PL174127B1 - Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny - Google Patents

Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Info

Publication number
PL174127B1
PL174127B1 PL93318908A PL31890893A PL174127B1 PL 174127 B1 PL174127 B1 PL 174127B1 PL 93318908 A PL93318908 A PL 93318908A PL 31890893 A PL31890893 A PL 31890893A PL 174127 B1 PL174127 B1 PL 174127B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropyl
substituted
formula
group
butyl
Prior art date
Application number
PL93318908A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Raymond T. Testa
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174127B1 publication Critical patent/PL174127B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/20—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C245/00—Compounds containing chains of at least two nitrogen atoms with at least one nitrogen-to-nitrogen multiple bond
    • C07C245/20—Diazonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • C07C247/16—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C247/18—Compounds containing azido groups with azido groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/60—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups having oxygen atoms of carbamate groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Seasonings (AREA)

Abstract

1. Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-de- m etylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3 i 4, w któ- rym Y jest wybrany sposród ugrupowan o wzorach -N2+C1- Iub N3; R lub R1 jest wybrany sposród pod- stawników takich jak halogen wybrany sposród chlo- ru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2 R3 przy czym w przypadku gdy R lub R1 oznacza grupe o wzorze -NR2R3, a R2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1- metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2- m etylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; w przypadku, gdy R2 oznacza grupe metylowa lub ety- lowa, wtedy R3 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-mety- lopropylowa lub 2-metylopropylowa; w przypadku, gdy R2 oznacza grupe n-propylowa, wtedy R3 oznacza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1- metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; w przy- padku, gdy R2 oznacza grupe 1 -metyloetylowa, wtedy R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa Iub 2-metylopropylowa; i w przypadku, gdy R3 oznacza grupe n-butylowa, wtedy R3 oznacza grupe n-butylo- wa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; i w przypadku, gdy R2 oznacza grupe l-metylopropylo- wa, wtedy R3 oznacza grupe 2-metylopropylowa; oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne 1 nieorganiczne lub kompleksy z metalami. WZÓR 3 WZÓR 4 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy nowych związków pośrednich typu 7-(podstawionej)-9-(podstawionej)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, wykorzystywanych przy wytwarzania nowych 4S(4a, 12a(X-4-(dimetyloamino)-7-(podstawionych)-8-(]^i^<^:^^i^^^^^i^;^<^lh)^'^-^(]^i^ds^a’wi^i^;^^]ń)-1,4, 4a,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11-i^io^s<^--^-ii^afti^c^er^c^a^;^i^oc^l^sa^amidów, nazywanych w dalszym ciągu niniejszego opisu 7-(podstawionhmi)-8-(podstawionhmi)9-(podstawionhmi)-6-demethlo-6-dezoksytetrachklinami, użytecznych jako antybiotyki i przejawiających aktywność przeciwbakteryjną skierowaną przeciw organizmom w szerokim zakresie, włączając w to organizmy, które są odporne na tetracykliny.
Z tych związków pośrednich otrzymuje się związki o wzorach 1 i 2, to jest nowe 7-(poystawione)-8-(podktawione)-9-(podst2wione)-6-demetylo-6-yezoksytetr2Ch0liny, wykazujące aktywność przeciwbakteryjną, przeciwko chorobom zakaźnym u zwierząt ciepłokrwistych. Związki o wzorach 1 i 2, przejawiają wzmożoną in vitro i in vivo aktywność antybiotyczną skierowaną przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, jak również odznaczają się wysokim poziomem aktywności skierowanej przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
174 127
We wzorach 1 i 2, X jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen lub grupa trifluorometanosulfonyloksylowa, przy czym halogen wybrany jest spośród bromu, chloru, fluoru lub jodu, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związków według wynalazku, to jest związków o wzorach 3 i 4.
W związkach o wzorach 3 i 4, Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorze -N 2+Cl‘ lub N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2R3; przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR2R3, a r2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową; i w przypadku, gdy R2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R 3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę n-propylową, wtedy r3 oznacza grupę n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę 1-metyloetylową, wtedy R3 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r3 oznacza grupę n-butylową, wtedy R3 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole orgańiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Związkami korzystnymi są związki objęte wzorami 3 i 4, w których Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorze -R+CT lub N3; R i R1 są takie same lub różne i są wybrane spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR 2r3; przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznaczają grupę o wzorze -NR2r3, a r2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r3 oznacza grupę metylową lub etylową oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki następujące: chlorowodorek [4S-(4a,
12aa)]-9-azydo-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1); disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7(dimet.yloamino)-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso^-naftacenokarboksamidu lub dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloammo)-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Nowe związki według wynalazku wytwarza się sposobami podanymi na schematach 1 i 2.
Pozostałe schematy obrazują, jak można dalej przekształcać związki według wynalazku.
Wyjściowe 7-azydo-9-(podstawiońe)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny lub 9-azydo-7(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmy, opisane wzorem 5, lub ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J.J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84- 1426 (1962).
Wzór 5
5a. R1 = N 3 i R = NR2r3, r2 = r3
5b. R1 = N 3 i R = NR2R3, r2 = R3
5c. R = N 3 i R = NR2R3, r2 = R 3
5d. R = N 3 i R = NR2R3, r2 = r3
5e. R1 = N 3 i R = X, X = halogen, wodór,
5f. R = N3 i R1 = X, X = halogen, wodór.
Wyjściową 7-azydo-9-(podstawiońą)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5 lub 9-azydo-7-(podstawiońą)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklmę o wzorze 5', opisaną wzorem 5 wytwarza się według schematu 1 lub schematu 2.
Zgodnie ze schematem 1 lub 2, 7-amino-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6, lub 9-amino-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 6', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z użytym w nadmiarze azotynem n-butylu, w wyniku czego otrzymuje się 7-diazoniową-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 7, albo 9-diazoniową-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklińę o wzorze 7', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Utworzony związek diazoniowy o wzorze 7
174 127
Iub 7', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, rozpuszczoną w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem azydku sodowego, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8 lub 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
Zgodnie ze schematami 3 lub 4, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', lub ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas chlorowodorowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy lub fluorowodór, w wyniku czego wytwarza się 7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek.
7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, można w dalszym ciągu przekształcić w sposób przedstawiony na schematach 5,6,7 i 8.
Zgodnie ze schematem 5 lub 6,7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9, albo 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu karboksylowego, bezwodnikiem kwasu karboksylowego, mieszanym bezwodnikiem kwasu karboksylowego, chlorkiem kwasu sulfonowego lub bezwodnikiem kwasu sulfonowego, w obecności odpowiedniego zmiatacza kwasów, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego tworzy się odpowiednia 7-(acylo- lub sulfonyloamino)-8(podstawiona)-9-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 10, lub 9-(acylolub sulfonylo)-8-(podstawiona)-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina o wzorze 10', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek. Zmiatacz kwasów dobiera się spośród takich związków jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloaminą, N,0-bis(trimetylosililo)acetamid, N,0-bis(trimetylosililo)-trifluoroacetamid, węglan potasowy albo zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalniki dobiera się spośród związków takich jak woda-tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Zgodnie ze schematem 7 lub 8,7-amino-8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9, lub 9-amino-8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6dezoksytetracyklinę o wzorze 9', albo ich sól z kwasem mineralnym lub halogenek, przekształca się w odpowiednią sól diazoniową o wzorze 11 lub 11', z wykorzystaniem sposobów postępowania znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki, włącznie z metodami, które opisali J.J. Hlavka i in. w J. Am. Chem. Soc., 84. 1426 (1962).
Sole diazoniowe o wzorach 11 lub 11' poddaje się redukcji za pomocą ogrzewania w alkoholu, w wyniku czego otrzymuje się, odpowiednio, 8-(podstawioną)-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 12, lub 8-(podstawioną)-9-(podstawioną)-6-demetylo6-dezoksytetracyklinę o wzorze 12'.
Zgodnie ze schematem 9 lub 10, 7-azydo-9-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8, albo 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 8', poddaje się reakcji z kwasem trifluorometanosulfonowym, w wyniku czego otrzymuje się pożądaną 7-amino-9-(podstawioną)-8-(trifluoroijietanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 13 albo 9-amino-7-(podstawioną)-8-(trifluoro-metanosulfonyloksy)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 13'
Zgodnie ze schematami 11-14, związki 10,10', 12 lub 12' poddaje się w sposób selektywny N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D)-lizyna, (L lub D)-alanina lub ich podstawione związki pokrewne, albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione związki pokrewne, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią zasadę Mannicha jako addukt o wzorach 14, 14', 15 lub 15'.
174 127
7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan oraz jako sole kompleksowe, a także w postaci soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich zasad Mannicha jako adduktów, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki (Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Korzystnie, 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6demetylo-6-dezoksytetracykliny wytwarza się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; albo soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sól z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach tworzenie się soli zachodzi z udziałem grupy C(4)-dimetyloaminowej. Sole są korzystne w przypadku podawania leku drogą doustną lub pozajelitową.
Wynalazek jest w sposób pełniejszy opisany w odniesieniu do następujących konkretnych przykładów.
Przykład I. Chlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-4,7-bis-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do roztworu siarczanu chlorku [7S-(7a,10aa)]-9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,-12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceno dia- zoniowego 91:1), rozpuszczonego w 84 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, w temperaturze pokojowej, dodaje się 0,353 g azydku sodowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do 500 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 2,5 g pożądanego związku.
IR (Kbr): 2080 cm1.
Przykład II. Siarczan chlorku [6aS-(6aα,10aα)]-8-(aminzkarbonylo)-10-(dimetyloamino)-5,6a,7,10,10a, 11,11 a, 12-oktahydro-4,6,6a,9-tetrahydroksy-3--odo-5,7-diokso-1 -naftacenodiazoniowego-10,12-diokso-2-naftacenzdiazonizwego (1:1:1)
Do roztworu 0,15 g siarczanu [4S-(4a, 12aa)]-7-amino-4-(dimetyloamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-okta^ydro-3,^^, 12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11 -dizkso-2-naftacenzkarboksyamidu (1:1), rozpuszczonego w 0,1 N roztworze metanolowym chlorowodoru, użytym w ilości dostatecznej do spowodowania rozpuszczenia, o temperaturze 0°C, wkrapla się 0,143 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30-45 minut, po czym przy mieszaniu wlewa do zimnego eteru dietylowego. Utworzone ciało stałe zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, w wyniku czego otrzymuje się 0,12 g pożądanego związku.
'łi-NMR (DMSO-dć): δ 8,52 (C-8H).
Przykład III. Siarczan [4S-(4a, 12aa)]-7-azydo-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrzksy-9-jzdo-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Do 2,2 g siarczanu [4S-(4a, 12aα)]-7-aminz-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-jodo-1,11 -dloksz-2-naftacenokarboksyamldu (1:1) w 60 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru dodaje się 0,203 g azydku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym wlewa do 100 ml eteru dietylowego. Otrzymuje się (po oczyszczeniu) 0,65 g pożądanego związku.
IR (Όγ): 2100 cm’1
MS (FAB): m/z 582 (M + H).
Przykład IV. Siarczan chlorku [7S-(7α,10aα)]-9-(amlnzkarbonylo)-4-(dlmetyloamlnz)-7-(dimetylz)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2naftacenodiazznlzwego (2:1).
Do roztworu 1,85 g 9-amino-7-(dietylzaminz)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, wytworzonej zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 07/771697, złożonym 4 października 1991 r., rozpuszczonej w 40 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze 0°C, dodaje się 1,85 ml azotynu n-butylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym wlewa
174» 127 do eteru dietylowego. Utworzony produkt w postaci ciała stałego zbiera się i przemywa eterem dietylowym, w wyniku czego otrzymuje się 2,1 g pożądanego związku.
*H NMR (DMSO-de): δ 7,9 (C-8H).
Przykład V. Disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dimetyloamino)-4-(dietyloamino) 1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Do roztworu 1,192 g produktu z przykładu IV, rozpuszczonego w 75 m 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru, o temperaturze pokojo.wej, dodaje się 0,104 g azydku sodowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym powoli wlewa do eteru dietylowego i utworzony produkt zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,8 g pożądanego związku.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7,5 (C-8H).
Przykład VI. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu.
Do roztworu 0,6 g produktu z przykładu V, rozpuszczonego w wodzie o temperaturze pokojowej, dodaje się stały octan sodowy aż do osiągnięcia pH=5. Otrzymaną mieszaninę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji chloroformem, po czym warstwę organiczną osusza się siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml metanolu i dodaje 2 krople stężonego kwasu solnego. Następnie roztwór reakcyjny wkrapla się do 120 ml eteru dietylowego. Utworzony produkt w postaci ciała stałego zbiera się, w wyniku czego otrzymuje się 0,4 g pożądanego związku.

Claims (3)

1. Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3 i 4, w którym Y jest wybrany spośród ugrupowań o wzorach -N 2+Cl' lub N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takich jak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze -NR2R3 przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR2R3, a R2 oznacza wodór, wtedy R3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy r3 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę n-propylową, wtedy R 3 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; w przypadku, gdy R2 oznacza grupę 1 -metyloetylową, wtedy R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy R 3 oznacza grupę n-butylową, wtedy r3 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową; i w przypadku, gdy r2 oznacza grupę 1-metylopropylową, wtedy R3 oznacza grupę 2-metylopropylową; oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza ugrupowanie o wzorze -N 2+Cl‘ lub -N 3; R lub R1 jest wybrany spośród podstawników takichjak halogen wybrany spośród chloru, bromu, fluoru lub jodu lub grupa o wzorze NR2r3, przy czym w przypadku, gdy R lub R1 oznacza grupę o wzorze -NR 2r3, a r2 oznacza grupę metylową lub etylową, wtedy R3 oznacza grupę metylową lub etylową, oraz jego farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy z metalami.
3. Związek według zastrz. 1, stanowiący chlórowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-4,7' bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12, 12 a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2 -naftacenokarboksyamidu (1:1); disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12, 12 a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu lub dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-azydo-7-(dietyloamino)-4(dimetyloamino)- .1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
PL93318908A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny PL174127B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859892A 1992-08-13 1992-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174127B1 true PL174127B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456505

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93318908A PL174127B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300066A PL174022B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy z metalami oraz sposoby wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316768A PL175487B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin
PL93316767A PL174230B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5430162A (pl)
EP (1) EP0582810B1 (pl)
JP (1) JP3639313B2 (pl)
KR (1) KR100309540B1 (pl)
CN (1) CN1048719C (pl)
AT (1) ATE215530T1 (pl)
AU (1) AU674524B2 (pl)
CA (1) CA2103861C (pl)
CZ (1) CZ289195B6 (pl)
DE (1) DE69331774T2 (pl)
DK (1) DK0582810T3 (pl)
ES (1) ES2173876T3 (pl)
FI (1) FI933567L (pl)
HU (2) HU213269B (pl)
IL (4) IL119751A (pl)
NO (1) NO302568B1 (pl)
NZ (1) NZ248359A (pl)
PH (1) PH31210A (pl)
PL (4) PL174127B1 (pl)
PT (1) PT582810E (pl)
RU (1) RU2127255C1 (pl)
SG (1) SG47520A1 (pl)
SK (1) SK281871B6 (pl)
ZA (1) ZA935892B (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
GB9416007D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Anthracyclinone derivatives
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
CA2383364C (en) * 1999-09-14 2009-11-17 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
RU2154084C1 (ru) * 1999-11-09 2000-08-10 Открытое акционерное общество "ПермНИПИнефть" Реагент для обработки буровых растворов
ES2288945T3 (es) * 2000-03-31 2008-02-01 Trustees Of Tufts College Compuestos de tetraciclina 7 y 9-carbamato, urea, tiourea, tiocarbamato y heteroaril-amino sustituidos.
JP2003535140A (ja) * 2000-06-02 2003-11-25 ユー リウ 抗真菌薬剤としての非抗細菌性テトラサイクリン
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EP1303479B1 (en) * 2000-07-07 2011-04-06 Trustees Of Tufts College 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds
EP3461808A1 (en) * 2000-07-07 2019-04-03 Trustees of Tufts College 9-substituted minocycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
WO2002004407A2 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
CZ20032780A3 (cs) 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
AU2002254714C1 (en) * 2001-04-24 2010-01-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332550A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311799A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
AU2003220123B2 (en) * 2002-03-08 2009-05-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
US20050153943A1 (en) * 2002-05-06 2005-07-14 Ashley Robert A. Methods of simultaneously treating mucositis and fungal infection
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
EP1534300A4 (en) 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
EP1556007A4 (en) * 2002-10-24 2008-12-17 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
EP2319828A3 (en) * 2003-07-09 2011-07-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
BRPI0510113B1 (pt) 2004-05-21 2022-09-27 President And Fellows Of Harvard College Compostos de tetraciclinas e análogos das mesmas
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284151A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
CA2631632A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
WO2007075794A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
WO2007133798A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
AU2008331163B2 (en) 2007-11-29 2014-01-30 Viatris Asia Pacific Pte. Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists
PL2323972T3 (pl) 2008-08-08 2014-01-31 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro podstawione związki tetracyklinowe
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CA2761241C (en) * 2009-05-08 2018-02-27 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
CN102596898B (zh) 2009-08-28 2016-01-27 四相制药公司 四环素类化合物
MX390763B (es) 2012-08-31 2025-03-21 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compuestos de tetraciclina
SI3529236T1 (sl) 2016-10-19 2024-08-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalinične oblike eravaciklina

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US4518960A (en) * 1982-11-23 1985-05-21 Burroughs Corporation Speed independent selector switch employing M-out-of-N codes
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Also Published As

Publication number Publication date
US5886175A (en) 1999-03-23
DE69331774T2 (de) 2002-11-14
HUT64945A (en) 1994-03-28
PL174022B1 (pl) 1998-06-30
HU9302333D0 (en) 1993-10-28
PL300066A1 (en) 1994-02-21
KR100309540B1 (ko) 2002-04-24
CA2103861A1 (en) 1994-02-14
SG47520A1 (en) 1998-04-17
AU4460193A (en) 1994-02-17
FI933567A7 (fi) 1994-02-14
NO302568B1 (no) 1998-03-23
PL174230B1 (pl) 1998-07-31
CN1090267A (zh) 1994-08-03
IL119751A (en) 1998-09-24
JPH06228072A (ja) 1994-08-16
ZA935892B (en) 1994-03-10
FI933567A0 (fi) 1993-08-12
CZ289195B6 (cs) 2001-11-14
EP0582810A1 (en) 1994-02-16
IL106677A0 (en) 1993-12-08
US5430162A (en) 1995-07-04
ES2173876T3 (es) 2002-11-01
KR940003925A (ko) 1994-03-14
NO932872D0 (no) 1993-08-12
US5512553A (en) 1996-04-30
FI933567L (fi) 1994-02-14
PT582810E (pt) 2002-08-30
IL119750A0 (en) 1997-03-18
CA2103861C (en) 2004-07-27
CN1048719C (zh) 2000-01-26
US5495018A (en) 1996-02-27
NZ248359A (en) 1996-03-26
AU674524B2 (en) 1997-01-02
IL106677A (en) 1998-06-15
SK85793A3 (en) 1994-04-06
DE69331774D1 (de) 2002-05-08
SK281871B6 (sk) 2001-08-06
PL175487B1 (pl) 1999-01-29
ATE215530T1 (de) 2002-04-15
IL119750A (en) 1998-09-24
EP0582810B1 (en) 2002-04-03
HU211303A9 (en) 1995-11-28
CZ157593A3 (en) 1994-02-16
NO932872L (no) 1994-02-14
HU213269B (en) 1997-04-28
JP3639313B2 (ja) 2005-04-20
PH31210A (en) 1998-05-05
RU2127255C1 (ru) 1999-03-10
DK0582810T3 (da) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174127B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
JP3590643B2 (ja) ７−（置換された）−９−［（置換されたグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類の製造方法
SU1333234A3 (ru) Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей
JP4631703B2 (ja) ピリミジン−４−オン化合物の製造方法
PL190855B1 (pl) Sposoby wytwarzania pochodnej pirymidyny oraz związki pośrednie stosowane w tych sposobach
US6403603B1 (en) Process for the preparation of 9-amino camptothecin
EP0468445B1 (en) Process for preparation of 6-(substituted-aminopropionyl)-derivates of forskolin
JPH04253936A (ja) ４−（２，４−ジフルオロビィフェニリル）−２−メチル−４−オキソブタン酸誘導体［４−（２，４−ｄｉｆｌｕｏｒｂｉｐｈｅｎｙｌｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｏｘｏｂｕｔａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ］およびその塩類
Nishimura et al. Novel synthesis of imidazole derivatives from 1-phenyl-1, 2-propanedione and methylguanidine
ES2685837T3 (es) Proceso y productos intermedios para la síntesis de derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino
US2577039A (en) Substituted pteridines and method of preparing the same
HU213404B (en) Process for producing 7-(substituted)-9-[(halogeno-acyl)-amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclin derivatives
HU219463B (hu) Új 9-[(halogén-acil-amino]-8-(szubsztituált)-6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek és eljárás előállításukra
EP0376103B1 (en) A 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production
WO2022185241A1 (en) Process for manufacturing a monobactam antibiotic
KR930001116B1 (ko) 세팔로스포린 중간체의 제조방법
Hermecz et al. Nitrogen bridgehead compounds. 38. New antiallergic 4H-pyrido [1, 2-a] pyrimidin-4-ones. 3
US20080306287A1 (en) Process for Preparing Tetrahydropyran-4-Carboxylic Acid Compound
JP2003113181A (ja) ６−ハロプリンの製造方法
US20030096994A1 (en) Method for producing thienopyrimidines
WO2009136617A1 (ja) Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有する化合物の製造方法および有用な結晶
HUP0303001A2 (hu) Eljárás pirazolo[4,3-D]pirimidinszármazékok előállítására
WO1993011132A1 (de) Verfahren zur herstellung des antibiotikums cefaclor
JPH06145118A (ja) 縮合炭素多環または複素環ケトンのアミノニトロ体の製造方法
CS202015B2 (en) Process for preparing derivatives of cyanacetamide

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812