PL174127B1 - Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny - Google Patents
Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinyInfo
- Publication number
- PL174127B1 PL174127B1 PL93318908A PL31890893A PL174127B1 PL 174127 B1 PL174127 B1 PL 174127B1 PL 93318908 A PL93318908 A PL 93318908A PL 31890893 A PL31890893 A PL 31890893A PL 174127 B1 PL174127 B1 PL 174127B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- substituted
- methylpropyl
- formula
- demethyl
- butyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/10—Hydrazines
- C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
- C07C245/20—Diazonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
- C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
1. Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-de- m etylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3 i 4, w któ- rym Y jest wybrany sposród ugrupowan o wzorach -N2+C1- Iub N3; R lub R1 jest wybrany sposród pod- stawników takich jak halogen wybrany sposród chlo- ru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2 R3 przy czym w przypadku gdy R lub R1 oznacza grupe o wzorze -NR2R3, a R2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1- metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2- m etylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; w przypadku, gdy R2 oznacza grupe metylowa lub ety- lowa, wtedy R3 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-mety- lopropylowa lub 2-metylopropylowa; w przypadku, gdy R2 oznacza grupe n-propylowa, wtedy R3 oznacza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1- metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; w przy- padku, gdy R2 oznacza grupe 1 -metyloetylowa, wtedy R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa Iub 2-metylopropylowa; i w przypadku, gdy R3 oznacza grupe n-butylowa, wtedy R3 oznacza grupe n-butylo- wa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; i w przypadku, gdy R2 oznacza grupe l-metylopropylo- wa, wtedy R3 oznacza grupe 2-metylopropylowa; oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne 1 nieorganiczne lub kompleksy z metalami. WZÓR 3 WZÓR 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich typu 7-(podstawionej)-9-(podstawionej)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, wykorzystywanych przy wytwarzania nowych 4S(4a, 12a(X-4-(dimetyloamino)-7-(podstawionych)-8-(]^i^<^:^^i^^^^^i^;^<^lh)^'^-^(]^i^ds^a’wi^i^;^^]ń)-1,4, 4a,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11-i^io^s<^--^-ii^afti^c^er^c^a^;^i^oc^l^sa^amidów, nazywanych w dalszym ciągu niniejszego opisu 7-(podstawionhmi)-8-(podstawionhmi)9-(podstawionhmi)-6-demethlo-6-dezoksytetrachklinami, użytecznych jako antybiotyki i przejawiających aktywność przeciwbakteryjną skierowaną przeciw organizmom w szerokim zakresie, włączając w to organizmy, które są odporne na tetracykliny.
Z tych związków pośrednich otrzymuje się związki o wzorach 1 i 2, to jest nowe 7-(poystawione)-8-(podktawione)-9-(podst2wione)-6-demetylo-6-yezoksytetr2Ch0liny, wykazujące aktywność przeciwbakteryjną, przeciwko chorobom zakaźnym u zwierząt ciepłokrwistych. Związki o wzorach 1 i 2, przejawiają wzmożoną in vitro i in vivo aktywność antybiotyczną skierowaną przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, jak również odznaczają się wysokim poziomem aktywności skierowanej przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
174 127
We wzorach 1 i 2, X jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen lub grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, przy czym halogen wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związków według wynalazku, to jest związków o wzorach 3 i 4.
W związkach o wzorach 3 i 4, Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorze -N 2+Cl‘ lub N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2R3; przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR2R3, a r2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową; i w przypadku, gdy R2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R 3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę n-propylową, wtedy r3 oznacza grupę n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę 1-metyloetylową, wtedy R3 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r3 oznacza grupę n-butylową, wtedy R3 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole orgańiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Związkami korzystnymi są związki objęte wzorami 3 i 4, w których Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorze -R+CT lub N3; R i R1 są takie same lub różne i są wybrane spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR 2r3; przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznaczają grupę o wzorze -NR2r3, a r2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r3 oznacza grupę metylową lub etylową oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki następujące: chlorowodorek [4S-(4a,
12aa)]-9-azydo-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7(dimet.yloamino)-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso^-naftacenokarboksamidu lub dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloammo)-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Nowe związki według wynalazku wytwarza się sposobami podanymi na schematach 1 i 2.
Pozostałe schematy obrazują, jak można dalej przekształcać związki według wynalazku.
Wyjściowe 7-azydo-9-(podstawiońe)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny lub 9-azydo-7(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmy, opisane wzorem 5, lub ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J.J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84- 1426 (1962).
Wzór 5
5a. R1 = N 3 i R = NR2r3, r2 = r3
5b. R1 = N 3 i R = NR2R3, r2 = R3
5c. R = N 3 i R = NR2R3, r2 = R 3
5d. R = N 3 i R = NR2R3, r2 = r3
5e. R1 = N 3 i R = X, X = halogen, wodór,
5f. R = N3 i R1 = X, X = halogen, wodór.
Wyjściową 7-azydo-9-(podstawiońą)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5 lub 9-azydo-7-(podstawiońą)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmę o wzorze 5', opisaną wzorem 5 wytwarza się według schematu 1 lub schematu 2.
Zgodnie ze schematem 1 lub 2, 7-amino-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6, lub 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z użytym w nadmiarze azotynem n-butylu, w wyniku czego otrzymuje się 7-diazoniową-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 7, albo 9-diazoniową-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklińę o wzorze 7', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Utworzony związek diazoniowy o wzorze 7
174 127
Iub 7', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem azydku sodowego, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8 lub 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
Zgodnie ze schematami 3 lub 4, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', lub ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub fluorowodór, w wyniku czego wytwarza się 7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, można w dalszym ciągu przekształcić w sposób przedstawiony na schematach 5,6,7 i 8.
Zgodnie ze schematem 5 lub 6,7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, chlorkiem kwasu sulfonowego lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego, w obecności odpowiedniego zmiatacza kwasów, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego tworzy się odpowiednia 7-(acylo- lub sulfonyloamino)-8(podstawiona)-9-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 10, lub 9-(acylolub sulfonylo)-8-(podstawiona)-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 10', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Zmiatacz kwasów dobiera się spośród takich związków jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloaminą, N,0-bis(trimetylosililo)acetamid, N,0-bis(trimetylosililo)-trifluoroacetamid, węglan potasowy albo zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalniki dobiera się spośród związków takich jak woda-tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Zgodnie ze schematem 7 lub 8,7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9, lub 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, przekształca się w odpowiednią sól diazoniową o wzorze 11 lub 11', z wykorzystaniem sposobów postępowania znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J.J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84. 1426 (1962).
Sole diazoniowe o wzorach 11 lub 11' poddaje się redukcji za pomocą ogrzewania w alkoholu, w wyniku czego otrzymuje się, odpowiednio, 8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 12, lub 8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo6-dezoksytetracyklinę o wzorze 12'.
Zgodnie ze schematem 9 lub 10, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', poddaje się reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym, w wyniku czego otrzymuje się pożądaną 7-amino-9-(podstawioną)-8-(trifluoroijietanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 13 albo 9-amino-7-(podstawioną)-8-(trifluoro-metanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 13'
Zgodnie ze schematami 11-14, związki 10,10', 12 lub 12' poddaje się w sposób selektywny N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D)-lizyna, (L lub D)-alanina lub ich podstawione związki pokrewne, albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione związki pokrewne, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią zasadę Mannicha jako addukt o wzorach 14, 14', 15 lub 15'.
174 127
7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan oraz jako sole kompleksowe, a także w postaci soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich zasad Mannicha jako adduktów, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki (Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Korzystnie, 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6demetylo-6-dezoksytetracykliny wytwarza się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; albo soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach tworzenie się soli zachodzi z udziałem grupy C(4)-dimetyloaminowej. Sole są korzystne w przypadku podawania leku drogą doustną lub pozajelitową.
Wynalazek jest w sposób pełniejszy opisany w odniesieniu do następujących konkretnych przykładów.
Przykład I. Chlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-4,7-bis-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu siarczanu chlorku [7S-(7a,10aa)]-9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,-12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceno dia- zoniowego 91:1), rozpuszczonego w 84 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, w temperaturze pokojowej, dodaje się 0,353 g azydku sodowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do 500 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g pożądanego związku.
IR (Kbr): 2080 cm1.
Przykład II. Siarczan chlorku [6aS-(6aα,10aα)]-8-(aminzkarbonylo)-10-(dimetyloamino)-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroksy-3--odo-5,7-diokso-1 -naftacenodiazoniowego-10,12-diokso-2-naftacenzdiazonizwego (1:1:1)
Do roztworu 0,15 g siarczanu [4S-(4a, 12aa)]-7-amino-4-(dimetyloamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-okta^ydro-3,^^, 12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11 -dizkso-2-naftacenzkarboksyamidu (1:1), rozpuszczonego w 0,1 N roztworze metanolowym chlorowodoru, użytym w ilości dostatecznej do spowodowania rozpuszczenia, o temperaturze 0°C, wkrapla się 0,143 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30-45 minut, po czym przy mieszaniu wlewa do zimnego eteru dietylowego. Utworzone ciało stałe zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,12 g pożądanego związku.
'łi-NMR (DMSO-dć): δ 8,52 (C-8H).
Przykład III. Siarczan [4S-(4a, 12aa)]-7-azydo-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrzksy-9-jzdo-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do 2,2 g siarczanu [4S-(4a, 12aα)]-7-aminz-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11 -dloksz-2-naftacenokarboksyamldu (1:1) w 60 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru dodaje się 0,203 g azydku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do 100 ml eteru dietylowego. Otrzymuje się (po oczyszczeniu) 0,65 g pożądanego związku.
IR (Όγ): 2100 cm’1
MS (FAB): m/z 582 (M + H).
Przykład IV. Siarczan chlorku [7S-(7α,10aα)]-9-(amlnzkarbonylo)-4-(dlmetyloamlnz)-7-(dimetylz)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2naftacenodiazznlzwego (2:1).
Do roztworu 1,85 g 9-amino-7-(dietylzaminz)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/771697, złożonym 4 października 1991 r., rozpuszczonej w 40 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze 0°C, dodaje się 1,85 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym wlewa
174» 127 do eteru dietylowego. Utworzony produkt w postaci ciała stałego zbiera się i przemywa eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymuje się 2,1 g pożądanego związku.
*H NMR (DMSO-de): δ 7,9 (C-8H).
Przykład V. Disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dimetyloamino)-4-(dietyloamino) 1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Do roztworu 1,192 g produktu z przykładu IV, rozpuszczonego w 75 m 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze pokojo.wej, dodaje się 0,104 g azydku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym powoli wlewa do eteru dietylowego i utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,8 g pożądanego związku.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,5 (C-8H).
Przykład VI. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 0,6 g produktu z przykładu V, rozpuszczonego w wodzie o temperaturze pokojowej, dodaje się stały octan sodowy aż do osiągnięcia pH=5. Otrzymaną mieszaninę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji chloroformem, po czym warstwę organiczną osusza się siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml metanolu i dodaje 2 krople stężonego kwasu solnego. Następnie roztwór reakcyjny wkrapla się do 120 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt w postaci ciała stałego zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,4 g pożądanego związku.
Claims (3)
1. Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3 i 4, w którym Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach -N 2+Cl' lub N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2R3 przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR2R3, a R2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę n-propylową, wtedy R 3 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę 1 -metyloetylową, wtedy R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy R 3 oznacza grupę n-butylową, wtedy r3 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę 1-metylopropylową, wtedy R3 oznacza grupę 2-metylopropylową; oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza ugrupowanie o wzorze -N 2+Cl‘ lub -N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takichjak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze NR2r3, przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR 2r3, a r2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R3 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
3. Związek według zastrz. 1, stanowiący chlórowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-4,7' bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12, 12 a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2 -naftacenokarboksyamidu (1:1); disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12, 12 a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu lub dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4(dimetyloamino)- .1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US92859892A | 1992-08-13 | 1992-08-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL174127B1 true PL174127B1 (pl) | 1998-06-30 |
Family
ID=25456505
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93316768A PL175487B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin |
PL93316767A PL174230B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny |
PL93318908A PL174127B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny |
PL93300066A PL174022B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93316768A PL175487B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin |
PL93316767A PL174230B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93300066A PL174022B1 (pl) | 1992-08-13 | 1993-08-12 | Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5430162A (pl) |
EP (1) | EP0582810B1 (pl) |
JP (1) | JP3639313B2 (pl) |
KR (1) | KR100309540B1 (pl) |
CN (1) | CN1048719C (pl) |
AT (1) | ATE215530T1 (pl) |
AU (1) | AU674524B2 (pl) |
CA (1) | CA2103861C (pl) |
CZ (1) | CZ289195B6 (pl) |
DE (1) | DE69331774T2 (pl) |
DK (1) | DK0582810T3 (pl) |
ES (1) | ES2173876T3 (pl) |
FI (1) | FI933567A (pl) |
HU (2) | HU213269B (pl) |
IL (4) | IL106677A (pl) |
NO (1) | NO302568B1 (pl) |
NZ (1) | NZ248359A (pl) |
PH (1) | PH31210A (pl) |
PL (4) | PL175487B1 (pl) |
PT (1) | PT582810E (pl) |
RU (1) | RU2127255C1 (pl) |
SG (1) | SG47520A1 (pl) |
SK (1) | SK281871B6 (pl) |
ZA (1) | ZA935892B (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5248797A (en) * | 1992-08-13 | 1993-09-28 | American Cyanamid Company | Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US6506740B1 (en) * | 1998-11-18 | 2003-01-14 | Robert A. Ashley | 4-dedimethylaminotetracycline derivatives |
CN102336680A (zh) * | 1999-09-14 | 2012-02-01 | 塔夫茨大学信托人 | 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法 |
US6946118B1 (en) | 1999-09-14 | 2005-09-20 | Orapharma, Inc. | Formulations for treating or preventing mucositis |
US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
WO2001074761A1 (en) * | 2000-03-31 | 2001-10-11 | Trustees Of Tufts College | 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds |
AU2001268135A1 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-17 | Golub, Lorne, M | Non-antibacterial tetracycline as anti-fungal agents |
WO2001098236A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
AU2001271556A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
KR100699390B1 (ko) | 2000-07-07 | 2007-03-28 | 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 | 9-치환된 미노사이클린 화합물 |
CN102336679A (zh) * | 2000-07-07 | 2012-02-01 | 塔夫茨大学信托人 | 7-取代的四环素化合物 |
US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
WO2002072506A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
EP1241160A1 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
MXPA03008165A (es) | 2001-03-13 | 2003-12-12 | Paratek Pharm Innc | Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9. |
EP1399414B1 (en) * | 2001-04-24 | 2010-01-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
WO2003005971A2 (en) | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds having target therapeutic activities |
WO2003055441A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
EP1474380A4 (en) | 2002-01-08 | 2007-04-18 | Paratek Pharm Innc | 4-DESDIMETHYL AMINO TETRA CYCLINE COMPOUNDS |
EA200802365A1 (ru) * | 2002-03-08 | 2009-08-28 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
EP1503981A4 (en) * | 2002-03-21 | 2007-08-15 | Paratek Pharm Innc | SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS |
WO2003092629A2 (en) * | 2002-05-06 | 2003-11-13 | Collagenex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection |
WO2004000223A2 (en) * | 2002-06-20 | 2003-12-31 | Orapharma, Inc. | Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis |
EP1534300A4 (en) | 2002-07-12 | 2008-04-23 | Paratek Pharm Innc | TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A |
EP2277504A1 (en) * | 2002-10-24 | 2011-01-26 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria |
JP4733028B2 (ja) | 2003-07-09 | 2011-07-27 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換テトラサイクリン化合物 |
US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
EP1716101A1 (en) * | 2004-01-15 | 2006-11-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
KR101171408B1 (ko) | 2004-05-21 | 2012-08-08 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성 |
EP1805134B1 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
EP2949644A3 (en) | 2004-10-25 | 2016-04-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
US7534766B2 (en) | 2004-11-05 | 2009-05-19 | Wyeth | Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline |
US8088755B2 (en) * | 2005-02-04 | 2012-01-03 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
US20060183758A1 (en) * | 2005-02-17 | 2006-08-17 | Cb Research And Development, Inc. | Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans |
AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
AR057649A1 (es) | 2005-05-27 | 2007-12-12 | Wyeth Corp | Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas |
AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
EP1910273A2 (en) * | 2005-07-21 | 2008-04-16 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
WO2007075792A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline |
BRPI0620646A2 (pt) * | 2005-12-22 | 2011-11-22 | Wyeth Corp | composição farmacêutica compreendendo tigeciclina e seu uso |
JP2009537139A (ja) | 2006-05-15 | 2009-10-29 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法 |
AR061485A1 (es) * | 2006-06-15 | 2008-08-27 | Serenex Inc | Composiciones estabilizadas de tetraciclina |
CA2706475C (en) | 2007-11-29 | 2016-05-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
KR101856178B1 (ko) | 2008-08-08 | 2018-05-10 | 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | C7-플루오로 치환된 테트라시클린 화합물 |
WO2010126607A2 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-04 | President And Fellows Of Harvard College | Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto |
WO2010129057A2 (en) * | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
NO2470500T3 (pl) | 2009-08-28 | 2018-03-03 | ||
BR112015004523B1 (pt) | 2012-08-31 | 2020-08-04 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc | Compostos de tetraciclina, composições farmacêuticas e seus usos |
SG11201903327PA (en) | 2016-10-19 | 2019-05-30 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | Crystalline forms of eravacycline |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
FR1430859A (pl) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
US3829453A (en) * | 1961-08-18 | 1974-08-13 | Pfizer | Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof |
US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US3579579A (en) * | 1968-04-18 | 1971-05-18 | American Cyanamid Co | Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
US4518960A (en) * | 1982-11-23 | 1985-05-21 | Burroughs Corporation | Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes |
SG47520A1 (en) * | 1992-08-13 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
US5284963A (en) * | 1992-08-13 | 1994-02-08 | American Cyanamid Company | Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines |
US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
-
1993
- 1993-05-12 SG SG1996002634A patent/SG47520A1/en unknown
- 1993-06-21 AT AT93109850T patent/ATE215530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-06-21 ES ES93109850T patent/ES2173876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-06-21 DE DE69331774T patent/DE69331774T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-21 PT PT93109850T patent/PT582810E/pt unknown
- 1993-06-21 DK DK93109850T patent/DK0582810T3/da active
- 1993-06-21 EP EP93109850A patent/EP0582810B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-04 CZ CZ19931575A patent/CZ289195B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-08-09 SK SK857-93A patent/SK281871B6/sk unknown
- 1993-08-09 NZ NZ248359A patent/NZ248359A/en unknown
- 1993-08-11 JP JP21792793A patent/JP3639313B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-11 CA CA002103861A patent/CA2103861C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-12 PL PL93316768A patent/PL175487B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PH PH46683A patent/PH31210A/en unknown
- 1993-08-12 PL PL93316767A patent/PL174230B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 FI FI933567A patent/FI933567A/fi unknown
- 1993-08-12 KR KR1019930015645A patent/KR100309540B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL106677A patent/IL106677A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL11975093A patent/IL119750A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 AU AU44601/93A patent/AU674524B2/en not_active Ceased
- 1993-08-12 HU HU9302333A patent/HU213269B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 PL PL93318908A patent/PL174127B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 NO NO932872A patent/NO302568B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 RU RU93048636A patent/RU2127255C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 IL IL11975193A patent/IL119751A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-08-12 ZA ZA935892A patent/ZA935892B/xx unknown
- 1993-08-12 PL PL93300066A patent/PL174022B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-08-13 CN CN93109819A patent/CN1048719C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-03-21 US US08/214,992 patent/US5430162A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-08 US US08/352,310 patent/US5886175A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-08 US US08/352,407 patent/US5495018A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-05-31 US US08/454,966 patent/US5512553A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-30 HU HU95P/P00672P patent/HU211303A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-03 IL IL11975096A patent/IL119750A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL174127B1 (pl) | Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny | |
PL173923B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin | |
SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
PL190855B1 (pl) | Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach | |
Kuritani et al. | Optically Active Triptycenes, V. Synthesis, Optical Resolution and Absolute Configuration of 2, 7-Disubstituted Triptycenes. | |
RU2042678C1 (ru) | Способ получения 6,7- дихлор -1,5- дигидроимидазо (2,1-(b) -хиназолин-2- (3н)-она, промежуточные для их получения и способ их получения | |
NZ244296A (en) | Preparation of a syn-isomer of cefepime; thiazole precursor | |
JPH04253936A (ja) | 4−(2,4−ジフルオロビィフェニリル)−2−メチル−4−オキソブタン酸誘導体[4−(2,4−difluorbiphenylyl)−2−methyl−4−oxobutanoic acid]およびその塩類 | |
ES2685837T3 (es) | Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino | |
HU213404B (en) | Process for producing 7-(substituted)-9-[(halogeno-acyl)-amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclin derivatives | |
EP0468445A1 (en) | Process for preparation of 6-(substituted-aminopropionyl)-derivates of forskolin | |
US2577039A (en) | Substituted pteridines and method of preparing the same | |
HU219463B (hu) | Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra | |
KR930001116B1 (ko) | 세팔로스포린 중간체의 제조방법 | |
EP4159733A1 (en) | Beta-lactam compound, use thereof and preparation method therefor | |
US20080306287A1 (en) | Process for Preparing Tetrahydropyran-4-Carboxylic Acid Compound | |
EP0376103B1 (en) | A 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production | |
WO2024020734A1 (en) | Novel processes for preparing camptothecin derivatives | |
Hermecz et al. | Nitrogen bridgehead compounds. 38. New antiallergic 4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ones. 3 | |
KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
JPWO2009136617A1 (ja) | Npyy5受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶 | |
JP2003113181A (ja) | 6−ハロプリンの製造方法 | |
PL113906B1 (en) | Process for preparing derivatives of acid amides | |
SK7542002A3 (en) | Method for producing thienopyrimidines | |
JPH06145118A (ja) | 縮合炭素多環または複素環ケトンのアミノニトロ体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050812 |