahedron Lett., Vol. 35, pp. 4129 (1994), ou em J. Org.
Chem., Vol. 47, pp. 2928 (1982)). (Método B)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos, e Z representa bromo ou iodo. 0 Método B é um método para produzir o composto (Ia) do presente invento levando a cabo uma reacção de acoplamento com o composto (Ia' ) do presente invento (X = Z). (Processo B) 0 Processo B é um processo para produzir o composto (Ia) do presente invento através de reacção do composto (Ia' ) num 64 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ solvente, na presença ou ausência de base, e na presença de um agente de acoplamento e um catalisador metálico. Não há limitações particulares quanto ao agente de acoplamento utilizado no presente processo, desde que seja usado em reacções de acoplamento comuns, cujos exemplos incluem um metal orgânico tal como magnésio orgânico, zinco orgânico, alumínio orgânico, zircónio orgânico, estanho orgânico, boro orgânico, mercúrio orgânico, lítio orgânico ou cobre orgânico, e preferivelmente estanho orgânico, éster orgânico de ácido bórico ou cobre orgânico. A quantidade de agente de acoplamento utilizada é normalmente de 1 a 6 moles, e preferivelmente de 1,1 a 3 moles, com base em 1 mole de composto (Ia' ). Não há limitações particulares quanto ao catalisador metálico utilizado no presente processo, desde que seja usado em reacções de acoplamento comuns, cujos exemplos incluem sais de metal tais como sais de níquel, paládio, cobre ou crómio, e preferivelmente acetilacetonato de níquel, tetraquis(trifenilfosfina)paládio ou iodeto de cobre. Não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado no presente processo, desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; éteres tais como dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutílico; nitrilos tais como acetonitrilo ou propionitrilo; e amidas tais como dimetilformamida ou dimetilacetoamida, preferivelmente hidrocarbonetos, e mais preferivelmente tolueno.
No caso de se utilizar uma base no presente processo, não há limitações particulares quanto à base utilizada desde que seja usada como uma base em reacções comuns, cujos exemplos incluem carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de 65 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ metal alcalino-terroso tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metil-morfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetil-anilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]-7-undeceno (DBU), preferivelmente carbonatos de metal alcalino, bases orgânicas ou hidróxidos de metal alcalino; e mais preferivelmente carbonato de sódio, piridina, trietilamina ou hidróxido de sódio. A quantidade de base utilizada é normalmente de 1 a 6 moles, e preferivelmente de 1,1 a 3 moles, com base em 1 mole de composto (Ia' ).
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de 0°C a 200°C, e preferivelmente de 20°C to 180°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 1 a 120 horas, e preferivelmente de 3 to 72 horas. A matéria-prima de partida do anteriormente referido método B na forma de composto (Ia' ) pode ser produzida através do anteriormente referido método A. (Método C)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, mesmos tal como previamente definidos. X, η, Y e m são os ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 6 β Ο Método C é um método para produzir o composto (Ib' ) do presente invento (R5 = H) através da redução do composto (Ia) do presente invento. (Processo C) 0 Processo C é um processo para produzir o composto (Ib' ) do presente invento pela redução do composto (Ia) num solvente. Não há limitações particulares quanto ao agente redutor utilizado no presente processo, desde que seja usado para reduzir iminas, cujos exemplos incluem os utilizados em reacções de hidrogenação usando um catalisador tais como paládio sobre carbono, óxido de platina ou níquel de Raney; os utilizados em reacções que combinam metal e ácido tais como zinco e ácido acético ou estanho e ácido clorídrico; e os utilizados em reacções de hidretos de metal tais como boro-hidreto de sódio ou cianoboro-hidreto de sódio, preferivelmente os utilizados em reacções de hidretos de metal, e mais preferivelmente boro-hidreto de sódio. A quantidade de agente redutor utilizada é normalmente de 0,5 a 20 moles, e preferivelmente de 0,5 a 10 moles, com base em 1 mole de composto (Ia).
No caso de se utilizar um solvente no presente processo, não há limitações particulares quanto ao solvente usado desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; álcoois tais como metanol, etanol ou 2-propanol; ácidos tais como ácido acético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; e éteres tais como dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutílico, preferivelmente álcoois, e mais preferivelmente etanol.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de 0°C a 200°C, e preferivelmente de 20°C a 180°C. 67 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 1 a 120 horas, e preferivelmente de 3 a 72 horas. (Método D)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, R5, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos, e W representa um átomo de halogéneo. O Método D é um método para produzir o composto (Ib) do presente invento através de alquilação ou acilação do composto (Ib' ) do presente invento (â = H) . (Processo D) O Processo D é um processo para produzir o composto (Ib) do presente invento a partir de um halogeneto de alquilo ou halogeneto de acilo (II) do composto (Ib' ) num solvente e na presença de base. A quantidade de composto (II) utilizada é normalmente de 1 a 130 moles, e preferivelmente de 1,1 a 10 moles, com base em 1 mole de composto (Ib' ).
No caso de se utilizar uma base no presente processo, não há limitações particulares quanto à base usada desde que seja utilizada como base em reacções comuns, cujos exemplos incluem carbonatos de metal alcalino tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio; bicarbonatos de metal alcalino tais como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio; hidretos de metal alcalino tais como hidreto de sódio, hidreto de litio ou hidreto de potássio; hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino-terroso tais 68 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário; alcóxidos de metal alcalino tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio; bases orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, diisopropil-etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diaza-biciclo[4.3.0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ou 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU); e metais orgânicos tais como butil-litio ou diisopropilamida de lítio; preferivelmente carbonatos de metal alcalino, e mais preferivelmente carbonato de potássio. A quantidade de base utilizada é normalmente de 1 a 30 moles, e preferivelmente de 1,1 a 10 moles, com base em 1 mole de composto (IV). Não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado no presente processo desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloroetano; éteres tais como dioxano, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dimetilico de etilenoglicol; amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetoamida ou triamida hexametilenofosfórica (HMPA); cetonas tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona ou ciclo-hexanona; nitrilos tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo ou acetato de propilo, preferivelmente cetonas, e mais preferivelmente acetona.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de 20 °C a 150°C, e preferivelmente de 0°C a 40°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 10 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. 69 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (Método Ε)
Na fórmula anterior, R1, R2, X, η, Y e m sao os mesmos tal como previamente definidos. 0 Método E é um método para produzir o composto (Ia' ' ' ) do presente invento por oxidação do composto (Ia") do presente invento. (Processo E) 0 Processo E é um processo para produzir o composto (Ia' ' ' ) do presente invento por reacção do composto (Ia") com um agente oxidante na presença ou ausência de um solvente.
No caso de se utilizar um solvente no presente processo, não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem ácidos orgânicos tais como ácido fórmico ou ácido acético; hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éteres tais como dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutílico, preferivelmente ácidos orgânicos ou hidrocarbonetos, e mais preferivelmente ácido acético. Não há limitações particulares quanto ao agente oxidante utilizado no presente processo desde que seja usado para oxidar um metileno activo a um grupo carbonilo numa reacção de oxidação comum, cujos exemplos incluem permanganatos tais como permanganato de potássio ou permanganato de bário; ácidos crómicos tais como óxido de crómio, dicromatos, cromatos, óxido de cromilo e ésteres de cromato; e óxidos de metal tais como óxido de ruténio ou óxido de selénio, 70 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ preferivelmente cromatos, e mais preferivelmente óxido de crómio. A quantidade de agente oxidante utilizada é normalmente de 1 a 20 moles, e preferivelmente de 1,1 a 15 moles, com base em 1 mole de composto (II).
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de 0°C a 200°C, e preferivelmente de 10°C a 150°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 15 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. A matéria-prima de partida do anteriormente referido método E na forma de composto (Ia") pode ser produzida através do anteriormente referido método A ou B. (Método F)
Na fórmula anterior, R1, R2, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos, e R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cg-Cg que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi. O Método F é um método para produzir o composto (la' ' ' ' ) do presente invento levando a cabo uma reacção nucleófila sobre o composto (Ia' ' ' ) do presente invento. 71 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (Processo F) 0 Processo F é um processo para produzir composto (Ia' ' ' ' ) do presente invento levando a cabo uma reacção nucleófila sobre o grupo carbonilo do composto (Ia' ' ' ) num solvente. Não há limitações particulares quanto ao nucleófilo utilizado no presente processo desde que seja usado em reacções nucleófilas comuns, cujos exemplos incluem hidretos de metal tais como alumino-hidreto de litio ou boro-hidreto de sódio; e compostos de metal orgânico tais como reagente de Grignard, reagente de Reformatski, butil-litio ou acetileto de cobre, e preferivelmente boro-hidreto de sódio ou metilmagnésio clorado. A quantidade de nucleófilo utilizada é normalmente de 1 a 6 moles, e preferivelmente de 1,1 a 3 moles, com base em 1 mole de composto (Ia' ' ' ) . Não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado no presente processo desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; álcoois tais como metanol, etanol ou 2-propanol; ácidos tais como ácido acético, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico; e éteres tais como dioxano, éter dietílico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutílico, preferivelmente álcoois ou éteres, e mais preferivelmente metanol ou éter dietílico.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de -20°C a 200°C, e preferivelmente de 0°C a 180°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 0,5 a 120 horas, e preferivelmente de 1 a 72 horas. 72 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ A matéria-prima de partida do anteriormente referido Método F na forma de composto (Ia' ' ' ) pode ser produzida através do anteriormente referido Método E. (Método G)
Na fórmula anterior, R1, R2, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes iguais ou diferentes seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi, e R4 representa um átomo de halogéneo. 0 Método G é um método para produzir o composto (Iav) do presente invento através da halogenação do grupo hidroxilo do composto (Ia' ' ' ' ) do presente invento. (Processo G) 0 Processo G é um processo para produzir o composto (Iav) do presente invento levando a cabo uma reacção de halogenação sobre o composto (Ia' ' ' ' ) num solvente. Não há limitações particulares quanto ao agente halogenante utilizado no presente processo desde que seja utilizado para halogenação. Exemplos de agentes fluorantes incluem fluoretos de enxofre tais como tetrafluoreto de enxofre, trifluoreto de dietilaminoenxofre (DAST) ou trifluoreto de morfolinoenxofre, exemplos de agentes clorantes e bromantes incluem halogenetos de hidrogénio utilizados na presença de um catalisador tais como cloreto de zinco, ácido sulfúrico ou brometo de lítio; compostos de halogeneto de fósforo tais como tri-halogenetos de fósforo, penta-halogenetos de fósforo ou oxi-halogenetos de fósforo; 73 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ halogenetos de fosfina tais como trifenilfosfina, tetra-halogenetos de carbono ou halogenetos de trifenilfosfina; e halogenetos de tienilo, sendo um agente fluorante preferido o DAST, e um agente clorante ou bromante um tri-halogeneto de fósforo. A quantidade de agente halogenante utilizada é normalmente de 0,5 a 20 moles, e preferivelmente de 1 a 10 moles, com base em 1 mole de composto (Ia' ' ' ' ). Não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado no presente processo desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloroetano; éteres tais como dioxano, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dimetilico de etilenoglicol; amidas tais como dimetilformamida, dimetilacetoamida ou triamida hexametilenofosfórica (HMPA); cetonas tais como acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona ou ciclo- hexanona; nitrilos tais como acetonitrilo ou isobutironitrilo; e ésteres tais como acetato de metilo, acetato de etilo ou acetato de propilo, preferivelmente hidrocarbonetos ou hidrocarbonetos halogenados, e mais preferivelmente tolueno ou diclorometano.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de -20°C a 150°C, e preferivelmente de 0°C a 80°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 10 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. A matéria-prima de partida do anteriormente referido método G na forma do composto (Ia' ' ' ' ) pode ser produzida através do anteriormente referido Método F. 74 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (Método Η)
74 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ R R R
Ν (lc) (la)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos. 0 Método H é um método para produzir o composto (Ic) do presente invento através da oxidação do composto (Ia) do presente invento. (Processo H) 0 Processo H é um processo para produzir o composto (Ic) do presente invento através da reacção do composto (Ia) com um agente oxidante na presença ou ausência de um solvente.
No caso de ser utilizado um solvente no presente processo, não há limitações particulares quanto ao solvente usado desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem ácidos orgânicos tais como ácido fórmico ou ácido acético; hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; álcoois tais como metanol, etanol ou 2-propanol; e éteres tais como dioxano, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutilico, preferivelmente álcoois ou hidrocarbonetos, e mais preferivelmente metanol. Não há limitações particulares quanto ao agente oxidante utilizado no presente processo desde que seja usado para oxidar uma imina comum a uma oxazolidina, cujos exemplos incluem ácidos perbenzóicos tais como ácido metacloro-perbenzóico, ácido paranitroperbenzóico ou ácido monoperoxi-ftálico; perácidos tais como ácido trifluoroperacético, ácido peracético ou ácido perfórmico; peróxidos tais como dimetildioxolano; e hidroperóxidos tais como hidroperóxido de 75 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ t-butilo, hidroperóxido de t-amilo ou peróxido de hidrogénio na presença de um catalisador de metal, preferivelmente ácidos perbenzóico, perácidos ou hidroperóxidos, e mais preferivelmente ácido metacloroperbenzóico ou ácido peracético. A quantidade de agente oxidante utilizada é normalmente de 1 a 20 moles, e preferivelmente de 1,1 a 15 moles, com base em 1 mole de composto (Ia).
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de 0°C a 200°C, e preferivelmente de 10°C a 150°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 15 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. A matéria-prima de partida do anteriormente referido Método H na forma do composto (Ia) pode ser produzida através dos anteriormente referidos Métodos A, B, C, D, E, F ou G. (Método I)
Na fórmula anterior, R1, R2, R3, R4, X, η, Y e m são os mesmos tal como previamente definidos. O Método I é um método para produzir o composto (Id) do presente invento através de tratamento do composto (Ic) do presente invento com ácido. 76 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (Processo I) Ο Processo I é um processo para produzir o composto (Id) do presente invento através do tratamento do composto (Ic) do presente invento com ácido na presença ou ausência de solvente.
No caso ser utilizado um solvente no presente processo, não há limitações particulares quanto ao solvente usado desde que não iniba a reacção, cujos exemplos incluem hidrocarbonetos tais como hexano, ciclo-hexano, benzeno, tolueno ou xileno; hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono; e éteres tais como dioxano, éter dietilico, tetra-hidrofurano (THF) ou éter dibutilico, preferivelmente hidrocarbonetos halogenados, e mais preferivelmente clorofórmio. Não há limitações particulares quanto ao ácido utilizado no presente processo, cujos exemplos incluem ácidos inorgânicos tais como ácido sulfúrico, ácido fórmico, ácido fosfórico ou ácido perclórico; ácidos sulfónicos tais como ácido benzenossulfónico, ácido toluenossulfónico ou ácido trifluorometanossulfónico; e ácidos de Lewis tais como tetracloreto de estanho ou trifluoroboro, preferivelmente ácidos inorgânicos ou ácidos sulfónicos, e mais preferivelmente ácido sulfúrico ou ácido metanossulfónico. A quantidade de ácido utilizada é normalmente de 1 a 20 moles, e preferivelmente de 1,1 a 15 moles, com base em 1 mole do composto (Ic).
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente e assim por diante, a temperatura reaccional é normalmente de -20°C a 100°C, e preferivelmente de 0°C a 80°C.
Embora variando de acordo com os compostos matéria-prima, reagentes reaccionais, solvente, temperatura reaccional e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 15 minutos a 120 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 72 horas. 77 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ A matéria-prima de partida do anteriormente referido Método I na forma do composto (Ic) pode ser produzida através do anteriormente referido Método H.
Após a completação de cada uma das reacções anteriormente referidas, o composto alvo de cada reacção pode ser recuperado a partir da mistura reaccional de acordo com métodos comuns. Por exemplo, após neutralização adequada da mistura reaccional, ou filtração no caso de estarem presentes impurezas, é adicionado um solvente orgânico imiscível sob a forma de água e acetato de etilo, e após enxaguamento com água, a camada orgânica contendo o composto alvo é separada, seguindo-se secagem com sulfato de magnésio anidro e assim por diante, e separando depois por destilação o solvente, de modo a obter o composto alvo. 0 resultante composto alvo pode ser purificado adicionalmente conforme necessário, utilizando métodos comuns tais como recristalização, re-precipitação ou cromatografia.
Um processo para produzir um sal do composto (Ia), (Ib), (lc) ou (Id) do presente invento é realizado através da adição de um ácido a um concentrado de extracção de uma mistura reaccional contendo o composto (Ia), (Ib), (Ic) ou (ld) produzido em cada processo, ou através da adição de ácido a uma solução em que o composto (Ia), (Ib, (Ic) ou (Id) foi dissolvido num solvente adequado.
Exemplos de ácidos utilizados na reacção incluem hidrácidos halogenados tais como ácido fluorídrico, ácido clorídrico, ácido bromidrico ou ácido iodídrico; ácidos sulfónicos de alquilo inferior tais como ácido metano-sulfónico, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido etano-sulfónico; ácidos arilsulfónicos tais como ácido benzeno-sulfónico ou ácido p-toluenossulfónico; ácidos orgânicos tais como ácido succínico ou ácido oxálico; e compostos de amida de ácido orgânico tais como sacarina. A quantidade de ácido utilizada é normalmente de 1 a 10 equivalentes, e preferivelmente de 1 a 5 equivalentes. 78 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ Não há limitações particulares quanto ao solvente utilizado na reacção desde que não iniba a reacção, e exemplos preferíveis incluem éteres tais como éter, éter diisopropilico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano, e álcoois tais como metanol ou etanol. A temperatura reaccional é normalmente de -20°C a 50°C, e preferivelmente de -10°C a 30°C.
Embora variando de acordo com o tipo de solvente, temperatura, e assim por diante, o tempo de reacção é normalmente de 10 minutos a 1 hora. O sal resultante é isolado de acordo com métodos comuns. Nomeadamente, no caso de precipitação como cristais, o sal é isolado por filtração enquanto que, no caso de um sal aquoso, o sal é isolado na forma de solução aquosa por separação entre um solvente orgânico e água.
Um composto do presente invento é útil como um ingrediente activo de um agente de controlo de pragas. Por exemplo, um composto do presente invento demonstra efeitos de controlo superiores como agente antimicrobiano agro-hortícola contra doenças causadas por vários tipos de patogénios de plantas. Um composto do presente invento demonstra efeitos de controlo particularmente superiores contra vários tipos de doenças tais como queimadura do arroz, podridão da folha do arroz, podridão cinzenta da planta do feijão adzuki, do tomate, do pepino e do feijão verde, podridão das raízes, podridão da folha da cebola, podridão branca do trigo, oídio, podridão parda por Monilinia na maçã, necrose foliar por Alternaria, antracnose do chá, podridão da pêra, podridão negra, antracnose da videira e doença da ferrugem negra dos citrinos. Um composto do presente invento pode ser utilizado para controlar os danos por tratamento após infecção, uma vez que possui efeitos terapêuticos superiores.
Quando se utiliza um composto do presente invento, o referido composto pode ser preparado de várias formas tais como uma emulsão, pó, pó dispersível em água, líquido, grânulos ou suspensão, juntamente com um adjuvante, do mesmo modo que no caso das preparações agroquímicas convencionais. 79 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Durante a utilização prática destas preparações, elas podem ser utilizadas directamente ou após diluição a uma concentração pré-determinada, com água ou outro diluente.
Exemplos de adjuvantes utilizados incluem transportadores, emulsionantes, agentes de suspensão, dispersantes, agentes de espalhamento, agentes de penetração, agentes molhantes, espessantes e estabilizantes, e estes adjuvantes podem ser adequadamente adicionados conforme necessário.
Os transportadores utilizados são divididos em transportadores sólidos e transportadores líquidos. Exemplos de transportadores sólidos incluem pós de origem animal e vegetal tais como amido, açúcar, celulose em pó, ciclodextrina, carvão activado, feijão de soja em pó, trigo em pó, palha em pó, aparas de madeira, farinha de peixe ou leite em pó; e pós de origem mineral tais como talco, caulino, bentonite, bentonite orgânica, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio, bicarbonato de sódio, zeólito, terra de diatomáceas, sílica branca, argila, alumina, sílica ou enxofre em pó, ao passo que exemplos de transportadores líquidos incluem água; óleos animais e vegetais tais como óleo de soja, óleo de algodão ou óleo de milho; álcoois tais como álcool etílico ou etilenoglicol; cetonas tais como acetona ou metiletilcetona; éteres tais como dioxano ou tetra-hidrofurano; hidrocarbonetos alifáticos/aromáticos tais como querosene, óleo de iluminação, parafina líquida, xileno, trimetilbenzeno, tetrametilbenzeno, ciclo-hexano ou solvente de nafta; hidrocarbonetos halogenados tais como clorofórmio ou clorobenzeno; amidas de ácido tais como dimetilformamida; ésteres tais como acetato de etilo ou ésteres de glicerina de ácidos gordos; nitrilos tais como acetonitrilo; compostos contendo enxofre tais como dimetilsulfóxido; e N-metil-pirrolidona. A razão ponderai de mistura de um composto do presente invento e um adjuvante é normalmente de 0,05:99,95 a 90:10, e preferivelmente de 0,2:99,8 a 80:20.
Embora variando de acordo com a cultura alvo, método de utilização, forma de preparação, quantidade aplicada e assim 80 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ por diante, a concentração de aplicação e a quantidade utilizada de um composto do presente invento é normalmente de 0,1 a 10000 ppm, e preferivelmente de 1 a 1000 ppm, por ingrediente activo, e no caso de tratamento do solo, normalmente de 10 a 100000 g/ha, e preferivelmente de 100 a 10000 g/ha.
Um composto do presente invento pode ser misturado ou utilizado em combinação com outros produtos agroquímicos tais como insecticidas, miticidas, atractores, nematocidas, agentes antimicrobianos, agentes antivirais, herbicidas ou reguladores do crescimento de plantas, e é preferivelmente misturado ou utilizado em combinação com insecticidas, miticidas, nematocidas ou agentes antimicrobianos.
Exemplos of insecticidas utilizados incluem compostos de éster de fosfato orgânico tais como 0,0-dietil-0-(5-fenil-3-isoxazolil)fosforotioato (nome comum:
Isoxatião), O,O-dimetil-O-(3-metil-4-nitrofenil)tiofosfato (nome comum: Fenitrotião), O,O-dietil-O-(2-isopropil-4- metilpirimidin-6-il)tiofosfato (nome comum: Diazinão), O, S-dimetil-N-acetilfosforoamidatioato (nome comum: Acefato) ou O,O-dimetil-S-1,2-dietoxicarboniletilditiofosfato (nome comum: Malatião); compostos de carbamato tais como 2-tert-butilimino-3-isopropil-5-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-l,3,5-tiadiazin-4-ona (nome comum: Buprofezina), S-metil-N-(metilcarbamoiloxi)- tioacetoimidato (nome comum: Metomil), ou N,N-dimetil-2-metilcarbamoíloxiimino-2-(metiltio)acetoamida (nome comum:
Oxamil); compostos piretróides tais como (RS)- -ciano-3-fenoxibenzil- (RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato (nome comum:
Fenvalerato), 3-fenoxibenzil-(1RS,3RS)-(lRS,3SR)-3-(2,2- diclorovinil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato (nome comum: Piretro), ou (2-(4-etoxifenil)-2-metilpropil-3-fenoxi- benziléter (nome comum: Etofenprox); compostos de benzoilureia tais como 1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi)fenil]-3-(2,6-difluoro-benzoil)ureia (nome comum: Clorfluazurão), ou 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,β-difluorobenzoil)ureia (nome comum: Teflubenzurão); tais 1-(6-cloro-3- como compostos neonicotinóides ' - ' - 81 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ piridilmetil)-N-nitro-imidazolidina-2-indenoamina (nome comum: Imidaclopride), ou [C(E)]-N-[(2-cloro-5-tiazinil)metil]-N' -metil-nitroguanidina (nome comum: Clotianidina); e compostos de pirazole tais como 5-amino-l-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1-1H-pirazole-3-carbonitrilo (nome comum: Fipronil).
Exemplos de agentes antimicrobianos utilizados incluem compostos de ditiocarbamato tais como etileno-bis(ditiocarbamato) de manganês (nome comum: Manebe), etileno-bis(ditiocarbamato) de zinco e manganês (nome comum: Mancozebe), ou 3,3-etileno-bis(tetra-hidro-4,6-dimetil-2H-1,3,5-tiadiazina-2-tiona (nome comum: Milnebe); compostos de N-halogenoalquiltioimida tais como N-(tricloro-metiltio)ciclo-hex-4-eno-l,2-dicarboximida (nome comum:
Captana), ou N-(1,1,2,2-tetracloroetiltio)ciclo-hex-4-eno- 1.2- dicarboximida (nome comum: Captahol); compostos halogenoaromáticos tais como 4,5,6,7-tetracloro-ftalida (nome comum: Ftalida), ou tetracloroisoftalonitrilo (nome comum: Clorotalonil); compostos de benzimidazole tais como metil-1-(butil-carbamoil)-2-benzimidazolecarbamato (nome comum: Benomil); compostos de azole tais como (E)-4-cloro- , , -trifluoro-N- (l-imidazol-l-il-2-propoxietilideno)-o-toluidina (nome comum:
Triflumizole), 2-(4-clorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l- ilmetil)hexanonitrilo (nome comum: Miclobutanil), N-propil-N-[2-(2,4,6-triclorofenoxi)etil]imidazole-l-carboxamida (nome comum: Procloraz), ou 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-3-trimetilsililpropan-2-ol (nome comum: Siomeconazole); compostos de piridinamina tais como 3-cloro-N-(3-cloro-2,6-dinitro-4- , , -trifluorotolil)-5-trifluorometil-2- piridinamina (nome comum: Fluaziname); compostos de cianoacetoamida tais como 1-(2-ciano-2-metoxiiminoacetil)-3-etilureia (nome comum: Cimoxanil); compostos de fenilamida tais como metil-N-(2-metoxiacetil)-N-(2,6-xilil)-DL-alaninato (nome comum: Metalaxil), 2-metoxi-N-(2-oxo-l,3-oxazolidin-3-il)aceto-2' ,6' -xilidida (nome comum: Oxadixil), ou metil-N-fenilacetil-N-(2,6-xilil)-DL-alaninato (nome comum: Benalaxil); compostos de dicarboxiimida tais como N-(3,5-diclorofenil)- 1.2- dimetilciclopropano-l,2-dicarboxiimida (nome comum:
Procimidona), 3-(3,5-diclorofenil)-N-isopropil-2,4-dioxo- 82 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ imidazolina-1-carboxamida (nome comum: Iprodiona), ou 3-(3,5-diclorofenil)-5-metil-5-vinil-2,4-oxazolidinona (nome comum: Vinclozolina); compostos de cobre tais como hidróxido cúprico (nome comum: hidróxido cúprico) ou capa-8-quinolinolato (nome comum: quinolina de cobre); compostos de isoxazole tais como 3-hidroxi-5-metilisoxazole (nome comum: Himexazole); compostos de fósforo orgânico tais como tris(etilfosfonato)-alumínio (nome comum: Fosetil-alumínio), 0-2,6-dicloro-p- tolil-0,O-dimetilfosforotioato, O-etil-S,S-difenilfosforo-ditionato, ou etil-hidrogenofosfonato de alumínio; compostos de benzanilida tais como , , -trifluoro-3' isopropoxi-o-toluanilida (nome comum: Flutolanil), ou 3' -isopropoxi-o-toluanilida (nome comum: Mepronil); compostos de morfolina tais como (E,Z)4-[3-(4-clorofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acriloíl]morfolina (nome comum:
Dimetomorfe), (±)-cis-4-[3-(4-t-butilfenil)-2-metilpropil]- 2,β-dimetilmorfolina (nome comum: Fenpropimorfe), ou (±)-cis-4-[3-(4-t-butilfenil)-2-metilpropil]-2,6-dimetilmorfolina (nome comum: Fenpropimorfe); compostos de iminoctadina tais como triacetato de 1,1-iminodi(octametileno)diguanidínio (nome comum: Iminoctadina); inibidores da biosíntese de melanina tais como 1,2,5,6-tetra-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona (nome comum:
Piroquilão), 4,5,6,7-tetracloroftalida (nome comum: Ftalida), ou 2,2-dicloro-N-[l-(4-clorofenil)etil]-l-etil-3-metilciclo-propanocarboxamida (nome comum: Carpropamida); indutores de tolerância tais como 1,1-dióxido de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-ariloxi-l,2-benzisotiazole (nome comum:
Probenazole); agentes de enxofre, e agentes de estanho.
Exemplo 1 6' -metil-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' - isoquinolina] (Composto No. 1-772) (Processo A)
Adicionaram-se ácido sulfúrico (0,4 mL) e l-(3-metil-benzil)ciclo-hexanol (204 mg, 1,0 mmol) sob arrefecimento com gelo a uma solução em benzeno (1,0 mL) de quinolina-3-carbonitrilo (154 mg, 1,0 mmol), e após agitação durante 1 83 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ hora a 80°C, a solução foi vertida em água, seguindo-se extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 180 mg do composto alvo (rendimento: 73%).
Propriedade física: óleo. 2η- -RMN (2 70MHz , CDC13 ) ppm: 1,51- 1, 85 (10H, m) , 2,40 (3H s) , 2,81 (2H, s) , 7, 02-7, 14 (3H, m) , 7 ,57 (1H, t, J-- =8,4Hz), 7, 75 (1H, t, - J=8,4Hz ) , 7, 86 (1H, d, J= = 8,4Hz), 8,15 (1H, d, J= 8,4Hz), 8,36 (1H, s ), 9 , 16 (1H, s) . MS m/z : 3 40 (M+; ), 325, 311, 29 7, 284, 2 44 , 142, 128.
Exemplo 2 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-32) (Processo A)
Juntou-se ácido trifluorometanossulfónico (0,52 mL) sob arrefecimento com gelo a uma solução em dicloroetano (0,58 mL) de uma mistura a cerca de 4:7 de 1-fluoro-(2-metilpropen-l-il)benzeno e 1-fluoro-(2-metilpropen-2-il)benzeno (87,3 mg, 0,58 mmol) e quinolina-3-carbonitrilo (89,6 mg, 0,58 mmol), e após agitação durante 18 horas a temperatura ambiente, a solução foi vertida em água, seguindo-se extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 82,2 mg do composto alvo (rendimento: 47%).
Ponto de fusão: 97-100°C. 1H-RMN (500MHz, CDC1 3) ppm: 1, 36 (6H, s) , 2 ,89 (2H, s 7,03 (1H, dd, J-- = 1,4, 6, 9Hz ) 7,18- -7, 24 (2H, m) , 7, 60 (1H, t, J=8,2Hz ), 1,11 (1H, ddd, J= 1,3, 6 ,9, 8,2Hz), 7, 88 (1H, d, J=8,2Hz \—1 00 (1H, d, J= 8 ,2Hz), 8, 36 (1H, d, J= 2 , 1Hz ) , 9, . 09 (1H, d, J= 2,1Hz) • MS m/z: 304 (M+) , 303, 289, 248, 156.
Exemplo 3 3-(5-acetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-114) (Processo B)
Adicionaram-se tributil(1-etoxivinil)estanho (0,85 mL, 2,4 mmol) e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (15,8 mg, 0,022 mmol) a uma solução em tolueno (0,9 mL) de 3-(5-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (806 mg, 2,2 mmol), e após agitação durante 3 horas a 100°C, juntou-se ácido clorídrico diluído para acidificar temporariamente, 84 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 84 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ com amoníaco aquoso, filtração, e aplicação de cromatografia ao obter 647 mg do composto alvo ppm: 1,31 ( 6H, s), 2,67 (3H, s t, <7=7, 6Hz) , 7,37 (1H , dd, <7= 1,4, J= 1, 4, 6,9, 8,2Hz), 7, 78 (1H, 7,82 (1H, dd, <7= 1,4, 7,6Hz) , 7, 87 (1H, d, J= = 8,2Hz) , 8,35 (1H, t J=2,1Hz). seguindo-se alcalinização concentração do filtrado resíduo resultante para (rendimento: 89%). Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) 3,13 (2H, s), 7,32 (1H, 7,6Hz), 7,60 (1H, ddd, ddd, <7=1,4, 6,9, 8,2Hz), (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 d, J=2,1Hz) , 9,06 (1H, d, MS m/z: 32 8 (M+) , 313, 285.
Exemplo 4 3-(3,3-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 2-1) (Processo C)
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (370 mg, 1,0 mmol) a uma solução em etanol (30 mL) de 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (650 mg, 2,7 mmol) seguindo-se aquecimento e refluxo durante 3 horas, o verter da solução reaccional em água gelada, extracção com acetato de etilo, e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 420 mg do composto alvo (rendimento: 54%).
Ponto de fusão: 117-122°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,24 (3H, s) , 1,29 (3H, s), 2,65 (1H, d, J=15,8Hz), 2,98 (1H, d, J=15,8Hz), 5,33 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=7,7Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,12 (2H, s), 7,49 (1H, t, J= 8,2 H z) , 7,65 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, d, J=8,2Hz), 8,08 (1H, d, i7=2, 1Hz) , 8,09 (1H, d, J=8,2Hz), 8,85 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 288(M+), 273, 230, 202, 160, 144, 128, 155.
Exemplo 5 3-(2,3,3-trimetil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 2-33) (Processo D)
Adicionaram-se carbonato de potássio (500 mg, 3,6 mmol) e iodeto de metilo (0,33 mL, 5,0 mmol) a uma solução em acetona (2 mL) de 3-(3,3-dimetil-1,2,3,4-tetra-hidro- isoquinolin-l-il)quinolina (144 mg, 0,5 mmol) seguindo-se agitação durante 3 horas a temperatura ambiente, filtração, 85 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ concentração do filtrado e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 60 mg do composto alvo (rendimento: 40%).
Ponto de fusão: 116-118°C. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,00 (3H, s) , 1,35 (3H, s) 2,15 (3H, s) , 2, 61 (1H, d, J=15,6Hz), 3,23 (1H, d, J=15,6Hz), 4,58 (1H, s) , 6 ,64 (1H, d, J=7,9Hz), 6,93 (1H, t, J=7,9Hz), 7,06-7,08 (2H, m) , 7,51 (1H, t, J-- =8,2Hz), 7,65 (1H, t, J=8,2Hz), 7, 78 (1H, d, J= 8, 2Hz), 8,07 (1H, d, J=2,1Hz) , 8,08 (1H, d, J=7,9Hz), 8,84 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 302(M+), 287, 265, 230, 174, 158, 149, 128, 115.
Os compostos seguintes foram sintetizados do mesmo modo do Exemplo 1 a 5.
Exemplo 6 3- (3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-1)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 2,86 (2H, s) 7,20-7,27 (3H, m) , 7,37-7, 40 (1H, m) , 7,56 (1H, t, J=8,4Hz), 7,74 (1H, t, J=8, 4Hz) , 7,86 (1H, d, J=8,4Hz), 8,16 (1H, d, J=8,4Hz), 8,39 (1H, d, J=2,0Hz), 9,11 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 286 (M+) , 285, 271, 230, 128, 115.
Exemplo 7 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-fluoroquinolina (Composto No. 1-7)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,87 (2H, s) 7,16-7,29 (3H, m), 7, 42-7,54 (3H, m) , 7,68 (1H, d, J=7,6Hz), 8,42 (1H, s), 9,14 (1H, d, J=l,4Hz). MS m/z: 304(M+), 303, 289, 248, 144, 115.
Exemplo 8 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-6-cloroquinolina (Composto No. 1-11)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 2,87 (2H, s) 86 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,17 (1Η, d, J=7, 7Hz) , 7,25 (1Η, t, J=7,7Hz), 7,28 (1Η, d, J=7,7Hz), 7,43 (1H, t, J=7,7Hz), 7,69 (1H, dd, J=l,9, 8,8Hz), 7,85 (1H, d, J=1, 9Hz) , 8,10 (1H, d, J=8,8Hz), 8,28 (1H, d, J=1,7Hz), 9,10 (1H, d, J=l,7Hz). MS m/z: 320(M+), 319, 305, 264, 229, 152, 116.
Exemplo 9 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metilquinolina (Composto No. 1-19)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 2,85 (3H, s) , 2,87 (2H, s), 7,21-7,28 (3H, m) , 7,40-7, 43 (1H, m), 7,47 (1H, t, J=7,6Hz), 7,60 (1H, d, J=7,6Hz), 7,72 (1H, d, J=7,6Hz), 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,11 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 300(M+), 299, 285, 244, 149, 115.
Exemplo 10 3- (3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metoxiquinolina (Composto No. 1-25)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,87 (2H, s), 4,12 (3H, s), 7,10 (1H, d, J=7,6Hz), 7,17 (1H, d, J=7,6Hz), 7,21 (1H, t, J=7,6Hz), 7,27 (1H, d, J=7,6Hz), 7,41 (1H, t, J= 7,6 H z), 7,46 (1H, t, J=7,6Hz), 7,51 (1H, d, J=7,6Hz), 8,39 (1H, d, J=l,4Hz), 9,06 (1H, d, J=l,4Hz). MS m/z: 316(M+) , 315, 301, 286, 260, 230, 149, 128, 115.
Exemplo 11 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-hidroxi-quinolina (Composto No. 1-31)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 2,86 (2H, s), 5,33 (1H, s), 7,18-7,47 (7H, m), 8,35 (1H, s), 8,98 (1H, s). MS m/z: 303, 302 (M+), 288, 245, 164, 149, 129, 115. 87 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 12 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-4-cloroquinolina (Composto No. 1-35)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (3H, s), 1,47 (3H, s), 2,91 (1H, d, J=15,8Hz), 2,98 (1H, d, J=15,8Hz), 6,71 (1H, dd, J=1, 4, 7,6Hz) , 7,11-7,17 (2H, m) , 7,70 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,82 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,30 (1H, d, J=8,2Hz), 8,81 (1H, s). MS m/z: 338(M+), 323 303, 287, 247.
Exemplo 13 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -4-metoxiquinolina (Composto No. 1-37)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,40 (6H, s largo), 2,42 (2H, s largo), 3,90 (3H, s), 6, 82-6, 86 (1H, m) , 7,15-7,17 (2H, m) , 7,57 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,75 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz) , 8,11 (1H, d, J=8,2Hz), 8,23 (1H, dd, J=l,4, 8,2Hz), 8,70 (1H, s). MS m/z: 334(M+), 319, 303, 288, 277, 263.
Exemplo 14 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metilquinolina (Composto No. 1-38)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s) , 2,85 (3H, s), 2,89 (2H, s), 7,05 (1H, d, J= 6,9Hz), 7,18-7,22 (2H, m) , 7,47 (1H, t, J=7,3Hz), 7,61 (1H, d, J=6,9Hz), 7,73 (1H, d, J=7,3Hz), 8,34 (1H, s), 9,09 (1H, s). MS m/z: 318(M+) , 317, 303, 262, 152, 134, 115.
Exemplo 15 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metoxiquinolina (Composto No. 1-39)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s), 2,89 (2H, s), 4,12 (3H, s), 7,00 (1H, d, J=8,2Hz), 7,12 (1H, d, J=7,6Hz), 88 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,18-7,27 (2Η, m) , 7,46 (1Η, d, 7=8,2Hz), 7,51 (1Η, t, 7=8,2Hz), 8,37 (1H, d, 7=2,1Hz), 9,04 (1H, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 334(M+), 333, 319, 278, 248, 167.
Exemplo 16 3-(6-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-41)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,85 (2H, s) , 6,91 (1H, td, 7=2,1, 8,9Hz), 6,98 (1H, dd, J=2,l 8,9Hz), 7,21 (1H, dd, 7=5,5, 8,2Hz), 7,58 (1H, t, 7=8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, 7=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,16 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,36 (1H, d, 7=2,1Hz), 9,09 (1H, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 304 (M+) , 303, 289, 279, 248, 156.
Exemplo 17 3-(7-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-42)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,83 (2H, s), 6,93 (1H, dd, 7=2, 7, 8,9Hz), 7,13 (1H, td, J=2,7, 8,2Hz), 7,25 (1H, dd, <7=5,5, 8,2Hz), 7,60 (1H, t, 7=8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, 7=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,88 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,17 (1H, d, 7=8,9Hz), 8,30 (1H, d, 7=2,1Hz), 9,11 (1H, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 304(M+), 303, 289, 248, 156.
Exemplo 18 3-(5-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-44)
Ponto de fusão: 85-88°C. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,36 (6H, s) , 2,97 (2H, s) , 7,11-7,22 (2H, m) , 7,49 (1H, dd, 7=1,3, 7,6Hz), 7,58 (1H, ddd, 7=1,3, 6,9, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, 7=1,6, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, 7=7,9Hz), 8,16 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,34 (1H, d, 7=2,0Hz), 9,06 (1H, d, 7=2,0Hz). MS m/z: 320(M+), 319, 305, 285, 264. 89 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 19 3- (5-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-4-metil-quinolina (Composto No. 1-49)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,41 (6H, s), 2,54 (3H, s) 3,03 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=7,6Hz), 7,09 (1H, t, J=7,6Hz), 7,45 (1H, d, iT=7,6Hz) , 7,61 (1H, t, J=8,2Hz), 7,75 (1H, t, J=8,2Hz), 8,06 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,14 (1H, d, J=8,2Hz), 8,71 (1H, s) . MS m/z: 334(M+), 333, 319, 194, 149, 115.
Exemplo 20 3-(6-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-53)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 2,84 (2H, s) 7,13-7,27 (3H, m) , 7,59 (1H, t, J=7,9Hz), 7,77 (1H, ddd, J=1,3, 6,9, 8,2H) , 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, J=2,0Hz), 9,08 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 32 0 (M+) , 319, 305, 285, 264.
Exemplo 21 3-(7-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-54)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (2 70MHz, CDC13) ppm: 7,16-7,26 (2H, m), 7,34 (1H, dd, J=7,9Hz), 7,77 (1H, ddd,J=l,3, J=7,9Hz), 8,17 (1H, d, J=8,6Hz), 1,33 (6H, s), 2,82 (2H, s) J= 2,3, 8,2Hz), 7,60 (1H, t, 6,9, 8,2Hz) , 7,88 (1H, d, 8,36 (1H, d, J= 2,0Hz), 9,09 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 320(M+), 319, 305, 285, 264.
Exemplo 22 3-(5-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-56)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,84 (2H, s) 7,09 (1H, d, J= 8,2 H z) , 7,39 (1H, dd, J=l,6, 8,2Hz), 7,44 (1H, 90 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ d, J= 1,6Hz), 7,59 (1H, ddd, J= 1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 365(M+), 349, 309, 285, 269.
Exemplo 23 3-(6-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-65)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 2,84 (2H, s) 7,09 (1H, d, J=8,2Hz), 7,39 (1H, dd, J=1,6, 8,2Hz), 7,44 (1H, d, J= 1,6 H z) , 7,59 (1H, ddd, J=l, 1, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 365 (M+) , 349, 309, 285, 269.
Exemplo 24 3-(7-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-66)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,81 (2H, s) 7,17 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,34 (1H, d, J=l,6Hz), 7,55 (1H, dd, J=l,6, 7,7Hz), 7,61 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, J=l,6, 7,1, 8,2Hz), 7,90 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,09 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 365(M+), 349, 309, 285, 229.
Exemplo 25 3-(5-iodo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-68)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,35 (6H, s) , 2,92 (2H, s) 6,99 (1H, t, J= =8,2Hz) , 7,19 (1H, d, J=8,2Hz), 7, 59 (1H, t, J=8,2Hz ) , 7,77 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 7,92 (1H, d, J=8,2Hz), 8, 16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, J=2,1Hz), 9,06 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 412(M+) , 397, 355, 285, 243, 229. 91 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 26 3-(3,3,5-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-69)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,37 (3H, s), 2,81 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=7,6Hz) 7,13 (1H, t, J=7,6Hz), 7,30 (1H, d, J=7,6Hz), 7,58 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 7,6Hz), 7,75 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1H, d, J=7,6Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,07 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 300(M+), 299, 285, 269, 258, 244.
Exemplo 27 3-(3,3,6-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-70)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,39 (3H, s), 2,82 (2H, s), 7, 04-7, 09 (3H, d, m) , 7,57 (1H, t, J=8,2Hz), 7,75 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8, 2Hz) , 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,10 (1H, d, J-=2,lHz). MS m/z: 300(M+), 299, 285, 269, 258, 244.
Exemplo 28 3-(3,3,7-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-71)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 2,26 (3H, s), 2,82 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,14-7,24 (2H, m), 7,58 (1H, ddd, J=1,3, 6,9, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=l,3, 6,9, 8,2Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, J=2,0Hz), 9,09 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 300(M+), 299, 285, 269, 258, 244, 156.
Exemplo 29 3-(5-vinil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-81)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s) , 2,91 (2H, s), 5,45 (1H, d, J=11,0Hz) , 5,72 (1H, t, J=117,2Hz); 7,02 (1H, 92 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ dd, <7=11, Ο, 17, 2Ηζ) , 7,13 (1Η, d, 7=7,6Ηζ), 7,23 (1Η, t, 7=7,6Ηζ), 7,58 (1Η, t, 7=8,2Ηζ), 7,62 (1Η, d, 7=7,6Ηζ), 7,76 (1Η, t, 7=8,2Ηζ), 7,87 (1Η, d, 7=7,6Ηζ), 8,16 (1Η, d, 7=8,2Ηζ), 8,36 (1Η, d, 7=2,ΙΗζ), 9,08 (1Η, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 312(Μ+), 311 297, 285, 269, 256.
Exemplo 30 3-(5-etinil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-85)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s), 3,06 (2H, s), 3,36 (1H, s) , 7,21 (2H, d, 7=4,4Hz), 7,58-7,62 (2H, m) , 7,77 (1H, ddd, 7=1,6, 7,1, 7, 7Hz) , 7,88 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,16 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,35 (1H, d, 7=2,2Hz), 9,07 (1H, d, 7=2,2Hz). MS m/z: 310(M+) , 295, 268, 254.
Exemplo 31 3-(5-fenil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-89)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,25 (6H, s) , 2,81 (2H, s) , 7,21-7,32 (2H, m) , 7,36-7,51 (6H, m) , 7,58 (1H, ddd, 7=1,4, 6,9, 7, 9Hz) , 7,58 (1H, ddd, 7=1,4, 6,9, 8,5Hz), 7,89 (1H, d, 7=7,9Hz), 8,17 (1H, d, 7=8,5Hz), 8,42 (1H, d, 7=2,1Hz), 9,15 (1H, d, 7=2, 1Hz) . MS m/z : 362 (M+) , 347, 306 .
Exemplo 32 3 - [5-(2-tienil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-94)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, s), 2,96 (2H, s), 7,10 (1H, dd, 7=1,1, 3,8Hz), 7,17 (1H, dd, 7=3,8, 4,9Hz), 7,22 (1H, dd, 7=1,1, 7,7Hz), 7,26-7,29 (1H, m), 7,43 (1H, dd, 7=1,1, 4, 9Hz) , 7,57-7,61 (2H, m) , 7,77 (1H, ddd, 7=1,6, 7,1, 8,2Hz) , 7,89 (1H, d, 7=7,6Hz), 8,17 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,40 (1H, d, 7=2,2Hz), 9,13 (1H, d, 7=2,2Hz). MS m/z: 36 8 (M+) , 353, 326, 312, 299, 285, 271. 93 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 33 3 - [5-(3-tienil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-95)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, s), 2,88 (2H, s) 7,19-7,21 (2H, m) , 7, 26-7, 27 (1H, m) , 7,30 (1H, dd, <7=1,1, 2, 7Hz) , 7,46 (1H, dd, <7=2,7, 4,9Hz), 7,50 (1H, dd, <7=1,1, 7, 7Hz) , 7,60 (1H, ddd, <7=1,1, 7,1, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, <7=1,1, 7,1, 8, 2Hz) , 7,86 (1H, d, <7=8,2Hz), 8,17 (1H, d, <7= 8,2 H z) , 8,41 (1H, d, J=2,2Hz), 9,13 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 368(M+), 353, 326, 312, 285, 271.
Exemplo 34 3-[5-(5-oxazolil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-97)
Ponto de fusão: 175-179°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 3,00 (2H, s) 7,26-7,31 (2H, m) , 7,35 (1H, t, <7=7,7Hz), 7,60 (1H, ddd, <7=1,1, 7,1, 8,2Hz) , 7, 76-7, 80 (2H, m) , 7,88 (1H, d, <7=8,2Hz), 8,05 (1H, s), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, <7=2,2Hz), 9, 10 (1H, d, <7=2,2Hz) . MS m/z: 353(M+) , 338, 311, 297, 269.
Exemplo 35 1-(3,3-dimeti1-1-quinolin-3-il-3,9-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-oxima (Composto No. 1-98)
Ponto de fusão: 187-190°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, s), 2,29 (3H, s) 2,89 (2H, s), 7,21 (1H, dd, <7=1,4, 7,6Hz), 7,25 (1H, t, <7=7, 6Hz), 7,41 (1H, dd, <7=1,4, 7,6Hz), 7,59 (1H, ddd, <7=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, <7=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, <7=8,2Hz), 8,19 (1H, d, <7=8, 2Hz), 8,39 (1H, d, <7=2,1Hz), 9,11 (1H, d, <7=2, 1Hz), 9,39 (1H, s largo). MS m/z: 343(M+), 326, 310, 296, 285, 269.
Exemplo 36 1-(3,3-dimeti1-1-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-metiloxima (Composto No. 1-100) 94 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Estereoisómero do composto do Exemplo 37 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,89 (2 H, s), 4,03 (3 H, s), 7,21 (1H, dd, J=l,4, 7,6Hz), 7,25-7,28 (1H, m) , 7,42 (1H, dd, J=l,4, 7,6Hz), 7,59 (1H, t, J=8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8, 2Hz) , 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,08 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 3 5 7 (M+) , 342, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 37 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-metiloxima (Composto No. 1-100)
Estereoisómero do composto do Exemplo 36 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,69 (2H, s largo), 3,85 (3H, s), 7,21 (1H, d, J=7,6Hz), 7,22 (1H, d, J=7,6Hz) , 7,29 (1H, t, J=7,6Hz), 7,59 (1H, t, J=8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 357(M+), 342, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 38 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-etiloxima (Composto No. 1-101)
Estereoisómero do composto do Exemplo 39 Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, s) , 1,37 (3H, t, J=6,9Hz), 2,26 (3H, s), 2,90 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=6,9Hz), 7,20 (1H, dd, J=1,4, 7,6Hz), 7,26 (1H, t, J=7,6Hz), 7,43 (1H, dd, J= 1,4, 7, 6Hz) , 7,59 (1H, t, J=8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8, 2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,08 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 3 71(M+) , 356, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 39 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-etiloxima (Composto No. 1-101)
Estereoisómero do composto do Exemplo 38 Propriedade física: amorfo. 95 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,23 (3H, ty7=6,9Hz), 1,32 (6H, s) , 2,19 (3H, s) , 2,69 (2H, s largo), 4,10 (2H, q, J=6,9Hz), 7,19-7,23 (2H, m), 7,59 (1H, t, J=8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 371(M+), 356, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 40 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-t-butiloxima (Composto No. 1-103)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,30 (6H, s), 1,37 (9H, s), 2,24 (3H, s), 2,95 (2H, s), 7,18 (1H, d, J=7,6Hz), 7,26 (1H, t, J= 7, 6 H z) 7,44 (1H, dd, J=l,4, 7,6Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz) , 7,76 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,37 (1H, d, J=2,lHz), 9,10 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 399(M+), 384, 342, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 41 1-(3,3-dimetil-1-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-aliloxima (Composto No. 1-104)
Estereoisómero do composto do Exemplo 42 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, s) , 2,20 (3H, s) , 2,70 (2H, s largo), 4,55 (2H, d, J=6,2Hz), 5,19 (1H, ddd, J= 1, 4, 2,7, 11, 7Hz) , 5,23 (1H, ddd, J=l,4, 2,7, 17,2Hz), 5, 94-5, 99 (1H, m), 7,21-7,23 (2H, m) , 7,28 (1H, t, J=7,6Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,1H z), 9,11 (1H, d, J=2,lHz).
Exemplo 42 1-(3,3-dimeti1-1-quinolin-3-i1-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-aliloxima (Composto No. 1-104)
Estereoisómero do composto do Exemplo 41 Propriedade física: 128-131°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, s), 2,28 (3H, s), 2,90 (2H, s), 4,73 (2H, d, J=5,5Hz), 5,28 (1H, ddd, J=l,4, 96 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 2,7, 10,3Ηζ), 5,38 (1Η, ddd, J= 1,4, 2,7, 17,2Hz), 6,05-6,13 (1Η, m), 7,21 (1Η, d, J=7,6Hz), 7,24-7,28 (1Η, m) , 7,42 (1H, dd, J=1, 4, 7,6Hz) , 7,59 (1H, t, J=8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, J= 1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,08 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 383(M+), 368, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 43 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-benziloxima (Composto No. 1-105)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,21 (6H, s), 2,29 (3H, s), 2,72 (2H, s), 5,25 (2H, s), 7,18-7,45 (8H, m) , 7,58 (1H, t, J= 7,6 H z) , 7,76 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz) , 8,15 (1H, d, J=8, 2Hz) , 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,06 (1H, d, J=2, 1Hz) . MS m/z: 433 (M+) , 418, 326, 310, 285, 269.
Exemplo 44 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-etanona-O-feniloxima (Composto No. 1-106)
Mistura de estereoisómeros (1:2)
Propriedade fisica: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,28 (12Hxl/3, s), 1,33 (12Hx2/3, s), 2,35 (6Hxl/3, s), 2,48 (6Hx2/3, s), 2,74 (4Hxl/3, s largo), 2,99 (4Hx2/3, s), 7,00-7,53 (16H, m), 7,58- 7,62 (2H, m), 7, 76-7, 79 (2H, m) , 7, 88-7, 89 (2H, m) , 8,16-8,18 (2H, m), 8,39 (2Hx2/3, d, J=2,lHz), 8,41 (2Hxl/3, d, J=2,lHz), 9,11 (2Hx2/3, d, J=2,1Hz), 9,13 (2Hxl/3, d, J=2,lHz). MS m/z: 419(M+), 404, 326, 310, 269, 255.
Exemplo 45 3- (6-metoxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-108)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,83 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,71 (1H, dd, J= 2,8, 8,2Hz) 6,80 (1H, d, J=2,8Hz), 7,14 (1H, d, J=8,2Hz), 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,75 (1H, ddd, J=1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1H, d, 97 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J= 8,2Hz), 8,36 (1Η, d, J=2,lHz), 9,09 (1Η, d, J=2,lHz). MS m/z: 316(M+), 315, 301, 285, 260.
Exemplo 46 3-(8-metoxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-110)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,30 (6H, s), 2,79 (2H, s) 3,40 (3H, s), 6,82 (1H, d, J=8,9Hz) 6,89 (1H, d, J=7,6Hz), 7,39 (1H, t, J=7,6Hz) , 7,53 (1H, t, J=8,2Hz), 7,69 (1H, t, J=8,2Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2Hz), 8,10 (1H, d, J=8,9Hz), 8,83 (1H, d, J=2,1Hz), 8,85 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 316(M+), 315, 301, 285, 260.
Exemplo 47 3-(5-amino-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-111)
Ponto de fusão: 181-184°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,37 (6H, s) , 2,63 (2H, s) 3,76 (2H, s largo), 6,65 (1H, dd, J=l,l, 7,7Hz), 6,84 (1H, dd, J=l,l, 7, 7Hz) , 7,05 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,57 (1H, ddd, J=1,3, 6,9, 8,2Hz) , 7,74 (1H, ddd, J=l,3, 6,9, 8,5Hz), 7,86 (1H, dd, J=1,3, 8,2Hz) , 8,15 (1H, d, J=8,5Hz), 8,34 (1H, d, J=2,3Hz), 9,07 (1H, d, J=2,3Hz). MS m/z: 401(M+), 286, 270, 259, 245.
Exemplo 48 3-' (5-acetilamino-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)- quinolina (Composto No. 1-112)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 2,27 (3H, s) 2,72 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=7,7Hz), 7,20-7,26 (1H, m), 7,43 (1H, s largo), 7,58 (1H, ddd, J=l,l, 6,9, 7,9Hz), 7,71-7,79 (2H, m) , 7,86 (1H, d, J=7,9Hz), 8,15 (1H, d, J=8,5Hz), 8,35 (1H, d, J= 2,1H z), 9,08 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 343(M+), 328, 300, 285, 269, 245. 98 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 49 3-(5-formil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s) , 3,37 (2H, s), 7,43 (1H, t, J=7,7Hz) , 7,49 (1H, dd, J=l,1, 7,7Hz), 7,60 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 7,97 (1H, dd, J=l,l, 7,7Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,07 (1H, d, J=2,2Hz), 10,4 (1H, s). MS m/z: 314(M+), 299, 285, 269, 258, 244.
Exemplo 50 3-(5-metilaminocarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-115)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (3H, s largo), 1,43 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,75 (2H, s largo), 7,22 (1H, dd, J=l,6, 7, 7Hz) , 7,25 (1H, dd, J=l,6, 7,7Hz), 7,30 (1H, t, J=7,7Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 7,7Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz) , 7,87 (1H, d, J=7,7Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,41 (1H, d, J=2,2Hz), 8,94 (1H, s largo), 9,12 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 343(M+), 326, 310, 285, 269.
Exemplo 51 3-(5-ciano-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-116)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,37 (6H, s), 3,10 (2H, s), 7,37 (1H, t, J=1 f 9Hz) , 7,48 (1H, dd, J=0,8, 7,9Hz), 7,61 (1H, ddd, J=1,2, 6,9, 8,2Hz) , 7, 73-7, 82 (2H, m) , 7,88 (1H, d, J=7,9Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,06 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 311(M+), 310, 296, 269, 255 Exemplo 52 3-(5,6-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-117)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s), 2,91 (2H, s), 99 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,01-7,08 (2Η, m) , 7,57-7, 62 (1Η, m) 7, 74-7, 80 (1Η, m) , 7,87 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,33 (1H, d, J=2,1H z), 9,06 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 322 (M+) , 321, 307, 266.
Exemplo 53 3-(5,6-dicloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-126)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s), 3,02 (2H, s) 7,10 (1H, d, J=8,2Hz) 7,37 (1H, d, J=8,2Hz), 7,60 (1H, t, J=8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,33 (1H, d, J=2,lHz), 9,05 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 355(M+), 354, 353, 319, 298, 263.
Exemplo 54 3-(6-fluoro-3,3,7-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-136)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 2,18 (3H, s) 2,81 (2H, s), 6,93 (1H, d, J=9,5Hz), 7,02 (1H, d, J=7,4Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 6,9, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J= 1,4, 6,9, 8,2Hz), 7,89 (1H, dd, J=l,l, 8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,1Hz), 9,06 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 318(M+), 317, 303, 262.
Exemplo 55 3-(3-etil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-137)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,01 (3H, t>T=7,4Hz), 1,25 (3H, s), 1,63 (1H, qd, J=13,0Hz, 7,4Hz), 1,73 (1H, qd, J=13,0Hz, 7, 4Hz) , 2,78 (1H, d, J=15,8Hz), 2,90 (1H, d, J=15,8Hz), 7,19-7,28 (3H, m), 7,38-7, 43 (1H, m) , 7,58 (1H, dd, J=7,9Hz, 7,1Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,5Hz, 7,1Hz), 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,37 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 300 (M+) , 285, 271, 255, 245, 230, 202, 128. 100 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 56 3- (3-etil-5-fluoro-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-147)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,03 (3H, t*7=7,4Hz), 1,26 (3H, s), 1,65 (1H, qd, J=14, 0Hz, 7,4Hz), 1,74 (1H, qd, J=14,0Hz, 7,4Hz), 2,82 (1H, d, J=16,4Hz), 2,88 (1H, d, J=16,4Hz), 7,04 (1H, dd, J=6,6Hz, 2,1Hz) , 7,14-7,23 (2H, m) , 7,61 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,77 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,1Hz), 9,10 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 318(M+), 303, 289, 263, 248, 220, 134.
Exemplo 57 3-(3-metil-3-propil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-175)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,92 (3H, t*7=7,5Hz), 1,26 (3H, s), 1,43-1,70 (4H, m), 2,78 (1H, d, J=15,8Hz), 2,92 (1H, d, J=15, 8Hz) , 7,19-7,27 (3H, m) , 7, 37-7, 44 (1H, m) , 7,58 (1H, ddd, J=8,2Hz, 7,1Hz, 1,3Hz), 7,76 (1H, ddd, <J=8,2Hz, 7,1Hz, 1,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,1Hz) , 9,11 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 314(M+), 313, 299, 285, 271, 255, 230, 202, 128. Exemplo 58 3-(5-fluoro-3-meti1-3-propi1-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-185)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,93 (3H, t*7=6,3Hz), 1,28 (3H, s), 1,46-1, 72 (4H, m) , 2,82 (1H, d, J=16,4Hz), 2,89 (1H, d, J=16,4Hz) , 7,03 (1H, dd, J=6,5Hz, 2,1Hz), 7,14-7,22 (2H, m) , 7,59 (1H, ddd, <J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,77 (1H, ddd, <J=8,2Hz, 6, 9Hz, 1,3Hz) , 7,87 (1H, dd, J=8,2Hz, 1,3Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,10 (H, d, J=2,lHz). MS m/z: 331(M-1), 315, 303, 289, 275, 263, 248, 149. 101 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 59 3-(3-isopropil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-213)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,98 (3H, d,J=6,8Hz), 1,11 (3H, d, J=6,8Hz), 1,13 (3H, s), 1,94 (1H, hepteto, J=6,8Hz), 2,74 (1H, d, J=15,8Hz), 2,95 (1H, d, J=15,8Hz), 7,21-7,28 (3H, m) , 7, 37-7, 44 (1H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,76 (1H, t, J=8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J= 2,1H z), 9,15 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 314(M+), 299, 271, 255, 230.
Exemplo 60 3-(3-isobutil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-251)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,93 (3H, d,J=6,6Hz), 1,01 (3H, d, J=6,6Hz), 1,34 (3H, s), 1,40-1,62 (2H, m), 1,96 (1H, hepteto, J=6,6Hz), 2,81 (1H, d, J=15,8Hz), 2,89 (1H, d, J=15,8Hz), 7,22-7,27 (3H, m) , 7,37-7, 44 (1H, m) , 7,57 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,75 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3H), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,1Hz), 9,15 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 328(M+), 313, 285, 271, 257, 245, 230, 128.
Exemplo 61 3-(3-t-butil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-289)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,97 (3H, s), 1,10 (9H, s), 2,67 (1H, d, J=15,6Hz), 3,14 (1H, d, J=15,6Hz), 7,20-7,30 (3H, m) , 7, 37-7, 42 (1H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,4Hz), 7,75 (1H, t, J=8,4Hz), 7,87 (1H, d, J=8,4Hz), 8,17 (1H, d, J=8,4Hz), 8,36 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS m/z: 328(M+), 313, 271, 255, 230, 142, 128, 115. 102 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 62 3- (3-isopentil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-307)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,86 (3H, d*7=6,6Hz), 0,89 (3H, d, J= 6,6Hz), 1,25 (3H, s) , 1,25-1, 75 (5H, m) , 2,79 (1H, d, J=15,8Hz), 2,88, (1H, d, J=115,8Hz), 7,21-7,27 (3H, m), 7,37-7,43 (1H, m) , 7,58 (1H, ddd, J=7,9Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,76 (1H, ddd, J=8,5Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, <7=8,5Hz) , 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 342(M+), 341, 327, 285, 271, 257, 245, 230, 202, 128.
Exemplo 63 3-(3,3-dietil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-345)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,96 (6H, t,J=7,4Hz), 1,53-1,74 (4H, m) , 2,82 (2H, s), 7, 20-7,25 (3H, m) , 7,35-7,41 (1H, m), 7,56 (1H, t, <J=8,3Hz) , 7,73 (1H, t, J=8,3Hz), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 8,16 (1H, d, J=8,3Hz), 8,35 (1H, s) , 9,16 (1H, s) . MS m/z: 314(M+), 285, 255, 230, 128, 116.
Exemplo 64 3-(3-etil-3-isobutil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-383)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,90 (3H, d,J=6,0Hz), 0,98 (3H, t, i7=7, 4Hz) , 1,00 (3H, d, J=6,0Hz), 1,44 (1H, dd, J=14, 0Hz, 6,0Hz), 1,53 (1H, dd, J=14,0Hz, 6,0Hz), 1,64-1,97 (3H, m), 2,82 (1H, d, J=115,8Hz), 2,85 (1H, d, J=15,8Hz), 7,22-7,26 (3H, m) , 7,37-7, 44 (1H, m) , 7,58 (1H, dd, J=8,2Hz, 7,1Hz), 7,76 (1H, dd, J=8,2Hz, 7,1Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, s), 9,16 (1H, s). MS m/z: 342(M+), 341, 327, 313, 299, 285, 271, 257, 245, 230, 202, 128. 103 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 65 3-(3,3-dipropil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-384)
Propriedade física: qoma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,26 (6H, dy7=7,lHz), 1,31-1,67 (8H, m) , 2,83 (2H, s) , 7, 20-7,26 (3H, m) , 7,36-7, 43 (1H, m) , 7,58 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,76 (1H, ddd, J-=8,2Hz, 6, 9Hz, 1,3Hz) , 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, <J=2, 1Hz) , 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 342(M+), 341, 313, 299, 285, 271, 257, 230, 149, 128.
Exemplo 66 3-(3-clorometil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-385)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,33 (3H, s) , 2,91 (1H, d <J=16,1Hz) , 3,14 (1H, d, J=16, 1Hz) , 3,65 (1H, d, J=10,8Hz), 3,76 (1H, d, J=10, 8Hz) , 7, 23-7,34 (3H, m) , 7, 43-7, 49 (1H, m) , 7,60 (1H, ddd, J=8,5Hz, 7,1Hz, 1,3Hz), 7,78 (1H, ddd, J=8,5Hz, 7,1Hz, 1,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,5Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,38 (1H, d, J= 2,1Hz), 9,11 (1H, d, J-=2,lHz). MS m/z: 3 4 0 (M+) , 311, 269, 255, 242, 230, 149.
Exemplo 67 3-(3-diclorometil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-386)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,37 (3H, s), 3,02 (1H, d J=15,8Hz), 3,41 (1H, d, J=15,8Hz), 6,01 (1H, s) , 7,28-7,37 (3H, m) , 7,44-7,51 (1H, m) , 7,60 (1H, dd, J=8,2Hz, 6,9Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,2Hz, 6,9Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,14 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 35,4(M+), 319, 283, 271, 255, 149.
Exemplo 68 3-(3-trifluorometil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-387)
Propriedade física: goma. 104 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,63 (3H, s), 3,78 (1H, d, J=16,9Hz), 4,50 (1H, d, J=16,9Hz), 7,33-7, 44 (2H, m) , 7,55- 7,65 (3H, m), 7,79 (lHddd, J=8,2Hz, 7,1Hz, 1,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 340 (M+) , 311, 269, 255, 242, 230, 149.
Exemplo 69 3-(3-trifluoroetil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-424)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,44 (3H, s) , 2,41 (1H, qd, J=15,lHz, 11,6Hz), 2,60 (1H, qd, J=15,lHz, 11,6Hz), 2,98 (1H, d, J=15,0Hz), 3,06 (1H, d, J-=15,0Hz), 7, 24-7,32 (3H, m) , 7, 43-7, 49 (1H, m) , 7,59 (1H, dd, J=8,2Hz, 6,9Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,2Hz, 6, 9Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, J=l,8Hz), 9,13 (1H, d, J=l,8Hz). MS m/z: 354(M+) , 340, 286, 272, 256, 231, 136 .
Exemplo 70 3-[3,3-di(clorometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-212)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 3,15 (2H, s), 3,68 (2H, d, J=11,1Hz) , 3,87 (2H, d, J=ll,lHz), 7, 30-7,38 (3H, m) , 7,45- 7,53 (1H, m) , 7,61 (1H, ddd, J= 8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,79 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,90 (1H, dd, J-=8,2Hz, 1,3Hz) , 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,41 (1H, d, J=2,lHz), 9,14 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 354(M+), 319, 305, 283, 269, 255, 229.
Exemplo 71 3-(3-metil-3-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-464)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,60 (3H, s), 3,18 (1H, d, J=15,8Hz), 3,30 (1H, d, J=15,8Hz), 7,17-7,44 (7H, m), 7,57- 7,63 (3H, m) , 7,78 (1H, ddd, J=l,3, 6,9, 8,2Hz), 7,90 (1H, dd, J=l,l, 7,9Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,47 (1H, d, 105 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J= 2,1Hz), 9,26 (1Η, d, J=2,lHz). MS m/z: 348 (M+) , 333 271, 245, 230.
Exemplo 72 3-[3-(4-fluorofenil)-3-meti1-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-502)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,57 (3H, s), 3,17 (1H, d J=15,8Hz), 3,24 (1H, d, J=15,8Hz), 6,99 (2H, t, J=8,7Hz), 7,21-7,45 (4H, m), 7,56-7,63 (3H, m) , 7,78 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,0Hz), 7,90 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,46 (1H, d, J= 2,1Hz), 9,25 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 367(M+1), 352, 272, 246, 231, 184.
Exemplo 73 3-[3-(4-clorofenil)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-540)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,56 (3H, s), 3,15 (1H, d J=15,8Hz), 3,25 (1H, d, J=15,8Hz), 7,26-7, 45 (6H, m) , 7,56 (2H, d, J=8,7Hz), 7,60 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,0Hz), 7,78 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,0Hz), 7,90 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,46 (1H, d, J=2,lHz), 9,25 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 383(M+1), 368, 272, 246, 231, 150.
Exemplo 74 3-(3-trifluorometil-3-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-578)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 3,57 (1H, d*7=l5, 8Hz) , 3,64 (1H, d, J=15,8Hz), 7,18-7,30 (5H, m) , 7,34-7, 42 (2H, m), 7,56 (2H, d, J=7,lHz), 7,63 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,79 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6, 9Hz, 1,3Hz), 7,94 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,54 (1H, d, J=2,lHz), 9,29 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 402 (M+) , 361, 333, 325, 255, 230, 166, 128. 106 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 75 3' -[3-clorometil-3-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]quinolina (Composto No. 1-594)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 3,46 (1H, d,J=16 , 1Hz ) , 3,52 (1H, d, J=16,1Hz), 3,94 (2H, s) , 6,98 (2H, t, J= 8, 7Hz ) , 7,21- 7,26 (2H, m) , 7,36-7,47 (2H, m) , 7, 52- 7,65 (3H, m) , 7,80 (1H, ddd, <J=8,5Hz, 7,1Hz, 1, 3H) , 7,91 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,18 (1H, d, J=8,5Hz), 8,44 (1H, d, J=1,8Hz), 9,24 (1H, d, J=1, 8Hz) . MS m/z: 4 0 0 (M+) , 365, 351, 245, 230, 175, 128.
Exemplo 76 3-[3-clorometil-3-(4-clorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-iljquinolina (Composto No. 1-632)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 3,46 (1H, d,J=16,lHz), 3,51 (1H, d, J=16,1Hz), 3,93 (2H, s), 7,22-7,28 (4H, m), 7,36-7,53 (4H, m) , 7,62 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,80 (1H, ddd, i7=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,91 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,44 (1H, d, J=2,lHz), 9,24 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 416(M+) , 381, 367, 255, 245, 230, 165, 128.
Exemplo 77 3-[3-metil-3-(3-piridil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-670)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,61 (3H, s), 3,23 (1H, d, <J=15,6Hz) , 3,28 (1H, d, J=15,6Hz), 7,22-7, 47 (5H, m) , 7,61 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,79 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,90 (1H, dd, J=8,2Hz, 1,3Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,2Hz, 2, 4Hz, 1,6Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,45 (1H, d, J=1,6 H z), 8,47 (1H, dd, J=2,4Hz, 1,6Hz), 8,85 (1H, d, J= 2,1H z), 9,25 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 349(M+), 334, 305, 271, 245, 230, 195. 107 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 78 3-[3-meti1-3-(4-piridil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina (Composto No. 1-671)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,55 (3H, s) , 3,03 (1H, d <J=13,8Hz) , 3,18 (1H, d, J=13,8Hz), 7, 27-7, 46 (4H, m) , 7,55 (2H, d, J=6,3Hz), 7,61 (1H, ddd, 7=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,79 (1H, ddd, J=8,2Hz, 6,9Hz, 1,3Hz), 7,91 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,46 (1H, d, 7=2,1Hz), 8,55 (2H, d, 7=6,3Hz), 9,26 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 349(M+), 334, 271, 245, 230, 175.
Exemplo 79 3-(3-benzil-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-672)
Propriedade física: goma. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,32 (3H, s) , 2,74 (1H, d <7=15, 8Hz) , 2,84 (1H, d, 7=13,0Hz), 2,87 (1H, d, 7=15,8Hz), 2,93 (1H, d, 7=13,0Hz), 7,18-7,31 (8H, m), 7,41-7,47 (1H, m) , 7,59 (1H, dd, 7=8,2Hz, 6,9Hz), 7,77 (1H, dd, 7=8,2Hz, 6,9Hz), 7,88 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,17 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,39 (1H, d, 7=2,1Hz), 9,16 (1H, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 362 (M+) , 361, 341, 313, 299, 271, 255, 230.
Exemplo 80 1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclopentano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-710)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1, 96 (8H, m) , 2,91 (2H, s) 7,19-7,26 (3H, m) , 7,29-7,38 (1H, m) , 7,58 (1H, t, 7=8,5Hz), 7,76 (1H, t, 7=8,5Hz), 7,87 (1H, d, 7=8,5Hz), 8,15 (1H, d, 7=8,5Hz), 8,37 (1H, d, 7=2,3Hz), 9,13 (1H, d, 7=2,3Hz). MS m/z: 312(M+), 311, 283, 270, 230, 149, 128, 115.
Exemplo 81 5' -fluoro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclopentano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-720)
Propriedade física: óleo. 108 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,74-1,98 (8H, m) , 2,93 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=7, 6Hz) , 7,17-7,23 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J=8,2Hz) 7,77 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,12 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 330(M+), 301, 288, 273, 248, 149.
Exemplo 82 6' -fluoro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclopentano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-721)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,70-1, 99 (8H, m) , 2,89 (2H, s), 6,91 (1H, td, J=2,6, 8,6Hz), 6,99 (1H, dd, J=2,3, 8,6Hz), 7,21 (1H, dd, J= 5,6, 8,6Hz), 7,58 (1H, t, J=7,9Hz) 7,75 (1H, t, J=8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=7,9Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, J=2,0Hz), 9,11 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 330(M+) , 301, 288, 273, 248, 149.
Exemplo 83 7' -fluoro-1'’ -quinolin-3-il-4 ' H-espiro [ciclopentano-1,3 ' -isoquinolina] (Composto No. 1-722)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1, 70-1, 98 (8H, m) , 2,87 (2H, s), 6,94 (1H, dd, J=2,7, 8,9Hz), 7,12 (1H, td, J=2,7, 8,2Hz), 7,24-7,26 (1H, m), 7,60 (1H, t, J=8,2Hz), 7,78 (1H, t, J=8,2Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,1Hz), 9,13 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 330(M+), 301, 288, 273, 248.
Exemplo 84 6' -fluoro-1' -(4-metilquinolina)-3-Í1-4' H-espiro[ciclopentano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-723)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,77-1, 96 (8H, m) , 2,56 (3H, s), 2,96 (2H, s), 6,69-6,85 (2H, m) , 6,98(1H, dd, J=2,l, 8, 9Hz) , 7,61 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 7,6Hz) 7,75 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 8,07 (1H, d, J=7,6Hz), 8,14 (1H, d, J=8,2Hz), 8,73 (1H, s). MS m/z: 344(M+), 343, 329, 170, 156, 128. 109 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 85 5' -cloro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclopentano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-724)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,69-2,00 (8H, m) , 3,02 (2H, s), 7,12-7,22 (2H, m) , 7,48 (1H, dd, <7=1,3, 7,7Hz) 7,59 (1H, ddd, <7=1,3, 6,9, 7,9Hz) 7,77 (1H, ddd, <7=1,3, 6,9, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, <7=7, 9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, <7=2, 1Hz), 9,09 (1H, d, <7=2,1Hz). MS m/z: 346(M+), 311, 304, 279, 264, 231.
Exemplo 86 1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-749)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,51-1,54 (6H, m), 1,74-1,81 (4H, m) , 2,85 (2H, s), 7, 23-7,28 (3H, m) , 7,37-7, 42 (1H, m) , 7,56 (1H, t, J=8,0Hz), 7,75 (1H, t, <7=8, 0Hz), 7,86 (1H, d, <7=8,0Hz), 8,15 (1H, d, <7=8,0Hz), 8,36 (1H, d, <7=2,0Hz), 9,18 (1H, d, <7=2, 0Hz) . MS m/z: 326 (M+) , 283, 230, 128, 115.
Exemplo 87 1' -(4-metilquinolina)-3-Í1-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-755)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,54-1,80 (10H, m) , 2,61 (3H, s), 2,95 (2H, s), 6,84 (1H, d, <7=7,6Hz), 7,10-7,36 (3H, m) , 7,60 (1H, t, <7=8,0Hz), 7,73 (1H, t, <7=8, 0Hz), 8,06 (1H, d, <7=8, 0Hz) , 8,14 (1H, d, <7=8,0Hz), 8,77 (1H, s). MS m/z: 340 (M+) , 339, 325, 311, 297, 285, 257, 244.
Exemplo 88 5' -fluoro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-759)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1, 83 (10H, m) , 2,88 (2H, 110 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ s), 7,07 (1Η, d, J= 6,6Hz), 7,19-7,27 (2Η, m) , 7,60 (1Η, t, J=8,0Hz), 7,78 (1H, t, J=8,OHz) , 7,88 (1H, d, J=8,0Hz), 8,17 (1H, d, J=8,OHz), 8,36 (1H, d, J=2,0Hz), 9,16 (1H, d, J=2,OHz) . MS m/z: 3 4 4 (M+) , 301, 288, 275, 263, 248, 220.
Exemplo 89 6' -fluoro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-760)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,51-1,85 (10H, m) , 2,84 (2H, s), 6, 88-7, 00 (2 H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,59 (1H, t, J=8,4Hz), 7,76 (1H, t, J=8,4Hz), 7,87 (1H, d, J=8,4Hz), 8,16 (1H, d, J=8,4Hz), 8,35 (1H, s), 9,14 (1H, s). MS m/z: 344(M+), 315, 301, 288, 248, 220.
Exemplo 90 7' -fluoro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-761)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1,81 (10H, m) , 2,81 (2H, s), 6,95-7, 26 (3H, m) , 7,60 (1H, t, J=8,0Hz), 7,77 (1H, t, J=8,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0Hz), 8,17 (1H, d, J=8,0Hz), 8,36 (1H, s), 9,17 (1H, s). MS m/z: 344(M+), 315, 301, 288, 275, 262, 248, 220, 156, 128. Exemplo 91 6' -fluoro-1' -(4-metilquinolina)-3-Í1-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-762)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1, 80 (10H, m) , 2,55 (3H, s), 2,92 (2H, s), 6, 80-6,84 (2H, m) , 6,97 (1H, d, J=7,3Hz), 7,60 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, t, J=8,2Hz), 8,06 (1H, d, J=8,2Hz), 8,13 (1H, d, J=8,2Hz), 8,74 (1H, s). MS m/z: 358 (M+) , 357, 343, 315, 168, 140, 129, 114. 111 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 92 6' -cloro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-764)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1, 47-1, 85 (10H, m) , 2,83 (2H, s), 7,16-7,27 (3H, m) , 7,59 (1H, t, J=8,3Hz), 7,76 (1H, t, J=8,3Hz), 7,87 (1H, d, J=8,3Hz), 8,16 (1H, d, J=8,3Hz), 8,34 (1H, d, J=2,0Hz), 9,14 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 362(M++2), 360(M+), 317, 304, 264, 141, 128, 115.
Exemplo 93 7' -cloro-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-765)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1,87 (12H, m) , 2,85 (2H, s), 7, 20-7, 26 (3H, m) , 7,37-7, 39 (1H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,6Hz), 7,75 (1H, t, J=8,6Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6Hz), 8,15 (1H, d, J=8,6Hz), 8,36 (1H, d, J=2,0Hz), 9,14 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 362(M++2), 360(M+), 317, 304, 264, 229, 128, 115.
Exemplo 94 6' -cloro-1' -(4-metilquinolina)-3-H-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-766)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1,81 (10H, m) , 2,54 (3H, s), 2,91 (2H, s), 6,78 (1H, d, J=8,2Hz), 7,10-7,29 (2H, m) , 7,61 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, t, J=8,2Hz), 8,07 (1H, d, J=8,2Hz), 8,14 (1H, d, J=8,2Hz), 8,74 (1H, s). MS m/z: 3 76 (M++2), 374 (M+), 373, 357, 331, 170, 141, 115.
Exemplo 95 6' -bromo-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-764)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,50-1, 84 (10H, m) , 2,81 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=8,lHz), 7,38 (1H, d, J=8,lHz), 7,42 (1H, s), 7,57 (1H, t, J=8,3Hz), 7,75 (1H, t, J=8,3Hz), 7,85 (1H, d, J=8,3Hz), 8,15 (1H, d, J=8,3Hz), 8,33 (1H, d, J=2,0Hz), 112 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 9, 15 (1Η, d, J=2,ΟΗζ) . MS m/ζ: 406 (M++2), 404 (M+), 375, 361, 349, 325, 268, 229, 141, 128, 115.
Exemplo 96 5' -metil-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-771)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,52-1, 86 (10H, m) , 2,39 (3H s), 2,80 (2H, s), 7,06-7,16 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,57 (1H, t, J=8,0Hz), 7,75 (1H, t, J=8,0Hz), 7,86 (1H, d, J=8,0Hz), 8,15 (1H, d, J=8,0Hz), 8,35 (1H, s), 9,14 (1H, s). MS m/z: 340(M+), 297, 284, 244, 149, 128, 115.
Exemplo 97 1' -metil-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-773)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,51-1,84 (10H, m) , 2,27 (3H s), 2,81 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,16 (1H, d, J=7,6Hz), 7,26 (1H, d, J=7,6Hz), 7,58 (1H, t, J=8,0Hz), 7,76 (1H, t, J=8,0Hz), 7,89 (1H, d, J=8,0Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0Hz), 8,38 (1H, s), 9,15 (1H, s). MS m/z: 340(M+), 325, 311, 297, 284, 271, 258, 244, 142, 128. Exemplo 98 6' -metil-1' -(4-metilquinolina)-3-Ϊ1-4' H-espiro[ciclo-hexano 1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-774)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,53-1,80 (10H, m) , 2,35 (3H S) , 2,55 (3H, s), 2, 88 (2H, s), 6,72 (1H, d, J=7,9Hz), 6, 92 (1H, d, J=7,9Hz), 7, 06 (1H, s), 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7, 71 (1H, t, J=8,2Hz) , 8, 05 (1H, d, J=8,2Hz), 8,13 (1H, d, J=8,2Hz) , 8, 76 (1H, s) . MS m/z: 354(M+), 353, 339, 311, 298, 168, 149, 115. 113 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 99 6' -ciano-1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-hexano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-786)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1, 47-1, 84 (10H, m) , 2,88 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=8,2Hz), 7,55-7, 78 (3H, m) , 7,81 (1H, t, J=8,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0Hz), 8,33 (1H, d, J=2,0Hz), 9,14 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 351 (M+) , 322, 308, 295, 270, 255, 227.
Exemplo 100 1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[ciclo-heptano-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-789)
Propriedade física: óleo. ^-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,55-1,87 (12H, m) , 2,85 (2H, s), 7,20-7,26 (3H, m), 7,37-7,39 (1H, m), 7,58 (1H, t, J= 8,6Hz), 7,75 (1H, t, J=8,6Hz), 7,87 (1H, d, J=8,6Hz), 8,15 (1H, d, J=8,6Hz), 8,36 (1H, d, J=2,0Hz), 9,14 (1H, d, J=2,0Hz). MS m/z: 340(M+), 283, 271, 230, 149, 128, 115.
Exemplo 101 1' -quinolin-3-il-4' H-espiro[(3-metilciclopentano)-1,3' -isoquinolina] (Composto No. 1-774)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1, 06-2, 89 (10H, s), 2,93 (2H, s), 7, 19-7,307 (3H, m) , 7,38-7, 44 (1H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,3Hz), 7,76 (1H, t, J=8,3Hz), 7,88 (1H, d, J=8,3Hz), 8,17 (1H, d, J= 8,3 H z), 8,37 (1H, s), 9,14 (1H, s). MS m/z: 326 (M+) , 325, 311, 297, 283, 271, 230, 128, 115.
Exemplo 102 l-quinolin-3-il-2' ,3' ,5' ,6' -tetra-hidro-4H-espiro-[isoquinolina-3,4' -pirano] (Composto No. 1-791)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,72-1, 76 (4H, m) , 2,84 (2H, s), 3, 76-3,83 (2H, m) , 4,05-4,14 (2H, m), 7,19-7,30 (3H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,76 (1H, t, J=8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 114 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (1Η, s), 9,20 (1Η, s). MS m/z: 32 8 (Μ+), 299, 283, 271, 255, 230, 128, 115.
Exemplo 103 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina, cloridrato (Composto No. 1-793)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,78 (6H, s), 3,31 (2H, s largo), 7, 26-7, 47 (1H, m) 7,54 (2H, s largo), 7,91 (1H, s largo), 8,12 (1H, s largo), 8,37 (1H, s largo), 8,62 (1H, s largo), 9,41 (1H, s largo), 9,87 (1H, s largo).
Exemplo 104 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, sulfato (Composto No. 1-796)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, D20) ppm: 1,51 (6H, s), 3,26 (2H, s), 7,25 (1H, d, J= 7,6 H z) 7,42 (1H, td, J=5,5, 7,6Hz), 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,95 (1H, t, J=8,2Hz), 8,19 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz) , 8,25 (1H, d, J=8,9Hz), 8,26 (1H, d, J=8,9Hz), 9,27 (1H, d, J=2,lHz), 9,29 (1H, d, J=2,lHz).
Exemplo 105 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, nitrato (Composto No. 1-799)
Ponto de fusão: 190-193°C. 1,63 (6H, s), 3,18 (2H, s), (2H, m) , 7, 75-7, 78 (1H, m) , d, J=8,2Hz), 8,26 (1H, d, 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 7,29 (1H, d, J=7,6Hz) 7,45-7,53 7,96-7,99 (1H, m), 8,10 (1H, J=8,9Hz), 9, 06-9,07 (2H, m) .
Exemplo 106 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, oxalato (Composto No. 1-802).
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,48 (6H, s) , 3,03 (2H, s) , 7,14 (1H, dd, J=3,4, 5,5Hz), 7, 33-7,35 (2H, m) , 7,70 (1H, t, J=8,2Hz), 7,89 (1H, t, J=8,2Hz), 7,96 (1H, t, J=8,2Hz), 8,28 (1H, d, J= 8,2 H z), 8,68 (1H, s), 9,12 (1H, d, J=l,4Hz). 115 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 107 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina, metanossulfonato (Composto No. 1-804)
Ponto de fusão: 227-230°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,77 (6H, s), 2,76 (6H, s), 3,31 (2H, s), 7,26-7, 27 (1H, m) , 7,51-7,59 (2H, m), 7,95 (1H, t, J=8,2Hz), 8,16 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 8,42 (1H, d, J=8,2Hz), 8,55 (1H, d, J=8,2Hz), 9,40 (1H, s), 9,91 (1H, s).
Exemplo 108 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, salicilato (Composto No. 1-806)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,42 (6H, s), 2,93 (2H, s), 6,83-6,86 (1H, m) 6,94 (1H, d, J=8,2Hz), 7,05 (1H, d, J=6,9Hz), 7,22-7,29 (2H, m) , 7,39-7, 45 (1H, m), 7,64 (1H, dd, J= 6,9, 8,2Hz) , 7,83 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,9Hz), 7,88-7,90 (1H, m) , 7,91 (1H, d, J=8,2Hz), 8,29 (1H, d, J=8,2Hz), 8,54 (1H, d, J=2,1Hz), 9,18 (1H, d, J=2,lHz).
Exemplo 109 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, fumarato (Composto No. 1-807)
Ponto de fusão: 146-149°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,26 (6H, s), 2,84 (2H, s) , 6,63 (4H, s), 7,14 (1H, dd, J=l,4, 7,6Hz), 7, 35-7, 43 (2H, m) , 7,68 (1H, t, J= 8,2Hz), 7,84 (1H, ddd, J=l,4, 6,9, 8,2Hz), 8,09-8,12 (2H, m), 8,50 (1H, d, J=2,lHz), 9,04 (1H, d, <J=2,lHz), 13,13 (2H, s largo).
Exemplo 110 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-36)
Ponto de fusão: 142-144°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,27 (3H, s), 1,35 (3H, s), 2,74 (1H, d, J=16,5 H z) , 2,86 (1H, d, J=16,5Hz), 5,35 (1H, s), 6,51 (1H, d, J= 7, 9 H z) , 6,87-7,03 (2H, m) , 7,54 (1H, t, J=7,9Hz), 116 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,70 (1Η, t, <7=7, 9Hz) , 7,79 (1Η, d, 7=7,9Ηζ), 8,09 (1Η, d, 7= 2,1Hz), 8,10 (1H, d, <J=7, 9Hz) , 8,84 (1H, d, 7=2,1Hz). MS m/z: 306(M+), 291, 248, 220, 178, 162.
Exemplo 111 3-(5—fluoro-1,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-37)
Ponto de fusão: 148-150°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,01 (3H, s) , 1,39 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,84 (1H, d, 7=16,3Hz) , 2,86 (1H, d, J=16,3Hz), 4,59 (1H, s), 6,43 (1H, d, 7=7, 7Hz) , 6,78-6,91 (2H, m) , 7,53 (1H, t, 7=8, 2Hz), 7,68 (1H, t, 7=8,2Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2Hz), 8,06 (1H, d, <J=1,8Hz) , 8,08 (1H, d, J=8,2Hz), 8,81 (1H, d, J=l,8Hz). MS m/z: 320(M+), 305, 248, 192, 176, 161.
Exemplo 112 3-(5-cloro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-l-il)-quinolina (Composto No. 2-40)
Ponto de fusão: 129-131°C. 1H-RMN (2 70MHz, CDCI3) ppm: 1, 26 (3H, s), 1,35 (3H , s) , 2, P \—1 7=16,5Hz), 2,92 (1H, d, 7=16,5Hz), 5,34 (1H, s) , 6, 63 (1H, d, J=8,2Hz), 6,94 (1H, t, J=8,2Hz), 7,25 (1H, d, J=8,2Hz) , 7,52 (1H, t, 7=7,6Hz) , 7, 69 (1H, t, 7=7,6Hz), 7, 77 (1H, d, 7=7,6Hz), 8,08 (1H, d, J=2,lHz), 8,10 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,83 (1H, d, 7= 2,1Hz) . MS m/z: 322 (M+) , 307, 264, 230, 194, 178, 130, 115.
Exemplo 113 3-(5-cloro-l,3,3-trimetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-l-il) quinolina (Composto No. 2-41)
Ponto de fusão: 142-144°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,00 (3H, s) , 1,40 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,95 (1H, d, 7=15,8Hz) , 2,97 (1H, d, 7=15,8Hz), 4,60 (1H, s), 6,56 (1H, d, J=7,9Hz), 6,88 (1H, t, 7=7,9Hz), 7,11 (1H, d, J=7,9Hz), 7,53 (1H, t, 7=8,2Hz), 7,68 (1H, t, J=8,2Hz), 7,79 (1H, d, J=8,2Hz), 8,05 (1H, d, 7=2,0Hz), 8,08 (1H, d, J=8,2Hz), 8,79 (1H, d, 7=2,0Hz). MS m/z: 336 (M+) , 323, 321, 264, 230, 208, 192, 142. 117 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 114 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-866)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 1,46 (6H, d, J=3,4Hz), 6,96 (1H, dd, J=6,6, 2,1Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,59 (1H, t, J=7,5Hz) , 7,76 (1H, dt, J=11,0, 3,8Hz), 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,31 (1H, d, J=2,lHz), 9,03 (1H, d, J=l, 8Hz) . MS m/z: 332(M+) , 317, 289, 275, 260, 233, 146.
Exemplo 115 3-(3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-2-metilquinolina (Composto No. 1-14)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,37 (6H, s) , 2,58 (3H, s), 2,91 (2H, s) , 6, 85 (1H, d, J=7, 4Hz) , 7,14 (1H, t, J=7,4Hz), 7, 26 (1H, d, <3=7, 4Hz), 7,38 (1H, t, J=7,4Hz), 7,51 (1H, t, <3=7, 7Hz) , 7, 71 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,80 (1H, d, <3=7,7Hz), 8, 06 \—1 s) , co > o (1H, d, J=7,7Hz) . MS m/z: 300(M+ ), 299, 285, 269, 257, 244, 229.
Exemplo 116 3-(5-etil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-73)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,25 (3H, t*7=7,7Hz), 1,34 (6H, s), 2,77 (2H, q, J=7,7Hz), 2,83 (2H, s) , 7,05 (1H, d, <3=7, 7Hz) , 7,16 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,32 (1H, d, J=7,7Hz), 7,57 (1H, ddd, J=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz) , 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 314(M+) , 313, 299, 285, 269, 242, 229, 128.
Exemplo 117 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-metanona-O-metiloxima (Composto No. 1-99)
Estereoisómero do composto do Exemplo 118 118 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,96 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7, 23-7, 27 (2H, m) , 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,6, 6,6, 8,2Hz), 7, 85-7, 88 (2H, m) , 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 8,42 (1H, s) , 9,07 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 3 43 (M+) , 328, 312, 296, 285, 269, 255, 128.
Exemplo 118 1-(3,3-dimetil-l-quinolin-3-il-3,4-di-hidroisoquinolin-5-il)-metanona-O-metiloxima (Composto No. 1-99)
Estereoisómero do composto do Exemplo 117 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 2,84 (2H, s), 4,00 (3H, s), 7, 23-7, 29 (2H, m) , 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,63 (1H, s), 7,75-7,78 (2H, s), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,16 (1H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, d, J=2,2Hz), 9,09 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 343(M+), 328, 312, 296, 285, 269, 255, 128.
Exemplo 119 3-(3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-856)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,29 (3H, s), 1,31 (6H, s), 2,86 (1H, q, J= 7,0 Hz), 7,15-7,28 (2H, m) , 7,33 (1H, d, J=7,4Hz), 7,42 (1H, t, J=6,4Hz), 7,58 (1H, t, J=7,5Hz), 7,75 (1H, t, J=7,3Hz), 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,38 (1H, d, J=2,0Hz), 9,11 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 300 (M+) , 285, 269, 244, 230, 215, 135, 115.
Exemplo 120 3-(5-fluoro-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-857)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,09 (3H, s), 1,20 (3H, d, J= 7,1Hz), 1,62 (3H, s), 3,17 (1H, q, J=7,lHz), 7, 00-7, 06 (1H, m) , 7,15-7,24 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J=7,5Hz), 7,79 (1H, t, J=7,6Hz), 7,88 (1H, d, J=7,7Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 119 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (1Η, d, <J=1, 8Hz) , 9,09 (1Η, d, J=2,lHz). MS m/z: 318(M+), 317, 303, 287, 265, 247, 233, 144, 133, 101, 84.
Exemplo 121 3- (5-cloro-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-858)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,07 (3H, s), 1,18 (3H, d, J=6,9Hz), 1,63 (3H, s), 3,23 (1H, q, J=7,lHz), 7,10-7,20 (2H, m) , 7,49 (1H, d, J=7,4Hz), 7,59 (1H, t, J=7,5Hz), 7,76 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,87 (1H, d, J=7,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,35 (1H, d, J=l,8Hz), 9,08 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 334 (M+), 319, 303, 278, 263, 242, 152, 128, 101.
Exemplo 122 3-(3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-865)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, s) , 1,35 (6H, s), 2,04 (2H, s), 7,15-7,26 (2H, m) , 7,48 (2H, d, J=3,2Hz), 7,58 (1H, t, J=7,5Hz) , 7,76 (1H, t, J=7,4Hz), 7,87 (1H, d, J=7,7Hz), 8,16 (1H, d, J=8, 4Hz) , 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,10 (1H, d, J=1,6Hz) . MS m/z: 314(M+), 299,257, 242, 142, 128, 115.
Exemplo 123 3-(5-cloro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-867)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,33 (6H, s largo), 1,59 (6H, s), 7,07 (1H, dd, <J=1,6, 7,7Hz), 7,13 (1H, t, J=7,7Hz), 7,48 (1H, dd, J= 1,6, 7, 7Hz) , 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J= 8,2 H z) , 8,28 (1H, d, J=2,2Hz), 8,99 (1H, d, J=2,2Hz) . MS m/z: 348 (M+) , 347, 333, 305, 276, 256, 128. 120 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 124 3-(5-fluoro-3,3,4-trimetil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-255)
Propriedade física: Ponto de fusão, 133-134°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,22 (3H, s) , 1,26 (3H, s), 1,40 (3H, d, J=6,9Hz), 2,92 (1H, q, J=6,6Hz), 5,31 (1H, s), 6,50 (1H, d, J=7, 7Hz) , 6, 85-7, 03 (2H, m) , 7,54 (1H, t, J=7,5Hz), 7,70 (1H, t, J=7, 4Hz) , 7,80 (1H, d, J=7,9Hz), 8,09 (1H, d, <J=2, 1) , 8,01 (1H, d, J=7,7Hz), 8,86 (1H, d, J=l,8Hz). MS m/z: 320(M+), 305, 263, 248, 162.
Exemplo 125 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-l,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 2-264)
Propriedade física: Ponto de fusão, 179-181°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,19 (3H, s) , 1,31 (3H, s) , 1,46 (3H, d, J= 4,8 H z) , 1,55 (3H, s), 5,38 (1H, s) , 6,45 (1H, d, J=7,4Hz), 6, 82-6, 98 (2H, m) , 7,53 (1H, t, J=7,9Hz), 7,69 (1H, t, J= 8,4Hz) , 7,79 (1H, d, J=8,2Hz), 8,05 (1H, d, J=2,lHz), 8,08 (1H, d, J=8,7Hz), 8,78 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 33 4(M+) , 332, 319, 277, 262, 248, 149, 133.
Exemplo 126 3-(5-isopropil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-880)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,30 (6H, d*7=6,6Hz), 1,34 (6H, s) , 2,: 87 (2H, s) , 3 ,27 (1H, sep, J=6,6Hz), 7,05 (1H, r d, J=7, 7Hz ) , 7,20 (1H, t, , J= 7, 7Hz ), 7,43 (1H, d, J= 7,7Hz), 7, 58 (1H, ddd, J= 1, 1, 6 ,6 , 8, , 2Hz) , 7, 76 (1H, ddd, <J=1,1, 6, 6, 8, 2H z) , 7 ,87 (: 1H, d, J= 8 , 2Hz) , 8,16 (1H, d, J= 8,2Hz), 8, 36 (1H, d, J= =2,2Hz ), 9 r 08 (1H , d, J=2,2Hz ) . MS m/z: 328 (M+) , 32 1 r 313, 297, 285, 2 71, 256, 128.
Exemplo 127 3-{5-(1-metilpropil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-881)
Propriedade física: óleo. 121 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0,90 (3H, t»7=7,lHz), 1,27 (3H, d, *7=7, 1Hz) , 1,33 (3H, s) , 1,35 (3H, s), 1,62-1, 72 (2H, m) , 2.84 (1H, d, *7=115, 4Hz), 2,88 (1H, d, J=15,4H), 3,02 (1H, sep, *7=7, 1Hz) , 7,04 (1H, d, J=7,7Hz), 7,20 (1H, t, J=7,7Hz), 7,37 (1H, d, J=7,7Hz), 7,57 (1H, t, J=7,7Hz), 7,59 (1H, ddd, *7=1,1, 7,1, 8,2Hz) , 7,87 (1H, d, J=7,7Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,09 (1H, d, *T=2,2Hz). MS m/z: 342(M+), 341, 327, 313, 297, 285, 271, 128.
Exemplo 128 3-{5-(1-metilvinil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-882)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,30 (6H, s), 2,09 (3H, s) , 2.85 (2H, s), 4,91-4,92 (1H, m), 5,31-5,32 (1H, m) , 7,11 (1H, dd, J=l,l, 7,7Hz), 7,19 (1H, t, *T=7,7Hz), 7,30 (1H, dd, *7=1,1, 7,7Hz), 7,58 (1H, ddd, *7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, *7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, *7=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39 (1H, d, *7=2,2Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 326 (M+) , 311, 295, 285, 270, 254, 128.
Exemplo 129 3-{5-(2-metoxicarbonilvinil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-883)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s), 2,98 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,45 (1H, d, *7=15, 9Hz), 7,25-7, 29 (2H, m) , 7,59 (1H, ddd, *7=1,1, 7,1, 8,2Hz), 7,70 (1H, dd, *7=1,6, 7,1Hz), 7,77 (1H, ddd, *7=1,1, 6,6, 7,7Hz), 7,88 (1H, d, *7=8,2Hz), 8,06 (1H, d, J=15,9Hz), 8,16 (1H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9, 07 (1H, d, *7=2,2Hz) . MS m/z: 3 70 (M+) , 355, 339, 320, 305, 295, 254, 127.
Exemplo 130 3-(5-fluorometil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-884)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,36 (6H, s), 2,91 (2H, s), 5,52 (2H, d, J=47,8Hz), 7,25-7,29 (2H, m) , 7,49-7,51 (1H, m) , 122 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7.59 (1Η, ddd, <7= 1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1Η, ddd, <7=1,1, 6,6, 8,2Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,37 (1H, d, <7=2,2Hz), 9,08 (1H, d, <7=2,2Hz). MS m/z: 318(M+), 303, 285, 269, 262, 242, 128.
Exemplo 131 3-(5-clorometil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-885)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,37 (6H, s) , 2,95 (2H, s) , 4,69 (2H, s), 7,21-7,26 (2H, m) , 7,47 (1H, dd, <7= 2,2, 7,1Hz 7.59 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz) , 7,87 (1H, d, <7=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, 7=2,2Hz), 9,08 (1H, d, 7=2,2Hz). MS m/z: 334 (M+) , 319, 299, 285, 269, 262, 242, 128.
Exemplo 132 3-(5-difluorometil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-886)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s) , 2,98 (2H, s), 6,86 (1H, t, 7=55, 5Hz) , 7, 32-7,36 (2H, m) , 7,60 (1H, ddd, <7=1,1, 6,6, 8,2Hz) , 7,65 (1H, dd, J=2,2, 6,6Hz), 7,76 (1H, ddd, 7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,88 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 336(M+) , 321, 285, 255, 229.
Exemplo 133 3-(5-hidroximatil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-887)
Propriedade física: amorfo. 2,92 (2H, s), t, <7=7, 1Hz) , 6,6, 8,2Hz), d, <7=8,2Hz), 9,05 (1H, d, 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s), 4,82 (2H, s), 7,17 (1H, d, <7=7, 1Hz), 7,24 (1H, 7,51 (1H, d, <7=7, 1Hz), 7,59 (1H, ddd, <7=1,1, 7,77 (1H, ddd, <7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, 8,16 (1H, d, <7=8,2Hz) , 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), <7=2,2Hz) . MS m/z: 316(M+), 297, 285, 269, 255, 242, 128. 123 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 134 3-(5-(1-hidroxi-l-metiletil)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-888)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s) , 1,73 (6H, s), 3,10 (1H, s largo), 3,29 (2H, s), 7,02 (1H, dd, J=l,l, 7,7Hz), 7,15 (1H, t, J= 7, 7 H z) , 7, 57-7, 60 (2H, m) , 7,76 (1H, ddd, J=l,l, 7.1, 8,2Hz) , 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, J=l,6Hz), 8,78 (1H, s largo). MS m/z: 344(M+), 325, 311, 285, 270, 254.
Exemplo 135 3-(5-metoximatil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-889)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,88 (2H, s), 3,45 (3H, s), 4,56 (2H, s), 7,17 (1H, d, J=7,lHz) 7,22 (1H, t, J=7, 1Hz) , 7,47 (1H, d, J=7,lHz), 7,58 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 330(M+), 315, 297, 285, 268, 256, 242, 128.
Exemplo 136 3-(5-metoxicarbonilmetil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 1-890)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,83 (2H, s) , 3,73 (3H, s), 3,76 (2H, s) , 7,16 (1H, d, J=7,7Hz), 7,21 (1H, t, <J=7, 7Hz) , 7,36 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 7.1, 8,2Hz), 7,76 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,09 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 358 (M+) , 357, 343, 285, 269, 242, 128.
Exemplo 137 3-(5-benzoílamino-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-891) 124 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s), 2,79 (2H, s), 7.14 (1H, d, J= 7,7Hz), 7,31 (1H, t, J=7,7Hz), 7, 54-7, 64 (4H, m) , 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7, 86-7, 89 (3H, m) , 7,96 (2H, d, J= 7, 1H z) , 8,16 (1H, d, J=8,8Hz), 8,38 (1H, d, J=2,2Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 405(M+), 390, 349, 299, 285, 269.
Exemplo 138 3-{5-(2-fluorobenzoílamino)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-892)
Propriedade física: amorfo. ^-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s), 2,81 (2H, s) , 7,13 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,24-7,28 (1H, m) , 7,32 (1H, t, J=7,7Hz), 7,38 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,57-7,61 (2H, m) , 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz) , 7,88 (1H, d, J=7,7Hz), 8,06 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,25 (1H, td, J=2,2, 7,7Hz), 8,38 (1H, d, J=2,2Hz), 8,50 (1H, d, J=6,5Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 423 (M+) , 408, 367, 328, 313, 300, 285, 269.
Exemplo 139 3-{5-(3-fluorobenzoílamino)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-893)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s) , 2,77 (2H, s) , 7.15 (1H, d, J= 7, 7Hz) , 7,28-7,32 (2H, m) , 7, 49-7, 54 (1H, m) , 7,60 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7, 64-7, 68 (1H, m) , 7,73 (1H, d, J= 7, 7 H z) , 7, 75-7, 77 (2H, m) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,05 (1H, s largo), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, J=1,6Hz), 9,10 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 423 (M+) , 408, 367, 328, 313, 300, 285, 269.
Exemplo 140 3-{5-(4-fluorobenzoílamino)-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il}quinolina (Composto No. 1-894)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 2,77 (2H, s), 7,14 (1H, d, J= 7, 7 H z) , 7,21 (2H, t, J=8,2Hz), 7,29 (1H, t, J= 7, 7 H z) , 7,60 (1H, d, J=7,7Hz), 7, 75-7, 79 (2H, m) , 7,88 (1H, 125 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ d, J= 8,2Hz), 7, 94-7, 99 (3Η, m) , 8,15 (1Η, d, J=8,8Hz), 8,38 (1H, d, J=1,6Hz), 9,09 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 423(M+) , 408, 300, 285, 269.
Exemplo 141 3-(5-carboxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-895)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36 (6H, s), 3,34 (2H, s) 7,34 (1H, t, <7=7, 7Hz) , 7,41 (1H, dd, J= 1,1, 7,7Hz), 7,63 (1H, ddd, J=1,6, 7,1, 8,2Hz) , 7,81 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,91 (1H, d, J= 7,7Hz), 8,15 (1H, dd, J=l,6, 8,2Hz), 8,25 (1H, d, J=8,2Hz), 8,94 (1H, d, J=2,2Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 330(M+), 315, 297, 285, 269, 243, 128.
Exemplo 142 3-(5-metoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -8-metoxiquinolina (Composto No. 1-896)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 3,27 (2H, s) 3,97 (3H, s), 7,30 (1H, t, J=7,7Hz), 7,39 (1H, dd, J=l,l, 7, 7Hz) , 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=1,6, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, dd, J=l,l, 8,2Hz), 8,03 (1H, dd, J=l,l, 7, 7Hz) , 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,06 (1H, d, J= 2,2Hz). MS m/z: 344(M+), 343, 329, 313, 297, 285, 128.
Exemplo 143 3-(5-etoxicarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metoxiquinolina (Composto No. 1-897)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 1,44 (3H, t J=7, 1Hz) , 3,27 (2H, s), 4,43 (2H, q, J=7,lHz), 7,30 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,38 (1H, d, J=7,7Hz), 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz) , 7,77 (1H, ddd, J=l,l, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,02 (1H, d, J=7,7Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,05 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 358 (M+) , 357, 343, 329, 313, 297, 285, 128. 126 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 144 3-(5-aminocarbonil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-898)
Propriedade física: Ponto de fusão, 236-240°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,34 (6H, s), 3,09 (2H, s), 5,84 (2H, s largo), 7,28-7,34 (2H, m), 7,60 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz) , 7,64 (1H, dd, J=l,6, 7,1Hz), 7,78 (1H, ddd, J=l,6, 7,1, 8, 2Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,36 (1H, d, J=2,2Hz), 9,06 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 329(M+), 314, 297, 285, 269, 242, 128.
Exemplo 145 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-2-metilquinolina (Composto No. 1-899)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,39 (6H, s), 2,57 (3H, s), 2,92 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=7,lHz), 7,11-7,15 (2H, m) , 7,52 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,72 (1H, t, J=7,7Hz), 7,80 (1H, d, J=7,7Hz), 8,05 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=7,7Hz). MS m/z: 318(M+), 317, 303, 262.
Exemplo 146 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-4-metilquinolina (Composto No. 1-900)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,42 (6H, s), 2,56 (3H, s), 2,95 (2H, s), 6,69 (1H, d, J=7,lHz), 7,11-7,15 (2H, m), 7,62 (1H, t, J=8,2Hz), 7,75 (1H, t, J=8,2Hz), 8,07 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,74 (1H, s). MS m/z: 318 (M+) , 317, 303, 287, 262, 247.
Exemplo 147 3-(5-fluoro-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-2-metilquinolina (Composto No. 1-901)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,17 (3H, s), 1,25 (3H, d, J= 7,1H z), 1,59 (3H, s), 2,58 (3H, s), 3,21 (1H, q, J=7,lHz), 6,67 (1H, d, J=7,1Hz), 7,09-7,17 (2H, m), 7,52 (1H, t, 127 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J=7, 7Ηζ) , 7,73 (1Η, t, J=7,7Hz), 7,81 (1Η, d, J=7,7Hz), 8,07 (2H, d, J=7,7Hz). MS m/z: 332(M+), 331, 317, 301, 287, 274.
Exemplo 148 3-(5-fluoro-3,3,4-trimetil-3,9-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metilquinolina (Composto No. 1-902)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,09 (3H, s), 1,20 (3H, d J=7,1Hz) , 1,61 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,17 (1H, q, J=7,lHz), 7,04 (1H, dd, J=1,6, 6,0Hz), 7,18-7,21 (2H, m) , 7,48 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,61 (1H, d, J=7,7Hz), 7,73 (1H, d, J=7,7Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,10 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 332(M+), 317, 301, 289, 276, 261.
Exemplo 149 3-(5-fluoro-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metoxiquinolina (Composto No. 1-903)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,09 (3H, s) , 1,20 (3H, d J=7,lHz), 1,61 (3H, s), 3,17 (1H, q, J=7,lHz), 4,12 (3H, s), 6,98 (1H, t, J=4, 4Hz) , 7,11 (1H, d, J=7,lHz), 7,17-7,19 (2H, m) , 7,46 (1H, d, J=7,7Hz), 7,51 (1H, t, J=7,7Hz), 8,37 (1H, d, J=1,6 H z), 9,04 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 348 (M+) , 333, 317, 305, 292, 277, 262, 248.
Exemplo 150 3-(6-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-904)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,29 (6H, s largo), 1,34 (6H s), 6,88 (1H, td, J=2,2, 8,2Hz), 7,17-7,20 (2H, m), 7,59 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J=l,6, 7,1, 8,2Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J= 2,2 H z), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 332(M+) , 317, 289, 275, 260. 128 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 151 3-(7-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-905)
Propriedade física: amorfo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, s largo), 1,34 (6H s), 6,88 (1H, dd, J=2, 7, 8,8Hz), 7,17 (1H, ddd, J=2,7, 8,2, 8,8Hz), 7,45 (1H, dd, J=4,9, 8,2Hz), 7,60 (1H, ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,78 (1H, ddd, J=l,6, 7,1, 8,2Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 332(M+), 317, 301, 289, 275, 260.
Exemplo 152 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)- 2- metilquinolina (Composto No. 1-906)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,35 (6H, s), 1,50 (6H, s) 2,56 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J=l,6, 7,1Hz), 7,08-7,14 (2H, m) , 7,51 (1H, t, <J=8,2Hz) , 7,71 (1H, t, J=8,2Hz), 7,80 (1H, d, J=8,2Hz), 8,03 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=8,2Hz). MS m/z: 346(M+), 331, 316, 303, 290, 274.
Exemplo 153 3- (5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)- 4- metilquinolina (Composto No. 1-907)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,27-1,33 (6H, m) , 1,50 (6H s), 2,54 (3H, s), 6,65 (1H, dd, J=l,6, 7,1Hz), 7,08-7,13 (2H, m) , 7,61 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, t, J=8,2Hz), 8,06 (1H, d, J=8,2Hz), 8,14 (1H, d, J=8,2Hz), 8,70 (1H, s). MS m/z: 346(M+), 331, 316, 303, 290, 274.
Exemplo 154 3-(6-cloro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-908)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, s largo), 1,34 (6H s), 7,13 (1H, d, J=8,2Hz), 7,20 (1H, dd, J= 2,2, 8,2Hz), 7,47 129 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (1Η, d, J= 2,2Hz), 7,60 (1Η, ddd, J= 1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,77 (1H, ddd, J= 1,1, 6,6, 8,2Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, J=2,2Hz), 9,08 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 348(M+), 333, 317, 305, 292, 277, 256, 128.
Exemplo 155 3-(7-cloro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-909)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, s largo), 1,34 (6H, s) 7,15 (1H, d, J=l,6Hz), 7, 42-7, 46 (2H, m) , 7,61 (1H, t, J=8,2Hz), 7,78 (1H, t, J=8,2Hz), 7,90 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,09 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 348(M+), 333, 317, 305, 292, 277, 256, 128.
Exemplo 156 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, cloridrato (Composto No. 1-910)
Propriedade física: Ponto de fusão, 123-135°C.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) ppm: 1,46 (12H, s), 7,37-7,43 (1H m) , 7,53-7,57 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (1H, m) , 7,81 (1H, t, J=8,2Hz), 8,02 (1H, t, J=8,2Hz), 8,21-8,22 (2H, m), 8,90 (1H, s), 9,17 (1H, s).
Exemplo 157 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, sulfato (Composto No. 1-911)
Propriedade física: amorfo.
1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) ppm: 1,46 (12H, s), 7,37-7,43 (1H m) , 7, 53-7, 57 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (1H, m) , 7,81 (1H, t, J=8,2Hz), 8,01 (1H, t, J=8,2Hz), 8,21 (2H, d, J=8,2Hz), 8,86 (1H, s), 9,16 (1H, s).
Exemplo 158 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, nitrato (Composto No. 1-912)
Propriedade física: Ponto de fusão, 165-170°C. 1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) ppm: 1,41 (6H, s), 1,45 (6H, s) 130 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,31-7,38 (1Η, m) , 7, 48-7,55 (1Η, m) , 7,60-7, 77 (1Η, m) , 7,79 (1Η, t, 7=8,2Hz), 7,98 (1Η, t, 7=8,2Hz), 8,19 (2Η, d, 7=8,2Hz), 8,78 (1H, s), 9,13 (1H, s).
Exemplo 159 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, metanossulfonato (Composto No. 1-913)
Propriedade física: Ponto de fusão, 185-190°C. 1H-RMN (500MHz, DMSO-d6) ppm: 1,47 (12H, s), 2,32 (3H, s) 7,41-7,43 (1H, m) , 7, 55-7,59 (1H, m) , 7, 74-7, 78 (1H, m) , 7,82 (1H, t, 7=8,2Hz), 8,03 (1H, t, J=8,2Hz), 8,22 (2H, d, J=8,2Hz), 8,90 (1H, s), 9,17 (1H, s) .
Exemplo 160 3-(3,3,4,4,5-pentametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-914)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,05 (3H, s largo), 1,30 (3H, largo), 1,62 (6H, s largo), 2,60 (3H, s) , 6,99 (1H, dd, 7=1,1, 7, 7Hz) , 7,09 (1H, t, J=7,7Hz), 7,25 (1H, d, J=7,7Hz), 7,58 (1H, ddd, 7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,75 (1H, ddd, 7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,86 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,15 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,30 (1H, d, 7=2,2Hz), 9,00 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 32 8 (M+) , 313, 285, 271, 256, 241, 128.
Exemplo 161 3-(3,3,4,4,6-pentametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-915)
Propriedade fisica: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, s largo), 1,34 (6H s), 2,42 (3H, s), 7,01 (1H, d, J=7,7Hz), 7,05 (1H, d, 7=7,7Hz), 7,20 (1H, s), 7,58 (1H, ddd, <7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,75 (1H, ddd, 7=1,1, 6,6, 8,2Hz), 7,87 (1H, d, 7=8,2Hz), 8,16 (1H, d, 7=8,2Hz) , 8,35 (1H, d, 7=2,2Hz), 9, 09 (1H, d, 7=2,2Hz) . MS m/z: 328(M+), 313, 297, 285, 256, 241, 128. 131 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 162 3-(3,3,4,4, 7-pentametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-916)
Propriedade física: óleo. 1Η-ΚΜΝ (500MHz, CDC13) ppm: 1,28 (6H, s largo), 1,36 (6H, s), 2, 25 (3H :, s) , 6 , 96 (1H, s), 7, 29 (1H, d, <J=7, 7Hz) , 7, 37 (1H, d, J= 7, 7Hz) , 7 ,59 (1H , ddd, J= 1,1, 6, 6 , 8, 2Hz), 7 ,77 (1H, ddd, J= 1, 1, 6,6, 8 , 2Hz ), 7,89 (1H, d, J= 8 ,2Hz), 8,16 (1H, d, J= 8, 2Hz) , 8, 38 (1H, d, J=2, 2Hz) , 9,09 (1H, d, J=2, 2Hz) • MS m/z: 328 (M+) , 313, 297, 285, 256, 241, 128.
Exemplo 163 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-6-fluoroquinolina (Composto No. 1-917)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s), 1,46 (6H, s) , 6,95 (1H, dd, J=l,6, 7,5Hz), 7,15-7,21 (2H, m) , 7,46-7,55 (2H, m) , 8,16 (1H, dd, J=4,9, 8,8Hz), 8,27 (1H, d, J=2,2Hz), 9, 00 (1H, d, J=2,2Hz) . MS m/z: 350(M+) , 335, 319, 307, 293, 278.
Exemplo 164 3-(5—fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-fluoroquinolina (Composto No. 1-918)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,33 (6H, s) , 1,46 (6H, s) , 6,97 (1H, d, J=7,1Hz) , 7,15-7,21 (2H, m) , 7, 42-7, 54 (2H, m) , 7,67 (1H, d, J=8,2Hz), 8,37 (1H, s) , 9,09 (1H, s) . MS m/z: 350(M+) , 335, 319, 307, 293, 278.
Exemplo 165 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-8-metilquinolina (Composto No. 1-919)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 1,46 (6H, s), 2,84 (3H, s), 6,99 (1H, d, J=6,6Hz), 7,11-7,17 (2H, m), 7,45 (1H, t, J=7,7Hz), 7,58 (1H, d, J=7,6Hz), 7,70 (1H, d, J= 7,6 H z), 8,30 (1H, d, J=l,6Hz), 9,06 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 346(M+), 331, 315, 303, 289, 274. 132 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 166 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -8-metoxiquinolina (Composto No. 1-920)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,32 (6H, s), 1,46 (6H, s), 4,12 (3H, s), 6,93 (1H, d, J=7,1Hz) , 7,11 (1H, d, J=7,lHz), 7,14- 7,17 (2H, m) , 7,45 (1H, d, J=7,7Hz), 7,51 (1H, t, J=7,7Hz), 8,33 (1H, d, J=2,2Hz), 8,98 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 362 (M+) , 347, 331, 319, 306, 290, 276, 260 .
Exemplo 167 3' ,3' -dimetil-1' -quinolin-3-ilfí3éspiro [ciclopentano-1, 4' -isoquinolina] (Composto No. 1-921)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0,65 (3H, s) , 1,26 (3H, s) , 1,34-1,96 (6H, m) , 2,35-2,37 (1H, m) , 2, 78-2, 80 (1H, m) , 7,23-7,49 (4H, m), 7,57 (1H, t, J=7,6Hz), 7,75 (1H, t, J=7,6Hz), 7,87 (1H, d, J= 7,6Hz), 8,16 (1H, d, J=7,6Hz), 8,39 (1H, d, J=2,2Hz), 9,22 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 340(M+), 325, 311, 283, 271, 257.
Exemplo 168 4' ,4' -dimetil-1'' -quinolin-3-ilfí4éspiro [ciclopentano-1, 4' -isoquinolina] (Composto No. 1-922)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0, 94-1, 90 (14H, m) , 7,18 (2H, d, J= 3,3Hz), 7,46 (2H, d, J=3,3Hz), 7,56 (1H, t, J=7,6Hz), 7,73 (1H, t, J= 7,6Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz), 8,18 (1H, d, J=7,6Hz), 8,35 (1H, d, J=2,2Hz), 9,11 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 340(M+), 325, 311, 285, 271, 257.
Exemplo 169 3' ,3' -dimetil-1' -quinolin-3-ilíí3éspiro [ciclo-hexano-1, 4 ' -isoquinolina] (Composto No. 1-923)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 0, 86-1, 90 (16H, m) , 7,17 (1H, d, J=7,3Hz) , 7,22 (1H, t, J=7,3Hz), 7,45 (1H, t, J=8,2Hz), 7,59 133 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (1Η, t, J=Q, 2Hz) , 7, 73-7, 78 (2Η, m) , 7,89 (1Η, d, J=8,2Hz), 8,19 (1Η, d, J=8,2Hz), 8,42 (1H, d, J=2,2Hz), 9,18 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 354(M+) , 339, 325, 311, 297, 268, 257.
Exemplo 170 4' ,4' -dimetil-1' -quinolin-3-ilfí4éspiro [ciclo-hexano-1, 4 ' -isoquinolina] (Composto No. 1-924)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,24-1, 85 (16H, m) , 7,22 (1H, t, J=7,1Hz), 7,27 (1H, d, J=7,lHz), 7, 44-7,48 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, t, J=8,2Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,40 (1H, d, J=2,2Hz), 9,28 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 354(M+) , 339, 311, 273, 257, 242.
Exemplo 171 1' -quinolin-3-il-4fí-espiro [ciclobutano-1,4 ' -isoquinolina] (Composto No. 1-925)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,88-2,20 (4H, m), 2,32-2,46 (2H, m), 3,08 (2H, s), 7,04 (1H, d, J=6,6Hz), 7,17-7,25 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J=7,5Hz), 7,77 (1H, t, J=10,7Hz), 7,88 (1H, d, J= 7, 9 H z) , 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,14 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 316(M+), 315, 287, 273, 247, 144.
Exemplo 172 3-(5-fluoro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-934) (Processo E)
Adicionou-se ácido crómico (4,9 g) a uma solução em ácido acético (50 mL) de 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il )quinolina (5,0 g, 16,4 mmol), seguido de aquecimento e refluxo durante 14 horas, vertendo em água, solução aquosa de sulfito de sódio e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após agitação durante 30 minutos, extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante, obtiveram-se 0,3 g (rendimento 6%) do composto alvo.
Propriedade física: Ponto de fusão, 151-152°C. 7,19 (1H, d 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,61 (6H, s) , 134 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J=7,7Ηζ), 7,37 (1Η, t, J=9,2Hz), 7,60-7,74 (2Η, m), 7,81 (1Η, t, J=6,6Hz), 7,91 (1H, d, J=7,9Hz), 8,19 (1H, d, J=8,5Hz), 8,37 (1H, d, J=2,4Hz), 9,09 (1H, d, J=2,4Hz).
Exemplo 173 3-(5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-935) (Processo F)
Adicionou-se boro-hidreto de sódio (103 mg) a uma solução em metanol (8 mL) de 3-(5-fluoro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (300 mg, 0,9 mmol), seguido de agitação durante 2,5 horas a temperatura ambiente, vertendo em água, extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao residuo resultante para obter 215 mg (rendimento 74%) do composto alvo.
Propriedade física: Ponto de fusão, 225-226°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,06 (3H, s) , 1,75 (3H, s), 2,42 (1H, s), 4,89 (1H, s), 7,09 (1H, d, J=7,7Hz), 7, 20-7,38 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J=7,0Hz), 7,77 (1H, t, J=7,0Hz), 7,86 (1H, d, J= 8,2 H z) , 8,15 (1H, d, J=8,5Hz), 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,07 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 320(M+), 277, 263, 235, 214, 207.
Exemplo 174 3-(4,5-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-927) (Processo G)
Adicionou-se trifluoreto de dietilaminoenxofre (76 mg) a uma solução em diclorometano (20 mL) de 3-(5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (50 mg, 0,16 mmol), seguido de agitação durante 1 hora sob arrefecimento com gelo, vertendo em água, extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 45 mg (rendimento 90%) do composto alvo.
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,07 (3H, s), 1,78 (3H, d, J=l,6Hz), 5,65 (1H, d, J=49,4Hz), 7,17 (1H, d, J=7,7Hz), 7,30 (1H, t, J= 8, 0 H z) , 7, 42-7,54 (1H, m) , 7,59 (1H, t, J=7,6Hz), 7,78 (1H, t, J= 7, 7 H z) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,37 (1H, s), 9,13 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 322 (M+) , 301, 287, 266, 248, 151, 119, 84. 135 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Os compostos seguintes foram sintetizados do mesmo modo dos Exemplos 172 a 174.
Exemplo 175 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-4-metileno-3, 4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-926)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,53 (6H, s), 5,80 (2H, dd, J"=l 7,4, 1,8Hz), 7,02 (1H, dt, «7= 9,5, 4,2Hz), 7,22-7, 30 (2H, m) , 7,59 (1H, t, <7=7, 4Hz) , 7,77 (1H, t, J=7,7Hz), 7,87 (1H, d, J=8,5Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,34 (1H, d, «7=2, 1Hz), 9,07 (1H, d, J=1, 8Hz) . MS m/z: 316(M+), 301, 275, 259, 119, 84.
Exemplo 176 3-(4-cloro-5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-928)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,15 (3H, s) , 1,85 (3H, s), 5,35 (1H, s), 7,14 (1H, d, J=7,7Hz), 7, 23-7, 43 (2H, m) , 7,60 (1H, t, «7=7, 7Hz) , 7,78 (1H, t, J=7,7Hz), 7,88 (1H, d, J=5,5Hz), 8,18 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,39 (1H, d, «7=2, 1Hz), 9,14 (1H, d, J= 2,1Hz) . MS m/z: 338(M+), 303, 287, 262, 247, 151, 144, 134, 110.
Exemplo 177 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-929)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,46 (6H, s) , 7,34 (1H, d, «7= 7, 7 H z ) , 7,55 (1H, t, «7=7, 7Hz ) , 7,61 \—1 ddd, J=l,l, 7,1, 8,2Hz), 7,67 (1H, td, «7=1,1, 7, 7Hz ) , > co 0 \—1 ddd, «7=1,6, 7,1, 8, 2Hz), 7,87-7,90 (2H, m) , 8,18 \—1 d, «7= >8,2Hz), 8,40 (1H, d, J=2,2Hz), 9,14 (1H, d, J=2,2Hz) • MS m/z: 322 (M+) , 307, 287, 266, 230. 136 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 178 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-930)
Propriedade física: Ponto de fusão, 126-127°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,50 (6H, s), 7,13 (1H, d, J=7,7Hz), 7,35 (1H, t, J=9,2Hz), 7,48-7,64 (2H, m), 7,80 (1H, t, J=8,5Hz) , 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=l,5Hz), 8,35 (1H, d, J=2,1Hz), 9,08 (1H, d, J=2,4Hz). MS m/z: 3 40 (M+) , 325, 305, 284, 248, 149, 128.
Exemplo 179 3-(5-fluoro-4-metoxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) quinolina (Composto No. 1-932)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,00 (3H, s) , 1,75 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,39 (1H, s) , 7,13 (1H, d, J=7,4Hz), 7, 22-7, 42 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J=7,4Hz), 7,76 (1H, t, J=7,4Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39 (1H, s), 9,14 (1H, s). MS m/z: 334(M+), 319, 303, 287, 262, 234, 207, 190, 151, 130, 104.
Exemplo 180 3-(4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-933)
Propriedade física: Ponto de fusão, 137°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,62 (6H, s), 7, 38-7, 43 (1H, m) , 7,58-7,68 (2H, m), 7,81 (1H, t, J=8,2Hz), 7,91 (1H, d, J=7, 9Hz) , 8,20 (1H, d, J=7, 1Hz) , 8,37 (1H, d, J=2,lHz 9,11 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 300(M+), 285, 271, 257, 244, 231, 216, 189, 149, 128, 107, 94.
Exemplo 181 3-(5-fluoro-4-hidroxi-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 1-935)
Propriedade fisica: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,25 (6H, s), 1,58 (3H, s), 1,63 (3H, s), 2,95 (1H, d, J=10,0Hz) , 6,99 (1H, d, J=7,lHz), 7,18-7,33 (2H, m) , 7,59 (1H, t, J=8,lHz), 7,77 (1H, t, J=8,lHz), 137 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7,87 (1Η, d, J=8,2Hz) , 8,16 (1Η, d, J=8,5Hz), 8,32 (1Η, d, J= 2,1Ηz), 9,03 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 33 4(M+) , 277, 248, 234, 220, 207, 138, 128, 101.
Exemplo 182 3-(4-etil-5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-936)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,91 (3H, td,J=7,5, 1,5Hz), 1,17 (3H, s), 1,63 (3H, s), 1,95 (2H, q, J=7,5Hz), 3,14 (1H, d, J=12,4Hz), 7,00 (1H, d, J=4,0Hz), 7,18-7,33 (2H, m), 7,60 (1H, t, J=7,5Hz), 7,77 (1H, t, J=7,7Hz), 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,16 (1H, d, J=8,5Hz), 8,32 (1H, d, J=2,lHz), 9,04 (1H, d, J=1,8Hz). MS m/z: 3 48 (M+) , 291, 276, 248, 234.
Exemplo 183 3-(5-fluoro-4-metoxi-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-937)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,05 (3H, s) , 1,69 (3H, s), 1,80 (3H, d, J=6,1Hz) , 3,13 (3H, s), 7,07 (1H, d, J=7,5Hz), 7,17- 7,37 (2H, m), 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,76 (1H, t, J=8,5Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,5Hz), 8,34 (1H, d, J= 2,1Hz), 9,08 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 348(M+) , 333, 317, 301, 292, 277, 192, 149, 136, 108, 83. Exemplo 184 3- (4-etoxi-5-fluoro-3,3,4-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-938)
Propriedade física: Ponto de fusão, 118-119°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,01 (3H, t*7=6,9Hz), 1,03 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,79 (3H, d, J=6,lHz), 3,09 (1H, m) , 3,54 (1H, m) , 7,04 (1H, d, J=7,5Hz), 7,15-7,35 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,0Hz) , 7,76 (1H, t, J=8,5Hz) , 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,5Hz) , 8,33 (1H, d, J=2,lHz), 9,04 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 362 (M+) , 333, 306, 277, 248, 234, 128, 101. 138 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 185 3-(4-etil-5-fluoro-4-metoxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-939)
Propriedade física: Ponto de fusão, 145-147°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 0,95 (3H, td,J=7,5, 1,9Hz), 1.31 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,96-2,11 (1H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 3,49 (3H, s), 6,98 (1H, dd, <7=7,3, 1,5Hz), 7,17-7,33 (2H, m) , 7,59 (1H, t, <7= 8, 0 H z) , 7,76 (1H, t, <7=8,6Hz), 7,86 (1H, d, <7=8,5Hz), 8,15 (1H, d, <7=8,7Hz), 8,29 (1H, d, <7=2,1Hz), 9,01 (1H, d, <7=2,1Hz). MS m/z: 362 (M+) , 347, 330, 315, 305, 290, 277, 234, 192, 149, 128, 101.
Exemplo 186 3-(5-hidroximatil-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-274)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,27 (3H, s) , 1,34 (3H, s) 1, 84-1, 87 (1H, m) , 2,81 (1H, d, J=16,5Hz), 2,88 (1H, d, <7=16,5Hz) , 3, 73-3, 76 (1H, m) , 4,75 (2H, s), 5,39 (1H, s), 6,70 (1H, d, <7= 7, 7 H z) , 7,04 (1H, t, <7=7,7Hz), 7, 25-7, 27 (1H, m) , 7,53 (1H, ddd, <7=1,1, 7,1, 8,2Hz), 7,70 (1H, ddd, <7=1,6, 7,1, 8,2Hz) , 7,78 (1H, dd, <7=1,1, 8,2Hz), 8,08-8,11 (2H, m) , 8, 83 (1H, d, <7=2, 2Hz) . MS m/z: 318(M+), 303, 285, 243, 230, 128.
Exemplo 187 3-(2-acetil-5-fluoro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-275)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,29 (3H, s) , 1,89 (3H, s) 2.31 (3H, s), 2,35 (1H, d, <7=15,4Hz), 2,81 (1H, d, <7=15,4Hz), 6,10-6,20 (1H, m) , 7,12 (1H, t, <7=8,5Hz), 7,33 (1H, d, J=8,5Hz), 7,37-7,39 (1H, m) , 7,56 (1H, t, <7=8,2Hz), 7,71 (1H, t, <7=8,2Hz), 7,77 (1H, d, <7=8,2Hz), 7,94 (1H, s), 8,08 (1H, d, <7=8,2Hz) , 8, 75 (1H, s) . MS m/z: 348(M+), 305, 291, 274, 263, 248. 139 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 188 3-(2-metoxiacetil-5-fluoro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-276)
Estereoisómero do composto do Exemplo 189 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,31 (3H, s ), 1, 89 (3H :, s) , 2,31 \—1 d, J=15,4Hz) , 2,82 (1H, d, J=15,4Hz) , 3, 41 (3H, s) , 00 0 (1H, d, J= 13,2Hz) , 4,37 (1H, d, J=13,2Hz), 6,29 (1H, s) , 7, 14 (1H, t, J=8,2Hz), 7,33 (1H, d, J=8,2Hz), 7,39- -7,40 (1H, m) , 7, 56 (1H, t, J=8,2Hz), 7, 70-7, 75 (2H, m) , 7,92 (1H, S) , 8,08 (1H, d, J=8,2Hz), 8,75 (1H, s) . MS m/z: 378(M+), 347, 333, 305, 290, 274, 262, 248.
Exemplo 189 3-(2-metoxiacetil-5-fluoro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-276)
Estereoisómero do composto do Exemplo 188 Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0,58 (3H, s) , 1,21 (3H, s), 2,68 \—1 d, J=17,0 Hz) , 2,91 (1H, d, J=17,0Hz), 3,26 (3H, s), 3,89 (2H, s) , 5, 59 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=7, 7Hz) , 6,93 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7, 02 (1H, q, J=7,7Hz), 7,57 (1H, t, J=8,2Hz), 7,74 (1H, t, <J=8, 2Hz) , 7,79 (1H, d, J= 8,2Hz), 8,12 (1H, d, J= 8, 2Hz), 8,31 (1H, s), 8,91 (1H, s). MS m/z: 378(M+), 306, 291, 248.
Exemplo 190 3-(2-cinamil-5-fluoro-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-277)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,14 (3H, s) , 1,47 (3H, s), 3,38 (1H, dd, J= 6,6, 16,5Hz), 3,52 (1H, dd, J= 6,6, 16,5Hz), 3,74 (2H, s), 5,08 (1H, s), 5,98-6,02 (1H, m), 6,14 (1H, d, J=15,9Hz), 6,51 (1H, d, J=7,7Hz), 6,82 (1H, t, J=7,7Hz), 6,91-6,93 (1H, m) , 7,08 (2H, d, J=7,lHz), 7,13-7,17 (1H, m), 7,18 (2H, d, J=7,1Hz), 7,51 (1H, t, J=8,2Hz), 7,66 (1H, t, J=8,2Hz) , 7,78 (1H, d, J=8,2Hz), 8,04 (1H, d, J=8,2Hz), 8,09 (1H, s), 8,87 (1H, s). MS m/z: 422 (M+) , 407, 303, 265, 248. 140 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 191 3-(5-fluoro-2,3,3,4,4-pentametil-i,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-278)
Propriedade física: amorfo. ^-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,02 (3H, s), 1,24 (3H, s ), 1/48 (3H, d, 7=4,5Hz), 1,61 (3H, s) , 2, 12 (3H, s ), 4, 66 (1H, • s) , 6,38 ( 1H, d, 7=7,9Hz ), 6,72- -6, 90 (2H, m) , 7, 54 (1H , t, 7=7, 4Hz ), 7,68 (1H, t, 7=7,7Hz' ), 7, 80 (1H, d, 7= 8,2Hz), 8, 01 (1H, d, 7=1,8Hz), 8,07 (1H, d, 7=8,5Hz), 8,73 (1H, d, 7=2, 1Hz) . MS m/z: 3 48 (M+) , 333, 2 77, 262, 190, 167, 149 , 133
Exemplo 192 3-(5-fluoro-4-ceto-3,3-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-l-il)quinolina (Composto No. 2-279)
Propriedade física: Ponto de fusão, 228-229°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,06 (3H, s), 1,75 (3H, s), 4,89 (1H, s), 7,09 (1H, d, J=7,4Hz), 7,20-7,38 (2H, m), 7,59 (1H, t, 7=7,0Hz), 7,76 (1H, t, 7=8,4Hz), 7,86 (1H, d, 7= 8,2Hz), 8,15 (1H, d, 7=8,5Hz) , 8,36 (1H, d, J=l,8Hz), 9,07 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 320(M+), 287, 277, 263, 235, 207.
Exemplo 193 5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4, 8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-100) (Processo H)
Adicionou-se ácido m-cloroperbenzóico (9,0 g) a uma solução em metanol (250 mL) de 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (12,0 g, 36,0 mmol), seguido de agitação durante 5 horas a temperatura ambiente, vertendo em solução aquosa de sulfito de sódio e solução aquosa de hidrogenocarbonato de sódio. Após agitação durante 30 minutos, extracção com acetato de etilo e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante obtiveram-se 6,8 g (rendimento 54%) do composto alvo.
Propriedade física: Ponto de fusão, 120-121°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,30 (3H, s) , 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,56 (3H, s), 6, 82-6,86 (1H, m) , 7,05-7,15 (2H, m) , 7,60 (1H, t, <7=7, 0Hz) , 7,77 (1H, t, 7=8,4Hz), 7,86 (1H, d, 141 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J=8,2Hz), 8,16 (1Η, d, J=8,5Hz), 8,21 (1H, d, J=2,lHz), 8,94 (1H, d, J=2,1Hz) . MS m/z: 348 (M+) , 331, 317, 292, 275, 260, 248, 177, 128, 101.
Os compostos seguintes foram sintetizados do mesmo modo do Exemplo 192.
Exemplo 194 5-fluoro-3,3-dimetil-8b-(l-oxidoquinolina-3-il)-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno [3,2-a] isoquinolina (Composto No. 3-38)
Propriedade física: Ponto de fusão, 164-166°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,15 (3H, s), 1,57 (3H, s) , 2,58 (1H, d, J=16, 1Hz) 2,93 (1H, d, J=16,lHz), 6,94 (1H, t, J=4,7Hz), 7,11-7,23 (2H, m), 7,70 (1H, t, J=7,6Hz), 7,82 (1H, t, J=7,5Hz), 7,86 (1H, s) , 7,91 (1H, d, J=8,2Hz), 8,57 (1H, d, J=l,3Hz), 8,77 (1H, d, J=9,0Hz). MS m/z: 336 (M+) , 320, 303, 288, 261, 235, 202, 162, 134, 101. Exemplo 195 3,3,4-trimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno-[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-56)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0,99 (3H, s), 1,42 (3H, d, J=7, 1Hz) , 1,61 (3H, s), 3,00 (1H, q, J=7,lHz), 7,01 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,13 (1H, t, J=7,7Hz), 7,38-7,41 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J=8,2Hz), 7,75 (1H, t, J=8,2Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,28 (1H, s), 8,95 (1H, s). MS m/z: 316(M+), 299, 285, 271, 257, 243.
Exemplo 196 3,3,4, 4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4, 8b-di-hidro-3ií-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-91)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,25 (3H, s) , 1,44 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,49 (3H, s), 7,06 (1H, d, J=7,4Hz), 7,14 (1H, t, J"=7, 4Hz) , 7,42 (1H, t, J=7,4Hz), 7,50 (1H, d, J=7,4Hz), 7,59 (1H, t, J=7,6Hz), 7,76 (1H, t, J=7,6Hz), 7,85 (1H, d, J=7,6Hz), 8,16 (1H, d, J=7,6Hz), 8,28 (1H, s), 8,93 (1H, s). MS m/z: 330(M+), 313, 299, 273, 257, 242. 142 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 197 5-fluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-20)
Propriedade física: amorfo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,19 (3H, s), 1,59 (3H, s), 2,62 (1H, d, J=16,1Hz) , 2,95 (1H, d, J=16,lHz), 6,84 (1H, d, <J=6,5Hz), 7,06-7,16 (2H, m) , 7,60 (1H, t, J=7,5Hz), 7,78 (1H, t, J=10,5Hz) , 7,87 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,5Hz), 8,28 (1H, d, J=2,1Hz), 8,95 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 320 (M+) , 303, 289, 261, 248, 254, 238, 201, 84.
Exemplo 198 5- fluoro-3,3,9,4-tetrametil-8b-(l-oxidoquinolina-3-il)-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno [3,2-a] isoquinolina (Composto No. 3-108)
Propriedade física: Ponto de fusão, 173-175°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, s) , 1,43 (6H, d, J=3,2Hz) , 7,04 (1H, d, J=6,7Hz), 7,12-7,27 (2H, m) , 7,68 (1H, t, J=7, 5Hz) , 7,80 (1H, t, J=7,4Hz), 7,90 (2H, d, J=8,2Hz), 8, 77 (2H, d, J=9,8Hz) . MS m/z: 354(M+), 348, 331, 307, 275, 260, 229, 214, 164, 146, 101.
Exemplo 199 6- fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-110)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,24 (3H, s) , 1,41 (3H, s), 1,44 (3H, s), 1,49 (3H, s), 6,82 (1H, dt, J=2,2, 8,8Hz), 7,04 (1H, dd, <J=6,0, 8,8Hz), 7,19 (1H, dd, J= 2,2, 10,4Hz), 7,59 (1H, t, J=8, 2Hz) , 7,76 (1H, t, J=8,2Hz), 7,85 (1H, d, J=8,2Hz), 8,15 (1H, d, J=8,2Hz), 8,26 (1H, s), 8,90 (1H, s). MS m/z: 3 4 8 (M+) , 331, 317, 291, 275, 260.
Exemplo 200 6-cloro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-113)
Propriedade física: óleo. 143 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,24 (3H, s) , 1,42 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,49 (3H, s), 7,01 (1H, d, J=8,2Hz), 7,12 (1H, d, J= 8, 2 H z) , 7,47 (1H, s), 7,60 (1H, t, J=7,6Hz), 7,77 (1H, t, J= 7, 6 H z) , 7,86 (1H, d, J=7,6Hz), 8,16 (1H, d, J=7,6Hz), 8,26 (1H, s), 8,90 (1H, s). MS m/z: 364(M+), 347, 291, 256.
Exemplo 201 7-metil-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-118)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,25 (3H, s) , 1,42 (3H, s) , 1,43 (3H, s), 1,48 (3H, s), 2,19 (3H, s), 6,84 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,2Hz), 7,39 (1H, d, J=8,2Hz), 7,60 (1H, t, J=7, 6Hz) , 7,77 (1H, t, J=7,6Hz), 7,87 (1H, d, J=7,6Hz), 8,17 (1H, d, J= 7,6 H z), 8,28 (1H, s), 8,93 (1H, s) . MS m/z: 344(M+), 327, 313, 288, 271, 256.
Exemplo 202 4' ,4' -dimetil-8b' -quinolin-3-il-4' ,8b' -di-hidr:nr®êç>iclo-pentano-1,3' -oxazileno[3,2-a]isoquinolina] (Composto No. 3-126)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,25-1,67 (14H, m) , 7,05-7,59 (4H, m) , 7,59-7,61 (1H, m) , 7,76 (1H, t, J=7,7Hz), 7,85-7,87 (1H, m), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,29 (1H, s), 8,96 (1H, s). MS m/z: 356(M+) , 339, 301, 287, 271, 257, 213.
Exemplo 203 4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3/í-oxazileno [3,2-a] isoquinolina (Composto No. 3-135)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,41 (3H, d,J=2,7Hz), 1,73 (3H, d, J=2,2Hz) , 6,96 (1H, d, J=8,7Hz), 7,29 (1H, t, J=8,7Hz), 7,37-7,40 (1H, m), 7,64 (1H, t, J=8,2Hz), 7,81 (1H, t, J=8,2Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,29 (1H, d, J=2,2Hz), 8,94 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 356(M+) , 339, 319, 283. 144 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 204 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 4-100) (Processo I)
Adicionou-se ácido metanossulfónico (3.5 mL) a uma solução em clorofórmio (60 mL) de 5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3/f-oxazileno(3,2-a]isoquinolina (6,8 g, 19,5 mmol), seguido de agitação durante 4 horas a temperatura ambiente, vertendo em solução aquosa de hidrogeno-carbonato de sódio, extracção com acetato de etilo, lavagem com água, concentração e aplicação de cromatografia ao resíduo resultante para obter 5.7 g (rendimento 84%) do composto alvo. Propriedade física: Ponto de fusão, 165-168°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,56 (12H, s) , 6,65 (1H, dd/=7,5, 1, 5Hz), 6,98-7, 16 (2H, m) , 7,57 (1H, t, J=7, 5Hz) , 7,73-7,88 (2H, m) , 8,14 (1H, d , J=8,5Hz), 8,40 (1H, s) , 8,92 (1H, s). MS m/z: 3 48 (M+) , . 331, 317, 291, 275, 260, 234, 177, 128, 101, 83.
Os compostos seguintes foram sintetizados do mesmo modo do Exemplo 204.
Exemplo 205 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina, 1-oxido (Composto No. 4-38)
Propriedade física: Ponto de fusão, 130-135°C. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,20 (3H, s) , 1,34 (3H, s) , 2,04 (2H, s), 7,25-7, 55 (5H, m) , 7,69 (1H, d, J=7,7Hz), 7,95 (1H, d, J= 7,4 H z), 8,02 (1H, d, J=7,4Hz), 8,61 (1H, s). MS m/z: 33 6(M+) , 321, 204, 177, 160, 149, 133, 109, 89 .
Exemplo 206 3-(3,3,4-trimetil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 4-65)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,38 (3H, d,J=7,2Hz), 1,52 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,08 (1H, q, J=7,2Hz), 6,88 (1H, d, J=7,4Hz), 7,16 (1H, t, J= 7,4Hz), 7, 28-7, 34 (2H, m) , 7,57 (1H, t, J= 7,6 H z) , 7,77 (1H, t, J=7,6Hz), 7,85 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1H, d, j=7,6Hz), 8,52 (1H, s), 9,02 (1H, s). MS m/z: 316(M+), 299, 257, 243, 256. 145 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 207 3-(3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 4-91)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,38-1, 75 (12H, m) , 6,88 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,16 (1H, t, J=7,7Hz), 7,36 (1H, t, J=7,7Hz), 7,95 (1H, d, (J=7, 7Hz) , 7,58 (1H, t, J=7,7Hz), 7,77 (1H, t, J=7, 7Hz) , 7,85 (1H, d, J=7,7Hz), 8,16 (1H, d, J=7,7Hz), 8,49 (1H, s), 9,00 (1H, s). MS m/z: 330(M+), 313, 271, 257, 242.
Exemplo 208 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 4-20)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,59 (6H, d/J=2,4Hz), 3,26 (2H, s), 6,68 (1H, d, J=7, 7Hz) , 7,02-7,19 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J=7, 5Hz) , 7,78 (1H, t, J=7,lHz), 7,84 (1H, d, J=7,9Hz), 8,15 (1H, d, J=8,7Hz), 8,48 (1H, d, J=l,8Hz), 8,97 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 32 0 (M+) , 303, 288, 261, 248, 173, 156, 128, 101, 84.
Exemplo 209 3-(6-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il )quinolina (Composto No. 4-109)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,42-1,80 (12H, m) , 6,85-6,88 (2H, m) , 7,16 (1H, dd, J=l,6, 9,9Hz), 7,58 (1H, t, J=7,6Hz), 7,78 (1H, t, J=7,6Hz), 7,85 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1H, d, J=7,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,98 (1H, s). MS m/z: 348(M+) , 331, 317, 289, 275, 260.
Exemplo 210 3-(7-fluoro-3,3,4,4-tetrameti1-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 4-110)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,43-1,60 (12H, m) , 6,59 (1H, dd, J=2,7, 9,3Hz), 7,04 (1H, dt, J=2,7, 8,2Hz), 7,40 (1H, dd, 146 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ J= 5,5, 8,2Hz), 7,59 (1Η, t, J=7,6Hz), 7,79 (1Η, t, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz) , 8,17 (1H, d, J=7,6Hz), 8,44 (1H, s), 8,98 (1H, s). MS m/z: 348(M+), 331, 275, 260.
Exemplo 211 3-(6-cloro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 4-113)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,43-1,45 (12H, m), 6,83 (1H, d J=8,2Hz), 7,14 (1H, dd, J=2,2, 8,2Hz), 7,41 (1H, d, J=2,2Hz), 7,58 (1H, t, J=8,0Hz), 7,78 (1H, t, J=8,0Hz), 7,85 (1H, d, J=8,0Hz), 8,16 (1H, d, J=8,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,97 (1H, s). MS m/z: 364 (M+) , 347, 291, 256.
Exemplo 212 3-(7-cloro-3,3,4,4-tetrameti1-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 4-114)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,44-1,65 (12H, m), 6,86 (1H, d J= 1,6 H z) , 7,33 (1H, dd, J=l,6, 8,2H), 7,38 (1H, d, J=8,2Hz), 7,61 (1H, t, J=8,0Hz) , 7,81 (1H, t, J=8,0Hz), 7,88 (1H, d, J=8,0Hz), 8,18 (1H, d, J=8,0Hz), 8,46 (1H, s), 8,97 (1H, s). MS m/z: 364(M+), 347, 291, 256.
Exemplo 213 3-(6-metil-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 4-117)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,43-1, 76 (12H, m) , 2,39 (3H s), 6,77 (1H, d, J=7,8Hz), 6,97 (1H, d, J=7,8Hz), 7,24 (1H, s), 7,57 (1H, t, J=7,6Hz), 7,76 (1H, t, J=7,6Hz), 7,84 (1H, d, J=7,6Hz), 8,15 (1H, d, J=7,6Hz), 8,50 (1H, s), 9,00 (1H, s). MS m/z: 3 44 (M+) , 327, 313, 285, 271, 256. 147 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 214 3-(7-metil-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 4-118)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,36-1,52 (12H, m), 2,20 (3H, s) 6,67 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,2Hz), 7,32 (1H, d, J=8,2Hz), 7,59 (1H, t, J=7,6Hz), 7,78 (1H, t, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz), 8,16 (1H, d, J=7,6Hz), 8,50 (1H, s), 8,98 (1H, s). MS m/z: 344(M+), 327, 313, 271, 256.
Exemplo 215 3' ,3' -dimetil-1' -(l-oxido-quinolin-3-il)-3' H-espiro[ciclo-pentano-1,4' -isoquinolina], 2' -oxido (Composto No. 4-126)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 0,79 (3H, s) , 1,18 (3H, d J=6,6Hz), 1,24-1,91 (6H, m), 2,43-2,48 (1H, m), 2,85-2,90 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=7,7Hz), 7,16 (1H, t, J=7,7Hz), 7,31 (1H, d, J=7,7Hz), 7,42 (1H, t, J=7,7Hz), 7,70 (1H, t, J=8,2Hz), 7,82 (1H, t, J=8,2Hz), 7,87 (1H, s) , 7,93 (1H, d, J=8,2Hz), 8,58 (1H, s), 8,79 (1H, d, J=8,2Hz). MS m/z: 372(M+), 356, 339, 287, 269, 257.
Exemplo 216 4' ,4' -dimetil-1' -quinolin-3-ilfí4éspiro [ ciclopentano-1, 4 ' -isoquinolina], 2' -oxido (Composto No. 4-127)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,24-2, 04 (14H, m) , 6,86 (1H d, J=7, 6Hz) , 7,14 (1H, t, J=7,6Hz), 7,36 (1H, t, J=7,6Hz), 7,43 (1H, d, J=7,6Hz), 7,58 (1H, t, J=7,6Hz), 7,77 (1H, t, J=7,6Hz) , 7,85 (1H, d, J=7,6Hz), 8,16 (1H, d, J=7,6Hz), 8,48 (1H, s), 8,99 (1H, s). MS m/z: 356 (M+) , 339, 301, 283, 257.
Exemplo 217 4' ,4' -dimetil-1' -quinolin-3-ilfí4éspiro [ciclo-hexano-1,4' -isoquinolina], 2' -oxido (Composto No. 4-126)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,30 (3H, s), 1,42-1,90 (8H, m) 148 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1,58 (3Η, s) , 2,37-2, 40 (1Η, m) , 2,47-2,50 (1Η, m) , 6,87 (1Η, d, J=7,8Hz), 7,19 (1Η, t, J= 7, 8 Η z) , 7,33 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J=8,2Hz) , 7,57 (1H, t, J=7,8Hz), 7,76 (1H, t, J=7,8Hz), 7,84 (1H, d, J=7,8Hz), 8,15 (1H, d, J=7,8Hz), 8,35 (1H, s), 8,99 (1H, s). MS m/z: 370(M+), 353, 285, 257, 242.
Exemplo 218 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 4-218)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,68 (6H, s), 7,03 (1H, d J=7,7Hz), 7, 40-7,63 (3H, m), 7, 78-7, 88 (3H, m) , 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,47 (1H, d, J=2,lHz), 9,00 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 338(M+), 321, 301, 294, 265, 246, 128, 119, 101, 84.
Exemplo 219 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 4-219)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,72 (6H, s), 6,80 (1H, d J=8,2Hz), 7,19 (1H, t, J=8,2Hz), 7,37-7,42 (1H, m), 7,61 (1H, t, J=7,6Hz) , 7,81 (1H, t, J=7,6Hz), 7,86 (1H, d, J=7,6Hz), 8,17 (1H, d, J=7,6Hz), 8,40 (1H, s), 8,99 (1H, s). MS m/z: 356 (M+) , 339, 319, 283.
Exemplo 220 3-(4,4,6-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-940)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (270MHz, CDCI3 ) ppm: 1,46 (6H, s), 7,16-7,17 (1H m) , 7,33-7, 40 (1H, m) , 7,57 (1H, d, J=8,5Hz), 7,62 (1H, t, J=6,9Hz), 7,80 (1H, t, J=6,9Hz), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,18 (1H, d, J=8,5Hz), 8,37 (1H, d, J=l,8Hz), 9,12 (1H, d, J= 2,1Hz) . MS m/z: 340(M+), 325, 305, 284, 248, 170, 128, 101. 149 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 221 3-(4,4,7-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-941)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,46 (6H, s), 7,04 (1H, d J= 8,9 H z), 7,35 (1H, td, J=8,4Hz, 2,3Hz), 7,63 (1H, t, J= 7,2 H z) , 7,81 (1H, t, J=8,9Hz), 7, 86-7, 87 (1H, m) , 7,90 (1H, d, J= 8,2 H z) , 8,19 (1H, d, J=8,9Hz), 8,38 (1H, d, J=l,4Hz), 9, 14 (1H, d, J=2,7Hz) . MS m/z: 340(M+), 325, 305, 284, 248, 160, 149, 128, 101. Exemplo 222 3-(6-cloro-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 1-943)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,46 (6H, s), 7,30 (1H, J=8,2Hz) , 7,52 (1H, d, J=6,9Hz), 7,63 (1H, t, J=7,6Hz), 7,81 (1H, t, <J=7, 6Hz) , 7,86 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,37 (1H, d, J=2,1Hz), 9, 12 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 356(M+) , 321, 300, 265, 149, 101 .
Exemplo 223 3-(7-cloro-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 1-944)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,45 (6H, s) , 7,31 (1H, s) 7,58-7,67 (2H, m), 7,80 (2H, t, J=8,2Hz), 7,91 (1H, d, J=7,7Hz), 8,19 (1H, d, J=8,5Hz), 8,38 (1H, s), 9,12 (1H, s) . MS m/z: 356(M+) , 341, 321, 300, 265, 168, 119, 101.
Exemplo 224 3-(6-bromo-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il ) quinolina (Composto No. 1-946)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,46 (6H, s), 7,28-7,70 (1H, m) 7,61 (1H, t, J=7, 4Hz) , 7,67 (1H, d, J=8,2Hz), 7,80 (1H, t, <J=7, 7Hz) , 7,89 (1H, d, J=8,2Hz), 8,00 (1H, s) , 8,19 (1H, d, J=8,8Hz), 8,19 (1H, s), 9,13 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 400 (M+) , 385, 353, 321, 297, 265. 150 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 225 3-(7-bromo-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3, 4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-947)
Propriedade física: Ponto de fusão, 123-125°C. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,45 (6H, s), 7,47 (1H, s), 7,63 (1H, t, J=7,7Hz) , 7,75 (1H, d, J=8,2Hz), 7, 78-7, 83 (2H, m) , 7,92 (1H, d, J=7,7Hz) , 8,20 (1H, d, i7=8,2Hz) , 8,39 (1H, d, J=2,2Hz), 9 ,13 (1H, d, J=2,2Hz) . MS m/z : 400 (M+' ) , 385, 265, 346, 321, 265, 245, 149, 119, 101.
Exemplo 226 3-(6-meti1-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-949)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,45 (6H, s), 2,50 (3H, s) , 7,21 (1H, d, J=8,2Hz), 7,33 (1H, d, J=7,7Hz), 7,61 (1H, t, J=7,7Hz) , 7,68 (1H, s), 7,79 (1H, t, J=7,7Hz), 7,89 (1H, d, J=7,7Hz), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39(1H, s), 9,13 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 336 (M+) , 335, 321, 301, 280, 265, 239, 158, 101.
Exemplo 227 3-(4,4-difluoro-6-metoxi-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-950)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,45 (6H s), 3,93 (3H, s), 6,98 (1H, dd, J=8,6, 2,4Hz), 7,24-7,27 (1H, m), 7,37 (1H, d, J=2,1Hz) , 7,61 (1H, t, J= 6,9Hz), 7,78 (1H, t, J=7,6Hz), 7,88 (1H, d, J=8,2Hz), 8,17 (1H, d, J=8,2Hz), 8,38 (1H, d, J=1,4Hz), 9,12 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 352(M+), 337, 321, 296, 265, 196, 167, 149, 101, 88, 59. Exemplo 228 3-(5,7-dicloro-4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-951)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDCI3) ppm: 1,49 (6H, s), 7,21 (1H, d, J=1,4Hz), 7,63 (1H, d, J=7,6Hz), 7,66 (1H, d, J=2,lHz), 7,82 151 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ (1Η, t, J=7,9Hz), 7,91 (1Η, d, J=7,6Hz) 8,19 (1Η, d, J=8,2Hz), 8, 32 (1H, d, J=2,lHz), 9,05 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 390 (M+) , 355, 334, 299, 178, 149, 126, 101, 72.
Exemplo 229 3-(4,4,6-trifluoro-3,3,7-trimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-952)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,44 (6H, s), 2,27 (3H, s) 7,16 (1H, d, J=7, 6Hz) , 7,50 (1H, d, J=7,6Hz), 7,63 (1H, t, J=7,6Hz), 7,81 (1H, td, J=7,9, 1,6Hz), 7,91 (1H, d, J=8,2Hz), 8,19 (1H, d, J=8,2Hz), 8,39 (1H, d, J=2,lHz), 9,10 (1H, J=2,1Hz) . MS m/z: 353(M+-1), 339, 298, 149, 126, 118, 100.
Exemplo 230 3-(6-fluoro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4,-di-hidroisoquinolin-1-il)quinolina (Composto No. 1-953)
Propriedade física: óleo.
1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,62 (6H, s) , 7,33-7, 48 (3H m) , 7,64 (1H, t, J=8,lHz), 7, 78-7, 87 (2H, m) , 7,91 (1H, d, J=8,2Hz), 8,20 (1H, d, J=8,7Hz), 8,36 (1H, d, J=2,lHz), 9,09 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 318(M+), 303, 289, 275, 262, 248, 234, 207, 159, 128, 117, 104.
Exemplo 231 3-(7-fluoro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-954)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,46 (6H, s), 7,04 (1H, d J=8,9Hz), 7,35 (1H, td, J=8,4Hz, 2,3Hz), 7,63 (1H, t largo, J= 7,2Hz), 7,81 (1H, t largo, J=8,9Hz), 7, 86-7, 87 (1H, m) , 7,90 (1H, d, J=8,2Hz) , 8,19 (1H, d, J=8,9Hz), 8,38 (1H, d, J=l,4Hz), 9,14 (1H, d, J=2,7Hz). MS m/z: 340(M+), 325, 305, 284, 248, 160, 149, 128, 101. 152 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 232 3-(5-cloro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-955)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,60 (6H, s), 7,27 (1H, d J= 6,9Hz), 7, 52-7, 70 (3H, m) , 7,80 (1H, t, J=8,2Hz), 7,90 (1H, d, J=7, 9Hz) , 8,19 (1H, d, J=7,9Hz), 8,35 (1H, d, J=2,lHz), 9,07 (1H, d, J=2,1Hz). MS m/z: 334(M+), 319, 305, 291, 271, 250, 214, 187, 128, 101. Exemplo 233 3-(7-cloro-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina (Composto No. 1-957)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,61 (6H, s), 7,37 (1H, d J= 2,1Hz), 7, 62-7, 68 (2H, m) , 7,82 (1H, t, J=8,7Hz), 7,93 (1H, d, J= 8,1H z) , 8,13 (1H, d, J=8,5Hz), 8,21 (1H, d, J=8,7Hz), 8,37 (1H, d, J=2,1Hz), 9,09 (1H, d, J=2,4Hz). MS m/z: 334(M+), 319, 305, 291, 271, 250, 214, 187, 128, 101.
Exemplo 234 3-(5-bromo-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-958)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,60 (6H, s), 7,31 (1H, dd J=7,9, 1,1Hz), 7,47 (1H, t, J=7,9Hz), 7,63 (1H, t, J=8,2Hz), 7,80 (1H, t, J=8,5Hz), 7,87-7,93 (2H, m), 8,18 (1H, d, J=8,2Hz), 8,35 (1H, d, J=l,6Hz), 9,07 (1H, d, J=2,lHz).
Exemplo 235 3-(6-bromo-4-ceto-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina (Composto No. 1-959)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDCI3) ppm: 1,61 (6H, s), 7,29 (1H, d J=8,2Hz), 7, 55-7, 67 (1H, m) , 7, 75-7, 88 (2H, m) , 7,90 (1H, d, J=9,0 Hz), 8,19 (1H, d, J=8,5Hz), 8,19 (1H, d, J=l,8Hz), 8,35 (1H, d, J=1,8Hz), 9,08 (1H, d, J=l,6Hz). MS m/z: 378 (M+) , 365, 349, 337, 294, 285, 271, 229, 214, 128, 101. 153 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 236 3-(7-bromo-4-cetο-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina (Composto No. 1-960)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (500MHz, CDC13) ppm: 1,61 (6H, s) , 7,54 (1H, d, J=l,6Hz), 7,65 (1H, t, J=7,4Hz), 7, 80-7, 89 (2H, m) , 7,94 (1H, d, <7=7, 7Hz) , 8,04 (1H, d, J=8,2Hz), 8,21 (1H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, d, J=2,2 H z), 9,09 (1H, d, J=2,2Hz). MS m/z: 3 78 (M+) , 363, 351, 337, 322, 296, 271, 255, 229, 214, 187, 167, 149, 128, 107, 75, 57.
Exemplo 237 4,4-difluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina (Composto No. 3-134)
Propriedade física: óleo. 1H-RMN (270MHz, CDC13) ppm: 1,32 (3H, d,J=2,6Hz), 1,73 (3H, d, J=2,4Hz), 7,16 (1H, d, J=7,7Hz), 7,42 (1H, t, J= 7,7Hz), 7, 56-7,66 (2H, m) , 7, 76-7, 83 (1H, m) , 7, 87-7, 93 (2H, m) , 8,18 (1H, d, J=9,0Hz), 8,31 (1H, d, J=2,lHz), 8,94 (1H, d, J=2,lHz). MS m/z: 338(M+), 322, 301, 287, 266, 230, 154, 128, 101, 85.
Exemplo de Preparação 1 Pó
Após mistura do composto do Exemplo 1 (1,0 parte em peso), Dryless A?? (éter alquílico de éster de ácido fosfórico, Nippon Kayaku, 0,4 partes em peso), Carprex #80-D (sílica branca, Shionogi & Co., Ltd., 1,5 partes em peso), carbonato de cálcio (Ashidachi Lime Co., Ltd., 0,5 partes em peso) e Keiwa Clay (argila Keiwa Rozai Co., Ltd., 32,1 partes em peso), a mistura foi triturada com um Example Model KII-1 (moinho de martelos, Fuji Paudal Co., Ltd.), e adicionou-se 1,5 vezes o peso do pó resultante de DL Clay Keiwa (argila Keiwa Rozai Co., Ltd.), e misturou-se para obter um pó DL.
Exemplo de Preparação 2 Emulsão 0 composto do Exemplo 2 (10 partes em peso) foi dissolvido numa solução mista de xileno (Wako Pure Chemical 154 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Industries, Ltd., 40 partes em peso) e DMSO (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 35 partes em peso), seguindo-se a adição e mistura de Parakol KPS (mistura de tensioactivo aniónico e tensioactivo não iónico, Nippon Nyukazai Co., Ltd., 25 partes em peso) a esta solução para obter uma emulsão.
Exemplo de Preparação 3 Pó dispersivel em água O composto do Exemplo 3 (1 parte em peso), Carprex #80-b (10 partes em peso), Gohsenol GL05 (álcool polivinílico, Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd., 2 partes em peso), Nyucol 291PG (dioctilsulfossuccinato de sódio, Nippon Nyukazai Co., Ltd., 0,5 partes em peso), Neogen Powder (alquilbenzenossulfonato de sódio linear, Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd., 5 partes em peso), Radiolite #200 (terra de diatomáceas cozida, Showa Chemical Industry Co., Ltd., 10 partes em peso) e H Bibun (argila de caulinite, Keiwa Rozai Co., Ltd., 71,5 partes em peso) foram bem misturados e triturados com um Example Model KII-1 para obter um pó dispersivel em água.
Exemplo de Preparação 4 Grânulos 0 composto do Exemplo 4 (2 partes em peso), tripolifosfato de sódio (Mitsui Chemicals, Inc., 2 partes em peso), Amycol
No. 1 (dextrina, Nippon Starch Chemical Co., Ltd., 1,5 partes em peso) e Carhin 600 (carbonato de cálcio, Ashidachi Lime Co., Ltd., 69,5 partes em peso) foram misturados, seguindo-se granulação por extrusão utilizando um granulador abobadado (Fuji Paudal Co., Ltd., diâmetro do peneiro: 0,9 mm). Os grânulos resultantes foram secos com um secador de prateleira (Tabai Co., Ltd., Perfect Oven Model PS-222, 60°C), seguindo-se classificação até um tamanho de 600 a 1180 pm para obter grânulos. 155 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo de Teste 1
Teste de controlo de queimadura do arroz (Efeitos curativos)
Uma suspensão de esporos patogénicos foi inoculada por pulverização em plantas de teste envasadas (variedade de arroz: Karakaze) no estádio da terceira para a quarta folha, e o despoletar da doença foi promovido colocando os vasos numa sala de inoculação a uma temperatura ambiente de 20 a 23°C. Os compostos do presente invento foram dissolvidos numa solução mista de dimetilsulfóxido e metanol (razão de volume: 7/3), prepararam-se liquidos de pulverização contendo 300 ppm dos compostos do presente invento e pulverizaram-se sobre os vasos uniformemente. 0 grau de inicio a doença das plantas de teste foi observado 7 dias após a inoculação. O teste foi realizado em duplicado.
Além disso, o grau de inicio da doença foi avaliado em um de quatro niveis, de 0 a 3 de acordo com os critérios seguintes, observando macroscopicamente o grau de inicio da doença das plantas de teste.
Grau de inicio da doença: 0: Nenhum início da doença 1: Grau de início da doença inferior a 40% da área não tratada 2: Grau de início da doença de 40% a menos de 80% da área não tratada 3: Grau de início da doença de 80% ou mais
Como resultado deste teste, demonstraram um grau de início da doença de 0, o Exemplo 2 (Composto No. 1-32),
Exemplo 4 (Composto No. 2-1), Exemplo 6 (Composto No. 1-1), Exemplo 7 (Composto No. 1-7), Exemplo 9 (Composto No. 1-19), Exemplo 14 (Composto No. 1-38), Exemplo 16 (Composto No. 1-41), Exemplo 18 (Composto No. 1-44), Exemplo 21 (Composto No. 1-54), Exemplo 22 (Composto No. 1-56), Exemplo 26 (Composto No. 1-69), Exemplo 30 (Composto No. 1-85), Exemplo 32 (Composto No. 1-94), Exemplo 33 (Composto No. 1-95), Exemplo 36 (Composto No. 1-100), Exemplo 38 (Composto No. 1-101), Exemplo 39 (Composto No. 1-101), Exemplo 51 (Composto No. 1-116), Exemplo 52 (Composto No. 1-117), Exemplo 55 (Composto No. 1-137), Exemplo 56 (Composto No. 1-147), Exemplo 57 (Composto No. 1-175), Exemplo 58 (Composto No. 1-185), Exemplo 59 (Composto No. 1-213), Exemplo 60 (Composto 156 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ Νο. 1-251), Exemplo 62 (Composto No. 1-307), Exemplo 63 (Composto No. 1-345), Exemplo 66 (Composto No. 1-385),
Exemplo 68 (Composto No. 1-387), Exemplo 69 (Composto No. 1-424), Exemplo 71 (Composto No. 1-464), Exemplo 72 (Composto No. 1-502), Exemplo 73 (Composto No. 1-540), Exemplo 74 (Composto No. 1-578), Exemplo 75 (Composto No. 1-594),
Exemplo 79 (Composto No. 1-672), Exemplo 80 (Composto No. 1-710), Exemplo 81 (Composto No. 1-720), Exemplo 82 (Composto No. 1-721), Exemplo 101 (Composto No. 1-790), Exemplo 103 (Composto No. 1-793), Exemplo 104 (Composto No. 1-796),
Exemplo 105 (Composto No. 1-799), Exemplo 106 (Composto No. 1- 802), Exemplo 107 (Composto No. 1-804), Exemplo 108 (Composto No. 1-806), Exemplo 109 (Composto No. 1-807),
Exemplo 110 (Composto No. 2-36), Exemplo 112 (Composto No. 2- 40), Exemplo 114 (Composto No. 1-866), Exemplo 117 (Composto No. 1-99), Exemplo 118 (Composto No. 1-99), Exemplo 119 (Composto No. 1-856), Exemplo 124 (Composto No. 2-255),
Exemplo 125 (Composto No. 2-264), Exemplo 132 (Composto No. 1-886), Exemplo 150 (Composto No. 1-904), Exemplo 156 (Composto No. 1-910), Exemplo 158 (Composto No. 1-912),
Exemplo 160 (Composto No. 1-914), Exemplo 163 (Composto No. 1-917), Exemplo 164 (Composto No. 1-918), Exemplo 165 (Composto No. 1-919), Exemplo 171 (Composto No. 1-925),
Exemplo 174 (Composto No. 1-927), Exemplo 177 (Composto No. 1-929), Exemplo 178 (Composto No. 1-930), Exemplo 181 (Composto No. 1-935), Exemplo 183 (Composto No. 1-937),
Exemplo 184 (Composto No. 1-938), Exemplo 185 (Composto No. 1-939), Exemplo 193 (Composto No. 3-100), Exemplo 196 (Composto No. 3-91), Exemplo 197 (Composto No. 3-20), Exemplo 198 (Composto No. 3-108), Exemplo 199 (Composto No. 3-110),
Exemplo 202 (Composto No. 3-126), Exemplo 203 (Composto No. 3- 135), Exemplo 204 (Composto No. 4-100), Exemplo 206 (Composto No. 4-65), Exemplo 207 (Composto No. 4-91), Exemplo 208 (Composto No. 4-20), Exemplo 209 (Composto No. 4-109),
Exemplo 210 (Composto No. 4-110), Exemplo 211 (Composto No. 4- 113), Exemplo 217 (Composto No. 4-129), Exemplo 218 (Composto No. 4-134) e Exemplo 219 (Composto No. 4-135) . 157 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo de Teste 2
Teste de controlo da podridão cinzenta no tomate (Efeitos preventivos) A droga em bruto foi dissolvida numa solução mista de dimetilsulfóxido e metanol (razão volúmica: 7/3), e líquidos de pulverização contendo 300 ppm dos compostos do presente invento foram uniformemente pulverizados sobre plantas de teste envasadas (tomate: variedade Fukuju gigante) no estádio da segunda para a terceira folha. Um dia após a plantação, uma suspensão de esporos patogénicos foi inoculada por pulverização sobre os vasos numa sala de inoculação a uma temperatura ambiente de 20 a 23 °C para promover o despoletar da doença. O grau de início da doença foi investigado 2 dias após a inoculação. O teste foi realizado em duplicado.
Além disso, o grau de início da doença foi avaliado de um a quatro níveis, de 0 a 3 de acordo com os critérios seguintes, por observação macroscópica do grau de início da doença das plantas de teste.
Grau de início da doença: 0: Nenhum início da doença 1: Grau de início da doença inferior a 40% da área não tratada 2: Grau de início da doença de 40% a menos de 80% da área não tratada 3: Grau de início da doença de 80% ou mais
Como resultado deste teste, demonstraram um grau de início da doença de 0, o Exemplo 2 (Composto No. 1-32),
Exemplo 14 (Composto No. 1-38), Exemplo 18 (Composto No. 1-44), Exemplo 20 (Composto No. 1-53), Exemplo 21 (Composto
No. 1-54), Exemplo 22 (Composto No. 1-56), Exemplo 23 (Composto No. 1-65), Exemplo 30 (Composto No. 1-85), Exemplo 44 (Composto No. 1-106), Exemplo 51 (Composto No. 1-116), Exemplo 52 (Composto No. 1-117), Exemplo 53 (Composto No. 1-126), Exemplo 56 (Composto No. 1-147), Exemplo 58 (Composto No. 1-185), Exemplo 66 (Composto No. 1-385), Exemplo 68 (Composto No. 1-387), Exemplo 69 (Composto No. 1-424),
Exemplo 71 (Composto No. 1-464), Exemplo 72 (Composto No. 1-502), Exemplo 73 (Composto No. 1-540), Exemplo 75 (Composto No. 1-594), Exemplo 79 (Composto No. 1-672), Exemplo 92 (Composto No. 1-764), Exemplo 103 (Composto No. 1-793), 158 ΕΡ 1 736 471/ΡΤ
Exemplo 107 (Composto No. 1-804), Exemplo 108 (Composto No. 1-806), Exemplo 109 (Composto No. 1-807), Exemplo 110 (Composto No. 2-36), Exemplo 112 (Composto No. 2-40), Exemplo 114 (Composto No. 1-866), Exemplo 120 (Composto No. 1-857), Exemplo 121 (Composto No. 1-858), Exemplo 123 (Composto No. 1-867), Exemplo 154 (Composto No. 1-908), Exemplo 156 (Composto No. 1-910), Exemplo 158 (Composto No. 1-912),
Exemplo 159 (Composto No. 1-913), Exemplo 163 (Composto No. 1-917), Exemplo 164 (Composto No. 1-918), Exemplo 165 (Composto No. 1-919), Exemplo 174 (Composto No. 1-927),
Exemplo 175 (Composto No. 1-926), Exemplo 177 (Composto No. 1-929), Exemplo 178 (Composto No. 1-930), Exemplo 191 (Composto No. 2-278), Exemplo 193 (Composto No. 3-100),
Exemplo 196 (Composto No. 3-91), Exemplo 197 (Composto No. 3- 20), Exemplo 199 (Composto No. 3-110), Exemplo 202 (Composto
No. 3-126), Exemplo 203 (Composto No. 3-135), Exemplo 204 (Composto No. 4-100), Exemplo 207 (Composto No. 4-91), Exemplo 209 (Composto No. 4-109), Exemplo 211 (Composto No. 4-113), Exemplo 217 (Composto No. 4-129), Exemplo 218 (Composto No. 4- 134) e Exemplo 219 (Composto No. 4-135).
Aplicação industrial
Os compostos do presente invento podem ser utilizados como agentes antimicrobianos agro-hortícolas, e são superiores como agentes antimicrobianos agro-hortícolas dado demonstrarem efeitos notáveis contra vários patogénios de plantas, e em particular na queimadura do arroz, sem provocarem danos na planta hospedeira.
Lisboa, 2014-03-13

Claims (12)

  1. ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 1/9 REIVINDICAÇÕES 1. Composto, ou um seu sal, representado pela fórmula geral (Ia), (Ib), (Ic) ou (Id):
    (em que R1 e R2 podem ser iguais ou diferentes, e representam um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi; um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-Cõ, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo C1-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-Cõ; um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-Cê; um grupo aralquilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 2/9 grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-C6; ou R1 e R2 em conjunto representam um grupo cicloalquilo C3-C10, que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6, grupo alcoxi C1-C6 e grupo fenoxi; R3 e R4 podem ser iguais ou diferentes, e representam um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo alquiltio Ci-C6 e grupo fenoxi; um átomo de halogéneo; um grupo alquileno C\-Ce,} um grupo alcoxi Ci-Cõ; um grupo hidroxilo; um grupo ceto; ou, R3 e R4 em conjunto representam um grupo cicloalquilo C3-C10 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6, grupo alcoxi C1-C6 e grupo fenoxi; R5 representa um átomo de hidrogénio, grupo acilo; ou um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6, grupo alquiltio C1-C6 e grupo fenoxi; X representa um átomo de halogéneo; um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi Ci-C6, grupo hidroxilo, grupo alcoxicarbonilo C1-C6 e grupo fenoxi; um grupo alcenilo C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 3/9 grupo alcoxi Ci-Cg, grupo alcoxicarbonilo Ci-C6, e grupo fenoxi; um grupo alcinilo C2-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alcoxi C1-C6 e grupo fenoxi; um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, grupo alcoxi Ci-C6, grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo iguais ou diferentes, grupo nitro, grupo ciano, grupo hidroxilo, grupo mercapto e grupo alquiltio Ci-C6; um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-C6; um grupo alcoxi Ci~Ce} um grupo amino que pode ser substituído com 1 a 2 grupos alquilo Ci-C6 ou grupos acilo, que podem ser iguais ou diferentes; um grupo acilo; um grupo ciano; ou um grupo N-hidroxialcanoimidoílo em que um átomo de hidrogénio do grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-Cõ, grupo alcenilo C2-C6, grupo alcinilo C2-C6, grupo aralquilo, grupo arilo e grupo heteroarilo; Y representa um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo alcoxi C1-C6 e grupo hidroxilo; n representa um número inteiro de 0 a 4; e, m representa um número inteiro de 0 a 6). ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 4/9 arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iquais ou diferentes, seleccionados do qrupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6, grupo alcoxi C1-C6 e grupo hidroxilo.
  2. 3. Composto ou seu sal de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1 e R2 representam um grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, ou um grupo fenilo que pode ser substituído com 1 a 6 átomos de halogéneo, que podem ser iguais ou diferentes.
  3. 4. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que R1 e R2 representam um grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo trifluorometilo, grupo trifluoroetilo, grupo fenilo, grupo fluorofenilo ou grupo clorofenilo.
  4. 5. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que R3 e R4 representam um átomo de hidrogénio, átomo de halogéneo ou grupo alquilo Ci-C6.
  5. 6. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que X representa um átomo de halogéneo; um grupo alquilo Ci~Ce; um grupo alcinilo Ci-Ce; um grupo arilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e um grupo alcoxi Ci-Cô; um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo C1-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-Cô; um grupo ciano; ou um grupo N-hidroxialcanoimidoílo em que um átomo de hidrogénio do grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-C6 e um grupo fenilo, e n representa um número inteiro de 0 a 2.
  6. 7. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que X representa um átomo de ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 5/9 halogéneo; um grupo alquilo Ci-Cs; um grupo alcinilo Ci-Cô; um grupo heteroarilo que pode ser substituído com 1 a 6 substituintes, que podem ser iguais ou diferentes, seleccionados do grupo que consiste em um átomo de halogéneo, grupo alquilo Ci-C6 que pode ser substituído com 1 a 3 átomos de halogéneo iguais ou diferentes, e grupo alcoxi Ci-C6; um grupo ciano; ou um grupo N-hidroxialcanoimidoí lo em que um átomo de hidrogénio do grupo hidroxilo pode ser substituído com um substituinte seleccionado do grupo que consiste em um grupo alquilo Ci-C6 e um grupo fenilo, e n representa um número inteiro de 0 a 2.
  7. 8. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que X representa um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, grupo metilo, grupo etinilo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo ciano, grupo metoxietanoimidoílo, grupo etoxietanoimidoílo ou grupo fenoxietanoimidoílo, e n representa um número inteiro de 0 ou 1.
  8. 9. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que Y representa um átomo de flúor, átomo de cloro ou grupo metilo, e m representa um número inteiro de 0 ou 1.
  9. 10. Composto ou seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9, em que Y representa um grupo metilo, e m representa um número inteiro de 0 ou 1.
  10. 11. Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, o qual é 3-(5-fluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-cloro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-bromo-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5-etinil-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(5,6-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 6/9 3-(3-etil-5-fluoro-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) -quinolina, 3-(5-fluoro-3-metil-3-propil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(3-metil-3-trifluorometil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-[3-metil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l il]-quinolina, 3-(3-metil-3-fenil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)quinolina, 3-[3-metil-3-(4-fluorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina, 3-[3-metil-3-(4-clorofenil)-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il]-quinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) 6-fluoroquinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) 8-fluoroquinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) 8-metilquinolina, 3-(4,5-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il) quinolina, 5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3il-oxazileno [3,2-a] isoquinolina, 3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 5- fluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3H-oxazileno[3,2-a]isoquinolina, 6- fluoro-3,3,4,4-tetrametil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno [3,2-a] isoquinolina, 4' ,4' -dimetil-8b' -quinolin-3-il-9' ,8b' -di-hidro-espiro-[ciclopentano-1,3' -oxazileno[3,2-a]isoquinolina], 4,4,5-trifluoro-3,3-dimetil-8b-quinolin-3-il-4,8b-di-hidro-3fí-oxazileno [3,2-a] isoquinolina, 3-(5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(3,3,4,4-tetrameti1-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 7/9 3-(6-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(6-cloro-3,3,4,4-tetrametil-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, 3-(4,4-difluoro-3,3-dimetil-2-oxido-3,4-di-hidroisoquinolin- 1- il)quinolina, 3-(4,4,5-trifluoro-3,3-dimeti1-2-oxido-3,4-di-hidro-isoquinolin-l-il)quinolina, ou 3- (5-fluoro-3,3,4,4-tetrametil-3,4-di-hidroisoquinolin-l-il)-quinolina, ou um seu sal.
  11. 12. Produto agroquimico que contém um composto ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 como ingrediente activo.
  12. 13. Composição que compreende um composto ou um seu sal de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11 e pelo menos um composto seleccionado do grupo que consiste em: um composto de éster de fosfato orgânico seleccionado de 0,0-dietil-0-(5-fenil-3-isoxazolil)fosforotioato, 0,0-dimetil-0-(3-metil-4-nitrofenil)tiofosfato, 0,0-dietil-0-(2-isopropil- 4- metilpirimidin-6-il)tiofosfato, 0,S-dimetil-N-acetilfosforo- amidatioato ou 0,O-dimetil-S-1,2-dietoxicarboniletil- ditiofosfato; um composto de carbamato seleccionado de 2-tert-butilimino-3-isopropil-5-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-l,3,5-tiadiazin-4-ona, 5- metil-N-(metilcarbamoíloxi)tioacetoimidato ou N,N-dimetil- 2- metilcarbamoíloxiimino-2-(metiltio)acetoamida; um composto piretróide seleccionado de (RS)- -ciano-3-fenoxi-benzil-(RS)-2-(4-clorofenil)-3-metilbutirato, carboxilato de 3- fenoxi-benzil-(1RS,3RS)-(1RS,3SR)-3-(2,2-diclorovinil)-2,2-dimetil-ciclopropano ou éter (2-(4-etoxifenil)-2-metilpropil-3-fenoxi-benzilico; um composto de benzoilureia seleccionado de 1-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-2-piridiloxi)fenil]-3-(2,6— difluoro-benzoí1)ureia ou 1-(3,5-dicloro-2,4-difluorofenil)-3-(2,β-difluorobenzoil)ureia; um composto neonicotinóide seleccionado de 1-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-nitro-imidazolidina-2-indenoamina, ou [ C(E)] — N—[(2—cloro—5—tiazinil)metil]—N' -metil-nitroguanidina; e um composto de pirazole que é 5-amino-l-[2,6-dicloro-4- ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 8/9 (trifluorometil)fenil]-4-[(trifluorometil)sulfinil]-1-1H-pirazole-3-carbonitrilo; um composto de ditiocarbamato seleccionado de etileno-bis(ditiocarbamato) de manganês, etileno-bis(ditiocarbamato) de zinco e manganês ou 3,3-etileno-bis(tetra-hidro-4,6-dimetil-2H-l,3,5-tiadiazina-2-tiona; um composto de N-halogenoalquiltioimida seleccionado de N-(tricloro-metiltio)ciclo-hex-4-eno-l,2-dicarboximida ou N-(1,1,2,2-tetracloroetiltio)ciclo-hex-4-eno-l,2-dicarboximida; um composto halogenoaromático seleccionado de 4,5,6,7-tetra-cloroftalida ou tetracloroisoftalonitrilo; um composto de benzimidazole que é carbamato de metil-1- (butil-carbamoí1)-2-benzimidazole; um composto de azole seleccionado de (E)-4-cloro- , , trifluoro-N-(l-imidazol-l-il-2-propoxietilideno)-o-toluidina, 2- (4-clorofenil)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-ilmetil)hexanonitrilo, N-propil-N-[2-(2,4,6-triclorofenoxi)etil]imidazole-1-carboxamida ou 2-(4-fluorofenil)-1-(1H-1,2,4-triazol-l-il)-3-trimetilsililpropan-2-ol; um composto de piridinamina que é 3-cloro-N-(3-cloro-2,6- dinitro-4- , , -trifluorotolil)-5-trifluorometil-2- piridinamina; um composto de cianoacetoamida que é 1-(2-ciano-2-metoxi- iminoacetil)-3-etilureia; um composto de fenilamida seleccionado de metil-N-(2- metoxiacetil)-N-(2,6-xilil)-DL-alaninato, 2-metoxi-N-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)aceto-2' ,6' -xilidida ou metil-N-fenil- acetil-N-(2,β-xilil)-DL-alaninato; um composto de dicarboxiimida seleccionado de N-(3,5-dicloro-fenil)-1,2-dimetilciclopropano-l,2-dicarboxiimida, 3-(3,5-di-clorofenil)-N-isopropil-2,4-dioxo-imidazolina-l-carboxamida ou 3- (3,5-diclorofenil)-5-metil-5-vinil-2,4-oxazolidinona; um composto de cobre seleccionado de hidróxido cúprico ou capa-8-quinolinolato; um composto de isoxazole seleccionado de 3-hidroxi-5- metilisoxazole; um composto de fósforo orgânico seleccionado de tris(etilfosfonato)-alumínio, 0-2,6-dicloro-p-tolil-0,0- dimetilfosforotioato, O-etil-S,S-difenilfosforo-ditionato ou etil-hidrogenofosfonato de alumínio; um composto de benzanilida seleccionado de , , -trifluoro 3' -isopropoxi-o-toluanilida ou 3' -isopropoxi-o-toluanilida; ΕΡ 1 736 471/ΡΤ 9/9 um composto de morfolina seleccionado de (E,Z)4-[3-(4-clorofenil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acriloíl]morfolina, (±)-cis-4-[3-(4-t-butilfenil)-2-metilpropil]-2,6-dimetilmorfolina ou (±)-cis-4-[3-(4-t-butilfenil)-2-metilpropil]-2,6-dimetilmorf olina; um composto de iminoctadina que é triacetato de 1,1-imino-di(octametileno)diguanidinio; um inibidor da biosintese de melanina seleccionado de 1.2.5.6- tetra-hidro-4H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolin-4-ona, 4.5.6.7- tetracloroftalida ou 2,2-dicloro-N-[1-(4-clorofenil) -etil]-l-etil-3-metilciclo-propanocarboxamida; um indutor de tolerância que é 1,1-dióxido de 1,2,5,6-tetra-hidro-3-ariloxi-l,2-benzisotiazole; um agente de enxofre; e um agente de estanho. Lisboa, 2014-03-13
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